Métabolisme des xénobiotiques M1 Toxicologie

Introduction
L'homme est constamment exposé à des molécules présentes dans l'environnement
désignées sous le terme général de xénobiotiques, regroupant contaminants alimentaires,
composés synthétiques, polluants environnementaux et médicaments. L'accumulation de ces
substances dans l'organisme est néfaste. Le métabolisme des xénobiotiques, par
l'intermédiaire des enzymes du métabolisme et des transporteurs des xénobiotiques (EMTX),
permet leur élimination, en convertissant ces composés lipophiles en composés hydrophiles,
qui peuvent alors être excrétés dans les fluides biologiques.
La toxico-cinétique inclut les phénomènes d’absorption, de distribution tissulaire, de
métabolisme et d’excrétion des xénobiotiques. Elle permet de déterminer la quantité de
substance toxique susceptible d’atteindre sa cible et de préciser sous quelle forme (compose
initial ou métabolites) elle y parvient. La toxico-dynamique examine plus particulièrement
l’interaction du xénobiotique avec sa cible et l’effet toxique que cela produit. L’effet toxique
sera d’autant plus important que la forme toxique d’un xénobiotique est capable d’atteindre la
cible et que cette dernière est sensible à l’agent exogène. De ce fait, la toxico-cinétique est un
élément critique de la caractérisation du danger d’une substance chimique.
Toxico-cénitique: est l’étude descriptive et quantitative de devenir des toxiques dans
l’organisme ;
Etude descriptive: s’intéresse aux quatre facteurs ADME (Absorption, Distribution,
Métabolisme, Excrétion) ;
Etude quantitative: description mathématique des phénomènes (Modèles, paramètres divers
: clairance, demi-vie, volume de distribution…).

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1. Passage au travers des membranes

La membrane cellulaire est une structure qui délimite deux compartiments, le
compartiment extra cellulaire et le compartiment intra cellulaire dont la composition chimique
est différente.

Le transport membranaire est un flux de molécules chimiques qui va être mesurer en

termes de flux de matériel à travers une unité de surface par unité de temps.
Les différents types de transports membranaires
On a deux types de transports membranaires selon l’utilisation ou non de l’énergie : Le
transport passif et le transport actif.
1.1.Le transport passif
Sans consommation d’énergie, en fonction des gradients de concentration de la
molécule transportée. Il y a 2 types.

a. La diffusion simple
• Concerne un très grand nombre de toxiques
Se fait à travers la partie lipidique de la membrane plasmique ; pas d’intervention des
protéines membranaires.

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C’est un phénomène purement physico-chimique. Cette diffusion se fait dans le sens

du gradient. Elle intéresse les molécules liposolubles.
• Plus la molécule est de petite taille plus elle passe (AG, les stéroïdes, O2, CO).
• Les formes ionisées des toxiques ne traversent pratiquement pas les membranes.
• Les formes non ionisées traversent, elles, beaucoup plus facilement….

A l’équilibre, on a :
C0 Ci
Dans le sens  : constante k1
Dans le sens  : constante k2
C0 = concentration du toxique en phase aqueuse
Ci = concentration en phase lipidique
A l ’équilibre, la concentration est constante :
k1C0 - k2Ci = 0,
Soit :
k1/k2 = Ci/C0
Le rapport k1/k2 est donc une constante Kb, appelée facteur de bioaccumulation
Kb représente le rapport de la concentration de l’agent toxique dans la phase lipidique à la
concentration du même agent dans la phase aqueuse
Plus Kb est grand, plus le toxique tend à diffuser (à s’accumuler) dans l’organisme.
En résumé, plus une substance est lipophile, plus facilement elle diffuse
b. Diffusion facilitée
• Processus similaire au transport actif, mais qui ne s’effectue pas contre un gradient de
concentration : ne nécessite pas d’énergie
c. La filtration
• Flux de l’eau au travers des pores membranaires peut autoriser le passage de toxiques
• Pour la plupart des cellules, le diamètre des pores est voisin de 4 nm : seuls les
toxiques hydrosolubles de masse molaire faible (100-200) peuvent passer
• Cas particulier des glomérules, dont les membranes ont des pores plus larges (environ
70 nm) : passage possible de molécules de PM < celui de l’albumine (soit environ
60.000)
• Membranes capillaires : pores assez larges pour autoriser l’équilibrage des
concentrations en grosses molécules
1.2. Le transport actif
• Implique l’existence d’un transporteur macromoléculaire situé d’un côté de la
membrane
• S’effectue contre un gradient de concentration :

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Spécifique à un toxique, ou un groupe de toxiques apparentés (possibilité, alors, d’inhibition

compétitive)
• Processus saturable
• Processus énergétiquement dépendant : éventuellement inhibé par des toxiques
interférant avec le métabolisme cellulaire
• Rôle important dans l’élimination des xénobiotiques
1.3.Endocytose
Concerne l’absorption des particules :
• Solides : on parle alors de phagocytose
• Liquides : on parle alors de pinocytose
Processus de grande importance au niveau des alvéoles pulmonaires
Devenir du xénobiotique dans l’organisme
 Absorption = Pénétration du xénobiotique dans l’organisme
 Distribution = Répartition du xénobiotique dans l’organisme
 Métabolisme = Biotransformation du xénobiotique
 Elimination = Elimination de l’organisme du xénobiotique et de ses métabolites

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2. Voies de pénétration des xénobiotiques

