Traité de Néphrologie

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Chez le même éditeur
Dans la collection « Traités »
Traité d’Anesthésie et de Réanimation, par O. Fourcade, T. Geeraerts, V. Minville et K. Samii
Traité européen de psychiatrie et de psychopathologie de l’enfant et de l’adolescent, par P. Ferrari et O. Bonnot
Traité d’addictologie, par M. Reynaud, L. Karila, H.-J. Aubin et A. Benyamina
Traité de psychiatrie, par M. Gelder, R. Mayou et P. Cowen
Traité de médecine et de chirurgie de l’obésité, par A. Basdevant, J.-L. Bouillot, K. Clément, J.-M. Oppert et P. Tounian
Traité de nutrition clinique de l’adulte, par A. Basdevant, M. Laville et É. Lerebours
Traité de diabétologie, par A. Grimaldi
Traité d’endocrinologie, par Ph. Chanson et J. Young
Traité de santé publique, par F. Bourdillon, G. Brücker, D. Tabuteau
Traité de prévention, par F. Bourdillon
Manuel d’échocardiographie clinique, par A. Cohen et P. Guéret
Cardiopathies valvulaires de l’adulte, par B. Cormier, E. Lansac, J.-F. Obadia, C. Tribouilloy
Médecine cardiovasculaire du sujet âgé, par P. Assayag, J. Belmin, J.-M. Davy, J.-N. Fiessinger, P. Friocourt, G. Jondeau, J. Puel et Ch. Tivalle
m
Traité de thérapeutique cardiovasculaire, par P. Ambrosi
co
Traité de pneumologie, par M. Aubier
l.
Traité d’allergologie, par D. Vervloet et A. Magnan
ai
Traité d’ORL, par D. Brasnu, D. Ayache, S. Hans, D.M. Hartl et J.-F. Papon
Traité de médecine hospitalière, par J.-P. Grünfeld
gm
Traité de thérapeutique rhumatologique, par Th. Bardin et Ph. Orcel
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Maladies métaboliques osseuses de l’adulte, par M.-C. de Vernejoul et P. Marie
te
Traité de proctologie, par Ph. Godeberge
ns
Traité de pancréatologie clinique, par Ph. Lévy, Ph. Ruszniewski et A. Sauvanet
Traité de gynécologie, par H. Fernandez, C. Chapron et J.-L. Pouly li
Traité d’obstétrique, par D. Cabrol, J.-C. Pons et F. Goffinet
ly
Traité d’imagerie médicale, par H. Nahum

ar
Principes de médecine interne Harrison, par D.L. Longo, A.S. Fauci, D.L. Kasper, S.L. Hauser, J.L. Jameson, J. Loscalzo
ch
Traité de médecine, par P. Godeau, S. Herson et J.-Ch. Piette

Traité des Maladies et syndromes systémiques, par L. Guillevin, O. Meyer, E. Hachulla, J. Sibilia
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Dans d’autres collections

5
4.
La petite encyclopédie médicale Hamburger (+ Application), par M. Leporrier

Toxicologie Clinique (+ Application), par F. Baud, R. Garnier
.2
Imagerie de l’Appareil génito-urinaire, par O. Hélénon

52
Atlas de pathologie rénale, par L.-H. Noël

3.
La transplantation rénale, par C. Legendre

19
L’insuffisance rénale chronique, par P. Jungers, D. Joly, N.K. Man, C. Legendre

Lithiase urinaire, par M. Daudon, O. Traxer Olivier, P. Jungers
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Direction éditoriale : Fabienne Roulleaux
Edition : Séli Arslan
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Fabrication : Estelle Perez

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Couverture : Isabelle Godeneche

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Composition : Nord-Compo, Villeneuve d’Ascq

Illustrations : Carole Fumat
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Photographie de couverture : Laurent Mesnard ; modifiée et colorisée par Patrice Callard

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La version e-book du traité est accessible sur le site : http://traitenephrologie.lavoisier.fr

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à l’aide du code d’accès indiqué en fin de volume.

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2017, Lavoisier, Paris

ISBN : 978-2-257-20671-8
Liste des auteurs
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Marwan ABOU-RJEILI, Praticien attaché, service de chirurgie cardiaque et vasculaire, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP ; Faculté de méde-
co
cine Paris Descartes, Paris 5, Paris
l.
Oana AILIOAIE, Praticien attaché, département d’urologie, de néphrologie et de transplantation rénale, Groupe hospitalier universitaire Pitié-Salpê-
ai
trière-Charles Foix, AP-HP, Paris
gm
Blandine ALOY, Pharmacienne, service ICAR, service de néphrologie, Groupe hospitalier universitaire Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris
Jean-Marc ALSAC, Maître de conférence des universités-praticien hospitalier, service de chirurgie cardiaque et vasculaire, Hôpital Européen Georges
r@
Pompidou, AP-HP ; Faculté de médecine Paris Descartes, Paris 5, Paris
te
Laurence AMAR, Maître de conférences des universités-praticien hospitalier, unité d’hypertension artérielle, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-
ns
HP ; Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris
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Julien ANIORT, Chef de clinique des universités-assistant hospitalier, service de néphrologie, CHU Montpied, Clermont-Ferrand
Corinne ANTIGNAC, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de génétique, centre de référence MARHEA, Hôpital Necker, Paris ;
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Inserm U1163, Institut Imagine, Université Paris-Descartes Sorbonne Paris Cité, Paris
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Vincent AUDARD, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie et transplantation, Institut francilien de recherche en néphro-
ch
logie et transplantation (IFRNT), Hôpital Henri-Mondor, AP-HP, UPEC ; Unité INSERM U955, Équipe 21, Centre de référence syndrome
néphrotique idiopathique, UPEC, Créteil
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François AUDENET, Praticien hospitalier, service d’urologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP ; Université Paris Descartes, Paris
Michel AZIZI, Professeur des universités-praticien hospitalier, unité d’hypertension artérielle, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris
5
Justine BACCHETTA, Praticien hospitalier, service de néphrologie pédiatrique, Centre de référence des maladies rénales rares néphrogones, Hospices
4.
Civils de Lyon ; Université Claude-Bernard Lyon 1, Lyon

.2
Pablo BARTOLUCCI, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de médecine interne et Centre de référence des syndromes drépanocytaires
52
majeurs, Hôpital Henri-Mondor, AP-HP ; Université Paris-Est Créteil (UPEC) ; Unité INSERM 955, Equipe 2, UPEC, Créteil
3.
Séverine BEAUDREUIL, Praticien hospitalier, service de néphrologie, dialyses et transplantation, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre
Alexandra BENACHI, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction, Hôpital
19
Antoine Béclère ; Université Paris Sud, Clamart

is
Jean-Philippe BERTOCCHIO, Chef de clinique-assistant des hôpitaux, Explorations fonctionnelles rénales et métaboliques, Hôpital Européen Georges
Pompidou, AP-HP ; Université Paris Descartes, Paris
pu
Thomas BESSEDE, Maître de conférence des universités-praticien hospitalier, service d’urologie, Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, AP-HP, Le
de
Kremlin-Bicêtre
Daniel G. BICHET, Membre du service de néphrologie, Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal et professeur aux départements de médecine et de phy-
nt
siologie moléculaire et intégrative, Université de Montréal, Centre de recherche, Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal, Montréal, Canada
me
Anne BLANCHARD, Maître de conférences des universités-praticien hospitalier, médecin délégué, Centre d’investigation clinique, Hôpital Européen
ge
Georges Pompidou, AP-HP, Paris

ar
Gilles BLANCHO, Professeur des universités-praticien hospitalier, Institut de transplantation urologie-néphrologie (ITUN), CHU de Nantes ;
UMR1064 INSERM, Université de Nantes
ch
Romain DE BLIC, Chef de clinique-assistant, service de chirurgie cardiaque et vasculaire, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP ; Faculté de
le
médecine Paris Descartes, Paris 5, Paris

Te
Guillaume BOBRIE, Néphrologue, service d’hypertension artérielle, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris
Guillaume BOLLÉE, Praticien hospitalier, service de néphrologie, centre hospitalier de l’Université de Montréal, Québec, Canada
Olivier BONNY, Professeur assistant et médecin associé, département de pharmacologie et de toxicologie, Université de Lausanne ; service de néphro-
logie, département de médecine, CHU Vaudois, Lausanne, Suisse
Jean-Jacques BOFFA, Néphrologue, service de néphrologie et dialyses, Hôpital Tenon, Paris
Marie BOURGAULT, Praticien hospitalier, service de néphrologie, Hôpital d’instruction des Armées du Val-de-Grâce, Paris
Olivia BOYER, Praticien hospitalier, néphrologie pédiatrique, centre de référence MARHEA, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP, Paris ; Inserm
U1163, Institut Imagine, Université Paris-Descartes Sorbonne Paris Cité, Paris
Catherine BRESSON-VAUTRIN, Praticien hospitalier, service de néphrologie, dialyse et transplantation rénale, CHU de Besançon
VI LISTE DES AUTEURS
Frank BRIDOUX, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, hémodialyse et transplantation rénale, CHU de Poitiers
Isabelle BROCHÉRIOU, Professeur des universités-praticien hospitalier, chef de service, service d’anatomie pathologique, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière,
AP-HP, Sorbonne Université, Paris
Philippe BRUNET, Néphrologue, service de néphrologie, Hôpital de la Conception, Marseille
David BUOB, Maître de conférences des universités-praticien hospitalier, service d’anatomie pathologique, Hôpital Tenon, AP-HP ; Université Paris 6,
Département hospitalo-universitaire I2B (Inflammation, immunopathologie, biothérapie), Paris
Stéphane BURTEY, Néphrologue, service de néphrologie, Hôpital de la Conception, Marseille
Patrice CALLARD, Professeur émérite, service d’anatomie pathologique, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Sorbonne Université, Paris
Guillaume CANAUD, Praticien hospitalier, service de néphrologie et transplantation, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP ; Université Paris Des-
cartes, Paris
Sophie CHAUVET, Praticien hospitalier, service de néphrologie-transplantation, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris
Maëva CLERTÉ, Chef de clinique assistant, service de néphrologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris
Alexandra COLOMBO, Praticien hospitalier, service de néphrologie, dialyse et transplantation rénale, CHU Poitiers, Poitiers
Christian COMBE, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie transplantation dialyse, centre hospitalier universitaire de Bor-
deaux ; Unité INSERM U1026 Biotis, Université de Bordeaux, Bordeaux
Émilie CORNEC-LE GALL, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, hémodialyse et transplantation rénale, CHU de
m
Brest ; Université Européenne de Bretagne Occidentale, Inserm UMR1078, Brest
co
Jean-Michel CORREAS, Radiologue, professeur des universités-praticien hospitalier, adjoint du chef de service de radiologie adultes, Groupe Hospitalier
l.
Necker-Enfants malades, AP-HP, Paris ; Faculté René Descartes
ai
Marie COURBEBAISSE, Maître de conférences des universités-praticien hospitalier, service de physiologie-explorations fonctionnelles rénales, Hôpital
gm
Européen Georges Pompidou, AP-HP, INSERM U1151 ; Université Paris Descartes, Paris
r@
Cécile COURIVAUD, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, dialyse et transplantation rénale, CHU de Besançon
Lionel COUZI, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie-transplantation-dialyse-aphérèses, Hôpital Pellegrin, centre hos-
te
pitalier universitaire de Bordeaux ; CNRS-UMR 5164 Immuno ConcEpT, Université de Bordeaux, Bordeaux
ns
Gilles CRAMBERT, Chargé de recherche CNRS, Centre de recherche des Cordeliers, Paris
li
Karine DAHAN, Praticien hospitalier, service de néphrologie et de dialyse, Hôpital Tenon, AP-HP, Paris
ly
Éric DAUGAS, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, Hôpital Bichat, AP-HP ; Université Paris Diderot, INSERM
ar
U1149, DHU FIRE, Paris

Michel DAUDON, Praticien hospitalier, Centre des lithiases, service des explorations fonctionnelles, Hôpital Tenon, AP-HP, Paris
ch
Jonathan DBJAY, Radiologue, chef de clinique – assistant des hôpitaux, service de radiologie adultes, Groupe Hospitalier Necker-Enfants malades, AP-
HP, Paris ; Faculté René Descartes
r
pa
Céline DEBIAIS-DELPECH, Chef de clinique assistant, service d’anatomie et cytologie pathologiques, CHU de Poitiers
Arnaud DEL BELLO, Praticien hospitalier, département de néphrologie et transplantation d’organes, CHU Rangueil, Toulouse
5
Christophe DELAVAUD, Radiologue, chef de clinique – assistant des hôpitaux, service de radiologie adultes, service de radiologie adultes, Groupe Hos-
4.
pitalier Necker-Enfants malades, AP-HP, Paris ; Faculté René Descartes

.2
Philippe DELMOTTE, Praticien hospitalier, service de cardiologie, Centre hospitalier universitaire Ambroise Paré, Mons, Belgique
52
Georges DESCHÊNES, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, Hôpital Robert-Debré, AP-HP, Paris
3.
Sophie DE SEIGNEUX, Médecin adjointe agrégée, service de néphrologie, Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG), Suisse
19
Estelle DESPORT, Praticien hospitalier, service de néphrologie, hémodialyse et transplantation rénale, CHU de Poitiers, Poitiers
Dominique DESVAUX, Maître de conférences des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie et de transplantation, Hôpital Henri Mondor,
is
AP-HP ; Institut francilien de recherche en néphrologie et transplantation (IFRNT) ; INSERM U 955 ; Université Paris Est Créteil, Créteil
pu
Patrice DETEIX, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, CHU Montpied, Clermont-Ferrand
Jérémie DIOLEZ, Praticien hospitalier, service de néphrologie, hémodialyse et transplantation rénale, CHU de Poitiers
de
Alain DOUCET, Directeur de recherche émérite CNRS, Centre de recherche des Cordeliers, Paris
nt
Didier DUCLOUX, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, dialyse et transplantation, CHU de Besançon ; Unité mixte
de recherche INSERM-EFS-UFC 1098 ; Fédération hospitalo-universitaire INCREASE, CHU de Besançon
me
Antoine DURRBACH, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, dialyses et transplantation, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Le
ge
Kremlin-Bicêtre
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Ariane DUVAL-SABATIER, Néphrologue, service de néphrologie, Hôpital de la Conception, Marseille

ch
Laure ECOTIÈRE, Praticien hospitalier, service de néphrologie, hémodialyse et transplantation rénale, CHU de Poitiers
le
Aurélie EDWARDS, Directrice de recherche, Centre de recherche des Cordeliers, Université Paris 6, Université Paris 5, INSERM UMRS 1138, CNRS
ERL 8228, Paris
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Dominique ELADARI, Professeur des universités-praticien hospitalier, Explorations fonctionnelles rénales, CHU Bellepierre, La Réunion
Renaud DE LA FAILLE, Praticien hospitalier, service de néphrologie transplantation dialyse aphérèse, CHU de Bordeaux
Fadi FAKHOURI, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie et d’immunologie, CHU de Nantes
Jean-Pierre FAUVEL, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, dialyse et hypertension artérielle, Hôpital Édouard Herriot,
Hospices Civils de Lyon ; Université Lyon 1
Éric FÉRAILLE, Professeur associé, département de physiologie cellulaire et métabolisme, Centre médical universitaire, Genève, Suisse
Sophie FERLICOT, Maître de conférences des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre
Jean-Paul FERMAND, Professeur des universités-praticien hospitalier, service d’immunologie et d’hématologie, Hôpital Saint-Louis, Paris
Martin FLAMANT, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de physiologie, Hôpital Bichat, AP-HP, Paris
LISTE DES AUTEURS VII
Denis FOUQUE, Professeur des universités-praticien hospitalier, département de néphrologie-nutrition-dialyse, centre hospitalier Lyon-Sud et Univer-
sité de Lyon
Benoit FRANCKO, Praticien hospitalier, Centre hospitalier Annecy Genevois, service de néphrologie, Épagny-Metz-Tessy
Hélène FRANÇOIS, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de médecine interne et immunologie clinique, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Le
Kremlin-Bicêtre
Luc FRIMAT, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, CHRU de Nancy
François GAILLARD, Unité INSERM 970, Paris Centre de recherches cardiovasculaires (PARCC), Paris
Pierre GALICHON, Chef de clinique assistant, service des urgences néphrologiques et transplantation rénale, Hôpital Tenon, AP-HP, Paris
Sophie GEORGIN LAVIALLE, Maître de conférences des universités-praticien hospitalier, service de médecine interne, Hôpital Tenon, AP-HP ; Univer-
sité Paris 6, Département hospitalo-universitaire I2B (Inflammation, immunopathologie, biothérapie) ; Centre de référence des amyloses d’origine
inflammatoire et de la fièvre méditerranéenne familiale, Paris
Bertrand GONDOUIN, Néphrologue, service de néphrologie, Hôpital de la Conception, Marseille
Jean-Michel GOUJON, Professeur des universités-praticien hospitalier, service d’anatomie et cytologie pathologiques, CHU Poitiers, Poitiers
David GRANJON, Doctorant, Centre de recherche des Cordeliers, Université Paris 6, Université Paris 5, INSERM UMRS 1138, CNRS ERL 8228,
Paris
Gilles GRATEAU, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de médecine interne, Hôpital Tenon, AP-HP ; Université Paris 6, Départe-
m
ment hospitalo-universitaire I2B (Inflammation, immunopathologie, biothérapie) ; Centre de référence des amyloses d’origine inflammatoire et de
co
la fièvre méditerranéenne familiale, Paris
l.
Marie-Claire GUBLER, Directeur de recherche, Inserm U1163, Institut Imagine, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP, Paris
ai
Fitsum GUEBRE-EGZIABHER, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, dialyse et hypertension artérielle, Hôpital Édouard
gm
Herriot, Hospices Civils de Lyon ; Laboratoire CarMeN, UMR INSERM U.1060 ; Université Lyon 1
r@
Laurence HEIDET, Praticien hospitalier, Centre de référence des maladies rénales héréditaires de l’enfant et de l’adulte (MARHEA), service de néphro-
logie pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP, Paris
te
Olivier HÉLÉNON, Radiologue, professeur des universités-praticien hospitalier, chef de service de radiologie adultes, Groupe Hospitalier Necker-
ns
Enfants malades, AP-HP, Paris ; Faculté René Descartes
li
Anne-Élisabeth HENG, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, CHU Montpied, Clermont-Ferrand
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Alexandre HERTIG, Professeur des universités-praticien hospitalier, urgences néphrologiques et transplantation rénale, Hôpital Tenon, AP-HP ; Uni-
ar
versité Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris

Pascal HOUILLIER, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de physiologie – explorations fonctionnelles rénales, Hôpital Européen
ch
Georges- Pompidou, AP-HP ; Centre de recherche des Cordeliers, UMRS1138, CNRS ERL8228 ; Université Paris Descartes, Paris
Arnaud JACCARD, Professeur des universités-praticien hospitalier, service d’hématologie clinique, CHU Dupuytren, Limoges
r
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Nicolas JANUS, Pharmacien, service ICAR, service de néphrologie, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris
Vincent JAVAUGUE, Praticien hospitalier, service de néphrologie, hémodialyse et transplantation rénale, CHU de Poitiers, Poitiers
Ce livre numerique des Editions Lavoisier appartient a Charly LINSTER (charlylinster@gmail.com).
Guillaume JEAN, Néphrologue, NEPHOCARE Tassin-Charcot, Sainte Foy-les-Lyon

4.
Anne JOLIVOT, Praticien hospitalier, service de néphrologie, dialyse et hypertension artérielle, Hôpital Édouard Herriot, Hospices Civils de Lyon
.2
Dominique JOLY, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP, Paris
52
Noémie JOURDE-CHICHE, Néphrologue, service de néphrologie, Hôpital de la Conception, Marseille

3.
Laurent JUILLARD, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, dialyse et hypertension artérielle, Hôpital Édouard Herriot,
19
Hospices Civils de Lyon ; Laboratoire CarMeN, UMR INSERM U.1060 ; Université Lyon 1
Émilie KALBACHER, Praticien hospitalier, service de néphrologie, dialyse et hypertension artérielle, Hôpital Édouard Herriot, Hospices Civils de Lyon
is
Nassim KAMAR, Professeur des universités-praticien hospitalier, chef de service, département de néphrologie et transplantation d’organes, CHU Ran-
pu
gueil, Toulouse
Hannah KAMINSKI, Praticien hospitalier, service de néphrologie-transplantation-dialyse-aphérèses, Hôpital Pellegrin, centre hospitalier universitaire de
de
Bordeaux ; CNRS-UMR 5164 Immuno ConcEpT, Université de Bordeaux

nt
Alexandre KARRAS, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP ; Faculté de
Médecine Paris Descartes, Paris
me
Tomek KOFMAN, Praticien hospitalier, service de néphrologie et de transplantation, Hôpital Henri Mondor, AP-HP ; Institut francilien de recherche
ge
en néphrologie et transplantation (IFRNT) ; INSERM U 955 ; Université Paris Est Créteil, Créteil
ar
Pauline KRUG, Service de néphrologie pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP, Paris
ch
Bernard LACOUR, Chef de service de biochimie générale, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP, Université Paris Descartes, Paris ; UMR 1154,
le
Université Paris 11, Châtenay-Malabry

Anne-Sophie LAMBERT, Pédiatre, chef de clinique en endocrinologie et diabétologie pédiatrique, Centre de référence pour les maladies rares du calcium
Te
et du phosphate, filière OSCAR et Plateforme d’expertise maladies rares Paris-Sud, Hôpital Bicêtre Paris Sud, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre
Philippe LANG, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie et transplantation, Hôpital Henri-Mondor, AP-HP, Créteil
Antoine LANOT, Chef de clinique assistant, Centre universitaire des maladies rénales, service de néphrologie, dialyse, transplantation, CHU de
Caen
Mathieu LATOUR, Praticien hospitalier, département de pathologie, centre hospitalier de l’Université de Montréal, Québec, Canada
Vincent LAUNAY-VACHER, Pharmacien, service ICAR, service de néphrologie, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris
Alexandre LAUTRETTE, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de réanimation médicale polyvalente et de soins intensifs néphrologiques,
CHU Montpied, Clermont-Ferrand
Cédric LEBACLE, Master 2, U1195, Université Paris Sud, INSERM, Université Paris-Saclay, Le Kremlin-Bicêtre
VIII LISTE DES AUTEURS
Christophe LEGENDRE, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie-transplantation adultes, Hôpital Necker-Enfants
malades, AP-HP ; Université Paris Descartes, Paris
Yannick LE MEUR, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, hémodialyse et transplantation rénale, CHU de Brest ; Uni-
versité Européenne de Bretagne Occidentale, Inserm UMR1227, Brest
Sandrine LEMOINE, Chef de clinique assistant, exploration fonctionnelle rénale, Hospices Civils de Lyon ; Université Claude-Bernard Lyon 1, Lyon
Jean-Philippe LENGELÉ, Praticien hospitalier, service de cardiologie, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Université Catholique de Louvain (UCL),
Bruxelles ; service de néphrologie, Grand Hôpital de Charleroi (GHdC), Gilly, Belgique
Mathilde LESCAT, Maître de conférences des universités-praticien hospitalier, service de microbiologie, HUPSSD, AP-HP, site Jean Verdier et Univer-
sité Paris Nord, Bondy
Emmanuel LETAVERNIER, Professeur des universités-praticien hospitalier, service des explorations fonctionnelles multidisciplinaires, Hôpital Tenon
AP-HP, Paris ; Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1155 ; INSERM, UMR S 1155
Agnès LINGLART, Professeur des universités-praticien hospitalier, Centre de référence pour les maladies rares du calcium et du phosphate, filière
OSCAR et Plateforme d’expertise maladies rares Paris-Sud, Hôpital Bicêtre Paris Sud, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre
Thierry LOBBEDEZ, Professeur des universités-praticien hospitalier, Centre universitaire des maladies rénales, service de néphrologie, dialyse, transplan-
tation, CHU de Caen
Aurélien LORTHIOIR, Néphrologue, service d’hypertension artérielle, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris
m
Alexandre LOUPY, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie et de transplantation rénale, Hôpital Necker-Enfants malades,
co
AP-HP, Paris
l.
Nicolas MAILLARD, Service de néphrologie, dialyse et transplantation rénale, Hôpital Nord, CHU de Saint-Étienne
ai
Linda MANAMANI-BERERHI, Praticien hospitalier, service de néphrologie-transplantation, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP ; Université René
gm
Descartes, Paris
r@
Christophe MARIAT, Service de néphrologie, dialyse et transplantation rénale, Hôpital Nord, CHU de Saint-Étienne
Pierre-Yves MARTIN, Médecin chef de service, service de néphrologie, Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG), Suisse
te
Frank MARTINEZ, Praticien hospitalier, service de transplantation rénale adulte, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP, Paris
ns
Ziad A. MASSY, Chef de service de néphrologie-dialyse, Hôpital Ambroise Paré, AP-HP, UVSQ, Boulogne Billancourt-Paris ; co-directeur, Inserm
li
U1018, équipe 5, Épidémiologie rénale et cardiovasculaire, CESP/UVSQ/UPS/Paris-Saclay, Villejuif
ly
Arnaud MÉJEAN, Professeur des universités-praticien hospitalier, service d’urologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP ; Université Paris
ar
Descartes, Paris
Lucile MERCADAL, Néphrologue, service de néphrologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris
ch
Pierre MERVILLE, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie-transplantation-dialyse-aphérèses, Hôpital Pellegrin, centre
r
hospitalier universitaire de Bordeaux ; CNRS-UMR 5164 Immuno ConcEpT, Université de Bordeaux, Bordeaux
pa
Laurent MESNARD, Maître de conférences des universités-praticien hospitalier, service des urgences néphrologiques et transplantation rénale, Hôpital
Tenon, AP-HP, Paris
5
Matthieu MONGE, Néphrologue, service d’hypertension artérielle, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris
4.
Bruno MOULIN, Professeur des universités-praticien hospitalier, chef de service, service de néphrologie et transplantation, Hôpitaux Universitaires de
.2
Strasbourg
52
Charlotte MUSSINI, Praticien hospitalier, service d’anatomie pathologie, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre
3.
Erika NNANG, Praticien hospitalier, service de néphrologie, dialyses et transplantation, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre
19
Dominique NOCHY, Maître de conférences des universités-praticien hospitalier, service d’anatomie pathologique, Hôpital Européen Georges Pompi-
dou, AP-HP, Paris
is
Joëlle NORTIER, Chef de service, service de néphrologie, dialyse et transplantation rénale, Hôpital Erasme, Université Libre de Bruxelles, Bruxelles, Belgique
pu
Marine PANAYE, Service de néphrologie, dialyse et hypertension artérielle, Hôpital Édouard Herriot, Hospices Civils de Lyon
Caroline C. PELLETIER, Chef de clinique assistant, service de néphrologie, dialyse et hypertension artérielle, Hôpital Édouard Herriot, Hospices Civils
de
de Lyon ; Laboratoire CarMeN, UMR INSERM U.1060 ; Université Lyon 1

nt
Alexandre PERSU, Professeur, service de cardiologie, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Université Catholique de Louvain (UCL), Bruxelles ; Pôle de
recherche cardiovasculaire, Institut de recherche expérimentale et clinique, Université Catholique de Louvain (UCL), Bruxelles, Belgique
me
Thierry PETITCLERC, Conseiller médical, AURA, Paris

ge
Évangéline PILLEBOUT, Praticien hospitalier, service de néphrologie, Hôpital Saint-Louis, Paris

ar
Pierre-François PLOUIN, Professeur des universités-praticien hospitalier, unité d’hypertension artérielle, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP,
ch
Paris
le
Belen PONTE, Médecin adjointe agrégée, service de néphrologie, Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG), Suisse
Franck POURCINE, Chef de clinique assistant, service de néphrologie et de transplantation, Hôpital Henri Mondor, AP-HP ; Institut francilien de
Te
recherche en néphrologie et transplantation (IFRNT) ; INSERM U 955 ; Université Paris Est Créteil, Créteil
Dominique PRIÉ, Professeur des universités-praticien hospitalier, chef du service des explorations fonctionnelles, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-
HP ; Université Paris Descartes, Faculté de Médecine, INSERM U1151
Caroline PROT-BERTOYE, Praticien hospitalier, service de physiologie – explorations fonctionnelles rénales, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-
HP ; Centre de recherche des Cordeliers, UMRS1138, CNRS ERL8228 ; Université Paris Descartes, Paris
Marion RABANT, Maître de conférences des universités-praticien hospitalier, service d’anatomie et cytologie pathologiques, Hôpital Necker-Enfants
malades, AP-HP, Paris
Quentin RAIMBOURG, Praticien hospitalier, service de néphrologie, Hôpital Bichat, AP-HP ; Université Paris Diderot, INSERM U1149, DHU FIRE,
Paris
LISTE DES AUTEURS IX
Philippe REMY, Praticien hospitalier, service de néphrologie et transplantation, Hôpital Henri-Mondor, AP-HP, Créteil
Christophe RIDEL, Praticien hospitalier, responsable médical, AURA, Paris
Claire RIGOTHIER, Praticien hospitalier, service de néphrologie transplantation dialyse, centre hospitalier universitaire de Bordeaux ; Unité INSERM
U1026 Biotis, Université de Bordeaux
Pierre RONCO, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie et dialyses, Hôpital Tenon, AP-HP ; Université Paris 6, Paris
Éric RONDEAU, Professeur des universités-praticien hospitalier, service des urgences néphrologiques et transplantation rénale, Hôpital Tenon, AP-HP,
Paris
Lionel ROSTAING, Département de néphrologie et transplantation d’organes, CHU Rangueil, Toulouse
Dil SAHALI, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie et transplantation, Hôpital Henri-Mondor, AP-HP, Créteil
Marion SALLÉE, Néphrologue, service de néphrologie, Hôpital de la Conception, Marseille
Rébecca SBERRO-SOUSSAN, Praticien hospitalier, service de néphrologie-transplantation adultes, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP ; Université
Paris Descartes, Paris
Anne SCEMLA, Praticien hospitalier, service de néphrologie-transplantation adultes, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP ; Université Paris Des-
cartes, Paris
Florence SENS, Chef de clinique assistant, service de néphrologie, dialyse et hypertension artérielle, Hôpital Édouard Herriot, Hospices Civils de Lyon ;
Université Lyon 1
m
Christophe SIRAC, Maître de conférences des universités-praticien hospitalier, CNRS UMR 7276, Limoges, Centre national de référence amylose AL
co
et autres maladies à dépôts d’immunoglobulines monoclonales
l.
Renaud SNANOUDJ, Praticien hospitalier, service de transplantation rénale adulte, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP, Paris
ai
Bertrand SOUWEINE, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de réanimation médicale polyvalente et de soins intensifs néphrologiques,
gm
CHU Montpied, Clermont-Ferrand
Laurent SPAHR, Médecin adjoint agrégé, unité d’hépatologie, service de gastroentérologie et hépatologie, Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG),
r@
Suisse
te
Katia STANKOVIC-STOJANOVIC, Praticien hospitalier, service de médecine interne, Hôpital Tenon, AP-HP ; Université Paris 6, Département hospitalo-
ns
universitaire I2B (Inflammation, immunopathologie, biothérapie) ; Centre de référence des amyloses d’origine inflammatoire et de la fièvre médi-
terranéenne familiale, Paris li
Thomas STEHLÉ, Praticien adjoint contractuel, service de physiologie, Hôpital Bichat, AP-HP, Paris
ly
Éric THERVET, Chef de service, service de néphrologie, département hypertension artérielle prévention et prise en charge des affections rénales et car-
ar
diovasculaires, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP ; Université Paris Descartes, Paris
ch
Marc-Olivier TIMSIT, Professeur des universités-praticien hospitalier, service d’urologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP ; Université
Paris Descartes, Paris
r
pa
Claire TINEL, Praticien hospitalier, service de néphrologie et de transplantation rénale, Hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP, Paris
Kálmán TORY, Praticien hospitalier, département de pédiatrie I, Université Semmelweis, Budapest, Hongrie
5
Guy TOUCHARD, Professeur des universités-praticien hospitalier, service de néphrologie, hémodialyse et transplantation rénale, CHU de Poitiers
4.
Jérôme TOURRET, Maître de conférences des universités-praticien hospitalier, département d’urologie, de néphrologie et de transplantation rénale,
.2
Groupe hospitalier universitaire Pitié-Salpêtrière-Charles Foix, AP-HP, Paris ; Université Pierre et Marie Curie, Paris
52
Maxime TOUZOT, Praticien attaché, service de néphrologie, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre
Jean-Louis VANHERWEGHEM, Chef de service honoraire, professeur ordinaire émérite de la Faculté de médecine, service de néphrologie, dialyse et
3.
transplantation rénale, Hôpital Erasme, Université Libre de Bruxelles, Bruxelles, Belgique

19
Rosa VARGAS-POUSSOU, Praticien hospitalier, département de génétique, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-AP ; Centre de référence des mala-
dies héréditaires de l’enfant et de l’adulte (MARHEA), Paris
is
Emanuelle VIDAL-PETIOT, Maître de conférences des universités, praticien hospitalier, service de physiologie, Hôpital Bichat, AP-HP, Paris ; Inserm
pu
U1163, Institut Imagine, Université Paris-Descartes Sorbonne Paris Cité, Paris

de
Simon VILLE, Chef de clinique assistant, Institut de transplantation urologie-néphrologie (ITUN), CHU de Nantes ; UMR1064 INSERM, Université
de Nantes
nt
Valentyna ZHYGALINA, Chef de clinique, Centre d’investigation clinique, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris
me
ge
ar
ch
le
Te
Te
le
ch
ar
ge
me
nt
de
pu
is
19
3.
52
.2
4.
5
pa
r
ch
ar
ly
li
ns
te
r@
gm
ai
l.
co
m
Sommaire
m
Liste des auteurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V
co
Préface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXXI
l.
ai
Avant-propos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXXII
gm
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXXIII
r@
Physiologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXXIII
te
Néphrologie clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXXIII
ns
Épuration extrarénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXXIII
li
Transplantation rénale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXXIII
ly
Chapitre 1 Anatomie du rein et applications cliniques, par C. LEBACLE, T. BESSEDE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

ar
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
ch
Anatomie descriptive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Applications cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
r
pa
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
5
EXPLORATIONS RÉNALES
4.
.2
Coordonné par É. THERVET

52
Chapitre 2 Mesure et estimation de la fonction rénale, par M. FLAMANT, E. VIDAL-PETIOT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

3.
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
19
Mesure du débit de filtration glomérulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Estimation du débit de filtration glomérulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
is
Quand faut-il poser l’indication d’une mesure du DFG ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

pu
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
de
Chapitre 3 Introduction à l’imagerie rénale, par J.-M. CORREAS, C. DELAVAUD, J. DBJAY, O. HÉLÉNON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

nt
Différentes techniques d’imagerie et leurs indications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

me
Principales pathologies du rein et de la voie excrétrice supérieure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

ge
Lésions infectieuses du rein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

ar
Atteintes vasculaires du rein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

ch
Chapitre 4 Cristallurie, par M. DAUDON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

le
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Te
Protocole d’étude de la cristallurie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

Nature des cristaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Critères d’interprétation d’une cristallurie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Chapitre 5 Méthodes et techniques de la biopsie rénale, par M. RABANT, R. SNANOUDJ, P. KRUG, F. MARTINEZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Indications de la biopsie rénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Contre-indications de la biopsie rénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
XII SOMMAIRE
Techniques de prélèvements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Complications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
DÉSORDRES HYDROÉLECTROLYTIQUES
Coordonné par P. HOUILLIER
Chapitre 6 Homéostasie de l’eau, par E. LETAVERNIER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Répartition de l’eau dans l’organisme et échanges entre compartiments liquidiens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Homéostasie de l’eau : généralités . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
AVP : structure, synthèse, sécrétion et demi-vie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Régulation de la sécrétion d’AVP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Régulation de la soif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Effets tubulaires de l’AVP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Régulation rénale du bilan de l’eau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
m
co
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
l.
Chapitre 7 Hyponatrémie, par A. BLANCHARD, V. ZHYGALINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
ai
Introduction : régulation de l’osmolalité plasmatique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
gm
Hyponatrémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
r@
Hyponatrémie hypertonique – fausse hyponatrémie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
te
Hyponatrémie hypotonique – symptomatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
Hyponatrémie hypotonique – causes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
ns
Diagnostic étiologique – conduite à tenir . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
li 59
Traitement d’une hyponatrémie hypotonique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
ly
Chapitre 8 Polyurie et hypernatrémie, par D.G. BICHET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

ar
Définitions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
ch
Causes des polyuries . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

r
Hypernatrémies. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
pa
Chapitre 9 Homéostasie du potassium, par G. CRAMBERT, A. DOUCET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

5
Distribution du potassium dans l’organisme et cible de l’homéostasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

4.
Bilan rénal du K+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
.2
Réponse à une situation de charge en K+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

52
Réponse à une situation de carence en K+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

3.
Alternance repos/activité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
19
Régulation de l’homéostasie du K+ dans diverses situations physiologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

is
Chapitre 10 Hypokaliémie et hyperkaliémie, par E. VIDAL-PETIOT, T. STEHLÉ, M. FLAMANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

pu
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
de
Hypokaliémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
Hyperkaliémies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
nt
Chapitre 11 Homéostasie du sodium et du chlore, par É. FÉRAILLE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

me
Compartiments liquidiens de l’organisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

ge
Bilan sodé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
ar
Régulation du bilan sodé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

ch
Chapitre 12 Syndrome de perte rénale de sodium, par G. DESCHÊNES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

le
Signes cliniques et biologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

Te
Approche diagnostique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Pathologies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Traitements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Chapitre 13 Contrôle rénal de l’état acide-base en situation normale, par J.-P. BERTOCCHIO, D. ELADARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Comportement rénal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Déterminants du comportement rénal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
Adaptation rénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
SOMMAIRE XIII
Chapitre 14 Alcalose métabolique, par T. STEHLÉ, E. VIDAL-PETIOT, M.FLAMANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

Pathogénie de l’alcalose métabolique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
Manifestations cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
Démarche diagnostique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
Chapitre 15 Acidose métabolique, par R. DE LA FAILLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Éléments diagnostiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Diagnostic étiologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Conséquences de l’acidose métabolique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Chapitre 16 Homéostasie du calcium, par D. GRANJON, A. EDWARDS, O. BONNY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
m
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
co
Mécanismes de transport dans les organes impliqués dans l’homéostasie du calcium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
l.
Régulation de l’homéostasie du calcium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
ai
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
gm
r@
Chapitre 17 Hypercalcémie et hypocalcémie, par A. LINGLART, A.-S. LAMBERT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
te
S’agit-il réellement d’une hypo-/hypercalcémie ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
ns
Hypocalcémie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
Hypercalcémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
li 110
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
ly
ar
Chapitre 18 Homéostasie du phosphate, par D. PRIÉ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

ch
Généralités, répartition du phosphate dans l’organisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

Absorption digestive de phosphate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
r
pa
Rôle du rein dans l’homéostasie du phosphate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

Régulation hormonale de l’homéostasie du phosphate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
5
4.
Homéostasie du phosphate au cours de l’insuffisance rénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

.2
Causes et mécanismes des hyperphosphatémies. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

Causes et mécanismes des hypophosphatémies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
52
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
3.
19
Chapitre 19 Anomalies de la phosphatémie (En dehors de la maladie rénale chronique), par M. COURBEBAISSE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
Hypophosphatémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
is
Hyperphosphatémie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
pu
de
Chapitre 20 Homéostasie du magnésium et anomalies de la magnésémie, par P. HOUILLIER, C. PROT-BERTOYE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
nt
Distribution du magnésium dans l’organisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

me
Bilan de magnésium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

ge
Comportement rénal du magnésium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

ar
Déterminants du transport rénal de magnésium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

ch
Adaptation à un régime pauvre en magnésium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

le
Hypomagnésémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
Te
Hypermagnésémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Chapitre 21 Syndrome de Fanconi, par S. LEMOINE, J. BACCHETTA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129

Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
Physiopathologie de la cellule tubulaire proximale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
Diagnostic du syndrome de De Toni-Debré-Fanconi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
Causes du syndrome de De Toni-Debré-Fanconi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
Thérapeutiques et prise en charge du syndrome de De Toni-Debré-Fanconi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
XIV SOMMAIRE
MALADIES GLOMÉRULAIRES
Coordonné par B. MOULIN
Chapitre 22 Introduction aux néphropathies glomérulaires. 1. Mode de présentation clinique, par B. MOULIN, É. THERVET . . . . . . . . . . . . . . 137
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
Symptômes glomérulaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
Syndromes de maladie glomérulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
Biopsie rénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Chapitre 23 Introduction aux néphropathies glomérulaires. 2. Épidémiologie et généralités
physiopathologiques, par É. THERVET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
Les acteurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
m
co
Chapitre 24 Schémas et illustrations des glomérulopathies les plus fréquentes, par I. BROCHÉRIOU, P. CALLARD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
l.
Chapitre 25 Lésions glomérulaires minimes, par P. REMY, V. AUDARD, P. LANG, D. SAHALI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
ai
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
gm
Épidémiologie et présentation clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
r@
Anatomopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
te
Pronostic et définitions : notion de corticosensibilité (CS) et de corticorésistance (CR). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
ns
Physiopathologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
Prise en charge thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
li 161
ly
Chapitre 26 Hyalinose segmentaire et focale de l’adulte, par T. KOFMAN, F. POURCINE, D. DESVAUX, D. SAHALI, V. AUDARD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
ar
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
ch
Épidémiologie et présentation clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168

Lésions anatomopathologiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
r
pa
Mécanismes physiopathologiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170

Prise en charge thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
5
4.
Chapitre 27 Génétique des podocytopathies de l’adulte, par O. BOYER, K. TORY, C. ANTIGNAC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
.2
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
52
NPHS2 et la plateforme de signalisation du diaphragme de fente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

3.
TRPC6 et rôle de la voie de signalisation calcique dans les podocytopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176

19
ACTN4 et l’implication du cytosquelette dans les podocytopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176

INF2 et rôle des formines dans les podocytopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
is
ARHGAP24 et le rôle des GTPases dans les podocytopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176

pu
ANLN et rôle des protéines du cycle cellulaire dans les podocytopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
de
Maladies métaboliques et podocytopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177

Apports du séquençage à haut débit et redéfinition du phénotype lié à des gènes connus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
nt
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
me
Chapitre 28 Glomérulonéphrites extramembraneuses, par K. DAHAN, P. RONCO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181

ge
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
ar
ch
Présentation et évolution de la glomérulonéphrite extramembraneuse idiopathique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182

le
Bilan étiologique et utilisation de la sérologie PLA2R dans la pratique clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183

Te
Traitements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
Chapitre 29 Glomérulonéphrites membranoprolifératives, glomérulonéphrites cryoglobulinémiques et glomérulopathies
à dépôts de C3, par S. CHAUVET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
Les GNMP : vers une nouvelle classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
Aspects physiopathologiques : la GNMP, une pathologie complément médiée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
GNMP à complexes immuns . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
Glomérulopathies à dépôts de C3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
SOMMAIRE XV
Chapitre 30 Glomérulopathie à dépôts mésangiaux d’immunoglobulines A et purpura rhumatoïde, par N. MAILLARD, C. MARIAT . . . . . . . . . 193
Historique de la néphropathie à IgA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
Épidémiologie de la néphropathie à IgA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
Physiologie des IgA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
Physiopathologie de la néphropathie à IgA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
Aspects génétiques de la néphropathie à IgA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
Diagnostic de la néphropathie à IgA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
Prise en charge thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
Récidive après transplantation rénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
Purpura rhumatoïde. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
Chapitre 31 Maladie de Goodpasture, par J.-J. BOFFA, D. BUOB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
Historique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
Données épidémiologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
Physiopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
m
co
Manifestations cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
l.
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
ai
Diagnostics différentiels. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
gm
Traitements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
r@
Mesures thérapeutiques symptomatiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
Transplantation rénale au cours de la maladie de Goodpasture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
te
Évolution et facteurs pronostiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
ns
Chapitre 32 li
Glomérulonéphrites lupiques, par Q. RAIMBOURG, É. DAUGAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
ly
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
ar
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
ch
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
r
Histoire naturelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213

pa
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
Néphropathies lupiques et grossesse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218

4.
Traitement de suppléance rénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218

.2
Conclusion et perspectives. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219

52
Chapitre 33 Atteintes rénales des vascularites à ANCA, par A. KARRAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

3.
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
19
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
is
Tableau clinique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

pu
Histologie rénale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222

de
Pronostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
nt
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
me
Chapitre 34 Atteintes glomérulaires associées aux gammapathies monoclonales, par V. JAVAUGUE, C. DEBIAIS-DELPECH,
ge
J. DIOLEZ, L. ECOTIÈRE, E. DESPORT, J.-P. FERMAND, A. JACCARD, G. TOUCHARD, F. BRIDOUX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226

ar
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226
ch
Diagnostic des néphropathies glomérulaires associées aux gammapathies monoclonales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226

le
Traitement des néphropathies glomérulaires associées aux dysglobulinémies monoclonales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232

Te
Chapitre 35 Amylose AA, par K. STANKOVIC-STOJANOVIC, D. BUOB, S. GEORGIN LAVIALLE, G. GRATEAU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Étiologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Aspects cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236
Mécanismes de l’amylose AA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
Thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
XVI SOMMAIRE
Chapitre 36 Atteinte rénale du syndrome des antiphospholipides, par É. DAUGAS, D. NOCHY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240
Clinique de l’APSN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
NÉPHROPATHIE DIABÉTIQUE
Chapitre 37 Physiopathologie et épidémiologie de la néphropathie diabétique, par B. FRANCKO, F. GUEBRE-EGZIABHER . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
Physiopathologie de la néphropathie diabétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
Chapitre 38 Prévention et traitement de la néphropathie diabétique, par É. THERVET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255
m
co
Prévention de la néphropathie diabétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255
l.
Néphropathie diabétique avec microalbuminurie ou néphropathie avérée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258
ai
Prévention du risque d’évolution vers l’insuffisance rénale chronique terminale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
gm
Questions complémentaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
r@
HYPERTENSION ARTÉRIELLE
te
Coordonné par P.-F. PLOUIN
ns
Chapitre 39 li
Exploration d’un hypertendu et recherche d’hypertensions secondaires, par P.-F. PLOUIN, L. AMAR, M. AZIZI. . . . . . . . . . . . . . . . 265
ly
Définitions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
Prévalence des HTA secondaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
ar
Les HTA secondaires en pratique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266

ch
Chapitre 40 Prise en charge thérapeutique de l’hypertension essentielle, par J.-P. LENGELÉ, P. DELMOTTE, A. PERSU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
r
pa
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
Objectifs tensionnels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
5
Mesures hygiéno-diététiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268

4.
Traitement antihypertenseur médicamenteux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269

.2
Classes thérapeutiques disponibles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271

52
Médicaments en développement et nouvelles pistes thérapeutiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277

3.
Chapitre 41 Néphroangiosclérose ou néphropathie hypertensive, par A. LORTHIOIR, M. MONGE, D. NOCHY, G. BOBRIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
19
Définitions et mécanismes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279

is
Néphropathie hypertensive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280

pu
Néphroangiosclérose maligne. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281

de
Chapitre 42 Maladies des artères rénales, par P.-F. PLOUIN, L. AMAR, M. AZIZI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283

Objectifs cliniques : SAAR et autres SAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
nt
Chez qui et comment rechercher une SAR ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283

me
La décision thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284

ge
Organiser la surveillance. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

ar
Chapitre 43 Causes endocriniennes des hypertensions artérielles, par L. AMAR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288

ch
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288
le
Hyperaldostéronisme primaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288

Te
Phéochromocytomes et paragangliomes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291

Syndromes de Cushing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292
MALADIES HÉRÉDITAIRES
Coordonné par Y. LE MEUR
Chapitre 44 Polykystose rénale autosomique dominante, par É. CORNEC-LE GALL, Y. LE MEUR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
SOMMAIRE XVII
Pathogénie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298
Présentation clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
Prise en charge thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
Chapitre 45 Maladies rénales kystiques héréditaires, par É. CORNEC-LE GALL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307
Ciliopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307
Néphropathies tubulo-interstitielles autosomiques dominantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310
Autres pathologies kystiques héréditaires non classées. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
Chapitre 46 Sclérose tubéreuse de Bourneville et autres phacomatoses, par D. JOLY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
Sclérose tubéreuse de Bourneville . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
Maladie de von Hippel-Lindau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
m
co
Neurofibromatose de type 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
l.
Chapitre 47 Syndrome d’Alport (Une néphropathie héréditaire associée à des mutations dans les gènes
ai
codant les chaînes de collagène de type IV), par L. HEIDET, C. ANTIGNAC, M.-C. GUBLER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318
gm
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318
r@
Structure de la membrane basale glomérulaire, des molécules de collagène de type IV, et organisation des gènes COL4A1-COL4A6 . . . 318
te
Historique du syndrome d’Alport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
ns
Syndrome d’Alport dominant lié à l’X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
li
Syndrome d’Alport lié à l’X et léiomyomatose œsophagienne diffuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
ly
Syndrome d’Alport autosomique récessif. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
Syndrome d’Alport autosomique dominant . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
ar
Syndrome d’Alport digénique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321

ch
Néphropathie hématurique progressive et thrombopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321

r
Modèles animaux de syndrome d’Alport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321

pa
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
5
Diagnostic différentiel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322

4.
Conduite à tenir . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322

.2
Chapitre 48 Maladie de Fabry, par É. THERVET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325

52
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
3.
19
Signes cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326

is
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328
Prise en charge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
pu
de
Chapitre 49 Manifestations rénales au cours de la drépanocytose, par P. BARTOLUCCI, V. AUDARD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331

Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
nt
Manifestations rénales de la drépanocytose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331

me
Hypertension artérielle et insuffisance rénale chronique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334

ge
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
ar
Chapitre 50 Acidoses tubulaires rénales, par R. VARGAS-POUSSOU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337

ch
Acidose tubulaire rénale proximale (ATRp) ou type II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337

le
Acidose tubulaire rénale distale (ATRd) ou type I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340

Te
Acidose tubulaire mixte (type III) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341

Acidose tubulaire hyperkaliémique (type IV) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
MALADIES INFECTIEUSES
Coordonné par H. FRANÇOIS
Chapitre 51 Glomérulonéphrites d’origine infectieuse, par H. FRANÇOIS, E. NNANG, S. BEAUDREUIL, S. FERLICOT, C. MUSSINI, A. DURRBACH . . . . . . . . . 345
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
XVIII SOMMAIRE
Glomérulonéphrite post-infectieuse ou infectieuse (GNI) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345

Glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
Chapitre 52 Hépatites virales et rein, par H. FRANÇOIS, C. MUSSINI, S. FERLICOT, E. NNANG, S. BEAUDREUIL, P. RONCO, A. DURRBACH . . . . . . . . . . . . . . . . 352
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352
Nécrose tubulaire aiguë . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352
Néphrite interstitielle aiguë. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353
Glomérulonéphrite extramembraneuse au cours des hépatites virales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353
Périartérite noueuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353
Glomérulonéphrite membranoproliférative au cours des hépatites virales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
Chapitre 53 Néphropathies liées à l’infection par le VIH, par O. AILIOAIE, J. TOURRET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357
Insuffisance rénale aiguë . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357
Atteintes rénales chroniques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360
m
co
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365
l.
Chapitre 54 Infections urinaires communautaires bactériennes de l’adulte, par M. LESCAT, J. TOURRET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
ai
Rechercher une bactérie dans les urines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
gm
Les infections urinaires, des infections cliniquement très variées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368
r@
Traiter une infection urinaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370
te
Entérobactéries au profil de résistance particulier. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375
ns
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379
li
Chapitre 55 Néphrites interstitielles infectieuses, par M. TOUZOT, C. MUSSINI, S. FERLICOT, H. FRANÇOIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380
ly
Pyélonéphrites infectieuses et complications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380

ar
Néphrites bactériennes (pyélonéphrites exclues) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382

ch
Néphrites virales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383

Néphrites fongiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385
r
pa
Néphrite parasitaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386

5
MALADIE UROLOGIQUE
4.
.2
Coordonné par A. MÉJEAN

52
Chapitre 56 Lithiase rénale et néphrocalcinose, par M. COURBEBAISSE, M. DAUDON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389

3.
Lithiase rénale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389

19
Néphrocalcinose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394
is
Chapitre 57 Insuffisance rénale obstructive et maladie du reflux, par F. AUDENET, M.-O. TIMSIT, A. MÉJEAN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398
Insuffisance rénale obstructive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
pu
398
Maladie du reflux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400
de
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402
nt
Chapitre 58 Anomalies congénitales du rein et des voies urinaires, par É. THERVET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403
me
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403
ge
Facteurs génétiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403

ar
Facteurs de risque environnementaux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403

ch
Facteurs épigénétiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404

le
Te
MALADIE TUBULO-INTERSTITIELLE
Coordonné par A. KARRAS
Chapitre 59 Néphropathie tubulo-interstitielle aiguë, par A. KARRAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407

Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
Tableau clinique et biologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
Étiologies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412
SOMMAIRE XIX
Chapitre 60 Néphrites interstitielles chroniques, par G. BOLLÉE, M. LATOUR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414

Caractères généraux des néphrites interstitielles chroniques et démarche diagnostique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414
Diagnostic histologique des néphrites interstitielles chroniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415
Étiologie des néphrites interstitielles chroniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420
Chapitre 61 Néphropathies tubulo-interstitielles au cours du myélome multiple, par L. ECOTIÈRE, C. DEBIAIS-DELPECH, V. JAVAUGUE,
A. COLOMBO, J.-M. GOUJON, E. DESPORT, G. TOUCHARD, C. SIRAC, F. BRIDOUX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421
Insuffisance rénale et myélome multiple : démarche diagnostique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421
Néphropathie à cylindres myélomateux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 422
Syndrome de Fanconi et chaînes légères monoclonales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427
MALADIES VASCULAIRES RÉNALES
m
co
Coordonné par V. AUDARD
l.
Chapitre 62 Maladie des emboles de cholestérol, par A. KARRAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
ai
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
gm
r@
Circonstances favorisantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
te
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 432
ns
li
Examens paracliniques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433
ly
Diagnostic positif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434

ar
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434
ch
Évolution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
r
pa
Chapitre 63 Atteintes rénales des microangiopathies thrombotiques et des syndromes hémolytiques

et urémiques, par É. RONDEAU, P. GALICHON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436
5
4.
Définitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436
.2
52

3.
Formes particulières de microangiopathie thrombotique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438

19
Traitement des microangiopathies. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439

Chapitre 64 Infarctus rénaux, par M. BOURGAULT, V. AUDARD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 442
is
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 442
pu
Données épidémiologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 442

de
nt
Étiologies de l’infarctus rénal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443

me
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 444
ge
Données pronostiques et conduites thérapeutiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445

ar
ch
REIN ET GROSSESSE
le
Coordonné par F. FAKHOURI

Te
Chapitre 65 Physiologie rénale au cours de la grossesse, par E. LETAVERNIER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449

Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449
Modifications hémodynamiques au cours de la grossesse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449
Modifications des compartiments liquidiens au cours de la grossesse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450
Modifications du débit de filtration glomérulaire au cours de la grossesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
Modifications de l’équilibre acidobasique au cours de la grossesse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
Modifications du métabolisme phosphocalcique au cours de la grossesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 452
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 452
XX SOMMAIRE
Chapitre 66 Grossesse et rein, par F. FAKHOURI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454

Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454
Maladie rénale chronique et grossesse : une double interaction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454
Cas particuliers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 456
Chapitre 67 Grossesse chez la patiente atteinte d’une maladie rénale chronique, par A. BENACHI, S. CHAUVET,
L. MANAMANI-BERERHI, F. FAKHOURI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458
Influence de la grossesse sur la maladie rénale chronique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458
Influence de la maladie rénale chronique sur la grossesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459
Planification et recommandations pour une grossesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459
Suivi et prise en charge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460
Grossesse et greffe rénale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 461
Post-partum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462
m
co
Chapitre 68 Insuffisance rénale aiguë pendant la grossesse, par A. HERTIG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463
l.
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463
ai
Insuffisance rénale aiguë du premier trimestre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463
gm
Insuffisance rénale aiguë après 20 SA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463
Insuffisance rénale aiguë au décours de l’accouchement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464
r@
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464
te
ns
Chapitre 69 Prééclampsie, par É. THERVET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 466
li
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 466
ly
Définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 466
ar
Prédiction de la prééclampsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467

ch
Prévention de la prééclampsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467

r
Présentation clinique de la prééclampsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467

pa
Signes cliniques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468

5
Examens complémentaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468

4.
Suivi clinique des femmes avec prééclampsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468

.2
Décision d’accouchement chez une femme présentant une prééclampsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469

52
Risque cardiovasculaire après la prééclampsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470

3.
19
MÉDICAMENTS ET REINS
Coordonné par C. BAGNIS
is
pu
Chapitre 70 Anticancéreux et rein, par N. JANUS, V. LAUNAY-VACHER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473

de
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473
Adaptation de la posologie des anticancéreux chez le patient insuffisant rénal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473
nt
Néphrotoxicité des médicaments anticancéreux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473

me
Prévention de la néphrotoxicité des médicaments anticancéreux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474

ge
Dysfonction immunitaire et immunothérapie anticancéreuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474

ar
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 475
ch
Chapitre 71 Médicaments et rein, par B. ALOY, V. LAUNAY-VACHER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 476

le
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 476
Te
Pharmacocinétique et insuffisance rénale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 476

Estimation de la fonction rénale et adaptation posologique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477
Sources d’information . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478
Chapitre 72 Néphrotoxicité des antirétroviraux, par O. AILIOAIE, J. TOURRET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479
Facteurs de risque de néphrotoxicité. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479
Effets secondaires rénaux par classe d’antirétroviraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 480
SOMMAIRE XXI
Antirétroviraux inhibant la sécrétion tubulaire de la créatine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486

Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487
Chapitre 73 Toxicité rénale des produits de contraste radiologiques, par M. CLERTÉ, F. MARTINEZ, É. PILLEBOUT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489
Diagnostic et définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489
Diagnostic différentiel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489
Pronostic à court et long terme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 490
Facteurs de risque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 490
Mécanismes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491
Prévention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492
Aspects thérapeutiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 494
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 494
Chapitre 74 Néphropathies aux acides aristolochiques, par J. NORTIER, J.-L. VANHERWEGHEM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496
m
co
Aristoloches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496
l.
Toxicité des acides aristolochiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496
ai
Histoire naturelle de la maladie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497
gm
Anatomopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497
r@
Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497
te
Prévention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497
Traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497
ns
Chapitre 75 li
Néphropathies de l’environnement, par É. THERVET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500
ly
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500
ar
Phtalates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500
ch
Bisphénol A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500
Acide perfluoroalcile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501
r
Dioxines et furanes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501

pa
Hydrocarbures aromatiques polycycliques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 502

5
Biphényls phosphochlorinés. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 502

4.
Mécanismes potentiels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 502

.2
52
INSUFFISANCE RÉNALE AIGUË

3.
Coordonné par É. RONDEAU

19
Chapitre 76 Épidémiologie de l’insuffisance rénale aiguë, par J. ANIORT, A.-É. HENG, P.DETEIX, B. SOUWEINE, A. LAUTRETTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507
is
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507
pu
Définition de l’insuffisance rénale aiguë . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507

de
Incidence de l’agression rénale aiguë . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 508

Conséquences de la survenue d’une agression rénale aiguë . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509
nt
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511
me
Chapitre 77 Diagnostic et évaluation d’une insuffisance rénale aiguë, par A. HERTIG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514
ge
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514
ar
Définition de l’IRA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514

ch
Évaluation d’une IRA, première étape : connaître le risque vital encouru . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514
le
Évaluation d’une IRA, deuxième étape : identifier le(s) mécanisme(s) en jeu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514
Te
Place des biomarqueurs de souffrance tubulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 516

Orientation étiologique devant une IRA organique de cause non tubulaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 516
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 517
Chapitre 78 Prévention et traitement hors dialyse de l’insuffisance rénale aiguë, par É. RONDEAU, P. GALICHON, L. MESNARD . . . . . . . . . . . . . . 518
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 518
Remplissage et support hémodynamique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 518
Contrôle glycémique et nutrition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 519
Limitation des produits néphrotoxiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 519
XXII SOMMAIRE
Chapitre 79 Méthodes d’épuration extrarénale en insuffisance rénale aiguë, par J. ANIORT, A.-É. HENG, B. SOUWEINE, A. LAUTRETTE . . . . . . . . . 522
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 522
Techniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 522
Accès vasculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524
Indications de l’épuration extrarénale (EER) au cours de l’atteinte rénale aiguë . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524
Dose d’épuration. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
Anticoagulation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526
Adaptation posologique médicamenteuse en EER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527
Chapitre 80 Syndrome hépatorénal, par B. PONTE, S. DE SEIGNEUX, L. SPAHR, P.-Y. MARTIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529
Définition et histoire naturelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529
Physiopathologie du syndrome hépatorénal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529
Prise en charge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 531
Traitement non médicamenteux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 532
m
co
Prévention. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 533
l.
Chapitre 81 Syndrome cardiorénal, par F. SENS, B. MOULIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
ai
Définitions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
gm
Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
r@
Pronostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
te
Prise en charge du syndrome cardiorénal (types 1 et 2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537
ns
Conclusion et perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
li 539
ly
INSUFFISANCE RÉNALE CHRONIQUE

ar

ch
Chapitre 82 Épidémiologie de l’insuffisance rénale chronique en France, par L. FRIMAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543

r
pa
Épidémiologie descriptive de l’insuffisance rénale chronique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543

Maladies rénales chroniques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544
5
Facteurs associés à la progression de l’IRC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544

4.
.2
Chapitre 83 Complications métaboliques de l’insuffisance rénale chronique, par Z. A. MASSY, B. LACOUR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 546
52
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 546
3.
Lipides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 546
Insulinorésistance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 548
19
Toxines urémiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 549

is
Chapitre 84 Traitements protecteurs de l’insuffisance rénale chronique et préparation à la méthode de suppléance, par C.C. PELLETIER,
pu
J.-P. FAUVEL, F. GUEBRE-EGZIABHER, A. JOLIVOT, É. KALBACHER, S. LEMOINE, M. PANAYE, F. SENS, L. JUILLARD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551
de
Néphroprotection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551
Parcours de soins du patient insuffisant rénal chronique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556
nt
Préparation à la méthode de suppléance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558

me
Chapitre 85 Maladies cardiovasculaires et insuffisance rénale chronique, par C. COMBE, C. RIGOTHIER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566
ge
Introduction, épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566

ar
Facteurs de risque cardiovasculaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 567

ch
Coronaropathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 568
le
Cardiomyopathies et insuffisance cardiaque. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569

Te
Mort subite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570

Valvulopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571
Péricardite. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571
Atteinte vasculaire périphérique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571
Synthèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 572
Chapitre 86 Troubles du métabolisme minéral et osseux de la maladie rénale chronique et au cours de la dialyse, par G. JEAN . . . . . . . 573
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573
Cibles et anomalies biologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573
SOMMAIRE XXIII
Bilan paraclinique morphologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577

Complications des troubles du métabolisme minéral osseux (TMO) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578
Arsenal thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578
Stratégies thérapeutiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581
Balance calcique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 582
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 582
Chapitre 87 Anémie de la maladie rénale chronique, par P. BRUNET, L. MERCADAL, N. JOURDE-CHICHE, B. GONDOUIN, A. DUVAL-SABATIER,
M. SALLÉE, S. BURTEY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586
Définition de l’anémie de la maladie rénale chronique (MRC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586
Causes de l’anémie de la MRC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586
Manifestations de l’anémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586
Traitement de l’anémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 587
Chapitre 88 Désordres nutritionnels et maladie rénale chronique (avant dialyse), par D. FOUQUE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591
m
co
Épidémiologie des désordres nutritionnels en maladie rénale chronique (MRC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591
l.
Protéines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591
ai
Phosphore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
gm
Énergie et glucides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
r@
Sel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
Lipides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 594
te
Contrôle de l’acidémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 594
ns
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
li 594
ly
ÉPURATION EXTRARÉNALE
ar
Coordonné par T. PETITCLERC

ch
Chapitre 89 Hémodialyse chronique (Aspects techniques et modalités organisationnelles), par T. PETITCLERC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597
r
pa
Membrane dialysante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597

Liquides de dialyse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598
Les différentes modalités techniques de l’hémodialyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598

4.
Les différentes modalités organisationnelles de l’hémodialyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 600

.2
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 600
52
3.
Chapitre 90 Prescription et critères d’efficacité du traitement par hémodialyse chronique, par F. GAILLARD, T. PETITCLERC . . . . . . . . . . . . . . . 602
Prévention de la thrombose du circuit extracorporel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 602
19
Efficacité de l’épuration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 603

is
Correction des troubles hydroélectrolytiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 604

pu
Prévention des complications au long cours . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 605

de
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 606
Chapitre 91 Complications de l’hémodialyse, par P. BRUNET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607
nt
Hypotension perdialytique (HPD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607

me
Crampes musculaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608

ge
Hypertension perdialytique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608

ar
Syndrome de déséquilibre (SD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608

ch
Hémolyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608
le
Embolie gazeuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608

Te
Réactions aiguës au cours de la séance d’hémodialyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608

Transmission des infections virales en hémodialyse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609
Chapitre 92 Dialyse péritonéale : principes et techniques, par A. LANOT, T. LOBBEDEZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 610
Anatomie du péritoine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 610
Physiologie des échanges en dialyse péritonéale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 610
Accès péritonéal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 613
Modalités de dialyse péritonéale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 613
Solutions de dialyse péritonéale et biocompatibilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614
XXIV SOMMAIRE
Objectifs du traitement en dialyse péritonéale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 615

Indications et contre-indications de la dialyse péritonéale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 616
Chapitre 93 Complications de la dialyse péritonéale, par C. COURIVAUD, C. BRESSON-VAUTRIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617
Complications infectieuses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617
Complications non infectieuses. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 618
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 620
Chapitre 94 Techniques et indications des échanges plasmatiques, par C. RIDEL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 622
Aspects techniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 622
Liquides de substitution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 622
Mode d’action et effets indésirables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 623
Prescription d’un échange plasmatique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 623
Indications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 625
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 625
m
co
Chapitre 95 Accès vasculaire pour hémodialyse, par M. ABOU-RJEILI, R. DE BLIC, J.-M. ALSAC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 626
l.
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 626
ai
Principes généraux de création de fistules artérioveineuses (FAV) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 626
gm
Les différents abords vasculaires possibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 628
r@
Suivi de FAV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 629
te
Les complications et leurs traitements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 630
ns
Cathéters de dialyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 632
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
li 633
ly
TRANSPLANTATION RÉNALE
ar
Coordonné par C. LEGENDRE

ch
Chapitre 96 Sélection du donneur et du receveur, par C. LEGENDRE, A. SCEMLA, R. SNANOUDJ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637

r
pa
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637
Évaluation du receveur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637
5
4.
Préparation du receveur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637

Les différentes catégories
.2
de donneurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 638
52
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 639
3.
Chapitre 97 Chirurgie de la transplantation, par A. MÉJEAN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641

19
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641
is
Prélèvements du greffon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641

pu
Conditionnement du greffon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641

de
Chirurgie de la greffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641

Complications chirurgicales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 643
nt
Chapitre 98 Immunologie de la transplantation, par S. VILLE, G. BLANCHO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 645

me
Particularité de la réponse allo-immune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 645

ge
Initiation de la réponse allo-immune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647

ar
Orientation de la réponse effectrice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 648

ch
Mécanismes d’agression du greffon : le rejet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 648

le
Chapitre 99 Traitements immunosuppresseurs de la transplantation rénale, par A. DEL BELLO, L. ROSTAING, N. KAMAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 652
Te
Les phases de l’immunosuppression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 652

Stratégies immunosuppressives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 655
Chapitre 100 Complications immunologiques de la transplantation rénale, par A. LOUPY, C. TINEL. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 658
Bases immunologiques du rejet d’allogreffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 658
Classification de Banff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 658
Classification chronologique des rejets cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 659
Rejets infracliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 661
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 661
SOMMAIRE XXV
Chapitre 101 Complications infectieuses de la transplantation rénale, par L. COUZI, H. KAMINSKI, P. MERVILLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 663
Données générales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 663
Infections liées aux soins (nosocomiales). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 664
Infection à cytomégalovirus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 664
Infection à BK virus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 666
Infection au virus d’Epstein-Barr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 667
Hépatites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 667
Pneumocystose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 668
Infections fongiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 668
Infections urinaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 670
Toxoplasmose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 670
Chapitre 102 Récidives de maladies après transplantation, par G. CANAUD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 672
Hyalinose segmentaire et focale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 672
Néphropathie à IgA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 673
m
co
Glomérulonéphrite membranoproliférative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674
Lupus érythémateux disséminé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674
l.
Syndrome des antiphospholipides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674
ai
Vascularite associée aux ANCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 675
gm
Maladie de Goodpasture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 675
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Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 675
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Chapitre 103 Cancers après transplantation rénale, par D. DUCLOUX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677
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Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Immunodépression et cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677
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Effets des immunosuppresseurs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 678

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Incidence et quantification du sur-risque . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 679

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Cas particuliers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 680

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Dépistage. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 682
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Chapitre 104 Résultats de la transplantation rénale, par C. LEGENDRE, R. SBERRO-SOUSSAN, F. MARTINEZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 683
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Sources pour étudier les résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 683

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Critères d’évaluation pris en compte pour analyser les résultats de la transplantation rénale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 683
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Résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 684
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Tendances actuelles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685

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Liste des abréviations. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687

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Préface
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Il faut de l’audace pour entreprendre aujourd’hui un Traité de néphrologie. Il faut aussi de la volonté pour mener à terme cette entreprise, en 16 parties,
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en plus de 100 chapitres et avec plus de 170 auteurs. Beaucoup d’audace à l’ère où beaucoup d’informations sont accessibles sur Internet et où d’aucuns
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considèrent le livre-papier médical comme une espèce en voie de disparition. Je ne partage pas cette opinion et ce traité en témoigne.
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Ce traité (et sa version numérique) est destiné aux professionnels de la néphrologie mais aussi aux personnes en formation et à tout médecin intéressé
aux maladies du rein ou à nombre de maladies systémiques touchant le rein. La sélection et la coordination ont été assurées avec talent par Éric Thervet
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qui a choisi les auteurs parmi les néphrologues francophones les plus compétents. La masse croissante des informations impose de les trier, de les classer
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et de les valider, et c’est la qualité des auteurs qui détermine la qualité d’un traité. Ce traité a été limité à la néphrologie de l’adulte, même si dans certains
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chapitres il est fait référence à l’enfant.
Un traité est un défi : celui de présenter une somme de connaissances, de façon didactique, dans un format contraint et dans un domaine toujours en
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mouvement. Une première difficulté est d’assembler des données « anciennes » dont certaines restent valides, et des avancées nouvelles qui s’accumulent
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au fur et à mesure des progrès de la recherche. Il s’agit de faire le tri, de clarifier mais aussi de rendre compte de la complexité en la rendant accessible.
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La médecine dite de précision se développe en néphrologie comme dans d’autres disciplines. Une seconde difficulté est de tenir compte de la diversité
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des lecteurs : ceux qui cherchent une information pour leur pratique ou leur recherche et ceux en quête de formation.
Enfin, un livre de médecine n’est plus seulement l’exposé des maladies ; il doit aussi aborder le vécu des personnes malades (le ressenti, comme on
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parle de la température ressentie plus basse que la température mesurée, en cas de grand vent). Vivre avec une maladie rénale ; comment y faire face ; un
traité ne peut pas esquiver ces questions : quelles associations de patients, intermédiaires entre les personnes malades, les familles et les professionnels de
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santé ? Quelle prévention des maladies rénales, quelle éducation thérapeutique ? Quels droits sociaux ? Quelles conséquences des inégalités sociales de
santé pour les équipes de néphrologie ? Quels sont le ressenti, les difficultés psychologiques, et comment y répondre chez les personnes malades et leur
5
entourage ? Les « patients-reported outcomes » commencent à se développer dans la description des maladies et dans les essais thérapeutiques1.
4.
Le champ des traités de médecine s’étend ; les personnes malades doivent y trouver leur place, avec leurs difficultés et leurs espoirs, acteurs à côté des
.2
professionnels de santé, averties de leur propre maladie et liées à leur médecin par une relation de confiance.
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Jean-Pierre GRÜNFELD
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1. voir D.T. Selewski et al. Patient-reported outcomes in glomerular disease. Clin J Am Soc Nephrol 2017, 12 : 140-8.
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Avant-propos
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« Signe ce que tu éclaires, non ce que tu assombris » (René Char)
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Dans le domaine de la néphrologie, il n’existait pas d’ouvrage en langue française de cette ampleur. Compte tenu des aspects multiples de cette spé-
l.
cialité, c’est un effort collaboratif de plus de 170 auteurs qui a été nécessaire pour balayer l’ensemble des domaines de la discipline. Ainsi, la physiologie
ai
rénale, l’hypertension artérielle, la néphrologie clinique, l’insuffisance rénale aiguë et chronique, les techniques d’épuration extrarénale et la transplan-
tation rénale sont toutes abordées ici. Le but a été d’adopter une approche « comprehensive » au sens anglo-saxon du terme pour proposer un seul volume.
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Le néphrologue en formation ou déjà chevronné trouvera les informations nécessaires à sa pratique quotidienne mais aussi aux questions plus spéci-
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fiques qu’il peut se poser.
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Cette collaboration a été celle de nombreuses équipes francophones dans le monde entier, chacune considérée comme une référence de la thématique.
Tous les rédacteurs ont effectué un travail exceptionnel enrichissant l’ouvrage de nombreux tableaux ainsi que de nombreuses iconographies et images
ns
anatomopathologiques. Qu’ils soient remerciés pour leurs efforts. li
Je tiens également à remercier les coordonnateurs des différents chapitres ainsi que Mélanie Kucharczyk, Seli Arslan et Fabienne Roulleaux des édi-
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tions Lavoisier pour leurs apports, leurs conseils et leur bienveillance envers un novice dans le monde de l’édition médicale.
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Pour ma part, j’ai beaucoup appris aussi bien humainement par la coordination de ce travail de longue haleine qu’à la lecture de tous les chapitres. Je
forme des vœux pour que ce traité puisse être utile à tous mes collègues néphrologues et plus largement d’autres spécialités qui peuvent être amenés à
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prendre en charge des patients présentant des pathologies rénales.

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Éric THERVET
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Introduction
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Physiologie fondamentale des anticorps dirigés contre le récepteur de la phospholi-
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pase A2 a également révolutionné à la fois le diagnostic des glomérulopa-
l.
Avant même que la néphrologie ne soit reconnue comme une spécia- thies extramembraneuses primitives et leur traitement. Sur le plan
ai
lité et une discipline, le rôle fondamental du rein dans le maintien de thérapeutique, des essais récents menés dans le domaine du lupus ou des
vascularites ont ouvert des alternatives aux traitements classiques par
gm
l’homéostasie de l’eau et des solutés avait été identifié et mis en exergue
par Homer Smith. cyclophosphamide. Enfin, les approches histopathologiques et de biolo-
r@
Le chemin parcouru depuis est considérable. Les principes du main- gie moléculaire ont permis aussi une meilleure compréhension des méca-
te
tien de l’homéostasie reposent maintenant sur la connaissance des molé- nismes responsables des maladies de dépôts d’immunoglobulines ou des
différents types d’amylose. On peut terminer ce survol qui n’a aucune
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cules impliquées dans le transport d’eau et de solutés, celle des hormones
et facteurs divers contrôlant ces transports, et celle des maladies, géné- prétention exhaustive en citant les avancées majeures observées dans la
li
tiques ou acquises, affectant les transports et donc l’homéostasie. Nous connaissance des anomalies de la voie alterne du complément qui ont
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sommes aujourd’hui capables d’agir efficacement sur plusieurs de ces permis de mieux préciser la physiopathologie des syndromes hémoly-
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désordres et de les corriger. tiques et urémiques atypiques, des glomérulonéphrites membranoproli-

fératives et à dépôts de C3.
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L’héritage légué par Homer Smith a fructifié au-delà de ce qui pouvait

être imaginé à l’époque, grâce à de nombreux médecins et chercheurs Il n’est pas inutile de rappeler pour conclure que les avancées rappor-
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talentueux et créatifs. En France, Gabriel Richet, François Morel et leurs tées dans ces nombreuses pathologies glomérulaires peuvent être attri-
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élèves respectifs ont pris une part reconnue à cette aventure. buées en partie voire entièrement parfois à plusieurs équipes de recherche
françaises dont le dynamisme et la vitalité permettent le maintien de la
Les données accumulées au cours de plusieurs décennies ont été syn-

5
néphrologie française au plus haut niveau international. Les nombreux

4.
thétisées par les auteur(e)s des chapitres de cette section afin de permettre
au lecteur de comprendre la physiologie normale, la physiopathologie participants à cet ouvrage en sont la preuve.
.2
des désordres de l’homéostasie de l’eau et des solutés, les signes et symp- Bruno MOULIN
52
tômes qui en découlent et les modalités de prise en charge des patients.

3.
Pour autant, l’histoire n’est pas terminée : les concepts continuent

d’évoluer, les modalités diagnostiques et thérapeutiques également. Épuration extrarénale
19
Espérons qu’il faille très vite réviser le contenu de ces chapitres : ce serait
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le signe que l’aventure continue. Environ 45 000 patients sont actuellement dialysés en France dans
Pascal HOUILLIER l’attente de la transplantation souhaitée ou lorsque celle-ci n’est pas indi-
pu
quée. Le traitement par dialyse chronique est mieux toléré et le poids de

de
la maladie moins lourdement ressenti lorsque le patient est capable et

Néphrologie clinique désireux de le prendre lui-même en charge, en partie ou en totalité.
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L’hémodialyse a été la première méthode de suppléance d’un organe

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La place de la néphrologie clinique est évidemment primordiale au vital et reste celle qui permet la plus longue survie sous la technique. Elle
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sein de la discipline puisqu’elle a pour but de définir tous les types de fait appel à une circulation sanguine extracorporelle et nécessite donc un
néphropathies. Il peut s’agir d’atteintes glomérulaires, tubulo-intersti- abord vasculaire qui requiert une compétence spécifique pour sa créa-
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tielles ou vasculaires. Leur étude et leur prise en charge illustrent singu- tion, son utilisation et sa surveillance. Les progrès récents concernent
ch
lièrement le caractère interniste de la néphrologie. Primitives ou plus particulièrement la sélectivité des membranes de dialyse, et
le
secondaires, ces atteintes ont stimulé la recherche sur leur physiopatho- l’implantation dans les moniteurs de dialyse de logiciels de télétransmis-
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logie en mobilisant les approches combinées indispensables de l’immu- sion de données et d’adaptation automatique de certains paramètres de
nologie, de la génétique et de la physiologie. Ces dix dernières années, la dialyse aux caractéristiques propres à chaque patient. Les espoirs sont
progression rapide des connaissances des mécanismes intimes de leur permis concernant leur miniaturisation qui permettrait d’envisager un
pathogénie a permis des avancées spectaculaires tant sur le plan de leur rein artificiel portable, voire implantable (rein bio-artificiel) dans un
diagnostic que de leur thérapeutique. futur plus lointain.
Pour prendre l’exemple des atteintes glomérulaires, citons entre autres La dialyse péritonéale, pratiquée à domicile, mériterait d’être proposée
l’identification de nouveaux acteurs impliqués dans la stabilité du avec plus de conviction. Moins brutale que l’hémodialyse, elle est particuliè-
cytosquelette du podocyte et dont le dysfonctionnement est responsable rement adaptée au sujet âgé redoutant les transports itératifs vers une unité de
du développement des syndromes néphrotiques dits à « lésions gloméru- traitement par hémodialyse et auquel elle offre la possibilité de se faire aider
laires minimes » ou de la hyalinose segmentaire et focale. La découverte par une infirmière. Elle peut également être une méthode de choix pour le
XXXII INTRODUCTION
sujet plus jeune auquel elle peut permettre, comme l’hémodialyse à domicile – diminuer la pénurie d’organes pour offrir à plus de patients une
mais en évitant la nécessité d’une circulation sanguine extracorporelle, de transplantation adaptée à leur état, en particulier pour les plus jeunes ;
garder plus facilement une activité professionnelle ou sociofamiliale. – étudier l’impact d’une néphrectomie sur la fonction rénale des don-
Les échanges plasmatiques réalisent une épuration non spécifique neurs vivants à long terme et définir les populations à risque ;
(plasmaphérèse) ou spécifique (immuno-adsorption) des anticorps – apprendre à améliorer la qualité des greffons qui proviennent de
pathogènes pour l’organisme. Cette technique, qui nécessite elle aussi donneurs décédés de plus en plus âgés ;
une circulation sanguine extracorporelle, est devenue incontournable en – mieux comprendre et donc prévenir le rejet chronique lié aux anti-
néphrologie et en transplantation, ce qui justifie son implantation dans corps anti-HLA spécifiques du donneur en limitant les baisses insuffi-
les unités d’hémodialyse. samment justifiées de l’immunosuppression chez le receveur en
Thierry PETITCLERC attendant des traitements plus ciblés ;
– développer les biomarqueurs qui permettront de moduler l’immu-
nosuppression sur des bases plus scientifiques ;
Transplantation rénale – évaluer les facteurs de risque de développer des complications infec-
tieuses ou tumorales ;
Pour la majorité des patients ayant une maladie rénale chronique par- – mieux comprendre les facteurs de récidive des néphropathies qui
venue au stade terminal, la transplantation rénale augmente à la fois la constituent un risque non négligeable de perte du greffon.
qualité et la quantité de vie, et ce à un coût moindre que celui de la dia- Les résultats de la transplantation rénale sont très bons à court terme,
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lyse. Mais cela n’est pas nécessairement vrai pour les patients les plus âgés mais ces progrès ne se traduisent pas encore par des améliorations signi-
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qu’il faut donc apprendre à mieux identifier. ficatives à long terme : c’est ce sur quoi nous devons progresser !
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Les défis auxquels nous sommes confrontés sont les suivants : Christophe LEGENDRE
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ANATOMIE DU REIN 1
ET APPLICATIONS CLINIQUES
Cédric Lebacle, Thomas Bessede
Introduction acidobasique. Le rein permet également l’élimination de déchets

toxiques provenant des différents métabolismes et notamment du cata-
Le rein est un organe rétropéritonéal qui se projette à la charnière tho- bolisme des protides (urée). Il intervient dans la synthèse de la vita-
mine D (1,25-dihydroxyvitamine D) et de l’érythropoïétine. Il sécrète la
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raco-abdominale. Certaines particularités anatomiques comme l’orienta-
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tion, la conformation des voies excrétrices, la disposition des éléments du rénine qui joue un rôle vital dans le contrôle de la pression artérielle. Le
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hile, la variabilité de la vascularisation, ou les rapports anatomiques ont rein excrète l’urine qui est un ultrafiltrat du sang contenant les subs-
tances de dégradation provenant des autres organes.
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une importance clinique. Dans une première partie descriptive, nous éta-
blirons les notions anatomiques fondamentales qui permettront, en De chaque côté, le rein et la surrénale sont contenus dans une loge
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seconde partie, d’appréhender les applications cliniques, thérapeutiques rénale située dans l’espace rétropéritonéal latéral (ou fosse lombale), en
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ou chirurgicales les plus récentes. arrière du péritoine pariétal postérieur, en dehors des vertèbres lombales
du muscle psoas.
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Anatomie descriptive [1, 3, 5, 9, 10] ly
Anatomie
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Points clés Le rein se compose :
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– d’un parenchyme entouré d’une capsule fibreuse, dont on dis-

– Le rein est composé d’un cortex et d’une médullaire. Les aires
ch
tingue, de la périphérie vers le hile, deux zones différentes :

médullaires sont les pyramides plus centrales séparées par des sections • le cortex, sous la capsule, riche en glomérules ;
de cortex. Ces segments de cortex sont appelés colonnes de Bertin.
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• la médullaire, formée des pyramides de Malpighi, au nombre de huit

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– L’axe du rein est parallèle à celui du muscle psoas. Les hiles rénaux à dix, dont le sommet bombe vers le hile et forme les papilles sur les-
sont donc orientés en dedans, vers le bas et l’avant. quelles viennent se ventouser les petits calices ;
5
– Le fascia de Gérota enveloppe le rein sur toutes ses faces excepté au – d’un sinus, adipeux et lymphoïde, dans lequel se logent la voie
4.
pôle inférieur. excrétrice en arrière et les vaisseaux rénaux en avant. Les axes des calices
.2
– De l’avant vers l’arrière, le hile est composé de la veine rénale, de et de leur tige convergent vers le pyélon.
l’artère rénale puis du système collecteur.
52
Chaque rein est entouré de tissu cellulograisseux et est situé, avec la

– L’artère rénale se divise en branches segmentaires. Classiquement,
3.
glande surrénale, dans un sac fibreux ; l’ensemble constitue la loge

la première branche est l’artère segmentaire postérieure, dont le trajet rénale.
19
est rétropyélique. Il y a généralement trois à quatre artères segmentaires

antérieures pré-pyéliques.
Rapports des reins
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– La segmentation de l’artère rénale est la suivante : artère rénale,

pu
artère segmentaire, artère interlobaire, artère arquée, artère interlobu- La position du rein dans le rétropéritoine varie selon le côté, le degré
laire puis artère afférente. d’inspiration, la position corporelle et la présence d’anomalies anato-
de
– La vascularisation rénale artérielle est terminale et son obstruction miques.

entraîne un infarctus parenchymateux. À l’inverse, le système veineux a Le fascia rénal (fascia de Gérota) présente un feuillet prérénal relative-
nt
de nombreuses suppléances anastomotiques transparenchymateuse et ment mince et un feuillet rétrorénal plus résistant (fascia de Zuc-
me
l’occlusion d’une veine segmentaire est sans conséquence pathologique. kerkandl). En avant et en arrière, ces feuillets s’insèrent sur les lèvres
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– Les variations anatomiques de la vascularisation artérielle sont fré- antérieures et postérieures du rein.
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quentes, survenant dans 25 à 40 % des cas. Le fascia rénal n’est pas en contact immédiat avec le rein et la glande
– Chaque pyramide rénale s’abouche dans un calice mineur par une surrénale. Il en est séparé chez l’adulte par la « capsule adipeuse du rein »
ch
papille. Un groupe de calices mineurs forme un calice majeur. Les qui est une lame cellulograisseuse molle. Cette capsule adipeuse s’insinue
le
calices majeurs se combinent pour former le bassinet/pelvis rénal. Il y entre le rein et la glande surrénale et son épaisseur a une grande variabi-
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a une grande variation de nombre, de la taille des calices et de la taille lité interindividuelle, dépendant de l’âge et de la masse graisseuse des
du pelvis rénal. La seule manière de considérer une forme pathologique individus.
est la mise en évidence d’une dysfonction. Les rapports postérieurs de la loge rénale sont, par l’intermédiaire de
cette coulée graisseuse : à l’étage thoracique, les 11e et 12e côtes, le réces-
sus costodiaphragmatique pleural, sous le poumon (qui ne descend pas
Généralité – physiologie au-dessous de T10), et à l’étage lombal, le fascia iliaca, le muscle carré des
Le rein est un organe pair situé dans l’espace rétropéritonéal mais dont lombes, le 12e pédicule intercostal, les nerfs ilio-hypogastriques et ilio-
la projection cutanée est thoraco-abdominale. Le rein assure le maintien inguinaux du plexus lombal et les muscles érecteurs du rachis.
de l’homéostasie, c’est-à-dire la permanence et la constance du milieu Les rapports antérieurs diffèrent à droite et à gauche. La loge rénale
intérieur : tension osmotique, équilibre hydroélectrolytique, équilibre droite est en rapport avec l’angle colique droit, la portion descendante du
2 ANATOMIE DU REIN ET APPLICATIONS CLINIQUES
2e duodénum par l’intermédiaire du fascia rétroduodéno-pancréatique, Configuration interne macroscopique

la vésicule biliaire et la face inférieure du foie. La loge rénale gauche est À la coupe rénale dans un plan frontal, on distingue de la périphérie
en rapport avec la queue du pancréas, la rate, la bourse omentale, l’esto- vers l’intérieur : la capsule, le cortex, la médullaire et le sinus.
mac, l’angle duodénojéjunal, les premières anses jéjunales, le mésocôlon La capsule est fibreuse. Au niveau du hile, elle pénètre dans le sinus et
transverse et l’angle colique gauche. recouvre la voie excrétrice et les vaisseaux. Elle est clivable du rein mais
faiblement extensible (sa mise en tension brutale provoque des douleurs
Configuration externe du rein intenses de colique néphrétique).
Le rein a la forme d’un haricot de 10 à 12 cm de longueur, 5 à 7 cm La corticale (ou cortex), épaisse de 1 cm, a une couleur jaune rou-
de largeur et 3 cm d’épaisseur, pesant 140 à 150 g chez l’homme et 125 geâtre. Les points rouge foncé sont les corpuscules rénaux (de Malpighi)
à 135 g chez la femme. Sa couleur est rouge brun et sa consistance est et correspondent aux glomérules.
ferme. Les reins se projettent différemment à droite et à gauche car le La médullaire, plus foncée que le cortex, n’est pas un tissu continu mais
rein droit, répondant au foie, est décalé d’une demi-vertèbre vers le bas. présente une alternance de 8 à 10 pyramides rénales (de Malpighi) et de
Chez un adulte en position couchée, respiration bloquée, le rein gauche colonnes rénales (de Bertin). Les sommets des pyramides rénales pénètrent
se projette du milieu de T11 à l’apophyse costiforme de L2. Le rein droit dans le sinus du rein où elles dessinent le relief des papilles rénales.
se projette du disque T11-T12 à l’apophyse costiforme de L3. Ils Le cortex rénal semble « rejoindre » les sinus du rein en passant par les
paraissent « posés » sur chaque muscle psoas dans les fosses lombales et colonnes rénales de Bertin qui elles-mêmes correspondent à des zones de
en épousent la conformation. Le grand axe de chaque rein est oblique en concentration des vaisseaux (artères péripyramidales). Cette disposition jus-
m
co
haut et en dedans. Un rein de taille normale ne dépasse pas en avant le tifie que l’abord percutané de la voie excrétrice du rein soit réalisé au travers
plan frontal passant par le corps vertébral (Figure 1-1) [10].
l.
d’une pyramide rénale, en évitant les colonnes de Bertin et les larges vais-
Le bord latéral est convexe, crénelé chez l’embryon (disposition lobu- seaux qu’elles contiennent. Le sinus et les papilles rénales forment ainsi à ce
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laire du rein fœtal) mais lisse chez l’adulte et le bord médial est concave. niveau les calices mineurs. La confluence de ces calices forme les calices
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Au niveau de ce dernier se trouve le hile du rein, limité par deux lèvres, rénaux majeurs répartis en trois groupes : supérieur, moyen et inférieur qui
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une antérieure, proéminente et une postérieure. Le parenchyme rénal est se réunissent pour former le pelvis rénal (entonnoir du bassinet) qui se pour-
entouré d’une capsule, elle-même entourée de graisse dans la loge rénale suit par l’uretère. Les axes des tiges calicielles sont tous dirigés médialement
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et de quelques vaisseaux vascularisant la capsule par la périphérie. Le vers le pyélon. Ces tiges convergent et sont donc dirigées vers l’avant pour les
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principal moyen de sustentation des reins est réalisé par un fascia rénal et calices postérieurs, vers l’arrière pour les calices antérieurs, vers le haut pour
une capsule adipeuse périrénale. li
les calices inférieurs et vers le bas pour les calices supérieurs (Figure 1-2).
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pa
5
4.
.2
52
3.
19
Figure 1-1 Projection des reins et orientation des voies

is
excrétrices [4]. a) Orientation rénale frontale et bord

pu
médial des grands psoas. b) Orientation rénale trans-

versale et bord médial des grands psoas. c) Orientation
de
rénale sagittale et lordose lombaire.

nt
me
ge
ar
ch
le
Te
Figure 1-2 Morphologie externe de la voie excrétrice

supérieure intrarénale, vue de face.
ANATOMIE DU REIN ET APPLICATIONS CLINIQUES 3
L’architecture du rein est lobulaire : un lobe comporte une pyramide majeurs (supérieur moyen et inférieur). Ces calices se rejoignent pour
rénale et le cortex correspondant. former le pelvis rénal ou bassinet.
Dans chaque lobe, on peut distinguer autant de lobules qu’il existe de Les vaisseaux et les tubes sont parallèles, ce qui donne à l’ensemble
parties radiées des lobules corticaux rénaux. l’aspect rayonné de la médullaire à la coupe macroscopique. Une réab-
sorption importante d’eau et de glucose s’effectue de l’urine primaire
Structure et configuration microscopique vers le sang selon le principe de multiplication de concentration par
contre-courant au niveau du tube rénal situé dans la médullaire, ce qui
PARENCHYME RÉNAL • La division vasculaire ne correspond pas à la aboutit à l’urine secondaire qui est excrétée dans le tube rénal (concen-
division lobulaire. Les vaisseaux du rein se placent au niveau du hile dans tration à 1 % de l’urine primaire, soit 1,5 litre/jour en moyenne).
un espace conjonctif entre le sinus et le parenchyme rénal. L’artère rénale
se ramifie en donnant des branches qui pénètrent dans la médullaire,
entre les pyramides : les artères péripyramidales. Elles se divisent en pre-
Vascularisation
nant un trajet arciforme entre la médullaire et le cortex pour devenir des Le hile du rein est situé dans sa concavité médiale en regard de L1. Il
artères arquées. Dans le cortex, les artères se disposent de façon radiaire contient le bassinet en arrière et le pédicule vasculaire rénal en avant.
(artères interlobulaires) et abandonnent des branches afférentes vers la Le bassinet comporte deux parties : une partie intrarénale résultant de
périphérie qui fournissent les pelotons vasculaires des glomérules ainsi la confluence des calices et une partie extrarénale apparaissant au-dessous
que des branches vers le centre, les artérioles droites. À partir des capil- du pédicule vasculaire. Il se termine par l’uretère au niveau de la jonction
pyélo-urétérale.
m
laires de la pyramide ou des capillaires artériels efférents des glomérules,
co
le sang gagne le réseau capillaire du cortex qui se draine dans les veines Le pédicule vasculaire rénal est constitué de la veine en avant et de
l’artère en arrière. Cette disposition explique que le repérage et le
l.
interlobulaires, puis les veines arquées et les veines interlobulaires rejoi-
contrôle de l’artère soient plus aisés par les voies d’abord chirurgical pos-
ai
gnant la veine rénale (Figure 1-3) [1].
térieures (lombotomie, lomboscopie). Le pédicule est entouré des lym-
gm
NÉPHRON • Le néphron est l’unité fonctionnelle du rein. phatiques et des lymphonœuds aorticorénaux et il diffère à droite et à
r@
La régulation du milieu intérieur (équilibre sel/eau et acide/base) se gauche (Figure 1-4).
fait grâce au néphron. Il comporte le glomérule rénal et le tube collec- À droite : le bord interne du rein droit est en contact avec le bord droit
te
teur qui y est annexé. Un rein adulte contient 0,9 à 1,6 million de de la veine cave inférieure.
ns
néphrons et 20 % du débit cardiaque passe par les reins. L’urine pri- L’artère rénale droite prend naissance sur la face latérale de l’aorte en
maire est l’ultrafiltrat initial du sang au niveau des glomérules rénaux li
regard de L1, se dirige horizontalement en arrière de la veine cave infé-
rieure puis rejoint le hile au-dessus et en arrière de la veine rénale droite.
ly
situés dans le cortex et correspond à une excrétion de 150 litres par
jour. Les capillaires glomérulaires sont tapissés de cellules épithéliales Lorsque le hile est envahi par un cancer du rein, l’artère rénale droite
ar
spécialisées appelées podocytes. L’urine primaire emprunte ensuite le peut être disséquée et contrôlée en inter-aortico-cave, avant sa portion
ch
tube contourné proximal puis l’anse de Henlé (branche descendante et rétro-cave.

branche ascendante) dans le cortex et dans la médullaire et le tube La veine rénale droite est courte et se jette sur le bord droit de la veine
r
contourné distal. Ce tube contourné revient à proximité du glomérule cave, toute proche. Ainsi, les cancers du rein droit ont tendance à se dis-
pa
initial et du tube contourné proximal et s’engage à nouveau en profon- séminer rapidement à la veine cave inférieure par voie veineuse (throm-
deur jusqu’à se prolonger en un tubule collecteur. La réunion des bus néoplasique intra-cave). Elle n’a pas de branche veineuse afférente
5
4.
tubules/canaux collecteurs de multiples néphrons forme les conduits car la veine surrénale droite se jette à la face postérieure de la veine cave
inférieure rétro-hépatique (il existe parfois une veine surrénale acces-
.2
papillaires qui se terminent au sommet de la papille pour donner une

zone criblée. soire). C’est la brièveté de la veine rénale droite qui explique, d’une part,
52
La papille rénale est la pointe d’une pyramide médullaire et constitue la préférence à prélever le rein gauche chez les donneurs vivants et,
3.
la première structure du système collecteur du rein. Chaque papille se d’autre part, la nécessité de réaliser un allongement veineux par plastie
19
jette dans un calice mineur. Chaque calice mineur se rétrécit en un cave sur des transplants prélevés chez les donneurs décédés.
infundibulum qui se joint à d’autres pour former deux ou trois calices
is
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Te
Figure 1-4 Vascularisation rénale de type modal. Le plan veineux est en

Figure 1-3 Anatomie artérielle intrarénale. avant du plan artériel.
4 ANATOMIE DU REIN ET APPLICATIONS CLINIQUES
À gauche : l’artère rénale gauche est légèrement plus courte qu’à droite, RENAL score [15]
entre l’aorte et le hile du rein. Après avoir abandonné des collatérales
pour la glande surrénale et la voie excrétrice (artère urétérique supé- RENAL score est une abréviation pour : radius (diamètre maximal en
rieure), elle se divise habituellement au bord médial du pelvis rénal en centimètres) ; exophytique/endophytique ; nearness, caractère proche du
deux troncs principaux : un rameau ventral (prépyélique) en avant et un système collecteur ; antérieur/postérieur ; localisation par rapport aux
rameau dorsal (rétropyélique) en arrière. lignes polaires.
Il peut exister également une artère du segment crânial (polaire supé- Les rapports normalisés sur la taille de la tumeur rénale, l’emplace-
rieure) ou, moins fréquemment, une artère du segment caudal qui rejoint ment et la profondeur sont essentiels pour la prise de décision et des
les deux pôles sans traverser le hile rénal. Ces artères polaires peuvent naître comparaisons efficaces. Le RENAL Score Nephrometry est un système de
aussi de l’aorte. Le mode de division terminale de l’artère rénale en rameau classification normalisée reproductible qui quantifie la saillie interne ou
antérieur et rameau postérieur est identique à droite et à gauche. externe de masses rénales. L’évaluation de ce score en préopératoire avant
Les artères capsulo-adipeuses forment un réseau artériel fin, exorénal une néphrectomie partielle permet une évaluation objective de la diffi-
et sont connectées à toutes les artères de la région. culté opératoire en fonction des données de l’imagerie de planification.
La veine rénale gauche est longue, horizontale et « barre » la cavité Cette nouvelle approche pour la caractérisation systématique des
abdominale à hauteur de L1 en arrière du bloc duodéno-pancréatique tumeurs rénales fournit un outil pour des comparaisons significatives des
(repère d’imagerie). Son origine est issue de la réunion des veines de masses rénales dans la pratique clinique et dans la littérature urologique.
chacun des segments du rein : un segment crânial (polaire supérieur), un
m
segment caudal, deux segments ventraux (antérosupérieur et inférieur) et
co
un segment dorsal. La veine rénale gauche est horizontale, en avant de
Mayo adhesive score [7]
l.
l’aorte, dans la pince artérielle constituée par la face ventrale de l’aorte et Les scores morphométriques tels que le RENAL score négligent les
ai
la face dorsale de l’artère mésentérique supérieure (pince vasculaire aor- autres facteurs propres au patient qui peuvent compliquer les aspects
gm
tomésentérique). Elle se termine au bord gauche de la veine cave infé- techniques de la néphrectomie partielle. La graisse périrénale adhérente
rieure, un peu au-dessus de l’abouchement de la veine rénale droite. La
r@
(adherent perinephric fat [APF]) est un facteur connu de néphrectomie
veine rénale gauche reçoit le sang arrivant de la veine génitale gauche, du partielle difficile. Le score Mayo adhesive probability (MAP) sur une
te
tronc veineux réno-azygo-lombaire et de la veine surrénale gauche. Le échelle de 0 à 5 permet de prédire la présence de graisse périrénale adhé-
ns
débit veineux de la veine rénale gauche peut être responsable d’un moins rente. Elle a été observée chez 6 % des patients avec un score de MAP de
bon retour veineux génital gauche responsable d’une varicocèle gauche li
0,16 % avec un score de 1, chez 31 % des patients avec un score de 2,
quasi physiologique. chez 73 % des patients avec un score de 3-4 et chez 100 % des patients
ly
avec un score de 5. Le score MAP prédit avec précision la présence d’APF

ar
Vascularisation lymphatique chez les patients subissant une néphrectomie partielle.

ch
Le drainage lymphatique s’effectue le long du pédicule rénal jusqu’au

groupe des lymphonœuds péri-aortiques et péricaves. Ces lymphatiques Chirurgie percutanée [12]
r
donnent ensuite le tronc lombaire gauche qui, en s’unissant au tronc lom-

pa
baire droit et au tronc intestinal, forme la citerne du chyle (de Pecquet). La présence de volumineux calculs rénaux peut nécessiter un abord
5
percutané des cavités rénales (par opposition à l’endo-urologie) : la

4.
Innervation néphrolithotomie percutanée (NLPC). Le principe consiste à réaliser

.2
Les reins sont innervés par des fibres végétatives groupées autour de une ponction calicielle dans la voie excrétrice du rein en passant directe-
ment par voie lombaire chez un patient en position de décubitus latéral
52
l’artère rénale. Le rein appartient embryologiquement à de nombreux

étages métamériques, ce qui explique le nombre et la topographie d’ori- ou ventral.
3.
gine de ses pédicules nerveux. Le plexus rénal est constitué d’origines Les calices les plus accessibles sont les calices inférieurs et moyens,
19
multiples : ganglion semi-lunaire, ganglion aorticorénal, nerf petit en passant dans l’espace entre la 12e côte et la crête iliaque ou entre
splanchnique (ou nerf splanchnique inférieur), ganglion mésentérique la 11e et 12e côte. L’orientation de l’aiguille de ponction doit tenir
is
supérieur, plexus intermésentérique, ganglions sympathiques lombaires. compte de l’orientation du rein de 45° vers l’avant dans le plan axial
pu
Les nerfs groupés autour de l’artère rénale constituent en se divisant et (voir Figure 1-1), et de celle des tiges calicielles dans les trois dimen-
sions. La recherche de l’axe de pénétration de l’aiguille se fait par le
de
en s’anastomosant un plexus à mailles lâches, situé en partie sur la face

antérieure et en partie sur la face postérieure de l’artère. Des rameaux double contrôle échographique et radiologique. Une entrée calicielle
par la papille ou juste à côté de la papille peut être considérée comme
nt
contournent le bord supérieur et le bord inférieur du vaisseau. Parfois,

quelques filets se situent en avant de la veine. Les divisions du plexus excellente. Ce type de pénétration confère au futur tunnel un très
me
suivent les divisions artérielles et accompagnent les branches artérielles bon trajet parenchymo-calicopyélique, minimise le risque hémorra-
ge
terminales jusque dans le sinus du rein ; avant de disparaître dans le gique et limite les fuites du liquide d’irrigation.
Le trajet réalisé par une aiguille de ponction est ensuite progressive-
ar
sinus, elles abandonnent quelques fins rameaux qui se perdent rapide-

ment dans l’épaisseur de la capsule propre. En cas de duplicité artérielle, ment dilaté afin d’obtenir un trajet suffisamment large permettant
ch
chaque artère possède un plexus. l’introduction d’un néphroscope dont le diamètre peut être variable et
le
diminue actuellement avec la miniaturisation et l’apparition de mini-/

Te
micronéphroscopes.
Applications cliniques La fragmentation et l’extraction du calcul sont ensuite réalisées. Une
sonde de néphrostomie peut ensuite être laissée comme drainage pos-
Les notions générales de l’anatomie rénale permettent de saisir les sub- topératoire.
tilités et les discussions de stratégie opératoire rénale. Elles élargissent le
champ d’application de l’anatomie conventionnelle et peuvent concer- Dénervation [4, 8, 11, 13, 16]
ner la chirurgie endoscopique ou percutanée lithiasique comme la
chirurgie laparoscopique carcinologique ou la chirurgie ouverte en L’hypertension artérielle essentielle est multifactorielle. Les reins et leur
transplantation. Nous nous limiterons aux discussions les plus impor- hyperactivité sympathique jouent un rôle central dans l’hypertension arté-
tantes ou les plus récentes. rielle réfractaire. Il existe deux sous-groupes de voies nerveuses sympa-
ANATOMIE DU REIN ET APPLICATIONS CLINIQUES 5
thiques appartenant au plexus rénal, les fibres afférentes et les fibres

efférentes. Les fibres afférentes modulent le flux sympathique des centres
Clampage électif des branches
de contrôle centraux en envoyant des informations sensitives provenant artérielles [14]
des chémorécepteurs et mécanorécepteurs du parenchyme rénal. Une
agression rénale comme une ischémie ou une hypoxie augmente l’activité À l’inverse, la multiplicité des artères rénales en cas de variation anato-
des voies nerveuses afférentes, ce qui provoque une vasoconstriction et mique, ou une division suffisamment précoce, peut faciliter une
donc une hypertension. De même, l’augmentation de l’activité des voies néphrectomie partielle. En effet, en raison du caractère terminal de la
efférentes stimule la libération de rénine au niveau de l’artériole afférente vascularisation rénale (absence d’anastomoses intraparenchymateuses),
de l’appareil juxtaglomérulaire à l’origine de l’hypertension. un clampage électif permet de diminuer le temps d’ischémie chaude du
Cette physiopathologie justifie une nouvelle thérapeutique de parenchyme rénal sain le temps de la tumorectomie tout en permettant
l’hypertension artérielle réfractaire utilisée en Europe depuis 2010 : la un bon contrôle du saignement. La visualisation sur le néphrogramme de
dénervation rénale par radiofréquence endovasculaire au niveau des planification préopératoire d’une artère polaire à destinée de la tumeur,
artères rénales. Cependant, cette technique ne peut s’appliquer en cas ou du moins du pôle rénal en question permet de réaliser un clampage
d’artère rénale trop courte, de trop petit calibre ou présentant une sté- vasculaire sélectif. Le caractère optimal de ce clampage peut être contrôlé
nose ; son efficacité a même été remise en question et de nouvelles pendant la chirurgie par l’injection de vert d’indocyanine photoréactif à
connaissances en anatomie, neurologie et physiologie sont nécessaires. la lumière infrarouge.
En particulier, le calibre, le nombre, la localisation ou la distance entre
m
les fibres nerveuses et l’intima artérielle sont des données à préciser pour
Conclusion
co
optimiser la voie endovasculaire de la dénervation.
l.
L’anatomie rénale a une importante variabilité et une connaissance
ai
Voies d’abord chirurgicales [6] approfondie de l’anatomie intra- et extrarénale de chaque patient est
gm
devenue indispensable pour envisager une prise en charge mini-invasive
r@
La situation thoraco-abdominale des reins dans les fosses lombales personnalisée des pathologies tumorales ou lithiasiques du rein. L’anato-
illustre les voies d’abord chirurgicales qui doivent être adaptées aux indi- mie vasculaire rénale revêt un caractère déterminant dans le prélèvement
te
cations : une tumeur du rein antérieure ou plutôt postérieure pourra être ou la transplantation rénale.
ns
abordée par voie antérieure « transpéritonéale » ou postérieure par lom-
botomie ou lomboscopie. Une lombotomie correspond à une incision li
oblique le long de la pointe de la 12e côte dirigée vers l’épine iliaque anté-
ly
BIBLIOGRAPHIE
rosupérieure de l’os du bassin chez un patient en décubitus latéral.
ar
Les antécédents chirurgicaux abdominaux pourvoyeurs d’adhé- 1. Anderson JK, Jeffrey A, Cadeddu JA. Surgical anatomy of the retrope-
ch
rences péritonéales, ou la présence de reins volumineux dans le cadre ritoneum, adrenals, kidneys, & ureters. In : Campbell Walsh Urology.
d’une polykystose rénale, la nécessité d’accès aux gros vaisseaux en 10th ed. Elsevier : 2012.
r
2. Aristotle S, Sundarapandian null, Felicia C. Anatomical study of varia-

cas de thrombus veineux tumoraux pourront modifier la voie d’abord
pa
tions in the blood supply of kidneys. J Clin Diagn Res, 2013, 7 : 1555-7.
chirurgicale. 3. Bacqué P, Maes B. Manuel pratique d’anatomie. Paris : Ellipses ;
5
2008.
4.
Variations vasculaires [2] 4. Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW, et al. A controlled trial of renal
denervation for resistant hypertension. N Engl J Med, 2014, 370 :
.2
1393-401.
La multiplicité des artères rénales est fréquente (25 à 40 % des
52
5. Chevallier JM, Vitte E. Anatomie. 1 : Le tronc. Paris : Médecine

reins). Le rein peut comporter jusqu’à 5 artères. Il n’est pas rare non
3.
Sciences Publications - Lavoisier ; 2011.

plus de voir une artère aborder le rein par l’une de ses extrémités. Ces 6. Cussenot O, Gasman D, Le Duc A. Voies d’abord du rein. EMC -
19
artères polaires viennent d’ordinaire soit de l’artère rénale, soit de Techniques chirurgicales - Urologie, 1994, 5(2) : 1-0.
l’aorte. Dans ce dernier cas, la chirurgie du prélèvement/transplanta- 7. Davidiuk AJ, Parker AS, Thomas CS, et al. Mayo Adhesive Probability
is
tion rénale est plus complexe, pouvant nécessiter la réunion de patchs Score : an accurate image-based scoring system to predict adherent
perinephric fat in partial nephrectomy. Eur Urol, 2014, 66 : 1165-71.
pu
artériels, l’implantation d’une artère polaire dans la principale ou des

anastomoses séparées selon la longueur des artères et l’athérome en pré- 8. Delmas J, Laux G. Système nerveux sympathique ; étude systématique
de
et macroscopique, introduction à la physio-pathologie du sympa-

sence. La préservation d’une artère polaire inférieure est déterminante thique. Paris : Masson ; 1952.
pour éviter une nécrose urétérale dans les suites de la transplantation.
nt
9. Delmas A, Rouvière H. Anatomie humaine. Descriptive, topographique

La présence de plusieurs artères rénales chez un potentiel donneur et fonctionnelle. Membres 15e éd., Paris : Elsevier Masson ; 2002.
me
vivant apparenté peut inciter à prélever le rein controlatéral, modifier 10. Henry N, Sèbe P. Anatomie des reins et de la voie excrétrice supé-
ge
la voie d’abord voire récuser le don. Les artères rénales polaires infé- rieure. EMC Néphrologie 2008.
ar
rieures du rein droit ont tendance à passer en avant de la veine cave 11. Hovelacque A. Anatomie des nerfs crâniens et rachidiens et du système
inférieure, tandis que les artères polaires inférieures gauches peuvent grand sympathique chez l’homme. Paris : G. Doin et cie ; 1927.
ch
croiser le système collecteur par l’avant et être responsables d’un syn- 12. Hoznek A, Rode J, Ouzaid I, et al. Modified supine percutaneous
le
nephrolithotomy for large kidney and ureteral stones : technique and

drome d’obstruction de la jonction pyélo-urétérale. results. Eur Urol, 2012, 61 : 164-70.
Te
Ces variations anatomiques interviennent lors de la chirurgie partielle 13. Lusch A, Leary R, Heidari E, et al. Intrarenal and extrarenal autono-
du rein, dont la vascularisation doit être étudiée lors de la planification mic nervous system redefined. J Urol, 2014, 191(4) : 1060-5.
préopératoire. En effet, un clampage pédiculaire partiel involontaire peut 14. Martin GL, Warner JN, Nateras RN, et al. Comparison of total, selective,
être source d’hémorragie peropératoire. and nonarterial clamping techniques during laparoscopic and robot-
La capsule adipeuse du rein reçoit de l’artère rénale, des artères surré- assisted partial nephrectomy. J Endourol Endourol Soc, 2012, 26 : 152-6.
nales, de l’artère testiculaire ou ovarique, des artères coliques supérieures, 15. Parsons RB, Canter D, Kutikov A, Uzzo RG. Renal nephrometry sco-
lombales et parfois même de l’aorte de fins rameaux qui s’anastomosent ring system : the radiologist’s perspective. AJR Am J Roentgenol,
2012, 199 : W355-9.
entre eux. L’une de ces anastomoses s’étend, le long du bord externe du 16. Sakakura K, Ladich E, Cheng Q, et al. Anatomic assessment of sym-
rein, depuis l’artère surrénale jusqu’à une branche de l’artère testiculaire, pathetic peri-arterial renal nerves in man. J Am Coll Cardiol, 2014,
et forme l’artère capsulaire. 64 : 635-43.
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Coordonné par Éric Thervet
Explorations rénales
Partie 1
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MESURE ET ESTIMATION 2
DE LA FONCTION RÉNALE
Martin Flamant, Emmanuelle Vidal-Petiot
Introduction Mesure du débit de filtration

La prévalence de la maladie rénale chronique (MRC) croît avec l’augmen- glomérulaire
m
tation de l’incidence de l’hypertension artérielle et du diabète de type 2, et
co
avec le vieillissement de la population. Le débit de plasma filtré par les reins, La mesure du DFG fait appel au concept de clairance, qui entend que
l.
ou débit de filtration glomérulaire (DFG), baisse avec la diminution du pour une substance dont la filtration glomérulaire est libre (c’est-à-dire
ai
nombre de néphrons fonctionnels, que cette baisse soit liée à l’âge ou à une dont la concentration dans le filtrat glomérulaire est égale à la concentra-
tion dans le plasma, condition remplie pour les substances de petite taille
gm
atteinte lésionnelle pathologique, ce qui fait du DFG le meilleur marqueur
quantitatif de fonction rénale. L’évaluation du DFG a de nombreux intérêts et non liées aux protéines), et qui, dans son transit tubulaire, n’est ni
r@
unité de temps ([U] × V, produit de la concentration urinaire de cette
cliniques. Il est nécessaire au diagnostic de la MRC, puisqu’une valeur de réabsorbé, ni sécrété, ni métabolisé, la quantité excrétée dans l’urine par
te
DFG inférieure à 60 ml/min/1,73 m2 définit par définition l’existence d’une
([P] × DFG, produit de sa concentration plasmatique P et du DFG). La
substance U et du débit urinaire V) est égale au débit de filtrée
ns
MRC, qu’il y ait ou non des éléments non fonctionnels associés. A contrario,
clairance urinaire de telles substances ([U] × V/[P]) est par conséquent
une valeur de DFG entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2 ne permet pas seule de li
définir l’existence d’une MRC, dont le diagnostic est alors retenu en cas
ly
d’arguments morphologiques ou d’autres arguments biologiques (anomalie égale au DFG. Il n’y a pas de substance endogène qui réponde totale-
ar
échographique, hématurie, trouble tubulaire, protéinurie, etc.) [20]. La dis- ment à ces critères. La mesure du DFG fait donc appel à des substances
exogènes. Ces substances sont administrées soit en bolus unique, soit par
ch
crétisation de la valeur de DFG permet en outre de définir des stades de gra-

vité de la MRC (Tableau 2-I), qui guident la prise en charge médicale, et en perfusion continue (méthode à l’équilibre). Pour augmenter la précision
d’une telle mesure, la clairance urinaire est la moyenne de clairances
r
particulier le rythme de surveillance. Il a été proposé d’adjoindre à cette clas-

pa
sification fonctionnelle une classification du degré d’albuminurie, la combi- obtenues sur des recueils urinaires fractionnés successifs (5 à 6 périodes
natoire des deux paramètres potentialisant l’appréciation du risque évolutif de 30 minutes). En outre, si cette substance exogène est de distribution
5
de la MRC et les risques métaboliques et cardiovasculaires [32]. Ainsi, la extracellulaire exclusive et qu’elle n’a pas de clairance extrarénale, le
4.
prévalence des complications et le risque de maladie cardiovasculaire aug- DFG peut être approché à partir de la décroissance de sa concentration
.2
mentent dès le stade 3, quand le DFG est inférieur à 60 ml/min/1,73 m2 plasmatique. Cette décroissance dépend dans un premier temps de sa
52
[39, 52]. Pour les médicaments ayant une clairance rénale, le DFG est sou- distribution extracellulaire et de son élimination rénale, puis dans un
deuxième temps de sa seule élimination rénale (pente rénale). La clai-
3.
vent un élément décisionnel dans l’adaptation posologique ou la contre-

indication d’administration [37]. Enfin, la valeur de DFG peut définir une rance plasmatique de la substance est égale au rapport entre sa quantité
19
indication à initier un traitement de suppléance par dialyse péritonéale ou injectée et l’aire sous la courbe qui relie la concentration plasmatique et
hémodialyse ou encore à proposer une transplantation préemptive. Déter- le temps. Le plus souvent, la clairance plasmatique est extrapolée à partir
is
miner la valeur du DFG est par conséquent un élément important dans la de la seule pente rénale et de corrections mathématiques, la plus utilisée
pu
prise en charge des malades rénaux chroniques. Le DFG peut être mesuré à étant celle proposée par Bröchner-Mortensen [3]. La clairance urinaire
de
partir de la clairance d’un traceur exogène, ou approché à partir de subs- représente la méthode de référence, car elle n’est pas influencée par l’exis-
tances endogènes dont la principale utilisée reste la créatinine. tence d’une clairance extrarénale. La clairance plasmatique est une alter-
nt
native intéressante à la clairance urinaire, en cas de troubles de la vidange

vésicale.
me
Tableau 2-I Classification en stades évolutifs de la maladie rénale chro-

ge
nique (MRC). Traceurs exogènes

ar
ch
DFG (ml/min/ Inuline

Stade MRC Description
1,73 m2)
le
L’inuline est un polymère de fructose (polyfructosan) aux caractéris-

