23 01 2015 - 11 17 39 - Abbyy11

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Thèse de doctorat/ PhD Thesis
Citation APA:
Mukisi Mukaza, M. (2010). Contribution à l'étude de l'ostéonécrose drépanocytaire de la tête fémorale de l'adulte: épidémiologie, diagnostic et traitement
(Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté de Médecine – Médecine, Bruxelles.
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Université Libre de Bruxelles
ULB Université d’Europe
Contribution à l’étude de l’Ostéonécrose

Drépanocytaire de la Tête Fémorale de
l’adulte.
Epidémiologie, diagnostic et traitement
Mukisi Mukaza Martin
Thèse de Doctorat en Sciences Médicales

Faculté de Médecine
Année académique
2009-2010
ULB - Campus Erasme
Bibliothèque des Sciences de la Santé - CP 607
Route de Lennick, 808 (Bât.E)
B-1070 Bruxelles
Tél,; 02/555.61.70
"... nos lointains ancêtres ont sans doute vécu sur le continent africain plutôt qu 'en un autre lieu"...
Charles Darwin
"...... le chercheur africain n’a pas le droit de faire l’économie d’une formation technique suffisante qui lui ouvre
l’accès aux débats scientifiques les plus élevés de notre temps, où se scelle l’avenir culturel de son pays. Aucune
arrogance ou désinvolture pseudo-révolutionnaire, aucun gauchisme, rien ne saurait le dispenser de cet effort. Tout le
reste n’est que complexe, paresse, incapacité"...
Cheikh Anta Diop
Remerciements
Au Professeur F. Bumy
Nous exprimons toute notre gratitude au Professeur Franz Bumy qui nous a encouragé à entreprendre ce travail de
Doctorat. L’expérience du Pr. Bumy, en recherche scientifique, en biomécanique, en enseignement, sa rigueur
scientifique dans la recherche de la bibliographie, m’ont été profitable pour la compréhension de la drépanocytose.
11 y a 22 ans que je vous côtoie et que nous nous occupons de cette maladie, plus qu’un maître, vous êtes devenu un
ami.
A Monique Donkerwolcke
Combien de fois, nous avons failli abandonner ce travail? Tu as toujours été là pour m’encourager et montrer
l’importance de ce travail pour mes patients. Tes conseils, tes encouragements, ton amitié et ton soutien en toutes
circonstances, m’ont permis de présenter cette thèse. A force de me lire et dans nos différentes discussions, tu as pu
saisir la complexité de cette maladie et la souffrance qu’elle entraîne.
Au Professeur M. Hinsenkamp
Président du DES en Orthopédie-Traumatologie de l’Université Libre de Bruxelles, President Elect de la Société
Internationale d’Orthopédie (SICOT), toute ma reconnaissance pour son accompagnement scientifique et avoir
accepté d’être co-directeur de cette thèse.
Au Professeur F. Schuind
Chef du Service d’Orthopédie-Traumatologie, Cliniques Universitaire de Bruxelles, Hôpital Erasme, qu’il trouve dans
ce travail l’expression de toute mon amitié, tous mes remerciements pour son aide et son autorisation à participer
activement aux activités scientifiques du Service.
A Mr Guy Méraultt (biologiste et chercheur), à Mr Camille Berchelt (Professeur en Pédiatrie) qui ont créé le Centre
Intégré de la Drépanocytose de la première unité INSERM, à Mr H. Bastaraudt (Chef de service et Professeur émérite
en Orthopédie-traumatologie) qui a permis l’ouverture des premières années de la faculté de Médecine des Antilles-
Guyane en Guadeloupe, que ce travail soit le fiaiit de leur volonté de lier l’activité clinique à la recherche. Nous leur
exprimons notre reconnaissance pour avoir pratiqué au sein du Service d’Orthopédie Traumatologie. Puissent leurs
familles respectives trouver le prolongement de leur combat dans la recherche scientifique aux Antilles.
Le volet orthopédique de ce travail, initié par le Professeur Y. Andriaime, Université Libre de Bruxelles, a été enrichi
par les enseignements, les rencontres, les voyages et les visites scientifiques des référents afiicains et européens de la
nécrose idiopathique et drépanocytaire.
Les Professeurs K. Kabakelet J. Arlet et Y. Catonné m’ont apporté leur connaissances, leurs conseils, leur confiance
et leur soutien par la lecture et la publication de nos travaux.
Nous soulignons l’amitié, la collaboration scientifique et clinique que le Professeur Ph. Hemigou nous a apporté dans
la réalisation de nos travaux.
Le volet médical, indispensable à la bonne prise en charge globale, a été possible par notre présence comme
orthopédiste au Centre Caribéen de la Drépanocytose et référent aux Antilles Guyane, comme chirurgien au profil
INSERM (UMR S763). Par notre participation effective au réseau national, international sur la drépanocytose.
Que les docteurs, M. Etienne-Julan et Ch. Saint-Martin, les Professeurs J. Elion et B. Gulbis, trouvent la
reconnaissance de leur confiance et franche collaboration dans l’accomplissement de nos missions scientifiques.
Nous remercions tout particulièrement la Présidente de l’Organisation Internationale de Lutte contre la Drépanocytose
(OILD), Mesdames E. Badassou-Bakissé et A. Sassou N’Guesso, Présidente de la Fondation Congo Assistance (FCA)
et marraine de l’OlLD pour tous les efforts qu’elles ont apportés à la reconnaissance de la drépanocytose comme
priorité de santé publique. Leur aide et leur soutien particuliers nous ont permis de terminer ce travail. Qu’elles
trouvent dans cette thèse une concrétisation de leur combat pour tous les drépanocytaires du monde.
Aux Docteurs A. Falémé, Ph. Gatibelza, P. Foucan, J. Salin et à tous mes collègues, au persoimel para-médical du
Service et du Centre Caribéen de la Drépanocytose pour leurs conseils et soutiens dans les moments difficiles. Vous
m’avez accepté, adopté et aidé à mener mes travaux à terme. Que ce travail soit l’expression de votre franche et
fraternelle collaboration.
Merci, à toutes celles et ceux de mes patients, amis et collègues, qui par leur confiance, leur sympathie nous ont aidé à
terminer ce travail, en particulier à Mmes M.E. Bumy et F. Nackers, tous mes remerciements, pour leur contribution
efficace à la réussite de cette thèse.
A Jackie Leno, mon épouse
A mes enfants, Patrick, Francis, Julie Martine
A mon Père Mukisi Wa Ngongo Albertt
A ma mère, Ngoy Mauwa Générose
Qu’ils trouvent dans ce travail, leur part active à la réussite de cette thèse
Table des matières I
Chapitre 1 - Introduction................................................................................................. 1
Fréquence du gène dans le monde
Situation de la drépanocytose en Guadeloupe
Objectifs
Statistiques
Chapitre 2 - Découverte et historique de la drépanocytose

Introduction...................................................................................................................... 4
La maladie avant 1910.................................................................................................... 4
Identification du syndrome (1910 -1925)....................................................................... 4
Définition de la maladie (1927 - 1944)........................................................................... 5
Concept de maladie moléculaire (1945 - 1960)............................................................... 6
Transmission héréditaire de la drépanocytose................................................................ 8
Lien entre drépanocytose et paludisme........................................................................... 8
Discussion........................................................................................................................ 9
Conclusions...................................................................................................................... 10
Chapitre 3 - Globules rouges, hémoglobine, rhéologie du sang

Introduction...................................................................................................................... 11
Globules rouges................................................................................................................ 11
Membrane du globule rouge
Hémoglobine normale (HbA).......................................................................................... 12
Modification de structure
Affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène
L'hémoglobine S (HbS)
Affinité de l'hémoglobine HbS pour l'oxygène
Rhéologie du sang............................................................................................................ 12
Modification moléculaire de HbS
Condition d'écoulement
Concentration en hémoglobine
Hématocrite
Saturation en oxygène
Obstruction vasculaire
La falciformation
Hydratation des globules
Altérations cellulaires
Facteurs plasmatiques
Adhésion des hématies à l'endothélium vasculaire
Altération du passage vasculaire
Modifications membranaires des globules rouges
Discussion........................................................................................................................ 18
Conclusion....................................................................................................................... 18
Chapitre 4 - Génétique des hémoglobinopathies

Introduction..................................................................................................................... 19
Succession des hémoglobines du fœtus à Vadulte........................................................... 19
Formes génétiques............................................................................................................ 19
Génétique de la transmission de Thémoglobine S........................................................... 20
Drépanocytose et haplotypes ........................................................................................... 20
Drépanocytose et thalassémie.......................................................................................... 21
Groupe des hémoglobinopathies par insuffisance de production d'une chaîne a ou fi
Les P thalassémies
Les a thalassémies
Drépanocytose et hémoglobine foetale
Drépanocytose et enzymopathie
Déficit en 2,3-DiPhosphoGlycérate (2,3-DPG)
Déficit en Glucose-6-Phosphate Déshydrogénase (G6PD)
Diagnostic d’une hémoglobinopathie................................................................ 23
Table des matières II
Diagnostic biologique
Diagnostic néonatal et prénatal
Le test d’Emmel
Discussion....................................................................................................................... 24
Conclusion...................................................................................................................... 25
Chapitre 5 - Manifestations générales et complications ostéo-articulaires

Introduction..................................................................................................................... 26
Symptomatologie générale.............................................................................................. 26
Syndrome anémique
Syndrome infectieux
Manifestations douloureuses, crises drépanocytaires
Manifestations abdominales
Crises de séquestration splénique
Séquestration hépatique
Crises de déglobulisation
Crises aplastiques
Crises neurologiques aigues
Manifestations cardio-vasculaires
Manifestations pulmonaires
Manifestations oculaires
Manifestations génito-urinaires
Ulcères cutanés chroniques
Manifestations rénales
Manifestations ORL et stomatologiques
Trouble staturo-pondéral
Retentissements psychologiques
Complications ostéo-articulaires...................................................................................... 29
Physiopathologie de la nécrose drépanocytaire
Syndrome main-pied
Hyperactivité médullaire érythroblastique, le crâne en "poil de brosse"
Elargissement ou obstruction médullaire
Infarctus osseux et infections drépanocytaires
Ostéomyélite aiguë
Arthrite septique
Fractures pathologiques
Atteintes ostéo-articulaires chroniques
Reconstruction osseuse
Ostéonécrose de la tête fémorale
Nécrose de hanche chez l’enfant
Nécrose chez l’adulte
Evolution d’emblée destructive
Evolution sans séquestration ni destruction
Evolution vers une dysplasie articulaire
Atteintes polyépiphysaires
Discussion ...................................................................................................................... 34
Conclusion....................................................................................................................... 35
Chapitre 6 - Prise en charge médicale et anesthésique

Introduction................................................................................................................... 36
Traitements.......................................... 36
Traitement préventif des crises
Traitement médical des crises
Traitement des complications principales
Traitement médical de fond
Traitement traditionnel anti-falciformation à base des plantes
La greffe de moelle ou allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
Stratégie en anesthésie................................................................................................... 37
Période pré-opératoire
Période opératoire
Période post-opératoire
Table des matières III
Douleur post-opératoire
Traitements chirurgicaux............................................................................................... 38
Conclusion...................................................................................................................... 38
Chapitre 7 - Diagnostic de VOstéoNécrose de la Tête Fémorale

Introduction...................................................................................................................... 40
Démarches diagnostiques - La clinique...................................................................... 40
Démarches diagnostiques - L'imagerie........................................................................ 40
La radiographie conventionnelie
Stade I (pré-radiologique)
Stade II
Stade III
Stade IV
La Scintigraphie Osseuse (SO)
La TomoDensitoMétrie (TDM)
La résonance magnétique nucléaire
Discussion....................................................................................................................... 44
Conclusion...................................................................................................................... 45
Chapitre 8 - Hyperpression osseuse dans FOstéoNécrose de la Tête Fémorale

Introduction.................................................................................................................... 46
Revue de la littérature.................................................................................................... 46
Matériel et méthode........................................................................................................ 47
Les patients
Technique et matériel de mesure de la Pression Intra Osseuse (PIO)
Mesure de la Pression Intra Osseuse (PIO)
Résultats.......................................................................................................................... 48
Discussion....................................................................................................................... 49
Conclusion...................................................................................................................... 49
Chapitre 9 - Traitement de l'ONTF drépanocytaire parforage

Introduction.................................................................................................................... 51
Matériel et méthode........................................................................................................ 51
Les patients
Evaluation de la douleur
Imagerie
Indications opératoires
Evaluation clinique
Technique chirurgicale.................................................................................................. 53
Résultats.......................................................................................................................... 53
Score de Merle d'Aubigné-Postel
Evolution des lésions de nécrose
Evaluation suivant l’indice de Koo
Satisfaction des patients
Discussion....................................................................................................................... 56
Conclusion...................................................................................................................... 58
Chapitre 10- Histologie des lésions d'OstéoNécrose de la Tête Fémorale

Introduction................................................................................................................... 59
Matériel et méthode....................................................................................................... 59
Patients
Technique de prélèvement
Technique de fixation
Lecture des coupes
Table des matières IV
Radiologie
Statistiques...................................................................................................................... 59
Résultats.......................................................................................................................... 60
Description macroscopique
Descriptions histologiques des coupes
Génotypes et histologie
Présence bactérienne
Génotypes et image inflammatoire
Stade radiologique et histologie
Discussion...................................................................................................................... 62
Stades radiologiques et histologie
Conclusion..................................................................................................................... 62
Chapitre 11 - Epidémiologie et impact de la prise charge sur la survenue de TONTE

Introduction.................................................................................................................... 64
But de Tétude ................................................................................................................. 65
Matériel et Méthode....................................................................................................... 65
Patients
Diagnostic de l’ONTF
Variables étudiées
Analyse statistique
Résultats, caractéristiques de Téchantillon................................................................... 65
Age des patients à la première visite
Age au diagnostic de l’ONTF
Durée du suivi des patients
Taux d’hémoglobine
Résultats, fréquence de TONTE etfacteurs associés........................................................ 66
Taux d’hémoglobine et ONTF
Génotype et ONTF
Sexe et ONTF
Autres localisations articulaires
Douleur associée à l’ONTF, avant traitement
Latéralité de l’ONTF
Association à un ulcère cutané
Discussion, caractéristiques de Téchantillon..................................................................... 68
Age du diagnostic de l’ONTF
Durée de suivi
Taux d'hémoglobine
Discussion, fréquence de TONTE etfacteurs associés..................................................... 68
Génotype et ONTF
Sexe et ONTF
Douleur de la nécrose avant traitement
Latéralité
Association à l’ulcère cutané
Facteurs de risques
Conclusion....................................................................................................................... 69
Chapitre 12 - Discussion générale................................................................................... 71

Hématologie
Moléculaire
Génétique
Membranaire
Inflammation
Rhéologique
Diagnostic de la drépanocytose
Table des matières V
Manifestations cliniques
Complications ostéo-articulaires....................................................................................... 72
Diagnostic clinique de l’ONTF
Imagerie
Hyperpression
Le forage
Histologie
Epidémiologie, impact de la prise en charge de l’ONTF
Chapitre 13 - Conclusions générales et recommandations............................................. 76

Drépanocytose et ONTF
Chapitre 14 - Bibliographie.............................................................................................. 79
Chapitre I- Introduction I
Chapitre 1- Introduction
La drépanocytose (du grec Spénàvou, faucille, et xt)tôç, cellule) est une anémie sévère liée à une forme particulière des
érythrocytes évoquant une faucille. L’affection est identifiée aux Etats Unis par Herrick (1910). Elle est aussi appelée
"sickle cell disease" maladie SS ou anémie SS, anémie à cellule falciforme, sicklanémie. Il s’agit d’une maladie
génétique de la synthèse de l’hémoglobine. Le drépanocytaire homozygote (SS) et la double hétérozygotie (SC,
SDpunjah, SO Arab, SB thalassémie) constituent les Syndromes Drépanocytaires Majeurs (SDM, formes graves de la
maladie). L’expression clinique, dans le même groupe génotypique, est variable et caractérisée par des formes
d’emblée sévères et mortelles et d’autres quasi asymptomatiques (Pembrey et al., 1978; Labié et al., 1995). La
drépanocytose est la maladie moléculaire la plus répandue du monde, environ 120 millions d’individus sont porteurs
d’une mutation du gène S (Bardakdjian-Michau et al., 2004).
Fréquence du gène dans le monde

La drépanocytose n’est plus exclusivement une maladie des populations noires d’Afrique. La présence des populations
immigrées africaines et d’origine antillaise dans les capitales européennes, le continent américain, et l’accroissement
du métissage, étendent cette maladie à l’échelle mondiale. Dans les pays d’immigration des populations noires, la
fréquence du gène S est estimée à 10%: Amérique, Europe, Grande-Bretagne, Caraïbes et certains pays d’Amérique
du Sud comme le Brésil ou la Colombie (Motulsky, 1973; Seijeant, 1989). Chez les non africains, la drépanocytose
persiste dans le sud de l’Italie (en Sicile), la Grèce, l’Albanie, la Turquie, le nord d’Israël et dans tout le Moyen-
Orient.
La nature et la distribution géographique des différents haplotypes |3S au Portugal suggèrent que le trait falciforme a
été importé deux fois, entre les et 12^"“’ siècles, du bassin méditerranéen (associé à l'haplotype Bénin), et, après le
15 siècle, d'Afrique noire sur une route atlantique (haplotypes Sénégal et Bantou; Lavinha et al., 1992). Des foyers
existent en Arabie Saoudite, au Yémen et en Inde (région de Punjab) parmi les tribus les plus ancieimement installées.
Il est absent de l’Ouest de l’Asie, de la Nouvelle Zélande et de l’Australie (Serjeant, 1989).
Pour l'Afrique, la "ceinture drépanocytaire" commence à l'embouchure du fleuve Sénégal, couvre toute l'Afrique
occidentale, l'Afrique équatoriale et orientale, jusqu'au canal du Mozambique, depuis le sud du Soudan jusqu'au
Zambèze. Elle atteint Madagascar (Chippaux et al., 1976).
La fréquence de la drépanocytose est élevée en Afrique subsaharienne où le taux des porteurs du gène S est estimé à
30-40% de la population; en Afrique du Nord et Afrique du Sud seulement 1 à 2%. La carte géographique de l’Afrique
noire montre trois régions de fréquence particulièrement élevée; Afrique Centrale (Gabon, République démocratique
du Congo, Angola), les deux autres, en Afrique de l’Ouest (Sénégal et Bénin). Le gène S est présent dans 10-20% de
la population en Afrique blanche (Seijeant, 1989). En Afrique Centrale, la littérature rapporte des enquêtes réalisées
par Vandepitte et al. (1963), ils estiment la fréquence du génotype AS à 25% en milieu urbain, à 28% en milieu rural.
Selon Lambotte-Legrand et al. (1951), un enfant sur 64 (1,6%) serait drépanocytaire SS. Elle est particulièrement
élevée dans les régions d’Afrique Centrale où la malaria est endémique (fig. 1-1).
Figure 1-1 : répartition géographique de l’allèle ou gène S en Afrique (Barrère et al., 2005)
Situation de la drépanocytose en Guadeloupe

La Guadeloupe, département Français d’Outre Mer, archipel dans l’océan Atlantique a une superficie de 1709 Km^
(fig. 1-2). Sa population est estimée à 450.000 habitants, son peuplement correspond à l’introduction de la culture de
la carme à sucre au 16®”'et siècle dans les Antilles. La population a été constituée par l’apport massif d’africains
(environ 300.000) durant la traite des esclaves (Curtin et al., 1964). En 1848, l’abolition de l’esclavage dans les
colonies françaises s’accompagne de l’arrivée de 40.000 travailleurs originaires de l’Inde (Curtin, 1969; Laserre,
1977).
Chapitre 1- Introduction 2
La population est composée d’environ 90% d'afro-caribéens, de 8% de populations d’origine indienne et de 2%

d’origine européenne ou libano-syrienne. L’apport important des peuples d’Afrique et le métissage expliquent toutes
les composantes génétiques de la drépanocytose: de la forme homozygote SS aux formes doubles hétérozygoties (SC,
SB thalassémique, SDpu„j,b) et aux autres formes rares (HbS Antilles; Monplaisir et al., 1986). Le niveau économique
et sanitaire élevé a permis l’éradication de la malaria, un certain nombre des maladies infectieuses et parasitaires
(Berchel et al., 1992).
En Guadeloupe, douze pourcents de la population portent le gène anormal S, vecteur de la maladie. Une union sur 64
risque de procréer un enfant drépanoc)4aire, un enfant sur 260 naît drépanocytaire (Alexandre et al., 1997). En 1990,
le Conseil Général de la Guadeloupe reconnaît officiellement la drépanocytose comme une priorité de santé publique
et permet la création du Centre Intégré de la Drépanocytose de la Guadeloupe (CIDG), devenu Centre Caribéen Guy
Mérault en 1996. Il est le premier en France à instaurer un programme de prise en charge globale (médicale et sociale)
couplé à la première unité INSERM d’Outre-Mer sur la recherche fondamentale de la drépanocytose (INSERM CRI,
Mérault et al., 1990; Zohoun et al., 1992; Bibrac et al., 2004). D’autres centres ont été créés en France métropolitaine
et en Outre-mer, sur le modèle de la Guadeloupe, formant un réseau de centres nationaux de référence et de
compétence régionale par le Ministère Français de la santé.
On estime le nombre de personnes drépanocytaires dans l’archipel guadeloupéen à 1.200 dont 3/4 sont suivis au
Centre Caribéen de la Drépanocytose Guy Mérault (CCD) créé en 1990. Ce centre, référent dans les Antilles-Guyane
nous a permis d'organiser une étude de dépistage, de suivi et de prise en charge des complications ostéo-articulaires de
la drépanocytose (Mukisi-Mukaza et al., 2000).
Figure 1-2: Guadeloupe: superficie 1709 km^, population: 450.000 habitants
Objectifs
Notre travail est le résultat d’une revue de la littérature et d’une étude des complications ostéo-articulaires de la
drépanocytose en milieu afiicain (République Démocratique du Congo, RDC, ex-Zaïre) de 1988 à 1990 en
collaboration avec l’Université Libre de Bruxelles (Mukisi, 1992). Elle a contribué à la compréhension de l’évolution
radio-clinique des atteintes diaphysaires, à la mise au point d’un schéma de prise en charge thérapeutique de l’atteinte
nécrotique et septique diaphysaire. Le décès (80% des patients mouraient avant 20 ans) et la difficulté de dépister les
doubles hétérozygotes (SC, SB thalassémique) en RDC ne permettaient pas une étude de l’évolution et de la prise en
charge des atteintes épiphysaires (hanche, épaule, genou, cheville) en milieu afiicain (Mukisi, 1992; Mukisi et al.,
2003; Catonné et al., 2002, 2004). Les enfants drépanocytaires arrivent rarement à l’âge adulte en milieu africain, la
description et le traitement de ces complications ostéo-articulaires sont très peu documentés dans la littérature.
Il est indispensable de dresser un schéma de dépistage systématique, de définir des techniques orthopédiques et
chirurgicales, adaptées à l’état général, à l’âge du patient, aux moyens financiers des familles, souvent pauvres, pour
traiter les complications ostéo-articulaires.
Dans les populations où la maladie est fréquente, la drépanocytose reste la première étiologie de l’OstéoNécrose de la
Tête Fémorale (ONTF) compte tenu de la rareté de la maladie Legg-Perthés-Calvé (Coutelier 1966). L’affection
survient dès l’enfance, sur une articulation coxo-fémorale en croissance; elle est responsable des complications
dysplasiques et arthrosiques. Les complications ostéo-articulaires sont souvent difficiles à traiter du fait du jeune âge
et de la fragilité des patients drépanocytaires. Plusieurs attitudes thérapeutiques se dégagent:
- l’abstention ou la résection tête-col pour le patient fragile qui n’arrivera pas à l’âge adulte, dans les régions
pauvres d’Afrique;
- le remplacement prothétique systématique, avec un taux d’échec important;
- le recours aux remplacements prothétiques en cas de nécrose avancée, traitement coûteux inaccessible dans
les régions où la drépanocytose est endémique;
- compte tenu des résultats variés et souvent non satisfaisants du forage simple, plusieurs traitements associés
ont été utilisés (stimulation électromagnétique, greffon osseux vascularisé ou non, réinjection de moelle
osseuse, de protéines morphogéniques (BMP), ou recours aux ostéotomies et l’arthroplastie de hanche.
Chapitre 1- Introduction 3
Ces procédures complémentaires au forage et à l'arthroplastie primaire nécessitent d’importants investissements. Sur
120 millions d’individus drépanocytaires, 1 à 4,8 millions sont susceptibles de présenter une complication ostéo
articulaire d’une ou des deux hanches. Les trois-quarts de ces sujets vivent dans les pays ou régions pauvres d’Afrique,
des Antilles, d’Asie et d’Amérique du sud.
L’évolution arthrosique de l’ONTF est caractérisée par des douleurs articulaires handicapantes, qui s’ajoutent à
l’expression clinique douloureuse de la maladie (épisodes de douleurs ostéo-articulaires sous forme des crises aiguës
ou chroniques). Parmi les questions qui restent posées pour une meilleure prise en charge de cette complication, nous
relevons:
- l’étude de la fréquence, des facteurs de risque et l’évaluation de l’impact de la prise en charge médicale et
orthopédique précoce sur la survenue et l’évolution de l’ONTF;
- l’évaluation de l’hyperpression osseuse dans l’ONTF et de la décompression osseuse par forage dans
l’évolution de la douleur et des lésions de nécrose osseuse.
L’amélioration de l'hygiène, la recoimaissance de l’importance de la drépanocytose aux Etats-Unis, aux Antilles, en

Europe, dans certains centres hospitaliers africains, ont permis l’augmentation de l’espérance de vie de ces patients.
La qualité des soins passe par la création de centres de prise en charge globale par le dépistage précoce et la prise en
charge des complications ostéo-articulaires (Vichinsky, 1991; Zohoun et al., 1992; OMS, 2006).
Notre travail couvre:

- un rappel historique;
- une revue de la littérature, sur le sang, le globule rouge, la génétique, les manifestations cliniques et les
complications de la drépanocytose;
- le diagnostic et le dépistage systématique de l’ONTF;
- la prise en charge médicale et anesthésique;
- l’étude de l’hyperpression osseuse, le traitement forage et l’histologie dans l’ONTF;
- l’épidémiologie et l’impact de la prise en charge sur la survenue de l’ONTF;
- les conclusions générales et recommandations.
Statistiques
Pour étudier l’hyperpression en fonction du groupe génétique, nous utilisons la comparaison de moyeimes de deux
séries appariées, de faible effectif, suivant Schwartz et al. (1975)
t = m /s/N‘‘
où t est lu dans la table de Fisher et Yates.
Précision d'une moyenne suivant M ± 1,96 oV/N’*^
La variance est calculée suivant = [X(x - mA)^ + X(x - me)^] / (Na + Nb - 2)].
Comparaison de moyeimes:
e = (Ma -Mb)/(Sa /Na + Sb /Nb) où Sa et Sb désignent les variances estimées (différence significative
si E > 1,96).
où
(Ma - Mb)/(S^/Na + S^/Nb)'^ où S^ désigne la variance, supposée commune.
Il est largement fait appel au test d'indépendance du pour contrôler l'indépendance de caractères qualitatifs. Nous
utilisons le test pour contrôler le degré de signification des comparaisons. Le tableur EXCEL* fournit directement
la valeur de p (p < 0,05 indique une différence significative).
Chapitre 2 - Découverte et historique de la drépanocytose 4
Chapitre 2 - Découverte et historique de la drépanocytose

Introduction
La drépanocytose tire son nom de la forme caractéristique, en faucille, que prennent des globules rouges chez des
sujets porteurs d'une hémoglobine anormale S {ôpénavov, faucille et kûtoç, cellule; Hahn et al., 1927).. Du point de
vue biochimique, l'hémoglobine S résulte d'une substitution sur la chaîne P de l'acide glutamique par la valine en
position 6. D'autres hémoglobinopathies par remplacement d'un acide aminé sur la chaîne p sont décrites; elles sont
abordées chapitre 4.
La maladie avant 1910

Les premiers chapitres de la préhistoire humaine s'écrivent en Afrique tropicale, dans un environnement pathologique
rude vu la variété des vecteurs de maladies. La réponse génétique aux infections paludéennes constitue le premier
chapitre de l'expérience humaine avec une maladie infectieuse (Chippaux et al., 1976; Webb, 2005).
La péninsule arabique, de l'Asie à l'Afrique, est supposée à l'origine de la mutation qui a conduit au gène responsable
de la drépanocytose. L'analyse de la structure des chromosomes semble établir qu'il y a eu au moins quatre mutations
indépendantes: trois en Afrique, une quatrième en Arabie Saoudite ou en Inde centrale. Ces événements, indépendants,
se seraient produits il y a environ 70000-150000 ans (3000 à 6000 générations; Desai et al., 2004). La première
évidence physique humaine d'anémie drépanocytaire est trouvée dans l'ADN de trois momies égyptiennes du
quatrième millénaire B.C.E. (Marin et al., 1999).
Les ghanéens auraient reconnu la maladie comme un syndrome héréditaire dangereux (Konotey-Ahulu, 1968). Les
tribus affectées la désignent sous des vocables spécifiques, faits de syllabes répétées évoquant les crises douloureuses
récurrentes. Nous trouvons ahututuo (tribu Twi), chwecheechwe (tribu Ga), nuidudui (tribu Ewe), nwiiwii (tribu
Faute), maladiya SS (en Swahili), maladi a biè (en Créole aspect ictérique). Certaines appellations imitent les cris et
les gémissements des malades ou comportent des mots tels "mâcher, mordre".
La littéramre médicale africaine nigériane fait état dans les années 1870 des "ogbanjes" enfants qui meurent très jeunes
(qui ne font que passer), esprits malins qui tentent d’infiltrer la famille (Stevenson, 1985; Irmvista, 2007). De leur
religion traditionnelle les Igbos ont retenu la possibilité de "réincarnation", qui s'explique si l'enfant souffre de
drépanocytose. Ils tentent d'identifier l'ancêtre au moyen de marques physiques, de déclarations de l'enfant dès qu'il
parle, de ressemblances de comportement avec le décédé. Le haut taux de natalité et la prédisposition familiale étaient
presque la garantie d'une autre naissance d'un enfant SS. Une amélioration de la santé publique et des normes socio
économiques ont permis une augmentation de l'espérance de vie des enfants SS et, de là, l'extinction presque totale de
la conviction en une possible réincarnation (Onwubalili, 1983).
Si la maladie est surtout fréquente en Afrique, ce n’est que vers les années 1870 qu'elle y est évoquée. Ce que Horton
(1874) décrit sur le "rhumatisme chronique" est vraisemblablement la drépanocytose, hémoglobinopathie fréquente en
Afrique de l'Ouest (Adeloye, 1973; 1974). Il détaille la variété idiopathique de splénomégalie tropicale fréquente dans
les pays où la malaria est endémique et où, longtemps avant Herrick, il aurait reconnu la maladie comme un syndrome
héréditaire dangereux. C'est à Horton que revient probablement le crédit des premières descriptions de la maladie.
La traite des esclaves a exporté très tôt la mutation vers le Maghreb et le Moyen-Orient. En 1455, le pape Nicolas V a
autorisé leur transfert vers le Portugal, en s’appuyant sur une exégèse de l’Ancien Testament, dont le monde chrétien
s’accommodera pendant des siècles (Driss, non daté). En France, ce commerce de traite sera régi par "Le code noir"
(1685), produit d’une collusion bien rôdée entre l’Eglise et le pouvoir royal. Il ne sera supprimé qu’en 1848 (Sala-
Molins, 2006).
Identification du syndrome (1910 - 1925)

L'affection est identifiée par Herrick (fig. 2-1), aux Etats-Unis, à Chicago, qui décrit le syndrome en 1910, chez un
patient noir originaire des Antilles Anglaises: anémie sévère associée à une forme particulière des érythrocytes
évoquant celle d'une faucille (le patient, W.C. Noël, étudiant en dentisterie, retournera à Grenade où il mourra de
pneumonie à Page de 32 ans; Savitt et al., 1989). C’est l’interne Irons, qui ne figure pas dans la publication princeps,
qui a réalisé l’examen sanguin et alerté Herrick au vu des globules anormaux (des éléments de la maladie auraient été
reconnus auparavant: Lebby (1846) décrit l'absence de rate lors de l'autopsie d'un esclave noir en fuite).
Le second patient, une servante noire du nom de Ellen Anthony, victime d'une douleur abdominale sévère, est traitée
par l'étudiant Washbum (fig. 2-2, modifiée de Seijeant, 2001), qui relie son cas à la description de Herrick et publie
son observation en 1911 (Washbum, 1911; Savitt, 1989, 1998).
Un troisième cas, aussi de race noire, est rapporté (Cook et al., 1915), qui ressemble étonnamment à l’histoire clinique
et hématologique des patients de Herrick et de Washbum. La patiente, âgée de 21 ans attire l’attention de Emmel qui
soupçonne une étiologie héréditaire: trois enfants de la même famille sont décédés d’anémie; elle-même et son père
(asymptomatiques) sont sensibles au test de falciformation qu’il décrit. Le test démontre la réversibilité de la
Chapitre 2 - Découverte et historique de la drépanocytose S
falciformation, in vitro, sous l'action de la pression partielle d'oxygène, en ajoutant du disulfite de sodium au sang du
malade ou en créant artificiellement une atmosphère pauvre en oxygène (Emmel, 1917).
Figure2-l:J.B.Herrick (1861-1954) Figure 2-2: B. E. Washbum (1885-1979)
De 1910 à 1925 l’entité clinique est définie par la forme des globules rouges et une symptomatologie associée. Où la
classer reste ime question ouverte (Wailoo, 1991). En 1915 seulement, Cook et al., à partir des trois seuls cas décrits,
proposent une entité spécifique basée uniquement sur la clinique et la symptomatologie. Avec Emmel (1917) ils
suggèrent une origine héréditaire.
Emmel passe de la clinique pure au laboratoire. En décrivant le potentiel de falciformation (fig. 2-3), réversible in
vitro, il souligne le rôle prépondérant de la cellule dans la maladie. La particularité des globules (blood-picture) aurait
valeur de test diagnostique, à la différence de Cook et al. (1915) qui se basent uniquement sur la clinique.
A _ B
Figure 2-3: transformation des globules (A), en croissants allongés (B), après désoxygénation (Emmel, 1917)
En 1922, sur les seuls trois cas identifiés, Mason (1922) propose le nom de "sickle cell anémia", exprimant l’aspect
"en faucille" des globules et une nouvelle entité pathologique. 11 maintient l’importance des symptômes associés et
insiste sur l’aspect racial, sous tendant l’anomalie congénitale, confirmée par Huck (1923). 11 établit un gradient de
gravité de la maladie, de sévère à absent, en fonction des manifestations cliniques: si la maladie peut être définie en
terme génétique, l’observation clinique reste importante. Les premières descriptions de la "crise hémolytique" sont de
Sydenstricker (1924), qui décrit l'aspect aigu et douloureux (cycles de rémissions et phases actives). 11 recoimaît un
aspect latent à la maladie, suivant la gravité de la symptomatologie, prédictif plus que descriptif. 11 diffère de Huck en
ce qu’il ne reconnaît aucun groupe asymptomatique.
Définition de la maladie (1927 -1944)

Les caractéristiques de la maladie s’affinent mais sa compréhension est de plus en plus complexe. La falciformation,
considérée comme phénotype, ne distingue pas trait et anémie. Hahn et al. (1927) forgent le terme "drepanocytemia"
pour remplacer "latent sickle cells anémia", après avoir identifié un groupe d'individus dont les globules sont
susceptibles de falciformation in vitro, sans pour autant présenter les symptômes de la maladie. Cette redéfinition
réfute la notion d'uniformisation, sans préciser la signification de "drepanocytemia", terme vague, non corrélé à une
connaissance génétique sous jacente (Emmel, 1917; Taliaferro et al., 1923). Le terme "sickle cell anémia" est utilisé
pour désigner deux conditions;
- une prédisposition héréditaire à l'anémie propre à la race noire, caractérisée par des globules rouges en
forme de croissant, dans certaines conditions;
- une anémie chronique, sévère affectant seulement des noirs, caractérisée par les rémissions et les
aggravations, ictère hémolytique, épisodes de douleurs abdominales, ostéo-articulaires sans
inflammation, tendance à l'ulcère de la jambe.
Ces conditions résument le regroupement historique de l'anémie et du trait drépanocytaire, montrant les aspects
diagnostiques opposés de symptômes cliniques et l'évidence héréditaire: "il est extrêmement désirable de distinguer
formellement la prédisposition héréditaire de la falciformation et de la "sicklanémie".
Hahn et al. (1927), les premiers, démontrent le lien entre désoxygénation de l'hémoglobine et falciformation (plus de
vingt ans avant que Pauling ne l'ait abordé au niveau moléculaire). Ils revoient la littérature concernant 11 cas et
démontrent que les globules des patients atteints se déforment en situation d’asphyxie (pression partielle d’oxygène
inférieure à 45 mm/Hg). L’oxygénation de la préparation résout la situation de sicklémie en 4 minutes. Dans ime
suspension de globules rouges, les cellules déformées sédimentent au fond de l'éprouvette; ils en déduisent que la
basse concentration d'oxygène y régnant induit la déformation. Ils corroborent leurs résultats en utilisant une chambre
à gaz et déterminent que la falciformation est réversible par oxygénation de l'hémoglobine. L'observation que les
globules fantômes (cellules sans hémoglobine) ne se déforment pas, soutient l'hypothèse.
Sherman (1940) propose l'hypothèse d'une hémoglobine anormale à partir de l'observation de la biréfiingence des
hématies utilisant des méthodes basées sur la tension d’oxygène nécessaire au "sickling", il distingue le trait falciforme
et l’anémie falciforme. Hahn et al. (1927), Sherman et al. (1940) sont les premiers à suggérer le rôle de l’hémoglobine
dans cette anémie, qu’ils considèrent comme héréditaire.
Smith (1934) détaille l'effet de la falciformation sur les organes, étendant la caractérisation clinique de la maladie.
Simultanément Diggs et al. (1934), comparant les tissus de patients affectés du trait et des victimes de l'anémie,
explicitent le phénomène cellulaire à la symptomatologie observée: "une explication possible de l'engorgement
capillaire est que les cellules allongées et pointues s'emboîtent et passent plus difficilement les obstacles que les
cellules normales". C'est la première hypothèse explicative de la relation entres cellules déformées et manifestations
cliniques. Ils suggèrent un rapport causal entre "sickling" et obstruction vasculaire, responsable des signes cliniques et
de la symptomatologie.
Concept de maladie moléculaire (1945 - 1960)

Le paradigme "maladie moléculaire" émerge avec la publication de Pauling et al. (1949), reliant drépanocytose et
hémoglobine anormale. A l'électrophorèse les deux composants de l'hémoglobine des sicklémiques sont présents,
mélange à peu près égal de HbS et de HbA (Pauling et al., 1949, fig. 2-4).
(a) HbA ! (c) trait

