La Revue de médecine interne 37 (2016) 173–185

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Mise au point

Les porphyries héréditaires : anomalies du métabolisme de l’hème

Porphyrias and haem related disorders
K. Peoc’h a,b , C. Martin-Schmitt a,c , N. Talbi a , J.-C. Deybach a,c , L. Gouya a,c , H. Puy a,c,∗
a
Centre français des porphyries, hôpital Louis-Mourier, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), 92701 Colombes, France
b
U1149/ERL CNRS 8252, centre de recherche sur l’inflammation Paris, Montmartre, université Paris Diderot, site Bichat, Sorbonne Paris Cité,
75004 Paris, France
c
Laboratoire d’excellence, GR-Ex, 75015 Paris, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : Les huit porphyries héréditaires sont des maladies liées chacune à une atteinte spécifique d’une des
Disponible sur Internet le 7 janvier 2016 enzymes de la biosynthèse de l’hème. Cliniquement, elles se manifestent par des symptômes neuro-
viscéraux aigus et/ou des lésions cutanées, conséquence de l’accumulation de précurseurs de l’hème.
Mots clés : Sept porphyries sont la conséquence d’un déficit partiel d’activité enzymatique de la chaîne de biosyn-
Hème thèse tandis que la dernière porphyrie, récemment décrite, est due à un gain de fonction limité au tissu
Porphyries érythroïde. Les porphyries aiguës se manifestent par des crises intermittentes neuroviscérales, asso-
Métabolisme
ciant typiquement des douleurs abdominales sévères, des nausées, une constipation, une confusion, se
Érythropoïèse
compliquant parfois de crises comitiales et d’atteintes neurologiques sévères pouvant mettre en jeu le
pronostic vital. Les porphyries cutanées se présentent sous la forme soit de photoalgie, soit sous la forme
d’une photodermatose avec fragilité de la peau accompagnée de lésions bulleuses. Ces maladies monogé-
niques et autosomiques pour la plupart sont de transmission dominante. Les rares porphyries récessives
quant à elles se manifestent habituellement dans la petite enfance soit par une photosensibilité cutanée
sévère avec hémolyse chronique, soit par des symptômes neurologiques chroniques. La fréquence des
porphyries est sous-estimée du fait de leur expressivité variable et de la pénétrance incomplète. La struc-
turation en réseau à l’échelle européenne des centres de référence a permis des avancées importantes
notamment pour le diagnostic et la prise en charge des patients et de leur famille. Selon la présentation
clinique, quelques tests biologiques très simples permettent d’établir un diagnostic de certitude chez
tous les patients symptomatiques et d’instaurer rapidement un traitement spécifique.
© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: The hereditary porphyrias comprise a group of eight metabolic disorders of the haem biosynthesis path-
Haem way characterised by acute neurovisceral symptoms, skin lesions or both. Each porphyria is caused by
Porphyrias abnormal function of a separate enzymatic step resulting in a specific accumulation of haem precursors.
Metabolism Seven porphyrias are the consequence of a partial enzyme deficiency while a gain of function mechanism
Erythropoiesis
has been recently characterised in a novel porphyria. Acute porphyrias present with severe abdominal
pain, nausea, constipation, confusion and seizure, which may be life threatening. Cutaneous porphyrias
can be present with either acute painful photosensitivity or skin fragility and blisters. Rare recessive por-
phyrias usually manifest in early childhood with either severe chronic neurological symptoms or chronic
haemolysis and severe cutaneous photosensitivity. Porphyrias are still underdiagnosed, but once they
are suspected, and depending on the clinical presentation, a specific and simple front line test allows the
diagnosis in all symptomatic patients. Diagnosis is essential to institute as soon as possible a specific treat-
ment. Screening families to identify presymptomatic carriers is crucial to prevent chronic complications
and overt disease by counselling on avoiding potential precipitants.
© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
All rights reserved.

∗ Auteur correspondant. Inserm U1149, faculté Xavier-Bichat, 16, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France.
Adresse e-mail : herve.puy@aphp.fr (H. Puy).
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.12.005
0248-8663/© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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1. Introduction ALAS1 est l’enzyme limitante de la synthèse d’hème dans le

Les porphyries regroupent 8 désordres métaboliques hérédi-
taires affectant tous la biosynthèse de l’hème [1]. Les porphyries
sont retrouvées dans toutes les ethnies et chacune d’entre elles
résulte d’une altération enzymatique spécifique de la chaîne
métabolique (Fig. 1). Des profils spécifiques d’accumulation des
précurseurs de l’hème : acide ␦-aminolévulinique (ALA), porpho-
bilinogène (PBG) et de molécules photosensibles, les porphyrines
(Fig. 2) sont associés à des atteintes cliniques caractéristiques :
attaques neuroviscérales aiguës, lésions cutanées ou les deux types
associés [2].
2. Métabolisme de l’hème et classification des porphyries
Huit enzymes participent successivement à la biosynthèse de
l’hème à partir de glycine et de succinyl-CoA [3]. Cette voie méta-
bolique est initialement intramitochondriale, puis présente trois
étapes cytoplasmiques, avant de réintégrer la mitochondrie pour
former l’hème (Fig. 1).
Biochimiquement, l’hème est une molécule plane de proto-
porphyrine IX complexée à un atome de fer (Fig. 2). Le passage
de l’état ferreux ou ferrique de cet atome de fer permet à la
molécule d’hème de participer aux réactions de respiration et
d’oxydoréduction de très nombreuses hémoprotéines (Fig. 2).
Indispensable à la vie cellulaire, l’hème participe également au
transport et stockage du dioxygène, et sa synthèse est ubiqui-
taire [3,4]. Quantitativement, la plus grande part est produite dans
les cellules érythropoïétiques pour la synthèse d’hémoglobine et
dans les cellules parenchymateuses du foie pour la synthèse des
cytochromes et des hémoprotéines (Fig. 2). La régulation de la pro-
duction d’hème diffère entre ces deux tissus essentiellement par
la différence de taux de synthèse d’ALA [5]. La première enzyme,
l’acide ␦-aminolévulinique synthase (ALAS, EC 2.3.1.37), est codée
par deux gènes : ALAS1 donc l’expression est ubiquitaire (gène porté
par le chromosome 3) et ALAS2 à expression érythroïde spécifique
porté par le chromosome X [6].
foie, sous la dépendance d’une régulation par rétroaction néga-
tive du pool intracellulaire d’hème libre (Fig. 3). En revanche, dans
les cellules érythrocytaires, la synthèse d’hème est régulée pen-
dant la différenciation érythroïde en réponse à l’érythropoïétine
[7]. Dans ces cellules, ALAS2 n’est transcrit que pendant la période
où la synthèse d’hème est active. Cette synthèse est limitée par
la biodisponibilité en fer et n’est pas inhibée par le produit final,
l’hème (Fig. 4).
Les macrophages de la rate et du foie dégradent l’hème par
l’hème oxygénase 1 (HO-1, Fig. 3) et recyclent le fer issu de la pha-
gocytose des cellules érythrocytaires [8].
Les porphyries sont souvent classées en hépatiques et érythro-
poïétiques, en référence à l’organe dans lequel l’accumulation des
précurseurs de l’hème prédomine (Fig. 1). Cependant, une classifi-
cation basée sur leur présentation clinique en porphyries aiguës,
porphyries cutanées et quelques rares porphyries récessives est
plus aisée en pratique médicale (Fig. 5).
3. Les porphyries aiguës
Les trois porphyries aiguës hépatiques (PAH), de transmissions
autosomiques dominantes, de pénétrance faible et d’expressivité
variable sont : la porphyrie aiguë intermittente (PAI, OMIM
176000), la porphyrie variegata (PV, OMIM 176200) et la copro-
porphyrie héréditaire (CH, OMIM 121300).
Toutes peuvent se révéler sous forme de crises aiguës neurolo-
giques mettant en jeu le pronostic vital [9]. Ces crises aiguës sont
difficiles à diagnostiquer car elles sont non spécifiques. Les lésions
cutanées ne s’observent jamais dans la PAI, mais peuvent être les
seules manifestations cliniques de la PV (60 % des cas) et de la CH
(Fig. 5) [1,2]. En Europe, la PAI atteint environ une personne sur
75 000 tandis que la prévalence de la PV est d’environ la moitié
[10]. Les crises neurologiques aiguës sont plus fréquentes chez les
femmes en période d’activité génitale avec un pic de fréquence
chez les trentenaires. La plupart des patients vont présenter une
ou plusieurs crises suivies d’une rémission complète pour le reste

Fig. 1. Biosynthèse de l’hème : enzymes, métabolites et porphyries. Les porphyries hépatiques sont dans un encadré vert en regard du défaut enzymatique correspondant ;
les porphyries érythropoïétiques dans un encadré rouge en regard du défaut enzymatique correspondant.