Te
> 90 Normal* ou MRC stade 1 Absence d’insuffisance rénale tiques idéales [43]. Le fait que l’inuline a été la première utilisée conduit
à considérer sa clairance comme l’étalon de la mesure du DFG. Malgré
[60-90] Normal* ou MRC stade 2 Insuffisance rénale légère cela, un certain nombre de limites à cette technique existent. Le dosage
[45-60] MRC stade 3a Insuffisance rénale modérée de l’inuline est un dosage multi-étapes (hydrolyse puis méthode colori-
[30-45] MRC stade 3b Insuffisance rénale modérée métrique), avec une possible interférence avec le glucose, ce qui peut
contribuer à diminuer la précision du dosage.
[15-30] MRC stade 4 Insuffisance rénale sévère
[0-15] MRC stade 5 Insuffisance rénale terminale Radiopharmaceutiques
* En l’absence d’anomalie morphostructurelle, de protéinurie, d’anomalie du sédiment urinaire, de Ce sont des substances idéales vis-à-vis de leur comportement rénal, et
signe tubulaire et hors contexte de transplantation rénale. marquées radioactivement. Les principaux radiopharmaceutiques utilisés
10 EXPLORATIONS RÉNALES
sont l’iothalamate marqué à l’iode (125I Iothalamate), le diéthylène tria- technique de dosage est largement utilisée depuis quelques années en
mino-penta-acétate marqué au technetium (99mTcDTPA) et l’éthylène contexte pédiatrique, et est désormais recommandée par la Haute auto-
diamine tétra acétique acide marqué au chrome 51 (51CrEDTA). Ces rité de santé (HAS ; Évaluation du débit de filtration glomérulaire et du
composés ont pour principal avantage une grande précision de dosage, et dosage de la créatininémie dans le diagnostic de la maladie rénale chro-
une distribution rapide. Ils peuvent être utilisés en clairance urinaire ou nique chez l’adulte – Recommandations 2011). Une autre avancée
plasmatique (avec malgré tout une surestimation modérée du DFG réel importante dans le domaine analytique est celui de la standardisation du
avec la méthode plasmatique). Les limites sont celles inhérentes au dosage, permettant la reproductibilité du dosage. Depuis 2007, le Natio-
maniement de produits radioactifs (injection dans un service agréé, nal Institute of Standards and Technology (NIST, États-Unis) et l’Insti-
contre-indication en cas de grossesse, gestion des produits radioactifs), tute for Reference Materials and Measurements (IRMM, Union
même si l’exposition radioactive reste faible. Européenne) proposent des standards de créatininémie obtenus par
méthode spectrométrique (IDMS). Il a été évalué que l’absence de
Produits de contraste iodés calibration peut induire un biais dans l’estimation du DFG, pouvant
Les produits de contraste hydrosolubles, et en particulier l’iohexol, ont atteindre 25 % pour des valeurs de DFG supérieures à 100 ml/min/
été proposés comme marqueur du DFG [14]. L’iohexol est proposé 1,73 m2. Quelle que soit la méthode de dosage (enzymatique ou colori-
comme alternative à l’inuline, dans les structures non agrées pour l’utili- métrique) et l’automate utilisé, il est désormais recommandé une calibra-
sation de produits radioactifs. Il est principalement utilisé en mesure de tion sur ces standards IDMS.
clairance plasmatique après injection unique. Cependant, la vitesse de
m
co
distribution de l’iohexol est lente, ce qui nécessite, pour une bonne pré- Clairance urinaire de la créatinine
l.
cision, que les clairances plasmatiques soient effectuées avec des temps Compte tenu des caractéristiques de la créatinine, la clairance urinaire
tardifs (10 heures, voire 24 heures), ce qui n’est pas toujours possible en
ai
de la créatinine est proche du DFG, avec malgré tout une surestimation
pratique clinique courante [49]. relative d’environ 10 à 20 %, en rapport avec la sécrétion tubulaire rénale
gm
de créatinine [31]. En cas d’insuffisance rénale, la quantité nette de créa-
r@
tinine sécrétée augmente, expliquant une surestimation du DFG pou-
Estimation du débit de filtration
te
vant aller jusqu’à un facteur 2 pour des valeurs de DFG inférieures à
glomérulaire 20 ml/min/1,73 m2. La mesure de la clairance urinaire de créatinine
ns
après administration de la cimétidine donne une valeur proche du DFG
li
réel, mais cette procédure est peu utilisée dans les faits [51]. De fait, la
Marqueur créatinine
ly
véritable limite à l’utilisation de la clairance urinaire de la créatinine
ar
comme estimation du DFG réside dans l’incertitude sur le caractère

La créatinine est la substance endogène dont les caractéristiques sont
complet du recueil urinaire des 24 heures. Au total, cette méthode est
ch
les plus proches d’une substance idéale, ce qui explique qu’elle soit le
globalement peu performante pour estimer le DFG et n’est plus recom-
marqueur de filtration le plus utilisé en pratique clinique. La créatinine
mandée pour l’évaluation du DFG [20].
r
est le produit du métabolisme de la créatine musculaire, ce qui explique

pa
que la production quotidienne de créatinine est très fortement liée à la

masse musculaire [17]. Pour un même individu, cette production est Estimation du DFG à partir de la créatininémie
5
4.
relativement stable dans le temps sur de courtes périodes et sur le nycthé- CRÉATININE PLASMATIQUE • Il existe une relation inverse entre la
mère. Il existe cependant des facteurs de variations aiguës de production
.2
créatinine plasmatique et le DFG (Figure 2-1), ce qui explique que la

de créatinine, après des repas riches en créatine ou après un effort mus-
52
créatininémie est un marqueur peu sensible de l’insuffisance rénale débu-

culaire intense [38]. Sur de longues périodes, l’excrétion de créatinine tante (créatininémie peu augmentée), mais très sensible en cas d’insuffi-
3.
varie avec l’évolution de la masse musculaire. Si la créatinine n’est pas

créatininémie de 50 à 60 μM traduit une baisse du DFG de 20 % de la
sance rénale avancée. Par exemple, une augmentation de la valeur de
19
tout à fait une substance idéale, c’est qu’il existe une sécrétion tubulaire
active de créatinine, via le transporteur cationique de type 2 (OCT2) même façon qu’une augmentation de 250 à 300 μM. Par ailleurs, le
is
tubulaire proximal. La créatinine sécrétée représente une part minoritaire DFG n’est pas le seul déterminant de la valeur de créatininémie. Ainsi,
mais non négligeable de l’excrétion urinaire de créatinine. Cette sécré-
pu
une même valeur de créatininémie peut définir une fonction rénale nor-
tion de créatinine est en partie dépendante du niveau de fonction rénale,
de
male chez une personne à la masse musculaire importante et une insuffi-

le débit de sécrétion augmentant avec la diminution du DFG [31]. Cer- sance rénale chez une personne faiblement musclée. La valeur de
tains médicaments peuvent interférer avec la sécrétion de créatinine.
nt
créatininémie ne doit donc plus être utilisée pour estimer quantitative-

C’est le cas notamment de la cimétidine et du cotrimoxazole [25, 51].
ment la fonction rénale. Elle reste en revanche l’outil de référence pour
me
détecter une insuffisance rénale aiguë, les variations de créatininémie sur

ge
Méthode de dosage de la créatinine plasmatique une courte période pour un même individu ne pouvant être le fait que
ar
La concentration de la créatinine dans le plasma et les urines peut être d’une variation en sens inverse du DFG.
obtenue par différentes techniques.
ch
La chromatographie en phase liquide à haute performance (high per- FORMULES D’ESTIMATION DU DFG DÉRIVÉES DE LA CRÉATI-
le
formance liquid chromatography [HPLC]) et la spectrométrie de masse NINÉMIE • Le DFG et la créatinine plasmatique sont inversement liés
Te
sont deux méthodes très spécifiques, mais qui ne sont pas utilisées en à trois facteurs près : la production musculaire de créatinine, la clairance
routine compte tenu de leur coût. La méthode colorimétrique (méthode extrarénale de créatinine (d’origine digestive) et sa sécrétion tubulaire.
de Jaffe) est encore la plus répandue compte tenu de son faible coût, mais Parmi ces facteurs, la production musculaire est quantitativement la plus
pose le problème d’un manque de spécificité par réaction croisée avec importante. Il est ainsi possible d’estimer le DFG à partir de formules
d’autres chromogènes (acides endogènes tels les acides pyruvique, dérivées de la créatinine plasmatique et des déterminants de la produc-
acidoacétique, ascorbique, les protéines, la bilirubine et certaines cépha- tion musculaire de créatinine (âge, sexe, ethnie, poids). Ces formules
losporines). Les techniques de dosage en cinétique permettent de sont désormais recommandées pour le diagnostic de la MRC et sa classi-
s’affranchir partiellement de cette réaction croisée, en particulier avec les fication. La plupart des formules ont été établies en population générale,
protéines. Enfin, la méthode enzymatique (réaction avec une créatini- d’autres dans des sous-populations spécifiques (selon l’ethnie, la popula-
nase) est beaucoup plus spécifique que la méthode colorimétrique. Cette tion pédiatrique, la transplantation rénale, les sujets âgés).
MESURE ET ESTIMATION DE LA FONCTION RÉNALE 11
200 Tableau 2-II Formules d’estimation du DFG.
180 Méthode
Dénomination Équation
de dosage
(140 – âge × poids)/[Creat P × 0,96

160
(si femme) × 0,814 (si homme)]

Cockcroft Creat Jaffé
DFG mesuré (en ml/min/1,73m2)
140
MDRD [28, 29] A × (Creat/88,5)–1,154 × Âge – 0,203 × 0,742 (si
femme) × 1,212 (si Afro-Américain)
Creat Jaffé
cinétique
Âge en années, Creat en μmol/l
120
100 A = 186 si Creat non IDMS

A = 175 si Creat IDMS
80 141 × min[(Creat/88,5)/κ, 1)] × max[(Creat/
88,5)/κ, 1)]–1.209 × 0,993Âge × 1,018
CKD-EPI [30] Creat
[si femme] × 1,159 [si Afro-Américain]

enzymatique

60
κ = 0,7 si femme et 0,9 si homme

α = –0,329 si femme et –0,411 si homme
40
m
co
min = minimum de [(Creat/88,5)/κ] ou 1
20
l.
max = maximum de [(Creat/88,5)/κ] ou 1
135 × min[(Creat/88,5)/κ, 1) ] × max[(Creat/
ai
88,5)/κ, 1)]–0,601 × min(Cys/0,8,1)–0,375 ×
0 CKDEPImix [18] Creat
gm
max(Cys/0,8,1)–0,711 × 0,995Âge × 0,969
0 200 400 600 800 1 000 enzymatique
[si femme] × 1,08 [si Afro-Américain]

Cys
r@
Créatininémie (en μmol/l)
standardisée
te
Figure 2-1 Lien entre la créatininémie et le débit de filtration glomérulaire κ = 0,7 si femme et 0,9 si homme
α = -0,248 si femme et -0,207 si homme
ns
(DFG) mesuré par clairance urinaire du 51CrEDTA (données personnelles,
n = 1078). Il existe une relation inverse liant le DFG et la créatininémie. li min = minimum de [(Creat/88,5)/κ]
ly
À l’échelon individuel, la relation entre ces deux paramètres s’éloigne de ou de [Cys/0,8] versus 1
la droite de régression en fonction des déterminants de la valeur de créa- max = maximum de [(Creat/88,5)/κ]
ar
tinine plasmatique non liés à sa filtration glomérulaire : la production ou de [Cys/0,8] versus 1

ch
musculaire de créatinine, la sécrétion tubulaire rénale et la clairance

Creat : créatinine plasmatique ; Cys : cystatine C plasmatique.
extrarénale de créatinine (digestive).
r
pa
5
Formule de Cockcroft La première formule d’estimation proposée a 300

4.
été celle de Cockcroft et Gault [7] (Tableau 2-II). Elle a été établie dans
.2
une population quasi exclusivement masculine et d’effectif faible, par

52
comparaison à la clairance urinaire de la créatinine exprimée en ml/min, 250

et avec un dosage de la créatinine par méthode de Jaffe après ultrafiltra-
3.
DFG estimé (en ml/min/1,73m2)
tion. Cette formule n’a pas été réévaluée avec l’avènement de la standar-
19
disation du dosage de la créatinine. 200

is
Formule MDRD La formule MDRD (modification of the diet in renal

disease) a été établie à partir d’une population de patients ayant une MRC
pu
stades 2 à 5, ayant participé à une étude d’intervention diététique et ten- 150

de
sionnelle sur la progression de la MRC [29]. La méthode de référence était

une clairance urinaire de l’iothalamate. La formule simplifiée à quatre
nt
variables (sexe, ethnie, âge et créatinine plasmatique), proposée secondaire- 100

me
ment, est celle désormais utilisée (voir Tableau 2-II) [33]. Elle a été rééva-
luée pour utilisation à partir d’un dosage standardisé IDMS [28].
ge
50
ar
Formule CKD-EPI La formule CKD-EPI (chronic kidney disease-epide-

miology collaboration ; voir Tableau 2-II) a été établie à partir de données
ch
multicentriques provenant de 26 centres ayant mesuré le DFG, et dont la

le
0
créatinine plasmatique a été dosée avec une méthode assimilée à une 0 100 200 300 400 500 600
Te
méthode enzymatique et standardisée IDMS [30]. Elle est dérivée des

Créatininémie (en μmol/l)
quatre mêmes paramètres que la formule MDRD. Elle a bénéficié d’une
validation externe [48]. L’effectif de sujets pour l’ensemble de ces deux
études est beaucoup plus important que pour la formule MDRD, et inclut Figure 2-2 Modélisation différentielle des formules MDRD (noir) et CKDEPI
un nombre élevé de sujets normorénaux, expliquant des performances (gris). Valeur de DFG estimé par les formules MDRD (trait noir) et CKD-EPI
supérieures dans cette population. La modélisation de cette formule est par (trait gris), en fonction de la valeur de créatinine plasmatique. Les autres
paramètres intervenant dans ces équations ont été arbitrairement fixés :
ailleurs assez différente de celle de MDRD, car la relation liant la créatinine
sexe masculin, âge 50 ans, origine caucasienne. Dans les valeurs basses
au DFG estimé est à double pente (Figure 2-2), avec une valeur seuil de
de créatinine plasmatique, les deux courbes divergent du fait d’une modé-
du sexe (62 et 80 μM pour les femmes et les hommes, respectivement) [8].
créatininémie (définissant le changement de pente) différente en fonction lisation à double pente dans la formule CKD-EPI.
Compte tenu du fait que les formules MDRD et CKDEPI ont été éta- Tableau 2-III Performances relatives des formules CKD-EPI et MDRD*.
blies par comparaison à des mesures de DFG normalisées par la surface
corporelle, leur résultat est exprimé en ml/min/1,73 m2. n Population Traceur Équation Biais P30 %
Autres formules De nombreuses autres formules en population
générale ont été proposées [19, 55] mais non utilisées, compte tenu Lane, 2010 425 Pré- et post- Iothalamate 4v-MDRD –1b 75
[24] néphrectomie
de performances inférieures aux formules MDRD et CKD-EPI. Des CKD-EPI –1,7b 80
formules ont par ailleurs été établies dans des populations particu- 51
lières, pour une utilisation spécifique. Certaines s’adressent à des Orskov, 101 Polykystose rénale CrEDTA 4v-MDRD –10,8a 82
2009 [44]
groupes ethniques, telle la formule AASK, établie à partir d’une CKD-EPI –5a 93
population noire américaine ayant participé à l’étude AASK [34] ; 51
d’autres ont été établies dans des sous-groupes de patients, comme les Camargo, 56 Diabétiques CrEDTA 4v-MDRD –26a 64
2010 [5]
formules de Nankivell pour les patients transplantés rénaux [41] ; CKD-EPI –24a 66
d’autres plus récemment dans la population âgée [46]. Globalement,
aucune de ces formules n’a démontré de performances supérieures Tent, 2011 65 Suivi Iothalamate 4v-MDRD –15b 66
aux formules MDRD et CKD-EPI [21, 35, 54]. À ce jour, la seule [50] néphrologique
CKD-EPI –8b 82
population pour laquelle l’utilisation de formules spécifiques est
+1,2b
m
licite est la population pédiatrique. Nyman, 850 Suivi Iohexol 4v-MDRD 80
co
2011 [42] néphrologique
PERFORMANCES – CHOIX DES FORMULES • En population géné-
l.
CKD-EPI +2,3b 80
rale, la formule de Cockcroft a des performances très inférieures à celles
ai
51
de MDRD, du fait d’un biais par surestimation important et d’une pré- Flamant, 782 Patients > 65 ans CrEDTA 4v-MDRD –0,2b 80
gm
cision inférieure [13, 53]. La formule MDRD a également été montrée 2012 [12]
CKD-EPI –0,2b 74
r@
supérieure à la formule de Cockcroft dans de nombreuses sous-popula-
51
tions (patients obèses, diabétiques, ou transplantés rénaux) [35]. Chez les Bouquegne 366 Patients IMC CrEDTA 4v-MDRD +1,9a 80
te
sujets âgés ambulatoires, la formule de Cockcroft sous-estime le DFG au, 2013 > 30 kg/m²
CKD-EPI +4,6a 76
ns
[24, 31], de façon d’autant plus importante que l’âge augmente, ce qui [2]
établit que la modélisation de l’âge dans cette formule est White, 2010
li 207 Transplantés 99
TcDTPA 4v-MDRD –8a 79
ly
inadéquate [12]. La seule population dans laquelle la formule de [56] rénaux a
CKD-EPI –4,5 84
Cockcroft démontre des performances supérieures à celles de MDRD est
ar
la population à faible indice de masse corporelle (IMC ; < 18 kg/m2) [6]. Pöge, 2011 170 Transplantés 99
TcDTPA 4v-MDRD +4,5a 72
ch
Les recommandations nationales (HAS) et internationales (Kidney [45] rénaux

disease improving global outcomes [KDIGO]) ont cependant fait le choix
r
CKD-EPI +8,1a 64
de ne plus proposer la formule de Cockcroft comme outil pour le dia-
pa
gnostic et la classification de la MRC. Il persiste le problème inhérent au Murata, 5238 Population totale Iothalamate 4v-MDRD –4,1a 78
fait que cette formule a été celle utilisée pour établir les seuils d’adapta-
5
2011 [40]
CKD-EPI –0,7a 78
4.
tion de doses pour beaucoup de médicaments. Malgré cela, l’absence de a

Candidats au don 4v-MDRD –19,2 76
.2
réévaluation de la formule avec les méthodes de dosage actuellement uti- 583

de rein
lisées rend individuellement hasardeux le résultat sur le positionnement CKD-EPI –10,2a 89
52
du DFG estimé par rapport à ces seuils. a

3.
97 Donneurs post- 4v-MDRD –11 83

Les performances comparées des formules MDRD et CKD-EPI font néphrectomie
19
l’objet des travaux les plus récents, tant en population générale qu’en CKD-EPI –5,7a 94
sous-population. Les principales études originales, incluant celles à partir 2324 IRC 4v-MDRD –2,3 a
75
is
desquelles la HAS a émis ses recommandations d’utilisation de l’estima- CKD-EPI –0,4a 75

pu
tion du DFG, sont répertoriées dans le tableau 2-III [2, 5, 24, 36, 40, 42, a
44, 45, 50, 56]. C’est dans une analyse par sous-groupe de DFG qu’il 1375 Transplantés 4v-MDRD –1,9 80
de
rénaux
faut chercher les différences entre ces deux équations. Aux stades évolués CKD-EPI +1,6a 78
de la MRC, l’estimation du DFG obtenu par ces deux formules est quasi
nt
a
859 Autres greffes 4v-MDRD –1,5 81
identique, avec des performances globales comparables. Au stade 3 de la
me
MRC, la valeur de DFG estimée par la formule CKD-EPI est de 5 à CKD-EPI +2a 79
ge
10 ml/min/1,73 m2 supérieure à celle obtenue par la formule MDRD, Masson, 825 Transplantés 51
CrEDTA 4v-MDRD +2a 80
ar
expliquant une prévalence de la MRC inférieure dans les études épidé- 2012 [36] rénaux
miologiques utilisant cette équation. À ce stade de DFG, le pourcentage CKD-EPI +6a 74
ch
de patients dont le DFG estimé est entre –10 et +10 % de la valeur réelle
le
*Principales études comparant les performances des équations MDRD et CKD-EPI, évaluées par leur
est de l’ordre de 50 %. C’est pour les DFG élevés (> 90 ml/min/1,73 m2 biais (indiqué ici en moyenne [a] ou médiane [b] selon les études et en ml/min/1,73 m2) et pourcen-
Te
tage de patients dont le DFG estimé est entre – et +30 % de la valeur du DFG mesuré (P30). N’ont
en particulier) que la formule CKD-EPI trouve son principal intérêt, été retenues que les études dans lesquelles la créatininémie a été mesurée avec une méthode stan-
puisqu’aux valeurs basses de créatinine plasmatique, la formule MDRD dardisée.s
surestime de façon très importante la valeur du DFG. Cela explique qu’il
était recommandé ne pas rendre de valeur d’estimation quantitative avec
la formule MDRD lorsque celle-ci estimait le DFG au-delà de 90 voire
60 ml/min/1,73 m2. 1,73 m2), comparable à celui de l’étude MDRD. Dans la population
Chez les patients transplantés rénaux, les études montrent des perfor- âgée, la formule MDRD surestime modérément le DFG, alors que la for-
mances proches mais possiblement discrètement supérieures avec la formule CKD-EPI est globalement proche du DFG mesuré. La modélisa-
mule MDRD [1, 4, 22, 36, 40, 45, 47, 56], en accord avec le niveau de tion de l’âge dans les deux formules, bien que différente, est dans les deux
DFG moyen dans cette population (aux alentours de 50 ml/min/ cas acceptable et les performances globales ne sont pas différentes entre
les deux formules. Les formules MDRD et CKDEPI incluent un facteur

de correction destiné aux sujets afro-américains, rendant respectivement
Quand faut-il poser l’indication
un résultat de 21 et de 16 % supérieur à l’estimation obtenue chez des
sujets d’origine caucasienne de mêmes âge, sexe et créatinine plasmatique
d’une mesure du DFG ?
[29, 30]. Ce facteur ethnique semble excessif dans la population afro- On peut schématiquement distinguer deux groupes d’indications à la
européenne, où il a été estimé à environ 8 %, que ce soit pour la formule mesure du DFG par calcul de la clairance urinaire ou plasmatique d’un
MDRD ou pour la formule CKDEPI [11]. traceur exogène :
Au total, les formules MDRD et CKD-EPI sont à ce jour les formules – lorsque la situation clinique nécessite en soi l’obtention d’une valeur
dérivées de la seule créatinine plasmatique qui ont démontré les meil- précise de DFG. C’est le cas lorsqu’il persiste un doute sur l’existence ou
leures performances en population globale et dans des sous-groupes de non d’une MRC avec les formules dérivées de la créatinine et de la
patients, hormis les patients à IMC faible. La formule CKD-EPI cystatine C, avant néphrectomie pour don de rein, mais aussi lorsqu’une
démontre les meilleures performances sur l’ensemble du spectre du DFG décision thérapeutique est suspendue à la valeur du DFG, telle l’initiation
et a donc été retenue dans les recommandations de la HAS comme celle d’une chimiothérapie [37], la nécessité ou non d’associer à une transplan-
devant être utilisée en première intention. tation cardiaque ou hépatique une transplantation rénale (double
transplantation cœur/rein ou foie/rein), ou quand la nécessité de débuter
Marqueur cystatine C l’épuration extrarénale n’est suspendue qu’à la valeur de DFG. L’utilisation
d’une mesure du DFG pour le suivi de la fonction du transplant après
m
co
Depuis quelques années, il a été porté un intérêt à l’utilisation de greffe rénale est discutée, mais les modifications de composition corporelle
l.
la cystatine C comme marqueur de filtration alternatif à la créatinine dans les premiers mois de la greffe rendent les estimateurs peu performants
[23]. La cystatine C est une protéine d’environ 13 kDa, produite de pour juger l’évolution de la fonction du greffon rénal ;
ai
façon constante par toutes les cellules nucléées de l’organisme. Elle – lorsque les performances attendues des méthodes utilisant la créa-
gm
est librement filtrée au niveau du glomérule puis dégradée au niveau tinine sont attendues très inférieures à la population générale, corres-
r@
du tubule proximal, ce qui explique qu’elle n’est pas ou peu excrétée. pondant schématiquement aux situations où la masse musculaire est
très différente de celle de la population de mêmes âge, sexe (pour
te
La clairance urinaire de la cystatine C ne peut donc être utilisée pour
évaluer le DFG, mais sa concentration plasmatique est inversement MDRD et CKD-EPI) et poids (pour la formule de Cockcroft). C’est le
ns
proportionnelle au DFG. L’avantage de la cystatine C sur la créati- cas chez les patients très obèses, anorexiques, atteints de nanisme ou
nine est que sa production est constante dans le temps, indépendante
li
ayant une fonte musculaire importante (hypercorticisme endogène ou
ly
de l’âge (après 3 mois), du sexe et de la masse musculaire. Les varia- exogène, paralysies motrices, etc.). Il existe enfin une forte imprécision
tions de cystatinémie C ne peuvent ainsi théoriquement être la des méthodes d’estimation chez les patients cirrhotiques qui cumulent
ar
conséquence que d’une variation en sens inverse du DFG, ce qui une fonte musculaire importante et un troisième secteur hydrique.
ch
expliquerait une plus grande sensibilité à détecter les faibles varia-

tions de DFG [10]. Il a été suggéré que ce marqueur puisse être utilisé
r
Conclusion
pa
dans des situations pathologiques particulières où sa supériorité est

plus nette, en particulier comme marqueur précoce de la néphropa-
5
thie diabétique et hypertensive, ou comme marqueur précoce de rejet Connaître la valeur du DFG d’un patient est d’une importance cli-
4.
en transplantation rénale [26, 27]. Le coût et l’absence de standardi- nique majeure. Dans la plupart des cas, une simple estimation du DFG
.2
sation du dosage avaient clairement freiné le développement de l’uti- est suffisante pour guider la pratique au quotidien comme pour la sur-
lisation de ce marqueur ces dernières années. L’intérêt pour ce veillance au long cours des patients.
52
marqueur a été relancé du fait de la mise à disposition d’une standar- Si la formule de Cockcroft, qui utilise la créatininémie, l’âge, le sexe et
3.
disation du dosage [15, 16]. Malgré cela, en population générale, les le poids, est peut-être encore la plus connue du non-spécialiste, elle ne
19
estimations du DFG dérivées de la seule cystatine C ne semblent pas doit plus être utilisée. Ses performances insuffisantes s’expliquent par
meilleures que celles dérivées de la créatinine plasmatique [9, 18]. plusieurs facteurs : outre une modélisation erronée de l’âge, elle a été éta-
is
Cela suggère qu’il existe des déterminants non rénaux de la valeur de blie pour estimer la clairance de la créatinine et non le DFG, et à partir
pu
cystatinémie C. Certains ont été identifiés, comme les dysthyroïdies de valeurs de créatinine obtenues par la méthode de Jaffé non standardi-
ou la prise de stéroïde, mais d’autres restent à déterminer. Ces der- sée. La clairance de la créatinine, qu’elle soit estimée ou réellement mesu-
de
nières années ont vu également se développer des formules d’estima- rée, n’est pas une mesure fiable du DFG puisqu’elle lui est supérieure en
raison de l’existence d’une sécrétion tubulaire.
nt
tion intégrant à la fois le marqueur créatinine et le marqueur

cystatine C, incluant celle proposée par le groupe CKDEPI Les formules MDRD et CKD-EPI, qui prennent en compte créatininé-
me
(CKDEPImix ; voir Tableau 2-II) [18]. Les performances de cette mie, âge et sexe, plus récemment mises au point sur de très grandes
ge
équation se sont révélées supérieures aux équations développées sur cohortes et actualisées pour les valeurs de créatininémie standardisées
ar
cette même cohorte avec un seul des deux marqueurs, le pourcentage IDMS ou enzymatiques, donnent des estimations du DFG d’une précision
de patients dont le DFG estimé était entre –30 et +30 % de la valeur tout à fait acceptable en pratique clinique chez la plupart des patients. Les
ch
du DFG réel étant en moyenne de 85, 88 et 92 % respectivement valeurs de DFG estimé sont directement indexées à la surface corporelle,
le
pour les formules utilisant la cystatine seule, la créatinine seule et les sans nécessité de renseigner poids et taille, d’où la facilité du rendu automa-
Te
deux facteurs combinés. Il est probable que l’intérêt du marqueur tisé par les laboratoires. Aux valeurs normales ou hautes de DFG, le CKD-
cystatine C réside avant tout dans des situations individuelles cli- EPI est plus performant que le MDRD. Les formules d’estimation dérivées
niques où le marqueur créatinine est mis en défaut. En particulier, il de la cystatine C améliorent l’estimation du DFG dans les situations où le
a été recommandé d’utiliser les formules dérivées de la cystatine C marqueur créatinine est peu performant, mais cette amélioration n’est que
seule ou combinée avec la créatinine pour établir ou exclure le dia- partielle, du fait de déterminants extrarénaux non encore totalement iden-
gnostic de MRC lorsque le DFG estimé par les formules dérivées de tifiés. L’utilisation combinée des marqueurs créatinine et cystatine C est
la créatinine seule est entre 45 et 60 ml/min/1,73 m2 et qu’il n’y a probablement intéressante dans des situations cliniques particulières, avant
pas d’élément en faveur d’un processus lésionnel rénal organique (pas de poser l’indication d’une mesure du DFG. Les clairances de traceur exo-
d’anomalie morphostructurelle, pas de protéinurie ni d’anomalie du gène restent les méthodes de référence dont la précision est excellente ;
sédiment urinaire en particulier) [20]. cependant, elles sont peu accessibles et leurs indications restent limitées.
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3.
19
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Te
3 INTRODUCTION
À L’IMAGERIE RÉNALE
Jean-Michel Correas, Chistophe Delavaud,
Jonathan Dbjay, Olivier Hélénon
L’imagerie du rein bénéficie de nombreuses évolutions récentes qui de l’appareil urinaire avec opacification (UIV, cystographie, etc.). L’ASP
intéressent l’ensemble des techniques : ultrasonologie, tomodensitomé- est toujours utile dans la surveillance de l’appareil urinaire opéré, notam-
m
co
trie, résonance magnétique. La radiologie conventionnelle (abdomen ment après l’extraction d’un calcul (fragments résiduels), pour contrôler
l.
sans préparation et urographie intraveineuse) est en fort recul mais garde la position d’une sonde urétérale ou rechercher un corps étranger.
des indications bien spécifiques. À côté des aspects diagnostiques, l’ima-
ai
gerie participe aussi au développement de la radiologie interventionnelle Urographie intraveineuse (UIV)
gm
en guidant la mise en place d’aiguilles et de cathéters (drainage, biopsie, L’UIV a constitué pendant longtemps l’examen de référence dans
r@
néphrostomie, abord percutané avant néphrolitotomie) ou d’électrodes l’exploration de la voie excrétrice. Elle a été presque complètement rem-
(traitement percutané des tumeurs du rein).
te
placée par le scanner rénal (pour l’étude du parenchyme) et l’uroscanner
avec injection de diurétique (pour l’étude de la voie excrétrice). Elle
ns
garde comme avantage de fournir une imagerie fonctionnelle dynamique
Différentes techniques li
de la sécrétion du produit de contraste iodé (PCI) (Figure 3-1).
ly
d’imagerie et leurs indications L’UIV débute toujours par des clichés sans préparation. Le deuxième
ar
temps consiste en l’injection par voie intraveineuse du PCI. Après un

premier cliché précoce centré sur les reins, obtenu 45 à 60 secondes après
ch
Radiologie conventionnelle le début de l’injection (néphrographie tubulaire), une série de grands cli-
chés permet d’étudier l’ensemble de l’appareil urinaire ; ils sont réalisés à
r
Les examens de radiologie conventionnelle regroupent les clichés

pa
intervalle de 4 minutes environ, au cours des 20 premières minutes. La

d’abdomen sans préparation, l’urographie intraveineuse (UIV) et les cli- valeur fonctionnelle des reins peut être appréciée sur le délai de la
chés réalisés par opacification ascendante ou descendante de la voie
5
« sécrétion » (définie comme l’arrivée du PCI dans les calices, normale-

4.
excrétrice (pyélographie, cystographie, urétrographie, etc.). Si leur ment dès la 3e minute) et la qualité de la concentration du contraste dans
volume a considérablement diminué au cours des dernières années, ils
.2
la voie excrétrice. En l’absence de contre-indication, la compression des

répondent à des indications spécifiques pour lesquelles ils jouent tou-
52
uretères à l’aide d’un ballon améliore le remplissage des calices puis des
jours un rôle prépondérant. uretères immédiatement après levée de celle-ci, et donc l’étude de la voie
3.
excrétrice supérieure à la recherche d’une lacune tumorale. L’examen

19
Clichés d’abdomen sans préparation peut être complété par des incidences complémentaires (incidences
Les clichés d’abdomen sans préparation (ASP) gardent une place obliques, cliché en procubitus, cliché debout) ou la réalisation d’une
is
importante dans l’exploration de l’appareil urinaire, surtout pour le dia- épreuve d’hyperdiurèse au furosémide pour le diagnostic ou le contrôle
pu
gnostic et la surveillance de la maladie lithiasique. Ils nécessitent un postopératoire d’un syndrome de la jonction (Figure 3-1). L’étude du
de
cliché de face et en oblique afin de localiser les opacités en projection de bas appareil urinaire avec étude mictionnelle fait partie intégrante de
l’appareil urinaire. L’ASP inaugure toutes les explorations radiologiques l’examen lorsqu’il s’agit d’une première UIV et en cas d’indication cli-
nt
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ch
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Te
Figure 3-1 Urographie intraveineuse : imagerie fonctionnelle dynamique d’un syndrome de la jonction avant et après injection de furosémide. a) Cliché obtenu
12 minutes après le début de l’injection de produit de contraste : les cavités pyélocalicielles et le bassinet sont modérément dilatés à gauche. b) À 20 minutes,
le bassinet gauche est rempli d’urines opacifiées et la dilatation globuleuse est devenue évidente, alors que l’uretère sous-jacent n’est pas visible ; l’asymétrie
par rapport au côté droit est nette. c) Après injection de furosémide, le lavage de la voie excrétrice droite sans syndrome obstructif est pratiquement complet.
À gauche, le bassinet continue de se distendre et l’uretère sous-jacent est apparu. Le plus souvent, la douleur lombaire liée au syndrome de la jonction est
reproduite par l’injection du produit de contraste iodé (PCI) et du furosémide.
INTRODUCTION À L’IMAGERIE RÉNALE 17
nique (trouble mictionnel, etc.). La séméiologie de l’UIV, et en particu- vésicale et recherche un résidu d’urine postmictionnel (selon les indica-
lier celle des variations anatomiques et des anomalies pathologiques, se tions). Une étude plus précise du trigone, du segment distal des uretères
superpose à celle de l’uroscanner. et du col vésical peut être obtenue par voie endorectale.
Explorations ultrasonores de l’appareil Échographie-Doppler des vaisseaux rénaux

(artères et veines)
urinaire L’échographie-Doppler a bénéficié d’un essor considérable depuis
Échographie-Doppler de l’appareil urinaire l’apparition du Doppler couleur au cours des dix dernières années, grâce
aux progrès importants concernant la technologie des sondes et le traite-
Il s’agit d’un examen complet qui associe l’étude des reins, de la voie ment du signal, améliorant à la fois la résolution et la sensibilité de la
excrétrice et de la vessie. L’échographie-Doppler rénale ne nécessite technique. Elle intéresse aussi bien les vaisseaux pédiculaires (sténose de
pas de préparation particulière. Il n’existe aucune contre-indication et l’artère rénale, thrombose primitive ou tumorale des veines rénales) que
l’examen est d’une totale innocuité. Elle permet d’étudier le paren-
les vaisseaux du sinus (anomalies artérioveineuses iatrogènes ou malfor-
chyme (taille du rein, échostructure, différenciation corticomédul-
matives, complications vasculaires de la transplantation) [8].
laire), le sinus ainsi que l’atmosphère périrénale et les loges
surrénaliennes (Figure 3-2). L’étude spécifique des artères rénales est Dans le dépistage de la sténose de l’artère rénale, l’examen Dop-
un examen différent. Le Doppler couleur (Figure 3-2) permet le repé- pler est sans doute l’outil offrant le meilleur rapport coût/simplicité/
m
efficacité avec des chiffres de sensibilité et de spécificité proches de
co
rage des vaisseaux rénaux, intraparenchymateux, du sinus et du pédi-
90 % et 100 % respectivement. Toutefois, cette stratégie fondée sur
l.
cule, et guide l’enregistrement des flux en Doppler pulsé. C’est
l’analyse spectrale qui permet d’affirmer la présence d’une anomalie le Doppler en première intention requiert d’une part un appareillage
ai
circulatoire (sténose artérielle avec par exemple accélération et tur- performant et d’autre part la disponibilité d’un opérateur expéri-
gm
bulences). Les techniques Doppler se sont améliorées de façon consi- menté. En leur absence, elle s’oriente vers les techniques d’imagerie
en coupes en première intention et en particulier l’angio-IRM ou
r@
dérable pour la détection des flux lents, sans ou avec injection de
produit de contraste (micro-Doppler) (Figures 3-3, 3-4, 3-5). La voie l’angio-TDM [2].
te
excrétrice (intra- et extrarénale) n’est pas visible à l’état normal.
ns
Contrairement à l’UIV, l’échographie-Doppler n’apporte que peu de Explorations ultrasonores avancées
renseignements de nature fonctionnelle (taille du rein et épaisseur du li L’échographie de contraste repose sur l’administration d’agents dont
ly
parenchyme, indices de résistance). le principe actif est constitué de microbulles de gaz peu solubles et
L’échographie vésicale, effectuée en routine par voie sus-pubienne biocompatibles (comme les perfluorocarbones), par voie intraveineuse
ar
vessie pleine, étudie le contenu et la paroi vésicale, la jonction urétéro- (voir Figure 3-2) ou intravésicale. L’agent de contraste actuellement dis-
ch
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3.
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Figure 3-2 Échographie-Doppler rénale conventionnelle et de contraste normale. a) L’échographie en mode B permet d’étudier la hauteur rénale ainsi que
l’architecture du parenchyme. La différenciation corticomédullaire est respectée, la médullaire apparaissant hypoéchogène (flèche). b) En Doppler couleur,
Te
les vaisseaux artériels et veineux du sinus et du parenchyme sont bien visibles. Les vaisseaux du cortex superficiel sont détectés jusqu’à 2 à 3 mm de la
capsule antérieure et on distingue l’agencement parallèle des vaisseaux interlobulaires perpendiculaire à la capsule rénale (flèches). c) Le Doppler pulsé
permet de réaliser une étude du spectre qui reflète la distribution des hématies du sang circulant. Parmi les indices que l’on peut mesurer pour évaluer la
circulation intrarénale, l’indice de résistance (de Pourcelot) est calculé comme le ratio de la vitesse systolique maximale et de la vitesse télédiastolique ; il
est normalement inférieur à 0,75 pour le rein natif et 0,80 pour le rein transplanté. d-g) Échographie de contraste réalisée après injection de 0,5 ml de
SonoVue® (BR1, Bracco SA, Milan, Italie). L’examen est réalisé à très basse puissance acoustique afin de préserver les microbulles et les structures anato-
miques sont mal visibles avant injection (d). Le greffon prend le contraste de façon précoce, ici 13 secondes après le début de l’injection (e). La flèche
indique la position d’une pyramide de Malpighi. Le cortex se rehausse d’abord de façon très intense et homogène (f, acquise à 14 secondes) ; la différen-
ciation corticomédullaire est accentuée (flèche). La médullaire (flèche) se rehausse de façon progressive et le rein devient homogène et seule la graisse du
sinus ne prend pas le contraste (e, acquise à 23 secondes).
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te
Figure 3-3 Étude de la microvascularisation corticale avec les techniques de micro-Doppler. a) Le mode SMI (superb microvascular imaging) convention-
ns
nel (Toshiba MS) améliore de façon considérable la sensibilité de l’échographie pour la détection des vaisseaux intraparenchymateux (à comparer à l’étude
réalisée avec la même sonde chez le même patient à la figure b). b-d) Cette technique de micro-Doppler peut aussi être utilisée après injection de produit
li
de contraste ; le signal des microbulles est accumulé dans le temps (sommation temporelle) pour que la trace des microbulles demeure visible en retraçant
ly
la course des microvaisseaux.
ar
ch
r
pa
5
4.
Figure 3-4 Étude du parenchyme rénal avec une

sonde linéaire basse fréquence (même rein
.2
transplanté que les figures 3-2 et 3-3). a) Les

52
sondes linéaires basse fréquence présentent une

résolution supérieure à celle des sondes
3.
convexes et autorisent aujourd’hui une pénétra-

19
tion jusqu’à 8 cm de profondeur. En mode B,

elles améliorent de façon considérable l’étude de
is
l’anatomie rénale (différenciation entre le cortex

pu
et la médullaire [étoiles]) et celle des anomalies

morphologiques du rein transplanté ; on arrive
de
même à discerner la fine striation du cortex liée

à l’agencement des vaisseaux et tubules (flèche).
nt
b) La sensibilité et la résolution pour la détection

me
des flux intraparenchymateux sont remar-

ge
quables en modes Doppler couleur ou puissance

avec codage directionnel des flux. Noter la
ar
détection des flux qui se fait pratiquement

ch
jusqu’à la capsule rénale antérieure. c) Les tech-

le
niques de Doppler ultra-rapide (Doppler Ultra

RapideTM, SuperSonic Imagine, Aix-en-Provence)
Te
permettent, grâce à un codage complet du signal

Doppler sur l’ensemble de la boîte Doppler cou-
leur, d’aller réaliser une analyse spectrale et des
mesures des flux sur n’importe quel point de
l’image. d) Le traitement ultra-rapide des
signaux permet aussi de mesurer la vitesse de
propagation des ondes de cisaillement, et donc
d’évaluer de façon non invasive et objective
l’élasticité des tissus ; dans ce cas, l’élasticité corticale est mesurée à 24 kiloPascals. Cette technique est déjà largement utilisée pour l’évaluation non
invasive de la fibrose hépatique.
Figure 3-5 Étude de la microvascularisation du

parenchyme rénal sans injection de produit de
contraste (même rein transplanté que les
Figures 3-2, 3-3 et 3-4). a) Étude de la
microvascularisation corticale à l’aide d’une
sonde linéaire basse fréquence en mode puis-
sance avec codage directionnel des flux. b) Le
Doppler ultra-sensible (Ultra-Sensitive Doppler®,
SuperSonic Imagine, Aix-en-Provence) améliore
encore la résolution et la sensibilité pour l’étude
de la microvascularisation du parenchyme rénal,
non seulement du cortex, mais aussi de la médul-
laire (flèches).
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ponible en Europe est le SonoVue® (BR1, Bracco SA, Milan, Italie). Cet Tomodensitométrie du rein et de la voie
ns
agent ne dispose pas d’une autorisation de mise sur le marché pour les
indications uronéphrologiques, mais son intérêt clinique est tel que l’on
li
excrétrice
ly
dispose de nombreuses études dans la littérature ainsi que des recom-
mandations de la Fédération européenne des sociétés pour l’application La tomodensitométrie (TDM) du rein et de la voie excrétrice est deve-
ar
des ultrasons en médecine et biologie (EFSUMB). Les agents de nue la modalité de référence pour l’exploration des vaisseaux rénaux, du
ch
contraste ultrasonores sont très bien tolérés en pratique clinique et il parenchyme et de la voie excrétrice. Le concept d’uroscanner regroupe des
n’existe pas de contre-indication liée à la fonction rénale. La fréquence examens techniquement très différents ; il faut donc distinguer l’angios-
r
canner artériel ou veineux (exploration vasculaire), la TDM rénale à la

pa
des accidents graves est évaluée à 0,0086 %, inférieure ou comparable à

celle des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique recherche d’une pathologie parenchymateuse (infectieuse, tumorale, etc.),
la TDM de la voie excrétrice sans injection (à la recherche d’un calcul), la
5
(IRM) [13, 15]. Lors de l’administration intravésicale du SonoVue® pour

4.
le diagnostic de reflux vésicorénal dans une population pédiatrique, les TDM de la voie excrétrice avec injection de diurétique (à la recherche
d’une pathologie de la voie excrétrice, ou uroscanner proprement dit).
.2
effets secondaires étaient liés à la procédure et non pas au produit de

contraste spécifiquement et leur fréquence était estimée à 3,6 %.
52
Les principales indications ne sont plus tant le diagnostic de sténose Angioscanner rénal
3.
de l’artère rénale ou de thrombose de la veine rénale (en raison de l’amé- Les progrès technologiques de la TDM permettent, grâce à l’utilisation
19
lioration des performances diagnostiques des appareils d’échographie), de détecteurs multibarrettes (16 à 256), de réaliser une acquisition volu-
mais surtout la détection des atteintes vasculaires périphériques (infarc- mique de coupes fines d’épaisseur inframillimétrique sur l’ensemble de
is
tus rénal, nécrose corticale ou mixte, anévrisme) et la caractérisation des l’aorte abdominale au cours d’une apnée de durée inférieure à
pu
masses rénales indéterminées (microkystes, masses kystiques atypiques, 10 secondes. La synchronisation entre l’acquisition et l’arrivée du PCI est
etc.) [4]. L’échographie de contraste permet aussi le diagnostic de pyélo- réalisée grâce à des techniques de détection du bolus pour optimiser la
de
néphrite aiguë micro-abcédée, des dysmorphies lobaires, du reflux vési- qualité de l’opacification artérielle et améliorer la reproductibilité de l’exa-
men. Les différents modes de reconstruction (en particulier le mode MIP)
nt
corénal et la surveillance du traumatisme rénal. En revanche, elle ne

permet pas dans la très large majorité des cas de distinguer les masses permettent un rendu pseudo-artériographique d’interprétation facile, sur-
me
bénignes solides des cancers du rein. Elle participe à la prise en charge tout lorsque la sténose est proximale et non calcifiée (Figure 3-6). L’ana-
ge
percutanée des masses rénales par radiofréquence ou cryothérapie, per- lyse soigneuse des coupes natives reste indispensable pour décrire
ar
mettant d’améliorer le repérage de la lésion et d’évaluer la réponse thé- l’anatomie vasculaire artérielle et veineuse. L’angioscanner est devenu la
rapeutique précoce et à distance [16]. méthode d’imagerie de référence pour la cartographie anatomique des
ch
L’élastographie rénale est un sujet en plein développement depuis vaisseaux du rein chez un donneur de rein vivant [15].
le
l’introduction des techniques de quantification reposant sur la mesure de

Tomodensitométrie rénale
Te
la vitesse de propagation des ondes de cisaillement (ou ShearWave Ima-

ging). Cette technique permet de quantifier l’élasticité du cortex et de la La TDM rénale est actuellement l’examen de référence pour l’étude des
médullaire rénale (Figure 3-4d). En raison de limites techniques, elle lésions du parenchyme rénal (masses rénales, pathologie infectieuse,
s’applique pour le moment essentiellement au rein transplanté en raison nécroses du parenchyme, traumatismes du rein, etc.) lorsque l’administra-
de sa position superficielle et de l’absence de mouvement [7]. Comme tion d’un PCI n’est pas contre-indiquée. Elle est réalisée en mode hélicoï-
dans l’étude de la fibrose hépatique, elle pourrait représenter un des mar- dal à l’aide de coupes d’épaisseur millimétrique avant puis après l’injection
queurs de la fibrose rénale. Cependant, et comme pour le foie, l’élasticité intraveineuse du PCI, aux temps de la néphrographie corticale (« temps
du parenchyme dépend aussi de la pression intraparenchymateuse résul- artériel » 30 secondes environ après le début du bolus), puis de la néphro-
tant de la perfusion tissulaire et de la présence éventuelle d’une dilatation graphie tubulaire (« temps parenchymateux » 90 secondes après le début
de l’arbre urinaire [6]. du bolus) (Figure 3-7). Cette acquisition de coupes fines non artéfactées
Figure 3-6 Imagerie de l’artère rénale normale. a) Échographie-

Doppler de puissance directionnelle de l’artère rénale. Noter la
bifurcation de l’artère rénale postérieure (codage bleu-violet) et
la présence de la veine rénale antérieure (rouge). b-d) Angio-
TDM des artères rénales : reconstructions volumiques dans le
plan axial et coronales obliques en MIP (maximum intensity pro-
jection) permettant une analyse fine de l’anatomie et de la mor-
phologie des artères rénales.
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te
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li Figure 3-7 Examen tomodensitométrique rénal. Il
ly
associe 3 ou 4 temps d’acquisition : a) avant injec-
tion du produit de contraste iodé ; b) puis aux temps
ar
de la néphrographie corticale (« temps artériel »

ch
acquis environ 30 secondes après injection ; c) puis

tubulaire (« temps parenchymateux » acquis envi-
r
ron 90 secondes après injection ; d). L’acquisition au

pa
temps sécrétoire (ou tardif). L’utilisation dépend des

indications.
5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
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le
par les mouvements respiratoires permet d’obtenir des reconstructions du volume étudié aux différents étages anatomiques (abdomen + pelvis,
Te
multiplanaires de très bonne qualité, la lecture se faisant aujourd’hui dans abdomen + pelvis + thorax) sont aussi des causes d’augmentation de cette
les trois plans de l’espace simultanément. Selon les indications, ces trois irradiation. Pour chaque examen, il faut donc soigneusement peser
balayages sont complétés par une acquisition au temps sécrétoire (4 à l’apport diagnostique de chaque hélice réalisée.
5 minutes après injection) pour repérer la voie excrétrice. La limite de la
TDM reste l’irradiation dont l’impact chez les sujets jeunes est vraisembla- TDM de la voie excrétrice sans injection
blement sous-estimé [14]. Les différents fabricants ont néanmoins intro- Cet examen est presque uniquement utilisé dans l’exploration de la
duit des techniques de reconstruction permettant de maintenir une qualité pathologie lithiasique. L’acquisition de coupes millimétriques doit cou-
d’image « diagnostique » tout en abaissant significativement la dose de vrir l’ensemble de l’appareil urinaire (reins, uretères, vessie et urètre pros-
rayonnement X administrée. La multiplicité des acquisitions et l’extension tatique), au cours d’une seule apnée. Les reconstructions multiplanaires,
men, en particulier dans la pathologie obstructive, mais une étude fine

de la voie excrétrice repose sur l’analyse des coupes natives ou reforma-
tées dans le plan longitudinal.
TDM bi-énergie ou imagerie spectrale

Cela représente une évolution importante de la TDM grâce à l’acqui-
sition simultanée de deux jeux de données acquises à deux énergies diffé-
rentes (inférieure à 80 kVp et 140 kVp) à partir de deux tubes à rayons X
différents (acquisition bi-énergie bi-tube) ou d’un tube unique (acquisi-
tion bi-énergie séquentielle avec soit une alternance rapide des kVp sur
une spirale, soit deux rotations à kVp différents). L’imagerie spectrale
permet d’obtenir une spirale monochromatique virtuelle avec un rapport
signal sur bruit amélioré, et plusieurs spirales permettant d’analyser le
contenu précis du volume étudié à partir d’une acquisition unique
(image « eau » versus image « iode », image « calcium » versus image
« acide urique », etc.), car les courbes d’atténuation des différents élé-
ments (iode, calcium, acide urique et eau) en fonction de l’énergie des
m
co
photons sont connues. On peut ainsi reconstruire une image d’iode (ou
iode moins eau représentant la distribution des molécules d’iode dans le
l.
volume étudié) et une image d’eau (ou image eau moins iode, pouvant
ai
Figure 3-8 Examen tomodensitométrique de la voie excrétrice après injec-
tion de diurétique. Cet examen permet une analyse fine de la voie excré-
s’assimiler à une imagerie avant injection du produit de contraste) à
gm
trice à l’aide d’une injection biphasique de produit de contraste iodé et partir d’une seule acquisition injectée (Figure 3-9). Si les premiers sys-
r@
d’une injection de diurétique (furosémide) ; il s’agit d’une reconstruction tèmes étaient responsables d’une irradiation légèrement supérieure à
nombre de spirale identique, les nouvelles générations de scanner bi-
te
coronale oblique.
énergie ne présentent plus cet inconvénient (sans oublier que cette tech-
ns
nologie permet de supprimer l’acquisition avant injection puisque les
li
images d’« eau » peuvent être reconstruites sur l’acquisition injectée).
en projection ou volumiques, peuvent être utilisées dans le but de repérer La TDM bi-énergie est aujourd’hui de plus en plus disponible et pos-
ly
un calcul dans le plan frontal ou pour en faciliter la recherche en présence sède de nombreuses applications dans le domaine uronéphrologique :
ar
d’un matériel de drainage endo-urétéral (sonde urétérale). Les para- analyse de la composition des calculs urinaires [9], caractérisations des
mètres d’acquisition doivent être optimisés pour limiter l’irradiation du
ch
masses rénales kystiques atypiques spontanément hyperdenses [1], amé-

patient (protocoles « basse dose »). lioration de la caractérisation des petits kystes intraparenchymateux par
r
diminution des artéfacts de durcissement du faisceau [11], amélioration

pa
TDM de la voie excrétrice avec injection de la sensibilité de la détection du produit de contraste permettant de
de diurétique réduire la dose injectée (jusqu’à 50 %) [12].
5
4.
L’étude de la voie excrétrice opacifiée nécessite une acquisition tar-

IRM du rein et de la voie excrétrice
.2
dive de coupes d’épaisseur millimétrique à la phase excrétoire program-

52
mée avec un délai plus ou moins long. Le plus souvent, différents

protocoles d’injection sont utilisés pour optimiser d’une part l’opacifi- Angio-IRM
3.
cation du parenchyme rénal et d’autre part le remplissage de l’ensemble Les séquences d’angio-IRM combinent des techniques de contraste
19
de la voie excrétrice, à l’aide d’injection de diurétique (furosémide spontané vasculaire (sans injection) et des techniques d’acquisition après
20 mg) tout en limitant le nombre des hélices effectuées : c’est la tech- injection en bolus de produit de contraste (chélates de gadolinium).
is
nique du « split-bolus » (Figure 3-8). On peut ajouter à ce balayage Grâce aux séquences d’acquisition rapide, l’arrivée du produit de
pu
unique une acquisition durant la néphrographie corticale pour identi- contraste est visualisée dans l’aorte et la séquence d’acquisition vasculaire
de
fier la prise de contraste précoce des lésions urothéliales. Les recons- est lancée au cours d’une apnée. Aujourd’hui, les deux types d’acquisi-
tructions en projection (MIP) et volumiques (3D surfacique ou de tion sont le plus souvent combinés en cas de suspicion de sténose arté-
nt
type 4D, en rendu de volume) permettent d’obtenir des images simi- rielle pédiculaire. L’angio-IRM donne de bons résultats pour la détection
laires à celles de l’UIV. Ces reconstructions facilitent la lecture de l’exa- de la sténose des artères rénales (sensibilité 97 %, spécificité 92 %), avec
me
ge
ar
ch
le
Te
Figure 3-9 Examen tomodensitométrique bi-

énergie. À partir d’une acquisition unique (a),
il est possible de reconstruire une image
d’« eau » (b) qui fournit des informations
superposables à celles de l’acquisition sans
injection (acquisition virtuellement sans injec-
tion) et une image d’« iode » (c), isolant le
rehaussement lié à l’injection de produit de
contraste iodé.
Figure 3-10 Étude du parenchyme rénal en IRM.

L’étude du parenchyme rénal en IRM est une
étude multiparamétrique qui associe les infor-
mations recueillies par les séquences en pondé-
ration T1 sans (a) et après injection du produit
de contraste (chélates de gadolinium) aux temps
de la néphrographie corticale (b) et médullaire
(c) ainsi qu’au temps sécrétoire (d), les
séquences en pondération T2 avec saturation du
signal de la graisse (e) et les séquences de diffu-
sion (f).
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ch
cependant une surestimation du degré de la sténose. Elle permet en outre produisant un signal intense des liquides stationnaires et un signal très
r
pa
de combiner l’étude morphologique de l’artère rénale et du rein avec une faible des tissus solides, et des séquences en pondération T1 réalisées de
étude fonctionnelle rénale [8]. façon répétée après injection de produit de contraste et hyperdiurèse
5
(injection de diurétique), nécessaire pour améliorer le remplissage de la

4.
IRM rénale voie excrétrice. Les séquences à forte pondération T2 sont réalisées en
.2
L’IRM présente plusieurs avantages par rapport à la TDM, parmi les- coupes fines ou épaisses avec reconstruction en projection de type
52
quels l’absence d’irradiation, l’utilisation de produits de contraste non MIP. Leur résolution ne permet pas d’obtenir une étude fine de la voie
excrétrice, mais elles participent à l’étude des obstructions chroniques.
3.
néphrotoxiques et une résolution en contraste supérieure à celle de la

L’uro-IRM avec injection d’un agent de contraste permet une meil-
19
TDM, permettant de mieux caractériser certains éléments comme les

fluides et le sang. L’IRM rénale joue actuellement un rôle majeur pour leure étude de la voie excrétrice, surtout quand elle n’est pas ou peu
dilatée ; l’acquisition répétée des séquences après injection fournit une
is
l’exploration du parenchyme rénal et de sa pathologie grâce en particu-

lier aux séquences en pondération T2, de diffusion et aux séquences information dynamique similaire à celle de l’UIV, utile par exemple
pu
dynamiques en pondération T1 avec injection (Figure 3-10), ainsi pour quantifier un éventuel retard de sécrétion. Elle reste néanmoins
de
qu’aux séquences sans et avec saturation du signal de la graisse, en phase insuffisante pour le diagnostic des tumeurs urothéliales et ne peut,
ou en opposition de phase. Elle constitue plus qu’une alternative à la actuellement, remplacer la TDM dans l’exploration d’une hématurie
nt
TDM chez les patients non claustrophobes et capables de maintenir une suspecte ou dans le suivi d’une tumeur vésicale (recherche de localisa-
tions hautes). Néanmoins, les séquences de diffusion apportent
me
apnée suffisante, surtout s’ils sont jeunes. L’IRM rénale peut être com-
aujourd’hui des éléments complémentaires permettant de détecter et
ge
plétée d’une étude des vaisseaux rénaux (artères et veines) ou angio-IRM

et/ou de la voie excrétrice (uro-IRM) dont les performances restent caractériser des lésions urothéliales mal visibles sur les autres séquences.
ar
néanmoins inférieures à celles de la TDM. L’uro-IRM est indiquée dans trois circonstances cliniques : contre-
ch
Ses indications sont actuellement bien codifiées : exploration de subs- indication à l’injection de PCI et particulièrement insuffisance rénale
sévère ; chez la femme enceinte ; en complément d’une exploration par
le
titution lorsqu’il existe une contre-indication à la TDM et à l’injection

de PCI (insuffisance rénale, antécédents d’allergie sévère aux PCI) ; dia- IRM du rétropéritoine ou du pelvis en présence d’une pathologie de voi-
Te
gnostic des masses rénales indéterminées après réalisation de la TDM sinage avec retentissement urologique (tumeur pelvienne, endométriose,
(kyste hémorragique atypique, cancer hypovasculaire ou nécrosé, etc.) ; fibrose rétropéritonéale, etc.).
surveillance des masses rénales kystiques chez les patients jeunes et bilan
d’extension de certains volumineux cancers du rein (envahissement de la Techniques d’opacification directe
veine rénale ou de la veine cave inférieure, etc.).
de la voie excrétrice
Uro-IRM La cystographie sus-pubienne consiste à opacifier la vessie à l’aide d’un
Cet examen combine des acquisitions en contraste spontané repo- PCI dilué injecté par voie sus-pubienne après cathétérisme transpariétal.
sant sur des séquences d’imagerie rapide fortement pondérées en T2, C’est la méthode de choix pour étudier l’urètre chez l’homme lorsque les
clichés mictionnels de l’UIV sont insuffisants et pour rechercher un L’urétrographie rétrograde consiste à opacifier l’urètre à partir du
reflux. Malgré le développement de la TDM, cet examen garde entière- méat. Sa principale indication est l’étude de l’urètre antérieur, notam-
ment sa place. ment en cas d’échec de l’urétrographie mictionnelle (miction impossible
La cystographie rétrograde par cathétérisme de l’urètre est la technique ou de mauvaise qualité avec défaut de remplissage de l’urètre).
utilisée chez la femme pour la recherche d’un reflux vésico-urétéral, La pyélographie est l’étude de la voie excrétrice par opacification
l’exploration de l’urètre et des malformations du bas appareil (Figure 3- directe à partir d’une sonde de néphrostomie (pyélographie descen-
11). Il s’agit d’un geste simple et bien toléré. Chez l’homme, cette tech- dante) (Figure 3-12) ou d’une sonde urétérale extériorisée (pyélogra-
nique est surtout réservée au cas d’impossibilité de ponction directe de la phie rétrograde). Elle est utilisée dans deux circonstances
vessie (diurèse réduite) et chez le jeune enfant dans certaines équipes. principales : le contrôle de l’intégrité de la voie excrétrice après
Figure 3-11 Cystographie rétrograde chez une patiente présen-

tant des infections urinaires hautes à répétition. Le cliché (a) est
obtenu après cathétérisme rétrograde de la vessie et remplissage
par 500 ml de produit de contraste dilué. Le reflux vésico-urétéral
gauche n’est visible que sur le temps mictionnel (b).
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Figure 3-12 Néphrostomie échoguidée, pyélographie descendante et

mise en place d’une sonde JJ chez un patient présentant une fistule
ge
urétéro-sigmoïdienne et urétéro-pelvienne après chirurgie d’exérèse

ar
d’un cancer sigmoïdien. a) Le scanner avec reconstruction coronale

ch
en MIP montre la fistule urinaire avec opacification d’une collection

latérovésicale gauche (flèches). b-d) La néphrostomie échoguidée
le
permet la ponction à l’aiguille de 22 G d’un calice moyen et la mise

Te
en place d’un guide métallique (b). L’uretère est cathétérisé avec une
sonde de 5 F et la pyélographie montre une perte de substance impor-
tante avec opacification d’une volumineuse collection rétropérito-
néale gauche (c, flèches). On positionne une sonde JJ entre le rein et
la vessie et le drainage est complété par la mise en place d’une sonde
de néphrostomie de 10 F qui intube la portion initiale de l’uretère (d).
Le contrôle TDM confirme la bonne position des sondes JJ et de
néphrostomie (e). Il existe aussi une fistule urétéro-sigmoïdienne
puisque celui-ci est opacifié en fin de procédure (étoile).
Figure 3-13 Artério-embolisation d’un angiomyolipome rénal

chez une patiente porteuse d’un rein unique avec insuffisance
rénale chronique modérée (néphrectomie droite après rupture
hémorragique d’un angiomyolipome droit). a) L’IRM avec injec-
tion montre un volumineux angiomyolipome postérieur de 7 cm
m
de plus grand diamètre (flèches). b-d) L’artériographie montre le
co
volumineux angiomyolipome à développement supérieur (b et c,
l.
flèches). L’embolisation des trois pédicules nourriciers avec
ai
alcool absolu, microparticules et coils permet d’occlure le lit
micro- et macrovasculaire de la tumeur (d). e) L’IRM de contrôle
gm
à 5 ans montre la disparition complète de la masse avec simple-
r@
ment une irrégularité des contours rénaux correspondant à
te
l’insertion intrarénale de la tumeur (flèches).
ns
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ar
ch
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pa
chirurgie (résection-anastomose, urétéro-cystostomie, etc.) et le diag-

Principales pathologies du rein
5
nostic étiologique d’un obstacle sévère ou compliqué, notamment

4.
après un geste de dérivation des urines. et de la voie excrétrice supérieure

.2
52
Artériographie et phlébographie Diagnostic des masses du rein

3.
rénales
19
La découverte des masses du rein est une situation de plus en plus

L’artériographie a pratiquement perdu sa place comme examen dia- fréquente avec la pratique croissante des examens d’imagerie de
is
gnostique pour l’exploration des artères rénales avec l’amélioration des l’abdomen. La caractérisation d’une masse rénale repose sur l’écho-
pu
performances de l’écho-Doppler et de l’angioscanner. Elle est le premier graphie et/ou la TDM ou l’IRM, avec utilisation de produit de
temps lors de la prise en charge thérapeutique des sténoses de l’artère contraste, pour distinguer les différentes masses kystiques (kyste
de
rénale (angioplastie percutanée) ou de l’embolisation des vaisseaux simple, kyste remanié, masse kystique atypique ou tumeur kystique),
les tumeurs solides (pseudo-tumeur, tumeur bénigne ou le plus sou-
nt
rénaux (malformations et fistules artérioveineuses, faux anévrisme post-

biopsique, réduction de la néphromégalie en cas de polykystose rénale vent maligne) ou mixtes (tumeur nécrosée ou kystique, lésion infec-
me
avant transplantation) et des tumeurs du rein (essentiellement des tieuse suppurée, collection).
ge
angiomyolipomes) (Figure 3-13). Les techniques d’angiographie numé-

ar
risée permettent d’obtenir des images de soustraction sur lesquelles seuls

sont représentés les vaisseaux opacifiés. Aujourd’hui, l’angiographie des
Kyste simple du rein et masses
ch
artères rénales par voie veineuse n’est plus réalisée en raison de perfor- kystiques
le
mances diagnostiques limitées. L’angioplastie transluminale pour sténose

Te
de l’artère rénale doit être précédée d’un bilan complet avec évaluation En échographie, le kyste rénal simple est défini comme une formation
fonctionnelle (diagnostic d’imputabilité et retentissement rénal de la sté- arrondie ou ovoïde, anéchogène avec renforcement acoustique posté-
nose) ainsi que d’une estimation de l’efficacité et du risque lié au geste rieur, aux contours réguliers et bien définis, sans paroi visible et sans cloi-
endovasculaire. son, et sans calcification pariétale (Figure 3-14). Les différentes
La phlébographie rénale consiste en l’opacification directe des veines techniques de détection des flux (Doppler couleur, puissance, micro-
rénales par cathétérisme à partir d’une veine périphérique. Son utilisa- Doppler ou contraste) ne mettent en évidence aucun signal vasculaire
tion, actuellement exceptionnelle, est réservée au diagnostic étiologique pariétal ou intralésionnel. Lorsque tous ces critères sont présents, la fia-
de certaines hématuries restées inexpliquées sur les autres méthodes bilité de l’échographie est voisine de 100 % mais doit être nuancée par le
d’imagerie. C’est aussi le premier temps avant cathétérisme des veines caractère opérateur- et patient-dépendant de la méthode (qualité tech-
spermatiques avant embolisation d’une varicocèle. nique de l’examen).
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Figure 3-14 Kyste rénal simple. a) En échographie mode B, le kyste rénal simple apparaît comme une formation arrondie, anéchogène avec renforcement
ar
acoustique postérieur, à contours réguliers et bien définis, sans paroi visible et sans cloison, et sans calcification pariétale. b et c) En TDM avant injection
(b), le kyste simple est une masse de densité liquidienne (entre –10 et +10 UH) parfaitement homogène, à limites régulières et bien définies, sans paroi et
ch
sans cloison décelables. Après injection et au temps de la néphrographie tubulaire (c), sa densité et son aspect ne sont pas modifiés. d-h) En IRM, le kyste
simple apparaît comme une formation arrondie en hypersignal franc et homogène sur la séquence pondérée T2 (d), un hyposignal homogène sur la
r
pa
séquence en pondération T1 (e) et ne présente pas de prise de contraste après injection de chélates de gadolinium, aussi bien au temps de la néphrographie
corticale (f) qu’au temps de la néphrographie médullaire (g) ou tardivement à 8 minutes après injection (h).
5
4.
.2
En TDM, le diagnostic de kyste simple est posé devant une masse de Bosniak IIF (pour follow-up ou surveillance) et nécessitent une surveil-
52
densité liquidienne (entre –10 et +10 UH) parfaitement homogène, à lance annuelle pendant 5 ans. En l’absence d’évolution de sa taille ou
3.
limites régulières et bien définies, sans paroi et sans cloison décelable, de modification de son aspect, la surveillance peut être interrompue.
19
dont la densité et l’aspect ne sont pas modifiés après injection intravei- Sinon, il faudra proposer un traitement chirurgical car il pourra s’agir
neuse de produit de contraste (Figure 3-14). En IRM, cette formation d’un carcinome kystique (10,9 % des masses initialement diagnosti-
is
est bien arrondie et présente un hypersignal franc et massif sur les quées IIF) [10]. La chirurgie avec ablation de la masse kystique est
pu
séquences en pondération T2, un hyposignal sur les séquences en pondé- indiquée pour les masses kystiques Bosniak III et IV.
ration T1 et ne présente pas de prise de contraste centrale ou de sa paroi
de
(Figure 3-14). Tumeurs du rein

nt
Lorsqu’une masse kystique du rein ne réunit pas tous les critères de Le diagnostic des tumeurs du rein est aujourd’hui réalisé le plus sou-
kyste simple, il s’agit d’une masse kystique atypique (contenu non vent de façon fortuite sur un examen d’imagerie. De ce fait, la taille
me
strictement liquidien, présence d’une paroi et/ou de cloisons épaisses moyenne des tumeurs du rein au moment de leur découverte a consi-
ge
ou calcifiées, voire de végétations) (Figure 3-15). La classification de dérablement diminué, mais on se retrouve avec un nombre croissant de
ar
Bosniak permet de classer les masses kystiques selon la probabilité de lésions de petite taille (moins de 3 cm de diamètre), en particulier dans
malignité afin de guider la prise en charge thérapeutique [3]. Les la population âgée. La TDM et l’IRM avec injection, en fonction des
ch
masses Bosniak I (kyste typique) et II (modifications mineures isolées contre-indications respectives, sont les deux techniques de choix pour
le
comme la présence d’une fine cloison unique ou fine calcification péri- le diagnostic et le bilan d’extension (Figure 3-16). Dans sa forme
Te
phérique, un contenu spontanément hyperdense homogène et sans typique (carcinome à cellules rénales de plus de 5 cm), le cancer du rein
prise de contraste) sont bénignes et ne nécessitent pas de surveillance se présente comme une masse solide, hypervascularisée et contenant
particulière en dehors de cas particuliers. Les masses Bosniak IV sont des plages de nécrose plutôt centrales lui donnant un aspect hétéro-
typiquement malignes et présentent un nodule ou une paroi épaisse gène, surtout au temps de la néphrographie corticale. Le bilan d’ima-
prenant le contraste (Figure 3-15). Les masses Bosniak III présentent gerie doit alors préciser l’extension locorégionale en recherchant
des calcifications plus épaisses et irrégulières, des parois ou des cloisons notamment un bourgeon tumoral dans la veine rénale et la veine cave
épaisses prenant le contraste ; elles sont bénignes dans au moins 50 % inférieure, des signes d’envahissement des organes de voisinage situés
des cas et peuvent correspondre à un kyste remanié (infection/hémor- au contact d’une grosse tumeur et des adénopathies métastatiques
ragie intrakystique) ou à une tumeur kystique. Les masses kystiques latéro-aortiques ou pédiculaires rénales. Les formes atypiques de car-
peuvent demeurer difficiles à classer et sont alors étiquetées cinome rénal et leur polymorphisme (petits cancers homogènes, can-
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
Figure 3-15 Découverte fortuite d’une masse rénale kystique atypique chez une femme de 43 ans. a, b) L’échographie met en évidence une masse kys-
li
tique qui comporte un petit épaississement postérieur en mode B (a) sans vaisseau visible en Doppler couleur (b). c) L’examen tomodensitométrique
ly
montre la masse kystique rénale droite qui présente quelques cloisons fines et régulières qui se rehaussent au temps de la néphrographie tubulaire
(flèches). d, e) L’échographie de contraste surclasse la lésion en mettant en évidence une prise de contraste pseudonodulaire à la partie interne et basse
ar
de la masse (flèches). L’étude anatomopathologique de la pièce de tumorectomie révèle un carcinome kystique multiloculaire à cellules claires grade 2 de
ch
Fuhrman.
r
pa
5
cers peu vascularisés et cancers kystiques notamment) expliquent Images d’addition ou de soustraction
4.
l’absence de critère diagnostique réellement spécifique, quelle que soit

.2
la technique d’imagerie, permettant de distinguer les tumeurs bénignes de la voie excrétrice

52
(oncocytome, adénome, néphrome kystique, etc.) du cancer, à l’excep-

Les images d’addition de la voie excrétrice regroupent les cavités
3.
tion de l’angiomyolipome quand la composante graisseuse macrosco-

pique est suffisante (Figure 3-17). Cette tumeur bénigne est la seule qui congénitales (diverticule caliciel, ectasies canaliculaires précalicielles) et
19
peut être caractérisée essentiellement en TDM grâce à la présence les cavités acquises par fistulisation d’un abcès (abcès à pyogène, caverne
d’une composante graisseuse intratumorale se traduisant par des plages tuberculeuse), par rupture d’un kyste dans la voie excrétrice, ou encore
is
de densité franchement négatives (≤ 10 UH). d’une nécrose papillaire (Figure 3-18). Au niveau de la vessie, ce sont
pu
Les IRM de dernière génération ont des performances proches voire principalement les diverticules congénitaux ou plus souvent acquis (ves-
sie de lutte). Ces images d’addition sont opacifiées au temps sécrétoire de
de
supérieures à celles de la TDM lorsque le patient ne bouge pas du tout et

peut maintenir des apnées de durée suffisante. L’IRM permet une meil- l’UIV ou de l’uroscanner.
nt
leure évaluation du niveau d’extension en hauteur dans la veine cave Les images lacunaires de la voie excrétrice sont des images de sous-
traction au sein de la voie excrétrice opacifiée. Les causes sont très
me
inférieure du thrombus tumoral, qui représente un élément essentiel du

bilan pré-opératoire des carcinomes rénaux. nombreuses et le diagnostic étiologique nécessite le plus souvent une
ge
confrontation au contexte clinique voire la réalisation d’explorations

ar
complémentaires (cystoscopie, urétéro-pyélographie rétrograde,

Malformations de l’appareil urinaire etc.). Toute lacune de la voie excrétrice doit être explorée en raison
ch
de la possibilité d’une tumeur de la voie excrétrice (Figure 3-19). Le

le
Les variantes et malformations de l’appareil urinaire sont calcul radiotransparent ou faiblement opaque visible sur le cliché
Te
nombreuses ; la séméiologie décrite par l’UIV se retrouve parfaite- d’ASP est mieux caractérisé par l’échographie lorsque la lacune est
ment sur l’uroscanner. On peut distinguer les anomalies de situation pyélique ou calicielle et surtout la TDM (lacune urétérale) qui
des reins (ectopies), l’orientation anormale du pyélogramme isolée montre un aspect typique quelle que soit sa tonalité radiologique. Le
(malrotation) ou associée à une anomalie de situation (rein en fer à caillot (dans un contexte d’hématurie) présente souvent un aspect
cheval, ectopie croisée, etc.), les anomalies de nombre (duplication évocateur (lacune moulant la voie excrétrice) et disparaît spontané-
urétérale) ou de trajet de la voie excrétrice (uretère rétrocave, abou- ment, comme peut le montrer un second examen avec opacification
chement ectopique), les anomalies morphologiques des cavités pyélo- (UIV/TDM). Les débris de tissu (papille nécrosée) posent souvent
calicielles avec ou sans atteinte du parenchyme (dysplasies, des problèmes diagnostiques très difficiles non systématiquement
hypoplasie segmentaire, diverticules, etc.), les anomalies de calibre de résolus par la TDM (densité équivalente à celle d’une tumeur) ; les
la voie excrétrice (mégacalicose, méga-uretère, urétérocèle, etc.). images de séquelles de nécroses papillaires (images d’addition) multi-
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
ly
ar
ch
r
pa
Figure 3-16 Découverte fortuite d’une masse rénale correspondant à un car-

cinome à cellules claires avec extension dans la veine rénale. a-c) L’écho-
5
4.
graphie met en évidence une volumineuse masse rénale gauche

(flèches) à développement sinusal (a) avec une thrombose partielle de
.2
la veine rénale gauche (b, flèches). Le SMI (superb microvascular ima-

52
ging) après injection de produit de contraste ultrasonore met en évi-

3.
dence le caractère hypervasculaire marqué de cette masse (c). d-i)

L’IRM réalisée au décours immédiat confirme la présence de cette masse
19
hétérogène et en hypersignal sur la séquence en pondération T2 (d ;

étoile) avec une restriction nette de la diffusion (hypersignal) (e). Sur la
is
séquence dynamique en pondération T1, la masse rénale comme le

pu
thrombus veineux tumoral prennent intensément le contraste au temps

de
de la néphrographie corticale (g) par rapport au temps avant injection

(f). Au temps de la néphrographie médullaire (h) comme au temps
nt
sécrétoire (i), il existe une élimination rapide du produit de contraste

(wash-out). j) La TDM avec injection réalisée la veille de l’intervention
me
montre l’absence de progression de la thrombose veineuse rénale

ge
gauche partielle (flèches) sur les reconstructions coronales obliques ;

celle-ci s’arrête au niveau de la veine cave inférieure (étoiles).
ar
ch
le
Te
ples et d’âges différents dans les deux reins et la mobilité de la lacune

(sur deux examens successifs ou au cours d’une pyélographie) per-
Syndrome obstructif
mettent d’orienter le diagnostic qui souvent nécessitera la réalisation Le diagnostic de syndrome obstructif repose aujourd’hui non plus sur
d’une urétéroscopie. Les tumeurs, essentiellement d’origine urothé- l’UIV, mais sur l’uroscanner voire sur l’uro-IRM en cas de contre-indi-
liale, sont typiquement reliées à la paroi, comportent des limites cation à l’injection d’un PCI. Ces techniques permettent une étude bien
polycycliques ou frangées (Figures 3-19 et 3-20). Elles élargissent la plus précise de la nature de l’obstacle avec une résolution spatiale et en
voie excrétrice et, le plus souvent, n’entraînent pas d’obstacle aigu. contraste supérieures (Figure 3-21). Néanmoins, le caractère dynamique
L’uroscanner permet le diagnostic étiologique des lacunes seconde la sécrétion rénale et la quantification du degré d’obstruction sont
daires à une compression extrinsèque (souvent vasculaire). moins bien évalués par l’uroscanner, tandis que l’uro-IRM présente une
Diagnostic d’obstruction urinaire

L’aspect radiologique est variable en fonction de l’ancienneté de l’obs-
truction, aiguë ou ancienne. L’obstruction aiguë se manifeste par un
retard de sécrétion et d’opacification de la voie excrétrice supérieur à
4 minutes, dont l’importance dépend de la sévérité de l’obstacle, et une
dilatation modérée et inconstante des cavités en amont de l’obstacle avec
signes de distension (aspect figé des cavités opacifiées). En cas d’obstruc-
tion chronique et en fonction de la sévérité et de l’ancienneté de l’obsta-
cle, le retard de sécrétion est inconstant et généralement modéré, alors
que la dilatation des cavités est toujours marquée et associée à une atro-
phie plus ou moins importante des papilles (convexité des fonds des
calices) et du cortex.
En échographie, l’obstruction se traduit par une dilatation des cavités
pyélocalicielles (visibles sous la forme d’images liquidiennes branchées entre
elles dans le sinus), mais cet aspect ne renseigne pas sur l’état de la pression
des cavités (qui peuvent être dilatées sans syndrome obstructif de façon
séquellaire avec pression basse). En cas d’obstruction aiguë, la dilatation des
m
co
cavités pyélocalicielles peut manquer dans les six premières heures et une
l.
échographie normale dans un contexte de colique néphrétique très récente
ne permet pas d’éliminer ce diagnostic, qui repose alors sur la TDM sans
ai
injection. Le Doppler joue un rôle, d’une part pour la détection des petits
gm
calculs grâce à l’artéfact de scintillement (mal visibles car hyperéchogènes
r@
dans un sinus hyperéchogène), et d’autre part pour la mesure des résistances
artérielles intrarénales. Une augmentation unilatérale de ces résistances
te
(avec une asymétrie supérieure à 10 %) peut fournir des informations sur
ns
l’état de tension des cavités et faciliter ainsi l’interprétation d’une dilatation
Figure 3-17 Caractérisation complète d’une petite masse rénale de décou- li
possiblement séquellaire ou physiologique comme au cours de la grossesse.
verte fortuite correspondant à un angiomyolipome. a, b) L’acquisition avant
ly
En fait, le couple ASP et échographie ou le scanner sans injection basse
injection (a) montre une petite masse rénale polaire supérieure gauche hypo- dose est souvent suffisant dans un contexte de colique néphrétique non
ar
dense et discrètement hétérogène ; la mesure des densités (b) retrouve des

compliquée pour orienter le diagnostic (détection du calcul urétéral et
densités négatives entre – 79 UH et – 10 UH, avec une moyenne de – 43 UH,
ch
correspondant typiquement à une masse graisseuse. c, d) Après injection, elle

dilatation).
se rehausse faiblement aussi bien sur les temps de la néphrographie corticale
r
Lithiase urinaire
pa
(c) et médullaire (d). L’aspect est typique d’un petit angiomyolipome.

Le diagnostic de calcul de l’appareil excréteur peut être fait en échogra-
5
phie, par le cliché simple d’abdomen (ASP) et le scanner sans injection

4.
basse dose de l’appareil urinaire.

.2
résolution spatiale inférieure à celle des techniques d’imagerie par

rayons X. Le couple ASP et échographie reste une alternative lorsque CLICHÉ D’ABDOMEN SANS PRÉPARATION • L’aspect du calcul
52
l’irradiation est une limite comme chez les sujets jeunes et/ou ayant déjà sur l’ASP est variable selon sa composition chimique. Parmi les calculs
3.
bénéficié de multiples scanners. radio-opaques spontanément visibles sur l’ASP (90 %), les calculs d’oxa-
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
Figure 3-18 Uro-TDM pour infections urinaires à répétition. Diverticule caliciel communiquant avec la voie excrétrice. a) Sur l’acquisition
réalisée sans injection, il existe un petit calcul ou une petite calcification intraparenchymateuse au pôle inférieur du rein droit. b) Au
temps de la néphrographie corticale, il s’agit d’une calcification intraparenchymateuse siégeant en arrière d’une formation kystique mal
visible en raison de l’absence d’opacification de la médullaire. c) Au temps sécrétoire acquis selon la technique du split-bolus, il existe
un rehaussement de la partie postérieure de cette formation liquidienne. d) Une acquisition complémentaire réalisée en procubitus
confirme le remplissage du diverticule qui est communicant avec la voie excrétrice. Le calcul déclive est maintenant visible à sa partie
antérieure et résulte de la stase de l’urine.
Figure 3-19 Uro-TDM pour hématurie chez un patient fumeur révélant une tumeur du bassinet gauche (technique du split-bolus).
m
a) L’acquisition au temps de la néphrographie corticale montre la prise de contraste précoce de la tumeur développée sur la face
co
postérieure du bassinet, l’urine antérieure n’étant pas opacifiée. b, c) Au temps tardif, la tumeur est hypodense au sein de l’urine
l.
opacifiée. L’injection de diurétique permet un bon remplissage de la voie excrétrice sans artéfact de durcissement du faisceau
lié à la concentration du produit de contraste iodé (b). Les reconstructions multiplanaires permettent de mieux évaluer la taille
ai
et l’extension de la tumeur (c). Le contraste paraît inversé par rapport à l’acquisition précoce.
gm
r@
te
ns
li
ly
ar
ch
r
pa
Figure 3-20 Uro-TDM chez un patient déjà opéré d’une tumeur urothéliale gauche il y a plusieurs années (technique du split-bolus).
5
4.
a) L’acquisition au temps artériel est utile pour repérer la tumeur dont la prise de contraste au temps sécrétoire est difficile à éva-
luer. La masse urétérale droite est hypervasculaire (flèche) et n’entraîne pas d’obstruction. b, c) Au temps tardif, la tumeur apparaît
.2
comme une lacune endoluminale (flèche) au sein de l’uretère pelvien dans sa portion préméatique (b). Les reconstructions multi-
52
planaires visualisent l’ensemble de l’uretère pelvien et la lacune urétérale correspondant à la tumeur urothéliale (c).
3.
19
is
pu
late de calcium dihydratés (fréquents et efficacement traités par lithotri- permet d’identifier les calculs, quelle que soit leur tonalité radiolo-
tie extracorporelle) sont les seuls à avoir un aspect radiologique assez gique (opaque ou radiotransparent), dont la densité est toujours
de
caractéristique se traduisant par une opacité dense, discrètement hétéro- supérieure à 200 UH, à l’exception des calculs de cristaux d’indinavir
gène, dont les contours sont finement spiculés. (environ 10 % des cas) ou des obstacles mous d’origine fongique. La
nt
densité de ces obstacles est voisine des tissus mous (30 à 40 UH).
me
ÉCHOGRAPHIE-DOPPLER • L’échographie a l’avantage de la simpli-

Leur aspect échographique n’est, en revanche, pas différent de celui
cité et de l’innocuité, mais est à elle seule le plus souvent insuffisante
ge
des calculs calciques. Le scanner hélicoïdal est la méthode la plus sen-

dans l’exploration de la maladie lithiasique. Les calculs de taille suffisante
ar
sible pour le diagnostic positif de calcul (jusqu’à 98 % dans certaines

et dont le siège dans la voie excrétrice est accessible en échographie se tra-
séries), notamment pour la détection des microcalculs et des calculs
ch
duisent toujours (qu’ils soient radio-opaques ou radio-transparents) par

radiotransparents ; cependant, son utilisation en routine pose des
le
une image hyperéchogène avec un cône d’ombre acoustique postérieur

problèmes d’irradiation (près de dix fois l’irradiation d’un ASP) et de
caractéristique. Les limites de l’échographie sont représentées par les
Te
coût (environ 7 fois supérieur à celui d’un ASP, consommation d’un

calculs de petite taille (< 5 mm), les calculs situés dans des segments mas-
« temps médecin » (avec travail sur console). Aussi est-il surtout
qués de l’uretère (uretère lombaire notamment) et le caractère opérateur-
réservé aux échecs de l’ASP, aux patients suspects cliniquement (ter-
dépendant de l’examen.
rain et antécédents, pH urinaire) de lithiase radiotransparente et,
De nombreux travaux ont souligné l’intérêt de l’échographie couplée au
dans le cadre de l’urgence, pour les cas cliniquement douteux plus
cliché sans préparation de l’abdomen dans le diagnostic initial d’une obs-
proches de l’abdomen aigu que de la colique néphrétique typique.
truction aiguë de la voie excrétrice. L’efficacité diagnostique de cette straté-
gie simple et peu onéreuse atteint jusqu’à 95 % dans les meilleures séries. L’uroscanner a pour principal intérêt de préciser le siège du calcul dans
la voie excrétrice et les modifications de celle-ci (variante de la normale,
TOMODENSITOMÉTRIE • Dans le diagnostic des calculs, le scanner sténose d’une tige calicielle, etc.) et surtout d’étudier son retentissement
est utilisé sans injection de produit de contraste (Figure 3-22) et (degré d’obstruction, atrophie du parenchyme).
Lésions infectieuses du rein

L’imagerie joue un rôle essentiel lors du diagnostic des lésions infec-
tieuses rénales, lorsqu’il existe une forme compliquée pour orienter en
urgence la prise en charge thérapeutique, ainsi que pour le diagnostic des
formes atypiques ou décapitées par une antibiothérapie inadaptée.
Pyélonéphrite aiguë (PNA)

Dans la forme typique de PNA non compliquée, l’échographie et le
cliché ASP ne participent pas au diagnostic positif, car ils sont normaux
dans la très large majorité des cas, mais plutôt au diagnostic des formes
compliquées (obstacle sur la voie excrétrice et syndrome de masse pou-
vant correspondre à un abcès). Ils sont susceptibles de modifier l’atti-
tude thérapeutique (dérivation de l’urine associée au traitement
antibiotique). La recherche d’un abcès collecté est possible en
m
échographie ; celui-ci se présente comme une formation liquidienne
co
souvent hétérogène et mal limitée. Le scanner est la technique de choix
l.
pour le diagnostic des formes compliquées, et doit venir compléter sys-
ai
tématiquement l’échographie lorsque celle-ci met en évidence une ano-
malie. Il précise au mieux la nature des lésions et évalue l’extension
gm
intra- et extrarénale. En outre, la TDM est également la technique de
r@
choix devant un tableau atypique de PNA pour rechercher des signes en
te
faveur du diagnostic positif (plages hypodenses en bandes ou triangu-
ns
laires) (Figure 3-23). Dans certaines formes de PNA, le scanner peut
montrer des lésions focales présuppuratives parfois pseudotumorales.
li
L’IRM, grâce aux séquences de diffusion, pourrait remplacer la TDM
ly
car elle présente une sensibilité supérieure à celle du scanner avec injec-
ar
tion pour la détection des foyers de néphrite (Figure 3-23) [5, 17].
Figure 3-21 Syndrome de la jonction pyélo-urétérale secondaire à un croi- Néanmoins, son accessibilité demeure plus limitée. Le scanner présente
ch
sement artériel. a) L’acquisition au temps artériel permet d’identifier la l’intérêt de détecter les calculs sur tout l’arbre urinaire et de permettre la
dilatation nette du bassinet (étoile) et des calices, ainsi que l’artère polaire détection des formes débutantes de pyélonéphrite emphysémateuse
r
pa
qui croise la jonction pyélo-urétérale (flèche). Il existe un kyste qui vient (Figure 3-23), difficile en IRM.
effacer le cortex et qui ne doit pas être confondu avec un calice dilaté
5
(têtes de flèche). b et c) Au temps tardif, on visualise les cavités pyéloca-

Infections suppurées chroniques
4.
licielles (étoile) et l’uretère sous-jacent est fin sur les reconstructions (c).
.2
Certaines formes d’infections du haut appareil, généralement secon-

52
daires à une obstruction d’origine lithiasique méconnue, sont respon-

3.
sables d’une suppuration chronique qui peut aboutir à la destruction

purulente du parenchyme rénal (pyonéphrose) ou à la constitution de
19
lésions mixtes comportant à la fois des zones collectées et de prolifération

inflammatoire granulomateuse pseudotumorale (pyélonéphrite xantho-
is
granulomateuse). La TDM avec injection est le meilleur examen pour

pu
reconnaître ces lésions particulières, parfois impossibles à distinguer

de
d’une tumeur infiltrante, et pour préciser l’état du parenchyme rénal

avant une éventuelle néphrectomie.
nt
me
Tuberculose
ge
Les signes radiologiques les plus caractéristiques associent des images

ar
d’addition (cavernes), des sténoses et des aspects de rétraction de la voie

ch
excrétrice. La séméiologie initialement décrite sur l’UIV est identique à

le
celle de l’uroscanner. Les calcifications et/ou la présence de cavités

Te
exclues sont plus rares mais tout aussi évocatrices lorsqu’elles sont asso-
ciées aux autres signes.
Pyélonéphrite chronique
Figure 3-22 Tomodensitométrie dans le cadre du bilan d’une maladie
lithiasique (coliques néphrétiques gauches à répétition). a, b) L’acquisi- Cette affection se traduit par une atrophie du parenchyme rénal
tion réalisée sans injection met en évidence un petit calcul dans un fond cali- avec des images d’encoches du parenchyme en regard de calices à
ciel du tiers moyen du rein gauche (a, flèche) et un autre calcul au niveau du fonds convexes (atrophie corticopapillaire) plus ou moins associées à
méat urétéral gauche (flèche). c) Les reconstructions obliques montrent la des zones d’hypertrophie compensatrice parfois pseudotumorales du
dilatation de l’uretère terminal (flèches) en amont de l’obstacle lithiasique. parenchyme. Ces anomalies sont la conséquence de lésions de néphro-
m
co
l.
ai
gm
r@
te
Figure 3-23 Pyélonéphrite aiguë : les différents aspects en imagerie. a) Aspect TDM typique de la pyélonéphrite aiguë chez un patient transplanté rénal
ns
dont la symptomatologie clinique est atypique. Noter la présence de plages hypodenses en bandes et triangulaires. b) Aspect TDM de la pyélonéphrite
li
aiguë emphysémateuse avec la présence de multiples formations gazeuses intra- et périrénales. c-f) Aspect IRM typique de la pyélonéphrite aiguë sur les
ly
séquences en pondération T2 (c), de diffusion (d) et sur la séquence dynamique avant (e) et après injection de chélates de Gadolinium au temps de la
néphrographie tubulaire (f).
ar
ch
r
pa
pathies dites ascendantes, d’origine infectieuse ou secondaire à un

reflux vésico-urétéral. Le diagnostic différentiel est essentiellement
Fistules artérioveineuses rénales
représenté par l’hypoplasie segmentaire et focale dont l’aspect est Congénitales ou plus souvent iatrogènes (postbiopsiques), ces lésions
4.
identique. engendrent toujours des anomalies de flux caractéristiques, repérées en

.2
Doppler couleur. L’artériographie est réalisée uniquement lorsqu’il existe

52
une indication clinique à traiter (embolisation sélective en cas d’hématu-

Atteintes vasculaires du rein rie sévère notamment).
3.
19
Les atteintes vasculaires rénales peuvent intéresser les artères extraré-

nales (sténoses, occlusion, malformations artérioveineuses), les artères Infarctus et nécroses corticales
is
intrarénales (fistule artérioveineuse, nécrose corticale) ainsi que les veines

La TDM ou l’IRM avec utilisation de produit de contraste sont les
pu
(sténose ou thrombose).
techniques les plus performantes pour évaluer les défauts de perfusion du
de
parenchyme non rehaussés après injection. Très efficace dans l’étude de

Sténoses et occlusions de l’artère rénale la vascularisation du rein transplanté (en situation superficielle), le Dop-
nt
pler couleur est, en revanche, limité dans l’étude des reins natifs du fait
Leur diagnostic en Doppler repose sur la mise en évidence des anoma-
me
de leur situation profonde, notamment en cas d’infarctus de petite taille

lies de flux (accélération > 150 cm/s et turbulences) au niveau du seg-
et de nécrose corticale.
ge
ment d’artère pathologique (Figure 3-24) et, dans certains cas (sténoses
ar
très serrées et occlusions), sur la présence d’un flux très ralenti et démo-
dulé ou absent (non enregistrable par le Doppler) à l’intérieur du rein Anévrisme de l’artère rénale
ch
(branches artérielles intrarénales) [13].

le
L’angioscanner et l’angio-IRM donnent des résultats morphologiques La présence de calcifications arciformes à la hauteur du hile ou du sinus
Te
à peu près similaires en dehors des calcifications athéromateuses, qui ne rénal sur l’ASP en est souvent le mode de découverte. La technique de
sont identifiables qu’en scanner. C’est pour cette raison qu’un scanner choix en première intention pour en faire le diagnostic est le scanner qui
est parfois indiqué avant de planifier une angioplastie. Dans certains cas, montre une poche circulante opacifiée précocement sur le trajet d’une
les calcifications artérielles volumineuses peuvent gêner l’évaluation artère rénale. La découverte de ce type d’anomalie conduit généralement à
d’une sténose ou être à l’origine de faux positifs (plaque calcifiée sans sté- réaliser une artériographie avant d’envisager un traitement chirurgical.
nose significative).
L’angio-TDM est un examen très performant pour le diagnostic Thrombose primitive de la veine rénale
d’occlusion aiguë de l’artère rénale (traumatique, embolique ou par dis-
section spontanée) qui s’accompagne d’une nécrose diffuse du paren- Son diagnostic repose actuellement en première intention sur l’étude en
chyme (défaut de rehaussement après injection IV de contraste). Doppler couleur du pédicule rénal qui recherche l’absence de flux coloré
m
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Figure 3-24 Patiente âgée de 28 ans, découverte fortuite d’une hypertension artérielle lors du post-partum. a) L’étude en Doppler couleur montre une dis-
te
parité de codage du signal Doppler couleur de l’artère rénale droite, avec un codage homogène sur la partie rétrocave suivi d’un aspect hétérogène avec
aliasing des signaux Doppler sur son tiers moyen (flèche). b) L’étude en Doppler puissance directionnel permet d’améliorer la résolution spatiale et le
ns
remplissage de l’artère rénale droite, mais efface les anomalies hémodynamiques qui ne sont plus visibles (flèches). c, d) L’étude en Doppler pulsé du
li
segment initial de l’artère rénale droite (c) ne montre pas d’anomalie hémodynamique. En revanche, il existe à la partie terminale de l’artère rénale au
ly
niveau de sa bifurcation une accélération des flux (qui passent de 60 cm/s à 161 cm/s) avec apparition de turbulences. L’aspect est très évocateur d’une
sténose hémodynamiquement significative de l’artère rénale par fibrodysplasie. e) L’artériographie confirme le diagnostic en montrant une subocclusion
ar
de la branche à destinée polaire inférieure avec développement de collatérales capsulaires.

ch
r
pa
dans une veine rénale, dont la lumière est devenue échogène. Le scanner est 9. Hidas G, Eliahou R, Duvdevani M, et al. Determination of renal stone
la technique de choix pour le diagnostic de certitude (image de défect endo- composition with dual-energy CT : in vivo analysis and comparison
5
luminal), notamment en cas d’échec du Doppler. L’IRM avec étude des flux with x-ray diffraction. Radiology, 2010, 257(2) : 394-401.
4.
10. Hindman NM, Hecht EM, Bosniak MA. Follow-up for Bosniak cate-
permet d’éviter l’injection d’un produit de contraste iodé et apprécie souvent
.2
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3.
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CRISTALLURIE 4
Michel Daudon
Introduction tion. Si l’on respecte ces conditions pré-analytiques, l’étude de la cristal-

lurie est un examen très intéressant pour identifier les facteurs de risque
La cristallurie, c’est-à-dire la présence de cristaux dans les urines, est cristallogène, certaines pathologies congénitales ou acquises responsables
un phénomène naturel traduisant une sursaturation excessive des urines de cristallisation intrarénale et pour prévenir la récidive de calculs. Un
en cas de diurèse faible et/ou de charge osmotique élevée. Elle n’est donc élément essentiel dans l’interprétation des résultats est la mesure du pH
pas, per se, un signe pathologique pour des espèces cristallines communes de l’urine, avec une précision suffisante que seuls un pH-mètre ou des
m
comme l’oxalate de calcium, le phosphate de calcium ou l’acide urique papiers réactifs particuliers sont capables de fournir.
co
[20]. Cependant, ces espèces chimiques existent sous différentes formes
l.
cristallines dont la nature peut être en relation avec des anomalies méta-
Nature des cristaux
ai
boliques initiatrices de pathologies lithiasiques qu’elles peuvent révéler
gm
ou dont elles peuvent confirmer le rôle cristallogène et potentiellement
La présence de cristaux résulte d’une sursaturation en une ou plusieurs
lithogène [9]. Par ailleurs, la présence de certaines espèces cristallines,
r@
substances dissoutes dans les urines qui constituent ce que l’on appelle les
absentes des urines normales, peut témoigner de pathologies spécifiques :
te
promoteurs de cristallisation. Il s’agit d’ions capables de s’associer entre
infection à germes uréasiques pour la struvite [12], cystinurie congénitale
eux pour former une espèce moléculaire peu soluble ou de molécules
ns
pour la cystine [17], déficit en xanthine déshydrogénase pour la xanthine
absentes des urines normales mais présentes en grandes quantités chez un
[14], ou encore déficit en adénine phosphoribosyltransférase pour la li
patient porteur d’une maladie génétique ou souffrant d’une infection
dihydroxy-2,8-adénine [19].
ly
urinaire, ou encore soumis à un traitement médicamenteux au long
L’étude de la cristallurie est un examen très utile au plan clinique, soit
cours ou à forte dose entraînant la cristallisation du principe actif ou de
ar
à des fins diagnostiques, soit pour le suivi de patients souffrant de patho-

ses métabolites en raison de leur forte excrétion urinaire et de leur faible
ch
logies cristallogènes, en particulier de lithiase rénale, et soumis à un trai-

solubilité.
tement médical et/ou à des mesures diététiques destinées à éviter la
Les promoteurs, dont on peut aisément mesurer la concentration uri-
r
récidive de calculs [8].

pa
naire, sont indiqués dans la figure 4-1 où l’on peut voir que, dans la plu-
part des cas, deux, voire trois ions sont nécessaires pour former une
Protocole d’étude
5
espèce cristallisable.
4.
Parmi les espèces chimiques facilement cristallisées dans les urines

de la cristallurie
.2
humaines, à savoir l’oxalate de calcium, le phosphate de calcium et

52
l’acide urique, on note l’existence de plusieurs formes cristallines, sou-

En raison de la sursaturation très fréquente des urines, une étude de vent liées à des environnements biochimiques différents, d’où l’impor-
3.
cristallurie impose de respecter des règles de recueil des urines, de conser- tance de distinguer ces espèces au plan clinique [6, 10]. À titre
19
vation et d’examen. Pour être cliniquement pertinente, l’étude de la cris- d’exemple, on identifie trois espèces cristallines pour l’oxalate de cal-
tallurie doit être réalisée sur un prélèvement recueilli dans des conditions cium, quatre pour l’acide urique et cinq pour les phosphates calciques
is
de vie et d’alimentation normales, un prélèvement suffisamment concen- (Figure 4-1). Dans le cas de l’oxalate de calcium, on peut montrer que la
pu
tré pour refléter les facteurs de risque cristallogène chez le patient, enfin forme monohydratée, appelée whewellite, du nom d’un minéralogiste
un prélèvement conservé le moins longtemps possible après la miction anglais du XIXe siècle, William Whewell, est essentiellement liée à des
de
afin d’éviter l’apparition de cristaux in vitro qui ont peu de signification hyperoxaluries, tandis que la forme dihydratée (weddellite), qui tire son
nt
clinique, sauf cas très particuliers. Pour refléter au mieux l’état métabo- nom de la mer de Weddell, est en rapport avec des hypercalciuries. Iden-
lique du sujet, il est souhaitable par ailleurs que l’alimentation n’exerce tifier l’une ou l’autre de ces espèces n’oriente donc pas vers les mêmes
me
pas une trop forte influence sur le prélèvement examiné. causes biochimiques et donc pas vers les mêmes pathologies.
ge
Il découle de ces différents critères qu’une étude de cristallurie ne peut, Le tableau 4-I résume les principales relations entre la composition des
ar
en règle générale, être réalisée sur une urine de 24 heures. En pratique, urines et les espèces cristallines. Ainsi, pour l’acide urique, la forme dihy-
elle s’effectue préférentiellement sur les premières urines du réveil ou sur dratée est essentiellement liée à une hyperacidité urinaire avec un pH
ch
la seconde miction du matin à jeun, les urines étant conservées à tempé- moyen de cristallisation proche de 5,2, tandis que l’acide urique
le
rature ambiante [9]. Une toilette locale est recommandée, comme pour amorphe est très dépendant de la concentration urinaire en acide urique,
Te
la réalisation d’un examen cytobactériologique des urines, pour limiter la sa fréquence étant d’autant plus élevée que la concentration de l’acide
contamination exogène du prélèvement. En revanche, on collecte l’inté- urique est elle-même plus forte (Figure 4-2). Quant aux phosphates cal-
gralité de la miction et il est essentiel que le prélèvement soit transmis au ciques, ils ont certainement des liens particuliers, selon leur nature cris-
laboratoire dans son intégralité sans transvasement. L’examen devrait talline, avec une composition donnée des urines en calcium, en
être réalisé dans les 2 heures suivant le recueil des urines afin d’éviter la phosphate, en citrate, avec, en plus, une forte influence du pH urinaire.
formation de cristaux in vitro. L’urine parvenue au laboratoire est homo- À titre d’exemple, la carbapatite est une espèce plutôt calcium-dépen-
généisée par retournement, et un prélèvement rapidement réalisé, à l’aide dante, capable de se former en urine peu acide (pH 5,7 à 6,3) en situa-
d’une pipette Pasteur par exemple, est transféré dans une cellule de tion d’hypercalciurie tandis que le phosphate amorphe de calcium
comptage, de type cellule de Malassez, pour une analyse qualitative et carbonaté est un témoin des sursaturations élevées en phosphate de cal-
quantitative des cellules et cristaux en microscopie optique à polarisa- cium. Il s’observe donc préférentiellement en urine de pH plus élevé,
Figure 4-1 Relations entre promoteurs de cristallisa-

Promoteurs Substances cristallisables Espèces cristallines
tion, espèces chimiques cristallisables et phases
cristallines. Whewellite = oxalate de calcium
Oxalates
monohydraté ; weddellite = oxalate de calcium Oxalate
Oxalates de calcium 3 (whewellite, weddellite, caoxite)
dihydraté ; caoxite = oxalate de calcium trihydraté.
Calcium Phosphates de calcium 5 (carbapatites, brushite, phosphate
Carbapatites = phosphates de calcium carbonatés
octocalcique pentahydraté, PACC)
cristallisés dans le système hexagonal ; Brushite Phosphate de calcium
Phosphate Whitlockite
Phosphates
= phosphate acide de calcium dihydraté ; PACC et magnésium
= phosphate amorphe de calcium carbonaté. Phosphates ammoniaco- 2 (struvite, dittmarite)
Magnésium
Whitlockite = phosphate de calcium et magnésium magnésiens
hydraté. Urate acide d’ammonium anhydre
Ammonium Urate d’ammonium
Struvite = phosphate ammoniacomagnésien
hexahydraté ; dittmarite = phosphate ammoniaco- Acide urique Uricite, ac. urique monohydraté, ac.
Urate
magnésien monohydraté. urique dihydraté, ac. urique amorphe
Uricite = acide urique anhydre. Urate de sodium Urate acide de sodium monohydraté
Sodium
Purines Urate de sodium
et potassium Urate de sodium et potassium
Potassium
m
Urate de potassium Urate acide de potassium anhydre
co
Dihydroxy-2,8
l.
-adénine Dihydroxy-2,8-adénine Dihydroxy-2,8-adénine
ai
Xanthine + H +
Xanthine Xanthine
gm
Cystine + H + Cystine Cystine
r@
te
ns
Tableau 4-I Relations entre espèces cristallines communes, pH des urines et D’autres espèces cristallines peuvent être observées dans les urines.
li
anomalies métaboliques urinaires. Elles traduisent des conditions pathologiques très particulières. Ainsi, la
ly
au minimum, de pH ≥ 6,7, traduit une hyperammoniurie par uréolyse

présence de cristaux de struvite, toujours associée à une urine alcaline ou,
ar
Espèce Espèce Domaine

Facteurs métaboliques favorisants
chimique cristalline de pH locale, évoquant ainsi une infection des voies urinaires par un micro-
ch
organisme uréasique dont le plus commun est sans aucun doute Proteus
Acide urique Acide urique 4,5-6,4 Hyperacidité des urines mirabilis. Cependant, d’autres germes possèdent une uréase mais sont
r
pa
dihydraté Hyperuricurie moins fréquents, comme certaines souches de Klebsiella pneumoniae ou

Acide urique 5,0-6,4 Hyperuricurie parfois plus difficiles à cultiver dans des conditions standard. Il convient
5
amorphe donc de les rechercher sur des milieux de culture spéciaux, voire sur des
4.
temps de culture prolongés par rapport aux conditions habituelles. Un

.2
Oxalates Whewellite 5,0-8,5 Hyperoxalurie exemple de ces germes est Corynebacterium urealyticum, qui est respon-
de calcium
52
Weddellite 5,0-8,5 Hypercalciurie sable de cystites et de pyélites incrustantes, ces dernières pouvant mettre
en jeu le pronostic rénal. Leur traitement est souvent long et difficile et
3.
Phosphates Brushite 5,5-8,5 Hypercalciurie nécessite le recours à des antibiotiques particuliers, voire à des irrigations
19
de calcium Hyperphosphaturie locales prolongées par des solutions acides [18].