Principales voies d’entrée des toxiques dans l’organisme :
2.1. Voie orale
La plus fréquente pour les toxiques :
aliments contaminés
accidents domestiques
tentatives de suicide et empoisonnements criminels
Absorption possible sur toute la longueur du tube digestif
Deux sites principaux de résorption :
L ’estomac, de faible surface de contact, et de pH franchement acide (1 - 2)
L ’intestin, de très grande surface de contact, fortement irrigué par le sang, « riche » en
transporteurs actifs, de pH neutre (6 - 8)
• Absorption souvent très dépendante de la lipophilie et/ou de l’ionisation de la
molécule considérée
• Transport actif pour certains toxiques : exemple des métaux lourds (Tl, Co, Mn,
Pb…)
• Pinocytose parfois dans l’intestin (colorants azoïques, polystyrène…)
2.2. Voie pulmonaire
• Souvent « négligée », mais pourtant très importante
• Surface alvéolaire considérable, débit sanguin élevé, échanges air alvéolaire / sang
particulièrement intenses
• Permet l ’absorption des gaz (CO, NO, SO2, O3, gaz de combat…)
• Absorption également des vapeurs de produits volatils (solvants…), des aérosols et
des particules en suspension dans l ’air.
• Rétention de certains gaz par le mucus nasal (formaldéhyde, par exemple)
• Résorption au niveau pulmonaire de mécanisme différent de la résorption intestinale
• Espèces gazeuses non ionisées + épithélium alvéolaire très fin = diffusion très rapide
de l’espace alvéolaire vers le sang
• Gaz dissous dans le sang : équilibre air alvéolaire / sang atteint (exemple de la
détection de l’alcool par analyse de l’air expiré)
Absorption des particules = fonction de leur taille
• Les plus grossessont déposées sur la muqueuse nasale : élimination, ou absorption
dans le tractus digestif
• Les « moyennes » peuvent déposer dans la trachée, les bronches, les bronchioles… :
remontées par mécanismes mucociliaires, puis éliminées par la toux ou réingérées
Possibilité, également, de phagocytose par les macrophages, avec absorption par les voies
lymphatiques
• Plus petitespeuvent diffuser à travers l’épithélium pulmonaire et passer dans le sang,
si elles sont hydrosolubles et de MM < 10.000
2.3. Voie cutanéePeau = bonne barrière physiologique, relativement imperméable (C’est sa
fonction primaire…)

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• Sensible toutefois aux agressions

• Résorption de certains toxiques (gaz de combat, CCl4, insecticides…) suffisante pour
entraîner des effets systémiques
• Absorption rapide au niveau des follicules pileux, des glandes sudoripares ou
sébacées, le plus souvent peu importante
• Première barrière = épiderme (surtout couche cornée) : traversée difficile, mais
diffusion possible de toxiques liposolubles (solvants, par ex.)
• Derme beaucoup moins sélectif, plus facilement franchissable
• Perméabilité modifiée par :
• Sueur et humidité
• Dermatoses
• Lésions de la couche cornée…
• Muqueuses très perméables (nez…)
2.4. Voie oculaire
Marginale : concerne les projections dans l’œil, ou la survenue d’une irritation due à l ’action
d ’un toxique au niveau de la muqueuse.
Absorption des toxiques par voie digestive (fonction de la ionisation et de la liposolubilitè) :
Les molécules ionisées ne traversent pas la membrane, elles doivent être électriquement
neutres. Elles doivent aussi être liposolubles.
• muqueuse buccale: pH : 6,2 -7,2, très vascularisée donc transfert passif. pH
relativement neutre donc les molécules doivent être relativement neutres à ce pH.
• muqueuse gastrique : pH : 2 (acide), transfert passif des acides faibles.
• muqueuse intestinales : pH : 4.8-8, gamme de pH large donc beaucoup de transfert
passif plus quelques transferts actifs : Fe, Ca, glucides, acides aminés.
3. La distribution
La distribution d’une substance dans l’organisme est un processus dynamique dépendant de :
• La liaison du toxique aux protéines plasmatiques ;
• L’affinité du toxique pour les protéines tissulaires ;
• du débit sanguin de l’organe concerné ;
• des « barrières » naturelles de l’organisme.
• Les petites molécules hydrosolubles, non ionisées, les cations monovalents et la
plupart des anions diffusent facilement et finissent par se répartir de façon
relativement régulière dans l’organisme.

3.1. Volume de distribution

Il s’agit de la quantité d’une substance dans l’organisme, divisée par la concentration
sanguine, plasmatique ou sérique à un moment donné. Cette valeur n’a pas de sens en termes
de volume physique, de nombreuses substances n’étant pas distribuées uniformément dans
l’organisme. Un volume de distribution inférieur à 1 litre par kg de poids corporel indique une
distribution préférentielle dans le sang (le sérum ou le plasma), alors qu’une valeur supérieure
témoigne d’une prédilection pour les tissus périphériques, par exemple le tissu adipeux pour
les substances liposolubles.
3.2. Accumulation