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Fig. 2. Hème, oorphyrines et hémoprotéines. A. La molécule d’hème condense un atome de fer au sein d’un noyau tétrapyrrolique de protoporphyrine IX. Les réactions
d’oxydoréduction ou de transport du dioxygène se font via l’atome de fer et son passage de l’état ferreux à ferrique. B. Propriété photo-excitable des porphyrines sous lumière
de Wood. C. Liste non exhaustive des protéines à groupement prosthétique héminique.

de leur vie ; moins de 10 % de ces patients vont présenter une forme
chronique de la maladie [2,9].
3.1. Présentation clinique
Les crises de porphyries débutent habituellement par une phase
prodromique incluant des changements de comportement mineurs
à type d’anxiété, troubles de l’humeur, insomnie et impossibi-
lité de trouver le repos. Puis, la crise débute par des douleurs
abdominales et dorsolombaires sévères fréquemment avec irra-
diation vers les cuisses. Ces douleurs s’accompagnent de nausées,
vomissements et constipation et d’autres signes d’hyperactivité
sympathique tels que tachycardie, hypersudation ou hypertension
artérielle. L’examen clinique est négatif et le bilan radiologique
est généralement normal, ou subnormal, ne mettant en évi-
dence qu’un léger météorisme abdominal. Pendant ces phases
aiguës, une déshydratation et des troubles hydro-électrolytiques
apparaissent fréquemment. Dans 40 % des cas, une hyponatré-
mie par sécrétion inappropriée d’ADH peut s’observer, menant à
des convulsions dans les cas sévères. Au cours de ces attaques
aiguës, des crises comitiales peuvent également apparaître, révé-
lant souvent une hyponatrémie associée. Une couleur rouge ou
sombre des urines, après exposition à la lumière, peut occasionnel-
lement aider les médecins dans leurs investigations. Chez 20 à 30 %

Succinyl CoA
+ ALA
Glycine ALAS1

α
PGC 1α
+ pré-ALAS1

- Pool
Hème
oxygénase CO
HEME Fe2+
Retro inhibition Biliverdine

Jeûne

Cytochromes Cytochromes des TRP dioxygénase

P-450s Chaînes respiratoires Catalases,
(5 - 65 %) (15 %) NOS, etc.
Hémoprotéines
Hémoproteines Constitutives
Inductibles

Fig. 3. Régulation hépatique de la biosynthèse de l’hème et hémoprotéines. Le foie synthétise 15 % de l’hème total d’un individu. L’ALA synthase 1 est l’enzyme limitant
régulateur sur lequel s’exerce un rétrocontrôle inhibiteur par le produit final. Trois mécanismes d’induction d’ALAS1 responsable de crises aiguës de porphyrie ont été
identifiées : (1) dérépression de l’ALAS1 par induction du catabolisme de l’hème par l’hème oxygénase 1 en situation pro-inflammatoire ; (2) dérépression de l’ALAS1 par des
médicaments ou hormones porphyrinogéniques entrainant l’induction du des hémoproteines des familles de cytochromes P450 ; (3) activation de l’ALAS1 par le jeûne médié
par une induction du peroxisome proliferator-activated receptor 1 alpha (PGC-1␣). CO : monoxyde de carbone ; NO : oxyde nitrique ; TRP : tryptophane.

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Succinyl CoA
+ Glycine
ARNm
ALAS2
ALAS2
+ ALA

Fe2+ FECH
(Hème + globine) x4
-
Tf-r
Hb
Fe-Tf-Fe
Fig. 4. Régulation érythropoïétique de la biosynthèse de l’hème. La moelle osseuse
synthétise 80 % de l’hème total d’un individu. Le fer joue un rôle central dans la
régulation de la biosynthèse de l’hème érythroïde. Le fer agit principalement au
niveau de la première étape en stabilisant les ARNm de l’ALA synthase 2 et au niveau
de la dernière étape de cette synthèse en tant que substrat de la ferrochélatase.
Enfin, le niveau de fer intracellulaire régule sa captation cellulaire au niveau de
l’expression à la membrane plasmique du récepteur 1 à la transferrine. ALA : acide
delta aminolévulinique ; TF-r : récepteur à la transferrine ; TF : transferrine ; FECH :
ferrochelatase.
des patients, des perturbations mentales telles qu’anxiété, dépres-
sion, désorientation temporospatiale, hallucinations, paranoïa, ou
états confusionnels complètent le tableau clinique [1,9]. Dans une
moindre mesure, on peut retrouver une faiblesse musculaire pou-
vant aller jusqu’à la paralysie (Fig. 6).
Ces crises neurologiques aiguës durent généralement de 1 à
2 semaines et en l’absence de facteurs « déclenchants », peuvent
être spontanément résolutives. Toutefois, si elles se prolongent
en cas d’errance diagnostique, elles mènent généralement à une
perte de poids importante et à des complications neurologiques
sévères qui menacent le pronostic vital. En particulier, une neu-
ropathie apparaît souvent lorsque des médicaments connus pour
être porphyrinogéniques sont utilisés pendant la crise. Il s’agit
Fig. 5. Signes cliniques des porphyries. PAI : porphyrie aiguë intermittente ; ALAD :
porphyrie par déficit en acide delta aminolévulinique déhydratase ; CEP : porphy-
rie érythropoïétique congénitale (maladie de Günther) ; PC : porphyrie cutanée ;
PV : porphyrie variegata ; CH : coproporphyrie héréditaire ; EPP : protoporphyrie
érythropoïétique ; XLPP : protoporphyrie liée à l’X.
d’une neuropathie généralement motrice dont les manifestations
initiales sont très fréquemment des douleurs des extrémités
(« douleurs musculaires ») ainsi qu’une faiblesse débutant dans les
muscles proximaux (plus souvent les bras que les cuisses). Une
parésie des extrémités peut également se déclarer, parfois très
localisée. Cette faiblesse musculaire peut s’aggraver jusqu’à la tétra-
plégie avec paralysie bulbaire et respiratoire. Si le diagnostic est
établit et le traitement mis en place, les paralysies en général dispa-
raissent graduellement sur plusieurs mois ou années ; cependant,
la récupération peut être incomplète avec des séquelles siégeant
surtout aux extrémités. Des signes pyramidaux, un syndrome céré-
belleux, une cécité transitoire ou des troubles de la conscience
peuvent aussi compléter le tableau. Le liquide céphalo-spinal (LCS)
est le plus souvent normal. Actuellement, grâce à la prévention des
crises chez les porteurs présymptomatiques et l’amélioration du
diagnostic, la neuropathie porphyrique est beaucoup moins fré-
quente que par le passé, et les attaques aiguës sont rarement fatales
[2].

Fig. 6. Crise aiguë de porphyrie : manifestations cliniques.

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Fig. 7. Tests de première intention à réaliser an cas de suspicion clinique de porphyrie.
La difficulté majeure de diagnostic réside dans l’absence de
spécificité des manifestations cliniques. En revanche, les analyses
biochimiques simples sont pathognomoniques et permettent dans
tous les cas un diagnostic positif d’une crise aiguë.
3.2. Examens paracliniques
3.2.1. Diagnostic d’une crise aiguë
La recherche de PBG et d’ALA en excès dans les urines est
l’examen essentiel de première ligne chez des patients suspects
d’une attaque de porphyrie aiguë (Fig. 7). La mesure de l’ALA
aide à différencier les autres causes métaboliques de douleurs
abdominales porphyriques telles que le saturnisme ou la très rare
porphyrie liée à un déficit en ALA déshydratase (ADP ; cf. Section
5). PBG et ALA urinaires sont augmentés dans les trois porphy-
ries hépatiques aiguës (PAI, PV et CH), même si l’élévation est
plus importante et plus prolongée dans la PAI. La quantification
des porphyrines urinaires est sans intérêt à ce stade, et peut
même engendrer des confusions, en particulier du fait d’une copro-
porphyrinurie fréquente et non spécifique dans de nombreuses
pathologies [11]. Devant une élévation de l’excrétion urinaire de
PBG supérieure à 10 fois la norme, un traitement doit être immédia-
tement instauré tandis que des analyses plus poussées vont définir
le type de porphyrie (Tableau 1).
3.2.2. Diagnostic du type de porphyrie aiguë chez le patient en
crise
La spectrométrie par émission de fluorescence du plasma des
patients est l’analyse simple et peu coûteuse de première intention
pour identifier la porphyrie en cause. En effet, un pic à 624–628 nm
établit le diagnostic de PV, même si elle ne différencie pas la PAI et
la CH dans lesquelles le pic d’émission est à 620 nm [12]. L’analyse
des porphyrines urinaires seule n’est pas suffisamment discrimi-
nante (Tableau 1). La concentration de porphyrines fécales totales
est normale en cas de PAI mais augmentée dans la PV, avec une
concentration de protoporphyrine IX (PPIX) plus élevée que celle de
coproporphyrine. Dans la CH, la concentration de porphyrine fécale
totale est également augmentée, mais cette élévation porte essen-
tiellement sur la coproporphyrine, avec un ratio des isomères III/I
supérieur à 2,0 (Tableau 1).
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3.2.3. Diagnostic pendant les rémissions et investigations
familiales
En période de rémission, les concentrations de porphyrines uri-
naires, fécales ou plasmatiques peuvent être normales dans les trois
PAH. Le test le plus sensible pour une PV en rémission ou en phase
présymptomatique est la spectrométrie par émission de fluores-
cence du plasma si le patient est âgé de plus de 15 ans (sensibilité
de 60 % et spécificité de 100 %). Pour le diagnostic de CH, un rapport
des isomères III/I des coproporphyrines fécales supérieur à 2,0 est
sensible chez l’adulte ; chez l’enfant ce test n’est pas actuellement
validé [4].
Le dépistage familial est essentiel pour prévenir la survenue
de crises aiguës chez des patients présymptomatiques. Le recours
aux dosages enzymatiques, et surtout l’analyse de l’ADN en vue
d’identifier la mutation sont indispensables. L’analyse molécu-
laire nécessite une identification préalable de la mutation chez un
patient atteint sans équivoque possible. Les gènes de toutes les
porphyries ont été caractérisés et un grand nombre de mutations
spécifiques de chacune des pathologies a été identifié [11]. Des
listes régulièrement mises à jour des mutations sont disponibles
sur le site de la base de données « Human Gene Mutation Database »
(http://www.hgmd.org). Les mesures enzymatiques sont utiles
pour les familles chez lesquelles aucune mutation n’a été identifiée
(Tableau 1). La mesure des protoporphyrinogène et coproporphyri-
nogène oxydases, et celle, plus répandue, de l’HMBS devraient être
réalisées dans un centre de référence labellisé.
3.3. Pathogénie et traitement d’une crise aiguë
Toutes les manifestations cliniques d’une crise aiguë peuvent
être expliquées par des lésions du système nerveux périphérique,
autonome ou central. L’hypothèse majeure repose sur la neuro-
toxicité de l’ALA hyper-produit par le foie [13,14]. Cette origine
hépatique quasi exclusive est corroborée par l’amélioration spec-
taculaire des patients atteints de PAI sévère après transplantation
hépatique [15]. De plus, les crises aiguës sont provoquées par
des facteurs qui, dans le foie, soit induisent directement l’ALAS1,
soit augmentent la demande de synthèse d’hème et en consé-
quence dérépriment l’ALAS1 (Fig. 3). Ces facteurs déclenchants
incluent les variations hormonales du cycle menstruel, le jeune,
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Tableau 1
Diagnostic du type de porphyrie (OMIM) chez un patient et dans le cadre d’une enquête familiale.