Hypocitraturie Certains cristaux sont des marqueurs spécifiques de maladies
is
Carbapatite 5,7-8,5 Hypercalciurie génétiques :

pu
Alcalinité urinaire – la cystine est la conséquence d’une tubulopathie proximale, la cys-

tinurie-lysinurie, caractérisée par un défaut de réabsorption des acides
de
PACC 6,0-8,5 Alcalinité des urines

aminés dibasiques ;
nt
Phosphate Struvite 6,7-9,0 Infection à germes uréasiques – la dihydroxy-2,8-adénine traduit un déficit homozygote en adé-
ammoniaco- nine phosphoribosyltransférase, une enzyme qui assure la transforma-
me
magnésien tion de l’adénine en adénosine monophosphate, l’un des maillons de la

ge
synthèse des nucléotides ;

Urates Urate acide 6,3-6,9 Hyperuricurie + diarrhées +
ar
d’ammonium malnutrition
– la xanthine oriente vers un déficit homozygote en xanthine déshydro-
génase, une enzyme qui assure en temps normal l’oxydation de l’hypoxan-
ch
anhydre
7,0-9,0 Hyperuricurie + infection urinaire thine en xanthine et de la xanthine en acide urique. Elle peut aussi être la
le
à germes uréasiques
conséquence de l’administration d’allopurinol à forte dose pour le traite-
Te
Urate acide 7,0-9,0 Hyperuricurie + hypernatriurèse ment de l’hyperuricémie dans le cadre d’un syndrome de Lesch-Nyhan
de sodium par déficit en hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase ;
– l’orotate de potassium s’observe dans les rares déficits en uridine-
5’ monophosphate synthétase, une enzyme de la voie de biosynthèse
voire alcalin (pH ≥ 6,6) avec calcium normal ou modérément augmenté.

des pyrimidines codée par le gène UMPS localisé sur le chromosome 3
(en 3q13) et assurant deux fonctions (activités orotate phosphoribosyl-
Quant à la brushite (phosphate acide de calcium dihydraté), qui est clai- transférase et orotidine 5’-monophosphate décarboxylase). La maladie,
rement une espèce calcium-dépendante (beaucoup plus que la carbapa- encore appelée acidurie orotique héréditaire, se traduit au plan bio-
tite), elle s’observe en urine hypercalciurique, avec souvent une chimique par une élimination urinaire accrue d’acide orotique. Celui-
phosphaturie augmentée et un citrate modérément abaissé. ci cristallise en urine peu acide sous la forme de sel potassique.
CRISTALLURIE 35
Précipitation de l’acide urique en fonction du pH Précipitation de l’acide urique en fonction

urinaire de l’uricurie
% d’urines avec cristaux % d’urines avec cristaux
30 40,0
35,0
25
30,0
20
25,0
15 20,0
15,0
10
10,0
5
5,0
0 0,0
<5 5– 5,4 – 5,2 – 5,6 – 5,8 – 6– 6,2 – > = 6,4 <2 2 – 2,5 – 3 – 3,5 – 4 – 4,5 – 5 – 5,5 – 6 – 6,5 – > = 7
< 5,2 <5,6 < 5,4 < 5,8 <6 <6,2 <6,4 2,5 3 3,5 4 4,5 5 < 5,5 < 6 < 6,5 < 7
m
co
AU2 AU amorphe AU2 AU amorphe
l.
pKa1 = 5,4 – pKa2 = 10,3
ai
gm
Figure 4-2 Influence respective du pH urinaire et de l’uricurie sur les deux formes courantes d’acide urique précipité dans les urines qui sont l’acide urique
r@
dihydraté et l’acide urique amorphe.
te
ns
li
ly
ar
Enfin, certains médicaments à forte élimination rénale et administrés

Tableau 4-II (Suite).
à des posologies élevées (antiseptiques et antibiotiques) ou de façon pro-
ch
longée (antiprotéases) peuvent cristalliser dans les urines, voire dans les
Forme cristalline Domaine Moyens
tubes rénaux et expliquer ainsi certaines complications rénales liées à leur Médicament
r
identifiée de pH de prévention
pa
utilisation (hématurie macroscopique, insuffisance rénale aiguë ou chro-

nique) [15]. Les médicaments cristallogènes sont en fait relativement peu
5
Aminopénicillines (suite)
nombreux et varient avec l’évolution de la pharmacopée. En effet, cer-
4.
tains médicaments ont été retirés du marché il y a plusieurs années et ne

.2
Amoxicilline Amoxcilline, 6,0-7,5 Cure de diurèse

sont donc plus observés dans les cristalluries comme les analgésiques de sel de sodium neutre
52
la famille des aminoquinoléines (glafénine, antrafénine, floctafénine) ou

les quinolones de première génération comme l’acide oxolinique ou la Ampicilline Ampicilline trihydratée 5,0-6,0 Diurèse alcaline –
3.
fluméquine. Les médicaments observés aujourd’hui à l’origine de cristal- répartition

19
des doses
luries, parfois de calculs, mais aussi d’insuffisance rénale aiguë par cristal-
lisation intrarénale sont regroupés dans le tableau 4-II.
is
Céphalosporines
pu
Tableau 4-II Cristalluries médicamenteuses : formes cristallines identifiées, Ceftriaxone Ceftriaxonate 5,5-7,0 Cure de diurèse
de
domaine de pH et moyens de prévention. de calcium

nt
Forme cristalline Domaine Moyens Fluoroquinolones

me
Médicament
identifiée de pH de prévention
ge
Ciprofloxacine Ciprofloxacine, 6,5-8,0 Cure de diurèse

sel de magnésium
ar
Sulfamides
ch
Antiviraux
Sulfadiazine Sulfadiazine 5,5-6,8 Diurèse alcaline
le
N-acétylsulfadiazine 5,5-6,8 Diurèse alcaline Indinavir sulfate Indinavir monohydraté ≥ 5,5 Cure de diurèse –
Te
répartition
Sulfaméthoxazole N-acétylsulfaméthoxazole, 5,0-6,0 Diurèse alcaline
des doses
≥ 5,5
HCl
Atazanavir Atazanavir Cure de diurèse –
Sulfaguanidine N-acétylsulfaguanidine 6,5-8,0 Cure de diurèse
répartition
des doses
Aminopénicillines
Aciclovir Aciclovir 5,5-7,5 Cure de diurèse
Amoxicilline Amoxicilline trihydratée 5,0-6,0 Diurèse alcaline – Foscarnet Sel de sodium Cure de diurèse
répartition et/ou de calcium
des doses du foscarnet
Critères d’interprétation Espèces cristallines

d’une cristallurie Étant donné les relations entre certaines espèces cristallines et la
composition des urines, il faut interpréter les cristalluries mixtes, qui
Une cristallurie se caractérise par différents critères selon l’espèce sont fréquentes, en fonction des différentes espèces identifiées.
considérée, qui peuvent avoir une pertinence clinique particulière. Ces Lorsqu’on observe un mélange de whewellite et de weddellite, la
critères sont les suivants : whewellite est toujours indicative d’une hyperoxalurie même
– nature chimique des cristaux ; lorsqu’elle est très peu abondante, alors que la weddellite peut traduire
– phase cristalline ; seulement une urine concentrée avec une calciurie augmentée par
– forme (ou faciès) des cristaux ; défaut de diurèse.
– abondance de la cristallurie (nombre des cristaux, tailles, volume
cristallin global) ;
– taille des cristaux ;
Faciès cristallin
– agrégation des cristaux ; Il s’agit de la forme des cristaux. Chaque espèce possède une forme de
– fréquence de la cristallurie. cristaux prépondérante, mais d’autres formes (ou faciès) peuvent parfois
Ces critères ne sont pas exclusifs et plusieurs d’entre eux peuvent être observées en relation avec des environnements ou des contextes
s’appliquer à une espèce cristalline donnée. Cependant, faute de données pathologiques très particuliers. Ainsi, la whewellite se présente couram-
m
co
cliniques et/ou biologiques suffisantes, certains critères comme le volume ment sous l’aspect de cristaux de forme ovale à extrémités renflées et
cristallin global (VCG) n’ont été validés que pour un nombre limité
l.
centre déprimé (Figure 4-4a). Lorsque le cristal est de forme hexagonale
d’espèces cristallines ou pour des contextes cliniques très particuliers. allongée, en urine acide, il oriente vers un diagnostic d’hyperoxalurie par
ai
intoxication à l’éthylène glycol (Figure 4-4b). De même, les cristaux de
gm
weddellite se présentent habituellement comme des « enveloppes
Nature chimique des cristaux
r@
carrées » constituées de deux pyramides aplaties accolées par leur base
(cristaux octaédriques, Figure 4-4c). Lorsque ces cristaux présentent un
te
Théoriquement, la nature chimique est autosuffisante pour identifier
le mécanisme de la cristallurie et la pathologie sous-jacente. Cependant, épaississement de la zone de contact entre les deux pyramides, ce qui leur
ns
d’autres caractéristiques du prélèvement examiné peuvent être prises en confère un aspect dodécaédrique (Figure 4-4d), ils témoignent d’une
considération pour fournir au clinicien une interprétation biologique ou
li
hypercalciurie très élevée, généralement > 7 mmol/l et dépassant souvent
ly
clinique plus pertinente. 10 mmol/l.
ar
Par exemple, une cristallurie de struvite oriente vers une infection des
urines par un germe uréasique. Cependant, pour valider ce diagnostic, il Abondance de la cristallurie
ch
faut aussi que l’urine contienne de nombreux leucocytes. Si la leucocyturie

est normale, le résultat de la cristallurie oriente plutôt vers une contamina- Ce critère peut s’exprimer de différentes manières : nombre de
r
pa
tion des urines à l’émission ou pendant la conservation du prélèvement. En cristaux, taille des cristaux, volume cristallin global. L’abondance de
pratique, si l’on respecte le délai de 2 heures entre la miction et l’examen la cristallurie reflète une sursaturation importante des urines vis-à-vis
5
microscopique, le temps écoulé est rarement suffisant pour permettre à un de l’espèce considérée, mais elle ne peut se limiter au nombre de cris-
4.
germe uréasique, fût-il très actif, de modifier la chimie de l’urine et le pH taux. Cette information a parfois un intérêt lié au prélèvement lui-
.2
au point d’induire une cristallisation de struvite. même par rapport au contexte clinique, mais en règle générale, elle a
52
Le contexte clinique peut aussi avoir une grande importance. Ainsi, peu d’implication quant au diagnostic ou à la prise en charge du
lors du traitement par de fortes doses de médicaments antiseptiques patient. La nature de l’espèce cristalline et, pour l’oxalate de calcium,
3.
ou antibiotiques, certains patients développent une insuffisance rénale son faciès sont souvent des critères plus pertinents. En revanche, éva-
19
aiguë par cristallisation du médicament dans les néphrons avec chute luer le volume cristallin global (VCG), en prenant en compte, en
de la diurèse. Pour valider cette relation, il faut disposer d’un recueil plus du nombre de cristaux, leur taille moyenne et leur faciès, peut
is
urinaire réalisé rapidement après la symptomatologie observée. C’est avoir un intérêt pour la prise en charge des patients dans différents
pu
généralement le cas lorsque la diurèse, même réduite, est conservée. contextes pathologiques. Le VCG a été appliqué à trois pathologies
On peut alors mettre en évidence de très nombreux cristaux d’amoxi- génétiques potentiellement sévères : l’hyperoxalurie primaire, la cys-
de
cilline trihydratée ou de N-acétylsulfadiazine dans les urines des tinurie et le déficit en adénine phosphoribosyltransférase. Dans la
nt
patients traités par l’un ou l’autre de ces médicaments [1, 4, 5, 13]. prise en charge de ces pathologies, pour lesquelles il peut être difficile
Cependant, le patient peut être anurique. Dans ce cas, la prise en de faire disparaître la cristallurie, une réduction du VCG peut consti-
me
charge médicale est légitimement orientée vers la restauration de la tuer un enjeu thérapeutique majeur. Ainsi, dans la prise en charge des
ge
fonction rénale (dialyse, hyperdiurèse, furosémide) et le recueil des patients souffrant d’une hyperoxalurie primaire de type 1, la prise en
ar
urines peut n’intervenir que 24 à 48 heures après la reprise de diurèse. compte du VCG avec l’objectif de l’abaisser le plus possible par des
Les cristaux médicamenteux sont alors souvent très peu nombreux, mesures thérapeutiques appropriées est pleinement justifiée. Chez les
ch
voire absents (dissous par la cure de diurèse), ce qui peut limiter la sujets à fonction rénale totalement ou partiellement préservée béné-
le
(VCGoxca) est souvent très élevé (environ 17 000 μ3/mm3) [16],

signification clinique de l’examen. ficiant d’un traitement conservateur, le VCG d’oxalate de calcium
Te
Parmi les cristaux médicamenteux, il existe de nombreuses formes

en aiguilles et/ou en baguettes plus ou moins fines qui, là encore, se expliquant l’altération progressive de la fonction rénale par dépôts
différencient par leurs caractéristiques : pH de l’urine, mode d’agré- d’oxalate de calcium dans le rein. Chez les patients parvenus au stade
gation, aspect en lumière polarisée, dimension des cristaux (Figure 4- d’insuffisance rénale terminale, la double transplantation foie-rein
3). Un profil particulier est souvent observé avec l’atazanavir qui cris- guérit la maladie, mais le rein greffé est exposé pendant plusieurs
tallise en longues aiguilles, peu agrégées, mais induisant une réaction mois au risque de cristallisation d’oxalate de calcium par relargage
cellulaire importante avec un afflux de leucocytes dont certains sont des stocks d’oxalate accumulés dans les tissus pendant la phase
transpercés de part en part (Figure 4-3g), comme on l’observe avec les d’insuffisance rénale. Parmi les options thérapeutiques envisagées
aiguilles d’urate de sodium dans les liquides articulaires des patients pour limiter ce phénomène, il a été proposé de dialyser quotidienne-
goutteux. ment les patients pour éliminer l’oxalate, mais l’étude de la cristallu-
CRISTALLURIE 37
Figure 4-3 Exemples de cristalluries médicamen-

teuses vues en lumière polarisée. a) Cristaux
de chlorhydrate de N-acétylsulfaméthoxazole.
b) Cristaux et agrégats en éventail de N-acétyl-
sulfadiazine. c) Agrégats en gerbes d’aiguilles
d’amoxicilline trihydratée. d) Cristaux en
aiguilles et baguettes d’ampicilline trihydratée.
Noter que les cristaux sont monochromes en
lumière polarisée et que les aiguilles et
baguettes fines ne polarisent pas. e) Cristaux
en aiguilles et fines baguettes agrégées de cef-
triaxonate de calcium. f) Agrégat « ligneux »
polychrome de lamelles d’indinavir monohy-
draté. g) Baguettes agrégées d’atazanavir
entourées de leucocytes. h) Aiguilles et
baguettes plus ou moins agrégées d’aciclovir.
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(> 3000 μm3/mm3) était pratiquement toujours suivi d’une récidive des
rie a montré que le VCGoxca augmentait fortement après les séances Chez les patients cystinuriques, il a été observé qu’un VCGcys élevé
de dialyse [16], faisant planer un doute sur la pertinence de cette
option thérapeutique. De même, la stimulation de la diurèse par le calculs [7] alors que très peu de patients récidivent lorsque le VCGcys
furosémide, qui majore la calciurie, n’est sans doute pas la meilleure peut être maintenu au-dessous de ce seuil.
option en phase de relargage de l’oxalate tissulaire. Les études de cris- Enfin, dans les déficits en adénine phosphoribosyltransférase, l’abon-
sujets non traités (environ 145 000 μm3/mm3) et chute à 5290 μm3/
tallurie chez ces patients transplantés ont montré que le VCGoxca dance de la cristallurie évaluée par le VCGDhad est très élevée chez les
suivait la sursaturation oxalocalcique et que celle-ci était essentielle-
ment corrélée non à l’oxalurie mais à la calciurie, attirant ainsi mm3 en moyenne chez les sujets traités (p < 0,00001), la moitié des
l’attention sur l’intérêt de diminuer la concentration urinaire du cal- patients pouvant même faire disparaître leur cristallurie sous traitement
cium [11, 16]. (données personnelles).
Figure 4-4 Exemples de cristalluries d’oxalate de

calcium vues en lumière blanche. a) Cristaux de
whewellite de forme ovale à centre déprimé.
Cette forme cristalline s’observe dans tous les
contextes d’hyperoxalurie métabolique, absorp-
tive ou d’origine alimentaire. b) Cristaux hexago-
naux allongés de whewellite observés en cas
d’intoxication par l’éthylène-glycol. c) Cristaux
octaédriques (bipyramidaux) de weddellite
observés en cas d’hypercalciurie modérée (avec
ou sans hyperoxalurie) ou d’urines concentrées
par défaut de diurèse. d) Cristal dodécaédrique
de weddellite observé en cas d’hypercalciurie
franche. La portion parallélépipédique située
entre les deux pyramides peut s’allonger bien
davantage. Dans ce cas, la calciurie est souvent
très élevée, couramment supérieure à 10 mmol/l.
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Taille des cristaux laquelle on observait des cristaux sur l’urine du réveil de patients lithia-
ly
siques était un excellent outil pour apprécier, à l’échelle individuelle, le

ar
La taille des cristaux est un critère dont la pertinence dépend de risque clinique de récidive de la lithiase. En pratique, dans l’étude longi-
ch
tudinale évoquée ci-dessus portant sur 181 patients lithiasiques, il a été

25 μm suggèrent que l’urine où ils sont observés présente non seulement
l’espèce cristalline. Ainsi, des cristaux de weddellite dont la taille dépasse
observé que près de 88 % des patients qui avaient des cristaux dans au
r
une hypercalciurie, mais aussi une hyperoxalurie, c’est-à-dire deux fac- moins 50 % des prélèvements allaient avoir une récidive de leur lithiase
pa
teurs de risque lithogène associés. [8]. Dans cette étude, la cristallurie est apparue comme étant, de très
loin, le critère le plus performant pour prédire la récidive clinique de
5
4.
lithiase, bien avant le volume de la diurèse de 24 heures, la calciurie ou

Agrégation cristalline les autres marqueurs biochimiques urinaires.
.2
L’agrégation cristalline est souvent considérée comme un élément clé

52
de la lithogenèse, favorisant la rétention des cristaux et la croissance des

Conclusion
3.
calculs. C’est effectivement un critère important mais dont l’expression

19
clinique dépend de multiples facteurs : taille des cristaux, taille des agré-
gats, faciès cristallin, mais aussi nature de l’espèce cristalline. La littéra- La cristallurie est un marqueur de la sursaturation des urines. Les critères
is
ture médicale s’est surtout intéressée à l’oxalate de calcium. Il a été d’interprétation de cet examen, qui doit être réalisé dans le respect des condi-
tions pré-analytiques pour garder toute sa pertinence clinique, dépendent de
pu
rapporté que les lithiasiques avaient dans leurs urines des cristaux et des
agrégats plus volumineux et plus nombreux que les sujets normaux [3]. la phase chimique, de la phase cristalline et du contexte clinique. L’étude de
de
Cependant, quelle est la pertinence clinique de ce critère sachant que, la cristallurie est un excellent outil pour identifier certaines maladies géné-
dans une étude de plusieurs centaines d’urines provenant de 181 patients tiques cristallogènes, pour définir les facteurs de risque lithogène chez les
nt
lithiasiques calciques suivis en moyenne pendant 7 ans, ni le nombre, ni patients lithiasiques et pour juger de l’efficacité des mesures diététiques et
me
la taille des cristaux et des agrégats n’étaient discriminants entre les thérapeutiques proposées pour prévenir la récidive de calculs.
ge
patients qui ont récidivé et ceux qui sont restés indemnes de lithiase [8] ?
ar
On peut montrer que certains composants de l’urine comme la citraturie

peuvent influencer les caractéristiques de la cristallurie. Ainsi, lorsque la BIBLIOGRAPHIE
ch
citraturie est basse, en pratique < 1 mmol/l, le nombre de cristaux et

le
1. Albala DM, Prien EL Jr, Galal HA. Urolithiasis as a hazard of sulfona-

celui d’agrégats d’oxalate de calcium sont significativement plus élevés mide therapy. J Endourol, 1994, 8 : 401-3.
Te
que lorsque la citraturie est supérieure à 4 mmol/l [2]. 2. Amrani-Hassani M, Hennequin C, Lacour B, Daudon M. Citraturie
et cristallurie de weddellite. Prog Urol, 2005, 15 : 650-5.
Fréquence de la cristallurie 3. Azoury R, Robertson WG, Garside J. Observations on in vitro and in
vivo calcium oxalate crystalluria in primary calcium stone formers and
Tous les critères évoqués précédemment pouvaient s’apprécier de normal subjects. Br J Urol, 1987, 59 : 211-3.
4. Boffa JJ, De Preneuf H, Bouadma L, et al. Insuffisance rénale aiguë par
manière transversale sur un échantillon isolé d’urines. Dans ces condi-
cristallisation d’amoxicilline. Presse Méd, 2000, 29 : 699-701.
tions, il est facile de montrer que les urines du réveil ont, statistiquement, 5. Christin S, Baumelou A, Bahri S, et al. Acute renal failure due to sulfa-
plus souvent des cristaux chez les sujets lithiasiques que chez les sujets diazine in patients with AIDS. Nephron, 1990, 55 : 233-4.
indemnes de lithiase. Mais cette information est difficile à exploiter au 6. Daudon M. Cristallurie. EMC – Néphrologie, 2013, 10(4) : 1-15
plan individuel. En revanche, il a été montré que la fréquence avec [Article 18-026-C-50].
CRISTALLURIE 39
7. Daudon M, Cohen-Solal F, Barbey F, et al. Cystine crystal volume 14. Ichida K, Amaya Y, Kamatani N, et al. Identification of two mutations
determination : a useful tool in the management of cystinuric patients. in human xanthine dehydrogenase gene responsible for classical type I
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8. Daudon M, Hennequin C, Boujelben G, et al. Serial crystalluria deter- 15. Izzedine H, M’Rad M B, Bardier A, et al. Atazanavir crystal nephro-
mination and the risk of recurrence in calcium stone formers. Kidney pathy. AIDS, 2007, 21 : 2357-8.
Int, 2005, 67 : 1934-43. 16. Jouvet P, Priqueler L, Gagnadoux MF, et al. Crystalluria : a clinical
9. Daudon M, Jungers P, Lacour B. Intérêt clinique de l’étude de la cris- useful investigation in children with primary hyperoxaluria post-
tallurie. Ann Biol Clin, 2004, 62 : 379-93. transplantation. Kidney Int, 1998, 53 : 1412-6.
10. Daudon M, Réveillaud RJ. Whewellite et weddellite : vers des étiopa- 17. Labeeuw M, Gerbaulet C, Pozet N, et al. Cystine crystalluria and uri-
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5 MÉTHODES ET TECHNIQUES
DE LA BIOPSIE RÉNALE
Marion Rabant, Renaud Snanoudj, Pauline Krug,
Frank Martinez
Introduction Syndrome néphrotique
m
Le syndrome néphrotique est une indication formelle à la biopsie
co
La biopsie rénale reste à l’heure actuelle un examen complémentaire rénale, dont le rendement diagnostique dans ce contexte est majeur.
l.
indispensable dans la prise en charge et le suivi du patient en néphro- Cependant, il existe deux situations dans lesquelles la biopsie n’est pas
ai
logie. L’examen histologique du parenchyme rénal, obtenu par la biop- indiquée :
sie rénale, permet non seulement d’établir un diagnostic, mais – chez les enfants âgés de 1 an à l’âge de la puberté qui présentent un
gm
également de préciser le pronostic ou la réponse à une thérapeutique. syndrome néphrotique car le diagnostic de lésions glomérulaires
r@
Outre les examens « classiques » de microscopie optique, d’immu- minimes (LGM) est évoqué en premier lieu, sauf lorsque le tableau est
te
nofluorescence et de microscopie électronique, les récents développe- atypique (diminution du C3, hématurie et/ou insuffisance rénale par
ns
ments de la biologie moléculaire ont ouvert la voie à de nouvelles exemple). Un traitement d’épreuve par corticothérapie est instauré dès
utilisations du tissu rénal obtenu par la biopsie. Depuis sa première le diagnostic et la biopsie n’est réalisée qu’en cas de corticorésistance.
li
description en 1951 par Iversen et Brun [14], la technique de la biopsie Chez les enfants âgés de moins d’un an chez lesquels les LGM sont
ly
rénale a beaucoup évolué notamment grâce à l’apport de l’échographie rares, la biopsie est indiquée d’emblée afin d’identifier d’autres étiolo-
ar
et des pistolets automatiques, rendant ce geste de plus en plus sûr et gies de syndrome néphrotique pour lesquelles le diagnostic est histolo-
fiable. Ses indications, contre-indications et complications ont évolué gique et génétique ;
ch
en conséquence. – chez les adultes diabétiques depuis au moins 10 ans, avec rétinopa-
r
thie diabétique, car le diagnostic de néphropathie diabétique est le plus

pa
probable et la biopsie rénale n’est pas indiquée en accord avec les Gui-
Indications de la biopsie rénale delines KDOQI [25]. Elle est indiquée uniquement en cas d’absence de
5
rétinopathie diabétique, de dégradation accélérée de la fonction rénale,

4.
Les indications de la biopsie rénale sont multiples et peuvent se de majoration brutale de la protéinurie ou d’hématurie associée, quand
.2
distinguer en fonction du contexte ou non d’une transplantation d’autres étiologies doivent être considérées.
52
rénale. Les glomérulopathies primaires sont les maladies les plus fréquem-
ment rencontrées chez les adultes en cas de syndrome néphrotique, avec
3.
Sur rein natif en premier lieu la hyalinose segmentaire et focale (HSF), puis la glomé-
19
rulonéphrite extramembraneuse (GEM), la glomérulonéphrite membra-

Sur rein natif, il existe de nombreuses situations dans lesquelles la noproliférative (GNMP) et les lésions glomérulaires minimes (LGM).
is
biopsie rénale est indiquée :

pu
– insuffisance rénale aiguë (IRA) dès lors qu’une étiologie obstruc- Protéinurie d’ordre non néphrotique
de
tive ou fonctionnelle a été éliminée et qu’il n’y a pas de cause évidente ; La biopsie rénale est le plus souvent indiquée devant une protéinurie
– syndrome néphrotique chez le nourrisson de moins de 1 an ou permanente significative non néphrotique, sauf si le diagnostic peut être
nt
l’enfant de plus de 10 ans ; fait par la biopsie d’un autre organe plus accessible (exemple de la biopsie
me
– protéinurie permanente sans cause évidente ; des glandes salivaires accessoires [BGSA] ou de la biopsie rectale dans
ge
– hématurie isolée ou associée à une protéinurie ; l’amylose).

– insuffisance rénale chronique (IRC), en fonction du contexte, en Chez l’enfant et l’adolescent, il conviendra d’exclure une protéinurie
ar
particulier quand la progression est rapide, sans signe d’orientation, orthostatique.

ch
avec une taille des reins conservée ; En cas de protéinurie isolée, notée au décours d’une grossesse ou d’un
le
– maladie systémique avec atteinte rénale ; syndrome prééclamptique, la biopsie ne sera réalisée que si la perma-
Te
– certains contextes particuliers : surveillance de la toxicité d’un nence de la protéinurie est vérifiée suffisamment à distance de l’accou-
médicament par exemple (inhibiteurs de la calcineurine dans le syn- chement (6 voire 12 mois).
drome néphrotique corticodépendant ou résistant).
Hématurie isolée
Insuffisance rénale aiguë Après élimination des causes urologiques d’hématurie, les diagnostics
La biopsie rénale est indiquée dans les plus brefs délais pour tout les plus probables restent la néphropathie à dépôts mésangiaux
patient présentant une IRA d’étiologie méconnue afin de permettre d’immunoglobulines A (IgA) et la néphropathie à membranes basales
un diagnostic de certitude et d’initier un traitement approprié. Il fines. Le syndrome d’Alport peut également être évoqué devant une
convient d’éliminer auparavant une cause obstructive ou fonction- hématurie, notamment s’il existe une surdité de perception, qui doit être
nelle. recherchée et/ou des antécédents familiaux. Le syndrome d’Alport est lié
MÉTHODES ET TECHNIQUES DE LA BIOPSIE RÉNALE 41
à une mutation de la chaîne alpha 3, 4 ou 5 du collagène IV. La biopsie Biopsies pour cause
cutanée est une alternative à la biopsie rénale pour le diagnostic de syn- Au cours du suivi du patient transplanté rénal, de nombreuses
drome d’Alport lié à l’X, causé par une mutation de la chaîne du situations conduiront à l’indication d’une biopsie non systématique,
collagène IV. En effet, la chaîne alpha 5 est également présente à la jonc- appelée biopsie « pour cause » ou biopsie « pour indication ». Il peut
tion dermo-épidermique et l’absence de marquage chez l’homme ou une s’agir, dans la période initiale, d’une biopsie pour reprise retardée de
distribution segmentaire chez la femme sera compatible avec ce diagnos- fonction afin de dépister un rejet précoce, ou, à tout moment, d’une
tic. biopsie devant une dysfonction aiguë ou une dégradation rapide du
débit de filtration glomérulaire (DFG), une protéinurie, l’apparition
Insuffisance rénale chronique inexpliquée d’anticorps anti-HLA spécifiques du donneur (donor specific antibo-
La biopsie rénale peut apporter des informations importantes, particu- dies (DSA]). Elle permet d’affirmer le diagnostic de rejet et aussi de
lièrement si l’IRC s’aggrave de façon accélérée. Dans ce cas, elle peut préciser son grade et son mécanisme pathologique (rejet aigu humo-
mettre en évidence des lésions justifiant un traitement spécifique (proli- ral dû aux DSA ou rejet aigu cellulaire) afin de proposer un traite-
fération extracapillaire, emboles de cholestérol, néphropathie intersti- ment adapté. Les biopsies permettent également de dépister une
tielle éventuellement granulomateuse, atteinte rénale liée à une néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine ou une néphropa-
dysglobulinémie). Il peut être également important qu’un diagnostic thie virale (néphropathie à BK virus), ou encore une lymphoprolifé-
méconnu soit fait, même à un stade avancé de l’insuffisance rénale, en ration ou une récidive de la maladie initiale sur le greffon. La
vue d’une éventuelle transplantation rénale, pour dépister des maladies simplicité du geste technique associée à la richesse des informations
m
co
qui peuvent récidiver sur le greffon, ce qui influencera la surveillance et diagnostiques et pronostiques fait de la biopsie un outil indispen-
l.
la prise en charge post-greffe : HSF, hyperoxalurie primitive ou diges- sable dans le suivi des patients greffés rénaux.
tive, amylose, etc. La classification de référence pour l’interprétation des biopsies de gref-
ai
Néanmoins, en présence d’une IRC à petits reins, la biopsie rénale est fon rénal est la classification de Banff, qui repose sur une évaluation
gm
dangereuse. semi-quantitative (de 0 à 3) des lésions élémentaires au sein des glomé-
r@
rules, tubes, interstitium et vaisseaux [10].
Maladies systémiques associées à une protéinurie
te
ou à une insuffisance rénale Contre-indications de la biopsie
ns
De multiples maladies systémiques comme le lupus, les vascularites, li
ou encore l’amylose, le myélome, la sarcoïdose ou les complications liées rénale
ly
aux médicaments peuvent être diagnostiquées par biopsie rénale. Pour

ar
les vascularites et le lupus systémique, il existe une classification histolo- La plupart des contre-indications des biopsies rénales percutanées sont
ch
gique (classification de Chapel Hill pour les vascularites systémiques et relatives. Les seules contre-indications absolues sont :
classification de l’International Society of Nephrology et de la Renal Patho- – l’absence de consentement du patient ;
r
logy Society (ISN/RPS)pour le lupus [36]. L’objectif de ces classifications – l’incapacité du patient de coopérer pendant la procédure ;
pa
est de définir au mieux l’atteinte rénale afin de mieux orienter les traite- – des troubles de l’hémostase non corrigibles ;
ments et d’affiner leur pronostic. Les biopsies rénales peuvent indiquer le – une hypertension artérielle sévère non contrôlée.
5
4.
degré d’activité de la maladie, et peuvent être utilisées ainsi pour évaluer Les principales contre-indications absolues et relatives sont présentées
l’efficacité du traitement entrepris. dans le tableau 5-I.
.2
Dans certains cas, comme pour l’amylose, d’autres organes plus acces- En cas de trouble de l’hémostase non corrigible ou d’impossibilité
52
sibles peuvent être biopsiés, notamment les glandes salivaires accessoires d’arrêter le traitement anti-agrégant ou anticoagulant, l’alternative est la
3.
(BGSA). La biopsie rénale ne sera indiquée qu’en cas de rendement biopsie par voie transveineuse.
19
négatif de la BGSA. De même, un rein unique – autre qu’un greffon rénal – est une
contre-indication « relative » à la biopsie percutanée et peut être biopsié
is
par voie transjugulaire.

En transplantation rénale
pu
En transplantation rénale, il existe plusieurs indications de la biopsie

de
du greffon. Tableau 5-I Contre-indications à la biopsie rénale percutanée.

nt
Biopsies de déclampage Absolues

me
La plupart des équipes font des biopsies au moment de la transplanta-

ge
Absence de consentement
tion lors de la préparation du greffon (biopsie pré-implantatoire) ou
ar
Impossibilité de coopérer pendant la procédure

immédiatement après le déclampage pour évaluer la qualité du greffon et Troubles de l’hémostase
ch
les lésions héritées du donneur. Ces biopsies permettent principalement HTA sévère mal contrôlée
de servir de référence pour interpréter les lésions observées sur les biop-
le
sies ultérieures.
Te
Relatives (à discuter en fonction du rapport bénéfice/risque)
Biopsies systématiques, de protocole Rein unique (sauf greffon rénal)

ou de dépistage Kystes rénaux multiples
Pyélonéphrite aiguë
Les biopsies de protocole sont réalisées par de nombreuses équipes, à
Maladie rénale chronique évoluée avec des petits reins bilatéraux
des délais variables après la transplantation (le plus souvent 3 mois, Reins en « fer à cheval » ou d’anatomie inhabituelle
6 mois, 1 an ou 2 ans) afin de dépister des lésions infracliniques, c’est-à- Greffon rénal intrapéritonéal
dire avant qu’elles ne se traduisent par une altération de la fonction Périartérite noueuse (éliminer des anévrismes intrarénaux par imagerie)
rénale (rejet, néphrotoxicité des immunosuppresseurs, néphropathies
virales, etc.), pour permettre une intervention thérapeutique précoce. HTA : hypertension artérielle.
Le rein en « fer à cheval » a été considéré comme une contre-indication

à la biopsie rénale sans pouvoir préciser si cela était dû aux anomalies de
position ou au caractère unique du rein. Une bonne visualisation de la
vascularisation de ce rein est à proposer.
Le grand âge (> 80 ans) n’est plus une contre-indication à la biopsie,
qui est même de plus en plus fréquente. Elle est à discuter en fonction de
l’état général du patient et des possibles conséquences thérapeutiques.
Une étude a porté sur 235 biopsies réalisées chez des patients de plus de
80 ans (3,1 % de l’ensemble des biopsies réalisées). Les diagnostics portés
les plus fréquemment étaient celui de vascularite pauci-immune et
d’HSF secondaire. De façon intéressante, 70 % des biopsies pouvaient
déboucher sur un traitement spécifique [24].
Techniques de prélèvements
Il existe trois techniques de prélèvements : la biopsie rénale par voie
m
percutanée, par voie transveineuse ou, moins fréquemment utilisée, par
co
voie chirurgicale.
l.
ai
Biopsie rénale percutanée
gm
r@
Il s’agit de la méthode utilisée en première intention car la plus sûre et
la plus simple. Deux grandes avancées au cours des dernières décennies
te
Figure 5-1 Carotte biopsique obtenue après une biopsie rénale, à l’aide
ont permis d’en faire un geste sûr et fiable : le repérage radiologique, le d’un pistolet automatique.
ns
plus souvent échographique, plus rarement scannographique, et l’emploi
des pistolets automatiques. Ces améliorations ont permis d’obtenir un li
ly
taux de réussite pour le diagnostic de plus de 95 % et une diminution du
Encadré 5-1 Recommandations pour la pratique d’une biopsie rénale
taux de mortalité de 0,12 à 0,02 % [17], même si le taux de complica-
ar
percutanée
tions hémorragiques reste significatif [33].
ch
Avant le geste
Des études rétrospectives ont ainsi clairement montré la supériorité
– Patient calme et coopérant
des biopsies rénales guidées par l’échographie par rapport aux techniques
r
– PA ≤ 140/90
– Biologie : TP-TCA, NFS-plaquettes, groupe Rhésus RAI
sans visualisation directe [23] en termes de nombre de glomérules, de
pa
taux de biopsies inadéquates et de complications hémorragiques. De – Absence de prise d’aspirine, d’AINS ou de Plavix® dans les 7 à
5
plus, l’utilisation du pistolet automatique a également montré son béné- 10 jours précédents
4.
fice par rapport à la technique manuelle « à l’aiguille » dans une étude – En cas de traitement anticoagulant :
.2
prospective randomisée [16], notamment en termes de complications • relais par héparine et arrêt si possible lors de la biopsie transvei-
hémorragiques.
52
neuse
La taille de l’aiguille du pistolet automatique peut varier (le plus souvent • reprise dès les premières urines claires émises ou le soir même
3.
16 Gauge [G], parfois plus grosses [14 G] ou plus fines [18 G]). Les com- – En cas de traitement par aspirine : biopsie réalisable par voie trans-
19
plications hémorragiques sont plus fréquentes avec les plus grosses veineuse
aiguilles, incitant les équipes à utiliser des aiguilles plus fines, l’inconvé- – En cas de traitement par Plavix® : biopsie à éviter, même par voie
is
nient étant le plus grand risque d’inadéquation, en particulier avec les transveineuse
pu
aiguilles de 18 G. Plusieurs études ont précisé le rapport bénéfice/risque de Après le geste

la taille de l’aiguille par rapport à la rentabilité diagnostique et aux compli-
de
– 24 heures en décubitus pour les reins natifs, 4 heures pour les greffons
cations et plaident pour l’utilisation des aiguilles de 16 G [1, 19, 27]. – Surveillance post-biopsie rénale : PA, FC, douleurs, urines
nt
La biopsie rénale percutanée après repérage échographique ou sous – En cas de douleur : NFS + imagerie (échographie/TDM)
contrôle échographique en temps réel avec pistolet automatique est deve-
me
nue ainsi la technique de référence (Figure 5-1). Le geste peut alors être
ge
réalisé par un radiologue, par un néphrologue ou par l’association des

ar
deux spécialistes. Le prélèvement est réalisé après une anesthésie locale à la xylocaïne,
La réalisation de la biopsie de rein natif nécessite de vérifier le contrôle à l’aide d’une aiguille fine, traversant les différents plans cutanéo-mus-
ch
tensionnel, l’absence de trouble de l’hémostase et l’absence de rein culo-aponévrotiques jusqu’à la capsule rénale. Le pistolet, qui peut être
le
unique (Encadré 5-1). Le patient est généralement placé en décubitus à usage unique ou utilisant des aiguilles à usage unique, est placé à la
Te
ventral. Certaines équipes ont recours à l’utilisation d’un billot placé sous surface du rein et le système de prélèvement automatique est déclen-
le ventre, comprimant l’abdomen et limitant la cambrure physiologique ché, alors que le patient est en inspiration bloquée, selon le repérage
et la mobilité du rein. La biopsie est préférentiellement réalisée du côté préalable.
gauche, pour plusieurs raisons : moindre mobilité que le rein droit, Après la biopsie, le patient doit rester au repos en décubitus dorsal
risque moindre de blessure de la veine cave inférieure et de biopsie du pendant 24 heures, la majorité des complications survenant dans ce délai
parenchyme hépatique. Pour le repérage initial du rein, celui-ci est situé [37]. Cependant, une étude récente a étudié la faisabilité de réaliser des
à l’intersection de deux lignes virtuelles reliant respectivement l’épine biopsies de rein natif en ambulatoire avec une surveillance de 6 heures et
iliaque postérosupérieure à la pointe de l’omoplate et une ligne située un contact téléphonique à 24 heures, chez des patients à faible risque
1 cm sous la dernière côte. Puis le repérage est affiné par l’échographie hémorragique : sur les 155 patients biopsiés en ambulatoire, le taux de
(Figure 5-2). complications était similaire aux 288 patients hospitalisés 24 heures [9].
Tableau 5-II Indications à la biopsie rénale transveineuse.
Échec de biopsie rénale percutanée

Troubles de l’hémostase non corrigibles, traitement anticoagulant
Rein unique
Kystes rénaux multiples
Obésité morbide
Ascite volumineuse empêchant le décubitus ventral
Grossesse
Reins en « fer à cheval » ou d’anatomie inhabituelle
Patient non coopérant/sous assistance ventilatoire mécanique
Biopsie rénale combinée avec biopsie hépatique, fréquente chez les patients
en attente de transplantation hépatique (syndrome hépatorénal compris)
la perforation capsulaire qui augmente avec la longueur de l’aiguille et qui

peut se voir jusque dans 75 % des cas [32], nécessitant un contrôle radio-
m
logique systématique lors de l’intervention afin de déceler les saignements
co
actifs et de permettre leur embolisation sélective.
l.
En 2000, Cluzel et al. [2] ont publié la plus large série comparant
400 biopsies rénales par voie transjugulaire à 400 biopsies rénales percu-
ai
tanées. Le rendement diagnostique était élevé et similaire dans les deux
gm
groupes (98 %), même si le nombre de glomérules était légèrement infé-
r@
rieur par la technique transveineuse, tandis que le taux de complications
majeures était faible et comparable entre les deux techniques (1 %).
te
En transplantation rénale, une technique d’approche transveineuse a
ns
été décrite [12] par une équipe allemande. L’approche se fait par la veine
Figure 5-2 Repérage échographique du pôle inférieur du rein gauche au
li
fémorale controlatérale avec le matériel utilisé pour les biopsies transju-
ly
cours d’une biopsie rénale de rein natif. gulaires de reins natifs. Cette équipe a rapporté son expérience initiale de
71 biopsies chez 53 patients [28]. La biopsie a pu être réalisée dans
ar
81,7 % des cas, avec un taux élevé de biopsies adéquates (98,2 %), mais
ch
La surveillance comprend l’évaluation de la douleur, de la diurèse et de

≥ 2 sections artérielles). Un seul cas de complication majeure a été rap-
seulement 51 % selon la classification de Banff (≥ 10 glomérules et
l’hématurie, ainsi que la mesure régulière de la pression artérielle et de la
r
fréquence cardiaque. L’activité physique doit être modérée pendant les 8

pa
porté dans cette série. L’équipe de Cluzel a également une grande expé-
à 15 jours suivant la biopsie. De même, il est recommandé de ne pas rience dans cette technique. Dans cette équipe, la veine d’insertion du
reprendre les traitements anti-agrégants ou anticoagulants dans les 7 à
5
cathéter peut être la veine jugulaire ou la veine fémorale selon l’orienta-

4.
10 jours suivants le geste, jusqu’à la « chute d’escarre ». tion vers le haut ou vers le bas de la veine du greffon.
.2
La biopsie percutanée de greffon rénal se fait également de façon écho-

guidée avec un pistolet automatique, le patient étant habituellement en
Biopsie rénale par voie chirurgicale
52
décubitus dorsal. Le greffon est le plus souvent facilement accessible par

3.
sa position extrapéritonéale en fosse iliaque. Un pansement compressif Les indications de la biopsie rénale par voie chirurgicale sont très limi-
19
est mis en place après le geste, qui peut se faire en hospitalisation de jour tées. Leur utilisation est devenue exceptionnelle compte tenu des progrès
avec une surveillance plus courte, de 3 à 6 heures. techniques de la biopsie percutanée et du succès de la biopsie transvei-
is
neuse. Cependant, dans certains cas, la biopsie rénale sous contrôle direct
Biopsie rénale par voie transveineuse
pu
de la vue est indiquée. Elle permet également de réaliser un contrôle

La technique de biopsie rénale transveineuse est issue de la technique
de
direct de l’hémostase. Deux techniques chirurgicales sont décrites : la

de biopsie transveineuse hépatique et a été décrite pour la première fois biopsie rénale « à ciel ouvert » et par laparoscopie. La biopsie peut être
nt
par une équipe française en 1990 [19], une biopsie hépatique ayant réalisée au bistouri (wedge biopsy) ou à l’aiguille (core biopsy). Dans tous
ramené du parenchyme rénal. les cas, le parenchyme rénal est suturé.
me
C’est une technique alternative à la biopsie rénale percutanée, qui s’est Cependant, elles nécessitent une anesthésie générale dont le risque
ge
beaucoup développée au cours de la dernière décennie. Elle est réservée aux doit être pris en compte lors du choix de la technique.
ar
patients présentant des contre-indications à la biopsie rénale percutanée

conventionnelle. L’indication la plus fréquente est celle des coagulopathies
ch
non corrigibles ou des patients sous traitement anticoagulant (Tableau 5-II). Particularités de la biopsie rénale
le
La technique de biopsie transveineuse utilise les vaisseaux natifs comme en pédiatrie

Te
voie d’accès au parenchyme rénal : un cathéter est introduit dans la veine

jugulaire interne (préférentiellement droite), passe dans la veine cave puis Chez l’enfant, la ponction biopsie rénale transcutanée avec pistolet
la veine rénale droite. Les avantages de cette technique sont l’absence de automatique est une technique simple et sûre.
perforation pariétale et l’absence théorique de perforation capsulaire ainsi Les parents doivent être informés du caractère invasif du geste et de ses
que le drainage du saignement principalement par la veine, limitant ainsi complications potentielles, et signer un consentement écrit. Les contre-
le risque d’hématome périrénal. Cependant, cette technique est associée à indications sont identiques à celles de l’adulte, imposant donc le même
une fréquence plus élevée de prélèvements inadéquats contenant princi- bilan et les mêmes précautions. Il faut notamment soigneusement
palement de la médullaire. Le taux de complications n’est pas négligeable, rechercher à l’interrogatoire des parents la prise d’anti-inflammatoires
voisin de celui de la biopsie rénale percutanée, mais il s’agit par définition non stéroïdiens (AINS), médicaments prescrits en routine à visée antipy-
d’une population à risque de saignement [30, 32]. Le risque principal est rétique, dans les 10 jours précédant la ponction.
La biopsie est réalisée par le néphrologue pédiatre, parfois avec l’aide Tableau 5-III Techniques et prise en charge des prélèvements.
du radiologue pour les ponctions plus difficiles qui nécessitent un écho-
guidage, sous anesthésie locale à la xylocaïne, après prémédication. La Prise en charge du prélèvement Technique
prémédication varie selon les habitudes des équipes, l’âge de l’enfant, sa
tolérance et l’angoisse liée au geste. On peut utiliser l’hydroxyzine ou
(2–3 μm)
Microscopie – Fixation dans le fixateur le plus – Coupes sur microtome
l’association nalbuphine-midazolam en intrarectal, à administrer une optique rapidement possible
heure avant le geste. L’enfant prémédiqué est installé sur la table d’exa- – AFA (acide acétique/formol/ – Colorations :
men. La réassurance de l’équipe voire d’un parent présent dans la pièce alcool) le plus souvent • Hématoxyline-éosine
est primordiale au bon déroulement du geste. La biopsie s’effectue le plus • Trichrome vert de Masson
• PAS
souvent au niveau du pôle inférieur du rein chez un enfant en décubitus
• Argentation
ventral (rein natif) ou au pôle inférieur du greffon chez un enfant en • Immunohistochimie selon
décubitus dorsal (rein transplanté). Après repérage échographique, le le contexte (PLA2R, sv40,
protoxyde d’azote peut être débuté en l’absence de contre-indication C4d, etc.)
pour induire une sédation consciente, chez un enfant laissé à jeun pour
éviter les vomissements en cas de mauvaise tolérance. Si l’enfant est trop Immunofluore – Congélation rapide sur azote – Immunoglobulines (IgA, IgG,
scence liquide IgM, sous-classes d’IgG)
agité, la biopsie est programmée sous anesthésie générale.
ou – Complément (C3, C1q, C4d)
Deux ponctions au pistolet avec une aiguille de 18 G chez le petit
m
– Conservation transitoire – Chaînes légères (kappa,
enfant (< 40 kg) ou 16 G chez le grand enfant sont suffisantes pour
co
en liquide de Michel avant lambda)
ramener un matériel informatif d’une longueur de 8 à 15 mm.
l.
congélation – Fibrinogène, protéine SAA
Après la biopsie, l’enfant est laissé au repos allongé ou semi-assis dans
ai
la mesure du possible. On surveille la bonne tolérance du geste par Microscopie – Fixation en glutaraldéhyde – Inclusion en résine
gm
l’absence d’hématurie macroscopique et un contrôle de l’échographie électronique – Coupes semi-fines (sélection
rénale le lendemain du geste, qui élimine un hématome ou une fistule des zones d’intérêt)
r@
artérioveineuse. Un arrêt du sport pendant 1 à 3 semaines est recom- – Coupes ultra-fines
te
mandé.
Autres – Prélèvements à visée – Solution pour conservation
ns
de recherche des ARN et ADN
Prélèvements et techniques li – Prélèvement à visée – À partir du fragment frais
bactériologique ou congelé
ly
Idéalement, deux prélèvements au minimum doivent être réalisés lors – Biologie moléculaire – À partir du fragment congelé
ar
d’une biopsie rénale : l’un destiné à la fixation pour étude en microscopie ou fixé en formol
ch
optique et l’autre destiné à la congélation pour l’étude en immu-

nofluorescence. Cependant, le prélèvement d’un troisième fragment est
r
recommandé par l’American Society of Pathology pour une étude en Contrairement à la transplantation rénale, il n’existe pas de critères
pa
microscopie électronique après fixation dans le glutaraldéhyde précis d’adéquation de la biopsie rénale de rein natif, même s’il est com-
(Tableau 5-III). Le recours à la microscopie électronique est beaucoup munément admis qu’une biopsie rénale devrait compter 10 glomérules
5
4.
plus systématique aux États-Unis qu’en France. au minimum, et ce malgré le fait que plus de 15 à 20 peuvent être néces-
saire pour les glomérulopathies très focales (HSF par exemple). D’un
.2
Microscopie optique autre côté, un seul glomérule peut suffire pour diagnostiquer une GEM
52
Le fragment destiné à la microscopie optique doit être placé le plus ou une amylose par exemple. En transplantation rénale, la classification
3.
rapidement possible dans un fixateur. La fixation permet la conservation de Banff précise qu’une biopsie de greffon est adéquate lorsqu’elle com-
porte au moins 10 glomérules et 2 sections artérielles.
19
morphologique des structures tissulaires et cellulaires. Le fixateur actuel-

lement le plus utilisé en France est l’AFA (acide acétique-formol-alcool).
Immunofluorescence
is
Il a remplacé peu à peu le liquide de Bouin (Dubosq-Brazil) car il a

pu
l’avantage de conférer une belle morphologie au prélèvement et de per- Le fragment destiné à l’immunofluorescence doit être congelé progres-
mettre la réalisation d’examens de biologie moléculaire. sivement.
de
Après une fixation d’une heure au minimum, le prélèvement est La biopsie est le plus souvent placée dans une cupule (cryomold) dans
un milieu d’enrobage (l’OCT) qui durcit au contact de l’azote liquide. Si
nt
inclus en paraffine pour obtenir un bloc, après passage dans plusieurs

bains successifs d’alcool et de toluène entraînant une déshydratation l’acheminement n’est pas immédiat, le transport peut se faire dans du
me
du prélèvement et permettant l’imprégnation de la paraffine dans le liquide de Michel.

ge
tissu. Les anticorps utilisés, marqués par un fluorochrome, sont dirigés

ar
Des coupes de 2 à 4 microns sont ensuite réalisées au microtome, puis contre les chaînes lourdes des immunoglobulines A, G et M, contre les
ces coupes sont colorées. Les colorations recommandées sont le tri- fractions du complément (C3, C1q), et contre le fibrinogène. L’étude
ch
chrome de Masson, le PAS (acide périodique de Schiff), la coloration des chaînes légères kappa et lambda est également réalisée, systématique-
le
argentique et l’hématoxyline éosine (HE). ment ou en fonction des hypothèses diagnostiques.

Te
D’autres colorations peuvent être ajoutées en fonction des données de En transplantation rénale, l’étude du marquage C4d sur les capillaires
la microscopie optique (Rouge Congo pour l’amylose, Von Kossa pour péritubulaires peut se faire en immunofluorescence ou en immunohisto-
les calcifications, Ziehl pour les mycobactéries, Perls pour le fer, etc.). chimie sur le fragment fixé.
Des marquages en immunohistochimie peuvent être réalisés sur le L’immunofluorescence est très importante dans le diagnostic des
fragment fixé, en fonction du contexte (phénotypage des cellules inflam- maladies rénales, notamment dans les glomérulopathies, et doit souvent
matoires, sv40 pour le BK virus en transplantation, PLA2R dans les cas être privilégiée par rapport au prélèvement destiné à la microscopie
de glomérulonéphrites extramembraneuses, etc.). optique lorsqu’un seul petit fragment biopsique est disponible, en fonc-
La durée usuelle entre la réalisation de la biopsie et la coloration des tion des hypothèses diagnostiques.
lames est de 24 heures, mais les biopsies fixées peuvent faire l’objet d’une Par ailleurs, en cas d’urgence, le prélèvement congelé peut être coupé
« technique rapide » en cas d’urgence (environ 6 à 8 heures). et coloré par l’HE, permettant d’obtenir un résultat préliminaire de
façon très rapide (1 heure), sous réserve d’une moins bonne qualité mor- macroscopique de 3,5 % (intervalle de confiance [IC] 95 %, 2,2 %-5,1 %),
phologique. et un taux de transfusion de 0,9 % (IC 95 %, 0,4 %-1,5 %) [3].
Cependant, lorsqu’une échographie rénale post-biopsie est faite de
Microscopie électronique façon systématique, il est rapporté jusqu’à 34 % d’hématomes [21]. Une
Le fragment destiné à l’étude en microscopie électronique doit être série pédiatrique réalisée chez 344 enfants ayant bénéficié de
fixé dans du glutaraldéhyde, puis dans le tétraoxyde d’osmium. Le frag- 380 biopsies avec contrôle échographique systématique post-biopsie
ment est ensuite déshydraté puis inclus dans des capsules de gélatine retrouvait, elle, un taux plus faible de 8,7 % d’hématomes [11].
contenant une résine Epon. Des coupes semi-fines sont ensuite réalisées La persistance de cette incidence relativement élevée des complica-
pour sélectionner les zones d’intérêt où seront faites les coupes ultrafines tions hémorragiques dans certaines séries récentes est expliquée au moins
pour l’analyse. en partie par l’élargissement des indications des biopsies rénales chez des
La microscopie électronique est très importante dans certaines patients à risque, à l’exemple des patients présentant une baisse impor-
néphropathies, comme dans les maladies à dépôts, pour déterminer le tante du DFG estimé.
caractère organisé ou non de ces dépôts.
Types de complications
Autres techniques non morphologiques possibles L’hématurie macroscopique est la complication la plus fréquente de la
biopsie rénale. Le plus souvent, elle justifie seulement une surveillance
à partir de la biopsie rénale médicale et une prescription de boissons en abondance. Une hématurie
m
– Techniques de biologie moléculaire ou de cytogénétique à partir du
co
importante peut être responsable d’obstacle urétéral ou vésical. Dans le
prélèvement congelé ou du prélèvement fixé (en formol) : recherche de premier cas, la formation d’un caillot sur un rein unique ou sur un gref-
l.
clonalité B ou T, FISH (fluorescence in situ hybridization ou hybridation fon rénal peut être à l’origine d’une IRA, pouvant nécessiter l’hémodia-
ai
in situ en fluorescence), CGH array (comparative genomic hybridization). lyse, le plus souvent transitoire. Dans le second cas, une sonde urinaire à
gm
– PCR virales (CMV, BK virus par exemple), examen bactériolo- double courant peut alors être indiquée pour la réalisation de lavages
gique ou PCR 16s mettant en évidence l’ARN ribosomique des bacté-
r@
vésicaux en cas de rétention urinaire. En cas d’hématurie prolongée ou
ries à partir du prélèvement frais ou congelé. responsable de déglobulisation, l’artériographie permet d’identifier et
te
– Extraction des ARN pour PCR quantitatives ou étude du trans- d’emboliser sélectivement l’artère à l’origine du saignement.
ns
criptome par microarray. L’hématome périrénal : la majorité des hématomes sont asymptoma-
– Spectrométrie infrarouge pour l’étude des cristaux. li
tiques et de petite taille. Cependant, ils peuvent occasionner des douleurs
– Spectrométrie de masse après microdissection des zones d’intérêt.
ly
importantes et nécessiter une transfusion s’ils sont volumineux avec déglo-
– En cas de cytopathie mitochondriale, un fragment congelé immé- bulisation. Leur existence justifie la pratique actuelle du repos de 24 heures
ar
diatement après ponction dans l’azote liquide pourra être nécessaire au lit, contribuant à la diminution de l’incidence des hématomes clinique-
ch
pour étude de la chaîne respiratoire mitochondriale par enzymologie. ment significatifs. Le volume de l’hématome n’est pas un élément décision-
nel thérapeutique en soi, même si la plupart des hématomes nécessitant
r
une intervention thérapeutique sont plus volumineux que ceux des

Complications
pa
patients asymptomatiques. Le contrôle échographique immédiat post-

biopsie rénale garde pour l’instant une valeur controversée [6, 35].
5
Les améliorations techniques ont fait de la biopsie rénale une tech-

4.
La formation d’une fistule artérioveineuse ou d’un pseudoanévrisme arté-

nique sûre, dénuée de complications majeures dans la plupart des cas.
.2
riel a été rapportée avec une fréquence de 10,8 % dans les séries de biop-
Néanmoins, il persiste un risque réel de complications, parfois sévères. sies rénales avec screening systématique par écho-Doppler post-biopsie,
52
Ces complications sont principalement hémorragiques. avec une différence significative entre les reins natifs (4,1 %) et les gref-
3.
fons rénaux (16,9 %) [8, 29]. Cependant, ces complications vasculaires

Complications hémorragiques
19
sont le plus souvent asymptomatiques et se ferment spontanément dans

les 2 ans, même si la persistance d’une hématurie a été rapportée 10 ans
is
Fréquence après la biopsie rénale [15]. Exceptionnellement, elles peuvent entraîner

une hématurie macroscopique persistante, une HTA post-biopsie, voire
pu
Les complications hémorragiques constituent le principal type de

complications après biopsie rénale : hématurie macroscopique avec une dégradation de la fonction rénale par vol vasculaire, imposant dans
de
risque d’obstruction des voies excrétrices par un caillot, hématome (sous- ces conditions une embolisation artérielle sélective.
Lors de biopsies itératives, avec fistule artérioveineuse, il est important
nt
capsulaire, périrénal, rétropéritonéal). Elles surviennent le plus souvent

dans les 12 à 24 premières heures après la biopsie rénale. L’incidence des de réaliser la biopsie sous contrôle Doppler, afin de ne pas biopsier au
me
complications hémorragiques est différemment évaluée dans la littéra- sein de la malformation artérioveineuse.
ge
ture, en fonction des techniques utilisées pour leur diagnostic. Dans les
Évolution
ar
études, elles sont souvent divisées en complications majeures (nécessitant

une transfusion de culot globulaire, une embolisation ou une interven- La plupart des complications se résolvent spontanément. Cependant,
ch
tion chirurgicale) et en complications mineures (hématurie macrosco- certaines nécessitent une intervention thérapeutique (transfusion de
le
pique, hématome périrénal non compliqués). culots globulaires, embolisation voire néphrectomie) ou sont respon-
Te
Dans une série de 750 biopsies réalisées sur une période de 20 ans et rap- sables d’une IRA, d’une obstruction, d’une septicémie voire du décès.
portée en 2004, l’incidence des complications hémorragiques était de 13 % Toutefois, au cours des 15 dernières années, le décès secondaire à une
(6,6 % de complications mineures et 6,4 % de complications majeures biopsie rénale a été exceptionnellement rapporté.
dont 1 décès). Dans cette série, le diagnostic des complications était essen- Plus de 90 % des complications majeures et 89 % de l’ensemble des
tiellement clinique (hématurie, douleurs, hypotension, baisse de l’hémato- complications surviennent dans les 24 heures qui suivent la biopsie
crite) [37]. Dans une série norvégienne plus large et plus récente portant sur rénale. Aucun élément, clinique ou radiologique, ni le contrôle échogra-
9288 biopsies, il est rapporté un taux moindre de complications avec 1,9 % phique systématique immédiatement après la biopsie rénale, ni la modi-
d’hématurie macroscopique, 0,9 % de transfusions et 0,2 % d’embolisa- fication initiale de l’hématocrite ne permettent de distinguer les patients
tions/chirurgie [33]. Une récente méta-analyse des complications hémorra- à risque de complications sévères [37]. Ainsi, la période d’observation
giques portant sur 9474 biopsies a retrouvé un taux d’hématurie post-biopsie rénale recommandée est de 24 heures.
Concernant les biopsies de greffon rénal, celles-ci peuvent être réali- n’étaient pas corrélées au risque de saignement [13]. Dans une étude pros-
sées dans une structure ambulatoire, les complications survenant dans les pective (n = 162), l’administration systématique de desmopressine en sous-
4 à 6 heures suivant la biopsie. cutané avant la biopsie rénale montrait une diminution significative des
complications hémorragiques comparativement à un placebo [20].
En transplantation rénale • Les patients avec une maladie rénale chronique (DFG < 60 ml/min/
Les complications des biopsies de greffon rénal ont nettement diminué 1,73 m2) ou avec une IRA ont une augmentation du risque de saigne-
ces dernières années, avec le perfectionnement des dispositifs de biopsies et ment post-biopsie, six fois plus important que ceux dont le DFG est
le guidage échographique [31]. Dans les études les plus récentes, aucun compris entre 60 et 80 ml/min/1,73 m2, indépendamment du statut de
décès n’est attribuable à la biopsie. Dans l’étude de Schwarz et al., aucune la coagulation [3, 33].
perte de greffon n’est à déplorer sur 1 171 biopsies, et seul 1 % des biopsies Lorsque le DFG est inférieur à 20 ml/min, le risque de saignement est
nécessitent une mesure invasive (transfusion de culots globulaires ou son- encore majoré. C’est essentiellement l’hémostase primaire qui est affec-
dage urinaire) [29]. Dans une étude européenne multicentrique, 1 perte de tée, en rapport avec une thrombopathie acquise et une anomalie de
greffon, 3 hématomes nécessitant une évacuation chirurgicale et l’interaction endothélium-plaquettes.
3 transfusions ont été recensées sur 2 127 biopsies [7]. L’expérience de Aussi, dans les situations d’IRA sévère ou rapidement progressive ou
l’hôpital Necker est semblable puisque, sur une période de 2 ans et de dysfonction rénale chronique sévère qui pourrait justifier une biopsie
251 biopsies, 7 patients ont présenté une rétention aiguë d’urine due à une (taille des reins encore conservée), il est recommandé d’être prudent et de
hématurie macroscopique avec insuffisance rénale (2,8 %), et survenant faire précéder la biopsie rénale d’un temps de saignement ou d’une
m
co
toujours dans les 4 heures suivant la biopsie, sans perte de greffon, un seul mesure du PFA. En cas d’anomalie de l’un ou l’autre de ces tests, plu-
patient ayant nécessité une transfusion [5]. sieurs approches thérapeutiques permettent d’améliorer ces anomalies de
l.
l’hémostase primaire et de limiter le risque de saignement :
ai
– la correction partielle de l’hématocrite, en l’augmentant à 30 %,
Autres complications
gm
par la réalisation d’une transfusion de culots globulaires ;
– l’utilisation d’une perfusion de DDAVP (Minirin®) qui peut cor-
r@
La douleur locale en fin d’effet de l’anesthésie locale est banale et le plus
souvent ne nécessite pas de traitement autre qu’un traitement symptoma- riger l’allongement excessif du TS pour une durée de quelques heures.
te
tique par antalgiques. Parfois, la douleur peut être plus importante, nécessi- La perfusion peut être répétée une ou deux fois. Elle est à éviter en cas
ns
tant des opiacés, particulièrement en cas d’hématome périrénal de grande de coronaropathie sous-jacente ;
taille ou de colique néphrétique due à l’obstruction urétérale par des caillots li
– l’administration d’œstrogènes (sulfoconjugués ou percutanés)
pour une durée de 4 à 5 jours qui est aussi efficace. L’innocuité n’est
ly
sanguins. La mise en place d’une sonde urétérale peut alors être nécessaire.
Une grande variété d’autres complications ont été décrites : pas parfaitement établie en cas de risque cardiovasculaire élevé.
ar
– lymphocèle ; L’ensemble de ces mesures, qui concerne un faible nombre de situa-

ch
– urinome ; tions, est à connaître pour limiter les risques d’accidents hémorragiques
– infection ; dans ces quelques situations.
r
• L’hypertension artérielle a également été associée à un risque accru de

pa
– hémothorax, hémopéritoine ;
– perforation colique ; saignement dans les suites d’une biopsie rénale. La pratique courante est
d’accepter 140/90 mmHg comme seuil maximal de pression artérielle
5
– biopsie hépatique ou splénique voire pancréatique.

4.
Ces complications sont devenues exceptionnelles avec la technique avant la procédure [3, 33].
• Le nombre de passages de l’aiguille, la taille de l’aiguille et un faible
.2
d’échoguidage en temps réel.

IMC ont également été associés à une majoration des complications
52
hémorragiques. Plus de 5 passages augmentent significativement le

Facteurs prédictifs de saignement
3.
risque de complications [4].

19
Plusieurs études ont permis d’identifier les facteurs associés à des com-
plications hémorragiques des biopsies rénales percutanées échoguidées
Conclusion
is
[3, 21, 26, 29].

pu
Certains sont constamment retrouvés :

La biopsie rénale est un outil indispensable pour le diagnostic et le
– le sexe : le risque est plus important chez les femmes ;
de
suivi des patients atteints de maladie rénale ou transplantés rénaux.

– l’âge : le risque est plus élevé pour les deux extrêmes d’âge
L’amélioration de la technique de la biopsie rénale au cours des deux
nt
(< 20 ans et > 70 ans), quel que soit le diagnostic histologique.

dernières décennies, grâce à l’utilisation du guidage radiologique et des
D’autres sont diversement retrouvés en fonction des études.
me
pistolets automatiques, a rendu cette technique fiable et sûre, avec un

• L’allongement du temps de céphaline activée (TCA) : d’après une étude
ge
bon rendement diagnostique et un faible taux de complications, qui

[21], le risque de saignement est majoré à chaque augmentation de 10 %
cependant sont possibles, principalement hémorragiques.
ar
du TCA. Dans cette étude, ni le taux d’hémoglobine, ni le niveau d’insuf-

fisance rénale, ni le temps de saignement (TS) n’étaient prédictifs de com- Dans l’idéal, des études en microscopie optique, en immunofluores-
ch
plications hémorragiques. L’utilisation du TS comme test de screening cence et en microscopie électronique devraient être pratiquées. La biop-
le
avant la biopsie rénale reste très controversée [22, 34]. Sa valeur prédictive sie rénale permet également la réalisation de techniques diagnostiques
modernes non morphologiques de biologie moléculaire (CGH, FISH,
Te
positive de saignement dans une population non sélectionnée est faible et

les résultats faussement négatifs conféreraient une fausse sécurité. Le étude transcriptomique, PCR virale ou bactérienne, etc.) qui, associées à
College of American Pathologists et l’American Society of Clinical Patho- l’analyse morphologique, peuvent aider au diagnostic et à la prise en
logists ne recommandent pas l’utilisation du TS comme un test préopéra- charge des patients.
toire de routine, en dehors des antécédents de saignement significatif.
L’exploration de l’hémostase primaire par l’étude de la fonction plaquet- BIBLIOGRAPHIE
taire (platelet function analyzer [PFA] ou temps d’occlusion plaquettaire)
est moins invasive et apporterait une meilleure valeur prédictive positive 1. Arora K, Punia RS, D’Cruz S. Comparison of diagnostic quality of
pour le risque de saignement que le TS [34]. Néanmoins, dans une autre kidney biopsy obtained using 16G and 18G needles in patients with
étude, les explorations de l’hémostase primaire par cette technique diffuse renal disease. Saudi J Kidney Dis Transpl, 23(1) : 88-92.
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is
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Partie 2
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Désordres te
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hydroélectrolytiques
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Coordonné par Pascal Houillier

52
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HOMÉOSTASIE DE L’EAU 6
Emmanuel Letavernier
Répartition de l’eau tème nerveux central et qui permet de réguler les entrées et les sorties
d’eau de l’organisme, assurant ainsi l’homéostasie de l’eau dans
dans l’organisme et échanges l’organisme [1].
entre compartiments liquidiens Homéostasie de l’eau :

Répartition de l’eau dans l’organisme
m
généralités
co
l.
L’eau représente en moyenne 60 % du poids du corps avec des varia- Les entrées d’eau dans l’organisme sont liées essentiellement aux
tions importantes selon l’âge, le sexe et la masse grasse. Ainsi, l’eau repré-
ai
apports hydriques exogènes comme l’eau de boisson, de 0,5 à 3 litres par
sente chez le nourrisson près de 70 % du poids du corps alors que cette
gm
jour en général. La prise de boisson est régulée par la soif mais également
proportion peut descendre à 50 % chez un sujet âgé en surpoids. L’eau par des motivations sociales, par l’habitude ou les effets physiologiques
r@
est répartie, en moyenne, pour deux tiers dans le compartiment intracel- des substances contenues dans la boisson. L’oxydation des glucides,
te
lulaire et pour un tiers dans le compartiment extracellulaire. Au sein du lipides et protéines d’origine alimentaire induit la production d’eau à
compartiment extracellulaire, l’eau est répartie schématiquement pour
ns
hauteur de 500 ml/jour.
un quart en intravasculaire (plasma et lymphe) et pour trois quarts dans Les sorties d’eau de l’organisme se font sous forme de pertes
l’interstitium [1].
li
« insensibles », respiratoires, cutanées et gastro-intestinales qui repré-
ly
sentent environ 10 ml par kg de poids et par jour dans des conditions

ar
Échanges d’eau entre le milieu intra- habituelles. L’essentiel des sorties d’eau est lié à la diurèse, avec un bilan
ch
hydrique nul à l’équilibre assuré par le rein qui module ses capacités de
et le milieu extracellulaire concentration et de dilution des urines en réponse à une stimulation
r
Des échanges de solutés et d’eau ont lieu en permanence entre les cel- hormonale : la synthèse d’arginine vasopressine (AVP) ou hormone anti-
pa
lules et leur environnement, mais à l’état stable, le flux net d’eau entre les diurétique (ADH).
La régulation appropriée du bilan hydrique repose donc, outre l’accès
5
compartiments intracellulaire et extracellulaire est nul. Par un phéno-

à l’eau, sur les quatre déterminants suivants :
4.
mène de diffusion simple, l’eau traverse la bicouche lipidique de la

– une sécrétion d’AVP adaptée aux variations d’osmolalité
.2
membrane plasmique ; cette diffusion peut également être facilitée par

des protéines appartenant à la famille des aquaporines formant des plasmatique ;
52
canaux perméables à l’eau en forme de sablier [9]. – des centres de la soif fonctionnels, stimulés par l’augmentation de
3.
En dépit des différences de composition ionique entre le comparti- l’osmolalité plasmatique ;

– des capacités appropriées de dilution et surtout de concentration
19
ment intracellulaire et le compartiment extracellulaire, l’osmolalité,

définie comme le nombre total d’osmoles par kilogramme d’eau, est de l’urine par le rein ;
– des apports alimentaires à l’origine d’une production d’osmoles
is
identique dans les différents compartiments, à l’intérieur comme à

(chlorure de sodium et de potassium, urée) compatibles avec les capa-
pu
l’extérieur des cellules. Toute modification transitoire de l’osmolalité

d’un côté ou de l’autre de la membrane plasmique induit un mouve- cités de concentration et de dilution des urines, ce qui est le cas en
de
ment d’eau le long du gradient osmotique ainsi créé qui permet d’égali- situation physiologique.
ser l’osmolalité entre les deux compartiments. On considère que le
nt
nombre total d’osmoles intracellulaires est une constante, ce qui consti- AVP : structure, synthèse,
me
tue une approximation raisonnable à court terme dans le cadre de la

sécrétion et demi-vie
ge
pratique clinique. On conçoit ainsi que le volume intracellulaire varie à

ar
l’inverse et est reflété par l’osmolalité plasmatique, qui peut être mesu-
rée ou calculée. L’AVP est un nonapeptide synthétisé par l’hypothalamus, conservé
ch
Il faut toutefois distinguer les osmoles efficaces comme le sodium, parmi de nombreuses espèces animales (NH3+-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-
le
auxquelles les membranes cellulaires sont imperméables et qui créent Cys-Pro-Arg-Gly-COO–) [3]. La synthèse de pre-provasopressine se fait
Te
potentiellement des gradients osmotiques influant sur les mouvements dans le corps cellulaire de neurones magnocellulaires et parvocellulaires
d’eau, des osmoles qui diffusent facilement à travers les membranes situés dans le noyau supra-optique et dans le noyau paraventriculaire. Ce
comme l’urée ou l’éthanol et ne peuvent induire de transfert d’eau. précurseur est transporté au sein de granules neurosécrétoires le long des
L’osmolalité peut être mesurée dans le plasma par cryoscopie. Cette axones jusqu’à la post-hypophyse ou neurohypophyse où le clivage du
mesure prend en compte les osmoles « inefficaces » comme l’urée et le peptide signal donne naissance à la pro-AVP puis à un glycopeptide
glucose et se situe aux alentours de 300 mOsm/kg d’eau en moyenne. nommé copeptine, à la neurohypophysine II et à l’AVP. L’AVP mature
L’estimation du contenu en eau du volume intracellulaire se fait donc est stockée dans des vésicules qui peuvent être sujettes à une exocytose
idéalement en prenant en compte les osmoles efficaces, sodium, rapide dans la circulation périphérique en réponse à une augmentation
potassium et chlore essentiellement, environ 290 mOsm/kg d’eau. de l’osmolalité du plasma. La copeptine, dont le rôle biologique est
C’est l’osmolalité plasmatique « efficace » qui est intégrée par le sys- inconnu, est sécrétée en quantité équimolaire à l’AVP. Les neurones par-
52 DÉSORDRES HYDROÉLECTROLYTIQUES
vocellulaires permettent la sécrétion d’AVP au contact du système porte Hyperosmolalité (efficace) Hypovolémie importante (volume plasmatique)
antéhypophysaire où l’AVP exerce une action synergique avec la corti-
cotropin-releasing hormone (CRH) pour stimuler la sécrétion de l’adréno- Volorécepteurs Barorécepteurs rénaux
corticotropine (ACTH) par l’antéhypophyse. La demi-vie de l’AVP Barorécepteurs carotidiens
+
circulante est inférieure à 10 minutes, mais celle de la copeptine est beau- SNS
Rénine
coup plus longue [11]. +
IX X
Enfin, un peptide nommé apéline également synthétisé par les neu- Angiotensine II
rones magnocellulaires vasopressinergiques exerce des effets aquarétiques Osmorécepteurs hypothalamiques +
et vasodilatateurs en miroir de ceux de l’AVP. La synthèse d’apéline est /TRPV1v +
inversement corrélée à celle de l’AVP et son rôle en pathologie humaine Noyau sous-fornical Noyaux paraventriculaires
reste à explorer [12]. Noyau préoptique +
médian
Hypophyse
Organe vasculaire
Régulation de la sécrétion d’AVP de la lame terminale Noyau supra-optique
AVP
–
Les mammifères ont une osmolalité plasmatique qui reste remarqua-
blement stable, aux alentours de 300 mOsm/kg d’eau, (290 mOsm/kg X
m
Osmorécepteurs périphériques/TRPV4
co
d’eau si l’on considère seulement les osmoles efficaces). La régulation de
la sécrétion d’AVP est le principal mécanisme permettant de modifier la
l.
capacité de concentration de l’urine par le rein. Ainsi, une restriction Hypo-osmolalité (périphérique)
ai
hydrique durant 24 heures chez un humain augmente l’osmolalité plas-
gm
matique de 10 mOsm/kg et induit une concentration maximale de Figure 6-1 Osmorégulation et mécanismes à l’origine de la synthèse de la
vasopressine. AVP : arginine vasopressine ; TRPV : transient receptor
r@
l’urine alors que l’ingestion de 850 ml d’eau sur un temps court diminue
en moyenne cette osmolalité de 6 mOsm/kg après 30 minutes chez un potential vanilloid ; SNS : système nerveux sympathique ; IX et X : 9e et
te
individu déshydraté [7]. Il existe une relation linéaire entre l’osmolalité 10e paires crâniennes.
ns
plasmatique (efficace) et la sécrétion d’AVP, une augmentation de
1 mOsm/kg augmentant de 0,5 pg/ml en moyenne la concentration li
d’AVP circulante chez un individu donné [3].
ly
explique que l’on puisse observer une sécrétion d’AVP majeure en cas de
Les travaux de Verney ont permis de démontrer l’existence d’osmoré-
ar
diminution du volume extracellulaire (hypovolémie vraie ou efficace) en

cepteurs dans le cerveau, capables de réguler la sécrétion d’AVP [19]. Ces
dépit d’une osmolalité et d’une natrémie basse [1, 5].
ch
osmorécepteurs sont des neurones hypothalamiques, périventriculaires,

Enfin, la douleur, un exercice physique intense (marathon), les nausées,
qui ne sont pas isolés par la barrière hémato-encéphalique [2]. Une zone
des drogues comme les opiacés ou la nicotine, ou encore l’hypoglycémie
r
essentielle de la perception des modifications osmotiques et de la régula-

pa
augmentent la sécrétion d’AVP. Inversement, l’éthanol la diminue. Chez

tion de l’osmolalité chez les mammifères est l’organe vasculaire de la
la femme enceinte, le seuil de sécrétion de l’AVP est diminué, mais la rela-
lame terminale (OVLT). Les études d’imagerie fonctionnelle ou d’élec-
5
tion osmolalité efficace/sécrétion d’AVP est maintenue ; il s’agit donc

4.
trophysiologie chez l’animal ont permis de démontrer que cette partie

d’un décalage ou « reset » de l’osmostat qui explique l’hyponatrémie et
antérieure du troisième ventricule est activée en cas d’hyperosmolalité,
.2
l’hyposomolalité plasmatique « physiologiques » observées au cours de la

certains de ses neurones servant d’osmorécepteurs primaires [6]. D’autres
52
grossesse [18].
aires cérébrales circumventriculaires contiennent des osmorécepteurs
3.
(Figure 6-1). L’augmentation d’osmolalité extracellulaire induit la sécré-

Régulation de la soif
19
tion l’AVP [2]. La transduction des variations d’osmolalité dans les neu-
rones « osmorécepteurs » pourrait être réalisée par des canaux sensibles à
is
l’étirement ou à la contraction cellulaire de la famille des transient recep- Les aires cérébrales décrites ci-dessus sont également à l’origine d’une
tor potential vanilloid (TRPV). En particulier, un variant d’épissage de
pu
stimulation de la soif en cas d’augmentation d’osmolalité plasmatique.

TRPV1, tronqué dans sa partie amino-terminale, est exprimé dans les D’autres récepteurs notamment oropharyngés et sensibles à la distension
de
aires OVLT et dans les neurones magnocellulaires des noyaux supra- gastro-intestinale sont impliqués, qui permettent de diminuer la sensa-
optiques. La délétion de TRPV1 s’accompagne d’une absence de réponse
nt
tion de soif avant même que l’osmolalité ne diminue en cas d’ingestion

à l’augmentation de l’osmolalité, et donc, une absence de sécrétion de boisson. Le seuil de déclenchement de la soif est un peu plus élevé que
me
d’AVP, mais ces résultats restent controversés [4, 17]. le seuil de sécrétion d’AVP : le système nerveux central augmente la
ge
Outre les osmorécepteurs centraux, il existe des osmorécepteurs péri- concentration de l’urine avant de déclencher la sensation de la soif et
phériques qui perçoivent les diminutions d’osmolalité (induite par
ar
l’apport d’eau exogène [1, 2].

l’ingestion de liquide) et répriment la synthèse d’AVP [10].
ch
Si en situation physiologique la sécrétion d’AVP est liée aux variations

Effets tubulaires de l’AVP
le
d’osmolalité, d’autres déterminants peuvent moduler cette sécrétion.

Te
L’angiotensine II accroît la réponse antidiurétique via les neurones osmo-

récepteurs. Par ailleurs, les situations (pathologiques) d’hypovolémie Bien que les actions de l’AVP soient multiples, seules celles impliquant
(classiquement une diminution du volume extracellulaire de plus de 7 à les récepteurs de type V2 (V2R) présents sur les cellules du tube collec-
8 %) sont responsables d’une sécrétion exponentielle d’AVP. Ce stimulus teur et permettant la concentration de l’urine [8] seront abordées.
volémique de la synthèse d’AVP est sous la dépendance de barorécepteurs L’AVP augmente la perméabilité à l’eau de la partie distale du néphron
présents dans les vaisseaux à destinée encéphalique et de volorécepteurs de où sont localisés les récepteurs de type V2R, exprimés sur la membrane
l’oreillette droite qui, via les paires crâniennes IX et X relayées dans le basolatérale des cellules principales du tubule connecteur et du tube col-
tronc cérébral, stimulent les noyaux supra-optiques et paraventriculaires. lecteur (Figure 6-2). Ce récepteur à 7 domaines transmembranaires est
La stimulation volodépendante de l’AVP est donc distincte de la stimula- couplé à des protéines G stimulatrices (Gs). La fixation de l’AVP au V2R
tion par les osmorécepteurs et le caractère exponentiel de cette sécrétion stimule une adénylate-cyclase via les protéines Gs, induisant la synthèse
HOMÉOSTASIE DE L’EAU 53
Tube collecteur Cellule principale Capillaire a été réabsorbée. C’est dans les derniers segments du néphron, et
notamment les tubes collecteurs, que la régulation du bilan de l’eau se
fait, grâce à une modulation de la perméabilité à l’eau par l’AVP et les
aquaporines [13, 20]. L’aquaporine 2 est ainsi exprimée exclusivement
Endocytose dans les cellules principales du tubule connecteur et du tube collecteur.
AQP3 La régulation de son expression à la membrane se fait à la fois sur du
H2O court terme, grâce à des vésicules contenant des aquaporines de type 2
AQP2 -
PKA fusionnant avec la membrane plasmique, et sur du plus long terme via
AQP4
un mécanisme transcriptionnel dépendant de l’AMPc qui augmente la
+ AVP synthèse d’aquaporine 2. D’autres canaux de type aquaporines 3 et 4
Exocytose
AMPc sont exprimés au pôle basolatéral des cellules principales du tube col-
V2R lecteur, permettant à l’eau réabsorbée via l’aquaporine 2 de traverser
Gs l’épithélium.
Adénylate cyclase
Le fait que l’aquaporine 1 soit exprimée électivement sur la branche
descendante de l’anse de Henlé et non pas sur la branche ascendante en
fait un élément essentiel de la création du gradient de concentration cor-
ticopapillaire, un mécanisme indispensable à la concentration de l’urine.
m
co
l.
Figure 6-2 Mécanismes moléculaires de la réabsorption d’eau dans le tube
collecteur. En présence d’AVP liée à son récepteur, l’activation de la pro-
Gradient de concentration
ai
téine kinase A via la synthèse d’AMP cyclique induit l’expression à la corticopapillaire
gm
membrane de l’aquaporine 2, qui rend ainsi perméable à l’eau la cellule
r@
principale. L’expression basale d’aquaporines 3 et 4 permet le transfert Les transports dans l’anse de Henlé sont à l’origine d’une concentra-
d’eau vers l’interstitium et les vasa recta grâce au gradient osmolaire qui
te
tion de l’urine et de fluide interstitiel du cortex à la paille avec multipli-
existe entre la médullaire et le fluide tubulaire. AMPC : adénosine mono- cation par contre-courant. Alors que l’urine primitive a une
ns
phosphate cyclique ; AQP : aquaporine ; AVP : arginine vasopressine ; concentration aux alentours de 300 mOsm/kg d’eau à l’entrée de l’anse
PKA : protéine kinase A ; V2R : récepteur V2 de la vasopressine. li
de Henlé, la concentration à la pointe de la papille peut atteindre jusqu’à
ly
1200 mOsm/kg d’eau (chez l’humain) alors que le fluide tubulaire est
dilué à la sortie de l’anse de Henlé, dans le cortex, avec une osmolalité
ar
aux alentours de 100 à 140 mOsm/kg d’eau, qui peut ensuite diminuer
ch
jusqu’à 50 mOsm/kg d’eau dans l’urine définitive. Ce mécanisme de

d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Cette augmentation de concentration est réalisé grâce à la structure en épingle à cheveux de
r
l’AMPc intracellulaire active la protéine kinase A qui augmente l’expres-

pa
l’anse de Henlé et grâce à l’asymétrie des transports d’eau et d’électrolytes

sion membranaire apicale d’un canal perméable à l’eau, l’aquaporine de de la branche descendante et de la branche ascendante.
type 2, en phosphorylant une sérine en position C-terminale. Ainsi, la
5
La branche ascendante de l’anse de Henlé est « imperméable » à l’eau ;

4.
liaison de l’AVP à son récepteur permet l’organisation membranaire de il n’y a du moins pas de diffusion facilitée de celle-ci, alors qu’elle est le
tétramères d’aquaporine 2 et instaure la perméabilité à l’eau du tube col-
.2
siège d’une réabsorption importante de chlorure de sodium dans la

lecteur. C’est le gradient osmotique entre la lumière tubulaire et la médullaire externe par le transporteur apical Na+-K+-2Cl– (NKCC2), le
52
médullaire qui permet la réabsorption d’eau vers les vasa recta. Plusieurs transporteur basolatéral de chlore CLC-KB et la pompe Na+,K+-ATPase
3.
effecteurs peuvent moduler l’action de l’AVP sur la cellule principale, au basolatérale. L’enrichissement en chlorure de sodium de l’interstitium
19
rang desquels la concentration de calcium intratubulaire et la associé au débit du fluide tubulaire induit un enrichissement progressif
prostaglandine E2 (PGE2) semblent jouer un rôle important [14, 16]. en chlorure de sodium de l’interstitium, et du fluide tubulaire, lorsque
is
l’on progresse du cortex vers la médullaire, formant le gradient cortico-

pu
médullaire. Ce mécanisme est communément admis en ce qui concerne

Régulation rénale du bilan la médullaire externe, mais n’explique pas comment les fluides de la
de
de l’eau médullaire interne peuvent être encore plus concentrés [15]. Quel que
soit le mécanisme impliqué, l’accumulation d’urée dans la médullaire
nt
interne joue certainement un rôle important, l’urée représentant un

Réabsorption d’eau par le rein
me
pourcentage important des osmoles de la médullaire interne. Les tubes

ge
et les aquaporines collecteurs sont très perméables à l’urée dans la médullaire interne, grâce
ar
à un transport facilité par les canaux UT-A1 et UT-A3 des cellules prin-
Plus des deux tiers de l’eau filtrée par les glomérules (soit jusqu’à cipales. L’urée diffuse dans la médullaire interne et est sécrétée abondam-
ch
120 litres par jour) sont réabsorbés d’emblée par le tubule proximal, ment dans la branche descendante des anses de Henlé, également très
le
par voie paracellulaire et par un transport transcellulaire facilité par un perméables à l’urée grâce au transporteur UT-A2. L’urée est ensuite réab-
Te
canal, l’aquaporine 1. La réabsorption d’eau se fait via le gradient sorbée dans la branche ascendante de l’anse de Henlé, et sa concentration
osmotique induit par la réabsorption de sodium, ce qui revient à une diminue dans le fluide tubulaire en aval en conséquence. Il existe un phé-
absorption d’eau isotonique au plasma. En aval, 25 % de l’eau filtrée nomène de recyclage de l’urée qui permet de maintenir une concentra-
est ensuite réabsorbée dans la branche descendante de l’anse de Henlé, tion élevée de celle-ci dans la médullaire interne et qui fait intervenir des
là encore grâce à un transport facilité par l’aquaporine 1. La branche mécanismes complexes qui ne sont que partiellement élucidés.
ascendante large de l’anse de Henlé est imperméable à l’eau, ainsi que Les vasa recta qui cheminent le long des anses de Henlé jouent un rôle
le tube contourné distal, qui sont le siège d’une réabsorption de chlo- essentiel dans le maintien du gradient corticopapillaire. L’eau réabsorbée
rure de sodium sans réabsorption d’eau, permettant d’obtenir un fluide dans les vasa recta provenant du tubule proximal et de la branche descen-
tubulaire hypotonique au plasma (jusqu’à 100 mOsm/kg d’eau), d’où dante de l’anse de Henlé diffuse hors de ceux-ci au fur et à mesure de leur
le nom de segment de dilution. À ce stade, environ 95 % de l’eau filtrée progression vers la papille et est réabsorbée par les vasa recta ascendants
adjacents, « court-circuitant » la partie médullaire interne des vasa recta. terminalis neurons and for normal thirst responses to systemic hyper-
Ainsi, la concentration en osmoles augmente parallèlement dans les vais- osmolality. J Neurosci, 2006, 26 : 9069-75.
seaux et l’interstitium du cortex vers la pointe de la papille. 5. Dunn FL, Brennan TJ, Nelson AE, Robertson GL. The role of blood
osmolality and volume in regulating vasopressin secretion in the rat. J
L’action de l’AVP sur le tubule collecteur permet ainsi la diffusion de
Clin Invest, 1973, 52 : 3212-9.
l’eau du tubule vers l’interstitium et les vaisseaux : la constitution du gra- 6. Egan G, Silk T, Zamarripa F, et al. Neural correlates of the emergence
dient de concentration permet ainsi d’obtenir une concentration des of consciousness of thirst. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003,100 :
urines supérieure à celle du plasma, pouvant théoriquement atteindre 15241-6.
1 200 mOsm/kg d’eau. 7. Geelen G, Greenleaf JE, Keil LC. Drinking-induced plasma vasopres-
sin and norepinephrine changes in dehydrated humans. J Clin Endo-
crinol Metab, 1996, 81 : 2131-5.
Conclusion 8. Hayashi M, Sasaki S, Tsuganezawa H, et al. Expression and distribu-
tion of aquaporin of collecting duct are regulated by vasopressin V2
receptor in rat kidney. J Clin Invest, 1994, 94 : 1778-83.
L’homéostasie de l’eau repose sur une régulation des sorties d’eau de 9. King LS, Kozono D, Agre P. From structure to disease : the evolving
l’organisme adaptées aux entrées. En situation physiologique, c’est tale of aquaporin biology. Nat Rev Mol Cell Biol, 2004, 5 : 687-98.
l’osmolalité plasmatique (efficace) qui est la grandeur régulée, reflétant le 10. Lechner SG, Markworth S, Poole K, et al. The molecular and cellular
volume intracellulaire et le stock en eau de l’organisme. Cette régulation identity of peripheral osmoreceptors. Neuron, 2011, 69 : 332-44.
11. Llorens-Cortès C, Beaudet A. [Apelin, a neuropeptide that counteracts
nécessite une sécrétion d’AVP adaptée aux apports en eau et aux varia-
m
vasopressin secretion]. Med Sci (Paris), 2005, 21 : 741-6.
co
tions d’osmolalité plasmatique, des récepteurs rénaux de l’AVP fonction- 12. Morgenthaler NG, Struck J, Jochberger S, Dünser MW. Copeptin : cli-
nels et une régulation adaptée de l’expression membranaire de
l.
nical use of a new biomarker. Trends Endocrinol Metab, 2008, 19 : 43-9.
l’aquaporine 2, ainsi que la constitution d’un gradient de concentration 13. Nielsen S, Kwon TH, Frøkiaer J, Agre P. Regulation and dysregula-
ai
corticopapillaire, et enfin une régulation de la soif adaptée. En situation tion of aquaporins in water balance disorders. J Intern Med, 2007,
gm
physiologique, les capacités de concentration et de dilution des urines 261 : 53-64.
14. Olesen ET, Rützler MR, Moeller HB, et al. Vasopressin-independent
r@
sont adaptées à des quantités d’osmoles très variables (essentiellement
urée, chlorure de sodium et de potassium) puisque la concentration des targeting of aquaporin-2 by selective E-prostanoid receptor agonists
te
alleviates nephrogenic diabetes insipidus. Proc Natl Acad Sci U S A,
urines peut théoriquement varier entre 60 et 1200 mOsm/kg, ce qui
ns
2011, 108 : 12949-54.
n’est pas le cas en situation pathologique quand les capacités de concen- 15. Sands JM, Layton HE. The physiology of urinary concentration : an
tration ou de dilution des urines sont altérées. li
update. Semin Nephrol, 2009, 29 : 178-95.
ly
16. Sands JM, Naruse M, Baum M, et al. Apical extracellular calcium/
polyvalent cation-sensing receptor regulates vasopressin-elicited water
ar
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ch
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r
& Rector’s the kidney. 7th ed. Philadelphia : WB Saunders ; 2003. receptor vanilloid potential 1 channel display normal thirst responses
pa
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2. Bourque CW. Central mechanisms of osmosensation and systemic Integr Comp Physiol, 2008, 294 : R1285-93.
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3. Brown D, Nielsen S. Cell biology of vasopressin action. In : Brenner dynamics in pregnancy. Int J Endocrinol Metab, 2014, 12 : e14098.
.2
& Rector’s the kidney. 7th ed. Philadelphia : WB Saunders ; 2003. 19. Verney EB. The antidiuretic hormone and the factors which deter-
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4. Ciura S, Bourque CW. Transient receptor potential vanilloid 1 is 20. Wilson JL, Miranda CA, Knepper MA. Vasopressin and the regulation
3.
required for intrinsic osmoreception in organum vasculosum lamina of aquaporin-2. Clin Exp Nephrol, 2013, 17 : 751-64.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
HYPONATRÉMIE 7
Anne Blanchard, Valentyna Zhygalina
Introduction : régulation 0,25
de l’osmolalité plasmatique
L’eau corporelle représente 60 % du poids du corps, et contient une 0,20
Intervalle de prédiction de la mortalité

grande variété de solutés diffusibles répartis inégalement entre comparti-
m
ments intra- et extracellulaires avec potassium et anions accompagnants
co
dans le premier, sodium et anions accompagnants dans le deuxième. Les
l.
deux compartiments sont en équilibre osmotique et l’osmolarité extra- 0,15
à l’hôpital (%)
ai
cellulaire égale l’osmolarité intracellulaire. Le contenu osmotique des cel-
lules étant habituellement constant (à court terme), le volume
gm
intracellulaire varie en sens contraire à l’osmolarité.
r@
Comme nous ingérons des quantités et des types d’aliments très 0,10
te
variables et des fluides par intermittence, une régulation très efficace est
nécessaire pour maintenir sensiblement constante l’osmolalité plasma-
ns
tique entre 282 et 298 mOsmol/kg (natrémie normale 137 à li
142 mmol/l), essentiellement par l’adaptation de l’excrétion hydrique 0,05
ly
rénale en réponse aux variations de l’hormone antidiurétique (ADH)
ar
dans le plasma. Chez les personnes en bonne santé, la concentration

d’ADH est quasi exclusivement régulée par l’osmolalité plasmatique via
ch
0,00
les osmorécepteurs. En pathologie, la diminution importante du
110 115 120 125 130 135 140 145
volume sanguin artériel, avec ou sans déficit du sodium total corporel,
r
pa
peut nettement stimuler la sécrétion d’ADH, conduisant à la rétention Natrémie à l’admission (mmol/l)
hydrique inappropriée à l’hypotonicité qu’elle induit. Bien que la libé-
ration d’ADH dans ce cas soit inappropriée d’un point de vue d’osmo- Figure 7-1 Relation entre la natrémie à l’admission et la mortalité à l’hôpi-
4.
régulation et de régulation du volume intracellulaire, elle peut être tal (d’après [20]).
.2
considérée comme appropriée pour tenter de préserver le volume extra-

52
cellulaire intravasculaire. À noter cependant la relativement faible effi-

cacité de cette régulation. En effet, du fait de la répartition de l’eau entre
3.
les secteurs, seul un tiers de l’eau retenue par antidiurèse reste dans le
19
volume extracellulaire et deux tiers sont accumulés en intracellulaire, risque d’œdème cérébral du fait de l’augmentation du volume des cel-
responsables d’une hyperhydratation intracellulaire. lules cérébrales dans un environnement contraint. Au fil du temps, le
is
cerveau réduit le nombre de particules osmotiquement actives à l’inté-

pu
rieur de ses cellules (sodium, potassium, chlorure et solutés organiques)

Hyponatrémie dans une tentative de restaurer le volume cérébral [1]. Au-delà de
de
48 heures, le volume cérébral est restauré, mais le nouveau risque est

nt
L’hyponatrémie, définie comme une concentration plasmatique de d’endommager le cerveau qui est très vulnérable à une correction rapide
sodium inférieure à 136 mmol/l, est l’une des anomalies électrolytiques de l’hyponatrémie du fait de son déficit en osmoles intracellulaires. La
me
les plus courantes dans la pratique clinique. Les troubles de la natrémie myélinolyse centropontine est une complication grave qui peut se déve-
ge
(essentiellement hyponatrémie) sont retrouvés chez 15 à 30 % des lopper un ou plusieurs jours après le traitement agressif d’une hyponatré-
ar
patients hospitalisés selon les séries, avec une fréquence d’hyponatrémie mie chronique. Elle peut causer des troubles neurologiques, allant de
sévère (natrémie < 125 mmol/l) de 3 à 5 % [1]. L’hyponatrémie en elle- convulsions à la mort, en passant par le coma, la quadriplégie, la paralysie
ch
même et surtout les pathologies qui y sont rattachées sont associées à une pseudobulbaire [17].
le
morbimortalité importante et la mortalité à l’hôpital augmente avec la Il est donc important de faire la distinction entre hyponatrémie aiguë
Te
profondeur de l’hyponatrémie (Figure 7-1). et chronique pour évaluer si une personne est à un plus grand risque
Lorsque la natrémie devient inférieure à 125 mmol/l, les patients sont d’œdème cérébral ou de démyélinisation osmotique lors de la correction.
plus symptomatiques et le risque de complications neurologiques au Dans le doute, une manière pragmatique de procéder est de considérer
cours de la correction de l’hyponatrémie est plus élevé. Ce risque aug- que la présence de signes de gravité clinique d’hyponatrémie signe une
mente chez la femme, et en cas d’hypokaliémie associée qu’il conviendra hyponatrémie aiguë ou une aggravation récente d’une hyponatrémie
de corriger. chronique devant être traitée rapidement. À défaut, l’hyponatrémie sera
Il est communément admis d’utiliser un seuil de 48 heures pour dis- considérée comme chronique et corrigée lentement pour éviter la
tinguer l’hyponatrémie « aiguë » de l’hyponatrémie « chronique » car démyélinisation osmotique. La recherche de la cause doit être entreprise
c’est le temps nécessaire aux cellules cérébrales pour adapter leur contenu immédiatement. Le dosage de l’ADH et/ou de la copeptine est peu utile
osmotique et réguler leur volume. Avant cette adaptation, il existe un dans cette démarche initiale car peu discriminant.
Hyponatrémie hypertonique – Hyponatrémie hypertonique

fausse hyponatrémie Les hyponatrémies hypertoniques renvoient généralement à des situa-
tions dans lesquelles des osmoles efficaces endogènes ou exogènes s’accu-
mulent dans le liquide extracellulaire et créent un appel d’eau induisant
Notion d’osmolarité, osmolalité totale une déshydratation intracellulaire.
et osmolalité efficace En cas de carence ou de résistance aiguë à l’insuline, le glucose devient
partiellement osmotiquement actif. Une augmentation aiguë de la glycé-
L’osmolarité est la concentration de solutés dissous par litre de plasma, mie entraîne une baisse de natrémie de 2,4 mmol/l pour chaque aug-
et est sensible aux variations du contenu plasmatique en protides et en mentation de 5,5 mmol/l (100 mg/dl) de la glycémie décomptée à partir
lipides. L’osmolalité totale est la concentration de solutés dans 1 kg d’eau de l’état stable antérieur (glycémie normale chez le sujet non diabétique
(mOsm/kg), indépendamment de leur activité osmotique vis-à-vis des ou plus élevée chez le diabétique chronique).
membranes plasmiques (un soluté très perméant est osmotiquement De nombreuses interventions comme la résection transurétrale de la
inefficace). L’osmolalité (ou la tonicité) efficace fait référence à la prostate (transurethral resection of the prostate [TURP]), l’hystérectomie
concentration d’osmoles actives ou efficaces par kg d’eau. Elle est fonc- et d’autres procédures transcutanées utilisent de larges volumes de solu-
tion des propriétés de perméabilités relatives aux solutés des membranes tions d’irrigation non conductives afin de dilater la voie opératoire et
plasmiques. Face à une hyponatrémie, il est important de distinguer les laver les débris tissulaires et le sang. Ces solutions d’irrigation dépourvues
m
co
hyponatrémies hypo-osmotiques des hyponatrémies iso-osmotiques, ou d’électrolytes limitent les étincelles quand un bistouri électrique est uti-
lisé. Elles sont isotoniques (mannitol) ou légèrement hypotoniques (sor-
l.
hyperosmotiques (Tableau 7-I).
bitol et la glycine, la plus utilisée) par rapport au plasma et peuvent
ai
passer dans la circulation, en particulier lorsqu’une veine est sectionnée.
Pseudo-hyponatrémie
gm
Initialement, le soluté et l’eau de la solution d’irrigation entrant dans le
compartiment extracellulaire entraînent une hyponatrémie (dilution du
r@
La pseudo-hyponatrémie secondaire à l’hyperlipidémie a été décrite sodium), mais selon l’osmolalité de la solution, l’osmolalité du plasma
te
dans les années 1950, quand les électrolytes étaient mesurés par pho- reste quasi inchangée (mannitol) ou diminue légèrement (le sorbitol et la
ns
tométrie de flamme. Avec cette technique, l’échantillon de sérum est glycine). Peu de temps après l’intervention chirurgicale, la natrémie se
dilué avant la mesure afin de réduire le volume de sang nécessaire pour li
corrige soit par diurèse osmotique (mannitol et sorbitol), soit par diffu-
l’analyse. Un volume de diluant constant est utilisé, sur la base d’un sion intracellulaire et dégradation (glycine) [13].
ly
contenu sérique en phase solide (protides et lipides) de 7 %. Lorsque Le « TURP syndrome » décrit initialement après une prostatectomie
ar
cette fraction augmente (hyperlipidémie, hyperprotidémie), la dilu- transurétrale (TURP) associe des manifestations cardiovasculaires
ch
tion plasmatique est excessive par rapport au volume réel de plasma, (bradycardie, hypotension et douleurs thoraciques, etc.) et neurologiques
aboutissant à une sous-estimation de la natrémie. Dans les années (confusion, anxiété, paresthésies, troubles visuels, etc.). Ces symptômes
r
1980, la photométrie de flamme a progressivement laissé place à la ne sont pas à rapporter à un œdème cérébral (il s’agit d’une hyponatré-
pa
potentiométrie directe qui utilise des échantillons de sérum non dilués mie iso- ou très modérément hypotonique), mais à l’accumulation de
métabolites toxiques de glycine tels que l’ammoniac, la sérine ou le
5
pour mesurer directement par électrode la concentration de sodium

4.
par litre d’eau plasmatique. La valeur obtenue est convertie pour glyoxylate.
.2
rendre une valeur plus habituelle de natrémie par litre de plasma.

Hyponatrémie hypotonique –
52
Ainsi, une valeur normale mesurée à 150 mmol/l est rendue à

139,5 mmol/l. Pour autant, le problème de pseudo-hyponatrémie n’a
3.
pas disparu puisque plus des deux tiers des instruments actuellement symptomatologie
19
en usage diluent l’échantillon avant la mesure proprement dite (poten-

tiométrie indirecte) [15]. Alors que la plupart des patients avec une natrémie supérieure à
is
125 mmol/l sont asymptomatiques, ceux dont la natrémie est inférieure

pu
peuvent être symptomatiques, surtout si l’intoxication hydrique s’est

développée rapidement. Les manifestations sont en grande partie liées à
de
un dysfonctionnement du système nerveux central et comprennent

nt
Tableau 7-I Étiologie d’une hyponatrémie non hypotonique. céphalées, nausées, vomissements, crampes musculaires, léthargie, agita-
tion, désorientation et diminution des réflexes. Les symptômes graves
me
Présence de solutés endogènes qui provoquent une pseudo-hyponatrémie d’hyponatrémie sont causés par un œdème cérébral et une augmentation
ge
(artéfact de laboratoire lorsque l’analyse inclut une étape de dilution)

de la pression intracrânienne et incluent convulsions, coma, lésions céré-
Dyslipidémies majeures
ar
Perfusion d’immunoglobulines brales permanentes, arrêt respiratoire, engagement du tronc cérébral et

décès (Tableau 7-II). Ces complications se produisent souvent secondai-
ch
Gammapathies monoclonales
Présence d’osmoles « efficaces » qui augmentent l’osmolalité plasmatique et rement à la rétention d’eau excessive chez les patients qui sont essentiel-
le
peuvent causer une hyponatrémie iso- ou hypertonique lement euvolémiques (par exemple suite à un accès de potomanie).
Te
Perfusion de soluté glucosé isotonique ou hypertonique Insuffisance hépatique, carence en potassium et malnutrition augmen-
Perfusion de mannitol tent le risque de cette complication.
Glycine (résection transuréthrale de la prostate, ou « TURP syndrome »)
Histidine-tryptophane-cétoglutarate
Bien que les signes les plus graves d’hyponatrémie aiguë soient mieux
Produits de contraste hyperosmolaires établis, il a été décrit dans l’hyponatrémie chronique des troubles de la
Maltose marche, de l’équilibre, de l’attention et des déficits cognitifs (attribués à
Présence d’osmoles « inefficaces » qui augmentent l’osmolalité plasmatique une carence cérébrale en glutamate, un neurotransmetteur impliqué dans
mais ne provoquent pas une hyponatrémie la fonction du cervelet) et une ostéoporose avec un risque de fracture
Urée isotonique ou hyperosmolaire augmenté [2, 6, 9] (Tableau 7-II). Enfin, l’hyponatrémie est associée à
Alcools un risque accru de décès indépendamment de la cause, signant en grande
Éthylène glycol
partie la sévérité des maladies associées [20].
HYPONATRÉMIE 57
Tableau 7-II Symptômes et critères de sévérité d’une hyponatrémie. Bien que tous les types de diurétiques aient été associés à une hypona-
trémie, les diurétiques thiazidiques sont le plus souvent incriminés, suivis
Aiguë, modérément sévère des diurétiques épargneurs de potassium (antagonistes des récepteurs
Nausées sans vomissements minéralocorticoïdes et amiloride). L’hyponatrémie se produit le moins
Confusion fréquemment avec les diurétiques de l’anse, car ils altèrent le pouvoir
Céphalées
Chronique, modérément sévère
rénal de concentration de l’urine. Fait important, l’utilisation de diuré-
Troubles cognitifs tiques n’exclut pas d’autres causes de l’hyponatrémie qui nécessitent un
Troubles de l’équilibre (risque de chute) examen particulier si l’hyponatrémie persiste après l’arrêt du diurétique.
Ostéoporose, risque de fracture L’hyponatrémie peut être le premier signe d’une insuffisance surrénale
Augmentation de la mortalité ? primaire (atteinte primitive de la surrénale). Elle est secondaire à l’hypo-
Sévère minéralocorticisme et à la perte rénale de sodium qu’elle induit. Elle est
Vomissements à distinguer du syndrome d’antidiurèse inappropriée (SIAD) induit par
Détresse cardiorespiratoire
Somnolence anormale et profonde l’hypocorticisme sélectif qui ne s’associe pas à une hypovolémie.
Convulsions Dans les néphropathies avec perte de sel (néphropathie interstitielle,
Coma maladie kystique de la médullaire, polykystose rénale) parfois réperto-
riées dans les causes d’hyponatrémie, la perte en sel est généralement
insuffisante pour induire un stimulus volémique de l’ADH. Cette cause
m
co
doit être considérée comme un diagnostic d’exclusion.
Hyponatrémie hypotonique – Le syndrome de perte en sel d’origine cérébrale (cerebral salt wasting en
l.
anglais) est un tableau de perte rénale de sodium chez des patients ayant
causes
ai
des atteintes cérébrales, attribué à une libération accrue de peptides
gm
natriurétiques cérébraux. Il est parfois difficile à distinguer des autres
Hyponatrémie hypotonique causes d’hyponatrémie fréquemment observées dans ce contexte (déficit
r@
corticotrope et SIAD, causes infectieuses), mais doit être identifié car son
te
par stimulus volémique de l’ADH traitement nécessite un remplissage vasculaire plutôt que la restriction
ns
hydrique. Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments parmi les-
Les causes d’hypovolémies se répartissent entre les pertes de sodium li
quels une natriurèse très élevée, une élévation de l’urémie, une pression
rénales ou extrarénales et les hypovolémies efficaces dans lesquelles la veineuse centrale diminuée [3].
ly
diminution du remplissage artériel entraîne une rétention hydrosodée.

ar
Les principales causes d’hypovolémie efficace sont les insuffisances car-

Hyponatrémie hypotonique
ch
diaque et hépatique, le syndrome néphrotique ou la création d’un troi-

sième secteur (qui peut nettement réduire le volume sanguin efficace avec hyperhydratation du volume extracellulaire
r
circulant par extravasation) (Tableau 7-III). mais hypovolémie efficace (baisse du remplissage
pa
Hyponatrémie hypotonique par stimulus artériel)

5
4.
volémique de l’ADH avec baisse du volume INSUFFISANCE CARDIAQUE • Environ 20 à 30 % des patients
.2
extracellulaire atteints d’insuffisance cardiaque chronique aux stades III et IV de la New

York Heart Association (NYHA) sont hyponatrémiques. L’hyponatré-
52
Les diarrhées aiguës, l’hypersudation et les brûlures étendues sont les mie est associée à la sévérité de l’insuffisance cardiaque et à un risque
3.
causes principales de pertes extrarénales de sodium. Les vomissements, accru de décès, indépendamment des autres facteurs de comorbidité.
classés fréquemment à tort dans les pertes extrarénales de sodium, sont
19
Bien que la rétention rénale de sodium ait tendance à augmenter le

une cause de perte rénale de sodium. En effet, le bicarbonate généré par volume extracellulaire, le volume sanguin efficace est généralement
is
la perte digestive d’acide chlorhydrique est éliminé dans l’urine avec les réduit en raison d’un débit cardiaque altéré. L’activation neuro-hormo-
cations endogènes (potassium et sodium) et entraîne donc une perte
pu
nale du système rénine-angiotensine et de la libération d’ADH réduit

rénale de sodium et de potassium. l’excrétion urinaire de sodium et de l’eau. L’hyponatrémie peut être
de
aggravée par la prescription de diurétiques.

Tableau 7-III Causes des hyponatrémies par stimulus volémique de l’ADH.
nt
INSUFFISANCE HÉPATIQUE • Dans la cirrhose décompensée, la

me
Hypovolémie vraie par pertes extrarénales de sodium vasodilatation artériolaire systémique et splanchnique réduit le remplis-
sage artériel, conduisant à un stimulus volémique de l’ADH [8].
ge
Diarrhées
Fistules
ar
Sudation excessive (marathoniens) SYNDROME NÉPHROTIQUE • Dans le syndrome néphrotique, le

ch
Hypovolémie vraie par pertes rénales de sodium volume sanguin efficace peut être diminué malgré la rétention rénale de
Bicarbonaturie (vomissements, acidose tubulaire rénale) sodium soit en raison de la baisse de pression oncotique plasmatique (en
le
Diurétiques, diurèse osmotique

particulier en présence d’une albuminémie < 20 g/l), soit en raison d’une
Te
Insuffisance surrénale primaire

Perte de sel d’origine cérébrale (« Salt wasting syndrome ») augmentation de la perméabilité capillaire [14]. La stimulation volémique
Néphropathie avec perte de sel (néphropathie interstitielle, maladie kystique de la sécrétion d’ADH peut alors provoquer une hyponatrémie associée au
de la médullaire, polykystose rénale) syndrome œdémateux. Généralement, le patient est cependant hypervolé-
Hypovolémie efficace avec hyperhydratation extracellulaire mique du fait d’une rétention hydrosodée intense. C’est alors l’utilisation
Insuffisance cardiaque congestive de diurétiques à dose souvent très forte qui peut promouvoir une hypona-
Cirrhose décompensée trémie modérée, surtout chez les enfants à faible pression artérielle.
Syndrome néphrotique
Troisième secteur TROISIÈME SECTEUR • La création d’un troisième secteur entraîne
Brûlure étendue, péritonite, sepsis, occlusion intestinale, pancréatite,
une diminution du remplissage artériel, un stimulus volémique de
traumatisme musculaire
l’ADH et une hyponatrémie.
Hyponatrémie hypotonique Insuffisance rénale chronique

L’hyponatrémie au cours de l’insuffisance rénale peut apparaître à un
normovolémique stade tardif (DFG < 20 ml/min/1,73 m2) et se fait par défaut d’excrétion
Une hyponatrémie normovolémique peut être induite par un hydrique. Elle n’est pas secondaire à un stimulus volémique de l’ADH
apport d’eau dépassant les capacités rénales d’excrétion hydrique, par puisque la volémie efficace est plutôt augmentée.
une sécrétion d’ADH augmentée au cours d’une pathologie endo-
crine (Tableau 7-IV), ou, par élimination, au cours d’un SIAD Insuffisance surrénale secondaire
(voir Tableau 7-III). L’insuffisance surrénale secondaire est provoquée par la sécrétion
réduite ou absente de l’hormone corticotrope, résultant en un hypocor-
Apports hydriques excessifs tisolisme sans hypominéralocorticisme puisque la production d’aldo-
Les capacités d’excrétion hydrique sont dépendantes de deux facteurs : stérone est normale ou peu altérée. Il n’existe donc pas de perte rénale de
la capacité de dilution (osmolalité urinaire minimale en charge aqueuse) sodium pouvant contribuer à l’hyponatrémie par un stimulus volémique
et les apports osmotiques qui définissent, pour cet état de dilution maxi- de l’ADH comme dans l’insuffisance surrénalienne primaire.
male, le volume urinaire maximal excrété. Ainsi, un sujet dont l’osmola- Dans des circonstances normales, le cortisol inhibe la production
lité urinaire minimale est de 80 mOsm/kg pourra excréter au maximum d’ADH et de l’hormone libérant la corticotrophine (CRF) dans l’hypo-
10 litres d’eau si ses apports osmotiques sont de 800 mOsm/jour (phy- thalamus. En cas d’insuffisance surrénalienne secondaire, la levée de cette
m
inhibition résulte en une sécrétion d’ADH stimulée responsable d’une
co
siologiques), 5 litres d’eau s’ils sont de 400 mOsm/jour (patient âgé hos-
pitalisé), et 2,5 litres à 10 litres d’eau s’ils sont de 200 mOsm/jour (sujet antidiurèse et d’une hyponatrémie.
l.
anorexique). Dans le tea and toast syndrome, il existe simultanément à des
ai
apports osmotiques faibles une légère altération de la dilution et des Hypothyroïdie
gm
apports hydriques modérément augmentés qui concourent à l’apparition Bien que présente dans de nombreux algorithmes de diagnostic, l’hypo-
d’une hyponatrémie. thyroïdie n’entraînerait que très rarement une hyponatrémie. En 2006,
r@
La prise de boisson excessive peut se faire par habitude alimentaire Warner et al. rapportent que la natrémie diminue de 0,14 mmol/l pour
te
volontaire, ou par décalage du seuil de la soif qui se déclenche pour des chaque tranche de 10 mU/l d’élévation de TSH, ce qui indique que seuls
ns
osmolalités plasmatiques anormalement basses (polydipsie primaire), ou les cas graves d’hypothyroïdie cliniquement manifestes entraînent une
enfin par accès compulsif à la boisson en association avec des troubles li
hyponatrémie cliniquement importante [21]. La physiopathologie de cette
psychiatriques tels que la schizophrénie (potomanie). hyponatrémie reste indéterminée. Le développement de l’hyponatrémie
ly
La prise d’eau nécessaire pour produire une hyponatrémie varie inver- peut être lié à un myxœdème, résultant d’une réduction du débit cardiaque
ar
sement avec l’anomalie de l’excrétion de l’eau libre. Si la consommation et du débit de filtration glomérulaire.
ch
hydrique est très élevée, comme chez certains patients atteints de poly-
dipsie psychogène, même une légère dépréciation de la capacité d’excré- Syndrome d’antidiurèse inappropriée (SIAD)
r
tion hydrique peut suffire à permettre un bilan hydrique positif et une

pa
Le SIAD (aussi appelé SIADH pour syndrome de sécrétion inappro-

baisse de la natrémie. Inversement, dans le SIAD, si la concentration de
priée d’hormone antidiurétique) est un diagnostic d’exclusion. SIAD ou
l’urine est fixée à un niveau élevé (par exemple osmolarité urinaire à
5
syndrome d’antidiurèse inappropriée est communément appelé SIADH

4.
1000 mOsmol/l), même une consommation d’eau inférieure à la nor-

pour syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.
male peut suffire à induire une hyponatrémie. La majorité des patients
.2
Cette dernière terminologie est devenue inadaptée depuis la mise en évi-

atteints de SIAD se situent quelque part entre ces deux extrêmes. Un
52
dence d’états d’antidiurèse inappropriée avec ADH freinée et appropriée

autre élément important est le facteur temps : le rein demande environ
à l’hyponatrémie.
3.
4 heures pour excréter plus de 75 % d’une charge hydrique de 20 ml/kg.

La sécrétion d’ADH dans le SIAD est généralement inappropriée car
Un sujet de 60 kg ingérant en moins d’une demi-heure plusieurs litres
19
elle se produit indépendamment de l’osmolalité sérique efficace ou du

d’eau dépassera nécessairement ses capacités d’excrétion hydrique. C’est
volume circulant. Le SIAD résulte généralement d’une libération
is
dans ce cadre de potomanie compulsive qu’apparaissent les hyponatré-

accrue par la glande pituitaire ou de la production ectopique d’ADH.
mies aiguës les plus sévères.
pu
L’antidiurèse inappropriée peut également résulter d’une mutation

Il est intéressant de noter que, dans l’intoxication hydrique du syn-
« gain de fonction » du gène codant pour le récepteur de type 2 de
de
drome des buveurs de bière ou des potomanes, l’hyponatrémie résulterait

l’ADH.
d’un bilan hydrique positif massif, mais également d’une perte de solutés
nt
Différents sous-types de SIAD ont été décrits : selon que la sécrétion

associée à l’excrétion hydrique forcée [11].
d’ADH est hectique totalement dissociée de l’osmolalité (types A, 30 %
me
des cas), régulée mais avec une sécrétion résiduelle en hyponatrémie

ge
(type B, 30 % des cas), ou régulée mais avec un décalage de la régulation

ar
Tableau 7-IV Causes des hyponatrémies sans stimulus volémique de l’ADH, vers les valeurs basses de natrémie (type C, 30 % des cas). Dans certains
cas, la sécrétion d’ADH est freinée, par exemple au cours des hyponatré-
ch
hors syndrome d’antidiurèse inappropriée (SIAD).

mies secondaires à la prise de carbamazépine, et le SIAD néphrogénique
le
Hyponatrémie par apports hydriques dépassant des capacités d’excrétion hydrique (type D, 10 % des cas) [12]. Les types A ou B sont plus fréquemment
Te
peu ou pas altérées (osmolarité urinaire < 150 mosmoles/kg) vus chez les patients atteints de cancer. Le type D peut être d’origine
Potomanie
médicamenteuse (carbamazépine) ou génétique, en rapport avec une
Polydipsie primaire
« Tea and toast » syndrome mutation activatrice du récepteur V2 de l’ADH. Ce SIAD dit « néphro-
Syndrome des buveurs de bière génique » doit être suspecté chez tout patient ayant une hyponatrémie
Apport de boisson très hypotonique et lavements à l’eau du robinet résistante au traitement, une ADH plasmatique indétectable, une
(nourrissons, personnes âgées +++) réponse anormale à un test de charge hydrique et l’absence de réponse
Insuffisance rénale aux antagonistes des récepteurs de l’ADH [5, 10].
Cause endocrine Dans les SIAD de types A et D, l’osmolarité urinaire est généralement
Insuffisance corticotrope fixée à un niveau élevé et le risque d’hyponatrémie sévère est important.
Hypothyroïdie sévère (TSH > 10 mUI/l)
Au contraire, dans le type C, il existe une inhibition de la sécrétion
HYPONATRÉMIE 59
Tableau 7-V Principales causes de syndrome d’antidiurèse inappropriée

(SIAD).
Identification de l’état d’antidiurèse
Pour tenir compte des variations physiologiques du pouvoir de dilu-
SIAD paranéoplasique tion, on se fixera comme critère qu’une osmolarité urinaire supérieure à
Cancer du poumon à cellules claires
Cancer de l’oropharynx
150 mOsm/kg contemporaine d’une hyponatrémie hypotonique signe
Cancer du tractus gastro-intestinal (estomac, duodénum, pancréas) une réponse rénale inappropriée. Une osmolarité urinaire inférieure à
Cancer du tractus génito-urinaire (uretère, vessie, endomètre, rein) 250 mOsm/kg témoigne d’une altération modérée de la dilution et doit
Cancer endocrine (tumeurs carcinoïdes) faire rechercher des facteurs favorisants à l’hyponatrémie tels que des
Lymphomes apports hydriques excessifs ou des apports osmotiques insuffisants.
Sarcomes, ostéosarcomes
Cancer neurologiques (cancers olfactifs, neuroblastomes)
Affections pulmonaires (hors néoplasie) Évaluation de la volémie
Pneumonies bactériennes ou virales
Abcès pulmonaires L’évaluation clinique de l’état du volume extracellulaire est à la fois de
Tuberculose, aspergillose faible sensibilité et de faible spécificité. Le test de référence pour le diag-
Mucoviscidose nostic de l’hyponatrémie avec déplétion sodée est la perfusion en sel iso-
Emphysème, bronchopneumonie chronique obstructive
Pneumothorax
tonique. Les patients ayant dans les 24 heures une augmentation
soutenue de natrémie supérieure ou égale à 5 mmol/litre et une fraction
m
Insuffisance respiratoire associée à une ventilation à pression positive
co
Affections neurologiques (hors néoplasie) d’excrétion du sodium inférieure à 0,5 % après l’administration de
l.
Infections (encéphalites, méningites, abcès cérébraux, rickettsiose, sida, 2 litres de solution saline en 24 heures sont considérés comme déplétés
malaria) en sodium. Plusieurs études ont testé la valeur diagnostique de la natriu-
ai
Vasculaire (hématome sous-dural, hémorragie sous-arachnoïdienne, infarctus rèse sur échantillon (mmol/l) : un seuil de natriurèse à l’admission à
gm
ou hémorragie cérébrale, traumatisme crânien) 30 mmol/l a une sensibilité élevée, allant 0,9 à 1,0 selon les études, mais
Autres (lésions de la tige pituitaire, hydrocéphalie, thrombose du sinus
r@
caverneux, sclérose en plaque, syndrome de Guillain-Barré et de Shy-Dragger, une spécificité estimée plus faible, allant de 0,5 à 0,8. Ce critère perd
toute sa sensibilité chez les patients sous diurétiques.
te
délirium tremens, porphyrie aiguë intermittente)
Causes médicamenteuses La mesure de la rénine et de l’aldostérone est théoriquement la plus
ns
Diurétiques thiazidiques fiable, car mieux corrélée à la réponse au test de charge en sel, mais l’inté-
Antidépresseurs (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, tricycliques, li
rêt est limité par le coût des dosages, les délais des résultats et la non-vali-
IMAO, venflaxine)
ly
dité de leur interprétation chez les patients prenant des traitements
Anticonvulsivants (carbamazépine, oxcarbazepine, valproate de sodium,
interférant avec le système rénine-angiotensine [1, 4].
ar
lamotrigine)
Antipsychotiques (phénothiazides, haloperidol)
ch
Anticancéreux (cyclophosphamide vincristine, vinblastine, cisplatine,

Traitement d’une hyponatrémie
Immunosuppresseurs (méthotrexate, tacrolimus, interféron α
hydroxyurée)
r
et γ levamisole, Ac monoclonaux)
pa
Antidiabétiques (chlorpropamide, tolbutamide, gliptine)

hypotonique
5
Analogues de l’ADH (desmopressine, ocytocine, terlipressine, vasopressine)

4.
Les recommandations sont fondées sur la conférence de consensus des

Antalgiques (morphine, AINS, colchicine, venlafaxine, duloxétine)
sociétés européennes d’endocrinologie, de soins intensifs et de la Société
.2
Clofibrate, nicotine, amiodarone, inhibiteurs de la pompe à protons

Antibiotiques (azithromycine, triméthoprime-sulfamétoxazole, ciprofloxacine, européenne de néphrologie dialyse et transplantation [16]. Dans tous les cas,
52
céfoperazone/sulbactam, rifabutine) ces mesures doivent s’associer à une démarche visant à établir le diagnostic
3.
Autres : oméprazole, ecstasy, analogues de la somatostatine, bromocriptine étiologique de cette hyponatrémie afin de débuter le traitement de la cause.
SIAD néphrogénique
19
Mutation activatrice du récepteur V2 de l’ADH

Traitement d’une hyponatrémie aiguë
is
(baisse de plus de 10 mmol/l en moins

pu
de 48 heures) et/ou symptomatique

de
d’ADH en hyponatrémie profonde qui protège des hyponatrémies

sévères. La sévérité du type B est intermédiaire [12]. Les causes du SIAD
nt
sont résumées dans le tableau 7-V. En cas d’hyponatrémie sévère et/ou symptomatique, une correction
rapide de l’hyponatrémie est nécessaire grâce à la perfusion de NaCl
me
Au total, les causes les plus fréquentes d’hyponatrémie sévère chez les
adultes sont le traitement par diurétiques thiazidiques, la période pos- hypertonique, sous surveillance rapprochée de la natrémie (toute les
ge
topératoire et les autres causes du SIAD, la potomanie chez les patients 2 heures initialement) sans dépasser le premier jour une augmentation de
ar
psychiatriques, et la prostatectomie transurétrale. Chez les nourrissons et plus de 5 mmol/l si les symptômes régressent, et 10 mmol/l si les symp-
tômes persistent, sans dépasser 130 mmol/l. Ne pas dépasser une aug-
ch
les enfants, les principales causes d’hyponatrémie sévère sont les pertes
mentation de 8 mmol/l/j par jour les jours suivants.
le
hydroélectrolytiques gastro-intestinales et l’ingestion de liquides hypo-

toniques en grande quantité. En cas de surcorrection de l’hyponatrémie (augmentation de plus de
Te
10 mmol/l le premier jour ou 8 mmol/l les jours suivants), il faudra dis-

cuter avec un expert de la perfusion de 10 ml/kg de G5 % en une heure
Diagnostic étiologique – pour prévenir les effets néfastes de la correction trop rapide.
conduite à tenir Traitement d’une hyponatrémie

Compte tenu de ce qui est énoncé ci-dessus, il convient de chercher en avec hypovolémie vraie
premier lieu les états d’hyponatrémie sans antidiurèse, les hyponatrémies
avec stimulus volémique de l’ADH, les causes endocrines avant de Chez les patients en hypovolémie, la restauration du volume extracel-
conclure par exclusion au SIAD. lulaire après perfusion IV d’une solution saline à 0,9 % ou d’une solu-
tion de remplissage peut provoquer une augmentation soudaine de la Dans le cerebral salt wasting syndrome, l’usage de fludrocortisone a été
diurèse > 100 ml/h qui expose à un risque d’augmentation trop rapide préconisé pour lutter contre la perte sodée [7].
de la natrémie. En effet, après abolition du stimulus volémique, la sécré-
tion d’ADH est soudainement supprimée du fait de l’hyponatrémie, et
la clairance de l’eau libre peut considérablement augmenter, entraînant
Traitement d’une hyponatrémie
une augmentation de la natrémie plus rapide que prévu. Il convient chronique asymptomatique
alors de surveiller étroitement (toutes les 2 heures) la natrémie jusqu’à
ce qu’elle se soit stabilisée sous traitement stable. Ces patients doivent En cas de suspicion de stimulus volémique de l’ADH en l’absence
être hébergés dans un environnement où une surveillance clinique et d’insuffisance cardiaque ou de syndrome œdémateux, le traitement
biologique peut être assurée afin de pouvoir prévenir par perfusion la repose sur la perfusion de NaCl isotonique.
perte hydrique excessive et ainsi prévenir l’augmentation trop rapide de En cas de syndrome œdémateux, le traitement repose sur la restriction
la natrémie. hydrique et l’intensification éventuelle du traitement diurétique, en
Hyponatrémie
avec symptômes graves
m
co
l.
150 ml NaCl 3 % en 20 minutes
ai
et évaluation clinique + Restriction hydrique
et biologique
gm
r@
te
Persistance des symptômes Δ natrémie
Régression
ns
Δ natrémie mmol/l/jour (J1) ou
des symptômes
> 5 mmol/l et 10 mmol/l li mmol/l/jour (J suivants)
ly
ar
Arrêt de la perfusion Poursuivre la perfusion G5 % 10 ml/kg en 1 heure ?

ch
quand Δ natrémie pour un Δ supplémentaire Desmopressine ?