I
I
(b) HbS (d) 50%-50% HbA-HbS

Figure 2-4: électrophorèse de’(a) HbA, de (b) HbS, (c) du trait drépanocytaire, (d) d'un mélange à part égales de
HbA et HbS (modifié de Pauling et al., 1949)
Les molécules de HbS migrent différemment que HbA, (a différent de b). Le trait drépanocytaire (c) a une image
voisine de celle de (d) où les hémoglobines A et S sont réparties à parts égales (le profil électrophorétique des patients
présentant le trait est semblable à celui obtenu avec HbA et HbS se déplaçant sur le gel, à des vitesses différentes).
Elle ressemble à un mélange grossier de proportions égales d'hémoglobine normale et pathologique: "les deux
composantes dans l'hémoglobine S sont identifiables avec l'hémoglobine d'anémie falciforme et avec l'hémoglobine
normale" (Itano et al., 1949), confirmant la transmission de la maladie suivant le mode mendélien. C'est la première
maladie génétique due à un défaut de structure moléculaire d'une protéine spécifique, la première d'une longue série.
L'histoire complaisamment racontée par Pauling (1958) est réductrice et correspond mal à la complexité réelle de la
relation interdisciplinaire (Feldman et al., 1997).
La chaîne événementielle découvrant l'énigme de la falciformation, qui allait clarifier la compréhension du contrôle
des gènes sur la structure des protéines, commence par une nuit printanière en 1945. Pauling, membre du Comité
Consultatif Médical, dirigé par Bush (1945), pour préparer un rapport destiné au Président, sur l'état et l'orientation à
donner à la recherche scientifique, à la fin de la seconde guerre mondiale raconte: "Un soir, le Dr G.B. Castle
...mentionna l'anémie drépanocytaire, décrivant la déformation caractéristique des globules, l'effet protecteur de
l'oxygène et accélérateur du dioxyde de carbone". Informé des travaux de Hahn et al. (1927), de Sherman (1940) il
suggère "l'action du dioxyde de carbone devait accélérer la dissociation d'oxygène dans l'oxyhémoglobine... et j'ai
montré que la relation de sickling à la présence d'oxygène a indiqué clairement que les molécules d'hémoglobine dans
la cellule rouge sont impliquées dans le phénomène de sickling" (Pauling, 1955).
Il reste indiscutable que Pauling réagit instinctivement à l'énoncé de Castel. Pauling et al. (1949) proposent un
mécanisme de falciformation impliquant la combinaison de sites de molécules d’hémoglobines voisines, analogue à
l’interaction présumée entre antigènes et anticorps, hypothèse qui permet d’expliquer la réversibilité du phénomène
sous l’effet d’oxygène par la rupture de liaisons faibles entre les molécules d’hémoglobine.
Pauling reconnu le sens d’une collaboration avec un médecin pour mieux explorer son nouvel intérêt pour l'anémie
drépanocytaire. En 1946, il suggère à Itano (médecin) d’étudier l'hémoglobine drépanocytaire pour tenter d'identifier
en quoi en quoi elle diffère de l'hémoglobine adulte normale. Itano, fin 1946, montre que le sickling est prévenu tant
par l'oxygéne que par le monoxyde de carbone. Il développe une épreuve diagnostique permettant de rapidement
différencier le trait de l'anémie falciforme (Itano et al., 1949).
Harris (1950) étudie sous microscope, en lumière polarisée, des concentrations variées d’hémoglobine drépanocytaire
oxygénées ou désoxygénées et confirme l’approche de Pauling du mécanisme de falciformation: les molécules
d'hémoglobine SS désoxygénées s'associent pour former un arrangement avec formation de longues chaînes
d'éléments d'hémoglobine (tactoïdes). Pour Pauling les molécules anormales d’hémoglobine, sont de longues chaînes
s’alignant pour produire un cristal d’une longueur supérieure au diamètre du globule et le déforme (Pauling 1960;
Gormley, 2003; fig. 2-5).
Figure 2-5: les molécules HbA ou HbS oxygénées sont indépendantes et réparties au hasard, les molécules HbS
désoxygénées s'organisent en cristaux parallèles à l'intérieur du globule (modifié de Gormley, 2003)
Les travaux en diffraction des rayons X indiquent que chaque molécule d’hémoglobine se compose de deux demi-
molécules identiques, sans différence entre hémoglobine normale et drépanocytaire, preuve de leur grande similitude.
Le résultat est surprenant, en ce que l’hémoglobine d’espèces animales voisines a une structure cristalline différente.
"As to the structural différences between normal and sickle-cell anémia haemoglobin, our crystallographic results
provide no due, but merely serve to emphasize the close similarity between the two proteins" (Perutz et al., 1951).
La nature des différences moléculaires entre hémoglobines A et S ne devait pas être révélée par la diffraction des
rayons X. Une différence entre deux protéines dans HbA et HbS, résulterait en changements minimes. Combinant
électrophorèse et chromatographie permettant la comparaison de l’empreinte (finger print) de fiagments de HbS et de
HbA, obtenus après digestion par la trypsine. Un peptide clairement visible dans HbS n’apparaît pas clairement dans
HbA (Ingram, 1956). Il localise la particularité de l’hémoglobine drépanocytaire, différente de l’hémoglobine normale
par substitution de l’acide glutamique par la valine sur la chaîne P, en position 6. Les empreintes ont permis de trouver
une différence entre les globines A et S: "there is one peptide spot clearly visible in the digest of haemoglobin S which
is not obvions in the haemoglobin A".
La drépanocytose devient la première maladie moléculaire connue. Ingram (1957) évoque une différence minime dans
le gène de l'hémoglobine; "il se peut que cela n'implique que le remplacement de seulement une paire de base simple
dans la chaîne de l'acide désoxyribonucléique". Cette hypothèse d'un gène humain et de sa protéine concorde avec les
nouvelles connaissances en génétique moléculaire. En 1957, les généticiens savent qu'un gène d'hémoglobine mutant
produit la maladie en changeant la présence d'un seul acide aminé dans la chaîne polypeptidique de la molécule
d'hémoglobine. Pour Ingram il n'est pas surprenant que l'étude de pathologies humaines ou animales permettent la
compréhension de mécanismes fondamentaux en biologie. Mais "si quelqu'un avait prédit en 1955 d'où viendrait la
première preuve qu'une différence dans un gène peut spécifiquement modifier une protéine, ils auraient pensé à du
matériel bactérien ou viral. Nous avons été surpris qu'il soit arrivé à partir d'une protéine humaine" (Ingram 1976, in
Swazey et al., 1978).
Les empreintes d'Ingram d'hémoglobines A et S fournissent un soutien indirect à la proposition de Pauling et al.
(1949) que le gène mutant responsable de l'hémoglobine S soit un allèle, ou une variante du gène normal, occupant le
même locus sur le chromosome. La cristallographie de Pemtz et l'empreinte de Ingram permettent de conclure que la
globine consiste en deux séries de chaînes de polypeptides ou, un total de quatre chaînes formant deux demis
molécules identiques (Rhinesmith et al., 1957).
Transmission héréditaire de la drépanocytose

L’existence d’un caractère dominant sera accepté, avant la compréhension des modes de transmission homozygote et
hétérozygote (Huck, 1923; Taliaferro et al., 1923). Sydenstricker (1924), qui a fait l'analyse détaillée des pedigrees des
patients de Huck, conclut, avec lui, que le phénomène est récessif autosomique mendélien.
Dès 1949, Pauling et al. discutent les aspects génétiques: les patients présentant une anémie sont homozygotes, les
sicklémiques hétérozygotes. Deux allèles normaux synthétisent uniquement HbA; deux allèles SS produisent
uniquement HbSS, cause de l'anémie. Les hétérozygotes HbAS ont une proportion de 60% de HbA et seulement 40%
de HbS. Ils concluent que HbA, "hémoglobine la plus probable", est produite avec plus de succès. Pauling connaît les
travaux de Neel (1947, 1949), sur 13 sujets anémiques, publiés peu avant (juillet 1949), avec les mêmes conclusions.
Il insiste sur le fait qu'il est, avec ses collaborateurs, arrivé indépendamment à la même conclusion. Beet avait étudié la
tribu de Bantu de Rhodésie du nord, démontrant que l'anémie est moins fi'équente que le trait, qui devait avoir une
origine hétérozygote. Dans "Harvey Lectures" de 1953 à 1954, Pauling mentionne les recherches de Beet tout en
insistant sur le fait que lui et ses collaborateurs de Caltech avaient formulé leur conclusion génétique avant la
publication de Beet (1949). Dès qu'il en a connaissance, Pauling incorpore les résultats de Ingram, insistant sur le fait
qu'un seul minuscule changement génétique peut entraîner ime maladie moléculaire. Dès 1958 Pauling justifie deux
résidus aminés sur 600 (et non sur 300, comme Ingram) par le fait que l’acide de glutamique de HbA est remplacé par
la valine dans HbS dans deux des quatre chaînes polypeptidiques.
Pendant les années suivant la publication de 1949, Pauling redéfinira souvent la maladie moléculaire, citant l'anémie
falciforme et y incorporant des théories évolutionnistes. Les maladies moléculaires sont d'origine génétique, l'anomalie
résultant de la synthèse de protéines altérées sous l'influence de gènes transmis suivant les lois de l'hérédité. De 1950 à
1960 Itano et Singer abordent les aspects génétiques de la synthèse de chaînes de polypeptide dans l'hémoglobine
normale et anormale et précisent comment les séquences d'acides aminés d'autres hémoglobines diffèrent. Hunt et
Ingram découvrent que la séquence d'acides aminés de HbC diffère de HbS et HbA au même site, sur la chaîne P
(Gormley, 2003; Ingram, 2004).
Lien entre drépanocytose et paludisme

Certaines mutations, dont le gène drépanocytaire (HbS), offrent une protection d'au moins 90% contre la mortalité
paludéenne. La fréquence du gène S est élevée (jusqu’à 40%) dans les régions d’Afrique Centrale où la malaria est
endémique. Cela s’explique par l’effet protecteur de l’hémoglobine S chez des hétérozygotes (AS) par rapport aux
enfants sains (AA) vis-à-vis des formes malariennes pernicieuses et mortelles (Allison, 1954; Vandepitte et al., 1957;
Friedman, 1978; Luzzatto, 1979; Bernstein et al., 1980; Sangaré et al., 1990; Allison, 2004; fig. 2-6).
Dans le monde "pré moderne" les individus SS survivaient rarement au delà de la puberté. En terme de reproduction,
le prix d'une homozygotie S est une perte nette, voisine de 100%. Aux Etats-Unis, de tels individus atteignent,
aujourd'hui, l'âge adulte. Une telle mutation ne pouvait "survivre" que sous une forme hétérozygote, associant
hémoglobine A et hémoglobine S, avantage suffisant pour équilibrer le prix de l'homozygotie, confirmé par la
protection contre le risque de décès par malaria: les enfants hétérozygotes voient leur risque de mort par malaria réduit
à 10% par rapport aux enfants homozygotes. Dès 1946, Beet observe une résistance meilleure à la malaria des patients
drépanocytaires, qu'il y a moins de porteurs du gène S parmi les paludiques sévères (Beet, 1949). Les effets
protecteurs du trait drépanocytaire contre la malaria ont été, depuis, abondamment explorés (Allison, 1954, 1957;
Vandepitte et al., 1957; Friedman, 1978; Bernstein, 1980; Carter, 2002). L'hémoglobine S réalise les conditions de
"l'hypothèse malaria" proposée par Brain (1952): la signification évolutionniste de l’hémoglobine S se trouverait dans
la protection qu'elle confère contre les parasites paludéens.
Figure 2-6: distribution de P. falciparum fréquence de Hb SS hétérozygote
La coïncidence entre l'aire de répartition de la drépanocytose et la zone d'endémie du paludisme suggéra que le
paludisme opère une sélection en faveur des porteurs de l'hémoglobine S responsable de la drépanocytose. Si les
homozygotes SS ont tout à perdre, les hétérozygotes AS, possédant 50% d'hémoglobine S et, s'en accommodant fort bien,
acquièrent une résistance au paludisme.
Le parasite responsable du paludisme (Plasmodium falciparum) présente un cycle de vie dont une phase a heu dans les
globules rouges, entravé en présence de HbS. En conséquence, les hétérozygotes survivent, atteignent l'âge de la
reproduction et, in fine, diffusent le gène dans la population. Les héritiers homozygotes développent la maladie, sous
ses formes les plus graves et meurent avant l'âge de reproduction. La mutation "falciforme" est à double tranchant,
transmettant à la communauté avantages et inconvénients. En termes de génétique, la distribution de la drépanocytose
augmente les chances de survie pour les porteurs hétérozygotes, équilibrant le prix de l'anémie falciforme. C'est un
"polymorphisme équilibré" (balanced polymorphism, Livingstone, 1958).
Discussion
Au début des années 1950 les séquences aminoacides constituant les protéines étaient peu connues et beaucoup moins
encore les molécules tridimensionnelles des chaînes polypeptidiques. La difficulté réside dans la complexité des
protéines, polymères faits de quelque 20 unités élémentaires différentes, les acides aminés, dont la chimie doit
déterminer leur ordre et leurs liaisons. Au vu de la complexité de l'analyse de la structure de l'insuline (poids
moléculaire 5,8KD), une "petite protéine" dont la plus longue chaîne polypeptide contenait seulement 51 aminoacides
(Sanger et al., 1945), l'hémoglobine présentait une tâche énorme, avec un poids moléculaire d'environ 67KD, les
chercheurs savaient qu'il contiendrait sans doute environ 600 résidus aminoacides.
Chez le sujet hétérozygote, les deux hémoglobines sont présentes. Pauling et al. (1949) suggèrent que le responsable
de l'hémoglobine S soit un allèle, variante du gène de l’hémoglobine normale, occupant le même site chromosomique,
présentant une différence de comportement électrophorétique que l'hémoglobine adulte A. La découverte d'autres
hémoglobines anormales, commençant avec l'identification de HbC en 1950.
Que le sickling se produise seulement quand la pression partielle d'oxygène est basse suggère qu'un des sites soit
voisin de l'atome en fer dans un au moins des hèmes et que, quand l'atome de fer est combiné avec l'un ou l'autre de
ces gaz, le fait d'être complémentaire des deux structures est considérablement diminué. Dans les conditions
appropriées les molécules pathologiques pourraient être capables de réagir réciproquement entre elles pour s'aligner
suffisamment dans la cellule, rendant l'érythrocyte biréfringent et dénaturant la membrane cellulaire par des structures
relativement rigides. L'adjonction d'oxygène ou d'oxyde de carbone à la cellule pourrait inverser ces effets en
désorganisant certaines des liaisons faibles entre les molécules d'hémoglobine en faveur des liaisons formées entre les
molécules du gaz et les atomes de fer du hème (Pauling et al., 1949).
Schrôder et al. (1950) recherchent des différences dans le contenu d'aminoacide d'hémoglobines des noirs avec et sans
anémie falciforme. Leurs résultats, comme les études de diffraction de rayon x de Perutz, étaient négatifs, l'analyse
comparative n'a indiqué aucune différence significative. Les différences faibles, pourtant, ont été découvertes dans le
contenu des deux hémoglobines de quatre aminoacides non chargés, différences qui pourraient affecter l'enroulement
des chaînes polypeptidiques et changer ainsi indirectement les propriétés électrophorétiques des hémoglobines. Le
travail de Schrôder se fait sur la base de la suggestion de Pauling: les différences structurelles entre les hémoglobines
A et S concernent la portion globine de la molécule. L'exactitude de cette hypothèse sera démontrée en 1952. Séparant
la hème de la globine et en soumettant les portions globines à l’électrophorèse, ils constatent que la globine a les
mêmes différences de mobilité électrophorétique que l'hémoglobine entière A et les molécules S (Havinga et al.,
1953).
Conclusions
Tout au long du dix-huitième siècle, le "solidisme" (la maladie affecte uniquement les organes et les tissus, les parties
solides du corps) refuse d'attribuer un quelconque rôle aux liquides dans la pathologie, si ce n'est que des propriétés
mystiques attribuées au sang le distinguent des autres liquides de corps (Coley, 2004). Bernard (1865) développe le
concept de "milieu intérieur": le sang, qui baigne tous les tissus et les cellules, crée un enviroimement dans lequel tous
les éléments nécessaires à la vie, dont l'oxygène. La notion de sang comme "agent de liaison" est établie.
Les caractéristiques de la maladie s’affinent mais sa compréhension devient de plus en plus complexe. La
falciformation est considérée comme un phénotype sans distinction entre trait et anémie. Ce terme va rester ambiguë
ne correspondant pas aux concepts génétiques relatif à la maladie.
Trois aspects de recherche, au début des années 1960, ont marqué la maturité de la "pathologie moléculaire" avec une
nouvelle compréhension du contrôle des gènes sur la structme des protéines. Deux questions critiques étaient posées
par le groupe de Pauling: quelle est la nature biochimique exacte de la différence entre HbA et HbS et où, dans la
molécule d'hémoglobine, cette différence est-elle localisée? Murayama (1966) énoncera les premières hypothèses
concernant les bases moléculaires de la gélation (tab. 2-1).
Tableau 2-1: premières étapes de la découverte de la maladie
Lebby R. Absence de rate 1846

Horton J.A.B. The diseases of tropical climates 1874
Herrick J.B. Globules anormaux 1910
Washbum R.E. Globules anormaux 1911
Cook J.E. et al.. Globules anormaux. Troisième cas, de race noire 1915
Emmel V.E. Test de falciformation. Evocation de l'hérédité 1917
Mason V.R. Entité pathologique qu'il nome "sickle cell anémia". Hérédité possible 1922
Huck, J.G. Gradient de gravité. Rôle de l'hérédité 1923
Sydenstricker V.P. Notion de crise. Aspect latent et actif 1924
Hahn E.V. et al. 11 cas; implication des globules. Falciformation en anoxémie, réversible 1927
Smith E.C. Effet de falciformation sur les organes. Liaison cellulaire et clinique 1934
Diggs L.W. et al. Pathogénie: rôle de l'engorgement capillaire 1934
Sherman LJ. Biréfringence et falciformation; différence entre trait et maladie 1940
Andersch M.A. et al. Electrophorèse pour différencier HbA et HbF 1944
Pauling L. Discussion avec Castle, implication de Hb au niveau moléculaire 1945
Neel J.V. transmission mendélienne de la maladie 1949
Itano H.A. et al., Epreuve diagnostique rapide du trait 1949
Pauling L. et al. Sickle cell anémia, a molecular disease 1949
Harris J.W. L'hémoglobine désoxygénée forme de longues tactoïdes 1950
Perutz M.F. et al. Diffraction RX: aucune différence entre HbA et HbS 1951
Ingram V.M. HbS diffère de HbA: 02 1956
Murayama M. Hypothèse moléculaire de la gélation 1966
Chapitre 3 - Globules rouges, hémoglobine, rhéologie du sang 11
Chapitre 3 - Globules rouges, hémoglobine, rhéologie du sang

Introduction
Tous les tissus de l’organisme sont imprégnés de liquides en équilibre entre eux "le milieu intérieur est l’ensemble des
liquides interstitiels et du plasma sanguin" (Bernard, 1855). Un historien ancien, "inspiré de la création" écrivait, il y a
3500 ans: "Anima omnis camis in sanguine est" (Biblia sacra vulgare leviticus, cap, VII, 14, cité par Edwards, 1857).
Le sang, image de vie ou de mort, bienfaisant ou maléfique suivant la mythologie, devient science après la découverte
de la circulation sanguine, du globule rouge, de la biologie cellulaire (Binet, 1988). L'approche scientifique du sang ne
débute véritablement qu'au 17''”' siècle après l’invention du microscope. Malpighi serait le premier à observer des
globules arrondis, dans le sang de hérisson, observations qui seront publiées, 57 ans après sa mort, par Boerhaave. La
découverte est aussi attribuée à Swammerdam (1658; Baker, 1948). On doit à van Leeuwenhoek (1668) les premières
descriptions des globules rouges. Il conclut que le sang humain est composé d’une multitude de corpuscules arrondis,
d’une petitesse extrême qui roulent dans un fluide hyalin.
Globules rouges
Le globule rouge (hématie, érythrocyte) est une cellule anucléée contenant environ 33% d'hémoglobine ayant, de face,
la forme d'un disque arrondi et, de profil, la forme d'une lentille biconcave. Le diamètre moyen du globule rouge
humain est de 7,80 pm, son épaisseur en périphérie est de 2,4 pm, au centre de 1,4 pm (Cynober et al., 2000); sa durée
de vie est de 120 jours. Les érythroblastes provieiment des cellules souches de la moelle osseuse hématopoïétique.
L'érythropoïétine, hormone qui stimule la production des globules rouges, est essentiellement produite dans les reins,
en réponse aux variations de l'oxygénation tissulaire. L'érythroblaste siège d’activités métaboliques synthétise les
acides nucléiques (ADN et ARN) requis pour l'édification de ses protéines et de l'hémoglobine du futur érythrocyte.
Le réticulocyte, qui ne possède plus de noyau, contient encore de l'ARN. Il est pourvu des mitochondries et peut
synthétiser de la protoporphyrine et la transformer en hème en y incorporant du fer.
Membrane du globule rouge

Assurant l'intégrité du milieu intérieur elle est constituée de protéines et de lipides intriqués dans une structure
complexe. Les lipides sont répartis en une double couche de 40Â d'épaisseur. De volumineuses molécules protéiques
sont fermement enchâssées dans cette bicouche:
- du côté interne, le réseau protéique constitue le cytosquelette qui confère la forme de discocyte au globule;
- du côté externe, se situent les récepteurs et les motifs antigèniques du globule rouge.
Le premier inventaire des protéines membranaires et squelettiques fut dressé par Fairbanks et al. (1971) qui séparent,
par électrophorèse, les protéines en fonction de leur poids moléculaire et les numérotent par ordre décroissant de
poids. Les interactions de trois protéines: spectrine, actine et protéine 4.1 aboutissent à la formation du squelette, qui
donne sa forme aux hématies.
Les hématies manifestent une extraordinaire capacité de déformation, réversible, qui ne peut être rationalisée que sur
base de la cohérence du cytosquelette, réseau de spectrine attaché à ime membrane phospholipidique. Li et al. (2007)
développent un modèle dynamique au niveau moléculaire, tendant à décrire comment les globules se "fluidifient" dans
les capillaires les plus étroits. Si des liaisons internes à ce réseau ou entre réseau et membrane sont brisées, les orifices
pratiqués dans le cytosquelette permettent à la cellule de fléchir les passages étroits (fig. 3-1, 3-2).
Figure 3-1: "fluidification" d'un globule normal dans un "capillaire" (forme du

globule, fi^nchissant un tube de 4 pm sous une pression différentielle de 1.5
mm d'eau, avec récupération de forme à la sortie (les images a, b, c et d ont été
prises aux temps 0, 0.4, 0.8 et 1.4 sec; Li et al., 2007)
Figure 3-2: simulation du cytosquelette d'une hématie humaine soumise à

cisaillement, les liaisons entre actine (billes rouges) et spectrine (billes grises,
vertes, jaunes et bleues) peuvent se briser, permettant sa grande déformabilité
(Suresh, in Trafton, 2007)
Hémoglobine normale (HbA)

Les hémoglobines humaines sont constituées de (Dahmani et al., 2009):
- 4 chaînes polypeptidiques identiques deux à deux, deux chaînes a, ayant chacune 141 résidus d’acides
aminés et deux chaînes non a (P pour HbAA, y pour HbF, S pour HbA2) ayant chacune 146 résidus;
- 4 molécules d’hème.
L’ensemble (hème - chaîne de globine) constitue une sous unité d’hémoglobine. Dans la molécule entière, les quatre
sous unités forment un tétramère. Elles sont unies par des liaisons de faible énergie et ménagent une cavité centrale
entre les deux chaînes P où viennent interagir les ions chlorures (Cf) et le 2-3 DiPhosphoGlycérate (2,3-DPG).
Modification de structure
Le "mouvement respiratoire" de la molécule d'hémoglobine est fonctionnellement important. Quand les quatre atomes
d'oxygène se lient à l'oxyhémoglobine, les liaisons ai pi et a2P2 se séparent un peu l'une de l'autre. Après oxygénation
complète les groupes hèmes des chaînes P sont plus proches l'un de l'autre de 7Â (configuration R, relâché). Après
désoxygénation l'opposé se produit (configuration T, tendu). Ce déplacement est important pour comprendre la
pathogenèse de la falciformation: la polymérisation se produit lors du passage à la configuration T (Van Eps et al.,
1997; modifié de Dickerson et al., 1983; fig. 3-3).
ISO
Affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène

L'affinité de l'Hb pour l’oxygène est modifiée par des effecteurs qui permettent, in vivo, d'adapter sa libération en
fonction des besoins: les protons H’^, le CO2, les ions Cf, le 2,3-DPG, la température. L'augmentation de chacun de ces
facteurs diminue l’affinité de l'Hb pour l'oxygène et déplace la courbe de dissociation de l’oxyhémoglobine (Hb02)
vers la droite et, par cet effet, favorise une meilleure oxygénation tissulaire (Lian et al., 1971).
L'équilibre hémoglobine-oxygène est affecté par le pH: plus le pH de la solution d'hémoglobine augmente, plus grand
est le pourcentage de saturation pour l'oxygène. L'hémoglobine s'ionise en libérant un pour chaque oxygène selon
l'équation: HbH^ + 02 = Hb02 + (Benesch et al., 1977). Dans cette équation HbH^ est la sous-unité protonisée de la
molécule de désoxyhémoglobine. Cette réaction est réversible, l'augmentation de la concentration en ions hydrogène
provoque un déplacement de l'équilibre vers la "gauche", diminuant le pourcentage de saturation. Leur diminution
provoquera le déplacement de l'équilibre vers la "droite", augmentant le pourcentage de saturation. Cet effet du pH sur
l'équilibre oxygène-hémoglobine est appelé "Effet Bohr" (Bohr et al., 1904).
L'hémoglobine S (HbS)
La substitution de l'acide glutamique par la valine "démasque" les zones de contacts hydrophobes (normalement
enfouies à l'état oxygéné) lorsque l'hémoglobine perd son oxygène. Ceci favorise des liaisons hydrophobes au niveau
de certains sites peptidiques avec une ou plusieurs autres molécules de HbS induisant la polymérisation et la formation
d'un cristal non soluble de la déoxyHbS. Cette cristallisation provoque la déformation du globule rouge.
Affinité de HbS pour l'oxygène

La diminution de l'affinité de HbS est plus importante que le voudrait l'augmentation de taux de 2,3-DPG. Ce taux
élevé de 2,3-DPG entraîne un déplacement plus marqué à droite qu'en présence de HbA. L'explication réside dans le
phénomène de gélation intra-érythrocytaire. Aux températures inférieures à 10°, la gélation est inhibée, il y a
superposition des comportements oxyphériques de HbA et de HbS. La différence apparaît au fur à mesure de
l'élévation de la température (Benesch et al., 1977; Poillon et al., 1990).
Rhéologie du sang
La rhéologie décrit l'écoulement de tout type de matériau, en particulier des fluides, incluant leurs caractéristiques
propres et celles des canaux par lesquels ils s'écoulent. Poiseuille (1841) démontre que l'écoulement volumétrique est
directement proportionnel à la différence de pression le long d'un tube et à la quatrième puissance du rayon du tube
soit: R = 8î]l/7nr'*, si r est constant ("r|" est le coefficient de viscosité). Les unités utilisées sont le Pascal-seconde
(Pa s), d'anciennes unités sont toujours utilisées, le Poiseuille (1 PI = 1 Pa s) ou la poise (1 Po = 0,1 PI = 0,1 Pa s).
Modification moléculaire de HbS

Le milieu intra-érythrocytaire est un fluide paracristallin de haute viscosité. Les 270 millions de molécules de Hb
contenues dans chaque hématie sont pratiquement en contact les unes avec les autres; des forces répulsives les
empêchent de polymériser. Murayama (1966) énonce les premières hypothèses concernant les bases moléculaires de la
gélation de la désoxyHbS en structures fibreuses tubulaires, à l'intérieur des hématies: les molécules échangent des
liaisons et forment un gel constitué de longues chaînes (tactoïdes; Murayama, 1966; fig. 3-4) déformant les globules
en forme de faucille.
Figure 3-4: micrographie électronique d'hémoglobine S et d'un microtubule d'hémoglobine creux

de diamètre de 170 Â (extérieur), de 40 Â (intérieur)
Après désoxygénation la cinétique de la gélation de HbS est en accord avec un seuil de nucléation (Behe et al., 1978).
Hofrichter et al. (1974) l'interprètent en terme de limite de nucléation, suivie de croissance rapide des microtubules.
Les agrégats pré nucléaires, cinétiquement instables, sont susceptibles de dissociation rapide, si ce n'est qu'à l'étape de
formation du noyau (Hn) la réversibilité est abolie et le noyau capable de soutenir une croissance rapide. Le schéma le
plus simple pour produire un noyau suffisant, implique l'adjonction séquentielle de molécule d'HbS à un nombre
grandissant d'ensembles de pré nucléation (fig. 3-5).
Hp^.j —> Hjy —> Croissance
Nucléation
o%8o
O qp O ;
O O OO
O oo Po
O OO Croissance
Figure 3-5: mécanisme de nucléation et de croissance (modifié de Dean et al., 1978)
L'hémoglobine S dans les globules rouges entraîne trois conséquences:

- la diminution de la solubilité de Hb par réduction de la saturation en O2 entraînant la formation d'agrégats
polymériques et de fibres de molécules de HbS qui déforment et fragilisent les érythrocytes;
- les agrégats polymériques de HbS dans les globules fixent peu ou pas d'oxygène (la diminution de
l'affinité pour O2 des globules porteurs de l'HbS est aggravée par l'élévation importante de la 2,3-DPG);
- la rigidification des globules par polymérisation intracellulaire des molécules de HbS (fig. 3-6; 3-7).
Figure 3-6: hémoglobine cristalline en faisceaux d'aiguilles

(Bessis et al., 1958)
Figure 3-7: drépanocyte rempli de fibres de HbS (plusieurs fibres

(flèches) perforent la paroi cellulaire, gel formé de cristaux allongés
longs de 1 à 15 pm.
http://gingi.uchicago.edu/hbs.html
(Publié le 27.01.98, consulté le 25.06.2009; Lewis et al., 1994;
Barrère et al., 2001)
Condition d'écoulement
Si les hématies s'allongent et s'effilent "en bancs de poissons" leur profil altère peu la dynamique de l'écoulement et
permet aux hématies de fimichir des vaisseaux de petit calibre. La viscosité fonction de la désoxygénation présente
une hystérèse dans les cycles de "gelling/ungelling" (Briehl et al, 1994). Une rhéologie anormale des drépanocytes
régule le débit dans la microcirculation. La drépanocytose, par polymérisation de la désoxyHbS sous forme d'un gel
extrêmement visqueux rend les érythrocytes susceptibles d'obstruer la micro vascularisation (Evans et al., 1984; Wang
et al., 2002). Les ISC ("Irreversibly Sickled Cells"), rigides, tourbillonnant en tous sens, créant des rouleaux, sont très
anormales sur le plan rhéologique: peu déformables, susceptibles d'adhérer à l'endothélium, surtout dans les secteurs
vasculaires soumis à inflammation. Plus important que sa dimension réelle, le "volume efficace" d'une particule
dépend de sa forme et de son comportement dans le courant: l'assymétrie et les oscillations augmentent le volume du
milieu affecté et son influence sur la viscosité (fig. 3-8, 3-9; Baskurt, 2003).
A—
Figure 3-8: effet de forme sur l'écoulement des globules suspendus dans le plasma
(A) écoulement du plasma sans globule (écoulement laminaire)
(B) distorsion minime (globules déformables)
(C) écoulement tourbillonaire (aggrégats de globules, volume affecté)
Figure 3-9: déformation des globules dans la microcirculation (Baskurt et al., 2003)
Concentration en hémoglobine
La concentration en hémoglobine des érythrocytes dans le sang normal, varie dans des limites définies:
- une majorité des cellules (supérieure à 90%) a une concentration en hémoglobine de 29-35 g/dl;
- 5% à 10% des cellules ont une concentration supérieure à 37 g/dl;
- moins de 1% sont au dessus de 40 g/dl.
La distribution de densité est très élargie dans la drépanocytose. Il est courant de trouver (Evans et al., 1984)
- 90% d'érythrocytes ayant une concentration d'hémoglobine supérieure à 37 g/dl;
- entre 5 et 10% des drépanocytes avec une concentration d'hémoglobine de 42-44 g/dl
- 2-3% de cellules avec une concentration de 46-48 g/dl.
Hématocrite
La viscosité du sang est liée à la valeur de l'hématocrite, à la viscosité du plasma (phase portante) et aux propriétés
rhéologiques des globules (99% des éléments cellulaires, fig. 3-10; Baskurt et al., 2003). Pour un hématocrite de 25%,
une diminution de la saturation en O2 de 92% à 46% augmente peu la viscosité, alors qu'à une valeur d'hématocrite de
45%, une réduction semblable de la saturation d'oxygène augmente significativement la viscosité.
Hématocrite (%)
Figure 3-10: effet de l'hématocrite sur la viscosité sanguine (modifié de Baskurt et al., 2003)
Saturation en oxygène
Une hyperviscosité sanguine est observée dans le sang des patients SS, fonction du pH et de la pÛ2, même oxygénée
elle est supérieure à la normale. L'augmentation de rigidité des drépanocytes à haute concentration d'hémoglobine
influence la dynamique circulatoire: le taux réduit d'admission d'érythrocytes dans les petits capillaires et la réduction
de la vitesse d'écoulement, réduisent la distribution d'oxygène. La rigidité statique augmentée piège les cellules dans
les capillaires, l'augmentation de rigidité dynamique y prolonge leur séjour, augmentant le contact avec les
macrophages. La persistance d'une morphologie anormale dans "Irreversibly Sickled Cell" après réoxygénation
suggère des altérations membranaires par rapport aux érythrocytes normaux (Rice-Evans, 1986).
Obstruction vasculaire
L'effet de désoxygénation sur la déformabilité des globules SS a été quantifié par utilisation de filtres soigneusement
calibrés (porosité de 5 pm). L'augmentation de pression et de résistance relative pendant la filtration augmente
progressivement quand la pÛ2 des globules SS en suspension est réduite sous 80 mm/Hg. Le micro filtrage
d'érythrocytes HbAA ne montre aucun changement significatif avec la chute de p02 jusqu'à 20 mm/Hg. Des contrôles
sur cellules HbAA ne montrent aucun changement significatif des paramètres après désoxygénation (Usami et al.,
1975).
La probabilité augmentée de polymérisation de l'hémoglobine dans les cellules est la conséquence d'un temps de
transit plus long dans des zones de basse tension en O2. Les drépanocytes à concentration d'hémoglobine élevée
peuvent générer des polymères de HbS, même aux valeurs de saturation d'oxygène artérielles. Les cellules déjà rigides
peuvent davantage retarder l'écoulement capillaire et provoquer une vaso-occlusion.
Pour de hauts débits la viscosité du sang SS oxygéné, à un hématocrite de 25%, moindre que celle du sang normal à un
hématocrite de 45%, alors qu'à hématocrite équivalent la viscosité du sang SS oxygéné est presque double de la
normale (fig. 3-11; Home, 1981).
La falciformation
La falciformation provient de la gélation intra érythrocytaire de l'hémoglobine et dépend de:
- la concentration minimum de gélation à partir de laquelle se déclenche le processus (24 g/dl à 20° pour la
désoxyHbS, variable suivant le mélange de HbS et d'une autre Hb (Ranney, 1954);
- la concentration où la désoxyHbS cristallise, sa forme oxygénée reste soluble (différence d'exposition des
résidus entre les deux configurations moléculaires).
Bien que la polymérisation soit réversible par oxygénation, on n'assiste pas pour autant à leur disparition complète.
Quatre à 44% de cellules dans le sang capillaire oxygéné d'individus HbSS maintiennent leur déformation (Seijeant et
al., 1969). La viscosité élevée du sang désoxygéné des patients SS et la réversibilité de la falciformation sont liées à la
polymérisation intracellulaire de filaments de polymères de l'hémoglobine S (Palek, 1977). Lors du processus de
réoxygénation la membrane des globules est altérée, aboutissant à la formation des ISC, processus stochastique
effectif dès la libération de cellules de la moelle. Les érythrocytes SS avec une hémoglobine F basse sont
particulièrement susceptibles de sickling irréversible (Bertles et al.. 1968).
Figure 3-11 : viscosité en fonction du débit, pour différentes conditions d'hématocrite et de saturation en O2
Hydratation des globules

Les propriétés rhéologiques des drépanocytes déshydratés ne sont que partiellement réversibles par hydratation,
suggérant des changements squelettiques membraneux permanents, impliqués dans le processus de rigidification.
Néanmoins, la réduction de la concentration d'hémoglobine de cellule par lem dilatation ou la prévention de la
génération de cellules déshydratées devrait améliorer leur compétence rhéologique. Clark et al. (1980) étudient la
déformabilité cellulaire de populations de ISC pour conclure que la déshydratation et l'augmentation de la viscosité
interne sont responsables des anomalies rhéologiques, progressives et cumulatives. La concentration d'hémoglobine
cytoplasmique semble avoir un effet prépondérant. La déshydratation influence la rigidité en augmentant la
concentration d'hémoglobine via un gel réversible de Hb associé à la membrane, en augmentant sa viscosité
cytoplasmique. Le risque augmenté de polymérisation dans les cellules est la conséquence du temps de transit plus
long dans des zones de basse tension d'oxygène: les cellules rigides retardent ou bloquent l'écoulement capillaire
(Linderkamp et al., 1982) par:
- liaison augmentée de HbS avec la membrane, aux concentrations d'hémoglobine élevées, formant un gel;
- une augmentation du "cross-link" des protéines squelettiques.
Propriété rhéologique importante, la récupération de la forme cellulaire après déformation lente (quelques minutes)
évalue la tendance des cellules à maintenir une déformation permanente, plus longue que le temps de transit capillaire,
qui pourrait être impliquée dans la production d'ISCs. La rhéologie anormale du drépanocyte peut changer cette
distribution et, dans les cas sévères, provoquer une occlusion capillaire, quand leur déformation devient irréversible.
Les contributions relatives de la membrane et du cytoplasme dans la déformabilité des drépanocytes sont mal coimues.
Il est vraisemblable que la déformabilité module le taux d'admission des érythrocytes dans les capillaires et influence
la perte de pression quand ils sont de calibre inférieur au diamètre de la cellule (Evans et al., 1984).
Altérations cellulaires
Aux variations quantitatives s'ajoutent les défauts qualitatifs des hématies, faisant obstacle à leur déformation
(Bursaux et al., 1983). Il ne faut pas négliger le rôle des autres éléments figurés. L'interaction cellulaire est constante
dans le dérèglement de la viscosité et des propriétés de déformation des cellules. Les altérations de membrane par
polymérisation intracellulaire de HbS deviennent graduellement irréversibles, cause de destruction prématurée des
globules, d'un comportement rhéologique anormal dans la microcirculation, d'occlusion vasculaire disséminée et
d'hypoxie des organes.
Facteurs plasmatiques
Un taux élevé de fibrine augmente la viscosité plasmatique et favorise rouleaux et agrégats cellulaires. Dans le même
sens, agissent les protéines inflammatoires déséquilibrant l'électrophorése des protéines. A l'inverse, la diminution de
l'albumine, souvent observée au cours de l'hyperviscosité, est également active, facilitant l'interaction cellulaire et les
désordres ioniques au niveau des membranes des cellules.
Adhésion des hématies à l’endothélium vasculaire

L'adhésion des hématies aux cellules endothéliales déclenche des crises, souvent répétées. Le concept d'interaction
entre drépanocytes et endothélium a été avancé (Hebbel et al., 1980), suggérant un lien entre la nature inflammatoire
de la drépanocytose et l'état microvasculaire. L'hypoxie ou un état inflammatoire, augmentent les interactions à
caractère adhésif dans le complexe endothélium-leucocytes-érythrocytes à l'étage post-capillaire, amorçant l'occlusion.
La forme et la rigidité des érythrocytes drépanocytaires sont tenues responsables des occlusions microvasculaires sans
que n'existe pour autant une corrélation entre l'expression clinique et la présence de globules falciformés (Hebbel et
al., 1980). Le drépanocyte pourrait adhérer plus à l'endothélium que les globules normaux: sur les plaques de culture
les globules normaux sont distribués au hasard, alors que les drépanocytes se groupent autour des cellules
endothéliales. L'adhérence du drépanocyte augmente considérablement avec la densité cellulaire, phénomène qui
s'expliquerait par l'accumulation de dommages membranaires en cours de vieillissement (Rice-Evans et al., 1986). Les
drépanocytes adhèrent aux groupes de cellules endothéliales confluentes (fig. 3-12; Hebbel et al., 1980).
Dans la micro circulation, cette attraction peut prolonger le temps de passage des globules, favoriser l'hypoxie et
amorcer le "siclding" (Kaul, 2004). L'augmentation de la cAMP intracellulaire accroît l'adhésion des GRs SS, sans
affecter les globules normaux. Parmi la famille ICAM de protéines adhésives, ICAM-4 est unique dans son expression
sur les cellules rouges. ICAM-4 s'attache à un réseau d'intégrines, plusieurs aV intégrines, P2 intégrines et ct4Pi
intégrines, suggérant de multiples fonctions pour cette molécule d'adhésion.
Figure 3-12: (A) les drépanocytes se groupent en rosettes sur une plaque autour des cellules endothéliales
(B) distribution (au hasard) des rares GR normaux restant après cinq lavages (Hebbel et al., 1980)
Altération du passage vasculaire

Au niveau des capillaires, tout concourt à réaliser de mauvaises conditions rhéologiques: hématocrite élevé, p02 basse
(25 à 40 mm/HgX temps de transit long, pouvant conduire à la gélation de HbS et à la falciformation en un temps
extrêmement court. L'altération majeure du sang drépanocytaire est la diminution de la déformabilité des globules, par
polymérisation de HbS, à ses lésions membranaires et à l'hyperviscosité liée à l'augmentation de la concentration
intracellulaire des molécules d'hémoglobines polymérisées.
Modifications membranaires des globules rouges

La principale manifestation de l'atteinte membranaire par la falciformation est une déformation du globule, dû à la
polymérisation de l'hémoglobine, affectant la membrane mécaniquement fiagilisée. Les propriétés rhéologiques qui
caractérisent l'érythrocyte incluent la déformabilité de la membrane (rigidité statique) et un "recoverability factor" qui
décrit le comportement anélastique après déformation, réduit pour les cellules déshydratées. Le facteur "récupération",
mesure de l'étendue du comportement anélastique. Un gel d'hémoglobine, réversible, adjacent à la membrane serait
responsable du comportement anélastique. (Eisinger et al., 1982) ont montré que la concentration en hème dans la
couche limite membraneuse était plus grande que celle à l'intérieur de cellule.
Les agressions morphologiques répétées s'accompagnent d'un phénomène de vésiculation de la membrane, comparable
à un vieillissement accéléré: les lésions deviennent rapidement irréversibles (la maladie est qualifiée de "maladie de la
membrane érythrocytaire" (Hebel et al., 1980; Allen et al., 1981). Au début l'agression mécanique de la membrane des
drépanocytes par les cristaux d'hémoglobine, conduit à des lésions partiellement réversibles. Les agressions
morphologiques répétées vont lentement entraîner une rigidification complète et irréversible. Elle est aussi considérée
comme une "maladie rhéologique". La polymérisation de HbS dans le globule rouge induit des modifications de la
membrane. La déformation physique de la cellule entraîne la libération des microvésicules (Eaton et al., 1979; Evans
et al., 1984). L'évaluation des réponses aux déformations pourrait aider à comprendre les rôles relatifs de la membrane
et du cytoplasme dans la rhéologie cellulaire. La rigidité, la déformabilité cellulaire dépendent de facteurs intrinsèques
et extrinsèques. Les variables importantes qui influencent les propriétés micro-rhéologiques des globules normaux et
des drépanocytes sont les propriétés intrinsèques. Elles incluent l'extension membranaire et la déformabilité, la
réponse en valeur temps de la membrane à l'extension et à la déformation, la récupération de forme après déformation
et les propriétés cytoplasmiques (viscosité et élasticité). Les érythrocytes pénétrant dans de petits capillaires sont
étirés, "tordus et pliés", déformations qui produisent:
- une extension de la membrane sans changement de surface (carré devenant rectangle sans changer d'aire);
- une extension ou torsion membranaire;
- un cisaillement du cytoplasme.
Discussion
L’inclusion de l’hémoglobine dans les hématies représente un gain important, protégé par un système enzymatique,
elle se conserve pendant les 120 jours de la survie du globule rouge. Cette acquisition est importante car si le sang était
dépourvu d’hémoglobine, il faudrait 250 litres de sang (au lieu de 3 à 5 litres) pour assurer la totalité des échanges
gazeux (Dreyfiis, 1994). Les globules "gélifiés" moins déformables que normalement, produisent des gels visqueux,
affectant les propriétés rhéologiques (Briehl et al., 1994). La forme des globules rouges des sujets drépanocytaires
change lors de la désoxygénation. Normalement biconcaves, elles devieiment spiculées et prennent un aspect en
faucille, en feuille de houx ou en banane (Bessis, 1958; Charache et al., 1964; Rampling, 1973; Dickerson et al.,
1982). Les faibles débits dans la drépanocytose peuvent induire des cercles vicieux par diminution de la tension en O2
des tissus.
L'anémie drépanocytaire résulte de la polymérisation intracellulaire de HbS sous forme de fibres rigides, visibles en
microscopie électronique. Les lésions membranaires correspondent à une perte de matériel protéique et à une
réorganisation de la distribution des lipides au sein de la membrane. La perméabilité aux ions des cellules déformées
est modifiée entraînant une faite du potassium intracellulaire et une accumulation de calcium. La déformabilité
diminue pour aboutir à une rigidification irréversible des drépanocytes (Padilla et al., 1973). La physiopathologie
classique "polymérisation de HbS, falciformation des globules rouges, vaso-occlusion et anémie hémolytique" s’avère
insuffisante pour expliquer les anomalies et le polymorphisme clinique observé dans cette maladie. Les aspects de la
vaso-obstruction auraient beaucoup d’analogie avec les syndromes d’ischémie et les vascularites inflammatoires.
D’autres phénomènes sont impliqués dans la succession de la vaso-occlusion (Wajcman et al., 1981; Elion et al., 1996;
Chien, 1997; Labié at al., 1998; Kaul et al., 2000; Galacteros, 2001; Dom-Beineke et al., 2002; Blum et al., 2005).
Conclusion
Dans la forme tétramérique de l'hémoglobine normale, la liaison avec l'oxygène, ou formation d'oxyhémoglobîne, est
un procédé coopératif, ou allostérique, où l'affinité de liaison de l'hémoglobine pour l'oxygène est affectée par la
saturation en oxygène de la molécule. L'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène décroît en présence de dioxyde de
carbone, à pH faible et lorsque la température augmente. Ces propriétés chimiques sont essentielles, elles permettent
une meilleure libération d’oxygène dans les tissus (Allen et al., 1954). La drépanocytose, maladie hématologique,
moléculaire, héréditaire, est accompagnée de troubles rhéologiques et inflammatoires. La connaissance de sa
physiopathologie est à la base de la recherche médicale des thérapies modernes de la drépanocytose (Murayama et al.,
1973). L'écoulement lent du sang, dans la drépanocytose, induit un cercle vicieux en diminuant la tension en oxygène
du tissu, réduisant le cisaillement nécessaire à la déformation cellulaire, prévenant une impédance visqueuse excessive
après désoxygénation, pouvant optimiser la livraison d'oxygène (Chien, 1977; fig. 3-13).
Gélification
Figure 3-13: cercles vicieux de la drépanocytose (modifié de Chien, 1977)