Porphyrie [OMIM] Présentation clinique Exploration biochimique chez un patient symptomatiquea Méthodes de détection des porteurs
présymptomatiques
Urine Selles Globules rouges Picb plasma Analyse ANDa /Activité enzymatique
(GR) (nm)

Porphyries aiguës
Porphyrie aiguë intermittente [176000] Crises aiguës PBG, ALA, porphyrines Utile uniquement pour – 618–620 Séquençage du gène HMBS, activité
distinguer PAI de CH et HMBS basse dans les GR (forme
PV classique) ou sur cellules
lymphoblastoïdes (forme non
érythroïde)

K. Peoc’h et al. / La Revue de médecine interne 37 (2016) 173–185

Porphyries mixtes aiguës/cutanées
Coproporphyrie héréditaire [121300] Crises aiguës et/ou
fragilité cutanée et
bulles
Porphyrie variegata [176200] Crises aiguës et/ou
fragilité cutanée et
bulles
PBG, ALA, porphyrines
PBG, ALA, copro III
Copro III ratio isomères
III/I > 2,0
Proto IX > copro III
– 618–620
– 624–627
Séquençage du gène CPOX, activité
CPOX lymphocytaire basse
Pic plasmatique uniquement chez
l’adulte
Séquençage du gène PPOX, activité
lymphocytaire PPOX basse

Porphyries cutanées
Porphyrie cutanée sporadique [176090] Fragilité cutanée et
bulles
Porphyrie cutanée familiale [176100] Fragilité cutanée et
bulles
Uro I/III, hepta Isocopro, hepta – 618–620 Non identifié
Uro I/III, hepta Isocopro, hepta – 618–620 Séquençage du gène UROD, activité
UROD basse dans les GR

Porphyries photoalgiques
Protoporphyrie érythropoïiétique Sensation de brûlure Normal ± Proto IX Proto IX libre 630–634 Séquençage du gène FECH incluant la
[177000] intense (> 80 %) détection de l’allèle faible IVS3-48C,
post-exposition solaire activité lymphocytaire FECH basse
Protoporphyrie liée à l’X [300752] Sensation de brûlure Normal Proto IX Proto IX libre et zinc 630–634 Séquençage du gène ALAS2
intense (40 %)
post-exposition solaire
Porphyries recessives rares
Porphyrie ALA déhydratase [125270] Neuropathies aiguë et ALA, copro III Normal ± Zn-proto – Séquençage du gène ALAD, activité
chronique ALAD effondrée dans les GR
Porphyrie congénitale érythropoïétique Photosensibilité Uro I, copro I Copro I Uro I, copro I 615–618 Séquençage des gènes UROS et GATA1c ,
[606938]c sévère ± hémolyse activité UROS effondrée dans les GR
Porphyrie hépato-érythropoïétique Photosensibilité sévère Uro III, hepta Isocopro, hepta ± Zn-Proto 618–620 Séquençage du gène UROD, activité
[176100] UROD effondrée dans les GR