= 5 mmol/l de natrémie de 1 mmol/l/h (décisions d’expert)
r
pa
Arrêt de la perfusion
5
Natrémie 130 mmol/l

Restriction hydrique,
4.
Arrêt des symptômes

a traitement de la cause
.2
52
Hyponatrémie
3.
asymptomatique
19
is
pu
Baisse aiguë de natrémie Hyponatrémie chronique

10 mmol/l ou natrémie 10 mmol/l
de
nt
150 ml NaCl 3 %

me
et évaluation clinique Traitement de la cause

ge
et biologique à 4 h
ar
ch
le
Hypovolémie vraie Hypovolémie efficace SIADH

Te
Traitement de la cause Traitement de la cause Traitement de la cause

Réhydratation Restriction hydrique Restriction hydrique, apports
extracellulaire (danger !) Diurétiques ? Antagonistes V2R ? osmotiques ? Antagonistes V2R ?
b
Figure 7-2 Arbres de prise en charge thérapeutique. a) Hyponatrémie avec symptômes graves. b) Hyponatrémie
asymptomatique.
HYPONATRÉMIE 61
favorisant l’usage des diurétiques de l’anse [7]. Il convient surtout de 4. Chung HM, Kluge R, Schrier RW, Anderson RJ. Clinical assessment
chercher et traiter la cause. of extracellular fluid volume in hyponatremia. Am J Med, 1987,
83(5) : 905-8.
5. Decaux G, Vandergheynst F, Bouko Y, et al. Nephrogenic syndrome
Place des vaptans of inappropriate antidiuresis in adults : high phenotypic variability in
men and women from a large pedigree. J Am Soc Nephrol, 2007,
Les vaptans sont les inhibiteurs des récepteurs V2 de l’ADH. Ils pro- 18(2) : 606-12.
voquent une excrétion rénale d’eau sans électrolytes (effet aquarétique 6. Decaux G. Is asymptomatic hyponatremia really asymptomatic ? Am J
Med, 2006, 119(7 Suppl 1) : S79-82.
pur), ce qui explique une bien moindre activation neurohormonale que 7. Filippatos TD, Elisaf MS. Hyponatremia in patients with heart failure.
sous les diurétiques. Dans l’Union Européenne, seul le tolvaptan World J Cardiol, 2013, 5(9) : 317-28.
(Samsca®) est autorisé dans l’indication d’hyponatrémie euvolémique 8. Gines P, Berl T, Bernardi M, et al. Hyponatremia in cirrhosis : from
symptomatique. Aux États-Unis, le conivaptan (inhibiteur mixte V1/ pathogenesis to treatment. Hepatology, 1998, 28(3) : 851-64.
V2) est également autorisé. Le tolvaptan peut être administré en traite- 9. Hoorn EJ, Rivadeneira F, van Meurs JB, et al. Mild hyponatremia as a
ment de courte comme de longue durée. La dose initiale est de 15 mg/ risk factor for fractures : the Rotterdam Study. J Bone Miner Res,
jour par voie orale mais peut être augmentée à 30 à 60 mg/jour selon 2011, 26(8) : 1822-8.
10. Hoorn EJ, Zietse R. Hyponatremia revisited : translating physiology
l’efficacité. L’initiation de ce traitement doit être faite en milieu hospi-
to practice. Nephron Physiol, 2008, 108(3) : 46-59.
talier pour surveiller la natrémie toutes les 6 à 8 heures. Il est important 11. Musch W, Xhaet O, Decaux G. Solute loss plays a major role in poly-
m
d’assurer un accès libre à l’eau pendant les 24 à 48 premières heures dipsia-related hyponatraemia of both water drinkers and beer drinkers.
co
après l’initiation du traitement pour éviter une correction trop rapide de Qjm, 2003, 96(6) : 421-6.
l.
la natrémie. Les effets indésirables les plus fréquents sont la soif, les mic- 12. Robertson GL. Regulation of arginine vasopressin in the syndrome of
tions urinaires fréquentes, les vertiges, l’hypotension orthostatique, les inappropriate antidiuresis. Am J Med, 2006, 119(7 Suppl 1) : S36-42.
ai
nausées. Les vaptans sont inefficaces en cas d’insuffisance rénale avancée 13. Rondon-Berrios H, Agaba EI, Tzamaloukas AH. Hyponatremia :
gm
(DFG < 30 ml/min/1,73 m2) et des perturbations du bilan hépatique pathophysiology, classification, manifestations and management. Int
r@
Urol Nephrol, 2014, 46(11) : 2153-65.
ont été relevées dans des études sur l’utilisation des vaptans dans la 14. Siddall EC, Radhakrishnan J. The pathophysiology of edema forma-
te
polykystose rénale autosomique dominante. Aussi, les vaptans ne sont tion in the nephrotic syndrome. Kidney Int, 2012, 82(6) : 635-42.
pas approuvés en cas d’hyponatrémie asymptomatique, d’insuffisance
ns
15. Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, et al. Clinical practice guideline
rénale ou de cirrhose hépatique. Leur utilisation doit être évitée en cas on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Intensive Care Med,
d’atteinte hépatique ; le taux d’enzymes hépatiques doit être régulière-
li 2014, 40(3) : 320-31.
ly
ment surveillé sous le traitement. Surtout, quel que soit le pays, les vap- 16. Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, et al. Clinical practice guideline
tans sont formellement contre-indiqués dans l’hyponatrémie on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Nephrol Dial
ar
hypovolémique [19]. Transplant, 2014, 29 Suppl 2 : i1-i39.

ch
17. Thompson C, Hoorn EJ. Hyponatraemia : an overview of frequency,

La figure 7-2 rappelle la prise en charge thérapeutique. clinical presentation and complications. Best Pract Res Clin Endocri-
r
nol Metab, 2012, 26 Suppl 1 : S1-6.

pa
18. Upadhyay A, Jaber BL, Madias NE. Incidence and prevalence of hypo-
BIBLIOGRAPHIE natremia. Am J Med, 2006, 119(7 Suppl 1) : S30-5.
5
19. Verbalis JG, Grossman A, Hoybye C, Runkle I. Review and analysis of

4.
1. Adrogue HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med, 2000, differing regulatory indications and expert panel guidelines for the treat-
.2
342(21) : 1581-9. ment of hyponatremia. Curr Med Res Opin, 2014, 30(7) : 1201-7.
2. Ahamed S, Anpalahan M, Savvas S, et al. Hyponatraemia in older 20. Wald R, Jaber BL, Price LL, Upadhyay A, Madias NE. Impact of hos-
52
medical patients : Implications for falls and adverse outcomes of hospi- pital-associated hyponatremia on selected outcomes. Arch Intern Med,
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talisation. Intern Med J, 2014, 44(10), 991-7. 2010, 170(3) : 294-302.

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status epilepticus : two cases and review of the literature. Pediatr Neu- hypothyroidism on serum sodium concentrations : a retrospective
rol, 2014, 50(4) : 397-9. study. Clin Endocrinol (Oxf), 2006, 64(5) : 598-9.
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
8 POLYURIE ET HYPERNATRÉMIE
Daniel G. Bichet
Définitions Polyuries avec diurèse osmotique

La polyurie est définie par un débit urinaire qui dépasse 3 litres/jour L’osmolalité urinaire en cas de diurèse osmotique est supérieure à
chez l’adulte et 2 litres/m2 chez l’enfant [1]. La polyurie observée pen- 300 mOsmol/kg et l’excrétion totale de solutés par 24 heures est supé-
dant la nuit est anormale puisqu’il n’y a pas de consommation d’eau pen- rieure à 900 mOsmol/jour.
dant la nuit et qu’il existe une augmentation de la sécrétion de
m
Glucose (poids moléculaire 180)
co
vasopressine en fin de nuit pour le même stimulus osmolaire [19]
(Figure 8-1). Le rein produit par néoglycogenèse 15 à 55 g de glucose par jour, en
l.
L’hypernatrémie est définie par une concentration en sodium dans le utilise 25 à 35 g et filtre et réabsorbe 180 g de glucose par 24 heures
ai
plasma, supérieure à 145 mEq/litre ; elle s’accompagne d’une augmenta- grâce au cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) exprimé au niveau
gm
tion de la tonicité plasmatique qui conduit à une déshydratation cellu- des tubules proximaux. La capacité par le rein de réabsorber du glucose
est considérable, voisine de 300 g par jour, ce qui correspond à plus de
r@
laire incluant celle des cellules cérébrales responsables des signes et
symptômes de l’hypernatrémie [17]. Les cellules osmoréceptrices des 10 fois à la masse du glucose libre extracellulaire. Chez les non-diabé-
te
centres de la soif, en particulier l’organum vasculosum de lame terminale tiques, la réabsorption rénale est de 150 à 180 g par jour et la glycosurie
ns
et l’organe subfornical, qui tapissent la partie antérieure de la paroi du est négligeable. Chez les diabétiques, l’administration chronique d’inhi-
troisième ventricule cérébral chez les mammifères, perçoivent la tonicité li
biteurs de SGLT2 diminue le seuil de réabsorption du glucose et conduit
plasmatique par l’intermédiaire des récepteurs vanilloïdes à potentiel à une diurèse additionnelle osmotique minime de 200 à 600 ml par jour,
ly
transitoire, ou transient potential vanilloid receptors (TRPV), ainsi que les ce qui correspond, chez le diabétique mal contrôlé avec hyperglycémie, à
ar
concentrations circulantes d’angiotensine II puisque ces organes une glycosurie de moins de 70 g par 24 heures pour des glycémies voi-
ch
périventriculaires sont dépourvus de barrière hématoméningée [12]. Les sines de 10 mmol/l [9].
projections axonales de ces cellules osmoréceptrices atteignent le cortex
r
cingulaire antérieur et l’insula, deux zones corticales responsables de la Mannitol (poids moléculaire 182)
pa
perception consciente de la déshydratation, comme cela a été bien Le mannitol en perfusion intraveineuse rapide (bolus) de 0,25 à 1,4 g/kg
5
démontré chez l’humain par des enregistrements par résonance magné- est indiqué en cas de traumatisme cérébral sévère, avant le monitorage de
4.
tique cérébrale de la consommation d’oxygène (blood oxygen dependent la pression intracrânienne, s’il existe des signes neurologiques de détériora-
.2
[BOLD] signal) pendant des perfusions de soluté salin hypertonique [6]. tion ou des signes d’engagement cérébral [7]. Une méta-analyse récente a
L’observation d’une hypernatrémie implique donc que la soif n’est pas suggéré que le soluté salin hypertonique était supérieur au mannitol pour
52
perçue à cause d’une altération des centres percepteurs ou intégrateurs de réduire la pression intracrânienne après traumatisme cérébral [10].
3.
la soif, ou parce qu’il n’y a pas d’accès libre à la prise orale d’eau. Les
19
patients avec diabète insipide central ont une soif normale avec très peu Urée (poids moléculaire 60)
d’épisodes d’hypo- ou d’hypernatrémie quel que soit leur traitement. Il Soixante grammes d’urée (1 000 mmol) pris oralement seront com-
is
existe cependant des diabètes insipides adipsiques observés à la suite d’un plètement excrétés et, si l’osmolalité urinaire est de 500 mOsmol/kg,
pu
clipping d’un anévrisme de l’artère cérébrale communicante antérieure, 2 litres d’eau libres d’électrolytes seront excrétés en même temps [2].
d’un traumatisme crânien, d’une exposition au toluène ou de tumeurs
de
L’urée peut être utilisée pour induire une diurèse aqueuse chez les
intracrâniennes. Dans ces cas, la prise d’eau doit être imposée pour main- patients hyponatrémiques avec expansion de volume, en particulier les
tenir une natrémie normale [15].
nt
patients avec syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiuré-

me
tique. L’urée médicinale ne coûte que quelques centimes, est facile à se

Causes des polyuries procurer et la composition recommandée utilise du bicarbonate de
ge
sodium et de l’acide citrique pour en améliorer le goût qui est alors très
ar
acceptable : 10 g d’urée + 2 g bicarbonate de sodium + 1,5 g acide

En l’absence d’une diurèse osmotique secondaire à une glycosurie
ch
citrique + 200 mg de sucrose à administrer deux à trois fois par jour dans
observée chez les diabétiques (diabète sucré) de type I ou II mal contrô- de la purée de pomme.
le
lés, ou d’une diurèse osmotique observée en cas d’hyperalimentation

Te
protéique (100 g de protéines entièrement catabolisées produisent

571 mmol d’urée), la plupart des polyuries s’accompagnent d’une diu- Polyuries avec diurèse hypo-osmotique
rèse hypo-osmotique (avec osmolalité urinaire inférieure à 250 mOsmol/
kg) et trois causes sont alors à considérer : les polydipsies psychogènes, les L’osmolalité urinaire est inférieure à l’osmolalité plasmatique.
diabètes insipides centraux, les diabètes insipides néphrogéniques. Chez
l’adulte et chez l’enfant, un recueil d’urines de 24 heures établit une Polyuries primaires ou psychogènes
mesure quantitative précise de la polyurie et guide la longueur d’une dés- Il s’agit d’un diagnostic que l’on doit suggérer seulement après avoir
hydratation si elle indiquée pour le diagnostic : on fera des déshydrata- exclu les autres pathologies responsables des polyuries avec diurèse hypo-
tions courtes, inférieures à 4 heures chez des patients adultes et surtout osmotique, en particulier les diabètes insipides centraux partiels. C’est
des enfants avec polyurie sévère. l’augmentation de la consommation d’eau qui conduit à la suppression
POLYURIE ET HYPERNATRÉMIE 63
vasopressine ou de dDAVP. La polydipsie peut être accentuée par la prise

de phénothiazine qui donne une sensation de bouche sèche. Des lésions
hypothalamiques de la sarcoïdose peuvent aussi être observées au niveau
SFO
des organes de la soif, à la partie antérieure du troisième ventricule céré-
bral, et peuvent induire une polydipsie.
MnPO
OVLT
PVN Diabètes insipides centraux avec diminution
ou abolition de la sécrétion hypothalamique
SON PP
de vasopressine [1]
VP La polyurie est souvent brutale et non progressive, sans doute corres-
pondant à un seuil minimal dans le nombre de cellules qui fabriquent la
ANS
vasopressine, et le(la) patient(e) se rappelle de façon précise le jour ou la
semaine de sa survenue. Il est important d’obtenir rapidement une image-
rie par résonance magnétique (IRM) cérébrale pour établir la présence de
a lésions hypothalamiques, mais la plupart des cas sont idiopathiques, sans
altération radiologique ou maladie systémique associée. Si un test de dés-
m
Hypertonicité
co
hydratation est réalisé, on doit s’assurer que la natrémie ne dépassera pas
147 mEq/l. De plus, les résultats de natrémie doivent être connus dans les
l.
30 minutes après chaque prélèvement ; le test de déshydratation doit être
ai
fait dans un centre spécialisé où des résultats sériés de natrémie sont
– 55 mV VP
gm
immédiatement disponibles. La disparition de l’hypersignal (bright spot)
Antidiurèse de la posthypophyse en IRM cérébrale n’est pas utile dans le diagnostic
r@
différentiel des états polyuriques, puisque l’hypersignal disparaît à la fois
te
dans les diabètes insipides centraux ou néphrogéniques, et correspond
ns
seulement à la diminution de la réserve posthypophysaire en vasopressine/
Point
d’équilibre Point
li
copeptine. Cependant, il est impératif que les patients avec diabète insi-
VP pide central aient tous, lors de la première investigation, une IRM céré-
ly
– 60 mV d’équilibre
de brale. On recherchera aussi systématiquement, au début de l’investigation
ar
base et 6 mois plus tard, la présence clinique et biologique d’autres déficits

ch
endocriniens indiquant un désordre hypothalamique s’étendant au-delà

des noyaux supra-optiques et paraventriculaires : dans la série de
r
79 patients avec diabète insipide central étudiés par Maghnie, 48 patients

pa
Diurèse
(61 %) avaient un déficit associé en hormone antéhypohysaire [11].
Les diabètes insipides idiopathiques sont aussi la cause la plus fréquente

5
– 65 mV VP
4.
des diabètes insipides centraux observés chez l’enfant. Il existe toutefois de

très rares formes familiales autosomiques dominantes avec mutation du
.2
Hypotonicité
gène AVP, où l’accumulation de protéines mutées mal repliées dans le
52
b
réticulum endoplasmique entraîne la mort progressive de toutes les cel-
3.
lules neurosécrétoires vasopressinergiques, malgré la présence d’un allèle

Figure 8-1 Régulation de la sécrétion de la vasopressine. a) La tonicité est
19
normal, par accumulation de protéines fibrillaires toxiques [3]. La perte

perçue par les cellules neuronales des centres de la soif dans l’organe subforni- des cellules produisant la vasopressine se manifeste en général après l’âge
cal (SFO), l’organum vasculosum de la lame terminale (OVLT) et le noyau
is
d’un an quand la possibilité pour les enfants de réclamer de l’eau pour

préoptique médian (MnPO). Ces neurones ont des projections axonales vers les
étancher leur soif est bien établie. Cependant, des épisodes de déshydrata-
pu
cellules neurosécrétoires des noyaux supra-optiques (SON) et paraventricu-

laires (PVN) et modifient la libération de vasopressine (VP) par l’hypophyse pos- tion parfois mal identifiés peuvent rendre le diagnostic de diabète insipide
de
térieure (PP) en fonction de la tonicité [12]. Les cellules de la soif et les cellules tardif, et la caractérisation moléculaire de toutes les familles avec diabète
neurosécrétoires qui fabriquent la vasopressine modifient leur dépolarisation insipide central autosomique dominant, ainsi que la détection molécu-
nt
en fonction de l’activation des TRPV (voir texte). En cas de déshydratation, la laire précoce des enfants atteints sont recommandées.
me
libération dendritique de la vasopressine par les cellules magnocellullaires des

ge
noyaux paraventriculaires stimule les cellules des noyaux pré-autonomiques Diabètes insipides néphrogéniques
contigus et conduit à une augmentation de l’activité nerveuse sympathique
ar
La sécrétion de vasopressine est normale mais il existe une résistance

(ANS) efférente rénale [16]. b) Les changements de l’osmolalité plasmatique rénale à l’effet antidiurétique de la vasopressine [4].
ch
induisent des changements inverses de la taille des cellules. La déshydratation

le
active les canaux TRPV1 avec dépolarisation neuronale et libération de DIABÈTES INSIPIDES NÉPHROGÉNIQUES OBSERVÉS CHEZ L’ENFANT •
vasopressine. À l’inverse, l’hypotonicité inhibe les TRPV1 avec hyperpolarisa-
Te
Ces diabètes sont en général d’origine génétique. Leur phénotype est

tion neuronale et inhibition de la libération de vasopressine. (Modifiée de [4].)
sévère avec polyurie importante et risque de déshydratation hypernatré-
mique avec conséquences cérébrales permanentes. Il importe donc de les
de la sécrétion de vasopressine et à la polyurie. Cette pathologie peut être reconnaître rapidement, de les confirmer par analyse génétique et de pré-
observée chez des femmes d’âge moyen avec anomalies psychologiques venir les épisodes de déshydratation en identifiant les familles à risque.
(agitation, dépression, hystérie) et variations d’heure en heure et de jour Les diabètes insipides néphrogéniques héréditaires les plus fréquents
en jour de la prise d’eau avec peu de polydipsie nocturne. La natrémie de chez des populations non consanguines sont les diabètes insipides liés à
base est à la limite inférieure de la normale, la vasopressine plasmatique l’X, secondaires à des mutations du gène AVPR2 (80 % des cas) qui code
et la copeptine [8] sont supprimées et une hyponatrémie symptomatique pour le récepteur V2, antidiurétique, de la vasopressine. Jusqu’à 30 % de
et potentiellement dangereuse peut être observée après une seule dose de mutations de novo sont observées ; donc, dans l’investigation d’une nou-
velle famille, l’absence d’autres enfants de sexe masculin atteints ne dernier cas, la rapidité de la correction de l’hyponatrémie est à considérer
permet pas de rejeter l’hypothèse diagnostique. Dans 20 % des cas, des et non pas simplement le niveau observé de la concentration de sodium :
mutations dominantes ou récessives sont observées dans le gène AQP2 c’est la rapidité de la déshydratation cérébrale qui est délétère après un
codant pour l’aquaporine 2, ce canal à l’eau dont l’insertion au niveau de épisode d’hyponatrémie.
la membrane apicale des cellules principales du tubule collecteur rénal est S’il n’y a pas de barrière hématoméningée, le sodium traverse facilement
vasopressine-dépendante. les membranes capillaires et les concentrations de sodium dans le plasma
Une restriction en eau est inutile et, de plus, dangereuse, chez des nou- et le liquide interstitiel qui baigne les cellules neuronales est presque iden-
veau-nés ou chez de très jeunes enfants chez qui on suspecte un diabète tique (si ce n’est une petite différence due à la présence d’albumine en
insipide néphrogénique héréditaire, dès le moment où a été démontrée la intravasculaire). Nous avons défini antérieurement les cellules tonoré-
présence d’une natrémie de 145 mEq/l (ou supérieure) avec une mesure ceptrices des centres de la soif comme des groupes neuronaux perfusés par
concomitante de l’osmolalité urinaire inférieure ou égale à 200 mOsmol/ des capillaires dépourvus de barrière hématoméningée et pouvant perce-
kg. Dans ces conditions, le meilleur test diagnostique consiste en l’admi- voir directement la concentration en sodium par l’intermédiaire des
nistration de 1 μg de desmopressine en sous-cutané ou en intraveineux TRPV qui sont des osmorécepteurs parfaits, la déshydratation rétrécissant
(1 μg de desmopressine dans 10 ml de soluté salin isotonique en ces cellules et augmentant l’interaction des TRPV avec le réseau de micro-
20 minutes) avec mesure de l’osmolalité urinaire toutes les 30 minutes tubules spécifique aux cellules osmoréceptrices [14]. Contrastant avec
pendant les 2 heures suivantes. Pendant ce test à la desmopressine, il n’y a cette exception, les autres capillaires cérébraux ont, en luminal, des jonc-
pas de restriction hydrique puisque les mesures de base ont bien démontré tions endothéliales serrées et sont, en basolatéral, recouverts par les pieds
m
qu’il s’agissait d’un diabète insipide néphrogénique. Si l’osmolalité urinaire
co
des astrocytes, le tout constituant une barrière hématoméningée que le
augmente de moins de 100 mOsmol/kg au-dessus de la valeur de base, il sodium ne peut traverser, mais que l’eau traverse librement grâce à une
l.
s’agit d’un diabète insipide néphrogénique et l’ADN de l’enfant et de ses expression des aquaporines de type 4, à la fois sur les cellules endothéliales
ai
parents doit alors être soumis pour étude mutationnelle. Les gènes AVPR2 et sur les pieds des astrocytes. En conséquence, l’hyponatrémie entraînera
gm
et AQP2 sont petits et leur analyse mutationnelle est simple. un œdème cérébral et l’hypernatrémie une déshydratation cérébrale. Les
Il existe d’autres formes héréditaires dites secondaires de diabète insi-
r@
cellules cérébrales étant confinées dans une enveloppe osseuse rigide,
pide néphrogénique. Ces patients sont porteurs de maladies mendé- seules des variations minimes de volume sont compatibles avec la vie [18].
te
liennes qui altèrent la fonction rénale tubulaire et induisent, En cas d’hypo- ou d’hypernatrémie, toutes les cellules de l’organisme
ns
secondairement, un diabète insipide néphrogénique héréditaire. Ainsi, modifient leur volume, mais les signes et symptômes sont neurologiques
des patients avec syndrome de Bartter peuvent présenter une polyurie li
ainsi que les conséquences sévères à long terme. En cas d’hypernatrémie
importante qui peut apparaître comme le signe principal de la maladie, aiguë, reliée par exemple à l’ingestion d’une grande quantité de chlorure
ly
avant que la perte sodée et potassique, caractéristique de ces patients, ne de sodium dans un but suicidaire, la déshydratation rapide cérébrale
ar
soit reconnue. La grossesse qui a conduit à la naissance de ces enfants est induit une hémorragie intracrânienne. À l’opposé, l’œdème cérébral par
ch
toujours caractérisée par un poly-hydramnios dont la sévérité peut hyponatrémie sévère aiguë augmente la pression intracrânienne, ce qui
conduire à des naissances prématurées et/ou à la nécessité de réaliser des altère le débit sanguin cérébral et parfois conduit à un engagement
r
ponctions de liquide amniotique en fin de grossesse. L’association polyu- transtentoriel. Des changements adaptatifs des osmolytes intracérébraux
pa
rie sévère de la première semaine de vie et poly-hydramnios pendant la permettent la survie mais peuvent aussi contribuer à la symptomatologie.
grossesse est caractéristique du syndrome de Bartter et doit conduire Ainsi, dans l’hyponatrémie aiguë, la perte de glutamate intracellulaire, un
5
4.
rapidement au traitement (réhydratation et inhibiteur des prostaglan- neurotransmetteur, peut contribuer à la survenue de convulsions, mais
dines) et à l’analyse génétique de ces patients [13]. La néphronophthisie,
.2
aussi expliquer que les patients hyponatrémiques soient plus lents à effec-
la cystinose et le syndrome apparent d’excès en minéralocorticoïdes tuer des opérations de la vie courante et soient plus instables à la marche.
52
peuvent aussi présenter des polyuries héréditaires secondaires [5]. Les astrocytes sont liés physiquement et fonctionnellement aux cellules
3.
DIABÈTES INSIPIDES NÉPHROGÉNIQUES ACQUIS CHEZ L’ADULTE • endothéliales vasculaires et aux neurones, et ils constituent la première
19
Ces diabètes sont secondaires à l’administration de lithium, à l’hypercal- ligne de défense des cellules cérébrales contre les stress osmotiques obser-
cémie ou à une néphropathie obstructive. Le canal épithélial sodique de vés dans l’hyponatrémie ou l’hypernatrémie. Les pieds vasculaires des
is
la membrane apicale des cellules principales du canal collecteur est plus astrocytes recouvrent complètement la surface des capillaires cérébraux et
pu
perméable au lithium qu’au sodium. À l’intérieur de la cellule, le lithium participent à la barrière hémato-encéphalique puisqu’ils laissent passer
l’eau mais retiennent le sodium à l’intérieur du capillaire cérébral. Pendant
de
s’accumule car il ne peut pas être rejeté par la Na+,K+-ATPase du côté

basolatéral. Cette augmentation de la concentration cellulaire en lithium l’hyponatrémie, le transfert de taurine du neurone à l’astrocyte permet le
maintien du volume du neurone aux dépens de l’astrocyte dont le volume
nt
résulte dans l’inhibition de phosphorylation de plusieurs protéines clés

incluant l’aquaporine 2 et le canal épithélial sodique avec perte d’eau et augmente. Dans les 24 à 48 heures de ce transfert, les astrocytes restaurent
me
de sodium [4]. Il est probable que des lithémies voisines de 0,8 mmol/l leur volume en perdant des osmolytes. Ces astrocytes amoindris en osmo-
ge
soient moins dommageables à long terme, tout comme l’utilisation lytes sont vulnérables en cas de normalisation rapide de la natrémie car
ar
d’amiloride, un inhibiteur du canal épithélial sodique, qui peut cepen- celle-ci entraînera leurs déshydratation et apoptose, avec altération de la
barrière hémato-encéphalique et démyélinisation cérébrale (Figure 8-2).
ch
dant induire une contraction de volume extracellulaire, augmenter la

lithémie et nécessiter une diminution des doses quotidiennes de carbo- Les signes et symptômes de démyélinisation cérébrale sont variés et
le
nate de lithium. La polyurie n’est pas une indication à cesser l’utilisation incluent des convulsions, des anomalies comportementales et des
Te
de lithium chez des patients dont la maladie psychiatrique est bien désordres moteurs. Les patients les plus atteints peuvent présenter un syn-
contrôlée à long terme par ce médicament. drome de type « locked-in » avec tétraplégie, impossibilité de parler et
d’avaler, par démyélinisation du tronc cérébral. Il est important de consi-
dérer que ces altérations neurologiques très sévères peuvent régresser si la
Hypernatrémies rapidité du traitement de l’hyponatrémie est corrigée [18].
De même, dans l’hypernatrémie chronique, les osmolytes intracéré-
Les hypernatrémies et leur traitement constituent un problème cli- braux sont augmentés, mais leur diminution est lente en cas de réhydra-
nique difficile car ces affections peuvent être observées chez des patients tation, ce qui peut induire de l’œdème cérébral, comme en témoignent
jeunes ou âgés, sans accès libre à l’eau ou sans perception de leur soif, un bombement de la fontanelle, chez les tous jeunes enfants, ainsi que
mais surtout dans le traitement trop rapide de l’hyponatrémie. Dans ce des convulsions. Ces développements physiopathologiques sont la base
POLYURIE ET HYPERNATRÉMIE 65
Survenue rapide d’une Correction rapide d’une Survenue rapide d’une Correction rapide d’une
hypernatrémie aiguë hyponatrémie chronique hyponatrémie aiguë hypernatrémie aiguë
Augmentation rapide Diminution rapide

de la natrémie de la natrémie
Démyélinisation osmotique Œdème cérébral
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
ly
Extrapontine Engagement cérébral
transtentoriel
ar
ch
r
Pontine
pa
Démyélinisation
5
4.
Neurone
.2
52
3.
19
Figure 8-2 Conséquences cérébrales des changements rapides de la natrémie. La survenue rapide et la correction rapide de l’hyponatrémie et de l’hyper-
is
natrémie peuvent conduire à des dommages cérébraux. Ainsi, une augmentation rapide de la natrémie secondaire à une hypernatrémie aiguë ou à la
pu
correction trop rapide d’une hyponatrémie peut conduire à la démyélinisation osmotique. L’œdème cérébral est une complication de l’hyponatrémie aiguë,
mais aussi de la correction trop rapide d’une hypernatrémie chronique en particulier chez l’enfant. (Modifiée de [18].)
de
nt
du traitement prudent non seulement des hyponatrémies, mais aussi des 4. Bockenhauer D, Bichet DG. Pathophysiology, diagnosis and manage-
me
hypernatrémies. Chez les patients hypernatrémiques avec diabète insi- ment of nephrogenic diabetes insipidus. Nat Rev Nephrol, 2015,
ge
pide néphrogénique, le soluté salin isotonique aggrave l’hypernatrémie. 11(10), 576-88.

5. Bockenhauer D, van’t Hoff W, Dattani M, et al. Secondary nephroge-
ar
Ces patients doivent donc recevoir du dextrose 5 % en perfusion ou de

nic diabetes insipidus as a complication of inherited renal diseases.
l’eau/lait par voie orale. La correction de l’hypernatrémie ne doit pas
ch
Nephron Physiol, 2010, 116 : 23-9.

dépasser 0,5 mmol/l avec un maximum voisin de 8 mmol/jour.
le
6. Bourque CW. Central mechanisms of osmosensation and systemic

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Te
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m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
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ch
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pa
5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
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me
ge
ar
ch
le
Te
HOMÉOSTASIE 9
DU POTASSIUM
Gilles Crambert, Alain Doucet
Distribution du potassium Le néphron distal (tubule contourné distal, tubule connecteur et canal
collecteur) présente la double capacité de sécréter et de réabsorber du K+
dans l’organisme et cible selon les besoins homéostatiques. La sécrétion de K+ a principalement
m
lieu à travers les cellules principales du tubule connecteur et du canal col-
de l’homéostasie
co
lecteur. Le K+ accumulé dans les cellules par la Na,K-ATPase basolatérale
l.
ressort au pôle apical via des canaux ATP-dépendants ROMK (renal
Le potassium est le cation le plus abondant de l’organisme (50 à outer medullary K+) et accessoirement des canaux BK (Big K+) activés par
ai
55 mEq/kg de poids corporel). Il est asymétriquement distribué entre les le calcium. Cette sécrétion n’est possible que lorsque les mêmes cellules
gm
compartiments intracellulaires (environ 98 % du potassium corporel) et réabsorbent du Na+ car l’entrée apicale de Na+, via les canaux ENaC
r@
extracellulaires (2 % soit environ 70 mEq chez un adulte). La Na,K- (epithelial Na+ channel) sensibles à l’amiloride, dépolarise la membrane
apicale et favorise la sortie apicale de K+ plutôt que son recyclage à travers
te
ATPase, qui convertit l’hydrolyse d’une molécule d’ATP en transport
actif de deux ions K+ de l’extérieur vers l’intérieur des cellules et de trois la membrane basolatérale ; elle aussi dotée de canaux potassiques. La
ns
réabsorption de K+ est originaire des cellules intercalaires et principales :
([K+]intra ∼ 140 mM ; [K+]extra ∼ 4,5 mM) à l’origine de cette asymétrie. Le
ions Na+ en direction opposée, génère le gradient de concentration de K+
li
le K+ est pompé du fluide tubulaire vers la cellule par la pompe H,K-
ly
rapport des concentrations extra- et intracellulaires de K+ détermine le ATPase de type 2 (HKA2) et ressort au pôle basolatéral par des canaux.
potentiel d’équilibre du K+ qui, compte tenu de la perméabilité préféren- D’une façon générale, le rein est plus apte à excréter une charge
ar
tielle des membranes cellulaires au K+, est le déterminant majeur du élevée de potassium qu’à faire face à une carence en potassium, pro-
ch
potentiel membranaire de repos, et donc de l’excitabilité des cellules ner- bable héritage de nos lointains ancêtres dont l’alimentation était riche
veuses et musculaires. Toute augmentation de ce rapport induit une en potassium.
r
pa
dépolarisation membranaire et augmente l’excitabilité cellulaire, et réci-

proquement. Dans l’homéostasie du K+, la valeur régulée serait donc la
Réponse à une situation
5
valeur du rapport [K+]extra/[K+]intra plutôt que la kaliémie. À cet égard, il

4.
convient de noter que le domaine de variation physiologique de la kalié-

de charge en K+
.2
mie est moins restreint (3,5 à 5,0 mM) que celui du calcium (2,2 à
2,6 mM), du sodium (138 à 142 mM) ou du proton (38 à 42 nM).
52
Cette notion est à mettre en regard du fait que la quantité de K+ quo- La consommation d’un repas normal représente à elle seule une
3.
tidiennement ingérée (de l’ordre de 70 à 100 mEq chez l’adulte) est du charge en K+ d’intensité variable selon l’abondance du repas et la nature
19
même ordre de grandeur que la quantité de K+ présente dans l’ensemble des aliments. Trois mécanismes de régulation du bilan potassique ont
des milieux extracellulaires. Un repas devrait donc rapidement doubler la été mis en évidence en réponse à une telle charge, mais leur importance
is
concentration extracellulaire de K+ et dépolariser les membranes de relative et leur cinétique de mise en œuvre, possiblement variables en
pu
> 15 mV s’il n’existait une rapide redistribution du K+ entre comparti- fonction de l’intensité et de la durée de la charge, demeurent en grande
ments extra- et intracellulaires (bilan interne). Le compartiment intracel- partie inconnues. Assez rapidement (quelques minutes) après un repas,
de
lulaire ne pouvant durablement accumuler du K+, l’homéostasie le pancréas libère de l’insuline en réponse à la charge glucidique mais
nécessite aussi que soit quotidiennement excrétée une quantité de K+
nt
aussi à la charge en K+. L’insuline induit une augmentation du nombre

équivalente à celle apportée par l’alimentation (bilan externe). Le bilan de transporteurs de glucose (glut-4) et de Na,K-ATPase à la surface des
me
interne du K+ repose principalement sur les échanges entre muscle et cellules du muscle squelettique et permet l’entrée de glucose et de K+
ge
plasma alors que le bilan externe est principalement contrôlé par les reins dans ces cellules. Le K+ est ainsi stocké transitoirement dans les muscles.
ar
qui excrètent plus de 90 % de la charge alimentaire du K+, le reste l’étant La glande surrénale est également stimulée par une augmentation du K+
au niveau intestinal. plasmatique et sécrète de l’aldostérone. Ce stéroïde agit sur les cellules
ch
principales des tubules connecteurs et collecteurs et stimule la réabsorp-

le
tion électrogénique de Na+ (via ENaC), provoquant ainsi une dépolari-

Bilan rénal du K+
Te
sation de la membrane apicale, ce qui active la sécrétion de K+. Ce

système n’est fonctionnel que dans la mesure où : 1) suffisamment de
La quantité de K+ filtrée quotidiennement (environ 750 mEq) excède de Na+ arrive au site de sa réabsorption par ENaC, supposant qu’il n’ait pas
loin la quantité excrétée dans l’urine (60 à 100 mEq) : globalement les été totalement réabsorbé en amont ; et 2) que cette réabsorption de Na+
reins réabsorbent donc le K+ mais l’excrétion urinaire de K+ résulte d’une soit contrebalancée pour éviter une rétention de sel. Ces deux condi-
combinaison de processus de réabsorption et de sécrétion originaires de tions sont remplies par l’inhibition du cotransporteur Na+-Cl– sensible
différents segments du néphron. Le tubule proximal et l’anse de Henle au thiazide (NCC) présent en amont dans le tubule contourné distal [2,
d’une part réabsorbent 90 % de la charge filtrée de K+, et d’autre part 15]. Enfin, la charge en K+ augmente la concentration urinaire d’une
génèrent un gradient de K+ dans l’interstitium médullaire permettant dans protéase, la kallicréine, qui inhiberait la pompe HKA2 et donc la réab-
certaines conditions une sécrétion le long du canal collecteur médullaire. sorption active de K+ [6]. Une charge en K+ va donc induire trois types
de réponses physiologiques : 1) un stockage transitoire de cet ion dans mie pendant la phase de repos. La régulation circadienne de l’excrétion
les muscles via l’insuline ; 2) une stimulation de sa sécrétion urinaire via de K+ est donc un système qui permet d’anticiper les changements
l’aldostérone ; et 3) une inhibition de sa réabsorption rénale via la kalli- d’apport en K+ et ainsi de stabiliser la kaliémie sur 24 heures, indépen-
créine. damment de toute action hormonale.
Réponse à une situation Régulation de l’homéostasie

de carence en K+ du K+ dans diverses situations
Lors d’une restriction alimentaire en K+, des régulations des bilans physiologiques
externe et interne, ciblant les muscles et le rein, vont aussi se mettre en
place. Comme nous l’avons vu ci-dessus, l’insuline joue un rôle essentiel Gestation
dans la captation du K+ par les muscles après un repas. Lorsque ce repas
ne contient pas (ou très peu) de K+, l’insuline est libérée, permettant son Chez la femme, la croissance du conceptus nécessite une rétention
action antiglycémiante, mais son action sur l’entrée du K+ dans les mus- d’environ 300 mmol de K+ pendant la gestation, une quantité qui corres-
cles est atténuée, sans que le mécanisme de cette résistance soit connu pond à environ 4 à 5 jours d’apport alimentaire [10]. Cette rétention est
m
[18]. Ainsi, le K+ n’est plus aussi efficacement capté par les muscles et d’origine rénale [9, 10]. Pendant des décennies, l’explication de cette
co
reste dans le compartiment extracellulaire. Les muscles, n’étant plus à rétention de K+ pendant la grossesse reposait sur l’action antagoniste de
l.
même de se remplir, voient leur contenu en K+ progressivement dimi- la progestérone sur le récepteur au minéralocorticoïde, donc sur une
inhibition de la réabsorption rénale de K+. Plus récemment, chez la sou-
ai
nuer tant que dure la période de restriction.
Au niveau rénal, au moins trois mécanismes sont déclenchés : 1) l’inhi- ris, il a été montré une augmentation de l’expression de la pompe HKA2
gm
bition de la sécrétion de K+ via le canal ROMK ; 2) la stimulation de sa rénale au cours de la gestation [13], probablement sous l’action de la
r@
réabsorption via la pompe HKA2 ; et 3) une adaptation morphologique progestérone [7], responsable d’une rétention de K+ via l’augmentation
te
du néphron distal. Là encore, la cinétique de mise en œuvre des deux pre- de sa réabsorption rénale. Ces processus permettent d’accumuler du K+
miers mécanismes est méconnue. En revanche, le dernier mécanisme est dans le conceptus sans impacter l’homéostasie de la mère.
ns
tardif et n’apparaît qu’en réponse à une carence prolongée. li
Deux mécanismes contribuent à l’inhibition de la sécrétion de K+ dans Activité musculaire
ly
la partie distale du néphron [17] : 1) la diminution de la concentration
ar
plasmatique d’aldostérone et subséquemment celle de l’activité d’ENaC La contraction musculaire génère une sortie massive et rapide de K+
réduisent le potentiel membranaire apical favorable à la sortie de K+ ; et 2) dans le compartiment extracellulaire. L’activation de la Na,K-ATPase
ch
l’inhibition du canal ROMK par des espèces réactives de l’oxygène (ROS) musculaire pourrait permettre un retour à la normale, mais celle-ci a une
qui provoquent l’activation de MAP kinases et de tyrosine kinases [16] ou
r
capacité de transport inférieure aux canaux potassiques qui permettent la

pa
par l’activation des récepteurs sensibles aux protéases (PAR2) [11]. La sti- sortie du K+ de la cellule. Ainsi, même si elle y contribue, l’activité Na,K-
mulation de l’expression de la H,K-ATPase de type 2 dans la partie distale ATPase des cellules musculaires ne peut à elle seule juguler l’augmenta-
5
du néphron [5] en partie sous l’effet de la progestérone sécrétée par les tion de la kaliémie suite à un effort physique intense. Cependant, cette
4.
glandes surrénales en réponse à la carence en K+ [7] contribue à une meil- augmentation est limitée (K+ plasmatique < 6 mM) [1], ce qui indique
.2
leure recapture du K+ présent dans la lumière tubulaire. L’adaptation l’intervention d’autres processus. En plus d’une élévation du K+ plasma-
52
morphologique en réponse à une carence en K+ fait intervenir à la fois des tique, un effort physique intense s’accompagne d’une contraction volé-
mécanismes d’hypertrophie et d’hyperplasie qui agissent en particulier sur mique. Ces deux phénomènes se conjuguent pour stimuler le système
3.
les cellules intercalaires du tubule collecteur. À ce jour, au moins deux fac- rénine-angiotensine-aldostérone conduisant à une augmentation de
19
teurs de croissance ont été impliqués dans cette prolifération adaptative, l’excrétion rénale de K+ pendant l’exercice. Cela pourrait contribuer à
l’insulin-like growth factor 1 (IGF-1) [8] et le growth differenciation limiter l’augmentation de la kaliémie, mais la clairance rénale de K+,
is
factor 15 (GDF-15) [4]. Ces adaptations morphologiques permettraient même doublée, reste très inférieure à la vitesse de relargage du K+ par les
pu
d’accroître le nombre de cellules capables de réabsorber le K+. muscles [14] ; d’autres mécanismes de régulation doivent donc être mis
de
en jeu. L’exercice physique conduit également à une augmentation mas-

sive de la lactatémie. L’acide lactique pénètre dans les cellules, en parti-
Alternance repos/activité
nt
culier hépatiques, via un cotransporteur couplé au Na+. L’augmentation

de la concentration en Na+ interne dans ces cellules va stimuler leur
me
Indépendamment de ces régulations induites par les apports alimen- Na,K-ATPase et, ainsi, permettre indirectement le retour du K+ dans le
ge
taires en K+, il existe une rythmicité de l’excrétion urinaire de K+ sous la compartiment intracellulaire [3]. Ici encore, la cinétique des événements
ar
dépendance des horloges centrales et périphériques qui permettent décrits ci-dessus et leur amplitude doivent dépendre de l’intensité, de la
d’adapter les processus biologiques au cycle de 24 heures imposé par la
ch
nature et de la durée de l’effort physique.

rotation de la Terre. Ainsi, l’excrétion urinaire de K+ est élevée pendant
le
la période d’activité et à l’inverse est réduite pendant le repos. Cette

Te
excrétion circadienne est indépendante du comportement alimentaire BIBLIOGRAPHIE

mais prépare l’organisme à une absorption (pendant la période d’activité)
et à une carence de K+ (pendant la période de repos). Les mécanismes 1. Atanasovska T, Petersen AC, Rouffet DM, et al. Plasma K+ dynamics
moléculaires impliqués dans ce contrôle circadien de l’excrétion de K+ and implications during and following intense rowing exercise. J Appl
sont encore mal connus. Il a cependant été récemment démontré que la Physiol, 2014, 117 : 60-8.
2. Castaneda-Bueno M, Cervantes-Perez LG, Rojas-Vega L, et al. Modu-
rétention de K+ observée pendant la période de repos était en partie liée
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à la stimulation de la pompe HKA2. L’expression de ce transporteur signaling pathways involved. Am J Physiol Renal Physiol, 2014, 306 :
dans le rein est cyclique, avec un pic en fin de période de repos, et dépend F1507-19.
de la présence d’une horloge périphérique fonctionnelle [12]. L’absence 3. Cheema-Dhadli S, Chong CK, Kamel KS, Halperin ML. An acute
de la HKA2 cause une fuite urinaire de K+ et une diminution de la kalié- infusion of lactic acid lowers the concentration of potassium in arterial
HOMÉOSTASIE DU POTASSIUM 69
plasma by inducing a shift of potassium into cells of the liver in fed 11. Morla L, Brideau G, Fila M, et al. Renal proteinase-activated receptor
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ai
gm
r@
te
ns
li
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ch
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5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
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me
ge
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ch
le
Te
10 HYPOKALIÉMIE ET
HYPERKALIÉMIE
Emmanuelle Vidal-Petiot, Thomas Stehlé,
Martin Flamant
Introduction Pertes digestives de potassium
m
co
En temps normal, l’excrétion digestive de potassium dans les selles est
Les dyskaliémies sont extrêmement fréquentes et potentiellement très de 10 mmol/jour environ. Une prise excessive de laxatifs, une tumeur
l.
graves ; leur prise en charge est une problématique quotidienne de tout villeuse et plus généralement toute diarrhée quelle qu’en soit la cause
ai
clinicien. En cas d’hypokaliémie comme d’hyperkaliémie, le retentisse- peuvent augmenter les pertes digestives de potassium et entraîner une
gm
ment dépend plus de la rapidité d’installation du trouble que de son hypokaliémie, parfois sévère.
ampleur. L’hypokaliémie est définie par une concentration de potassium
r@
dans le plasma inférieure à 3,5 mmol/l. On estime que 20 % des patients
Hypokaliémie par transfert intracellulaire
te
Les agonistes β2-adrénergiques, qu’ils soient exogènes ou endogènes,
hospitalisés ont une hypokaliémie [7]. L’hyperkaliémie, définie par une
ns
kaliémie supérieure à 5 mM, est moins fréquente, en raison de la capacité
du rein normal d’excréter de grandes quantités de potassium. li
entraînent une entrée de potassium dans la cellule par activation de la
pompe Na,K-ATPase. Cela explique à titre d’exemple l’hypokaliémie
ly
fréquente au cours du traitement des crises d’asthme, et l’hypokaliémie

Hypokaliémie
ar
du phéochromocytome. L’insuline diminue la kaliémie par un méca-

ch
nisme analogue (Tableau 10-I). L’alcalose, qu’elle soit d’origine métabo-

Signes cliniques lique ou respiratoire, entraîne également un transfert intracellulaire de
r
potassium, par un phénomène d’échange contre les protons qui sortent

pa
L’hypokaliémie est le plus souvent diagnostiquée fortuitement sur un de la cellule. On estime que la kaliémie diminue de 0,5 mmol/l pour une
5
examen biologique systématique chez un patient asymptomatique, mais augmentation du pH de 0,1 unité.
4.
elle peut s’accompagner de signes cliniques, peu spécifiques (asthénie, La paralysie périodique hypokaliémique est une maladie rare de
.2
constipation, sensation de faiblesse musculaire). En cas d’hypokaliémie transmission autosomique dominante, responsable d’accès aigus transi-
profonde, et ce d’autant que l’installation du trouble est rapide, le reten-
52
toires de troubles moteurs par atteinte musculaire qui peuvent aller

tissement musculaire peut être plus sévère, avec une rhabdomyolyse voire jusqu’à la tétraplégie complète avec troubles de la déglutition et/ou
3.
une paralysie de topographie ascendante. La gravité d’une hypokaliémie troubles respiratoires, en rapport avec une hypokaliémie sévère dont le
19
tient à son retentissement cardiaque, d’autant plus menaçant qu’il existe mécanisme est un transfert intracellulaire. Les crises débutent souvent
une cardiopathie sous-jacente. La réalisation d’un électrocardiogramme dans la nuit ou au petit matin. Un certain nombre de facteurs déclen-
is
est systématique. On recherchera l’apparition d’une onde U ou des signes chants sont bien identifiés, notamment l’effort physique intense, les
pu
d’hyperexcitabilité myocardique comme la présence d’extrasystoles, une repas riches en sucres rapides, l’exposition au froid, ou encore l’admi-
de
fibrillation auriculaire. Les complications potentiellement létales sont la nistration de glucose, d’insuline ou de glucocorticoïdes ; tous favo-
torsade de pointe ou la fibrillation ventriculaire. La démarche diagnos- risent le transfert intracellulaire du potassium. Les mutations
nt
tique devant une hypokaliémie est schématisée sur la figure 10-1, et identifiées touchent des canaux voltage-dépendants de la cellule mus-
me
repose en grande partie sur la dichotomie de la réponse rénale adaptée culaire qui modifient le cycle dépolarisation-repolarisation [3]. Le trai-
(kaliurèse < 20 mmol/j) ou inadaptée (kaliurèse > 30 mmol/j). tement des crises repose sur la correction orale ou intraveineuse de
ge
l’hypokaliémie, en visant une kaliémie normale-basse, afin d’éviter une

ar
Hypokaliémie avec kaliurèse diminuée hyperkaliémie au moment de la résolution de la crise, puisque le stock
ch
potassique total n’est pas diminué.

(réponse rénale adaptée)
le
La paralysie périodique hypokaliémique thyrotoxique est beaucoup

Te
plus fréquente [12]. C’est une forme de paralysie flasque périodique avec
Carence d’apport hypokaliémie qui survient dans un contexte d’hyperthyroïdie, et rentre
Les hypokaliémies d’origine alimentaire sont rares et souvent transi- dans l’ordre avec la correction du désordre endocrinien. Les hormones
toires en raison de la capacité du rein d’abaisser l’excrétion rénale de thyroïdiennes activent la synthèse des sous-unités de la Na,K-ATPase,
potassium. Des apports extrêmement faibles en potassium, comme mais ce mécanisme ne suffit pas à expliquer la pathologie. En 2010, des
observé au cours de l’anorexie mentale ou en cas de jeûne très prolongé, mutations dans le canal potassique Kir2.6, dont les séquences régula-
peuvent malgré tout être responsables d’une déplétion des stocks potas- trices contiennent un élément de réponse aux hormones thyroïdiennes,
siques et d’une hypokaliémie modérée. Une hypokaliémie sévère au ont été identifiées comme un facteur prédisposant à la maladie. Le trai-
cours d’une anorexie doit faire rechercher une cause associée, comme des tement des crises nécessite, outre la supplémentation potassique, l’admi-
vomissements. nistration de bêta-bloquants.
HYPOKALIÉMIE ET HYPERKALIÉMIE 71
K < 3,5 mM
Kaliurèse adaptée Kaliurèse inadaptée

< 20 mmol/j > 20-30 mmol/j
Carence Pertes Transfert Hypomagnésémie Mg normal

d’apport digestives intracellulaire
HTA PA normale ou basse
m
co
l.
Rénine Rénine Rénine Avec acidose Avec alcalose
ai
Aldostérone Aldostérone Aldostérone
gm
r@
Hyperaldostéronisme Pseudo- Hyperaldostéronisme Acidose tubulaire Hypovolémie
te
secondaire hyperaldostéronisme primaire Type 1 réelle ou efficace
Tumeur à rénine Hypercorticisme Adénome de Conn Type 2 Diurétiques
ns
Sténose artérielle rénale Glycyrhrizine Hyperplasie bilatérale Acétazolamide Tubulopathies
Ischémie rénale Blocs enzymatiques li
Formes génétiques Cirrhose, insuffisance
Causes génétiques cardiaque
ly
(Liddle) Anion non réabsorbable
ar
ch
Figure 10-1 Arbre décisionnel devant une hypokaliémie. HTA : hypertension artérielle ; Mg : magnésémie ; PA : pression artérielle.
r
pa
Tableau 10-I Traitements potentiellement responsables d’une hypokaliémie. Hypokaliémie par perte rénale à volume
extracellulaire augmenté
5
4.
Transfert intracellulaire Perte rénale

de potassium de potassium Toute activation non physiologique du système rénine-angiotensine
.2
aldostérone (SRAA), qui ne répond pas à une hypotension artérielle et/

Agonistes β2-adrénergiques
52
Diurétiques ou à une hypovolémie, va conduire à l’installation d’un bilan sodé positif

avec augmentation du volume extracellulaire. La réabsorption de sodium
3.
Adrénaline Furosémide
Décongestionnants nasaux Indapamide dans le tubule distal sensible à l’aldostérone (deuxième partie du tubule
19
Pseudo-éphédrine hydrochlorothiazide contourné distal, tubule connecteur, canal collecteur cortical), via le
Bronchodilatateurs Acétazolamide canal sodium épithélial ENaC, dépolarise la membrane apicale des cel-
is
Salbutamol Minérocorticoïdes lules principales, ce qui favorise la sécrétion de potassium par le canal
Tocolytiques Fludrocortisone
pu
Insuline
ROMK, et donc l’installation d’une hypokaliémie.
Glucocorticoïdes à forte dose
Si la stimulation du SRAA est en rapport avec une activation de la syn-
de
Théophylline Prednisone
Caféine Antibiotiques thèse de rénine, on parle d’hyperaldostéronisme secondaire (rénine et
nt
Pénicilline et dérivés aldostérone plasmatiques élevées). Bien qu’exceptionnelle, la forme la plus

caricaturale est la tumeur à rénine, qui entraîne une hypertension artérielle
me
Effet hypomagnésiant
Amphotéricine B (HTA) extrêmement sévère avec un hyperaldostéronisme secondaire
ge
Cisplatine majeur et une alcalose métabolique avec hypokaliémie parfois profonde.

ar
Foscarnet L’exérèse chirurgicale de la tumeur corrige l’ensemble des troubles. La

Chlorure de cesium coarctation de l’aorte est responsable d’une HTA sévère avec alcalose
ch
hypokaliémique diagnostiquée à l’âge pédiatrique. La sténose de l’artère

le
rénale est le plus souvent d’origine athéromateuse, chez un patient de plus

Te
de 50 ans ayant des facteurs de risque cardiovasculaires. Plus rarement, les

sténoses artérielles rénales s’inscrivent dans le cadre de dysplasies fibro-
Hypokaliémie par perte rénale musculaires, qui touchent en règle générale la femme jeune. Le traitement
repose sur l’angioplastie au sein d’une équipe experte. Les HTA rénine-
On peut schématiquement diviser les hypokaliémies par perte rénale en dépendantes peuvent enfin révéler de nombreuses autres formes de souf-
deux catégories ; celles liées à une activation directe des canaux sécréteurs france rénale : infarctus rénal, séquelles de pyélonéphrites, atrophie rénale
de potassium (comme au cours d’une alcalose, d’une hypomagnésémie) et congénitale. La fréquence des hypokaliémies au cours des HTA rénine-
celles, majoritaires, liées à une modification de l’environnement des dépendantes dépend de l’origine du trouble et de sa sévérité.
canaux (en général une dépolarisation de la membrane apicale des cellules On parle d’hyperaldostéronisme primaire (HAP) en cas de sécrétion
principales). excessive et autonomisée d’aldostérone : la rénine est freinée et l’aldosté-
rone élevée [5]. Le diagnostic biologique est complexe et il existe un Hypokaliémie par perte rénale sans hypertension
continuum entre les HTA dites à rénine basse et les authentiques hyper-
aldostéronismes primaires. Notons en outre que l’hypokaliémie n’est ACIDOSES TUBULAIRES HYPOKALIÉMIQUES • L’acidose tubu-
présente que dans 20 à 50 % des cas d’hyperaldostéronismes primaires. laire distale classique, conséquence d’une incapacité du canal collec-
L’hyperaldostéronisme primaire peut correspondre à plusieurs causes qui teur d’abaisser le pH tubulaire, s’accompagne d’une hypokaliémie
impliquent des traitements différents. L’adénome de Conn (30 % des souvent sévère. Dans l’acidose tubulaire proximale, l’hypokaliémie
cas) est une tumeur bénigne développée aux dépens de la zone gloméru- est au moins partiellement la conséquence de la baisse de la réabsorp-
lée du cortex surrénalien. La surrénalectomie corrige l’hypokaliémie dans tion de bicarbonate dans le tubule proximal et de l’augmentation de
presque 100 % des cas, la guérison complète de l’HTA étant moins fré- la charge sodée dans le tubule distal. Sous acétazolamide, inhibiteur
quente. Dans deux tiers des cas, il s’agit d’une sécrétion d’aldostérone de l’anhydrase carbonique, et donc du transport de sodium dans le
bilatérale, par hyperplasie bilatérale des surrénales. Dans ce cas, les tubule proximal, l’hypokaliémie est également associée à une acidose
patients relèvent d’un traitement médical, qui repose en particulier sur la métabolique.
spironolactone, antagoniste de la liaison de l’aldostérone au récepteur
HYPOVOLÉMIE RÉELLE OU EFFICACE • Toute hypovolémie, qu’elle
minéralocorticoïde. Toutes les autres causes d’HAP sont extrêmement
soit réelle (diminution du volume extracellulaire, quelle qu’en soit la cause)
rares. Les corticosurrénalomes, tumeurs malignes du cortex surrénalien ou efficace (insuffisance cardiaque décompensée, cirrhose avec ascite, syn-
qui sécrètent le plus souvent du cortisol ou des androgènes, peuvent éga- drome néphrotique) entraîne un hyperaldostéronisme secondaire et peut
lement sécréter de l’aldostérone. Cette possibilité rare justifie la réalisa-
m
donc être associée à une alcalose hypokaliémique.
co
tion systématique d’une imagerie surrénalienne chez les patients ayant
– Pertes digestives hautes. Les vomissements, par perte de chlore et de
un hyperaldostéronisme primaire. Dans de rares cas, l’hyperaldostéro-
l.
protons, entraînent une alcalose métabolique hypochlorémique. Le
nisme primaire est familial, d’origine monogénique. Le GRA (pour
ai
bicarbonate en excès est éliminé dans l’urine accompagné par du
glucocorticoid remediable aldosteronism), HAP sévère de transmission
sodium (en revanche, la chlorurie est basse), d’où une perte de sel
gm
autosomique dominante, résulte d’une recombinaison homologue entre
d’origine rénale, qui à son tour génère une hypokaliémie par fuite
r@
les gènes CYP11B1 et CYP11B2, qui codent respectivement pour les
rénale de potassium via une activation du SRAA. Les dérivations diges-
enzymes responsables de la synthèse du cortisol et l’aldostérone [10]. Le
te
tives hautes sont fréquemment responsables d’hypokaliémies par le
gène chimère ainsi généré entraîne une augmentation de la synthèse même mécanisme. La correction du trouble repose sur le traitement de
ns
d’aldostérone, placée sous le contrôle de l’ACTH. Le traitement repose la cause (arrêt des vomissements, inhibiteurs de la pompe à protons),
en partie sur l’administration au long cours de petites doses de glucocor- li
mais également sur la recharge en chlore. Outre la correction de la
ticoïdes de synthèse (dexaméthasone), dans le but de freiner la sécrétion
ly
déplétion volumique par du chlorure de sodium, la supplémentation
hypophysaire d’ACTH par rétrocontrôle. Une forme d’HAP familial
ar
potassique doit être donnée sous forme de chlorure de potassium.

sévère et précoce est liée à des mutations dans le gène KCNJ5, qui code
– Causes médicamenteuses. La cause de la loin la plus fréquente des
ch
pour un canal potassique dont l’activation augmente la synthèse de

hypokaliémies avec réponse rénale inadaptée est la prise de diurétiques
l’aldostérone. Notons que des mutations somatiques de ce même gène
hypokaliémiants (diurétiques de l’anse ou thiazidiques, Tableau 10-I).
r
sont trouvées dans environ 40 % des adénomes de Conn [15].

pa
On estime que 10 à 40 % des patients traités par les diurétiques de la

Enfin, l’activation du récepteur minéralocorticoïde (MR), lui-même classe des thiazidiques ont une hypokaliémie [7]. La prise de diuré-
5
ou en aval [5], définit un pseudo-hyperaldostéronisme (rénine et aldo- tiques est en règle générale une cause d’hypokaliémie très simple à dia-
4.
stérone freinées). L’affinité du cortisol pour le MR est proche de celle de gnostiquer puisque la recherche des traitements en cours est l’étape clé
.2
l’aldostérone ; or, la concentration plasmatique du cortisol est environ de la démarche diagnostique d’une hypokaliémie ; le diagnostic peut
1000 fois supérieure à celle de l’aldostérone. En temps normal, le MR
52
cependant être nettement plus complexe en cas de prise occulte de diu-

rénal est « protégé » du cortisol par la présence dans les cellules du tubule rétiques. Les intoxications sévères au paracétamol sont souvent asso-
3.
distal de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (11β-HSD2), ciées secondairement à une hypokaliémie. Le trouble semble être
19
qui inactive le cortisol en le transformant en cortisone. Dans les formes d’origine rénale, par toxicité tubulaire. La pénicilline et ses dérivés,
sévères d’hypercorticisme, en particulier liées à des corticosurrénalomes administrés à haute dose, augmentent également la sécrétion de potas-
is
ou à une sécrétion paranéoplasique d’ACTH, la 11β-HSD2 est saturée sium à la fois par augmentation de la charge sodée délivrée au le tubule
pu
et le cortisol entraîne alors une activation du MR et de ce fait une HTA distal et parce qu’ils sont des anions non réabsorbables, augmentant la
hypokaliémique. De façon analogue, en cas de consommation impor-
de
différence de potentiel transépithéliale négative.

tante de glycyrrhizine, qui est un inhibiteur naturel de la 11β-HSD2, le – Tubulopathies d’origine génétique. Le syndrome de Bartter et le syn-
cortisol n’est pas inactivé et se lie au MR dans le tubule distal. Certains
nt
drome de Gitelman sont des tubulopathies rares, de transmission auto-

blocs enzymatiques intrasurrénaliens conduisent à un pseudo-hyperal- somique récessive, qui altèrent respectivement le transport de sodium
me
dostéronisme par l’accumulation de minéralocorticoïdes autres que dans la branche ascendante large de l’anse de Henle et dans le tubule
ge
l’aldostérone, comme la désoxycorticostérone. Les traitements minéra- contourné distal, et conduisent à une perte de sel avec une pression
ar
locorticoïdes, notamment la fludrocortisone, entraînent une hypokalié- artérielle normale ou basse et une hypokaliémie chronique à rapporter
mie dose-dépendante par activation du MR. L’effet hypokaliémiant des
ch
à un hyperaldostéronisme secondaire majeur [9]. Dans le syndrome de

glucocorticoïdes de synthèse est modeste et variable en fonction de l’acti- Gitelman, une hypomagnésémie accentue et entretient l’hypokaliémie.
le
vité minéralocorticoïde de chaque molécule et de la dose administrée. Il Le traitement repose sur des apports en sel, magnésium et potassium,
Te
existe enfin de rares cas de pseudo-hyperaldostéronismes d’origine géné- associés à l’amiloride pour diminuer les pertes de potassium.
tique [11]. Le syndrome de Liddle est une maladie de transmission auto-
somique dominante qui entraîne une activation du canal ENaC. Le HYPOKALIÉMIE SECONDAIRE À UNE HYPOMAGNÉSÉMIE • L’hypo-
syndrome de Geller, forme d’HTA juvénile exacerbée pendant la gros- magnésémie entraîne à la fois une déplétion intracellulaire en potassium
sesse, est lié à une mutation du MR, située dans le domaine de liaison au et une perte rénale de potassium. La perte rénale est attribuée à une acti-
ligand et conduisant à son activation constitutionnelle ainsi qu’à une vation de canaux potassiques tubulaires. Les aminosides, le cisplatine, le
activation par liaison de la progestérone [6]. Enfin, l’excès apparent en foscarnet, les inhibiteurs de la pompe à protons gastrique peuvent entraî-
minéralocorticoïdes ou syndrome d’Ulick [14] se transmet sur un mode ner une hypokaliémie secondaire à une déplétion magnésienne [1].
autosomique récessif. Il s’agit de mutations inactivatrices de la 11β- L’hypokaliémie sous amphotéricine B répond à un double mécanisme :
HSD2. déplétion magnésienne et inhibition de la pompe à protons à la surface
HYPOKALIÉMIE ET HYPERKALIÉMIE 73
luminale des cellules intercalaires de type A dans le canal collecteur. Il tion d’acides minéraux, au cours des situations d’acidose métabolique
faut systématiquement penser à corriger une éventuelle déplétion hyperchlorémique, réduit l’entrée de potassium dans la cellule et favorise
magnésienne lors de la correction d’une hypokaliémie. ainsi l’hyperkaliémie. Les situations de carence insulinique sont égale-
ment responsables d’hyperkaliémie par défaut d’entrée de potassium
dans la cellule. Les bêta-bloquants sont modestement hyperkaliémiants
Traitement d’une hypokaliémie par un mécanisme analogue. Enfin, il existe, en miroir de la paralysie
Les aspects thérapeutiques ont été abordés en fonction des différentes périodique hypokaliémique, une paralysie périodique familiale avec
causes. Nous préciserons ici qu’en cas d’hypokaliémie sévère le traite- hyperkaliémie [2].
ment nécessite l’apport de chlorure de potassium par voie intraveineuse.
On préférera une perfusion à la seringue électrique sur une voie veineuse Hyperkaliémie par défaut d’excrétion
centrale, sans dépasser le débit de 1 g/heure, chez un malade scopé. En
cas d’abord veineux périphérique, il faut diminuer le débit de perfusion rénale
et diluer la solution qui a une toxicité veineuse (< 3 g/l).
Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale aiguë oligo-anurique est la première cause
Hyperkaliémies d’hyperkaliémie. L’insuffisance rénale chronique est responsable d’une
hyperkaliémie, le plus souvent modérée, lorsque le débit de filtration glo-
m
Introduction
co
mérulaire est très abaissé (maladie rénale chronique stades 4 et 5 [13]),
justifiant une restriction des apports alimentaires couplée à la prescrip-
l.
L’hyperkaliémie, si elle est sévère, entraîne des manifestations tion de chélateurs digestifs (résines échangeuse de cations de type
Kayexalate®), et le recours aux diurétiques de l’anse, par ailleurs justifiés
ai
neuromusculaires : faiblesse, hyperexcitabilité musculaire, paresthésies,
gm
paraplégie ascendante, tétraplégie à l’extrême. Les signes cliniques sont le pour lutter contre la rétention hydrosodée. Tous les traitements hyperk-
r@
plus souvent frustes et le pronostic de l’hyperkaliémie tient à son reten- aliémiants sont à utiliser avec une grande prudence chez les patients
tissement cardiaque, d’où l’indication systématique d’un électrocardio- ayant une insuffisance rénale avancée.
te
gramme. L’hyperkaliémie peut entraîner un raccourcissement du QT,
ns
des ondes T pointues. Dans les cas les plus sévères, on peut observer des Insuffisance minéralocorticoïde
troubles de conduction (élargissement du QRS, blocs auriculoventricu- li Tous les médicaments (Tableau 10-II) qui interfèrent directement ou
laires) voire des troubles du rythme ventriculaires graves dégénérant vers
ly
indirectement avec la synthèse de l’aldostérone (donc tous les bloqueurs
l’asystolie. du système rénine-angiotensine, mais également l’héparine), ou avec sa
ar
Le premier diagnostic à évoquer devant une hyperkaliémie est la liaison au MR (spinonolactone, éplérénone), de même que tous les trai-
ch
pseudo-hyperkaliémie, qui résulte d’une sortie de potassium des cellules tements interférant avec les effecteurs rénaux de cette voie, notamment le
se produisant in vitro. Le phénomène peut résulter des conditions de pré- canal ENaC (amiloride, mais aussi le triméthoprime contenu dans le
r
lèvement (poing serré, garrot), ou encore se produire en raison d’une Bactrim®), ont tendance à augmenter la kaliémie (Tableau 10-II). La
pa
thrombocytémie ou d’une franche hyperleucocytose. Il faut notamment kaliémie doit ainsi être surveillée régulièrement sous ces différents traite-
savoir évoquer ce diagnostic devant une hyperkaliémie asymptomatique,
5
ments. Bien entendu, lorsque des traitements potentiellement hyperka-

4.
de découverte fortuite, sans signe électrocardiographique et en l’absence liémiants sont combinés, le risque d’hyperkaliémie grave est augmenté.
d’acidose métabolique associée. La démarche diagnostique devant une
.2
Cette complication métabolique est l’une des raisons de l’abandon des

hyperkaliémie vraie est beaucoup plus simple que dans le cas d’une prescriptions de « double blocage » qui consistaient à associer inhibiteur
52
hypokaliémie. Dans l’immense majorité des cas, le trouble résulte d’une de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et antagoniste des récepteurs
3.
insuffisance rénale et/ou de traitements altérant les capacités d’excrétion de l’angiotensine 2.

19
rénale du potassium ; l’interrogatoire et des examens simples permettent

donc d’établir rapidement le diagnostic étiologique.
is
Tableau 10-II Traitements potentiellement responsables d’une hyper-

Hyperkaliémie par excès d’apports
pu
kaliémie.
de
Rappelons qu’un repas moyen dans les pays industrialisés apporte une
quantité de potassium équivalente au contenu en potassium dans le sec- Apport ou transfert extracellulaire Altération de l’excrétion rénale
nt
de potassium de potassium
teur extracellulaire. Malgré cela, à la différence de l’hypokaliémie,
me
l’hyperkaliémie par excès d’apport oral en potassium ne se voit pas chez

ge
Apports exogènes de potassium Bloqueurs du système rénine-angiotensine

un sujet dont les systèmes de régulation de l’homéostasie potassique Sels de régime Inhibiteurs de rénine
ar
fonctionnent normalement. Bien entendu, la diminution des apports Chlorure de potassium Antagonistes de l’angiotensine 2
devient cruciale en cas d’incapacité d’excréter la charge ingérée (voir plus (Diffu-K®, Kaléorid®)
ch
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

loin). Gluconate de potassium Inhibition de la synthèse d’aldostérone
le
Sortie de potassium des cellules Héparine

Te
Bêta-bloquants Anti-inflammatoire non stéroïdiens

Hyperkaliémies de transfert Anti-aldostérone-synthase (LCI699)
Antagonistes de l’aldostérone
Le potassium étant le principal cation intracellulaire, le transfert d’une Spironolactone
proportion minime du potassium intracellulaire vers le secteur extracel- Éplérénone
lulaire peut engendrer une hyperkaliémie sévère. Toute situation de lyse Effet tubulaire (tubule contourné distal)
cellulaire augmente la kaliémie par libération des stocks intracellulaires Anticalcineurines
de potassium. Le trouble est ensuite souvent majoré par la survenue Effet tubulaire (canal collecteur)
d’une insuffisance rénale aiguë, via la libération de myoglobine au cours Amiloride
de la rhabdomyolyse, et via la cristallisation de l’acide urique dans le Triamtérène
Triméthoprime
parenchyme rénal au cours du syndrome de lyse tumorale. L’accumula-
L’insuffisance surrénalienne périphérique est responsable d’une 500 ml de sérum glucosé à 30 % contenant 30 unités d’insuline rapide en
hyperkaliémie par insuffisance minéralocorticoïde. Il est important de 30 minutes. L’effet est prolongé plusieurs heures. L’alcalinisation, par
noter ici que l’insuffisance corticotrope, contrairement à l’insuffisance perfusion de bicarbonate de sodium isotonique (1,4 %, 1 litre) ou hyper-
surrénalienne périphérique, n’entraîne pas d’hyperkaliémie. En effet, le tonique (4,2 %, 250 ml), réduit également la kaliémie par transfert intra-
déficit chronique en ACTH n’est responsable que d’une diminution de cellulaire mais son utilisation reste controversée et essentiellement
synthèse des glucocorticoïdes. En cas de carence isolée en cortisol, les recommandée dans les cas où l’hyperkaliémie accompagne une profonde
capacités de sécrétion de potassium par le rein sont conservées. acidose métabolique. Cette mesure doit en outre être prudente et adaptée
Il existe parfois à l’inverse une insuffisance minéralocorticoïde isolée, à l’appréciation d’une éventuelle surcharge hydrosodée, fréquente dans le
avec un axe glucocorticoïde intact. C’est notamment le cas du syndrome contexte. L’injection de diurétiques de l’anse (furosémide, Lasilix®, 40 mg
d’hyporéninisme-hypoaldostéronisme, qui s’observe en particulier chez à renouveler) permet de favoriser l’excrétion urinaire de potassium chez
les patients âgés et les patients diabétiques, et responsable d’une hyper- les patients en surcharge, si la diurèse est conservée. En situation
kaliémie chronique le plus souvent modérée [4]. d’urgence, le Kayexalate®, qui favorise les pertes digestives de potassium,
Le pseudo-hypoaldostéronisme de type 1 est une maladie génétique peut être administré par voie rectale. En pratique, ces mesures permettent
rare qui confère une résistance à l’action de l’aldostérone. La forme sévère d’attendre le temps du transfert dans un service de réanimation. Le
néonatale est liée à des mutations homozygotes ou hétérozygotes compo- recours à l’épuration extrarénale, impératif en cas de signes de gravité élec-
sites dans les gènes codant les trois sous-unités du canal ENaC, tandis trocardiographiques, et qui peut avoir d’autres indications que la seule
qu’une forme clinique plus modérée est liée à des mutations hétérozy- hyperkaliémie, est parfois nécessaire. Bien entendu, l’ensemble de ces
m
co
gotes inactivatrices touchant le MR [17]. mesures est à moduler en fonction de la sévérité du trouble et du contexte
l.
clinique et à adapter en fonction de la cause de l’hyperkaliémie.
Activation du transport de sodium dans le tubule
ai
contourné distal
gm
BIBLIOGRAPHIE
Toutes les formes d’HTA monogéniques citées jusqu’à présent
r@
agissent en augmentant directement ou indirectement l’activité du canal
te
1. al-Ghamdi SM, Cameron EC, Sutton RA. Magnesium deficiency :
sodium épithélial (ENaC). Dans tous les cas, via une électronégativité pathophysiologic and clinical overview. Am J Kidney Dis Off J Natl
ns
luminale augmentée, on trouve de manière associée une perte rénale de Kidney Found, 1994, 24 : 737-52.
protons et de potassium, d’où hypokaliémie et alcalose métabolique. li
2. Charles G, Zheng C, Lehmann-Horn F, et al. Characterization of
Une forme mendélienne d’HTA, le syndrome de Gordon ou pseudo- hyperkalemic periodic paralysis : a survey of genetically diagnosed
ly
hypoaldostéronisme de type 2 (PHA2), fait exception à cette règle. Ce individuals. J Neurol, 2013, 260 : 2606-13.
ar
syndrome rare associe une acidose métabolique hyperkaliémique et une 3. Cheng CJ, Kuo E, Huang CL. Extracellular potassium homeostasis :
ch
hypertension, et se transmet sur un mode autosomique dominant dans la insights from hypokalemic periodic paralysis. Semin Nephrol, 2013,
majorité des cas. Le phénotype est un miroir du syndrome de Gitelman 33 : 237-47.
r
et, de fait, les patients répondent très bien aux diurétiques thiazidiques 4. DeFronzo RA. Hyperkalemia and hyporeninemic hypoaldosteronism.
pa
qui corrigent l’ensemble des troubles. Les mutations identifiées à ce jour, Kidney Int, 1980, 17 : 118-34.
sur les gènes codant pour les protéines WNK1, WNK4, Kelch-like3 et 5. Fuller PJ. Adrenal diagnostics : an endocrinologist’s perspective
5
focused on hyperaldosteronism. Clin Biochem Rev Aust Assoc Clin

4.
Culline 3, conduisent à une activation de cellules cytotoxiques non spé- Biochem, 2013, 34 : 111-6.
cifiques (NCC) [16]. Le mécanisme avancé pour expliquer l’acidose
.2
6. Geller DS, Farhi A, Pinkerton N, et al. Activating mineralocorticoid

hyperkaliémique est une réabsorption de NaCl augmentée dans le tubule receptor mutation in hypertension exacerbated by pregnancy. Science,
52
contourné distal qui diminue la quantité de NaCl délivrée aux segments 2000, 289 : 119-23.
3.
en aval. L’activité d’ENaC, et par conséquent du canal potassique 7. Gennari FJ. Hypokalemia. N Engl J Med, 1998, 339 : 451-8.
ROMK et de la pompe à protons qui assurent respectivement la sécré-
19
8. Hoorn EJ, Walsh SB, McCormick JA, et al. Pathogenesis of calcineu-

tion d’ions K+ et H+ dans la lumière tubulaire, est alors diminuée, d’où rin inhibitor-induced hypertension. J Nephrol, 2012, 25 : 269-75.
is
hyperkaliémie et acidose. 9. Jain G, Ong S, Warnock DG. Genetic disorders of potassium homeos-
Les inhibiteurs de calcineurines, immunosuppresseurs de première tasis. Semin Nephrol, 2013, 33 : 300-9.
pu
ligne en transplantation, entraînent une élévation de la kaliémie attri- 10. Lifton RP, Dluhy RG, Powers M, et al. A chimaeric 11 beta-hydroxy-
de
buée à un mécanisme analogue, par activation du cotransporteur lase/aldosterone synthase gene causes glucocorticoid-remediable aldos-
sodium-chlore NCC [8]. teronism and human hypertension. Nature, 1992, 355 : 262-5.
nt
11. Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of human
me
hypertension. Cell, 2001, 104 : 545-56.

Traitement d’une hyperkaliémie sévère 12. Lin SH, Huang CL. Mechanism of thyrotoxic periodic paralysis. J Am
ge
Soc Nephrol JASN, 2012, 23 : 985-8.

ar
Le traitement d’une hyperkaliémie sévère (supérieure à 6 mM, ce 13. Moranne O, Froissart M, Rossert J, et al. Timing of onset of CKD-
d’autant que l’installation est rapide et/ou avec un retentissement car- related metabolic complications. J Am Soc Nephrol JASN, 2009, 20 :
ch
diaque) est urgent, en grande partie indépendant de la cause, et nécessite 164-71.

le
un transfert en soins intensifs. L’arrêt des traitements hyperkaliémiants est 14. New MI, Levine LS, Biglieri EG, et al. Evidence for an unidentified
Te
impératif. L’étiologie de l’insuffisance rénale aiguë, le cas échéant, doit steroid in a child with apparent mineralocorticoid hypertension. J Clin
être prise en charge sans délai (levée d’un obstacle, etc.). On préconise Endocrinol Metab, 1977, 44 : 924-33.
l’administration de calcium (sous forme de gluconate de calcium 10 %, 15. Scholl UI, Lifton RP. New insights into aldosterone-producing adeno-
mas and hereditary aldosteronism : mutations in the K+ channel
20 ml en 10 minutes) qui n’agit pas sur la kaliémie mais diminue l’hype- KCNJ5. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2013, 22 : 141-7.
rexcitabilité membranaire, protégeant ainsi des troubles cardiaques graves 16. Uchida S, Sohara E, Rai T, Sasaki S. Regulation of with-no-lysine
le temps que les mesures spécifiques permettent de diminuer la kaliémie. kinase signaling by Kelch-like proteins. Biol Cell Auspices Eur Cell
Cette mesure est efficace pendant environ une heure et peut être renouve- Biol Organ, 2014, 106 : 45-56.
lée. La perfusion d’insuline, couplée à une solution glucosée hyperto- 17. Zennaro MC, Hubert EL, Fernandes-Rosa FL. Aldosterone
nique, permet de diminuer la kaliémie de 1 à 2 mM en 30 à 60 minutes resistance : structural and functional considerations and new perspec-
par transfert intracellulaire. Un protocole classique consiste à administrer tives. Mol Cell Endocrinol, 2012, 350 : 206-15.
HOMÉOSTASIE 11
DU SODIUM
ET DU CHLORE
Éric Féraille
Compartiments liquidiens Tube proximal
m
co
Le tube proximal réabsorbe de manière iso-osmotique environ 70 %
de l’organisme
l.
du Na+ filtré à la fois par voie transcellulaire et paracellulaire. Cette réab-
sorption est préférentiellement couplée à la réabsorption de bicarbonate,
ai
Le corps humain est composé à plus de 60 % de liquide réparti entre les si bien qu’après le tube proximal la concentration luminale de Cl– est
gm
compartiments intracellulaire et extracellulaire ; ce dernier se divise en supérieure à celle du plasma. Dans ces cellules (Figure 11-1), un échan-
r@
compartiment interstitiel et plasmatique. Le Na+ et le Cl– sont respective- geur Na+/H+ (NHE3) apical rend compte d’environ 90 % de l’entrée de
ment le cation et l’anion les plus abondants dans les liquides extracellu-
te
Na+, le reste étant assuré par des cotransporteurs de type Na-glucose
laires. Il est admis que la concentration plasmatique de Na+ de l’ordre de (SGLT2), Na-phosphate (NPT2a), etc. Le Na+ intracellulaire est ensuite
ns
140 mM est le principal déterminant de l’osmolalité plasmatique et par expulsé au pôle basolatéral, principalement par la Na+,K+-ATPase. Cette
conséquent du volume intracellulaire alors que la quantité totale de Na+ li
enzyme maintient une concentration intracellulaire de Na+ environ
dans l’organisme (3 moles) détermine le volume extracellulaire, ce dernier
ly
10 fois inférieure à sa concentration extracellulaire en échangeant trois
comprenant les compartiments interstitiels et plasmatiques. Classique- ions Na+ intracellulaires contre deux ions K+ extracellulaires pour chaque
ar
ment, la concentration de Na+ du milieu interstitiel est égale à celle du molécule d’ATP hydrolysée en ADP et Pi. Cet échange est électrogé-
ch
selon l’équation de Starling : Jv = Kf × [(Pc – Pi) – σ (πc – πi)] ou Jv est le

plasma et la répartition des fluides entre ces deux compartiments se fait nique et participe avec les canaux K+ basolatéraux au maintien d’un
potentiel de membrane proche de –60 mV. L’activité de la Na+,K+-
r
flux net transcapillaire, Kf le coefficient de filtration capillaire, Pc est la

pa
ATPase génère donc le gradient électrochimique favorable à l’entrée api-

tielle, πc est la pression oncotique capillaire, πi est la pression oncotique
pression hydrostatique capillaire, Pi est la pression hydrostatique intersti- cale du Na+, et ce dans toutes les cellules de l’organisme à l’exception
interstitielle et σ le coefficient de réflexion des protéines. La situation est en
5
notable des cellules intercalaires [1, 2] (voir plus loin).

4.
L’ion H+ sécrété par NHE3 permet la réabsorption de bicarbonate ou

réalité plus complexe et la concentration de Na+ interstitielle peut dépasser
.2
de Cl– luminal. Lorsqu’un ion H+ est tamponné par un bicarbonate

celle du plasma. En effet, le Na+ excédentaire peut être stocké dans le tissu luminal, l’acide carbonique généré est transformé en CO2 et H2O par
52
interstitiel dont il augmente la tonicité et stimule la croissance des capil- l’anhydrase carbonique de type IV présente sur la bordure en brosse des
3.
laires lymphatiques via l’activation des macrophages sous-cutanés [8]. cellules proximales. Le CO2 diffuse à travers la membrane apicale et est
19
transformé en acide carbonique (H2CO3) par une anhydrase carbonique

Bilan sodé de type II cytoplasmique. Dans la cellule, une forte proportion de l’acide
is
carbonique se dissocie en HCO3– et H+. Le HCO3– est extrudé au pôle

pu
La composition du milieu intérieur est maintenue constante grâce à basolatéral de la cellule par un cotransporteur Na+-HCO3– (NBC1) et le
H+ sécrété dans la lumière par NHE3 (Figure 11-1a). Le Cl– luminal est
de
l’action de nombreux mécanismes hormonaux, nerveux et locorégionaux

permettant notamment de conserver un bilan sodé nul, c’est-à-dire que principalement réabsorbé par l’intermédiaire d’un échangeur Cl–/for-
mate. Dans la lumière tubulaire, le formate tamponne les ions H+ sécré-
nt
les sorties de Na+ sont égales aux entrées. Dans les pays industrialisés, 200
à 300 mmoles de Na+ sont quotidiennement apportés par l’alimentation. tés par NHE3 et l’acide formique formé est recapté par la cellule pour
me
Dans les conditions habituelles de vie, une faible quantité de Na+ est régénérer le formate intracellulaire. Accessoirement, la réabsorption de
ge
perdue par voie digestive (environ 10 mmoles/j) et par voie cutanée via Cl– utilise le couplage entre un échangeur Cl–/oxalate permettant l’entrée
ar
la transpiration (environ 15 mmoles/j) alors que la majeure partie du Na+ de Cl– dans la cellule, un échangeur oxalate/sulfate permettant le retour
de l’oxalate dans la cellule et la sécrétion de sulfate, et un cotransporteur
ch
ingéré est excrétée dans l’urine de manière étroitement contrôlée afin de

maintenir le bilan sodé à l’équilibre. Il est classiquement admis que le Na-sulfate (NaSi) permettant l’entrée de Na+ couplée au sulfate luminal
le
bilan sodé est ajusté sur une période de 24 heures, mais la réalité est plus (Figure 11-1b).
Te
complexe car l’excrétion urinaire du Na+ est soumise à des rythmes circa- La voie paracellulaire rend compte de 30 à 50 % de la réabsorption
diens [9] voire hebdomadaires [13]. proximale de l’eau et des ions. Le tubule proximal forme un épithé-
lium à faible résistance électrique exprimant abondamment au sein des
jonctions serrées la claudine 2 qui participe à la forte perméabilité à
Réabsorption du Na+ et du Cl– l’eau et aux solutés. La réabsorption transcellulaire de solutés génère
par le tube rénal un (faible) gradient osmotique qui entraîne un flux d’eau et de solutés
(solvent-drag) à travers les jonctions serrées. De plus, la réabsorption
Quotidiennement, les reins humains filtrent environ 25 moles de Na+ paracellulaire de Cl– est favorisée par un gradient de concentration
contenus dans 180 litres d’ultrafiltrat et environ 99 % du Na+ sera réab- favorable, la concentration luminale de Cl– étant supérieure à sa
sorbé par le tube rénal. concentration plasmatique.
Apical Basal Apical Basal
H 2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O

AQP-1 AQP-1
AQP-1 AQP-1
3Na+ 3Na+
SO42– SO42–
H2O + CO2 CO2 + H2O Cl– Cl–
CA
CA Oxalate Oxalate
H+ + HCO3–
HCO3– + H+ H+ Oxalate Oxalate

H+ 3 HCO–3 3 HCO–3
H +
Cl– Cl– Cl–
Na+ Na+ Na+ Na+ K+ K+

Cl– Cl–
NHE-3 NBC-1
HCOO– HCOO– K+ K+
m
3Na +
3Na +
H2CO2
H2CO2
co
l.
Na+ Na+ H+ H+
ai
Phosphate 2K+ 2K+ 2K+ 2K+
gm
Glucose Na+ Na+
Acides aminés Na, K-ATPase
r@
NHE-3
SO42–
te
3Na+ 3Na+
ns
Na, K-ATPase
K+ K+ li
ly
Na+ Na+ Na+

ar
Na+
K+ K+ K+
Cl– Cl– K+
ch
Cl– Cl–
H2O H2O H2O
– + H2O
r
1-2 mV + –
pa
1-2 mV
a b
5
4.
.2
Figure 11-1 a, b) Mécanismes de la réabsorption du sodium et du chlore par les cellules du tube proximal. AQP1 : aquaporine 1 ; CA : anhydrase carbonique ;
NBC1 : sodium-bicarbonate cotransporter 1 ; NHE3 : sodium/hydrogen exchanger 3.
52
3.
19
is
Anse de Henle et tube contourné distal Le tube contourné distal (Figure 11-2b) réabsorbe environ 5 % du
pu
L’anse de Henle peut se diviser en plusieurs parties, l’anse descendante NaCl filtré par l’intermédiaire d’un cotransporteur NaCl apical (NCC),
de
grêle perméable à l’eau et imperméable au NaCl, et les portions grêles et cible moléculaire des diurétiques thiazidiques. Au pôle basolatéral, le Cl–
larges de l’anse ascendante qui sont perméables au NaCl et rendent est extrudé par des canaux chlorure. Ce segment imperméable à l’eau
nt
compte de la réabsorption d’environ 20 % du NaCl filtré. Le processus forme un épithélium à haute résistance électrique qui fait barrière au pas-
me
de réabsorption est passif dans l’anse ascendante grêle alors qu’il est actif sage de l’eau et des solutés par voie paracellulaire [2]. L’importance du
ge
dans l’anse ascendante large. Dans ces cellules (Figure 11-2a), le NaCl rôle de NCC pour l’homéostasie du Na+ est illustrée par le syndrome de
Gitelman caractérisé par une perte de sel avec hypokaliémie [7].
ar
luminal entre par un cotransporteur Na+-K+-2Cl– électroneutre

(NKCC2), cible moléculaire des diurétiques de l’anse. Au pôle basolaté-
ch
ral, le Cl– est extrudé via des canaux chlorure (CLC-KB) dont la fonc- Tube connecteur et canal collecteur
le
tionnalité dépend de leur sous-unité régulatrice, la barttine. Le K+ est Les deux derniers segments du tube rénal sont le siège de l’ajustement
Te
recyclé dans la lumière tubulaire par des canaux K+ apicaux (ROMK). Le fin de la balance sodée et réabsorbent 3 à 4 % du Na+ filtré. La quantité
recyclage apical du K+ est nécessaire pour le fonctionnement de NKCC2 de Cl– réabsorbée dépend aussi dans ces segments de la quantité de K+
car la concentration de K+ dans la lumière tubulaire est très inférieure à sécrétée. Il est classiquement admis que les cellules dites principales
celle du Na+. Par ailleurs, le recyclage du K+ luminal génère un potentiel (Figure 11-3a) sont responsables de la réabsorption de Na+ via un canal
transépithélial positif qui favorise la réabsorption paracellulaire des Na+ épithélial apical (ENaC), cible moléculaire de l’amiloride et du
cations et plus particulièrement des cations divalents Ca2+ et Mg2+ [2]. triamtérène. La réabsorption active de Na+ génère un gradient électrique
Ce modèle physiologique est confirmé par la responsabilité de mutations transépithélial avec une lumière négative, ce qui favorise la sécrétion
de NKCC2, ROMK, CLC-KB et barttine dans la genèse du syndrome transcellulaire de K+ par des canaux potassiques apicaux de type ROMK
de Bartter caractérisé par une perte rénale de NaCl avec polyurie, hypok- ou big K-channels (BK) [2, 14]. Par ailleurs, cette électronégativité lumi-
aliémie, hypercalciurie et hypermagnésiurie [7]. nale favorise la réabsorption paracellulaire de Cl–. Le canal collecteur
HOMÉOSTASIE DU SODIUM ET DU CHLORE 77
Apical Basal
Apical Basal
NH+
4 NH +
4
Na+ Na+ Mg2+ Mg2+

NHE4 K+ K+
TRPM6
3Na+ 3Na+
2K+ 2K+
2K+ 2K+
Na, K-ATPase
Na+ Na+
3Na+ 3Na+
2Cl– 2Cl–
K+ K+
NH+4
m
Na+ Na+ Na, K-ATPase
K+
K +
co
NH +
l.
4 NKCC2
ai
Cl– Cl–
Cl– Cl–
gm
K+ K+
K+ K+
r@
Cl– Cl– NCC
te
ROMK
3Na+ 3Na+
Cl– Cl–
ns
CICKB li Ca2+ Ca2+
Barttine
ly
ar
Na+ Na+
ch
K+ K+ Ca2+ Ca2+ Ca2+

Ca2+ Ca2+ Ca2+
r
Mg2+ Mg2+
pa
TRPV5
+ –
5-10 mV
5
4.
a b
.2
52
Figure 11-2 Mécanismes de la réabsorption du sodium et du chlore par les cellules de l’anse ascendante large de Henle (a) et du tube contourné distal (b).
ClC KB : chloride channel kidney B ; NCC : sodium chloride cotransporter ; NKCC2 : sodium-potassium-choride-cotransporter 2 ; ROMK : renal outer medul-
3.
lary K channel ; TRPM6 : transient receptor potential melastatin ion channel 6 ; TRPV5 : transient receptor potential vanilloid ion channel 5.
19
is
pu
exprime notamment la claudine 4 qui génère une perméabilité spécifique permettant le maintien du DFG lorsque la pression artérielle augmente.
au Cl– des jonctions serrées [4], le canal collecteur étant par ailleurs Ce réflexe constitue le premier mécanisme d’autorégulation du bilan
de
Le NaCl est également réabsorbé par les cellules intercalaires de type β

étanche à l’eau et aux solutés du fait de sa haute résistance électrique. sodé. Un deuxième mécanisme d’autorégulation est constitué par la
nt
balance glomérulotubulaire. Lorsque le DGF augmente, la réabsorption

(Figure 11-3b). Ces cellules expriment un échangeur Cl–/bicarbonate api- tubulaire proximale augmente en proportion [12]. Le rôle respectif de la
me
cal, la pendrine, qui permet l’entrée de Cl– qui est ensuite transporté par bordure en brosse, du cil primaire et des jonctions intercellulaires dans la
ge
des canaux chlorure (CLC-KB) au pôle basolatéral [5]. Cette réabsorption mécanotransduction des variations de flux tubulaire reste à éclaircir. Il
ar
de Cl– dépend de l’activité d’une H+-ATPase basolatérale [1]. En outre, un est possible que le flux tubulaire régule également la réabsorption tubu-
échangeur Cl–/bicarbonate Na+-dépendant (SLC4A8) et sensible aux diu- laire du Na+ dans d’autres segments tubulaires, notamment le canal col-
ch
rétiques thiazidiques a été récemment identifié [6]. La contribution respec- lecteur [3].
le
tive d’ENaC et de SLC4A8 dans la réabsorption du Na+ dans des Le rétrocontrôle tubuloglomérulaire (RTG) [12] constitue le troi-
Te
conditions physiologiques ou pathologiques reste à établir chez l’homme. sième mécanisme d’autorégulation du bilan sodé. La macula densa
formée par un petit groupe de cellules situées au tout début du tube
contourné distal est un chémosenseur mesurant la concentration lumi-
Régulation du bilan sodé nale de NaCl. Si la concentration luminale de NaCl augmente, l’artériole
afférente du glomérule du même néphron se contracte de manière à
Autorégulation diminuer le DFG et par conséquent la quantité de sodium filtré. Le
cotransporteur Na-K-2Cl (NKCC2) apical des cellules de la macula
La quantité de NaCl filtrée dépend du débit de filtration glomérulaire densa y joue un rôle clé. L’adénosine est actuellement considérée comme
(DFG). Le réflexe myogénique de l’artériole afférente entraîne une le principal médiateur du RTG en induisant non seulement une
vasoconstriction proportionnelle à la tension qui s’exerce sur sa paroi, vasoconstriction de l’artériole afférente via les récepteurs A1, mais aussi
Apical Basal
Apical Basal
Cl– 2K+ 2K+

Na+ Na+
H2O H 2O H2O H2O 2HCO–3 2HCO–3
SLC4A8 3Na+ 3Na+
AQP-2 AQP-3/4
Na, K-ATPase
CO2 + HO2
K + K+
K+ CA
K+
ROMK HCO3 + H+
2K+ 2K+
BK
HCO3 HCO3 H+ H+
m
co
Cl– Cl–
Na+ Na+ 3Na+ 3Na+
l.
Pendrine
ai
ENaC Na, K-ATPase H-ATPase
gm
Cl– Cl–
r@
te
Cl– Cl–
ns
li
ly
– +
ar
0-30 mV
– +
ch
0-30 mV
a b
r
pa
Figure 11-3 Mécanismes de la réabsorption du sodium et du chlore par les cellules principales (a) et les cellules intercalaires bêta du canal collecteur (b).
5
AQP : aquaporine ; BK : big K channel ; ENaC : epithelial sodium channel ; ROMK : renal outer medullary K channel ; SLC4A8 : sodium-dependent chloride/
4.
bicarbonate exchanger.
.2
52
3.
19
une vasodilatation de l’artériole efférente via les récepteurs A2b. L’oxyde guin médullaire) et tubulaires (inhibition de la réabsorption de Na+ dans
nitrique (NO) et l’angiotensine II sont des modulateurs du RTG. Cer- le canal collecteur papillaire).
is
taines données expérimentales plaident pour l’existence d’un second Dans le tube proximal, la noradrénaline et l’angiotensine II sont les
pu
rétrocontrôle au niveau du canal connecteur [10]. deux principaux stimulateurs du processus de réabsorption alors que la
Enfin, au niveau cellulaire, il existe une coordination entre l’entrée dopamine en est le principal inhibiteur. À noter que dopamine et
de
apicale du Na+ et sa sortie basolatérale par la Na+,K+-ATPase dans les cel- angiotensine II peuvent être générées localement et agir de manière auto/
lules principales du canal collecteur [15]. Un tel mécanisme reste à paracrine. Dans l’anse ascendante large de Henle, il existe une redon-
nt
démontrer dans les autres segments du néphron. dance fonctionnelle entre les hormones et les neurotransmetteurs stimu-
me
lant la réabsorption du NaCl en utilisant l’AMPc comme second

ge
Régulation extrinsèque messager (parathormone, glucagon, vasopressine, adrénaline, etc.). Le

ar
calcium extracellulaire apparaît comme l’un des principaux facteurs inhi-

La réabsorption tubulaire du Na+ est sous contrôle neurohormonal bant le processus de réabsorption dans l’anse ascendante large de Henle.
ch
étroit qui s’exerce de manière segment-spécifique [2]. Le système ner- Dans les conditions physiologiques, le bilan sodé est ajusté dans les
le
veux sympathique (SNS), dont le médiateur est la noradrénaline, et le segments distaux du tube rénal, soit le tube contourné distal, le canal
Te
système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), dont l’angiotensine II d’union et le canal collecteur. Une des principales caractéristiques de ces
et l’aldostérone sont les hormones actives, sont les deux principaux sti- segments est leur sensibilité à l’aldostérone. Cette dernière est rendue
mulateurs de la réabsorption tubulaire de NaCl. Lorsque la pression arté- possible par l’expression d’un récepteur aux minéralocorticoïdes (MR)
rielle diminue, ces deux systèmes sont activés et en complément de l’effet couplée à celle de la 11-β hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 qui,
vasoconstricteur immédiat de la noradrénaline et de l’angiotensine II, ils chez l’homme, convertit le cortisol en cortisone. Contrairement au cor-
stimulent la réabsorption tubulaire rénale de NaCl afin d’augmenter la tisol, la cortisone a une très faible affinité pour le MR ; ce dernier reste
volémie. À l’opposé, lorsque le volume sanguin augmente, la distension donc libre pour se lier à l’aldostérone. L’aldostérone stimule la réabsorp-
de l’oreillette droite induit la libération de facteur natriurétique auricu- tion transépithéliale du Na+ en stimulant à la fois son entrée apicale en
laire (FNA) qui induit une diurèse et une natriurèse à la fois par des augmentant l’expression de surface et l’activité de NCC et d’ENaC ainsi
mécanismes hémodynamiques (augmentation du DFG et du débit san- que de la Na,K-ATPase [2, 11].
HOMÉOSTASIE DU SODIUM ET DU CHLORE 79
La réponse de l’organisme au régime pauvre en sel illustre l’impor- 6. Leviel F, Hubner CA, Houillier P, et al. The Na+-dependent chloride-
tance de ces mécanismes de régulation du processus de réabsorption du bicarbonate exchanger SLC4A8 mediates an electroneutral Na+ reab-
NaCl. La restriction sodée entraîne une baisse de la volémie et, par sorption process in the renal cortical collecting ducts of mice. J Clin
Invest 2010, 120 : 1627-35.
conséquent, de la pression artérielle. Il s’ensuit une stimulation du SNS
7. Lifton RP. Molecular genetics of human blood pressure variation.
et du SRAA combinée avec une inhibition de la sécrétion de FNA. Il Science, 1996, 272 : 676-80.
s’ensuit une augmentation de la réabsorption tubulaire du NaCl proxi- 8. Machnik A, Neuhofer W, Jantsch J, et al. Macrophages regulate salt-
male sous l’influence de la noradrénaline et de l’angiotensine II, et distale dependent volume and blood pressure by a vascular endothelial growth
sous l’influence de l’angiotensine II et de l’aldostérone, ce qui maintient factor-C-dependent buffering mechanism. Nat Med, 2009, 15 : 545-
la volémie et la pression artérielle à un niveau stable légèrement inférieur 552.
au niveau d’origine. 9. Nikolaeva S, Pradervand S, Centeno G, et al. The circadian clock
modulates renal sodium handling. J Am Soc Nephrol, 2012, 23 :
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4219-31.
li 25 : 250-9.
ly
ar
ch
r
pa
5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
12 SYNDROME DE PERTE RÉNALE
DE SODIUM
Georges Deschênes
Le syndrome de perte rénale de sodium est secondaire à un défaut de régulée à 300 mOsmol/kg. La déplétion du système en sodium induit très
réabsorption du sodium dans l’appareil tubulaire. Tous les segments directement une contraction du volume extracellulaire afin d’adapter le
tubulaires concernés par la réabsorption du sodium – c’est-à-dire tous les volume d’eau à la quantité totale de sodium. En clinique courante, la
m
segments sauf la partie fine de l’anse de Henle – peuvent être le siège contraction du volume extracellulaire est toujours difficile à apprécier. La
co
d’une maladie responsable d’une perte de sodium. perte de poids est souvent très modeste, la tachycardie et le pincement des
l.
chiffres de pression artérielle souvent absents en cas de déplétion sodée chro-
nique. Les autres signes comme l’existence d’un pli cutané, l’hypotonie des
ai
Signes cliniques et biologiques globes oculaires ou la dépression fontanellaire sont des indicateurs de gravité
gm
immédiate et d’urgence thérapeutique. Les meilleurs marqueurs de la
r@
La perte rénale de sodium est responsable d’une déplétion sodée dont contraction du volume extracellulaires sont biologiques : l’hémoconcentra-
la traduction est clinique et biologique [8, 9]. tion et l’hyperprotidémie plasmatique sont très faciles d’accès en routine cli-
te
nique et particulièrement utile en urgence, mais c’est sur la valeur de rénine
ns
plasmatique que la quantité de supplément en chlorure de sodium doit être
Polyurie li
adaptée. En revanche, la concentration d’aldostérone plasmatique n’est pas
ly
La polyurie est un signe d’appel mais elle est inconstante. Elle manque nécessairement élevée, en particulier en cas de déplétion potassique profonde.
La contraction volémique chronique devient un facteur pronostique
ar
toujours dans le syndrome de Gitelman et très fréquemment dans le

pseudo-hypoaldostéronisme de type 1. Elle est conjointement secondaire vital par le biais de l’hypovolémie et du bas débit circulatoire lorsque la
ch
à la dégradation du gradient osmotique corticopapillaire et à l’impossibi- déplétion en sodium est brutalement aggravée par des pertes digestives
lité de concentrer l’urine associée à une fuite exagérée de solutés. Elle est aiguës dues à des vomissements et une diarrhée. La déshydratation aiguë
r
pa
souvent associée à une polydipsie dont le caractère nocturne est anormal avec choc circulatoire peut être la présentation initiale dramatique d’un
chez l’enfant. La perte des urines pendant la nuit, en particulier lorsqu’il syndrome de perte de sel méconnu [4].
5
s’agit d’une énurésie secondaire, c’est-à-dire survenant après l’acquisition

4.
de la propreté, doit attirer l’attention vers une polyurie. Hyponatrémie – élévation de l’urée
.2
Dans sa forme la plus exacerbée, la polyurie a un début anténatal sous la

sanguine
52
forme d’un polyhydramnios. Cette forme très spéciale de polyurie fœtale est
3.
spécifique du syndrome de Bartter. Le poly-hydramnios est probablement

Ces atteintes ont des mécanismes similaires et dépendent du degré de
secondaire à l’émission d’urine fœtale iso-osmotique dont l’eau ne peut plus
19
contraction volémique. L’hyponatrémie est secondaire à la soif induite

être réabsorbée par les parois du chorion et de l’amnios (les urines fœtales
par la contraction volémique et l’excès de rénine circulante ainsi qu’à la
sont normalement hypo-osmotiques et le liquide amniotique en équilibre
is
stimulation volémique de la sécrétion de vasopressine. Les deux méca-

avec le liquide extracellulaire maternel). Il est parfois visible dès la 18e semaine
pu
nismes conjoints entraînent une polydipsie avec un excès d’apport d’eau

de grossesse et doit parfois être drainé à plusieurs reprises avant l’accouche-
libre pour étancher la soif et un excès de réabsorption d’eau libre au
de
ment en raison du retentissement maternel et du risque d’accouchement pré-

niveau de la cellule principale du canal collecteur. Le déséquilibre de
maturé. Immédiatement après la naissance, la polyurie est parfois tellement
volume d’eau libre qui en résulte est responsable de l’hyponatrémie.
nt
importante que le volume quotidien de perfusion hydrosaline nécessaire pour

L’élévation de l’urée plasmatique est directement liée à une stimulation
me
maintenir le malade en vie est supérieur au poids du bébé. Néanmoins, dans

de la réabsorption tubulaire de l’urée par la vasopressine [4].
un petit nombre de cas de poly-hydramnios d’origine tubulaire rénale, la
ge
polyurie néonatale est modérée ou même inexplicablement absente.

Hypokaliémie et alcalose
ar
ch
Retard de croissance Leurs mécanismes sont différents mais hypokaliémie et alcalose sont
le
également secondaires à la déplétion sodée. L’état de contraction volé-

Un retard de croissance staturale et pondérale est constant au cours des
Te
mique se traduit par une stimulation de l’axe rénine-angiotensine-aldo-

déplétions sodées de l’enfant. C’est le signe d’appel le plus fréquent d’un stérone et une activation de la réabsorption sodée dans la cellule
syndrome de perte de sel chez l’enfant. La déplétion sodée a un impact principale du canal collecteur. L’activation de la réabsorption sodée
sur l’appétence et les apports nutritionnels, sur le métabolisme du carti- induit une sécrétion de potassium qui n’est plus régulée et conduit à une
lage de croissance et de son axe hormonal. déplétion en potassium et une hypokaliémie. La déplétion en potassium
induit elle-même une hypersécrétion d’ion hydrogène par la cellule
Contraction du volume extracellulaire intercalaire du canal collecteur en raison de l’expression anormale de la
pompe potassium-proton oméprazole-dépendante dans le but de limiter
Cette atteinte est secondaire à la déplétion en sodium. Le volume extracel- la déplétion en potassium par une réabsorption du potassium de la
lulaire est une solution saline de sodium dont l’osmolalité est étroitement lumière tubulaire. L’alcalose est absente lorsque la perte rénale de sodium
SYNDROME DE PERTE RÉNALE DE SODIUM 81
est secondaire à une anomalie du tubule proximal et une perte associée lysosomes de toutes les cellules de l’organisme. Le gène responsable code
de bicarbonate, en cas d’acidose par défaut de sécrétion distale des ions pour la cystinosine qui est le transporteur de cystine et permet son évacuation
hydrogènes et en cas de pseudo-hypo-aldostéronisme avec une atteinte hors des lysosomes. C’est une maladie systémique et surtout progressive.
primaire de la cellule principale du canal collecteur. Elle ne concerne L’atteinte rénale est généralement la plus précoce. Son début est marqué par
donc que les maladies de l’anse de Henlé (syndrome de Bartter) et celles un syndrome de Fanconi. Dans la forme « infantile » classique, le syndrome
du tubule contourné distal (syndrome de Gitelman) [4]. de Fanconi est précoce et son début est marqué par une polyurie et un retard
de croissance statural qui conduisent à un diagnostic entre 6 et 18 mois de
vie. La cystinose est la cause la plus fréquente de syndrome de Fanconi avant
Syndrome de Fanconi l’âge de 5 ans. La néphropathie de la cystinose progresse systématiquement
Ce syndrome est défini par une association biologique complexe com- vers l’insuffisance rénale chronique. En plus de l’atteinte rénale, la cystinose
prenant un syndrome de perte de sel avec déplétion sodée chronique, touche successivement les yeux, la thyroïde, le pancréas endocrine, les
une acidose métabolique, une déplétion potassique (marquée par une organes génitaux internes, l’appareil respiratoire, les muscles et le système
hypokaliémie) vraisemblablement secondaire à la déplétion sodée, une nerveux central. Un petit nombre de malade n’ont pas de maladie rénale
déplétion en phosphates (marquée par une hypophosphatémie), une apparente et sont diagnostiqués à l’âge adulte sur l’atteinte ophtalmologique.
hypercalciurie, une amino-acidurie, une glycosurie orthoglycémique, Ces malades ont fréquemment des anomalies biologiques qui évoquent un
une protéinurie et un rachitisme « vitamino-résistant » avec une hypocal- syndrome de Fanconi sous une forme cliniquement latente. Le traitement de
cémie en plus de l’hypophosphatémie. Il correspond à l’altération de fond repose sur l’utilisation de la cystéamine qui permet de dériver la cystine
m
intralysosomiale vers le transporteur de la lysine et de limiter l’accumulation
co
toutes les fonctions tubulaires proximales de transport, de transcytose
des protéines et de synthèse de la vitamine D active [9]. intracellulaire de cystine. Néanmoins, le syndrome de Fanconi n’est pas
l.
réversible après la mise en place du traitement et l’évolution vers l’insuffi-
ai
sance rénale terminale est retardée mais pas bloquée. Le traitement sympto-
Pseudo-hypoaldostéronisme de type 1
gm
matique du syndrome de Fanconi et des différentes atteintes d’organe est un
secondaire fardeau pour les malades et les familles en raison de la multiplication excep-
r@
tionnelle des supplémentations nécessaires pour équilibrer la maladie et de la
te
C’est un tableau mimant une insuffisance minéralocorticoïde avec une nécessité d’une prise nocturne de cystéamine. La néphropathie de la cysti-
ns
perte de sel, une acidose métabolique hyperchlorémique et une hyperka- nose ne récidive pas après la greffe de rein [7].
liémie, mais la rénine et l’aldostérone plasmatiques sont très élevées. li Les autres causes d’insuffisances tubulaires proximales sont nom-
C’est le tableau biologique classique du syndrome de levée d’obstacle et breuses. La plupart sont des maladies génétiques avec un contexte extra-
ly
il complique classiquement les pyélonéphrites aiguës et les uropathies rénal assez évident (Tableau 12-I) [9]. Le Tableau 12-II présente toutes
ar
malformatives obstructives ou non chez le très jeune enfant. Il corres- les causes médicamenteuses et toxiques qui représentent la majorité des
ch
pond à l’arrêt fonctionnel du canal collecteur. causes acquises de syndrome de Fanconi [6]. Il faut néanmoins ajouter
r
pa
Approche diagnostique Tableau 12-I Maladies génétiques responsable d’un syndrome de Fanconi
(adapté de [9]).
5
L’approche diagnostique est très souvent celle d’une hyponatrémie. Il

4.
Gène Maladie Principaux signes extrarénaux

faut écarter une hyponatrémie de dilution, rare chez l’enfant, fréquente
.2
chez l’adulte, puis raisonner avec les signes biologiques associés.