Chapitre 4 - Génétique des hémoglobinopathies 19
Chapitre 4 - Génétique des hémoglobinopathies

Introduction
La drépanocytose est une maladie génétique à transmission autosomique récessive. De nombreuses hémoglobines
humaines, structurellement anormales, sont responsables de maladies hémolytiques, certaines produites dans des
situations génétiques déterminées. Leurs possibilités de polymérisation sont responsables de la déformation en
croissant (en faucille) des globules rouges (Desai et al., 2004). L'identification de la mutation qui modifie la structure
primaire de l’hémoglobine s’est faite par étapes. Une mutation structurale a remplacé un acide aminé porteur d'une
charge ionique par un autre, neutre ou porteur d'ime charge inverse. La mutation entraînera un changement de mobilité
électrophorétique par rapport à l’HbA normale.
Ces hémoglobines résultent d'ime mutation du gène P globine etôu a globine, dont seules certaines ont une
répercussion clinique (Huehns, 1970). La plupart des hémoglobinopathies sont le résultat du remplacement d'un
aminoacide dans les chaînes a ou P, désignées par les lettres de l'alphabet suivant l'ordre de leur découverte (HbC,
HbD, HbG... ), si ce n'est l’hémoglobine S (HbS). Alphabet épuisé, on a eu recours au nom de la localité (capitale,
district) où la découverte a été faite: Hb Norfolk, Hb Stanleyville; ou au nom du patient: Hb Lepore, Hb Beilisson
(IHIC, 1986; Van Ros et al., 1968).
Succession des hémoglobines du fœtus à l’adulte

La nature et les proportions des hémoglobines varient au cours de la vie embryonnaire et fœtale. Au début du
développement, l’érythropoïèse est extra-embryonnaire et siège essentiellement dans le sac vitellin. Les hémoglobines
embryonnaires Gower I: Gower II: aiZi, Portland: (^272 prédominent. A partir de 6 semaines de gestation,
l’hémoglobine F (HbF) devient largement majoritaire. L’hémoglobine A augmente peu à peu, représentant moins de
10% de l’hémoglobine totale jusqu’à 32 semaines de gestation. L’érythropoïèse fœtale est principalement hépatique,
les érythrocytes ont un volume globulaire moyen très élevé. Au-delà de 32 semaines, la synthèse d’HbF décline plus
rapidement au profit de HbA. A la naissance, la proportion de HbF est de 70 à 85%; l’érythropoïèse est devenue
médullaire (Mehta et al., 2003, fig. 4-1). Il faut attendre 6 mois après la naissance pour que les proportions de HbA,
HbA2, et HbF de l’adulte s’équilibrent.
6 18 30 6 18 30 42
Période embryonnaire (sem.) Naissance postnatai (sem.)
Figure 4-1 : productions des différentes hémoglobines, pendant la période embryonnaire et après la naissance
(schéma selon Mehta et al., 2003)
La synthèse de HbF, restreinte chez l’adulte, concerne moins de 8% de la population érythrocytaire, à concentration de
HbF élevée. Le mécanisme de l’expression différente de HbF selon les cellules reste inconnu, en partie génétiquement
déterminé. La commutation des hémoglobines entre état fœtal et adulte s’intégre dans un ensemble de modifications
dont quelques unes sont connues: augmentation de l’anhydrase carbonique, changement des antigènes membranaires,
d’isoenzymes, de la taille du globule rouge et de sa durée de vie.
Formes génétiques
Les hémoglobinopathies sont des maladies héréditaires à transmission autosomale récessive liées à une anomalie
qualitative ou quantitative, d’une double mutation structurelle de l'hémoglobine. Nous nous basons sur le IHIC
(International Hemoglobin Information Center) pour définir les principales formations.
Sur 1372 hémoglobinopathies découvertes (Globin Gene Server, consulté le 15.12.2009), cinq l'ont été au laboratoire
du Centre Caribéen de la Drépanocytose et dans l’Unité INSERM de la Guadeloupe: les hémoglobines "Hekinan"
(trouvée simultanément au Jôn et en Guadeloupe), "La Désirade", "Petit-Bourg", "Roseau-Pointe-à-Pitre", et
l’hémoglobine S Antilles, 0.2 P Monplaisir et al., 1986).
L’HbS Antilles a été mise en évidence par isoélectrofocalisation, chez un nouveau-né martiniquais au cours d’un
dépistage sur sang de cordon. Elle possède une double mutation: celle de HbS en position 6 et une autre caractérisée
par la substitution de la valine par l’isoleucine en position 23 sur la chaîne p (favorisant la polymérisation de
l’hémoglobine désoxygénée). Les patients HbS Antilles à l’état hétérozygote présentent les manifestations cliniques et
hématologiques des drépanocytaires SS.
L’homozygote SS est appelé "sicklanémique"; le locus (emplacement sur un même chromosome) pour l’hémoglobine
est occupé par deux gènes mutés pS qui vont coder pour la synthèse de l’HbS, alors présente dans 95% des
érythrocytes. Seuls les homozygotes présentent les manifestations de la maladie drépanocytaire (anémie), forme la
plus sévère. D’autres Syndromes Drépanocytaires Majeurs (SDM) existent sous formes hétérozygotes simples (AS
Antilles) ou hétérozygotes composites où l’HbS est associée à d’autres hémoglobines anormales (formes SC, SDpunjab,
SLepore, SE) ou à une P thalassémie à syndrome Sp thalassémique.
L’hétérozygote AS est appelé "sicklémique": le locus pour l’hémoglobine est caractérisé par un gène normal Pa et un
gène muté Ps. Ils président la synthèse de deux types d’hémoglobines: HbA et HbS (codominance). La proportion de
chaque type d’hémoglobine majoritaire dans un globule rouge est la suivante: HbA (50 à 60%), HbS (30 à 40%). Elle
est due à une plus grande affinité de la chaîne Ua pour la chaîne Pa que pour la chaîne Ps. Les hétérozygotes sont
indemnes de toute manifestation pathologique sauf dans certaines conditions d’hypoxie lors des vols à haute altitude et
sans pressurisation (Itano, 1957; Bertrand, 2005), au cours de l'anesthésie (Firth., 2005), en cas de porteurs ASAmiiies
(Monplaisir et al., 1986).
Génétique de la transmission de l’hémoglobine S

Un locus d’un chromosome peut être occupé par diverses formes d’un même gène appelées allèles. Des gènes allèles
gouvernent une même fonction. La différence entre les allèles d’un même gène résulte d’une mutation. Si les deux
allèles d’un couple sont différents (hétérozygotie), et conjuguent leurs effets pour exprimer un caractère "mixte"
intermédiaire, on parle de codominance. Si les deux allèles situés sur des locus de deux chromosomes sont identiques,
le sujet est appelé homozygote (abréviation SS, désignent un drépanocytaire homozygote). S’ils sont différents, le
sujet est hétérozygote (AS). La transmission du gène Ps muté, obéit aux lois de Mendel et se transmet sous le mode
récessif et autosomique. La transmission du gène Ps par les deux géniteurs détermine le génotype SS chez l’enfant.
Les gènes qui codent pour la synthèse des chaînes polypeptidiques de l’hémoglobine (a, p, y et X) sont autosomiques,
la transmission de l’anomalie est indépendante du sexe (Neel, 1949; Maniatis et al., 1980).
Les transmetteurs possèdent deux gènes p globine codominants, le normal Pa, l’autre muté Ps. Chacun des gènes
codera pour la synthèse d’hémoglobine en quantité équivalente, une normale, une mutée. Dès lors, les hétérozygotes
pour une hémoglobine anormale ont deux hémoglobines différentes (Neel, 1949; Maniatis et al., 1980).
Drépanocytose et haplotypes
Un haplotype est à la base des différences héréditaires d'un individu à l'autre. Les haplotypes permettent aux
généticiens de chercher les gènes associés à une maladie (Chang et al., 1997). Au fil des générations, les segments de
chromosomes ancestraux se déplacent dans la population au gré des recombinaisons. Certains segments se présentent
comme des régions du génome, partagés par de nombreux individus. Les hémoglobines humaines sont constituées de
plusieurs chaînes dont les gènes sont situés sur 2 chromosomes. Sur le chromosome 11, on trouve les gènes qui codent
pour les chaînes globines P, 5 et e. Sur le chromosome 16, on trouve les gènes qui codent pour les chaînes globines
al, o2, et Ç (fig. 4-2).
«2 aj ô P
"“3’
Chromosome 16 LCR Chromosome 11
Hémoglobine adulte
Figure 4-2: les gènes de la globine se trouvent sur les chromosomes 16 et 11. Une région de contrôle (LCR)
régularise l’expression du gène de la globine (modifié de Mehta et al., 2003)
Dans les régions intergéniques du locus P globine (région du chromosome 11, ensemble des gènes de la famille P-
globine), des variations de la séquence nucléotidique, sans conséquence pathologique, sont fréquentes. Elles sont
désignées sous le terme de polymorphisme. Ces modifications portant sur des sites spécifiquement reconnus par
certaines endonucléases (enzymes de restriction), sont faciles à révéler par cartographie génique (polymorphisme de
taille des fiagments de restriction). L'association de plusieurs polymorphismes définit un haplotype (Kan et al.,
1978b).
La procédure diagnostique réalisée par la technique du polymorphisme de restriction (RFLP: Restriction Fragment
Lengh Polymorphysm) pour cribler l'ADN humain à la recherche de gènes mutants a permis à Kan et al. (1978b) de
l’identifier en aval du gène P globine. Leurs travaux ont démontré l’existence d’un déséquilibre de liaison entre ce
polymorphisme et la mutation drépanocytaire (pS) chez des drépanocytaires afro-américains. Plus de 20
polymorphismes de restriction (RFLPs) ou haplotypes ont été mis en évidence dans ce groupe (cluster). Dans la
drépanocytose, quatre haplotypes liées au gène Ps, à forte spécificité, ont été décrits en Afnque:
- Bénin, dans la région centrale de l’Afrique de l’Ouest;
- Sénégal, dans la région atlantique de l’Afrique de l’Ouest;
- Bantou, dans l’Afrique Centrale ou Equatoriale;
- Cameroun, dans le groupe ethnique Eton du Cameroun.
La maladie pour laquelle un avantage sélectif est décrit pour les porteurs de trait de l’HbS (hétérozygotes AS) vis-à-vis
de la malaria à Plasmodium falciparum. Par ailleurs, les haplotypes du cluster P globine présentent un intérêt
anthropologique par la possibilité de retracer l’histoire des migrations des populations dans le monde (Kéclard et al.,
1996).
Une étude réalisée en Guadeloupe, sur 700 patients drépanocytaires, a permis d’établir la distribution des haplotypes
liés au gène Ps dans la population guadeloupéeime (Kéclard et al., 1996): haplotype Bénin (72,6%), haplotype Bantou
(13%), haplotype Sénégal (8%), haplotype Cameroun (2,5%), haplotype Arabo-indien (0,2%) et atypiques (3,7%).
Une répartition similaire a été décrite dans les populations des îles des petites et des grandes Antilles: Martinique et
Jamaïque. A Cuba et au Brésil, l’haplotype Bantou est prédominant (prévalence du gène ps; 10-12%; Kéclard et al.,
1996; Romana et al., 2001).
Drépanocytose et thalassémie
Groupe des hémoglobinopathies par insuffisance de production d’une chaîne a ou fi
Les syndromes thalassémiques sont des affections génétiques, souvent transmises sur un mode récessif autosomique.
Ils altèrent la synthèse des chaînes a (a thalassémie) ou p (p thalassémie). La thalassémie est reconnue par Cooley et
al. (1927), qui décrivent une anémie sévère avec splénomégalie et atteintes osseuses; ils suggèrent qu'il s'agirait d'un
syndrome individualisé: tous les enfants souffrant d'anémie sévère avec splénomégalie, quelle qu'en soit l'étiologie,
étaient classés dans un fourre-tout nommé "Anémie de Von Jaksch" (1889). La traduction clinique et biologique du
déséquilibre varie en fonction d'autres éléments génétiques, en particulier du nombre de chaînes complémentaires a ou
p, et du taux de synthèse des chaînes y.
Les p thalassémies
Sont caractérisées par la diminution de synthèse des chaînes p (p^) ou par leur absence (P°; Weatherall, 1997). Les
chaînes a restent célibataires, sous forme monomérique instable, précipitent en formant des inclusions sensibles aux
colorants vitaux. Cette précipitation est responsable de l’anémie hypochrome et microcytaire, caractérisée par
l’augmentation de la résistance osmotique des hématies et la présence de nombreuses cellules nucléées. Un point
frappant est l'origine italienne des malades. Cooley avait proposé que ce syndrome soit désigné "anémie
érythroblastique" ou "Méditerranéenne", le nom retenu fut "anémie de Cooley". Ultérieurement d'autres enfants
présentant le même syndrome seront décrits aux Etats Unis et en Europe. Whipple et al. (1936) ont désigné cette
anémie "thalassémie", utilisant la racine grecque (0dX,aooa). Les sujets porteurs d'une discrète anémie microcytaire
sont nombreux dans le pourtour méditerranéen et peuvent être reconnus comme porteurs hétérozygotes de l'anémie de
Cooley (thalassémie "mineure") par opposition à la thalassémie "majeure" (forme homozygote). Le frottis sanguin
d'un malade thalassémique révèle une microcytose avec hypochromie anisocytose et nombreuses cellules cibles
(Cooley et al., 1927).
Les a thalassémies
Elles sont caractérisées par une diminution ou une absence de synthèse de la chaîne a entraînant un excédant de
chaînes y chez le foetus, des chaînes p chez l’adulte (Kattamis et al., 1988; Galacteros, 2001). Fréquentes en Asie,
elles constituent une entité morbide qui existe sous deux formes:
- a thalassémie: se caractérise par l’absence d’expression des deux gènes a situés côte à côte sur le même
chromosome 16. Elle est due généralement à une délétion amputant la totalité des gènes a. Chaque mutation
est caractéristique d’une population donnée. La plus grave est celle qui est responsable de l’anasarque fœtal
en Asie du Sud Est.
- et thalassémie: l’absence d’expression d’un seul des deux gènes a contigus caractérise l’a"^ thalassémie.
Les lésions moléculaires des thalassémies sont souvent des délétions de quelques kilobases (kb) amputant
un gène a. Les délétions les plus fréquentes sont et Elles sont retrouvées en Asie, autour de la
Méditerranée, en Afrique, aux Antilles, aux Amériques. L’a"^ thalassémie peut être due également à une
mutation ponctuelle ou à une micro délétion aboutissant à une altération de la stabilité d’une chaîne a mutée.
L’association p thalassémie et HbS (SP-thal) est un Syndrome Drépanocytaire Majeur (SDM), caractérisé
biologiquement par une anémie microcytaire accompagnée d’une augmentation de HbA2. L’association SP-thal
(absence d’HbA) est de sévérité analogue à la drépanocytose homozygote alors que l’association Sp-thar est moins
sévère (taux d'HbA plus ou moins élevé; Weatherall et al., 1981). Par ordre de sévérité décroissante, les formes
d’hétérozygote composite sont;
- les formes SDpu„jab et SOArab (fréquentes en Asie);
- la forme SC (fréquente en Afrique occidentale);
- les associations P thalassémique (p° et p ^).
Drépanocytose et hémoglobine foetale

L’association de l’hémoglobine fœtale (HbF) à la drépanocytose homozygote est connue, sa concentration intra-
érythrocytaire est variable (de 1 à 30%). Ces cellules à faible falciformation ont une durée de vie plus longue que les
falciformées (Conley et al., 1963; Huisman et al., 1981; Adachi et al., 2002).
La question se pose quant au rôle et à l’importance de l’HbF chez les drépanocytaires, si la production de HbF est liée
à des situations génétiques sur lesquelles on pourrait intervenir pour modifier le cours de la maladie. Deux types de
persistance de HbF sont connus: le type hétérocellulaire et le type pancellulaire des noirs. Ce dernier est une délétion
peu fréquente amputant le gène P globine. L’absence d'expression du gène P est compensée par l'expression presque
normale du gène y restant. Chez l’hétérozygote composite S-Persistance Héréditaire d'Hémoglobine Foetale (S-PHHF
pancellulaire), HbF est répartie dans toutes les cellules à un taux de 15 à 35%. Le reste est constitué d'HbS et de HbA2.
Les hétérozygotes composites S-PHHF paraissent sains avec un hémogramme voisin de la normale. L'électrophorèse,
découvre 70% d'HbS et 30% d'HbF. 11 s'agit d'un groupe particulier et limité de patients. Décrits au Moyen-Orient, en
Arabie Saoudite et en Inde, en Afrique, aux Antilles ... Ils présentent im taux bas de morbidité et de mortalité (Conley
étal., 1963).
Drépanocytose et enzymopathie
Les enzymopathies du globule rouge les plus fréquentes touchent la glycolyse, dont le rôle est de fournir à la cellule la
majeure partie de l’ATP nécessaire à sa survie et de protéger contre les oxydations. Un déficit portant sur l’une des
enzymes de la voie principale de glycolyse (voie d’Embden-Meyerhof) où un shunt des pentoses-phosphates entraîne
un syndrome hémolytique parfois aigu, le plus souvent chronique: ce sont des déficits du Glucose-6-Phosphate-
Déshydrogénase (G6PD) et du déficit en 2,3-DiPhosphoGlycérate (Lian et al., 1971).
Déficit en 2,3-DiPhosphoGlycérate (2,3-DPG)

La glycolyse intervient dans la physiologie de l'hémoglobine. Parmi les produits intermédiaires de la glycolyse, le 2-3
DiphosphoGlycérate (2,3-DPG) métabolite spécifique, a une importance particulière du fait de son rôle dans l'affinité
de l'Hb pour l'oxygène. La liaison 2,3-DPG à l’hémoglobine favorise le passage de l'hémoglobine à la forme
désoxygénée. La baisse du taux de 2,3-DPG se traduit par une augmentation de l'affinité de l'Hb pour l'oxygène et une
polyglobulie réactionnelle. Son augmentation entraîne une diminution d'affinité de Hb pour l'oxygène. Chez le
drépanocytaire, dont le taux de 2,3-DPG est élevé, la diminution d'affinité résultante pour Hb02 tend à favoriser la
falciformation. On peut aussi penser que l'abaissement du taux de 2,3-DPG résultant d'une anomalie génétique ou
d'une médication appropriée pourrait améliorer l'état clinique des patients (Lian et al., 1971).
Déficit en Glucose-6-Phosphate Déshydrogénase (G6PD)

Le déficit en G6PD (favisme) est le plus fréquent des déficits enzymatiques érythrocytaires. La drépanocytose et le
déficit en G6PD sont deux anomalies génétiques responsables d’anémie hémolytique. Deux types sont décrits: le type
A (sujet originaire d'Afiique) et le type B (région méditerranéenne). Dans les deux cas, le début est caractérisé par un
ictère néo-natal (Lewis et al., 1966; Herz et al., 1970).
Chez le déficient A, les crises hémolytiques surviennent sur un fond d'apparence normale, chez les déficients de type
B, elles aggravent un état d'hémolyse chronique. Les causes des accès d'hémolyse sont diverses: infections, stress,
mais surtout ingestion de certains médicaments contre lesquels il est indispensable que le patient soit informé (Lewis
et al., 1966). Diop et al. (2002) rapportent une prévalence plus grande du déficit en G6PD chez les drépanocytaires par
rapport aux sujets indemnes d’hémoglobinopathie S. La plupart des études ne retrouvent pas l’influence du déficit en
G6PD sur la sévérité de la maladie (Steinberg et al., 1974). La présence de ce déficit confère aux drépanocytaires une
protection vis-à-vis du paludisme par phagocytose précoce des globules rouges parasités (Roth et al., 1983; Cappadoro
et al., 1998). La transmission génétique du déficit en G6PD est liée au sexe (gène porté par le chromosome X: les
hommes sont atteints, les femmes transmettent le gène anormal sans être affectées).
Le diagnostic du déficit se fait par dosage de l’activité de la G6PD par spectro-photométrie. En cas d’hyper-
réticulocytose, la technique de micro-centrifugation de Herz évite le risque de masquer un déficit réel par de jeunes
globules rouges (Herz et al, 1970).
Diagnostic d’une hémoglobinopathie

Diagnostic biologique
Il est basé sur l'électrophorèse de l’hémoglobine du sang prélevé sur une solution anticoagulante. Le diagnostic doit
être accompagné d’une enquête familiale du patient, des renseignements cliniques, d’un hémogramme récent à
distance de toute transfusion (Ingram, 1956,1961; Siguret et al, 1997; Bardakdjian-Michau et al, 2003, fig. 4-3).
Focalisation isoélectrique
ou électrophorèse à pH alcalin
Profil normal Profil anormal

MisÀen évidence d'une Hb anormaie
I----------------------------------------1
Test de solubilité Électrophorèse sur gel
(test d’Itano) d’agar (ph6) ou CLHP
Eléments de caractérisatwn
Dosage de la fraction anormale

(de préférence par CLHP)
Dosage de l’HbA2 et de l’HbF en évidence d'un trait p thalassémique

(de préférence par CLHP)
Figure 4-3: arbre décisionnel diagnostique (modifié de Bardakdjian-Michau et al, 2003)
Dans l’HbS, le remplacement par une valine de l’acide glutamique en position 6 de la chaîne P, introduit dans le
tétramère deux charges positives supplémentaires. Cette substitution élève le point isoélectrique de l’Hb de 6,95 à
7,25. Lors de l’électrophorèse à pH alcalin, l’HbS migre donc plus lentement que l’HbA vers l’anode (Ingram, 1956,
1961). Les hémoglobines A, A2, F sont différentiées par cette électrophorèse à PH alcalin (pH 9,6).
L’isoélectrofocalisation est l'examen qui permet de détecter bon nombre de types d'hémoglobine. Lors du passage du
courant électrique dans le gel, il s’établit un gradient de pH de la cathode à l’anode. Les hémoglobines se déplacent
dans le champ électrique jusqu’à leur pH isoélectrique (pHi, où les charges positives et négatives de l’hémoglobine
s’équilibrent). Cette technique permet de séparer des hémoglobines qui diffèrent de un centième d’unité pH.
L’isoélectrofocalisation permet de caractériser les hémoglobines F, S, C, D, Orabia et E. Le nouveau-né, l’enfant de
moins d’un an, ont une HbA et HbF, l’adulte normal possède une HbA et HbA2, chez l’homozygote SS, on ne trouve
pas l’hémoglobine A, chez l’hétérozygote AS ou AC, on trouve à la fois une HbA et HbS ou HbC. L’enfant
drépanocytaire possède une HbS et F (Ingram, 1956, 1961; Siguret et al, 1997; fig. 4-4).
Anode + AFS Cathode -
II —AA
f I < ■*“ SF nouveau né
\
S ' Hb adulte
— AA
II AC
ni
(
Témoin AFS C
Figure 4-4: détection des hémoglobines par isoélectrofocalisation, CCD (Saint Martin, 2005)
L'électrophorèse peut être remplacée par la chromatographie liquide haute performance. La liaison, plus ou moins
forte entre l’hémoglobine et la résine échangeuse d’ions, est fonction de la force ionique ou du pH de la phase mobile.
Ainsi, dans des conditions identiques, des hémoglobines identiques auront le même temps de rétention. Cette
technique est rapide et utilise une faible quantité de sang. Elle permet la quantification des différentes hémoglobines et
contribue, avec l’étude de l’hémogramme, au diagnostic des P thalassémies mineures. Elle est actuellement, avec
l’isoélectrofocalisation, l’une des techniques de choix pour le dépistage néonatal de la drépanocytose (Schrôder et al.,
1976; Dubart et al., 1980; Siguret et al., 1997; Bardakdjian-Michau et al., 2003).
Quelle que soit la technique, le test de solubilité de l’hémoglobine par précipitation en présence de dithionite de Na en
tampon phosphate (test d’Itano) confirme la présence d’HbS en objectivant sa polymérisation (Itano, 1953). La
combinaison des différentes techniques permet de diagnostiquer la majorité des syndromes drépanocytaires. Dans le
cas d’hétérozygote composite SD, il est important d’identifier l’HbD: il existe aux Antilles de nombreuses
hémoglobines D (DKorle-Bu, DIran, DFort-de-France), mais seul Dpu„jab associée à HbS entraîne un syndrome
drépanocytaire (Schrôder et al., 1976).
L’association avec l’a thalassémie est recherchée en cas de présence d’une microcytose sans carence martiale, la
confirmation ne peut être faite que par l’étude des gènes a globine. Les progrès de la génétique ont fourni une méthode
plus sure et plus pratique dans laquelle les amniocytes sont prélevés par amniocentèses, et les mutations
chromosomiques, identifiées directement par les techniques de génie génétique. Ces dernières fournissent un haut
degré de précision dans la détection de la drépanocytose et de certaines formes de thalassémies. La biopsie des
villosités choriales, qui permet d’obtenir du tissu pour l’analyse de l’ADN dès le début de la grossesse (8-10
semaines), est maintenant une technique établie de diagnostic prénatal (Kazazian et al., 1980; Boehm et al., 1983;
Bardakdjian-Michau, 2003).
Diagnostic néonatal et pré-natal

Les équipes américaines ont démontré l’importance de l’identification des enfants drépanocytaires en période
néonatale. Cette identification permet une prise en charge précoce de ces enfants. Il permet d’identifier aussi des
enfants porteurs sains (hétérozygotes), et par l’occasion des couples à risque. 11 est fait de façon systématique dans les
départements français d’Outre Mer et de façon ciblée dans les grandes villes européennes (Gulbis et al., 1999;
Bardakdjian-Michau et al., 2009). Ce dépistage néonatal a été possible et recommandé pour une meilleure prise en
charge pour l’Afrique (Tshilolo et al., 2009). Le diagnostic pré ou anténatal a bénéficié des progrès de la biologie
moléculaire. 11 est basé sur l’étude de l’expression protéique ou celle de la structure de l’acide désoxyribonucléique ou
ADN fœtal obtenu à partir des cellules des villosités du trophoblaste ou des amniocytes. Il permet un diagnostic sûr et
fiable, à partir de la dixième semaine de grossesse. Son intérêt permet un conseil génétique pour prévenir la naissance
d’un enfant malade (Kan et. al., 1977; Anionwu et al., 1988).
Le test d’Emntel
Le Test d’Emmel permet de mettre en évidence les globules rouges falciformés ou drépanocytes en incubant une
goutte de sang entre lame et lamelle en condition d'hypoxie ou après ajout de métabisulfite de Na à 2%. Le test est
négatif si les globules rouges gardent leur forme ronde. Il est positif en cas de présence des cellules en forme de
faucille et pointues. Ce test ne permet pas de distinguer un porteur de l’HbS d’un patient homozygote ou hétérozygote
composite (Emmel, 1917).
Discussion
Des conditions génétiques déterminées produisent des hémoglobines structurellement anormales. Nous reconnaissons:
- l'état hétérozygote (HbAS): les globules sont chargés d'une hémoglobine adulte normale (FIbA) d'une
hémoglobine de falciformation (HbS). Le phénotype s'exprime rarement en clinique, on dit que les patients
sont porteurs du "trait drépanocytaire";
- l'état homozygote (HbSS): les érythrocytes sont chargés en hémoglobine drépanocytaire manquant
complètement d'hémoglobine adulte normale. Le phénotype exprime l'anémie drépanocytaire sévère avec,
en plus, d'autres manifestations;
- l'état doublement hétérozygote: les globules contiennent, en plus de l'hémoglobine S, d'autres variantes
sur les chaînes a ou P (héritage de deux gènes anormaux; Desai et al., 2004).
Le diagnostic anténatal, basé sur l’étude de l’expression protéique ou celle de la structure de l’acide
désoxyribonucléique (ADN), et le diagnostic néonatal, sont possibles et adaptés en fonction des pays à migration
récente des patients drépanocytaire (Europe) ou des régions où la drépanocytose est permanente (Antilles françaises,
Etats-Unis). Ils permettent un dépistage des parents à risque d’avoir un enfant drépanocytaire, une prise en charge
médicale précoce du nouveau-né et un conseil génétique (Kan et. al., 1977, 1978a; Anionwu et al., 1988).
Toutes ces méthodes diagnostiques restent chères et inaccessibles dans la plupart des réglons où la drépanocytose a
une forte prévalence. La maladie sera évoquée et conduira à sa prise en charge, devant des anomalies hématologiques
(anémie hémolytique, microcytose), chez un sujet originaire d'une région où l'affection est fréquente ou à la suite du
diagnostic d’un état hétérozygote par le test d’Emmel positif et qui présente les symptômes suivants (Emmel, 1917):
- douleur inflammatoire du dos des mains et des pieds à l’âge de 3 à 6 mois (syndrome main-pied);
- infections bactériennes à répétions;
- anémie sévère d'installation rapide associée au non à des douleurs ostéo-articulaires;
- anémie chronique et hémolytique, céphalées et asthénie;
- douleurs de type rhumatismal;
- manifestations uro-génitales (hématuries, priapisme);
- manifestations ostéo-articulaires (ostéonécrose, ostéomyélite);
- images de dystrophies osseuses trouvées à la radiographie (élargissement ou oblitération de la médullaire
des os longs ou du crâne, épaississement cortical ou des déformations des vertèbres (vertèbre en "H". Ces
images peuvent évoquer la maladie (Carayon et al., 1971; Hansen et al. 1974; Westerman et al., 1974).
Conclusion
La drépanocytose, maladie monogénique à transmission mendélienne est répandue dans le monde. Tout individu
fabrique une hémoglobine en fonction des gènes transmis par la mère et le père. Deux parents transmetteurs de THbS
auront des enfants sains (25%), des hétérozygotes ou porteurs sains (50%) et des homozygotes SS (25%). Seuls les
sujets homozygotes ou hétérozygotes composites sont malades (Neel, 1949; Maniatis et al., 1980; Rachmllewitz et al.,
2001). Le programme de prise en charge globale comprend l’identification des patients ou des porteurs sains afin de
mettre en place des actions de prévention, d’offrir un conseil génétique et une mise en place d’un dépistage néonatal et
prénatal (Dubart et al., 1980; Alexandre et al., 1997).
Pour l’établissement d’un bon diagnostic de l’hémoglobinopathie, l’étude phénotypique de l’hémoglobine comprendra
(Itano, 1953; Bardakdjian-Michau et al., 2003);
- un hémogramme complet et détermination du taux de réticulocytes;
- une isoélectrofocalisation (électrophorèse de l’hémoglobine);
- une chromatographie liquide haute performance (CLHP) pour déterminer les taux de l’HbA, A2, F
et permet de suspecter le mutant les plus fréquents HbS, D, E;
- un test d’Itano (test de solubilité de l’hémoglobine) pour confirmer la présence d’HbS ou HbD.
La chromatographie liquide haute performance (CLHP), bien qu’elle soit onéreuse, offre l’avantage d’être précise et
rapide, et adaptée aux analyses systématiques ou en grande série (dépistage néonatal sur papier buvard, Bardakdjian-
Michau et al., 2003).
L’étude génotypique des hémoglobinopathies comprend l’identification de la mutation drépanocytaire par l’analyse de
l’ADN, la recherche du trait thalassémique (P et/ou a), la détermination des haplotypes et en cas de PHHF,
l’identification de la lésion moléculaire qui en est à l’origine. Cette stratégie diagnostique reste capitale pour
distinguer un drépanocytaire homozygote (SS) d’un patient Sp” thalassémique ou S-PHHF. Elle est utilisée dans le
cadre de dépistage prénatal.
En absence d’un appareil d’électrophorèse de l’hémoglobine, l’interrogatoire des parents, l’examen clinique (fièvre,
ictère, pâleur des conjonctives, syndrome main-pied, infections bactériennes...), l’hémogramme (anémie chronique
hémolytique ou aigue) associé au test d’Emmel permettent d’orienter le diagnostic de l’hémoglobinopathie S. Compte
tenu de la présence du paludisme dans ces régions, une goutte épaisse doit être systématique (recherche de la malaria).
Selon l’organisation mondiale de la santé qui recommande le programme de prise en charge globale, le dépistage
néonatal est fondamental. Un diagnostic effectué dès la naissance (systématique ou ciblé) sur les populations à risque,
permet d’identifier les diverses formes génétiques de syndromes drépanocytaires majeurs et d’instaurer une prise en
charge précoce évitant la survenue de complications graves.
Chapitre 5 Manifestations générales et complications ostéo-articulaires 26
Chapitre 5 - Manifestations générales et complications ostéo-articulaires

Introduction
Toute manifestation clinique de la drépanocytose peut être considérée comme une complication grave, parfois
mortelle. Les manifestations systémiques apparaissent vers l'âge de 6 mois, quand la synthèse de HbS se substitue à
celle de l’Hémoglobine Fœtale (HbF; Van-Wijgerden, 1983; Galacteros, 2001). Certains patients présentent l’entière
gamme des symptômes caractérisés, dans la forme grave, par des crises douloureuses à répétition, une anémie et des
infections sévères (Bouaré, 2004; Tarer et al., 2006). Les formes hétérozygotes, Sp thalassémique, SOArabia et SDpu„jab,
fréquentes en Asie, sont cliniquement similaires à la forme homozygote SS (Platt, 1995; Galacteros, 2001). La forme
SC, initialement moins grave, présente des complications dégénératives chroniques handicapantes. Les manifestations
cliniques et les complications répondent à différents mécanismes:
- destruction des érythrocytes et anémie hémolytique (Greenberg et al., 1957; Seijeant et al., 1969);
- ischémie responsable de crises douloureuses intenses, de nécroses focales viscérales (Bouaré, 2004);
- vaso-occlusion source d’infarctus dans différents organes (Dom-Beineke et al., 2002; Habibi et al., 2004);
- septicémies et ostéomyélites surtout à salmonelles (Vandepitte et al., 1966; Omanga et al., 1989; Bégué et
al., 2001; Dom-Beineke et al., 2002; Tamouza et al., 2002; Lepage et al., 2004).
Symptomatologie générale
La drépanocytose se caractérise par des crises d'anémie hémolytique, des douleurs polymorphes ostéo-articulaires,
viscérales, aigues et des céphalées (Girot et al., 2003; Geller et al., 2008). Elles sont plus fréquentes après l'anémie
aigue. Elles sont simples ou associées à de la fièvre, à une atteinte viscérale ou ostéo-articulaires. La période
asymptomatique entre deux crises est "l’état basal" (Cabannes et al., 1981).
Syndrome anémique
L’anémie est définie par la réduction de la masse globulaire ou par une concentration en hémoglobine inférieure aux
valeurs normales diminuant la capacité de transport de l’oxygène. Quand l’hémoglobine descend sous le seuil de 7-8
g/dl, une pâleur cutanéo-muqueuse s’installe; l’ajustement physiologique s’accompagne d’une augmentation du débit
cardiaque (Sergeant et al., 1969; Dom-Beineke et al., 2002).
Le drépanocytaire SS présente souffre d'une anémie chronique hémolytique parfois associée à une microcytose ou à
une a thalassémie. Elle s'aggrave lors des crises et apparaît quand le taux de HbF diminue, s’accompagnant d’une
surcharge du Système Réticulo-Endothélial (SRE) responsable d’une splénomégalie; une anémie aigue par
séquestration massive des globules falciformés par la rate s’observe dans l’enfance (Topley et al., 1977).
Syndrome infectieux
Responsables de déshydratation, d'hypoxie, de fièvre, les infections favorisent l'apparition de crises vaso-occlusives et
de septicémies. Les complications infectieuses chez le nourrisson ou le jeune enfant homozygote, principales causes
de morbidité et de mortalité, sont dues, deux fois sur trois, aux salmonelles (plutôt qu’aux staphylocoques, qui
affectent surtout les enfants non drépanocytaires). L'explication reste hypothétique: sensibilité plus grande à l'infection
aux salmonelles de foyers d'infarctus multiples drépanocytaires? Antagonisme entre drépanocytose et staphylococcie?
(Chippaux et al., 1976).
Il n'existe pas de sensibilité particulière aux infections virales, mycobactériennes ou parasitaires. Le déficit
immunitaire des drépanocytaires explique la spécificité des bactéries tels les pneumocoques et les salmonelles (Bégué
et al., 2001; Tamouza et al., 2002). Les mécanismes de cette sensibilité sont (Pearson, 1977; Lepage et al., 2004):
- l'asplénie fonctionnelle (atrophie);
- une diminution de la capacité d'opsonisation par anomalies des lymphocytes et probablement de la voie
alternée du complément.
Les germes les plus fréquents sont les salmonelles (37%), haemophilus influenzae (16%), staphylococcus aureus
(14%), streptococcus (10%), et les pneumocoques (9%). La prophylaxie antipalustre, les vaccinations anti-typhiques,
anti-Haemophilus et anti-pneumocoques sont préconisées (Guedj, 1990; Diop et al., 1997, Bégué et al., 2001).
Manifestations douloureuses, crises drépanocytaires

Une crise drépanocytaire est la conséquence de phénomènes moléculaires (polymérisation de l’HbS), cellulaires
(falciformation) et vasculaires (adhésion cellulaire; Sydenstriker, 1924; Bouaré, 2004). Une crise, évènement
épisodique imprévu, altère le confort de vie du drépanocytaire. Elle est déclenchée par l'hypoxie, la diminution du pH,
les variations de température (la fièvre, le froid), le stress, l'infection, la déshydratation. Elle peut survenir sans cause
apparente (Baum et al., 1987; Bouaré, 2004). Des phénomènes vaso occlusifs "silencieux", sans expression
douloureuse, sont responsables d’atteintes infra-cliniques à tous niveaux. Les évènements épisodiques aigus ou
"crises" constituent des urgences drépanocytaires (Cabaimes et al., 1981). Ces crises douloureuses sont les premiers
motifs de consultation dans quelque 80% des cas (Seijeant et al., 1969):
- au niveau des viscères (Cabannes et al., 1981);
- au niveau des os (œdème par stase artérielle et compression des filets nerveux intramédullaires responsables
de la douleur, exacerbée par l'ischémie, Kabakele, 1974).
En Afrique, le paludisme est un facteur prépondérant, déclenchant des crises drépanocytaires, surtout dans l’enfance
(Elira-Dokekias 1996), l’immunité antipaludéenne étant très relative ou inexistante chez les sujets homozygotes.
Manifestations abdominales
Elles s'accompagnent de fièvre, d'hyperleucocytose, perturbant le diagnostic différentiel (appendicite, cholécystite,
péritonite aigue...; Diagne et al., 1999). Certaines lésions, indolores hors manifestations aigues ou infectieuses,
nécessitent un dépistage systématique par échographie abdominale (splénomégalie par surcharge du SR£, atrophie de
la rate par sclérose; Walker, 1996).
Crises de séquestration splénique

Cause de mortalité chez le nourrisson, après les crises neurologiques et pulmonaires, elle est observée par "auto
splénectomie" sur infarctus, avec augmentation bmtale du volume de la rate, douleur de l'hypochondre gauche, anémie
bmtale avec choc. Les récidives sont fréquentes et, devant cette rate exposée à de multiples crises de séquestration,
une splénectomie totale préventive peut être indiquée, vers l'âge de 6 ans (Gnassingbe et al., 2007).
Séquestration hépatique
La séquestration hépatique d’une extrême gravité, entraîne une hépatomégalie avec chute de l’hémoglobine, des
anomalies du bilan hépatique suivies d’une diminution brutale de la taille du foie et d’une normalisation de
l’hémoglobine par libération des hématies séquestrées. La présentation est identique à celle d'une crise hépatique avec
douleurs de l’hypocondre droit, fébricule, une hyperleucocytose, une insuffisance hépatique et rénale aigue
d’évolution parfois fatale par hépatite fulminante. D’autres complications hépatobiliaires sont l'abcès, l'infarctus, la
cirrhose par accumulation des dépôts en fer. Un kyste intrahépatique rempli de bile en expansion ("biloma") a été
rapporté comme conséquence d'infarctus hépatique (Nault et al., 2009).
Crises de déglobulisation
La forme homozygote de la drépanocytose génère des complications aigues, dont les fréquentes crises de
déglobulisation. Elles suivent l’aggravation de l’anémie par déshydratation, infection, carences nutritionnelles, par
médicaments chez des sujets présentant un déficit en G6PD (Lewis et al., 1966, Cabannes et al., 1976). Elles relèvent
des urgences médicales; la transfusion de concentrés érythrocytaires s’impose pour ramener le taux d’hémoglobine à
une valeur normale (Elira-Dokekias et al., 2001).
Crises aplastiques
Les anémies hémolytiques chroniques entraînent l’inhibition temporaire de l’érythropoïèse, l’aggravation brutale de
l'anémie. Ces épisodes connus sous le nom de crises aplastiques (pâleur, faiblesse, somnolence parfois) peuvent être
responsables de décompensation cardiaque et de décès. Elles surviennent après une infection mineure, presque
toujours après une infection virale (parvovims B19). Elles sont plus fréquentes chez les enfants et les adolescents (les
adultes sont protégés par les acquis immunitaires). L'examen de la moelle par biopsie sternale, montre une pauvreté ou
une absence de précurseurs des globules rouges, une érythroblastopénie (Goldstein et al., 1987).
Crises neurologiques aigues