Ces investigations doivent être réalisées en relation avec un centre de référence spécialisé pour les porphyries (http://www.porphyria-europe.com). ALA : acide ␦-aminolévulinique ; PBG : porphobilinogène ; uro : uroporphyrine ;
copro : coproporphyrine ; proto : protoporphyrine ; isocopro : isocoproporphyrine ; hepta : heptacarboxyl-porphyrine ; I ou III : type d’isomères ; GR : globule rouge.
a
L’analyse ADN doit être privilégiée pour confirmer le typage de la porphyrie chez le proband ; l’identification de la mutation chez un patient symptomatique est un prérequis pour mener l’enquête familiale au niveau
moléculaire.
b
Émission d’un pic de fluorescence (longueur d’onde en nm).
c
Une mutation du facteur de transcription érythroïde spécifique GATA1 a été décrite dans une famille PEC.
 K. Peoc’h et al. / La Revue de médecine interne 37 (2016) 173–185
Tableau 2
Prise en charge des porphyries aiguës.
Type de traitement Conduite à tenir
Préventif Prescrire des médicaments autorisés dans la liste dédiée
Arrêt alcool, tabac, drogues
Supprimer les régimes hypocaloriques, le jeûne
Spécifique Réprimer la synthèse d’hème hépatique
Prévenir les modifications métaboliques : hyponatrémie
et jeûne
Symptomatique Neuropathie dysautonomique
Douleurs abdominales
Vomissement/sédation
Constipation
Hypertension/tachycardie
Dysfonction sphinctérienne
Arythmie
Neuropathie périphérique sensitive-motrice
Douleur des extrémités, douleurs dorsales
Faiblesse musculaire
Parésie des muscles respiratoires
Parésie bulbaire (dysarthrie, dysphagie, dysphonie)
Neuropathie système nerveux central
Insomnie/anxiété
Hallucinations
Altération de la conscience
Convulsions
Cas chroniques très Altération majeure de la qualité de vie
sévères récurrents
a
L’arginate d’hémine (Normosang® ) est distribué par le laboratoire Orphan Europe (Paris, France).
le tabagisme, les infections et l’exposition à des médicaments por-
phyrinogéniques. La plupart de ces médicaments qui exacerbent
les porphyries sont intimement liées à l’induction de cytochromes
P450, hémoprotéines qui accélère le « turn-over » hépatique et les
besoins en hème [16]. Les maladies inflammatoires ou infectieuses
induisent l’expression hépatique de HO-1 qui catabolise l’hème et
donc diminue le pool d’hème libre. Enfin, récemment la transcrip-
tion hépatique du gène ALAS1 est apparue régulée positivement
par les facteurs de transcription PGC-1␣ et PPAR␣ [17]. Ceci pour-
rait expliquer l’association entre PAI et altération du métabolisme
énergétique hépatique, notamment dans le cadre d’une dénutrition
chronique [18,19].
Le traitement (Tableau 2) doit être débuté au plus vite. Il repose
en première intention sur la recherche et l’éviction de tous les fac-
teurs déclenchants, en particulier les médicaments (y compris les
estrogènes et progestérone), une infection intercurrente à traiter
et une diète hypocalorique à corriger. La liste complète de drogues
potentiellement sures ou non sont accessibles sur Internet, sur le
site du réseau européen : http://www.drugs-porphyria.org.
3.3.1. Traitement symptomatique
Le traitement symptomatique d’une crise de porphyrie est iden-
tique quelle que soit la porphyrie aiguë et vise à prendre en charge
la douleur, l’anxiété et les troubles digestifs, nausées et vomis-
sements. Seul l’utilisation des opiacés est autorisée et permet
de calmer efficacement la douleur ; on y associe une phénothia-
zine (type chlorpromazine) à visée anxiolytique et sédative et
un antiémétique. L’équilibre hydro-électrolytique doit être suivi
avec soin, en évitant des volumes importants de dextrose hypo-
tonique, de manière à minimiser le risque d’une hyponatrémie
sévère qui peut entraîner des convulsions. Il est très important
d’assurer un apport calorique suffisant, soit par un régime oral
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Traitements
Liste disponible : http://www.porphyrie.net ou
http://www.porphyria-europe.com
Arginate d’héminea (4 mg/kg/j durant 3 à 4 jours consécutifs)
Maintien de l’hydratation et apport calorique
Cas modéré : 2 litres de soluté isotonique contenant 5–10 % de
dextrose ou glucose (± 200 g/j).
Cas sévère hyponatrémie : perfusion de soluté salin 3 % (500 mmol/L)
correction ≤ 12 mmol/L par jour
Opiacés : péthidine, morphine, diamorphine ; aspirine, paracétamol
per os, dihydrocodéine
Promazine, chlorpromazine, cyclizine, ondansétron
Lavement laxatif, lactulose
Bêtabloquants : propanolol, aténolol, labétalol
Cathéter uréthral
Bétabloquants, prise en charge en unité de soin intensif
Opiacés
Kinésithérapie précoce
Transfert en unité de soin intensif ; ventilation artificielle si besoin
Signe de mauvais pronostic, sonde naso-gastrique, orthophonie
Diazépam, lorazépam
Chlorpromazine
Transfert en unité de soin intensif
Transfert en unité de soin intensif ; monitoring et correction de
l’hyponatrémie diazépam (IV 10 mg 1 injection unique), clonazépam,
sulfate de magnésium ; gabapentine ou clonazépam si un traitement
prolongé est nécessaire
Indication de transplantation hépatique à discuter
riche en hydrates de carbone, soit, en cas de vomissements, par
perfusion de sérum salé normal avec 5 % de dextrose. Les compli-
cations cardiovasculaires comme l’hypertension ou la tachycardie
sont rarement sévères mais imposent parfois la prise de bêtablo-
quants. Très occasionnellement, la crise aiguë s’accompagne d’une
crise adrénergique sévère (hypertension grave, encéphalopathie,
crises comitiales et modifications d’allure ischémique au scanner.
L’apparition de complications neurologiques impose le transfert
du patient en unité de soin intensif. Des signes de PRES syn-
drome (encéphalopathie postérieure réversible) ont été retrouvés
sur l’IRM cérébrale de patients en crise aiguë avec encéphalo-
pathie sévère. Une perfusion de sulfate de magnésium pourrait
être efficace pour contrôler ces formes adrénergiques. L’apparition
d’une neuropathie motrice est souvent marquée par des douleurs
sévères et des raideurs dans les cuisses et le dos, suivies d’une perte
des réflexes tendineux et une paralysie motrice. Quand des signes
précoces de paralysie des muscles intercostaux apparaissent, une
ventilation artificielle devient nécessaire.
3.3.2. Traitement étiopathogénique spécifique
L’administration intraveineuse d’hémine est le traitement de
choix des crises sévères (avec vomissements) biologiquement
prouvées. L’apport d’hème exogène réprime l’ALAS1 surexprimée,
et abaisse l’excrétion urinaire d’ALA et de PBG. La plupart des
patients présentant des attaques non compliquées s’améliorent
dans les 5 premiers jours. Cependant, l’hémine humaine ne per-
met pas la régression d’une neuropathie installée, elle prévient son
apparition si elle est administrée suffisamment tôt. Une prépara-
tion stable contenant une solution d’hémine humaine complexée
à de l’arginine (Normosang® , Orphan Europe) est largement dis-
ponible en Europe, alors qu’aux États-Unis on trouve une forme
lyophilisée d’hème (Panhematin® , Lundbeck Inc.). Le dosage de
180 K. Peoc’h et al. / La Revue de médecine interne 37 (2016) 173–185
l’excrétion urinaire de PBG est utile pour évaluer et suivre la
réponse métabolique à l’hémine humaine. Les effets secondaires
rapportés au cours d’un traitement de courte durée par hémine
humaine sont rares. Les troubles de la coagulation observés lors
de l’utilisation d’autres préparations d’hème n’ont pas été notés
avec le traitement par Normosang® . Selon les recommandations du
réseau européen, il est préférable de prédiluer l’ampoule d’arginate
d’hémine dans une solution d’albumine humaine qui augmente la
solubilité et la stabilité de l’hème, réduisant l’incidence des troubles
veineux. Enfin, le Normosang® peut être utilisé pendant la gros-
sesse avec la même efficacité et sans effet indésirable, aussi bien
chez la mère que chez le fœtus [2,9,11].
3.3.3. Crises aiguës récurrentes
Moins de 10 % des patients présentent des crises aiguës récur-
rentes, sans facteur favorisant clairement identifié. La prise en
charge de ces formes chroniques suffisamment sévères pour néces-
siter l’hospitalisation est difficile et requiert un traitement au long
cours par de l’hémine humaine. L’administration régulière, par-
fois hebdomadaire, d’une seule ampoule, peut permettre d’aider
à contrôler la maladie et de ne pas trop altérer la qualité de
vie. La complication la plus fréquente observée chez ces patients
après plusieurs traitements par hème est l’altération du réseau vei-
neux superficiel, nécessitant la pose d’un cathéter permanent (avec
toutes les complications qui y sont liées). Une dose simple d’hémine
humaine contient 22,7 mg de fer et la surcharge en fer est un pro-
blème potentiel chez les patients qui reçoivent des doses régulières
d’hème arginate. Dans les cas les plus sévères, la qualité de vie est
très affectée au point de recourir à la transplantation hépatique
[1,2]. Elle permet de normaliser l’excrétion de l’ALA et du PBG, et
de supprimer les crises aiguës ; la transplantation hépatique doit
être réservée aux formes les plus sévères de PAI [15,20]. Un essai de
thérapie génique non intégrative basée sur l’utilisation d’un siRNA
anti-ALAS1 hépatique est en cours d’expérimentation et représente
un espoir pour ces patients [21].
3.3.4. Prévention et suivi des porphyries aiguës
Le diagnostic précoce et précis ainsi que des conseils pré-
ventifs et des traitements efficaces ont considérablement réduit
l’incidence et la mortalité des porphyries aiguës hépatiques. Les
porteurs d’un trait génétique de porphyries aiguës hépatiques,
qu’ils soient symptomatiques ou présymptomatiques, doivent
bénéficier d’une prévention efficace basée sur un régime ali-
mentaire équilibré normocalorique, sur le sevrage alcoolique et
tabagique, et sur le recours à la consultation systématique de la liste
des médicaments potentiellement porphyrinogéniques lorsqu’une
pathologie intercurrente nécessite un traitement ponctuel ou
chronique (http://www.drugs-porphyria.org). La prescription de
médicaments chez un patient atteint de porphyrie doit tou-
jours prendre en considération le rapport bénéfice/risque, en
relation avec la sévérité de la pathologie intercurrente à trai-
ter et de l’activité de la porphyrie [2]. Les consensus sur les
problèmes de prescription dans les champs de l’anesthésie et
de la contraception hormonale sont disponibles sur le site
http://www.porphyria-europe.org. Quand des choix difficiles sont
à faire, il y a lieu de contacter un centre national de référence.
Par ailleurs, tant les patients symptomatiques que ceux pré-
sentant une maladie latente présentent un risque augmenté de
développer une hypertension chronique, un carcinome hépato-
cellulaire qui survient sur foie sain [22–24] et une insuffisance
rénale chronique [25,26]. Ces facteurs de comorbidité doivent être
considérés individuellement avec les patients, sachant que les
recommandations européennes préconisent la prescription d’un
examen biologique et échographique hépatique annuel à partir de
50 ans [27].
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4. Les porphyries cutanées
4.1. Les porphyries bulleuses
4.1.1. Présentation clinique
Les lésions de photosensibilité cutanée de la porphyria variegata
(PV), de la coproporphyrie héréditaire (CH) et de la porphyrie cuta-
née (PC) ne sont pas différentiables cliniquement [28]. La PC est la
plus fréquente des porphyries à travers le monde, et se présente
avec des signes cutanés isolés. Les PV et CH peuvent se manifester
par des atteintes cutanées et/ou des symptômes neuropsychia-
triques (Fig. 5). Les investigations paracliniques sont essentielles
pour éviter une erreur d’orientation et l’apparition de crises neuro-
viscérales aiguës (Fig. 5 ; Tableau 1). Les lésions cutanées bulleuses
érosives, plus intenses en été et à l’automne, sont restreintes aux
zones exposées au soleil comme le dos des mains, le visage, le
cou, et aussi, chez les femmes, les jambes et le dessus des pieds
(Fig. 8A). Une hypertrichose s’observe souvent sur le haut des joues,
les oreilles et les bras. La fragilité de la peau est peut être l’élément le
plus spécifique ; elle se manifeste au traumatisme le plus minime
par une érosion superficielle très rapidement recouverte par une
croûte. L’apparition de papules blanches (milia) à l’emplacement
des bulles, en particulier sur le dos des mains, signe une évolution
favorable. Secondairement, au niveau des lésions bulleuses peuvent
apparaître des séquelles atrophiques ou de couleur brunâtre et une
augmentation de la pigmentation dans les zones exposées au soleil
est fréquente [29]. Des atteintes hépatiques de sévérité variable
sont communes chez les patients PC, en particulier en association
avec une consommation excessive d’alcool [1,2].
4.1.2. Physiopathologie de l’atteinte cutanée
Dans les porphyries bulleuses, de grandes quantités de por-
phyrines s’accumulent dans la peau. Le noyau tétrapyrrolique des
porphyrines rend celles ci très photosensibles, et elles absorbent
l’énergie lumineuse dans le spectre visible autour de 400 nm. Après
excitation, les molécules de porphyrines retournent à leur état
de base par transfert d’énergie à d’autres molécules biologiques,
entraînant ainsi la peroxydation des membranes lipidiques ou
l’oxydation des acides nucléiques et des polypeptides. L’examen
histologique de la peau révèle des bulles pauvres en cellules sous
l’épiderme. Les membranes basales ont un aspect en multicouches
avec présence de dépôt de matériel hyalin PAS positif dans la
lumière et autour des vaisseaux sanguins du derme. Les études
immunochimiques révèlent la présence d’immunoglobulines, de
fibrinogène et de complément au voisinage des parois vasculaires
[28]. Ces résultats suggèrent que le principal site d’atteinte lumi-
neuse est le vaisseau sanguin du derme papillaire. Cliniquement,
la biopsie cutanée est sans intérêt, et même contre-indiquée pour
le diagnostic positif ou étiologique, qui sont aisément faits par les
tests biochimiques [2,29].
4.1.3. Diagnostic biochimique
Le spectre de fluorescence du plasma est le meilleur test initial
pour le diagnostic des porphyries cutanées, différenciant les PV et
la PC (Fig. 7 ; Tableau 1). Les profils d’excrétion des porphyrines
urinaires et fécales sont aussi utiles (Tableau 1). Chez les patients
présentant une PC symptomatique, en dehors d’une forte excrétion
d’uroporphyrine et de 7-carboxy-porphyrine, la principale porphy-
rine excrétée dans les selles est l’isocoproporphyrine. Toutefois les
profils d’excrétion redeviennent normaux après une rémission pro-
longée [12,30].
La PC est due à un déficit en activité uroporphyrinogène décar-
boxylase (UROD) dans le foie. Il en existe deux formes principales
[2,28,29] :
 K. Peoc’h et al. / La Revue de médecine interne 37 (2016) 173–185 181

