Anticancéreux

Généralités 
Généralités 
La tumeur peut-être défini de façon très large comme une maladie liée à la prolifération et la
diffusion incontrôlée de cellules de l’organisme devenues anormales.
Lorsque le néoplasme est localisé et ne possède pas les caractéristiques d’invasivité ou de
métastase, il est dit bénin ; dans le cas contraire on parle de néoplasme malin ou de cancer ;
LES ANTICANCEREUX
Les moyens thérapeutiques anticancéreux peuvent être schématiquement divisés en deux
groupes :
 Les traitements locorégionaux, c’est-à-dire capables de détruire les cellules tumorales en
un site localisé de l’organisme : il s’agit de la chirurgie et de la radiothérapie ;

 Les traitements dit « généraux », c’est-à-dire capables d’atteindre simultanément les

cellules tumorales en différents endroits de l’organisme : il s’agit de la chimiothérapie,
de l’hormothérapie, et de l’immunothérapie.

A. Chimiothérapie anticancéreuse
La chimiothérapie anticancéreuse est la branche de la thérapeutique qui concerne le traitement
des tumeurs malignes par des substances chimiques cytotoxiques.
I. Classification des anticancéreux
Les molécules anticancéreuses sont classées par familles selon leurs mécanismes d’action.
Elles ciblent différents facteurs de la division cellulaire et de la réplication de l’ADN :
Ä Interactions directes avec l’ADN  :
 Réactions chimiques (agents électrophiles) ;
 Modifications de structure (agents intercalants) ;
 Coupures (agents scindants).
Ä Interactions indirectes avec l’ADN :
 En amont :
Antimétabolites ;
Inhibition enzymatique (topoisomérases).
 En aval :
Formation du fuseau ;
Protéines enzymatiques.
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Pyrimidines ADN ARN Enzymes, etc.

Nucléotides Protéines

Purines Microtubules

En amont Intéractions En aval

Anti- directe avec Anti-
Métabolites l’ADN mitotiques
Interfèrent Alkylants Inhibent la
avec les Fonction des
métabolites Intercalents Microtubules
nécessaires à Scindants
la synthèse de
l’ADN

II. Pharmacocinétique
1) Absorption :

 Complète si le médicament est administré par voie IV, ce qui est le cas pour la majorité
des anticancéreux.
 Par voie orale, il existe d’énormes variations d’un sujet à l’autre, et même d’une cure à
l’autre. Les causes en sont variées :
 prise régulière ou non par le malade ;
 dissolution irrégulière du comprimé ou de la gélule ;
 passage variable à travers la muqueuse gastro-intestinale vers la veine porte ;
 métabolisme plus ou moins important au niveau hépatique.
2) Distribution :

La distribution des médicaments anticancéreux et des métabolites dépend de :

 la circulation sanguine locale ;
 la diffusion à partir des vaisseaux (œdèmes locaux) ;
 les liaisons aux protéines variables d’un médicament à l’autre ;
 la solubilité lipidique ;
 la corpulence du malade ;
 les épanchements pleuraux ou ascitiques, constituant un troisième compartiment.
3) Biotransformation :

 Les voies métaboliques qui activent ou catabolisent les anticancéreux sont souvent sujettes
à des variations environnementales ou génétiques qui modifient considérablement la
disponibilité des formes actives au niveau de leurs cibles.
 Certains médicaments sont des « prodrogues » nécessitant une activation intracellulaire.
Cette activation peut avoir lieu au niveau de l’organisme, en particulier du foie, qui
délivre alors dans la circulation les métabolites actifs à destination de la tumeur. Elle peut
également avoir lieu dans la cellule tumorale, cette dernière activant dans ce cas le
précurseur pour son compte.
 De même, les voies de dégradation des anticancéreux peuvent se dérouler, soit au niveau
du foie, soit au niveau de la cellule tumorale.
 Les cytochromes P450 constituent une famille d’oxydoréductases capables de réaliser de
nombreuses biotransformations des xénobiotiques. Rarement activateurs, comme dans le
cas du cyclophosphamide, ils sont plus volontiers impliqués dans la dégradation,
principalement hépatique, des anticancéreux.

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4) Excrétion :

 La plupart des médicaments anticancéreux sont excrétés par le rein.

 Certains sont toxiques pour le tubule rénal, et des précautions doivent être prises
(Méthotrexate, Cisplatine) pour éviter des lésions irréversibles. A l’inverse, des lésions
préexistantes doivent faire moduler la posologie pour éviter une toxicité générale accrue.
 Quelques médicaments sont excrétés par la bile (Adriamycine). D’où une mauvaise
tolérance en cas de rétention biliaire ou de trouble métabolique hépatique.
 Les demi-vies d’élimination influencent la méthode d’administration des médicaments :
 Une demi-vie courte nécessite, si on veut maintenir une concentration importante, de
multiplier les injections ou mieux d’administrer le médicament sous forme de
perfusion continue.
 A l’inverse, si la demi-vie est longue, il conviendra d’espacer les injections.