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Ce terme désigne l’accumulation d’une substance dans un tissu ou un organe à une

concentration supérieure à celle présente dans le sang ou le plasma. Il peut également faire
référence à une accumulation progressive dans l’organisme au cours du temps. De nombreux
xénobiotiques sont fortement liposolubles et ont tendance à s’accumuler dans le tissu adipeux,
alors que d’autres présentent une affinité particulière pour le tissu osseux. C’est ainsi que le
calcium osseux peut s’échanger avec des cations tels que le plomb, le strontium, le baryum ou
le radium, et les groupes hydroxyles osseux s’échanger avec des ions fluorure.
3.3. Barrières
Les vaisseaux sanguins au niveau du cerveau, des testicules et du placenta présentent des
structures anatomiques spéciales empêchant le passage des grosses molécules telles que les
protéines. Ces structures, souvent appelées barrières hémato méningée, testiculaire et
placentaire, peuvent donner l’impression erronée qu’elles empêchent le passage de toute
substance quand elles ont en fait peu d’importance, voire aucune, pour les xénobiotiques qui
peuvent diffuser à travers les membranes cellulaires.
3.4. Liaison sanguine
Les substances peuvent être liées aux hématies, aux composants plasmatiques, ou se trouver à
l’état libre non liées dans le sang.
Le monoxyde de carbone, l’arsenic, le mercure organique et le chrome hexavalent ont une
forte affinité pour les hématies, alors que le mercure inorganique et le chrome trivalent
montrent une prédilection pour les protéines plasmatiques. De nombreuses autres substances
sont également liées aux protéines plasmatiques. Seule la fraction libre est disponible pour la
filtration et la diffusion vers les organes d’élimination. Ainsi, la liaison sanguine peut faire
augmenter la durée du séjour dans l’organisme et diminuer la captation tissulaire au niveau
des organes cibles.
3.5. Distributions des toxiques
a. Devenir sanguin des xénobiotiques :
- dissolution dans le plasma.
- liaisons aux protéines plasmatiques.
- liaisons aux membranes cellulaires et principalement au cytoplasme des hématies.
- métabolisation partielle (la plupart du temps dans le foie et le rein, mais il faut savoir
que le sang est aussi capable de réactions enzymatiques).

Conséquences de la liaison aux protéines :

- augmentation de l'absorption des toxiques (diminution des formes libres d'où une
augmentation du gradient de concentration).
- diminution de l'excrétion rénale lors de la filtration glomérulaire (seule la forme libre peut
ètre filtrée).
- diminution de la forme libre, ce qui procure une protection momentanée.
= Diminution de la toxicité immédiate mais prolongation de l'intoxication dans le temps.
b. Distribution tissulaire des xénobiotiques :
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Répartition : principalement des phénomènes passifs (filtration, passage des membranes

lipidiques) en fonction de :
- Ionisation : pH
- Affinité relative aux protéines.
= Concentration différente selon les compartiments (seules les formes libres non ionisés
diffusent).
3.6. Facteur de distribution tissulaire :
- débit sanguin local : favorise le transfert vers les territoires très irrigués (rein, foie,
cerveau).
(contrairement à la peau, aux muscles, aux tissus adipeux qui sont moins vascularisés).
- puis redistribution tissulaire secondaire en fonction de l'affinité tissulaire du Xb.
Ex : Anesthésiques : distribution dans le cerveau instantanément puis dans les muscles et
tissus adipeux.
Plomb : distribution dans le foie initialement puis dans les os au bout de quelques jours.
Transfert à travers la BHE : est limité par :
- Les cellules endothéliales des capillaires sanguins qui sont liées par des jonctions
imperméables.
- Les astrocytes: obstacle et ralentissement des molécules hydrosolubles.
- Epaisseur membrane + absence de protéines dans le LCR d'où un ralentissement des
molécules liposolubles vers l'encéphale.
Rem : BHE immature chez le nouveau-né d’où une augmentation de la toxicité.
Quand il y a hyperthermie ou inflammation, la perméabilité de la BHE augmente.
Transfert à travers la barrière placentaire :
La plupart des nutriments passent de la mère à l'enfant via un transport actif.
Les Xb passent par simple diffusion s’ils sont liposolubles.
4. Le métabolisme/biotransformation
Le métabolisme correspond à la transformation du xénobiotique par le système
enzymatique de l’organisme. Cette modification est réalisée dans le but de le rendre plus
hydrosoluble et donc plus facilement éliminable. De nombreux organes peuvent réaliser ces
transformations (poumons, rein, intestin, etc.) mais c’est le foie qui métabolise
majoritairement les xénobiotiques. Les modifications réalisées peuvent rendre les
xénobiotiques inactifs mais peuvent également leur conférer une activité médicamenteuse, ou
une activité toxique.
Deux types de réactions enzymatiques interviennent lors de la biotransformation : les
réactions enzymatiques de phase I et celles de phase II

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4.1. Les enzymes de phase I

La phase I est une étape de fonctionnalisation des xénobiotiques, conduisant à la formation
de métabolites, qui peuvent soit être éliminés directement s’ils ont atteint un degré d’hydro-
solubilité suffisant, soit poursuivre les processus de métabolisation par la phase II.
La phase I n’est pas obligatoire : certains xénobiotiques peuvent subir immédiatement la
phase II.
Les réactions de phase I sont des réactions de :
· Oxydation qui impliquent des mono-oxygénases telles que le cytochrome P450. Elles ont
essentiellement lieu au niveau des microsomes hépatiques.
· Réduction (moins fréquentes).
· Hydrolyse qui ont lieu au niveau des organes (rein, foie, intestin, poumon..) mais aussi au
niveau du plasma.
Les métabolites formés par les réactions de phase I ont des groupes fonctionnels hydroxyles
(OH), amines (NH2) ou carboxyles (COOH) qui peuvent ensuite être conjugués par les
réactions de phases II.
4.1.1. Réactions de phase I :
1.Oxydation :
Les plus importants systèmes enzymatiques catalysant ces processus mettent en jeu le
Cytochrome P-450 et la NADPH-Cytochrome P-450 réductase.