Fig. 8. Porphyries cutanées et porphyrie érythropoïétique congénitale. A. Porphyries cutanées : (a) lésions bulleuses (flèche rouge), cicatrice (flèche bleue) ; (b) dépôts
hépatocytaire d’aiguilles d’uroporphyrines sur une biopsie (microscopie électronique à transmission) ; (c) fluorescence des porphyrines intrahépatiques (microscope à
fluorescence). B. Porphyrie érythropoiétique congénitale : (a) lésions érosives et délabrements cutanées sur les zones photo-exposées ; (b) teint hâlé reflétant une surcharge
martiale post-transfusionnel chronique ; (c) érythrodontie.

• le sous-type sporadique (75 % des cas, sPC, MIM 176090) est plus
souvent observé chez des hommes sans antécédent familiaux de
PC. Dans la sPC, l’activité UROD est déficiente seulement dans
le foie et pendant les phases actives de la maladie [2]. Il s’agit
d’une pathologie multifactorielle dans laquelle l’apparition des
symptômes associe une prédisposition génétique complexe et
des facteurs de risque environnementaux ;
• le sous-type familial (25 % des cas, fPC, MIM 176100) est
d’apparition plus précoce et s’observe également dans les deux
sexes ; la fPC est de transmission autosomique dominante à péné-
trance faible, associée à une anomalie du gène UROD affectant
tous les tissus, et responsable d’une déficience constitutive de
50 % de l’activité UROD.
La différence entre sPC et fPC est utile en conseil génétique pour
détecter les patients fPC présymptomatiques et prévenir leur expo-
sition à des facteurs précipitants. L’activité UROD érythrocytaire est
normale dans les sPC et réduite dans les fPC pour lesquelles un cri-
blage mutationnel est utile pour détecter les membres de la famille
porteurs sains (Tableau 1).
4.1.4. Facteurs de risque
Les mêmes facteurs de risque contribuent soit à une inactivation
partielle de l’UROD hépatique dans la sPC ou une inactivation majo-
rée de l’UROD hépatique dans la fPC. La PCT pourrait être considérée
comme une maladie hépatique à effet de seuil dans laquelle des
symptômes apparaissent lorsque l’activité résiduelle UROD dans le
foie descend en dessous d’un seuil de 25 % [28,29].
Parmi les facteurs de risque qui contribuent à l’inactivation ou à
l’inhibition de l’UROD hépatique on retrouve principalement l’abus
d’alcool, les traitements par œstrogènes, l’hépatite C, les hémo-
chromatoses et, à un moindre degré, les infections à VIH [31]. Ces
facteurs précipitants agissent soit seul, soit en combinaison avec
une surcharge hépatique en fer, pratiquement retrouvé dans tous
les cas de PC, qui génère un mécanisme oxydatif fer-dépendant. Les
allèles C282Y et H63D du gène HFE, dans différentes combinaisons
génotypiques, sont associés à une augmentation du risque de PC
de 3 à 48 par rapport au génotype sauvage [28]. La biopsie du foie
montre fréquemment une surcharge en fer (Fig. 8). La saturation
de la transferrine, et les concentrations de fer sérique et de fer-
ritine sont fréquemment élevées. Des polymorphismes des gènes
TFRC1 et CYP1A2 pourraient conférer un risque plus élevé de PC [32].
La sidérose hépatique de la PC résulte partiellement d’une dérégula-
tion de l’expression d’hepcidine indépendamment du génotype HFE
[33]. Il a été proposé que l’inactivation hépatique de l’UROD dans
la PC soit médiée par l’uroporphométhène, un inhibiteur compé-
titif résultant de l’oxydation partielle de l’uroporphyrinogène par
CYP1A2 par un mécanisme d’oxydation dépendant du fer [34].
L’hémodialyse chez les patients porteurs d’insuffisance rénale chro-
nique pourrait prédisposer à la PC [2], mais dans l’insuffisance
rénale chronique et les atteintes hépatiques terminales il est pos-
sible de retrouver des vésicules proches de celles de la PC et souvent
qualifiées de « pseudo-porphyriques » [35]. Le diagnostic différen-
tiel entre PC et pseudoporphyrie devrait être réalisé par l’analyse
des porphyrines dans le plasma ou les fèces, qui est anormale seule-
ment dans les PC.
4.1.5. Prévention, traitement et suivi
Une fois que la PV et la CH ont été exclues et que la s/fPCT a
été diagnostiquée, un bilan initial du style de vie du patient, de
sa prise d’alcool, d’estrogènes, HCV, HIV, fonctions rénale et hépa-
tique, métabolisme du fer et génotypage de l’hémochromatose,
doit être réalisé. Le sevrage alcoolique est indispensable en phase
active de la maladie. Éviter l’exposition au soleil, porter des vête-
ments protecteurs et lorsque c’est possible des écrans protecteurs
opaques, sont des traitements symptomatiques utiles dans les cas
de PC et sont les seuls traitements des signes cutanés dans la PV et
la CH (Tableau 3) [28].
Chez les patients porteurs de PC sans hémochromatose, la chlo-
roquine est maintenant largement utilisée par les dermatologues. Il

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182 K. Peoc’h et al. / La Revue de médecine interne 37 (2016) 173–185
Tableau 3
Prise en charge des porphyries cutanées.
Porphyries cutanées Type de traitement
Tous les cas Symptomatique
PV et CH Préventif
PC sporadique ou familiale Préventif
Spécifique
PHE Spécifique
PEC Spécifique
PPE Spécifique
XLPP Spécifique
PV : porphyrie variegata ; CH : coproporphyrie héréditaire ; PC : porphyrie cutanée ; PHE : porphyrie hépato-érythropoïétique ; PEC : porphyrie érythropoïétique congénitale ;
PPE : protoporphyrie érythropoïétique ; XLPP : protoporphyrie érythropoétique lié à l’X ;
a
Contre-indiqué chez les fumeurs
b
En cours d’évaluation Clinuvel Pharmaceuticals Limited (Melbourne, Australia).
s’agit de traitement par faibles doses de chloroquine qui complexe
les porphyrines, les mobilise lentement à partir du foie et augmente
leur excrétion urinaire (100–200 mg deux fois par semaine) [36].
Le traitement par de fortes doses de chloroquine doit être abso-
lument évité car responsable de syndrome « hépatite-like » chez
les patients porteurs de PC. La saignée est le traitement de choix
pour les patients avec PC et surcharge en fer, et ce, même dans
les cas où les niveaux de fer sérique et de ferritine ne sont que
très légèrement augmentés. Une unité de sang (350–500 mL) est
retirée chaque semaine jusqu’à la normalisation des réserves de
fer. Les saignées sont poursuivies jusqu’à ce que la saturation de
la transferrine tombe en dessous de 16 %, ou que la concentration
de ferritine atteigne la limite inférieure de la normale, mais elles
pourront être interrompues si le taux d’hémoglobine descend en
dessous de 11 g/dL. Les taux de porphyrines urinaires et/ou plasma-
tiques sont vérifiés tous les trois mois et généralement reviennent
à la normale en 6 mois. La rémission clinique est obtenue en 6 à
9 mois [29].
Dans les cas sévères, la combinaison de saignées et du traitement
par chloroquine permet une rémission plus rapide. Pour détecter
les rechutes, et du fait de l’incidence élevée des atteintes hépa-
tiques, les porphyrines urinaires et/ou plasmatique, le métabolisme
du fer et la fonction hépatique devraient être suivis annuellement.
Chez les patients porteurs de PC avec insuffisance rénale chronique,
une supplémentation en érythropoïétine qui mobilise le fer pour la
synthèse d’hémoglobine permet de diminuer les réserves en fer
excessives [28,29].
4.2. Les porphyries photoalgiques
4.2.1. La protoporphyrie érythropoïétique
4.2.1.1. Présentation clinique et diagnostic. La protoporphyrie
érythropoïétique (EPP, MIM 177000) est un désordre héréditaire
usuellement causé par un déficit partiel en ferrochélatase mito-
chondriale (FECH, EC 4.99.1.1), l’enzyme terminal de la biosynthèse
de l’hème (Fig. 1 et 9). L’accumulation de PPIX libre, principalement
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Conduite à tenir Traitements
Photoprotection
Éviction solaire, vêtements protecteurs, écrans
solaires (opaques)
Prescrire des médicaments autorisés dans la Liste disponible : http://www.porphyrie.net ou
liste dédiée http://www.porphyria-europe.com
Arrêt alcool, tabac, drogues
(cannabis, hallucinogènes)
Supprimer les régimes hypocaloriques, le jeûne
Supprimer alcool, tabac, drogues et
estrogénothérapie
Déplétion martiale et porphyrines Saignées 300/500 mL hebdomadaires jusqu’à
rémission et/ou chloroquine 100–200 mg deux
fois par semaine jusqu’à rémission
Anémie hémolytique Transfusion sanguine
Anémie hémolytique Transfusion sanguine
Restaurer la synthèse d’hème érythroïde pour Transplantation médullaire
les cas sévères
Augmenter la tolérance solaire ␤-carotène 100–300 mg/ja
Analogue ␣-MSHb
Insuffisance hépatique Transplantation hépatique/médullaire
Augmenter la tolérance solaire ␤-carotène 100–300 mg/ja
Analogue ␣-MSHb
Insuffisance hépatique Transplantation hépatique
Carence martiale Supplémentation martiale
dans les érythrocytes, puis secondairement dans d’autres tissus
(foie, peau) ou les fluides biologiques (bile, selles) conduit à une
photosensibilité douloureuse et des complications hépatiques
potentielles. La plus fréquente des manifestations cliniques est une
photosensibilité algique saisonnière des zones cutanées exposées
au soleil (Fig. 5). Cette photosensibilité apparaît dans la petite
enfance mais peut, dans de rares cas, se manifester plus tardive-
ment. Les symptômes associent la sensation de brûlures, intenses,
piqûres et prurit des zones exposées au soleil. La réaction photo-
toxique apparaît dans les minutes qui suivent l’exposition au soleil,
et la sensation de brûlure douloureuse est atténuée par l’application
d’eau froide [37]. Des symptômes modérés comme un œdème et un
érythème apparaissent immédiatement après l’exposition solaire,
et des lésions chroniques comme l’épaississement de la peau des
mains ou des cicatrices d’allure cireuse sur le visage sont fréquentes
[38]. Une kératodermie palmaire saisonnière a été rapportée chez
quelques patients hétérozygotes composites ou homozygotes
pour des mutations de FECH [39]. Ces patients présentent souvent
une discrète anémie microcytaire hypochrome [40]. Une atteinte
hépatique biologique cholestatique est observée chez 10 à 20 % des
patients présentant une EPP. Les malades peuvent aussi développer
des lithiases biliaires composées de PPIX. Chez 2 % des patients
porteurs d’EPP, une atteinte hépatique sévère rapidement progres-
sive et irréversible peut apparaître [41,42]. Le dysfonctionnement
hépatique est causé par l’accumulation de PPIX dans les hépato-
cytes et les canalicules biliaires, entraînant des atteintes cellulaires,
une cholestase, une cytolyse et rétention ultérieure de PPIX.
Le mode de transmission le plus fréquent de l’EPP est complexe,
il associe presque toujours deux déficits moléculaires : chez environ
94 % des patients symptomatiques, l’expression clinique requiert
la co-transmission d’une mutation privée de FECH portée par un
allèle et en trans d’un allèle FECH hypomorphe portant le polymor-
phisme fonctionnel IVS3-48C qui réduit l’activité FECH sous le seuil
critique d’environ 35 % [42,43]. Seul 4 % des familles ont une forme
récessive d’EPP avec deux mutations de FECH soit homozygotes, soit
hétérozygotes composites. Ces patients homo- ou hétéro-alléliques
 K. Peoc’h et al. / La Revue de médecine interne 37 (2016) 173–185 183