GALT
52
Galactosémie Maladie hépatique

Une alcalose hypokaliémique oriente immédiatement vers un syn- et encéphalopathie
3.
drome de Bartter et un syndrome de Gitelman ou vers la prise d’un trai-

tement natriurétique mimant ces deux syndromes. Délétion du génome Syndrome de Pearson Maladie systémique cœur-cerveau
19
mitochondrial Syndrome Kearns-Sayre

Une acidose métabolique évoque avant tout une insuffisance tubulaire
proximale surtout en cas du contexte évident d’un syndrome de Fanconi, une EHHADH
is
Déficit en production d’ATP

acidose tubulaire distale type Albright en cas d’hypokaliémie et d’hypercal-
pu
BCS1 Hépatomégalie, encéphalopathie

ciurie, et un pseudo-hypo-aldostéronisme de type I en cas d’hyperkaliémie. néonatale
de
En cas de syndrome de perte de sel isolée, les diagnostics les plus probables
FAH Tyrosinémie Maladie hépatique
sont les anomalies du développement rénal, les maladies tubulo-interstitielles
nt
génétiques et les intoxications par les anti-inflammatoires non stéroïdiens. ALDOB intolérance au fructose Vomissements, hépatomégalie,
héréditaire hypoglycémie
me
Toutes ces causes sont marquées par un abaissement du débit de filtration

glomérulaire quand le syndrome de perte de sel est cliniquement patent. CTNS
ge
Cystinose Maladie systémique

Les diagnostics différentiels les plus importants à connaître sont par
ar
GLUT2 Fanconi–Bickel Hépatomégalie hypoglycémie

ordre d’âge : la sténose du pylore (perte digestive de sel), la diarrhée chlo-
ch
rée congénitale (perte digestive de sel) et le coup de chaleur chez les OCRL Lowe Cataracte, encéphalopathie
le
malades atteints de mucoviscidose (perte cutanée de sel). Ces situations CLCN5, OCRL Dent Hypercalciurie, néphrocalcinose
miment un syndrome de Bartter.
Te
ATP7B Wilson Insuffisance hépatocellulaire,

encéphalopathie, anneaux
de Kayser-Fleischer
Pathologies VPS33B, VIPAR ARC syndrome Arthrogrypose, thrombocytopathie,
cholestase, déficit immunitaire
Cystinose et insuffisances tubulaires HNF4A MODY1 Hyperinsulinisme néonatal, mutation
proximales R76W avec syndrome de Fanconi
SLC34A1 Ostéomalacie
La cystinose est une maladie génétique rare de transmission autosomique
FoxP3 Déficit immunitaire, auto-immunité
récessive caractérisée par une accumulation progressive de cystine dans les
Tableau 12-II Médicaments et toxiques responsables d’un syndrome de Fan- vent, mais pas exclusivement, à des mutations du canal chlore ClCKb et
coni (adapté de [6]). à la forme classique du syndrome de Bartter dont le mode de découverte
est habituellement une insuffisance staturopondérale, plus rarement une
Dénomination commune complication de l’hypokaliémie : constipation opiniâtre et pseudoparaly-
Classe Indications
internationale sie musculaire.
Les signes du syndrome de Bartter ne sont pas spécifiques et sont en
Agents alkylants Ifosfamide Cancer rapport avec la perte urinaire de sodium et la déplétion sodée : polyu-
Aminosides Gentamicine, amikacine Infection microbienne rie, déshydratation extracellulaire et insuffisance de croissance staturo-
pondérale. Le diagnostic moléculaire repose sur le séquençage des
Anti-épileptiques Valproate de sodium Épilepsie
quatre gènes responsables des formes anténatales du syndrome de
Anti-protozoaires Suramine Trypanosomiase Bartter : cotransporteur sodium-potassium-chlore (NKCC2), canal
Acide Acide fumarique Psoriasis potassium à rectification entrante (KCNJ1, ROMK ou rectifying outer
dicarboxylique medullary potassium channel), canal chlore Kb (CLCNKB ; ClCKb),
Chélateurs du fer Déférasirox Surcharge en fer barttine (BSND) et du canal potassium KCNJ10 (Kir 4.1). Les formes
secondaires à une mutation du canal potassium ROMK ont parfois
NRTI Didanosine, stavudine VIH
une kaliémie normale ou élevée (mais avec une réserve alcaline respec-
NtRTI Ténofovir, adéfovir, VIH, hépatite B, cytomégalovirus tivement normale ou élevée) en raison de l’absence de sécrétion de
m
co
cidofovir potassium dans le canal collecteur. Ces formes peuvent simuler biolo-
giquement un pseudo-hypo-aldostéronisme de type I au cours du pre-
l.
Platine Cisplatine/carboplatine Cancer
mier mois de vie, mais elles en diffèrent par la polyurie anté- et
ai
Salicylés Aspirine Anti-inflammatoire, antalgique
postnatale. Une surdité complète de perception est associée aux formes
gm
Tétracycline Tétracycline dégradée Infection microbienne secondaires à une mutation de la barttine ou à une délétion des deux
r@
Inhibiteurs de la Imatinib Leucémie myéloïde chronique canaux chlore ClCKa et ClCKb. Les formes génétiques associées à une
tyrosine kinase mutation du canal potassium KCNJ10 présentent aussi une ataxie, une
te
Métaux lourds Mercure, cadmium, cuivre Intoxication accidentelle épilepsie et une surdité neurologique.
ns
Le traitement en période néonatale est particulier au syndrome de
Natriurétique Acétazolamide Traitement médical du glaucome li
et de l’hypertension Bartter [1]. Les apports hydriques et sodés nécessaires pour équilibrer
ly
intracrânienne l’hydratation extracellulaire dépassent largement les valeurs habituelles
et peuvent atteindre 750 ml/kg/jour d’eau et 50 mmol/kg/jour de
ar
sodium. En pratique, il ne faut pas fixer de limite supérieure et appor-

ch
ter les quantités nécessaires pour équilibrer l’hydratation extracellu-

une courte liste de maladies qui peuvent se compliquer d’un syndrome laire. Les volumes à perfuser imposent le plus souvent la pose précoce
r
de Fanconi : carence en vitamine D, rachitisme carentiel, maladie des d’une voie veineuse centrale dès les premières heures de vie et la consta-
pa
chaînes légères monoclonales de signification indéterminée, maladie de tation de la polyurie néonatale. Les apports de potassium ne devraient
Sjögren.
5
en principe pas être nécessaires si la déplétion sodée est bien compen-

4.
sée. Il en est autrement dans la pratique. Ils sont variables en fonction

Syndrome de Bartter et pathologie
.2
du gène impliqué : ils ne sont parfois pas nécessaires dans les formes
secondaires à une mutation du canal potassium ROMK et peuvent
52
de l’anse de Henlé atteindre 50 mmol/kg/jour dans les formes les plus graves [1]. Le trai-
3.
tement par indométacine est débuté par prudence après la période

La forme la plus emblématique du syndrome de Bartter est la forme
19
postnatale (il n’y a pas de consensus sur le sujet) et permet de réduire

anténatale. Le poly-hydramnios est le plus commun des modes de pré- sensiblement la perte de sel et les supplémentations. En plus, dans la
is
sentation du syndrome de Bartter. Il débute entre la 18e et la 30e semaine majorité des formes génétiques, l’évolution est souvent marquée par
de grossesse. L’échographie fœtale retrouve parfois une dilatation des
pu
une amélioration partielle au cours des premiers mois de vie, probable-

cavités rénales et une vessie agrandie mais avec une vidange normale et ment en raison de la maturation du canal collecteur et d’une meilleure
de
des parois fines. L’analyse biochimique du liquide amniotique montre réponse à l’aldostérone et à l’angiotensine 2. Les apports de sodium
des concentrations élevées de chlore et d’aldostérone. Des ponctions éva- peuvent être ramenés à 10 à 15 mmol/kg/jour et les apports hydriques
nt
cuatrices itératives de liquide amniotique sont souvent nécessaires en à 250 à 300 ml/kg/jour et sont compatibles avec une supplémentation
me
raison du syndrome compressif chez la mère. Elles sont souvent compli- par voie orale. Les formes secondaires à une mutation de la barttine ou
ge
quées par une naissance prématurée. La prescription d’indométacine à la une délétion chromosomique emportant les deux canaux chlore
dose de 0,5 à 1 mg/kg en deux prises orales permet parfois de prévenir la
ar
ClCKa et ClCKb ne s’améliorent pas nécessairement avec le temps et

récidive de l’hydramnios après une ponction évacuatrice, mais elle pré- nécessitent la mise en place d’une gastrostomie en relais de la voie vei-
ch
sente deux dangers principaux pour le fœtus : le risque de fermeture du neuse centrale pour permettre un gavage hydrosalin continu sur
le
canal artériel avec une mort fœtale subite, en particulier après la 24 heures pendant plusieurs mois ou années. Plus habituellement,
Te
35e semaine, et des lésions ischémiques du tube digestif qui aggravent le passé l’âge de l’alimentation complètement diversifiée et autonome,
risque d’entéropathie ulcéronécrosante postnatale lié à la prématurité. une majorité de ces enfants peuvent être équilibrés avec une alimenta-
Une surveillance échographique bihebdomadaire du fœtus doit être mise tion très salée. L’hypokaliémie secondaire à la déplétion sodée est
en œuvre pour vérifier l’ouverture du canal artériel et l’état du tube diges- d’autant plus facile à contrôler que les apports alimentaires de sodium
tif. Après la naissance, la polyurie survient dès les premières heures de vie sont élevés et bien supportés. La néphrocalcinose est habituelle et en
chez ces malades et peut atteindre 10 ml/kg/heure dès les premières rapport avec l’hypercalciurie chronique. Des calculs oxalocalciques
24 heures [10]. Dans quelques cas avec un début anténatal, la polyurie peuvent parfois compliquer l’évolution de la maladie. À long terme,
débute après la période postnatale et peut être suffisamment modérée une progression vers l’insuffisance rénale chronique a été décrite dans
pour parfois passer inaperçue. Les signes et le diagnostic sont parfois les cas avec une mutation de la barttine et en particulier chez les
retardés dans la vie de plusieurs années. Ces formes correspondent sou- malades dont l’hydratation a été difficile à équilibrer.
SYNDROME DE PERTE RÉNALE DE SODIUM 83
Syndrome de Gitelman et pathologie tiques, qui sont en fait des natriurétiques, miment une pathologie géné-
tique de la réabsorption du sodium : l’acétazolamide est compliqué par
de la convolution distale une insuffisance tubulaire proximale, le furosémide par un pseudosyn-
drome de Bartter, l’hydrochlorothiazide par un syndrome de Gitelman,
C’est un syndrome de Bartter à qui il manque la polyurie. Cette et le modamide par un pseudo-hypo-aldostéronisme [15]. Par ailleurs,
absence explique le retard du diagnostic, très souvent fait à l’âge adulte. les aminosides peuvent provoquer un syndrome de perte de sel mimant
Sur le plan biologique, la forme typique comporte une hypomagnésémie un syndrome de Bartter en période néonatale [14]. Enfin,
et une hypo-uricémie qui sont en fait inconstantes. Le retard de crois- l’amphotéricine B, par son effet toluène perturbe le fonctionnement de
sance statural est fréquent mais n’est souvent pas suffisamment évident tous les segments tubulaires et donne une déplétion sodée et potassique
pour provoquer le diagnostic. Les malades sont particulièrement exposés parfois très sévère [13]. Le Tableau 12-II rappelle les causes toxiques de
aux manifestations de l’hypokaliémie qui sont exacerbées par syndrome de Fanconi.
l’hypomagnésémie : crampes et pseudoparalysie musculaire, constipa-
tion, signe de Chvostek [5]. Causes non rénales
Un syndrome de perte de sel expliquant parfois une hyponatrémie pro-
Pseudo-hypoaldostéronisme de type 1 fonde a été décrit dans les hypertensions intracrâniennes et serait dû à une
et pathologie du canal collecteur hypersécrétion du BNP (brain natriuretic peptide). Cette entité reste très
m
discutée et l’hypothèse d’un syndrome d’antidiurèse inappropriée doit être
co
soigneusement éliminée [3]. L’hypothyroïdie est une cause de perte rénale
sive liée à des mutations des sous-unités α, β et γ du canal sodium épithé-
Deux formes génétiques sont décrites : une forme autosomique réces-
l.
de sel avec alcalose hypokaliémique chez l’adulte [2].
ai
lial (SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G) et une forme moins rare de type
autosomique dominante liée à des mutations du récepteur minéralocor-
Traitements
gm
ticoïde (NR3C2). Dans les deux cas, il n’y a pas de poly-hydramnios, pas
r@
de prématurité, pas de polyurie néonatale, mais des vomissements, une
Le traitement premier est la supplémentation en chlorure de sodium
te
stagnation de la croissance staturopondérale, une somnolence et des
signes de déshydratation extracellulaire. Les désordres ioniques sont sou- et la consommation de sel alimentaire. Il n’y a pas de quantité recom-
ns
vent impressionnants et rassemblent une hyperkaliémie, une hyponatré- mandée. La supplémentation en sodium doit être suffisante pour main-
mie avec des protides totaux élevés et une acidose métabolique (dite de
li
tenir le volume extracellulaire et normaliser la concentration de rénine
ly
type IV dans la classification des acidoses tubulaires). Les formes autoso- plasmatique. Il est souhaitable d’habituer les malades à des règles diété-
tiques dès le plus jeune âge : alimentation très salée, sel, glutamate et
ar
miques récessives peuvent être compliquées par une détresse respiratoire

néonatale par trouble de la résorption du liquide alvéolaire et des infec- sauce soja en libre accès, paillettes de fleur de sel entre les repas, aliments
ch
tions bronchopulmonaires à répétition pendant les premières années de végétaux riches en potassium (légumineuses, pâtes, riz, pomme de terre,
vie. Cette maladie peut être confondue avec une mucoviscidose, d’autant noyaux, fruits sec, etc.). En pratique, les problèmes de tolérance digestive
r
ont une fréquence proportionnelle à la dose de chlorure de sodium et un

pa
que la concentration sudorale de chlore est très élevée. Habituellement,

la concentration d’aldostérone plasmatique atteint 1000 à 10 000 fois la apport quotidien de 50 g est le maximum qui peut être attendu des
5
valeur normale du nouveau-né [17]. malades. Une valeur de rénine plasmatique comprise entre 1 et 10 fois la
4.
normale (en position debout) paraît raisonnable dans les syndromes de

.2
perte de sel les plus sévères [4].

Autres causes de perte rénale de sel Tous les malades avec une perte rénale de sel n’ont aucune réserve de
52
sodium et sont sujets à des épisodes graves de déshydratation en cas de

3.
Acidose d’Albright gastro-entérite et de troubles digestifs. Des malades sont morts faute
19
Cette acidose est traitée dans un autre chapitre. La perte de sel est secon- d’une perfusion salvatrice. La règle qui doit être systématiquement adop-
daire à l’acidose et explique la déshydratation, la déplétion sodée et tée est de perfuser ces malades avec du sérum physiologique dès le début
is
l’hypokaliémie malgré l’acidose hyperchlorémique. Elle est complètement des troubles digestifs et jusqu’à leur résolution, sans autre forme de procès.
réversible dès que la supplémentation en bicarbonate est débutée [12].
pu
Les malades et les parents d’enfants malades doivent en être informés.

Le traitement par indométacine (1 à 3 mg/kg/jour) ou par ibuprofène
de
Maladies tubulo-interstitielles chroniques (10 à 30 mg/kg/jour) est difficile à manier dans la période néonatale. Il
expose à des complications digestives graves telles qu’une entéropathie
nt
Un syndrome de perte de sel peut être également au premier plan

d’une néphronophtise. L’hyponatrémie qui en résulte est très souvent le ulcéronécrosante ou des hémorragies qui mettent en jeu la vie du malade
me
signe d’appel diagnostique. L’altération du débit de filtration gloméru- lorsqu’il est donné en phase de déshydratation sévère. C’est un appoint
ge
laire est un signe d’orientation important. Toutes les maladies génétiques indispensable pour limiter les apports en sodium, contrôler la déplétion
ar
touchant les gènes du cil peuvent être associées à un syndrome de perte sodée et limiter la polyurie. Son utilisation au très long cours pendant
de sel [16]. plusieurs dizaines d’années doit rester soumise à une surveillance étroite
ch
de la fonction rénale [4].

le
Hypoplasie-dysplasie rénale et malformations

Te
urinaires BIBLIOGRAPHIE
Toutes les anomalies du développement rénal associées ou non à des
malformations des voies urinaires peuvent être compliquées par un syn- 1. Azzi A, Chehade H, Deschenes G. Neonates with Bartter syndrome
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m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
ly
ar
ch
r
pa
5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
CONTRÔLE RÉNAL DE L’ÉTAT 13
ACIDE-BASE EN SITUATION
NORMALE
Jean-Philippe Bertocchio, Dominique Eladari
Introduction
m
co
l.
Le contrôle de l’état acide-base est indispensable à la vie. La valeur du
limites étroites (7,40 ± 0,02). Un pH < 7,37 traduit une accumulation

pH (= –log10[H+]) du milieu extracellulaire est maintenue dans des
ai
gm
excessive de protons (H+) dans l’organisme (acidose), alors qu’un pH
r@
> 7,43 (alcalose) traduit une déplétion en H+ (ou une accumulation
te
d’anion hydroxyle, OH–). Plusieurs phénomènes peuvent contribuer à
perturber l’état acide-base en situation physiologique. L’organisme doit
ns
faire face d’une part à une charge acide quotidienne volatile (environ li
13 000 mmol/j) produite par le métabolisme cellulaire et éliminée par la
ly
ventilation alvéolaire (sous forme de CO2), et d’autre part à une charge
acide non volatile (environ 1 mmol de H+/kg/j chez un individu adulte
ar
ayant une alimentation occidentale [14]) qui est due principalement au

ch
catabolisme des protéines riches en acides aminés soufrés (comme la
Méthionine → glucose + urée + SO42– + 2 H+

méthionine et la cystéine) ou cationiques (comme l’arginine et la lysine).
r
pa
Arginine → glucose (ou CO2) + urée + 2 H+

5
Le premier mécanisme de défense contre cette charge en acides fixes

4.
est constituée par les systèmes tampons de l’organisme (en général, la

.2
forme basique d’un acide faible permet de capter des H+, ce qui limite les
52
variations de pH) : ils sont extracellulaires, intracellulaires et osseux. Par

exemple, le principal tampon extracellulaire est constitué par le couple
3.
bicarbonate/acide carbonique (HCO3–/H2CO3).

19
Les systèmes tampons sont en quantité limitée dans l’organisme ; ils

seraient rapidement épuisés en l’absence d’élimination des H+ en quan-
is
tité équimolaire à celle ayant été titrée par les tampons, et donc à terme
pu
à celle produite. Chez l’homme, cette fonction d’élimination est assurée

par le rein, ce qui permet la régénération des tampons consommés, en
de
particulier du HCO3–. Par ailleurs, le rein doit également assurer la réab-

Figure 13-1 Homéostasie acide-base et alimentation. L’alimentation occi-
nt
sorption des 4400 mmol de HCO3– filtrés afin d’éviter une déplétion de

l’organisme en tampon par fuite dans les urines (Figure 13-1). dentale apporte plus de protons (H+) que d’agents alcalins comme le
me
bicarbonate (HCO3–). Le rein est l’organe de la régulation de l’état acide-

ge
base : il excrète la charge acide quotidienne principalement sous forme

Comportement rénal d’ammonium (NH4+) et réabsorbe et régénère du HCO3–.
ar
ch
Le pH minimal de l’urine étant de 4,4, et le volume urinaire journalier

le
excédant rarement 2 litres/j, la quantité d’ions H+ excrétés sous forme phosphate étant principalement modulée par les apports en phosphates
Te
libre est négligeable (< 50 μmol/j). Le rein doit donc excréter les ions H+ et peu par l’état acide-base [20]. La quantité d’ions H+ excrétés sous
sous une forme associée à un tampon urinaire comme les phosphates, forme d’AT n’est cependant pas négligeable (de l’ordre de 20 mEq/j).
l’acide urique, et d’autres (qui vont représenter l’acidité titrable [AT]) ou
comme l’ammoniac qui, après titration d’un proton, va former l’ion Comportement rénal du bicarbonate
ammonium (NH4+). Ainsi, l’excrétion nette d’acide (ENA) est représen-
tée par UNH4V + UATV – UHCO3V, où V représente le débit urinaire et Le glomérule filtre librement une quantité importante de HCO3–
(HCO3–) = [HCO3–]plasmatique × DFG, soit environ 4400 mmol/j chez

donc UNH4V représente l’excrétion urinaire de NH4+, UATV celle d’AT et (qui est donc susceptible d’être perdue dans l’urine) : Charge filtrée
UHCO3V celle de HCO3– [7]. En situation normale, la quantité de
HCO3– excrétés dans l’urine est négligeable et celle de NH4+ représente un adulte sain. L’ultrafiltrat glomérulaire a un pH de 7,25, une PCO2
le principal paramètre régulable de l’excrétion d’acide fixe, l’excrétion de de 60 mmHg et une concentration moyenne de HCO3– de 24 mmol/l
(Figure 13-2). Le tubule proximal (TP) joue un rôle majeur en réabsor- de son cheminement le long du TCP, la concentration en HCO3– du
bant environ 80 % du HCO3– filtré, afin d’éviter une perte rénale [18]. fluide tubulaire chute de 24 à environ 8 mmol/l, ce qui – compte tenu
Dans sa partie contournée (le TCP), les cellules épithéliales acidifient de la réabsorption d’eau – correspond à une réabsorption nette du
le fluide tubulaire, principalement grâce à l’échangeur Na+/H+ apical HCO3– filtré qui représente aux alentours de 85 % environ de la charge
(NHE3) et en moindre proportion (environ 30 %) à une pompe H+- filtrée ; cette valeur est probablement limitée en raison de la rétrodiffu-
ATPase apicale : le pH du fluide tubulaire chute jusqu’à une valeur sion du HCO3– par la voie paracellulaire [1]. La réabsorption de
d’environ 6,7. La sécrétion d’ions H+ dans la lumière entraîne alors la HCO3– se poursuit en aval du TCP dans la partie droite du TP (pars
formation d’une molécule de H2CO3 (puisque la concentration lumi- recta), mais la capacité d’acidification de cet autre segment est bien
nale de HCO3– est élevée), dissociée en H2O et CO2 par une anhydrase moins importante que celle du TCP (réabsorption d’environ 5 % du
carbonique (AC) de type IV (AC-IV) présente à la face luminale de la HCO3– filtré).
membrane apicale du TCP [17]. Le CO2 formé diffuse dans le sens de La concentration en HCO3– s’élève de nouveau dans la branche fine
son gradient de concentration (à l’intérieur de la cellule) où il est descendante du fait de la réabsorption d’eau et de l’absence de réabsorp-
ensuite converti en ions H+ et HCO3– dans le cytosol grâce à une autre tion de HCO3– dans ce segment. Ainsi, la concentration en HCO3– du
AC, de type II (AC-II) exprimée de façon quasi ubiquitaire dans le fluide tubulaire mesurée par microponction à la pointe de l’anse atteint
cytosol de l’ensemble des cellules du néphron. Le HCO3– est alors de nouveau 20 à 25 mmol/l (voir Figure 13-2). Le HCO3– n’ayant pas
expulsé à travers la membrane basolatérale par la protéine NBCe1 qui été réabsorbé par le TP est alors majoritairement (environ 10-15 % du
assure un cotransport électrogénique Na+-3HCO3– (Figure 13-3). Lors HCO3– filtré) et activement réabsorbé dans la branche large ascendante
m
co
de l’anse de Henle (BLA). Les mécanismes moléculaires identifiés dans
cette partie du néphron sont proches de ceux impliqués dans le TCP. Par
l.
ailleurs, NHE1, présent au pôle basolatéral, stimule l’activité de NHE3,
ai
présent au pôle apical, et participe ainsi à la réabsorption de HCO3–
gm
(voir Figure 13-3) [10]. Participe aussi un échangeur d’anions, présent
r@
au pôle basolatéral (SLC4A2, ou AE2). L’adaptation de la capacité de
réabsorption de ce segment permet ainsi le maintien d’une charge déli-
te
vrée en HCO3– fixe aux segments d’aval qui terminent la réabsorption de
ns
HCO3– : tube contourné distal (TCD), tube connecteur (CNT) et canal
li
collecteur (CC).
ly
Compte tenu de la réabsorption en amont, le fluide tubulaire délivré
au néphron distal a une concentration de HCO3– faible (de l’ordre de
ar
5 à 7 mmol/l) et un pH acide (6,5 à 6,7). Les rôles de cette partie ter-

ch
minale sont de réabsorber le HCO3– qui a échappé à la réabsorption en

amont, et d’acidifier l’urine en titrant les tampons dont le NH3 (qui
r
sera excrété sous forme de NH4+). Selon les conditions métaboliques, le

pa
tubule distal superficiel peut réabsorber ou sécréter du HCO3–. Ce seg-

5
ment est hétérogène et comprend en fait trois segments de néphron

4.
distincts : le TCD, caractérisé par l’expression apicale du cotranspor-

.2
teur Na+-Cl– sensible aux thiazidiques, et le CNT, qui relie le TCD au

CC initial (CCI). Ces deux derniers segments (CNT et CCI) ont une
52
composition cellulaire hétérogène avec des cellules intercalaires (trans-

3.
portant H+ et HCO3–) mélangées à des cellules du CNT ou à des cel-

19
lules principales (dans le CCI) ; ils sont donc fréquemment assimilés

au CC cortical pour leurs caractéristiques morphologiques et fonction-
is
nelles. Le CC possède deux segments différents : le CC cortical et le

pu
CC médullaire. Cet épithélium a une perméabilité paracellulaire parti-

culièrement faible, lui permettant d’établir un gradient de protons
de
entre l’interstitium et la lumière pouvant atteindre 3 unités de pH sans

pour autant générer un flux significatif de rétrodiffusion de H+ ou de
nt
HCO3–, expliquant par là le pH urinaire minimal qu’il n’est pas pos-

me
sible de dépasser. Les fonctions de sécrétion ou d’absorption de HCO3–

ge
sont assurées par les cellules intercalaires : les cellules α – assurant une
ar
sécrétion de H+ – expriment une pompe H+-ATPase apicale, une iso-

Figure 13-2 Concentrations de bicarbonate et d’ammonium le long du forme rénale d’un échangeur Cl–/HCO3– basolatéral (kAE1), et des
ch
néphron. a) Le bicarbonate (HCO3–) est librement filtré dans le glomé-

protéines Rh apicales (Rhcg) et basolatérales (Rhcg et Rhbg) ; les cel-
le
rule : l’urine primitive contient une concentration de HCO3– équimolaire à

lules β – assurant une sécrétion de HCO3– – expriment une pompe
celle du plasma. La réabsorption iso-osmotique de 85 % du HCO3– filtré
Te
drine) ; et, enfin, les cellules non-α et non-β (ou cellules γ) expriment
dans le tube contourné proximal donne une concentration intraluminale H+-ATPase basolatérale et un échangeur Cl–/HCO3– apical (pen-
très faible à l’arrivée dans l’anse de Henle. La réabsorption importante
d’eau dans la branche descendante de l’anse conduit à une augmentation une H+-ATPase et la pendrine à leur membrane apicale [6]. La pompe
de la concentration dans le fluide tubulaire de la pointe de l’anse de H+-ATPase exprimée dans le CC est quasi identique à toutes les H+-
Henle. La réabsorption dans la branche large ascendante de l’anse conduit ATPases vacuolaires, excepté le fait qu’elle possède une sous-unité spé-
à un abaissement de la concentration tubulaire de HCO3– qui sera nulle (en cifique de l’isoforme rénale (ATP6V1B1). L’ion HCO3– généré dans la
régime occidental) à la sortie du canal collecteur. b) Grâce à sa conforma- cellule lors de la sécrétion apicale de H+ par ces pompes est transporté
tion originale, l’anse de Henle permet la création d’un gradient corticomé- à travers la membrane basolatérale de ces cellules par kAE1. Le Cl– est
dullaire de ammonium/ammoniac (NH4+/NH3) qui permettra l’adaptation lui-même recyclé par un canal Cl– basolatéral permettant un fonction-
de l’excrétion de NH4+, principal élément de l’excrétion nette acide. nement soutenu de cet échangeur (voir Figure 13-3).
CONTRÔLE RÉNAL DE L’ÉTAT ACIDE-BASE EN SITUATION NORMALE 87
Urine Sang Urine Sang

+
ADP Na CO2 + H2O
HCO3− + H+ ATP
Na+
ATP ATP
HCO3− + H+ ADP K+ H2CO3
Cl− ADP K+
NHE3/8 + HCO3− AC-II
H + HCO3− Pds ATP
Na+ NBC1 H+
HCO3− + H+
H2CO3 Na+ ADP
H2CO3
AC-IV CC Cellule intercalaire β
AC-II − + Vte
CO2 CO2
TCP Cl−
Pds
HCO3− Na+
ATP
m
Urine Sang ADP
co
ADP
ADP Na+ K+
H+
l.
HCO3− +H + ATP
ATP
ai
ATP
ADP Cellule intercalaire
HCO3− +H +
gm
K+ non-α non-β
− +
Vte
r@
NHE3/2 H+ + HCO3− HCO3− Na+
CO2 + H2O ATP
te
Na+ AE2 ADP K+
ns
H2CO3
H2CO3 Cl− Cl−
AC-IV H2CO3 li H+
ADP AC-II
kAE1
AC-II ATP
ly
K+ HCO3−
CO2 CO2 H+ + HCO3−
ar
ADP Cl−
BLA
ch
KCC4
ATP
H+ K+
Cellule intercalaire α
r
pa
Figure 13-3 Comportement rénal du bicarbonate. Dans la lumière du tube contourné proximal (TCP), le bicarbonate (HCO3–) se couple à un proton
(H+), sécrété par un échangeur sodium (Na+)-H+ (NHE3 et 8) ou une H+-ATPase, pour donner un acide carbonique (H2CO3) qui, grâce à l’anhydrase
5
4.
carbonique de type IV (AC-IV), est déshydraté en CO2 qui diffuse à l’intérieur de la cellule. L’AC-II le réhydrate en H2CO3 pour être ensuite déprotoné
en HCO3–. Le cotransporteur électrogénique basolatéral NBC1 transporte alors 3 molécules de HCO3– pour une de sodium (Na+). Dans la branche large
.2
ascendante de l’anse de Henle (BLA), à la face apicale de la cellule épithéliale, le même mécanisme se produit mais favorisé par la présence apicale
52
(Cl–). Dans le canal collecteur (CC), trois types cellulaires peuvent être présents. La cellule intercalaire α (principalement présente lors de l’adaptation
d’échangeurs NHE3 et 2. À la membrane basolatérale, l’échangeur d’anion AE2 permet le transport de HCO3– vers l’interstitium en échange de chlore
3.
basolatéral kAE1. La cellule intercalaire β (principalement présente lors de l’adaptation à une charge alcaline) réabsorbe activement des H+ via une H+-
à une charge acide) sécrète activement des H+ via une H+-ATPase apicale et réabsorbe des ions HCO3– en échange de Cl– par un échangeur d’anion
19
ATPase basolatérale et sécrète des ions HCO3– en échange de Cl– via la pendrine (Pds) apicale. Les cellules intercalaires non-α et non-β ont un phéno-
is
type intermédiaire : elles expriment la Pds et la H+-ATPase à la membrane apicale.

pu
de
Comportement rénal de l’ammonium/ cellulaire, la sécrétion de H+ s’accompagne d’une diffusion transmem-

nt
branaire de NH3 qui peut ainsi être maintenu dans la lumière tubulaire
me
ammoniac sous forme de NH4+.

ge
La BLA réabsorbe une majorité du NH4+ sécrété dans la lumière du

ar
La charge quotidienne d’acides fixes est principalement éliminée par TCP, ce qui lui permet de contrôler l’excrétion acide terminale qui aura
voie rénale sous la forme de NH4+. Le TP synthétise la quasi-totalité du lieu en aval, dans le CC. Les caractéristiques fonctionnelles et morpholo-
ch
NH4+ qui est excrété dans l’urine terminale [9] : à partir de la glutamine, giques de l’anse de Henle lui permettent de réabsorber activement et
le
les mitochondries des cellules épithéliales donnent deux molécules de d’accumuler dans l’interstitium les solutés, dont le NH3/NH4+. La réab-
Te
NH3 et une molécule d’α-cétoglutarate dont le métabolisme (à l’inté- sorption de NH4+ par la BLA, couplée aux mécanismes de concentration
rieur de la mitochondrie et dans le cytosol) donne deux molécules de à contre-courant du néphron, permet la création d’un gradient cortico-
HCO3– (voir Figure 13-4) [4]. Par ailleurs, l’acidification du fluide tubu- papillaire de NH3/NH4+ (voir Figure 13-2). En créant et ajustant le gra-
laire dans le TCP (voir ci-dessus) permet la titration (sous leur forme dient corticopapillaire de NH3/NH4+, la BLA détermine la sécrétion
acide) des tampons urinaires, composants de l’AT, et la sécrétion d’ions passive et donc la disponibilité du NH3 dans l’urine terminale, régulant
NH4+ (NH3 + H+) dans le fluide urinaire. En effet, dans la partie initiale ainsi l’ENA par le rein. L’importance relative de la réabsorption de NH3/
du TCP (où le fluide tubulaire a un pH encore proche de celui du NH4+ dépend de la perméabilité relative de l’épithélium à NH3 et à NH4+
plasma), l’échangeur NHE3 exporte directement le NH4+ vers la lumière ainsi que de leurs gradients transépithéliaux de concentration. Comme
en fonctionnant sur le mode d’échange Na+/NH4+ [23]. Dans la partie indiqué précédemment, le fluide de la pointe de l’anse est plus alcalin
terminale du TCP, où le fluide tubulaire a un pH inférieur au pH intra- qu’à la fin du TP, ce qui favorise la réabsorption passive de NH3. Cepen-
Urine Sang Urine Sang

ADP HCO3− CO2 + H2O
H+
ATP NBC1
H2CO3
NH3 NH3 + α-cétoglutarate Na+ −
Cl
H+ AC-II ATP
Pds
NHE3/8 H+
glutamine HCO3− + H+
Na+ ADP
NH4+ Na+
ATP
CC Cellule intercalaire β
NHE3/8 − + Vte
ADP
Na+ K+ Na +
TCP
Na+
ATP
H2O
m
co
Urine Sang ADP
K+
l.
Na+
ATP
ai
Na+
K+
gm
K+/NH4+ NKCC2 ADP Cellule principale
NH4+ K+ − +
Vte
r@
2Cl− Na+ CO2 + H2O
te
NHE4
ns
H2CO3
NH4+ Cl−
li ADP AC-II kAE1
NH3
ly
+ H+ H+ + HCO3− HCO3−
K+ HCO3−
ar
H+ + ATP
ch
NBCn1
NH3
Rhcg Rhcg
Na+
BLA Cellule intercalaire α
r
pa
NH4+
5
4.
Figure 13-4 Comportement rénal de l’ammoniac/ammonium. Les cellules du tube contourné proximal (TCP) forment, à partir de la glutamine principa-
.2
lement, de l’ammoniac (NH3) et de l’α-cétoglutarate puis du bicarbonate (HCO3–). Le cotransporteur basolatéral NBCe1 transporte alors 3 molécules de
HCO3– pour une de sodium (Na+). Le NH3 peut diffuser librement dans la lumière tubulaire à travers la membrane apicale et lier un proton (H+) sécrété
52
par une H+-ATPase et/ou un échangeur sodium (Na+)-H+ (NHE3 et 8) et donner de l’ammonium (NH4+). Dans la branche large ascendante de l’anse de
3.
Henle (BLA), à la face apicale de la cellule épithéliale, le cotransporteur Na+-K+-2Cl– (NKCC2) réabsorbe NH4+ à la place du K+. NH4+ peut être échangé
19
l’interstitium. Dans le canal collecteur (CC), la cellule intercalaire α (principalement présente lors de l’adaptation à une charge acide) sécrète activement
au niveau basolatéral contre du Na+ via NHE4. Dans le cytosol, NH4+ peut être déprotoné et le NH3 peut diffuser à travers la membrane basale dans
is
des H+ via une H+-ATPase apicale et réabsorbe des ions HCO3– en échange de Cl– par un échangeur d’anion kAE1 basolatéral. Des canaux présents aux
La cellule intercalaire β (principalement présente lors de l’adaptation à une charge alcaline) réabsorbe activement des H+ via une H+-ATPase basolaté-
pôles apical et basolatéral (Rhcg) favorisent la diffusion de NH3 depuis l’interstitium vers la lumière tubulaire ; il s’associe à un H+ pour donner un NH4+.
pu
de
rale et sécrète des ions HCO3- en échange de Cl– via la pendrine (Pds) apicale. Les cellules intercalaires non-α et non-β ont un phénotype intermédiaire :
elles expriment la Pds et H+-ATPase à la membrane apicale. L’activité de la cellule principale est indispensable afin de créer/maintenir une différence de
nt
potentiel transépithélial, lumière négative, et favoriser la sécrétion de H+.

me
ge
ar
dant, il existe aussi une réabsorption d’ions NH4+ qui sont majoritaire- La sécrétion terminale de NH4+ par le CC repose sur la diffusion vers
pompe H+-ATPase des cellules intercalaires α. La diffusion du NH3 est

ment (à 65 %) transportés par le cotransporteur Na+-K+-2Cl– (NKCC2), la lumière du NH3, couplée à la sécrétion active d’un ion H+ par la
ch
où le NH4+ se substitue au K+. Le reste (35 %) est réabsorbé par la voie

le
paracellulaire passive en raison du voltage transépithélial positif (vers la par ailleurs favorisée dans le CC par l’absence d’AC luminale. En effet,
Te
ATPase des cellules intercalaires α crée un pH luminal acide qui favorise

lumière), engendré par la réabsorption de NaCl, dépendant elle-même dans ces conditions, la sécrétion luminale d’ion H+ par la pompe H+-
du cotransporteur Na+-K+-2Cl–. Par ailleurs, la membrane apicale de la
BLA apparaît en fait très majoritairement franchie par le NH4+ plutôt la formation de NH4+ à partir de H+ + NH3, et cette titration de NH3
que par le NH3 (auquel elle est quasi imperméable) [11]. La sortie baso- permet le maintien du gradient de concentration favorisant la diffusion
latérale de NH4+ est assurée en partie par l’échangeur Na+/H+ basolatéral du NH3 de l’interstitium vers la lumière tubulaire. Par ailleurs, la proté-
intercalaires α facilite la diffusion transépithéliale de NH3. Une autre

(NHE4) au sein duquel NH4+ se substitue au H+ [2]. La membrane baso- ine Rhcg exprimée aux membranes apicale et basolatérale des cellules
latérale de la BLA exprime également un cotransporteur Na+-HCO3–
électroneutre (NBCn1) : il permet l’entrée intracellulaire de HCO3– qui, protéine de la même famille Rh (Rhbg) est également exprimée à la face
grâce au transfert d’un H+ depuis un NH4+, libère un NH3 qui, lui, peut basolatérale des cellules du CC, mais son rôle reste inconnu
diffuser librement dans l’interstitium à travers la membrane basolatérale. (voir Figure 13-3).
CONTRÔLE RÉNAL DE L’ÉTAT ACIDE-BASE EN SITUATION NORMALE 89
Déterminants du comportement pH urinaire (< 5,3), alors que le débit urinaire de NH4+ augmente ainsi
que celui (plus modérément) de l’AT [24]. En quelques heures, l’excès de
rénal H+ doit être éliminé et la concentration plasmatique de HCO3– revenue
à la normale. Si la charge acide est plus prolongée (plusieurs jours), la
L’hormone minéralocorticoïde (aldostérone) a un effet direct sur l’équi- concentration plasmatique de HCO3– demeure basse, l’excrétion uri-
ATPase des cellules intercalaires α. Ainsi, un déficit sélectif en aldostérone

libre acide-base en augmentant la sécrétion d’ions H+ par la pompe H+- naire de NH4+ augmente ainsi que celle de l’AT (mais en moindre
mesure) ; en revanche, le pH urinaire peut être supérieur à 5,5 en raison
est associé à une acidose métabolique d’origine rénale alors qu’un excès de l’augmentation importante du débit de NH3 délivré au CC.
d’aldostérone entraîne une alcalose métabolique, elle aussi d’origine rénale. Ces adaptations rénales à une charge acide (et à l’acidose) peuvent être
Par ailleurs, dans ces situations, il existe aussi une modulation de l’ENA par expliquées, au moins en partie, par la diminution de la charge filtrée en
deux autres déterminants (mais qui ne peuvent expliquer à eux seuls l’effet HCO3– (en raison de la diminution de la concentration plasmatique de
de l’aldostérone) : la kaliémie et le volume extracellulaire. Une déplétion en HCO3–), l’augmentation de la production de NH3 par le TP [9], l’aug-
potassium est associée à une augmentation de l’acidification de l’urine dans mentation de la phosphaturie (par une diminution de la réabsorption des
le TCP (et donc une augmentation de la réabsorption de HCO3–). En phosphates dans le TCP) et par la stimulation directe de la sécrétion
relatif de cellules intercalaires α augmente alors que le nombre total des

effet, l’hypokaliémie (induite par la perte rénale) entraîne une diminution d’aldostérone. Par ailleurs, lors d’une charge acide prolongée, le nombre
du pH intracellulaire des cellules épithéliales du TCP car les ions H+ rem-
de cellules β en cellules α [21]. La plasticité phénotypique des cellules

placent les ions K+ dans le cytosol. Cette acidification intracellulaire est un cellules intercalaires demeure stable suggérant une transdifférenciation
m
puissant stimulant de NHE3. La réabsorption de HCO3– est aussi modu-
co
lée par le volume extracellulaire : l’expansion volémique l’inhibe [13]. Cet intercalaires est dépendante de la hensin (une protéine de la matrice
l.
effet est probablement dû à une diminution de la réabsorption de NaCl et extracellulaire) qui, dans sa forme polymérisée et en association avec la
ai
lules intercalaires β en α pour s’adapter à une charge acide et augmenter
NaHCO3 dans le TCP et la BLA en cas d’expansion volémique. En situa- galectine-3 et à la cyclophilline A, permet d’initier la conversion des cel-
gm
tion d’hyperaldostéronisme primaire, l’effet prédominant est une augmen-
tation de la réabsorption de HCO3–. l’excrétion urinaire d’ions H+ sous la forme NH4+ [8].
r@
Les glucocorticoïdes ont aussi un effet sur l’équilibre acide-base : en Afin d’étudier plus spécifiquement la fonction du CC, il est possible
te
augmentant le catabolisme cellulaire, ils augmentent la production endo- d’administrer conjointement un diurétique de l’anse (furosémide) et un
ns
gène d’acides organiques et ainsi l’ENA. La carence en hormone gluco- agoniste du récepteur minéralocorticoïde (fludrocortisone) : le furosé-
corticoïde est accompagnée d’une augmentation de l’excrétion d’AT li
mide permet de délivrer au CC un débit de chlorure de sodium suffi-
(probablement par une action sur la réabsorption proximale de phos- sant ; le sodium est alors réabsorbé par le CC afin d’éviter une déplétion
ly
phate) et un défaut d’excrétion urinaire de NH4+. sodée importante, et la fludrocortisone permet de stimuler la réabsorp-
ar
L’angiotensine II (AngII), en dehors de ses effets systémiques sur la tion de chlorure de sodium par la cellule principale de façon maximale.
ch
régulation de la pression artérielle et la sécrétion d’aldostérone, a des La fludrocortisone stimule également l’activité de la pompe à protons,
effets tubulaires rénaux, notamment sur l’état acide-base [15]. Des directement et indirectement car la réabsorption de sodium par le CC
r
études de tubules proximaux isolés ont montré la présence de récepteurs (stimulée par la fludrocortisone) augmente la différence de potentiel
pa
de type 1 aux membranes apicale et basolatérale : l’AngII stimule la réab- transépithéliale (lumière négative). Chez l’individu normal, la concentra-
sorption de HCO3– en stimulant la sécrétion de H+ par la pompe H+- tion plasmatique de HCO3– augmente modérément, le pH urinaire
5
4.
ATPase et l’échangeur NHE3 en même temps qu’elle augmente la sortie diminue (< 5,3) et les débits urinaires de sodium, de potassium, de NH4+
basolatérale de HCO3– par l’échangeur NBCe1. Par ailleurs, l’AngII et d’AT augmentent [22].
.2
induit une augmentation de la sécrétion de NH3. En revanche, dans la Lors d’une charge alcaline aiguë (par exemple lors de l’administration
52
BLA, elle diminue la réabsorption de HCO3–. Dans le TCD et le CC, intraveineuse de NaHCO3), une bicarbonaturie apparaît dès que le seuil
3.
l’AngII stimule la réabsorption de HCO3–, le transport de NH3 et la maximal de réabsorption de HCO3– est dépassé (26 à 28 mmol/l de fil-
ATPases à la membrane apicale des cellules intercalaires α.

sécrétion d’ion H+ par l’augmentation de l’activité des pompes H+- trat glomérulaire, TmHCO3–/DFG) [16]. Par ailleurs, le pH urinaire
19
de H+ par les cellules intercalaires α est maximale : en présence de

augmente et peut dépasser celui du plasma. À ce pH luminal, la sécrétion
L’endothéline 1 (ET-1) ne semble pas avoir d’effet sur l’excrétion rénale
is
d’acide en situation basale mais jouer un rôle lors d’une charge acide (ce HCO3– et de H+ et en l’absence d’AC (dans la lumière de la partie corti-
pu
qui est le cas au cours d’une alimentation occidentale). Une charge acide cale du CC), la concentration de H2CO3 dans le fluide tubulaire s’élève,
de
chronique augmente la synthèse intrarénale d’ET-1 qui va agir sur le TCP qui sera ensuite déshydraté en CO2 et H2O dans la partie médullaire (où
et le CC via son récepteur ETB : l’ET-1 augmente la sécrétion d’ions H+ la concentration interstitielle de CO2 est déjà élevée et ne facilite donc
nt
que celle de la H+-ATPase dans les cellules intercalaires α, et en diminuant

dans le fluide tubulaire en stimulant l’activité de NHE3 dans le TCP ainsi pas sa réabsorption), conduisant à une augmentation de l’excrétion uri-
me
la sécrétion de HCO3– par les cellules intercalaires β. Cet effet est, par ail-
naire de CO2, allant jusqu’à dépasser la concentration plasmatique de
CO2. Lors d’une administration de NaHCO3, l’obtention d’une bicar-
ge
leurs, favorisé par le fait que l’ET-1 circulante stimule la sécrétion d’aldos- bonaturie associée à une concentration urinaire de CO2 supérieure à celle
ar
térone, qui augmente elle-même la sécrétion de H+ [12].

intercalaires α si la fonction de concentration de l’anse de Henle est
du plasma permet de tester la capacité de sécrétion de H+ par les cellules
ch
Les modifications de la pression partielle en CO2 (signant une origine

le
respiratoire) influencent aussi le contrôle rénal de l’équilibre acide-base conservée [5].

[19] : une augmentation (hypercapnie) stimule de la réabsorption de
Te
HCO3– dans le TCP alors qu’une diminution (hypocapnie) l’inhibe. Cet

effet est probablement plus important en cas d’hypercapnie chronique BIBLIOGRAPHIE
qu’en phase aiguë [3].
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co
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li
ly
ar
ch
r
pa
5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
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ch
le
Te
ALCALOSE MÉTABOLIQUE 14
Thomas Stehlé, Emmanuelle Vidal-Petiot,
Martin Flamant
L’alcalose métabolique est une anomalie de l’état acide-base définie [DFG] sans diminution du nombre de néphron filtrants, expliquant
par une augmentation du contenu de l’organisme en bases fixes ; elle se que la valeur de bicarbonatémie pour laquelle apparaît une bicarbona-
traduit habituellement par une augmentation de la bicarbonatémie, turie est plus élevée). Ce mécanisme est identique mais dans un sens
éventuellement associée à une élévation secondaire de la PCO2 par hypo- inversé à celui de l’abaissement du TmGlucose/DFG (seuil glycémique
m
ventilation respiratoire adaptative. Une élévation du pH artériel (alcalé- d’apparition de la glycosurie) observé au cours de la grossesse (du fait
co
mie) est possible mais n’est pas systématique et n’est pas une condition de l’hyperfiltration) ;
l.
nécessaire au diagnostic d’alcalose métabolique. – augmentation de la sécrétion d’acide dans le tube distal et le canal
La pathogénie de l’alcalose métabolique comprend toujours deux collecteur due à l’hypersécrétion d’angiotensine 2 et à l’hyperaldostéro-
ai
processus : la génération de l’alcalose (excès de bicarbonate soit nette soit nisme secondaire.
gm
par transfert), et l’entretien de l’alcalose (souvent par défaut d’excrétion
r@
rénale de l’excès de bicarbonate). Hypokaliémie
te
Ce chapitre décrit successivement les processus physiopathologiques L’hypokaliémie est un important facteur de maintien rénal de l’alca-
mis en jeu dans l’alcalose métabolique, ses symptômes, la démarche dia-
ns
lose métabolique, par des mécanismes prenant place tout au long du
gnostique, et enfin sa prise en charge thérapeutique. néphron :
li
– augmentation de la sécrétion tubulaire proximale d’H + ;
ly
– stimulation de l’ammoniogenèse dans les cellules tubulaires proxi-

Pathogénie de l’alcalose
ar
males [1] ;
métabolique – augmentation de la réabsorption du NH4+ dans l’anse de Henle,
ch
via NKCC2 [9] ;

r
– situations particulières d’hypokaliémies associées à une augmenta-

Génération
pa
tion du flux de Na+ dans les parties distales du néphron (tels les vomis-
sements ou la prise de diurétiques hypokaliémiants). Il est probable
5
L’augmentation de la concentration plasmatique de bicarbonate peut que cet afflux de Na+ stimule la sécrétion d’H+ dans le canal collecteur
4.
avoir différentes origines : par un mécanisme voltage-dépendant (augmentation de la différence

.2
– perte d’ions H+ (correspondant à une génération équimolaire de de potentiel lumière négative), malgré la freination de l’aldostérone par
52
bicarbonate). Elle peut être d’origine digestive (vomissements, aspira- l’hypokaliémie. En outre, il existe un effet direct de l’hypokaliémie sur
tion nasogastrique, diarrhée chlorée), ou rénale, par activation exces-
3.
l’expression et l’activité de la H +/K+ ATPase [3].

sive de la sécrétion d’ions H+ dans le néphron distal ;
19
– apports d’alcalins, d’origine exogène sous forme de bicarbonate de Déficit chloré

sodium, de carbonate (de calcium, par exemple), de citrate (transfusion
is
ou anticoagulation citratée) ; Le chlore est le principal anion extracellulaire non métabolisable et

réabsorbable. La correction de la déplétion chlorée permettrait de corri-
pu
– transfert intracellulaire d’ions H+, en particulier favorisé par

ger l’alcalose hypochlorémique même en cas de persistance d’une balance
de
l’hypokaliémie.
potassique négative et/ou d’une stimulation du système rénine-angioten-
sine aldostérone (SRAA) [7]. Dans tous les modèles de déplétion chlorée,
nt
Facteurs de maintien la sécrétion nette de protons et de potassium dans le canal collecteur est
me
augmentée [5].
La diminution de la capacité d’élimination du bicarbonate est presque
ge
De façon similaire, la correction du déficit en chlore, en restaurant la

exclusivement tubulaire rénale. Les différents mécanismes impliqués volémie, normalise le TmHCO3–/DFG. Malgré cela, les mécanismes
ar
dans l’augmentation de la réabsorption tubulaire rénale de bicarbonate sous-jacents ne sont pas totalement établis.
ch
et/ou l’augmentation de la sécrétion rénale d’acide sont l’hypovolémie,

le
l’hypokaliémie, la déplétion chlorée et l’hyperaldostéronisme (primaire Hyperaldostéronisme

L’aldostérone stimule la H+-ATPase de la cellule intercalaire de type α
ou secondaire).
Te
directement ou indirectement par stimulation de la réabsorption du

Hypovolémie sodium dans le canal collecteur cortical par le canal ENaC (effets géno-
L’augmentation de la réabsorption tubulaire proximale du bicarbo- mique et non génomique). Enfin, l’aldostérone stimule la sécrétion
nate par l’hypovolémie répond à trois mécanismes : tubulaire de potassium par le canal ROMK dans le canal collecteur,
– augmentation de l’activité de l’antiport Na/H (NHE3) apical générant ou aggravant une hypokaliémie qui intervient dans le maintien
tubulaire proximal sous l’effet de l’angiotensine 2 [6] ; de l’alcalose.
– augmentation du TmHCO3/DFG, consécutive à une diminution Une diminution de la capacité d’excrétion rénale de bicarbonate indé-
de la charge filtrée par néphron (au cours de l’insuffisance rénale fonc- pendante de la fonction tubulaire de réabsorption est rare et limitée aux
tionnelle, il existe une baisse du déficit de filtration glomérulaire baisses importantes du DFG (insuffisance rénale avancée). Elle est à l’ori-
gine d’une alcalose uniquement en cas d’apports massifs d’alcalins volume extracellulaire et une hypertension artérielle (Figure 14-1). Cette
concomitants (cas du syndrome des buveurs de lait et d’alcalins). distinction de premier ordre est habituelle, mais peut se heurter à la diffi-
culté d’apprécier l’état du volume extracellulaire en pratique clinique. Il
est par ailleurs important de comprendre que la disparition du facteur de
Manifestations cliniques génération ne suffit pas à corriger l’alcalose (autrement dit, au moment
du diagnostic d’alcalose, parfois seul le facteur de maintien persiste).
Les signes cliniques directement imputables à l’alcalose sont l’apanage
des alcaloses avec alcalémie sévère, lorsque le pH est supérieur à 7,6 [2].
Ils sont essentiellement de nature ischémique par un triple mécanisme ; Pression artérielle normale ou basse
baisse des débits régionaux par vasoconstriction (lié pour partie à l’hyper- avec hypovolémie réelle ou efficace
capnie), déplacement vers la gauche de la courbe de dissociation de
l’oxyhémoglobine (augmentation de l’affinité de l’O2 pour l’Hb dimi- (alcalose dite de contraction)
nuant sa délivrance tissulaire), et hypoxémie par hypoventilation com-
pensatrice. Les signes afférents sont neurologiques (confusion, Dans cette situation, les facteurs de maintien sont communs aux dif-
convulsion, encéphalopathie, troubles psychiques) et cardiaques (insuffi- férentes causes et associent l’augmentation de la réabsorption tubulaire
sance cardiaque, troubles de conduction, troubles du rythme supraventri- proximale du bicarbonate lié à l’hypovolémie et l’hypokaliémie, et les
culaire ou ventriculaire). On peut également observer des signes effets de l’hyperaldostéronisme secondaire sur les transports du canal col-
m
neuromusculaires en rapport avec une hypocalcémie (baisse de la concen- lecteur. Le diagnostic étiologique repose avant tout sur la détermination
co
tration de calcium ionisé dans les alcaloses aiguës), une hypokaliémie ou de l’origine rénale ou extrarénale de la perte chlorosodée.
l.
une hypomagnésémie étant potentiellement associées selon les formes Une natriurèse et une chlorurie conservées (> 20 mmol/l ou mmol/j)
ai
étiologiques (crampes, tétanie). Les signes respiratoires sont en rapport traduisent une perte de sel d’origine rénale, par inhibition de la réabsorp-
tion de NaCl en amont du canal collecteur, soit pharmacologique (diu-
gm
avec l’hypoventilation compensatrice, et l’hypoxémie induite peut entraî-
ner une décompensation respiratoire chez des patients prédisposés. rétique de l’anse ou diurétique thiazidique), soit constitutionnelle
r@
(syndrome de Bartter ou syndrome de Gitelman).
te
Une natriurèse basse avec chlorurie basse évoque une perte de NaCl
Démarche diagnostique
ns
extrarénale ou les situations d’hypovolémie efficace (cirrhose hépatique
décompensée, insuffisance cardiaque globale). Ce profil électrolytique
li
En l’absence de cause évidente, la démarche diagnostique consiste dans urinaire s’observe également dans le cas de l’alcalose de reventilation
ly
un premier temps à différencier les alcaloses métaboliques associées à une (posthypercapnique ; voir ci-dessous), au décours immédiat de l’arrêt de
ar
hypovolémie (réelle ou efficace) de celles associées à une expansion du la prise de diurétiques ou de vomissements.
ch
r
pa
Évaluation
de l’état volémique
5
4.
.2
52
PA normale ou basse, PA élevée

hypovolémie hypervolémie
3.
19
is
Rénine basse Rénine élevée Rénine basse

Chlorurie basse Chlorurie élevée
pu
Aldostérone Aldostérone Aldostérone

(< 25 mmol/l) (> 40 mmol/l)
élevée élevée basse
de
nt
Hyper- Hyper-
Natriurèse Natriurèse aldostéronisme aldostéronisme Pseudo hyper-
me
élevée basse primaire secondaire aldostéronisme

ge
ar
Bicarbonaturie Perte de NaCl extra-

ch
Prise active Adénome surrénalien Sténose d’artère Syndrome de Cushing

Vomissements, rénale de diurétiques Hyperplasie bilatérale rénale Corticoïdes exogènes
le
Syndrome Hypovolémie efficace Hyperaldostéronisme Coarctation Bloc enzymatique

des buveurs de lait (Cirrhose décompensée,
Tubulopathie par
Te
perte de sel freinable par de l’aorte Inhibition génétique

Anion anorganique insuffisance cardiaque les glucocorticoïdes HTA accélérée ou toxique de
Antibiotique globale, etc.) (Bartter, Gitelman)
Tumeur à rénine la 11ßHSD
citrate Arrêt de prise Syndrome de Geller
de diurétiques ou Syndrome de Liddle
de vomissements
(au décours immédiat)
Alcalose
post-hypercapnique
Figure 14-1 Orientation diagnostique devant une alcalose métabolique. HTA : hypertension artérielle ; PA : pression artérielle.
ALCALOSE MÉTABOLIQUE 93
Une natriurèse conservée avec chlorurie basse survient lors d’une perte carbonate de calcium (comme traitement anti-ostéoporotique, chélateur
obligatoire de sodium accompagnant un anion autre que le chlore et non du phosphore, ou anti-acide gastrique par exemple). L’alcalose métabo-
ou peu réabsorbable. Le plus souvent, il s’agit du bicarbonate, comme au lique est ici multifactorielle : diminution de la filtration glomérulaire liée
cours des vomissements (le pH urinaire est alors supérieur à 7 à 8), plus à l’insuffisance rénale (qui est toujours présente), vomissements, hyper-
rarement d’un autre anion (pH < 6,5) telle la carbéniciline ou un anion calcémie (qui stimule la sécrétion d’ions H+ dans le néphron distal et
anorganique (citrate au cours des transfusions, carbonate dans les anti- induit une perte rénale de NaCl) [4].
acides, glutamate dans les nutritions parentérales, acétate, etc.). Au cours
des vomissements, la perte de chlore est digestive et s’accompagne de la Alcalose post-hypercapnie
génération équimolaire de bicarbonate. La bicarbonaturie induite
Cette alcalose s’observe lors de la correction rapide d’une acidose res-
conduit à une perte sodée et potassique d’origine rénale, l’hypokaliémie
piratoire chez l’insuffisant respiratoire chronique (ventilation méca-
étant secondairement favorisée par l’hyperaldostéronisme secondaire à
nique). La réponse rénale à une acidose respiratoire est une réabsorption
l’hypovolémie. L’hypovolémie, l’hypokaliémie, l’hyperaldostéronisme
de bicarbonate rénale associée à une déplétion chlorée. En cas de baisse
secondaire et la déplétion chlorée sont ici autant de facteurs permettant
rapide de la PaCO2 par la ventilation artificielle, l’élimination du bicar-
le maintien de l’alcalose.
bonate en excès ne pourra se faire tant que la déplétion chlorée n’est pas
corrigée, et dans tous les cas avec retard par rapport à la correction de la
Pression artérielle élevée, volume PaCO2 qui est immédiate.
m
extracellulaire normal ou augmenté
co
Traitement
l.
Il s’agit des situations où la réabsorption de Na+ via ENaC dans le
ai
canal collecteur est primitivement augmentée, comme dans l’hyperaldos-
Le traitement de l’alcalose métabolique consiste à corriger simultané-
gm
téronisme primaire, dans certaines formes d’hyperaldostéronisme secon-
daire, ou dans les pseudo-hyperaldostéronismes. Le facteur de maintien ment les facteurs de génération (et donc la cause initiale, si elle est tou-
r@
commun à ces causes est l’hypokaliémie. jours présente) et les facteurs de maintien de l’alcalose. Une prise en
charge spécifique de l’alcalose, indépendamment de la prise en charge
te
La démarche diagnostique bénéficie ici grandement des mesures de
étiologique, est guidée par l’existence de signes directement imputables à
ns
rénine et d’aldostérone plasmatique.
l’alcalose, à l’existence de pathologies associées susceptibles de décom-
Lorsque l’hyperaldostéronisme s’accompagne d’une hypersécrétion de li
pensation, et à l’importance de l’alcalémie (correction systématique du
rénine, l’hyperaldostéronisme est dit secondaire. Ici, le stimulus de la
ly
trouble en quelques jours lorsque le pH est supérieur à 7,5, et immédiate
rénine n’est évidemment pas une hypovolémie réelle ou efficace, et les
lorsque le pH est supérieur à 7,6 [8]).
ar
causes possibles sont une hypoperfusion rénale isolée en aval d’une sté-
Les causes associées à une diminution du volume extracellulaire néces-
ch
nose artérielle rénale (ou plus rarement d’une coarctation de l’aorte), et

exceptionnellement une tumeur rénale dérivée de l’appareil juxtaglomé- sitent en premier lieu de corriger l’hypovolémie par l’administration de
soluté salé isotonique. Ce traitement permet de diminuer la réabsorption
r
rulaire (tumeur à rénine).

pa
Lorsque l’hyperaldostéronisme s’accompagne d’une valeur de rénine tubulaire proximale de bicarbonate, et de corriger l’hyperaldostéronisme
basse, il est dit primitif. Il peut être en rapport avec une sécrétion latéra- secondaire, ainsi que le déficit chloré entretenant l’alcalose. Il doit
5
lisée et autonomisée par un adénome corticosurrénalien (adénome de s’accompagner d’un apport de potassium sous forme de chlorure de
4.
Conn), ou avec une hyperplasie bilatérale des surrénales. Il existe une potassium (une forme de potassium associée à un anion non réabsor-
.2
forme particulière et rare d’hyperaldostéronisme primaire d’origine bable tel l’acétate pourrait aggraver l’alcalose). Dans les situations
d’hypovolémie efficace avec augmentation globale du volume extracellu-
52
génétique, en rapport avec un gène chimérique mettant la synthèse

laire (cirrhose, insuffisance cardiaque droite ou globale), l’administration
3.
d’aldostérone sous le contrôle de l’ACTH, et pour lequel l’HTA est donc

sensible à la dexaméthasone (hyperaldostéronisme de type 1). de soluté salé ne permet pas de corriger l’hypovolémie efficace, et est
19
Enfin, un tableau biologique et clinique d’hyperaldostéronisme pri- même susceptible d’aggraver une insuffisance cardiaque. Lorsque la sévé-
maire avec expansion hydrosodée (associant HTA et alcalose hypoka- rité de l’alcalose nécessite une prise en charge spécifique, quatre options
is
liémique), mais avec des concentrations de rénine et d’aldostérone thérapeutiques peuvent être discutées : les diurétiques épargneurs potas-
pu
basses, définit le pseudo-hyperaldostéronisme. Il peut être lié à l’activa- siques (efficaces en quelques jours), l’acétazolamide (efficace en moins de
24 heures en général), l’acide chlorhydrique, ou l’épuration extrarénale
de
tion du récepteur minéralocorticoïde par un excès de glucocorticoïdes

(syndrome de Cushing sévère, en général par sécrétion ectopique (efficaces en quelques heures) [8].
nt
d’ACTH) ou de minéralocorticoïdes autres que l’aldostérone (blocs Les alcaloses métaboliques associés à une hypertension artérielle béné-
ficient avant tout du traitement étiologique lorsqu’il est possible (traite-
me
enzymatiques surrénaliens, etc.), par défaut de catabolisme intracellu-

laire tubulaire rénal du cortisol en cortisone (inhibition génétique ou ment chirurgical ou médical d’un adénome surrénalien ou hypophysaire,
ge
toxique de la 11-bêta hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2), ou dexaméthasone, angioplastie, etc.), ou des traitements diurétiques épar-
ar
d’origine génétique (hyperactivation constitutionnelle du récepteur gneurs de potassium pour les formes non accessibles à un traitement
curatif (incluant les formes génétiques).
ch
minéralocorticoïde dans le syndrome de Geller ou pseudo-hyperaldos-

le
téronisme de type 2). Enfin, il existe une forme génétique d’hyperacti-

vation constitutionnelle du canal ENaC et donc non liée au récepteur
Conclusion
Te
minéralocorticoïde (syndrome de Liddle ou pseudohyperaldostéro-

nisme de type I).
L’alcalose métabolique est un trouble métabolique fréquent accompa-
gnant diverses situations cliniques dans lesquelles les capacités rénales
Cas particuliers d’excréter le bicarbonate en excès sont limitées. Il survient généralement
dans des contextes cliniques relativement stéréotypés et ne posant pas de
Syndrome des buveurs de lait et d’alcalins difficulté diagnostique. Lorsque le diagnostic étiologique n’est pas
Ce syndrome associe, outre l’alcalose métabolique, une hypercalcémie, évident, l’identification des facteurs de génération et de maintien du
une hyperphosphatémie, une hypermagnésémie et une insuffisance trouble est indispensable pour guider la prise en charge thérapeutique. Le
rénale. Il se rencontre chez des patients recevant des doses excessives de traitement étiologique suffit généralement à corriger le trouble.
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m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
ly
ar
ch
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pa
5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
ACIDOSE MÉTABOLIQUE 15
Renaud de la Faille
Introduction Diagnostic étiologique

L’acidose métabolique est une situation caractérisée par un excès Une acidose métabolique aiguë est généralement due à un gain d’acide
d’acides fixes (non volatils) et un déficit en bicarbonate. Elle peut être soit organique ou inorganique (ou à une perte de bicarbonate de sodium)
isolée, soit associée à d’autres anomalies de l’état acidobasique. Enfin, son d’origine extrarénale. À l’inverse, une acidose métabolique chronique
évolution peut être soit aiguë (s’étendant sur quelques heures ou jours), soit implique souvent que la capacité d’excrétion acide urinaire (qui est éle-
m
co
chronique (s’étendant sur quelques semaines voire années). Ce chapitre vée, de l’ordre de 200 à 300 mEq/24 heures de protons principalement
détaille les éléments diagnostiques importants d’une acidose métabolique, sous forme d’ammonium, mais pas infinie) soit diminuée ; cela étant, les
l.
puis ses causes, ses conséquences et ses principes de traitement. acidoses métaboliques chroniques d’origine extrarénale existent indénia-
ai
blement.
gm
Un gain d’acide s’accompagne d’un excès d’anion, dont la présence
Éléments diagnostiques
r@
dans le plasma peut être détectée par une valeur élevée du trou anionique
plasmatique (TAP = Na+K-Cl-HCO3). À l’inverse, une valeur normale
te
En pratique, une acidose métabolique est habituellement diagnostiquée du TAP (souvent entre +10 et +20 mEq/l, mais variable d’un laboratoire
ns
lorsque coexistent une baisse du pH sanguin (< 7,37 dans le sang artériel à un autre) suggère un déficit en bicarbonate de sodium. D’autres
ou 7,33 dans le sang veineux), de la bicarbonatémie (< 22 mEq/l dans le li
variables déterminent le TAP : sa valeur est plus basse en cas d’hypoalbu-
sang artériel ou 23 mEq/l dans le sang veineux) et de la PaCO2 [10]. minémie (d’environ 2 à 3 mEq/l par 10 g/l de baisse de l’albuminémie)
ly
Cependant, il est important de raisonner non seulement en termes de ou d’excès de cations indosés (par exemple myélome à protéines catio-
ar
concentration, mais aussi de contenu en bicarbonate, en estimant le niques), et plus élevée en cas d’excès d’anions indosés (par exemple
volume extracellulaire par la protidémie et l’hématocrite. En effet, une
ch
myélome à protéines anioniques, hyperalbuminémie, ou hyperphospha-

diminution de la bicarbonatémie peut être masquée par une déshydrata- témie) [9]. Parfois, certains anions (hippurate dans l’intoxication au
r
tion extracellulaire, et se révéler en cas de réhydratation avec un soluté ne toluène, cétones dans l’acidocétose lorsque la fonction rénale reste pré-
pa
contenant pas de bicarbonate ou d’anion métabolisable en bicarbonate [7]. servée) ne sont détectables que dans l’urine, par le calcul de la différence
L’acidémie stimule la ventilation alvéolaire, ce qui diminue la PCO2
entre les cations (Na+K+NH4) et le Cl urinaires [7], dont la valeur nor-

5
artérielle (PaCO2). Cela favorise le tamponnement des protons par le

4.
male, correspondant principalement au phosphate et au sulfate urinaires,

bicarbonate en déplaçant l’équilibre de la réaction suivante vers la droite : est de l’ordre de 50 à 70 mEq/24 heures [3].
.2
H++HCO3- F H2CO3 F CO2+H20

(rapport ΔTAP/ΔHCO3) pour détecter une acidose métabolique
La variation du TAP peut être comparée à celle de la bicarbonatémie
52
La PaCO2 baisse d’environ 1 mmHg pour chaque mmol/l de baisse de

3.
la bicarbonatémie. Si sa baisse est moindre, il existe une acidose respira- hyperchlorémique associée (rapport < 1), ou une alcalose métabolique
19
toire associée ; si elle est plus prononcée, il existe une alcalose respiratoire associée (rapport > 1). Ce rapport de concentrations sous-estime le défi-
associée. Cette réponse, utile en situation aiguë, pourrait être contre-pro- cit en bicarbonate en cas de déshydratation extracellulaire [7].
is
ductive en situation chronique en induisant une perte rénale de bicarbo- L’ammoniurie peut être mesurée par titration ou par dosage enzyma-
pu
nate supplémentaire : dans cette condition, la baisse de la tique. Une acidose métabolique d’origine extrarénale entraîne une excré-
bicarbonatémie serait due au processus métabolique lui-même, mais tion d’ammonium élevée, > 70 mEq/j chez l’adulte, traduisant
de
aussi à l’hypocapnie [14]. l’adaptation rénale. À défaut, en cas d’acidose métabolique hyperchloré-
mique, l’ammoniurie peut être estimée par le calcul du trou ionique uri-
nt
L’essentiel de la capacité tampon des acides fixes ne se situe pas dans le

sang artériel mais dans les cellules, les plus nombreuses étant les cellules naire (TIU = UNa+UK-UCl où UX est la concentration urinaire du soluté
me
musculaires squelettiques. Il est donc important que la PCO2 soit main- X). Comme le sodium et le chlore sont habituellement en quantité équi-
ge
tenue basse aussi à ce niveau pour que le tamponnement des protons en valente dans l’urine, la valeur TIU est positive chez un sujet normal. En
ar
excès par le bicarbonate soit optimal. Cela permet de limiter la variation situation d’ammoniurie élevée, le TIU se négative, souvent en dessous de
du pH, en évitant ainsi que l’essentiel des protons en excès soit tam- –30 mEq/l, du fait d’une baisse concomitante de la natriurèse (en cas de
ch
ponné par d’autres systèmes comme les protéines intracellulaires dont la perte digestive de bicarbonate de sodium), ou d’une augmentation de la
le
charge électrique, la morphologie et la fonction en seraient modifiées [6]. chlorurie (en cas de surcharge d’un acide lié à l’anion chlore). Une valeur
Te
La PCO2 des cellules musculaires et de leur secteur interstitiel peut être moins négative voire positive suggère donc un défaut d’excrétion
appréciée par la PCO2 veineuse (PvCO2), brachiale ou fémorale. Elle d’ammonium [1].
n’excède habituellement pas de plus de 10 mmHg la PaCO2. Elle Cependant, en cas d’acidose à TAP élevé, le TIU peut rester positif
dépend de la ventilation alvéolaire, mais aussi de production de CO2 par alors que l’ammoniurie est élevée parce que la concentration urinaire
les cellules musculaires, et du débit sanguin local, qui ne sont pas d’anions indosés est élevée. L’ammoniurie peut alors être mieux estimée
constants. Ainsi, lorsque le débit sanguin musculaire diminue, la PvCO2 par le trou osmotique urinaire (TOU = Uosm – 2(UNa+UK) – Uurée –
augmente localement, ce qui aggrave l’acidémie et augmente la propor- Uglucose), en divisant cette valeur par deux car les anions liés à l’ammo-
tion de protons titrés par les protéines intracellulaires. Comparée à la nium sont principalement monovalents. Cette méthode est cependant
PaCO2, la PvCO2 est donc un meilleur reflet de l’état acide-base au prise en défaut en cas d’excrétion urinaire d’osmoles non comptabilisés
niveau tissulaire en situation d’hypoperfusion périphérique [7]. dans ce calcul (alcools, ions polyvalents) [4, 7].
En cas de défaut d’excrétion d’ammonium, le pH urinaire permet d’en Tableau 15-II Causes d’acidose métabolique.
suggérer le mécanisme : une valeur supérieure à 5,5 suggère un défaut de
sécrétion tubulaire distale de protons, tandis qu’une valeur inférieure à Acidose métabolique aiguë Acidose métabolique chronique
5,5 oriente vers un déficit de tampon NH3, par défaut de production
dans le tubule proximal (en cas d’insuffisance rénale, d’hyperkaliémie ou TAP élevé TAP élevé
de syndrome de Fanconi) ou défaut d’accumulation dans l’interstitium – Acidocétose (diabétique, – Insuffisance rénale sévère
médullaire (en cas de néphropathie interstitielle) [17]. D’autres tests per- alcoolique, ou de jeune)
– Acidose lactique, de type L ou D
mettent de mesurer la sécrétion tubulaire distale de protons et le taux de
– Intoxication à certains alcools
réabsorption maximal de bicarbonate (test au furosémide et fludrocorti- (méthanol, éthylène glycol,
sone, perfusion de bicarbonate de sodium) et sont détaillés dans le cha- diéthylène glycol, propylène glycol)
pitre consacré aux acidoses tubulaires [8, 16]. – Intoxication à l’acide citrique
Certains alcools (méthanol, éthylène glycol, etc.), métabolisés en – Intoxication au toluène**
acides fixes, peuvent être à l’origine d’une acidose métabolique. Comme – Intoxication à l’aspirine
– Acidose pyroglutamique
leur masse molaire est faible, leur présence dans le sang peut être détectée
par une augmentation de l’osmolalité plasmatique mesurée par rapport à TAP normal TAP normal
la valeur calculée (différence normale < 10 mOsm/kg). – Précurseurs d’HCl – Hypoaldostéronisme,
Le tableau 15-I regroupe l’ensemble des variables utiles au diagnostic (ex. : acides aminés cationiques) – Syndrome hyporénine/
m
co
étiologique d’une acidose métabolique. – Diarrhée, fistules** hypoaldostérone
– Acidocétose – Résistance tubulaire à l’aldostérone
l.
Le tableau 15-II regroupe l’ensemble des causes d’acidose métabo- (pseudo-hypoaldostéronisme
lique, en distinguant tout d’abord les acidoses aiguës et chroniques, puis
ai
de type 1)
celles à TAP élevé ou normal. Parmi les causes à TAP normal, deux sous- – Syndrome de Gordon (pseudo-
gm
groupes peuvent être distingués selon que la kaliémie est basse, en raison hypoaldostéronisme de type II)
r@
d’une déplétion potassique d’origine digestive ou rénale, ou normale – Médicaments*
– Acidose tubulaire proximale
te
voire élevée. Cependant, la kaliémie dépend aussi du transfert éventuel ou distale**
de potassium hors des cellules, notamment en cas d’hypo-insulinisme ou
ns
– Urétéroiléostomie,
d’acidose inorganique. urétérosigmoïdostomie**
Certaines causes, comme l’acidocétose ou l’intoxication au toluène,
li – Pertes intestinales de bicarbonate
ly
anions qui accompagnent les protons (acéto-actétate et βOHbutyrate ou

peuvent se présenter avec un TAP normal ou élevé [10, 11] selon que les * Inhibiteurs du canal ENaC (amiloride, pentamidine, triméthoprime), du récepteur minéralocorticoïde
ar
(spironolactone, éplérénone) ou de la sécrétion de rénine et/ou d’aldostérone (ciclosporine, anti-

hippurate, respectivement) ont été ou non excrétés dans l’urine. En effet, inflammatoires non-stéroïdiens, inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou du récepteur AT1 de
ch
l’angiotensine II, héparine).

en cas d’excrétion urinaire rapide, ces anions sont accompagnés de sodium ** Causes souvent accompagnées d’une hypokaliémie.
(et de potassium), ce qui équivaut à une perte indirecte de bicarbonate de TAP : trou anionique plasmatique.
r
pa
sodium (et de potassium), le bicarbonate étant titré par les protons en

excès, et le sodium perdu dans l’urine. À un stade plus avancé, la déplétion
5
sodée peut être responsable d’une insuffisance rénale fonctionnelle, gênant

4.
l’élimination ultérieure de ces anions qui vont s’accumuler dans le sang.

Conséquences de l’acidose
.2
Le diagnostic d’acidocétose peut être difficile dans certaines situations

52
(hypoxie associée ou métabolisme d’éthanol), où un rapport NADH/

métabolique
βOHbutyrique non détecté à la bandelette urinaire plutôt que de l’acide
NAD+ élevé dans les cellules hépatiques favorise la formation d’acide
3.
Acidose métabolique aiguë

19
acétoacétique ou de l’acétone.
is
Ses effets ont surtout été caractérisés in vitro et in vivo chez l’animal.
L’acidose induit une vasodilatation artérielle et, lorsque le pH est infé-
pu
Tableau 15-I Dosages utiles pour le diagnostic étiologique d’une acidose

rieur à 7,1 à 7,2, une diminution de la contractilité myocardique, résis-
de
métabolique.
tantes aux catécholamines. Elle favorise aussi les troubles du rythme et
induit une vasoconstriction veineuse. Une léthargie ou une confusion
nt
Acidose métabolique à TAP élevé Acidose métabolique à TAP normal

sont fréquemment observées. L’acidose métabolique stimule la ventila-
me
tion alvéolaire. Elle a aussi un effet biphasique sur l’affinité de l’hémoglo-

– Créatinine sérique – Créatinine sérique
ge
bine pour l’oxygène, qui est réduite en quelques minutes par effet Bohr,
– Acides cétoniques sériques et urinaires – Potassium sérique mais augmente au bout de 8 heures par baisse du 2,3-diphosphoglycé-
ar
– Acide L-lactique sérique – Osmolalité urinaire* rate. L’acidose métabolique induit une intolérance au glucose [2], en
ch
réduisant la liaison de l’insuline à son récepteur. Au niveau cellulaire, la

– Acide D-lactique sérique (si contexte – Urée urinaire*
le
en faveur) glycolyse (et donc la production d’adénosine triphosphate [ATP]) est

Te
inhibée en raison de la diminution de l’activité de la 6-phosphofructoki-

– Osmolalité sérique mesurée et calculée – Électrolytes urinaires (Na, K, Cl)*,** nase, tandis que l’apoptose est stimulée. Enfin, l’acidose métabolique sti-
– Alcools sériques (éthanol, méthanol, – Ammoniurie (si disponible) mule la production de TNFα (tumor necrosis factor alpha) par les
éthylèneglycol, diéthylène glycol) – pH urinaire macrophages tandis qu’elle inhibe la fonction leucocytaire et lymphocy-
– Oxalurie et recherche de cristaux urinaires – Acide urique, phosphate, glucose taire, favorisant l’inflammation et, potentiellement, l’infection [12].
d’oxalate de calcium monohydraté et protéines sériques et urinaires#
– Acides organiques urinaires
Acidose métabolique chronique
* Nécessaire pour calculer le trou osmotique urinaire.
** Nécessaire pour calculer le trou ionique urinaire.
#
Marqueurs de tubulopathie proximale. Ces effets ont été étudiés in vitro et in vivo chez l’animal et l’homme
TAP : trou anionique plasmatique. avec fonction rénale normale ou altérée. L’acidose chronique favorise la
ACIDOSE MÉTABOLIQUE 97
déminéralisation osseuse, par un effet direct de stimulation des ostéo- (en cas d’hypokaliémie). La supplémentation alcaline a montré dans plu-
clastes et d’inhibition des ostéoblastes, mais aussi par un effet indirect sieurs études un effet bénéfique sur la déminéralisation osseuse, la crois-
passant par la stimulation de la sécrétion de parathormone et/ou l’inhi- sance, le catabolisme musculaire, la progression de la maladie rénale
bition de la synthèse de calcitriol. Chez l’enfant, elle induit un retard de chronique et la production d’albumine. La plupart des experts recom-
croissance, par inhibition de la sécrétion d’hormone de croissance et mandent de maintenir la bicarbonatémie au-dessus de 22 à 23 mmol/l.
résistance à son action. Elle induit un catabolisme protéique et une perte Comme dans l’acidose aiguë, le déficit en bicarbonate peut être calculé à
de masse musculaire, par un mécanisme dépendant de la présence de partir de la bicarbonatémie initiale et du volume de distribution du
glucocorticoïde. Au niveau endocrinien, outre l’intolérance au glucose, bicarbonate, l’apport alcalin étant ensuite ajusté pour compenser la pro-
d’albumine et augmente celle de β2-microglobuline prédisposant à l’amy-

elle réduit la synthèse d’hormone thyroïdienne. Elle réduit la production duction d’acide ou la fuite de bicarbonate.
En cas de surcharge hydrosodée, il est préférable d’utiliser un diuré-
lose. Enfin, l’acidose favorise la progression de la maladie rénale chro- tique favorisant la sécrétion de protons (diurétique de l’anse ou thiazi-
nique, possiblement par un mécanisme impliquant l’endothéline et dique), un alcalin ne contenant pas de sodium (carbonate ou citrate de
l’angiotensine II, et elle serait associée chez les insuffisants rénaux chro- calcium) ou, en cas d’insuffisance rénale terminale, l’hémodialyse avec
niques, dialysés ou non, à une mortalité plus élevée, mais cette notion est un dialysat riche en bicarbonate (40 mEq/l), ou la dialyse péritonéale
discutée [13, 15]. avec un bain à 35 mEq/l de lactate ou à 25 mEq/l de bicarbonate et
15 mEq/l de lactate [13].
Traitement
m
co
BIBLIOGRAPHIE
l.
Acidose métabolique aiguë
ai
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in the diagnosis of hyperchloremic metabolic acidosis. N Engl J Med,
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Le traitement est avant tout, si possible, celui de la cause. En cas
1988, 318(10) : 594-9.
d’acidocétose ou d’acidose lactique, il permet que les anions organiques
r@
2. Chauveau P, Rigalleau V, Aparicio M. Insulin resistance and chronic
métabolisables accumulés (cétones, lactate) soient convertis en bicarbo- kidney disease. Nephrol Ther, 2008, 4(7) : 568-74.
te
nate. 3. Cohen RM, Feldman GM, Fernandez PC. The balance of acid, base
ns
Le traitement symptomatique repose sur l’administration de base, and charge in health and disease. Kidney Int, 1997, 52(2) : 287-93.
principalement sous forme de bicarbonate de sodium. Cependant, il n’a li4. Dyck RF, Asthana S, Kalra J, et al. A modification of the urine osmolal
pas montré de bénéfice en termes de morbimortalité dans l’acidose lac- gap : an improved method for estimating urine ammonium. Am J
ly
tique et l’acidocétose, ni d’amélioration de la dysfonction cardiovascu- Nephrol, 1990, 10(5) : 359-62.

ar
laire dans l’acidose lactique, et semble même favoriser l’œdème cérébral 5. Fernandez PC, Cohen RM, Feldman GM. The concept of bicarbonate
distribution space : the crucial role of body buffers. Kidney Int, 1989,
ch
dans l’acidocétose diabétique chez l’enfant. L’administration de bicarbo-

36(5) : 747-52.
nate est recommandée en cas de pH sanguin inférieur à 7,1, et d’instabi- 6. Gowrishankar M, Kamel KS, Halperin ML. A brain protein centered
r
lité hémodynamique. La solution doit être isotonique (pour prévenir le view of H+ buffering. J Am Soc Nephrol. 2007, 18(8) : 2278-80.
pa
risque d’hypertonicité), administrée en perfusion continue plutôt qu’en 7. Halperin ML, Kamel KS. Some observations on the clinical approach
bolus (car le bicarbonate en bolus peut paradoxalement aggraver to metabolic acidosis. J Am Soc Nephrol, 2010, 21(6) : 894-7.
5
l’acidose intracellulaire en augmentant la PCO2), et en quantité suffi- 8. Halperin ML, Goldstein MB, Haig A, et al. Studies on the pathogene-
4.
sante pour maintenir le pH autour de 7,2 (bicarbonatémie autour de sis of type I (distal) renal tubular acidosis as revealed by the urinary
.2
10 mmol/l). La quantité de bicarbonate nécessaire pour atteindre cet PCO2 tensions. J Clin Invest, 1974, 53(3) : 669-77.
52
9. Kraut JA, Madias NE. Serum anion gap : its uses and limitations in
Déficit en HCO3 = ([HCO3]cible – [HCO3]mesurée) ⋅ volume de
objectif peut être estimée par l’équation suivante :
clinical medicine. Clin J Am Soc Nephrol, 2007, 2(1) : 162-74.
3.
10. Kraut JA, Madias NE. Metabolic acidosis : pathophysiology, diagnosis

où volume de distribution du HCO3 = (0,4+ (2,6/[HCO3]mesurée)) ⋅
distribution du HCO3
19
and management. Nat Rev Nephrol, 2010, 6(5) : 274-85.

11. Kraut JA, Madias NE. Differential diagnosis of nongap metabolic
poids corporel [5].
is
acidosis : value of a systematic approach. Clin J Am Soc Nephrol,

Pour maintenir cet objectif, l’apport de bicarbonate doit ensuite être 2012, 7(4) : 671-9.
pu
ajusté, de manière à compenser la production d’acide ou la fuite de bicar- 12. Kraut JA, Madias NE. Treatment of acute metabolic acidosis : a
de
bonate si celles-ci persistent. pathophysiologic approach. Nat Rev Nephrol, 2012, 8(10) : 589-601.
En cas de surcharge volémique ou d’insuffisance rénale, l’hémofiltra- 13. Kraut JA, Madias NE. Consequences and therapy of the metabolic
nt
acidosis of chronic kidney disease. Pediatr Nephrol, 2011, 26(1) : 19-28.

tion ou l’hémodialyse avec un bain riche en bicarbonate est préférable.
14. Madias NE, Schwartz WB, Cohen JJ. The maladaptive renal response
me
En cas de ventilation assistée, une augmentation modérée de la ventila- to secondary hypocapnia during chronic HCl acidosis in the dog.
tion permet de réduire la PCO2 et donc la sévérité de l’acidose, tout en
ge
J Clin Invest, 1977, 60(6) : 1393-401.

évitant le risque de barotraumatisme [12]. 15. Vallet M, Metzger M, Haymann JP. Urinary ammonia and long-term
ar
outcomes in chronic kidney disease. Kidney Int. 2015 ; 88(1) : 137-

ch
45.
Acidose métabolique chronique 16. Walsh SB, Shirley DG, Wrong OM, Unwin RJ. Urinary acidification
le
assessed by simultaneous furosemide and fludrocortisone treatment :

Là encore, le traitement est avant tout, si possible, celui de la cause.
Te
an alternative to ammonium chloride. Kidney Int, 2007, 71(12) :

L’apport d’alcalin se fait habituellement sous forme de bicarbonate de 1310-6.
sodium oral ou, en cas de mauvaise tolérance digestive induite par sa 17. Wrong O, Davies HE. The excretion of acid in renal disease. Q J Med,
conversion en CO2 dans l’estomac, de citrate de sodium ou de potassium 1959, 28(110) : 259-313.
16 HOMÉOSTASIE DU CALCIUM
David Granjon, Aurélie Edwards, Olivier Bonny
Introduction Calcium
L’homéostasie est définie par la capacité d’un système de maintenir un
fonctionnement adéquat et un équilibre interne en dépit de contraintes
externes exercées sur ce système. Par extension, l’homéostasie du calcium
fait référence au maintien d’une concentration de calcium plasmatique CaSR Senseur
m
stable par le contrôle des flux de calcium entre les différents organes
co
impliqués dans le métabolisme minéral. L’homéostasie calcique doit être
l.
différenciée de la balance calcique qui représente le résultat net des
ai
entrées et des pertes de calcium pour un organisme donné. Cette revue
vise à décrire et mettre au jour les mécanismes de régulation régissant
gm
l’homéostasie du calcium. Parathormone
r@
Le calcium joue un rôle essentiel dans de nombreux processus biolo- 1,25-(OH)2 vitamine D Transducteurs
Calcitonine
te
giques majeurs tels que la régulation de l’activité cardiaque, la contrac-
tion musculaire, la dynamique osseuse et la coagulation sanguine. Afin
ns
d’assurer toutes ces fonctions, les concentrations extracellulaires de cal- li
cium doivent être maintenues dans d’étroites limites et tout dérèglement Reins
ly
peut avoir un impact majeur sur l’organisme. Les hyper- et hypocalcé- Os Effecteurs
Intestin
ar
mies, l’hypercalciurie, la calciphylaxie (dépôts cutanés de calcium), les

calcifications vasculaires ou l’ostéoporose sont causées par des anomalies
ch
de l’homéostasie du calcium.
La gestion de l’homéostasie du calcium dans l’organisme se fait à
r
Figure 16-1 Homéostasie du calcium. L’homéostasie calcique est atteinte

pa
plusieurs niveaux : intracellulaire (mitochondrie, réticulum ou en par l’intermédiaire d’un senseur de la concentration du calcium (le récep-
complexe avec différents chélateurs intracytoplasmiques), interstitiel, teur sensible au calcium ou CaSR) qui détecte des variations minimes de
5
plasmatique, tissulaire et organisme entier. Elle fait intervenir des sen- la calcémie et traduit ces changements directement auprès des organes
4.
seurs du calcium extracellulaire, localisés dans les organes clés et au sein impliqués dans le transport du calcium ou indirectement via des transduc-
.2
des glandes endocrines sécrétant les hormones impliquées dans teurs hormonaux (parathormone, 1,25(OH)2-vitamine D et calcitonine). Ce
52
l’homéostasie du calcium. Ainsi, des variations même modestes de la système permet de maintenir une calcémie stable malgré de grandes
concentration plasmatique ou interstitielle de calcium peuvent être variations dans les apports.
3.
identifiées ; les hormones chargées de transmettre cette information à

19
distance sont alors modulées et les effecteurs régulés par ces hormones
peuvent rétablir une calcémie normale (Figure 16-1). Le rôle de ces tique est associée au phosphate et à la protéine d’origine hépatique
is
senseurs a été récemment renforcé par l’observation qu’ils peuvent fétuine A sous forme de nanoparticules, appelées calciprotéines [22, 34, 43].
pu
influencer directement la régulation de la calcémie depuis un organe Ces nanoparticules permettent de tolérer des concentrations critiques
comme le rein, indépendamment de l’une des hormones calcitropiques de calcium et de phosphate dans le plasma en évitant leur précipitation.
de
les plus puissantes, la parathormone [26]. En cas d’absence de fétuine A ou en cas d’instabilité de ces nanoparti-
cules favorisée par un excès de calcium ou de phosphate ou par un défi-
nt
Chez l’homme, 99,9 % du calcium de l’organisme se trouve dans les

os et 0,1 % dans les compartiments extracellulaire et sanguin cit en magnésium, des calcifications apparaissent. La stabilité de ces
me
(Figure 16-2). L’os constitue donc le réservoir majeur de calcium, avec, nanoparticules peut être testée par néphélométrie et est corrélée avec la
ge
pour un adulte de 70 kg, environ 31,4 mol, soit 1,25 kg de calcium mortalité cardiovasculaire chez le patient dialysé ou transplanté [32].
ar
stocké sous forme d’hydroxyapatite – un sel très stable formé de cal- Seul le calcium sous ses formes ionisée et complexée est filtré par les
cium et de phosphate de formule Ca10(PO4)6(OH)2. Dans le plasma, le reins, le calcium lié aux protéines ne passant pas la barrière gloméru-
ch
calcium est présent sous trois formes : environ la moitié est ionisée laire. La fraction filtrée par les glomérules est aussi appelée calcium
le
(Ca2+), 40 % est lié aux protéines plasmatiques (principalement l’albu- ultrafiltré et représente approximativement 50 % du calcium plasma-
Te
mine et les globulines) et 10 % forme des complexes avec d’autres ions tique total, sans qu’elle puisse toutefois être mesurée avec précision en
tels que le bicarbonate, le phosphate ou le citrate [20, 40, 44]. À noter pratique clinique. Cette imprécision prévient le calcul de la fraction
que le pourcentage de calcium lié aux protéines dépend du pH plasma- d’excrétion du calcium.
tique, avec, en cas d’acidose, une diminution de la liaison du calcium L’homéostasie du calcium est organisée autour de trois organes qui
aux protéines et une augmentation de la fraction ionisée de calcium. Le gèrent les flux de calcium (voir Figure 16-2) : l’intestin où le calcium est
calcium ionisé constitue la fraction biologiquement active, perçue par absorbé à travers la muqueuse intestinale de manière régulée, l’os qui
les récepteurs sensibles au calcium et donc défendue par un système stocke et libère du calcium, et les reins qui excrètent la quantité de cal-
complexe de régulation. La concentration plasmatique physiologique cium nécessaire au maintien de l’homéostasie calcique et participent à la
du calcium total est comprise entre 2,2 et 2,5 mM et celle du calcium balance calcique. Nous revoyons maintenant les mécanismes de trans-
ionisé entre 1,1 et 1,4 mM [35, 40]. Une portion du calcium plasma- port dans ces organes.
HOMÉOSTASIE DU CALCIUM 99
Figure 16-2 Flux de calcium au sein de

l’organisme. Le calcium alimentaire est
partiellement absorbé au niveau de
l’intestin et entre dans le compartiment
sanguin, d’où il est rapidement distribué
dans le pool osseux ou éliminé par les
reins. Le pool osseux est constitué de
deux compartiments, un pool d’échange
rapide, où le calcium est stocké transitoi-
rement, et un pool profond, dont le cal-
cium est libéré par un processus de
remodelage. Le travail du rein est de faire
correspondre la quantité de calcium
excrétée à la quantité nette de calcium
absorbée par l’intestin pour que l’orga-
nisme reste à l’équilibre et pour maintenir
l’homéostasie calcique.
m
co
l.
ai
gm
r@
Mécanismes de transport La phase de résorption par les ostéoclastes activés dure de 2 à
te
4 semaines. L’ostéoclaste actif est une cellule polarisée qui possède une
ns
dans les organes impliqués couronne d’intégrines délimitant un compartiment basolatéral faisant
li
face à la moelle osseuse et un compartiment apical présentant une bor-
dans l’homéostasie du calcium
ly
dure en brosse, au contact de la matrice osseuse, appelé lacune de How-
ship. Celle-ci contient des protéases, un pH acide (pH 4) et des
ar
Os concentrations de calcium pouvant s’élever jusqu’à 40 mM. L’acidifica-

ch
tion contribue à dissoudre les cristaux d’hydroxyapatite, libérant du cal-

Dans l’os, on distingue un pool de calcium rapidement échangeable cium et du phosphate, qui rejoignent alors le compartiment sanguin en
r
passant à travers l’ostéoclaste par transport direct ou par transcytose.

pa
(pool rapide) et un pool de calcium plus difficilement mobilisable (pool

lent) (voir Figure 16-2). Le pool rapide correspond à du calcium directe- Après une phase de transition qui dure environ 9 jours, la phase de for-
5
ment disponible à l’échange, probablement stocké sous forme de mation ou accrétion est conduite par les ostéoblastes. Il faut environ 4 à
4.
brushite, un sel très instable formé de calcium et de phosphate (dical- 6 mois pour construire une nouvelle matrice osseuse. Tout d’abord, des
.2
cium dihydrate, de formule CaHPO4–2H2O). L’existence de ce pool fibres de collagène entremêlées sont déposées par les ostéoblastes et for-
rapide a été mise en évidence par des études effectuées avec du calcium ment une matrice non-calcifiée, l’ostéoïde. Puis, des vésicules contenant
52
isotopique, qui ont montré un dépôt rapide de calcium dans le système le calcium et le phosphate sont ajoutées à cette matrice, minéralisant
3.
haversien de la corticale des os longs [9, 27, 33]. Il assure la stabilité de la ainsi l’os. Une phase de quiescence termine le cycle : les ostéoblastes
19
calcémie lors des diminutions d’apport, par exemple la nuit [46]. La restent alors sur place ; ils peuvent se différencier en ostéocytes (plus en
taille de ce pool et sa localisation précise font encore l’objet de recherche, profondeur dans l’os) ou disparaître par apoptose.
is
mais il pourrait permettre des échanges de calcium avec l’os jusqu’à dix
pu
fois plus importants que le pool profond (soit environ 5 à 6 g de calcium
par jour).
Intestin
de
Le pool de calcium profond, plus difficilement mobilisable, est localisé L’absorption intestinale du calcium s’effectue principalement dans le
au sein de la matrice osseuse calcifiée et se présente sous la forme
nt
duodénum et, dans une moindre mesure, dans l’iléum et le jéjunum

d’hydroxyapatite, un sel de calcium peu soluble et stable. Il échange avec [25]. Le transport du calcium à travers l’épithélium intestinal a lieu à la
me
le plasma environ 0,25 à 0,5 g de calcium par jour et est issu du remode- fois par une voie paracellulaire et une voie transcellulaire. La contribu-
ge
lage continu de la matrice osseuse par deux types de cellules : tion relative de chacune de ces voies dépend des apports alimentaires en
ar
– les ostéoclastes attaquent la matrice osseuse calcifiée et libèrent ses calcium : en cas d’apports importants, 90 % de l’absorption se fait par
composants dans le torrent circulatoire. Ils sont issus d’une maturation voie paracellulaire (non saturable). À l’inverse, lors d’un régime pauvre
ch
complexe et hautement régulée des monocytes de la moelle osseuse en calcium, la voie transcellulaire prédomine et représente 80 % de
le
[47] ; l’absorption totale.

Te
– les ostéoblastes constituent 4 à 6 % des cellules osseuses et leur Le transport paracellulaire se fait par diffusion passive entre les cel-
durée de vie est d’environ 3 mois. Leurs rôles sont multiples : ils for- lules, au travers des jonctions serrées, sous l’effet du gradient de concen-
ment et cristallisent la matrice osseuse, orchestrent la maturation des tration : la concentration luminale de calcium dans l’intestin, qui varie
ostéoclastes et interagissent avec les cellules enfouies dans la matrice en fonction de l’alimentation, est de l’ordre de 10 à 20 mM lors d’un
osseuse, les ostéocytes [31]. apport classique ; elle est donc supérieure à la concentration interstitielle
Le remodelage osseux commence par la phase d’activation au cours de de calcium (environ 2 mM). Ce flux paracellulaire est permis par des
laquelle les pré-ostéoclastes sont recrutés et fusionnent entre eux, for- protéines spécialisées, les claudines, mais également régulé par des
mant de larges cellules multinucléées. Cette étape est régulée par la PTH cytokines, des hormones et des kinases.
(parathormone) [20], l’IGF-1 (insulin-like growth factor 1), le TNF-α Le transport transcellulaire de calcium est un processus actif qui requiert
(tumor necrosis factor alpha) et les œstrogènes. de l’énergie et qui opère par l’intermédiaire de canaux, de pompes et de
transporteurs permettant le transport du calcium de la lumière intestinale forme active de la vitamine D) et la calcitonine. D’autres déterminants
vers le compartiment interstitiel. Au pôle apical, le calcium entre dans la sont connus, mais leur rôle précis sur l’homéostasie du calcium reste à
cellule par le biais de canaux TRPV6 (transient receptor potential cation déterminer (œstrogènes, klotho, FGF23, etc.).
channel type 6). Une fois dans la cellule, le calcium se fixe à la calbindine
D9k qui joue un rôle de tampon en évitant que la concentration intracellu-
laire de calcium n’atteigne des valeurs toxiques [25]. Enfin, l’extrusion du
Parathormone
calcium s’effectue au pôle basolatéral par le biais de pompes membranaires La PTH est un peptide synthétisé dans les cellules principales des
à calcium (PMCA) en conjonction avec des échangeurs Na+/Ca2+ de type 1 glandes parathyroïdes, où elle est stockée dans des vésicules prêtes à
(NCX1) [45]. La PMCA présente une forte affinité pour le calcium (kM l’exocytose, ce qui lui confère un mode d’action rapide, de l’ordre de la
= 0,3 mM) et nécessite une consommation d’ATP (adénosine triphos- minute. Son temps de demi-vie dans le plasma est d’environ 7 minutes
phate). Cette pompe constitue le principal transporteur basolatéral de cal- et sa concentration plasmatique à l’équilibre est comprise entre
cium dans l’intestin. Les échangeurs NCX1 semblent jouer un rôle mineur 1,6 pM et 6,8 pM [8, 18]. La PTH peut être rapidement scindée en de
dans l’absorption intestinale de calcium. multiples fragments par des protéases présentes dans le plasma. La
La vitamine D active (calcitriol) exerce une activité régulatrice forme intacte de la PTH contient les acides aminés 1 à 84, dont le frag-
majeure sur le transport intestinal du calcium en agissant sur l’expression ment N-terminal se lie au récepteur PTHR1 et produit les effets spéci-
de TRPV6, PMCA, ainsi que sur celle de la calbindine D9k [30]. En fiques de l’hormone [19]. Il a été proposé récemment que la forme
effet, des éléments de réponse à la vitamine D ont été mis en évidence bioactive de la PTH soit une forme non oxydée, mais la pertinence phy-
m
dans le promoteur de ces gènes [28] et il a été montré que les souris inva-
co
siologique et clinique de cette observation reste à montrer [39]. La
lidées pour le récepteur à la vitamine D (VDR) présentent une baisse sécrétion de la PTH est pulsatile, avec un rythme de sécrétion com-
l.
importante de l’absorption intestinale de calcium (–40 %) ainsi qu’une plexe, incluant des pulses toutes les 7 à 10 minutes et un rythme circa-
ai
diminution de l’expression de TRPV6 et de la calbindine D9k [42]. La dien. La sécrétion maximale de PTH a lieu pendant la nuit et son nadir
gm
réponse de l’intestin à la stimulation par la vitamine D intervient dans est atteint le matin. L’importance de ce rythme circadien est illustrée
un délai de l’ordre de l’heure. L’expression de TRPV6 à la surface des
r@
par les effets diamétralement opposés de cette hormone sur l’os : en cas
entérocytes est aussi régulée directement en fonction du régime en cal- de sécrétion continue et à haute concentration, la PTH a un effet cata-
te
cium, avec une augmentation de TRPV6 en cas de régime pauvre en cal- bolique, alors que donnée en pulse une fois par jour (tériparatide), elle
ns
cium. D’autres facteurs de régulation ont été mis en évidence, est utilisée comme traitement anabolique de l’ostéoporose.
notamment les hormones de type œstrogène et le pH. li
Le dosage de la PTH en pratique clinique est délicat et plusieurs géné-
rations de tests ont été mises au point, la dernière génération mesurant
ly
Rein exclusivement la PTH intacte et non pas ses fragments. Pour éviter au
ar
maximum les variations pré-analytiques, la mesure de la PTH doit se

ch
En condition normale, le rein excrète environ 1 à 2 % du calcium faire en conditions standardisées, en évitant les grandes variations du
filtré par les glomérules. Le long du néphron, le Ca2+ est réabsorbé volume plasmatique et en tenant compte du rythme circadien. De plus,
r
de nombreux médicaments interfèrent avec la mesure de la concentra-

pa
d’abord passivement, par la voie paracellulaire, dans le tubule proximal

(environ 60 à 65 %) et la branche ascendante large de l’anse de Henle tion de PTH.
La valeur du taux plasmatique de PTH doit toujours être interprétée
5
(environ 20 à 25 %) [2, 4]. La régulation du transport du calcium dans

4.
le tubule proximal reste peu comprise. Dans la branche ascendante large, en fonction de la calcémie (si possible calcium ionisé), de la phosphaté-
mie et de la concentration en vitamine D. En effet, le Ca2+ régule direc-
.2
il a été montré que la perméabilité paracellulaire au Ca2+ est régulée par

les claudines 14, 16 et 19 [12]. tement la sécrétion de PTH selon une courbe sigmoïdienne inverse à
52
En aval, le reste du Ca2+ filtré (10 à 15 %) est activement réabsorbé au pente raide et avec un Ki sis à environ 1,24 mM (Figure 16-3). Cela
3.
travers des cellules constituant l’épithélium serré du tubule contourné

19
distal (TCD) et du tubule connecteur (CNT). Ce transport transcellu-

laire s’effectue à travers les canaux à calcium TRPV5 au pôle apical, et les 100
is
échangeurs Na+/Ca2+ (NCX1) et les pompes membranaires à calcium

pu
(PMCA4) au pôle basolatéral. La contribution de NCX1 à l’extrusion

basolatérale de Ca2+ est dominante par rapport à celle de PMCA. À
de
80
l’intérieur de la cellule, la calbindine D28K favorise le transport de Ca2+
nt
% sécrétion de PTH
d’un pôle à l’autre par un mécanisme mal connu.

La PTH stimule la réabsorption de calcium dans ces différents seg- 60
me
ments. Dans la branche ascendante large, elle accroît la perméabilité

ge
paracellulaire au Ca2+ [26]. Dans les tubules contourné distal et connec-

ar
teur, elle induit une augmentation coordonnée de l’expression de 40

TRPV5, NCX1 et de la calbindine D28K [41]. Le calcitriol augmente lui
ch
aussi l’expression des protéines impliquées dans le transport transépithé-

le
lial de calcium dans le tubule distal [23]. 20

Te
Régulation de l’homéostasie 0
0,8 1,0 1,2 1,4 1,6
du calcium Calcium ionisé (mM)
La calcémie est régulée par plusieurs systèmes de rétrocontrôle, faisant Figure 16-3 Relation sigmoïde inverse entre la sécrétion de PTH et la calcé-
intervenir les récepteurs sensibles au calcium (ou calcium sensing receptor mie. La sécrétion de PTH est en relation sigmoïde inverse avec la calcémie
[CaSR]) et des hormones calcitropiques, principalement l’hormone par l’intermédiaire du récepteur sensible au calcium (CaSR). La pente est
parathyroïdienne (PTH), le calcitriol (1,25(OH)2-vitamine D, soit la très raide et la constante d’inhibition Ki vaut environ 1,24 mM.
signifie qu’au-dessus de cette valeur, la PTH doit être inhibée de manière

Vitamine D alimentaire :
significative. D3 (cholécalciférol) – poissons
7-déhydrocholestérol
En réponse à une baisse de calcium plasmatique, la PTH est sécrétée D2 (ergocalciférol) – champignons
et se lie à son récepteur PTHR1, présent à la surface des ostéoblastes
dans l’os et de certaines cellules rénales [11]. Là, elle stimule indirecte-
ment la résorption osseuse et directement la réabsorption rénale de cal-
cium, restaurant ainsi une calcémie normale [18]. Elle stimule
également la synthèse du calcitriol (1,25(OH)2D). Le calcitriol aug- Cholécalciférol
mente l’absorption intestinale de calcium [1, 7, 13, 17] et la réabsorp-
tion rénale de calcium, concourant à la normalisation de la calcémie à
long terme [1, 3, 13, 29, 35, 40]. PTH 25-OH-Vitamine D
Stock
(calcidiol)
Inversement, lorsque la concentration plasmatique de calcium est trop
élevée, la sécrétion de PTH est inhibée ; il en résulte une diminution de FGF23 1α-hydroxylase
la réabsorption rénale de calcium et une augmentation de son excrétion Klotho (CYP27B1)
Ca++
urinaire, ce qui favorise le retour à l’état d’équilibre [11, 40].
Pi 1,25-(OH)2-Vitamine D
Forme active : VDR
(calcitriol)
Récepteur sensible au calcium (CaSR)
m
co
24-hydroxylase
(CYP24A1)
La sécrétion de PTH est régulée directement par la concentration de
l.
PTH
calcium ionisé, par l’entregent du récepteur sensible au calcium (CaSR). 1,24,25-(OH)3-Vitamine D Dégradation
ai
Le CaSR peut détecter une différence de concentration plasmatique de
gm
calcium de 0,1 mM, soit 4 % de sa valeur à l’équilibre [40] et sa sensibi- Figure 16-4 Synthèse et régulation de la vitamine D. Il y a deux sources
r@
lité est maximale lorsque la concentration de calcium ionisé est comprise de cholécalciférol : une synthèse à partir de la peau suite à l’exposition
entre 1,0 et 1,5 mM. Le CaSR appartient à la famille C des récepteurs
te
aux rayons ultraviolets ou des apports alimentaires. Pour se lier à son
couplés aux protéines G (GPCR) [20]. Il existe plusieurs sites de fixation récepteur nucléaire spécifique, le récepteur à la vitamine D (VDR), le cho-
ns
du calcium à sa surface, mais ce récepteur n’est pas uniquement spéci- lécalciférol, doit subir deux hydroxylations, une en position 25 qui prend
fique pour le calcium : Mg2+, Al3+ et d’autres cations peuvent également li
place dans le foie et résulte en 25-OH-vitamine D qui est l’hormone de
ly
s’y lier. Il est exprimé principalement à la surface des glandes parathy- stockage ; et l’autre en position 1, qui a lieu principalement dans les reins.
le résultat de sa synthèse par la α-1-hydroxylase (produit du gène

roïdes, mais aussi dans le rein, l’os et l’intestin [14]. Lorsque la concen- La 1,25(OH)2-vitamine D est la forme active de vitamine D et son taux est
ar
tration plasmatique de calcium augmente, davantage de calcium se lie au

ch
CaSR, ce qui active dans les cellules principales des glandes parathyroï- CYP27B1) et de sa dégradation par la 24-hydroxylase (produit du gène
diennes une voie de signalisation intracellulaire par l’intermédiaire d’une CYP24A1). FGF23, Klotho, le calcium et le phosphate (Pi) inhibent la syn-
r
protéine G. L’activation subséquente de la phospholipase C (PLC) sti- thèse et activent la dégradation de la 1,25(OH)2-vitamine D, alors que la
pa
mule la production d’inositol triphosphate (IP3), qui induit à son tour PTH produit l’effet inverse.
une mobilisation du calcium intracellulaire via le réticulum endoplas-
5
4.
mique. Cette augmentation du calcium intracellulaire induit l’activation rol, par l’intermédiaire d’une réaction entre le cholestérol contenu dans
.2
de protéases sensibles au calcium qui vont cliver et inactiver la PTH la peau et les rayons ultraviolets (UV) : le 7-déhydrocholestérol est ainsi
contenue dans les vésicules de sécrétion.
52
transformé en prévitamine D3, puis en vitamine D3 (cholécalciférol). Le

Cette cascade de signalisation constitue la régulation rapide de la PTH cholécalciférol est transporté dans le plasma lié à la protéine VDBP (vita-
3.
par la calcémie (en quelques minutes). Le CaSR a également un autre min D binding protein) et est hydroxylé en position 25 dans le foie par
19
mécanisme d’action : il favorise l’augmentation de la prolifération des plusieurs enzymes du groupe des cytochromes P450, en particulier le
cellules principales des glandes parathyroïdiennes en cas d’hypocalcémie CYP2R1. La 25-OH-vitamine D est l’hormone de stockage de la vita-
is
prolongée, induisant une réponse à plus long terme, de l’ordre de la jour- mine D. Sa concentration plasmatique moyenne est de l’ordre de 20 à
née, voire de quelques semaines.
pu
100 nM et sa demi-vie est de plusieurs jours. Elle est transformée, en

Le CaSR est également présent dans le rein où, par son intermédiaire, fonction des besoins, en 1,25(OH)2 vitamine D par une hydroxylation
de
une concentration élevée du calcium interstitiel inhibe la réabsorption en position 1 par l’enzyme 1-α-hydroxylase (CYP27B1) [24], principa-
de calcium dans la branche ascendante large de Henle, en diminuant la
nt
lement dans les cellules du tubule proximal. La concentration plasma-

perméabilité paracellulaire au calcium de ce segment [26]. La localisa- tique de 1,25(OH)2 vitamine D est très finement régulée, au niveau de
me
tion précise du CaSR et sa fonction dans d’autres segments du rein sont sa synthèse (par le CYP27B1) et de sa dégradation (par le CYP24A1). Sa
ge
sujettes à controverse [6, 26, 36]. Dans l’os, les hautes concentrations de concentration est comprise entre 50 et 150 pM, soit environ mille fois
calcium agissant sur le CaSR stimulent la conversion des pré-
ar
plus faible que celle de la 25-OH-vitamine D [21]. Sa demi-vie est de

ostéoblastes en ostéoblastes, tout en augmentant parallèlement l’apop- quelques heures. L’activité du CYP27B1 est augmentée par la PTH et les
ch
tose des ostéoclastes [5]. Ainsi, l’action du CaSR serait anabolisante en concentrations basses de calcium ionisé ou de phosphate, mais diminuée
le
cas de concentration importante de calcium, mais son rôle précis sur le par l’activité de l’axe FGF23/Klotho [13]. La 1,25(OH)2 vitamine D
Te
pool osseux rapide et profond reste inconnu. Dans l’intestin, son rôle inhibe sa propre synthèse et active sa dégradation en, respectivement,
sur l’homéostasie du calcium semble être peu significatif, mais il pour- inhibant le CYP27B1 et en activant le CYP24A1. En cas de mutation
rait contribuer à réguler l’absorption intestinale de calcium en fonction inactivatrice du CYP27B1, un rachitisme dépendant de la vitamine D
de la diète [15, 16]. est observé (OMIM 264700). Des mutations inactivatrices du
CYP24A1 donnent lieu à la maladie pédiatrique appelée hypercalcémie
Vitamine D infantile (OMIM 143880) et à une hypersensibilité à de faibles doses de
substitution en vitamine D, se manifestant par une hypercalcémie [37].
La synthèse de la vitamine D est complexe et hautement régulée La 1,25(OH)2 vitamine D est l’hormone active, présentant la configu-
(Figure 16-4). Beaucoup d’aliments en contiennent sous une forme pré- ration la plus avantageuse pour se lier et activer les récepteurs nucléaires
curseur ; toutefois, le soleil reste le principal pourvoyeur de cholécalcifé- ubiquitaires VDR. Dans son rôle d’hormone calcitropique mobilisant le
calcium, elle agit sur les reins en augmentant la réabsorption de calcium 12. Dimke H, Desai P, Borovac J, et al. Activation of the Ca2+ sensing
dans le tubule distal, sur l’intestin grêle en favorisant l’absorption de cal- receptor increases renal claudin-14 expression and urinary Ca2+ excre-
cium et sur l’os en stimulant principalement la résorption. La 1,25(OH)2 tion. Am J Physiol Renal Physiol, 2013, 304 : 761-9.
vitamine D inhibe la synthèse de la PTH et contribue ainsi à maintenir 13. Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal
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l’homéostasie du calcium [38]. 14. Faivre-Defrance F, Marcelli-Tourvieille S, Odou MF, et al. Le récep-
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La calcitonine, autre hormone régulant l’homéostasie du calcium, est and l,25dihydroxyvitaminD on colon calcium active transport. Am J
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16. Favus MJ, Kathpalia SC, Coe FL. Kinetic characteristics of calcium
laires de la glande thyroïde [10]. Sa sécrétion est régulée par le CaSR. Les absorption and secretion by rat colon. Am J of Physiol Gastrointest
récepteurs à la calcitonine (CTR) sont couplés à des protéines G et sont and Liver Physiol, 1981, 3 : 350-4.
présents sur les ostéoclastes et les reins. Le rôle de la calcitonine est anta- 17. Fleet JC, Schoch RD. Molecular mechanisms for regulation of intesti-
goniste à celui de la PTH, c’est-à-dire qu’elle agit de manière à diminuer nal calcium absorption by vitamin D and other factors. Crit Rev Clin
la concentration plasmatique de calcium. Elle protège ainsi contre Lab Sci, 2010, 47 : 181-95.
l’hypercalcémie aiguë. La calcitonine diminue la résorption osseuse en 18. Fox J. Regulation of parathyroid hormone secretion by plasma cal-
inhibant les ostéoclastes. En outre, il a été montré qu’elle augmente cium in aging rats. Am J Physiol Endocrinol and Metab, 1991, 260 :
m
co
l’excrétion rénale de calcium chez l’homme, mais le mécanisme précis de 220-5.
cet effet reste mal connu. Son action, aussi bien sur l’os que les reins, est 19. Gardella TJ, Jüppner H. Molecular properties of the PTH/PTHrP
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receptor. Trends Endocrinol Metab, 2001, 12 : 210-7.
très courte et une désensibilisation est rapidement observée en cas de trai-
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te
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ns
L’homéostasie du calcium résulte d’une régulation extrêmement 22. Heiss A, Pipish V, Jahen-Dechent W, Schwahn D. Fetuin-A is a mine-
complexe faisant intervenir des senseurs, des transducteurs hormonaux li
ral carrier protein : small angle neutron scattering provides new insight
qui interagissent entre eux et de plusieurs organes. En particulier, la on fetuin-A controlled calcification inhibition. Biophysical Journal,
ly
présence d’un pool d’échange rapide de calcium entre l’os et le compar- 2010, 99 : 3986-95.
ar
23. Hoenderop JG, Müller D, van der Kemp AW, et al. Calcitriol controls
timent sanguin permet d’apporter quelques réponses aux trop nom-
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ch
breuses inconnues de ce système. La modélisation de tous les 12 : 1342-9.

mécanismes impliqués dans l’homéostasie du calcium reste un défi à 24. Hurwitz S, Fishman AB, Pines M, et al. Simulation of calcium
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m
co
l.
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gm
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5
4.
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52
3.
19
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Te
17 HYPERCALCÉMIE
ET HYPOCALCÉMIE
Agnès Linglart, Anne-Sophie Lambert
La calcémie est tellement essentielle à la vie cellulaire que la calcémie causer une anomalie de la calcémie (Tableau 17-I). Il est donc clair qu’une
extracellulaire doit être maintenue dans une fourchette très étroite (2,25 anomalie de la calcémie ne peut être due à un défaut/excès isolé d’apport
à 2,65 mmol/l) qui ne varie pas au cours de la vie extra-utérine. en calcium alimentaire, mais qu’il s’agit d’une pathologie impliquant un
m
Cet équilibre dépend de l’absorption intestinale du calcium (qui dépend (ou plusieurs) déterminant(s) de la régulation endocrine de la calcémie. En
co
en grande partie de la concentration circulante en 1,25OH2D), de la résumé, les anomalies de la calcémie peuvent être causées par des affections
l.
sécrétion de parathormone (PTH), de la production et l’action de la acquises des organes, des défauts moléculaires des régulateurs de la calcé-
vitamine D, des échanges entre le squelette et le secteur extracellulaire et du mie, ou des agressions environnementales [1].
ai
transport rénal de calcium. Pendant l’enfance, la période de la croissance, L’hypocalcémie se définit par une calcémie totale ou une concentra-
gm
avec ses extraordinaires besoins en calcium, nécessite des adaptations phy- tion de calcium ionisé inférieures à 2,25 mmol/l et 1,15 mmol/l
r@
siologiques qui se font par l’augmentation de la production de la (2,30 mEq/l), respectivement. L’hypercalcémie se définit par une valeur
te
1,25OH2D sous l’influence des IGF (insulin-like growth factors) et des sté- de calcémie totale supérieure à 2,65 mmol/l ou une concentration de cal-
roïdes sexuels, de la potentialisation de l’absorption intestinale et de la cium ionisé supérieure à 1,35 mmol/l (2,70 mEq/l).
ns
réabsorption rénale du calcium. Les déterminants de la calcémie doivent La découverte d’une anomalie de la calcémie doit déclencher deux
li
s’adapter aux variations physiologiques des besoins en calcium du sque- séries d’actions : 1) le traitement pour restaurer une calcémie nor-
ly
lette, et les périodes de croissance rapide sont à risque majeur d’hypocalcé- male, 2) la recherche étiologique de la cause de l’hypo-/hypercalcé-
ar
mie [3]. L’anomalie d’un ou de plusieurs de ces déterminants peut dès lors mie.
ch
r
pa
Tableau 17-I Les principales étiologies des hypocalcémies et des hypercalcémies.