III. Mécanisme d’action

1) Interactions directes avec l’ADN
a. Agents alkylants :
Ces composés réalisent des réactions de substitution électrophile sur les bases puriques et
pyrimidiques de l’ADN. Ils sont dits alkylants lorsqu’ils ajoutent un groupement alkyle à un
atome d’azote ou d’oxygène de ces bases ; d’autres comportent un hétéro-atome comme le
platine, susceptible de se lier également aux bases de l’ADN. Ces composés perturbent la
structure même de l’ADN en lui greffant de manière covalente des groupements ajoutés
(adduits). Ces lésions ne sont pas réparées dans de bonnes conditions par les enzymes
chargées de la réparation de l’ADN : elles seront donc létales pour la cellule car elles sont
irréversibles et se produisent indépendamment de la phase du cycle cellulaire.

b. Agents intercalant :
 Molécules polycycliques coplanaires capables de se glisser
entre deux paires de bases contiguës de l’ADN  écartement et
rotation des paires de base  diminution de la spiralisation de
l’ADN  excision de la région avec l’agent intercalant  Cassure
de l’ADN.
 La génération de radicaux libres par des fonctions quinones ou
semiquinones portés par les cycles de ces molécules polycycliques participe à la
cytotoxicité.
La doxorubicine subit une réduction monoélectronique, catalysée par la NAD(P)H CYP450
réductase et le complexe I mitochondrial (NADH ubiquinone oxydoréductase). Il en résulte la
formation d’un radical semiquinone, qui s’oxyde en transférant son électron à l’O 2, formant
l’O2°-.

c. Agents scindants :

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Anticancéreux

La bléomycine parait agir en se fixant à l’ADN, ce qui entraîne des cassures mono et
bicaténaires consécutives à la formation de radicaux libres, et l’inhibition de la synthèse de
l’ADN.
La fragmentation de l’ADN semble due à l’oxydation d’un complexe ADN-bléomycine-Fe2+
et aboutit à des aberrations chromosomiques.

2) Interactions indirectes avec l'ADN

 En amont
a. Antimétabolites :
Ces composés interfèrent avec la biosynthèse des constituants de l’ADN. Certains sont des
analogues structuraux des bases ou des nucléosides puriques et pyrimidiques et sont capables
de prendre la place des nucléotides puriques et pyrimidiques normaux dans la double hélice.
Par ailleurs, une cible fréquente des antimétabolites est la synthèse de l’acide thymidylique,
constituant essentiel de l’ADN dont la carence conduira à la mort de la cellule.
Les analogues pyrimidiques sont représentés en premier lieu par le 5-fluoro-uracile (5-FU)
dont le mécanisme d’action fait intervenir, d’une part, l’inhibition de la thymidylate synthase
par son dérivé nucléotidique, le 5-FdUMP et, d’autre part, l’incorporation frauduleuse du
nucléotide fluoré dans l’ARN.
Les analogues foliques sont des analogues structuraux de l’acide folinique, dont différents
métabolites interviennent dans les étapes de la biosynthèse des bases puriques et pyri-
midiques, et sont les donneurs de méthyle pour la biosynthèse de l’acide thymidylique. Le
Méthotrexate (MTX) est un inhibiteur électif de la dihydrofolate réductase qui assure la
régénération de la forme réduite active de l’acide folinique ;

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Anticancéreux

b. Inhibiteurs enzymatique (topoisomérases) :

Les topoisomérases sont des enzymes intervenant dans la régulation de la structure
tridimensionnelle de l’ADN, en particulier son degré de super-enroulement permettant sa
compaction dans la chromatine mais empêchant l’action des ADN et ARN-polymérases dont
l’action requiert un déroulement de la super hélice
 En aval
Poisons du fuseau :
Ces composés entravent la formation ou la destruction des microtubules constituant le fuseau
mitotique nécessaire à la migration des chromosomes vers les deux cellules filles en cours de
séparation. Ces médicaments sont phase-dépendants, n’agissant que sur les cellules en mitose.
Les alcaloïdes de la pervenche inhibent la polymérisation de la tubuline en microtubules et
empêchent la formation du fuseau mitotique.
Les taxanes, alcaloïdes extraits de l’if, inhibent au contraire la dépolymérisation des
microtubules en tubuline et empêchent la destruction du fuseau achromatique en fin de
mitose.