Les manifestations neurologiques sont mineures (céphalées, troubles visuels, vertiges, paresthésies), ou majeures
(hémiplégie, aphasies, convulsions, syndrome méningé, pseudo paralysie d’un membre (Gerald et al., 1980; fig. 5-1).
Elles résultent de micro-thromboses, d’une hémorragie cérébro-méningée ou d’une méningite bactérienne. La
falciformation est responsable d’Accidents Vasculaires Cérébraux aigus (AVC), souvent mortels chez les jeunes
homozygotes, ou grevant leur survie de séquelles invalidantes dramatiques. Elles surviennent surtout chez les SS,
relativement chez les SC, très peu chez les SP thalassémies (Powars, 1975; Beauvais, 1996). Eyenga et al. (2001)
décrivent le cas d’un hématome extra durai pariétal spontané, chez un drépanocytaire homozygote de 16 ans, sans
traumatisme préalable. L’hypothèse physiopathologique retenue est un trouble de l’hémostase intercurrent ou
secondaire à la drépanocytose.
Figure 5-1: adolescent SS, avec séquelles neurologiques handicapantes

Manifestations cardio-vasculaires
Liées à l'anémie chronique, la clinique révèle une tachycardie avec souffle cardiaque fonctionnel et cardiomégalie,
évoluant vers l’insuffisance cardiaque (Uzsoy, 1964). Elles sont causes de ± 10% des décès chez l’enfant, de 10 à 30%
chez l’adulte. L'ischémie coronarienne, (Baroldi, 1969), doit être recherchée par tomoscintigraphie myocardique, dès
l’enfance, en cas de troubles de rythme syncopal (de Montalembert, 2004). L’hypertension pulmonaire, complication
majeure, est à rechercher par échographie-cardiaque (Pegelow et al, 1997; Billy-Brissac et al., 2009).
Manifestations pulmonaires
Les infections des voies respiratoires représentent 61% des localisations infectieuses contre 24% d’atteintes osseuses.
Les atteintes pulmonaires (syndrome thoracique aigu) sont difficiles à distinguer d’une infection (Barrett-Connor,
1973; Vichinsky et al., 1997). Liées aux micro-infarctus répétés, associées ou non à des infections elles peuvent avoir
im pronostic vital. Les douleurs thoraciques (acute chest syndrome) peuvent évoquer un syndrome infectieux, un
infarcms ou une embolie pulmonaire. Elles sont accompagnées de fièvre, de toux, d'insuffisance respiratoire aigue,
parfois d'épanchement pleural. Les infections à pneumocoque sont fi'équentes, par greffe bactérienne sur zones
d'infarctus (Barret-Connor, 1973).
Manifestations oculaires
Elles consistent en anomalies des conjonctives par ictère chronique, dilatations sacculaires, tortueuses des vaisseaux
conjonctivaux et anomalie précoce des vaisseaux rétiniens. Ces vaisseaux de type terminal, sans anastomoses
artérioveineuses expliquent la gravité des atteintes oculaires (fig. 5-2). Leur thrombose est responsable (Goldberg,
1971; Morel, 2001):
- d'une rétinopathie ischémique;
- d'une hémorragie du vitré avec crise aigue de glaucome;
- d'un décollement rétinien;
- d'une cécité brutale par occlusion de l'artère centrale de la rétine.
Figure 5-2: patiente SC, perte de l’œil gauche par rétinopathie ischémique et hémorragie du vitré
Manifestations génito-urinaires
Presque constantes, l’hématurie, l’infection urinaire, l’insuffisance rénale et le syndrome néphrotique proviennent de
la nécrose papillaire. Le priapisme observé dès l’enfance, est fréquent chez l’adolescent. 11 se manifeste par une
érection douloureuse prolongée, provoqué par une congestion des corps caverneux, pouvant se solder par une
impuissance. Le pronostic dépend de la rapidité de la prise en charge. 11 importe d’en informer les parents et les
garçons drépanocytaires (Bachir et al., 1997; Habibi et al., 2004). La méconnaissance de la maladie et le caractère
tabou de la sexualité contribuent à sous-estimer l’importance de cette complication (Bouaré, 2004).
Ulcères cutanés chroniques

Observés chez les sujets homozygotes et Sp thalassémique, ils sont souvent localisés à la région malléolaire et sont
difficiles à traiter (fig. 5-3). Rares chez l’enfant, leur fréquence augmente avec l'âge, entre 10 et 20 ans (Adeji et al.,
1987). Leur fréquence varie selon les génotypes et les régions (8-12% aux Antilles, 40% en Jamaïque et en Afrique
Centrale, absente en Arabie Saoudite. Leur pathogénie est imprécise, la stase sanguine péri-malléolaire amorcerait ime
déformation locale des globules rouges. L’apparition de l’ulcère, comme la néphropathie terminale et l’hypertension
artérielle pulmonaire, est considérée comme un critère de gravité (Seijeant, 1974; Cackovic et al., 1998).
Figure 5-3: ulcère cutané à localisation malléolaire externe cheville gauche

Chapitre 5 Manifestations générales et complications ostéo-artkulaires 29
Manifestations rénales
Constantes, elles sont dues aux dysfonctionnements tubulaires (hyposthénurie, polyurie). Elles sont caractérisées par
- une perte de fonction de concentration rénale; - une hématxuie;
- des infections urinaires (surtout chez la femme); - des nécroses papillaires;
- une néphropathie hypertensive sur insuffisance rénale.
Le syndrome néphrotique dû à la nécrose papillaire (falciformation au niveau des vasa recta), l’insuffisance rénale
aigue ou chronique nécessitent une dialyse ou une greffe rénale (Tomson, 1992; Ataga et al., 2001). Le carcinome
papillaire est à évoquer en cas d’hématurie associée à des lombalgies (Raynal et al., 2007).
Manifestations ORL et stomatologiques

Elles consistent en épistaxis, sinusites, vertiges et surdité par thrombose des vaisseaux cochléaires surtout chez les
doubles hétérozygotes SC. Des images radiologiques d’épaississements ou d’ostéosclérose sont observées (El-
Sabbagh et al., 1989; Ajulo et al., 1993).
Trouble staturo-pondéral
Il consiste en un retard de maturation squelettique, souvent compensé pendant l'adolescence et l'âge adulte
(McCormack et al., 1976). Les patients drépanocytaires se caractérisent par un retard de croissance staturale, une
diminution du poids corporel, du tissu adipeux, de la masse musculaire et de l’indice de masse corporelle dans toutes
les tranches d’âge (Mabiala-Babela, 2005).
Retentissements psychologiques
Si la douleur physique, une des plus intenses qui puissent être décrite, peut résumer le vécu de la drépanocytose, il en
est une autre, psychique, plus diffuse, qui s’étendra à l’ensemble de la vie du patient. Le retentissement psychologique
transgénérationnel familial est accentué par le mode de transmission de la drépanocytose. La découverte et l’annonce
de la maladie chez l’enfant né où à naître, bouleversent profondément les parents qui perdent beaucoup de leurs
repères. Le drépanocytaire est souvent un patient dépendant aux antalgiques ou morphiniques, souvent hospitalisés,
d’où absence de scolarité, sensibles aux stigmatisations par la société, d’où des troubles psychologiques et psychiques.
Ces troubles doivent être évalués et bénéficiés d’une prise en charge spécialisée tout en tenant compte de l’aspect
culturel de chaque patient (Faure et al., 2003; Hason et al.; 2003 ; Benton et al., 2007).
Complications ostéo-articulaires
La circulation intra-osseuse joue un rôle important dans la nécrose et la réparation osseuse (Trueta et al., 1953; Trueta,
1957; Rhinelander et al., 1962, 1968; Laroche, 2002). La vascularisation s'adapte au remaniement osseux par
produetion de néo-vaisseaux (angiogenèse) ou par augmentation du débit.
Les complications ostéo-articulaires de la drépanocytose sont liées aux propriétés de HbS. Quatre processus
élémentaires génèrent des lésions (Hamburg, 1950; Diggs, 1967; Barret-Connor, 1971; Carayon et al., 1971; Bâtisse et
al., 1971; Catonné et al., 2004):
- l'hyperactivité médullaire érythroblastique cause d’hyperplasie médullaire et d’épaississement du diploé;
- la thrombo-embolie, responsable des infarctus diaphysaire (ostéonécrose);
- la réparation du squelette traduite par l'ostéosclérose ou l’ostéocondensation réactionnelle;
- la réceptivité de l'os nécrosé à la greffe bactérienne, source d'ostéomyélite aigue, pouvant devenir
chronique.
Les atteintes ostéo-articulaires sont classées en manifestations aigues transitoires ou chroniques (polyarthralgies)
évoluant par crise souvent sans signes radiologiques, mono ou oligo-arthrites aigues avec parfois des signes de
thrombose vasculaire intrasynoviale (Dossou-Dogass, 1986). de Gheldere et al., 2006, rapportent dans leur étude
rétrospective de 325 patients drépanocytaires, 79 patients, présentaient des complications ostéo-articulaires. Les
complications aseptiques ou septiques (infarctus, ostéomyélites aigues ou chroniques, nécrose des épiphyses, arthrites)
sont fréquentes et apparaissent dès l’enfance (Carayon et al., 1971; Cabannes et al., 1981; Doppelt et al., 1990).
Physiopathologie de la nécrose drépanocytaire

L’obstacle à l’écoulement sanguin par occlusion des vaisseaux intra-médullaires est responsable des infarctus intra
médullaire, la stase et l’extravasion plasmatique augmentent la pression osseuse. L'évolution de la nécrose
drépanocytaire aigue se fait en deux temps:
- ralentissement circulatoire compliqué de stase ou d'oedème, de plasmostase, de congestion, d'hémorragie
avec hyperpression intra-osseuse;
- foyers nécrotiques (point d'appel de l'infection endogène) par thrombo-embolie capillaire aigue, ou
"sommation" progressive des infarctus responsables de la fibrose.
Syndrome main-pied
Le syndrome main-pied est caractérisé par un œdème inflammatoire et douloureux de la face dorsale des mains et des
pieds. Watson (1956) rapporte 21 cas (17%) sur un groupe de 126 enfants en dessous de 12 ans. Dans 80% des cas, il
constitue avec l’anémie, les premiers motifs des consultations (fig. 5-4; Lambotte-Legrand, 1962).
Chapitre 5 Manifestations généraies et complications ostéo-articulaires 30
Figure 5-4: clinique et radiographie du syndrome main-pied (Sy et al., 2006)
Hyperactivité médullaire érythroblastique, le crâne en "poil de brosse"

La raréfaction avec hyperostose, donne l'occasion d'observer une image curieuse du profil de la calotte crânienne: le
diploé s'épaissit sur toute la voûte, surtout au niveau fi'ontal et pariétal: la table externe disparaît. A la radiographie ces
images de raréfaction donnent un aspect, en "poil de brosse" ou en "forêt d'épingles" (Chippaux et al., 1976). Cette
image radiologique est observée dans les anémies constitutionnelles, spécialement dans la thalassémie majeure, elle
affecterait 6% des drépanocytaires. Cette localisation est observée dès l'enfance à partir de deux ans (fig. 5-5).
Figure 5-5: épaississement de la voûte crânieime, aspect en "poils de brosse" (Bâtisse et al., 1971)
Elargissement ou obstruction médullaire

La vaso-occlusion s'accompagne d'une hyperactivité médullaire érythroblastique (trouble de l'hématopoïèse) et d'une
augmentation de l'ostéogénèse. Cette reconstruction osseuse explique certains aspects radiologiques d'ostéosclérose,
d'ossification endostale ou périostée (Graham, 1924; Almklov et al., 1950; Tshilombo, 1985; fig. 5-6). Cette
ostéogenèse se traduit par des images d'ostéocondensation souvent homogènes des bassins et des têtes fémorales, par
obstruction médullaire des épiphyses proximales et par augmentation de la dureté de l’os drépanocytaire, rendant
difficile la pose de prothèse de hanches (Malghem et al., 1981; Tshilombo, 1985; Hemigou et al., 2008b).
Infarctus osseux et infection drépanocytaires

L'infarctus osseux, plus fréquent que l’ostéomyélite, survient au cours d’un syndrome drépanocytaire majeur (Bohrer
1970, 1971; Koren et al., 1984). Ces deux entités cliniques (infarctus et ostéomyélite) sont difficiles à distinguer. Elles
sont plus fréquentes en occident qu’en Afrique. La localisation la plus fréquente de l’infarctus ou de l’infection est la
région métaphyso-diaphysaire. L’ostéomyélite présente des images de destructions analogues à celles de l'infarctus
aigu. Trois particularités différencient l'infarcms drépanocytaire de l'ostéomyélite aigue (Carayon et al., 1969; Bohrer,
1970; Ebong, 1980a; Leleu et al., 1987; Mukisi-Mukaza, 1992; fig. 5-7):
- les lésions osseuses apparaissent dans la région métaphysaire, se transformant en pandiaphysite, ce qui tend
à démontrer leur origine vasculaire (Bohrer, 1970; Mukisi-Mukaza, 1992; Mukisi-Mukaza et al., 2003);
- l'atteinte diaphysaire évolue vers la reconstruction "ad integrum", fréquente après un traitement bien conduit
(Tshilombo, 1985; Mukisi Mukaza et al., 2003);
- le séquestre évolue souvent favorablement, se revascularise et réintègre l'os (Carayon et al., 1969; Louis
et al., 1973; Tshilombo, 1985; Mukisi-Mukaza et al., 2003).
Ostéomyélite aigue
Devant une Crise Vaso Occlusive (CVO) d’un membre, dont la durée dépasse une semaine, accompagnée des signes
généraux (fièvre, asthénie), locaux (douleur, œdème, impotence fonctionnelle) et d’une biologie inflammatoire (VS,
CRP élevés), l’infection osseuse doit être évoquée vu sa gravité, et le choix d’une antibiothérapie adaptée. 11 ne faut
pas attendre la radiologie pour porter le diagnostic d’ostéomyélite.
Chapitre 5 Manifestations généraies et complications ostéo-articulaires 31
Figure 5-6: ostéocondensation (A), obstruction médullaire (B), élargissement médullaire (C)
Le diagnostic bactériologique de l'ostéomyélite repose sur l'hémoculture et la ponction drainage, s'il existe un abcès
sous périosté. L’échographie, la résonance magnétique permettent une bonne localisation et dirigent la ponction
(Mukisi Mukaza et al., 2003). Les images radiologiques de stase du produit de contraste après phlébographie
correspondent aux zones de nécrose osseuse surinfectées. Elles permettent de localiser les zones de prélèvement d'un
germe (Bohrer, 1970, 1971).
Vue tardivement, l’ostéomyélite aigue passe rapidement à la phase subaigue ou chronique, caractérisée par la présence
de séquestres, d’abcédation sous périosté, de fistulisation ou compliquée de fractures. Le traitement est difficile à ce
stade et recours à des méthodes chirurgicales indiquées seulement en présence (Ebong, 1982; Mukisi-Mukaza, 1992;
Catonné, 2002; Mukisi-Mukaza et al., 2003):
- d’un abcès dans les tissus, un abcès sous périosté ou en cas de fistulisation;
- de séquestre sans tendance à la revascularisation, qui semble contrarier toute reconstruction.
Figure 5-7: ostéomyélite du membre supérieur (Andrianne, 2010), et du péroné (Catoimé, 2002)
Arthrite septique
Les atteintes articulaires sont classées en manifestations aigues transitoires et chroniques (polyarthralgies évoluant par
crise souvent sans signe radiologique, mono ou oligo-arthrites aigues avec parfois des signes de thrombose vasculaire
intrasynoviale (Dossou-Dogass, 1986). La surinfection à Salmonella frappe l'os, rarement l'articulation (Ebong, 1980a;
Leleu et al., 1987; Hemigou et al., 1989). Les atteintes sont graves, parfois polyarticulaires: genoux, chevilles, coudes,
poignets (Jean-Baptiste et al., 2003). Les arthrites aigues passant à la chronicité s'accompagnent d’un décollement
épiphysaire et d’une destruction ostéo-articulaire, difficile à traiter (Habermann et al., 1974; Ebong, 1980a,b;
Schumacher, 1981 ; fig. 5-8).
Une arthrite septique est évoquée lors de tout épanchement articulaire. La ponction précise le diagnostique et permet
d'identifier un germe éventuel; outre Salmonella, on peut être confronté à: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,
Proteus mirabilis ou au bacille de Koch. L’arthrite septique est rare chez les hétérozygotes et dans les formes associées
(SC, Sp-thal). La rareté de l'atteinte septique de hanche chez l’adulte doit suggérer une atteinte turberculeuse
(coxalgie) et incite à rechercher le bacille de Koch (Le Bras et al., 1975). L'arthrite chronique de la cheville
s'accompagne souvent d'un ulcère cutané (de Ceulaer et al., 1984).
Chapitre 5 Manifestations générales et compiications ostéo-articulaires 32
Figure 5-8: arthrite de hanche droite avec décollement épiphysaire chez un enfant (Sy et al., 2006)
Fractures pathologiques
Fréquentes au niveau des sites d'infarctus (d'infection), les petits défects corticaux sont sources de fractures
pathologiques (Ebong, 1986a). Bohrer (1971) note une fréquence élevée de ces fractures au niveau des gros os longs
(fémur, humérus et tibia), en dehors des épisodes aigus, après xm micro-traumatisme sur un os fragilisé. Bien traitées,
leur évolution est favorable; non traitées, elles entraînent des déformations avec raccourcissement (Bohrer, 1971;
Bâtisse étal., 1971; Mukisi-Mukaza, 1992).
Atteintes ostéo-articulaires chroniques

La littérature révèle de 50 à 65% d'ostéonécrose des os longs, apparaissant vers l'âge de 5 ans, la tranche d'âge la plus
atteinte étant comprise entre 10 et 30 ans avec, par ordre de fréquence, le fémur, le tibia, l'humérus et le péroné
(Catonné et al., 2002, 2004). La clinique est dominée par la forte douleur, avec impotence fonctionnelle ou pseudo
paralysie. On note une subpyrexie, une biologie souvent inflammatoire, suggérant l'appellation d’os drépanocytaire
"enflammé" ou "d'ostéomyélite drépanocytaire" (Leleu et al., 1987).
Reconstruction osseuse
En réponse à la nécrose, une formation d’os nouveau vivant à la surface des trabécules mortes assure la reconstruction
et comble les lacunes du tissu spongieux ostéoclastique. Deux types de réparation sont décrits (Hemigou et al., 1989).
- Une réparation, envahissement de la tête par des cellules mésenchymateuses différenciées en ostéoblastes
(la résorption osseuse, ostéoblastique est moins importante). Cette néo-formation d’origine ostéoblastique
s’arrête progressivement pour former une marge tissulaire fibreuse. Cette séparation entre tissus nécrosés et
réparés est visible à l’IRM sous forme de liseré à concavité supérieure ou sous forme de triangle.
- Une réparation de l’os compact sous-cartilagineux, processus qui peut "ossifier" le cartilage articulaire.
Cette invasion du cartilage par du tissu de réparation et les réactions locales qu’elles suscitent sont la base des
altérations arthrosiques de la hanche. L’action du tissu de réparation modifie les propriétés mécaniques de l’os et
entraîne effondrements et déformations de la tête fémorale. Leur origine est la fracture créée dans une zone de moindre
résistance sur le versant externe de la tête, qui se prolonge sous le cartilage dans l’os nécrosé du fait des contraintes à
la jonction entre le tissu spongieux et la plaque osseuse dense sous-chondrale. Elle aboutit à la dissection connue sous
le nom de "coquille d’oeuf.
Ostéonécrose de ia têtefémoraie
L’atteinte épiphysaire la plus fréquente est la nécrose aseptique de la tête fémorale, suivie de celle de la tête humérale,
deuxième séquelle après l’ostéomyélite (Mukisi Mukaza, 1992). Le noyau épiphysaire et le cartilage de conjugaison
de la tête fémorale sont très sensibles à l'ischémie vu la précarité de leur vascularisation (Dimeglio et al., 1987; Fous et
al., 1988; Dutoit, 2007). On peut attribuer la nécrose épiphysaire drépanocytaire aux troubles rhéologiques dus aux
globules rouges falciformés (Coutelier, 1966; Chung et al., 1969).
Nécrose de hanche chez l’enfant

L’épiphyse proximale du fémur de l’enfant est une chrondo-épiphyse capable de régénération après nécrose de la tête
à condition qu'elle soit normo centrée dans le cotyle. Cotyle et tête sont intéressés par l’ischémie, seule la partie
fémorale est atteinte chez l’adulte. Le rapport de 2/1 entre les cartilages de croissance et la partie osseuse, chez
l'enfant, n'est plus trouvé à l'adolescence. La partie osseuse plus importante, est plus exposée à la nécrose, ce qui
explique l’évolution différente entre la nécrose chez l’enfant, l'adolescent et l’adulte. La fréquence d'apparition
d'ONTF est élevée entre 12 et 15 ans (Taussig et al., 1976; Hemigou et al. ,1989; Mukisi-Mukaza, 1992; Rouvillain et
al., 2000; Catonné 2002; Mukisi-Mukaza et al., 2003).
La déformation de la tête, le rapport os-cartilage, l’épanchement articulaire et surtout l’incongruence de la tête et du

cotyle sont des facteurs de mauvais pronostic. En l'absence de prise en charge précoce, la nécrose est responsable de
séquelles dysplasiques ou arthrosiques (Hemigou et al., 1989, Mukisi-Mukaza, 1992; Rouvillain et al., 2000; Catonné
2002, Mukisi-Mukaza et al., 2003; fig. 5-9).
Figure 5-9: évolution dysplasique de la nécrose chez l’enfant
Les séquelles dysplasiques intéressent:

- l’épiphyse supérieure (déformation partielle ou totale, absence complète de la croissance céphalique, coxa-
magna, coxa-plana, coxa-vara ou coxa-valga; Hemigou et al., 1989);
- le fond du cotyle caractérisé par un cartilage en "Y", produit une insuffisante couverture cotyloïdienne
souvent associée à une protmsion acétabulaire ou à une subluxation de la tête (Martinez et al., 1984);
- les dysplasies coxo-fémorales luxantes ou ankylosantes;
- l’épiphyse inférieure avec atteinte du cartilage de conjugaison responsable des déviations axiales du genou.
Nécrose chez l’adulte

L’OstéoNécrose de la Tête Fémorale (ONTF) correspond à la mort par ischémie des cellules médullaires et corticales;
elle peut évoluer de plusieurs manières (Hemigou et al., 1989; Mukisi Mukaza, 1992):
Evolution d'emblée destructive

La nécrose osseuse est suivie d'une fracture sous-chondrale, de séquestration polaire, d'effondrement et de perte de
sphéricité de la tête. L'évolution des nécroses avec perte de sphéricité de la tête se fait rapidement vers l'arthrose en
absence de traitement. Au début de l'atteinte, le cartilage est viable, sa nutrition étant assurée par le liquide synovial.
L'incongmence coxo-fémorale est le facteur péjoratif qui conduit à sa destmction et à l’arthrose. Des formes
d’arthrose protmsives sont observées, conséquences de l’atteinte du cartilage en Y du cotyle (Hemigou et al., 1989,
fig. 5-10).
Evolution sans séquestration ni destruction

La radiographie se caractérise par une ostéocondensation de la trame ou des images scléro-géodiques sans
modification de la sphéricité, ni de la congruence coxo-fémorale.
Evolution vers une dysplasie articulaire

Elles s’accompagnent d’ankyloses difficiles à traiter, quand elles sont établies (fig. 5-11).
Atteintes polyépiphysaires
La drépanocytose est caractérisée par des atteintes polyépiphysaires correspondant à la persistance de l’activité
hématopoïétique importante au niveau des épiphyses (Sebes, 1989; Hemigou et al., 1989, 1991; Mukisi-Mukaza et al.,
2000; Catonné 2002; Jean-Baptiste et al., 2003; Flouzat-Lachaniete et al., 2009). A la naissance l'hématopoïèse est
localisée exclusivement dans la moelle osseuse. Jusque l'âge de 5 ans tous les os ont une activité hématopoïétique, qui
va progressivement se limiter aux os courts et plats (sternum, cotes, vertèbres, os iliaques). Chez le drépanocytaire
cette activité hématopoïétique va persister dans les zones métaphyso-épiphysaires chez l’enfant et dans les épiphyses
des os longs (fémur, huméms, tibia) chez l’adulte (fig. 5-12; Alavi et al., 1974).
Chez le drépanocytaire, en plus des côtes, du rachis vertébral cette activité hématopoïétique persiste au niveau des
diaphyses, dans les zones métaphyso-épiphysaire chez l’enfant, au niveau des épiphyses des os longs chez l’adulte.
Une activité hématopoïétique, importante se traduit par des images d’hyperfixation dites "physiologiques" à la
scintigraphie. En cas d’ischémie par vaso-occlusion par des GR falcifomés, elle explique les manifestations
douloureuses et les atteintes osseuses au niveau des épaules, des coudes, de la cheville (astragale), des genoux, et de la
colonne vertébrale (image en H ou en arête des poisson, fig. 5-13).
Discussion
Les manifestations cliniques et les complications observées dans le Syndrome Majeur Drépanocytaire (SDM) sont
dues à la destruction aigue ou chronique des hématies, aux phénomènes de vaso-occlusion liés à la falciformation, à
l’adhérence accrue des hématies à l’endothélium, et la susceptibilité accrue aux infections bactérieimes et virales.
L’anémie et l’ictère sont les symptômes communs de toutes les hémoglobinopathies majeures, elle est due à une
destruction précoce des globules rouges et à l’augmentation de la bilirubine dans le sang. Toutes les formes majeures
de la drépanocytose ne sont pas caractérisées par une anémie. Les formes SC et S|3° thalassémlque peuvent évoluer
sans anémie. L’anémie peut être aggravée lors d’une crise de déglobulisation, d’épisode de séquestration splénique, en
cas de carence nutritionnelle ou d’un accès palustre dans les régions tropicales, de déficit en G6PD, d’infection
bactérierme ou virale à Parvorirus (Van-Wijgerden, 1983; Galacteros, 2001).
Figure 5-10; devenir possible de l’ONTF non traitée chez l’adulte
Figure 5-11: dysplasie simple hanche gauche, et dysplasie ankylosante bilatérale à droite (39073IDF)
Figure 5-12: squelette hématopoïétique
Figure 5-13: atteinte de l’épaule, du genou, du rachis (vertèbre en H)

La forme homozygote SS est seule à causer des morts subites précoces. La forme SC, malgré un début moins grave,
présente des complications dégénératives chroniques et handicapantes (appareil locomoteur, cerveau, œil, reins,). Les
doubles hétérozygotes, Sp thalassémique, SOArabia et SDpu„jad, formes génétiques fréquentes en Asie, sont cliniquement
similaires à la forme homozygote SS (Platt, 1995; Galacteros, 2001). Une classification génétique est incapable de
rendre compte du polymorphisme clinique observé. Certains patients sont de grands handicapés dès l'enfance,
présentant toute la gamme des symptômes. D'autres sont moins affectés, ou découverts lors de dépistages périodiques
(Powars, 1975; Wajcman et al., 1981; Van-Wijgerden, 1983; Galacteros, 2001). La drépanocytose est une maladie
génétique et chronique ayant un retentissement sur la vie sociale et familiale, qui exige une écoute à tous les niveaux et
une prise en charge psychologique de ces patients (Faure et al., 2003).
Depuis sa découverte, la drépanocytose a intéressé les chimistes, les anthropologues, les pédiatres, les hématologues et
les généticiens. Son intérêt chirurgical est tardif, venant après les descriptions des atteintes osseuses, des complications
abdominales et oculaires. On distingue les formes chirurgicales suivantes (Nosny et al., 1965; Tshilombo, 1974):
- les atteintes ostéo-articulaires aseptiques (ostéonécrose, infarctus osseux, dysplasie et arthrose) ou septiques
(ostéomyélites aigues ou chroniques, arthrites (Vandepitte et al., 1966; Kabakele, 1974);
- les manifestations abdominales (cholécystite aigue, lithiase, les splénomégalies aigues (Walker et al., 1996;
Diagneetal., 1999);
- les manifestations ulcéro-cutanées nécessitant un traitement local et général (Cackovic et al., 1998).
L'amélioration de la durée de vie des patients drépanocytaires, un diagnostic tardif, l’absence de traitement entraînent
des lésions dégénératives à l'âge adulte. La seule prévention possible est un dépistage et un traitement précoce en fin
de croissance (Hemigou et al., 1989; Catonné, 2002). En cas d’ONTF, les Indications opératoires seront définies en
fonction de l'état général et de l'âge du patient, du stade de l'atteinte, du handicap clinique et du milieu chirurgical
(Chung et al., 1969; Hemigou et al., 1989; Catonné, 2002). Le coût important, les risques Infectieux des arthroplasties
et le jeune âge des patients, nécessitaient une mise au point d'un algorithme de dépistage systématique de la nécrose
des hanches et des autres articulations et un protocole de traitement orthopédique ou chirurgical conservateur (forage
de la tête fémorale ou ostéotomie fémorale; Mukisi-Mukaza et al., 2000, 2005, 2009a; Catonné, 2002).
Conclusion
Les manifestations systémiques de la drépanocytose apparaissent dès l’enfance. Dans sa forme grave, elle est
caractérisée par l’apparition de crises douloureuses à répétition, d’anémie grave et d’infections sévères. Ces
complications sont responsables d’hospitalisations fréquentes, sources d’un absentéisme scolaire important et de
difficultés majeures (problème psychologique) chez les drépanocytaires. La gestion de la crise douloureuse et des
manifestations cliniques est un volet important de la prise en charge. Cette gestion est actuellement codifiée dans les
pays où le diagnostic de la maladie se fait précocement, le malade est pris en charge par des réseaux de lutte contre la
drépanocytose impliquant spécialistes et associations. Leur efficacité réduit les durées d’hospitalisation, améliore le
confort d'une vie plus longue.
Les complications ostéo-articulaires sont fréquentes (30%) dans la drépanocytose, dominées par l’infection
(ostéomyélite et arthrite) surtout dans les pays africains. La prise en charge médicale, adéquate et précoce reste la
meilleure prévention de ces complications infectieuses (Balogun et al., 2010). L’espérance de vie améliorée de ces
patients fait apparaître des complications chroniques telles que l’ostéonécrose de la tête fémorale ou humérale. La
hanche étant une articulation portante, les microfractures des travées osseuses dues aux contraintes mécaniques sur ces
travées nécrosées fragiles sont responsables de fractures sous-chondrales, de l’affaissement de la coque céphalique et
de l’arthrose fréquente chez le patient drépanocytaire (Hemigou et al., 1989; Mukisi-Mukaza et al., 2000; Catonné,
2002).
L’Ostéonécrose de la Tête Fémorale (ONTF) se définit comme la mort du tissu hématopoïétique et graisseux associée
à la mort de tissu trabéculaire. Cette absence de réparation se traduit, sur le plan radio-clinique, par une ostéolyse
évolutive associée ou non à une symptomatologie douloureuse. Cette notion d’évolutivité des lésions reste la notion
capitale de la définition et de la prise en charge thérapeutique de l’ONTF drépanocytaire. Les modifications
radiologiques du squelette osseux observées seraient la traduction des réparations des lésions ischémiques infra
cliniques. Ces images d'ostéocondensation ou scléro-géodiques sont des stades de guérison cicatricielle de nécrose
médullaire et osseuse (Bâtisse et al., 1971; Kuntz et al., 1978; Mukisi-Mukaza 1992).
cicatricielle de nécrose médullaire et osseuse (Bâtisse et al., 1971; Kuntz et al., 1978; Mukisi-Mukaza 1992).
Chapitre 6 - Prise en charge médicale et anesthésique 36
Chapitre 6 - Prise en charge médicale et anesthésie

Introduction
Nous développons aujourd’hui des stratégies de soins plus efficaces, de la prévention au traitement des manifestations
aigues (crises, infections, crises de séquestrations graves, AVC) ou chroniques (nécroses osseuses, ulcères cutanés,
complications rénales, pulmonaires, oculaires ou cardiaques; Elion et al., 1996; Galacteros, 2001; Dom-Beineke et al.,
2002, Girot et al., 2003).
La prévention des crises consiste en une surveillance médicale attentive, un dépistage précoce, réduisant l’incidence
des infections intercurrentes, des crises de déglobulisation, de falciformation et les complications dégénératives
(Galacteros, 2001; Girot et al., 2003). Elle nécessite la formation de cadres paramédicaux et médicaux, l'éducation de
la population, des patients, de leur famille, des conseils génétiques et une surveillance médicale régulière dans un
centre spécialisé (OMS, 1978; Vichinsky, 1991; Zohoun et al., 1992).
Nous devons évoquer le problème de l’anesthésie. Le patient drépanocytaire est un malade à haut risque de
falciformation lors d’une anesthésie. La chirurgie doit, sauf en cas d'urgence, avoir lieu en dehors des crises vaso-
occlusives et hémolytiques. Une évaluation pré-anesthésique de la gravité de la maladie, des antécédents vaso-
occlusifs sévères (AVC, syndrome thoracique aigu, défaillance cardiaque, respiratoire, rénale) doit se faire en
concertation avec entre l'anesthésiste, le chirurgien, l'hématologue (ou le "drépanocytologue" impliqué; Holzman et
al., 1969; Esseltine et al., 1988; Vichinsky et al., 1999; Firth, 2005).
Traitements
Traitement préventif des crises
La prévention des crises drépanocytaires bénéficie aux patients, dont un nombre croissant en Occident et dans certains
centres afiicains, parviennent à l'âge adulte. Cette prévention présente plusieurs aspects (Baum et al., 1987; Dom-
Beineke et al., 2002):
- prévention de l’infection (Bégué et al., 2001; Galacteros, 2001);
- moustiquaires imprégnées d’insecticide dans les régions palustres (Sangaré et al., 1990);
- apport constant en vitamines (acides folique, ascorbique; Bégué et al., 2001; Galacteros, 2001);
- un calendrier vaccinal habituel incluant les vaccins anti-hépatite B, anti-pneumococciques, polyvalents contre
Haemophilus influenzae, pneumoccoque, Neisseria meningetidis (Lepage et al., 2004);
- une antibiothérapie préventive à base de pénicilline retard, durant les 10 premières années, contre les infections
pulmonaires et ostéo-articulaires (Gaston et al., 1986; Pearson, 1977; Lepage et al., 2004);
- une stratégie médicale avant anesthésie (Leachman et al., 1967; Esseltine et al., 1988; Vichinsky et al., 1995);
- un support psychologique pour briser le cercle vicieux "anxiété, stress, falciformation", est une approche
importante dans cette affection héréditaire (Barrett et al., 1988; Faure et al., 2003).
Traitement médical des crises

Les douleurs engendrées par la Crise Vaso-Occlusives (CVO) dominent le tableau clinique qui peut être simple ou
compliquée de fièvre ou d’anémie. Une prise en charge efficace recommande une hospitalisation (Huskisson, 1974;
Ballas, 1990; Bachir et al., 1990; Vichinsky et al., 1990, Vichinsky, 2002; Galacteros, 2001; Bégué et al., 2001;
Ohene-Frempong, 2001; Le Turdu-Chicot, 2002, Girot et al., 2003). Cette prise en charge comprend;
- antalgiques (priorité aux morphiniques);
- hydratation attentive;
- transfusion simple; échange transfusionnel en cas de crises graves ou d’anémies sévères ou un programme
transfusionnel à long cours dans les cas des AVC maintenant en permanence une HbS sous les 30%;
- utilisation de sang frais, isogroupe, déleucocyté et phénotypé dans le groupe sanguin ABO, Rhésus, Kell,
Duffy, Kidd et Lewis, la recherche des anticorps irréguliers, la surveillance sérologique (HIV, hépatites);
- antibiothérapie à visée anti pneumococcique en cas de signe pulmonaire.
Traitement des complications principales

Les manifestations vaso-occlusives peuvent se compliquer d’anémie sévère, d’infection et de septicémie. La recherche
des germes est primordiale: hémoculture, urinoculture, ponction de pus (Pearson, 1977; Omanga et al., 1989; Lepage
et al., 2004). Les atteintes pulmonaires (syndrome thoracique aigu) sont difficiles à distinguer d’une infection (Barrett-
Connor, 1973;Vichinsky et al., 1997). Les infections pulmonaires, urinaires et ostéo-articulaires nécessitent, après
évaluation bactériologique, une antibiothérapie adaptée aux germes "préférentiels" de la drépanocytose (ampicilline,
amoxicilline, les macrolides) ou une bi-antibiothérapie en cas d’infection ostéo-articulaire (céfotaxime et fosfomicyne
en raison de 200mg/kg/j; Doppelt et al., 1990; Dom-Beineke et al., 2002).
Le syndrome anémique sera traité par transfusion simple; échange transfusionnel en cas de crises graves ou d’anémies
sévères. En cas d’anémie bmtale (ou récidives), chez le grand enfant une splénectomie totale préventive ou en urgence
peut être indiquée (Gnassingbe et al., 2007). En cas de transfusion itérative, il faut rechercher la surcharge en fer
(hémochromatose), et la traiter par des chélateurs (de Montalembert, 1998; Galacteros, 2001, Guerci-Bresler, 2009).
Les Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC), nécessitent une TDM cérébrale pour différencier un AVC ischémique
(traitement médical) de l’hémorragique (drainage chirurgical, Portnoy et al., 1972). Dans les deux cas un échange
transfusionnel vise à abaisser la HbS à trente pourcents.
Les accidents sensoriels de type surdité fréquents chez les patients SC, avec un taux élevé d’hémoglobine, nécessitent
une saignée avec hémodilution en urgence (Ajulo et al., 1993).
Le traitement des ulcères cutanés de jambe, très invalidants, reste mal codifié et souvent décevant. 11 consiste en soins
locaux (détersion, épidermisation par des pansements modernes et greffes cutanées éventuelles) associés au traitement
général (Walshe et al., 1967; Koshy et al., 1989).
Toute grossesse est à haut risque pour la patiente et le foetus. Une hospitalisation peut être nécessaire en dehors d’un
suivi multidisciplinaire dans le dernier trimestre de la grossesse et après l’accouchement (risque élevé de nécrose de
hanche (Berkane et val., 1999; Leborgne-Samuel et al., 2000; Mukisi-Mukaza et al., 2000).
Traitement médical de fond

L’hydroxyurée, médicament développé contre la leucémie, a prouvé son efficacité par son action sur l’expression de
l’hémoglobine fœtale, l’érythropoïèse, l’adhésion des globules rouges sur les cellules endothéliales et les globules
blancs. Elle réduit de façon objective les crises douloureuses et le syndrome thoracique aigu, le besoin de transfusion
sanguine (Charache et al., 1995, Ferster et al., 2001; de Montalembert, 2002; Vichinsky, 2002). Compte tenu de ses
effets méconnus à long terme, une obligation de contraception efficace chez la femme et de cryoconservation pour les
patients pubères est recommandée.
Traitement traditionnel anti-falciformation à base des plantes