5
Hypocalcémies Étiologies
4.
.2
Hypocalcémies à PTH basse Hypoparathyroïdies iatrogènes Après thyroïdectomie, ou parathyroïdectomie

52
Défauts de synthèse et/ou sécrétion Après irradiation thyroïdienne à l’I131

de la PTH
3.
Inhibiteurs de la pompe à protons

Hypoparathyroïdies Infiltration des parathyroïdes (adulte Maladie de Wilson
19
uniquement) Glycogénoses
Hémochromatose
is
Métastases
pu
Hypoparathyroïdie auto-immune Isolée ou associée à d’autres pathologies auto-immunes (souvent anticorps antiCASR+)
de
Syndrome de polyendocrinopathie auto-immune de type I (APS I ou APECED par mutation

du gène AIRE) ; (anticorps antiNALP5+ ou anticorps antiCASR+)
nt
Hypoparathyroïdie secondaire à une Hypomagnésémies génétiques (voir chapitre correspondant)

hypomagnésémie sévère < 0,4 mmol/l Alcoolisme chronique
me
Traitement chronique par aminosides, amphotéricine B, cisplatine, ciclosporine,

ge
ou pentamidine
ar
Hypoparathyroïdie par anomalie Syndrome de DiGeorge (délétion 22q11 ou anomalie de TBX1)

ch
génétique complexe de développement Syndrome de Kenny-Caffey et Sanjad Sakati (gènes TBCE et FAM111A)
des parathyroïdes Syndrome HRD (gène GATA3)
le
Maladie mitochondriale (Kearns-Sayre)

Te
Hypoparathyroïdie isolée par anomalie Agénésie isolée des parathyroïdes (gène SOX3 en Xp27.1)
d’un gène spécifique du développement Hypoparathyroïdie autosomique dominante ou récessive (gène GCMB)
des parathyroïdes
Hypoparathyroïdie isolée par anomalie Hypocalcémie autosomique dominante de type 1 (gène CASR)
d’un gène spécifique de la synthèse Hypocalcémie autosomique dominante de type 2 (gène GNA11)
et/ou de la sécrétion de PTH Hypoparathyroidie isolée dominante ou recessive (gène préproPTH)
Hypocalcémies à PTH élevée Inactivating PTH/PTHrp signaling disorder iPPSD2 ou pseudohypoparathyroïdie 1A (gène GNAS, mutation maternelle)
Résistance à l’action de la PTH (iPPSD) ou pseudohypoparathyroïdie iPPSD3 ou pseudohypoparathyroïdie 1B (anomalie de méthylation gène GNAS, maternelle)
Pseudoypoparathyroïdies ou iPPSD Les autres résistances à la PTH génétiques sont modérées et ne donnent pas d’hypocalcémie
HYPERCALCÉMIE ET HYPOCALCÉMIE 105
Tableau 17-I (suite).
Hypocalcémies Étiologies
Hypocalcémies à PTH élevée Hypocalcémie par défaut d’apport, Carence d’apport en 25OHD2* ou D3*
Réaction parathyroïdienne adaptée de production ou d’action Malabsorption digestive
à l’hypocalcémie de la 25OHD* Défaut d’hydroxylation des précurseurs en 25OHD
Insuffisance hépatique
Barbituriques, glucocorticoïdes
Rachitisme pseudocarentiel (gène CYP2R1)
Défaut d’hydroxylation de la 25OHD* en 1,25(OH)2D*
Insuffisance rénale
Rachitisme pseudocarentiel type I (gène CYP27B1)
Résistance à l’action de la 1,25(OH)2D*
Rachitisme pseudocarentiel type II (gène VDR)
Hypocalcémie par redistribution Hypocalcémie avec hyperphosphatémie Syndrome de lyse tumorale

cellulaire aiguë (ou secondaire à l’hyperphosphatémie) Rhabdomyolyse
m
Réaction parathyroïdienne adaptée Métastases osseuses du cancer de la prostate ou du sein
co
à l’hypocalcémie Hypocalcémie en situation aiguë Pancréatite aiguë
l.
Choc septique
ai
Déposition massive dans le squelette Hungry bone syndrome
Bisphosphonates, calcitonine, plicamycine, dénosumab (anti-RANKL)
gm
Chélation du calcium ionisé Transfusion massive (apport de citrate)
r@
Pansements gastriques aux hydroxydes d’aluminium
te
Hypocalcémies transitoires Hypoparathyroïdie transitoire secondaire
ns
du nouveau-né à une hypercalcémie maternelle
PTH basse puis haute li
ly
Hypercalcémies à PTH élevée Hyperparathyroïdie primaire Adénome
ar
Synthèse non contrôlée de PTH Révélant une néoplasie endocrinienne multiple

Hyperparathyroïdies NEM 1 (gène de la MENINE)
ch
Hyperparathyroïdie et tumeurs de la mâchoire (gène HRPT2)

NEM 2a (gène RET)
r
Carcinome parathyroïdien (gène HRPT2)

pa
Hyperparathyroïdie tertiaire Insuffisance rénale chronique

5
Situations d’hypocalcémie modérée chronique (pseudohypoparathyroïdie)

4.
Traitement par lithium (diminution de la sensibilité à la PTH)

.2
Traitement par suppléments de phosphate

Hypophosphatémie liée à l’X traitée ou non traitée
52
Hypercalcémie-hypocalciurie familiale Hypercalcémie hypocalciurie familiale bénigne ou FHH

3.
bénigne (FHH) FHH1 (gène CASR)

FHH2 (gène GNA11)
19
Inactivation de la voie CASR

FHH3 (gène AP2S1)
Hyperparathyroïdie néonatale sevère
is
Inactivation auto-immune (anticorps anti-CASR)

pu
de
Hypercalcémie à PTH basse Production excessive (ou inadaptée) Intoxication à la vitamine D

de 1,25(OH)2D Défaut de dégradation de la 1,25(OH)2D (mutation de la 24-hydroxylase CYP24B1)
Perte de fonction du FGF23 (calcinose tumorale, mutation de FGF23)
nt
Tubulopathie complexe de type Fanconi (chez l’enfant surtout)

me
Tubulopathie avec perte de phosphate (mutation de SLC34A1)

ge
Syndrome de Williams
ar
Production ectopique de 1,25(OH)2D Granulomatose

Tuberculose
ch
Sarcoïdose
le
Cytostéatonécrose
Te
Afflux de calcium Iatrogénique : erreur de perfusion

Apports excessifs de produits laitiers supplémentés en vitamine D (« milk alkali syndrome »)
Lyse osseuse tumorale (tumeurs solides ou hématologique)
Immobilité
Hypophosphatasie
Intoxication à la vitamine D
Insuffisance surrénale
Thyrotoxicose
Sécrétion ectopique de PTHrp Tumeurs de la prostate ou du sein
* D pour vitamine D.
S’agit-il réellement d’une hypo-/ enfants ne sont généralement pas affectées. En revanche, le développe-
ment moteur, intellectuel et la croissance du périmètre crânien sont
hypercalcémie ? retardés.
En dehors du dépôt des calcifications ectopiques (en particulier céré-
Un pour cent seulement du calcium total circule, le reste du calcium brales), tous les symptômes disparaissent avec la normalisation de la cal-
de l’organisme étant stocké dans les cristaux d’hydroxyapatite. Dans les cémie.
conditions physiologiques, le calcium extracellulaire est réparti environ
en 45 à 50 % de Ca++, 40 % de Ca lié aux protéines (albumine) et 10 % Signes liés à la cause de l’hypocalcémie
de Ca lié à des complexes diffusibles. La calcémie totale est influencée par En situation aiguë réanimatoire, le patient peut présenter des signes de
les anomalies métaboliques (acidoses/alcaloses) et les hypo-/hyperproti- pancréatite, rhabdomyolyse, lyse tumorale ou être exposé à des traite-
démies. En théorie, la mesure réelle de la calcémie est donc celle de la ments hypocalcémiants (chélateurs de calcium, inhibiteurs de la résorp-
concentration de calcium ionisé. Elle nécessite cependant un prélève- tion osseuse).
ment en condition anaérobie et une technique immédiate ; cela n’est En dehors des situations aiguës, les signes associés sont directement
donc possible en général que dans des situations hospitalières. Dans les reliés à un antécédent de chirurgie thyroïdienne ou d’irradiation cervi-
pathologies qui affectent l’albuminémie, il est possible d’utiliser des for- cale, l’auto-immunité, une malabsorption digestive, une intoxication
mules pour corriger la calcémie totale mesurée (ajouter 0,25 mM/l de chronique à l’alcool, une insuffisance rénale ou hépatique ou l’effet
calcium total pour 10 g/l de perte d’albumine). Dès qu’il y a une acidose secondaire d’un traitement.
m
co
ou une alcalose, la concentration de calcium ionisé ne peut pas être cor- Chez les enfants, les signes de rachitisme évoquent une anomalie sur la
rigée pour le pH. Les formules pour corriger la calcémie ne sont pas
l.
voie de la vitamine D (carence, insuffisance de production ou résistance
adaptées lorsque l’albuminémie est normale. à l’action de la vitamine D) ou une anomalie de la régulation de la phos-
ai
phatémie. Des symptômes comme la candidose, des calcifications céré-
gm
brales ou des noyaux gris centraux, un syndrome dysmorphique, une
Hypocalcémie
r@
chondrodysplasie orientent vers une anomalie de la synthèse, de la fonc-
tion de la parathormone (PTH) ou même une résistance à la PTH. Chez
te
Définition de l’hypocalcémie les nouveau-nés, l’hypercalcémie maternelle explique la plupart des épi-
ns
sodes d’hypocalcémie [3, 4, 5].
L’hypocalcémie est définie par une valeur de calcémie totale inférieure li
ly
à 2,20 mM/l ou une concentration de calcium ionisé inférieure à
1,15 mmol/l (2,30 mEq/l). La calcémie ne varie pas avec l’âge. L’hypo-
Comment investiguer une hypocalcémie
ar
magnésémie doit être exclue chez les patients atteints d’hypocalcémie car Les objectifs de l’investigation sont :
ch
1) la présentation clinique est identique, 2) l’hypomagnésémie entraîne – d’évaluer la sévérité de l’hypocalcémie : calcémie totale et ionisée,
une hypocalcémie, 3) les causes et le traitement de l’hypomagnésémie phosphatémie, calcul du QT sur l’ECG ;
r
diffèrent de ceux de l’hypocalcémie. Elle ne sera pas abordée spécifique-

pa
– d’exclure les diagnostics différentiels : magnésémie ;

ment dans ce chapitre. – de faire le diagnostic étiologique : créatinine, PTH (même
5
quelques heures après le début de la prise en charge), phosphatémie,

4.
Évaluation clinique de l’hypocalcémie calciurie, phosphatase alcaline, 25-OHD, 1,25-(OH)2D (ce dosage est
.2
utile dans d’exceptionnelles circonstances de résistance à la vita-

52
Diagnostic de l’hypocalcémie mine D), enzymes pancréatiques et hépatiques.

Le profil biochimique caractéristique des différentes situations aiguës
3.
Les symptômes cliniques sont corrélés à la sévérité de l’hypocalcémie,

ou chroniques est présenté dans le tableau 17-II.
19
allant de l’absence de symptômes au risque de mort subite par trouble du

Il faut d’abord s’assurer de l’absence d’anomalies de la magnésémie. La
rythme. L’évolution de l’hypocalcémie (aiguë ou chronique) influence
PTH est le régulateur le plus important de la calcémie. L’hypocalcémie
is
également sa présentation clinique ; la tolérance clinique est particulière-

peut être divisée en : 1) hypocalcémie due à une insuffisance de produc-
ment impressionnante lorsque l’installation se fait progressivement sur
pu
tion ou d’action de la PTH (hypo- ou pseudohypoparathyroïdie), ou

plusieurs mois. Chez l’enfant (surtout le tout petit et à l’adolescence),
de
2) une hypocalcémie d’autre cause avec une réaction adaptée des

l’hypocalcémie est plus facilement symptomatique, du fait des besoins
parathyroïdes (appelée hyperparathyroïdie secondaire : hypocalcémie et
importants en calcium liés à l’accélération de la croissance.
nt
PTH élevée). Dans ce dernier cas, il s’agit en général d’une atteinte iatro-
Les symptômes de l’hypocalcémie sont : gène, acquise ou congénitale du métabolisme de la vitamine D, les plus
me
– principalement neuromusculaires : paresthésies, crampes, tétanie, emblématiques étant l’insuffisance rénale, l’insuffisance hépatique ou les
ge
signe de Chostek (spasme des muscles péribuccaux en réponse à une per- pathologies génétiques de la voie de la vitamine D. Le bilan étiologique
cussion du nerf facial), signe de Trousseau (contracture de la main en
ar
sera donc dépendant de la valeur initiale de PTH. Il faut cependant sou-

réponse à une inflation du brassard de mesure de pression artérielle à
ch
ligner que l’enquête génétique n’est pas réservée aux seuls patients pédia-
20 mmHg au-dessus de la systolique), crampes, mouvements anormaux, triques [16].
le
crises convulsives, laryngospasme, allongement du QT et trouble du

Te
rythme cardiaque ;
– neurologiques comme des pertes de mémoire, une lenteur d’idéa- Causes de l’hypocalcémie
tion, des difficultés scolaires, une baisse des performances intellectuelles (voir aussi Tableau 17-I)
ou des acquisitions (en période pédiatrique) ; l’imagerie peut révéler des
calcifications des noyaux gris centraux ou diffuses touchant l’encéphale Chez l’adulte, l’hypocalcémie est le plus souvent secondaire à une
(syndrome de Fahr) ; cause acquise. Certaines pathologies aiguës génèrent une hypocalcémie
– dermatologiques : peau sèche, cheveux fins secs et cassants et parfois, transitoire, comme dans les suites d’une thyroïdectomie, au cours d’une
alopécie. pancréatite ou d’une insuffisance rénale aiguës ou lors de l’exposition aux
Chez les nouveau-nés, l’hypocalcémie est souvent révélée par les bisphosphonates, à la plicamycine ou à la calcitonine. La malabsorption
convulsions ou les trémulations ; la croissance et la prise de poids des intestinale sévère, lorsqu’elle limite l’absorption de la vitamine D et du
Tableau 17-II Profils biochimique, endocrinien et clinique associés aux différentes étiologies de l’hypocalcémie.
Rachitisme Rachitisme Accumulation

Hypocalcémie- Rachitisme
Hypoparathyroïdie Pseudohypopara- ou hypocalcémie pseudocarentiel I Rachitisme aiguë de calcium
hypercalciurie carentiel
Défaut thyroïdies ou iPPSD Défaut Défaut pseudocarentiel I dans le squelette
Activation Défaut
de sécrétion Résistance à l’action d’hydroxylation d’activation Défaut d’action Hungry bone
du CASR d’apport
de PTH de la PTH en 25 de la 25OHD* de la 1,25(OH)2D* syndrome,
ou GNA11 de 25OHD*
de la 25OHD* en 1,25(OH)2D* bisphosphonates
Calcémie Hypocalcémie Hypocalcémie Hypocalcémie Hypocalcémie Hypocalcémie Hypocalcémie Hypocalcémie Hypocalcémie

PTH Basse ou Basse ou Élevée Élevée Élevée Élevée Élevée Élevée
inadaptée inadaptée Réaction Réaction Réaction Réaction Réaction
à l’hypo- à l’hypo- secondaire secondaire secondaire secondaire secondaire
calcémie calcémie à l’hypocalcémie à l’hypocalcémie à l’hypocalcémie à l’hypocalcémie à l’hypocalcémie
Calciurie Effondrée Dosable Effondrée ou basse Effondrée Effondrée Effondrée Effondrée Effondrée
ou basse ou élevée en période Diminution Diminution Diminution Diminution Diminution
en période en période d’hypocalcémie de la charge de la charge de la charge de la charge de la charge
m
d’hypocalcémie d’hypo- Diminution de calcique filtrée calcique filtrée calcique filtrée calcique filtrée calcique filtrée
co
Diminution calcémie la charge calcique glomérulaire glomérulaire glomérulaire glomérulaire glomérulaire
de la charge filtrée glomérulaire et diminution et diminution et diminution et diminution
l.
calcique filtrée et réabsorption du stock osseux du stock osseux du stock osseux du stock osseux
ai
glomérulaire dans le tubule (déminéralisation) (déminéralisation) (déminéralisation) (déminéralisation)
distal conservée
gm
Turn-over Diminué Diminué Diminué Augmenté Augmenté Augmenté Augmenté Fonction
r@
osseux Sauf dans la forme de l’étiologie
te
PHP1B (iPPSD3) qui
ns
n’a pas de
résistance osseuse
à la PTH
li
ly
Phophatase Normale/basse Normale/ Normale/basse Très élevée Très élevée Très élevée Très élevée Plutôt élevée
ar
alcaline basse Sauf dans la forme

PHP1B (iPPSD3)
ch
Phosphatémie Élevée pour l’âge Élevée Élevée pour l’âge Hypophosphatémie Hypophosphatémie Hypophosphatémie Hypophosphatémie Souvent basse
r
pour l’âge Parfois normale dans Minéralisation

pa
la PHP1B (iPPSD3) aiguë avec

augmentation
5
des besoins en Pi
4.
Phosphaturie Plutôt abaissée Plutôt abaissée Plutôt abaissée Dosable ou élevée Dosable ou élevée Dosable ou élevée Dosable ou élevée Basse
.2
Effet Effet Effet Effet

52
phosphaturiant phosphaturiant phosphaturiant phosphaturiant

de la PTH de la PTH de la PTH de la PTH
3.
250HD* Fonction Fonction Fonction des apports Effondrée Effondrée Dosable Dosable Fonction
19
des apports des apports Ne remonte pas ou normale ou normale des apports
après
is
administration
pu
d’ergocalciférol
de
1,25(OH)2D* Non élevée Non élevée Non élevée Normale, dosable, Normale, dosable, Non élevée Non élevée Très élevée
Inadaptée Inadaptée Inadaptée parfois élevée parfois élevée Totalement Totalement
à l’hypo- à l’hypo- à l’hypocalcémie inadaptée inadaptée
nt
calcémie calcémie à l’hypocalcémie à l’hypocalcémie

me
Clinique Signes spécifiques Pas de signes Ostéodystrophie Rachitisme Rachitisme Rachitisme Rachitisme Pas de signes
ge
de l’étiologie particuliers d’Albright Signes spécifiques Signes spécifiques Signes spécifiques Signes spécifiques particuliers
ar
Dans la forme du défaut du défaut du défaut du défaut

PHP1A (iPPSD2) de signalisation de signalisation de signalisation de signalisation
ch
seulement de 1,25(OH)2D* de 1,25(OH)2D* de 1,25(OH)2D* de 1,25(OH)2D*

le
*D pour vitamine D ; iPPSD : inactivating PTH/PTHrp signaling disorder.

Te
calcium, peut également générer une hypocalcémie. Les hypocalcémies roïdie auto-immune avec anticorps anti-CaSR activateurs). Il peut
transitoires suivant la chirurgie d’un adénome parathyroïdien sont liées également s’agir d’une pathologie génétique d’évolution lente ou ayant un
au « hungry bone syndrome » et sont d’autant plus importantes que effet limité comme le syndrome de Di George ou une mutation gain de
l’hyperparathyroïdie était sévère et l’ostéoporose marquée [15]. fonction du CaSR (hypocalcémie-hypercalciurie familiale autosomique
Beaucoup plus rarement, une hypocalcémie peut révéler chez l’adulte une dominante ou ADH). En l’absence de contexte clinique évocateur d’auto-
hypoparathyroïdie isolée. Il faut alors évoquer en premier lieu une patholo- immunité, une hypoparathyroïdie isolée doit faire réaliser une enquête géné-
gie auto-immune dirigée contre les cellules parathyroïdiennes (hypoparathy- tique et un interrogatoire familial. Les pseudohypoparathyroïdies (PHP) de
type 1B – ou iPPSD3 (inactivating PTH/PTHrp signaling disorder) selon la plus fréquents sont les mutations gain de fonction de CASR, GNA11
nouvelle nomenclature –, qui se manifestent par une résistance isolée à la (transmission autosomique dominante) ou les mutations de GCMB
PTH, peuvent également être diagnostiquées chez l’adulte jeune par un (transmission autosomique dominante ou récessive). Lorsque l’hypopa-
tableau d’hypocalcémie avec hyperphosphatémie et PTH élevée [19]. rathyroïdie est familiale, un gène est identifié chez environ 30 % des cas
Chez l’enfant, la carence en vitamine D, associée ou non à des signes de index ; lorsqu’elle est sporadique (un seul cas atteint), la fréquence tombe
rachitisme, est la première cause d’hypocalcémie. Pour générer une hypo- à 7 % (notre expérience). Lorsque l’association hypocalcémie-hyper-
calcémie, la carence calcique doit être associée à une carence en vitamine D phosphatémie est couplée à une valeur élevée de PTH, il faut évoquer
[12]. La persistance de l’hypocalcémie et des signes cliniques, radiologiques une anomalie de la voie de signalisation PTH/PTHrp (ou iPPSD), et en
et biochimiques (élévation des phosphatases alcalines, PTH élevée et hypo- premier lieu les anomalies moléculaires du locus GNAS (PHP1A ou 1B).
phosphatémie) de rachitisme après administration de 25OHD doit faire Chez le nouveau-né, une hypoparathyroïdie transitoire est fréquente,
évoquer une anomalie de la signalisation de la vitamine D. Il s’agit soit une surtout en cas d’hypercalcémie maternelle. Le diagnostic d’une hypopa-
perte de fonction de la 1-alpha hydroxylase (OMIM 264700) par muta- rathyroïdie vers 2 semaines de vie doit faire évoquer le défaut moléculaire
tion du gène CYP27B1 – dans ce cas, la valeur de 1,25(OH)2D est nor- sévère d’un gène du développement parathyroïdien (GCMB, CASR,
male ou basse, inadaptée à l’hypocalcémie –, soit d’une mutation du GATA3, TBCE) [5].
récepteur de la vitamine D (OMIM 277440) – la valeur de 1,25(OH)2D
est très élevée. Très exceptionnels, les rachitismes dus à un défaut de la syn-
thèse de la 25OHD par mutation de la 25-hydroxylase (gène CYP2R1) ont Traitement de l’hypocalcémie (Tableau 17-III)
m
co
exactement le même tableau clinique [12].
L’hypoparathyroïdie de l’enfant est une pathologie génétique. Asso- Hypocalcémie aiguë
l.
ciée à des signes cliniques, elle fait alors partie d’un syndrome qui sera Le traitement d’une hypocalcémie aiguë est une urgence. Celle-ci
ai
facilement reconnu : syndrome de Di George, pathologie mitochon- nécessite l’administration de calcium par voie IV lente (10 à 20 minutes)
gm
driale, polyendocrinopathie auto-immune de type 1 par mutation du de 100 mg de calcium élément (par exemple 10 ml de gluconate de cal-
gène AIRE associant le plus souvent hypoparathyroïdie, insuffisance sur- cium 10 %) chez l’enfant, 200 à 300 mg chez l’adulte, relayée par une
r@
rénale et candidose (l’hypoparathyroïdie peut être le premier signe), perfusion de Ca++ (1 000 mg/m2/j ou 80 mg/kg/j chez le nouveau-né et le
te
autres syndromes polymalformatifs impliquant un défaut de développe- nourrisson) sur plusieurs jours. Ce traitement doit être maintenu jusqu’à
ns
ment des parathyroïdes (voir Tableau 17-I). Cependant, le plus souvent, correction des symptômes et obtention d’une Ca++ > 1,0 mmol/l. En
l’hypoparathyroïdie de l’enfant est isolée, sans autre pathologie associée, li
parallèle, le traitement étiologique doit impérativement être débuté, sinon
et il faut évoquer l’atteinte d’un gène spécifique de la parathyroïde. Les la récidive de l’hypocalcémie est inéluctable à l’arrêt de la perfusion.
ly
ar
Tableau 17-III Traitement de l’hypocalcémie.

ch
Gravité Traitement d’urgence

r
pa
Adulte Ca < 1,8 mmol/l et/ou symptomatologie clinique et/ou Gluconate de calcium 10 % (1 ml = 9 mg de Ca) : administration IV lente (10 à 20 min) de 10 ml (100 mg),
5
signes ECG symptomatiques renouvelable

4.
Relais par perfusion IV de calcium élément : 1,5 g dans 1 500 ml de glucosé ou de soluté salé pour 24 h.
Débuter les dérivés 1-hydroxylés de la vitamine D : 1 à 3 μg/j d’alfacalcidol (Unalfa®) ou 0,5 à 1,5 μg/j de calcitriol
.2
(Rocaltrol®)
52
Donner 80 à 100 000 UI de cholécalciférol (Uvedose® 100 000 UI/ ampoule buvable)
Dérivés 1-hydroxylés de la vitamine D : 1 à 2 μg/j de alfacalcidol (Unalfa®) ou 0,5 à 1 μg/j de calcitriol (Rocaltrol®)
3.
Hypocalcémie asymptomatique et Ca > 1,8 mmol/l

19
selon la sévérité
Calcium oral : 1 à 2 g/j en 2 à 3 prises
is
pu
Enfant Ca < 1,8 mmol/l et/ou symptomatologie clinique Gluconate de calcium 10 % (1 ml = 9 mg de Ca) : administration IV lente (10 à 20 min)
de
et/ou signes ECG symptomatiques Nouveau-né, nourrisson : 0,5 ml/kg (maximum 10 ml)
Enfant : 10 ml
nt
Relais par perfusion IV de calcium élément 1 g/m2/j dilué dans du sérum glucosé ou du sérum physiologique
(80 mg/kg/j chez le nouveau-né et le nourrisson)
Débuter les dérivés 1-hydroxylés de la vitamine D : 1 à 4 μg/j d’alfacalcidol (Unalfa®) (10 à 40 gouttes)
me
ge
Dérivés 1-hydroxylés de la vitamine D : 1 à 3 μg/j d’alfacalcidol (Unalfa®) (10 à 30 gouttes)
ar
Hypocalcémie asymptomatique et Ca > 1,8 mmol/l

ch
Calcium oral : 40 à 60 mg/kg/j en deux prises

le
Hypomagnésémie : Mg++ < 0,7 mmol/l Chlorure de magnésium à 10 % (10 ml, 120 mg de Mg-élément) ou sulfate de magnésium à 15 % (10 ml,
Te
150 mg de Mg-élément) pour administrer 300-600 mg de Mg-élément en IVL

Relais par perfusion IV.
Traitement d’entretien
Pathologie et objectifs Thérapeutique
Adulte Hypoparathyroïdie Dérivés 1-hydroxylés de la Vitamine D : 1 à 1,5 μg/j de alfacalcidol (Unalfa®) ou 0,5 à 0,75 μg/j de calcitriol
2,0 < calcémie < 2,40 mM/l (Rocaltrol®)
Calciurie < 0,1 mmol/kg/j Si les apports en calcium alimentaire sont insuffisants, calcium oral : 1 à 2 g/j en une ou deux prises
Supplémentation en cholécalciferol (25OHD3) pour 20 < 25OHD < 40 ng/ml
Tableau 17-III (suite).
Traitement d’entretien
Pathologie et objectifs Thérapeutique
Adulte Hypoparathyroïdie réfractaire au traitement Si hypercalciurie : hydratation et limiter les apports en sel
(suite) conventionnel Diurétiques thiazidiques
Discuter la PTH recombinante (PTH1-34) en 2 injections quotidiennes (voire 3) avec une supplémentation
en cholécalciferol (25OHD3) pour 40 < 25OHD < 60 ng/ml
Pseudohypoparathyroïdie Dérivés 1-hydroxylés de la vitamine D : 1 à 1,5 μg/j d’alfacalcidol (Unalfa®) ou 0,5 à 0,75 μg/j de calcitriol
2,0 < calcémie < 2,40 mM/l (Rocaltrol®)
Calciurie < 0,1 mmol/kg/j Si les apports en calcium alimentaire sont insuffisants, calcium oral : 1 à 2 g/j en une ou deux prises
PTH < 150 pg/ml Supplémentation en cholécalciferol (25OHD3) pour 20 < 25OHD < 40 ng/ml
Carence profonde en vitamine D Cholécalciférol (Uvedose® 100 000 UI/ ampoule buvable), une ampoule per os par mois pendant 6 mois ou
une dose quotidienne de 2 000 à 5 000 UI/j de 25OHD3
m
co
Seulement si les apports en calcium alimentaire sont insuffisants, calcium oral : 1 000 mg/j en une ou deux
prises
l.
Dérivés 1-hydroxylés de la vitamine D : 1 à 2 μg/j d’alfacalcidol (Unalfa®) (gouttes ou comprimés)
ai
Enfant Hypoparathyroïdie
2,0 < calcémie < 2,40 mM/l Seulement si les apports en calcium alimentaire sont insuffisants, calcium oral : 400 à 900 mg/j en une ou
gm
Calciurie < 6 mg/kg/j deux prises.
r@
Supplémentation en cholécalciferol (25OHD3) pour 20 < 25OHD < 40 ng/ml
te
Hypoparathyroïdie réfractaire au traitement Si hypercalciurie : hydratation et limiter les apports en sel
conventionnel
ns
Diurétiques thiazidiques
Discuter la PTH recombinante (PTH1-34) en infusion sous-cutanée continue à la pompe ou en 2 injections
li
quotidiennes (voire 3) avec une supplémentation en cholécalciférol (25OHD3) pour 40 < 25OHD < 60 ng/ml
ly
Pseudohypoparathyroïdie
ar
2,0 < calcémie < 2,40 mM/l Seulement si les apports en calcium alimentaire sont insuffisants, calcium oral : 400 à 900 mg/j en une ou
Calciurie < 6 mg/kg/j deux prises.
ch
PTH < 150 pg/ml Supplémentation en cholécalciférol (25OHD3) pour 20 < 25OHD < 40 ng/ml
r
Rachitisme carentiel Cholécalciférol (Uvedose® 100 000 UI/ ampoule buvable), une ampoule per os à renouveler après une
pa
Normalisation de la calcémie (quelques jours) semaine puis tous les 3 mois ou une dose quotidienne de 2 000 à 5 000 UI/j de 25OHD3
Disparition du rachitisme (1 an) Seulement si les apports en calcium alimentaire sont insuffisants, calcium oral : 400 à 900 mg/j en une ou
5
deux prises
4.
Rachitisme pseudocarentiel par mutation de CYP2R1 Dedrogyl® (calcifédiol) : 2 à 5 gouttes/j (10 à 25 μg/j)
.2
Normalisation de la calcémie (quelques jours) Seulement si les apports en calcium alimentaire sont insuffisants, calcium oral : 400 à 900 mg/j en une ou
52
Disparition du rachitisme (plusieurs années) deux prises

3.
Rachitisme pseudocarentiel I par mutation

de CYP27B1
19
Seulement si les apports en calcium alimentaire sont insuffisants, calcium oral : 400 à 900 mg/j en une ou
Normalisation de la calcémie (quelques jours) deux prises.
Disparition du rachitisme (plusieurs années) Supplémentation en cholécalciférol (25OHD3) pour 20 < 25OHD < 40 ng/ml
is
Rachitisme pseudocarentiel II par mutation de VDR Parfois, dérivés 1-hydroxylés de la vitamine D à très fortes doses : 10 à 20 μg/j d’alfacalcidol (Unalfa®)
pu
PTH < 150 pg/ml Le plus souvent, perfusion quotidienne de calcium élément sur voie centrale
de
Phosphatases alcalines à la limite supérieure Supplémentation en cholécalciférol (25OHD3) pour 20 < 25OHD < 40 ng/ml
de la normale
nt
Diminution du rachitisme
me
ge
Traitement de l’hypomagnésémie Traitement d’une hypoparathyroïdie

ar
Le traitement se fait avec du chlorure ou du sulfate de magnésium dès Les objectifs du traitement sont de maintenir une calcémie à une
ch
que la magnésémie est inférieure à 0,7 mmol/l (consulter le chapitre cor- concentration qui n’entraîne ni convulsions ni désordre cardiaque ou
le
respondant pour les détails). neurologique, c’est-à-dire entre 2 et 2,25 mmol/l sans chercher à norma-
Te
liser la calcémie, et de prévenir au maximum l’apparition des complica-

Traitement de la carence profonde en vitamine D tions à long terme de la pathologie, en particulier les complications
rénales de l’hypercalciurie prolongée (lithiase calcique, néphrocalcinose
(rachitisme) et insuffisance rénale). Les objectifs du traitement sont détaillés dans le
Le traitement repose sur l’administration de vitamines D2 (ergocalcifé- tableau 17-III.
rol) ou D3 (cholécalciférol). Chez le tout petit, comme chez l’adulte, il est Du fait de l’absence de réabsorption rénale de calcium PTH-dépen-
possible de donner d’emblée une dose de charge à renouveler après dante, l’excrétion urinaire de calcium est toujours élevée dès la mise en
quelques jours ; le traitement doit ensuite être renouvelé à intervalles route du traitement chez les patients atteints d’hypoparathyroïdie.
réguliers sur le long terme (6 mois à un an) (voir les détails dans le Lorsque la cause de l’hypoparathyroïdie est une activation de la signalisa-
tableau 17-III). tion du CaSR (mutation de CASR ou de GNA11), le risque d’hypercal-
ciurie est majoré par la diminution de la réabsorption du calcium dans Suivi

l’anse de Henlé. Chez ces patients, il est parfois difficile ou impossible Il est nécessaire de suivre la calciurie et la fonction rénale par un suivi
d’amener la calcémie au-dessus de 2 mmol/l sans hypercalciurie majeure. échographique rénal annuel et des mesures de créatininémie et de calciu-
Chez l’adulte, le traitement fait appel aux analogues de la vitamine D : ries au moins semestrielles. Chez l’enfant, du fait de la croissance, le suivi
(Rocaltrol®) (1 à 3 μg/j d’alfacalcidol ou 0,5 à 1 μg/j de calcitriol). Une
1α-OHD3 ou alfacalcidol (Un Alfa®) et la 1,25 (OH)2 D3 ou calcitriol et l’adaptation thérapeutique se font tous les 3 mois sur des mesures de
calcémie, de phosphatémie et de calciurie. La mesure des valeurs circu-
supplémentation per os de 1 à 2 g/j en calcium peut être associée et répar- lantes de 25-OHD permet de détecter une éventuelle carence et de favo-
tie dans la journée. L’apport de calcium alimentaire peut être en règle riser la synthèse endogène de 1,25(OH)2D. Le suivi de la densité
suffisant chez la femme enceinte (apports recommandés en calcium : minérale osseuse peut contribuer à prendre des décisions thérapeutiques
1 000 mg/j), les femmes ménopausées et les hommes de plus de 65 ans et à évaluer leur effet.
(apports recommandés en calcium : 1 200 mg/j).
L’hypoparathyroïdie de l’enfant doit être traitée activement ; cer-
taines circonstances comme un syndrome fébrile, la période néonatale
ou la puberté favorisent l’hypocalcémie et peuvent se compliquer de
Hypercalcémie
convulsions ou de laryngospasme. Les objectifs du traitement sont à
Définition de l’hypercalcémie
En période chronique, les doses sont de 1 à 1,5 μg/j d’alfacalcidol (0,5
adapter à l’étiologie de l’hypoparathyroïdie et au traitement utilisé.
à 0,75 μg/j de calcitriol). La supplémentation calcique est générale-
m
L’hypercalcémie est définie par une valeur de calcémie totale supé-
co
rieure à 2,65 mM/l (10,2 mg/dl) ou une concentration de calcium ionisé
ment temporaire (6 mois). En dehors de la période aiguë, la supplé-
l.
supérieure à 1,35 mmol/l (2,70 mEq/l).
mentation calcique est inutile si les apports alimentaires en calcium
L’hypercalcémie est la conséquence d’une anomalie de la régulation
ai
sont suffisants.
des flux de calcium entre le liquide extracellulaire et les organes tels que
gm
Chez les patients avec PHP (iPPSD), l’objectif du traitement est triple :
l’os, le rein et le tube digestif. Une résorption osseuse excessive, une
corriger l’hypocalcémie, diminuer la concentration de PTH et limiter
r@
absorption digestive augmentée, une diminution de l’excrétion rénale ou
l’hyperphosphatémie. Du fait de la réabsorption tubulaire distale du cal-
te
une combinaison de ces éléments peuvent entraîner une hypercalcémie.
cium conservée, ces patients ont peu d’hypercalciurie sous traitement.
Comme mentionné ci-dessus, il faut distinguer l’hypercalcémie de l’élé-
ns
vation factice de la calcémie totale en cas d’hyperalbuminémie (déshy-
Autres thérapeutiques li
dratation) ou d’excès d’immunoglobulines (myélome).
Dans les hypercalciuries menaçantes pour la fonction rénale, il peut
ly
être utile de limiter les apports en sel et/ou d’utiliser de petites doses
ar
d’hydrochlorothiazide. Évaluation clinique de l’hypercalcémie

ch
Enfin, depuis plusieurs années, la parathormone recombinante (1-34

PTH [Tériparatide, Forsteo®]) est devenue une option thérapeutique Diagnostic de l’hypercalcémie
r
pour certains patients en échec du traitement conventionnel (malabsorp- Les signes cliniques de l’hypercalcémie sont proportionnels à la valeur
pa
tion et hypoparathyroïdie, néphrocalcinose, mutation du CASR). Nous de la calcémie (Figure 17-1). Une hypercalcémie modérée (< 3 mM) est
l’avons utilisé chez le nouveau-né, l’enfant et l’adulte. Cependant, ce habituellement asymptomatique ou peu symptomatique ; elle peut être
5
4.
traitement n’a pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans découverte lors d’un examen de routine. Les symptômes apparaissent
.2
cette indication ; il doit être utilisé après discussion avec une équipe avec les valeurs de calcémie élevées (> 3 mmol/l) et/ou qui augmentent
d’experts [10, 11]. Il permet la correction de l’hypoparathyroïdie, la rapidement.
52
diminution de l’excrétion urinaire du calcium et l’amélioration de la Les signes neurologiques et psychiatriques sont peu spécifiques mais
3.
qualité de vie des patients. Son action nécessite des concentrations de 25 presque toujours présents : lenteur, torpeur, vertiges, confusion, déso-
19
OH vitamine D circulantes suffisantes pour produire le substrat, la rientation, anomalies du sommeil, cauchemars, hypotonie ou, enfin,
1,25(OH)2D [3, 4, 7]. coma. Les signes gastro-intestinaux sont : anorexie, vomissements,
is
pu
de
nt
me
ge
ar
2,12 2,62 3,4 4 mmol/l

ch
85 105 135 160 mg/l

le
Te
Normale Latente Symptomatique Sévère
Néphrocalcinose Stagnation pondérale Altération conscience

Anorexie, vomissements Insuffisance rénale aiguë
Polyurie, déshydratation QT raccourci
Constipation HTA
Hypotonie
Figure 17-1 Manifestations cliniques de l’hypercalcémie.

constipation, douleurs abdominales et parfois pancréatite aiguë. Dans phosphate dans l’hypophosphatémie liée à l’X, ou l’élévation persistante
l’hypercalcémie sévère, la pression artérielle augmente ; il peut y avoir de la PTH dans des situations d’hypocalcémie chronique. Les hypercal-
une arythmie, majorée par la digoxine. L’atteinte rénale commence par cémies-hypocalciuries familiales bénignes sont de type 1, ou FHH1
une polyurie-polydipsie due à l’hypercalciurie, une perte de NaCl due à (mutation de CASR), de type 2, ou FHH2 (mutation de GNA11) ou de
l’hypercalcémie suivie d’une néphrocalcinose et d’une insuffisance rénale type 3, FHH3 (mutation d’AP2S1). La plupart des patients ont une
si l’hypercalcémie se prolonge. hypercalcémie, une PTH normale ou modérément élevée, et une excré-
Chez le nouveau-né et le nourrisson, la déshydratation avec anorexie tion urinaire de calcium basse (< 0,07 mg/mg) dans ce contexte d’hyper-
et absence de prise de poids est au premier plan. Raccourcissement du calcémie. Les patients FHH3 ont une calcémie et une magnésémie plus
QTc, trouble de conscience puis décès peuvent survenir dans les formes élevées que ceux ayant une FHH1. Si l’excrétion urinaire de calcium est
très graves. Chez l’enfant, ce seront les douleurs abdominales, les vomis- élevée, alors le diagnostic de FHH est peu probable [20].
sements et les modifications du caractère, avec irritabilité et fatigabilité. La PTH est basse, et adaptée dans les hypercalcémies néoplasiques. C’est
Les patients peuvent également présenter un contexte clinique ou des en général un facteur de mauvais pronostic tumoral. L’hypercalcémie peut
symptômes évocateurs de la cause de l’hypercalcémie. Chez le nouveau- être due à une sécrétion néoplasique de PTHrp, à l’activité ostéolytique des
né, il peut exister un contexte d’hypocalcémie maternelle, ou de réani- métastases ou à la sécrétion de 1,25(OH)2D par des tumeurs ovariennes ou
mation mouvementée associée à la présence de nodules indurés de cytos- certains lymphomes hodgkiniens ou non hodgkiniens [8].
téatonécrose. Chez l’adulte, le contexte de tumeur métastatique ou de Les causes rares d’hyperparathyroïdies tertiaires sont l’insuffisance
néoplasie endocrinienne fera suspecter rapidement le diagnostic. rénale chronique et les traitements (lithium).
m
Chez l’enfant ou l’adolescent, l’hypercalcémie révèle le plus souvent
co
Comment investiguer une hypercalcémie une hyperparathyroïdie soit sporadique (causée par un adénome), soit
l.
La découverte d’une hypercalcémie doit déclencher deux types intégrée dans un contexte de susceptibilité génétique (néoplasie endocri-
ai
d’action : 1) la mise en route d’un traitement destiné à restaurer puis nienne multiple) [18].
gm
maintenir la calcémie (Tableau 17-III) – cependant, ce traitement ne Chez le nouveau-né et le nourrisson, l’hypercalcémie est une pathologie
fréquente ; dans la grande majorité des cas, elle est à PTH basse, adaptée. Les
r@
doit être envisagé en urgence que dans les formes sévères, l’hypercalcémie
modérée étant parfaitement bien tolérée et ne risquant pas, sauf circons- causes à chercher en priorité sont l’intoxication à la vitamine D, l’hypersen-
te
tances très exceptionnelles, de s’aggraver en quelques heures –, et 2) une sibilité à la vitamine D idiopathique ou génétique, le syndrome de Williams
ns
enquête étiologique. et la cytostéatonécrose. Récemment, les mutations du gène CY24A1 ont été
Les explorations d’une hypercalcémie doivent permettre d’évaluer sa identifiées comme responsables du syndrome de Lightwood, une hypercal-
li
cémie, parfois sévère, qui touche les nourrissons entre 2 et 6 mois. La PTH
ly
sévérité (calcémie totale, concentrations de calcium ionisé, albumine,
ionogramme, fonction rénale incluant une échographie à la recherche de est freinée et la concentration de 1,25(OH)2D est le plus souvent élevée,
ar
néphrocalcinose, calciurie et mesure du QTc), et d’identifier sa cause complètement inadaptée à l’hypercalcémie [6, 14].
ch
(phosphatémie, phosphatases alcalines, calciurie, PTH, 25OHD, rare- Beaucoup plus rarement chez les tout petits, la PTH est élevée faisant
ment 1,25OH2D, numération formule sanguine, LDH, ionogramme, évoquer le diagnostic d’hyperparathyroïdie par hypercalcémie-hypocal-
r
PTHrp, électrophorèse des protéines, TSH et T4l). ciurie familiale (gène CASR) [7, 17].
pa
Devant une hypercalcémie, le premier réflexe doit être de mesurer la

Traitement de l’hypercalcémie (Tableau 17-IV)
PTH ; normale ou élevée (inadaptée à la calcémie), elle signe une atteinte

5
4.
primitive des glandes parathyroïdes. L’association entre une hypercalcé-

Hypercalcémie sévère
.2
mie et une PTH élevée évoque :

– une hyperparathyroïdie primaire ; Le traitement d’urgence repose sur deux principes : 1) l’hyperhydra-
52
– une hyperparathyroïdie tertiaire (valeur de PTH généralement tation qui doit protéger la fonction rénale et favorise l’élimination
3.
> 800 pg/ml) ; rénale de calcium. Elle est faite avec du soluté salé isotonique. Les diu-
19
– ou une hypercalcémie-hypocalciurie familiale bénigne (perte de rétiques de l’anse ne sont utilisés que pour inciter la diurèse après la
fonction de CASR, GNA11 ou AP2S1). perfusion de gros volumes liquidiens ; 2) le blocage de toute résorption
is
Lorsque la réponse parathyroïdienne à l’hypercalcémie est adaptée osseuse et libération de calcium à partir du squelette par les bisphos-
pu
(PTH basse, voire indosable), l’hypercalcémie peut provenir : phonates par voie intraveineuse, ou s’ils sont non disponibles ou insuf-
– d’une mobilisation du calcium à partir du squelette par des hor- fisamment efficaces, la calcitonine. Tous les apports en calcium et en
de
mones/cytokines différentes de la PTH, comme le PTHrp, ou autres vitamine D sont supprimés. On peut utiliser chez le nouveau-né et le
cytokines. C’est le mécanisme principal des hypercalcémies associées nourrisson un lait sans calcium et sans vitamine D, le Locasol®, qui se
nt
aux tumeurs ; le calcium osseux peut également être relargué en cas prescrit sur ordonnance [9].
me
d’immobilisation prolongée par exemple ;

ge
– d’une production inappropriée de 1,25(OH)2D secondaire à une Traitement de la cause

intoxication à la vitamine D, une production ectopique par des cellules
ar
Le traitement de l’hyperparathyroïdie primaire dépend des circons-

de granulomatose ou par un défaut génétique de la dégradation du tances de diagnostic de la pathologie. Si le diagnostic a été fortuit et qu’il
ch
dérivé actif de la vitamine D. n’existe aucune complication ou aucun retentissement de l’hyperpa-

le
rathyroïdie, une simple supplémentation en vitamine D est suffisante

Te
Causes d’hypercalcémie (voir Tableau 17-I) afin de limiter la réaction parathyroïdienne à une éventuelle carence en
vitamine D. Dès lors que l’hyperparathyroïdie est symptomatique, la
Chez l’adulte, les hypercalcémies sont causées en majorité par une chirurgie exérèse de l’adénome est indiquée, éventuellement après inves-
hyperparathyroïdie primaire ou par des tumeurs. La PTH est élevée et tigations paracliniques (échographie, scintigraphie MIBI) pour localiser
inadaptée à la calcémie dans l’hyperparathyroïdie primaire. Les hyperpa- le plus précisément possible l’adénome avant l’intervention. Les calcimi-
rathyroïdies primaires sont en majorité dues à des adénomes uniques, et, métiques ne sont utilisées que lorsque la chirurgie est contre-indiquée ou
dans quelques cas isolés, à une hyperplasie globale. Les carcinomes retardée ; leur efficacité est nulle sur les comorbidités liées à l’hyperpa-
parathyroïdiens sont exceptionnels. L’hyperparathyroïdie tertiaire est rathyroïdie. Ils sont très employés dans les hyperparathyroïdies tertiaires
favorisée par le défaut de calcitriol et l’hyperphosphatémie (comme dans pour abaisser la concentration de PTH, et en préparation de la chirurgie
l’insuffisance rénale) ou l’administration chronique de suppléments de des parathyroïdes.
Tableau 17-IV Traitement de l’hypercalcémie.
Adulte et enfant Ca > 3,2 mmol/l et/ou Arrêt de la vitamine D (sauf toutes les situations d’hyperparathyroïdie)
symptomatologie Hyperhydratation IV par soluté salé avec parfois diurèse forcée
clinique et/ou signes Ajustements des apports en calcium aux besoins pour l’âge
ECG symptomatiques Bisphosphonate de type pamidronate IV (nourrisson et enfant 0,5 mg/kg, renouvelable une fois à H24 ; adulte 60 mg
ou zolédronate 4 mg)
Calcitonine : 2 à 8 UI/kg de calcitonine de saumon toutes les 6 à 8 h
Hémodialyse ou dialyse péritonéale en cas d’insuffisance rénale ou de mauvaise tolérance des volumes perfusés
Hypercalcémie Arrêt de la vitamine D (sauf toutes les situations d’hyperparathyroïdie)
asymptomatique Hyperhydratation per os
et Ca < 3,2 mmol/l Ajustements des apports en calcium aux besoins pour l’âge
Traitement de la cause
m
Pathologie Thérapeutique
co
Hypercalcémie Hyperparathyroïdie Chirurgie-exerèse de l’adénome
l.
à PTH élevée Les indications de la chirurgie sont :
ai
– l’âge < 50 ans
– l’hypercalcémie > 0,25 mmol/l au-dessus de la normale du laboratoire
gm
– le débit de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min
r@
– la lithiase rénale calcique
– la baisse de la densité minérale osseuse (T score <-2.5) ou fractures de fragilité osseuse avant l’âge de 50 ans (Bilezikian
te
et al., 2009)
ns
Calcimimétiques
– Pas en première intention li
– Lorsque la chirurgie n’est pas possible
ly
– Supplémentation en cholécalciférol (25OHD3) pour 20 < 25OHD < 40 ng/ml
ar
Hypercalcémie Hyperparathyroïdie Calcimimétiques

ch
à PTH élevée tertiaire Parathyroïdectomie

(suite) – pour une hypercalcémie réfractaire
r
– ostéodystrophie évolutive secondaire à l’hyperparathyroïdie

pa
– prurit ingérable
– calciphylaxie
5
4.
Hypercalcémie- Information des patients sur le caractère bénin de la pathologie

hypocalciurie familiale Supplémentation en cholécalciférol (25OHD3) pour 20 < 25OHD < 40 ng/ml
.2
ou FHH Calcimimétiques
52
Dans certains cas exceptionnels

3.
Hypercalcémie Hypercalcémie tumorale Hyperhydratation

19
à PTH basse Bisphosphonates IV (pamidronate, ibandronate ou zolédronate)

Dénosumab (antiRANKL)
is
Hypercalcémie Arrêt de toute forme de vitamine D

pu
par sécrétion ectopique Diminution des apports en calcium par voie orale (lait sans calcium Locasol® chez le tout petit)
de 1,25(OH)2D
de
Diminution de la synthèse ectopique de 1,25(OH)2D : kétoconazole (600 à 1 200 mg/j chez l’adulte ; 3 mg/kg/j per os chez
le nouveau-né et le nourrisson) ou glucocorticoïdes (1 mg/kg)
nt
Hypercalcémie Diminution des apports en calcium par voie orale

par immobilisation Traitement antirésorption osseuse par bisphosphonates IV (pamidronate, ibandronate ou zolédronate)
me
ge
Nouveau-né Hyperparathyroïdie Traitement d’urgence de l’hypercalcémie

néonatale sévère
ar
Calcimimétiques
Parathyroïdectomie
ch
le
Te
Les hyperparathyroïdies secondaires aux hypercalcémies-hypercalciu- et la limitation de l’absorption intestinale de calcium, et 2) les traite-
ries familiales ne nécessitent pas de traitement particulier en dehors de la ments qui bloquent la résorption osseuse tels que les bisphosphonates, ou
supplémentation en vitamine D. Seules les formes homozygotes ou hété- les antiRANKL (dénosumab) [1, 2]. Ceux-ci ont un effet temporaire et
rozygotes sévères de mutations du CASR requièrent un traitement actif, sont utilisés jusqu’à la résolution de la cause de l’hypercalcémie.
parfois par calcimimétiques, et, le plus souvent, par parathyroïdectomie Dans le cas très particulier des hypercalcémies à PTH basse dues à une
totale. La conséquence inévitable est alors une hypoparathyroïdie sans sécrétion ectopique ou excessive de 1,25(OH)2D, l’hypercalcémie est
hypercalciurie [9]. secondaire à une absorption intestinale augmentée du calcium alimen-
Lorsque l’hypercalcémie est causée par un afflux de calcium à partir du taire. Le traitement doit limiter les apports oraux de calcium et les
squelette, le traitement est fondé sur 1) l’arrêt de tout apport de calcium apports en vitamine D (y compris dans les aliments enrichis). Cepen-
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ar
envisager un traitement limitant la production de 1,25(OH)2D comme dism (REPLACE) : a double-blind, placebo-controlled, randomised
ch
les inhibiteurs des cytochromes P450 (fluconazole ou kétoconazole) ou study. Lancet Diabetes Endocrinol, 2013, 1(4) : 275-83.
les corticoïdes (Figure 17-2). Dans cette pathologie, cette hypercalcémie 12. Munns CF, Shaw N, Kiely M, et al. Global consensus recommenda-
r
récidive rapidement après l’administration des bisphosphonates [13]. tions on prevention and management of nutritional rickets. J Clin
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4.
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14. Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber S, et al. Mutations in
.2
Les anomalies de la calcémie (hypo- ou hyper-) sont symptomatiques CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia. N Engl J Med,
52
lorsque la pathologie se déclenche sur un mode aigu, ou si l’anomalie est 2011, 365(5) : 410-21.
3.
sévère et s’est installée progressivement. Dans tous les cas, la recherche 15. Selberherr A, Scheuba C, Riss P, Niederle B. Postoperative hypopa-
étiologique est primordiale car le traitement de la cause est indispensable rathyroidism after thyroidectomy : efficient and cost-effective diagno-
19
au traitement de l’anomalie de la calcémie. Trois points majeurs sont à sis and treatment. Surgery, 2015, 157(2) : 349-53.
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is
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ter facilement le profil biochimique, de faire un diagnostic et donc un nol Metab, 2016, 101(6) : 2300-12.
pu
traitement adapté ; 2) la biologie moléculaire développe aujourd’hui des 17. Thakker R, Jüppner H. Genetics disorders of calcium homeostasis
de
outils comme le séquençage à haut débit, et découvre de nouveaux gènes caused by abnormal regulation of parathyoid hormone secretion or res-
et des voies impliquées dans la régulation de la calcémie ; 3) les nouvelles ponsiveness. In : DeGroot L, Jameson J (Eds). Endocrinology. Phila-
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18 HOMÉOSTASIE
DU PHOSPHATE
Dominique Prié
Généralités, répartition pas de baisse de la phosphatémie du fait de la persistance de l’absorption

passive du phosphate et surtout grâce à la baisse de l’excrétion rénale de
du phosphate dans l’organisme phosphate qui s’adapte à l’absorption digestive [17].
m
co
Le phosphate est un des anions les plus abondants de l’organisme. Il est
Rôle du rein dans l’homéostasie
l.
indispensable au fonctionnement cellulaire, il fait partie de la structure des
ai
acides nucléiques, il sert au stockage énergétique, il est nécessaire à la miné-
ralisation osseuse. Le phosphate est la seule forme sous laquelle le phos- du phosphate
gm
phore est présent dans l’organisme. Au pH biologique, les phosphates sont
r@
présents principalement sous deux formes HPO42– et HPO4– dans la cellule Le rein est un organe central dans le contrôle de la phosphatémie car il
adapte en permanence l’excrétion urinaire de phosphate aux entrées. Le phos-
te
et les liquides biologiques. Le phosphate peut être libre dans les liquides
biologiques, formant le phosphate inorganique, ou être lié à une molécule phate, qui est très peu lié aux protéines dans le plasma, est filtré dans le glomé-
ns
carbonée : il s’agit alors de phosphate organique. On ne sait pas actuelle- rule. La quantité de phosphate filtrée dépend de deux paramètres : la
li
phosphatémie et le débit de filtration glomérulaire (DFG). Après filtration, le
ment mesurer « en routine » le contenu en phosphate d’un organisme ; en
ly
revanche, on peut mesurer le phosphate inorganique dans le plasma et dans phosphate est réabsorbé quasi exclusivement dans le tubule proximal rénal par
l’intermédiaire de deux types de transporteurs de phosphate sodium-
ar
l’urine. La phosphatémie peut ne pas refléter le contenu en phosphate de

l’organisme lorsque se produit un transfert de phosphate entre le plasma et dépendants : NPT2a et NPT2c, exprimés au pôle apical de la cellule tubulaire
ch
les cellules : la phosphatémie varie mais le contenu en phosphate de l’orga- proximale [18]. Le phosphate sort au pôle basolatéral de la cellule par un
nisme est constant. Physiologiquement, ce transfert est observé lors de la mécanisme qui n’a pas encore été élucidé. La quantité de phosphate réabsor-
r
bée dans le tubule proximal dépend donc du nombre d’unités de ces transpor-
pa
sécrétion d’insuline (période postprandiale) ; le glucose entre dans les cel-

lules et est phosphorylé, ce qui utilise de l’ATP (adénosine triphosphate) teurs présentes à la membrane apicale qui est contrôlé principalement par
5
qu’il faut régénérer en faisant entrer du phosphate dans les cellules. Il deux hormones, inhibitrices de la réabsorption tubulaire de phosphate : la
4.
convient donc de mesurer la phosphatémie à jeun et à distance d’un effort. parathormone (PTH) et le fibroblast growth factor 23 (FGF23). Pour aug-
.2
L’os contient 85 % du phosphate inorganique, la cellule 14 % et seu- menter l’élimination de phosphate, le rein diminue la réabsorption proximale
de phosphate qui peut à l’extrême être quasi nulle. À l’opposé, pour conserver
52
lement 1 % est présent dans le plasma. Dans l’os, le phosphate se lie au

calcium pour former l’hydroxyapatite qui est le principal constituant de le phosphate dans l’organisme, le tubule peut réabsorber presque 100 % du
3.
la partie minérale. phosphate filtré. Cette capacité du rein de réabsorber le phosphate est mesurée
19
L’organisme a besoin de maintenir relativement constante la quantité en clinique par le Tm du phosphate, calculé selon le nomogramme de Bijvoët
de phosphate dans l’organisme afin d’assurer une bonne minéralisation [20]. Lorsque la phosphatémie a tendance à baisser ou que les apports diges-
is
osseuse et un bon fonctionnement cellulaire. Un excès de phosphate tifs sont bas, le Tm du phosphate normalisé par le DFG s’élève. À l’opposé,
pu
s’accompagne de l’apparition de calcifications ectopiques et est associé à quand la phosphatémie a tendance à monter ou que les apports digestifs sont
élevés, le Tm du phosphate diminue. C’est en particulier dû à la modulation
de
une surmortalité. Un défaut de contenu en phosphate entraîne une

déminéralisation osseuse et des dysfonctionnements cellulaires qui de la sécrétion de FGF23 et de PTH. Ce système d’adaptation est très perfor-
mant puisqu’il permet de maintenir la phosphatémie dans des valeurs nor-
nt
peuvent entraîner le décès. Pour ces raisons, la phosphatémie, et proba-

males lorsque le DFG chute, et ce jusqu’à un stade avancé d’insuffisance
me
blement le contenu en phosphate de l’organisme, est une grandeur régu-

lée. Le phosphate est présent en grande quantité dans notre alimentation, rénale. Cette régulation peut être perturbée par des mutations inactivatrices
ge
ce qui explique que les systèmes de régulation contrôlent essentiellement des transporteurs de phosphate ou de leurs facteurs régulateurs, décrites chez
ar
l’élimination du phosphate. Cette élimination se fait par voie urinaire, ce l’homme, qui entraînent une hypophosphatémie avec une baisse inappropriée
du Tm du phosphate [2, 5, 11]. À l’opposé, une inefficacité du contrôle hor-
ch
qui explique que le rein est l’organe qui contrôle la phosphatémie, sous
l’influence de différentes hormones [12, 15]. monal (hypoparathyroïdie, déficit en FGF23 dû à une mutation par exemple)
le
induit une hyperphosphatémie avec un Tm du phosphate augmenté.

Te
Absorption digestive Régulation hormonale

de phosphate de l’homéostasie du phosphate
Le phosphate est facilement absorbé par le tube digestif, de façon pas-
sive et active. Le transport actif de phosphate est assuré dans l’entérocyte Hormone parathyroïdienne (PTH)
par le transporteur sodium-phosphate NPT2b dont l’expression est sti-
mulée par le calcitriol [16]. L’invalidation ciblée de ce récepteur chez Le rôle de la PTH est de maintenir constante la calcémie et non la
l’animal et les mutations inactivatrices de ce transporteur n’entraînent phosphatémie, mais cette hormone est hypophosphatémiante car elle
HOMÉOSTASIE DU PHOSPHATE 115
inhibe l’expression des transporteurs rénaux du phosphate NPTa et antirécepteur de l’IGF-1. L’IGF-1 stimule directement l’expression du
NPT2c [1]. Pour prévenir une baisse de la concentration de calcium transporteur rénal NPT2a. Cet effet de l’axe GH/IGF-1 participe proba-
ionisé, la PTH libère du calcium et du phosphate à partir de l’os. Le blement au maintien de valeurs de phosphatémie plus élevées chez
phosphate ainsi libéré doit être éliminé par le rein pour empêcher la pré- l’enfant que chez l’adulte. Cela pourrait également expliquer l’augmen-
cipitation secondaire du calcium. Les modifications de la phosphatémie, tation de phosphatémie observée dans l’acromégalie alors que l’expres-
lorsqu’elles ne s’accompagnent pas de modifications de la calcémie, ne sion de FGF23 et de Klotho n’est pas diminuée.
changent pas la sécrétion de PTH ; c’est ce que l’on observe par exemple
lors des hypersécrétions de FGF23 (la PTH peut être élevée malgré
l’hypophosphatémie) ou de l’inefficacité du FGF23 (la PTH peut être Homéostasie du phosphate
normale ou basse malgré l’hyperphosphatémie). La PTH est cependant
importante pour moduler la phosphatémie ; en effet, au cours des hypo- au cours de l’insuffisance rénale
parathyroïdies, on observe une hyperphosphatémie car l’hypocalcémie
empêche la stimulation et l’action du FGF23. Dès que le DFG diminue, la charge filtrée de phosphate diminue et la
phosphatémie devrait augmenter, comme on l’observe pour la créati-
ninémie. En fait, la phosphatémie reste normale jusqu’à un stade très
Fibroblast growth factor 23 (FGF23) avancé de l’insuffisance rénale, et ce grâce à la mise en jeu de mécanismes
d’adaptation. Les données obtenues chez l’homme et l’animal montrent
Cette protéine synthétisée principalement par les ostéoblastes et les
m
que la concentration plasmatique de FGF23 augmente précocement
co
ostéocytes dans les conditions physiologiques contrôle la synthèse de cal-
quand le DFG baisse et d’autant plus que le DFG est diminué. Cela per-
citriol et l’excrétion urinaire de phosphate [14]. La production de
l.
met, en diminuant la réabsorption tubulaire de phosphate, de maintenir
FGF23 est stimulée par une augmentation de la calcitriolémie, des
ai
un équilibre avec l’entrée de phosphate dans l’organisme. L’élévation du
apports digestifs en phosphate, la phosphatémie et la PTH [10]. Le
FGF23 entraîne également une baisse de la calcitriolémie qui génère
gm
FGF23 inhibe l’expression des transporteurs rénaux de phosphate et
l’hyperparathyroïdie de l’insuffisance rénale. La validité de ce schéma a
r@
ainsi fait baisser la phosphatémie. Il inhibe également la synthèse de cal-
été confirmée par l’utilisation d’anticorps bloquant anti-FGF23 chez des
citriol et augmente sa dégradation, ce qui diminue l’expression du
te
animaux insuffisants rénaux. Ces anticorps augmentent la calcitriolémie,
NPT2b et donc l’absorption digestive de phosphate [13]. Le FGF23 est
ns
la calcémie et diminuent la PTH au prix d’une augmentation de la phos-
présent dans le plasma physiologiquement. Il peut être clivé entre les
phatémie accélérant le décès des animaux [4, 19].
li
acides aminés 176 et 179, ce qui libère deux peptides N et C terminaux
qui n’auraient pas d’action biologique. La glycosylation du FGF23 est
ly
importante pour sa stabilité. Des mutations des sites de glycosylation du

Causes et mécanismes
ar
FGF23 ou l’inactivation de la glycosidase GALNT3 favorisent le clivage

ch
du FGF23 : la forme intacte est alors basse ou indétectable alors que les
peptides N et C terminaux ont une concentration plasmatique élevée.
des hyperphosphatémies
r
Cela entraîne une hyperphosphatémie, une hypercalcitriolémie, une cal-

pa
Deux mécanismes sont principalement responsables de l’augmenta-

cémie dans les limites supérieures de la normale freinant la sécrétion de tion de la phosphatémie. Il peut s’agir d’une lyse cellulaire qui libère
PTH, et des calcifications ectopiques des tissus mous. Les mutations qui
5
rapidement du phosphate à partir de cellules. Cela s’observe dans les lyses

4.
touchent le site de clivage du FGF23 et le rendent résistant à la dégrada- tumorales lors de l’induction du traitement de certains lymphomes ou de
.2
tion sont responsables au contraire d’une hypophosphatémie, d’une cal- leucémies, lors d’une hémolyse aiguë, lors des syndromes d’écrasements
citriolémie normale basse, et souvent d’une légère élévation de la
52
de membres. La libération rapide de phosphate est trop rapide pour que

concentration de PTH nécessaire au maintien de la calcémie, ainsi que le rein puisse adapter la réabsorption tubulaire. De plus, ces hyperphos-
3.
d’une déminéralisation osseuse [9]. Un tableau similaire est observé lors phatémies aiguës peuvent engendrer une insuffisance rénale aiguë qui
19
de la sécrétion inappropriée de FGF23 par des tumeurs. L’effet du aggrave les anomalies.
FGF23 requiert sa liaison à un complexe formé par un récepteur des L’autre mécanisme est l’incapacité du rein d’éliminer le phosphate.
is
FGF (FGFR) et la protéine Klotho [3]. Klotho est une grosse protéine Cela se voit au stade terminal de l’insuffisance rénale, ou lors des hypo-
d’environ 120 kD dont l’expression est restreinte principalement au
pu
parathyroïdies ou de la baisse des effets du FGF23 – mutations déstabi-

rein, au cerveau, à la glande parathyroïde, au muscle et au pancréas.
de
lisant la protéine ou diminuant l’expression de son corécepteur Klotho.

Cette protéine qui possède un court segment transmembranaire est éga-
De façon exceptionnelle, un apport aigu massif digestif de phosphate
lement présente dans le plasma, le liquide céphalorachidien et l’urine, et
nt
contenu dans des solutions de préparation du tube digestif avant un

proviendrait du clivage de la forme transmembranaire. Le rôle de cette
examen radiologique peut induire une hyperphosphatémie, en particu-
me
protéine circulante reste à définir. L’invalidation de Klotho aboutit à un

lier si la fonction rénale est altérée.
ge
tableau de résistance au FGF23 alors que la concentration plasmatique

de FGF23 est élevée, indiquant que Klotho est nécessaire à l’action du
ar
FGF23. L’invalidation spécifique de Klotho dans le rein donne le même

Causes et mécanismes
ch
phénotype que l’invalidation globale et s’accompagne de la diminution

le
de plus de 80 % de la concentration de Klotho plasmatique, indiquant des hypophosphatémies

Te
que le rein est la principale source de cette protéine et le principal site

d’action du FGF23 [6, 8]. La baisse de la phosphatémie peut être due à différents mécanismes. Le
transfert rapide de phosphate dans les cellules s’observe en particulier
Hormone de croissance (GH) et IGF-1 quand du glucose ou du fructose entrent massivement. En effet, dans la
cellule, le glucose est transformé en glucose 6-phosphate, ce qui
L’injection répétée d’hormone de croissance (GH ou growth hormone) consomme de l’ATP qu’il faut régénérer en utilisant du phosphate circu-
ou sa surproduction augmente la réabsorption rénale de phosphate chez lant. Cela s’observe quand l’insulinémie augmente : en période postpran-
l’homme et l’animal [7]. Cet effet persiste chez les animaux parathy- diale ou lors du traitement de l’acidocétose diabétique. Le fructose entre
roïdectomisés et ne passe donc pas par la PTH. Il est reproduit par l’IGF- dans les cellules de façon non contrôlée par l’insuline et est transformé en
1 (insulin-like growth factor 1) et est bloqué par l’utilisation d’anticorps glucose puis en glucose 6-phosphate. Un apport massif de fructose peut
donc provoquer un transfert important de phosphate dans les cellules et 5. Karim Z, Gerard B, Bakouh N, et al. NHERF1 mutations and res-
une hypophosphatémie. Lors de la renutrition, l’anabolisme cellulaire ponsiveness of renal parathyroid hormone. N Engl J Med, 2008,
peut consommer beaucoup de phosphate et induire une hypophosphaté- 359(11) : 1128-35.
mie, surtout si les apports en glucose sont abondants. 6. Lindberg K, Amin R, Moe OW, et al. The kidney is the principal
organ mediating Klotho effects. J Am Soc Nephrol, 2014, 25(10) :
Grâce à l’adaptation de l’excrétion rénale, la phosphatémie est peu 2169-75.
dépendante des apports digestifs en phosphate. Cependant, lorsque les 7. Murer H, Hernando N, Forster I, Biber J. Proximal tubular phosphate
apports sont très faibles, ou lorsque des chélateurs digestifs de phosphate reabsorption : molecular mechanisms. Physiol Rev, 2000, 80(4) :
sont utilisés massivement (gels de protection gastrique par exemple), la 1373-1409.
phosphatémie peut diminuer. 8. Olauson H, Lindberg K, Amin R, et al. Targeted deletion of Klotho in
Le plus souvent, les hypophosphatémies sont dues à une baisse de la kidney distal tubule disrupts mineral metabolism. J Am Soc Nephrol,
réabsorption rénale de phosphate que l’on observe lors des hyperparathy- 2012, 23(10) : 1641-51.
roïdies, de l’hypersécrétion inappropriée de FGF23 (tumeurs, maladies 9. Prie D, Friedlander G. Genetic disorders of renal phosphate transport.
N Engl J Med, 2010, 362(25) : 2399-409.
génétiques), de tubulopathies proximales, de mutations de transporteurs 10. Prie D, Friedlander G. Reciprocal control of 1,25-dihydroxyvitamin D
rénaux de phosphate (NPT2a, NPT2c) ou de protéine adaptatrices and FGF23 formation involving the FGF23/Klotho system. Clin J Am
(NHERF1). Dans ces conditions, le Tm du phosphate est abaissé. Soc Nephrol, 2010, 5(9) : 1717-22.
11. Prie D, Huart V, Bakouh N, et al. Nephrolithiasis and osteoporosis
associated with hypophosphatemia caused by mutations in the type 2a
Conclusion
m
sodium-phosphate cotransporter. N Engl J Med, 2002, 347(13) : 983-
co
91.
l.
Bien que la phosphatémie soit moins strictement régulée que la 12. Prié D, Torres PU, Friedlander G. Latest findings in phosphate
ai
concentration d’autres ions, son maintien dans des valeurs normales est homeostasis. Kidney Int, 2009, 75(9) : 882-889.
important. En effet, l’augmentation comme la baisse de la phosphatémie 13. Prié D, Torres PU, Friedlander G. Phosphate handling : new genes,
gm
new molecules. Horm Res Paediatr, 2011, 76(s1) : 71-75.
sont associées à des dysfonctionnements cellulaires et à une surmortalité.
r@
14. Prié D, Torres PU, Friedlander G. Le facteur de croissance des
Le rein, grâce à l’effet de deux hormones, la PTH et le FGF23, est fibroblastes 23 et son récepteur Klotho. Médecine/Sciences, 2009,
te
l’organe central du contrôle de la phosphatémie. 25(5) : 489-496.
ns
15. Prié D, Torres PU, Friedlander G. Un nouveau système de régulation
du bilan du phosphate : Fibroblast Growth Factor 23-Klotho.
li
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r
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pa
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3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
ANOMALIES 19
DE LA PHOSPHATÉMIE
(En dehors de la maladie rénale chronique)
Marie Courbebaisse
Hypophosphatémie témie prolongée doit, au contraire, faire envisager soit une perte digestive
m
de phosphate, soit une perte rénale de phosphate. Il est possible de dis-
co
tinguer ces deux catégories de mécanismes par le calcul du seuil rénal de
Diagnostic d’une hypophosphatémie
l.
réabsorption du phosphate rapporté au débit de filtration glomérulaire
ai
(TmPi/DFG), qui implique une mesure concomitante de la phosphaté-
Une hypophosphatémie modérée, définie par une phosphatémie com- mie à jeun, de la créatininémie et, sur échantillon urinaire obtenu le
gm
prise entre 0,3 et 0,8 mmol/l, ne s’accompagne habituellement pas de matin à jeun, de la phosphaturie et de la créatininurie. Un seuil rénal
r@
symptômes particuliers alors qu’une hypophosphatémie sévère (infé- d’excrétion de phosphate inapproprié à l’hypophosphatémie (bas, voire
te
rieure à 0,3 mmol/l) est en général symptomatique. Il est important de normal) ainsi qu’une phosphaturie conservée, supérieure à 5 mmol/
noter qu’une hypophosphatémie n’est pas obligatoirement synonyme de
ns
24 heures, indiquent une perte rénale de phosphate alors qu’un seuil
déplétion phosphatée et qu’inversement, une déplétion phosphatée, rénal élevé et une phosphaturie basse traduisent une adaptation rénale
éventuellement sévère, peut exister en présence d’une phosphatémie
li
normale à l’hypophosphatémie qui répond alors à un mécanisme extra-
ly
conservée ou peu diminuée. Les conséquences cliniques d’une hypo- rénal (Figure 19-1).
phosphatémie sévère avec déplétion phosphatée reposent sur la diminu-
ar
Le calcul du TmPi/DFG est nécessaire pour savoir si la réponse rénale

tion du contenu cellulaire en ATP (adénosine triphosphate) et du est adaptée à l’hypophosphatémie ou pas, car la phosphaturie des
ch
contenu des hématies en 2,3-diphosphoglycérate, cette dernière situation 24 heures ne permet pas toujours de répondre de façon fiable à cette
étant responsable d’une augmentation de l’affinité de l’hémoglobine
r
question. En effet, lorsque la phosphatémie est supérieure au TmPi/

pa
pour l’oxygène et d’une hypoxie cellulaire. Les conséquences possibles DFG, la phosphaturie des 24 heures est égale aux entrées nettes de phos-
d’une hypophosphatémie sont détaillées dans le tableau 19-I. phate dans le milieu extracellulaire (d’origine osseuse et/ou digestive) ;
5
Le diagnostic d’une hypophosphatémie est fortement orienté par le en revanche, lorsque la phosphatémie est inférieure au TmPi/DFG, le
4.
contexte dans lequel elle survient. Ainsi, une diminution modérée et bilan phosphaté peut être positif et la phosphaturie des 24 heures est dif-
.2
transitoire de la phosphatémie traduit, le plus souvent, un transfert qui ficile à interpréter.

52
se produit à l’occasion d’un apport d’hydrates de carbone sous l’effet de

l’insuline ou d’une hyperventilation alvéolaire aiguë. Une hypophospha-
3.
Causes des hypophosphatémies

19
Schématiquement, une hypophosphatémie peut survenir dans trois

types de circonstances : 1) lorsqu’une partie du phosphate extracellulaire
is
Tableau 19-I Conséquences d’une hypophosphatémie avec déplétion phos-

phatée. est transférée vers le secteur intracellulaire ou l’os ; 2) lorsque les apports
pu
alimentaires sont réduits ou que les pertes intestinales augmentent de

de
Système nerveux central Irritabilité, anxiété manière prolongée ; ou 3) lorsque la capacité du tubule rénal de réabsor-
Paresthésies ber le phosphate diminue secondairement à des facteurs extrarénaux –
nt
Dysarthrie augmentation de la concentration circulante d’une hormone phospha-

Torpeur, confusion, convulsions, coma
me
turiante (essentiellement PTH ou FGF23) – ou rénaux (anomalies

intrinsèques du tubule proximal).
ge
Système hématopoïétique Augmentation de la rigidité des hématies,

hémolyse
ar
Prédisposition aux infections (dysfonction Hypophosphatémies d’origine extrarénale

ch
leucocytaire)
Thrombocytopénie, troubles de l’hémostase TRANSFERTS INTRACELLULAIRES • Le transfert de phosphate du
le
Système musculaire Myalgies, faiblesse musculaire milieu extracellulaire vers le milieu intracellulaire se produit essentielle-
Te
Myopathie, rhabdomyolyse ment lors d’apports d’hydrates de carbone ou d’alcalose ventilatoire,

Dysphagie/iléus deux situations stimulant la glycolyse intracellulaire et la consommation
cellulaire de phosphate. Ainsi, la mise en route d’une renutrition chez les
Squelette Rachitisme, ostéomalacie patients dénutris, chez les brûlés, ou chez les alcooliques permet une
Hypercalciurie
régénération cellulaire qui risque de se compliquer d’une hypophospha-
Système cardiovasculaire Cardiomyopathie témie par transfert, le besoin cellulaire en phosphate augmentant alors
Diminution de la contractilité myocardique, brutalement [15]. Une telle hypophosphatémie est habituellement pré-
insuffisance cardiaque venue par un apport adéquat de phosphate accompagnant les autres
Résistance aux effets de l’angiotensine II nutriments : un apport de 0,5 mmol de phosphate par kilogramme de
et de l’adrénaline
poids corporel idéal et par jour est nécessaire dans cette situation.
Hypophosphatémie + TmP/DFG bas
PTH Augmentée
– HPT primaire
– HPT secondaire
(déficit en 25OHD)
Normale
Calcitriol (ou calciurie des 24 heures)
Augmenté Non augmenté

en l’absence de traitement par forme malgré 25OHD correcte
m
active de la vitamine D = Pas d’augmentation réactionnelle en
co
= réactionnelle, appropriée, en réponse à l’hypophosphatémie
l.
réponse à l’hypophosphatémie Pas d’hypercalciurie absorptive
Hypercalciurie absorptive
ai
gm
Fanconi Augmentation du FGF23 (ou autre phosphatonine)
r@
Fuite rénale primitive de phosphate complet Rachitisme, ostéomalacie
te
Lithiase ± DMO basse Ni lithiase, ni néphrocalcinose (en l’absence de
– Causes acquises traitement)
ns
– Causes génétiques : NPT2a, NPT2c, – Causes acquises : ostéomalacie induite par une
NHERF1, maladie de Dent (si protéinurie de li
tumeur
bas poids moléculaire associée) – Causes génétique : XLH (PHEX), ADHR (FGF23),
ly
ARHR (DMP1)
ar
ch
Figure 19-1 Raisonnement devant une hypophosphatémie (HPT) secondaire à une fuite rénale de phosphate. DMO : densité minérale osseuse ; FGF23 :
fibroblast growth factor 23 ; 25OHD : 25(OH)-vitamine D ; PTH : parathormone ; TmP/DFG : taux maximal de réabsorption rénale du phosphate rapporté
r
au débit de filtration glomérulaire.

pa
Une hypophosphatémie secondaire à une fuite rénale de phosphate est associée, par définition, à une diminution du TmP/DFG. Face à cette situation, la
première étape consiste à mesurer la PTH concomitamment à la calcémie. En cas d’augmentation de la concentration sérique de PTH (secondaire ou pri-
5
maire), la perte rénale de phosphate est, jusqu’à preuve du contraire, secondaire à l’hyperparathyroïdie. Si la PTH est normale (ou une fois qu’elle a été
4.
normalisée), il convient de savoir si l’hypophosphatémie s’accompagne d’une augmentation réactionnelle de la calcitriolémie, entraînant alors une hyper-
.2
calciurie absorptive se traduisant par une hypercalciurie des 24 heures. Il s’agit alors d’une fuite rénale primitive de phosphate liée à des anomalies intrin-
sèques du tubule contourné proximal. Il est important de noter que la calcitriolémie ne peut être interprétéee correctement que si la 25OHD a été
52
normalisée auparavant. Dans ce cas, l’augmentation simultanée de l’excrétion urinaire de phosphate et de calcium conduit à la formation de calculs typi-
3.
quement de nature phosphocalcique. La densité minérale osseuse peut être basse du fait de l’ostéomalacie secondaire à l’hypophosphatémie.
19
Si, malgré l’hypophosphatémie, on n’observe pas l’augmentation réactionnelle attendue du calcitriol, c’est qu’il existe un facteur circulant responsable et de la perte
rénale de phosphate et de l’inhibition concomittante de la production du calcitriol. Dans ce cas, il est légitime de demander le dosage plasmatique du FGF23. En
is
cas d’augmentation primitive du FGF23 (liée à une tumeur mésenchymateuse sécrétant du FGF23 ou à l’une des maladies génétiques détaillée dans le
tableau 19-II), l’absence d’augmentation réactionnelle de la calcitriolémie et donc l’absence d’hypercalciurie absorptive font que la déminéralisation osseuse est au
pu
premier plan alors qu’il n’y a typiquement pas de maladie lithiasique associée. À noter toutefois que l’instauration d’un traitement de l’ostéomalacie par du phos-
de
phate per os et une forme active de la vitamine D peut, en cas de surdosage, entraîner une lithiase phosphocalcique, voire une néphrocalcinose iatrogènes.
À noter qu’en cas de Fanconi complet, le défaut de réabsorption tubulaire proximal est global et ne touche pas électivement le phosphate. La diminution de la
nt
réabsorption tubulaire proximale de la vitamine D binding protein empêche alors l’augmentation de la calcitriolémie en réponse à l’hypophosphatémie.
me
ge
DIMINUTION DES ENTRÉES DIGESTIVES • Les diarrhées chroniques essentiellement la PTH et le FGF23 ; 2) à des anomalies intrinsèques de
ar
et les syndromes de malabsorption peuvent s’accompagner d’hypophos- protéines constitutives du tubule proximal participant à la réabsorption
ch
phatémie, par diminution de l’absorption intestinale, et création d’un du phosphate, définissant les fuites rénales primitives de phosphate.
bilan négatif de phosphates. Les sels d’alumine ou de magnésium, utilisés
le
dans le traitement des ulcères gastroduodénaux, complexent le phosphate AUGMENTATION DES FACTEURS PHOSPHATURIANTS • Augmen-
Te
et peuvent entraîner une déplétion en phosphate avec hypophosphatémie tation de la sécrétion de PTH La PTH inhibe l’expression membra-
lors de traitements prolongés. Cependant, cette situation est devenue rare naire de NPT2a, et diminue ainsi la réabsorption tubulaire proximale de
depuis l’apparition des autres traitements de la maladie ulcéreuse (inhibi- phosphate. La cause la plus courante d’hypophosphatémie secondaire à
une fuite rénale de phosphate est l’élévation de la concentration sérique
teurs des récepteurs H2, inhibiteurs de la H+,K+-ATPase).
de PTH.
• Hyperparathyroïdie primaire. Dans l’hyperparathyroïdie primaire,
Hypophosphatémies d’origine rénale la réabsorption tubulaire rénale du phosphate est fréquemment dimi-
La diminution de la réabsorption tubulaire du phosphate peut être nuée, en raison de l’hypersécrétion de PTH, provoquant une hypophos-
due : 1) à une augmentation de la concentration sérique de facteurs cir- phatémie chez 30 à 40 % des patients. La sécrétion paranéoplasique de
culants dits phosphaturiants car induisant une fuite rénale de phosphate, PTH-related peptide peut de la même façon induire une hypophosphaté-
ANOMALIES DE LA PHOSPHATÉMIE 119
Tableau 19-II Principales anomalies génétiques, avec en premier plan des perturbations du métabolisme du phosphate.
Mode Localisation
Étiologie Gène(s) Protéine(s) Mécanisme supposé Caractéristiques
de transmission chromosomique
Hypophosphatémie
Rachitisme AD 12p13.3 FGF23 FGF23 Résistance de FGF23 Rachitisme/ostéomalacie

hypophosphatémique au clivage enzymatique Déformation des membres,
autosomique dominant petite taille, douleurs osseuses
(ADHR) Fuite rénale de P, pas d’hypercalciurie,
OMIM #193100 augmentation de FGF23
Hypophosphatémie Liée à l’X Xp22.1 PHEX Endopeptidase Modification de la régulation Rachitisme/ostéomalacie
liée à l’X (XLH) de FGF23 (mécanisme Déformation des membres,
OMIM #307800 incertain) petite taille, douleurs osseuses
Fuite rénale de P, pas d’hypercalciurie,
augmentation de FGF23
m
co
Rachitisme AR 4q21 DMP1 Dentrix matrix Défaut de maturation Rachitisme/ostéomalacie
hypophosphatémique protein 1 ostéocytaire et
l.
Fuite rénale de P, pas d’hypercalciurie,
autosomique récessif augmentation augmentation de FGF23
ai
(ARHR) de l’expression de FGF23
gm
OMIM #241520
r@
Rachitisme AR 9q34 SLC34A3 NPT2c Perte de fonction Enfants
hypophosphatémique Et AD du cotranspoteur NPT2c Rachitisme, possibles lithiases/néphrocalcinose
te
héréditaire avec Fuite rénale de P, hypercalcitriolémie,
ns
hypercalciurie (HHRH) hypercalciurie
OMIM #241530
li
Mutations hétérozygotes AD 5q SLC34A1 NPT2a Perte de fonction Lithiase/déminéralisation
ly
dans le gène de NPT2a du cotransporteur NPT2a osseuse

ar
OMIM #612286 Fuite rénale de P, hypercalcitriolémie, possible

hypercalciurie
ch
Mutations hétérozygotes AD 17q SLC9A3R1 NHERF1 Perte de fonction de NHERF1 : Lithiases/déminéralisation

r
dans le gène de NHERF1 augmentation osseuse

pa
OMIM #612287 de la production d’AMPc

± augmentation de l’AMPc urinaire
Fuite rénale de phosphate, hypercalcitriolémie,
en réponse à la PTH/ou
diminution de NPT2a
4.
.2
Hyperphosphatémie
52
Calcinose tumorale AR 2q24-31 GALNT3 Glycosyl Défaut de glycosylation Calcifications vasculaires et des tissus mous
3.
familiale AR 12 FGF23 transférase de FGF23 (induisant un Hyperphosphatémie, calcitriol normal/haut

19
hyperphosphatémique 13q12 Klotho FGF23 possible défaut de stabilité FGF23 C-Ter élevé
OMIM #211900 Klotho du FGF23) FGF23 intact bas
is
Diminution de la sécrétion Calcifications vasculaires et des tissus mous,

de FGF23 intact ostéopénie
pu
Diminution de l’expression Hyperphosphatémie, hypercalcémie

de
de Klotho induisant une Augmentation du FGF23

résistance à l’action de FGF23
(Ct et intact), de la PTH et
sur son récepteur, fonctionnel
nt
en présence de Klotho du calcitriol

me
AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; Ct : C-terminal ; P : phosphate ; TP : tube proximal.

ge
ar
ch
mie. À noter que la chondrodysplasie métaphysaire de Jansen est due à rénale de calcium. À l’exception des situations d’hypercalciurie d’origine
le
des mutations activatrices de PTHR1 (récepteur de la PTH). Cette rénale, la calciurie est basse en cas d’hyperparathyroïdie secondaire en
Te
pathologie se caractérise par une petite taille adulte, une dysmorphie raison d’une stimulation de la réabsorption tubulaire distale du calcium
faciale et mime sur le plan biologique une hyperparathyroïdie primaire par la PTH et d’une charge filtrée de calcium peu élevée du fait d’une
(hypercalcémie, hypercalcitriolémie, hypophosphatémie), mais avec une calcémie normale basse. À ce jour, nous ne savons pas si l’hyperparathy-
concentration sérique de PTH effondrée. roïdie secondaire non liée à une hypercalciurie rénale augmente le risque
• Hyperparathyroïdie secondaire. Chez les sujets ayant une fonction de lithiase rénale. En revanche, lors des fuites rénales primitives de cal-
rénale normale, l’hyperparathyroïdie secondaire est la conséquence d’un cium, l’augmentation de la calciurie combinée avec l’augmentation de
bilan calcique négatif vis-à-vis du milieu extracellulaire ayant tendance à l’excrétion urinaire de phosphate sous l’effet de la PTH favorise la
faire baisser la calcémie qui se maintient normale au prix d’une élévation lithiase calcique.
de la PTH : insuffisance en vitamine D, apports calciques insuffisants, Augmentation de la sécrétion de FGF23 Les rachitismes héréditaires
traitement par bisphosphonates limitant la résorption osseuse ou perte ou acquis liés à une augmentation du FGF23 sont caractérisés par un
déficit sélectif de la réabsorption de phosphate dans le tubule proximal – Enfin, il a été décrit une anomalie génétique entraînant une aug-
du fait d’une inhibition de l’expression à la membrane apicale des trans- mentation de la concentration circulante de Klotho et responsable
porteurs sodium-phosphate NPT2a et NPT2c, et associent une hypo- d’un tableau associant perte rénale de phosphate, hypercalcémie, hypo-
phosphatémie d’origine rénale, un rachitisme et une concentration de calcitriolémie et élévation de la concentration de PTH et de FGF23,
calcitriol normale ou basse, inadaptée à l’hypophosphatémie, puisque le possiblement expliquée par la stimulation de l’expression osseuse de
FGF23 inhibe la synthèse du calcitriol et stimule sa dégradation [6]. FGF23 par alpha Klotho [2].
L’absence de stimulation appropriée de la sécrétion de calcitriol en • Augmentation acquise de la sécrétion du FGF23 : ostéomalacie
réponse à l’hypophosphatémie explique l’absence d’hypercalciurie et oncogénique. L’ostéomalacie oncogénique (ou induite par une tumeur)
donc de lithiase rénale calcique et de néphrocalcinose en l’absence de est une pathologie acquise rare. À ce jour, moins de 200 cas sont rappor-
traitement par phosphate et forme active de la vitamine D. tés dans la littérature. En raison de sa faible prévalence, le diagnostic est
• Augmentation de la sécrétion du FGF23 d’origine génétique. Les classiquement retardé, de plusieurs mois, voire plusieurs années. Cette
trois pathologies ci-dessous, décrites dans le Tableau 19-II, ont en pathologie est définie par la présence d’une tumeur (bénigne et de type
commun un retard de croissance, un défaut de minéralisation osseuse mésenchymateux dans la majorité des cas) sécrétant une phosphatonine :
(rachitisme/ostéomalacie), une hypophosphatémie secondaire à une fuite FGF23 le plus souvent [11], sFRP4 (secreted frizzled-related protein 4),
rénale de phosphate, mais une absence d’hypercalciurie. Leur mécanisme MEPE (matrix extracellular phosphoglycoprotein) ou FGF7. Elle se carac-
physiopathologique commun est une augmentation de la concentration térise par une hypophosphatémie secondaire à une fuite rénale de phos-
sérique de FGF23. phate, une concentration anormalement basse de calcitriol et une
m
co
– Le rachitisme hypophosphatémique dominant lié à l’X (XLH, déminéralisation osseuse. Cette ostéomalacie est responsable de fractures
pour X-linked hypophosphataemia) est la forme la plus fréquente des pathologiques multiples. Ces fractures sont couplées à une faiblesse mus-
l.
rachitismes héréditaires (prévalence 1/20 000) [4, 11]. Il est dû à des culaire majeure qui est liée directement à l’hypophosphatémie. Ces deux
ai
mutations inactivatrices du gène PHEX (phosphate-regulating gene with phénomènes rendent cette pathologie extrêmement douloureuse et inva-
gm
homologies to endopeptidases on the X chromosome) dont le rôle en phy- lidante. La plus grande difficulté est de localiser la tumeur responsable.
siopathologie humaine reste à définir.
r@
Celle-ci est souvent de petite taille, avec une croissance lente et une loca-
– Le rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant lisation dans des sites anatomiques variés. Beaucoup de modalités d’ima-
te
(ADHR, pour autosomal dominant hypophosphatemic rickets), plus rare, gerie conventionnelle ou de médecine nucléaire ont été utilisées pour
ns
est lié à des mutations activatrices du gène codant pour le FGF23, le tenter de localiser ces tumeurs. Les techniques d’imagerie convention-
rendant résistant au clivage protéolytique inactivateur [3]. li
nelle, comme la tomodensitométrie (TDM) ou l’imagerie par résonance
– Le rachitisme hypophosphatémique autosomique récessif (ARHR,
ly
magnétique (IRM) du corps entier, permettent parfois de retrouver
pour autosomal recessive hypophosphatemic rickets) est dû à des muta- ladite tumeur. Selon certains auteurs, un dosage veineux étagé de FGF23
ar
tions du gène codant pour la protéine DMP1 (dentrix matrix protein 1) permettrait de faciliter la localisation de la tumeur en ciblant la zone à
ch
[7]. DMP1 inhibe la transcription de FGF23. De ce fait, l’absence de étudier en IRM. Cependant, les techniques d’imagerie nucléaire sont
DMP1 pourrait induire une disparition de ce contrôle négatif aboutis- souvent préférées. Vu la rareté de l’affection, peu d’études comparatives
r
sant à une augmentation de la transcription puis de la sécrétion de sont disponibles et les différentes techniques ayant permis de localiser ces
pa
FGF23. tumeurs sont rapportées au cas par cas. Le PET/CT-scan au 18FDG offre
5
Les pathologies suivantes peuvent être associées à une hypophosphaté- des résultats intéressants, mais n’a pas une très grande sensibilité en
4.
mie par perte rénale de phosphate dans un contexte d’élévation de la raison de la faible activité métabolique des tumeurs. La scintigraphie au
.2
concentration circulante du FGF23 ou d’effet « FGF23-like ». 201

Thallium et la scintigraphie au sestamibi marqué au 99mTechnétium
– Le syndrome de McCune-Albright (ou dysplasie fibreuse) est dû à ont aussi été proposées. Ces tumeurs exprimant souvent des récepteurs
52
des mutations somatiques activatrices de la sous-unité Gαs (subunit of the de la somatostatine (SSR), la scintigraphie à l’octréotide (analogue de la
3.
stimulatory G protein) codé par le gène GNAS1 et est caractérisé par des somatostatine) marqué à l’111Indium (Octréoscan®) représente une
19
anomalies osseuses, une pigmentation cutanée et des anomalies endocri- option d’imagerie intéressante. D’autres ligands des SSR marqués au
niennes (hyperthyroïdie, acromégalie et syndrome de Cushing). Une 68
Gallium (émetteur de positons) sont activement étudiés et pourraient
is
perte rénale de phosphate est présente chez environ 50 % des patients du devenir la méthode de choix, combinant de meilleures sensibilité et réso-
pu
fait d’une élévation de la concentration de FGF23 secondaire à une pro- lution spatiale, tout en gardant la spécificité pour les SSR. La résection
duction de FGF23 dans les lésions osseuses fibreuses [18]. de la tumeur causale permet l’arrêt de l’hypersécrétion de la phosphato-
de
– Le syndrome de Raine (ou dysplasie osseuse ostéosclérotique) est nine sécrétée et la régression des signes biologiques et cliniques.
dû à des mutations de la protéine kinase FAM20C. Le tableau clinique
nt
associe hyperdensité minérale osseuse, ossification précoce, calcifica- TUBULOPATHIES PROXIMALES • Tubulopathies proximales non
me
tions cérébrales et hypoplasie pulmonaire dans certains cas. Cette sélectives • Syndrome de Fanconi rénal. La perte rénale de phos-
ge
pathologie est le plus souvent létale au cours des premières semaines de phate est une des composantes du syndrome de Fanconi (traité dans un
ar
vie, mais il a été décrit des patients atteignant l’âge de la puberté. Le autre chapitre), qui comprend également des pertes rénales de glucose,
phénotype rénal des patients atteints du syndrome de Raine n’a pas été d’acides aminés, de protéines de bas poids moléculaire et de bicarbonate,
ch
décrit en détail. Cependant, les souris invalidées pour Fam20c ont un témoignant toutes d’un défaut de fonctionnement du tubule proximal.
le
rachitisme hypophosphatémique et une concentration circulante de Ce syndrome est rare chez l’adulte, chez qui il apparaît au cours des dys-
Te
FGF23 élevée consécutive à un défaut de phosphorylation de DMP1. globulinémies, ou des intoxications par des médicaments (ifosfamide,
– Le nanisme ostéoglophonique, caractérisé par un nanisme, des ténofovir) [10] ou des métaux lourds.
anomalies crâniofaciales sévères, et un défaut d’éruption des dents, est • Maladie de Dent. La maladie de Dent, de transmission classique-
secondaire à des mutations activatrices de FGFR1 (fibroblast growth ment récessive (bien que certaines femmes vectrices puissent présenter
factor receptor 1). Certains patients présentent une hypophosphatémie certains symptômes de la maladie) liée au chromosome X, est due à des
par fuite rénale de phosphate. L’internalisation de NPT2a et de mutations inactivatrices de l’échangeur chlore/proton électrogénique
NPT2c dans le tubule proximal est médiée par la liaison de FGF23 au CLC5, localisé dans les endosomes précoces du tubule proximal. Elle se
récepteur FGFR1. De ce fait, les mutations activatrices de FGFR1 traduit par une protéinurie tubulaire constituée de protéines de faible
peuvent induire un défaut de réabsorption tubulaire proximale du poids moléculaire, signe le plus constant, présent chez tous les hommes
phosphate. atteints et chez presque toutes les femmes vectrices, une hypercalciurie,
une hypophosphatémie secondaire à une fuite rénale de phosphate (non néphrogénique secondairement à une augmentation de l’effet phospha-
constante), une hypocitraturie, une néphrocalcinose extensive, une turiant de la PTH [12], soit une diminution de l’adressage apical de
lithiase phosphocalcique (inconstante) et une insuffisance rénale évo- NPT2a, indépendamment de la PTH [5]. Les mutations de NHERF1
luant fréquemment jusqu’à l’insuffisance rénale terminale [20]. La perte sont retrouvées à l’état hétérozygote, suggérant un mode de transmission
de fonction de CLC5 est responsable d’un défaut d’acidification des autosomique dominant.
endosomes précoces. Il en résulte un défaut d’endocytose des protéines
de faible poids moléculaire, normalement réabsorbées par le tube
contourné proximal, y compris la PTH. L’une des hypothèses est que la
Traitement des hypophosphatémies
PTH non réabsorbée stimulerait des récepteurs apicaux de la PTH, ce Une hypophosphatémie légère (0,6 à 0,8 mmol/l) et asymptoma-
qui pourrait expliquer la diminution de la réabsorption rénale de phos- tique ne justifie pas de traitement particulier en dehors de celui de la
phate. L’hypercalciurie serait due à l’augmentation de la concentration maladie causale sous-jacente ; en particulier, une hypophosphatémie
plasmatique de calcitriol, même au stade d’insuffisance rénale. aiguë par transfert ne requiert pas d’apport de phosphate puisque le
Tubulopathie proximales sélectives Ces pathologies sont secon- capital phosphaté de l’organisme est inchangé. Lorsque l’hypophos-
daires à des mutations des gènes codant pour les cotransporteurs sodium- phatémie est modérée (0,4 à 0,6 mmol/l) ou qu’il existe des signes de
phosphate exprimés au pôle apical des cellules du tubule contourné déplétion phosphatée, un apport de phosphate est justifié en complé-
proximal (NPT2c et NPT2a) ou codant pour des protéines associées à ment de l’éradication de la cause (arrêt d’un traitement par anti-acides,
ces transporteurs (NHERF1). Elles se caractérisent aussi par une hypo- interruption d’une intoxication alcoolique, traitement par vitamine D
m
co
phosphatémie d’origine rénale et sont associées à une augmentation réac- en cas d’ostéomalacie carentielle, équilibre d’un diabète sucré, etc.). La
correction de la déplétion peut être assurée par un apport de lait
l.
tionnelle de la production de calcitriol. Cette augmentation de
concentration du calcitriol induit une hyperabsorption intestinale de cal- (chaque litre contenant environ 1 g de phosphore) ou un apport par
ai
cium, et donc une hypercalciurie absorptive pouvant se compliquer de une préparation pharmaceutique. Une hypophosphatémie symptoma-
gm
lithiase rénale ou de néphrocalcinose. tique est compatible avec un déficit d’environ 10 g de phosphore qui
r@
• Rachitisme hypophosphatémique héréditaire avec hypercalciurie doit être corrigé en 1 semaine à 10 jours par un apport total d’environ
(HHRH). Le HHRH (pour hereditary hypophosphatemic rickets with 20 g de phosphore. Une hypophosphatémie sévèrement symptoma-
te
hypercalciuria), décrit initialement en 1985 dans une tribu de Bédouins tique (coma, convulsions, hémolyse, insuffisance cardiaque, etc.) justi-
ns
du désert, très rare, se transmet selon le mode autosomique récessif et est fie, en général, le recours à une administration par voie parentérale.
dû à des mutations du gène SLC34A3 codant pour le transporteur li
Dans le cadre des hypophosphatémies modérées d’origine rénale, un
traitement prolongé par dipyridamole à forte dose (300 mg/j répartis
ly
sodium/phosphate NPT2c. Au rachitisme s’associent également un
retard de croissance, une fuite rénale de phosphate, une hypophosphaté- en quatre prises de 75 mg) a été rapporté comme entraînant une aug-
ar
mie marquée ainsi qu’une hypercalciurie pouvant être responsable de mentation modérée de la phosphatémie et du seuil rénal d’excrétion de
ch
lithiases rénales et de néphrocalcinose [13] (Tableau 19-II). Bien qu’elles phosphate TmPi/DFG chez environ 80 % des patients [16]. Enfin,
soient inconstamment retrouvées, la lithiase rénale et/ou les calcifications l’apport de vitamine D hydroxylé en 1 alpha permet de corriger les
r
concentrations basses de calcitriol. Toutefois, du fait de la difficulté de

pa
rénales peuvent constituer le mode de découverte de la maladie. Par ail-

leurs, les sujets hétérozygotes peuvent présenter des anomalies biolo- son ajustement, le traitement de l’hypophosphatémie par phosphore et
formes actives de la vitamine D peut s’avérer iatrogène : un excès de
5
giques isolées associant hypercalciurie, hypophosphatémie modérée et/

4.
ou hypercalcitriolémie. phosphore peut induire une hyperparathyroïdie secondaire et aggraver

.2
• Mutations du gène SLC34A1 codant pour NPT2a. En 2002, en ainsi la déminéralisation osseuse, tandis qu’un excès de formes actives
étudiant 20 patients lithiasiques ayant une ostéoporose et une fuite de la vitamine D peut se compliquer d’une hypercalciurie et d’une
52
rénale de phosphate, deux mutations hétérozygotes du gène SLC34A1 néphrocalcinose.

3.
ont été identifiées chez deux patients présentant une hypophosphatémie

19
par fuite rénale de phosphate, une élévation du calcitriol circulant et une

hypercalciurie, associées à une lithiase calcique récidivante chez l’un et à Hyperphosphatémie
is
une déminéralisation osseuse chez l’autre. De plus, chez 120 sujets

Diagnostic d’une hyperphosphatémie
pu
contrôles exempts de fuite rénale de phosphate, aucune de ces deux

mutations n’a été détectée, ce qui indique qu’il ne s’agit pas de polymor-
de
phismes fréquents [17]. L’hypocalcémie, éventuellement symptomatique, est une complica-

tion habituelle de l’hyperphosphatémie, surtout lorsque cette dernière
nt
En 2010, chez un frère et une sœur nés d’un couple consanguin

atteints d’un syndrome de Fanconi associé à un rachitisme, une muta- s’installe rapidement. Le mécanisme en est la précipitation de phosphate
me
tion homozygote du gène codant pour NPT2a a été mise en évidence et de calcium dans les tissus mous et l’inhibition de la synthèse de calcitriol
ge
prouvée comme étant la cause de la symptomatologie [14]. qui induit une résistance aux effets de la PTH. Des calcifications ecto-
piques (vaisseaux, peau, cornée, tissu périarticulaire, rein) sont fré-
ar
• Mutations du gène codant pour NHERF1. NHERF1 (sodium-

hydrogen exchanger regulatory factor 1) est une protéine régulatrice, expri- quentes chez les patients ayant une hyperphosphatémie prolongée, mais
ch
mée dans les cellules tubulaires proximales, qui diminue, par l’intermé- peuvent également s’observer au cours d’hyperphosphatémies plus bru-
le
diaire de son domaine PDZ2, la production d’AMPc en réponse à la tales.

Te
PTH, inhibant ainsi l’effet phosphaturiant de cette hormone. Par l’inter-

médiaire de son domaine PDZ1, NHERF1 favorise également l’expres- Causes des hyperphosphatémies
sion du cotransporteur sodium-phosphate NPT2a à la membrane apicale
des cellules tubulaires proximales, indépendamment de la PTH. Les Une hyperphosphatémie peut survenir : 1) lors d’un transfert du
mutations de NHERF1 sont responsables d’une hypophosphatémie milieu intracellulaire vers le milieu extracellulaire ; 2) lorsque les entrées
d’origine rénale, d’une hypercalcitriolémie et d’une hypercalciurie, pou- de phosphate augmentent massivement ; 3) lorsque la capacité du rein
vant se manifester par une maladie lithiasique et une déminéralisation d’éliminer le phosphate diminue (par diminution du débit de filtration
osseuse. Il a été montré que ces mutations pouvaient induire, en fonction glomérulaire et/ou augmentation de la réabsorption tubulaire rénale des
du domaine de NHERF1 atteint, soit une hypophosphatémie par dimi- phosphates). Les causes des hyperphosphatémies peuvent être regroupées
nution des transporteurs de phosphate, par excès de production d’AMPc en fonction du mécanisme principal.
Redistribution : syndrome de lyse tumorale FGF23), soit à une résistance à l’action du FGF23 (mutation du gène
Klotho).
et rhabdomyolyse Les hypoparathyroïdies ainsi que les pseudohypoparathyroïdies
Le syndrome de lyse tumorale survient généralement après initiation s’accompagnent d’une hyperphosphatémie du fait d’une concentration
d’une chimiothérapie, mais peut aussi survenir de manière spontanée, basse de PTH ou d’une résistance à la PTH.
chez des patients atteints de cancer hématologique (lymphome de Bur- Enfin, dans l’acromégalie, l’IGF1 stimulerait la réabsorption tubulaire
kitt, lymphome non hodgkinien, leucémie aiguë). Il est consécutif à la des phosphates, ce qui pourrait expliquer les hyperphosphatémies asso-
libération brutale des électrolytes, des bases puriques et des protéines ciées à cette pathologie. Le même phénomène est observé en cas d’hyper-
intracellulaires. Il associe une hyperphosphatémie, une hypocalcémie thyroïdie.
secondaire à cette hyperphosphatmie, une hyperkaliémie, une hyperuri-
cémie et peut se compliquer d’une insuffisance rénale aiguë [8]. Au cours
de la rhabdomyolyse, le phosphate est libéré massivement suite à la lyse Traitement des hyperphosphatémies
des cellules musculaires des muscles striés.
Le traitement des hyperphosphatémies, en dehors de la maladie rénale
Augmentation des entrées chronique, est centré sur la prise en charge de la cause. Le traitement
symptomatique comprend, quant à lui, une diminution des entrées de
Lorsque les entrées de phosphate augmentent à un tel point qu’elles
phosphates dans l’organisme. Puisque le phosphate est largement
dépassent la capacité d’élimination rénale du phosphate, cela a pour
m
répandu dans l’alimentation, une restriction importante des apports
conséquence une hyperphosphatémie. L’augmentation des entrées peut
co
phosphatés est, en pratique, impossible, sous peine d’entraîner une
être due notamment à une augmentation de l’absorption digestive de
l.
dénutrition globale. L’utilisation des chélateurs non calciques des phos-
phosphate (et de calcium) secondairement à une intoxication par la
phates est possible. Parfois, le recours à une technique d’hémodialyse est
ai
vitamine D native, à la prescription excessive de forme active de la
nécessaire, notamment dans le syndrome de lyse tumorale lorsque celui-
gm
vitamine D ou à une granulomatose. Dans ce contexte, l’hypercalcémie
ci est très sévère. Enfin, les traitements inhibiteurs enzymatiques (kétoco-
associée engendre souvent une insuffisance rénale aiguë entraînant égale-
r@
nazole) peuvent éventuellement être testés (hors autorisation de mise sur
ment un défaut d’excrétion rénale du phosphate.
le marché [AMM]), afin d’inhiber la production de calcitriol dans la cal-
te
cinose tumorale familiale, en veillant à surveiller l’absence de développe-
ns
Augmentation de la réabsorption tubulaire rénale ment iatrogène d’une insuffisance surrénalienne.
des phosphates li
ly
La calcinose tumorale familiale hyperphosphatémique est une maladie
BIBLIOGRAPHIE
ar
rare, de transmission autosomique récessive, qui se caractérise par une

hyperphosphatémie associée à une concentration élevée ou normale
ch
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de phosphates de calcium dans les tissus mous (espaces périarticulaires,
r
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pa
sous-cutanés [Figure 19-2], vasculaires). Trois gènes peuvent être res- 2. Brownstein CA, Adler F, Nelson-Williams C, et al. A translocation
ponsable de cette pathologie : les gènes codant pour GALNT3 [19], causing increased alpha-klotho level results in hypophosphatemic
5
FGF23 [1] et Klotho [9]. Une mutation dans ces gènes peut conduire soit rickets and hyperparathyroidism. Proc Natl Acad Sci USA, 2008,
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FGF23. Typiquement, les calcifications ectopiques se développent au 12. Karim Z, Gerard B, Bakouh N, et al. NHERF1 mutations and res-
niveau des zones de contact (fesses, genoux, cuisses). Sur le plan biolo- ponsiveness of renal parathyroid hormone. N Engl J Med, 2008, 359 :
gique, ce patient présente une hyperphosphatémie, une hypercalcitriolé- 1128-35.
mie, une calcémie normale. La mutation rend le FGF23 sensible au clivage 13. Lorenz-Depiereux B, Benet-Pages A, Eckstein G, et al. Hereditary
protéolytique inactivateur. De ce fait, le dosage du FGF23 C-terminal hypophosphatemic rickets with hypercalciuria is caused by mutations
montre une augmentation des fragments de clivage alors que le FGF23 in the sodium-phosphate cotransporter gene SLC34A3. Am J Hum
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l.
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4.
.2
52
3.
19
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Te
20 HOMÉOSTASIE
DU MAGNÉSIUM
ET ANOMALIES
DE LA MAGNÉSÉMIE
Pascal Houillier, Caroline Prot-Bertoye
m
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l.
Introduction vement 66 et 33 % du magnésium corporel et le liquide extracellulaire
ai
n’en contient que 1 % ; la concentration plasmatique normale est com-
gm
Le magnésium est, après le potassium, le deuxième cation le plus abon- prise entre 0,7 et 1,0 mmol/l (17 à 24 mg/l), 70 à 80 % du magnésium
étant présent sous forme libre, le reste étant lié aux protéines et aux
r@
dant dans le milieu intracellulaire. Son rôle est essentiel pour de nombreux
anions de faible poids moléculaire [14].
te
processus biologiques, dont le plus important est la libération d’énergie :
l’adénosine triphosphate (ATP) est formée par la phosphorylation oxyda- La concentration de magnésium dans les cellules est plus élevée, entre
ns
tive dépendante du magnésium. De nombreuses enzymes dont la fonction 5 et 20 mmol/l ; cela étant, la plus grande partie du magnésium intra-
est dépendante de l’ATP l’utilisent sous la forme d’ATP-magnésium. Le li
cellulaire est liée à des métallo-enzymes et au phosphate, principale-
ment dans les mitochondries et les microsomes ; dans le cytosol,
ly
magnésium est nécessaire à la glycolyse, à la transcription de l’ADN et à la
synthèse des protéines. Sous sa forme libre (ionisée, Mg2+), le magnésium environ les 4/5e du magnésium sont complexés à l’ATP. Seule une
ar
est un déterminant du potentiel des membranes plasmiques. petite fraction du magnésium cellulaire (1 à 5 %) est libre, et les
ch
concentrations de magnésium libre intra- et extracellulaires sont

similaires ; ainsi, l’entrée de magnésium dans les cellules dépend plus du
Distribution du magnésium
r
potentiel de membrane que du gradient chimique. Le magnésium qui

pa
existe sous forme liée dans les cellules peut servir à maintenir une
dans l’organisme (Figure 20-1) concentration de magnésium cytosolique libre à peu près constante,
5
4.
même lorsqu’une déplétion en magnésium existe [11].