Alcaloïdes de la Dérivés de l’if

pervenche

IV. Toxicité des anticancéreux

1) Toxicité par effet antiprolifératif (Commune à la plupart des drogues)

 La toxicité médullaire représente le premier facteur limitant pour les agents cytostatiques
 Leucopénie avec neutropénies – thrombocytopénie ;
 Récupération complète après 21 - 28 j ;
 Toxicité variable en fonction de la drogue et selon le type de cellules souches
atteintes ;
 Anémie.
 Pour la toxicité digestive, il s’agit de toxicité muqueuse (mucites, ulcérations digestives,
diarrhée, constipation) et de nausées, vomissements.
 La toxicité sur la peau et les phanères est fréquente : alopécie réversible après arrêt de
deux mois du traitement, érythèmes, hyperpigmentations, modification des ongles.
 La toxicité sur les gonades varie :

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 Chez l’homme, la lignée germinale est très sensible (azoospermie d’où la nécessité
de congélation de sperme avant le début de la chimiothérapie) la fonction hormonale
est assez résistante.
 Chez la femme, la lignée germinale est résistante, la fonction hormonale est sensible
avec risque d’aménorrhée définitive.

2) Toxicités Spécifiques au type de drogue

 Toxicité cardiaque
Anthracyclines, Anthracines diones entraînent une myocardiopathie : insuffisance cardiaque,
dose dépendante et cumulative.
Toxicité pulmonaire
Fibrose pulmonaire : Bléomycine ; Busulfan.
 Toxicité rénale, vésicale et métabolique
 Rénale : Sels de platine surtout le cisplatine, Nitrosourées (BCNU - CCNU),
Mitomycine C.
 Vésicale : Toxicité vésicale (Cyclophosphamide - Ifosfamide) : cystite
hémorragique.
 Métabolique  : Syndrome de rétention hydrique (Docetaxel et cyclophosphamide
haute dose), hypokaliémie, hypomagnésemie (cisplatine).
 Neurotoxicité :
 Neuropathies périphériques (Alcaloïdes de pervenche, Cisplatine, Oxaliplatine,
Taxanes).
 Ototoxicité cumulative (altération initiale dans les hautes fréquences, acouphènes)
(Cisplatine).
 Toxicité centrale (Cisplatine, Méthotrexate, 5 FU, Ifosfamide, Aracytine).
 Toxicité hépatique : Cytolyse, choléstase, maladie veino-occlusive.

3) Toxicité retardée de la chimiothérapie

Effet à long terme sur la croissance et la fertilité en particulier chez les enfants. Cancers
induits par les agents mutagènes (Alkylants ++ Radiothérapie).

V. Analyse toxicologique

 Le dosage est fondamental dans le suivi des chimiothérapies. Il permet notamment de :

 évaluer le risque de toxicité ;
 adapter individuellement les doses.
 Contrairement à d’autres familles de médicaments faisant l’objet d’un STP, des
méthodes enzymatiques et radio-immunologiques sont commercialisés pour très peu de
médicaments anticancéreux ; peuvent être cités le MTX et la cytarabine.
 Pour les autres médicaments, des techniques séparatives ont été développées, qui font
appel le plus souvent à l’HPLC couplée à une détection par spectrométrie de masse « en

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tandem » (HPLC/MS/MS) : Doxorubicine, Etoposide, 5-Fluorouracile, Mitoxantrone,

Mesna et Dimesna, Taxol, Aminoglutéthimide, Tamoxifène…
 La SAA et l’ICP/SM sont utilisées pour le dosage de la fraction libre de Platine.
 La chromatographie en phase gazeuse peut être utilisée pour le dosage du
Cyclophosphamide et CCNU et BCNU.

Dosage du Méthotréxate :

Le STP du MTX ne vise généralement pas à adapter la posologie du MTX mais celle de
l’acide folinique administré ultérieurement pour prévenir les accidents toxiques provoqués
par le MTX.

Dosage du platine :
Les applications du dosage du platine dans les milieux biologiques concernent :
Cisplatine, Carboplatine, Oxaliplatine.
Pour ces médicaments, de corrélations entre pharmacocinétique et I’activité ou toxicité
ont été montrées avec la forme libre de platine (non Liée aux protéines).
L’adaptation des doses de cisplatine et d’oxaliplatine est généralement faite en fonction de
la surface corporelle.