Fig. 9. ALAS2, FECH : deux gènes, trois maladies. Physiopathologie des porphyries photoalgiques (protoporphyrie érythropoïétique et protoporphyrie liée à l’X) et de l’anémie
sidéroblastique liée à l’X. La protoporphyrie érythropoiétique (PPE, MIM 177000) est due à un défaut partiel de l’activité ferrochélatase (FECH). La protoporphyrie liée à l’X
(XLPP, MIM 300752) résulte d’un gain de fonction de l’enzyme ALAS2. L’anémie sidéroblastique liée à l’X (ASLX, MIM 301300) est due à des mutations pertes de fonction du
gène codant pour l’enzyme ALAS2.

ont un risque augmenté d’atteinte hépatique sévère [39]. Enfin, des
mutations somatiques acquises de FECH ont été décrites chez des
patients qui ont développé une EPP après l’âge de 40 ans en asso-
ciation avec une myélodysplasie ou un désordre myéloprolifératif
[37,38].
Parce que la PPIX est strictement lipophile, il n’existe pas
d’augmentation de l’excrétion de porphyrine urinaire. Le diagnostic
est basé sur une augmentation massive des taux de PPIX libre dans
les érythrocytes (Fig. 7) [38]. La mesure de la fluorescence plasma-
tique des porphyrines retrouve un pic caractéristique à 634 nm chez
les patients symptomatiques. L’activité enzymatique FECH, mesu-
rée dans des cellules nucléées, est réduite de 10 à 35 % des valeurs
normales chez les patients symptomatiques et d’environ 50 % chez
les porteurs asymptomatiques. La recherche de mutations du gène
FECH et de l’allèle hypomorphe IVS3-48C/T permet de dépister les
membres de la famille asymptomatiques et de définir le mode de
transmission intrafamilial (Tableau 1) [43,44].
4.2.1.2. Traitement. La protection de la lumière solaire est essen-
tielle dans la prise en charge symptomatique de l’EPP. Des
vêtements spéciaux, des écrans solaires topiques opaques sont
indispensables pour améliorer la qualité de vie des patients. Une
photothérapie par UVB pourrait améliorer la tolérance à la lumière
[38]. Le ␤-carotène par voie orale (75 à 200 mg par jour) a été
proposé pour améliorer la tolérance à la lumière mais les résul-
tats sont incertains et son utilisation contre-indiquée chez les
fumeurs (Tableau 3). Récemment l’alfamélanotide, un analogue de
l’˛-melanocyte-stimulating hormone, qui stimule la formation pho-
toprotectrice de mélanine épidermique vient d’être autorisée par
l’agence européenne dans cette indication [45]. Sa prise en charge
en France est très attendue par les patients et soignants. Il n’est
pas possible de prédire quels sont les patients qui vont dévelop-
per une atteinte hépatique sévère, et leur prise en charge devrait
donc comprendre une évaluation biologique annuelle de la fonction
hépatique [46]. Quand l’insuffisance hépatique apparaît, le traite-
ment par cholestyramine qui diminue la PPIX hépatique ou par
charbon activé qui fixe la protoporphyrine dans l’intestin devrait
être tenté, mais leur efficacité reste à prouver [47]. La transplanta-
tion est généralement le seul traitement capable d’assurer la survie
[37]. Pendant la chirurgie, une protection par une barrière physique
et une modification de l’éclairage chirurgical (filtre jaune) sont
recommandées pour réduire les atteintes phototoxiques poten-
tielles des organes intra-abdominaux. Après la transplantation, la
PPIX peut s’accumuler dans le foie greffé, démontrant ainsi la pré-
dominance de la moelle osseuse dans la surproduction de PPIX. Une
transplantation concomitante de foie et de moelle osseuse pourrait
être réalisée pour prévenir une rechute de l’atteinte hépatique [38].
4.2.2. La protoporphyrie érythropoïétique liée à l’X
Ces dernières années, une nouvelle porphyrie a été décrite
en France et au Royaume-Uni [48]. La présentation clinique est
très similaire à celle de l’EPP classique avec d’importantes quan-
tités de PPIX accumulées dans les érythrocytes. Toutefois, environ
40 % de cette PPIX est liée au zinc, démontrant la fonctionnalité
de la ferrochélatase (Tableau 1 ; Fig. 9). Cette nouvelle porphy-
rie, appelée protoporphyrie érythropoïétique liée à l’X (XLPP, MIM
300752), résulte d’une activité augmentée de l’ALAS2 (EC 2.3.1.3.7)
conséquences de mutations « gain de fonction » du gène ALAS2
(Fig. 9) [49,50]. Toutes les autres mutations précédemment décrites
du gène ALAS2 entraînent des pertes de fonction à l’origine de
l’anémie sidéroblastique liée à l’X (XLSA) [51]. Le gain de fonction
ALAS2 conduit à une production de PPIX en excès par rapport à
la production d’hémoglobine, mais en quantités suffisantes pour
causer une photosensibilité et des troubles hépatiques, en dépit
d’une activité FECH normale. Jusqu’ici les traitements curatifs et
préventifs sont identiques à ceux de l’EPP.
5. Les porphyries récessives rares
5.1. La porphyrie érythropoïétique congénitale ou maladie de
Günther
La porphyrie érythropoïétique congénitale (PEC ou maladie de
Günther ; MIM 263700) se transmet selon un mode autosomique
récessif, et résulte d’un déficit marqué (activité résiduelle infé-
rieure à 15 %) en activité uroporphyrinogène III synthase (UROS,
EC 4.2.1.75). Le défaut enzymatique est à l’origine d’une hyper-
production et d’une excrétion spécifiques de l’isomère I des
uroporphyrines et coproporphyrines, non physiologiques et patho-
géniques (Fig. 1 ; Tableau 1). L’étude moléculaire du gène UROS
chez les patients porteurs de PEC a mis en évidence une grande
hétérogénéité moléculaire [52]. Cependant, la mutation faux-sens,