Le contenu en magnésium d’un adulte de 70 kg est approximative-
.2
ment de 1000 mmol (24 g). L’os et les tissus mous contiennent respecti-
Bilan de magnésium
52
3.
Les besoins quotidiens en magnésium sont estimés à 8 à 16 mmol

19
(190 à 380 mg) chez l’adulte, facilement couverts par une alimentation
Apport de magnésium (8–16 mmol/j chez l’adulte) diversifiée, le magnésium étant abondant dans la viande, les légumes
is
verts et les céréales. L’absorption intestinale de magnésium est incom-

pu
plète, de 20 à 60 % de la quantité ingérée, et se produit en partie par

voie transcellulaire, saturable, et en partie par voie paracellulaire, non
de
Liquide extracellulaire saturable. L’absorption transcellulaire de magnésium domine en

1%
nt
condition normale et nécessite l’expression à la membrane apicale de

TRPM6 (pour transient potential receptor, melastatin-like subfamily 6),
me
Os Cellules un canal permettant l’entrée de magnésium dans l’entérocyte [28] ; les

ge
voies de sortie du magnésium hors de l’entérocyte sont inconnues, de

ar
même que la plupart des facteurs influençant le transport transcellu-

laire de magnésium. Si l’absorption paracellulaire de magnésium est
ch
minoritaire en condition normale, elle peut être favorisée par une aug-
le
mentation de l’apport oral de magnésium, ce qui est une manière de

Te
faire face aux situations de malabsorption intestinale transcellulaire de

magnésium [7].
Sur un large éventail d’apport oral de magnésium (2 à 8 mg/kg/jour)
Excrétion de magnésium incluant des apports bien inférieurs aux apports recommandés, l’excré-
(urine = 3–6 mmol/j ; selles = 5–10 mmol/j) tion urinaire de magnésium égale l’absorption intestinale nette [18].
Ainsi, même si les apports alimentaires sont insuffisants, il est presque
Figure 20-1 Répartition du magnésium dans l’organisme. Le magnésium impossible de développer une carence en magnésium si l’épithélium
est majoritairement présent dans l’os et les cellules, une petite fraction rénal est intègre.
étant extracellulaire. À l’état stable, les entrées alimentaires de magné- Lorsque les entrées intestinales sont nulles, la magnésurie diminue très
sium égalent les sorties (intestinales et rénales). rapidement (en 48 heures) pour atteindre une valeur virtuellement nulle,
HOMÉOSTASIE DU MAGNÉSIUM ET ANOMALIES DE LA MAGNÉSÉMIE 125
en tout cas inférieure à 1 mmol/24 heures. Cette observation conduit à sium dans la cellule en franchissant la membrane plasmique apicale. Cette
deux conclusions : membrane exprime le canal TRPM6, comme l’entérocyte le fait. Ainsi, la
– l’os ne participe pas au maintien de la magnésémie, contrairement membrane apicale est significativement perméable au magnésium. Cette
à ce qu’il fait vis-à-vis du maintien de la calcémie en conditions condition est nécessaire mais pas suffisante, puisque les concentrations
d’apports calciques insuffisants ; luminale et intracellulaire de magnésium sont proches l’une de l’autre : le
– le principal organe de défense contre l’hypomagnésémie est le rein. magnésium diffuse vers le cytosol dans le sang du gradient électrique créé
par la polarité de la membrane apicale, cette polarité semblant largement
dépendre de l’expression membranaire apicale du canal potassium Kv1.1
Comportement rénal [8]. La nécessité d’une protéine intracellulaire liant le magnésium, comme
le font les calcium-binding proteins avec le calcium, n’est pas connue. Enfin,
du magnésium la sortie du magnésium à travers la membrane basolatérale se fait contre le
gradient électrochimique : elle est nécessairement active et deux transpor-
La majorité du magnésium extracellulaire est ultrafiltrable (de l’ordre de teurs sans identité moléculaire connue ont été proposés pour jouer ce rôle :
80 %, soit 0,56 à 0,80 mmol/l). La charge filtrée de magnésium est norma- un échangeur Na+/Mg2+ et une Mg-ATPase. La cellule du tubule
lement de l’ordre de 110 à 120 mmol/24 heures ; la magnésurie est beau- contourné distal joue également un rôle dans la réabsorption de NaCl (voir
coup plus basse, indiquant que la majorité du magnésium filtré est chapitre « Bilan de sodium »). Bien que les mécanismes en soient mal
réabsorbée le long du tubule rénal. Le premier site de réabsorption du connus, les situations altérant la réabsorption de NaCl modifient égale-
m
magnésium est le tubule proximal : 10 à 15 % du magnésium filtré est ment la réabsorption de magnésium (voir ci-dessous).
co
absorbé dans ce segment (contre les deux tiers du sodium filtré), principa-
l.
lement par voie paracellulaire [4], indiquant que la perméabilité du tubule
Déterminants du transport rénal
ai
proximal au magnésium est nettement plus faible que celle au sodium.
La plus grande partie du magnésium filtré (60 à 70 %) est absorbée dans
gm
l’anse de Henlé [5]. L’essentiel de cette absorption a lieu dans la branche de magnésium
r@
ascendante large de l’anse de Henlé (BLA), par voie paracellulaire, sous
te
l’influence de la différence de potentiel transépithéliale (voir chapitre L’hormone responsable du maintien de la magnésémie, si elle existe,
n’est pas connue. Cependant, plusieurs hormones affectent le transport
ns
« Bilan de sodium ») qui existe dans ce segment [25] (Figure 20-2). Si la
différence de potentiel transépithéliale est nécessaire à la réabsorption de rénal de magnésium, sans que les conséquences sur la magnésémie soient
li
magnésium, comme le montre l’effet magnésurique du furosémide, une toujours visibles. L’hormone parathyroïdienne (PTH) augmente la réab-
ly
autre condition est requise. L’épithélium doit être significativement per- sorption tubulaire de magnésium dans la branche large ascendante de
ar
méable au magnésium. Bien que les bases moléculaires de la perméabilité l’anse de Henlé (BLA) et le TCD [1]. Dans la BLAH, la PTH augmente
de la voie paracellulaire au magnésium et de la sélectivité restent mal com- la perméabilité de la voie paracellulaire et, à concentration élevée, la dif-
ch
prises, deux protéines jouent un rôle important, les claudines-16 et clau- férence de potentiel transépithéliale [30]. Le mécanisme d’action dans le
Plusieurs autres hormones peptidiques (ADH, glucagon, agents β-adré-

dines-19. La perte de fonction de l’une ou de l’autre, à l’état homozygote, TCD est inconnu.
r
pa
diminue la perméabilité et provoque une perte rénale de magnésium [2,

13]. Plus récemment, le rôle de claudine-14, qui pourrait interagir avec nergiques, insuline) augmentent l’absorption de magnésium, sans que leur
5
claudine-16 et l’inhiber, a été évoqué [9]. rôle physiologique ne soit parfaitement clair. Une mention particulière
4.
Le tubule contourné distal (TCD) réabsorbe une petite fraction (envi- doit être faite pour l’epidermal growth factor (EGF) qui augmente l’activité
.2
ron 10 % ou moins) du magnésium filtré [5] ; le transport est nécessaire- et l’expression apicale du canal TRMP6 dans le TCD [10] et la prostan-
52
ment transcellulaire, la voie paracellulaire étant très peu perméable aux glandine E2 (PGE2) qui inhibe la réabsorption de magnésium (et de
cations divalents (Figure 20-3). La première étape est l’entrée du magné- sodium) dans le tubule rénal et augmente la magnésurie.
3.
19
is
pu
Pro-urine Interstitium
de
+ –
nt
me
ge
* Na+
Mg2+
ar
Ca2+ K+ Cl–
ch
ROMK CIC-Kb
le
–? PTH-R1
Te
Na +
2Cl– CaSR
+
Na+
NKCC2 –
Na+, K+-ATPase
Figure 20-2 Modèle de transport de magnésium dans la branche
K
+
K+ large ascendante de l’anse de Henle et effets du récepteur de la
Mg2+
Ca2+ PTH (PTH1R) et du calcium (CaSR).
Na+ Voir le texte pour les explications. ClC-Kb : canal chlorure de la
membrane basolatérale ; NKCC2 : cotransporteur Na-K-2Cl
inhibé par le bumétanide ; ROMK : canal potassium apical.
6 sium étant surtout intracellulaire, la mesure de la concentration

1 .1 C P M M
K
a c PV5 extracellulaire peut être un mauvais estimateur du capital en magné-
Kv NC TR RO EN TR
sium de l’organisme et la baisse de la magnésémie peut survenir tar-
Pro-urine
divement au cours des syndromes de déplétion en magnésium. En
K+ Na+ Cl– Mg2+ K+ Na+ Ca2+
cas de doute, la meilleure procédure diagnostique est de réaliser un
« test de charge parentérale en magnésium » [6]. Ce test consiste à
perfuser une quantité connue de magnésium (20 à 25 mmol) et à
mesurer l’excrétion urinaire de magnésium dans les 24 heures
suivantes : un sujet normal excrète plus de 80 % de la charge alors
qu’un sujet avec une déplétion en magnésium excrète bien moins
(sauf si la cause de la déplétion est une perte rénale qui constitue une
cause de faux négatifs).
Parvalbumine
Calbindine-D28k
Calbindine-D28k Déterminer l’origine
de l’hypomagnésémie
m
K+ Na+ Mg2+ Cl
– K+
Na+ L’adaptation rénale à une diminution des entrées étant excellente, une
co
Ca2+
hypomagnésémie (ou une déplétion en magnésium) d’origine extraré-
l.
nale se manifeste par une magnésurie basse, typiquement inférieure à
ai
? 1 mmol (2 mEq)/j [26]. Au contraire, une magnésurie maintenue signe
gm
l’origine rénale. L’usage de l’excrétion fractionnelle du magnésium a éga-
Interstitium lement été proposé pour distinguer une origine rénale ou extrarénale,
r@
.1 e e mais cette procédure peut être trompeuse puisqu’une hypomagnésémie
as Kb
te
ir5 .1 as X1
K TP C+ ir5 TP profonde augmente automatiquement l’excrétion fractionnelle, même
.1/ -A CI K -A NC
.1/
ns
+
ir4
+
K +,
K r4 ,K lorsque la magnésurie est basse.
Ki
+
Na Na li
Hypomagnésémie d’origine rénale
ly
Tubule contourné distal Tubule connecteur
ar
Figure 20-3 Modèle de transport de calcium dans le tubule contourné dis- Cette atteinte peut être acquise ou constitutionnelle, et s’accompa-
ch
tal. Voir le texte pour les explications. gner ou non d’une hypercalciurie ; en général, la présence d’une
hypercalciurie signifie que le transport est déficient dans la BLA,
r
alors qu’une calciurie normale ou basse signifie que le transport est

pa
déficient dans le TCD.

Le transport de magnésium dans le tubule proximal n’est pas significa-
5
tivement modifié par l’inhibition de la réabsorption de NaCl ou

4.
d’eau [19]. Au contraire, plusieurs facteurs affectent la réabsorption de Hypomagnésémie acquise d’origine rénale
.2
magnésium dans l’anse de Henle. L’absorption du magnésium est dimi- De nombreux traitements sont associés à un risque élevé d’apparition
52
nuée lorsque la concentration péritubulaire de magnésium augmente et d’une hypomagnésémie :

cet effet implique probablement le récepteur du calcium CaSR situé au – cisplatine et carboplatine : ces traitements des cancers solides se
3.
pôle basolatéral des cellules de la BLA. L’hypercalcémie diminue égale- compliquent d’hypomagnésémie dans au moins 30 % des cas [12] ;
19
ment la réabsorption de magnésium dans ce segment [15, 20]. L’hyper- l’hypothèse est un défaut de transport dans le TCD ;
magnésémie et l’hypercalcémie agissent en diminuant la perméabilité de – aminosides : jusqu’à 25 % des patients traités développent une
is
la voie paracellulaire aux cations divalents [16]. hypomagnésémie et une hypercalciurie [24], suggérant que la toxicité
pu
L’acidose métabolique est associée à une perte rénale de magnésium s’exerce dans la BLA, où les aminosides peuvent activer le récepteur
de
[17] ; l’alcalose métabolique a l’effet opposé [31]. CaSR ;

– inhibiteur de la calcineurine : la ciclosporine et le tacrolimus
nt
entraînent souvent une hypomagnésémie [21], mais le site d’atteinte

Adaptation à un régime pauvre du transport reste imprécis ;
me
– inhibiteur du récepteur de l’EGF (cetuximab, panitumumab) :

en magnésium
ge
ces traitements entraînent souvent une hypomagnésémie, parfois

ar
profonde [27] ; le mécanisme admis est la diminution de l’expression

La diminution du contenu en magnésium de l’alimentation est rapide-
ch
du canal TRPM6 dans le TCD, en conséquence de l’inhibition du

ment suivie d’une diminution de la magnésurie, sans modification (ini- récepteur ;
le
tiale) de la magnésémie, indiquant une augmentation de l’absorption – plusieurs autres situations ont été décrites associées à une hypoma-
Te
tubulaire rénale de magnésium [23]. Cette augmentation de l’absorption gnésémie d’origine rénale : l’acidose métabolique, le traitement par
tubulaire a lieu dans la BLA corticale et le TCD [23, 29] et s’accompagne amphotéricine B, le diabète sucré mal contrôlé.
d’une augmentation de l’expression des protéines claudine-16 et
TRPM6. Hypomagnésémie constitutionnelle d’origine
rénale
Hypomagnésémie De nombreuses causes génétiques d’hypomagnésémie d’origine rénale
ont été décrites ; elles sont répertoriées dans le tableau 20-I, en fonction
L’hypomagnésémie est définie par une concentration extracellu- du segment atteint, du gène dont l’anomalie est responsable du défaut de
laire de magnésium inférieure à 0,7 mmol/l. Cependant, le magné- transport de magnésium et du mode de transmission.
HOMÉOSTASIE DU MAGNÉSIUM ET ANOMALIES DE LA MAGNÉSÉMIE 127
Tableau 20-I Anomalies héréditaires du transport tubulaire rénal de magnésium.
Site d’expression
Maladie OMIM Transmission Gène Protéine
tubulaire
Syndrome de Bartter, type 1 601678 AR SLC12A1 NKCC2 BLA

Syndrome de Bartter, type 2 241200 AR KCNJ1 ROMK BLA, TCN, CC
Syndrome de Bartter, type 3 607364 AR CLCNKB ClC-Kb BLA, TCD
Syndrome de Bartter, type 4A 602522 AR BSND Barttin Branche fine
ascendante, BLA
Hypocalcémie autosomique dominante 601198 AD CASR CaSR BLA
FHHNC 248250 AR CLDN16 Claudine-16 BLA
FHHNC avec atteinte oculaire 248190 AR CLDN19 Claudine-19 BLA
Syndrome de Gitelman 263800 AR SLC12A3 NCC TCD
m
Hypomagnésémie avec hypocalcémie 602014 AR TRPM6 TRPM6 TCD
co
secondaire
l.
Syndrome de diabète avec kystes rénaux, 137920 AD TCF2 HNF1β BLA, TCD
ai
MODY5
gm
Hypomagnésémie dominante isolée 154020 AD FXYD2 FXYD2 TCD
r@
Syndrome EAST/SeSAME 612780 AR KCNJ10 Kir4.1 TCD
te
Hypomagnésémie autosomique 160120 AD KCNA1 Kv1.1 TCD
dominante/ataxie épisodique
ns
avec myokimie
Hypomagnésémie rénale récessive isolée 611718 AD, AR
li EGF EGF TCD
ly
Hypomagnésémie autosomique 613882 AD CNNM2 Cycline M2 TCD

ar
dominante
ch
AR : autosomique récessive ; AD : autosomique dominante ; BLA : branche large ascendante de l’anse de Henlé ; EAST : epilepsy, ataxia, sensorineural
deafness, tubulopathy ; CC : canal collecteur ; FHHNC : familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis ; SeSAME : seizures, sensorineural
r
deafness, ataxia, mental retardation, and electrolyte imbalance ; TCD : tubule contourné distal ; TCN : tubule connecteur.
pa
5
4.
Hypomagnésémie d’origine Traitement des hypomagnésémies

.2
52
intestinale Le traitement symptomatique repose sur l’administration de sel de

3.
magnésium, si nécessaire par voie parentérale (jusqu’à 40 mmol/j chez

Hypomagnésémie acquise d’origine intestinale
19
l’adulte). Le chlorure ou le sulfate peuvent être choisis. Le relais per os

L’hypomagnésémie peut accompagner à peu près tous les syndromes doit être pris dès que possible, en utilisant la dose la plus élevée tolérée
is
de malabsorption intestinale, associée aux autres éléments du syndrome. par le patient : des apports aussi élevés que 1 à 4 mmol/kg/j peuvent être
nécessaires. L’apparition de formes à libération prolongée a nettement
pu
Une cause spécifique, n’affectant que le transport de magnésium, est le

traitement par antagoniste de la H+,K+-ATPase gastrique (« inhibiteurs amélioré la tolérance en diminuant l’effet laxatif des sels de magnésium.
de
de la pompe à protons ») [3]. Chez certains patients, le traitement pro-

longé s’accompagne d’une diminution majeure, et réversible à l’arrêt du
nt
traitement, de l’absorption intestinale de magnésium ; cette anomalie Hypermagnésémie

me
entraîne une déplétion en magnésium et une hypomagnésémie, parfois

ge
sévères. Le mécanisme moléculaire est inconnu et les patients concernés L’hypermagnésémie se définit par une magnésémie supérieure à 1 mmol/
l (24 mg/l) ; elle est plus rare que l’hypomagnésémie, en raison de la grande
ar
ne sont pas identifiables a priori.

capacité d’élimination rénale du magnésium. L’insuffisance rénale s’accom-
ch
pagne d’une élévation modérée de la magnésémie, qui reste cependant à

Hypomagnésémie constitutionnelle d’origine
le
l’intérieur des valeurs normales. Toutefois, des excès d’apports chez l’insuffi-
intestinale : hypomagnésémie avec hypocalciurie sant rénal, ou des excès massifs par voie parentérale chez le sujet à fonction
Te
secondaire rénale normale, peuvent entraîner une hypermagnésémie de gravité variable,

Cette maladie autosomique récessive est liée à une perte de fonction de parfois mortelle. L’hypermagnésémie disparaît avec la normalisation des
la protéine TRPM6 [22]. La plupart des patients ont des symptômes qui apports. La nécessité du recours à l’épuration extrarénale est exceptionnelle.
apparaissent dans l’enfance et qui sont autant dus à l’hypocalcémie
secondaire (à l’hypoparathyroïdie fonctionnelle) qu’à l’hypomagnésémie BIBLIOGRAPHIE
(convulsions, crampes, paresthésies, etc.). La protéine déficiente étant
également exprimée dans le TCD, une perte rénale apparaît dès que la 1. Bailly C, Roinel N, Amiel C. PTH-like glucagon stimulation of Ca
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3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
SYNDROME DE FANCONI 21
Sandrine Lemoine, Justine Bacchetta
Introduction l’eau. Le sodium est réabsorbé à environ 70 % au niveau du TP

(Figure 21-1). Sa réabsorption est principalement réalisée par voie trans-
Le syndrome de De Toni-Debré-Fanconi (TDF) correspond à une cellulaire (60 %). Dans la première partie du TP, le sodium est réabsorbé
insuffisance tubulaire proximale globale entraînant acidose métabolique, par des symports tels Na+/glucose, Na+/acides aminés, Na+/phosphate au
hypokaliémie, hypophosphatémie, hypo-uricémie, hémoconcentration, niveau apical. Le sodium est également réabsorbé par l’antiport Na+/H+,
glycosurie et amino-acidurie. Les étiologies du syndrome de TDF sont qui sécrète en échange un ion H+ dans la lumière tubulaire. Au niveau
m
nombreuses, héréditaires ou acquises [3]. Du fait des fuites qu’il basolatéral du TP, la pompe Na+/K+ ATPase fait sortir le sodium de la cel-
co
entraîne, le syndrome de TDF perturbe l’homéostasie hydroélectroly- lule pour faire entrer le potassium. Il existe aussi un cotransporteur Na+/
l.
tique, mais aussi l’équilibre des minéraux et des solutés organiques, avec HCO3– au niveau basolatéral. Dans la seconde partie du TP, le Na+ est
ai
des répercussions d’autant plus importantes qu’elles affectent un indi- principalement réabsorbé avec l’ion chlore. Cette réabsorption massive
transcellulaire de sodium entraîne de manière iso-osmotique celle de l’eau.
gm
vidu en cours de croissance. Ainsi, en pédiatrie, les explorations d’un
retard staturopondéral, d’une polyuro-polydipsie ou d’un rachitisme Il existe également une réabsorption paracellulaire de sodium (40 %).
r@
sont autant de circonstances classiques de diagnostic d’un syndrome de La réabsorption de glucose fait intervenir des cotransporteurs
te
TDF. L’objectif de ce chapitre est de rappeler les signes cliniques associés (SGLT1) permettant au glucose de franchir la membrane apicale (sym-
port Na+/glucose) puis GLUT2, transporteur spécifique, permettant au
ns
au syndrome de TDF, sa définition biologique, ses causes héréditaires
(plus souvent observées à l’âge pédiatrique), ses causes acquises (plus sou- glucose de ressortir au niveau de la membrane basolatérale.
li
vent observées à l’âge adulte) et enfin ses principes de prise en charge. La majorité du bicarbonate filtré par le glomérule est réabsorbé par le
ly
TP (85 à 90 %). En effet, les bicarbonates filtrés sont d’abord transfor-
ar
més en CO2 et en eau par l’anhydrase carbonique (type IV) située au

Physiopathologie de la cellule niveau des microvillosités. L’eau et le CO2 diffusent ensuite dans la cel-
ch
lule. L’ion OH–, résultant de la dissociation intracellulaire de l’H2O, se

tubulaire proximale couple au CO2 réabsorbé passivement dans la cellule pour former du
r
pa
bicarbonate (HCO3–) par l’anhydrase carbonique cytoplasmique

La figure 21-1 résume le métabolisme de la cellule tubulaire proximale. (type II), lui-même réabsorbé par le cotransporteur Na+/HCO3– (NBC1)
5
Le tube proximal (TP) est le site majeur de réabsorption du sodium, des au pôle basolatéral de la cellule tubulaire. Les ions H+ seront sécrétés dans
4.
autres électrolytes tels que K+, Cl–, Ca2+, du glucose, des acides aminés et de la lumière tubulaire par l’antiport Na+/H+.
.2
52
3.
Lumière tubulaire Na+ Sang

19
is
Glucose 3Na+
Na+ NA,K-ATPase
pu
2K+
de
AA
Na+
nt
me
Phosphates
HC03–
ge
Na+
HC03– H+
ar
Na+
H+
ch
H2CO3 H2CO3
le
Te
CO2 Na+ CO2 + H2O
H+ K+
Cl–
Cl–
Na+, Cl–, K+, Anion
Ca2+, eau
Figure 21-1 Modèle de transport par la cellule tubulaire proximale.

La réabsorption de phosphate est comprise entre 80 et 95 % de la Tableau 21-I Signes biologiques du syndrome de De Toni-Debré-Fanconi.
charge filtrée. Elle fait également intervenir des transporteurs couplés au
sodium (NPT2a et NPT2c) au niveau de la membrane apicale du TP. Le Sang Urines
calcium est quant à lui réabsorbé à environ 65 %, principalement par la
voie paracellulaire. Hypokaliémie Protéinurie tubulaire
La vitamine D, les protéines de bas poids moléculaires et l’albumine Hypophosphatémie Glycosurie
qui passent la barrière de filtration sont réabsorbées également par le TP,
via un mécanisme d’endocytose. Acidose métabolique Amino-acidurie
Hypomagnésémie
Diagnostic du syndrome Hypo-uricémie
de De Toni-Debré-Fanconi
Signes cliniques
L’expression d’une tubulopathie proximale complète est particulière- Causes du syndrome de De Toni-
m
ment marquée chez l’enfant. Il peut s’agir de complications de la tubulopa-
co
thie elle-même : polydipsie, polyurie, altération de la croissance staturale et Debré-Fanconi
l.
pondérale, rachitisme, déshydratation aiguë (pouvant entraîner des épi-
ai
sodes fébriles inexpliqués, des séquelles neurologiques voire le décès chez Causes héréditaires
gm
les très jeunes enfants) ou chronique, anorexie, troubles digestifs (diarrhée,
constipation, vomissements), crampes, fatigabilité musculaire. Il peut aussi Les principales causes héréditaires du syndrome de TDF sont résu-
r@
s’agir de signes extrarénaux spécifiques : surdité, dysmorphie, anomalies mées dans le tableau 21-II, avec les gènes en cause, les protéines mutées,
te
oculaires (photophobie) ou neurologiques. Les antécédents néonataux et le type de transmission. Même si elles sont le plus souvent diagnosti-
ns
doivent être documentés (quantité de liquide amniotique durant la gros- quées au stade pédiatrique, il n’en reste pas moins qu’elles doivent être
sesse, terme, poids et taille de naissance), ainsi que les antécédents fami- connues du néphrologue [9, 16].
li
liaux (arbre généalogique, recherche de consanguinité).
ly
L’examen clinique doit être complet, appareil par appareil, en évaluant la Cystinose
ar
pression artérielle, l’état d’hydratation, la diurèse, le bilan entrées-sorties, le L’incidence de la cystinose en France est de 1/160 000 naissances
ch
poids, la taille, la croissance staturopondérale, la présence d’une dysmorphie. vivantes. C’est l’affection héréditaire qui réalise le syndrome de TDF le
L’examen neurologique inclut l’évaluation psychomotrice, la recherche d’un plus complet et qu’il faut donc évoquer en priorité. Elle résulte d’une
r
retard des acquisitions, d’un retard mental ou encore d’un syndrome cérébel- mutation du gène CTNS qui code pour la cystinosine, protéine du
pa
leux, l’analyse de la force musculaire ; il sera complété par un examen ORL transport lysosomal de la cystine [12]. Les malades sont asymptoma-
(surdité) et un examen ophtalmologique (recherche de cristaux notamment). tiques durant les premiers mois de vie, puis s’installent plusieurs signes
5
4.
Tout diabète phosphaté expose à un risque osseux (rachitisme, ostéoma- spécifiques, en moyenne vers l’âge de 6 à 10 mois : perte de poids,
lacie, déformations, retard de croissance, anomalies dentaires), proportion- ralentissement statural, rachitisme vitamino-résistant, vomissements,
.2
nel à l’importance et à la durée de la fuite phosphatée. Lorsque l’on constipation, somnolence, polydipsie, polyurie, épisodes de déshydra-
52
suspecte une tubulopathie proximale, il convient d’éliminer certains dia- tation et de fièvre. Il n’y a pas de dysmorphie, mais on note souvent des
3.
gnostics différentiels de la polyurodipsie comme le diabète sucré, le diabète cheveux clairs et une peau épaisse et pâle ; la photophobie survient en
19
insipide central ou néphrogénique, certaines ciliopathies (néphronophtise, règle un peu plus tardivement. Le diagnostic peut être conforté par
syndrome de Bardet-Biedl) ou anomalies congénitales du développement, l’existence d’un syndrome de TDF (glycosurie à la bandelette réactive)
is
la potomanie et certaines expositions médicamenteuses. et la recherche de dépôts cornéens de cystine (examen à la lampe à
La symptomatologie d’une tubulopathie proximale chez l’adulte fente) ; les biopsies tissulaires sont inutiles. Le diagnostic est confirmé
pu
(acquise ou non diagnostiquée pendant l’enfance) est beaucoup moins par le dosage de cystine leucocytaire (ou de l’hémicystine leucocytaire,
de
marquée. La principale manifestation est une hypotension en lien avec la en fonction des laboratoires, etc.) et le génotypage. Le traitement spé-
perte de NaCl importante liée à la tubulopathie, les patients pouvant cifique par bitartrate de cystéamine permet de différer l’échéance des
nt
également présenter une ostéomalacie. insuffisances d’organes : insuffisance rénale chronique (IRC) progres-
me
sive, atteinte cornéenne, hypothyroïdie, retard statural, diabète,

ge
atteinte neuromusculaire, hypogonadisme, hépatomégalie, malabsorp-

Signes biologiques tion intestinale. L’identification de la mutation donne accès au dia-
ar
Le haut niveau énergétique du tube contourné proximal en fait une cible gnostic prénatal, qui peut argumenter une interruption médicale de
ch
privilégiée de nombreuses agressions toxiques ou ischémiques. La réabsorp- grossesse, ou en tout cas une prise en charge thérapeutique précoce.
le
tion du phosphate est souvent affectée et cela représente un élément majeur Même après transplantation, le traitement par bitartrate de cystéamine
Te
doit être continué. Actuellement, l’espoir est à la cystéamine de longue

durée d’action (Procysbi®), avec une autorisation de mise sur le marché
du syndrome de TDF en pathologie. Les signes biologiques d’un syndrome
de TDF complet sont l’hypokaliémie, l’acidose métabolique, l’hypophos-
phorémie, l’hypo-uricémie, la glycosurie normoglycémique, l’amino-acidu- (AMM) européenne obtenue en 2013, qui permettra de proposer un
traitement en deux prises par jour au lieu de quatre.
protéines de bas poids moléculaire, dont la β2-microglobuline (12 kDa) qui
rie, la protéinurie tubulaire. La protéinurie tubulaire est constituée de
est la plus régulièrement dosée. La réalisation d’une électrophorèse des proté- Maladie de Dent
ines urinaires permet de différencier une protéinurie tubulaire d’une protéi- Même si elle ne correspond pas stricto sensu à un syndrome de TDF, la
nurie glomérulaire principalement composée d’albumine (Tableau 21-I) maladie de Dent est une maladie héréditaire liée à l’X à expression rénale
[11]. Cependant, un (ou plusieurs) de ces signes peut (peuvent) être exclusive, représentant le paradigme des tubulopathies proximales com-
absent(s) et on parle alors de tubulopathie proximale incomplète. plexes. Elle se caractérise par une protéinurie de bas poids moléculaire et
Tableau 21-II Principales étiologies des syndromes de De Toni-Debré-Fanconi héréditaires.
Maladie Gène Locus Protéine Transmission OMIM
Cystinose CTNS 17p13.2 Cystinosine, transport lysosomal de la cystine AR 219900
Syndrome de Dent de type 1 CLCN5 Xp11.23-p11.22 Canal-chlore voltage dépendant XR 300008

Syndrome de Dent de type 2
OCRL1 Xq25-q26 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate-5-phosphatase (Golgi) XR 300555
Syndrome de Lowe OCRL1 Xq26.1 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate-5-phosphatase XR 300535
Syndrome de Bickel-Fanconi SLC2A2 3q26.1 GLUT2 AR 227810
Intolérance au fructose ALDOB 9q21.3 Aldolase B, fructose biphosphate AR 229600
Galactosémie GALT 9p13 Galactose-1-phosphate uridyltransférase AR 230400
Tyrosinémie type 1 FAH 15q25.1 Fumarylacetoacétate hydrolase AR 276700
m
co
Maladie de Wilson ATP7B 13q14.3 ATPase, Cu++ transporting, bêta polypeptide AR 277900
l.
ai
Cytopathies mitochondriales Divers Divers Divers Divers
gm
EHHADH 3q27 Phosphorylation oxydative mitochondriale AD
r@
AR : transmission autosomique récessive ; AD : autosomique dominant ; XR : transmission récessive liée à l’X.
te
ns
une hypercalciurie [5]. Ces deux symptômes cardinaux peuvent être mitochondriale, ce qui se marque en clinique par une tubulopathie
li
associés de façon variable aux autres signes du syndrome de TDF. Une proximale [8].
ly
néphrocalcinose et des néphrolithiases secondaires à l’hypercalciurie sont

ar
fréquentes, avec parfois un rachitisme ou une ostéomalacie. L’acidifica- Syndrome de Fanconi idiopathique
ch
tion urinaire est normale dans plus de 80 % des cas. Les manifestations Il arrive que l’enquête étiologique d’un syndrome de TDF soit néga-
cliniques apparaissent souvent durant l’enfance entre 5 et 10 ans, et tive, conduisant alors au diagnostic de syndrome de TDF idiopathique.
r
l’évolution est marquée par une insuffisance rénale progressive. Elle est le Des cas familiaux ont été décrits, généralement de transmission autoso-
pa
plus souvent secondaire à une mutation inactivatrice du gène CLCN5 mique dominante. Il s’agit d’un syndrome de TDF complet, avec risque
(maladie de Dent 1), codant pour l’échangeur chlore/H+ ClC-5 voltage- de néphrocalcinose et d’IRC. Le traitement est symptomatique.
5
dépendant principalement exprimé sur les membranes des endosomes de

4.
la cellule tubulaire proximale, et nécessaire à la fonction d’endocytose.

.2
Des mutations du gène OCRL1 ont aussi été mises en évidence chez cer- Causes acquises (Tableaux 21-III et 21-IV))
52
tains patients souffrant d’une maladie de Dent (maladie de Dent 2). Ce

Certains médicaments peuvent entraîner un syndrome de TDF plus
3.
gène code pour la phosphatidylinositol 4,5-biphosphate-5-phosphatase :

PIP2-5phosphatase, protéine localisée dans le réseau golgien ; la protéine ou moins complet par action directe sur les cellules du TCP : l’ifosfa-
19
lui correspondant est impliquée dans le transport vésiculaire et la signali- mide surtout, notamment en association avec le cisplatine, mais aussi
sation intracellulaire. L’affection est transmise sur le mode récessif lié à nitroso-urées, phénytoïne, valproate de sodium, carbamazépine, ami-
is
l’X, de sorte que les hommes sont toujours atteints ; les femmes, conduc- nosides, fovirs et deferasirox ; le probénécide et la rosiglitazone
pu
trices, sont parfois paucisymptomatiques. Le diagnostic anténatal n’est peuvent limiter la pénétration et l’accumulation intracellulaire de cer-
de
pas justifié. Cependant, cette maladie est parfois diagnostiquée à l’âge tains d’entre eux [6, 7, 13, 14, 15].
adulte, et il faut parfois y penser devant une néphropathie tubulo-inters- L’ifosfamide est métabolisé en un substrat toxique (chloroaldéhyde) qui
nt
titielle non étiquetée, notamment avec une néphrocalcinose. s’accumule dans le TP, entraînant une diminution de synthèse d’ATP et
donc une inhibition de l’activité de la Na+,K+-ATPase. Cette toxicité est
me
Syndrome de Lowe corrélée à sa dose cumulée (> 40 à 60 g/m2). La toxicité est majorée par son
ge
association au cisplatine ou une maladie rénale chronique préexistante. Le

L’association d’une cataracte congénitale, d’un retard mental sévère
ar
ténofovir peut également entraîner une tubulopathie proximale, plus ou

avec hypotonie et d’un syndrome de TDF caractérise ce syndrome de
ch
moins complète. Cette toxicité est dose-dépendante, par un mécanisme de

transmission récessive liée à l’X dû à une mutation d’OCRL1, attei-
le
gnant un patient sur 500 000 et correspondant à une erreur innée du

Te
métabolisme de l’inositol. L’IRC survient habituellement entre 40 et Tableau 21-III Principales étiologies acquises des syndromes de De Toni-
60 ans [10]. Debré-Fanconi.
Autres syndromes de TDF héréditaires Prolifération monoclonale (myélome, amylose)

Un syndrome de TDF peut accompagner plusieurs erreurs innées du Transplantation rénale
métabolisme, mais n’est pas au premier plan, comme c’est le cas dans la Anorexie mentale
tyrosinémie type 1, la maladie de Wilson, la galactosémie, la fructosémie, Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Syndrome TINU (néphropathie interstitielle et uvéite)
l’acidurie méthylmalonique, plusieurs cytopathies mitochondriales et la
Syndrome de Sjögren
glycogénose de type 1 [9]. Récemment, des mutations d’EHHADH ont
Syndrome néphrotique
été décrites, induisant une anomalie de la phosphorylation oxydative
Tableau 21-IV Principales étiologies des syndromes de De Toni-Debré-Fan- Tableau 21-V Potion de Joulié.
coni d’origine toxique.
Phosphore disodique 34 g
Toxiques Phosphate monosodique
Eau + arôme QSP 250 ml
Ifosfamide
Ténofovir, cidofovir, adéfovir
Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (acétazolamine, topiramate) phoneuros® et Phosphore Alko® ; il est possible aussi d’avoir recours à
Valproate une préparation magistrale, la potion de Joulié (Tableau 21-V). Tous ces
Aminosides, tétracyclines périmées produits ont une demi-vie brève, de sorte que, lorsque le déficit en phos-
Herbes chinoises (acide aristolochique) phate doit vraiment être compensé, il convient d’administrer le produit
Composés chimiques (toluène, maléate) toutes les 3 à 6 heures, ce qui est rarement réalisable, sauf si le contexte
impose une nutrition entérale continue (cystinose). L’objectif thérapeu-
Métaux lourds tique est d’essayer de ramener la phosphatémie dans la limite normale
basse pour l’âge, mais surtout de normaliser les phosphatases alcalines et
Plomb la PTH, sans induire de troubles digestifs afin d’assurer une observance
Cadmium optimale.
m
Mercure
co
Cuivre
Autres éléments du traitement
l.
Chrome
ai
conservateur
gm
toxicité mitochondriale, diminuant l’apport énergétique à la cellule, et
Les dérivés de la vitamine D (25OHvit D et 1,25(OH)2vit D) sont
r@
donc à ses transporteurs ATP-dépendants.
indispensables à la correction d’un rachitisme/ostéomalacie, ainsi qu’à la
te
La néphrotoxicité de certains métaux (plomb, cadmium, mercure,
correction de l’hypophosphatémie et de l’hyperparathyroïdie secondaire.
cuivre) et produits chimiques (paraquat, toluène) implique le TP à l’ori-
ns
La calciurie ainsi que la calcémie doivent être surveillées, afin de ne pas
gine d’un syndrome de TDF. De même, la responsabilité de l’acide aris- li
majorer la néphrocalcinose. Par ailleurs, l’ensemble des fuites hydroélec-
tolochique est maintenant admise dans la néphropathie des Balkans et
trolytiques doit être compensé, pour normaliser les concentrations plas-
ly
dans la toxicité de certaines herbes chinoises [1].
matiques correspondantes. Les thiazidiques peuvent être utilisés pour
ar
Un diabète phosphaté avec syndrome de TDF secondaire peut être

contrôler une éventuelle hypercalciurie, sous surveillance stricte de la
observé dans divers contextes : après transplantation rénale, lors de
ch
kaliémie. Enfin, un traitement par hormone de croissance sera discuté en

l’infection à VIH, en situation de carence énergétique extrême, ou au
pédiatrie lorsqu’il existe un retard statural insuffisamment amélioré par
décours d’une néphrite tubulo-intestitielle auto-immune avec uvéite [4].
r
le traitement du TDF, après optimisation hydroélectrolytique et nutri-

pa
On peut également observer un syndrome de TDF secondaire dans tionnelle.

l’évolution de certains syndromes néphrotiques chroniques corticorésis-
Chez l’adulte, la normalisation de la phosphatémie n’est pas obligatoi-
5
tants ou de myélome par toxicité des chaînes légères monoclonales sur le

4.
rement nécessaire, contrairement à l’enfant. Le traitement dépend prin-

TP, par accumulation de cristaux intralysosomiale.
cipalement de la tolérance clinique de la phosphatémie et du statut
.2
La toxicité élective de certains composants pour le TCP (acide

osseux, le risque principal de ce traitement étant notamment iatrogène
52
maléique par exemple) a permis de développer des modèles expérimen-

avec le développement d’une néphrocalcinose.
taux de syndrome de TDF, et certains animaux présentent un syndrome
3.
de TDF spontané (chien basenji).

19
Traitements spécifiques de certaines

Thérapeutiques et prise en charge étiologies
is
pu
du syndrome de De Toni-Debré- Le bitartrate de cystéamine (Cystagon® ou Procysbi®), utilisé dans la

de
cystinose, permet à la cystéine ainsi générée d’emprunter le transporteur

Fanconi de la lysine hors du lysosome. L’objectif est de ramener la cystine leuco-
nt
cytaire à moins de 1 nmol d’hémicystine/mg de protéines. Un traitement

me
Dans la plupart des cas, le traitement est symptomatique, mais certains oculaire topique doit être associé, sous forme de gel de cystéamine (Cys-
traitements spécifiques peuvent entraîner une amélioration spectaculaire. tadrops®). Ces traitements sont définitifs, même si une transplantation
ge
rénale est réalisée, et peuvent induire une toxicité à doses importantes

ar
Antiprostaglandines (notamment toxicité cutanée, neuromusculaire et peut-être osseuse), jus-

ch
tifiant d’un suivi régulier [2]. D’autres traitements seront utilisés en

le
Plusieurs types de syndrome de TDF peuvent bénéficier d’un trai- fonction de la pathologie initiale, par exemple la nitisinone dans la tyro-
sinémie type 1, le régime sans fructose dans l’intolérance au fructose, ou
Te
tement global sous forme d’anti-inflammatoires non stéroïdiens

(indométacine), qui agissent principalement sur la polyurie et la fuite encore le régime sans galactose dans la galactosémie.
sodée.
Diététique
Phosphore
Il convient aussi de privilégier une alimentation riche en phosphate :
La correction de l’hypophosphatémie est essentielle chez l’enfant. le lait de vache en apporte 32 mmol/l et le phosphate accompagne globa-
L’administration de phosphate par voie orale est de règle, sur la base de lement tous les apports en protéines, à contrôler toutefois en IRC. Lors
0,4 à 1,0 mmol/kg (20 à 40 mg/kg) par 24 heures. En France, trois pro- d’une fuite sodée majeure, l’augmentation des apports en NaCl peut éga-
duits à base de phosphate disodique sont disponibles : Phocytan®, Phos- lement améliorer l’hypotension, et également l’hypokaliémie.
Conclusion 6. Haverkort ME, van der Spek BW, Lips P, et al. Tenofovir-induced
Fanconi syndrome and osteomalacia in two HIV-infected patients :
role of intracellular tenofovir diphosphate levels and review of the lite-
La tubulopathie proximale peut être la conséquence de nombreuses rature. Scand J Infect Dis, 2011, 43(10) : 821-6.
maladies très différentes, dont l’origine héréditaire sera très souvent dia- 7. Izzedine H, Isnard-Bagnis C, Hulot JS, et al. Renal safety of tenofo-
gnostiquée pendant l’enfance. La découverte d’une tubulopathie proxi- vir in HIV treatment-experienced patients. Aids, 2004, 18(7) :
male doit faire rechercher une maladie héréditaire passée inaperçue telle 1074-6.
la maladie de Dent, mais doit également faire rechercher de manière 8. Klootwijk ED, Reichold M, Helip-Wooley A, et al. Mistargeting of
peroxisomal EHHADH and inherited renal Fanconi’s syndrome. N
exhaustive des prises médicamenteuses, des intoxications à certains Engl J Med, 2014, 370(2) : 129-38.
métaux ou encore une prolifération monoclonale. 9. Lichtenberger-Geslin L, Bacchetta J, Bertholet-Thomas A, et al. Tubu-
La plupart des traitements doivent être initiés tôt dans l’évolution de lopathies. EMC Pédiatrie Epub, 2014.
la maladie, afin d’en limiter la morbidité, et une surveillance régulière 10. Loi M. Lowe syndrome. Orphanet. 2006, 1 : 16.
(clinique, biologique et parfois radiologique) s’impose. 11. Ludwig M, Sethi SK. Novel techniques and newer markers for the eva-
luation of “proximal tubular dysfunction”. Int Urol Nephrol, 2011,
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li
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Coordonné par Bruno Moulin
Maladies glomérulaires
Partie 3
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INTRODUCTION 22
AUX NÉPHROPATHIES
GLOMÉRULAIRES.
1. MODE DE PRÉSENTATION
CLINIQUE
Bruno Moulin, Éric Thervet
m
co
l.
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gm
Introduction Le but de l’évaluation initiale est d’exclure des maladies non gloméru-
r@
laires, de définir nosologiquement le cadre de la maladie rénale et de
te
La plupart des maladies de système peuvent s’accompagner d’une trouver des preuves de l’existence d’une maladie systémique.
ns
atteinte rénale et, dans ce cadre, c’est avant tout le glomérule qui est la Même si nous ne reviendrons pas directement sur cette étape, il est
cible des lésions de nature immunologique ou toxique qui vont condi- évident que l’interrogatoire du patient est, comme souvent en médecine,
li
tionner le pronostic rénal et parfois vital. capital. Il peut s’agir (de façon non exhaustive) de la date d’apparition
ly
Les symptômes peuvent être extrêmement variables, de leur absence totale des symptômes, de l’existence d’antécédents pathologiques, mais aussi
ar
jusqu’à un tableau dramatique qui peut mettre en cause le pronostic vital à d’une grossesse antérieure par exemple. La recherche de signes extraré-
ch
court terme, même si cette deuxième situation est beaucoup plus rare. naux est bien sûr également au premier plan.
Parmi les signes biologiques d’une atteinte glomérulaire, les deux prin-
r
cipaux sont une protéinurie et des anomalies du sédiment urinaire (glo-

Symptômes glomérulaires
pa
bules rouges et leucocytes).

La nature et la sévérité de la lésion glomérulaire déterminent la quan-
5
Symptômes cliniques
4.
tité de ces deux éléments présents dans l’urine ainsi que la gravité de
l’insuffisance rénale.
.2
Le mode de présentation des maladies glomérulaires varie donc selon Œdèmes

52
leur type et réunit différents symptômes cliniques et biologiques regrou- Même s’il s’agit d’une anomalie fréquente dans d’autres contextes tels
3.
pés en syndromes glomérulaires (Tableau 22-I). que la cirrhose ou l’insuffisance cardiaque, les œdèmes constituent un
19
Tableau 22-I Mode de présentation des maladies glomérulaires.

is
Protéinurie isolée Syndrome néphritique

pu
Glomérulosclérose focale Glomérulonéphrite aiguë post-infectieuse

de
Glomérulonéphrite proliférative focale ou diffuse (lupus, endocardite, néphropathie à IgA)

Glomérulonéphrite membranoproliférative
Glomérulonéphrite fibrillaire
nt
me
Glomérulonéphrite à croissants ± syndrome pneumorénal à ANCA : polyangéite

Syndrome néphrotique Glomérulonéphrite rapidement progressive
Syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes
ge
Hyalinose segmentaire et focale microscopique, polyangéite avec granulome, polyangéite avec granulome éosinophile
ar
Glomérulonéphrite extramembraneuse idiopathique ou secondaire (par (respectivement anciennement appelés syndrome de Wegener et syndrome de Churg et
exemple lupus, néoplasie) Strauss)
ch
Glomérulonéphrite membranoproliférative Glomérulonéphrite à anticorps anti-MBG (Goodpasture)

le
Glomérulonéphrite fibrillaire Glomérulonéphrite à complexes immuns (infection)

Glomérulonéphrite à dépôts de fragments d’immunoglobulines Glomérulonéphrite lupique
Te
Amylose
Diabète
Hématurie microscopique isolée Glomérulonéphrite chronique

Maladie des membranes basales fines Toutes les néphropathies glomérulaires au stade de glomérulosclérose chronique
Néphropathie à IgA
Syndrome d’Alport
Hématurie macroscopique récidivante

Néphropathie à IgA
Syndrome d’Alport
138 MALADIES GLOMÉRULAIRES
signe important des atteintes glomérulaires. Ils sont liés à la rétention ANALYSE QUANTITATIVE • Le débit de la protéinurie est exprimé
hydrosodée secondaire au syndrome néphrotique et/ou à l’insuffisance en gramme (g) par 24 heures. Celle-ci prend en compte la totalité des
rénale sévère. protéines présentes dans l’urine, y compris les chaînes légères d’immuno-
Il s’agit d’œdèmes mous, blancs, indolores, prenant le godet, symé- globulines. La protéinurie physiologique est inférieure à 0,15 g/jour. Un
triques. Les œdèmes sont à prédominance déclive : situés le matin aux débit de protéinurie supérieur à 0,3 g/jour est anormal. Un débit supé-
paupières et aux mains, le soir au niveau des membres inférieurs. En évo- rieur à 2 g/24 heures suggère fortement une lésion glomérulaire.
luant, ils peuvent s’accompagner d’une ascite ou d’épanchements pleu- Une autre possibilité est de déterminer le rapport protéinurie/créatini-
raux. Leur importance est appréciée par la prise de poids. S’ils sont nurie. Cette méthodologie est de plus en plus utilisée car elle est plus
recherchés de façon systématique en cas de suspicion de maladies glomé- facile en pratique et elle évite les incertitudes concernant le recueil
rulaires, il faut souligner l’importance de rechercher une maladie glomé- d’urines sur 24 heures. Le résultat est exprimé en g/g de créatininurie
rulaire (au moins une fois par une bandelette) devant tout syndrome (valeur normale < 0,15 ; valeur anormale > 0,2) ou en g/mmoles de créa-
œdémateux. tininurie (valeur normale < 0,015 ; valeur anormale > 0,02). Chez un
même individu, le recueil doit toujours être effectué au même horaire,
Hypertension artérielle préférentiellement sur les premières urines du matin émises au lever.
Comme pour les œdèmes, il s’agit bien sûr d’un signe clinique qui sur- Cette mesure peut aussi se faire sur l’albuminurie spécifiquement et non
vient souvent en l’absence de maladie glomérulaire ou rénale, mais le sur la valeur totale de la protéinurie.
bilan initial de toute hypertension artérielle devrait comporter des exa- En 2009, la Société de Néphrologie a adopté les définitions
m
suivantes pour définir la protéinurie « clinique ».
co
mens éliminant une maladie néphrologique. Dans le cadre d’une atteinte
glomérulaire qui nous intéresse ici, l’hypertension artérielle est fréquente – un ratio albumine/créatinine urinaire > 300 mg/g ou 30 mg/
l.
et plurifactorielle. Elle met en cause le plus souvent l’hypervolémie liée à mmol ;
ai
la rétention sodée dans un contexte de réduction de la filtration glomé- – un ratio protéine/créatinine urinaire > 500 mg/g ou 50 mg/
gm
rulaire. mmol ;
– ou une protéinurie des 24 heures > 0,5 g.
r@
Son apparition dans l’histoire d’une néphropathie glomérulaire chro-
nique est un tournant évolutif important. Son action délétère aspécifique
te
ANALYSE QUALITATIVE • Cette analyse est réalisée par l’électropho-
sur l’arbre vasculaire rénal (néphroangiosclérose) et sur les glomérules rèse des protéines urinaires et permet de distinguer lorsqu’il existe une
ns
(hypertension glomérulaire) s’ajoute aux lésions glomérulaires initiales, prédominance d’albumine. Les protéinuries glomérulaires dites sélectives
et précipite la survenue et/ou l’aggravation de l’insuffisance rénale. li
sont constituées à 80 % par de l’albumine. Elles sont évocatrices de
ly
néphropathies glomérulaires sans lésion décelable au microscope optique
Autres
ar
(néphrose lipoïdique). Les protéinuries glomérulaires dites non sélectives

Une hypoalbuminémie chronique peut s’associer à la perte de la cou- (pourcentage d’albumine < 80 %) qui sont les plus fréquentes. Elles
ch
leur normale rosée des ongles. Des xanthélasmas peuvent également être contiennent également toutes les classes de globulines du sérum. La pro-
présents en relation avec l’hyperlipidémie fréquente. téinurie glomérulaire (composée essentiellement d’albumine) est à diffé-
r
pa
Bien évidemment, l’existence d’un syndrome glomérulaire doit faire rencier des autres protéinuries liées à des protéines d’origine tubulaire ou
rechercher des signes extrarénaux (pulmonaires, ORL, cutanés, articu- à la présence de chaînes légères d’immunoglobulines monoclonales.
5
laires, etc.) dans le cadre d’une maladie systémique. – Protéinuries tubulaires : elles résultent d’un trouble de réabsorp-
4.
augmentées : la lysozymurie (15 kD) et la β2-microglobulinurie

tion tubulaire proximale. Deux protéines de bas poids moléculaire sont
.2
Symptômes biologiques
52
(12 kD). Les protéinuries tubulaires isolées sont rares et accompagnent

Protéinurie souvent le syndrome de Fanconi. Elles sont présentes dans le cadre de
3.
tubulopathies qui peuvent être en particulier d’origine immunolo-

19
Il s’agit du symptôme le plus important de la séméiologie glomérulaire

qui est présente dans la plupart des maladies glomérulaires. gique, génétique ou toxique (métaux lourds).
– Protéinuries dites « de surcharge » : elles résultent de la présence
is
Une protéinurie dite « physiologique » peut être retrouvée dans les

urines d’un sujet normal. Par définition, elle ne doit pas dépasser 100 à en excès dans le sérum d’une protéine. Il peut s’agir d’une protéine
pu
150 mg/j et comprend au maximum 10 à 20 mg d’albumine. anormale, comme une chaîne légère kappa ou lambda au cours des dys-
de
Dans le cadre des néphropathies glomérulaire, la protéinurie obser- globulinémies, d’un myélome multiple. L’immuno-électrophorèse ou
vée est constituée majoritairement d’albumine qui a un poids molécu- l’immunoblot des protéines urinaires est nécessaire pour caractériser la
nt
laire (PM) égal à 68 kDa. L’albuminurie est associée éventuellement à protéine monoclonale (chaîne légère kappa ou lambda). Il faut noter
que la bandelette urinaire ne détecte pas les chaînes légères d’immuno-
me
des protéines de poids moléculaire supérieur. Elle peut être détectée

globuline, ce qui représente un indice diagnostique chez un patient
ge
par la méthode de la bandelette urinaire. La positivité de la bandelette

indique la présence d’albumine et nécessite une analyse qualitative et ayant une protéinurie élevée. Il peut aussi d’agir d’une protéine norma-
ar
quantitative. lement absente du sérum. C’est le cas par exemple de l’hémoglobine en

ch
Méthode semi-quantitative : la bandelette urinaire cas d’hémolyse intravasculaire ou de myoglobine au cours d’une rhab-
domyolyse.
le
C’est la technique de dépistage la plus utilisée. Elle permet de

détecter la présence d’albumine lorsque la concentration de celle-ci
Te
dépasse 50 à 100 mg/l. Cette méthode a comme limitation princi- Microalbuminurie

pale qu’elle ne détecte pas les chaînes légères d’immunoglobulines, Cette mesure est surtout utilisée actuellement dans le cadre de la
ni les autres protéines de bas poids moléculaire. Les résultats nor- néphropathie diabétique ou de l’évaluation du risque cardiovascu-
maux ou non significatifs de la bandelette sont : absence de protéi- laire. Elle est quantifiée par un dosage radio-immunologique, et défi-
nurie, traces ou 1 croix (+) (< 0,3 g/l). Dans ce cas, il convient nie par une excrétion urinaire d’albumine de 30 à 300 mg/j (ou 30 à
d’interpréter le résultat en fonction de la concentration des urines. 300 mg/g de créatininurie ou > 20 à 200 mg/l). Elle n’a pas de place
En revanche, une ou deux croix à la bandelette (respectivement envi- reconnue dans le diagnostic ou le suivi des néphropathies gloméru-
ron 1 g/l et 3 g/l) sont anormales et doivent amener à un complé- laires associées aux maladies de système hormis les pratiques propres
ment d’investigation. des cliniciens.
INTRODUCTION AUX NÉPHROPATHIES GLOMÉRULAIRES. 1. MODE DE PRÉSENTATION CLINIQUE 139
Même si la présence de la protéinurie abondante est une marque plus de 10 hématies/mm3 à l’examen cytologique urinaire quantitatif (le
importante de néphropathie glomérulaire, il convient de préciser compte d’Addis n’est plus recommandé). Elle est soit microscopique,
quelques éléments. Tout d’abord, l’existence d’une hématurie ou d’une invisible à l’œil nu, soit macroscopique.
pyurie abondante peut gêner l’interprétation de la protéinurie. Une Il convient de distinguer les hématuries d’origine glomérulaire et
hématurie macroscopique (et non une hématurie microscopique) est à extraglomérulaire (Figure 22-2). Les arguments en faveur de la nature
l’origine d’une protéinurie significative. De plus, une maladie gloméru- glomérulaire incluent l’absence de signes urologiques (colique néphré-
laire peut se surajouter à une néphropathie interstitielle ou vasculaire tique, dysurie, etc.), le caractère total de l’hématurie (urines colorées du
avec des lésions de hyalinose après réduction néphronique par exemple. début à la fin de la miction), la présence de cylindres hématiques (héma-
Quand le débit de filtration glomérulaire devient inférieur à 50 ml/min, ties piégées dans la protéine de Tamm-Horsfall et formant des cylindres
le débit de la protéinurie diminue souvent en raison d’une diminution de lors de leur transit dans les tubules). L’examen par microscopie à
la charge filtrée en protéines. Enfin, chez le sujet âgé, il faut toujours contraste de phase des hématies permet d’établir si l’origine de l’hématu-
penser au myélome. rie semble glomérulaire (hématies déformées, dysmorphiques) ou non
La conduite générale devant une protéinurie de découverte récente est glomérulaire (taille et contour uniforme, contenu en hémoglobine
résumée dans la figure 22-1. homogène).
Cet examen n’est pas parfait en raison d’une reproductibilité variable
Hématurie avec l’absence de références réelles dans la littérature. En utilisant comme
C’est un signe fréquent et évocateur mais non constant de l’atteinte critère la présence de 15 % d’hématies glomérulaires, les valeurs de sensibi-
m
lité et de spécificité de cet examen pour poser le diagnostic de glomérulo-
co
glomérulaire. L’hématurie peut également être le seul signe d’appel dans
certaines néphropathies glomérulaires. Elle est définie par la présence de pathie varient respectivement de 88 % et 90,4 % et entre 94 % et 97,5 %.
l.
ai
gm
r@
Hématurie macroscopique Hématurie microscopique
te
(dépistage bandelettes)
ns
Associée à des signes urologiques :
– Caillots li
Confirmation : cytologie quantitative
– Fièvre Hématurie microscopique > 10 GR/mm3
ly
– Douleurs lombaires unilatérales
ar
– Cystite
ch
NON
– Antécédents, examen clinique (PA)
OUI – Cytologie urinaire (cylindres, hématies
r
déformées)
pa
– Protéinurie des 24 h
Origine urologique probable – Créatininémie
5
– Échographie rénale et vésicale

4.
.2
52
Échographie rénale
3.
et vésicale
– +
19
is
Maladie urologique :
– Tumeur vésicale Hématurie « isolée » Néphropathie glomérulaire
pu
– Tumeur rénale solide

de
– Dilatation unilatérale des

cavités
nt
me
Suspicion d’origine urologique si : Enquête ± biopsie rénale

ge
– Àge > 50 ans (GN à dépôts d’IgA, GN

– Tabagisme important rapidement progressive)
ar
– Origine africaine (bilharziose)

ch
– Exposition toxique (aniline, colorants)

– Néphrite interstitielle chronique toxique ou médicamenteuse
le
Te
+
Enquête étiologique selon le contexte :
– cytologie urinaire
– UIV – Surveillance
– cystoscopie
– scanner rénal
Figure 22-1 Conduite à tenir devant une hématurie. GN : glomérulonéphrite ; PA : pression artérielle ; UIV : urogra-
phie intraveineuse.
Bandelette urinaire +
Dosage quantitatif sur urines des 24 heures
Protéinuries associées à : Protéinurie orthostatique

– fièvre
– effort
– infection urinaire
– insuffisance ventriculaire droite
Protéinurie permanente
– Électrophorèse des protéines urinaires
m
co
– Sédiment urinaire
– Créatininémie et ionogramme sanguin
l.
– Glycémie
ai
– Échographie rénale
gm
r@
te
Présence de chaînes légères Albumine minoritaire Albumine majoritaire
ns
(Enquête myélome) Protéinurie tubulaires
li
ly
ar
< 2 g/24 h > 2 g/24 h

Toutes les néphropathies Enquête néphropathie
ch
glomérulaire
r
pa
5
Totalement isolée Associée à Associée à des signes extrarénaux :

4.
= surveillance – hématurie enquête maladie de système

.2
– HTA Biopsie rénale

– insuffisance rénale
52
3.
Figure 22-2 Conduite à tenir devant une protéinurie.

19
is
Insuffisance rénale maigres. Cependant, la présence de deux petits reins harmonieux laissera
suspecter une ancienneté de l’atteinte glomérulaire, alors qu’une taille
pu
L’insuffisance rénale peut également faire partie du tableau initial ou

« augmentée » a été associée à un syndrome néphrotique et au cadre des
de
constituer le terme évolutif de la néphropathie glomérulaire. Sa présence

va d’ailleurs aider à la définition de certains syndromes glomérulaires. néphropathies diabétiques ou amyloïdes.
nt
Autres Biopsie rénale

me
Les autres examens biologiques qu’il sera possible de proposer dans le Il s’agit bien sûr d’un élément majeur pour obtenir le diagnostic précis
ge
cadre d’une atteinte glomérulaire sont multiples et seront prescrits en d’une atteinte glomérulaire. Les détails de la technique et des contre-
ar
fonction du contexte. Il est possible cependant de rappeler selon le indications sont traités dans un autre chapitre. De la même manière,
lorsque le diagnostic ne fait presque aucun doute, il est possible de sur-
ch
contexte des marqueurs d’auto-immunité (anticorps antinucléaires, anti-

ADN, cryoglobuline, facteur rhumatoïde, anticorps anticytoplasme des seoir à cet examen (syndrome néphrotique pur chez l’enfant, néphropa-
le
polynucléaires neutrophiles [ANCA]). L’étude des voies du complément thie diabétique « typique »), mais cette absence de biopsie doit être
Te
(C4, C4, CH50) est souvent un examen très utile. Une électrophorèse mûrement réfléchie pour ne pas passer à côté d’un diagnostic différentiel
des protéines sanguines est nécessaire. Enfin, les sérologies virales pour qui pourrait modifier la prise en charge.
l’hépatite B, l’hépatite C et le virus VIH complètent l’évaluation initiale.
Syndromes de maladie
Autres explorations
glomérulaire
Imagerie
Une échographie rénale sera réalisée pour vérifier la présence de deux Les syndromes de néphropathie glomérulaire correspondent à l’association
reins et l’absence d’obstruction. Les autres informations sont souvent variée des différents signes précédemment décrits, c’est-à-dire protéinurie
souvent supérieure à 2 g/24 heures, composée essentiellement d’albumine ; Pour les auteurs anglo-saxons, le syndrome néphrotique est défini par
hématurie microscopique ou macroscopique, avec parfois des cylindres un débit de protéinurie supérieur à 3,5 g/j.
hématiques ; œdèmes ; hypertension artérielle ; et insuffisance rénale. Sur le plan qualitatif, la protéinurie peut être, après analyse de l’élec-
On distingue classiquement cinq grands syndromes glomérulaires : le trophorèse urinaire, soit sélective (albumine urinaire > 80 % des proté-
syndrome néphrotique, le syndrome néphritique aigu, le syndrome de ines), soit non sélective (albumine < 80 %).
glomérulonéphrite rapidement progressive, le syndrome d’hématurie Le syndrome néphrotique est dit pur par le caractère sélectif de la pro-
macroscopique récidivante et le syndrome de glomérulonéphrite au stade téinurie (albuminurie > 80 %). Il correspond aussi à une définition
de l’insuffisance rénale sévère. Les principales glomérulonéphrites asso- d’exclusion. Il ne doit pas être accompagné d’hématurie macroscopique
ciées à chacun de ces syndromes sont mentionnées dans le tableau 22-I et ou microscopique, d’hypertension artérielle, ni d’insuffisance rénale
leurs étiologies dans le tableau 22-II. organique.
Il est en revanche qualifié d’impur s’il est associé à un ou plusieurs des
signes précédents.
Syndrome néphrotique [3]
Une proportion importante d’atteintes rénales des maladies de système Complications du syndrome néphrotique
ou de complications glomérulaires de leurs traitements peut se révéler par SYNDROME ŒDÉMATEUX • Ce syndrome domine souvent le
un syndrome néphrotique qui répond à une définition précise. Le syn- tableau clinique et reprend les caractéristiques que nous avons décrites ci-
drome néphrotique est révélateur de maladies glomérulaires très différentes
m
dessus. Un épanchement des séreuses (plèvre, péricarde, péritoine) peut
co
qui seront identifiées par l’examen histologique (Tableau 22-II). être observé, réalisant une anasarque. L’œdème pulmonaire est excep-
l.
tionnel en l’absence d’insuffisance cardiaque. Les œdèmes sont respon-
Définitions
ai
sables d’une prise de poids à chiffrer.
La définition du syndrome néphrotique est strictement biologique. En ce qui concerne ses mécanismes, les œdèmes du syndrome néphro-
gm
Elle associe une protéinurie > 3 g/24 heures (ou 50 mg/kg/24 heures tique reflètent deux anomalies fondamentales : une rétention de sodium
r@
chez l’enfant), une protidémie < 60 g/l et une albuminémie < 30 g/l. et un déséquilibre de répartition des volumes entre secteur interstitiel et
te
secteur plasmatique dans le compartiment extracellulaire.
Classiquement, ils sont attribués à une diminution de la pression
ns
oncotique des protéines intravasculaires qui permet la fuite de sodium et
li
Tableau 22-II Principales causes de néphropathies glomérulaires. d’eau vers le liquide interstitiel. Une hypovolémie efficace peut alors être
ly
observée. Cette hypovolémie stimule les systèmes participant à la réten-
ar
Glomérulonéphrites primitives tion hydrosodée (système rénine-angiotensine et système sympathique).

Glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM) À cette théorie s’opposent des faits expérimentaux et cliniques impli-
ch
Hyalinose segmentaire et focale quant un facteur spécifique responsable d’une rétention rénale de
Glomérulosclérose focale sodium au niveau des cellules principales du tube collecteur cortical avec
r
pa
Néphropathies à IgA une activation des pompes à sodium localisées au pôle basal de ces cel-
Lésions glomérulaires minimes (LGM) lules. Au pôle apical, le canal sodium épithélial sensible à l’amiloride
5
Glomérulonéphrite rapidement progressive (epithelial Na channel ou ENaC) favorise la réabsorption dans le sens du
4.
Maladies systémiques
gradient de concentration des ions sodium circulant dans la lumière
Diabète
.2
Amylose
tubulaire. Cette réabsorption est indépendante de l’aldostérone et de la
52
Lupus vasopressine qui sont les acteurs classiques de la régulation de sodium

dans le tube collecteur. Ce facteur responsable de la rétention sodée n’est
3.
Dysprotéinémies
Myélome pas encore identifié mais pourrait être le facteur atrial natriurétique.
19
Glomérulonéphrite immunotactoïde L’hypothèse de l’action pro-inflammatoire des leucocytes par la produc-

Glomérulonéphrite fibrillaire tion locale d’angiotensine 2 et d’antioxydant a été proposée.
is
Glomérulonéphrite à dépôts de fragments d’immunoglobulines monoclonales

pu
Infections COMPLICATIONS AIGUËS • Insuffisance rénale aiguë Une

insuffisance rénale aiguë peut être observée lors des syndromes néphro-
de
VIH (HSF)
Hépatite B (GEM) tiques. Différents mécanismes peuvent être en cause.
Il peut s’agit d’une insuffisance rénale fonctionnelle fréquente à la
nt
Hépatite C (GNMP)
Syphilis (GEM) phase initiale d’un syndrome néphrotique. La natriurèse est inférieure à
me
Paludisme (GEM) 5 mmol/l. De façon plus rare, il peut s’agir d’une nécrose tubulaire aiguë,
ge
Bilharziose (GEM) responsable parfois d’oligo-anurie. Cette complication survient plus chez
l’enfant ou le sujet âgé, dans les situations associées à une hypovolémie
ar
Lèpre (GEM)
Cancers sévère. La biopsie rénale montre une nécrose tubulaire en plus des lésions
ch
Carcinome (bronche, côlon, sein, etc.) (GEM) glomérulaires. La récupération peut être lente, jusqu’à 2 à 3 mois,
le
Maladie de Hodgkin (LGM, HSF) puisqu’elle dépend également du traitement de la cause du syndrome
Lymphomes non hodgkiniens (GEM, GNMP)
Te
néphrotique. Enfin, il peut s’agir d’une thrombose uni- ou bilatérale des

Toxiques
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (LGM, GEM)
veines rénales. Il est classique de dire que ces thromboses surviennent
Sels d’or (GEM)
plus fréquemment au cours des glomérulonéphrites extramembraneuses
D-Pénicillamine (GEM) ou de l’amylose. Il faut l’évoquer systématiquement et plus encore en cas
Autres de douleur lombaire uni- ou bilatérale, ou d’hématurie macroscopique.
Prééclampsie Il faut noter que l’insuffisance rénale est inconstante même en cas de
Néphropathie d’allogreffe thrombose veineuse bilatérale. Le diagnostic repose sur l’imagerie (Dop-
Reflux vésicourétéral. (HSF) pler, tomodensitométrie ou angio-IRM). La thrombose peut s’étendre à
la veine cave inférieure. Il a été dit que la thrombose veineuse pouvait
LGM : lésions glomérulaires minimes ; GEM : glomérulonéphrite extramembraneuse ; GNMP : glomé-
rulonéphrite membranoproliférative ; HSF : hyalinose segmentaire et focale. être une cause de syndrome néphrotique, mais il est de plus en plus
admis qu’il s’agit au contraire d’une conséquence. Si l’incidence Dénutrition et troubles de croissance La malnutrition protidique
« clinique » est égale à 8 %, celle-ci augmente à 10 %, voire 50 % est fréquente au cours des syndromes néphrotiques chroniques. Une
lorsqu’une recherche par imagerie est réalisée de façon systématique. atrophie musculaire est souvent observée à la disparition des œdèmes.
Risque thrombotique Les pertes urinaires de certains facteurs de Un régime « normal » en protéines, apportant 1 à 1,5 g/kg/j de proté-
coagulation sont compensées par une augmentation de la synthèse ines, est suffisant. Chez l’enfant, le retard de croissance est principale-
hépatique des protéines de la coagulation. La fuite urinaire d’un anti- ment imputable à la corticothérapie.
coagulant naturel, l’antithrombine III, est possible. Il existe donc Augmentation de la fraction libre plasmatique des médicaments
une situation d’hypercoagulabilité responsable d’une augmentation liés à l’albumine La baisse de l’albumine sérique est directement res-
de la fréquence des thromboses. Ce risque est aussi augmenté en ponsable de l’augmentation de la fraction libre des médicaments
raison de l’immobilité, des infections concomitantes et de (antivitamines K, anti-inflammatoires non stéroïdiens, statines, etc.). Le
l’hémoconcentration. risque de surdosage et d’effet toxique est augmenté. C’est aussi le cas
Les thromboses vasculaires concernent tous les territoires, veineux et pour les fibrates.
artériels. Elles sont plus fréquentes chez l’adulte que chez l’enfant. Les Autres anomalies métaboliques (syndrome néphrotique pro-
oblitérations artérielles surviennent volontiers à l’installation du syn- longé) Il existe une baisse de métaux éléments (fer, cuivre, zinc) et de
drome néphrotique. Les thromboses veineuses peuvent se compliquer protéines porteuses (céruléoplasmine, transferrine). D’autres éléments
d’embolie pulmonaire. Si nous avons déjà évoqué la thrombose d’une ou comme une baisse des concentrations sérique de la 25H vitamine D par
des deux veines rénales, il convient aussi de signaler plus spécifiquement
m
la perte urinaire de la vitamine D-binding protein ne semblent pas avoir
co
la thrombose d’un sinus cérébral. Jusqu’à 10 % des adultes et 2 % des de conséquences cliniques.
l.
enfants avec un syndrome néphrotique présenteront un épisode
thrombo-embolique. Hypertension artérielle L’HTA est souvent associée aux glomérulo-
ai
Si nous ne reprendrons pas ici le traitement curatif d’une thrombose néphrites chroniques. L’objectif est de ramener la pression artérielle en
gm
veineuse ou d’une embolie pulmonaire, il convient d’insister sur le trai- dessous de 130/80 mmHg. Le traitement repose en première ligne sur
l’utilisation d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou antago-
r@
tement préventif de ces thromboses qui repose classiquement sur
l’absence d’immobilisation prolongée, sur une déplétion hydrosodée niste des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA2), associé dans un deu-
te
douce (moins de 1 kg/j chez l’adulte). Il faut discuter la prescription d’un xième temps à un diurétique.
ns
traitement antivitamine K en cas d’hypoalbuminémie profonde (infé- Insuffisance rénale chronique C’est une complication redoutée du
rieure à 20 g/l) et durable même si la valeur de l’albuminéme n’est pas li
syndrome néphrotique. Le risque est lié au type de glomérulopathie ; à un
ly
directement en cause mais représente un marqueur indirect (surrogate) effet néphrotoxique direct de la protéinurie ; et/ou à l’HTA non contrôlée.
du risque. La prévention de la progression de l’IRC d’une néphropathie protéinu-
ar
Risque infectieux La réponse immunitaire est diminuée au cours du rique repose sur la mise en place d’un traitement dit « néphroprotecteur »
ch
syndrome néphrotique avec une diminution des taux d’immunoglobu- avec pour objectifs une PA < 130/80 mmHg et une protéinurie < 0,5 g/j.
lines (Ig) G et A et des modifications de l’immunité cellulaire. Du fait de Le moyen principal repose sur le blocage du système rénine-angiotensine
r
(IEC ou sartan) associé à un régime limité en sel (6 g/j) et à la prescription

pa
la diminution du taux d’IgG, le risque d’infection par les bactéries encap-

sulées (pneumocoque, Haemophilus, Klebsiella) est augmenté. Les de diurétiques si les cibles tensionnelles ne sont pas atteintes.
5
tableaux cliniques plus particuliers sont des infections cutanées pouvant

4.
évoluer vers une cellulite accompagnée d’un sepsis grave. Les érosions Syndrome néphritique aigu
.2
cutanées spontanées ou les points de ponction veineuse sont les portes

52
d’entrée usuelles. De plus, des péritonites primitives peuvent s’observer Il s’agit d’un syndrome souvent confondu avec le syndrome néphro-
chez les enfants néphrotiques. tique (Tableau 22-III) ou, par les Anglo-Saxons, avec le syndrome de
3.
glomérulonéphrite rapidement progressive. Le syndrome néphritique

19
COMPLICATIONS CHRONIQUES • Hyperlipidémie L’hyperlipi- reste individualisé dans la littérature française et garde une valeur dia-
démie est le plus souvent de type mixte avec parfois une augmentation gnostique propre (voir Tableau 22-I). Il correspond à l’apparition bru-
is
très importante de l’hypercholestérolémie. Elle est athérogène avec éléva- tale ou rapidement progressive (sur quelques heures ou quelques jours)
pu
tion du LDL-C (low-density lipoprotein). Elle est liée à une augmentation d’une rétention hydrosodée concernant à la fois le secteur interstitiel
de la production des lipoprotéines au niveau du foie (VLDL [very low- (œdèmes) et le secteur vasculaire (HTA), d’une hématurie et d’une insuf-
de
density lipoprotein] et LDL) et à une diminution de leur catabolisme. Le fisance rénale aiguë.
rôle de la perte urinaire de la fraction HDL (high-density lipoprotein) a
nt
aussi été proposé. Elle est directement corrélée à l’importance de la pro-

me
téinurie.
Tableau 22-III Différences entre syndrome néphrotique et néphritique.
ge
Les signes cliniques comme les xanthélasma peuvent se produire de

ar
façon aiguë. Même si la démonstration directe de son rôle pathogène est

Néphrotique Néphritique
difficile, l’hyperlipidémie sévère augmente le risque cardiovasculaire (et
ch
pourrait participer à la progression des lésions rénales). Il est admis que

le
Début Insidieux Brutal

le syndrome néphrotique, à l’exception des lésions glomérulaires
Te
minimes, s’accompagne d’une augmentation d’un facteur 5 du risque Œdèmes +++++ ++

thrombo-embolique. Pression artérielle Normale Augmentée
Le traitement de l’hyperlipidémie n’est indiqué qu’en cas de syndrome
Pression veineuse jugulaire Normale/basse Augmentée
néphrotique durable résistant au traitement spécifique (hyalinose seg-
mentaire et focale, glomérulopathie extramembraneuse). Il fait appel à Protéinurie +++++ ++
l’utilisation des statines sous contrôle strict des CPK (créatine Hématurie Souvent négative +++
phosphokinase ; risque accru de rhabdomyolyse) et à posologie progres-
Cylindre hématique Absent Présent
sivement croissante. La justification de ce traitement est le risque cardio-
vasculaire puisque aucune étude n’a montré de façon probante son Albuminémie Basse Normale ou modérément
efficacité pour d’autres éléments du syndrome néphrotique. diminuée
La place de l’inflammation glomérulaire est ici centrale.

Du fait de la rapidité de son installation, l’HTA est parfois très sévère
Syndrome de glomérulonéphrite
et responsable d’un retentissement oculaire (rétinopathie hypertensive), rapidement progressive
cérébral (encéphalopathie hypertensive) ou cardiaque (œdème pulmo-
naire aigu). L’hématurie est macroscopique et associée à une oligurie Il s’agit de la forme la plus grave de néphropathie glomérulaire pou-
(urine « bouillon sale »). La protéinurie est variable dans ce syndrome, vant aboutir à une insuffisance terminale anurique en quelques jours à
mais le débit est en général inférieur à 3 g/24 heures. quelques semaines. Si le diagnostic histologique est posé suffisamment
La présentation de ce syndrome peut être très variable d’un malade à tôt, le traitement spécifique peut être instauré rapidement ; c’est pour-
l’autre, allant de d’épisode de surcharge hydrosodée avec décompensa- quoi il s’agit d’une indication urgente, impérative de la ponction biopsie
tion cardiaque chez un sujet âgé à l’hématurie macroscopique isolée. rénale.
L’évolution peut être spontanément favorable et le diagnostic évoqué de Ce syndrome se définit par une insuffisance rénale évolutive associée à
façon rétrospective après le traitement d’un œdème pulmonaire chez le des signes d’atteinte glomérulaire, en particulier une hématurie. Il s’agit
sujet âgé. Devant un tableau de néphropathie glomérulaire aiguë, un cer- d’un syndrome clinicobiologique ressemblant en fait au syndrome
tain nombre d’examens prescrits en fonction du contexte clinique néphritique, avec cependant quelques particularités :
peuvent orienter le diagnostic étiologique (Tableau 22-IV). – l’hématurie est souvent macroscopique et inaugurale ;
– une leucocyturie aseptique (L > 10/mm3) est souvent présente et
prise en compte dans la notion de sédiment urinaire « actif » dans les
Tableau 22-IV Bilan paraclinique à envisager devant un syndrome gloméru-
m
néphropathies lupiques prolifératives ;
co
laire aigu de l’adulte.
– l’HTA est souvent absente ou moins marquée que dans le syn-
l.
Évaluation sérologique drome néphritique aigu ;
ai
CH50, C3, C4 – l’insuffisance rénale s’aggrave progressivement en quelques jours
Anticorps antinucléaires, anticorps anti-ADN ou semaines jusqu’à l’insuffisance rénale sévère. La définition parle de
gm
Anticorps anticytoplasme des polynucléaires (ANCA) 2 à 8 semaines ;
r@
Cryoglobulinémie – les signes extrarénaux évocateurs d’une maladie de système sont
Sérologies virales (B et C)
te
Hémocultures fréquents.
En pratique, tout syndrome glomérulaire (protéinurie et hématurie
ns
Anticorps antimembrane basale glomérulaire
Anticorps antistreptolysine O macroscopique) avec insuffisance rénale s’aggravant progressivement en
li
Biopsie rénale quelques jours ou semaines doit être considéré comme une gloméruloné-
ly
Utile pour confirmer le diagnostic d’atteinte glomérulaire, préciser le type de phrite rapidement progressive.
lésions et le pronostic (intensité de la fibrose rénale) et guider la thérapeutique
ar
Sur le plan histologique, ce syndrome correspond à des lésions inflam-

matoires très sévères dans le glomérule : présence de croissants cellulaires
ch
Sur le plan anatomopathologique, le syndrome néphritique aigu corres- et souvent de nécrose fibrinoïde.
Les glomérulonéphrites rapidement progressives sont en général associées
r
pond au développement aigu d’une hypercellularité glomérulaire : glomé-

pa
rulonéphrite endocapillaire pure ou glomérulonéphrite membranoprolifé- à des maladies de système, à des pathologies tumorales ou infectieuses (endo-
cardite) (Tableau 22-V). La recherche de signes extrarénaux, notamment
rative à début aigu). Ces glomérulonéphrites sont en général secondaires à

5
pulmonaires, souvent au premier plan, est indispensable. Un bilan immuno-

4.
une infection bactérienne aiguë récente (glomérulonéphrite aiguë post-

infectieuse) ou chronique (endocardite) (voir Tableau 22-I). Elles sont logique accompagnant l’évaluation rénale comportera, selon l’orientation cli-
.2
habituellement associées à une hypocomplémentémie liée à l’activation de nique (voir Tableau 22-IV) : un dosage des fractions du complément
52
la voie alterne (GNA poststreptococcique) ou classique (cryoglobulinémie) (CH50, C3, C4), une immunoélectrophorèse, une recherche d’anticorps
antinucléaires, anti-ADN (lupus), d’anticorps anticytoplasme des polynu-
3.
(Tableau 22-V). Ces différents éléments sont traités dans les chapitres cor-
respondants. cléaires (polyangéite microscopique, polyangéite avec granulomes –
19
anciennement appelée syndrome de Wegener –, polyangéite avec granu-

lomes éosinophiles – anciennement appelée syndrome de Churg et Strauss –
is
Tableau 22-V Principales causes de glomérulonéphrites aiguës ou rapide-

ment progressives. , ou d’anticorps antimembrane basale glomérulaire – syndrome de Goodpas-
pu
ture).
de
Avec hypocomplémentémie Avec complément normal

Syndrome d’hématurie macroscopique
nt
Maladies systémiques
récidivante
me
ge
Lupus Glomérulonéphrite à ANCA : Ce syndrome fait référence principalement à deux diagnostics : la

polyangéite microscopique,
ar
Endocardite bactérienne subaiguë néphropathie à dépôts mésangiaux d’IgA ou maladie de Berger (dont le
Néphrite de « shunt » polyangéite avec granulome,
diagnostic différentiel avec le purpura rhumatoïde repose en première
ch
Cryoglobulinémie polyangéite avec granulome

éosinophile approche sur l’absence de signes extrarénaux) et le syndrome d’Alport.
le
Purpura rhumatoïde L’hématurie macroscopique survient souvent chez un sujet jeune et

Te
Glomérulonéphrite à anticorps anti- aucun signe n’évoque une origine urologique (tel que caillots, douleurs,
MBG (Goodpasture) fièvre, etc.).
Infection sévère Lorsqu’elle survient au décours immédiat (dans les 48 heures) d’un
épisode infectieux de la sphère ORL, l’hématurie macroscopique évoque
Glomérulonéphrites primitives une glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA. Il convient alors de
rechercher une protéinurie associée, une insuffisance rénale et une HTA
Glomérulonéphrite aiguë post-infectieuse Néphropathie à IgA et d’envisager une biopsie rénale pour confirmer le diagnostic et éviter les
Glomérulonéphrite membranoproliférative Polyangéite microscopique rénale explorations urologiques.
Type 1 Le syndrome d’Alport est une néphropathie glomérulaire héréditaire
Type 2
liée à une anomalie des gènes codant pour des constituants des chaînes de
collagène de la membrane basale glomérulaire touchant plus souvent les seule la biopsie rénale permet d’établir la sévérité des lésions rénales et
hommes que les femmes (formes hétérozygotes). Chez les hommes affec- leur caractère potentiellement réversible.
tés, il se manifeste initialement par une hématurie asymptomatique Actuellement, la technique comporte un repérage et une ponction
microscopique dès la première décennie de vie. Des épisodes d’hématu- échoguidée. L’utilisation d’aiguilles automatiques (ressorts ou piston)
rie macroscopique sont fréquents. La maladie évolue généralement vers s’est généralisée. La minimisation du risque lié au geste dépend du res-
l’apparition et l’aggravation progressive de la protéinurie et de l’insuffi- pect des contre-indications et de l’expérience du praticien. Il est souhai-
sance rénale. table que l’indication de la biopsie et son interprétation dépendent d’une
équipe de néphrologie entraînée dans ce domaine.
Les contre-indications de la biopsie rénale doivent être respectées :
Syndrome de néphropathie glomérulaire patient peu coopérant, rein unique fonctionnel, risque hémorragique (la
au stade de l’insuffisance rénale réalisation du temps de saignement avant le geste est recommandée),
hypertension sévère non contrôlée, kystes rénaux multiples, hydroné-
chronique [4] phrose, pyélonéphrite aiguë, abcès périrénal, cancer du rein, IRC sévère.
Dans certaines situations à risque, la biopsie rénale sera effectuée par voie
Les néphropathies glomérulaires évoluent pour la plupart vers l’insuf-
transjugulaire ou chirurgicale (voire sous contrôle laparoscopique).
fisance rénale chronique en raison de la sclérose progressive des glomé-
Les complications de la biopsie rénale sont relativement rares, mais
rules. Souvent, le diagnostic de la maladie rénale est fait à ce stade tardif.
doivent être connues pour évaluer le rapport bénéfice/risque de la
m
Le tableau est celui d’une IRC accompagnée de certains signes
technique : hématome périrénal, hématurie macroscopique (> 10 %)
co
évocateurs :
spontanément résolutive, fistule artérioveineuse (< 1 %), hémorragie
l.
– existence d’un syndrome glomérulaire associant une protéinurie
sévère nécessitant des transfusions de culots globulaires voire une inter-
plus ou moins importante et éventuellement une hématurie
ai
vention chirurgicale (> 1 %) et décès (< 0,1 %). Un texte fait le point sur
microscopique ;
gm
la pratique de la biopsie rénale en France et propose un certain nombre
– rétention hydrosodée : habituelle du fait de la diminution des
de recommandations techniques sur ce geste pour la biopsie des reins
r@
capacités d’excrétion sodée des reins (insuffisance rénale) et de
propres et de greffons rénaux [1].
te
l’hypoalbuminémie.
Le syndrome de néphropathie glomérulaire est responsable de l’HTA,
ns
fréquente et sévère, d’un syndrome œdémateux et d’une atrophie symé-
trique des reins à l’échographie.
Conclusion
ly
li
Des atteintes glomérulaires de maladies systémiques peuvent n’être Les maladies glomérulaires peuvent avoir des formes de présentations
diagnostiquées que tardivement à ce stade. Dans ce cas, la biopsie, si elle
ar
multiples. La découverte d’une protéinurie, d’une hématurie, d’un syn-

est encore possible, permet de limiter les indications d’un traitement drome œdémateux de façon fortuite et isolée ou dans un contexte plus
ch
immunosuppresseur agressif devant la présence de lésions essentielle- riche comportant des signes extrarénaux doit toujours faire discuter une
ment cicatricielles, non accessibles au traitement. Dans les autres situa-
r
maladie glomérulaire. Le diagnostic précis de la nature des lésions repose

pa
tions, la ponction biopsie rénale est peu informative du fait de l’atteinte sur la biopsie rénale qui permet de déterminer le pronostic et de dicter les
de l’ensemble des structures néphroniques, rendant difficile l’identifica- indications éventuelles de traitement spécifique.
5
tion de la lésion glomérulaire initiale (sauf en cas de néphropathies à

4.
dépôts mésangiaux d’IgA identifiés à l’examen en immunofluorescence).

.2
BIBLIOGRAPHIE
52
Biopsie rénale 1. Bollée G, Martinez F, Moulin B, et al. Renal biopsy practice in

3.
France : results of a nationwide study. Nephrol Dial Transplant Off

19
Chez un patient présentant des signes évocateurs d’une maladie rénale, Publ Eur Dial Transpl Assoc, 2010, 25(11) : 3579-85.
la biopsie permet d’obtenir le diagnostic précis de la lésion rénale, de pré- 2. Haas M, Rastaldi MP, Fervenza FC. Histologic classification of
is
ciser le pronostic et d’orienter le traitement [2]. glomerular diseases : clinicopathologic correlations, limitations
La biopsie rénale est particulièrement indiquée en cas de syndrome exposed by validation studies, and suggestions for modification.
pu
Kidney Int, 2014, 86(3) : 648.

glomérulaire chez l’adulte, notamment devant un syndrome néphro-
de
3. Orth SR, Ritz E. The nephrotic syndrome. N Engl J Med, 1998,

tique, une insuffisance rénale rapidement progressive, des signes extraré- 338(17) : 1202-11.
naux. Certains examens immunologiques (anticorps antimembrane 4. Remuzzi G, Benigni A, Remuzzi A. Mechanisms of progression and
nt
basale glomérulaire, anticorps anticytoplasme des polynucléaires, anti- regression of renal lesions of chronic nephropathies and diabetes. J
me
corps anti-ADN, complément) permettent d’évoquer le diagnostic, mais Clin Invest, 2006, 116(2) : 288-96.
ge
ar
ch
le
Te
INTRODUCTION 23
AUX NÉPHROPATHIES
GLOMÉRULAIRES.
2. ÉPIDÉMIOLOGIE
ET GÉNÉRALITÉS
PHYSIOPATHOLOGIQUES
m
co
l.
Éric Thervet
ai
gm
r@
te
Introduction
ns
laires, la membrane basale glomérulaire (MBG) et les podocytes. Des
études chez des adultes d’origine caucasienne sans maladie rénale ont
li
Même si les glomérulonéphrites restent des maladies rares dans montré un nombre médian de 940 000 néphrons par individu. Le
ly
l’absolu, elles sont importantes car elles affectent souvent des patients volume glomérulaire médian est égal à 2,4 106 μm3 avec chaque glomé-
ar
jeunes, contrairement aux atteintes liées au diabète ou à l’hypertension rule composé de 558 podocytes, 367 PEC et 1383 cellules non podocy-
taires dans le floculus [6].
ch
artérielle (HTA), elles peuvent être guéries et sont responsables d’une

insuffisance rénale chronique (IRC) pouvant aller jusqu’au stade termi-
r
nal (IRCT). Elles représentent en effet environ 20 % des causes d’IRC et Cellules mésangiales
pa
sont, de fait, la première cause d’IRCT de l’adulte jeune. Après l’intro-

duction des signes cliniques et avant que chaque pathologie soit revue
5
Les cellules mésangiales offrent un support pour le réseau capillaire

4.
avec plus de précision, il est important de préciser les cellules présentes glomérulaire et sécrètent des facteurs solubles qui maintiennent
dans le glomérule normal ou pathologique, et de donner quelques élé-
.2
l’homéostasie de la matrice mésangiale. Lorsqu’elles sont abîmées pour

ments généraux d’épidémiologie. un processus, les cellules mésangiales peuvent développer un phénotype
52
d’activation ou mourir, en particulier par apoptose [1]. Des facteurs

3.
solubles circulants ou des métabolites peuvent induire ces réponses direc-

Les acteurs
19
tement ou indirectement après production de facteurs par les cellules

mésangiales agissant de façon autocrine. En cas d’arrêt de l’agression, les
is
À la fois les cellules glomérulaires intrinsèques et les leucocytes jouent cellules peuvent cicatriser avec un remodelage normal du glomérule, une
un rôle important. Les cellules mésangiales, les cellules endothéliales, les
pu
migration de cellules mésangiales, une prolifération de cellules à partir de

podocytes et les cellules pariétales épithéliales jouent chacune un rôle cellules précurseurs présentes dans l’appareil juxtaglomérulaire et la pro-
de
unique et spécialisé. Chaque pathologie, si elle implique des cellules par- duction d’une nouvelle matrice mésangiale.
ticulières, a des conséquences sur les autres compte tenu de leur proxi-
nt
L’activation de cellules mésangiales entraîne en général une hypertro-

mité et des fonctions interdépendantes ainsi que des interactions de phie et une prolifération ainsi qu’une production excessive de matrice et
me
chacune d’entre elles. D’un autre côté, tous les types de leucocytes d’espèces réactives de l’oxygène (reactive oxygen species [ROS]). Les cel-
ge
peuvent jouer un rôle, en particulier les cellules de l’immunité innée et lules activées vont aussi produire des cytokines et des chémokines qui
adaptative.
ar
agissent sur les cellules mésangiales elles-mêmes, mais aussi sur d’autres
types cellulaires glomérulaires ou circulants. Tout cela va entraîner une
ch
Données générales véritable boucle paracrine puisque ces cellules peuvent aussi sécréter des
le
facteurs, comme le PDGF-β (platelet-derived growth factor beta), qui

Te
Le glomérule est une masse sphérique de capillaires spécialisés dont le vont augmenter l’activation des cellules mésangiales.
sang est apporté par une artériole afférente et drainé par une artériole L’expansion de la matrice mésangiale et des substances vasoactives va
efférente (Figure 23-1). L’espace urinaire (ou espace de Bowman) est de son côté réduire la surface glomérulaire et modifier l’hémodynamique
entouré par la capsule de Bowman, une membrane basale sur laquelle glomérulaire en diminuant ainsi le débit de filtration glomérulaire
adhère une couche de cellules spécifiques, appelées les cellules pariétales (DFG).
épithéliales (parietal epithelial cells [PEC]). Les cellules mésangiales et la Si cette activation se poursuit, l’accumulation de matrice extracellu-
matrice mésangiale forment une sorte d’échafaudage central ou floculus laire dans l’espace interstitiel entraîne une fibrose interstitielle puis une
sur lequel les cellules de la microvascularisation reposent [10]. La barrière glomérulosclérose.
de filtration glomérulaire spécialisée permet la filtration d’eau et de solu- Un bon exemple de ce type de mécanisme est la glomérulonéphrite à
tés et est composée de trois couches : les cellules endothéliales gloméru- dépôts mésangiaux d’IgA (voir le chapitre correspondant) pour les
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
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ar
ch
r
pa
Figure 23-1 Structure de base du glomérule et de la barrière de filtration glomérulaire.

5
4.
Le glycocalyx endothélial est composé de protéoglycanes et de sialo-

.2
atteintes immunologiques et la glomérusclérose diabétique (voir le cha-

pitre correspondant) pour les atteintes métaboliques. Des anomalies protéines. La charge nette négative pourrait jouer un rôle dans la sélecti-
52
génétiques de la MBG peuvent aussi modifier le phénotype et l’activa- vité (théorie de la charge), même si l’aspect de barrière physique du gel
3.
tion des cellules mésangiales comme dans le syndrome d’Alport. joue un rôle prépondérant. Le rôle relatif de chacun de ces mécanismes
19
reste sujet à controverse.

Les lésions des cellules endothéliales glomérulaires peuvent entraîner
Cellules endothéliales glomérulaires
is
des lésions de fibrose interstitielle conduisant à l’IRC. Les forces de cisail-

lement sont nécessaires à la fonction endothéliale glomérulaire et des
pu
Le rôle principal de ces cellules est de permettre une perméabilité sélec-

tive et la filtration. Pour cela, l’endothélium est fenestré, correspondant signaux peuvent ainsi entraîner une raréfaction du réseau des capillaires
de
environ à 50 % de la surface glomérulaire. En microscopie électronique, péritubulaires [2].

nt
ces fenestrations apparaissent comme des « trous » ovoïdes de 60 à 70 nm

de diamètre [9]. Dans la réalité, il existe bien sûr une couverture par un Podocytes
me
glycocalyx qui se comporte un peu comme un gel avec un rôle de régula-

ge
tion important. Dans certaines pathologies, des lésions endothéliales vont Les podocytes se caractérisent par la présence de nombreux pieds de
ar
s’accompagner d’une altération de la perméabilité avec l’apparition d’une pédicelle qui s’enroulent autour des capillaires glomérulaires, formant ainsi
albuminurie. Des stimulus inflammatoires vont augmenter la perméabilité le diaphragme de fente. Ces cellules sont très particulières, avec des caracté-
ch
en élargissant les jonctions entre les cellules et parfois en induisant des trous ristiques de cellules épithéliales et de cellules mésenchymateuses. En cas de
le
dans les cellules. Ces mécanismes peuvent être observés dans les gloméru- pathologies, elles peuvent subir des réarrangements du cytosquelette et
Te
lonéphrites (GN) rapidement progressives comme les GN associées aux prendre un aspect cuboïde, voire se dédifférencier pour prendre des caracté-
vascularites à ANCA, les GN avec anticorps anti-MBG et certaines GN ristiques de lignées épithéliales ou mésenchymateuses. Les podocytes n’ont
lupiques (voir chapitres correspondants). C’est aussi le cas avec la perte des que peu de capacité de régénération et leurs lésions vont entraîner une perte
fenestrations comme dans la prééclampsie ou le diabète et enfin dans les de leur nombre et agir ainsi sur l’apparition d’une glomérulosclérose. En fait,
lésions induites par des anomalies de la régulation du complément. Le vas- on estime que, lorsque plus de 20 % du nombre des podocytes est perdu, il
cular endothelial growth factor (VEGF) podocytaire joue un rôle critique s’ensuit obligatoirement des lésions de glomérulosclérose avec des cicatrices
dans ces cas, expliquant certaines pathologies retrouvées lors de l’utilisation irréversibles [4, 11]. Cette hypothèse de déplétion podocytaire a le mérite
de molécule ciblant le VEGF ou de la prééclampsie, pendant laquelle va d’unifier les lésions observées après des atteintes d’origines très diverses.
être observée une production anormale par le placenta de soluble fms-like D’un autre côté, il existe aussi des « podocytopathies » au cours des-
tyrosine kinase-1 un antagoniste endogène de VEGF. quelles la lésion initiale est podocytaire, avec souvent une très forte pro-
INTRODUCTION AUX NÉPHROPATHIES GLOMÉRULAIRES. 2. ÉPIDÉMIOLOGIE ET GÉNÉRALITÉS PHYSIOPATHOLOGIQUES 147
téinurie. Ces podocytopathies sont souvent secondaires à des facteurs s’il n’est pas sûr que ces cellules pourraient permettre de « réparer » des
circulant ou des anomalies héréditaires qui seront revus dans les chapitres lésions podocytaires.
correspondants. D’autres atteintes peuvent aussi expliquer cette podocy- D’un autre côté, des PEC activées peuvent proliférer et intervenir dans
pathie par le biais de lésions de la matrice extracellulaire ou de la MBG la formation des croissants lors des GN rapidement progressives, ou par-
qui sont nécessaires au maintien d’une fonction podocytaire normale ticiper à la formation de pseudocroissants et de lésions scléreuses dans
(revue dans [8]). Les podocytes peuvent se détacher également en cas certaines formes de hyalinose segmentaire et focale [10].
d’hypertension glomérulaire, d’hyperfiltration ou de maladies inflamma-
toires glomérulaires qui vont modifier profondément leurs capacités
d’adhésion.
Leucocytes
Des récepteurs transmembranaires podocytaires peuvent se lier à Compte tenu de l’importance et de la diversité possible des atteintes,
des protéines spécifiques de la MBG (par exemple le collagène ou la il convient de se rapporter aux chapitres correspondants et nous ne
lamiline). ferons que rappeler quelques grands principes (Figure 23-2).
Les pédicelles sont connectées pour des jonctions intercellulaires, fai- Dans le glomérule normal, il n’existe que peu de leucocytes, ce qui
sant partie du diaphragme de fente avec des molécules spécifiques telles laisse supposer peu de recrutement leucocytaire par les cellules gloméru-
que la néphrine ou la podocine dont des mutations vont pouvoir être res- laires en situation physiologique. Les leucocytes présents ne sont pas dif-
ponsables de podocytopathies parfois particulièrement sévères, comme férents des monocytes présents dans d’autres vaisseaux sanguins et
dans les formes collapsantes (voir chapitre correspondant). pourraient donc avoir des fonctions homéostatiques classiques et entraî-
m
Enfin, plus récemment, il a été proposé que les podocytes pourraient
co
ner une inflammation glomérulaire en cas de signaux dangers.
devenir des cellules présentatrices de l’antigène dans certaines circons- Cependant, en cas de maladies inflammatoires du glomérule, le recru-
l.
tances [7]. tement ne se fait pas selon le modèle classique (rolling), mais va plutôt se
ai
caractériser par un arrêt brutal des leucocytes dans le glomérule. Les
gm
Cellules pariétales épithéliales molécules d’adhésion impliquées dépendent du contexte de la maladie.
r@
On peut citer le rôle de leucocytes sensibles aux chémokines CXCL8/
Les cellules pariétales épithéliales (parietal epithelial cells ou PEC) IL18 ou CXCR2. Les produits de l’activation du complément C3a et
te
adhèrent normalement en une simple couche cellulaire à la capsule de C5b jouent également un rôle important ainsi que des leucocytes expri-
ns
Bowman et sont identiques morphologiquement chez l’homme à des cel- mant plus spécifiquement les récepteurs Fcγ.
lules épithéliales squameuses [10]. Il existe de nombreuses sous-popula- li Les neutrophiles sont les cellules les plus abondantes et celles qui vont
tions selon l’expression de marqueurs podocytaires, progénitrices ou répondre en premier en cas d’atteinte glomérulaire. Une fois activés, ils
ly
tubulaires. Contrairement aux podocytes, les PEC ont la capacité de pro- vont produire des ROS, des protéases, des cytokines et des chémokines
ar
liférer en situation physiologique. Il pourrait exister des possibilités de qui vont jouer un rôle important. Les neutrophiles peuvent être activés
ch
différenciation en podocytes dans des études en imagerie vitale, même au niveau systémique ou local selon les pathologies considérées.
r
pa
5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
Figure 23-2 Représentation simplifiée de quelques méca-

nismes d’atteinte glomérulaire. a) Atteinte glomérulaire
par actions d’anticorps. Ceux-ci peuvent être divers (anti-
GBM, anti-PLA2R). b) Mécanismes secondaires à une réac-
tion immunitaire cellulaire. c) Autres mécanismes (métabo-
lique, vasculaire, ou autres).
Les monocytes et les macrophages ont de nombreux rôles. En par-

ticulier, les macrophages peuvent prendre des phénotypes pro-inflam-
Épidémiologie
matoire (M1) ou anti-inflammatoire (M2), lesquels sont évolutifs
Les cellules glomérulaires sont extrêmement importantes en termes de
dans le temps. Dans des maladies auto-immunes, les macrophages
physiologie, mais sont aussi la cible de nombreux processus qui peuvent
peuvent jouer un rôle de cellules effectrices par des interactions des
les léser, qu’il s’agisse de désordres immunitaires, métaboliques, vascu-
IgG glomérulaires via leurs interactions Fc-FcγR ou par les lympho-
laires ou tumoraux. Les manifestations cliniques, si elles peuvent varier
cytes Th1 ou Th17 par le biais de cytokines ou de contact direct cel-
en intensité sont finalement assez limitées. Histologiquement, dans les
lule-cellule.
maladies prolifératives, les cellules glomérulaires que nous avons décrites
À côté de leur effet habituel systémique de présentation de l’antigène,
plus haut prolifèrent et les leucocytes s’accumulent. La mort cellulaire
les cellules dendritiques dans le rein forment un réseau interstitiel impor-
conduit à des lésions de nécrose visible histologiquement ou à des pertes
tant pour le maintien de la tolérance du soi ou par des effets pro- ou anti-
cellulaires avec des zones de cicatrice segmentaire. Des dépôts immuns
inflammatoires selon les circonstances. Elles sont essentiellement protec-
peuvent s’accumuler. De la matrice extracellulaire peut s’accumuler avec
trices mais peuvent devenir négatives dans certaines circonstances. Dans
à la longue des scléroses glomérulaires. À côté des classifications prenant
les glomérules, le rôle des cellules dendritiques est moins clair, mais elles
en compte les approches syndromiques et histologiques, on peut mainte-
pourraient intervenir dans l’activation et le recrutement des cellules T
nant proposer une approche prenant plus en compte la biologie glomé-
dans des glomérules lésés.
rulaire et la pathogénie des maladies.
Dans les maladies glomérulaires, les fonctions de cellules T sont
m
variées selon leurs sous-populations. Par exemple, les cellules T follicu-
co
laires initient la production d’anticorps T dépendante alors que les cel- Présentation clinique
l.
lules Th1 et Th17 reconnaissent les antigènes intrinsèques et agissent
ai
comme des cellules effectrices locales pour les lésions glomérulaires. Il n’existe pas de signe clinique spécifique de GN. L’évolution clinique est
gm
Les lymphocytes B et les plasmocytes ont comme rôle principal de extrême, allant d’un patient complètement asymptomatique dont le signe
produire des anticorps qui sont des médiateurs clés pour de nom- d’appel peut être une hypertension amenant à pratiquer une bandelette uri-
r@
breuses maladies glomérulaires pour lesquelles il n’est pas possible de naire jusqu’à un début explosif avec une prise de poids très importante, des
te
reprendre tous les exemples, des néphropathies à IgA jusqu’au lupus œdèmes, etc. Certes, des présentations cliniques peuvent être évocatrices
ns
érythémateux disséminé. Cela peut se traduire par la production (voir le chapitre précédent et les chapitres correspondant à chacune des
d’anticorps spécifiques ou entraîner des lésions par le biais de com- li
pathologies), mais il faut garder à l’esprit qu’il sera possible seulement dans
plexes immuns circulants, des dépôts de chaînes légères, de cryoglo- de rares cas de poser le diagnostic de certitude sans la pratique de la biopsie
ly
buline, etc. rénale et la description des lésions typiques (voir le chapitre suivant).
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Glomérulonéphrites
Figure 23-3 Diagnostic retenu de la biopsie rénale chez 2243 patients adultes entre 1990 et 2013 dans le service de néphrologie d’Aachen, Allemagne.
ANCA : anticorps anticytoplasme des polynucléraires neutrophiles ; GN : glomérulonéphrite.
INTRODUCTION AUX NÉPHROPATHIES GLOMÉRULAIRES. 2. ÉPIDÉMIOLOGIE ET GÉNÉRALITÉS PHYSIOPATHOLOGIQUES 149
Présentation biologique Tableau 23-I Traitements de support des glomérulonéphrites.
Il s’agit bien sûr en premier lieu de l’excrétion de quantités abondantes Recommandations niveau A
Pression artérielle systolique assise : 120 à 129 mmHg
de protéinurie et de la présence d’une hématurie. Certains éléments Initiation d’un traitement bloquant le système rénine-angiotensine et titration
peuvent être évocateurs d’une pathologie spécifique. L’excrétion de progressive pour obtenir une protéinurie inférieure à 1 g/24 heures.
grosses quantités d’albumine mais pas d’autres protéines de haut poids Éviter les inhibiteurs calciques dihydropyridines
moléculaire est évocatrice chez l’enfant de lésions glomérulaires Contrôle des apports en protéines à environ 0,8 g/kg/j
minimes. En revanche, la présence d’une protéinurie associée composée
de protéines de bas poids moléculaire comme l’α1-microglobuline Recommandations niveau B
Diminuer les apports en sodium et/ou débuter un traitement par diurétique
évoque le fait que les lésions ont eu des conséquences sur le tubule, dimi- Contrôle des apports hydriques
nuant ainsi la réabsorption de celles-ci avec un pronostic éventuellement Inhibiteurs calciques non dihydropyridines
plus défavorable. Contrôle des composants du syndrome métabolique
Traitement par antagonistes de l’aldostérone (à adapter selon le stade
de la maladie rénale chronique)
Recherche diagnostique Traitement bêta-bloquant
Arrêt du tabac
Un diagnostic certain de GN nécessite une biopsie rénale qui doit être Traitement par allopurinol (discuté)
lue par un pathologiste spécialisé avec la pratique d’une microscopie
m
Traitement par bicarbonate indépendamment de l’acidose (discuté)
co
optique et en immunofluorescence ainsi que, dans certains cas, une
Autres mesures
l.
microscopie électronique (voir le chapitre portant sur la technique de
Éviter les néphrotoxiques (en particulier AINS)
biopsie rénale).
ai
Éviter l’hypokaliémie chronique sévère
Correction de la carence en vitamine D
gm
Épidémiologie Contrôle de l’hyperphosphatémie et de l’hyperparathyroïdie
r@
te
La figure 23-3 représente un aspect typique de distribution des diag-
nostics dans une cohorte européenne de biopsie rénale [3].
ns
L’incidence annuelle a été estimée à 2 à 5 cas pour 100 000 adultes BIBLIOGRAPHIE
pour la néphropathie à IgA, 1 à 2 pour la GN extramembraneuse, 0,6 à
li
ly
0,8 pour les lésions glomérulaires minimes et les hyalinoses segmentaires 1. Abboud HE. Mesangial cell biology. Exp Cell Res, 2012, 318 : 979-
et focales, et 0,2 pour les GN membranoprolifératives [5]. Il existe 85.
ar
2. Ballermann BJ, Obeidat M. Tipping the balance from angiogenesis to

d’importantes variantes entre les régions et les pays d’Europe, mais aussi
ch
fibrosis in CKD. Kidney Int Suppl, 2011, 4 : 45-52.

selon les catégories socioprofessionnelles. 3. Floege J, Amann K. Primary glomerulonephritides Lancet, 2016, 387 :
r
2036-48.
pa
Facteurs de risque 4. Kriz W, Lemley KV. A potential role for mechanical forces in the
detachment of podocytes and the progression of CKD. J Am Soc
5
Dans la plupart des GN, seul un sous-groupe de patients évolue de Nephrol, 2015, 26 : 258-69.
4.
5. McGrogan A, Franssen CF, de Vries CS. The incidence of primary

façon défavorable ; il est donc important de pouvoir dépister ces patients
.2
glomerulonephritis worldwide : a systematic review of the literature.

pour les suivre de façon plus précise. Ces patients sont en général ceux Nephrol Dial Transplant, 2011, 26 : 414-30.
52
qui présentent une hypertension artérielle non contrôlée, une protéinu- 6. Puelles VG, Douglas-Denton RN, Cullen-McEwen LA, et al. Podo-
rie cliniquement significative (> 1 g/24 heures), avec une diminution du
3.
cyte number in children and adults : associations with glomerular size

DFG au diagnostic ou qui présentent des lésions chroniques (glomérulo- and numbers of other glomerular resident cells. J Am Soc Nephrol,
19
sclérose, fibrose interstitielle ou lésions vasculaires) sur la biopsie rénale. 2015, 26 : 2277-88.
En particulier, la persistance d’une protéinurie après 6 à 24 mois est sou- 7. Reiser J, von Gersdorff G, Loos M, et al. Induction of B7-1 in podo-
is
vent un facteur pronostique très négatif dans la plupart des GN. D’autres cytes is associatedwith nephrotic syndrome. J Clin Invest, 2004, 113 :
pu
1390-7.
facteurs de risque incluent le tabagisme actif, l’obésité ou des facteurs
8. Richard Kitting A, Hutton H. The players : Cells involved in glomeru-
de
pronostiques génétiques plus récemment reconnus comme les polymor- lar disease. J Am Soc Nephrol, 2016, 11(9) : 1664-74.
phismes du gène codant pour l’apolipoprotéine 1 (APOL1) dans une 9. Salmon AH, Satchell SC. Endothelial glycocalyx dysfunction in
nt
population d’origine africaine. disease : albuminuria and increased microvascular permeability. J

me
Pathol, 2012, 226 : 562-74.

10. Shankland SJ, Smeets B, Pippin JW, Moeller MJ. The emergence of
Traitements de support
ge
the glomerular parietal epithelial cell. Nat Rev Nephrol, 2014, 10 :
ar
158-73.
Même si ces traitements ne sont pas spécifiques des GN, il est bon de 11. Wharram BL, Goyal M, Wiggins JE, et al. Podocyte depletion causes
ch
les rappeler (voir Tableau 23-I) [3]. Les mesures clés comportent une glomerulosclerosis : diphtheria toxin-induced podocyte depletion in
le
approche antihypertensive, antiproéinurique et diététique pour ralentir rats expressing human diphtheria toxin receptor transgene. J Am Soc
des mécanismes non spécifiques de la progression des maladies rénales. Nephrol, 2005, 16 : 2941-52.
Te
24 SCHÉMAS ET ILLUSTRATIONS
DES GLOMÉRULOPATHIES
LES PLUS FRÉQUENTES
Isabelle Brochériou, Patrice Callard
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Figure 24-1 Glomérule normal.

a) Le trichrome de Masson colore les cytoplasmes en rouge foncé, les matrices extracellulaires et les collagènes en vert et les noyaux en brun foncé. 1 :
ch
tubule contourné proximal ; 2 : lumière capillaire contenant des hématies dont on ne voit que la membrane cellulaire (car le fixateur AFA contient de
le
l’alcool) ; 3 : tubule distal ; 4 : artériole juxtaglomérulaire (TM).

b) Schéma à partir d’une coupe (coloration de Jones) : lumières vasculaires colorées en bleu et chambre urinaire en jaune pour plus de clarté. 1 : artériole
Te
juxtaglomérulaire ; 2 : tubule distal ; 3 : coupe tangentielle de la membrane basale glomérulaire ; 4 : chambre urinaire ; 5 : capsule de Bowman, un peu
épaissie ici ; 6 : membrane basale glomérulaire (MBG) ; 7 : noyaux de cellule endothéliale ; 8 : noyau de cellule mésangiale ; 9 noyau de podocyte.
c) Microscopie électronique. 1 : cellule de Bowman (parietal epithelial cells [PEC]) ; 2 : chambre urinaire ; 3 : podocyte ; 4 : pédicelle ; 5 : noyau de cellule
mésangiale ; 6 : noyau de cellule endothéliale ; 7 : MBG ; 8 : érythrocyte ; 9 : noyau de podocyte ; 10 lamina fenestrata de l’endothélium ; 11 lumière
capillaire.
SCHÉMAS ET ILLUSTRATIONS DES GLOMÉRULOPATHIES LES PLUS FRÉQUENTES 151
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Figure 24-2 Topographie des dépôts immuns. Schémas et immunofluorescence (×40 et ×100).
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a) Dépôts extramembraneux d’IgG : ils sont situés sur le versant externe de la membrane basale et sont constitués de grains de tailles diverses, distincts
ch
les uns des autres à fort grossissement. b) Dépôts sous-endothéliaux (ou endomembraneux) de C3 : ils sont situés sur le versant interne de la membrane
le
basale et sont constitués de grains et d’amas plus volumineux en bande. Les plus volumineux sont appelés « wire-loops ». c) Dépôts mésangiaux d’IgA :
ils sont situés dans le mésangium et sont constitués de grains de tailles diverses prenant un aspect en « arbre mort ». d) Dépôts linéaires d’IgG : ils sont
Te
situés au sein même de la membrane basale et forment un liseré continu.

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Figure 24-3 Lésions glomérulaires minimes (LGM). a) À faible grandisse- Figure 24-4 Schéma évolutif de la hyalinose segmentaire et focale (HSF).
ment, le parenchyme rénal a un aspect normal sans fibrose interstitielle ni a1) Au début, la podocytose se traduit par l’accumulation de vacuoles
is
atrophie tubulaire et sans anomalie glomérulaire optiquement visible. 1 : dans le cytoplasme des podocytes (1). Les cellules mésangiales sont nor-
glomérule normal ; 2 : tubules proximaux ; 3 : tubule distal (TM). b) males (2). a2) La dégénérescence podocytaire met à nu la MBG (3). a3) Le
pu
Microscopie électronique : la seule lésion observée est la fusion des contact des PEC avec l’anse capillaire lésée aboutit à une continuité entre
de
pédicelles, anomalie présente également dans de nombreuses glomérulo- PEC et podocytes (4). Un voile matriciel est élaboré entre les cellules et la
pathies. 1 : érythrocyte ; 2 : lumière capillaire ; 3 : cellule endothéliale ; 4 : MBG (5). La lumière du capillaire est occupée par du matériel hyalin d’ori-
nt
la jonction modifiée entre les pédicelles remplace le diaphragme de fente ; gine plasmatique (6). Des cellules spumeuses sont parfois visibles (7). a4):
me
5 : microvillosités des podocytes ; 6 : pédicelles « fusionnés » ; 7 : MBG. Au stade cicatriciel, les capillaires sont collabés (9), et les podocytes dédif-
En cartouche dans la figure b, schéma montrant la simplification des jonc- férenciés prennent un aspect en pierre tombale (« cobble stone »). b1,
ge
tions reliant les podocytes avec disparition des diaphragmes de fente b2) Micrographie électronique et son schéma. 1 : cellule mésangiale ; 2 :
ar
(« fusion » des pédicelles). dépôt halin ; 3 : matrice membranoïde mésangiale ; 4 : débris cellulaires ;
ch
5 : MBG ; 6 : podocyte ; 7 : voile matriciel.

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Figure 24-5 Diverses formes de la hyalinose segmentaire et focale (HSF), Figure 24-6 Tip lésion. Il s’agit d’une des cinq formes de hyalinose seg-
en dehors de la tip et de la collapsante qui sont illustrées aux figures 24-6 mentaire et focale, et elle a comme particularité de se situer en regard du
is
et 24-16. a) Forme périhilaire : la lésion segmentaire occupe la région du pôle urinaire du glomérule. a) 1 : origine du tube proximal ; 2 : fibrose
pôle vasculaire (TM). b) Forme cellulaire : les lumières des capillaires glo- segmentaire ; 3 : synéchie floculocapsulaire ; 4 : lobule normal ; 5 : pôle
pu
mérulaires peuvent être comblées de cellules inflammatoires (éléments vasculaire ; 6 : macula densa (TM). b) Détail de la podocytose sur une
de
mononucléés, polynucléaires (flèche en b1, HES) ou macrophages spu- coloration argentique (Jones). c) Forme tardive avec simple synéchie (1)
meux (flèche en b2, TM). c) Forme classique appelée « NOS » : 1 : lobule au pôle urinaire (Jones).
nt
normal ; 2 : synéchie floculocapsulaire ; 3 : couronne podocytaire ; 4 :

me
voile matriciel ; 5 : dépôt hyalin (TM).