De nombreuses préparations traditionnelles à base de plantes sont sensées prévenir ou traiter les crises en Afrique,
sans apporter de preuve convaincante: le Fagara xanthoxyloides (drépanostat®), l’acide hydroxy-2-Méthyl-benzoïque
(extrait du Fagara), le Cajanus cajan (pois d’Angola), le Carica papaya, l’alchomea cordifolia. Actuellement, seul un
mélange de 4 plantes: graines de Piper guineense, tiges de Pterocarpus osun, fruit d’Eugenia caryophllum et feuilles de
Sorgul bicolor est en étude de phase 111 au Nigéria et aux Etats-Unis (Thomas et al., 1987; Sofowara et al., 1971;
Ekeke et al., 1990; Gamaniel et al., 2000; Wambebe et al., 2001; Elekwa et al., 2005; Mpiana et al., 2007).
La greffe de moelle ou allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Jonhson et al. (1984) rapportent pour la première fois le passage de la forme homozygote SS à la forme hétérozygote
AS chez un enfant noir drépanocytaire (SS) atteint de leucémie myéloïde aiguë, après greffe hétérologue de moelle
osseuse fournie par son frère hétérozygote. L’allogreffe de moelle hématopoïétique est le seul traitement curatif auquel
on ait recours pour les enfants drépanocytaires, à condition de trouver un donneur HLA-identique. Thérapie effective
dans la thalassémie (93% de survie, Lucarelli et al., 1987), elle a été appliquée chez les enfants drépanocytaires
symptomatiques d’Afrique Centrale, en Belgique (Vermylen et al., 1991, 1993, 1998) et en France par Bemaudin et al.
(1993). Elle réduit les récidives d’accidents vasculaires, améliore les fonctions spléniques avec récupération de la
fonction phagocytaire (Bemaudin, 1999). Le taux de guérison est d’environ 85%. Le taux de mortalité (10%) est du
aux risques de réaction du greffon contre le receveur (graft versus host ou GVH; Jonhson et al., 1984; Lucarelli et al.,
1987; Comu, 1988; Bemaudin et al., 1993; Walters et al., 2000). Son application en Afrique est actuellement difficile
à cause de son coût (de Montalembert et al., 2007).
Stratégie en anesthésie
Période pré-opératoire
Le groupe d'étude de la drépanocytose a défini différents niveaux de risque chirurgical. Tout drépanocytaire, même en
l'absence de critères de gravité, nécessite un échange transfusionnel préopératoire abaissant HbS sous 40% (volume de
l'échange adapté au type de chirurgie, Esseltine et al., 1988). L’état de "haut risque" considère trois critères:
- une symptomatologie agressive (mauvais état général, dénutrition, fièvre, sepsis, déficiences organiques);
- des antécédents significatifs (infections graves, accidents anesthésiques, accidents vaso-occlusifs);
- une chirurgie de longue durée (> 2h), avec immobilisation prolongée expose le patient au refroidissement.
Ces situations imposent un échange transfusionnel, la veille de l'intervention ou en pré-opératoire immédiat pour
obtenir un taux de HbS inférieur à 25%. L’installation veillera à éviter les zones de compression, sources de stase
sanguine. A la surveillance habituelle, un suivi de la température par une sonde thermique contrôle les effets délétères
de l'hypo et de l'hyperthermie chez ces patients. L'utilisation d'un garrot sera évitée à cause du risque de complication
vaso-occlusive. En cas d’indication formelle d’utilisation de garrot, il est nécessaire de réaliser une ExSanguino-
Transfusion (EST) préopératoire et une vidange parfaite du membre avant sa pose (Esseltine et al., 1988).
Période opératoire
La prise en charge périopératoire du drépanocytaire repose sur la lutte contre l'hypoxie, l'hypovolémie, l'acidose et
l'hypothermie. Une préoxygénation soigneuse sera effectuée à l’induction; des médicaments anesthésiques peu
dépresseurs seront utilisés. Le protoxyde d'azote est administré à des concentrations inférieures à 50% en l'absence
d'atteinte respiratoire. Un contrôle strict des voies aériennes par intubation est assuré avec ventilation mécanique.
L'oxymètre de pouls est indiqué pour dépister tout épisode de désaturation. Le monitorage doit dépister toute
cmarisation résiduelle (source d'hypoventilation et de désaturation). En pédiatrie, on se munira de 2 voies veineuses
périphériques dont une à bon débit. Chez l'adulte, compte tenu d'un capital veineux altéré, on peut être amené à poser
un cathéter central. L'antibiothérapie prophylactique est systématique (Esseltine et al., 1988).
La lutte contre l'hypothermie repose sur une limitation de pertes cutanées et respiratoires de chaleur par le
recouvrement maximal du malade ainsi que par le réchauffement des solutés perfusés. La prévention de l'acidose passe
par une adaptation de la ventilation à la pC02 (pression artérielle en CO2) notamment en cœliochirurgie où il faut
maîtriser l'élévation de la PCO2 après l'insufflation de l'abdomen (Esseltine et al., 1988).
On ne procède pas à une alcalinisation systématique. La prévention de l'hypovolémie impose de compenser

rigoureusement les pertes liquidiennes, qui évitent la vasoconstriction réflexe, la stase vasculaire et l'acidose tissulaire.
Chez l'enfant on utilise du soluté salé isotonique glucosé à 1% et chez l'adulte une solution de ringer lactate.
Les morphiniques et les myorelaxants seront utilisés selon les règles habituelles. On tiendra compte des modifications
pharmacocinétiques en cas d'insuffisance rénale (éviter les agents néphrotoxiques). L'Anesthésie Loco-Régionale peut
être utilisée, bien qu'elle n’ait pas prouvé son avantage sur l'anesthésie générale par diminution de morbidité. On y
associera comme pour l'anesthésie générale les mesures d'hydratation et d'oxygénothérapie, un remplissage suffisant,
nécessaire en cas de bloc périmédullaire pour éviter l'utilisation de vasoconstricteurs (Esseltine et al., 1988).
Période post-opératoire
Les prescriptions postopératoires sont claires et précises en salle d'opération, pour débuter les traitements dès l'arrivée
en salle de réveil. La sortie de la salle d'opération se fera toujours sous oxygénothérapie, poursuivie pendant 48h. Le
réveil se fait dans des conditions de normothermie, chez un patient décurarisé, sans dépression respiratoire. Les
patients sont étroitement surveillés, quant à un saignement, de la fièvre, une dépression respiratoire. Une prévention
de la thrombose veineuse est assurée et ime hydratation poursuivie (Esseltine et al., 1988).
Douleur post-opératoire
Comme rappelé, le patient drépanocytaire a un long passé caractérisé par des crises douloureuses, qui explique son
anxiété vis-à-vis de la douleur. Pour instaurer un climat de confiance dans la relation entre patient et persoimel
soignant, il importe de traiter rapidement et efficacement la douleur post-opératoire. Un contrat anti douleur avec le
patient affirmera cette volonté et diminuera cette angoisse. Cette évacuation précoce du stress permet de supprimer
une cause potentielle de crise vaso-occlusive (Huskisson, 1974; Barrett et al., 1988; Ballas, 1990).
L'amélioration de la prise en charge de la douleur post-opératoire passe par la mise en œuvre d'un programme global
qui repose sur (Esseltine et al., 1988):
- sensibilisation du personnel médical et paramédical à la nécessité d'un traitement efficace de la douleur;
- évaluation précise de la douleur au moyen d'une échelle visuelle analogique;
- utilisation rationnelle des différentes classes d'antalgiques, y compris les antalgiques majeurs;
- surveillance de l'efficacité et ime adaptation du traitement à la demande du patient.
Traitements chirurgicaux
A la lumière des données physiopathologiques et cliniques, un certain nombre d'interventions chirurgicales peuvent
être effectuées (Hammer et al., 2003; Vichinsky et al., 1999):
- la chirurgie abdominale: cholécystectomie, splénectomie en cas de séquestration aigue ou récidivante;
- les greffes de peau pour des ulcères cutanés des jambes;
- intervention au niveau de l’œil en cas d'un décollement rétinien;
- la chirurgie orthopédique: conservatrice ou radicale au niveau de la hanche, de l’épaule, du genou. Le rôle
ischémique de l’hyperpression intra osseuse dans la nécrose idiopathique ou secondaire (drépanocytose)
a été à la base du traitement par forage (chap. 8 et 9).
Conclusion
La prise en charge médicale dès la naissance de l’enfant drépanocytaire est une recommandation de l’OMS (1978). Un
dépistage néo-natal permet de mettre en place une prise en charge précoce (prophylaxie anti-infectieuse par
antibiothérapie au long cours, vaccination de base de tous les enfants, suivi médical régulier).
Le traitement préventif des crises drépanocytaires a un effet sur la longévité des sujets atteints. Un nombre croissant
de drépanocytaires parviennent aujourd’hui à l'âge adulte ne présentant que quelques rares crises. Ceci est dû
vraisemblablement à la prévention des causes déclenchantes (Galacteros, 2001; Girot et al., 2003). L’amélioration de
l’hygiène de vie et le recours à certaines molécules thérapeutiques (hydroxyurée) ont accru significativement
l’espérance de vie (Gaston et al., 1986; Charache et al., 199 ; Vichinsky, 2002).
Le seul traitement actuel de fond, non curatif, est l’hydroxyruée ou (hydréa”^’) qui réduit significativement les crises
douloureuses vaso-occlusives et les syndromes thoraciques aigus, mais ses effets cytotoxiques à long terme ne sont
pas encore bien connus. Il est recommandé de réaliser un contrôle régulier sanguin, si possible un prélèvement et une
conservation des spermes. Une information claire et écrite doit être donnée aux patients et à leurs familles, sur les
bénéfices/risques et les effets à long terme (risques oncogènes) de ce traitement (Charache et al., 1995; Ferster et al.,
2001; de Montalembert, 2002).
La greffe de moelle osseuse ou de sang de cordon constitue le seul traitement radical pour les malades atteints de
drépanocytose (qui, cependant, reste transmetteur de la maladie), seule une minorité peut en bénéficier, faute de
donneur compatible ou du coût élevé de cette thérapeutique. L'indication de greffe doit rester sélective et s'adresse aux
malades jeunes, sans lésions organiques chroniques, et ayant au moins 4 hospitalisations annuelles pour crises. La
greffe de sang placentaire réduit significativement les risques de rejet de greffon (Bemaudin et al., 1999).
Le traitement de base, viserait soit à faire synthétiser de l'hémoglobine normale par les érythroblastes par traitement
génétique, soit augmenter la synthèse de l'hémoglobine A2 ou fœtale qui ont une action anti-falciformation (Leboulch
et al; 1994; Wajcman et al., 1981; Elion et al., 1996; Sadelain, 1997; Rivela et al., 2002). Le traitement génique de la
drépanocytose (génothérapie) qui s’attaquerait à son mécanisme biochimique est actuellement en essai clinique de
phase III, chez les thalassémiques par l’équipe de Beuzard (2009) de l’hôpital St Louis de Paris. La stratégie
thérapeutique repose sur le transfert de gène ex-vivo.
Le risque anesthésique est estimé à ± 8% pour les homozygotes SS et les doubles hétérozygotes SC, Sp-thal; il est
inférieur à 1% pour les hétérozygotes AS (Leachman et al., 1967; Esseltine et al., 1988; Vichinsky et al., 1995).
Le patient, surtout SS (anémique, Hb ± 7 g/dl), est à haut risque chirurgical, sensible aux infections. Le risque de
falciformation est accru par l'hypoxie, l'hypovolémie, l'hypothermie, l'acidose et la douleur postopératoire. L’acte
chirurgical doit avoir lieu en dehors des crises, sauf urgence. Les modalités anesthésiques seront une concertation
entre anesthésiste, chirurgien, hématologue, et "drépanocytologue". La surveillance per et post opératoire, une asepsie
rigoureuse pour tous les gestes de l'équipe sont requises (Esseltine et al., 1988).
Chapitre 7 - Diagnostic de i’OstéoNécrose de la Tête Fémorale 40
Chapitre 7 - Diagnostic de rOstéoNécrose de la Tête Fémorale

Introduction
Au stade initial de l’ONTF de l’adulte drépanocytaire, seule la moitié des patients présentent des signes radiologiques
et cliniques, retardant le diagnostic et aggravant le pronostic (Hemigou et al., 1989; Milner et al., 1991; Catonné,
2002; Mukisi-Mukaza et al., 2003a). Un diagnostic précoce permet un traitement conservateur (Arlet et al., 1968b;
Ficat et al., 1977; Catonné, 2002).
Arlet et al. font appel à l’exploration dynamique de la tête fémorale par après forage-biopsie (Arlet et al., 1964, 1973;
Hauzeur et al., 1986), devant un patient souffrant de la hanche avec, ou non, une limitation de la mobilité articulaire.
Le diagnostic est basé sur l’examen clinique et une radiographie d'orientation (Merle d’Aubigné, 1965, 1970; Hittmair
et al., 1995; Sebes, 1989; N’Dri et al., 2000; Godefroy et al., 2008).
Le bilan lésionnel retient la scintigraphie, l’IRM est l’examen de choix pour l’exploration au stade pré-radiologique vu
son bon rapport sensibilité/spécificité, mais d'utilisation systématique difficile (Alavi et al., 1974; Hemigou et al.,
1984; Sarrat et al., 1985; Mitchell et al., 1986; Rao et al., 1986; Hemigou et al., 1991; Laredo et al., 1993; Alaqui,
2007; Oufroukhi et al., 2008). Compte tenu de ces difficultés, la scintigraphie, la tomographie et la tomodensitométrie
permettent de visualiser précocement les modifications de densité, avant la perte de la sphéricité de la tête (Sebes,
1989; Hemigou et al., 1991; Hittmair et al., 1995; N’Dri et al., 2000).
Démarches diagnostiques - La clinique

L’interrogatoire et l’examen clinique révèlent l’existence d’une douleur de hanche, difficile à différencier d’une
douleur de crise vaso-occlusive articulaire simple. La douleur d’ostéonécrose est permanente, augmente à l’effort et
est réveillée à la rotation interne de la hanche (Mukisi-Mukaza et al., 2000). En cas d’ONTF symptomatique, la
douleur spontanée ou réveillée, une boiterie et une rotation interne limitée est présente dans tous les cas (signe de la
clé, Lequesne, 1994). L’examen clinique doit rechercher (Arlet et al., 1968b; Merle d’Aubigné, 1970; Milner et al.,
1991 ; Hemigou et al., 1989):
- une esquive ou boiterie franche à la marche;
- une limitation de la mobilité en flexion et rotation;
- une douleur de la hanche réveillée aux mouvements extrêmes.
L’intensité de la douleur est évaluée selon une réglette d’Echelle d’éValuation Numérique (EVN). Elle est définie par
la cote 1 "indolore" (EVN = 0), cote 2 "modérée" (EVN < à 50, soulagée par les antalgiques périphériques non
opioïdes), cote 3 "intense" (de 50 à 100, douleur soulagée par les antalgiques centraux opioïdes forts (morphiniques).
Le score de Merle d'Aubigné (PMA) est utilisé pour évaluer l’intensité de la douleur, il envisage également
l’évaluation du périmètre de marche et la mobilité articulaire (Merle d’Aubigné, 1970). 11 est noté très bon (18-17),
bon (16-15), passable (14-13), médiocre (12-9) et mauvais (inférieur à 9).
Démarches diagnostiques - L'imagerie

Nous recourons à
- la radiographie conventionnelle; - la tomographie simple;
- la TomoDensitoMétrie (TDM); - l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM).
Au stade initial, la nécrose osseuse se traduit par des modifications médullaires (plasmostase, altération des cellules
graisseuses) révélées à la scintigraphie et à l’IRM; la radiographie classique reste muette (Hemigou et al., 1984;
Beltran et al., 1988; Hauzeur et al., 1989, 1992; Mankad et al., 1990). Les premières modifications de la minéralisation
peuvent être visibles à la TDM. Les appositions d’os nouveau sur les travées déshabitées sont visibles sous forme
d’ostéocondensation (Malghem et al., 1981).
La radiographie conventionnelle
La radiographie conventionnelle des hanches comprend systématiquement un cliché de face, une incidence de hanche
fléchie à 135° (profil urétral). Ces incidences doivent être complétées par un faux profil de Lequesne (Lequesne, 1994;
Alaqui, 2007; Godefroy et al., 2008; fig. 7-1).
Le cliché de profil, hanche en décoaptation, visualise la dissection sous-chondrale (image en "coquille d'œuf). Les
radiographies dynamiques (vams, valgus) et l’incidence céphalo-caudale (30°, 45°, 60°), montrent l’affaissement
polaire céphalique et indiquent l’angle pour une ostéotomie fémorale (Lequesne, 1994; Alaqui, 2007; Godefroy et al.,
2008).
La classification radiologique (Arlet et al., 1968a) est adaptée à l’imagerie moderne (Gardeniers, 1993; tab. 7-1). Elle
met en évidence les modifications de la trame (ostéocondensation, géodes, dissection sous-chondrales), de la sphéricité
(affaissement polaire), de la congruence articulaire (pincement, ostéophytes, ankylosé), de séquelles dysplasiques
coxo-fémorales, sans révéler les lésions au stade 1, par définition pré-radiologiques (Alaqui, 2007; Godefroy et al.,
2008). En cas des signes d’appel, une imagerie des autres articulations doit être effectuée.
Chapitre 7 - Diagnostic de l’OstéoNécrose de la Tête Fémorale 41
Figure 7-1 : modifications de la trame osseuse, image de dissection sous-chondrale en profil urétral (A),
perte de la sphéricité de la tête fémorale en faux profil de Ducroquet (B) ou de Lequesne (C)
Tableau 7-1 : classification radiologique de l’ONTF (Gardeniers, 1993)

Stade 1 absence de signe radiologique, lésions de nécroses révélées par scintigraphie ou IRM;
apparition de signes radiologiques (RX, TDM), ostéocondensation sclérose et géodes de la trame
Stade 11
osseuse localisées, interligne et sphéricité intacts;
modifications de la trame osseuse, discontinuité de la coque épiphysaire (décrochage uni ou

Stade 111
bipolaire avec ou sans affaissement);
Stade IV
détérioration du cartilage (pincement de l’interligne, ostéophytes, signes d'une arthrose débutante).
Le diagnostic d'ONTF établi, il doit être confirmé par la clinique, une Scintigraphie Osseuse (SO), une IRM ou une
TDM contrôle à 3 et 6 semaines du premier examen. Les lésions d'ONTF seront classées en stade I, II, III et IV (N’Dri
et al., 2000; Mukisi-Mukaza et al., 2009a).
Stade l (pré-radiologique)
11 n’est pas révélé à la radiographie conventionnelle. Les lésions sont mises en évidence par scintigraphie (fixation
asymétrique, hypofixation, fixation hétérogène) ou visualisées par IRM en Tl et T2 (Mitchell et al., 1986; Gardeniers,
1993; Kouamé-Koutouan et al., 2009, fig. 7-2).
Figure 7-2: IRM avec liseré d'hyposignal (Tl) qui délimite la zone de nécrose
Stade II
A la radiographie, le stade II présente des remaniements isolés de la trame épiphysaire, sans modification des contours
de la tête ni de l'interligne articulaire, ostéocondensation (fig. 7-3), ostéolyse segmentaire céphalique (Malghem et al.,
1981; Genin et al., 1984; Gardeniers, 1993). Les modifications sont visibles en TDM: déminéralisation,
ostéocondensation localisée ou géodes dans la région sous-chondrale (fig. 7-4), perte de signe de "l’astérisque" sans
modification de la sphéricité, ni de l’interligne articulaire.
Figure 7-3: stade II à gauche, stade III à droite

Chapitre 7 - Diagnostic de POstéoNécrose de la Tête Fémorale 42
Figure 7-4: stade II, ostéocondensation localisée (A) ou géodes à la TDM (B)
Stade III
Il se caractérise par des modifications de la trame osseuse, dissection ou fracture sous chondrale, discontinuité de la
coque épiphysaire. La perte de sphéricité correspond à un affaissement de la zone nécrotique. Il peut être discret et se
traduire par un décrochage isolé du pourtour céphalique, visible sur une seule incidence de faux profil de Lequesne ou
de Ducroquet. L'aspect est celui d'une marche d’escalier rompant la continuité de la tête (fig. 7-5A). 11 existe d’autres
formes de nécroses particulières, stade III, associées à des déformations dysplasiques de la tête subluxée, chez les
drépanocytaires (fig. 7-5B), séquelles de nécrose dans l’enfance (Hemigou et al., 1989).
Figure 7-5 A,B: stade III, affaissement polaire (A), déformations dysplasiques (B)
Stade IV
A ce stade la hanche présente un pincement articulaire, des ostéophytes (Gardeniers, 1993). Des cas d’arthrose
protrusive associée ou non à des dysplasies sub-luxantes ou luxantes de la tête peuvent se présenter, des ankylosés
importantes sont observées (Mukisi-Mukaza et al., 2003, fig. 7-6).
Figure 7-6: stade IV caractérisé, image de coxarthrose protrusive
Au stade IV, on observe des images de coxarthrose avec conservation du cartilage céphalique. L’évaluation selon le
score algo-fonctionnel de Lequesne révèle leur indolence et le peu de handicap (fig. 7-7). La pose d’une prothèse de
hanche peut être postposée de plusieurs années (Lequesne et al., 1987; Catonné et al., 2002).
Figure 7-7: stade IV avec conservation de l’interligne articulaire en profil (760802MR)

La ScintigraphieOsseuse (SO)
La Scintigraphie Osseuse (SO) au diphosphonate marqué au 99mTc montre des images d'hyperfixation au stade
débutant de l’ONTF. Chez l'homozygote SS ou double hétérozygote SC, une activité hématopoïétique et
ostéoblastique importante, associée à une persistance du cartilage de conjugaison, se traduisent par des images
d’hyperfixation "physiologiques" au niveau des épiphyses (humérales, fémorales, des coudes, des genoux, des côtes et
du bassin; Alavi et al., 1974; fig. 7-8).
Figure 7-8; scintigraphie corps entier avec pinhole centré sur les têtes montrant une hyperfixation symétrique
La sémiologie scintigraphique suivante a été retenue (Mukisi-Mukaza et al., 2000; Paycha et al., 2001 ; Kouamé-
Koutouan et al., 2009):
- normofixation; - hyperfixation symétrique et asymétrique;
- hypofixation; - hyperfixation hétérogène.
Une image normale correspond à une hyperfixation symétrique du traceur au niveau des 2 têtes fémorales
(scintigraphie corps entier avec pinhole centré sur les têtes). L’ostéonécrose pré-radiologique se traduit par une
hyperfixation asymétrique, une hypofixation ou une fixation hétérogène du traceur. Elle traduit une hyperostéogenèse
péri-lésionnelle à la nécrose osseuse chez l’homozygote (SS) ou double hétérozygote (SC, S(3-thal (Mukisi-Mukaza et
al., 2000; Paycha et al., 2001; Kouamé-Koutouan et al., 2009).
La TomoDensitoMétrie (TDM)
La tomodensitométrie (TDM) des hanches sans injection permet des coupes Jointives de 5 mm d’épaisseur dans le
plan axial transverse sur toute la hauteur de la tête. Les images scannographiques pré-radiologiques de l’ONTF
drépanocytaire montrent des modifications de type déminéralisation, évocatrices lorsque la hanche controlatérale est
saine (déminéralisation localisée avec liseré d’ostéosclérose périphérique; Hittmair et al., 1995).
Elle montre une augmentation de la zone centrale de sclérose produite par compression trabéculaire (astérisque ou
étoile normale). La disparition totale ou l’altération de l’astérisque par perte de ses rayons et par augmentation
périphérique de la densité traduit une nécrose extensive de la tête (Dihimann et al., 1982; fig. 7-9). Au stade avancé,
elle révèle des zones hypodenses entourées d’hyperdensité correspondant aux séquestres osseux, qui permettent de
mieux visualiser les modifications de la trame osseuse (lyse ou sclérose, géodes) et de la coque de la tête (rupture uni
ou bi-corticale), dissection sous-chondrale, affaissement polaire, antérieur ou postérieur du cotyle par la présence de
géodes ou de plages hyperdenses (Hittmair et al., 1995). La TDM avec reconstruction permet de mesurer l’étendue de
la nécrose (Mazières et al., 1977; Rose-Pittet et al., 1988; Vallée et al., 1989).
Figure 7-9: image normale de l’astérisque (A), ONTF caractérisée par la disparition complète de
l’astérisque (B, C; Dihimann et al., 1982)
La résonance magnétique nucléaire

Chez un patient présentant une douleur de hanche avec radiographie normale, l’Imagerie par Résonance Magnétique
(IRM) est l’examen de référence au stade "pré-radiologique". Les épiphyses, caractérisées par l'absence de graisse, ne
donnent pas l'hypersignal blanc habituel, mais souvent un hyposignal (aspect gris) du à la présence d'îlots
érythropoïétiques riches en fer. Si la ligne de démarcation concave vers le haut reste le meilleur signal de diagnostic
pour l'ostéonécrose, d'autres anomalies peuvent être retrouvées telle qu'un piqueté hétérogène de la tête (Hemigou et
al., 1984; Totty et al., 1984; Mitchell et al., 1986; Gires et al., 1987; Hauzeur et al., 1989; Mankad et al., 1990).
L’IRM montre:
- un liseré d'hyposignal en pondération Tl et T2 qui délimite la zone de nécrose;
- un séquestre osseux se manifeste par un signal d'intensité variable selon la phase évolutive;
- un épanchement articulaire est fréquent surtout visible en pondération T2;
- un œdème réactionnel à la nécrose (phase aiguë) se traduit par un hyposignal en Tl et un hypersignal T2.
Discussion
Au stade initial, la douleur de la hanche est insidieuse, progressive, souvent confondue avec les douleurs ostéo
articulaires des crises habituelles. L’interrogatoire permet de préciser la douleur, à la marche, dans l'aine ou dans la
fesse. La douleur de hanche à la rotation interne brusque (genou fléchi) ou à une rotation externe du pied, genou en
extension (signe de la clé) est le seul signe clinique au stade initial. Elle est le maître symptôme et signe le début de la
nécrose de la tête fémorale. Elle constitue un signal d'appel à la décision opératoire (Milner et al., 1991; Alaqui, 2007).
Evaluer la douleur chez ces patients hyperalgiques reste difficile, certains ont tendance à la sous-évaluer, d’autres à la
surévaluer. 11 est important de rechercher cette douleur lors de l’examen clinique et de l’évaluer par une échelle
d’EValuation Numérique (EVN; Huskisson et al., 1974; Ballas, 1990; Mukisi-Mukaza et al., 2009b). Le retard des
modifications radiologiques rend difficile le diagnostic de l’ONTF drépanocytaire et ne permet pas d’utiliser utilement
la radiographie conventionnelle (Bâtisse et al., 1971; Malghem et al., 1981). Elle garde cependant son intérêt:
- dans le diagnostic avant affaissement total de la tête, par la répétition de cet examen et par la recherche de la
dissection sous-chondrale en privilégiant et en réalisant systématiquement des incidences de profil
(Lequesne, 1984; Godefroy et al., 2008);
- l’association à des images ostéocondensantes (hanches, bassin) ou à des déformations dysplasiques en "H"
ou "arêtes de poisson" des vertèbres dorsales, évoque le diagnostic de la drépanocytose chez un sujet
originaire des régions où la maladie est fréquente (Hansen et al., 1974; Westerman et al., 1974).
L’examen clinique, la scintigraphie, la radiographie complétée par une TDM ou une IRM sont réalisées devant une
symptomatologie évocatrice d’ostéonécrose de hanche (douleur avec ou sans limitation de la mobilité articulaire) ou
en présence d’une image scintigraphique anormale (hyperfixation asymétrique, hypofixation, fixation hétérogène;
(Beltran et al., 1988; Mukisi-Mukaza et al., 2000; Kouamé-Koutouan et al., 2009). Les patients présentant une
ostéonécrose unilatérale bénéficieront d’une tomodensitométrie ou d’une IRM de la hanche controlatérale (Mukisi-
Mukaza et al., 2000; Alaqui, 2007).
Dans le cadre de dépistage systématique de TONTE ou d’un bilan ostéo-articulaire, la Scintigraphie Osseuse (SO),
précise ou non la nécessité d’une TDM ou d’une TIRM. La SO présente un intérêt dans l’exploration simultanée du
squelette osseux (épaules, genoux, poignets et chevilles) et d’autres organes (rein, rate, fig. 7-8). L’interprétation est
difficile chez les enfants et les adolescents en raison de la présence du cartilage de conjugaison. L’utilisation de radio
traceurs médullaires plus spécifiques (sulfure colloïde marqué au 99mTc) pourrait permettre une plus grande
spécificité de l’exploration pré-radiologique (Kouamé-Koutouan et al., 2009). La scintigraphie est l’examen de choix
du dépistage systématique et précoce des lésions ostéo-articulaires souvent multifocales. Il est moins irradiant que la
radiographie standard et permet l’exploration du corps entier (Mitchell et al., 1986; Mukisi-Mukaza et al., 2000;
Kouamé-Koutouan et al., 2009; Flouzat-Lachaniete et al., 2009).
La tomodensitométrie (TDM), en absence de TIRM, relèves les modifications de la trame osseuse avant la
radiographie conventionnelle: déminéralisation pré-radiologique ou perte du signe de l'astérisque caractérisée par la
désorganisation des travées centrales, voire même leur disparition. La TDM permet de définir une ostéonécrose
débutante à tête parfaitement sphérique sans dissection sous chondrale ou à l'inverse, une ostéonécrose évoluée avec
dissection sous chondrale ou enfoncement du séquestre (N’Dri et al., 2000; Stevens et al., 2003).
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est l’examen de choix et de référence pour le diagnostic de TONTF. Elle
montre les mêmes images classiques en séquences pondérées en Tl et T2. Son interprétation est parfois difficile du à la
présence d’infarctus anciens, à l’absence de tissus graisseux ou à la présence d'îlots érythropoïétiques. D’où la
nécessité de rechercher en cas de récidive ou d’une ONTF récente, évolutive et symptomatique la présence d’un
épanchement articulaire sur les images pondérées en T2 (Mitchell et al., 1986; Hemigou et al., 1984, 1991).
L’IRM et la TDM précisent les critères de pronostic d’évolution pré-opératoire: stade, surface d’extension de la
nécrose et présence de la fracture sous chondrale (Mitchell et al., 1986; Rose-Pittet et al., 1988; Ono et al., 1993; Koo
et al., 1995; Mazières et al., 1997; Stevens et al., 2003).
Conclusion
L’examen clinique, la radiographie, la TDM et l’IRM (diagnostic au stade pré-radiologique sur les deux hanches),
permettent d’évaluer l’étendue, l’évolutivité des lésions et établissent l’indication opératoire des lésions
symptomatiques. Les images d’ostéocondensation, souvent visibles à la radiographie ou à la TDM, sont les séquelles
d’ischémies répétitives. Elles correspondent à une évolution spontanée favorable de TONTF drépanocytaire (Diggs,
1967; Bâtisse et al., 1971; N’dri et al., 2000; Mukisi-Mukaza et al., 2009c).
En l’absence de l’IRM, la scintigraphie osseuse, la simple tomographie ou la TDM peuvent illustrer les modifications
de la trame osseuse avant perte de sphéricité de la tête. Les images séquellaires d’ischémie sont fréquentes dans la
drépanocytose et difficiles à distinguer d’une ONTF récente. La douleur et la notion d’évolutivité des lésions doivent
être recherchées, elles définissent les lésions d’ONTF récente qui nécessite une prise en charge chirurgicale
conservatrice (Mukisi-Mukaza et al., 2000, 2009c).
Dans les régions où l’ONTF drépanocytaire est fréquente, la radiographie conventionnelle est la méthode la plus
accessible sans être l’imagerie de choix. Elle permet un bilan morphologique et une appréciation du retentissement
articulaire (Bâtisse et al., 1971; Godefroy et al., 2008). Réalisée de façon complète (incidence de profil et faux profils),
elle permet de diagnostiquer TONTF au stade de la dissection sous-chondrale et un traitement chirurgical conservateur
peut être instauré (Alaqui, 2007; Godefroy et al., 2008).
Le caractère des lésions chez le drépanocytaire nécessite une surveillance de la hanche controlatérale, et des autres
articulations (épaules, coudes, genoux, chevilles; Milner et al., 1991; Mukisi-Mukaza et al., 2000, Catonné, 2002;
Flouzat-Lachaniete et al., 2009).
Le coût élevé, l’absence de la TDM et de TIRM dans les pays pauvres où la drépanocytose est fréquente, l’exploration
dynamique (prise de pression), le forage-biopsique permettent d’évaluer et de traiter TONTF au stade précoce (Arlet et
al., 1964, 1968a,b, 1973; de Montalembert et al., 2007; Rubin et al., 2008; Mukisi-Mukaza et al., 2009b).
La prise en charge médicale dans un centre spécialisé, le diagnostic précoce de TONTF chez le patient drépanocytaire,
le suivi orthopédique régulier sont les seuls moyens recommandés pour la prévention des séquelles parfois très
invalidantes (Hemigou et al., 1989; Lionnet et al., 2009). Cette approche doit s’intégrer dans le cadre du suivi
systématique suivant:
- une identification des patients ayant des facteurs de risques de survenue d’ONTF;
- une consultation trimestrielle et un bilan annuel complet clinique et paraclinique.
Chapitre 8 - Hyperpression osseuse dans VOstéoNécrose de laTête Fémorale 46
Chapitre 8 - Hyperpression osseuse dans VOstéoNécrose de la Tête Fémorale

Introduction
Les artérioles, les capillaires intra-osseux, comparables aux vaisseaux extra-osseux, peuvent être le siège de lésions de
sclérose, d'artérite ou de thromboses. La circulation intra capitale est sensible à toute stase veineuse. Les liens entre
vascularisation, formation et résorption osseuse sont étroits (Laroche, 2002). L'ostéonécrose aseptique pomrait être la
conséquence d'oblitérations vasculaires aiguës des capillaires intra-osseux (Ducuing et al., 1951; Arlet et al., 1968b).
Les globules rouges falciformés sont responsables de la vaso-occlusion itérative qui, selon l’intensité et la durée de
l’obstruction entraîne une ischémie, réversible ou non, responsable d’une hyperpression intramédullaire, de nécrose
ostéo-médullaire, d'épaississement osseux par ostéogenèse réactionnelle réparatrice (Kabakele, 1974). Ils se traduisent
par des images d'ostéocondensation, souvent homogènes, du bassin et des têtes fémorales (Tshilombo, 1974). Larsen
(1938), Miles (1955) ont démontré le rôle ischémique de l’hyperpression intra osseuse dans la physiopathologie de
nécrose de la tête fémorale.
L’OstéoNécrose de la Tête Fémorale (ONTF) est une complication fréquente de la drépanocytose. Sa fréquence est
estimée entre 8-40% (Catoimé, 1986, 2002; Hemigou et al., 1989; Milner et al., 1991; Mukisi Mukaza et al., 2000;
Rouvillain et al., 2000). Aucune étude n’a démontré cette hyperpression dans l’ONTF drépanocytaire, qui expliquerait
les douleurs importantes de la crise de vaso-occlusion. La décompression osseuse est à la base de la disparition de la
douleur, de l’évolution favorable des lésions d’infarctus ou d’ostéomyélite (Mukisi Mukaza et al., 2003). Nous
proposons de montrer la présence de l’hyperpression dans l’ostéonécrose drépanocytaire de la tête fémorale et l’intérêt
du forage sur l’évolution de l’ONTF aux stades précoces.
Revue de la littérature
Une pression est définie en Pa (N/m^), mais souvent dans la littérature médicale, deux unités sont utilisées pour
exprimer la pression: en cm/H20 (98 Pa) ou en mm/Hg (1 mm/Hg = 133,3 Pa). Arlet et al. (1968b) complètent les
recherches de Ducuing et al. (1951) sur l’hyperpression intra osseuse, couplant manométrie et phlébographie, pour
explorer l’hémodynamique des lésions nécrotiques de la tête. Des mesures de Pression Intra Osseuse (PIO) couplées
ou non à la phlébographie étudient les variations de pression et les troubles de drainage veineux dans l’arthrose
débutante ou dégénérative (Amoldi et al., 1972; Kiaer et al., 1988,1990).
La phlébographie, vision dynamique du drainage veineux principal, permet de chiffrer le débit d'évacuation dans un
territoire. La détermination du débit sanguin dans la tête fémorale et de la pression intra-osseuse permet un diagnostic
précoce des nécroses, augmentant les chances de succès du traitement (aux stades I et II de la maladie), avec
conservation de la hanche (Arlet et al., 1968b; Ficat et al., 1977).
D’autres techniques ont été développées pour mesurer le débit sanguin intra osseux par fixation du Sr*’, par oxymétrie
(Arlet et al., 1968b, Kiaer et al., 1990), par implantation intra osseuse d’une jauge de pression (McDermott et al.,
1986), par injection des microsphères (Anetzberger et al., 2004), et par photo-pléthysmographie (Nâslund et al., 2006).
De nombreuses mesures de la pression intra médullaire (pression en mm/Hg), ont été faites chez l’animal dans
différentes régions de l’os long (épiphyse, métaphyse). Chez l’animal, elle a une valeur fixe pour chaque région d’un
os. Les moyennes varient de 32 à 50 mm/Hg, probablement liées au modèle expérimental (Larsen 1938; Azuma, 1964;
McDermot et al., 1986).
Nous faisons référence, pour l’homme, aux études de Miles (1955), Arlet et al. (1968b), Hungerford (1975), Hauzeur
et al. (1987), Kiaer et al. (1990) pour les ostéonécroses de tête fémorale. La mesure de la pression médullaire
diaphysaire (Pression Intra Médullaire ou PIM; Arlet et al., 1968b; Amoldi et al., 1972; Kabakele, 1974; Ficat et al.,
1977) ou dans le tissu spongieux (Pression Intra Osseuse (PIO), est un paramètre fiable par rapport à la complexité de
la mesure du débit sanguin.
Le test d’hyperpression réalise une épreuve dynamique d’effort de l’espace spongieux ou médullaire. Les mesures de
référence de la PIO dans l’épiphyse fémorale supérieure de l’adulte normal porteur ou non d’une nécrose de hanche
sont rapportées par Hungerford (1975), Ficat et al. (1977), Hauzeur et al. (1987/. Kabakele (1974) est le seul à
s’intéresser à la mesure de la Pression Osseuse Médullaire (POM) chez des sujets drépanocytaires homozygotes SS
lors de crise douloureuse vaso-occlusive localisée à des régions diaphysaires du tibia et du fémur.
Deux régions de la hanche permettent la mesure de la pression: la tête fémorale et le massif trochantérien. Les valeurs
dans la tête sont supérieures de ± 5 mm/Hg par rapport à celles prises au niveau du grand trochanter. Les valeurs
normales de la manométrie restent sous 30 mm/Hg (24 mm, Arlet et al., 1972; 20,5 mm, Kabakele, 1974; 26 mm,
Kiaer, 1988, 1990; tab. 8-1). Au-delà de 30 mm/Hg, la pression est considérée pathologique (Arlet et al., 1968b;
Hauzeur et al., 1987).
Chapitre 8 - Hyperpression osseuse dans l'OstéoNécrose de laTête Fémorale 47
Tableau 8-1 : mesures de la pression de la tête fémorale chez l’homme normal (mm/Hg)
Auteurs Année Os Région Pression

Miles 1955 Fémur adulte Epiphyse 30-37 mm/Hg
Arlet et al. 1972 Fémur adulte Epiphyse 24 mm/Hg
Kabakele 1974 Fémur adulte Epiphyse 20,5 mm/Hg
Kiaer et al. 1988 Fémur adulte Epiphyse 26 mm/Hg
Il nous a paru nécessaire, compte tenu des contraintes éthiques de notre étude, de mettre au point une stratégie
d’appareillage facile pour mesurer la pression intra osseuse (PIO) de l’épiphyse supérieure du fémur lors de la prise en
charge des nécroses osseuses traitées par forage dans notre service.
Matériel et méthode
Les patients
Au CHU de Pointe-à-Pitre, d’octobre 2000 à décembre 2006, 10 patients adultes âgés de 18 à 50 ans, qui présentent
une ONTF uni ou bilatérale au stade I, II, et III (stade III caractérisé par la présence d'une dissection sous-chondrale,
sans perte de la sphéricité), ont bénéficié d’unforage et d’une prise de pression:
- 6 patients drépanocytaires : (3 SS et 3 SC; 8 hanches);
- 2 patients porteurs du trait drépanocytaire : (AS; 4 hanches);
- 2 patients non drépanocytaires : (AA; 4 hanches).
La classification utilisée est celle de Arlet et al. (1968), adaptée à l'imagerie moderne par l'ARCO (1992; Gardeniers,
1993; chap. 7).
Nous avons réalisé au total 16 mesures de Pression Intra Osseuse (PIO) dont 8 sur des patients drépanocytaires
homozygotes adultes, 4 mesures de PIO sur des hanches nécrotiques de patients porteurs du trait drépanocytaire,
considérés comme exempts des risques de complication grave, mais chez lesquels le risque de nécrose a été
exceptionnellement rapporté (Ratcliff et al., 1962), et 4 mesures de PIO sur des hanches nécrotiques de patients non
drépanocytaires. Nous n’avons pas pu constituer de groupe témoin (hanche controlatérale chez un même patient),
compte tenu des contraintes éthiques (Fargot-Largeault, 2000).
Technique et matériel de mesure de la Pression Intra Osseuse (PIO)

La technique, inspirée de Arlet et al. (1968b), est simple, elle se doit d’être rapide, adaptée aux patients
drépanocytaires, fragiles durant l’anesthésie (Esseltine et al., 1988; Ould Amar et al., 2003). S’inspirant de la
perfusion intra osseuse, nous avons utilisé une aiguille de ponction osseuse de type Jamishidi DJ4008X, 8G x 10 cm
(Calkins et al., 2000).
Mesure de la Pression Intra Osseuse (PIO)

La mesure de pression est faite sous contrôle scopique, avant et après réalisation du forage thérapeutique de la tête. La
mesure de pression n’a été possible que dans le massif trochantérien, par ponction directe, 4 cm sous la pointe du
grand trochanter, après perforation par une fine pointe carrée et introduction du matériel de mesure: une aiguille de
ponction osseuse, connectée au capteur de pression par une tubulure stérile remplie de soluté physiologique (fig. 8-1,
8-2). Patient en décubitus dorsal, le capteur est situé à la hauteur du coeur, au niveau de la ligne axillaire moyenne. La
valeur finale, après stabilisation de la courbe de la PIO moyenne, est lue directement sur l’écran de monitoring
d’anesthésie enregistrant l’électrocardiogramme. Une variation régulière de la coimbe de pression, synchrone du
battement cardiaque, confirme la bonne position de l’aiguille dans l’os spongieux.
Figure 8-1: dispositif de mesure PIO Figure 8-2: position de l’aiguille de prise de PIO
Chapitre 8 - Hyperpression osseuse dans l’OstéoNécrose de laTête Fémorale 48
Trois mesures de PIO sont effectuées, après prise du zéro:

- la PIO avant forage (pression directe, PIOl);
- la PIO après test d’hyperpression et avant forage (PI02);
- une mesure après forage de la tête fémorale (PI03).
La mesure directe est suivie d’un test d’hyperpression provoquée (injection dans le trochanter intra osseux de 5 ml de
sérum physiologique hépariné) destiné à déceler une pathologie infraclinique insuffisante pour modifier la pression
basale (une augmentation de lOmm/Hg enregistrée après 5 minutes est considérée comme pathologique). A l’état
normal, l’injection du sérum physiologique, qui mesure l’hyperpression provoquée, se fait aisément et rapidement
comme une intraveineuse. La valeur finale, après stabilisation de la courbe de Pression Intra Osseuse moyenne, est lue
directement sur l’écran de monitoring d’anesthésie.
Résultats
Les résultats des 16 mesures de PIO, sont présentés dans les tableaux 8-2 à 8-4; ils mettent en évidence l’élévation de
la PIO en cas d’ostéonécrose, drépanocytaire ou idiopathique, et sa diminution après forage thérapeutique. La PIO,
anormalement élevée, diminue au décours du forage réalisé pour l’ONTF évolutive et symptomatique.
Nous n’avons trouvé aucune différence significative entre les valeurs de PIO des trois séries. Nous avons comparé les
séries 1 et 2 (tab. 8-2, 8-3) groupées (patients SS et SC, ou porteur du gène AS) à la série 3 (nécroses idiopathiques). Il
existe une différence significative pour les PIOl et PI02, plus élevées dans les séries "drépanocytaire" et porteurs de
trait drépanocytaire (p < 0,05). 11 n’existe aucune différence en ce qui concerne la PI03 (pression après forage).
Tableau 8-2: PIO (mm/Hg) des patients drépanocytaires (SS, SC)
Identité/Coté Type Age Stade PIOl PI02 PI03 PI02-PI01 PI01-PI03 PI02-PI03
Arlet
IG SS 34 I 49 55 26 6 23 29
2D SC 27 II 79 101 49 22 30 52
2G SC 27 III 87 103 55 16 32 48
3G SC 27 III 87 103 55 16 32 48
4G SS 18 III 77 91 42 14 35 49
5G SC 22 III 78 82 50 4 28 32
6G SC 28 III 38 49 27 11 11 22
6D SC 28 III 82 90 34 8 48 56
Moyenne 72±15 84±18 42±10 12,1 29,9 42
Degré de signification
PI01-PI03,t = 7,98 (p« 0,001)
PI02-PI01,t = 5,65 (p < 0,001)
PI02-PI03,t = 9,44 (p« 0,001)
Tableau 8-3: PIO (mm/Hg) des patients porteurs du gène drépanocytaire (AS)
Identité/Coté Type Age Stade PIOl PI02 PI03 PI02-PI01 PI01-PI03 PI02-PI03
Arlet
IG AS 50 II 98 102 41 4 57 61
ID AS 50 II 96 100 45 4 51 55
2G AS 50 II 80 113 49 33 31 64
2D AS 50 II 72 88 35 16 37 53
Moyenne 87±20 100±16 43±9 14,3 44 58,3
Degré de signification
PI01-PI03,t = 7,30 (p< 0,01)
PI02-PI01,t = 2,07 (NS)
PI02-PI03, t = 22,6 (p « 0,001)
Nous avons comparé le degré de l’hyperpression en fonction de l’intensité de la douleur, sans qu’aucune corrélation ne
soit observée, tous patients et génotypes confondus. Elle est significative dans le groupe drépanocytaire et chez les
porteurs de trait (12 hanches): la diminution de la douleur est présente pour 9 hanches (75%), inchangée pour 3 (25%,
NS, p = 0,08). La différence de pression avant et après forage (PI02-PI03) était de 44,4 ± 9 mm/Hg pour les 9
hanches soulagées, et de 56,3 ± 7,7 pour les hanches non améliorées (douleur inchangée, différence significative (p <
0,005).
Tableau 8-4: PIO (mm/Hg) des patients non drépanocytaires (AA)
Identité/Coté Type Age Stade PIOl P102 PI03 PI02-PI01 PI01-PI03 PI02-PI03
Arlet
IG AA 33 II 40 62 28 22 12 34
ID AA 33 II 56 65 27 9 29 38
2G AA 34 II 59 61 34 2 25 27
2D AA 34 II 53 61 37 8 16 24
Moyenne 52± 13 62 ±3 32± 15 103 20,5 30,8
Degré de signification de valeur

PI01-PI03, t = 5,22 (p < 0,02)
P102-PI01,t = 2,43 (NS)
PI02-PI03, t = 9,61 (p « 0,001)
Discussion
Les nécroses drépanocytaires s’accompagnent d’hyperpression médullaire, qui explique les douleurs osseuses sévères
lors de la crise de vaso-occlusion. La réalisation d’une prise de PIO, chez un patient en crise, permet une
décompression osseuse, à la base d’évolution favorable des lésions d’infarctus ou d’ostéomyélite.
Larsen (1938), Miles (1955) ont montré le rôle ischémique de l’hyperpression intra osseuse dans la physiopathologie
de la nécrose de la tête fémorale. Les élévations de PIO des hanches pathologiques drépanocytaires sont comparables
aux observations de la littérature (Arlet et al., 1968b; Hungerford, 1975; Ficat et al., 1977; Hauzeur et al., 1987; Kiaer
et al., 1990). En cas de nécrose, les pressions (PIOl, PI02) sont plus élevées dans les têtes fémorales des
drépanocytaires homozygotes (SS) et doubles hétérozygotes (SC) que chez les patients non drépanocytaires (AA).
Comme le suggèrent Ratcliff et al. (1962) notre étude tend à prouver que des anomalies osseuses sont présentes chez
les sujets hétérozygotes (AS), même si elles sont plus rares.
La PIO est évaluée par manométrie, exprimée en mm/Hg. Deux régions de la hanche permettent sa mesure: la tête
fémorale et le massif trochantérien. Les valeurs dans la tête fémorale sont supérieures de ± 5 mm/Hg par rapport à
celles prises dans le grand trochanter (Arlet et al., 1968b). Les valeurs normales de la manométrie restent inférieures à
30 mm/Hg (24 mm pour Ficat et al., 1977; 26 mm, Kiaer et al., 1990. Au-delà de 30 mm/Hg, la pression serait
pathologique (Arlet et al., 1968b; Hauzeur et al. 1987). Les mesures de référence de PIO dans l’épiphyse fémorale
supérieure de l’adulte porteur ou non d’une nécrose de hanche sont rapportées par Arlet et al. (1972). Après forage, la
PI03 baisse significativement, sans nécessairement descendre sous la limite décrite des 30 mm/Hg pour les sujets
drépanocytaires (SS, SC) ou porteurs de gène AS.
Pas plus que Hauzeur et al. (1987) pour des nécroses de hanche idiopathiques, nous ne trouvons de différence entre le
degré d’hyperpression et le stade d’ONTF drépanocytaire. Nous observons de même, un effet antalgique du forage en
post opératoire: diminution, voire disparition de la douleur après décompression. Le tuimel de forage, ouvert après
ponction ablation de la carotte osseuse, sert d’exutoire et réalise une décompression réelle du segment considéré. 11
favoriserait la colonisation d’un tissu conjonctif, favorable à une néo-vascularisation de la tête fémorale par les
vaisseaux de la région péri-trochantérienne, théorie néo-vasculaire de la réparation des lésions osseuses dans la
nécrose décrite par Arlet et al. (1968b) en comparaison avec l’école de la réparation cellulaire des lésions de nécrose
par adjonction de k moelle osseuse au forage par Hemigou et al. (1997).
Au stade initial, la nécrose n’est pas visible sur les radiographies et ne peut être diagnostiquée que par IRM, examen
réalisable seulement dans les pays où la drépanocytose est fi'équente, là où les populations n’y ont pas accès.
L’évolution radiologique et clinique montre que le forage réalisé aux stades précoces de l’ONTF permet l’arrêt de
l’évolution de la nécrose vers des lésions arthrosiques handicapantes (Arlet et al., 1968b; Moran et al., 1993).
Conclusion
Malgré la série limitée de Pression Intra Osseuse (PIO, 16 hanches sur dix patients), nous observons que cette PIO,
anormalement élevée avant le forage, baisse au décours du forage biopsie réalisé pour l’ONTF évolutive et
symptomatique. La prise de pression présente un intérêt diagnostique chez un sujet porteur d’une drépanocytose avec
hanche symptomatique. La manométrie indépendamment d’une intervention chirurgicale peut être réalisée sous
anesthésie locale et permet de confirmer le diagnostic d’ostéonécrose au stade précoce, dans les régions où l’IRM est
peu accessible. Elle est réalisable de manière très simple sans capteur de pression, avec une simple colonne d’eau
(sérum physiologique) et un robinet à 3 voies. Elle permet d’apprécier l’efficacité du forage par comparaison des
mesures de PlOl et de P103 au cours de l’intervention chirurgicale.
L’évolution radiologique et clinique montre que le forage réalisé aux stades précoces de l’ONTF permet l’arrêt de
l’évolution de la nécrose vers des lésions arthrosiques handicapantes. La diminution nette de la douleur de la hanche
est ressentie par le patient dès après forage. Cette diminution de douleur est notée par tous les auteurs. La réalisation
du forage dans la pathologie nécrotique drépanocytaire a deux intérêts:
- une décompression osseuse avec sédation de la douleur après forage;
- un arrêt du processus ischémique avant altération de la sphéricité fémorale ou la formation de séquestre au cours
d’infarctus osseux aigu.
Chapitre 9 - Traitement de l'ONTF drépanocytaire parforage SI
Chapitre 9 - Traitement de l'ONTF drépanocytaire parforage

Introduction
La drépanocytose reste la première étiologie de l’OstéoNécrose de la Tête Fémorale (ONTF) dans les régions à haut
risque. Sa fréquence varie entre 8 et 40% chez les patients drépanocytaires, adolescents ou adultes (Ware et al., 1991;
Mukisi-Mukaza et al., 2000, 2009c). L'évolution imprévisible des lésions de l'ONTF invite les orthopédistes, vivant
dans ces régions, à optimiser la prise en charge préventive et thérapeutique. En l'absence de traitement, l’ONTF évolue
vers des séquelles dysplasiques et arthrosiques, difficiles à traiter, ces complications ostéo-articulaires apparaissent dès
le très jeune âge (Hemigou et al., 1989).
Chez les drépanocytaires les lésions d'ONTF, traitées précocement, peuvent régresser et évoluer vers la guérison
(Chung et al., 1978). La littérature rapporte des thérapeutiques allant du traitement médical, associé ou non à une
décharge, au traitement chirurgical par forage, au stade précoce (forage simple ou associé à une injection de moelle
osseuse ou de protéines morphogéniques), par ostéotomie (Andrianne, 1983; Styles et al., 1996; Catoimé, 2002;
Mukisi-Mukaza et al., 2005; Hemigou et al., 2008a) et par arthroplastie totale de hanche (Bishop et al., 1988; Hanker
et al., 1988; Homawoo et al., 1991; Moran et al., 1993; Al-Mousawi et al., 2002, 2007; Hammer et al., 2003; Jeong et
al., 2005; Hemigou et al., 2008b).
Ces patients supportent mal les interventions chirurgicales lourdes et sont sensibles aux infections. Les résultats
incertains du traitement orthopédique et les complications mécaniques ou infectieuses des arthroplasties totales chez
l'adulte, le coût des implants prothétiques (Vichinsky et al., 1999), nécessitent l’évaluation du forage simple dans le
traitement de l’ostéonécrose drépanocytaire de la tête fémorale.
Les patients
De 1994 à 2008, sur 215 drépanocytaires adultes suivis au CCD en Guadeloupe (CHU de Pointe-à-Pitre), 42 patients
(22 SS, 20 SC; 15 hommes, 27 femmes) présentaient une ONTF symptomatique. Les critères d’inclusion sont: des
patients adultes, drépanocytaires, avec nécrose douloureuse et évolutive de stade I, II, III (dissection sous-chondrale)
selon la classification de Gardeniers, (1993). Les critères d’évaluation étaient: l’amélioration clinique, l’évolution
radiologique et le délai d’arthroplastie. Le délai de suivi des patients correspond à la période entre la date du
traitement (décharge ou forage) et celle du dernier suivi.
Deux groupes de patients sont étudiés: un groupe non opéré, traité par décharge (16 patients, 23 hanches) et un groupe
opéré par forage simple (26 patients, 42 hanches). Le groupe non opéré est constitué de patients qui refusaient
l’intervention chirurgicale, ou en mauvais état général avec crises nombreuses, hypertension artérielle pulmonaire,
insuffisance rénale, ulcère cutané (risque infectieux) ou en post-partum immédiat (critères d'exclusion). La démarche
diagnostique est identique pour les 2 groupes:
- lors d’un dépistage systématique des lésions ostéo-articulaires;
- après un bilan annuel ou une crise drépanocytaire;
- après un accouchement ou un épisode douloureux de la hanche.
L’absence des signes radiographiques d’ONTF nécessite le recours à une scintigraphie osseuse, une tomographie
simple, une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM; Hemigou et al., 1989; Styles
et al., 1996; Mukisi-Mukaza et al., 2000; Catonné, 2002).
Les signes cliniques d’appel de l’ONTF drépanocytaire sont caractérisés par la douleur, surtout éveillée à la rotation
interne de la hanche, la boiterie associée ou non à la limitation de la mobilité articulaire. L’intensité de la douleur est
évaluée selon une réglette d’Echelle d’éValuation Numérique (EVN) avant et après forage.
L’intensité de la douleur est définie par la cote 1 "indolore" (EVN = 0), cote 2 "modérée" (EVN < à 50), soulagée par
les antalgiques du palier I ou lia, cote 3 "intense" (de 50 à 100) douleur soulagée par les antidouleurs du pallier Ilb et
111. Evaluer la douleur chez ces patients hyperalgiques est difficile, certains ont tendance à la sous-évaluer, d’autres à
la surévaluer. Pour rendre plus fiable l’EVN, il est nécessaire de la corréler avec la prise d’antalgiques selon 3 paliers
afin d'en préciser l’intensité (Huskisson, 1974; Ballas, 1990):
- palier 1 : antalgiques périphériques non opioïdes (paracétamol; anti-inflammatoires);
- palier II : antalgiques centraux opioïdes faibles (lia) et moyens (Ilb);
- palier III : antalgiques centraux opioïdes forts (morphiniques);
La douleur de la hanche est évaluée avant le traitement. Score Douleur pré (SDpré), décharge ou forage à 6 semaines
après traitement. Score Douleur post-forage (SDpost). Les évaluations ultérieures de la douleur sont comprises dans le
score de Merle d'Aubigné (PMA) qui envisage également l’évaluation du périmètre de marche et la mobilité articulaire
(Merle d’Aubigné, 1970). Le score est noté très bon (18-17), bon (16-15), passable (14-13), médiocre (12-9) et
mauvais (inférieur à 9).
Chapitre 9 - Traitement de l’ONTF drépanocytaire parforage 52
Imagerie
L’exploration de l’ONTF est réalisée par des techniques non invasives selon un algorithme défini dans notre centre:
radiologie standard, scintigraphie osseuse au diphosphonate marqué au 99mTc, TomoDensitoMétrie (TDM) et
imagerie par résonance magnétique (IRM; Mitchell et al., 1986; Rao et al., 1988; Mukisi-Mukaza et al., 2000). La
classification de l’ONTF drépanocytaire utilisée est celle de l'ARCO (Gardeniers, 1993). La scintigraphie et l’IRM
sont les examens de choix pour le diagnostic de l’ONTF au stade 1 ou pré-radiologique. L’IRM permet de préciser
l’ostéonécrose au stade II (fig. 9-1).
Figure 9-1 : ONTF bilatérale stade II (A, RX standard) traduite par une ostéocondensation bilatérale plus marquée à
droite et confirmée à l’IRM (B)
La radiographie de face et de faux profil est un examen de base mettant en évidence les modifications de la trame, de
la sphéricité et de la congruence articulaire (fig. 9-2A, B, C):
- dissection sous-chondrale (A);
- rupture uni ou bipolaire sans perte de la sphéricité, image en coquille d’oeuf (B);
- rupture bipolaire avec enfoncement et perte définitive de la sphéricité de la tête fémorale (C).
Figure 9-2A, B, C: A) double contour de la sphéricité de la tête fémorale

B) stade III, image en coquille d’œuf
C) stade III avec perte définitive de la sphéricité fémorale
Les images de guérisons sont caractérisées par des images non évolutives de sclérose ou d’ostéocondensation. La
TDM révèle des lésions évolutives malgré la présence d’images de sclérose fi'équentes dans la drépanocytose au stade
IL Elle permet de distinguer la gravité des lésions du stade III. L’IRM (la TDM) permet de calculer l'indice de Koo,
extension de la zone nécrotique considérée comme critère de gravité (Koo et al., 1995; Rose-Pittet et al., 1988). Nous
considérons deux groupes de lésions: le groupe 1 avec (indice de Koo de 0-30°) et le groupe 2 (indice de Koo
supérieur à 30°).
Indications opératoires
La persistance de la douleur de hanche et l'évolutivité des lésions, mises en évidence par la répétition à 6 semaines de
l’IRM et de la TDM, constituent l'indication du traitement par forage-biopsie simple. Une préparation préopératoire
complète se fait en concertation avec les médecins, anesthésistes et "drépanocytologues".
Evaluation clinique
L'évaluation algo-fonctionnelle est réalisée à 6 semaines pour la douleur, à 1 an pour l’évolution fonctionnelle de
Merle d'Aubigné (1970). Chaque patient bénéficie, d'un suivi radiologique, incluant une TDM en cas de nécroses
douloureuses persistantes; à 6 semaines, 3 et 6 mois, et ensuite tous les ans, pour évaluer l’évolution des lésions.
Chapitre 9 - Traitement de l'ONTF drépanocytaire parforage 53
Technique chirurgicale
La tarière classique de Ficat et al. (1977), pas plus que le trocart de Mazabraud (Hemigou et al., 2008a) n'ont été
utilisés, vu la dureté de la corticale au point d’introduction dans le massif trochantérien et la sclérose de la tête
fémorale chez le drépanocytaire. Une tarière spécifique en acier inoxydable (Carpenter 455) de 8 mm de diamètre
extérieur a été mise au point dans le service en collaboration avec la firme GEXFIX* (Suisse).
Il s’agit d’un trocart creux modulaire composé de deux pièces; une partie coupante de 80 mm avec fenêtres latérales et
des rallonges possibles de 40, 80 ou 100 mm. Une clé de serrage sépare la tarière de la rallonge et un chasse-greffon
permet d’extraire la carotte osseuse pour l’étude histologique (fig. 9-3).
Figure 9-3: un chasse-greffon (1)

une clé de serrage et desserrage de la tarière à la rallonge (2)
une rallonge creuse de 100 mm, une tarière MNIN-OEXFIX*
de 8mm de 0 et 100 mm de longueur (3), 80 (4) ou 40 (5)
Le forage-biopsique est réalisé par le même opérateur, sur table orthopédique, en décubitus dorsal, avec amplificateur
de brillance assurant une vision de face et de profil de la hanche. Le forage est percutané, utilisant la tarière MMN-
GEXFIX®, montée sur moteur. Il permet un forage cervico-céphalique de 8 mm et le recueil d’une carotte biopsique de
6 mm de diamètre. Ce forage unique, sous-chondral, respecte l'intégrité du cartilage céphalique (fig. 9-4).
L’intervention est réalisée sous anesthésie générale ou rachidienne. Un forage bilatéral peut être réalisé au cours de la
même intervention. Un drainage de 24 heures, une mobilisation et une kinésithérapie respiratoire précoce, un
traitement anti-thrombotique et tme décharge de 6 semaines sont recommandés.
Figure 9-4: forage, par voie sous-cutanée (A), position de la tarière et aiguille de prise de pression (B)
réalisant un tunnel respectant l'intégrité du cartilage céphalique (C)
Résultats
Nous présentons les résultats pour les deux groupes:
- non opéré (16 patients, tab. 9-1; 23 hanches, tab. 9-2);
- opéré (26 patients, tab. 9-1; 42 hanches, tab. 9-2).
Ils sont statistiquement comparables (âge, sexe, génotype, latéralité des lésions; tab. 9-1). Les résultats sont basés sur
l’évaluation de la douleur (EVN), la fonction articulaire par le score de Merle d'Aubigné (1970), la progression des
lésions radiographiques et scannographiques et le délai de reprise par prothèse.
Tableau 9-1: population (âge, sexe, génotypes, latéralité des lésions)
Non Opérés (N = 16) Opérés (N = 26) P

Age 36,5 ± 6,5 ans 30,3 ± 2,8 ans p = 0,09
Sexe
Hommes 5 (31,2%) 10 (38,5%) P = 0,2
Femmes 11 (68,8%) 16 (61,5%) P = 0,3
Génotypes
SS 8 (50%) 14 (53,8%) P = 0,2
SC 8 (50%) 12 (46,2%) P = 0,4
Latéralité
Unilatérale 9 (56,2%) 12 (52,3%) p = 0,5
Bilatéralité 7 (43,8%) 15 (57,7%) p = 0,08
Seize patients drépanocytaires non opérés: 8 (50%) SS, 8 SC; 5 hommes (31,2%), 11 femmes (68,8%, NS); 7 lésions
bilatérales (43,8%), 9 unilatérales (56,2%, NS). L'âge moyen des 16 patients non opérés est 36,5 ± 6,5 ans. Ils
présentent 23 hanches atteintes: 5 au stade I, 12 au stade II et 6 au stade III (tab. 9-2). Vingt-six patients
drépanocytaires opérés: 14 SS (53,8%), 12 SC (46,2%, NS); 10 hommes (38,5%) et 16 femmes (61,5%, NS) sont
traités pour douleur persistante de hanche, au vu de lésions évolutives à l’imagerie (RX, TDM ou IRM), répétée au
moins deux fois. Quinze lésions sont bilatérales (57,7%), 12 unilatérales (52,3%, NS). L’âge moyen est de 30,3 ± 2,8
ans. Nous observons 10 hanches au stade I, 13 au stade II et 19 au stade III.
Pour l’ensemble des hanches aux différents stades, le délai entre le diagnostic et le traitement est de 6 ± 2 mois. La
durée moyenne d’hospitalisation est de 5 jours (max. 6, min. 4), la durée du suivi de 11,3 ± 1,8 ans. En comparant les
deux groupes, la différence de délai de diagnostic est plus coxirt dans le groupe non opéré (2,5 ± 0,5 mois) que dans le
groupe opéré (6 ± 2 mois, p < 0, 001). La durée du suivi chez les non opérés est plus long (13,4 ± 0,5 ans) que chez les
opérés (11,3 ± 1,8 ans, p = 0,03).
Tableau 9-2: stade des lésions au diagnostic
Non Opérés Opérés p

Stade au diagnostic
I 5 (21,7%) 10 (23,8%)
II 12 (52,2%) 13(31,0%) p = 0,2
III 6 (26,1%) 19 (45,3%)
Nombre de hanches 23 42
Dans le groupe des 23 hanches non opérées, avant décharge, la douleur est cotée 2 pour 15 hanches (65,2%), et 3 pour
8 hanches (34,8“/o). Après décharge, elle persiste pour 14 hanches (60,9%) cotées à 2; elle est cotée 3 pour 9 hanches
(39,1%). Aucune amélioration n'est observée, nécessitant des antalgiques du palier Ilb et III (p = 0,8; tab. 9-3).
Tableau 9-3: évaluation de la douleur (hanches non opérées)
Avant décharge Après décharge

Cotation 1 (EVN: 0) - -
Cotation 2 (EVN: 0-50) 15 (65,2%) 14 (60,9%)
Cotation 3 (EVN: 50-100) 8 (34,8%) 9 (39,1%)
Pour les 42 hanches opérées, la douleur est cotée 2 pour 24 hanches (57,1%), cotée 3 pour 18 hanches (42,9%), avant
le forage. Après, elle est cotée 1 (douleur absente) pour 28 hanches (66,7%), 2 pour 11 hanches (26,2%) et 3 pour 3
hanches (7,1%, tab. 9-4). Tous stades confondus, la diminution de la douleur postopératoire est constante, allant de
l’indolence à la douleur modérée pour 39 hanches sur 42 (92,8“/o), nécessitant des antalgiques du palier 1, lia (93%, p
<0,0001; tab. 9-4).
Tableau 9-4: évaluation de la douleur avant et après forage
Avant forage Après forage

Cotation 1 (EVN: 0) - 28 (66,7%)
Cotation 2 (EVN: 0-50) 24 (57,2%) 11 (26,2%)
Cotation 3 (EVN: 0-100) 18(42,9%) 3 (7,1%)
Chapitre 9 - Traitement de TONTF drépanocytaire par forage 55
Score de Merle d'Aubigné-Postel

En absence de prise en charge chirurgicale, sur 23 hanches, le score PMA révèle une amélioration pour 8 hanches à un
an (34,8%), 9 hanches à 3 ans (39,1%, passent de 15 à 18). Le score reste "passable à mauvais" (14 à < 9) pour 15
hanches à 1 an (65,2%), et pour 14 hanches à 3 ans (60,9%). Il est statistiquement inchangé entre l’évaluation avant et
après traitement conservateur, à un ou trois ans (p = 0,3).
Après forage, l’évaluation du score PMA des 42 hanches montre une stabilisation, voire une amélioration de la
fonction articulaire: coté de 15 à 18 (très bon à bon) à 1 an pour 28 hanches (66,7%), une dégradation (14 à < 9) pour
14 hanches (33,3%). A 3 ans, 30 hanches (71,4%) ont un score de 15 à 18, 12 hanches (28,6%) ont un score (14 à < 9).
L’amélioration est statistiquement très significative après forage et au cours du suivi (p < 0,0001).

Dans le groupe traité par décharge (23 hanches): 5 (21,7%) au stade I, 12 (52,2%) au stade II et 6 (26,1%) au stade III
(tab. 9-2). L’évolution des lésions est:
- stade 1(5 cas) : 2 ( 40%) sont stables, 3 (60%) se dégradent vers le stade III;
- stade II (12 cas) : 3 ( 25%) sont stables, 6 (50%) se dégradent au stade IIIet 3 (25%) au stade IV;
- stade III ( 6 cas) : 6 (100%) se dégradent au stade IV (fig. 9-5 A,B,C).
L’évolution est favorable pour 5 hanches sur 23 (21,7%) Le test du chi deux ne révèle aucune amélioration après
traitement conservateur (p = 0,3). Neuf hanches (39,1%) au stade IV, ont bénéficié d’une arthroplastie après 2,6 ± 2,4
ans (p = 0,9, fig. 9-5).
Dans le groupe des 42 hanches traitées par forage, présentant une nécrose douloureuse et évolutive, 10 hanches
(23,8%) sont au stade I, 13 (31%) au stade II et 19 (45,3%) au stade III (tab. 9-2). Tous stades confondus, le délai du
diagnostic est de 6 ± 2 mois.
Figure 9-5: 670527MT, patient SS de 26 ans: ONTF bilatérale au stade III avec rupture unilatérale et affaissement
céphalique (A), évolution arthrosique des têtes fémorales après forage à 3 ans (B), prothèse totale à
droite à 8 ans post-forage (C)
L’évolution des lésions après forage est:

- stade I (10 cas) : inchangés et stables;
- stade II (13 cas) : inchangés et stables;
- stade III (19 cas) : 2 (10,5%) s’améliorent, 4 (21%) hanches restes au même stade, 13 hanches
(68,5%) au stade III évoluent vers l’arthrose (stade IV).
Vingt-neuf hanches sur 42 (69%) évoluent favorablement, le bénéfice du forage étant significatif (p < 0,0001, fig. 9-
6). Dix hanches arthrosiques (23,8%) étaient réopérées, bénéficiant d’une arthroplastie uni ou bilatérale après un délai
de 7,4 ± 2,7 ans (p = 0,007).
Evaluation suivant Eindice de Koo

En plus des stades d’ONTF, l’indice de Koo (1995) évalue la gravité et l’évolution des lésions de nécrose dans les
deux groupes. Pour les hanches mises en décharge, l’indice de Koo est calculé en groupant les stades I-II et III-IV lors
du diagnostic. Il est inférieur à 30° pour 12 hanches aux stades I-II (52,3%) et une aux stades III-IV (4,3%); il est
supérieur à 30° pour 5 hanches aux stades I-II (21,7%) et 5 aux stades III ou IV (21,7%).
L'indice de Koo traduit l’importance de l’atteinte nécrotique pour les hanches opérées aux stades I-II, il est inférieur à
30° pour 12 hanches (28,5%) et supérieur à 30° pour 11 hanche (26,1%). Aux stades III-IV, il est inférieur à 30° pour
6 (14,2%) hanches, supérieur pour 13 (30,9%). Lors du dernier bilan un indice supérieur à 30° est un facteur de
gravité. Il signe une nette dégradation dans le groupe non opéré que dans le groupe opéré (p = 0,002). En absence de la
décompression (groupe non opéré), cette zone nécrotique; soumise à une surcharge anormale et une hyperpression
interne, s’étend par aggravation des phénomènes ischémiques et des micro-fractures (Koo et al., 1995; Rose-Pittet et
al., 1988).
Figure 9-6: 651008FR, patiente homozygote SS, 33 ans, ONTF bilatérale au stade III, fracture sous-chondrale
(TDM A, B), évolution radiologique favorable après forage des têtes à 9 ans (C)

La morbidité est nulle dans notre série (absence d’hématome, d’infection, de fracture du col initiée par l’orifice du
forage). Dans le groupe des patients non opérés: 3 sur 16 (18,7%) sont "très satisfaits à satisfaits", 13 sur 16 (81,3%)
sont "peu ou insatisfaits". Dans le groupe des patients opérés, 15 sur 26 (57,7%) patients sont "très satisfaits (T) ou
satisfaits (S)", 11 (42,3%) sont "peu (P) ou insatisfaits (I)". La différence est significative en faveur des patients ayant
bénéficié du forage (p = 0,02; tab. 9-5).
Tableau 9-5: satisfaction des patients
T±S P±I N
Non opérés 3 (18,7%) 13(81,3%) 26
Opérés 15 (57,7%) 11 (42,3%) 42
Discussion
La différence de délai de suivi des deux groupes (13,4 ± 0,5 ans pour les non opérés; 11,3 ±1,8 ans pour les opérés),
n’est pas significative, ce qui vérifie l'homogénéité des échantillons et permet de comparer les résultats des deux
groupes.
L’ONTF s’accompagnant de phénomènes de stase et d’hyperpression intracapitale, responsables de la douleur. La

décompression obtenue par le forage expliquerait l’effet antalgique et l’amélioration de la fonction articulaire dans le
groupe opéré (p < 0,0001).
Evoiution des lésions de nécrose

Le délai de diagnostic de l’ONTF dans les deux groupes serait expliqué par la sous-évaluation des signes d’appel de
douleur de hanche ou par l’accessibilité aux examens complémentaires (TDM, IRM) des patients, par la répétition de
ces examens à la recherche d’évolutivité des lésions. Par ailleurs, la drépanocytose, maladie de la douleur, rend
difficile le diagnostic différentiel de la douleur de "crise drépanocytaire" ou de "la nécrose débutante de hanche"
(Ballas, 1990). Des examens complémentaires répétés définissent le caractère évolutif des lésions de nécrose. La
notion d’évolutivité reste capitale dans la définition de l’ONTF drépanocytaire et l’indication du forage (Mukisi-
Mukaza et al., 2000). Le délai de diagnostic entre les deux groupes est de 3,5 mois (p < 0,001). Le délai plus court
dans le groupe non opéré serait le fait de l’accessibilité plus facile aux examens complémentaires (TDM ou IRM),
pour ces patients aux antécédents médicaux chargés, aux hospitalisations fréquentes, ou en post-partum.
Le forage simple apporte une amélioration des lésions de nécrose supérieure à l’abstention chirurgicale (Bellot et al.,
2005). L’ONTF opérée aux stades 1 et II reste stable après forage sans nécessiter d’arthroplastie (échec du forage, p =
0,0001). En plus de l’indolence apportée par la décompression, le bénéfice de forage se manifeste par l’allongement
du délai avant arthroplastie (différence de 4,8 ans, p < 0,01) en faveur du groupe opéré, différence significative qui
confirmait l’intérêt de la technique de forage (tab. 9-6, Mukisi-Mukaza et al., 2009c).
Tableau 9-6; comparaison d’évolution post-forage simple
N Succès Echecs PTH Délai de PTH

Notre série (non opérés)* 23 5 (21,7%) 18(78,3%) 10 (43,5%) 3,5 ± 3,4 ans
Notre série (opérés)* 42 29 (69,1%) 13 (30,9%) 10 (23,8%) 7,4 ± 2,7 ans
Styles et al., 1966 (opérés)* 13 11 (84,6%) 2 (15,4%) - -
Bellot et al., 2005 (opérés)** 31 12 (38,7%) 19(61,3%) 12 (30,7%) =:! à4 ans
^hanches des patients drépanocytaires, **hanches des patients non drépanocytaires
L’expérience du forage pour un même stade d'une ONTF non drépanocytaire, reste modeste. Bellot et al. (2005)
rapportent 32 cas d’ONTF traités par forage simple chez 25 patients (7 cas bilatéraux): 15 lésions au stade I, 13 au
stade II, 3 au stade III et 1 au stade IV. Douze cas (38,7%) ont évolué favorablement et 19 (61,3%) ont nécessité la
mise en place d'une prothèse de hanche (un cas perdu de vue). Le recul moyen dans le groupe des succès est de 82
mois (26 à 176 mois) et le délai moyen de survenue des échecs de 11 mois (1 à 38 mois, tab. 9-6).
Dans notre série de hanches opérées, 29 hanches sur 42 (69,1%) ont une évolution favorable (tab. 9-6). L’arthroplastie
a été nécessaire dans 10 cas (23,8%), alors que dans la série de Bellot et al. (2005), elle est de 12 cas sur 31 (30,7%).
Nous avons comparés les patients drépanocytaires opérés et non opérés (succès, échecs, PTH), les bons résultats sont
plus fi"équent chez les opérés (p = 0003). Considérant la mise en place d’une PTH comme un échec, le degré de la
signification est supérieur (p = 0,0002; tab. 9-6).
L’effet bénéfique du forage dans notre étude est confirmé par un délai plus long avant la pose d’une arthroplastie. Il
est de 7,4 ± 2,7 ans, de 1 à 4 ans pour Bellot et al. (2005). Ce délai plus long permet une meilleure acceptation d’une
ré-intervention par les patients drépanocytaires, souvent angoissés par l'intervention à risque qu’est l’arthroplastie.
L’évolution favorable des lésions d’ONTF drépanocytaire est observée par Styles et al. (1996). Sur 13 hanches,
surtout pour les stades II et III, avec un recul de 3 à 5 ans: 11 (84,6%) sont améliorées après forage (tab. 9-6). Deux
études américaines donnent des résultats contradictoires sur l’efficacité du forage. Celle de Styles (1966) qui observe
ime évolution favorable après forage et celle Neumayr et al. (2006) qui ne relèvent pas de différence significative entre
hanches forées et traitées par physiothérapie. Cette dernière étude s’intéresse plus à une population jeune qu’adulte
pour laquelle le traitement orthopédique reste efficace et favorable (âge moyen: 10 ans).
Deux observations au stade III (ime ostéochondrite de la tête fémorale et une nécrose avec dissection sous-chondrale
sans perte de sphéricité) ont été améliorées (fig. 9-7A, B). Cette réversibilité après traitement a été rapportée
(Hemigou et al. (1997).
Figure 9-7; 780309MF, patient SS de 16 ans: ONTF au stade III traitée par forage (A);
évolution favorable avec reconstruction de la tête à droite à 3 ans (B)
Le tunnel de forage, sert d’exutoire en réalisant une décompression dans la tête fémorale (Arlet et al., 1968a; Mukisi-
Mukaza et al., 2009). Il favorise la colonisation d’un tissu conjonctif, favorable à une néo-vascularisation de la tête par
les vaisseaux de la région péri-trochantérienne. Cette théorie (Arlet et al., 1968b) expliquerait la réparation des lésions
osseuses observées. Les images de d'ostéocondensation sont considérées comme stades de guérison cicatricielle de
nécrose médullaire, traduisant une ONTF non évolutive. Elles sont la conséquence d’ischémies répétitives.

L’indice de Koo est un facteur significatif d’une dégradation des lésions, plus significatif dans le groupe non opéré que
dans notre groupe opéré. L’échec de forage est évalué par une reprise par prothèse et son délai (Bellot et al., 2005). En
absence d'une IRM, on peut calculer sur radiographie standard la gravité et la localisation à l’aide de l’indice de de
Kerboul (Hemigou et al., 2000).

L’existence d’un long délai avant une éventuelle arthroplastie, pourrait expliquer la satisfaction des patients du groupe
opéré et permettrait une meilleure acceptation d’une ré-intervention par les patients drépanocytaires souvent angoissés
face aux risques d’une intervention majeure (Barrett et al., 1988).
Conclusion
La décision opératoire reste difficile. Elle dépend de l'âge, des antécédents, de l’acceptation du patient et des résultats
des examens qui précisent le stade de la nécrose, son étendue et son évolutivité. La littérature plaide en faveur de
l’efficacité du forage dans le traitement de nécrose.
L’évolution radiologique et clinique montre qu'un forage réalisé aux stades précoces permet un arrêt de l’évolution
vers une arthrose handicapante, avec une efficacité certaine pour l’ONTF au stade 1 et 11. Il garde une efficacité
limitée, tant dans l’immédiat qu’à long terme pour l’ONTF au stade III. Le stade avancé et l’extension de la nécrose
qui constituent les critères de pronostic d’évolution après forage doivent être bien décrits.
L'intervention, bien conduite, nécessite une courte hospitalisation, sans morbidité particulière, respectant l’intégrité de
la hanche en cas d’une nouvelle intervention. Elle est considérée comme un succès si elle permet de reporter
l’arthroplastie de quelques années.
La technique de forage simple, garde sa place dans le traitement de l’ONTF drépanocytaire. Elle est réalisable dans les
régions sous équipées où la drépanocytose et ses complications ostéo-articulaires sont fréquentes. En l’absence d’IRM
(diagnostic de l’ONTF pré-radiologique ou stade I), les médecins et les chirurgiens peuvent recourir à la tomographie
simple ou la TDM. La manométrie pour prise de pression osseuse dans le massif trochantérien fémoral,
indépendamment d’une intervention chirurgicale, réalisable sous anesthésie locale permet de confirmer le diagnostic
d’ostéonécrose, au stade précoce. Ces trois explorations complémentaires (prise de pression osseuse, tomographie ou
TDM) permettent de poser le diagnostic et de traiter efficacement par forage ces lésions de nécrose drépanocytaire
avant la perte de sphéricité ou la survenue d’une dissection sous-chondrale.
Chapitre 10 - Histologie des lésions d’ostéonécrose de la têtefémorale 59
Chapitre 10 - Histologie des lésions d’OstéoNécrose de la Tête Fémorale

Introduction
La définition de la nécrose aseptique de la hanche (Arthritis dissecans) aurait été proposée par Haenisch (1925). Il
s’agit de la mort d’une partie du tissu osseux, plus ou moins étendue, de la tête fémorale, en l’absence d’ostéomyélite,
de traumatisme évident, ou d’une quelconque maladie tumorale (nécrose idiopathique). La nécrose est dite
"secondaire" quand l’étiologie est connue, comme dans l’ostéonécrose drépanocytaire (de Sèze et al., 1960; Merle
d’Aubigné, 1965; Arlet et al., 1968a; Rombouts-Lindermans et al., 1981; Rombouts et al., 1992; Gardeniers, 1993).
Hungerford (1975), propose un diagnostic précoce de l’OstéoNécrose de la Tête Fémorale (ONTF) par prise de
Pression IntraMédullaire (PIM) et par histologie de la carotte osseuse prélevée. Ficat et al. (1968) s’intéressent à la
biopsie osseuse pour l’étude de la physiopathogénie et du diagnostic de l’ONTF. Les images histologiques de nécrose
"idiopathique" ou "secondaire" de la tête fémorale sont décrites par Arlet et al. (1968a, 1973, 1984), Noël et al. (1981),
Hauzeur et al. (1992). Uniquement descriptives, elles sont sans relation avec la classification radiologique proposée
par Arlet et al. (1973). Personne ne semble depuis avoir étudié l’histologie de l’ONTF drépanocytaire, avant
constitution du séquestre.
Le patient drépanocytaire, susceptible aux infections bactériennes, pose la question de savoir si, comme dans la
nécrose diaphysaire, l’infection joue un rôle dans l’apparition de la nécrose. Nous présentons les résultats des biopsies
de patients (SS) comparés aux porteurs du trait (SA) et aux sujets non atteints (AA).
Notre étude vise à trouver:

- une relation entre les images radiologiques et les lésions histologiques de patients drépanocytaires, en
fonction de leur génotype, et comparées aux biopsies des porteurs sains (AS) et aux sujets non atteints (AA);
- si l’infection bactérienne joue un rôle dans l’apparition des lésions de nécrose.
Patients
Au CHU de Pointe-à-Pitre, entre 1994 et 2007, 38 biopsies osseuses ont été réalisées chez des patients âgés de 16 à 55
ans: 27 biopsies chez des patients drépanocytaires (SS, SC), 5 chez des porteurs du trait (AS), 6 chez des patients non
drépanocytaires (AA). Les prélèvements sont obtenus lors du traitement par forage-biopsie (chap. 9).
Technique de prélèvement
Elle est détaillée chapitre 9.
Technique de fixation
Les biopsies fraîches sont descendues au service d'anatomo-pathologie. Un étalement est obtenu à partir des carottes
osseuses, coloré au May-Grünwald-Giemsa (MGG), à la recherche de leucocytes, appréciation semi-quantitative du
nombre de leucocytes (Audouin et al., 2004). La biopsie est fixée (formol 10%, pendant 12 heures) et décalcifiée dans
le RDO (Eurobio) pendant 1 à 4 heures. Déshydratée, elle est imprégnée de paraffine par un automate de
déshydratation (Pathcentre Shandon, durant environ 15 heures). Après enrobage dans la paraffine, des coupes de 4
microns sont coloriées à l'hématoxyline-éosine (HES) et au trichrome de Masson.
Lecture des coupes