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Dans ces réactions, un atome d’oxygène moléculaire est réduit et l’autre est incorporé dans le
substrat.
a. Oxydations microsomiales :
a.1-Réactions dépendantes des cytochromes P450 :
Les cytochromes P450 aussi appelés CYP forment une superfamille de monooxygénases. Ce
sont des protéines à noyau hème (hémoprotéine) qui catalysent des réactions d’oxydation
nécessitant de l’oxygène et du NADPH. Il existe un grand nombre d’isoformes du cytochrome
P450 (57 iso-enzymes identifiées en 2004 chez l’Homme) chacune ayant des caractéristiques
et des spécificités de substrats différentes. Les cytochromes P450 sont présents dans le foie
dans les microsomes hépatiques mais aussi dans l’intestin, les reins, les poumons.
• Le substrat xénobiotique réagit avec la forme oxydée (Fe3+) du cyt P450 pour former
un complexe enzyme-substrat. La cyt P450 réductase accepte un électron (provenant
du NAPDH) qui réduit le complexe oxydé cyt P 450-substrat.
• Le complexe cyt P 450-substrat sous forme réduite (Fe2+) réagit alors avec l’oxygène
moléculaire et un second électron du NADPH cédé par la même réductase
flavoproteique pour former une espèce oxygénée activée.
• Lors de l’étape finale, un atome d’oxygène est libéré sous forme d’H2O, et le second
atome d’oxygène transféré au substrat ; à la libération du substrat oxydé, l’enzyme du
cyt P 450 oxydé est régénérée.

a.2-Oxydations non dépendantes des cytochromes P450 :

Oxydation par la prostaglandine synthétase : ce système fait intervenir deux enzymes : cyclo
oxygénase (cox) et peroxydase.
a.3-Mono oxygénases dépendant du FAD :
Système enzymatique catalysant l’oxydation de divers composés aminés, soufrés…
(Organophosphorés).
Contrairement au système mono oxygénasique dépendant des cyt P450, la fixation du substrat
s’effectue après la réaction avec l’oxygène.

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b.Oxydation non microsomiales :

Oxydation des amines : La monoamine oxydase est localisée dans les mitochondries et la
diamine oxydase est une enzyme soluble. Les deux sont impliquées dans l’oxydation des
amines primaires, secondaires et tertiaires (par exemple la 5-hydroxytryptamine et la
putrescine) en aldéhydes.
Déshydrogénation des alcools et des aldéhydes :
Catalysée respectivement par l’alcool déshydrogénase et l’aldéhyde déshydrogénase :
Éthanol → acétaldéhyde → acide acétique.
Aromatisation des alicycliques.
Oxydation des dihydrodiols.
2.Réduction :
Les systèmes enzymatiques du réticulum endoplasmique hépatique réduisent les composés
aromatiques nitrés et azoïques en amines.
Les deux systèmes enzymatiques réducteurs sont constitués de flavoproteines ayant le FAD
comme groupement prosthétique. Il est probable que des enzymes microsomiques (NADPH2
cyt C réductase) réduisent le FAD en FADH2 qui lui-même réduit non enzymatiquement le
substrat.
NADPH2 + FAD ------------------------→ FADH2 + NADP
↑
11 NADPH2 cyt C réductase
3 FADH2 + RNO2 ------------------------→ 3 FAD + RNH2 + 2 H2O
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3.Hydrolyse :
De nombreux toxiques contiennent des liaisons sensibles à l’hydrolyse ; ce sont
essentiellement des esters, des amides et des composés phosphorés.
• Les estérases, généralement localisées dans la fraction soluble de la cellule :
• Arylestérases hydrolysant les esters aromatiques.
• Cholinestérases hydrolysant les esters dont le résidu est un alcool.
• Contrairement aux estérases, les amidases ne peuvent être classés en fonction de leur
spécificité pour leur substrat.

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4.2. Les enzymes de phase II

Les réactions de phase II augmentent le caractère hydrosoluble des xénobiotiques en réalisant
des réactions de conjugaison du métabolite fonctionnalisé avec un résidu endogène très
polaire (glutathion, acide glucuronique, etc…). Les réactions de phase II sont des
glucuronoconjugaisons (UDP-glycosyltransférases), des sulfoconjugaisons
(sulfotransférases), des conjugaisons avec le glutation (glutation-S-transférases), des
conjugaisons avec des acides aminés qui peuvent être des glycines, taurines, acides
glutamiques (acyltransférases), des acétylations (N-acétyltransférases) et des alcoylations (N
ou O-méthyltransférases).
Les réactions de phase II sont généralement plus rapides que celles de phases I. Comme les
enzymes de la phase I, les enzymes de la phase II peuvent être inhibées, généralement suite à
une diminution de la quantité des cofacteurs disponibles. Les réactions de phase II ont souvent
comme substrat un produit de biotransformation de la phase I. Cependant, certains produits
peuvent être directement impliqués dans la réaction de phase II.
1.Glucuronoconjugaison :
mécanisme principal
Elle est catalysée par des UDP-glucuronyl-transférases (uridine diphosphate glucoronyl
transférases) localisée au niveau de réticulum endoplasmique surtout du foie et
accessoirement du rein, de la peau et de l’intestin qui favorisent la fixation de l’acide
glucuronique sur un atome d’oxygène, d’azote ou de soufre d’une molécule.
Le coenzyme étant l’UDPGA (acide uridine-5’diphosphate- -D-glucoronique).
La morphine et le paracétamol sont deux exemples de médicaments glucuronoconjugués
Exemples de composés glucuronides :
-O-glucuronides :
Phénol, Alcools (dichloroéthanol), Acides carboxyliques et les Hydroxylamines
-N-glucuronides :
Dérivés aminés aromatiques (aniline), Amides, Composés azotés hétérocycliques
-S-glucuronides: Groupements thiols (thiopental)
• Hydrolyse possible par les β-glucuronidases (intestin) →cycle entro-hépatique.
• La solubilité aqueuse augmentée des composés glucuronoconjugués facilite leur élimination
dans les urines ou la bile.
2.Sulfoconjugaison :
• La sulfoconjugaison est aussi une réaction importante pour les groupements hydroxylés.
• Enzyme: sulfotransférases cytosoliques (foie, rein, intestin, poumons) catalysent le
transfert d’un soufre inorganique de la molécule activée donatrice, le 3’-phosphoadénosine-
5’phosphosulfate PAPS ( coenzyme ), au groupement hydroxylé des phénols et alcools
aliphatiques.
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• La sulfoconjugaison concerne : phénols, alcools, amines, acides carboxyliques.