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p.Cys73Arg, est retrouvée chez 40 % des allèles des patients PEC
d’origine caucasienne. Par ailleurs de rares cas PEC due à un déficit
en UROS secondaire une mutation du gène GATA1, facteur de trans-
cription érythroïde spécifique, ont aussi été décrites (Tableau 1)
[53].
La présentation clinique associe une photosensibilité cutanée et
une hémolyse chronique dont la sévérité est très hétérogène selon
les patients. De nombreux patients présentent une photosensibi-
lité très sévère, conduisant à des lésions bulleuses, des cicatrices
et enfin une défiguration de toutes les parties du corps exposées
à la lumière : mains, oreilles, nez et paupières (Fig. 5 et 8B). Des
infections secondaires des lésions cutanées peuvent mener à des
cicatrisations et des déformations aussi bien qu’à la perte d’ongles
ou de doigts. L’ostéodystrophie érythrodontie (Fig. 8B), qui combine
ostéolyse, ostéoporose et une moelle osseuse hypercellulaire, est
pratiquement toujours présente. Des urines fluorescentes rouges
dans les couches permettent un diagnostic aisé au lit de l’enfant
confirmé par le dosage des porphyrines urinaires (Tableau 1 ; Fig. 7).
Une hémolyse modérée à sévère et un hypersplénisme indiquent
une perturbation du métabolisme de l’hème dans les érythro-
cytes. L’hétérogénéité phénotypique est très fréquente dans la
PEC. Des formes à début tardif présentent un phénotype modéré
souvent restreint à la photosensibilité cutanée due à une trans-
mission de mutations moins délétères du gène UROS maintenant
une activité résiduelle. Chez des patients plus âgés, un syndrome
« PEC-like » peut compliquer une atteinte maligne myéloïde qui pré-
cède l’apparition des lésions cutanées [51,54]. À l’opposé sur le
spectre clinique, des formes extrêmement sévères, qui débutent
durant l’embryogenèse, sont dominées par une anémie hémoly-
tique majeure responsable d’un hydrops fœtalis et de mort in
utero. Le diagnostic le plus précoce est recommandé, puisqu’un
soin particulier devrait être apporté aux nouveau-nés pour éviter
la photothérapie dans le traitement de l’ictère néonatal. La trans-
plantation allogénique de moelle osseuse est le seul traitement
curatif, et a été un succès pour de nombreux patients avec une
atteinte modérée à sévère [2]. Le traitement d’entretien de la PEC
est basé sur une protection de la lumière du soleil et de l’exposition
UV associée à des soins de peau méticuleux (Tableau 3). L’anémie
peut nécessiter chez certains patients le recours à des transfusions
chroniques associées à une splénectomie limitant les besoins trans-
fusionnels [28,30].
5.2. La porphyrie hépato-érythropoïétique
La porphyrie hépato-érythropoïétique (HEP, MIM 176100) est
une porphyrie rare due à un déficit sévère en UROD conséquence
d’une atteinte homozygote ou hétérozygote composite du gène.
Seulement 34 patients porteurs de HEP ont été rapportés. L’HEP est
une porphyrie à prédominance hépatique mais qui cliniquement
ressemble à la PEC : apparition généralement pendant l’enfance
ou la petite enfance d’urines rouges, de lésions cutanées sévères,
d’hypertrichose et de cicatrices sclérodermiforme. Une anémie
hémolytique et une splénomégalie complète le tableau clinique.
Les porphyrines érythrocytaires peuvent être augmentées princi-
palement sous forme de PPIX. Sur le plan biologique, les anomalies
biochimiques retrouvées dans l’HEP ressemblent à celles de la PC
(Tableau 1). Le traitement est basé sur des mesures d’évitement
solaire et, à la différence des PC, les saignées et la chloroquine sont
inefficaces [28–30].
5.3. Les rares porphyries hépatiques aiguës homozygotes (ADP,
PAI, PV, CH)
Ces cas rares se manifestent chez les nouveau-nés ou dans la
petite enfance ; Les atteintes sont sévères, et la présence d’urines
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orangées dans les couches peut faire évoquer une porphyrie (Fig. 7 ;
Tableau 1).
Les cinq cas décrits de PAI homozygotes se présentent avec des
phénotypes de sévérité variable. Le tableau clinique est complète-
ment différent de celui de la PAI à transmission dominante : ces
enfants présentent des malformations cérébrales, un retard men-
tal sévère, des désordres neurologiques, une cataracte, un retard
psychomoteur, une ataxie et des convulsions. Environ 15 sujets
avec une PV récessive ont été décrits, ils présentent des lésions
cutanées accompagnées d’anomalies squelettiques des mains et,
de manière moins constante, une petite taille, un retard mental
et des convulsions [2]. Deux différents types de CH homozygotes
ont été décrits avec une relation génotype/phénotype bien docu-
mentée : dans le premier type, les patients sont petits, présentent
une photosensibilité cutanée, un retard mental, des atteintes neu-
rologiques et un retard psychomoteur. Dans le second type, appelé
« harderoporphyria », les patients présentent un ictère intense et
une anémie hémolytique à la naissance sans symptôme neurolo-
gique [11]. Le profil d’excrétion fécale des porphyrines est atypique
avec des taux très élevés d’harderoporphyrine en plus de la copro-
porphyrine. Six cas de porphyrie liée à un déficit récessif en ALA
dehydratase (ADP) ont été rapportés et confirmés comme porteurs
de mutations ALAD. La maladie peut se manifester dans l’enfance
par des symptômes neurologiques sévères avec un tableau de neu-
ropathie chronique parfois associé à des atteintes aiguës à type
de douleurs abdominales, nausées vomissements. L’ADP est carac-
térisée par une excrétion urinaire d’ALA et de coproporphyrine
massivement augmentée (Tableau 1) accompagnée par une activité
ALAD érythrocytaire basse [2,11]. Dans la tyrosinémie héréditaire
de type I, des symptômes d’ADP surviennent comme conséquences
de l’accumulation du plus puissant inhibiteur de l’ALAD dans le
foie, le succinylacétone, que l’on retrouve dans les urines et le sang
des patients. De fait, environ 40 % de ces enfants développent des
symptômes de crise aiguë de porphyrie. Le traitement est iden-
tique à celui des crises aiguës et se révèle efficace dans certains cas.
Une transplantation hépatique chez un patient porteur d’ADP a peu
d’effets sur les symptômes ou même le tableau biochimique, ce qui
suggère que les dommages neurologiques installés précocement
sont irréversibles.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Remerciements
Cet article est dédié au Pr Yves Nordmann récemment décédé et
qui a consacré sa vie à l’étude des porphyries héréditaires.
Références
[1] Karim Z, Lyoumi S, Nicolas G, Deybach JC, Gouya L, Puy H. Porphyrias: a
2015 update. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2015;39:412–25.
[2] Puy H, Gouya L, Deybach JC. Porphyrias. Lancet 2010;375:924–37.
[3] Layer G, Reichelt J, Jahn D, Heinz DW. Structure and function of enzymes in
heme biosynthesis. Protein Sci 2010;19:1137–61.
[4] Thunell S, Harper P, Brock A, Petersen NE. Porphyrins, porphyrin metabolism
and porphyrias. Scand J Clin Lab Invest 2000;60:541–60.
[5] Richardson DR, Lane DJ, Becker EM, Huang ML, Whitnall M, Suryo Rahmanto
Y, et al. Mitochondrial iron trafficking and the integration of iron meta-
bolism between the mitochondrion and cytosol. Proc Natl Acad Sci U S A
2010;107:10775–82.
[6] Ponka P. Cell biology of heme. Am J Med Sci 1999;318:241–56.
[7] Besur S, Hou W, Schmeltzer P, Bonkovsky HL. Clinically important fea-
tures of porphyrin and heme metabolism and the porphyrias. Metabolites
2014;4:977–1006.
[8] Lyoumi S, Tamion F, Leplingard A, Beaumont C, Puy H, Lebreton JP. Protective
role of heme oxygenase and heme catabolites. Hématologie 2007;13:251–65.
 K. Peoc’h et al. / La Revue de médecine interne 37 (2016) 173–185
[9] Bonkovsky HL, Maddukuri VC, Yazici C, Anderson KE, Bissell DM, Bloomer JR,
et al. Acute porphyrias in the USA: features of 108 subjects from Porphyrias
Consortium. Am J Med 2014;127:1233–41.
[10] Elder G, Harper P, Badminton M, Sandberg S, Deybach JC. The incidence of
inherited porphyrias in Europe. J Inherit Metab Dis 2013;36:849–57.
[11] Balwani M, Desnick RJ. The porphyrias: advances in diagnosis and treatment.
Blood 2012;120:4496–504.
[12] Da Silva V, Simonin S, Deybach JC, Puy H, Nordmann Y. Variegate porphyria:
diagnostic value of fluorometric scanning of plasma porphyrins. Clin Chim Acta
1995;238:163–8.
[13] Laafi J, Homedan C, Jacques C, Gueguen N, Schmitt C, Puy H, et al. Pro-oxidant