L’examen des coupes, au CHU de Pointe-à-Pitre, se fait en microscopie optique, permettant une étude qualitative de la
structure osseuse. Les lames ont été lues par deux équipes indépendantes au CHU de Pointe-à-Pitre dans le cadre de
diagnostic histologique et bactériologique de la nécrose osseuse et par A. Gomez-Brouchet (Service d’Histologie,
Toulouse) pour la description histologique des lésions d’ONTF drépanocytaire. Les résultats histologiques sont décrits
suivant la classification d’Arlet et al. (1973; tab. 10-1), comparés à ceux obtenus par une imagerie moderne (TDM,
IRM; Gardeniers, 1993).
Une histologie "positive", en cas de nécrose "idiopathique" est caractérisées par une nécrose trabéculaire (plus de 50%
de lacunes ostéocytaires vides) et une nécrose de la moelle hématopoïétique, en l’absence de lésions spécifiques,
d’inflammation, d’infection ou de cellules tumorales (Arlet et al., 1968a; Ficat et al., 1968; Noël et al., 1981; Hauzeur
et al., 1986,1992).
Radiologie
Nous utilisons la classification radiologique de Arlet et al. (1968a) adaptée à l’imagerie moderne, (Gardeniers, 1993;
chap. 7).
Statistiques
Nous utilisons le test du pour contrôler le degré de signification des comparaisons. Le tableur EXCEL® fournit
directement la valeur de p (p < 0,05 indique une différence significative).
Chapitre 10 - Histologie des lésions d’ostéonécrose de la tête fémorale 60
Résultats
Nous présentons les résultats des 38 prélèvements obtenus après biopsie-forage.
Tableau 10-1: classification histologique (Arlet et al., 1973)
Type 1 Anomalies limitées à la moelle avec parfois des cellules spumeuses, de petites zones de nécrose
réticulée éosinophile de la moelle graisseuse. La lésion la plus commune est l’oedème interstitiel
ou plasmostase. Ces lésions ne sont pas spécifiques de la nécrose.
Type 2 Nécrose médullaire réticulée éosinophile. Les lésions précoces sont l’œdème, les hémorragies, la
fibroréticulose, l’hypocellularité, la nécrose des cellules hématopoïétiques, la désorganisation et
l’atrophie réticulaire éosinophile des adipocytes. Ces lésions d'abord focales s’étendent.
Type 3 Nécrose médullaire du type 2 et nécrose trabéculaire. Le seul signe de nécrose est la disparition
des ostéocytes. Il faut 50 à 100 % de lacunes vides pour affirmer la nécrose trabéculaire.
Type 4 Nécrose mixte de type 3 et petites plages de fibrose. Les trabécules mortes sont entourées par
des appositions d’os vivant signe de réparation.
Description macroscopique
La carotte prélevée à l’aide de la tarière est un cylindre osseux de 6 mm de diamètre, long de 6 cm. Elle est
macroscopiquement constituée de deux parties (fig. 10-1):
- partie distale, dense coloration blanchâtre piqueté de rouge (A) provenant de la partie nécrosée de la tête;
- partie proximale, vivante et rouge (B) correspondant à de l’os plus ou moins normal de la zone cervicale.
Figure 10-1 : carotte biopsique de 6 mm de diamètre
Figure 10-2: coupe histologique du cylindre osseux, travées osseuses régulières et réparables dans
la partie proximale (A), partie distale composée de travées irrégulières et disloquées (B)
L’histologie du cylindre révèle du tissu spongieux composé de travées osseuses régulières et réparables dans la partie
proximale correspondant à la nécrose osseuse céphalique (A). La partie distale composée des travées minces, moins
régulièrement orientées, moins solide et disloquées (B, fig. 10-2).
Descriptions histologiques des coupes

Toutes présentent les caractéristiques histologiques de nécrose. Les images les plus fi"équentes, tous génotypes
confondus, sont de type 2,4, et de type 2 associé au 4 (tab. 10-3; fig. 10-3, 10-4).
Les types 1 et 3 ne sont jamais observés, les lésions de type 4 sont observées chez tous les patients. Chez les sujets SC,
les lésions sont de type 4 dans 35%, de type 2-4 dans 65%. Pour les sujets AA, nous observons autant de type 2 (50%)
que de type 4, il n’y a pas d’association (2-4). Le type (2-4) est uniquement présent chez les SC (p = 0,006; tab. 10-2).
Les prélèvements bactériologiques des biopsie-forages se sont tous avérés négatifs. La coloration au May-Grünwald-
Giemsa (MGG) n’a révélé aucun leucocyte.
Chapitre 10- Histologie des lésions d’ostéonécrose de la têtefémorale 61
Tableau 10-2: génotypes et images histologiques
Génotypes Type 2 Type 4 Type 2-4 Total

SS - 13 (100%) - 13
SC - 5 ( 35%) 9 (65%) 14
AS - 5 (100%) - 5
AA 3 (50%) 3 ( 50%) - 6
Total 3 26 9 38
Figure 10-3: nécrose éosinophile réticulée de la moelle adipeuse (type 2) associée à une nécrose
complète avec fibrose et reconstruction osseuse (type 4, coloration HES, XIO).
A- nécrose médullaire: nécrose éosinophile réticulée
B- nécrose trabéculaire (logette vide d’ostéocytes)

En comparant les génotypes comprenant un gène S (SS, SC, AS) et le groupe AA, une image inflammatoire (présence
des lymphocytes) est très significativement observée chez les patients (SS, SC) ou porteurs du trait (AS), plus que
dans le groupe des sujets non drépanocytaires AA (p < 0,0001; tab. 10-3). Il n’existe pas de différence entre génotypes
SS et SC (p = 0,09; tab. 10-3).
Tableau 10-3: génotypes et image inflammatoire
Génotypes Présente Absente Total

SS 13(100 %) - 13
SC 11 ( 79 %) 3(21 %) 14
AS 5(100 %) - 5
AA 1 ( 16,7%) 5 (83,3%) 6
Total 30 8 38
Figure 10-4: histologie d'ONTF de type associé (2-4): nécrose éosinophile réticulée de la moelle adipeuse (type 2)
associée et à une nécrose osseuse complète avec fibrose et reconstruction osseuse (type 4; coloration
HES, X 10, coupes réalisées au CHU, Pointe à Pitre)
Nécrose osseuse (A), fibrose (B), nécrose médullaire (C), petits points noirs "flèche" = lymphocytes
Chapitre 10 - Histologie des lésions d’ostéonécrose de ia tête fémorale 62
Stade radiologique et histologie

Il n'existe aucun lien entre stades radiologiques et histologie, quel que soit le génotype (p = 0,82; tab. 10-4).
Tableau 10-4: stades radiologiques et images histologiques (tous génotypes confondus)
Stade radiologique Histologie

Type 1 Type 2 Type 3 Type 4 Type 3-4 Total
Stade 1 3(75 %) 1 (25 %) 4
Stade 2 13 (76,5%) 4 (23,5%) 17
Stade 3 2(11,8%) - 11(64,7%) 4 (23,5%) 17
Total 2 - 27 9 38
Discussion
Les complications ostéo-articulaires infectieuses sont fréquentes chez le drépanocytaire (Vandepitte et al., 1966;
Ebong, 1986). Les prélèvements bactériologiques négatifs attestent d’une pathologie vasculaire par ischémie occlusive
des sinusoïdes de la tête fémorale par des globules falciformés. La surinfection bactérienne reste étoimamment rare
dans les atteintes épiphysaires (Ebong, 1980a; Hemigou et al., 1989).
L’ONTF drépanocytaire, caractérisée par une mort cellulaire par ischémies répétées, peut expliquer la présence de
lésions de type 2 (associés au type 4) ou de type 4 dans les groupes SS, SC et AS (tab. 10-2). Le tableau clinique des
vaso-occlusions, des ischémies et la gravité du génotype SS, expliquent la constance des images histologiques de type
4 dans ce groupe et l’observation du type 2 (associé au type 4) dans le groupe SC (Cabannes et al., 1981). Comme
Ratcliff et al. (1962), nous suggérons que des anomalies osseuses sont présentes chez les sujets hétérozygotes AS
(présence d’images de type 4). Les images histologiques de l'ONTF drépanocytaire sont une sommation de lésions de
nécrose médullaire (type 2) et osseuse toujours associées à une néogenèse osseuse (type 4), confirmées par les images
macroscopiques (Hemigou et al., 1989). Contrairement aux groupes drépanocytaire (SS, SC) et porteurs (AS), en plus
des lésions de type 4 observées, les lésions de type 2 sont uniquement présentes dans le groupe AA, observation déjà
rapportée par Arlet et al. en 1984 (tab. 10-2).

La définition histologique de l’OstéoNécrose Aseptique (ONA) exclut l’inflammation (Arlet et al., 1968a, 1984). Les
lésions inflammatoires semblent caractéristiques de la drépanocytose (Monnet et al., 2002; Pululu, 2006). Elles sont
constantes dans les veines ombilicales et placentaires (vascularisation terminale) des parturientes drépanocytaires
(Decastel et al., 1999). Contrairement à la nécrose idiopathique, l’histologie "positive" de la nécrose drépanocytaire
démontre une inflammation aspécifique, traduite par la présence de lymphocytes.
Stades radiologiques et histologie

Toutes les coupes présentent des images de nécrose, sans que nous n’ayons pu observer d’image de type I (nécrose
médullaire isolée), expliqué par le retard de la biopsie, rarement faite au stade initial de l’ONTF (tab. 10-4) et par
l’association de lésions à différents stades, par ischémies répétées, propres à la drépanocytose. 11 faut plusieurs
semaines pour qu’apparaissent des signes de nécrose osseuse cellulaire (Arlet et al., 1968a, 1973; Noël et al., 1981).
La classification radiologique de Arlet et al. (1968a) est difficilement applicable à l’analyse des images histologiques,
vu l’intrication des lésions diffuses de nécrose aux différents stades. Comme dans la nécrose aseptique, les types
anatomo-pathologiques de l’ONTF drépanocytaire ne correspondent pas aux stades radiologiques (Durroux et al.,
1971). La nécrose osseuse se traduit par la disparition des ostéocytes dans les ostéoplastes, plus évidente dans l’ONTF
drépanocytaire secondaire à des ischémies répétées, ne permettant aucun lien entre stade radiologique et image
histologique (tab. 10-4). Au stade I (pré-radiologie), la radiographie classique reste muette. Seules les lésions
médullaires (plasmostase, altération des cellules graisseuses) sont visibles à l’IRM (Hauzeur et al., 1989, 1992;
Hemigou et al., 1984). L’apposition d’os nouveau sur travées déshabitées, est visible sur les premières images
radiologiques et correspond à l’ostéocondensation (Malghem et al., 1981).
Conclusion
Nous insisterons sur le caractère exceptionnel d’une telle étude chez des patients atteints de drépanocytose, qui montre
la spécificité de l’ONTF.
Les images histologiques des lésions osseuses de l’ONTF drépanocytaire sont caractérisées par une nécrose médullaire
éosinophile étendue et diffuse, associées à des lésions granulomateuses, une nécrose trabéculaire, une fibrose et des
appositions d’os nouvellement formé sur les travées ischémiques, sans relation avec les stades radiologiques. Les
lésions médullaires sont constantes (nécrose de la moelle hématopoïétique et graisseuse, fibrose et inflammation). Les
travées osseuses, épaissies, témoignent d’une reconstmction permanente, par apposition de travées vivantes sur des
Chapitre 10 - Histologie des lésions d’ostéonécrose de la tête fémorale 63
structures nécrosées. A l’inverse des lésions idiopathiques, les lésions de nécrose drépanocytaires sont caractérisées
par la présence d’une inflammation en dehors de tout processus infectieux et de lésions évoluées, dès les stades
précoces.
Quel que soit le génotype, il n’existe aucune correspondance entre stades radiologiques et images histologiques du fait
de l’intrication et du caractère étendu des lésions de nécrose. Comme l’avait noté Arlet (1995), on peut conclure après
cette étude que la nécrose drépanocytaire est une entité particulière et diffuse caractérisée en microscopie par la
présence de lésions de nécrose osseuses disséminées (diffuses) de la moelle et des trabécules, associés à des zones de
reconstmction, responsables des images d’ostéosclérose.
Aux différents stades radiologiques de l’ONTF, les lésions médullaires sont constantes (nécrose de la moelle
hématopoiétique et graisseuse, fibrose et inflammation). Elles sont le siège d’une ostéogenèse réactionnelle traduite
radiologiquement par des images d'ostéocondensation des têtes fémorales souvent homogènes. Ces images sont la
conséquence d’ischémies répétitives et d'une activité ostéoblastique réparatrice médullaire. La reconstruction osseuse
y est permanente par apposition des travées vivantes sur l’os ancien nécrosé. On n’observe pas de signes d’hyper-
résorption préalable à cette néogenèse, ce qui témoigne du rôle des cellules néoformatrices osseuses. L'évolution des
lésions se fait vers l'apposition d'os traduit histologiquement par un épaississement des travées et l'augmentation de la
densité osseuse radiologique et clinique.
Chapitre II - Epidémiologie 64
Chapitre 11 - Epidémiologie
Introduction
La drépanocytose (homozygote SS et double hétérozygotes SC, SDpunjab» Sp thalassémique) est un problème de santé
publique majeur en Afrique, dans le bassin méditerranéen et dans les Antilles, qui, progressivement, s'est mondialisé.
En Europe, en plus de la thalassémie, la fréquence du gène S décelée dans la population immigrée d'Afrique ou
originaire des Antilles est respectivement de; 2,4% à Bruxelles; 2,1% à Londres et 2,4% à Paris (Amonwu et al., 1988;
Girot et al., 1990; Lena-Russo et al., 1992; Gulbis et al., 1999, 2005; Benkerrou, 2002 (fig. 11-1). Paradoxalement,
dans les pays d’Europe du Nord, les hémoglobinopathies (thalassémie et drépanocytose) sont considérées comme
maladies génétiques rares tout en se posant comme un véritable problème de santé publique (Galacteros, 1990).
Figure 11-1 : carte géographique des régions du monde à risque d’hémoglobinopathie (Hansen et al., 2000)
Les différentes migrations des populations expliquent la présence du gène S dans ces différentes régions du monde,
(tab. 11-1; Sickle Cell Anaemia Foundation of America).
Tableau 11-1 : présence du gène S dans différentes régions du monde
Régions % Régions %
Cuba 5 Arabie Saoudite 5-25
Puerto Rico 5 Grèce 8-27
Jamaïque 10 Brésil 7-10
Italie (Sud) 10 Inde 9-38
Venezuela 11 Caraïbes 10-12
Curaçao 12 Panama 12-14
Surinam 15 Afrique 15-40
Cette hémoglobinopathie héréditaire est recotmue comme priorité de santé publique depuis 1990 en Guadeloupe, 2005
par l’Union des Etats Africain (UEA), 2006 par l’OMS et 2008 par l’ONU (Zohoun et al., 1992; OMS, 2006; ONU,
2008). Complexe par la variabilité de son expression clinique et ses complications, les manifestations cliniques
peuvent être sévères chez certains patients, très limitées chez d’autres. La prise en charge recommandée (OMS, 1978;
Vichinsky, 1991; Zohoun et al., 1992) consiste en:
- prévention primaire réduire le nombre de naissance pour les couples de parents drépanocytaires par une
information ciblée;
- prévention secondaire anticiper et réduire la survenue des complications par dépistage néonatal, suivi
post-natal (évaluation de la période cliniquement asymptomatique ou état basal,
prophylaxie antibactérienne, vaccination, éducation des parents et du patient);
- prévention tertiaire dépistage et traitement des complications.
Des complications ostéo-articulaires sont fréquentes dans la drépanocytose (infarctus osseux ou nécrose) chez environ
31% des patients. La complication la plus fréquente est l’infection (ostéomyélite et arthrite) surtout dans les pays
africains (Balogun et al., 2010). La nécrose osseuse drépanocytaire est caractérisée par des atteintes polyépiphysaires
correspondant à la persistance de l’activité hématopoïétique importante (Sebes et al., 1983; Sebes, 1989). Parmi les
complications articulaires aseptiques, l’atteinte de l’OstéoNécrose de la Tête Fémorale (ONTF) reste la plus fréquente.
En Guadeloupe, le Centre Caribéen de la Drépanocytose (CCD), en 1992, nous a proposé d’organiser une consultation
d’orthopédie à deux niveaux d’intervention (médical, orthopédique et, si nécessaire, chirurgical). Les infections ostéo
articulaires sont rares sur l'île compte tenu du dépistage néo-natal systématique suivi d’une prise en charge précoce
médicale des enfants drépanocytaires, depuis 1984 (Diarra, 1990; Mérault et al., 1991; Zohoun et al., 1992; Mukisi-
Mukaza et al., 2000, 2005):
- prévention de l’apparition de l’ONTF et de l'ONTH, par un traitement médical qui limite les crises de
falciformation, une éducation des patients sur les signes précoces d’appel de l’atteinte de hanche et d’épaule;
- examen clinique après tout épisode de crise vaso-occlusive ou accouchement, par mise au repos de toute
hanche douloureuse (anti-douleurs, décharge par cannes, béquilles);
- prévention de l’apparition des séquelles par un traitement chirurgical conservateur (forage ou ostéotomie).
La fréquence de l'ONTF en fonction du génotype et du sexe, souvent débattue, varie selon les séries. L’étude de
Hemigou et al. (1989), sur 131 patients (101 SS et 30 SC) suggère qu'elle est plus fréquente chez les homozygotes SS
(42%) que chez les doubles hétérozygotes SC (20%); plus fréquente chez la femme que chez l’homme. D’autres
études rapportent une fréquence plus élevée chez les SC que chez les SS. Selon Seijeant (1989), la fréquence élevée de
l'ONTF dans le groupe SC par rapport au groupe SS s'explique par le biais introduit par la longévité des patients SC.
Elle est identique dans les deux génotypes et les deux sexes (Sebes et al., 1983; Milner et al., 1991).
But de rétude
Nous proposons une étude descriptive et comparative pour évaluer l'efficacité du programme de prise en charge
globale de la drépanocytose sur la survenue de l’ONTF. Elle porte sur deux séries de patients drépanocytaires, âgés de
plus de 16 ans, suivis à deux périodes distinctes.
- La première série, [E-1994], porte sur des patients identifiés comme drépanocytaires dès 1984 au Centre
Hospitalier de Pointe-à-Pitre avant l’ouverture du CCD. Ces patients n’ont bénéficié d'aucun suivi médical
régulier, leurs données ont été collectées rétrospectivement.
- La seconde série, prospective [E-2008], porte sur l’ensemble des patients drépanocytaires, sans antécédent
d’ONTF, identifiés au CCD entre 1995 et 2008, qui ont bénéficié d’un suivi médical et orthopédique.
Matériel et Méthode
Patients
La série [E-1994] inclut 115 patients (58 SS et 57 SC; 42 hommes et 73 femmes). La série [E-2008] compte 215
patients (94 SS et 121 SC; 85 hommes et 130 femmes) suivis de façon régulière. Le contrôle consiste en:
- examen clinique des hanches et des autres articulations tous les 3 mois par des "drépanocytologues", tous
les ans par un orthopédiste après un bilan radiographique et scintigraphique;
- consultation après chaque crise et suivi régulier avec imagerie en cas de suspicion d’ONTF ou ONTH;
- mise en décharge et traitement anti-inflammatoire en cas de douleur de hanche;
- éducation des parents, des adolescents (non investigués ici) et des patients pour être attentifs à toute douleur
persistante de hanche.
Diagnostic de l’ONTF
Le diagnostic de recherche d’ONTF se base sur les doimées des dossiers, examen clinique et radiographies des
hanches et des épaules réalisées pour les séries [E-1994] et [E-2008], l’examen ostéo-articulaire des hanches associé à
deux imageries réalisées de façon systématique: radiographie, scintigraphie au 99mTc lors du bilan annuel ou en cas
de signe d’appel. La tomographie simple, la TomoDensitoMétrie (TDM) ou l’Imagerie par Résonance Magnétique
(IRM) sont prescrites après scintigraphie anormale ou en cas de douleur persistante, pour poser le diagnostic d’ONTF
(Sarrat et al., 1985). D’autres articulations (épaules, genoux, chevilles, colonne lombaire) sont examinées et une
imagerie demandée en cas des signes d’appel, douleur, réduction de mobilité (Hemigou et al., 1993; Mukisi-Mukaza et
al., 2000; Catoimé 2002; Flouzat-Lachaniete et al., 2009).
Variables étudiées
Un groupe de variables a été collecté pour l'ensemble des patients des deux séries:
- âge des patients à la première visite; - génotype;
- âge au diagnostic de l’ONTF; - sexe;
- durée de suivi; - ONTF et atteinte de l'épaule;
- taux d’hémoglobine (Hb); - douleur avant traitement;
- ONTF et taux d’hémoglobine; - Ulcère Cutané de Jambe (UCJ)
Analyse statistique
Pour les périodes [E-1994] et [E-2008], nous décrivons l'état des patients à l’admission, la douleur et la latéralité des
lésions d’ONTF. Les associations entre développement d’une ONTF et les variables suivantes ont été étudiées dans les
deux séries [E-1994] et [E-2008]: âge au diagnostic de l’ONTF, le sexe, le génotype, la présence de l’atteinte de
l’épaule. Nous avons utilisé un Odds Ratio (OR), pour mesurer le degré d’association entre les variables qualitatives
(douleur, latéralité, association UCJ).
Résultats, caractéristiques de réchantillon

L’âge moyen des patients [E-1994] est de 30,4 ± 2,1 ans (N = 115), de 29,5 ± 1,4 ans (N = 215) pour les patients [E-
2008]. Les deux séries présentent une même distribution d’âge (p = 0,9; fig. 11-2).
Chapitre 11 - Epidémiologie 66
16-20 21-25 26-30 31-35 36^0 41-45 46-50 51-55 >55 Age
Figure 11-2: histogramme des âges lors de la prise en charge

■ [E-1994], □[E-2008]

Tous génotypes confondus, l’âge moyen de diagnostic de l’ONTF est de 35,3 ± 1,4 ans (N = 42) pour les patients de la
série [E-1994], et de 29,5 ± 3,4 (N = 31) pour les patients [E-2008], sans différence significative (p = 0,6).
Durée de suivi des patients

Le délai de suivi des patients de la série [E-1994] est de 8,7 ± 0,6 ans (N = 115); de 11,3 ± 0,7 ans (N = 215) pour la
série [E-2008], On observe une différence significative entre [E-1994] et [E-2008] (p < 0,01).
Taux d’hémogiobine
Pour [E-1994] le taux moyen d’hémoglobine est de 8,9 ± 0,9 g/dl chez les patients SS; de 11,4 ± 0,4 g/dl pour le
groupe SC (p < 0,001). Pour [E-2008], il est de 8,3 ± 0,3 g/dl chez les SS, de 11,4 ± 0,3 g/dl chez les SC (p < 0,001).
Comparant respectivement les groupes SS et SC pour les deux périodes, nous observons une différence significative
du taux en hémoglobine uniquement pour le groupe SS (p = 0,03; tab. 11-2).
Tableau 11-2: taux moyen d’hémoglobine (g/dl) fonction du génotype
Génotype IE-1994] [E-2008] [E-1994] -[E-20081

SS 8,9 ± 0,9 (N = 58) 8,3 ±0,3 (N = 94) p = 0,03
SC 11,4 ±0,4 (N = 57) 11,4 ±0,3 (N = 121) p= 1,0
p< 0,001 p < 0,001
Résultats, fréquence de rONTF etfacteurs associés

Tous génotypes confondus, la prévalence (fréquence) de l’ONTF pour [E-1994] est de 36,5% (42/115) et de 14,4%
(31/215) pour [E-2008] (p < 0,0001).
Taux d’hémogiobine et ONTF

Le taux moyen d’hémoglobine est plus élevé chez les patients ayant développé une ONTF pour les périodes [E-1994]
et [E-2008] (p = 0,001). Considérant les périodes [E-1994] et [E-2008], nous n’observons aucune différence dans les
taux d’hémoglobine (tab. 11-3).
Tableau 11-3: taux moyen d’hémoglobine (g/dl)
Hanche [E-19941 [E-20081 [E-1994]-[E-20081

ONTF± 11,3 ±0,5 (N = 42) 11,1±0,5(N= 31) P = 0,6
ONTF- 9,5 ± 0,5 (N = 73) 10,1 ±0,3 (N = 184) P = 0,6
p = 0,001 p = 0,001
Génotype et ONTF
La comparaison des génotypes SS et SC, porteurs ou non d’une ONTF, est non significative (tab. 11-4, 11-5).
Tableau 11-4: génotype et ONTF [E-1994] Tableau 11-5: génotype et ONTF [E-2008]
ONTF± ONTF- ONTF± ONTF-

Génotype SS 21 (50%) 37 (50,7%) Génotype SS 14 (45,2%) 80 (43,5%)
Génotype SC 21 (50%) 36 (49,3%) Génotype SC 17(54,8%) 104 (56,5%)
P= 1,0 P = 0,9 Total P= 0,6 p = 0,08
Sexe et ONTF
La présence d’une ONTF est moins fréquente chez les femmes de la série [E-1994] (p = 0,01), différence qui ne se
retrouve pas pour la série [E-2008] (p = 0,9). Elle est non significative chez les hommes pour [E-1994], L'ONTF est
très significativement moins fréquente en [E-2008], tant pour les hommes que pour les femmes (tab. 11-6).
Tableau 11-6: sexe et ONTF
ONTF + [E-1994] ONTF + [E-2008] [E-1994]-[E-2008]

Hommes 21/42(50%) 12/85 (14,1%) p< 0,001
Femmes 21/73 (28,8%) 19/130 (14,6%) p< 0,001
p = 0,01
II
p
L’association "ONTF - atteinte de l’épaule" est non significative pour [E-1994] (p = 0,1), significative pour [E-2008]
(p = 0,05). La comparaison des 2 périodes [E-1994] et [E-2008] montre que l’atteinte de l’épaule est associée de façon
significative à TONTF (p = 0,01; tab. 11-7).
Tableau 11-7: association de l'ONTF à une atteinte de l'épaule
[E-1994] [E-2008] [E-1994]-[E-2008]

Association + 16/42 (38,1 %) 21/31 (67,7%)
Association - 26/42 (61,9%) 10/31 (32,3%) p = 0,01
P = 0,1 p = 0,05
Douleur associée à l'ONTF, avant traitement

La douleur associée à l’ONTF est présente chez 50% des patients tant SS que SC en [E-1994]. En [E-2008], elle est
observée dans 42% des cas, indolore dans 58%, sans différence entre les séries (tab. 11-8; p = 0,50).
Tableau 11-8: douleur associée à l'ONTF avant traitement
[E-1994] [E-2008] OR [E-1994]-[E-2008]

Douleur 21/42 (50%) 13/31 (42%)
Indolence 21/42 (50%) 18/31 (58%) 1,4 p = 0,50
p= 1,0 P = 0,4
Latéralité de l'ONTF
En cas de lésion d'ONTF, il y a plus de lésions bilatérales pour la série [E-1994] (p = 0,005) que pour la série [E-2008]
(p = 0,1). La différence est non significative si nous comparons les séries [E-1994] et [E-2008], (p = 0,50; tab. 11-9).
Tableau 11-9: latéralité de la lésion et ONTF
[E-1994] [E-2008] OR [E-1994]-[E-2008]

Unilatérale 12/42 (28%) 11/31 (55,5%)
Bilatérale 30/42 (72%) 20/31 (64,5%) 0,73 p = 0,50
p = 0,005 P = 0,1
Association à un ulcère cutané

La présence et les antécédents d’Ulcère Cutané de la Jambe (UCJ) ont été notés dans les deux études. Dans la
population drépanocytaire non suivie, [E-1994], nous observons un ulcère cutané chez 85,7% des patients présentant
une ONTF (p < 0,0001; tab. 11-10) alors qu’il n’est trouvé que dans 16,1% pour [E-2008] (p = 0,0002; tab. 11-11). La
présence d'UCJ est significativement moindre pour [E-2008] (p <0,005) que pour [E-1994].
Tableau 11-10: association ulcère cutané [E-1994] Tableau 11-11 : association ulcère cutané [E-2008]
ONTF + ONTF- ONTF + ONTF-

Ulcère + 36/42 (85,7%) 11/73 (15,0%) Ulcère + 5/31 (16,1%) 3/184 ( 1,6%)
Ulcère - 6/42 (14,3%) 62/73 (85,0%) Ulcère - 26/31 (83,9%) 181/184 (98,4%)
p < 0,0001 p< 0,0001 p = 0,0002 p< 0,0001
Tableau 11-12: association à un ulcère cutané [1994] - [2008]
ONTF± IE-1994] ONTF ± [E-20081 OR IE-1994] - [E-2008]

Ulcère + 36/42 (85,7%) 5/31 (16,1%)
Ulcère - 6/42 (14,3%) 26/31 (83,9%) 32,2 p< 0,0001
p< 0,001 p = 0,0002
On observe une association hautement significative entre UCJ et ONTF [E-1994] - [-2008] (tab. 11-12; p < 0,0001).
Discussion, caractéristiques de réchantillon

L’âge moyen des patients pour l’étude [E-1994] est de 30,4 ± 2,1 ans, voisin de celui des patients (29,5 ±1,4 ans) pris
en charge pour [E-2008]. Cette similitude des deux séries tient à ce qu'elles s’adressent à des patients âgés de plus de
16 ans. Elira-Dokekias et al. (2001) dans une étude rétrospective (63 patients drépanocytaires non suivis), trouvent un
âge moyen de 38 ans, à la première consultation. Dans une étude prospective portant sur 108 patients drépanocytaires
SS, suivis régulièrement sur une période de 3 à 12 ans, l'âge moyen est de 27 ans (Diop et al., 2003).

L’ONTF drépanocytaire survient chez le patient jeune (35,3 ± 4 ans [E-1994]; 29 ± 3,4 ans [E-2008]) en comparaison
avec l’ONTF primitive ou idiopathique (moyenne d’apparition 45 ans; de Sèze et al., 1960; Delaunay et al., 1986).
Non traitée, elle est handicapante par apparition d’une arthrose précoce. La prise en charge à un stade avancé est
difficile et coûteuse, surtout en milieu africain (de Montalembert et al., 2007). Elle implique une surveillance clinique
et un suivi orthopédique pour la dépister et la traiter dès l’enfance (Rouvillain et al., 2000; Girot et al., 2007; Lioimet
et al., 2009).
Durée de suivi
Si nous comparons le délai de suivi des deux séries, [E-1994] rétrospective, et [E-2008] prospective, la durée moyenne
de 8,7 ± 0,6 ans en [E-1994] représente la période entre l’identification des patients sans suivi orthopédique, à
l’ouverture du CCD en 1990, moment de l’analyse de leur dossier. La duré de 11,3 ± 0,7 ans est le délai de suivi des
patients ayant bénéficié d’un suivi orthopédique régulier en [E-2008]. L’étude prospective permet de calculer la
prévalence de l’ONTF (14,4%) dans une population suivie régulièrement sur le plan médical et orthopédique.
Taux d’hémoglobine
Les syndromes drépanocytaires s’accompagnent d’une anémie hémolytique chronique. Les données hématologiques
varient en fonction de "l’état basal" (entre deux crises) ou en période de crise. Les taux moyens de l’hémoglobine de 8
g/dl pour les SS, de 11 g/dl chez les SC (Bain, 2001; Elira-Dokekias et al., 2001), sont proches de ceux observés dans
nos séries. La différence de taux d’hémoglobine entre SS et SC pour [E-1994] et [E-2008] s’explique par le taux plus
important de destruction des globules rouges falciformés et d’hémolyse dans le groupe SS que dans le groupe SC. La
comparaison du statut hémoglobinique entre [E-1994] et [E-2008] montre le peu d’influence de la médicalisation sur
le taux d’hémoglobine, qui reste liée au génotype du patient dans les deux séries.
Discussion, fréquence de rONTF etfacteurs associés

La variabilité de la fréquence de l’ONTF (8 à 40%) observée dans la littérature tient à la méthodologie: critères
d’inclusion des patients (aucune distinction entre enfants et adultes), critères diagnostiques différents de l'ONTF,
reposant souvent sur une radiographie conventioimelle sans recherche de lésions pré-radiologiques). La radiographie
est le plus souvent réalisée face à des signes fonctioimels (douleur, hoiterie, Hemigou et al., 1989; Mukisi-Mukaza et
al., 2000; Harroche-Angel, 2007).
Les études sur des adultes drépanocytaires montrent une fréquence voisine de 40% (Hemigou et al., 1989; Moran,
1995). Elle est proche de celle observée dans notre population non suivie [E-1994]. La fréquence observée pour [E-
2008], chez l’adulte, est nettement inférieure à celles rapportées par la littérature. En comparant les études [E-1994] et
[E-2008], la fréquence de l’ONTF passe de 36,5% à 14,4% (p < 0,0001). La mise en place en 1992 d’une prise en
charge médicale et d’un suivi orthopédique régulier a permis la réduction de la fréquence de l’ONTF, comme d’autres
morbidités (Diarra, 1990; Diarra et al., 2003; Bibrac et al., 2004; Harroche-Angel, 2007).

La viscosité du sang est liée à la valeur de l'hématocrite, à la viscosité du plasma (phase portante) et aux propriétés
rhéologique des globules (Home, 1981; Baskurt et al., 2003). Une hémoglobine, un hématocrite élevé, s’accompagne
de troubles rhéologiques responsables de la falciformation et de la vaso-occlusion surtout dans les vaisseaux de petits
calibres comme les sinusoïdes dans la tête fémorale. La relation du taux d’hémoglobine élevée et l’ONTF dans les
deux séries suggère que la vaso-occlusion et l’augmentation de la viscosité sont propices à la survenue de l’ONTF
(Hawker et al., 1982; Milner et al., 1991; Harroche-Angel, 2007).
Génotype et ONTF
L’étude de Serjeant et al. (2001) montre que l'ONTF est plus fréquente dans le groupe SC que chez les homozygotes
SS, ce qui s'explique par la longévité supérieure des drépanocytaires SC. Dans notre étude, un génotype particulier ne
constitue pas un facteur de risque (tab. 11-4, 11-5). Une observation identique est rapportée par Sebes et al. (1983) et
Milner et al. (1991).
Sexe et ONTF
La relation sexe et ONTF a été l’objet de discussions (Hemigou et al., 1989; Milner et al., 1991). Nos résultats sont
plus nuancés (tab. 11-6).

L’atteinte ostéo-articulaire polyépiphysaires chez un même individu est rapportée (Hemigou et al., 1989, 1991, 1993;
Dumarey et al., 2000; Mukisi-Mukaza et al., 2000; Catonné 2002; Flouzat-Lachaniete et al., 2009). L’association la
plus fréquente est l’OstéoNécrose de la Tête Humérale (ONTH). Milner et al. (1993) l’observent dans plus de 50% de
leurs patients. Nous observons une atteinte plus fréquente de l’épaule en [E-2008] par rapport à [E-1994] (p = 0,01),
qui s’explique par sa recherche systématique au cours de l'étude prospective (tab. 11-7). L'atteinte épiphysaire peut
s'expliquer par la circulation terminale semblable entre extrémité proximale de l’humérus et tête fémorale (Tmeta et
al., 1953; Milner et al., 1993). L’atteinte de l’épaule est caractérisée par une symptomatologie pauvre au stade initial
(douleur, perte fonctionnelle, Chung et al., 1971; Milner et al., 1993; Hemigou et al., 1993). En présence d’une ONTF,
il convient de rechercher systématiquement une ONTH (Milner et al., 1993; Flouzat-Lachaniete et al., 2009).
Néanmoins, toutes les articulations majeures doivent bénéficier d’une exploration complémentaire en cas de douleur.
Des nécroses peuvent être observées aux genoux, chevilles (astragale) et coudes (Harroche-Angel, 2007; Flouzat-
Lachaniete et al., 2009; Mukisi-Mukaza et al., 2009a).
Douleur de la nécrose avant traitement

Le peu de relation entre symptomatologie et nécrose avant traitement s’explique par des épisodes de falciformation
larvées, peu douloureuses, responsables d’infarctus osseux et de nécrose de la tête. Les images d’infarctus ou
d’ostéocondensation sont souvent révélées fortuitement lors de la mise au point d’une ONTF symptomatique contra
latérale, par TDM ou IRM. Cette observation confirme celles de Milner et al. (1991) et de Hemigou et al. (2006).
L’absence de douleur introduit la notion d’ONTF évolutive et symptomatique ou non (Mukisi-Mukaza et al., 2000).
Latéralité
La nécrose de hanche peut être uni- ou bilatérale. Une localisation bilatérale de 54% est rapportée par Milner et al.
(1991). Dans notre étude, une bilatéralité de la nécrose est observée en [E-1994], pas en [E-2008], ce qui s’explique
par l’absence de suivi médical dans la période [E-1994]. Une attention et une prise en charge ciblées sont portées à la
hanche contra-latérale saine lors d’une ONTF unilatérale en [E-2008], (Hemigou et al., 2006).
Association à l’ulcère cutané

L’Ulcère Cutané de Jambe (UCJ) est observé dans les deux études, plus fréquent pour [E-1994], vraisemblablement
par manque de prise en charge médicale. Dès l’âge de 10 ans, 10 à 20% des patients développent des UCJ au cours de
leur vie (Chung et al., 1966; Cackovic et al., 1988; Koshy et al., 1989).
Facteurs de risques
Dans les deux séries, nous observons que l’ONTF est associée à un taux d’hémoglobine élevée (p = 0,001). L’ulcère
cutané de jambe est significativement associé à l’ONTF. Il est considéré comme critère de gravité de la maladie. En
présence d’UCJ, l’ONTF doit être recherchée (Cackovic et al., 1988; Koshy et al., 1989; Mukisi-Mukaza et al., 2000).
L’association d’un taux élevé d’hémoglobine à l’ONTF suggère le rôle Important de l’hyperviscosité sanguine, de
l’hypoxie et de la vaso-occlusion dans son apparition (Adedeji, 1987; Bain, 2001).
Aux facteurs de risque observés en relation avec la survenue de l’ONTF (taux élevé d’Hb, ulcère cutané), s’ajoutent
ceux de la littérature: un bas taux de HbF (Hawker et al., 1982), une association du trait a thalassémique, un volume
globulaire moyen bas (Milner et al., 1991), une rétinopathie proliférative, une atteinte controlatérale de la hanche et,
enfin, la période du post-partum (Cheng et al. 1982). La présence de ces facteurs doivent permettre de cibler les
patients à risque de présenter ime ONTF (Hawker et al., 1982; Milner et al., 1991; Mukisi-Mukaza et al., 2000).
Conclusion
L’étude rétrospective [E-1994] permet de calculer la prévalence de l’ONTF dans une population sans suivi médical
régulier. Compte tenu des problèmes éthiques et connaissant l’impact positif du suivi et de la prise en charge globale
des patients drépanocytaires (Fargot-Largeault, 2000), nous avons opté pour une étude-cohorte prospective, [E-2008].
Nous sommes conscient des biais (perdus de vue, dossiers incomplets; Levêque, 2009) dans les études cliniques qui
peuvent affecter les résultats, d’où le choix de cette étude prospective portant sur une longue durée (11,3 ± 0,7 ans).
La drépanocytose est la première cause de l’OstéoNécrose de la Tête Fémorale (ONTF) dans les régions où cette
maladie est fréquente. Non traitée, elle peut évoluer vers des complications arthrosiques handicapantes d’approche
difficile. Avant la création du Centre Caribéen de la Drépanocytose en Guadeloupe (Diarra et. al., 2003), la situation
du patient drépanocytaire était "à risque", par manque de suivi médical. L’espérance de vie des patients s’est
significativement améliorée par la mise en place du dépistage néonatal systématique et prise en charge médicale
précoce (prophylaxie anti-infectieuse par antibiothérapie au long cours, vaccination, suivi régulier, amélioration de
l’hygiène de vie, recours à certaines molécules thérapeutiques (hydroxyurée, Vichinsky et al., 1991; Diarra et al.,
2003; Bibrac et al., 2004).
La comparaison des séries [E-1994] et [E-2008] montre qu'un suivi global (médical et orthopédique) a bénéficié aux
patients de [E-2008], complété par une prévention et un traitement orthopédique telle que réalisée au Centre Caribéen
de la Drépanocytose en Guadeloupe a permis une réduction de l'incidence de l’ONTF.
La vie des patients drépanocytaires sera considérablement améliorée si les complications ostéo-articulaires chroniques,
fréquentes à l’âge adulte, sont dépistées de façon systématique et traitées précocement. La présence d’un orthopédiste
au sein de l’équipe a permis un contact régulier, une surveillance et une prise en charge efficace des manifestations
douloureuses articulaires avant l’apparition de l’ONTF, selon un protocole défini au CCD (Hemigou et al., 1989;
Mukisi-Mukaza et al., 2000; Harroche-Angel, 2007).
Pour ime prévention tertiaire des complications ostéo-articulaires, nous suggérons (Mukisi-Mukaza et al. 2000, 2005):
- un suivi médical régulier afin de réduire les crises vaso-occlusives;
- une éducation des patients à la recherche des signes d’appel de cette atteinte et d’autres articulations;
- un examen clinique ostéo-articulaire lors des bilans annuels et après toute crise vaso-occlusive;
- une attention particulière à la période de l’adolescence (passage enfant-adulte), après une grossesse;
- une prise en charge précoce, orthopédique ou chirurgicale conservatrice (forage ou ostéotomie) face à une
nécrose afin de réduire les complications invalidantes de l’ONTF.
L’Union des Etats Afncains (UEA), l’OMS et l’ONU ont reconnu la maladie comme priorité de santé publique et
recommandent la création de centres spécialisés dédiés à la drépanocytose dans les pays où elle est endémique (OMS,
2006; ONU, 2008). Des centres de drépanocytose ont été créés aux Antilles, en Europe, en Afiique, en Amérique du
sud, en Inde, à l’instar de ceux existant aux Etats-Unis. Ils appliquent une prise en charge précoce et globale avec une
amélioration de la santé des patients (Mérault et al., 1991; Vichinsky, 1991; Zohoun et al., 1992; Diarra et al., 2003;
Rahimy et al., 2003; Bibrac et al., 2004).
Chapitre 12 - Discussion générale 71
Chapitre 12 - Discussion générale