B. Hormonothérapie anticancéreuse

I. Généralités
De façon très schématique, alors que la chimiothérapie a pour objet la destruction des
cellules tumorales, l’hormonothérapie exerce un effet inhibiteur sur la prolifération
tumorale.
Les hormones sexuelles et corticosurrénaliennes sont employées dans le traitement de
plusieurs types d’affection néoplasiques.
 Les hormones sexuelles sont impliquées dans la stimulation et le contrôle de la pro -
lifération de certains tissus dont les glandes mammaires et la prostate.
 Les corticostéroïdes (de façon plus précise, les glucocorticoïdes) se sont avérés utiles
dans le traitement de la leucémie aiguë, des lymphomes, du myélome et d’autres cancers
hématologiques, tout comme dans le cancer du sein évolué et comme traitement
symptomatique des hypercalcémies liées à de nombreux types de cancer.

II. Pharmacodynamie
Les hormones stéroïdiennes se fixent sur des récepteurs protéiques dans les cellules cancé -
reuses et des concentrations élevées de récepteurs permettent de prévoir la sensibilité à un
traitement endocrinien.
Des récepteurs hautement spécifiques ont été identifiés pour les œstrogènes, la
progestérone, les corticostéroïdes et les androgènes dans certaines cellules néoplasiques.

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Anticancéreux

NB :
Les tumeurs étant hétérogènes (cellules hormonodépendantes et hormono-indépendantes),
elles échappent à un moment ou à un autre à ce traitement.
C’est pour cette raison que, rapidement, s’est posé le problème de l’association de
l’hormonothérapie à la chimiothérapie.

C. Immunothérapie anticancéreuse

L’immunothérapie des cancers fait appel à la stimulation des défenses propres du malade. Ses
résultats sont cependant modestes et ses indications encore très limitées. Elle repose sur :
 Les méthodes dites non-spécifques : c’est le cas des instillations endovésicales de
BCG qui permettent de guérir les cancers de vessie non infiltrants.
 L’utilisation de cytokines, qui agissent sur l’immunité cellulaire : il s’agit surtout de
l’Interféron alpha et de l’Interleukine 2, qui ont démontré une activité certaine dans
le traitements des formes évoluées d’adénocarcinomes du rein.

Globalement, l’immunothérapie permet d’obtenir une réduction tumorale significative dans

moins de 15% des cas, ce qui est tout de même un résultat intéressant pour une tumeur
chimio- et radio-résistante.

E- La thérapie anticancéreuse ciblée :

L’inconvénient majeur de ces thérapies est le manque de spécificité car elles détruisent à
la fois les cellules cancéreuses et les cellules saines ce qui entraîne de nombreux effets
secondaires.
 Pour palier à ces problèmes de nouvelles thérapies ont été développées :

 les thérapies anticancéreuses ciblées.

 Elles utilisent des composés dirigés contre les cibles moléculaires spécifiquement
activées dans la carcinogenèse et la croissance des tumeurs.

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1. Thérapie anti-cancéreuse ciblée sur les récepteurs des cellules cancéreuses

 Agents dirigés contre le domaine extracellulaire : anticorps monoclonal

Le rituximab (Mabthéra™) est un anticorps chimérique murin humanisé contre l'antigène

CD 20 présent à la surface des lymphocytes B, comportant d'une part les régions constantes
d'une IgG1 humaine et d'autre part les régions variables des chaînes légères et lourdes
d'origine murine. C'est un pur produit du génie génétique.
Il est actif contre les cellules malignes présentant l'antigène CD 20, c'est-à-dire dans les
lymphomes folliculaires de stade III-IV et dans les lymphomes non-hodgkinien agressifs
diffus à grandes cellules B, CD20 positif.
Ce traitement constitue un espoir thérapeutique très important.

2. Ciblage de la signalisation intracellulaire

Le cycle cellulaire est coordonné par un système de cyclines et de kinases dépendantes des
cyclines (les cdks). Les cellules cancéreuses possèdent des systèmes d’altérations au niveau
des Cdks ne sont plus fonctionnelles et la cellule devient immortelle et prolifère de manière
incontrôlée.

3- L’angiogenèse :

Dans le domaine de la cancérologie, il est particulièrement important de s’intéresser à la

vascularisation.
En effet, lorsque des cellules tumorales sont inoculées dans un organe avasculaire, elles
prolifèrent jusqu’à une taille d’environ 1 mm3, puis stagnent et deviennent « dormantes ».
Lorsqu’on les inocule de nouveau dans des organes vasculaires, elles prolifèrent donnant
naissance à une tumeur massive et à des métastases. [50]
Il existe actuellement une thérapie anti-cancéreuse ciblée capable de neutraliser la
vascularisation des cellules cancéreuses empêchant ainsi leur prolifération : l’Avastin.
D’autres molécules sont en cours de développement dans cet axe de recherche ciblé sur
l’environnement tumoral.