3.Méthylation :
• Cette réaction est catalysée par des méthyltransférases.
• Le coenzyme est la S-adénosylméthionine (SAM).
• La méthylation n’est pas la voie majoritaire de biotransformation des toxiques, en raison de
la plus grande disponibilité en UDPGA pour former des glucuronides, et de plus les produits
méthylés ne sont pas nécessairement plus hydrosolubles.
Exemple:
Les R° de méthylation sont des R° de détoxification qu’on rencontre dans certaines Voies
métaboliques comme le catabolisme des catécholamines, catalysée alors par la catéchol-O-
méthyl transférase (COMT).
Le coenzyme qui permet le transfert du radical méthyl S-adénosylméthionine,
• La méthylation de la nicotine est une des voies de détoxification de cet alcaloïde du tabac :
4. Acétylation :
• L’acétylation implique le transfert de groupements acétylés (CO-CH3) sur des amines
aromatiques primaires, des hydrazines, des hydrazides, des sulfamides et certaines amines
aliphatiques primaires.
• L’enzyme et le coenzyme nécessaires sont respectivement les N-acétyltransférases et
l’acétyl coenzyme A.
• Dans certains cas, comme pour l’Isoniazide, l’acétylation provoque une diminution de la
solubilité de l’amine et augmente sa toxicité.
5.Conjugaison mercapturique :
• L’acide mercapturique : N-acétyl Cysteine ( acide aminé soufré)
Elle Concerne les métaux thioloprives (Pb, Cu ,As, Cad…)et les hydrocarbures aromatiques
halogénés ou nitrés.
6. Glycoconjugaison :
• La conjugaison avec le glycocolle est une des réactions principales du métabolisme des
acides biliaires. De nombreuses substances aromatiques xénobiotiques sont conjuguées avec
le glycocolle au cours des réactions de détoxification de phase II en anaerobiose.
• L’acide benzoïque est un produit résultant du métabolisme de nombreux xénobiotiques.
Après conjugaison avec le glycocolle, il donne l’acide hippurique.
7. Conjugaison avec le glutathion :
• Cette réaction est catalysée par le glutathion transférase localisé au niveau de réticulum
endoplasmique ou dans le cytoplasme, Le cofacteur étant le glutathion.
• Les substances qui sont conjugués par le glutathion sont :

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*les composés aromatiques comme les hydrocarbures polycycliques généralement après leur
oxydation en dérivés époxydes.
* dérivés halogénés aliphatiques comme les iodures de méthyle, le bromure d’éthyle.
* Dérivés halogénés aromatiques comme le bromobenzène.
*Époxydes
• Dans l’alcoolisme chronique le taux de glutathion étant profondément diminué, ces réactions
-sont beaucoup plus difficiles.
-La conjugaison des métabolites électrophiles des xénobiotiques au glutathion, un tripeptide,
représente une voie majeure de détoxication.
• Exemples de substances conjuguées au GSH :
Substances donnant naissance à des métabolites électrophiles : Benzène (époxyde),
Naphtalène, HAP (époxydes).
8. Conjugaison à la glycine :
Se fait en deux étapes :
- Activation du substrat (acide carboxylique) par CoA (consomme ATP).
- Catalyse : Acyltransférases (transfert de l'acyle sur la glycine).
9.Conjugaison au soufre : CN - + S2O3 ------------→ SO3 -- + SCN
10- Glutamoconjugaison :
• Certains métabolites comme le phénylacétate, produit final du métabolisme de la
phénylalanine.
• Lorsqu’elle n’est pas hydroxylée en tyrosine, sont conjugués avec la glutamine au cours des
réactions de phase II.
TRANSFORMATIONS DIVERSES
• Ouverture de cycle aromatique
• Cyclisation
• Déshalogénation.