La drépanocytose, maladie hématologique, moléculaire, génétique, membranaire, inflammatoire, rhéologique, est due
à la présence de HbS dans les globules rouges. Le détail de sa physiopathologie doit impérativement être connu pour
une prise en charge médicale, la recherche de thérapies nouvelles, allant des approches ciblant l’inhibition de la
polymérisation de HbS, à celle qui augmente l’expression de HbF (hydroxurée) jusqu’au traitement radical par greffe
de moelle osseuse ou génie génétique (Elion et al., 1996; Wajcman et al., 1981; Labié et al., 1998, Galacteros, 2001).
Hématologie
La déformation caractéristique des globules dans l’anémie drépanocytaire est à l’origine de la découverte de la
maladie en 1910. L’anémie et l’ictère sont les symptômes communs de toutes les hémoglobinopathies majeures, dus à
une destruction précoce des globules rouges falciformés et à l’augmentation de la bilirubine dans le sang. Toutes les
formes majeures de la drépanocytose ne sont pas caractérisées par une anémie. Les formes SC et Sp thalassémique
peuvent évoluer sans anémie, en dehors des crises aigues. La définition correcte de la maladie prendra plusieurs
décennies (chap. 2).
Moléculaire
La compréhension du mécanisme de falciformation a introduit le concept de "maladie moléculaire". Pauling et al.
(1949) catalysent les recherches sur la molécule "hémoglobine" et proposent un mécanisme de falciformation
impliquant la combinaison de sites sur des molécules de HbS voisines, analogue à l’interaction présumée entre
antigènes et anticorps. L’hypothèse permet d’expliquer la réversibilité du phénomène sous l’effet d’oxygène par
rupture de liaisons faibles entre molécules d’hémoglobine.
Perutz (1951, cristallographie), Ingram (1956, chromatographie) observent que la molécule d'hémoglobine est formée
de deux demis molécules identiques. La globine consiste en deux séries de chaînes polypeptidiques, un total de quatre
chaînes formant deux demis molécules identiques. Ingram (1956) localise la particularité de l’hémoglobine S,
différente de l’hémoglobine normale par substitution de l’acide glutamique par la valine sur la chaîne p, en position 6.
L'anomalie structurale est responsable de la diminution de la solubilité (Itano et al., 1949), de la polymérisation et de
la gélation de HbS en état d'hypoxie (Murayama, 1966).
Génétique
La drépanocytose est une maladie à transmission autosomique récessive:
- à l'état hétérozygote (HbAS), les globules sont chargés d'une hémoglobine adulte normale (HbA), d'une
hémoglobine de falciformation (HbS) dont le phénotype s'exprime rarement en clinique (les patients sont
porteurs du "trait drépanocytaire");
- à l'état homozygote (HbSS), les érythrocytes sont chargés en hémoglobine drépanocytaire sans hémoglobine
normale (la clinique est faite d’anémie sévère, de polypathologies souvent responsables de décès précoces);
- dans la double hétérozygotie, héritage de deux gènes anormaux, les globules contiennent, en plus de HbS,
d'autres variantes sur les chaînes a ou p, sans anémie ou avec anémie modérée (SC, SDpu„jai,, S-PHHF, Sp
thalassémique; Desai et al., 2004).
Le terme "maladie drépanocytaire" ou Syndrome Majeur Drépanocytaire (SDM) est utilisé dans un sens générique,
englobant toutes les hémoglobinopathies sévères, associées à la falciformation (SC, associations Qthalassémique (P° et
p^), SDpunjab et SOArab (formes rares). Seuls les Syndromes Majeurs Drépanocytaires (SDM) font l’objet de ce travail
(SS, SC) compte tenu du nombre restreint d’autres hémoglobinopathies en Guadeloupe.
Les hétérozygotes (AS), transmetteurs, ne sont pas considérés comme malades. Ils sont indemnes des manifestations
pathologiques sauf dans certaines conditions d’hypoxie lors des vols à haute altitude, sans pressurisation. Chez les
patients AS très symptomatiques, une forme d’hémoglobinopathie à rechercher, bien que rare, est HbS Antilles:
double mutation sur la chaîne p, une classique de HbS du codon en position 6, une autre caractérisée par la substitution
de la valine par l’isoleucine sur le codon en position 23. Elle présente la même sévérité clinique que l’hémoglobine
homozygote SS (Monplaisir et al., 1986).
Membranaire
La principale manifestation de l'atteinte membranaire par la falciformation est une déformation du globule, due à la
polymérisation de l'hémoglobine, affectant la membrane, mécaniquement fragilisée. L'oxygénation n'entraîne pas pour
autant la disparition complète des cellules anormales (Seijeant et al., 1969). Les agressions morphologiques répétées
s'accompagnent d'un phénomène de vésiculation de la membrane, comparable à un vieillissement accéléré: les lésions
deviennent rapidement irréversibles (la maladie est qualifiée de "maladie de la membrane érythrocytaire".
La polymérisation de HbS est extrême sensible aux variations minimes de la température, du pH, de la composition
ionique du gobule, à la concentration du 2,3-DPG ainsi que de la concentration intra corpusculaire de Hb anormale S
(Lian et al., 1971). L’association d’une HbF ou d’une a-thalassémie à la drépanocytose confère un caractère atténué à
cette dernière, par réduction de la concentration l’HbS dans le globule rouge.
Inflammation
La drépanocytose est une maladie inflammatoire dont l'un des marqueurs est la leucocytose. La survenue des états
aigus (AVC, syndrome thoracique) est accompagnée d’une augmentation des leucocytes (Lard et al., 1999; Belcher et
al., 2000; Okpala et al., 2002). Différents agents inflammatoires comme les cytokines, le TNF, les interleukines (IL-1)
sont souvent augmentés chez les drépanocytaires (Croiza et al., 1994; Etieime-Julan et al., 2004).
Le phénomène d’adhérence est caractéristique des réticulocytes immatures par stimulation de l’érythropoïèse qui en
vieillissant deviennent denses et peu déformables (drépanocytes). Des molécules d’adhésion sont exprimées sur ces
cellules de "stress" (intégrine, VCAM-1) et de l’endothélium activé sont responsables de la sévérité de la maladie par
augmentation de l'adhérence de ces drépanocytes à l'endothélium (Kaul et al., 1989; Hebbel, 1991; Elion et al., 1996;
Labié et al., 1998; Brittain et al., 2001; Setty et al., 2002; Kaul, 2004).
Rhéologique
La concentration d’hémoglobine cytoplasmique détermine les propriétés rhéologiques du sang, qui dépend d'un
équilibre entre anomalie du globule, concentration en Hb, déformabilité et agrégation. Pour les hauts débits, la
viscosité du sang SS oxygéné à un hématocrite de 25%, moindre que l’hématocrite du sang normal (45%). A
hématocrite équivalent la viscosité du sang SS oxygéné est presque le double de la normale. Aux valeurs normales de
saturation en oxygène et à concentration élevée d’hémoglobine, les drépanocytes polymérisent, retardent l’écoulement
capillaire et provoquent la vaso-occlusion (Chien, 1977; Home, 1981; Baskurt, 2003). La physiopathologie classique
(polymérisation de HbS, falciformation, vaso-occlusion et anémie hémolytique), s’avère insuffisante pour expliquer
les anomalies et le polymorphisme clinique observés. D’autres phénomènes dans la succession des épisodes de vaso-
occlusion pourraient expliquer la complexité de l’expression clinique (Chien, 1977; Elion et al., 1996; Kaul, 2004;
Dom-Beineke et al., 2002; Blum et al., 2005).
Diagnostic de la drépanocytose
La drépanocytose est une maladie grave se manifestant dès l’enfance, qui nécessite un diagnostic précis permettant
une prise en charge optimale lors de la première manifestation clinique. Le diagnostic repose sur l’identification
formelle de HbS. L’approche la plus judicieuse est une isoélectrofocalisation suivie d’une électrophorèse sur gel
d’agar. Tout résultat positif ou douteux demande une confirmation par une étude phénotypique des parents. Leur
interrogatoire, l’examen clinique de l'enfant (fièvre, ictère, pâleur des conjonctives, syndrome main-pied, infections
bactériennes...), l’hémogramme (anémie chronique hémolytique ou aigue) associé au test d’Emmel permettent
d’orienter le diagnostic de l’hémoglobinopathie S. La présence du paludisme dans la région impose qu’une goutte
épaisse soit systématiquement réalisée (recherche de la malaria).
Le diagnostic anténatal, basé sur l’étude de l’expression protéique ou celle de la structure de l’ADN, et le diagnostic
néonatal, sont possibles et adaptés en fonction des pays à migrations récentes de patients drépanocytaires (Europe) et
dans les régions où la drépanocytose est permanente (Antilles françaises, Etats-Unis). Ils offrent un conseil génétique
aux parents à risque d’avoir un enfant drépanocytaire et une prise en charge médicale précoce du nouveau-né réduisant
ainsi sa morbidité et sa mortalité (Kan et. al., 1977; Anionwu et al., 1988).
Manifestations cliniques
Les manifestations cliniques et les complications observées dans le Syndrome Majeur Drépanocytaire (SDM) sont
dues à la destruction aigue ou chronique des hématies, aux phénomènes de vaso-occlusion liés à la falciformation, à
l’adhérence accrue des hématies à l’endothélium et à la susceptibilité accrue aux infections bactériennes et virales.
L’anémie et l’ictère sont les symptômes communs de toutes les hémoglobinopathies majeures, dus à une destruction
précoce des globules rouges et à l’augmentation de la bilirubine dans le sang. Toutes les formes majeures de la
drépanocytose ne sont pas caractérisées par une anémie mais souvent elles caractérisent par des crises d'anémie
hémolytique, des douleurs polymorphes ostéo-articulaires, viscérales aiguës et des céphalées (Girot et al., 2003; Geller
et al., 2008). Les crises douloureuses sont plus fréquentes après la crise anémique aigue. Elles sont simples ou
associées à de la fièvre, à une atteinte viscérale ou ostéo-articulaires. La période asymptomatique entre deux crises est
"l’état basal" (Cabannes et al., 1981).
Complications ostéo-articulaires
La physiopathologie de HbS est responsable des complications ostéoarticulaires de la drépanocytose, aigues (infarctus
osseux, ostéomyélite) ou chroniques (ostéo-nécrose, ostéomyélite chronique). Quatre processus élémentaires génèrent
des lésions (Hamburg, 1950; Diggs, 1967; Barret-Connor, 1971; Carayon et al., 1971; Bâtisse et al., 1971; Catonné et
al., 2004):
- l'hyperactivité médullaire érythroblastique cause d’hyperplasie médullaire et d’épaississement du diploé;
- la thrombo-embolie, responsable des infarctus diaphysaires (ostéonécrose);
- la réparation du squelette traduite par l'ostéosclérose ou par l’ostéocondensation réactionnelle;
- la réceptivité de l'os nécrosé à la greffe bactérienne, source d'ostéomyélite aiguë, peut devenir chronique.
Chapitre 12 - Discussion généraie 73
L’ONTF drépanocytaire, par vaso-occlusion des sinusoïdes, s’accompagne de stase et d’hyperpression intracapitale,
responsables de la douleur; son évolution est imprévisible. Aux stades 1 ou II elle peut rester asymptomatique, non
évolutive dans 10-30% des cas (Catonné, 2002), ou évoluer vers l’arthrose. En cas d’arthrose invalidante, le recours à
l’arthroplastie reste la seule solution fonctionnelle acceptable (nous ne discuterons pas l’arthrodèse). Compte tenu du
coût et de ses complications (impossibilité de pose, descellement mécanique, infection, reprise difficile), il était
nécessaire de mettre en place un dépistage précoce de l’ONTF par un orthopédiste afin de permettre, si nécessaire, un
geste chirurgical simple et conservateur, réalisable dans toutes les régions, mêmes pauvres. Nos travaux ont permis
l’étude du diagnostic clinique, le rôle de l’hyperpression osseuse, l’évaluation du forage simple, l’histologie et
l’impact de la prise en charge globale sur l’ONTF.
Diagnostic ciinique de i’ONTF

La drépanocytose, maladie de la douleur, rend difficile le diagnostic différentiel entre douleur de "crise" et "nécrose
débutante". Les signes cliniques d’appel de l’ONTF drépanocytaire sont caractérisés par persistance de la douleur,
surtout éveillée à la rotation interne de la hanche; la boiterie, associée ou non à la limitation de la mobilité articulaire.
L'imagerie et l'histologie de l’ONTF présentent des caractères spécifiques à la nécrose drépanocytaire. Les lésions sont
la conséquence d’hyperactivité médullaire, d’ischémie et de nécrose diffuse, disséminées et répétées de la moelle et
des trabécules associées à des zones de reconstruction qui rendent leur interprétation difficile par:
- une hyperactivité hématopoïétique pour la scintigraphie osseuse;
- la présence d’Ilots ferriques pour l’IRM;
- des images d’ostéocondensation (séquelles d’ischémie) pour la radiographie, la TDM, l’IRM.
L’IRM est l’examen de référence, comme dans la nécrose idiopathique. D’autres techniques d’imageries modernes
(scintigraphie osseuse, tomographie, ou tomodensitométrie, TDM) peuvent être utilisées. En absence d’imagerie
moderne, la radiographie conventionnelle complète de hanche (incidences de profil et, surtout, un faux profil), permet
le diagnostic au stade de dissection sous-chondrale (avant effondrement) et un traitement conservateur par forage. Le
point est de savoir à partir de quels signes peut-on parler d’OstéoNécrose drépanocytaire de la Tête Fémorale:
- quand il y a sclérose de la tête fémorale?
- quand la hanche est douloureuse?
- quand il y a des signes de séquestration de la tête fémorale?
- quand il y a un affaissement de la tête fémorale?
- quand la TDM ou l’IRM décèle des images de nécrose?
La difficulté reste du même ordre à l’examen histologique qui montre l’intrication et l’association des images
ancieimes et nouvelles de nécrose, remettant en cause le stade I de l’ostéonécrose drépanocytaire.
L’Ostéonécrose de la Tête Fémorale, comme la nécrose idiopathique, se définit par une nécrose du tissu
hématopoïétique, graisseux et osseux dont le processus de réparation reste inefficace. Cette absence de réparation se
traduit, sur le plan radio-clinique, par une ostéolyse évolutive associée à une symptomatologie douloureuse. La
persistance de la douleur et l’évolutivité des lésions restent les caractères principaux de la définition de la prise en
charge thérapeutique de l’ONTF drépanocytaire. Les images d’ostéoscléroses du squelette sont la traduction des
réparations des lésions ischémiques infra-cliniques. Les ostéocondensations homogènes ou scléro-géodiques sont des
stades de guérison cicatricielle de nécrose médullaire et osseuse. Elles doivent être considérées comme des séquelles
nécessitant une surveillance, compte tenu de leur évolution imprévisible. Seules les lésions cliniquement
symptomatiques et évolutives (examen clinique itératif, contrôle radiologique, tomographie, TDM ou IRM) ont une
indication opératoire. Le caractère polyépiphysaire des lésions nécessite une surveillance de la hanche controlatérale,
et des autres articulations (épaules, coude, genoux, cheville).
Imagerie
Le retard des modifications radiologiques rend difficile tout diagnostic précoce de l’ONTF, la radiographie
conventionnelle étant peu discriminatoire (Bâtisse et al., 1971; Malghem et al., 1981). Elle garde un intérêt:
- avant affaissement total de la tête, par répétition de l’examen et recherche de la dissection sous-chondrale,
en privilégiant systématiquement des incidences de profil (Lequesne, 1994; Godefi’oy et al., 2008);
- l’association à des images ostéocondensantes ou des images dysplasiques en "H" ("arêtes de poissons") des
vertèbres dorsales évoque le diagnostic de drépanocytose chez un sujet originaire des régions où la maladie
est fi-équente (Hansen et al., 1974; Westerman et al., 1974).
La TomoDensitoMétrie (TDM) révèle les modifications de trame osseuse avant la radiographie standard:
déminéralisation pré-radiologique ou perte du signe de l'astérisque (désorganisation des travées centrales, voire même
leur disparition). L’IRM et la TDM précisent les critères de pronostic d’évolution pré-opératoire de l’ONTF: stade
d’extension de la nécrose et présence de fracture sous chondrale (Mitchell et al., 1986; Rose-Pittet et al., 1988; Ono et
al., 1993; Koo et al., 1995; Mazières et al., 1997; Stevens et al., 2003).
L’IRM est l’examen de référence (en séquences Tl et T2 d’une ONTF classique). 11 est nécessaire de rechercher la
présence d’un épanchement articulaire sur les images pondérées T2 en cas de récidive ou d’une ONTF récente,
évolutive et symptomatique (Mitchell et al., 1986; Hemigou et al., 1984, 1991).
Dans le cadre de dépistage systématique de l’ONTF ou d’un bilan ostéo-articulaire, la Scintigraphie Osseuse (SO) peut
suggérer une tomodensitométrie ou une l’IRM. Un intérêt de la SO est l’exploration simultanée du squelette osseux
(épaules, genoux, poignets et chevilles) et d’autres organes (rein, rate). L’interprétation des images est difficile chez
les enfants et les adolescents en raison de la présence du cartilage de conjugaison. L’utilisation de radio traceurs
médullaires plus spécifiques (sulfure colloïde marqué au 99mTc) permettrait une plus grande spécificité dans
l’exploration pré-radiologique (Kouamé-Koutouan et al., 2009). L’intérêt de la SO réside dans une moindre irradiation
que la répétition de radiographies classiques et permet l’exploration du corps entier (Mitchell et al., 1986; Mukisi-
Mukaza et al., 2000; Kouamé-Koutouan et al., 2009; Flouzat-Lachaniete et al., 2009).
Hyperpression
La nécrose drépanocytaire s’accompagne d’une hyperpression médullaire pouvant expliquer les douleurs osseuses lors
d’une crise vaso-occlusive. Les mesures de Pression Intra-Osseuse (PIO), élevées, dans les hanches drépanocytaires,
sont comparables aux observations de la littérature (Arlet et al., 1968; Hungerford, 1975; Ficat et al., 1977; Hauzeur et
al., 1987; Kiaer et al., 1990). En cas de nécrose, les pressions avant forage (PIOl, PI02) sont plus élevées dans les
têtes fémorales des homozygotes (SS) et doubles hétérozygotes (SC) que chez les patients non drépanocytaires (AA).
Notre étude tend à prouver que des anomalies osseuses sont présentes chez les sujets hétérozygotes (AS), même si
elles sont plus rares (Ratcliff et al., 1962). Après forage, la PIO baisse significativement, sans nécessairement
descendre sous la limite décrite des 30 mm/Hg (Arlet et al., 1968a) pour les sujets drépanocytaires (SS, SC) ou
porteurs de gène AS. Pas plus que Hauzeur et al. (1987) pour des nécroses de hanche idiopathiques, nous ne trouvons
de différence entre le degré d’hyperpression et le stade d’ONTF.
Le forage
Les lésions d'ONTF idiopathique ou secondaire, traitées précocement, peuvent régresser et évoluer vers la guérison
(Chung et al., 1978). La littérature rapporte des thérapeutiques allant de la stimulation électrique (Hinsenkamp et al.,
1993) au traitement médical, associé ou non à une décharge; au traitement chirurgical par forage simple (Ficat et al.,
1984, Hungerford, 1983; Hauzeur et al., 1986; Bellot et al., 2005) ou associé à une injection de moelle osseuse (Gangji
et al., 2009) ou de protéines morphogéniques (Lieberman et al., 2002).
Les résultats des forages simples, dans les autres étiologies de la nécrose de la tête fémorale, sont décevants à court et
moyen terme avec des taux d’échec atteignant 20% à 80% selon le stade de l’ONTF (Bellot et al., 2005). En plus
d’une longue période de décharge qui évite l’aggravation de l’enfoncement pendant la période de reconstruction, il
existe un taux significatif de fractures du massif trochantérien initiées par l’orifice du forage sur la corticale latérale du
fémur.
Notre travail a permis d’évaluer l’efficacité du forage simple dans l’ONTF drépanocytaire utilisant un matériel
ancillaire adapté. La décompression obtenue par forage expliquerait l’effet antalgique et l’amélioration de la fonction
articulaire dans le groupe opéré. Comparant les patients opérés ou non (succès, échecs, PTH), le forage simple
améliore les lésions de nécrose, supérieur à l’abstention (Bellot et al., 2005; Mukisi-Mukaza et al., 2009c). Opérée aux
stades 1 et 11, l’ONTF reste stable après forage, sans arthroplastie (échec du forage). Cette évolution favorable est
rapportée par Styles et al. (1996) sur 13 hanches (suivi de 3 à 5 ans). En plus de l’indolence due à la décompression, le
bénéfice du forage se manifeste par l’allongement du délai avant arthroplastie, différence significative qui confirme
l’intérêt de la technique. 11 est de 7,4 ± 2,7 ans pour les patients drépanocytaires (Mukisi-Mukaza et al., 2009c), de 1 à
4 ans dans l’étude des non-drépanocytaires (Bellot et al., 2005). Ce délai plus long permet une meilleure acceptation
d’une ré-intervention possible par les patients drépanocytaires, souvent angoissés. La morbidité est nulle dans notre
série.
L’arrêt de l’évolution pourrait s’expliquer par la persistance dans la tête fémorale dont l’activité hématopoïétique reste
importante, et par une néo-vascularisation. Cette théorie néo-vasculaire expliquerait la réparation des lésions osseuses
dans note étude et par Arlet et al. (1968a).
Histologie
La définition histologique de l’OstéoNécrose Aseptique (ONA) exclut l’inflammation (Arlet et al., 1968a; Ficat et al.,
1968; Noël et al., 1981; Hauzeur et al., 1986, 1992). Contrairement à la nécrose idiopathique, l’histologie "positive" de
la nécrose drépanocytaire démontre une inflammation aspécifique, traduite par la présence de lymphocytes en
l’absence de toute infection. Les lésions inflammatoires semblent caractéristiques de la drépanocytose (Monnet et al.,
2002; Pululu, 2006). Les prélèvements bactériologiques des biopsie après forage sont tous négatifs, attestant d’une
pathologie ischémique par occlusion des sinusoïdes de la tête par des globules falciformés et de la rareté de
surinfection bactérienne dans les atteintes épiphysaires drépanocytaires chez l’adulte (Ebong, 1980a; Hemigou et al.,
1989)
Les images histologiques de l’ONTF drépanocytaire ne correspondent pas aux stades radiologiques. L’apposition d’os
nouveau sur travées déshabitées, est visible sur les premières images et correspond à l’ostéocondensation observée
chez le drépanocytaire (Malghem et al., 1981).
Epidémiologie, impact de la prise en charge de l’ONTF

La variabilité de la fréquence de l’ONTF (8 à 40%) dans la littérature tient au manque de définition des critères
d’inclusion des patients (aucune distinction entre enfants et adultes), aux critères diagnostiques différents, basés sur
une radiographie conventioimelle sans recherche de lésions pré-radiologiques. La radiographie est souvent réalisée
face à des signes d’appel (douleur, boiterie; Hemigou et al., 1989; Mukisi-Mukaza et al., 2000; Harroche-Angel,
2007) .
Les études sur l’ONTF des adultes drépanocytaires révèlent une fréquence voisine de 40% (Hemigou et al., 1989;
Moran, 1995), proche de celle observée dans notre population [E-1994], 36,5%. La fi-équence de 14,4% pour [E-
2008) , chez l’adulte, est nettement inférieure à celles rapportées dans la littérature. Une prise en charge médicale et un
suivi orthopédique régulier permettent de réduire la fi-équence des complications dues à la maladie (Diarra et al., 1990,
2003; Bibrac et al., 2004; Harroche-Angel, 2007).
L’âge moyen des patients de [E-1994] est de 30,4 ± 2,1 ans, voisin de l’âge des patients [E-2008], 29,5 ± 1,4 ans. Cette
similitude des deux séries tient à ce qu'elles s’adressent à des patients âgés de plus de 16 ans. L'âge est de 38 ans dans
une étude rétrospective (Elira-Dokekias et al., 2001) et de 27 dans l’étude prospective des patients SS, suivis
régulièrement (Diop et al., 2003).
L’ONTF drépanocytaire survient chez le patient jeune (35,3 ± 4 ans [E-1994]; 29 ± 3,4 ans, [E-2008]) en comparaison
à l’ONTF primitive ou idiopathique (âge moyen d’apparition de 45 ans; de Sèze et al., 1960; Delaunay et al., 1986).
Non traitée, elle est handicapante par apparition d’une arthrose précoce. La prise en charge tardive est difficile et
coûteuse, surtout en milieu africain (de Montalembert et al., 2007). Une surveillance clinique et un suivi orthopédique
sont indispensables pour la dépister et la traiter précocement (Rouvillain et al., 2000; Girot et al., 2007; Lionnet et al.,
2009) .
Les syndromes drépanocytaires s’accompagnent d’une anémie hémolytique chronique dans les formes homozygotes
SS. La comparaison du taux hémoglobinique entre [E-1994] et [E-2008] montre sa dépendance au génotype,
indépendant de la médicalisation. La destmction des globules rouges falciformés reste plus importante chez les
patients SS. La relation du taux de l’hémoglobine élevée et de l’ONTF suggère que la vaso-occlusion et
l’augmentation de la viscosité sont facteurs de risque pour l’ONTF (Hawker et al., 1982; Milner et al., 1991;
Harroche-Angel, 2007).
Pour Seijeant (2001), l'ONTF est plus fréquente dans le groupe SC que chez les homozygotes SS, ce qui s'explique par
la longévité supérieure des patients SC. Dans notre étude, un génotype particulier ne constitue pas un facteur de risque.
Une observation identique est rapportée par Sebes et al. (1983) et Milner et al. (1991).
La relation sexe et ONTF a été l’objet de discussions (Hemigou et al., 1989; Milner et al., 1991). Nos résultats sont
plus nuancés, il existe une association significative entre sexe et ONTF dans la série [E-1994], inexistante dans [E-
2008].
Les localisations polyépiphysaires de la nécrose sont fréquentes chez un même sujet. En présence d’une ONTF, il faut
systématiquement rechercher d’autres atteintes articulaires: épaules, genoux, chevilles (astragale) et coudes (Milner et
al., 1993; Harroche-Angel, 2007; Flouzat-Lachaniete et al., 2009; Mukisi-Mukaza et al., 2009a).
Aux facteurs de risque observés dans notre étude (taux élevé d’Hb, ulcère cutané), s’ajoutent ceux de la littérature: un
bas taux de HbF (Hawker et al., 1982), association du trait a thalassémique, un taux bas du volume globulaire moyen
(Milner et al., 1991), présence d’une rétinopathie proliférative et atteinte controlatérale de la hanche, au statut
gravidique de la patiente (Cheng et al., 1982). La présence de ces facteurs doivent permettre de cibler les patients à
risque de présenter une ONTF (Hawker et al., 1982; Milner et al., 1991; Mukisi-Mukaza et al., 2000).
Chapitre 13 - Conclusion générale et recommandations 76
Chapitre 13 - Conclusion générale et recommandations

La drépanocytose est la maladie génétique la plus fréquente. La mondialisation, par migration des populations, en fait
une préoccupation générale. Elle est reconnue par l’OMS comme priorité de santé publique, plus récemment par les
états Africains et l’ONU.
La connaissance progressive des caractéristiques de la drépanocytose est évocatrice du processus de consilience,

suivant Whewell (1840). Il considère l'obtention d'une conclusion par au moins deux lignes d'évidence, deux voies de
recherche qui peuvent concorder avec une interprétation théorique. Comme la physique newtonienne, la doctrine de
l'évolution de Darwin se révèle aussi être un exemple de consilience. Il réunit des observations d'anatomie
comparative, de paléontologie, de biogéographie, d'embryologie... Le pouvoir de la consilience vient du fait que
chaque ligne d'évidence vient d'une source indépendante, le fait qu'ils peuvent être réunis en une explication simple
donne du poids au schéma général (Washington University, 2003). Avant les années 1950 les différentes approches de
la compréhension de la drépanocytose se sont appuyées par plusieurs lignes d'évidence;
- l'analyse génétique démontre que la drépanocytose est héréditaire (transmission mendélienne simple);
- l'observation microscopique des globules des patients affectés du trait drépanocytaire montre que la
falciformation peut survenir, mais seulement sous basse pression d'oxygène;
- les études biochimiques montrent que les molécules d'hémoglobine SS diffèrent de la normale.
Affection génétique à transmission mendélienne, récessive et autosomique, elle affecte les sujets homozygotes (SS) ou
hétérozygotes composites (SC, les associations P thalassémique (P® et p^), SDpunjab et SOArab)- Le terme "maladie
drépanocytaire" ou Syndrome Majeur Drépanocytaire (SDM) est utilisé dans un sens générique, englobant toutes les
hémoglobinopathies sévères, associées à la falciformation. Les hétérozygotes (AS, AC, ADp„njab» AOArab). tie sont que
des "transmetteurs" de gène.
Le diagnostic précis d’une hémoglobinopathie, nécessite une étude phénotypique (hémogramme, électrophorèse de
l’hémoglobine, test d’Itano), une étude génotypique (identification de la mutation) par analyse de l’ADN. La
réalisation de diagnostic nécessite l’utilisation de techniques de laboratoire permettant de confirmer et d’identifier
correctement les différentes formes d’hémoglobinopathies.
La compréhension des bases physiopathologiques de la maladie est nécessaire à tout clinicien qui prend en charge les
patients drépanocytaires. L’amélioration de leur vie nécessite une prévention (primaire, secondaire et tertiaire) en
l’absence de traitement spécifique de la maladie. L’expérience de ce travail montre que lors du suivi des patients
drépanocytaires, le clinicien ou tout spécialiste, doit être en mesure d’appréhender la pathologie dans sa globalité. Une
prise en charge adéquate de la drépanocytose passera par la formation des médecins, des spécialistes et des
paramédicaux sur cette pathologie ("drépanocytologues").
Dans les populations où la maladie est fréquente, la drépanocytose reste la première étiologie de l’OstéoNécrose de la
Tête Fémorale (ONTF). Les trois-quarts des sujets vivent dans les pays ou régions pauvres d’Afrique, des Antilles,
d’Asie et d’Amérique du sud. La hanche est une localisation fréquente des complications du fait de sa vascularisation
terminale. La nécrose drépanocytaire de hanche survient dès l’enfance sur une articulation en croissance et est
responsable de complications dysplasiques et arthrosiques chez les jeimes patients. L’évolution naturelle, ou après
traitement, des nécroses de hanche chez l’adulte drépanocytaire, a été peu traitée dans la littérature en dehors des
travaux de Hemigou (1989, 1998).
Toute anesthésie, toute chirurgie place le drépanocytaire dans un état à "haut risque" de décompensation. L’acte doit
avoir lieu en dehors des Crises Vaso-Occlusives (CVO) et hémolytiques, sauf urgence. Il nécessite une concertation
entre anesthésiste, chirurgien, hématologue et "drépanocytologue". Une attention particulière portant sur le
soulagement efficace de la douleur doit être exigée. Une surveillance per et post opératoire, une asepsie rigoureuse
sont requises. Les complications de la maladie doivent être coimues: CVO ou syndrome thoracique post-opératoire,
susceptibilité à l’infection à certaines bactéries (salmonella, staphylocoque, pneumocoque...), angiocholite sur lithiase
au décours d’une prothèse de hanche (cholécystectomie préventive systématique de vésicule lithiasique), ulcère
chronique récidivant source d’infection secondaire.
Drépanocytose et ONTF
Notre étude des complications ostéo-articulaires de la drépanocytose, dans deux régions du sud, où la drépanocytose
est endémique, la RDC (ex-Zaïre) et la Guadeloupe (Département Français d’Outre-mer), a permis:
- de comprendre les différentes complications ostéo-articulaires et l’évolution naturelle de l’ONTF;
- de définir un schéma de dépistage précoce de la nécrose de hanche par imagerie;
- d’évaluer la pression intra-osseuse par les moyens disponibles (inspiré de technique de perfusion osseuse);
- d’évaluer le traitement conservateur précoce de la nécrose par forage simple;
- la description des images histologiques;
- l’impact de la prise en charge sur la survenue de l’ONTF.
La drépanocytose, maladie de la douleur, rend difficile le diagnostic différentiel entre douleurs de "crise" et "nécrose
débutante". Les signes cliniques d’appel de l’ONTF drépanocytaire sont caractérisés par persistance de la douleur,
éveillée à la rotation interne de la hanche, à la boiterie, associée ou non à la limitation de la mobilité articulaire.
Les images radiologiques, par scintigraphie, TDM ou IRM, et histologiques de l’ONTF présentent des caractères
propres à la nécrose drépanocytaire. Les lésions sont la conséquence d’une hyperactivité médullaire, d’ischémie et de
nécrose diffuses, disséminées et répétées de la moelle et des trabécules associées à des zones de reconstruction qui
rendent leur interprétation difficile par:
- une hyperactivité hématopoïétique pour la scintigraphie osseuse;
- la présence d’îlots ferriques pour l’IRM;
- des images d’ostéocondensation (séquelles d’ischémie) pour la radiographie, la TDM, l’IRM.
L’IRM est l’examen de référence, comme dans la nécrose idiopathique. D’autres techniques d’imageries (scintigraphie
osseuse, tomographie, ou tomodensitométrie, TDM) peuvent être utilisées. En l’absence d’imagerie moderne, la
radiographie conventionnelle réalisée de façon complète (incidences de profil et surtout un faux profil), permet le
diagnostic au stade de dissection sous-chondrale (avant effondrement) et d’appliquer un traitement conservateur par
forage.
Seules les lésions cliniquement symptomatiques et évolutives ont une indication opératoire. Le caractère
polyépiphysaire des lésions nécessite une surveillance de la hanche controlatérale et des autres articulations (épaules,
coudes, genoux, chevilles).
De nombreux travaux ont démontré le rôle ischémique de l’hyperpression intra osseuse dans la physiopathologie de la
nécrose de la tête fémorale. Nous démontrons que cette hyperpression est présente dans l’ONTF drépanocytaire, liée
significativement à la douleur pour les groupes homozygotes (SS) et hétérozygotes (AS). Sa baisse avec effet
antalgique objectif est observée après forage. La prise de pression a un intérêt diagnostique chez un sujet porteur d’une
drépanocytose avec hanche symptomatique. Elle permet de confirmer le diagnostic d’ostéonécrose au stade précoce,
dans les régions où l’IRM est inexistante.
Les résultats du forage simple sont discutés, les publications récentes plaident en faveur de l’efficacité d’un forage
avec injection de moelle osseuse dans le traitement de nécrose au stade précoce de l’ONTF. Notre travail a permis
d’évaluer l’efficacité du forage simple, percutané à l’aide d’un matériel ancillaire adapté (chap. 9). L’évolution
radiologique et clinique montre que, réalisé aux stades précoces de l’ONTF, un forage permet un arrêt de l’évolution,
particulièrement pour l’ONTF au stade 1 et 11. 11 garde une efficacité limitée, tant dans l’immédiat qu’à long terme
pour l’ONTF au stade 111. La technique opératoire est réalisable dans les régions sous équipées où la drépanocytose et
ses complications ostéo-articulaires sont fi'équentes.
Les images histologiques de l’ONTF sont sans relation avec les stades radiologiques. La présence d’une inflammation
en dehors de tout processus infectieux confirme la rareté de la surinfection bactérieime dans ces nécroses. L’origine de
la nécrose drépanocytaire reste essentiellement vasculaire. Le diagnostic histologique est difficile vu l’intrication et
l’association des images anciennes et nouvelles de nécrose remettant en cause le stade 1 de l’ostéonécrose
drépanocytaire.
Dans la littérature, les études sur l’ONTF drépanocytaires la décrivent plus fréquente chez l’adulte (voisine de 40%).
Elle est proche de celle observée dans notre population non suivie [E-1994], qui est de 36,5%. La fi"équence que nous
observons (14,4%) pour [E-2008] chez l’adulte, est nettement inférieure à celles communément rapportées. En
comparant les deux séries [E-1994] et [E-2008], la fréquence de l’ONTF est significativement diminuée en [2008], p <
0,0001. L’officialisation en 1992 d’une prise en charge médicale et d’un suivi orthopédique régulier au Centre
Caribéen de la Drépanocytose et au CHU de Pointe-à-Pitre, a permis la réduction de la fréquence de l’ONTF, comme
celle d’autres morbidités.
Nous sommes frappés par la variabilité clinique de l’apparition de l’ONTF dans la population étudiée suggérant le rôle
des facteurs modulateurs de gravité. Les causes, induisant la polymérisation responsable de crises vaso-occlusives
(fièvre, infection), l’élévation de la concentration de l’HbS ou la présence d’un hématocrite élevé, constituent des
facteurs des risques de l’apparition de l’ONTF.
D’autres facteurs génétiques environnementaux (présence de HbF ou d’une a-thalassémie associé à l’HbS), en
réduisant la sévérité de la maladie, ont un effet protecteur dans la survenue de l’ONTF. Des lésions d’autres organes
ou d’autres articulations, fréquemment associées à l’ONTF, doivent être recherchées. La connaissance de ces facteurs
et de ces lésions associées doivent permettre de cibler les patients à risque de présenter une ONTF.
La vie du patient drépanocytaire est améliorée si les complications ostéo-articulaires chroniques, fréquentes à l’âge
adulte, sont systématiquement dépistées et traitées précocement. La présence d’un orthopédiste au sein de l’équipe a
permis un contact précoce et régulier, une surveillance et une prise en charge efficace des manifestations douloureuses
articulaires avant l’apparition de l’ONTF selon un protocole bien défini. Pour une prévention tertiaire des
complications ostéo-articulaires, nous suggérons:
- un suivi médical régulier afin de réduire les crises vaso-occlusives;
- une éducation des patients à la recherche des signes d’appel de cette atteinte et d’autres articulations;
- un examen clinique ostéo-articulaire lors des bilans annuels et après toute crise vaso-occlusive;
- une attention particulière à la période de l’adolescence (passage enfant-adulte), après une grossesse;
- une prise en charge précoce, orthopédique ou chirurgicale conservatrice (forage ou ostéotomie) face à une
nécrose afin de réduire les complications invalidantes de l’ONTF.
En absence d’un traitement radical (greffe de moelle ou génie génétique), le traitement sera préventif des crises aigues
drépanocytaires par un suivi précoce des enfants, une prophylaxie anti-infectieuse par antibiothérapie au long cours,
une vaccination de base chez tous les enfants, un suivi médical régulier jusqu’à l’âge adulte.
Nous tenons à souligner les quelques difficultés rencontrées lors de ce travail clinique. Bien que la Guadeloupe soit un
territoire français, l’éloignement de sa Métropole nous place souvent dans une situation de limitation de matériels et
d’appareils (difficulté d’accès à l’IRM, d’acquérir du matériel adéquat de prise de pression ou de forage ou
d’équipement pour la concentration de moelle osseuse...). Cette situation nous a permis d’exploiter l’imagerie
classique (radiographie, tomographie) et de mettre au point ou d’adapter des matériels existants pour la prise de
pression et opérer nos patients (chap. 8, 9).
La fi-équence, importante de la maladie en Afiique, la présence des populations immigrées africaines et d’origine
antillaise, dans les capitales européennes et dans le continent américain, déterminent deux groupes de population
drépanocytaires: celui du nord qui a accès à une prise en charge efficace et celui du sud (Afiique, Asie, Amérique du
Sud), dépourvu de toute structure de prise en charge adéquate. Cette situation exige des états (problème de santé
publique), aux cliniciens, chercheurs et aux associations des malades de trouver les moyens et les techniques adaptés
dans les régions où la maladie est endémique.
Chapitre 14 - Bibliographie 79
Chapitre 14 - Bibliographie
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Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles /

Université libre de Bruxelles Institutional Repository

Disponible à / Available at permalink : https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/210075/27/c1053227-592c-47f6-a80b-9c694f692eeb.txt

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prendre contact avec l’Université (di-fusion@ulb.be).

invited to contact the University (di-fusion@ulb.be).

Contribution à l’étude de l’Ostéonécrose

Mukisi Mukaza Martin

Thèse de Doctorat en Sciences Médicales

Chapitre 2 - Découverte et historique de la drépanocytose

Chapitre 3 - Globules rouges, hémoglobine, rhéologie du sang

Chapitre 4 - Génétique des hémoglobinopathies

Chapitre 5 - Manifestations générales et complications ostéo-articulaires

Chapitre 6 - Prise en charge médicale et anesthésique

Chapitre 7 - Diagnostic de VOstéoNécrose de la Tête Fémorale

Chapitre 8 - Hyperpression osseuse dans FOstéoNécrose de la Tête Fémorale

Chapitre 9 - Traitement de l'ONTF drépanocytaire parforage

Chapitre 10- Histologie des lésions d'OstéoNécrose de la Tête Fémorale

Chapitre 11 - Epidémiologie et impact de la prise charge sur la survenue de TONTE

Chapitre 12 - Discussion générale................................................................................... 71

Chapitre 13 - Conclusions générales et recommandations............................................. 76

Fréquence du gène dans le monde

Situation de la drépanocytose en Guadeloupe

La population est composée d’environ 90% d'afro-caribéens, de 8% de populations d’origine indienne et de 2%

Figure 1-2: Guadeloupe: superficie 1709 km^, population: 450.000 habitants

L’amélioration de l'hygiène, la recoimaissance de l’importance de la drépanocytose aux Etats-Unis, aux Antilles, en

Notre travail couvre:

Précision d'une moyenne suivant M ± 1,96 oV/N’*^

(Ma - Mb)/(S^/Na + S^/Nb)'^ où S^ désigne la variance, supposée commune.

Chapitre 2 - Découverte et historique de la drépanocytose

La maladie avant 1910

Identification du syndrome (1910 - 1925)

Figure2-l:J.B.Herrick (1861-1954) Figure 2-2: B. E. Washbum (1885-1979)

Définition de la maladie (1927 -1944)

Concept de maladie moléculaire (1945 - 1960)

(a) HbA ! (c) trait

(b) HbS (d) 50%-50% HbA-HbS

Transmission héréditaire de la drépanocytose

Lien entre drépanocytose et paludisme

Figure 2-6: distribution de P. falciparum fréquence de Hb SS hétérozygote

Tableau 2-1: premières étapes de la découverte de la maladie

Lebby R. Absence de rate 1846

Chapitre 3 - Globules rouges, hémoglobine, rhéologie du sang

Membrane du globule rouge

Figure 3-1: "fluidification" d'un globule normal dans un "capillaire" (forme du

Figure 3-2: simulation du cytosquelette d'une hématie humaine soumise à

Hémoglobine normale (HbA)

Affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène

Affinité de HbS pour l'oxygène

Modification moléculaire de HbS

Figure 3-4: micrographie électronique d'hémoglobine S et d'un microtubule d'hémoglobine creux

Hp^.j —> Hjy —> Croissance

Figure 3-5: mécanisme de nucléation et de croissance (modifié de Dean et al., 1978)

L'hémoglobine S dans les globules rouges entraîne trois conséquences:

Figure 3-6: hémoglobine cristalline en faisceaux d'aiguilles

Figure 3-7: drépanocyte rempli de fibres de HbS (plusieurs fibres

Hydratation des globules

Adhésion des hématies à l’endothélium vasculaire

Altération du passage vasculaire

Modifications membranaires des globules rouges

Figure 3-13: cercles vicieux de la drépanocytose (modifié de Chien, 1977)

Chapitre 4 - Génétique des hémoglobinopathies

Succession des hémoglobines du fœtus à l’adulte