effect of ALA is implicated in mitochondrial dysfunction of HepG2 cells. Biochi-
mie 2014;106:157–66.
[14] Homedan C, Laafi J, Schmitt C, Gueguen N, Lefebvre T, Karim Z, et al. Acute inter-
mittent porphyria causes hepatic mitochondrial energetic failure in a mouse
model. Int J Biochem Cell Biol 2014;51:93–101.
[15] Singal AK, Parker C, Bowden C, Thapar M, Liu L, McGuire BM. Liver transplan-
tation in the management of porphyria. Hepatology 2014;60:1082–9.
[16] Podvinec M, Handschin C, Looser R, Meyer UA. Identification of the xenosen-
sors regulating human 5-aminolevulinate synthase. Proc Natl Acad Sci U S A
2004;101:9127–32.
[17] Handschin C, Lin J, Rhee J, Peyer AK, Chin S, Wu PH, et al. Nutritional regu-
lation of hepatic heme biosynthesis and porphyria through PGC-1alpha. Cell
2005;122:505–15.
[18] Delaby C, To-Figueras J, Deybach JC, Casamitjana R, Puy H, Herrero C. Role of two
nutritional hepatic markers (insulin-like growth factor 1 and transthyretin) in
the clinical assessment and follow-up of acute intermittent porphyria patients.
J Intern Med 2009;266:277–85.
[19] Danion F, Guillot M, Castelain V, Puy H, Deybach JC, Schneider F. An uncom-
mon option for surviving bariatric surgery: regaining weight ! Am J Med
2012;125:e1–2.
[20] Yin Z, Wahlin S, Ellis EC, Harper P, Ericzon BG, Nowak G. Hepatocyte trans-
plantation ameliorates the metabolic abnormality in a mouse model of acute
intermittent porphyria. Cell Transplant 2014;23:1153–62.
[21] Yasuda M, Gan L, Chen B, Kadirvel S, Yu C, Phillips JD, et al. RNAi-mediated silen-
cing of hepatic Alas1 effectively prevents and treats the induced acute attacks in
acute intermittent porphyria mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2014;111:7777–82.
[22] Andant C, Puy H, Bogard C, Faivre J, Soulé JC, Nordmann Y, et al. Hepatocellular
carcinoma in patients with acute hepatic porphyria: frequency of occurrence
and related factors. J Hepatol 2000;32:933–9.
[23] Andant C, Puy H, Faivre J, Deybach JC. Acute hepatic porphyrias and primary
liver cancer. N Engl J Med 1998;338:1853–4.
[24] Deybach JC, Puy H. Hepatocellular carcinoma without cirrhosis: think acute
hepatic porphyrias and vice versa. J Intern Med 2011;269:521–4.
[25] Carichon M, Pallet N, Schmitt C, Lefebvre T, Gouya L, Talbi N, et al. Urinary
metabolic fingerprint of acute intermittent porphyria analyzed by (1)H NMR
spectroscopy. Anal Chem 2014;86:2166–74.
[26] Pallet N, Mami L, Schmitt C, Karim Z, François A, Rabant M, et al. High prevalence
of and potential mechanisms for chronic kidney disease in patients with acute
intermittent porphyria. Kidney Intern 2015;88:386–95.
[27] Innala E, Andersson C. Screening for hepatocellular carcinoma in acute inter-
mittent porphyria: a 15-year follow-up in northern Sweden. J Intern Med
2011;269:538–45.
[28] Schulenburg-Brand D, Katugampola R, Anstey AV, Badminton MN. The cuta-
neous porphyrias. Dermatol Clin 2014;32:369–84.
[29] Elder GH. Porphyria cutanea tarda and related disorders. In: Kadish KM, Smith
KM, Guilard R, editors. The porphyrin handbook: medical aspects of Porphyria,
14. San Diego: Academic Press; 2003. p. 67–92.
[30] Aarsand AK, Villanger JH, Støle E, Deybach JC, Marsden J, To-Figueras J, et al.
European specialist porphyria laboratories: diagnostic strategies, analytical
quality, clinical interpretation, and reporting as assessed by an external quality
assurance program. Clin Chem 2011;57:1514–23.
[31] Ryan Caballes F, Sendi H, Bonkovsky HL. Hepatitis C, porphyria cutanea tarda
and liver iron: an update. Liver Int 2012;32:880–93.
[32] Tchernitchko D, Robréau AM, Lefebvre T, Lamoril J, Deybach JC, Puy H.
Comprehensive cytochrome P450 CYP1A2 gene analysis in French caucasian
patients with familial and sporadic porphyria cutanea tarda. Br J Dermatol
2012;166:425–9.
Téléchargé pour Anonymous User (n/a) à Research Centre for Scientific and Technical Information à partir de ClinicalKey.fr par Elsevier sur octobre
13, 2021. Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
185
[33] Fleming RE, Ponka P. Iron overload in human disease. N Engl J Med
2012;366:348–59.
[34] Phillips JD, Bergonia HA, Reilly CA, Franklin MR, Kushner JP. A porphomethene
inhibitor of uroporphyrinogen decarboxylase causes porphyria cutanea tarda.
PNAS USA 2007;104:5079–84.
[35] Cordova KB, Oberg TJ, Malik M, Robinson-Bostom L. Dermatologic conditions
seen in end-stage renal disease. Semin Dial 2009;22:45–55.
[36] Singal AK, Kormos-Hallberg C, Lee C, Sadagoparamanujam VM, Grady JJ, Free-
man Jr DH, et al. Low-dose hydroxychloroquine is as effective as phlebotomy in
treatment of patients with porphyria cutanea tarda. Clin Gastroenterol Hepatol
2012;10:1402–9.
[37] Lecha M, Puy H, Deybach JC. Erythropoietic protoporphyria. Orphanet J Rare
Dis 2009;4:19.
[38] Murphy GM. Diagnosis and management of the erythropoietic porphyrias. Der-
matol Ther 2003;16:57–64.
[39] Holme SA, Whatley SD, Roberts AG, Anstey AV, Elder GH, Ead RD, et al. Seaso-
nal palmar keratoderma in erythropoietic protoporphyria indicates autosomal
recessive inheritance. J Invest Dermatol 2009;129:599–605.
[40] Lyoumi S, Abitbol M, Andrieu V, Henin D, Robert E, Schmitt C, et al. Increased
plasma transferrin, altered body iron distribution, and microcytic hypochromic
anemia in ferrochelatase-deficient mice. Blood 2007;109:811–8.
[41] Park PJ, Hwang S, Choi YI, Yu YD, Park GC, Jung SW, et al. Liver transplantation
for acute-on-chronic liver failure from erythropoietic protoporphyria. Clin Mol
Hepatol 2012;18:411–5.
[42] Schmitt C, Ducamp S, Gouya L, Deybach JC, Puy H. Inheritance in erythropoietic
protoporphyria. Pathol Biol (Paris) 2010;58:372–80.
[43] Gouya L, Martin-Schmitt C, Robreau AM, Austerlitz F, Da Silva V, Brun P, et al.
Contribution of a common single-nucleotide polymorphism to the genetic
predisposition for erythropoietic protoporphyria. Am J Hum Genet 2006;78:
2–14.
[44] Oustric V, Manceau H, Ducamp S, Soaid R, Karim Z, Schmitt C, et al. Antisense
oligonucleotide-based therapy in human erythropoietic protoporphyria. Am J
Hum Genet 2014;94:611–7.
[45] Biolcati G, Marchesini E, Sorge F, Barbieri L, Schneider-Yin X, Minder EI. Long-
term observational study of afamelanotide in 115 patients with erythropoietic
protoporphyria. Br J Dermatol 2015;172:1601–12.
[46] Lyoumi S, Abitbol M, Rainteau D, Karim Z, Bernex F, Oustric V, et al. Pro-
toporphyrin retention in hepatocytes and Kupffer cells prevents sclerosing
cholangitis in erythropoietic protoporphyria mouse model. Gastroenterology
2011;141:1509–19.
[47] Abitbol M, Puy H, Sabaté JM, Guénet JL, Deybach JC, Montagutelli X. Urso-
desoxycholic acid and heme-arginate are unable to improve hematopoiesis
and liver injury in an erythropoietic protoporphyria mouse model. Physiol Res
2006;55(Suppl. 2):S93–101.
[48] Whatley SD, Gouya L, Grandchamp B, Beaumont C, Badminton MN, Elder GH,
et al. C-terminal deletions in the ALAS2 gene lead to gain of function and cause
X-linked dominant protoporphyria without anemia or iron overload. Am J Hum
Genet 2008;83:408–14.
[49] Ducamp S, Schneider-Yin X, de Rooij F, Clayton J, Fratz EJ, Rudd A, et al. Molecu-
lar and functional analysis of the C-terminal region of human erythroid specific
5-aminolevulinic synthase associated with X-linked dominant protoporphyria
(XLDPP). Hum Mol Genet 2013;22:1280–8.
[50] Livideanu CB, Ducamp S, Lamant L, Gouya L, Rauzy OB, Deybach JC, et al. Late-
onset X-linked dominant protoporphyria: an etiology of photosensitivity in the
elderly. J Invest Dermatol 2013;133:1688–90.
[51] Ducamp S, Kannengiesser C, Touati M, Garçon L, Guerci-Bresler A, Guichard
JF, et al. Sideroblastic anemia: molecular analysis of the ALAS2 gene in a series
of 29 probands and functional studies of 10 missense mutations. Hum Mutat
2011;32:590–7.
[52] Katugampola RP, Anstey AV, Finlay AY, Whatley S, Woolf J, Mason N, et al.
Amanagement algorithm for congenital erythropoietic porphyria derived from
a study of 29 cases. Br J Dermatol 2012;167:888–900.
[53] Phillips JD, Steensma DP, Pulsipher MA, Spangrude GJ, Kushner JP. Congenital
erythropoietic porphyria due to a mutation in GATA1: the first trans-acting
mutation causative for a human porphyria. Blood 2007;109:2618–21.
[54] To-Figueras J, Ducamp S, Clayton J, Badenas C, Delaby C, Ged C, et al. ALAS2 acts
as a modifier gene in patients with congenital erythropoietic porphyria. Blood
2011;118:1443–51.