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Les variations interindividuelles dans l'activité des EMTX sont très importantes et dépendent
de plusieurs facteurs : génétiques, épigénétiques, environnementaux ou physiopathologiques
(jeûne, diabète, hépatites, cirrhoses, cancers, etc.). L'expression des EMTX est notamment
régulée par des xénosenseurs qui détectent la présence des xénobiotiques dans les cellules et
coordonnent l'expression de gènes du métabolisme permettant de les inactiver et/ou de les
éliminer. Cette variabilité a des conséquences pharmacotoxicologiques. D'une part, les
variations du métabolisme peuvent entraîner des anomalies de réponse aux médicaments : la
pharmacogénétique s'intéresse à l'influence des séquences de l'ADN sur l'efficacité et la
toxicité des médicaments afin de développer des tests simples permettant de prédire la
réponse des individus à certains traitements ; d'autre part, le métabolisme des xénobiotiques,
et notamment des polluants environnementaux, peut entraîner la formation de métabolites très
toxiques ou réactifs. Ainsi, les produits issus du métabolisme des pesticides peuvent conduire
à la survenue de pathologies diverses comme des cancers, des maladies neurologiques et
neurodégénératives, des troubles de la reproduction.
4.3. Conséquences de la biotransformation
En général :
• Réduire la toxicité :(transformation des cyanures en thiocyanates).
• Accélérer l’excrétion : obtention d’un composé plus polaire, plus hydrophile favorisant
donc son excrétion rénale.
• Bioactivation (substances plus toxiques) : certains composés chimiquement stables
peuvent être convertis en métabolites réactifs.
4.4. Facteurs influençant la biotransformation
-A. Facteurs génétiques (polymorphisme génétiques)
-B. Facteurs physiopathologiques : âge, sexe, grossesse, nutrition, maladies…
L’âge:
• Foetus : La glucuronoconjugaison, la sulfatation, la conjugaison au glutathion et l’époxyde
hydrolase sont aussi actives, mais à des niveaux faibles chez le foetus.
• Les nouveau-nés : sont capables de catalyser des réactions de biotransformation de phase I,
bien que les vitesses de ces réactions soient généralement plus lentes que celles des adultes.
• En général, les diminutions de la masse hépatique, de l’activité des enzymes hépatiques et
du flux sanguin hépatique liées à l’âge s’accompagnent d’une diminution de l’ensemble des
capacités du foie chez les personnes âgées.
Sexe :
• -Trichloéthylène : préférentiellement oxydé en TCA chez la femme et en TCE
(trichloéthanol) chez l’homme.
•- La demie vie biologique des benzodiazépines est plus longue chez la femme que l’homme.

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Grossesse :
• Entraîne une réduction de l’activité des enzymes (ainsi lors de prise des contraceptifs oraux),
les réactions d’oxydations sont nettement réduites.
• A la fin de grossesse la réaction de glucuronoconjugaison est très réduite du à la présence de
grande quantité de progestérone et de prégnenolone qui sont des inhibiteurs de glucoronyl
transférase
Nutrition :
-Un état de déshydratation modifie la distribution et ainsi la toxicité des substances
hydrosolubles.
-Les substances stockées dans le tissu adipeux (organophosphorés) peuvent être mobilisés en
période de jeune engendrant des manifestations toxiques.
-Un régime déficient en calcium augmente l’absorption intestinale du Pb.
Espèce : l’Imipramine est active chez l’homme et le rat mais elle est peu active chez le lapin
et la souris. La vitesse de métabolisat° de la Péthidine est 20%/h chez l’homme et de 80%/h
chez le chien.
Hormones : Stéroïdes en général stimulent l’activités des enzymes microsomiques.
Interactions médicamenteuses :
• Inducteurs : Barbiturique.
• Inhibiteurs : Cimétidine.
Les maladies :
-Insuffisances hépatiques et rénales sont à l’origine de modification de la biotransformation
des xénobiotiques ( ½ vie plasmatique =clairance rénale et hépatique).
Facteurs environnementaux :
Température : au froid l’activité de certaines enzymes microsomales peut être augmentée.
Lumière : chez un animal maintenu à l’obscurité, le métabolisme de l’hexobarbital est plus
rapide que celui d’un animal exposé à la lumière. Influence de la photothérapie sur le
métabolisme de la bilirubine.
4.5. Complexité des biotransformations
• Plusieurs types de biotransformations possibles pour un même xénobiotique :
plusieurs voies métaboliques, donc
• Importance relative des voies dépendant de facteurs physico-chimiques,
physiologiques, environnementaux.
• Nombre des métabolites parfois élevés pour un même xénobiotique
• Différences inter-individuelles fréquentes en matière d’équipement enzymatique
• Métabolites formés moins actifs que la substance d’origine (détoxification), ou plus
actifs ou toxiques (toxification, bioactivation)

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• Xénobiotique peut être transformé en métabolite stable dans un organe, puis transporté
dans un autre organe pour y être à nouveau transformé.
5. L’élimination
L’élimination est la phase qui assure la disparition d’une substance de l’organisme
 soit parce qu’elle est excrétée,
 soit parce qu’elle est transformée en d’autres produits qui ne sont plus décelables.
La vitesse de disparition peut être exprimée par la constante d’élimination, la demi-vie
biologique ou la clairance.
5.1. La demi-vie biologique
est le temps nécessaire après la fin d’une exposition pour réduire de moitié la quantité de
substance présente dans l’organisme.
Comme il est souvent difficile d’évaluer la quantité totale d’une substance, on mesure sa
concentration sanguine (plasmatique).
La demi-vie doit être utilisée avec précaution, car elle peut varier, par exemple, selon la dose
et la durée d’exposition.
5.2. La clairance
est le volume de sang (plasma) complètement épuré d’une substance par unité de temps;
c’est aussi le rapport entre le débit urinaire, par minute, d’un corps et sa concentration dans le
plasma.
L’excrétion est l’élimination de l’organisme d’une substance et de ses produits de
biotransformation.
Les molécules et leur métabolites sont principalement éliminés par
1. L’élimination rénale peut être de deux sortes : filtration glomérulaire, et sécrétion
tubulaire.
La filtration glomérulaire : fait intervenir le transport passif.
1.1. Filtration glomérulaire
Diamètre des pores des capillaires du glomérule assez large (70 nm) pour permettre le passage
de molécules de MM < 60.000
Seules les formes libres passent, celles liées aux protéines plasmatiques ne passent pas
Après filtration dans le tubule, les composés polaires et hydrosolubles sont excrétés dans
l’urine des toxiques présentant un coefficient de partage lipide/eau élevé soient réabsorbés en
partie, c’est ce qu’on appelle la réabsorption tubulaire.
La réabsorption tubulaire correspond au passage d’une molécule de la lumière du néphron
vers le sang.
Cette réabsorption se fait toujours dans le sens du gradient de concentration ; elle concerne les
molécules non ionisées au pH de l’urine (pH variable de 5 à 8).

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Les molécules peuvent être réabsorbées par diffusion passive (tout au long du néphron) ou par
le biais de transport actif (au niveau du tubule proximal essentiellement).
La réabsorption tubulaire active concerne les substances endogènes (Na+, K+, acide urique,
acides aminés, glucose) et les médicaments ayant des structures proches de ces substances
endogènes (ex : lithium, alpha-méthyl-DOPA).
1.2. La sécrétion tubulaire
Permet surtout l’élimination des molécules ionisées hydrosolubles, et a lieu au niveau des
tubules rénaux. Elle fait intervenir un système de transport actif.
Lors du transport il y a possibilité de compétition entre différentes molécules (ex :
pénicilline/probénécide) pour un même transporteur.
Divers transporteurs sont impliqués dans ce mécanisme tels que les protéines MDR, MRP2 ou
MPR4 qui sont sources de dysrégulations (interactions, polymorphismes génétiques).
Ce mécanisme de sécrétion active concerne :
 Composés liés réversiblement aux protéines plasmatiques
 Acides organiques (salicylique, glucuronides, sulfoconjugués)
 Bases organiques (quinine, ammoniums quaternaires…)
2. L’élimination fécale
 Certains xénobiotiques sont éliminés par voie biliaire.
 C’est notamment le cas pour les substances qui sont peu ou pas absorbées au niveau
du tractus gastro-intestinal. De plus il est très rare que 100 % de la dose d’un
xénobiotique soit absorbée.
 Mais l’excrétion biliaire concerne les composés à fort poids moléculaire, les
métabolites issus de la biotransformation des xénobiotiques et particulièrement les
conjugués glucuronides, GSH.
3. Elimination pulmonaire
• Concerne les gaz et les liquides très volatils
• Mécanisme de diffusion passive
• Elimination inversement proportionnelle à la vitesse d’absorption : les composés
absorbés rapidement (chloroforme, par exemple) sont éliminés très lentement.
• Les composés très liposolubles, stockés dans le tissu adipeux, peuvent être excrétés
par cette voie très longtemps après l’exposition
• exemple des anesthésiques halogénés comme l’halothane ou le méthoxyflurane
(plusieurs semaines après une anesthésie)
4. Autres voies d’excrétion
• Les molécules hydrosolubles ou liposolubles de faible poids moléculaire sont
facilement sécrétées vers le foetus par voie placentaire,
• et dans le lait chez les mammifères. Chez la mère, la lactation peut être une voie
d’excrétion importante du point de vue quantitatif pour les produits chimiques
liposolubles.
• La descendance peut être secondairement exposée par l’intermédiaire de la mère
pendant la grossesse et lors de la lactation.
• La sueur et la salive peuvent aussi servir d’émonctoire, bien que beaucoup moins
important, aux composés hydrosolubles.

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• Cependant, étant donné le volume de salive produit et absorbé, l’excrétion salivaire

peut contribuer à la réabsorption d’un produit.
• Certains métaux, comme le mercure, sont excrétés dans les cheveux par suite de leur
forte liaison aux groupes sulphydryles de la kératine.
5. Résultats de biotransformation des xénobiotiques
Trois effets principaux peuvent être recensés :
 Deux effets antagonistes sur l’activité des systèmes enzymatiques :
Augmentation : induction enzymatique
Diminution : inhibition enzymatique
Augmentation des effets toxiques : bioactivation

1. induction enzymatique
L’induction enzymatique consiste en une augmentation de la quantité des enzymes capables
de transformer le xénobiotique.
Cette augmentation résulte
• d’un accroissement du taux de synthèse enzymatique ou
• d’une diminution du processus de dégradation.
Elle est souvent due à une exposition répétée ou continue à un produit et peut conduire à un
phénomène de tolérance caractérisé par une diminution graduelle des effets associés à une
dose donnée d’un xénobiotique.
Plusieurs médicaments (barbituriques, anti-inflammatoires) ou certaines substances telles que
l’éthanol, les pesticides, les solvants sont capables de stimuler leur propre métabolisme et par
la même occasion celui de substances biotransformées par les mêmes enzymes.
• Les enzymes microsomales très rarement spécifiques : l’induction enzymatique peut
s’étendre à d’autres substances que l’inducteur lui-même
• Il y a alors intensification des biotransformations de ces substances
Induction de P450
• Taux augmenté de biotransformation
• Cette possibilité d’induction peut être utilisée volontairement
• Exemple : cas d’intoxication : on veut activer des CYP pour détoxifier
• L’inducteur doit être donné pendant plusieurs jours pour obtenir un effet
• Interactions médicamenteuses
On administre dans un traitement une molécule qui un effet inducteur de CYP450 :
• Possibilité de concentrations plasmatiques subthérapeutiques : l’efficacité diminue car
il y a une augmentation anormale de l’élimination des médicaments
• Exemple : co-administration de rifampicine et de contraceptifs oraux contre indiquée
2. Inhibition enzymatique
• Inversement, le métabolisme d’un xénobiotique peut être inhibé par l’action d’une
autre substance biotransformée par les mêmes enzymes.
• Ce phénomène suppose que les substances soient présentes simultanément dans
l’organisme

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Exemples :
Iproniazide (antidépresseur, inhibiteur de la monoamine-oxydase) : augmente les effets
cardiovasculaires de la tyramine des fromages « forts », qui n’est plus dégradée
Alcool : (entre autres effets) avec certains anticoagulants, hypoglycémiants, hypnotiques,
etc… par inhibition de leur métabolisme.

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Inhibition de P450
Interactions médicamenteuses dues à un taux diminué de biotransformation :
si on administre un traitement et que parallèlement on a un autre traitement médicamenteux
avec les molécules qui inhibent certains CYP susceptibles de transformer une autre molécule
médicamenteuse, on peut avoir un effet de surdosage par un taux diminué de
biotransformation
Possibilités d’interaction :
• Compétition des 2 molécules pour le même site actif
• Autre mécanisme : un des deux composés va se fixer de façon irréversible sur le site actif
ou former des liaisons covalentes au site actif
Cela résulte à une ↘ de potentialité de biotransformation du cytochrome.
Conséquences de l’induction ou de l’inhibition
• Modification de la production de métabolites
• Toxicité: production métabolite toxique
• Effets exagérés: accumulation du produit
• inéfficacité: élimination trop rapide, pas de production de métabolite actif
3. Bioactivation
• Résultat d’un métabolisme finalement aléatoire : la détoxification est une conséquence
seulement éventuelle du processus conduisant à l’élimination
• Heureusement, la détoxification est le résultat le plus fréquent, mais une augmentation
(ou une évolution) de la toxicité n’est pas rare
Plusieurs cas possibles :
• Métabolite plus actif que la molécule-mère, avec la même activité
• Métabolite doté d’une activité déviante
• Métabolite plus toxique que la molécule-mère : phénomène de toxification
3.1. Désulfuration
• « Remplacement » d’un atome de soufre par un atome d ’oxygène dans une molécule
• Exemple très connu du parathion (insecticide) métabolisé en paraoxon, qui inhibe
bien plus puissamment les cholinestérases.
3.2. Formation d’époxydes, puis de liaisons covalentes
•Un des mécanismes les plus connus d’apparition d’effets cancérogènes
•Découle de la conversion de molécules aromatiques en époxydes
•Epoxydes se combinant facilement par des liaisons covalentes avec l’ADN cellulaire :
risque de nécroses et de cancers
Nombreux exemples recensés :
 Hydrocarbures aromatiques : benzène, benzo (a) pyrène, certains HAP
(hydrocarbures aromatiques polycycliques)
 Aflatoxine B1
 Polychlorobiphényles (PCB)

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 Trichloréthylène, chlorure de vinyle

 Furosémide (Lasilix® = antidépresseur)...
3.3. N-hydroxylation
• A l’origine des effets cancérogènes des dérivés azotés aromatiques
• Les groupements N-hydroxylés évoluent facilement vers des entités électrophiles
susceptibles de former aisément des liaisons covalentes avec l’ADN
• Cas des uréthanes, des amines/nitrés aromatiques, de quelques azoïques...
• Effets « secondaires » des dérivés N-hydroxylés des amines aromatiques : induction
de l’hémolyse et de la méthémoglobinémie (conversion « irréversible » du fer II de
l’hème en fer III, impropre aux échanges d’oxygène).
3.4. Radicaux libres et ions superoxydes
Le métabolisme réductif de certains xénobiotiques (nitrobenzène, aniline, quinoniques,
paraquat…) génère trois structures intermédiaires radicalaires ou promotrices de radicaux :
o anion superoxyde O2-1
o peroxyde d’hydrogène H2O2
o radical hydroxyle OH•
• Tétrachlorure de carbone CCl4 transformé en radical trichlorométhyle
• Liaison de toutes ces entités extrêmement facile avec les protéines et lipides insaturés :
péroxydation des lipides, altération des composants cellulaires
Détoxification sous l’action de diverses enzymes :
 catalase (pour H2O2)
 Superoxyde-dismutase (pour O2-)
 Glutathion-peroxydase et réductase
 Vitamines C, vitamine E (plus généralement polyphénols)….
3.5. Autres voies de toxification
• Ethanol converti par l’alcool-déshydrogénase en acétaldéhyde, impliqué dans les
manifestations toxiques de l’alcool
• Thalidomide : effets tératogènes liés à un métabolite carboxylique présent chez le
foetus
• N-glucuronides des N-hydroxyarylamines formés dans le foie, transportés dans
l’urine, où ils s’hydrolysent : on libère alors des N-hydroxylamines cancérogènes dans
la vessie
• Formation de nitrosamines in vivo, aux effets cancérogènes bien connus...

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