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Figure 24-7 Glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM). a) Schéma de Figure 24-8 Glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP). a) Schéma
l’évolution des dépôts extramembraneux au cours du temps. 1 : dépôt
19
détaillant les anomalies des parois de la GNMP. 1 : podocyte dont les

sous-épithélial sans massues (stade 1) ; 2 : massues ou spicules entourant pédicelles sont fusionnés. 2 : dépôt sous-endothélial ou endomem-
progressivement les dépôts (stade 2) ; 3 : dépôt totalement recouvert braneux. 3 : prolifération des cellules mésangiales ; 4 : cellules mésan-
is
(stade 3) ; 4 : amas de filaments d’actine en regard des dépôts ; 5 : podo- giales glissées entre la cellule endothéliale et la MBG ; 5 : matrice
pu
cyte émettant souvent de nombreuses microvillosités dans la chambre élaborée par la cellule mésangiale glissée ; 6 : dépôt mésangial. 7 : cel-
de
urinaire ; 6 : dépôt en voie de disparition. b) GEM stade 1. Les parois de lules circulantes intraluminales (prolifération endocapillaire). b) Schéma
capillaires sont épaissies de façon diffuse par les dépôts qui sont, sur cette expliquant l’aspect en double contour révélé par la coloration de Jones : la
nt
coloration, difficilement distinguables de la membrane basale (TM). c) Sur MBG et la matrice sécrétée par la cellule mésangiale glissée sont colorées
ce fort grandissement, les dépôts sont visibles, rouges, séparés les uns des en noir et sont séparées par un espace clair occupé soit par des cellules,
me
autres (TM). d) La coloration argentique de Jones met en évidence les soit par des dépôts (1). c) Dans ce glomérule, la prolifération mésangiale
ge
massues (en noir) cernant les dépôts (en bistre pâle) (Jones). e) Microsco- est importante et la prolifération endocapillaire faible (Jones). d) Détail de
ar
pie électronique. 1 : noyau de podocyte ; 2 microvillosité de podocyte la figure c. 1 : cellules mésangiales glissées ; 2 : cellule mésangiale dans le
dans la chambre urinaire ; 3 : amas de filaments d’actine ; 4 : dépôt territoire mésangial ; 3 : lumière capillaire ; 4 : podocyte ; 5 : double
ch
extramembraneux ; 5 : membrane basale. 6 : lamina fenestrata de l’endo- contour ; 6 : chambre urinaire ; 7 : cellule endothéliale ; 8 : MBG.
le
thélium.
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Figure 24-9 Glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA. a) Forme Figure 24-10 Schématisation des différentes formes de glomérulonéphrite
is
mésangiale : discret élargissement des axes mésangiaux et hypercellula- à dépôts mésangiaux d’IgA. Il s’agit d’un montage photographique
rité mésangiale. Des dépôts mésangiaux sont visibles à fort grandisse- obtenu à partir d’un glomérule normal. a) Glomérule normal. b) Forme
pu
ment (encart) (TM). b) Forme segmentaire et focale : dans un lobule, on mésangiale : seul un examen attentif permet de constater l’hypercellula-
de
note l’association d’une prolifération endocapillaire, d’une prolifération rité mésangiale (flèche). c) Forme diffuse : la prolifération endocapillaire
extracapillaire et d’un territoire de nécrose fibrinoïde (TM). c) Forme et mésangiale touche tous les lobules. d) Forme segmentaire avec une
nt
diffuse : la prolifération endocapillaire et mésangiale touche tous les prédominance de l’atteinte extracapillaire. e) Quel que soit l’aspect
me
lobules (PAS). d) Forme segmentaire avec une prédominance de l’atteinte observé en microscopie optique, l’immunofluorescence révèle une fixation
extracapillaire (Jones). semblable d’IgA dans les aires mésangiales.
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Figure 24-11 Glomérulonéphrite lupique. a) Forme segmentaire touchant Figure 24-12 Glomérulonéphrite extracapillaire. Les figures a, b et c
la moitié du floculus et respectant l’autre moitié (4) : les lésions sont illustrent, sur une coloration de Jones, les étapes de la constitution des
is
représentées par une prolifération endocapillaire (3), de volumineux croissants cellulaires (phase active). Le stade ultime qu’est le croissant
dépôts immuns endomembraneux réalisant des double-contours (2). Sur fibreux n’est pas représenté. a) Au stade initial, la lésion est très segmen-
pu
cette coloration argentique, les spicules entourant les dépôts extramem- taire et associe une nécrose de la paroi capillaire avec rupture de la MBG
de
braneux sont visibles (5). Un petit croissant segmentaire est également et des dépôts de fibrine (1). b) À la phase suivante, la lésion est plus éten-
présent (1) (Jones). b) Forme diffuse touchant la totalité du floculus. La due et s’accompagne d’une prolifération extracapillaire localisée. c) Enfin,
nt
prolifération endocapillaire touche la totalité des lobules. Un croissant la prolifération extracapillaire est totalement circonférentielle et étouffe le
me
fibrocellulaire segmentaire est visible (Jones). c) Lorsque le dépôt endo- floculus (1). Il persiste une flaque de fibrine (2). La capsule de Bowman est
membraneux est volumineux (1), il prend le nom de « wire-loop » (TM). rompue (3). d) Schéma de la figure b après rotation d’un quart de tour. 1 :
ge
cellules de la capsule de Bowman et du croissant ; 2 : rupture de la MBG ;

ar
3 : fibrine ; 4 : noyau d’un podocyte (en vert) ; 5 : noyaux des cellules

ch
endothéliales et mésangiales (en bleu).

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Figure 24-13 Amylose. a) Ces deux glomérules contiennent des dépôts Figure 24-14 Glomérulopathie diabétique. a) Glomérulosclérose diffuse :
3.
amyloïdes de topographie essentiellement mésangiale. Noter la diminu- tous les axes mésangiaux sont élargis par une sclérose diffuse. L’artériole
19
tion du nombre des noyaux sur le glomérule le plus atteint (TM). b) Les visible à droite contient un dépôt hyalin sous-endothélial (flèche). Il n’y a
dépôts mésangiaux et artériels sont colorés en rouge par le Rouge Congo pas de prolifération cellulaire (TM). b) Glomérulosclérose nodulaire dite
is
lorsqu’ils sont examinés en fond clair (Rouge Congo). c) Ces mêmes de « Kimmelstiel-Wilson » (Jones). c) Schéma à partir de la figure b. 1 :
dépôts sont biréfringents et dichroïques (jaune-vert) en lumière polarisée cellule épithéliale de la capsule de Bowman (PEC) ; 2 : membrane basale
pu
Rouge Congo ; polarisation). d) La coloration argentique de Jones colore de la capsule de Bowman ; 3 : MBG un peu trop visible car épaissie ; 4 :
de
en bistre les dépôts mésangiaux (1) et les dépôts extramembraneux (2) podocyte ; 5 : cellule endothéliale ; 6 : cellule mésangiale ; 7 : tubule
qui prennent un aspect en brosse. e) En microscopie électronique, les contourné proximal normal ; 8 : tubule contourné atrophique à vitrée
nt
fibrilles amyloïdes sont enchevêtrées en tous sens en « paquet épaisse ; 9 : capillaire péritubulaire ; 10 : capillaire anévrismal ; 11 :
me
d’épingles » (3) et mesurent entre 8 et 10 nm. Un podocyte est visible à nodule mésangial ; 12 : fibrose interstitielle.
droite : fusion des pédicelles (4) ; noyau (5) (acétate d’uranyle et citrate de
ge
plomb).
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Figure 24-15 Glomérulonéphrite aiguë (GNA). a) La prolifération endoca- Figure 24-16 Néphropathie liée au VIH ou HIVAN. a) Cette image met en
pillaire est évidente. Les lumières des capillaires contiennent un grand évidence une atteinte glomérulaire (HSF collapsante en 1), une atteinte
is
nombre de cellules inflammatoires avec une prédominance de polynu- interstitielle avec fibro-œdème et infiltrat inflammatoire (2) et une dilata-
pu
cléaires neutrophiles. b) Schéma de la section d’un lobule : 1 : pédicelle ; tion kystique des tubules (3) (TM). b) HSF dans une forme collapsante :
de
2 : macrophage ; 3 : cellule endothéliale ; 4 : dépôt extramembraneux en rétraction du floculus au pôle vasculaire avec rétrécissement des lumières
bosse (hump) ; 5 : cellule mésangiale ; 6 : dépôt mésangial ; 7 : polynu- capillaires (2) et chambre urinaire apparemment élargie (1). Hyperplasie
nt
cléaire neutrophile ; 8 : dépôt endomembraneux. c) À fort grandissement, et détachement des podocytes (3) (Jones). c) À un stade évolué, le floculus
on retrouve les mêmes éléments : 1 : dépôt extramembraneux (hump) ; 2 : est rétracté, fibreux (1) et entouré par une couronne de podocytes hyper-
me
polynucléaires neutrophiles ; 3 : macrophages ; 4 : cellule endothéliale ; plasiques (2). L’interstitium est inflammatoire (3) (PAS).
ge
5 : podocyte ; 6 : cellule épithéliale de la capsule de Bowman ; 7 : tubule

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contourné proximal.
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LÉSIONS GLOMÉRULAIRES 25
MINIMES
Philippe Remy, Vincent Audard, Philippe Lang, Dil Sahali
Introduction l’économie d’une biopsie rénale, et de débuter un traitement sans tarder

par corticothérapie. Chez l’adulte, en revanche, une biopsie s’impose
Le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (SNLGM), pour confirmer le diagnostic en raison d’un certain nombre de diag-
m
ou néphrose lipoïdique, est une entité anatomoclinique définie par un nostics différentiels possible (HSF, glomérulonéphrite extramem-
co
syndrome néphrotique le plus souvent pur, en l’absence de lésions glo- braneuse, amylose).
l.
mérulaires en microscopie optique, ou de dépôts d’immunoglobulines
ai
et/ou de complément en immunofluorescence [28]. La seule anomalie
histologique détectable en microscopie électronique est la fusion ou Anatomopathologie
gm
l’élargissement des pieds des podocytes avec disparition et/ou redistribu-
r@
tion apicale du diaphragme de fente. Le nom de ce syndrome est lié aux Dans sa forme typique en microscopie optique, la LGM est caractérisée
te
constatations anatomopathologiques avec la présence de glomérules nor- par la présence de glomérules normaux ; les floculus contiennent parfois
des capillaires dilatés sans épaississement de leur paroi, ni prolifération
ns
maux et celle de tubes contenant des inclusions lipidiques décrites pour
la première fois par Munk en 1913. cellulaire. De façon inconstante, les podocytes sont hypertrophiés avec
li
un volumineux noyau et un cytoplasme gonflé, basophile. Les cellules du
Il s’agit de la forme la plus fréquente de syndrome néphrotique idiopa-
ly
thique (SNI) qui inclut au moins deux autres entités, caractérisées histolo- tube contourné proximal peuvent contenir des gouttelettes hyalines cor-
respondant à une abondante réabsorption tubulaire des protéines anor-
ar
giquement par des lésions de hyalinose segmentaire et focale (HSF) ou de

prolifération mésangiale [29]. Les signes histologiques définissant la HSF malement filtrées par le glomérule.
ch
peuvent compliquer l’évolution des SNLGM résistants au traitement. Ces L’interstitium est parfois œdématié et infiltré de quelques cellules
inflammatoires ; les vaisseaux sont typiquement normaux.
r
observations suggèrent que certaines formes de HSF répondent à une

pa
même base physiopathologique que le SNLGM. Ces formes sont à diffé- En microscopie électronique, les anomalies ultrastructurales consistent
rencier des HSF familiales, d’apparition précoce, d’emblée corticorésis- en un effacement des pieds des podocytes (pédicelles), non spécifique
tantes et qui correspondent à des anomalies primitives (mutations) d’un puisqu’il peut se rencontrer dans la plupart des néphropathies chro-
4.
composant essentiel de la barrière de filtration glomérulaire [19]. niques avec protéinurie importante et prolongée.
.2
D’autres présentations ont été décrites, pouvant poser des problèmes

52
diagnostiques :
Épidémiologie et présentation – l’une est caractérisée par la présence de dépôts mésangiaux
3.
d’immunoglobulines M en immunofluorescence (IgM nephropathy)

clinique
19
dont la signification est discutée, certains auteurs décrivant une moins

bonne réponse à la corticothérapie [4], alors que, pour d’autres, la pré-
is
L’incidence de la LGM est estimée à 20 à 40 patients par million chez sence de ces dépôts n’a aucune incidence sur la réponse initiale aux cor-
pu
l’enfant, tandis que chez l’adulte, elle paraît moindre. Elle représente 75 ticoïdes et sur l’évolution à long terme [33, 35] ;
à 77 % des cas d’après les études de l’International Study of Kidney – l’autre est caractérisée par la présence d’une hypercellularité
de
Disease in Children des syndromes néphrotiques de l’enfant [34] et 10 à mésangiale dont la réponse au traitement ainsi que le pronostic à long
nt
15 % chez l’adulte [14]. terme sont plus péjoratifs [2, 30] ;

Cliniquement, le syndrome néphrotique survient volontiers chez les – ailleurs, des dépôts mésangiaux d’IgA en immunofluorescence cor-
me
enfants âgés de 1 à 6 ans sous la forme d’un syndrome œdémateux sou- respondants à des dépôts denses en microscopie électronique peuvent
ge
vent explosif, à début brutal, défini par la présence d’une protéinurie être décelés. Le syndrome néphrotique est habituellement corticosen-
ar
(supérieure à 50 mg/kg/j), associée à une hypoalbuminémie inférieure à sible et le pronostic ultérieur n’est pas différent de celui de la forme
30 g/l. Chez l’adulte, le mode de présentation est sensiblement identique typique. Cette entité pathologique est probablement différente de la
ch
avec, par définition, une protéinurie supérieure à 3 g/j, associée à une maladie de Berger où le syndrome néphrotique est très rare, tardif, et
le
hypoalbuminémie inférieure à 30 g/l. Les résultats concernant les carac- lorsqu’il survient, de très mauvais pronostic [21].
Te
téristiques clinicobiologiques établis à partir de 4 études portant sur des Le diagnostic anatomopathologique n’est parfois pas aussi simple, et
adultes atteints de SNLGM et regroupant 230 patients montrent que peut être évoqué par excès, comme le rapporte une étude rétrospective
l’âge moyen au moment du diagnostic est de 36 ans, avec un sex ratio de récente effectuée entre 2001 et 2013 [58]. Reprenant les biopsies rénales
123 hommes pour 107 femmes. Le degré moyen de protéinurie est de chez 2116 patients atteints d’amylose rénale démontrée, ce travail
13,1 g/j ; celui de l’albuminémie de 18,2 g/l. Contrairement au para- montre que, chez 27 patients, le diagnostic initial de LGM avait été
digme classique, une hématurie microscopique (débit non précisé) est porté par erreur. Sur ces 27 biopsies, aucune coloration par le Rouge
retrouvée dans 32,5 % des cas (70/215), une hypertension artérielle dans Congo, ni d’étude en lumière polarisée n’avaient été faites à la recherche
32,1 % des cas (74/230) et enfin d’une insuffisance rénale dans 44,7 % d’amylose. Certains patients ont même été rebiopsiés à une ou plusieurs
(93/208) [31, 54]. Ce tableau clinique caricatural, chez l’enfant, corres- reprises devant le caractère « corticorésistant » du syndrome néphro-
pond le plus souvent à un SNLGM, dit primitif, permettant de faire tique. Cela souligne l’intérêt de pratiquer des analyses complémentaires
(Rouge Congo, lumière polarisée) voire une étude en microscopie élec- membrane basale glomérulaire, et les cellules épithéliales viscérales très dif-
tronique, si l’on a le moindre doute diagnostique devant un syndrome férenciées appelées podocytes, qui sont des cellules polarisées baignant dans
néphrotique de l’adulte. le filtrat de l’espace de Bowman et ancrées à la membrane basale par des
expansions membrano-cytoplasmiques appelées pédicelles. L’espace entre
deux pédicelles adjacents forme une fente étroite de 40 nm de largeur appe-
Pronostic et définitions : lée fente de filtration qui est recouverte sur son versant externe par une
notion de corticosensibilité (CS) structure membranoïde hautement spécialisée appelée diaphragme de fente,
lequel constitue l’ultime barrière de filtration qui s’oppose aux passages de
et de corticorésistance (CR) protéines dans la chambre urinaire [10, 52]. On peut schématiquement dis-
tinguer trois structures complexes et hautement dynamiques qui contrôlent
La réponse au traitement corticoïde permet de distinguer les formes l’intégrité de la barrière de filtration (Figure 25-1) : 1) le diaphragme de
sensibles et les formes résistantes au traitement corticoïde dont les défini- fente qui est une jonction adhérente unique, formée par des homodimères
tions sont différentes chez l’enfant et l’adulte. Celles de la rémission de néphrine sur lesquels s’agencent d’autres molécules telles que FAT et
complète, partielle, de la rechute et de la corticodépendance sont sensi- neph 1, P cadhérine et la densine ; 2) le domaine basal qui permet l’ancrage
de molécules d’adhésion comme les intégrines α3β1, les dystroglycans ;

blement similaires. du podocyte à la membrane basale glomérulaire (MBG) par l’intermédiaire
– Une rémission complète (RC) est habituellement définie par
l’obtention d’une protéinurie < 0,3 g/j (ou rapport protéinurie/créati- 3) le cytosquelette des pédicelles qui interagit avec ces structures par l’inter-
m
médiaire de protéines exprimées dans les zones cellulaires proximales, en
co
ninurie < 30 mg par mmol) et une albuminémie > 30 g/l.
– La rémission partielle (RP) est définie par une albuminémie particulier la podocine, CD2AP et l’ILK. La MBG est une matrice extracel-
l.
> 30 g/l et une protéinurie persistante (> 0,30 à 3 g/j ou rapport proté- lulaire acellulaire qui recouvre l’endothélium des capillaires glomérulaires et
ai
inurie/créatininurie compris entre 30 et 300 mg par mmol). qui est composée essentiellement de laminine 11 (α5,β2,γ1), de perlecan,
gm
– La rechute est définie par l’augmentation de la protéinurie au-delà de collagène de type IV, de nidogène et de protéoglycans [62].
de 3 g/j chez un patient en RC ou RP. L’atteinte podocytaire dans le SNI peut résulter soit d’une anomalie
r@
– La corticodépendance est habituellement définie comme la surve- structurale, soit d’une altération des signaux cellulaires, aboutissant à une
te
nue d’une rechute durant la diminution des doses de corticoïdes ou perte de l’intégrité fonctionnelle qui est réversible dans les formes sen-
ns
dans les 2 semaines suivant l’arrêt des corticoïdes sibles au traitement, et irréversible dans les formes résistantes. Une avan-
Une rémission spontanée peut survenir au cours des SNLGM dans 8 li
cée importante dans la compréhension de l’architecture moléculaire du
à 10 % des cas. podocyte a été accomplie au cours de cette décennie, grâce à l’identifica-
ly
Indépendamment de la classification histologique, les formes corticosen- tion de plusieurs gènes dont les mutations sont associées à la survenue
ar
sibles jouissent d’un bon pronostic, tandis que les formes corticorésistantes d’un syndrome néphrotique corticorésistant. Les travaux qui ont découlé
ch
ont un pronostic plus réservé, qu’il s’agisse de SNLGM ou de HSF. Envi- de l’étude de ces mutations ont permis de concevoir une approche fonc-
ron 80 % des SNLGM et 50 % des HSF primitives sont corticosensibles, tionnelle du podocyte qui met en évidence le rôle central du cytosque-
r
mais les rechutes s’observent dans les deux tiers des cas lorsque les doses de lette podocytaire qui interagit d’une part avec le diaphragme de fente, et
pa
corticoïdes sont réduites ou après l’arrêt du traitement, nécessitant chez cer- d’autre part avec le domaine basal qui permet l’ancrage de la cellule à la
tains patients l’introduction de substances immunosuppressives telles que membrane basale glomérulaire (Figure 25-2). Tout processus qui inter-
5
4.
la ciclosporine ou des agents alkylants (cyclophosphamide, chloramino- fère avec cette interconnexion dynamique est susceptible d’altérer le
phène). Parfois, la rémission complète ne peut pas être obtenue, en dépit de fonctionnement de la barrière de filtration et d’induire une protéinurie.
.2
traitements successifs. Habituellement, ces patients développent, après un

52
délai variable, des lésions de glomérulosclérose et évoluent vers l’insuffi-

3.
sance rénale chronique terminale. Le risque majeur après transplantation

rénale est la récidive de la maladie sur le greffon. Il est estimé à 30 % à la
19
première transplantation, mais peut atteindre 100 % si le greffon initial est

is
détruit par la maladie primitive [55]. Il n’existe pas pour l’instant de mar-
queurs moléculaires qui permettent de distinguer ces formes cliniques ainsi
pu
que les différents profils évolutifs. On considère que les formes résistantes
de
au traitement, mais qui ne récidivent pas après transplantation rénale, sont

causées par des anomalies intrinsèques de gènes (mutations ou délétions)
nt
qui sont impliquées dans le fonctionnement de la barrière de filtration glo-

me
mérulaire. En revanche, les formes corticosensibles ou qui récidivent après

transplantation seraient liées à des altérations du système immunitaire. Une
ge
analyse multicentrique récente suggère que les patients qui après une sensi-
ar
bilité initiale aux corticoïdes et qui deviennent secondairement résistants

ch
sont ceux qui récidivent après transplantation rénale [11].

le
Physiopathologie
Te
Structure du podocyte, acteur majeur

dans la protéinurie du syndrome Figure 25-1 Barrière de filtration glomérulaire. La barrière de filtration
néphrotique glomérulaire est constituée de trois éléments : les cellules endothéliales
fenestrées, la membrane basale glomérulaire (MBG) et les podocytes. Le
La fuite massive de protéines dans les urines résulte d’une hyperperméa- diaphragme de fente assure la jonction entre les pieds des podocytes.
chez un rat (grossissement ⋅ 48 000). (Photographie du Pr Callard.)

bilité de la barrière de filtration glomérulaire qui est composée de trois types Cette image a été réalisée par microscopie électronique à transmission
d’éléments, l’endothélium fenêtré du capillaire glomérulaire, une
LÉSIONS GLOMÉRULAIRES MINIMES 161
Figure 25-2 Anatomie moléculaire du cytosquelette et

du diaphragme de fente podocytaire. 1. Diaphragme
de fente : jonction adhérente unique, formée par des
homodimères de néphrine sur lesquels s’agencent
d’autres molécules telles que FAT et Neph 1 et 2, P-
cadhérine et la densine. 2. Domaine basal qui
permet l’ancrage du podocyte dans la membrane
molécules d’adhésion comme les intégrines α3β1,

basale glomérulaire (MBG) par l’intermédiaire de
les dystroglycans. 3. Cytosquelette des pédicelles qui

interagit avec ces structures par l’intermédiaire de
protéines exprimées dans les zones cellulaires proxi-
males, en particulier la podocine, CD2AP et l’ILK
(integrin linked kinase). S : synaptopodin.
m
co
l.
ai
gm
Le SNLGM : maladie du système tion rapide du syndrome néphrotique (< 21 jours) chez deux receveurs
r@
de reins prélevés chez un donneur atteint de SNLGM [1], et enfin de
immunitaire ?
te
la rémission chez des patients transplantés ayant une récidive de leur
maladie primitive du syndrome néphrotique après immuno-adsorp-
ns
Le SNLGM est actuellement considéré par la plupart des auteurs tion de leur plasma sur une colonne de protéine A sépharose [36, 57]
comme une maladie du système immunitaire dont le rein est la cible et li
ou après échange plasmatique [12]. Des arguments in vivo, viennent là
ly
dont l’originalité réside en l’absence de lésions inflammatoires intraré- encore renforcer cette hypothèse. Ainsi, en 1975, Lagrue montre que le
nales [17, 59]. Un faisceau d’arguments cliniques, mais aussi plus fonda-
ar
surnageant des lymphocytes T prélevés chez un patient en poussée était

mentaux viennent soutenir cette hypothèse [25]. Ainsi, tout stress capable d’induire une protéinurie chez le rat [41]. Koyama, en 1991,
ch
immunologique (infection virale, vaccination, piqûres d’insectes) peut produit à partir des lymphocytes isolés chez un patient en poussée un
déclencher une poussée de la maladie. Un terrain atopique est observé hybridome T qui sécrète un facteur d’un poids moléculaire apparent
r
pa
chez environ un tiers des patients. Le contrôle de la maladie par des compris entre 60 et 160 kDa et capable d’induire chez le rat une pro-
médicaments interférant avec le système immunitaire, tels que les corti- téinurie significative [39]. Plusieurs équipes ont tenté de caractériser ce
5
coïdes, les immunosuppresseurs est un argument supplémentaire en facteur. Un certain nombre de candidats potentiels ont tour à tour été
4.
faveur d’une origine « immunologique » de la maladie. De plus, la mala- décrits dans le SNLGM avec le GPF-NOS (glomerular permeability
.2
die rénale peut être associée à certaines proliférations lymphoïdes factor not otherwise specified) ou l’haemopexine, voire l’IL13, ou dans
malignes telles que la maladie de Hodgkin, la leucémie à grands lympho-
52
l’HSF avec la CLC-1 (cardiotrophin-like cytokine-1), ou le suPAR

cytes granuleux [5], certains lymphomes T [3] et parfois aussi à des thy- (soluble urokinase plasminogen activator receptor). Cependant, à ce jour,
3.
momes [36]. ce facteur n’a pas pu être isolé et il persiste de nombreuses inconnues
19
Par ailleurs, il est clairement établi qu’au déficit de l’immunité à quant à son origine, ses propriétés physicochimiques, son mécanisme
médiation humorale peut s’associer un déficit de l’immunité à médiation d’action [43, 61].
is
cellulaire, comme en témoigne le déficit fréquent des réactions

pu
d’hypersensibilité retardée (stade IV de la classification de Gell et

Coombs) [13]. Des résultats plus expérimentaux renforcent l’hypothèse Prise en charge thérapeutique
de
d’une altération du système immunitaire, de nombreuses équipes ayant

tenté de caractériser les fonctions lymphocytaires des patients atteints de Objectifs
nt
SNLGM. Ainsi, il a été montré que, lors des rechutes, il existe une
me
expansion de certaines sous-populations lymphocytaires telles que les La prise en charge des malades atteints de SNI doit répondre aux
ge
lymphocytes T CD4+ qui présentent un phénotype d’activation lym- objectifs suivants : 1) obtenir une rémission complète du syndrome
ar
phocytaire CD25+ [49], mais aussi de lymphocytes T mémoires CD4+ néphrotique ; 2) prévenir les rechutes ; 3) identifier et traiter les compli-
cations aiguës d’un syndrome néphrotique persistant ; 4) prévenir et trai-
du domaine CDR3 de la chaîne β du récepteur des lymphocytes péri-
et CD8+ CD45RO [64]. Un travail fondé sur l’étude du polymorphisme
ch
ter les complications à long terme liées aux effets secondaires des
le
phériques (analyse du répertoire TCR) a montré que les patients présen- médicaments afin d’assurer le meilleur confort possible pour les patients
Te
tant des rechutes fréquentes ont une expansion oligoclonale d’une sous- qui ont des rechutes fréquentes.
population de lymphocytes T CD8 [18].
Une relation possible entre l’atteinte du lymphocyte T et celle de la Éducation thérapeutique
barrière de filtration glomérulaire est la présence d’un facteur de per-
méabilité glomérulaire qui modifierait les propriétés physiologiques de L’éducation thérapeutique consiste à mettre en place un dialogue per-
la barrière de filtration glomérulaire. Cela a été suggéré sur plusieurs manent avec le patient, ce qui facilite la prise en charge thérapeutique et
arguments cliniques. Il s’agit entre autres de la récidive immédiate le suivi de la maladie. Le patient doit comprendre l’utilité d’autocontrôle
après transplantation rénale du syndrome néphrotique chez des enfants de la protéinurie par les bandelettes urinaires, la finalité des divers traite-
dont la maladie initiale était un SNLGM, de la possibilité d’une trans- ments (corticoïdes, immunosuppresseurs, anticoagulants, diurétiques),
mission maternofœtale transitoire de la maladie [37, 40], de la dispari- l’importance du régime alimentaire dans le cadre d’une corticothérapie à
forte dose, la nécessité de traitements complémentaires (potassium, cal- Contrôle des épisodes infectieux
cium, vitamine D), ainsi que le risque de complications du syndrome L’immunosuppression et la maladie rénale exposent à un risque accru
néphrotique ou de son traitement (endocriniennes, osseuses, vasculaires, d’infection. En cas de fièvre, le patient doit consulter rapidement son
cutanées, autres). L’observance thérapeutique doit être surveillée et amé- médecin traitant.
liorée, en particulier chez les adolescents. Les causes de non-observance
doivent être recherchées et une prise en charge psychologique doit éven-
tuellement être envisagée. L’éducation thérapeutique peut être facilitée Traitement symptomatique
grâce à la mise à disposition des patients de livrets d’informations sur le
SNI rédigés par le centre de référence (deux livrets spécifiques pour
du syndrome néphrotique
enfants et adultes ont été conçus et sont disponibles auprès de l’associa- Le traitement doit être initié à la phase aiguë de la prise en charge et
tion des malades , Association des malades d’un syndrome néphrotique maintenu jusqu’à l’obtention de la guérison du syndrome néphrotique.
[AMSN]). En cas d’échec partiel ou total du traitement spécifique du syndrome
néphrotique, les mesures symptomatiques s’avèrent indispensables pour
Modification du mode de vie prévenir les complications en rapport avec la protéinurie afin de ralentir
la dégradation de la fonction rénale, d’améliorer la qualité de vie des
Limiter les manifestations/complications patients, et d’éviter les manifestations thrombo-emboliques pouvant
mettre en jeu le pronostic vital des patients.
m
du syndrome néphrotique
co
Il convient de maintenir une bonne qualité de l’environnement Diurétiques
l.
respiratoire : éviction du tabac ; réduction, au maximum, des facteurs
En cas d’œdèmes, le régime désodé (≤ 2 g de NaCl/j) est souvent insuf-
ai
allergisants ; pratique d’une activité physique régulière, adaptée à l’état
fisant et l’emploi de diurétiques est nécessaire. En première ligne, les diuré-
gm
clinique du patient ; éducation diététique du syndrome néphrotique.
tiques de l’anse (furosémide ou bumétanide) sont utilisés : le traitement
r@
doit être progressif. La réponse obtenue est appréciée sur la variation quo-
Règles hygiéno-dététiques
te
tidienne du poids, le volume d’urine et la natriurèse des 24 heures. Le diu-
Durant la phase active de la maladie (phase néphrotique), un certain rétique est utilisé à posologie progressivement croissante, en 2 à 3 prises par
ns
nombre de règles hygiéno-diététiques sont à mettre en place. jour compte tenu de sa fixation à l’albumine et de sa courte durée d’action
L’apport sodé doit être inférieur à 4 g/j en présence d’un syndrome li
(< 6 à 8 heures). En cas d’œdèmes réfractaires, l’association avec un diuré-
œdémateux. En l’absence d’un syndrome œdémateux, la présence d’une
ly
tique distal, préférentiellement le modamide ou un anti-aldostérone peut
hypertension artérielle (HTA) nécessite un apport limité en sel. L’apport être bénéfique. L’utilisation des diurétiques distaux est contre-indiquée en
ar
énergétique recommandé est de 30 à 35 kcal/kg/j. En l’absence d’insuf- cas d’altération significative de la fonction rénale en raison du risque
ch
fisance rénale, l’apport protidique doit être de 1 g/kg/j. Il n’est pas d’hyperkaliémie. L’usage d’un diurétique thiazidique (hydrochlorothia-
recommandé d’entreprendre un régime hyper- ou hypoprotidique chez zide) en association avec un diurétique de l’anse (furosémide, bumétanide)
r
les patients atteints de SNI.

pa
expose au risque d’hypokaliémie brutale.

Les apports liquidiens devront être adaptés à la diurèse et ni restreints Le recours à des perfusions d’albumine combinées avec l’usage de
ni forcés (1,5 l/j). Toutefois, une restriction hydrique (750 ml/j) est par-
5
furosémide par voie intraveineuse n’est pas recommandé au cours du

4.
fois nécessaire en cas d’hyponatrémie < 125 mmol/l et devra être adaptée syndrome néphrotique. Les perfusions d’albumine sont indiquées en cas
à la tolérance clinique. En cas d’hypercholestérolémie, le régime devra
.2
de collapsus cardiovasculaire, qui est rare et s’observe plus volontiers chez

être pauvre en cholestérol et graisses saturées et enrichi en graisses insatu- les jeunes enfants en phase de rechute.
52
rées avant d’envisager la mise en route d’un traitement spécifique.

3.
L’indication de ces règles hygiéno-diététiques devra être réévaluée à Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et
19
chaque consultation et sera le plus souvent nécessaire tant que persiste le

syndrome néphrotique. antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2
(ARA2)
is
Pour prévenir les effets secondaires du traitement, la corticothérapie à

une posologie supérieure à 20 mg/j (Prednisone®, Cortancyl®) est à l’ori-
pu
Dans le SNLGM ou l’HSF, les IEC et ARA2 sont utilisés pour dimi-
gine d’un certain nombre d’effets secondaires métaboliques qui peuvent nuer le débit de la protéinurie, en cas d’échec ou de contre-indication des
de
être limités par des mesures préventives hygiéno-diététiques. Chez les traitements spécifiques (corticothérapie, immunosuppresseurs). Ils ne sont
patients traités par corticoïdes, il est recommandé : 1) un apport limité donc pas habituellement prescrits en première intention. La réduction de
nt
en sucres et l’éviction des sucres d’absorption rapide (prévention du dia- la protéinurie dans les formes résistantes au traitement curatif est un objec-
me
bète cortico-induit) ; 2) un apport limité en graisses (prévention de tif essentiel du traitement symptomatique du syndrome néphrotique.
ge
l’hyperlipidémie et de l’obésité) ; 3) une activité physique régulière et L’utilisation de médicaments interférant avec le système rénine-angioten-
une alimentation riche en calcium (prévention de l’ostéoporose) ; 4) un
ar
sine, en l’absence de contre-indication, s’avère dans ce cas nécessaire. Les

régime pauvre en sel (prévention de la rétention hydrosodée et de IEC et les ARA2 devront être utilisés en première intention en cas d’HTA
ch
l’HTA) ; 5) une alimentation riche en potassium (prévention de l’hypok- associée au syndrome néphrotique (objectif tensionnel PA < 130/
le
aliémie). 80 mmHg). L’objectif concernant la protéinurie est de réduire celle-ci au

Te
maximum. La posologie de l’IEC ou de l’ARAII retenu devra être progres-

Prévention de l’ostéoporose cortisonique sivement augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée. Il n’est pas certain
Le traitement corticoïde au long cours entraîne une réduction de que la combinaison IEC + ARAII soit supérieure à l’association d’un diu-
l’activité d’ostéoformation et une augmentation de la résorption osseuse, rétique avec l’un ou l’autre des inhibiteurs du système rénine-angiotensine.
exposant au risque d’ostéoporose. De façon analogue, les femmes méno-
pausées doivent être considérées à risque élevé d’ostéoporose cortiso- Antihypertenseurs
nique. Dans ces situations, il est recommandé d’instaurer un traitement En cas d’HTA, toutes les classes d’antihypertenseurs sont utilisables, à
par des bisphosphonates (Didronel®, une cure de 14 jours renouvelable condition de veiller à leurs contre-indications respectives. Néanmoins,
tous les trimestres, pendant au moins un an ; la durée du traitement est l’utilisation d’IEC ou d’ARA2 du fait de leurs propriétés néphroprotec-
liée au degré de l’ostéopénie). trices devra être envisagée en première intention (voir plus haut).
Hypolipémiants Tableau 25-I Causes de lésions glomérulaires minimes secondaires.

En cas de syndrome néphrotique persistant associé à une augmenta-
Médicaments
tion du LDL-C, un traitement hypolipémiant doit être envisagé. AINS
L’objectif de traitement est déterminé en fonction du risque cardiovascu- Interféron
laire global (voir les recommandations AFSSAPS, HAS mars 2005). Rifampicine (exceptionnel)
L’hypercholestérolémie du syndrome néphrotique est peu sensible aux Lithium (exceptionnel)
précautions de régime ; l’emploi de posologies élevées de statine est asso- Interféron alpha
cié à une diminution moyenne de 35 à 40 % de la fraction LDL du cho- Hémopathies
Maladie de Hodgkin
lestérol, souvent insuffisante pour ramener celui-ci dans les valeurs
Lymphomes non hodgkiniens (rare)
normales. Il faut tenir compte des interactions médicamenteuses poten- Cancers solides
tielles avec les statines, en particulier en cas d’association avec la ciclos-
porine. Un bilan hépatique et un dosage des enzymes musculaires (CPK)
sont également réalisés lors de la mise en route du traitement et au cours
du suivi. Le traitement initial repose sur une corticothérapie (prednisone) à
1 mg/kg/j sans dépasser 80 mg/j [24, 38]. Une prophylaxie de l’anguillu-
Anticoagulants lose reste indispensable avant l’initiation de la corticothérapie chez tous
les sujets à risque (originaires des Antilles ou séjour en zone à risque). La
m
Les complications thrombotiques ont une incidence accrue au cours
co
du syndrome néphrotique. Elles peuvent survenir à tout moment et tou- durée du traitement initial conditionne le risque de rechute. Elle est défi-
nie comme suit : dans le cas de rémission complète rapide, la posologie
l.
cher n’importe quel territoire veineux ou artériel. Ce risque peut être
de prednisone sera maintenue sans modification pendant 3 semaines
ai
significativement réduit moyennant certaines mesures préventives :
1) éviter le repos au lit et favoriser la mobilisation ; 2) éviter la déplétion supplémentaires. Puis une décroissance sera organisée selon le schéma
gm
indiqué au paragraphe « Poursuite et décroissance du traitement » ci-des-
≤ 1 kg/j chez l’adulte) ; 3) corriger l’hypovolémie efficace ; 4) proscrire
hydrosodée brutale au cours du traitement diurétique (perte de poids
r@
sous). Dans les autres cas (rémission incomplète ou pas de rémission), le
traitement initial sera poursuivi sans modifier la posologie de prednisone
te
les ponctions artérielles ou veineuses profondes, la pose de cathéters cen-
traux et éviter les perfusions inutiles. pendant 12 semaines.
ns
Pour les patients à haut risque « embolique » (syndrome néphrotique En pédiatrie, la corticothérapie est donnée à la dose de 60 mg/m2/j, en
li
deux prises, avec un maximum de 60 mg/j. Une seule prise par jour est
durable et marqué avec albuminémie < 20 g/l, autres facteurs de risque
possible. La corticosensibilité est définie par une protéinurie inférieure à
ly
thrombo-embolique), le traitement préventif par antivitamines K
3 à 5 mg/kg/j ou un rapport protéinurie/créatininurie inférieur à 0,2 en
ar
(AVK) est recommandé. Le taux d’INR (international normalized ratio)

doit être maintenu entre 2 et 3 jusqu’à obtention d’une albuminémie g/g ou à 0,02 en g/mmol. La protéinurie disparaît généralement entre le
ch
supérieure à 20 g/l. Une surveillance biologique (INR) accrue est néces- 8e et le 15e jour de traitement. La prednisone à la même dose est poursui-
saire en début de traitement compte tenu des modifications pharmaco- vie pendant 30 jours, puis passée en discontinu un jour sur deux, en une
r
prise matinale, à la dose de 60 mg/m2 pendant 2 mois. Par la suite, la

pa
cinétiques de cette classe médicamenteuse au cours du syndrome

néphrotique. Dans tous les cas, le traitement anticoagulant devra être dose est diminuée de 15 mg/m2 tous les 15 jours. La durée totale du trai-
tement de la première poussée est ainsi de 4 mois et demi et la dose
5
interrompu avant la pratique de la ponction biopsie rénale (72 heures

4.
pour les AVK et 24 heures pour les héparines de bas poids moléculaire cumulée de prednisone de 3990 mg/m2. Chez les enfants de moins de
.2
[HBPM]). Les anticoagulants ne seront repris que 10 jours après la réa- 5 ans qui ont des difficultés à avaler les comprimés, la prednisone peut
être remplacée par la prednisolone.
52
lisation de la ponction biopsie rénale. Le délai de 24 heures d’arrêt du

traitement par HBPM peut être insuffisant en cas d’altération du débit Deux études récentes tentent de démontrer que la réduction de la cor-
3.
de filtration glomérulaire (DFG). L’emploi d’HBPM est contre-indiqué ticothérapie dans les LGM corticosensibles chez l’enfant, par rapport au
19
en cas d’insuffisance rénale sévère (clearance inférieure à 30 ml/min), et schéma classique, n’est pas délétère sur le nombre de rechutes, et permet-
déconseillé dans l’insuffisance rénale légère ou modérée (clearance entre trait ainsi de diminuer les complications cortico-induites. Ainsi, dans
is
30 et 60 ml/min). Dans ces deux situations, l’héparine non fractionnée une étude indienne [60], comparant un traitement de 6 mois à 3 mois
chez 181 enfants âgés de 1 an à 12 ans, présentant une première poussée
pu
peut être utilisée.

de LGM corticosensible, il n’y aurait pas de différence significative quant
de
aux nombres de rechutes après un an de recul, mais sans gain sur les com-
Traitements spécifiques du syndrome plications iatrogènes dans les deux groupes. Cependant, un certain
nt
nombre de biais limitent la portée de cet essai et il ne pourrait être valide

néphrotique à lésions glomérulaires
me
que dans la première poussée d’une LGM corticosensible s’il était

minimes (SNLGM)
ge
confirmé. L’autre étude, japonaise [65], est un essai de non-infériorité

comparant 2 mois de corticothérapie chez 128 patients à 6 mois chez
ar
Un traitement curatif doit être envisagé après avoir éliminé une cause 127, semblant suggérer qu’il n’y pas de différence entre les deux straté-
ch
secondaire au SNLGM (médicaments, allergies, hémopathies, voir gies en termes de rechutes après 2 ans. Ces études ouvrent des voies inté-
le
Tableau 25-I). ressantes mais demandent à être confirmées.

Te
Traitement de première intention Poursuite et décroissance du traitement

Chez l’adulte, il n’existe pas à l’heure actuelle d’études contrôlées ran- En cas de rémission complète, le traitement initial est poursuivi pour
domisées ayant évalué le traitement optimal du SNLGM. La corticothé- une durée de 6 à 8 semaines, à une posologie de 0,5 mg/kg/j (ou de
rapie reste le traitement de première intention. Les études non contrôlées 1 mg/kg/j, un jour sur deux), puis en diminuant progressivement la cor-
rétrospectives portant sur le traitement par corticoïdes du SNLGM de ticothérapie sur 8 semaines supplémentaires.
l’adulte ont permis de montrer que, par rapport à la population pédia- En cas de rémission partielle, le protocole de décroissance de la corti-
trique, les réponses étaient plus tardives et plus lentes à obtenir, avec un cothérapie est identique. L’introduction d’un traitement visant à réduire
taux variant, dans les meilleurs cas, de 70 % à 8 semaines, jusqu’à 93 % la protéinurie, associé à la surveillance de la protéinurie et/ou l’introduc-
après 42 semaines de traitement [38, 48]. tion d’un deuxième immunosuppresseur, pourra être discutée.
Traitement des rechutes daient pour un dysfonctionnement des lymphocytes T. L’effet favorable
Une protéinurie transitoire peut survenir notamment à l’occasion du rituximab (Mabthera®), un anticorps monoclonal chimérique qui
d’un épisode infectieux. En l’absence de prise de poids ou d’hypoalbumi- entraîne la déplétion des lymphocytes B CD20+, est actuellement large-
némie, il est possible d’attendre une rémission spontanée. Il est égale- ment démontré, même si le mécanisme d’action reste inconnu.
ment possible de prescrire une corticothérapie quotidienne à la même Chez l’adulte, le rituximab a permis une rémission prolongée de plus
posologie que reçoit l’enfant s’il bénéficie d’une corticothérapie disconti- de 5 ans chez une femme corticodépendante à haut niveau, avec un
nue, jusqu’à la guérison de l’épisode infectieux. Comme les enfants, les sevrage totale de toute corticothérapie. Plusieurs études essentiellement
adultes sont exposés au risque de rechute (au moins une rechute dans 16 rétrospectives, observationnelles [27], mais très hétérogènes tant en
à 70 % des cas selon les études) [20, 63]. La rechute répond le plus sou- termes de profil de patients qu’en posologie du rituximab (1 g à J1 et
vent favorablement à une seconde cure de corticothérapie selon les J15 ou 375 mg/m2 tous les 15 jours pendant 2 mois, etc.), ont confirmé
mêmes modalités que le traitement initial. En cas de contre-indication cet effet bénéfique. Dans une série de 17 adultes [47] atteints de SNI
aux corticoïdes, le traitement d’attaque repose sur la ciclosporine. Dans (LGM et HSF), 12 patients avaient une rémission complète (70 %) et
cette situation, il y a trop peu d’études pour émettre des recommanda- 11 (67 %) ne récidivaient pas après un suivi de 26,7 mois. La première
tions en termes de doses et de durée optimale pour le traitement du étude prospective bien conduite vient du Japon [32], démontrant son
SNLGM [44]. Il faut distinguer deux types de rechutes : les rechutes sur- efficacité chez des enfants rechuteurs fréquents et corticodépendants.
venant plus de 3 mois après l’arrêt de la corticothérapie (syndrome Conduite de 2008 à 2010 chez 52 enfants, cet essai multicentrique, en
néphrotique à rechutes espacées) et les rechutes survenant lors de la double aveugle, randomisé, contrôlé contre placebo suggère que la
m
période moyenne de rémission était plus longue dans le groupe rituxi-
co
décroissance de la corticothérapie ou corticodépendantes.
mab que le groupe placebo (267 jours contre 101 jours) à 1 an. Le
l.
nombre d’effets indésirables n’était pas significatif, bien qu’il y eût une
Traitement des SNLGM corticodépendants
ai
tendance plus importante dans le groupe rituximab (42 % versus 25 % ;
En cas de corticodépendance à haut seuil, trois possibilités thérapeu-
gm
p = 0,36), les infections étant plus nombreuses pendant la période de
tiques peuvent être envisagées : déplétion des lymphocytes B. Enfin, une étude italienne plus récente
la ciclosporine (Néoral®), à la dose de 4 mg/kg/j (en deux prises matin
r@
[56] multicentrique, ouverte, contrôlée et randomisée semble montrer
te
et soir, à 12 heures d’intervalle), en association avec de faibles doses de une non-infériorité du rituximab chez des enfants atteints de syndrome
ns
corticoïdes (0,15 mg/kg/j pour un maximum de 15 mg/j), avec adapta- néphrotique corticodépendant. Cependant, la portée de cet essai était
tion de la posologie aux taux sanguins [45, 53] (taux résiduel de Néoral® limitée par le manque de groupe placebo et le faible nombre de patients
li
compris entre 100 et 150 ng/ml en phase néphrotique et maintenu entre (15 dans chaque groupe).
ly
50 et 100 ng/ml en phase de rémission). Ce traitement permet l’obten- Dans l’état actuel de nos connaissances, il n’y a pas de recommanda-
ar
tion d’une rémission dans environ 60 à 80 % des cas [38]. Un traitement tion précise quant aux indications du rituximab. Néanmoins, ce traite-
prolongé par ciclosporine pendant plus de 2 ans expose au risque de
ch
ment est actuellement indiqué chez les patients corticodépendants à haut

néphrotoxicité, même chez les patients dont les taux résiduels de ciclos- niveau, cyclosporinodépendants, rechuteurs fréquents ou qui déve-
porine sont normaux. Chez ces patients, la toxicité rénale de la ciclos-
r
loppent des effets secondaires sévères à ces produits. Des études prospec-
pa
porine peut être évaluée soit par mesure du DFG par une technique de tives bien conduites, en particulier chez l’adulte, sont urgentes et
référence, soit par biopsie rénale [46] qui évalue les lésions interstitielles indispensables pour préciser ces indications.
5
et vasculaires imputables à la ciclosporine ;

4.
Le mécanisme d’action du rituximab n’est pas encore très clair, la

le cyclophosphamide par voie orale, à la dose de 2 mg/kg/j, en associa- rémission se maintenant malgré la reconstitution des CD 20. L’appa-
.2
tion avec de faibles doses de corticoïdes, pour une durée de 8 à rente contradiction du rôle du lymphocyte B dans la physiopathogénie
52
12 semaines [51] ; du SNI, qui était jusqu’alors considéré comme une maladie, essentielle-
enfin, plusieurs études non contrôlées suggèrent que le mycophénolate
3.
ment du lymphocyte T, pourrait être expliquée par un certain nombre

mophétil en association avec de faibles doses de corticoïdes pourrait être de faits :
19
utile dans la prise en charge des SNLGM corticodépendants ou ciclodé- – en réponse à certains stimulus pathologiques, la molécule de costi-
pendants. La dose initiale est de 2 g/j en deux prises à adapter aux don- mulation B7-1 s’exprime sur le podocyte, mais son expression peut être
is
nées pharmacocinétiques (AUC cible de 40 mg.h/l) [7, 9]. retardée par le rituximab, comme dans les cellules B des lymphomes
pu
non hodgkiniens [50]. L’abatacept, un bloqueur de la costimulation,

de
Traitement des SNLGM corticorésistants s’est avéré efficace chez 5 patients présentant une HSF réfractaire, sug-
La corticorésistance est définie par la persistance du syndrome gérant un possible rôle de la coopération B et T à l’origine du méca-
nt
néphrotique en dépit d’un traitement corticoïde poursuivi à doses nisme du syndrome néphrotique ;
me
pleines pendant 8 à 12 semaines. Sous réserve d’une corticothérapie – la déplétion B peut restaurer la population des cellules T régula-
trices, déficientes dans le syndrome néphrotique. Par ailleurs, le rituxi-
ge
prolongée, le SNLGM est rarement corticorésistant (environ 10 % des

cas). Dans ces formes, l’utilisation de ciclosporine en association avec de mab peut avoir une action anti-IL17 en agissant sur les cellules Th 17,
ar
faibles doses de corticoïdes est recommandée. En cas d’échec après qui exprime CD 20 à leur surface, et dont on connaît l’implication
ch
6 mois, le traitement par ciclosporine doit être interrompu [6]. Bien dans la pathogénie du syndrome néphrotique [8, 42] ;
le
que dans de rares cas certains auteurs aient décrit une réponse favorable – enfin, certaines études semblent suggérer un mécanisme direct
après échanges plasmatiques [23], cette stratégie n’est pas recommandée non immunologique, antiprotéinurique, du rituximab sur le remode-
Te
sur les reins natifs. lage du cytosquelette podocytaire, en se liant à une phosphodiestérase
(sphingomyeline phosphodisterase acid-like 3b protein [SMPDL3b]), qui
Place du rituximab dans le SNLGM a un rôle majeur sur la stabilisation du cytosquelette du podocyte [15].
L’effet bénéfique d’une déplétion des lymphocytes B dans le SNLGM
à rechutes multiples est une découverte récente [16, 22], lors d’observa- Traitement des complications
tions exceptionnelles, qui a conduit certains cliniciens à proposer cette
stratégie chez des patients atteins de SNLGM avec des résultats favo- Complications thrombo-emboliques
rables [26]. L’implication des lymphocytes B dans la physiopathologie Le traitement curatif d’une thrombose veineuse ou d’une embolie pul-
du SNLGM n’était alors pas reconnue tant les arguments cliniques plai- monaire se fait selon les modalités habituelles (héparine ou HBPM en
Tableau 25-II Complications liées aux traitements. Hyperlipidémies

L’hyperlipidémie représente un facteur de risque important de mala-
Corticothérapie
Ulcère gastroduodénal
dies cardiovasculaires. Ce risque est faible dans les formes corticosen-
Nécrose aseptique des têtes fémorales sibles qui ne rechutent pas, mais il est accru dans les formes avec des
Ostéoporose rechutes fréquentes qui requièrent un traitement prolongé par les cor-
Diabète ticoïdes. Chez l’adulte, ce risque s’ajoute aux facteurs de risque poten-
Psychose, dépression tiels liés aux habitudes alimentaires et à la sédentarité. En raison des
Infection effets de la dyslipidémie sur le risque cardiovasculaire et peut-être sur
Myopathie
Cataracte
la progression de la maladie rénale, il est recommandé d’introduire un
Cyclophosphamide* traitement médicamenteux, préférentiellement par statines. En cas de
Leucopénie réversible à l’arrêt du traitement prise concomitante de ciclosporine, il faudra surveiller l’apparition de
Cystite hémorragique myalgies et doser régulièrement le taux de créatine phosphokinase
Gonadotoxicité. L’utilisation du cyclophosphamide (Endoxan®) (CPK ; une fois par mois en début de traitement). Une augmentation
chez l’adolescent ou l’adulte jeune devrait faire discuter l’éventualité significative des CPK nécessite un arrêt momentané et l’introduction à
d’un spermogramme avant traitement et en fonction des résultats juger distance d’une autre classe thérapeutique. Le risque de rhabdomyolyse
de l’opportunité d’une cryopreservation du sperme
Néoplasie (risque potentiel pour une dose cumulative totale au-dessus paraît plus fréquent avec certaines statines. Il est également souhaitable
de contrôler le taux résiduel sanguin de ciclosporine (une fois par mois
m
de 200 mg/kg)
co
Chez la femme, le traitement par cyclophosphamide (Endoxan®) pourrait être en début de traitement) qui peut augmenter en présence de statines et
l.
envisagé, en dernière intention, après échec de la ciclosporine nécessiter un ajustement.
et du mycophénolate mophétil
ai
Chez la femme, en cas d’utilisation du cyclophosphamide, une contraception
Complications liées aux traitements
gm
efficace est nécessaire, mettant les ovaires au repos, avec en particulier
le chlorémadinone (1 cp/j en continu) ou les analogues de la LHRH Ces complications sont présentées dans le tableau 25-II.
r@
(triptoréline, Décapeptyl®) (hors AMM). Il est souhaitable de réaliser
te
une cryopréservation de sperme chez l’homme ou d’ovaire/ovocytes
chez la femme en âge de procréer (ou d’embryons pour les couples) BIBLIOGRAPHIE
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19
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is
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3). Ce traitement doit être prolongé aussi longtemps que le syndrome 114.
pu
néphrotique persiste, et repris en cas de rechute après rémission. L’équi- 8. Couser WG. Basic and translational concepts of immune-mediated
de
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nt
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ar
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ch
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m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
ly
ar
ch
r
pa
5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
26 HYALINOSE SEGMENTAIRE
ET FOCALE DE L’ADULTE
Tomek Kofman, Franck Pourcine, Dominique Desvaux,
Dil Sahali, Vincent Audard
Introduction apparus progressivement dans les HSF secondaires, à la différence de
m
l’HSF primitive [52].
co
La hyalinose segmentaire et focale (HSF) est une lésion anatomopa-
l.
thologique fréquente qui peut s’intégrer dans le cadre soit d’une HSF
Lésions anatomopathologiques
ai
primitive dite idiopathique, soit d’une HSF secondaire correspondant
alors à un phénomène adaptatif ou à une lésion cicatricielle faisant suite
gm
à une agression secondaire de la cellule podocytaire. La présence d’une L’HSF dans sa forme classique est caractérisée par des altérations cel-
r@
lésion d’HSF sur une biopsie rénale ne signe donc pas systématiquement lulaires initialement podocytaires, des dépôts hyalins et de la sclérose.
Ces lésions sont de répartition hétérogène, ne siégeant que dans quelques
te
le diagnostic d’HSF idiopathique et implique une démarche diagnos-
glomérules (focal) et au sein d’un glomérule dans une surface limitée du
ns
tique minutieuse afin de déterminer l’étiologie qui conditionnera la prise
en charge thérapeutique. glomérule (segmentaire). En réalité, la dénomination « segmentaire et
li
focale » n’est pas complètement appropriée. En effet, chez des patients
ly
atteints d’HSF ayant eu une néphrectomie partielle, sur 65 glomérules
Épidémiologie et présentation analysés, 42 % d’entre eux présentaient une atteinte segmentaire, 51 %
ar
une atteinte globale et seulement 8 % des 65 glomérules analysés étaient

ch
clinique normaux [45]. La biopsie rénale sous-évalue donc probablement le degré

de l’atteinte glomérulaire, et ce d’autant plus que les glomérules initiale-
r
ment atteints sont préférentiellement juxtamédullaires et que la biopsie

pa
L’HSF constitue la première cause d’insuffisance rénale en rapport avec

une maladie glomérulaire avec une prévalence de 4 % chez les patients rénale étudiée est le plus souvent corticale [52].
5
atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) [13]. Son incidence Sur une biopsie rénale de patients présentant une HSF, les podo-
4.
annuelle est de 7 par million d’habitants aux États-Unis [13]. Elle repré- cytes sont au niveau des zones altérées, hypertrophiés avec un noyau
.2
sente 20 % des syndromes néphrotiques de l’enfant et environ 35 % de vésiculeux et un cytoplasme turgescent et vacuolisé. Ils peuvent
prendre un aspect cubique, s’organiser en forme de couronne et se
52
l’adulte aux États-Unis, peut-être un peu moins en Europe [8, 13]. La

présentation clinique comprend systématiquement la présence d’une pro- détacher de la paroi du capillaire glomérulaire, formant l’image carac-
3.
téinurie glomérulaire associée de manière non systématique à une hypoal- téristique du halo clair. L’hyperplasie des podocytes peut parfois abou-
19
buminémie. Chez l’adulte, au moment du diagnostic, un syndrome tir à la formation d’une lésion ressemblant à un croissant cellulaire avec
néphrotique (SN) est présent dans 50 à 60 % des cas [7]. La protéinurie participation des cellules épithéliales pariétales [57]. Les lésions sclé-
is
peut s’accompagner d’hypertension artérielle (HTA) (45 à 65 %), reuses sont la conséquence du collapsus des anses capillaires et de
pu
d’insuffisance rénale chronique (25 à 50 %) et d’une hématurie microsco- l’hypertrophie de la matrice mésangiale. Les dépôts hyalins corres-
pique (30 à 50 %) [8]. L’HSF serait primitive ou idiopathique dans 80 % pondent quant à eux à des protéines plasmatiques piégées dans les
de
des cas et secondaire dans les 20 % restants [13]. Les causes secondaires anses capillaires collabées. La lésion initiale évolue progressivement
vers la formation d’une synéchie flocculocapsulaire. Des lésions de
nt
d’HSF sont de fréquence croissante et de causes variées, en lien avec la

prise de toxiques (héroïne, stéroïdes anabolisants), la prise de médica- fibrose interstitielle et d’atrophie tubulaire peuvent être associées aux
me
ments (interféron alpha, bêta, gamma ; pamidronate, lithium, inhibiteurs lésions glomérulaires avec parfois la présence d’un infiltrat interstitiel
ge
de mTor, anti-VEGF [vascular endothelial growth factor], etc.), des infec- inflammatoire au sein des zones de fibrose.
ar
tions virales (VIH, Parvovirus B19, virus d’Epstein-Barr, cytomégalo- Cinq variantes histologiques d’HSF ont été décrites selon la classifi-
virus), et des causes adaptatives (obésité, HTA, reflux, drépanocytose, cation de Columbia [14] (Figure 26-1) : 1) HSF périhilaire où la lésion
ch
etc.) [13]. Il est habituel de classer les HSF d’origine génétique comme se situe au pôle vasculaire du glomérule ; 2) HSF cellulaire caractérisée
le
HSF de cause secondaire, bien qu’elles soient liées à des anomalies podo- par une hypercellularité endocapillaire ; 3) HSF du pôle urinaire (Tip
Te
cytaires intrinsèques en rapport avec des mutations de gènes codant pour lesion) où la lésion siège au pôle urinaire du glomérule ; 4) HSF avec
des protéines podocytaires ou du diaphragme de fente (Tableau 26-I). collapsus du flocculus (collapsing glomerulopathy) qui correspond à une
Des HSF de novo sur le greffon rénal induites par des anticorps anti- forme particulièrement sévère caractérisée par un collapsus des anses
ATR1 (récepteur de type 1 de l’angiotensine) ont été récemment décrites capillaires et une rétraction des membranes basales glomérulaires asso-
[1]. L’HSF primitive se présente classiquement sous la forme d’un SN ciée à une réaction podocytaire majeure ; et enfin 5) la NOS lesion pour
d’apparition relativement aiguë tandis que les HSF secondaires sont plus « not otherwised specified » qui ne correspond à aucune des quatre
fréquemment diagnostiquées devant un tableau de protéinurie de rang autres lésions et qui est la forme la plus fréquente. Ces cinq lésions
néphrotique sans hypoalbuminémie [52]. Dans cette situation, l’absence peuvent se voir dans l’HSF idiopathique, mais également dans les
d’hypoalbuminémie est peut-être due à une atteinte irrégulière, moins formes secondaires [14]. L’étude en immunofluorescence retrouve fré-
diffuse des fonctions podocytaires ou à des mécanismes compensateurs quemment au niveau des lésions scléreuses des dépôts d’IgM, de C3 et
HYALINOSE SEGMENTAIRE ET FOCALE DE L’ADULTE 169
Tableau 26-I Causes génétiques d’HSF non syndromiques.
Prévalence des mutations

dans les SNCR
Mode – Congénital
Gène Locus Localisation Syndrome
de transmission – Enfant
– Adulte (forme sporadique)
– Adulte (forme familiale)
Nephrin 19q13.12 DF AR Syndrome néphrotique congénital – 34-90 %

(NPHS1) finlandais – 0-14 %
–2%
– n.d.
Podocin 1q25.2 DF AR Syndrome néphrotique corticorésistant – 0-51 %
(NPHS2) – 0-41 %
– 0-11 %
m
– 4-24 %
co
Phospholipase 10q23 Cytoplasmique AR SMD – 0-50 %
l.
C epsilon – n.d.
ai
(PLC 1) –0%
–0%
gm
CD2-Associated 6p12.3 Membranaire et AR – n.d.
r@
protein cytosquelette – 0-11 %
te
(CD2AP) –0%
ns
–0%
Non-muscle 15q22.2 Cytosquelette AR li – n.d.
Myosin-1E
ly
– 0-0,4 %
MYO1E – n.d.
ar
– n.d.
ch
Canal calcique 11q22.1 Membranaire AD – n.d.

TRPC6 – 0-6 %
r
(TRPC6)
pa
– 0-2 %
– 0-12 %
α-actinin 4
5
19q13.2 Cytosquelette AD – n.d.

4.
(ACTN4) –0%
.2
–0%
52
– 3,5 %
3.
Formin 14q32 Cytosquelette AD – n.d.

(INF2) – n.d.
19
–1%
– 12-17 %
is
Facteur 11p13 Nucléaire AD Denys-Drash : pseudohermaphrodisme – 0-16 %

pu
de transcription masculin, tumeurs de Wilms, – 0-13 %

de
WT-1 glomérulpathie à type de SMD –0%

Frasier : pseudohermaphrodimse – n.d.
nt
masculin, gonadoblastome,
glomérulopathie à type d’HSF
me
Rho GTPase 4 cytoplasme AR – n.d.

ge
activating – n.d.
ar
protein – n.d.
(ARHGAP24)
ch
– n.d.
le
TTC21B 2 Cils podocytaires AR – n.d.

– n.d.
Te
– n.d.
– n.d.
Protein tyrosine 12p12 Membranaire AR – n.d.
phosphatase – n.d.
receptor type O – n.d.
(PTPRO) – n.d.
AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; DF : diaphragme de fente ; HSF : hyalinose segmentaire et focale ; n.d. : non disponible ; SMD : sclérose mésangiale
diffuse ; SNCR : syndrome néphrotique corticorésistant.
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
(PAS ⋅40). b) HSF de type tip lesion (PAS ⋅40). c) HSF de type collapsing glomerulopathy (PAS ⋅40). d) HSF
Figure 26-1 Principaux variants histologiques d’HSF selon la classification de Columbia. a) HSF périhilaire
de type cellulaire (PAS ⋅40).

ly
ar
ch
plus rarement de C1q. En microscopie électronique, on observe un Podocytopénie et modification

r
effacement des pédicelles associé à un détachement des podocytes dans

du phénotype podocytaire
pa
les zones atteintes ; la membrane basale est rétractée, entourant les

capillaires oblitérés. Le degré d’effacement des pédicelles en microsco-
5
Les podocytes assurent l’intégrité de la barrière de filtration gloméru-

4.
pie électronique semble être diffus dans l’HSF primitive et plutôt focal
dans les HSF secondaires [52], avec toutefois quelques exceptions, laire en fournissant un support architectural dynamique aux capillaires
.2
notamment dans le cas de la néphropathie associée au VIH (HIVAN) glomérulaires et en synthétisant les protéines du diaphragme de fente, de
52
[32], au cours des HSF secondaires à la prise de pamidronate [35] ou la MBG et des protéines d’ancrage du podocyte à cette dernière. Les
podocytes sont des cellules hautement différenciées, en théorie, inca-
3.
après traitement par interféron [36].

pables de proliférer in vivo. La diminution du nombre de podocytes
19
fonctionnels par apoptose est un déterminant majeur dans la survenue

Mécanismes d’une lésion d’HSF. Ainsi, dans des modèles transgéniques permettant
is
l’intégration de la toxine diphtérique dans les cellules podocytaires suivie

physiopathologiques
pu
de leur destruction, la diminution du nombre de podocytes fonctionnels

de
(podocytopénie) est précédée d’un effacement des pédicelles diffus puis

Les diverses formes de HSF humaines ont en commun une altération d’un détachement des podocytes dans la chambre urinaire. Dans ce
nt
de la cellule podocytaire, d’origine intrinsèque (liée à une anomalie struc- modèle, l’importance de la déplétion podocytaire est corrélée à la sévérité
turale comme dans les formes génétiques), ou extrinsèque (virale, de la maladie clinique, mais également aux lésions anatomopatholo-
me
toxique, facteur de perméabilité dans les formes idiopathiques), entraî- giques sous-jacentes [66].
ge
nant des perturbations significatives de la signalisation podocytaire et Plusieurs travaux suggèrent que le phénotype des podocytes est modifié
ar
une hyperméabilité de la barrière de filtration glomérulaire. Cette der- au cours des HSF [3, 4]. Ainsi, les podocytes exprimeraient des marqueurs
ch
nière est constituée de trois couches successives : l’endothélium fenestré de prolifération (PCNA, KI67) et perdraient leurs marqueurs de différen-
du capillaire glomérulaire, la membrane basale glomérulaire (MBG) et le ciation (néphrine, synaptopodine, WT1). La capacité des podocytes
le
podocyte, qui est une cellule épithéliale polarisée très différenciée avec un matures de proliférer au cours des HSF pourrait être liée à l’inhibition de
Te
volumineux corps cellulaire qui baigne dans l’espace urinaire, et de nom- l’expression de molécules régulatrices du cycle cellulaire telles que les cyclin
breuses extensions cytoplasmiques nommées pédicelles qui permettent dependant kinase inhibitors (p21, p27 et p57) [53], ou à l’activation de la
d’amarrer le podocyte au capillaire glomérulaire. Deux pédicelles secon- molécule Notch [64]. L’induction de la molécule TERT (transcriptase
daires adjacents forment le diaphragme de fente, structure de 40 nm de reverse de la télomérase) en activant la voie Wnt/Bcat pourrait aussi, dans les
diamètre qui constitue la barrière ultime qui s’oppose en temps normal HSF sévères (collapsing glomerulopathy), contribuer à la restauration d’un
au passage des protéines dans la chambre urinaire. Des données récentes phénotype prolifératif des podocytes [55]. Un travail récent suggère que
ont permis de montrer que le diaphragme de fente n’était pas exclusive- l’induction d’un mirARN (mir193a) au cours des HSF pourrait être à l’ori-
ment une structure statique qui empêche le passage des protéines dans la gine de la répression du facteur de transcription podocytaire WT1 et secon-
chambre urinaire, mais une plateforme dynamique qui communique en dairement de l’inhibition de l’expression de certains gènes cibles de WT1,
permanence avec le cytosquelette podocytaire [25]. tels que la néphrine et la podocalyxine [21]. La synaptopodine est une pro-
téine active de façon constitutive dans le podocyte dont le rôle est de faciliter Afrique de l’Est et du Sud-Est, sont résistantes à ApoL1. Elles expriment
le remodelage du cytosquelette podocytaire en préservant l’activité de toutes deux une protéine lysosomale appelée serum resistance-associated
RhoA, un membre de la famille des GTPases, responsable de la formation protein (SRA) qui interagit avec ApoL1 et empêche son internalisation
des filaments d’actine [2]. La calcineurine (phosphatase) déphosphoryle la [20]. Deux polymorphismes distincts (G1 et G2) qui sont localisés au
synaptopodine qui est ensuite dégradée par la cathepsine L. La forme libre niveau du site d’interaction de SRA avec ApoL1 empêchent cette liaison
de Rho A se lie à smurf1 qui la cible alors vers la voie de dégradation médiée et restituent le pouvoir trypanolytique d’Apol1 sur T.b. rhodesiense. Ces
par le protéasome, entraînant une perte des filaments d’actine et une désor- deux polymorphismes mutuellement exclusifs sont associés au dévelop-
ganisation du cytosquelette podocytaire. pement d’une HSF liée au VIH, mais également à l’apparition d’une
L’effet direct sur les podocytes de certaines thérapeutiques spécifiques uti- insuffisance rénale chronique terminale liée à l’HTA et d’une HSF idio-
lisées efficacement pour traiter les HSF primitives suggère que certaines voies pathique [22, 28]. La présence de ces variants à l’état homozygote est
de signalisation contribuant à la préservation du cytosquelette podocytaire associée à une augmentation du risque de développer une HSF chez un
pourraient être affectées au cours des HSF. Les inhibiteurs de la calcineurine patient d’origine afro-américaine, mais aussi une HIVAN chez un
comme le tacrolimus ou la ciclosporine bloqueraient la déphosphorylation patient non traité et infecté par le VIH [28, 40]. Par ailleurs, la présence
de la synaptopodine et permettraient ainsi une stabilisation du cytosquelette de ce polymorphisme chez un patient atteint d’une HSF influence néga-
[17]. Les corticoïdes participent également à la stabilisation du cytosquelette tivement la survie rénale [28]. Le rôle exact d’APOL1 dans l’apparition
par une augmentation de l’activité RhoA, favorisant la polymérisation des des lésions rénales reste hypothétique, mais pourrait être liée à l’action
filaments d’actine et par l’induction de voies de signalisation antiapototiques d’APOL1 dans la régulation de l’autophagie cellulaire [27]. Une étude a
m
montré que, dans le rein humain normal, la protéine ApoL1 était expri-
co
[37]. Il a par ailleurs été montré que le rituximab, un anticorps monoclonal
anti-CD20, a la capacité de se fixer à la surface du podocyte via la protéine mée de manière constitutive dans les podocytes, les cellules tubulaires
l.
sphingomyelin phosphodiesterase acid-like 3b (SMPDL-3b) avec un effet stabi- proximales et les cellules endothéliales des artérioles, alors qu’une induc-
ai
lisateur sur le cytosquelette podocytaire [19]. tion au niveau de la média des artérioles était mise en évidence chez les
gm
patients présentant une HSF ou une HIVAN [34].
Génétique et HSF
r@
Facteur de perméabilité glomérulaire
te
Mutations spécifiques de gènes podocytaires et HSF primitive
ns
et du diaphragme de fente li
Des avancées décisives ont été accomplies ces 15 dernières années dans L’hypothèse d’un facteur circulant dit de perméabilité glomérulaire
ly
la compréhension de l’architecture moléculaire de la barrière de filtration altérant la barrière de filtration glomérulaire a été postulée dès la publi-
ar
glomérulaire grâce à l’identification d’un certain nombre de gènes cation des premières observations de SN lié à une HSF récidivant préco-
cement après transplantation rénale [26]. Les autres arguments en faveur
ch
codant pour des molécules du diaphragme de fente et podocytaires dont

les mutations sont associées à la survenue d’un SN corticorésistant (sou- de l’existence d’un tel facteur sont : 1) l’induction d’une protéinurie chez
r
vent en rapport avec des lésions de type HSF, plus rarement de sclérose le rat après injection du surnageant de lymphocytes T de patients
pa
mésangiale ou de lésions glomérulaires minimes) [46] (voir Tableau 26- malades [30], ou de fractions de plasma provenant de patients ayant réci-
I). La recherche d’une telle mutation n’est pas systématique chez l’adulte divé après transplantation [54] ; 2) la transmission transitoire de la mère
5
à l’enfant [31] ; 3) la rémission du SN après transplantation de reins de

4.
et dépend chez l’enfant de l’âge de survenue du SN, de la notion d’anté-

cédents familiaux d’HSF et de la réponse à la corticothérapie. La mise en patients atteints d’HSF [44] ; 4) l’efficacité des échanges plasmatiques ou
.2
évidence d’une telle mutation, très rare chez l’adulte, mais plus fréquente immunoadsorption du plasma sur colonne pour traiter les récidives
52
chez l’enfant, peut avoir des conséquences importantes à la fois sur le postgreffe rénale [15, 47]. L’origine, les propriétés physicochimiques et
le mode d’action de ce facteur restent à l’heure actuelle inconnus. Son
3.
plan de la prise en charge thérapeutique (SN résistant aux corticoïdes et

poids moléculaire se situerait entre 30 et 50 kDa [54].
19
aux immunosuppresseurs) et sur le pronostic rénal (SN ne récidivant que

très rarement après transplantation rénale). Le tableau 26-I résume les Une forme soluble du récepteur à l’urokinase, SuPAR (soluble uroki-
nase-type plasminogen activator receptor), a été incriminée comme pou-
is
principales mutations retrouvées avec leur prévalence chez l’enfant et

chez l’adulte ainsi que leur mode de transmission. vant être le facteur de perméabilité [65]. Dans ce travail, les auteurs ont
pu
Chez les adultes présentant une HSF corticorésistante, les mutations les mis en évidence une augmentation des taux de SuPAR chez près des
de
plus fréquemment retrouvées sont celles du gène NPHS2 (podocine). Elles deux tiers des patients atteints d’HSF primitive et montré que SuPAR
sont le plus souvent associées à la présence d’un variant particulier R229Q pouvait activer une intégrine podocytaire (β3-intégrine) à l’origine de la
nt
qu’il convient de rechercher en premier lieu avant d’envisager une étude protéinurie [65]. Cependant, plusieurs études ont par la suite infirmé
totalement cette hypothèse. Ainsi, l’administration de SuPAR recombi-
me
complète du gène codant pour la podocine [33]. Le polymorphisme

nante à des souris n’est pas associée à l’apparition d’une protéinurie et
ge
R229Q diminuerait l’affinité de la podocine pour la néphrine [61]. Il a été

montré que l’association du polymorphisme R229Q sur un allèle avec une n’entraîne pas d’altérations podocytaires [10]. Par ailleurs, les taux de
ar
mutation du gène NPHS2 sur l’autre allèle entraîne la survenue d’un SN SuPAR sont corrélés au niveau du débit de filtration glomérulaire [38],
ch
corticorésistant d’apparition relativement tardive et d’évolution plus lente et l’élévation de SuPAR ne permet pas de différencier les patients atteints
d’HSF de ceux atteints d’autres glomérulopathies [63]. Enfin, SuPAR
le
que chez les patients ayant deux mutations NPHS2 pathogènes [33, 61].
n’est pas retenu par les colonnes d’immunoadsorption, et ce malgré une
Te
baisse significative de la protéinurie chez les patients traités [5].

Rôle du polymorphisme du gène APOL1
En dehors de ces mutations génétiques, il existe, au sein de la popula-
tion antillaise et afro-américaine, une prédisposition génétique à déve- Prise en charge thérapeutique
lopper une HSF. Elle est en partie liée à un polymorphisme et à
l’existence de deux variants (G1 et G2) du gène codant pour APOL1 [22,
62]. APOL1 code pour l’apolipoprotéine 1 (ApoL1) qui possède une
Facteurs pronostiques
activité trypanolytique permettant la lyse de Trypanosoma brucei (T.b) Non traitée et avec un taux de rémission spontanée inférieur à 5 %,
par le biais de son pouvoir osmotique une fois internalisée dans le para- l’évolution naturelle de l’HSF 10 ans après le diagnostic se fait vers l’IRC
site. Deux sous-espèces T.b. rhodesiense et T.b. gambiense, présentes en terminale dans 40 à 60 % des cas selon les séries [9, 29]. Le niveau de
protéinurie est un des facteurs le plus étroitement corrélé à la survie avec comme objectif des taux résiduels entre 100 et 150 ng/ml) en
rénale. En effet, les patients ayant une protéinurie non néphrotique pro- association avec une corticothérapie faible dose 0,5 mg/kg/24 heures,
gressent dans moins de 15 % des cas vers l’IRC terminale à 10 ans, alors dont le rationnel est fondé d’une part sur l’efficacité de cette stratégie
que plus de 50 % des patients avec un SN persistant évoluent vers une dans les HSF corticorésistantes, et d’autre part sur une étude rétrospec-
IRC terminale durant cette même période [29]. La présence d’une insuf- tive de Goumenos et al. publiée en 2006 [24]. Une série portant sur un
fisance rénale est également associée à une moindre survie rénale et à une effectif de 6 patients, utilisant le tacrolimus en monothérapie (4 mg/j
moindre réponse au traitement [48]. Un autre facteur pronostique essen- en 2 prises puis T0 4 à 7 ng/ml), retrouve un taux de rémission de
tiel dans les HSF idiopathiques est la réponse au traitement. Ainsi, 100 % à 6 mois, avec en revanche 66 % de rechute à l’arrêt du traite-
l’absence de rémission sous traitement est un facteur pronostique pré- ment [16].
pondérant de la survie rénale à long terme, au contraire d’une rémission – mycophénolate mofétil (MMF) : l’utilisation du MMF à la poso-
complète ou partielle qui partage un pronostic quasi équivalent à 10 ans logie de 2 g/j pendant 6 mois associé à 3 mois de doses réduites de cor-
(respectivement 90 % et 75 % de survie rénale contre 20 % en l’absence ticoïdes (0,5 mg/kg/j) a également montré sa non-infériorité par
de rémission) [60]. Enfin, en dehors des pourcentages de glomérulosclé- rapport à la prednisolone 1 mg/kg/j pendant 6 mois, avec des taux de
rose et de fibrose interstitielle > 20 % reflets d’un stade avancé de la rechute équivalents dans les deux groupes [51].
maladie, les variantes histologiques de la classification de Columbia ont
une influence sur la réponse au traitement [48]. Les formes « collapsing » Traitement des rechutes
ont une survie rénale à 3 ans estimée à 33 %, alors que la survie rénale est
m
de 76 % chez les patients avec une HSF de type « tip lesion » [59]. Dans La fréquence des rechutes varie selon les séries entre 25 % et 36 %
co
l’étude de Chun et al., la survie rénale à 10 ans n’était pas significative- après l’obtention d’une rémission complète et plus de 50 % chez les
l.
ment différente selon les variantes histologiques à condition d’obtenir patients avec une rémission partielle [29]. Le délai de la rechute après
une rémission complète est de 20 à 36 mois. Les formes initialement cor-
ai
une rémission sous traitement [12]. Le taux de rémission sous traitement
ticosensibles peuvent bénéficier d’une seconde cure de corticothérapie.
gm
est tout de même plus important pour les tip lesions (56 à 58 %) compa-
rativement aux formes collapsantes (24 %) ou NOS (35 %) [12, 58]. En cas d’effet secondaires invalidants de la corticothérapie, les anticalci-
r@
neurines, et notamment la ciclosporine 3 à 5 mg/kg/j en 2 prises ou le
te
tacrolimus 0,05 à 0,1 mg/kg/j, peuvent être utilisées, mais sont décon-
Néphroprotection et prise en charge seillées chez les patients avec un DFG < 40 ml/min [29]. En fonction de
ns
l’expérience pédiatrique et de rares études observationnelles menées chez
symptomatique li
l’adulte (incluant des patients avec des HSF et des SN à lésions gloméru-
ly
Les mesures de néphroprotection avec pour objectifs un contrôle de la laires minimes), les recommandations internationales proposent égale-
ment un schéma de traitement incluant le cyclophosphamide 2 mg/kg/j
ar
pression artérielle et une réduction de la protéinurie (en privilégiant un

pendant 8 semaines [43]. Enfin, malgré une expérience limitée à des cas
ch
bloqueur du système rénine-angiotensine) doivent être instaurées, en

l’absence de contre-indication, chez tous les patients présentant une cliniques chez l’adulte, l’utilisation du MMF (1 à 2 g/j poursuivi pen-
dant 1 à 2 ans) pourrait être proposée [43].
r
HSF. En cas d’HSF secondaire, lorsque cela est possible, le traitement de

pa
la maladie causale doit être entrepris et l’utilisation de corticoïdes ou

d’immunosuppresseurs n’est pas recommandée. Formes corticorésistantes ou corticodépendantes
5
à haut seuil
4.
Traitement spécifique
.2
Ce groupe de patients constitue une population à haut risque d’évolu-

tion vers l’IRC terminale.
52
Le traitement spécifique de l’HSF dite primitive doit répondre aux Dans cette situation, les anticalcineurines représentent le traitement
3.
objectifs suivants : obtenir une rémission du SN, prévenir les rechutes et de première intention à proposer aux patients. En effet, deux études ran-
19
limiter les complications à long terme liées aux corticoïdes et aux immu- domisées ont montré un bénéfice de la ciclosporine 3 à 5 mg/kg/j asso-
nosuppresseurs. En ce qui concerne l’HSF primitive, il n’existe pas ciée à de faibles doses de corticoïdes (0,15 mg/kg/j, maximum 15 mg/j)
is
d’arguments incitant à un traitement agressif des HSF idiopathiques pré- pour une durée de 6 mois [11, 41]. Dans l’étude de Cattran et al., le taux
sentant une protéinurie non néphrotique isolée, d’autant que le pronos-
pu
de rémission était de 69 % dans le groupe ciclosporine (rémission com-

tic rénal de ces patients est rarement défavorable. plète dans 12 % des cas et rémission partielle dans 57 % des cas) contre
de
moins de 5 % dans le groupe placebo, et le délai moyen de rémission

Traitement initial était de 7 semaines [11]. Dans cette étude, 60 % des patients ont pré-
nt
senté une rechute à la 78e semaine après le début du traitement, raison

me
CORTICOTHÉRAPIE FORTE DOSE • La corticothérapie qui constitue

le traitement de première intention dans l’HSF primitive de l’adulte présen- pour laquelle il est recommandé de maintenir le traitement par ciclos-
ge
tant une protéinurie de rang néphrotique permet d’obtenir une rémission porine au moins 12 mois après RC [43], avec une décroissance lente une
ar
dans 47 à 66 % des cas (32 à 47 % de rémission complète et 19 à 29 % de fois la RC obtenue [39, 43]. L’absence de réponse à 6 mois de traitement
doit conduire à l’arrêt de la ciclosporine [42]. Le tacrolimus dans les
ch
rémission partielle [29]). L’obtention d’une rémission est en partie dépen-

dante de la durée du traitement, avec 61 % de rémission à 16 semaines de formes cortico- et ciclosporinorésistantes peut se révéler être une alterna-
le
corticothérapie contre 15 % avant cette limite [42]. Malgré l’absence tive, mais seuls 15 % des patients ciclosporinorésistants semblent répon-
Te
d’étude de haut niveau de preuve évaluant le schéma optimal de la cortico- deurs, avec dans cette situation un risque important de rechute à l’arrêt
thérapie, le traitement initial repose sur la corticothérapie à 1 mg/kg/j du tacrolimus [49].
(maximum 80 mg/j). Il doit être poursuivi au minimum 4 semaines jusqu’à L’efficacité du MMF dans le traitement des HSF corticorésistantes est
un maximum de 16 semaines définissant la corticorésistance [43]. discutée. Une rémission a été obtenue chez 54 % des 22 patients traités
par MMF pour une HSF corticorésistante [50]. Un essai randomisé
ALTERNATIVE À LA CORTICOTHÉRAPIE FORTE DOSE • Une stra- publié en 2011 mené sur une population mixte pédiatrique et adulte,
tégie d’épargne cortisonique peut être discutée chez les patients à risque comparant la ciclosporine en monothérapie au MMF (2 g/j) associé à de
d’effets secondaires de la corticothérapie à haut seuil : fortes doses de dexaméthasone, ne retrouvait pas de différence significa-
– anticalcineurine : cette alternative repose essentiellement sur la tive en termes de rémission à 1 an (respectivement 44 contre 33 % des
ciclosporine (initiée à 3 mg/kg/j avec adaptation secondaire des doses cas) [23]. Le rituximab à la dose de 375 mg/m² hebdomadaire pendant 2
à 4 semaines semble présenter des résultats encourageants dans les formes 18. Fernandez-Fresnedo G, Segarra A, Gonzalez E, et al. Rituximab treat-
corticodépendantes d’HSF de l’adulte, permettant une réduction voire ment of adult patients with steroid-resistant focal segmental glomeru-
un arrêt de la corticothérapie (en dépit de résultats moins bons que pour losclerosis. Clin J Am Soc Nephrol, 2009, 4(8) : 1317-23.
les SNLGM corticodépendants) [56]. À l’inverse, dans les HSF cortico- 19. Fornoni A, Sageshima J, Wei C, et al. Rituximab targets podocytes in
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résistantes, l’obtention d’une rémission sous rituximab semble plus rare 3(85) : 85ra46.
[18]. L’équipe de Mundel a récemment publié un travail suggérant une 20. Friedman DJ, Pollak MR. Genetics of kidney failure and the evolving
efficacité de l’abatacept (inhibiteur du signal costimulation via l’inhibi- story of APOL1. J Clin Invest, 2011, 121(9) : 3367-74.
tion de CD80 [B7-1]) sur une série de 5 patients (4 patients présentant 21. Gebeshuber CA, Kornauth C, Dong L, et al. Focal segmental glomeru-
une récurrence de SNI post-transplantation et 1 patient avec une HSF losclerosis is induced by microRNA-193a and its downregulation of
serait lié à une stabilisation de l’activation de l’intégrine β1 dans les

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Une contre-expertise de l’équipe italienne de Remuzzi a identifié ce mar- mental glomerulosclerosis in children and young adults. Kidney Int,
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52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
GÉNÉTIQUE 27
DES PODOCYTOPATHIES
DE L’ADULTE
Olivia Boyer, Kálmán Tory, Corinne Antignac
Introduction NPHS2 et la plateforme
m
co
de signalisation du diaphragme
l.
Les progrès constants dans le domaine de la génétique permettent
ai
d’affiner en permanence la compréhension de la structure et du fonc-
tionnement de la barrière de filtration glomérulaire. Cette barrière est de fente
gm
composée d’une membrane basale particulière puisqu’elle est la seule
r@
dans l’organisme à faire la jonction entre deux types cellulaires Le gène NPHS2 codant la podocine a été identifié par clonage posi-
tionnel dans des formes de syndrome néphrotique corticorésistant de
te
différents : les cellules endothéliales et les podocytes. Le podocyte est
une cellule fascinante par son architecture en forme de pieuvre contrô- transmission autosomique récessive débutant souvent avant l’âge de
ns
lée par un ensemble de protéines associées à son cytosquelette et les 4 ans, évoluant rapidement vers l’insuffisance rénale terminale avant
li
10 ans, avec des lésions histologiques de hyalinose segmentaire et focale
fonctions qu’elle occupe au sein du glomérule. C’est une cellule épithé-
ly
liale hautement différenciée formée d’un corps cellulaire principal qui (HSF), ou des lésions glomérulaires minimes plus tôt dans l’évolution de
la maladie [7]. Par la suite, les mutations du gène NPHS2 se sont avérées
ar
se divise en pieds primaires, eux-mêmes ramifiés en pieds ou pédicelles,

qui s’entrecroisent sur le versant externe de la membrane basale glomé- responsables de 30 à 40 % des cas de transmission autosomique réces-
ch
rulaire où ils sont reliés entre eux par le diaphragme de fente, jonction sive, mais également de 10 % des cas sporadiques [13, 55, 64]. La podo-
adhérente spécialisée située entre les pédicelles des podocytes qui cine est une protéine en épingle à cheveux ancrée dans la membrane du
r
pa
constitue le « filtre » glomérulaire. pédicelle au niveau du diaphragme de fente, avec des extrémités N- et C-
Au cours des deux dernières décennies, l’étude des formes hérédi- terminales cytosoliques [52]. Elle interagit avec d’autres protéines
taires de glomérulopathies a conduit à l’identification de nombreux majeures du diaphragme de fente telles que la néphrine, CD2AP [58] et
4.
gènes codant des protéines podocytaires. Ces découvertes ont eu des le canal ionique TRPC6 [50]. Il semble que la podocine joue un rôle
.2
retombées majeures dans le domaine de la physiologie et de la patholo- majeur dans l’assemblage des protéines du diaphragme de fente qui
constitue une « plateforme de signalisation » captant les signaux extracel-
52
gie rénales. Tandis que la découverte de mutations dans les gènes

NPHS1 et NPHS2 codant la néphrine et la podocine a démontré le lulaires et les communicant au cytosquelette, conférant ainsi au podocyte
3.
rôle central du diaphragme de fente dans le fonctionnement du podo- son incroyable plasticité. Certaines mutations provoquent une rétention
19
cyte et de la barrière de filtration glomérulaire [7, 34], l’identification de la protéine mutée dans le réticulum endoplasmique [45],53, et sont
de mutations dans les gènes ACTN4, d’INF2 [11] et d’ANLN [22], alors associées à un syndrome néphrotique plus précoce que celui observé
is
codant l’α-actinine 4, INF2 et l’anilline respectivement [23], a souli- avec les mutations qui permettent une localisation membranaire de la
pu
gné l’importance de l’intégrité du cytosquelette d’actine du podocyte podocine [29, 53]. Un des axes de recherche thérapeutique chez ces
patients est donc d’essayer d’identifier des molécules « chaperonnes »
de
dans la physiologie rénale.

Les gènes podocytaires sont impliqués dans un continuum de patho- permettant de rétablir l’adressage correct des mutants podocine à la
membrane afin de diminuer la sévérité de la maladie.
nt
logies caractérisées par une protéinurie glomérulaire de sévérité

variable, récemment regroupées sous le terme de « podocytopathies Par ailleurs, il existe des variants présents dans la population générale
me
héréditaires ». Actuellement, des mutations dans une vingtaine de dont le rôle n’est pas neutre. Ainsi, le polymorphisme p.R229Q de
ge
gènes ont été incriminées dans des podocytopathies héréditaires non NPHS2 diminuerait l’affinité de la podocine pour la néphrine [62]. Ce
ar
syndromiques. polymorphisme augmente de 2,77 fois le risque de développer une

microalbuminurie chez l’adulte [46]. Il a été montré que l’association du
ch
Nous détaillerons dans ce chapitre les gènes responsables de podo-

cytopathies monogéniques à l’âge adulte. Celles-ci, plus rares que les polymorphisme p.R229Q sur un allèle avec une mutation pathogène du
le
formes débutant dans l’enfance, sont caractérisées par une évolution gène NPHS2 sur l’autre induit le développement d’un authentique syn-
Te
plus lente vers l’insuffisance rénale terminale, une pénétrance incom- drome néphrotique corticorésistant survenant en général à l’âge adulte et
plète et une expressivité variable, et sont le plus souvent de transmis- évoluant plus lentement que chez les patients ayant deux mutations de
sion autosomique dominante. Ces dernières seront dénommées dans la NPHS2 pathogènes [39, 60, 62]. Cette association rend compte de la
suite du chapitre « hyalinose segmentaire et focale » autosomiques plupart des cas débutant à l’âge adulte. Ainsi, la première étape de l’ana-
dominantes. lyse génétique dans les podocytopathies sporadiques de l’adulte consiste
à rechercher le polymorphisme p.R229Q par séquençage direct. S’il est
présent, la deuxième mutation sera recherchée ; s’il est absent, l’analyse
du gène NPHS2 ne sera pas poursuivie. Récemment, notre groupe a
démontré que l’effet de ce polymorphisme est plus complexe que ceux de
la plupart des variants hypomorphes [61]. En effet, p.R229Q n’est
pathogène qu’en association sur l’autre allèle avec des mutations spéci- avec HSF de transmission autosomique dominante [11], puis dans 17 %
fiques du domaine C-terminal de la podocine, du fait d’une altération des familles d’une cohorte européenne [8], ce qui est supérieur à la pré-
des capacités de dimérisation de la protéine. Ces nouvelles données valence rapportée des mutations des autres gènes. L’âge à la découverte
modifient considérablement les risques de transmission de la maladie et de la protéinurie varie entre 5 et 44 ans et à l’insuffisance rénale termi-
le conseil génétique à prodiguer aux familles. nale entre 20 et 70 ans. Comme dans la plupart des maladies autoso-
miques dominantes, ces mutations ont une pénétrance incomplète et
une expressivité variable. Cependant, ce gène semble peu impliqué dans
TRPC6 et rôle de la voie les cas sporadiques de podocytopathie avec HSF (< 1 %). Les formines
sont des protéines ubiquitaires qui gouvernent différents phénomènes
de signalisation calcique cellulaires nécessitant le remodelage du cytosquelette d’actine tels que la
dans les podocytopathies polarité cellulaire, la morphogenèse cellulaire et tissulaire et la cytokinèse
[14]. INF2 appartient à la famille des diaphanous-related formins (DRF)
Les mutations du gène TRPC6 sont également responsables d’environ dont mDia1 est le fer de lance. INF2 contient les deux domaines
5 % des HSF autosomiques dominantes [27, 50, 57]. Les patients pré- d’homologie des formines (FH1 et FH2, impliqués respectivement dans
sentent une protéinurie néphrotique entre 30 et 50 ans et évoluent vers l’élongation, et la nucléation des filaments d’actine), ainsi que ceux des
l’insuffisance rénale terminale en 10 ans. Par ailleurs, l’expression podocy- DRF – le domaine DID (diaphanous inhibitory domain) et le domaine
DAD (diaphanous autoinhibitory domain) – qui jouent un rôle dans
m
taire de TRPC6 est augmentée dans des formes acquises de glomérulopa-
l’auto-inhibition de la protéine. Toutes les mutations rapportées d’INF2
co
thies et dans le modèle de néphropathie induite par la puromycine et
concernent des acides aminés très conservés du DID, suggérant son rôle
l.
corrèle à l’albuminurie [41]. TRPC6 (transient receptor potential) est un
canal cationique non sélectif, membre de la famille des TRP qui médient essentiel dans la fonction d’INF2. L’identification d’INF2 renforce le
ai
les influx de calcium intracellulaire et jouent un rôle prépondérant dans la rôle d’une régulation dynamique du cytosquelette d’actine dans le fonc-
gm
chimio- et la mécanosensation [15, 36]. TRPC6 interagit avec la podocine tionnement du podocyte.
r@
et la néphrine sur la plateforme de signalisation du diaphragme de fente
[50]. La podocine, dont l’homologue chez C. elegans, MEC-2, est un INF2 dans les podocytopathies
te
acteur crucial de la mécanosensation, et TRPC6 pourraient ainsi détecter le
avec maladie de Charcot-Marie-Tooth
ns
flux de filtration ou la pression hydrostatique dans les capillaires gloméru-
laires. Les podocytes seraient alors capables, par des remaniements de leur li
Depuis les années 1960, une prévalence accrue de néphropathies et en
ly
cytosquelette et par leurs propriétés contractiles, de contrebalancer les
particulier d’HSF a été rapportée chez des patients atteints de maladie de
forces intracapillaires [30]. Certaines mutations faux sens portées par les
ar
Charcot-Marie-Tooth, une neuropathie périphérique héréditaire fré-

patients engendrent un gain de fonction de la protéine en augmentant
ch
quente [37]. Cependant, le déterminisme moléculaire commun à ces

l’influx intracellulaire de calcium que génère le canal TRPC6 [50, 66].
deux entités nosologiques est longtemps resté inconnu. La formine INF2
Cette découverte a démontré de manière inattendue l’implication des voies
r
interagit avec la Rho-GTPase Cdc42 et la protéine de la myéline MAL

de signalisation du calcium dans la pathogénie du syndrome néphrotique.
pa
(myelin and lymphocyte protein), toutes deux impliquées dans la myélini-

sation et la maintenance de la myéline. Le gène INF2 était un bon can-
5
ACTN4 et l’implication didat pour rendre compte de l’association maladie de Charcot-Marie-

4.
Tooth et HSF. Dans une série de 16 familles présentant cette associa-

.2
du cytosquelette tion, 75 % de mutations de ce gène ont été identifiées par séquençage

52
direct [9]. À l’inverse, aucune mutation d’INF2 n’a été détectée chez des
dans les podocytopathies
3.
patients avec maladie de Charcot-Marie-Tooth sans atteinte rénale. Les

patients mutés avaient présenté une protéinurie entre 10 et 21 ans avec
19
Les mutations de ce gène, identifiées par le groupe de Pollak [33], sont des lésions de HSF non spécifiques sur les biopsies, et la maladie de
responsables d’environ 4 % des cas familiaux de HSF de transmission Charcot-Marie-Tooth de type intermédiaire (avec démyélinisation et
is
dominante [65]. Les patients développent une protéinurie dans la deu- réduction du nombre de fibres myélinisées) s’était déclarée à un âge
pu
xième décennie et évoluent vers l’insuffisance rénale terminale avant médian de 13 ans (5 à 28 ans). INF2 est exprimée dans les cellules de
de
50 ans [33, 47, 63, 65]. ACTN4 code pour l’α-actinine 4, protéine ubi- Schwann, et de façon plus discrète dans les axones. Ses mutations pertur-
quitaire en dehors du système nerveux central. Dans le podocyte, elle beraient la voie INF2-MAL-Cdc42 et ainsi la myélinisation et la mainte-
nt
relie entre eux les filaments d’actine des pédicelles [31] et les mutations nance de la myéline. Ces résultats prouvent l’existence de machineries
me
identifiées sont localisées dans le site de liaison à l’actine [65]. La plupart communes à deux cellules pourtant hautement différenciées, le podocyte
d’entre elles sont des mutations faux-sens suggérant un mécanisme « gain et la cellule de Schwann. Il est vivement recommandé de rechercher des
ge
de fonction ». Certaines mutations augmentent l’affinité de l’α-actinine pieds creux, une hyporéflexie et un déficit sensitivomoteur en « gants et
ar
4 pour l’actine et/ou altèrent sa localisation subcellulaire, l’α-actinine 4 en chaussettes » chez tous les patients suivis pour une HSF, et récipro-
ch
et l’actine formant des agrégats autour du noyau [33, 65]. Ces résultats quement de faire une analyse du sédiment urinaire chez les patients avec
ont souligné l’importance de l’intégrité du cytosquelette d’actine du maladie de Charcot-Marie-Tooth.
le
podocyte dans le fonctionnement du rein.

Te
ARHGAP24 et le rôle des GTPases

INF2 et rôle des formines
Par une approche gène-candidat, Akilesh et al. ont séquencé le gène
INF2 dans les HSF non syndromiques ARHGAP24 codant la protéine de régulation de l’actine Rho-GAP 24,
très exprimée dans le podocyte [1] chez 310 patients, et identifié une
En 2010, des mutations hétérozygotes du gène INF2 codant la for- mutation inhibitrice dans une famille avec HSF dans laquelle la mère
mine INF2 (inverted formin 2) ont été identifiées dans 12 % des familles était décédée d’insuffisance rénale terminale à l’âge de 29 ans, et les
GÉNÉTIQUE DES PODOCYTOPATHIES DE L’ADULTE 177
deux enfants avaient atteint le stade d’insuffisance rénale terminale res- tion initiale [2], 9 des 15 patients mutés avaient présenté protéinurie et
pectivement à 12 et 20 ans. Cette mutation concerne le domaine cata- HSF après l’âge de 13 ans. L’identification d’un déficit en coenzyme
lytique GAP de la protéine très conservé parmi les espèces. Ces résultats Q10 ou de mutations dans les gènes de sa biosynthèse revêt une impor-
suggèrent que d’autres protéines de régulation de l’actine exprimées tance clinique majeure puisqu’une supplémentation pharmacologique
dans le podocyte pourraient être impliquées dans les podocytopathies en coenzyme Q10 peut permettre d’améliorer certains symptômes neu-
héréditaires. rologiques [28, 42, 54], et même de diminuer la protéinurie lorsque la
néphropathie n’est pas à un stade trop avancé [28, 42].
ANLN et rôle des protéines Maladies lysosomales

du cycle cellulaire et podocytopathies
dans les podocytopathies Des mutations tronquantes homozygotes du gène SCARB2 (SCaven-
ger Receptor Class B, member 2) ont été associées au syndrome de myoclo-
Plus récemment, Gbadegesin et al. ont identifié par séquençage nus d’action-insuffisance rénale [3, 5], de transmission autosomique
d’exomes combiné avec des analyses de liaisons des mutations du gène récessive, caractérisé par une épilepsie myoclonique de l’adulte jeune
ANLN codant l’anilline dans deux familles avec HSF autosomique avec une HSF parfois de type collapsant. Les patients développent typi-
m
dominante [23]. Le phénotype était comparable à celui lié aux autres
co
quement entre 15 et 25 ans des symptômes neurologiques à type de
gènes avec développement d’une protéinurie entre 9 et 69 ans, évolution tremblement, de myclonus d’action et rarement de convulsion puis
l.
vers l’insuffisance rénale terminale entre 35 et 75 ans, et HSF sur les d’ataxie, alors que les fonctions cognitives supérieures sont préservées.
ai
biopsies rénales. L’anilline est une protéine de liaison aux filaments L’atteinte rénale est synchrone avec un âge médian à la découverte de la
d’actine nécessaire à la cytokinèse, et qui interagit avec la protéine du dia-
gm
SCARB2 code la protéine lysosomale LIMP-2, récepteur de la β-glucocé-
protéinurie de 19 ans, et progresse rapidement vers l’IRT en 5 ans [3, 5].
phragme de fente CD2AP et la formine mDia2 durant la division cellu-
r@
laire. Les auteurs ont montré l’expression de l’anilline dans le tubule rébrosidase [6], enzyme lysosomale déficiente dans la plupart des cas de
te
rénal chez le sujet sain, mais très faiblement dans le podocyte [23]. À
SCARB2 conduisent à un déficit enzymatique sévère de la β-glucocéré-
maladie de Gaucher [49]. Il a été montré que des mutations non-sens de
ns
l’inverse, sur les biopsies de patients avec HSF idiopathique, l’anilline est
surexprimée dans le podocyte. In vitro, les mutants d’anilline ont un brosidase dans les fibroblastes en culture, et une rétention de la β-gluco-
li
défaut de liaison à CD2AP et induisent une migration anormale des cérébrosidase dans le réticulum endoplasmique, mais pas dans les
ly
podocytes. Ces résultats supportent l’hypothèse selon laquelle une réen- leucocytes [3]. Cependant, rien n’est connu de l’activité de cette enzyme
ar
trée aberrante en division cellulaire des podocytes, cellules hautement dans le podocyte, ni des mécanismes physiopathologiques aboutissant à
différenciées, et leur dédifférenciation pourraient être des phénomènes
ch
la podocytopathie.
initiateurs du développement de lésions de HSF.
r
pa
Maladies métaboliques Apports du séquençage

à haut débit et redéfinition
5
et podocytopathies
4.
du phénotype lié à des gènes

.2
Maladies mitochondriales
52
connus
3.
et podocytopathies
19
Le séquençage à haut débit permet de séquencer en parallèle des mil-

Des anomalies qualitatives de l’ADN mitochondrial ont été associées liers de fragments (comparés à quelques-uns avec le séquençage clas-
is
au syndrome néphrotique, notamment chez l’adulte. Ainsi, la mutation sique), et de réaliser des analyses génétiques beaucoup plus rapides et
pu
m.3243A> G dans le gène tRNAleu responsable du syndrome MELAS moins coûteuses. Il est utile pour rechercher de nouveaux gènes, mais
(myopathie, encéphalopathie, acidose lactique et pseudo-épisodes vascu- aussi en diagnostic clinique pour tester plusieurs dizaines de gènes en
de
laires cérébraux) peut être associée à une podocytopathie avec HSF quasi même temps chez un patient. Il pose le problème de l’immensité des
exclusivement chez l’adulte [19, 24, 32] et doit être évoquée chez un données générées à analyser, et réserve des résultats surprenants.
nt
patient avec HSF, notamment en cas de diabète ou de surdité de trans-

me
mission maternelle [59]. Les gènes nucléaires dont les mutations

LMX1B et les podocytopathies
ge
conduisent à des podocytopathies codent pour des protéines impliquées

sans syndrome nail-patella
ar
dans la synthèse du coenzyme Q10 (COQ2, COQ6, PDSS2, ADCK4).

Le coenzyme Q10, ou ubiquinone, est un composant essentiel de la
ch
chaîne mitochondriale qui transfère les électrons des complexes I et II au Par une approche d’analyse de liaison couplée au séquençage d’exome
le
complexe III et un puissant antioxidant. Des déficits en coenzyme Q10 dans une large famille de HSF autosomique dominante débutant à l’âge
Te
ont été associés à des atteintes nerveuses centrales et systémiques et à des adulte et sans manifestation extrarénale, ni mutation d’INF2, d’ACTN4
cas de syndrome néphrotique [28, 54]. Le déficit en coenzyme Q10 et de TRPC6, une mutation de LMX1B a été identifiée [10]. Cela était
engendre au niveau rénal des lésions de HSF, une prolifération impor- tout à fait inattendu car les mutations de LMX1B sont responsables du
tante des mitochondries, surtout dans les cellules glomérulaires et en par- syndrome nail-patella, caractérisé par une dysplasie des rotules, ongles et
ticulier les podocytes, une activité réduite des complexes I+III et II+III épaules, et une HSF avec des lésions spécifiques de la membrane basale
de la chaîne respiratoire dans le rein, le foie et/ou le muscle, alors que glomérulaire en microscopie électronique [21]. Le séquençage du gène
celle de chaque complexe pris séparément est normale, et un taux effon- chez 74 autres familles a permis de retrouver une mutation du même
dré de coenzyme Q10 dans les fibroblastes. Parmi les gènes susmention- acide aminé (arginine 246) dans deux autres familles. Aucun des patients
nés, des mutations du gène ADCK4 ont récemment été identifiées chez index n’avait de dysplasie des rotules, ongles ou épaules, ni de corne
des patients avec une HSF, notamment à l’âge adulte. Dans la publica- iliaque, de glaucome ou de lésion de nail-patella sur les biopsies rénales
en microscopie électronique. LMX1B code pour un facteur de transcrip- codent les 2e et 3e domaines en doigt de zinc. Des études in vitro ont
tion à homéodomaine, essentiel durant le développement. Un modèle in montré que certaines de ces mutations induisent un changement
silico de LMX1B suggère que cet acide-aminé joue un rôle majeur dans conformationnel des domaines en doigt de zinc, conduisant à une alté-
l’interaction de l’homéodomaine de LMX1B et de l’ADN, et prédit que ration de leur liaison à l’ADN [38] ;
les deux mutations diminuent cette interaction. Ces résultats – le syndrome de Frasier (pseudohermaphrodisme masculin, suscep-
démontrent que la HSF isolée peut être due à des mutations dans des tibilité aux gonadoblastomes et HSF) [22]. Les patients 46,XY pré-
gènes également impliqués dans les formes syndromiques de la maladie, sentent des organes génitaux externes féminins avec des bandelettes
et soulignent la nécessité d’inclure ces gènes podocytaires dans toutes les ovariennes. Sur le plan rénal, la protéinurie apparaît entre 2 et 6 ans,
approches diagnostiques de séquençage à haut débit chez les patients est associée à une HSF sur la biopsie rénale, et aboutit progressivement
avec une HSF isolée. à une insuffisance rénale terminale à l’adolescence. Les mutations sont
là aussi le plus souvent de novo. Les mutations dans le site donneur
d’épissage de l’intron 9 de WT1 sont responsables du syndrome de Fra-
COL4A3/COL4A4 et les mutations sier et conduisent à un épissage alternatif avec un déséquilibre entre ses
du collagène dans les podocytopathies deux isoformes +KTS/-KTS dans la cellule [35] ;
– des scléroses mésangiales diffuses non syndromiques, ainsi que des
Le séquençage à haut débit a réservé d’autres résultats surprenants. Le HSF isolées ont également été attribuées à des mutations de WT1
groupe de Gbadegesin, en cherchant des mutations par séquençage [17] ;
m
co
d’exomes dans une fratrie de 3 filles adressées pour un syndrome néphro- – de façon inattendue, le séquençage à haut débit a permis de
tique familial avec HSF ayant débuté entre 8 et 13 ans, a identifié deux démontrer que des mutations de WT1 sont également responsables
l.
variants rares de COL4A3 [40]. Aucun autre variant ne ségrégeait avec la d’HSF autosomiques dominantes isolées chez l’adulte [26]. L’équipe
ai
maladie dans cette famille. Ces enfants avaient également une hématurie de Hildebrandt a montré qu’il existe deux pics de mutations de WT1
gm
codent les chaînes α3 et 4 du collagène 4 respectivement, dont les muta-
microscopique et deux avaient une hypoacousie. COL4A3 et COL4A4 dans les syndromes néphrotiques corticorésistants non syndromiques :
entre 4 et 12 mois, puis entre 18 et 25 ans [56]. Le conseil génétique
r@
tions sont responsables des syndromes d’Alport de transmission autoso- est essentiel chez ces patients car leurs enfants auront un risque sur
te
mique récessive ou dominante, et de la maladie des membranes basales deux de présenter un syndrome de Denys-Drash ou de Frasier.
ns
minces. Contrairement à la forme classique de l’enfant (85 % des cas),
liée à l’X, ces formes autosomiques (10 % des cas environ) surviennent li
PAX2 et les protéines
souvent plus tardivement et ont un phénotype plus variable. Les épisodes
ly
d’hématurie macroscopique et la surdité sont inconstants, et les patients du développement

ar
peuvent se présenter avec un tableau évocateur d’une HSF primitive. Les

ch
auteurs ont donc recherché des mutations de ces gènes par diverses tech-
niques de séquençage à haut débit chez 69 autres familles et trouvé un
Le séquençage à haut débit a également permis d’identifier des muta-
r
variant rare hétérozygote chez 6 d’entre elles, et deux variants distincts

pa
chez un autre patient. Ainsi, ces variants concernaient 10 % des familles tions causales hétérozygotes du gène PAX2 dans 7 familles d’HSF auto-
adressées pour HSF familiale, sans anomalie des membranes basales glo- somique dominante [4]. Les 24 patients atteints avaient une protéinurie
5
de débit variable, et une HSF sur la biopsie lorsqu’elle avait été réalisée
4.
mérulaires évocatrices de syndrome d’Alport en microscopie optique et

électronique. La plupart des patients hétérozygotes avaient présenté une (10 patients). L’âge de découverte de la maladie était de 8 à 68 ans, prin-
.2
protéinurie à l’âge adulte (2 à 65 ans). À noter néanmoins que tous les cipalement entre la 2e et la 4e décennie. Neuf patients avaient atteint le
52
stade d’insuffisance rénale terminale. PAX2 est un facteur de transcrip-

que le marquage des chaînes α du collagène 4 en immunofluorescence
patients chez qui l’information était disponible avaient une hématurie, et
tion exprimé dès les stades les plus précoces du développement rénal au
3.
sur les biopsies des patients n’avait pas été réalisé. Ces résultats suggèrent cours de la 4e semaine de gestation, et au même moment dans les vési-
19
l’intérêt de rechercher des mutations des gènes COL4A3 et COL4A4 cules otique et optique et dans le cerveau postérieur. Des mutations de ce
gène sont également responsables d’hypodysplasies rénales (congenital
is
dans les familles d’HSF, notamment en cas d’hématurie microscopique

et d’hypoacousie, qu’il convient de rechercher, ou en l’absence de muta- anomalies of the kidney and urinary tract [CAKUT]) et de syndromes
pu
tion dans les autres gènes connus. rein-colobome associant hypodysplasie rénale, anomalies oculaires de
de
type colobome rétinien notamment, et rarement hypoacousie modérée.

Dans la série de Barua et al. [4], l’échographie rénale de certains des
WT1 et les HSF de l’adulte
nt
patients avec mutation de PAX2 et HSF pouvait être normale ou révéler :

une hyperéchogénicité rénale, une dilatation pyélique, des petits reins,
me
Le gène WT1 (Wilm’s tumor 1) code une protéine en doigts de zinc, ou des diverticules caliciels. La majorité des patients n’avaient pas
ge
suppresseur de tumeur, qui joue également un rôle important dans le d’atteinte oculaire ni auditive et seule une des 7 familles avait un vrai
ar
développement rénal et gonadique [48, 51]. Son expression persiste dans syndrome rein-colobome diagnostiqué rétrospectivement. Les mutations
les podocytes dans le rein adulte et son intégrité est nécessaire au bon de PAX2 pourraient induire une HSF secondaire du fait d’une réduction
ch
fonctionnement de la barrière de filtration glomérulaire [43]. Des muta- néphronique, mais également des lésions podocytaires spécifiques en
le
tions hétérozygotes de WT1, le plus souvent de novo, sont associées à un dérégulant l’expression de certains de ses gènes cibles comme le facteur
Te
spectre varié de syndromes de transmission autosomique dominante [44] de transcription podocytaire WT1 [4].
connus chez l’enfant depuis les années 1960, et récemment identifiés
chez des patients adultes :
– le syndrome de Denys-Drash (sclérose mésangiale diffuse, pseu- TTC21B et les protéines du cil
dohermaphrodisme masculin et prédisposition aux néphroblastomes) dans les podocytopathies
[18, 20]. Le syndrome néphrotique peut être congénital ou précédé
d’une protéinurie isolée ne répondant pas à la corticothérapie. Il évolue Une stratégie d’analyse de liaison couplée au séquençage d’exome chez
vers l’insuffisance rénale terminale avant l’âge de 4 ans, et ne récidive deux familles consanguines composées de 3 patients chacune ayant pré-
pas après transplantation rénale [25]. Ce syndrome est lié à une muta- senté une protéinurie entre 9 et 23 ans avec une hypertension artérielle,
tion faux sens, généralement de novo, dans les exons 8 et 9 du gène qui une HSF et une insuffisance rénale terminale entre 15 et 32 ans a permis
GÉNÉTIQUE DES PODOCYTOPATHIES DE L’ADULTE 179
d’identifier la même mutation homozygote (p.P209L) du gène TTC21B permettant de tester tous les gènes responsables de podocytopathies et
[16]. Le séquençage direct de 37 autres familles non apparentées avec le seulement ceux-là sont actuellement développés. Cette technique a pu
même phénotype a détecté cette même mutation à l’état homozygote récemment identifier une cause monogénique chez près de 30 % des
chez 5 d’entre elles. Ces résultats étaient de nouveau tout à fait surpre- patients d’une large cohorte de 2 016 patients (1 783 familles) qui
nants car TTC21B code pour une protéine ciliaire et ses mutations avaient débuté leur syndrome néphrotique avant l’âge de 25 ans [56]. De
(notamment la p.P209L) sont responsables de néphronophtise, une façon attendue, la prévalence des mutations identifiées diminuait avec
néphrite tubulo-interstitielle chronique autosomique récessive apparte- l’âge et NPHS2 codant la podocine était le gène le plus fréquemment
nant à la famille des ciliopathies dont le phénotype clinicobiologique est muté après l’âge d’un an. Ces approches sont une aide considérable pour
très différent. En effet, la néphronophtise se caractérise par une polyuro- le diagnostic génétique dans les pathologies glomérulaires primitives.
polydipsie avec baisse du pouvoir de concentration des urines et perte de
sel urinaire. Le sédiment urinaire est normal, de même que la pression
artérielle jusqu’à un stade avancé d’insuffisance rénale. Les lésions histo- BIBLIOGRAPHIE
logiques associent des zones d’atrophie tubulaire avec épaississement des
1. Akilesh S, Suleiman H, Yu H, et al. Arhgap24 inactivates Rac1 in
membranes basales tubulaires, une fibrose interstitielle et des kystes cor-
mouse podocytes, and a mutant form is associated with familial focal
ticomédullaires. Les glomérules sont longtemps normaux. Aucun gène segmental glomerulosclerosis. J Clin Invest, 2011, 121 : 4127-37.
ciliaire n’avait été jusque-là impliqué dans une pathologie glomérulaire. 2. Ashraf S, Gee HY, Woerner S, et al. ADCK4 mutations promote ste-
À la lumière de ces résultats, les lames des patients avec mutation roid-resistant nephrotic syndrome through CoQ10 biosynthesis dis-
m
co
homozygote p.P209L de TTC21B ont été relues. En plus des lésions ruption. J Clin Invest, 2013, 123 : 5179-89.
d’HSF, ceux-ci présentaient des lésions tubulo-interstitielles identiques à 3. Balreira A, Gaspar P, Caiola D, et al. A nonsense mutation in the
l.
celles observées dans la néphronophtise. Inversement, en étudiant plus LIMP-2 gene associated with progressive myoclonic epilepsy and
ai
nephrotic syndrome. Hum Mol Genet, 2008, 17 : 2238-43.
précisément le phénotype des patients dont le diagnostic initial était une
4. Barua M, Stellacci E, Stella L, et al. Mutations in PAX2 associate with
gm
néphronophtise et qui portaient la mutation P209L de TTC21B à l’état adult-onset FSGS. J Am Soc Nephrol, 2014, 25 : 1942-53.
r@
homozygote, notre équipe a identifié 3 patients initialement suivis pour 5. Berkovic SF, Dibbens LM, Oshlack A, et al. Array-based gene disco-
néphronophtise qui avaient également une protéinurie glomérulaire non
te
very with three unrelated subjects shows SCARB2/LIMP-2 deficiency
néphrotique, une hypertension artérielle, et des lésions d’HSF initiale- causes myoclonus epilepsy and glomerulosclerosis. Am J Hum Genet,
ns
ment interprétées comme secondaires. Ces données suggèrent que cette 2008, 82 : 673-84.
mutation est responsable d’une nouvelle entité clinicopathologique asso- li6. Blanz J, Groth J, Zachos C, et al. Disease-causing mutations within
the lysosomal integral membrane protein type 2 (LIMP-2) reveal the
ly
ciant des atteintes primitives du tubule et du glomérule. Le produit du
nature of binding to its ligand beta-glucocerebrosidase. Hum Mol
gène TTC21B, IFT139 (intra-flagellar transport component A 139) est
ar
Genet, 2010, 19 : 563-72.

exprimé à la base du cil primaire dans les podocytes immatures de tissu 7. Boute N, Gribouval O, Roselli S, et al. NPHS2, encoding the
ch
fœtal humain et en culture cellulaire. À l’inverse, dans les podocytes dif- glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-
férenciés qui n’expriment plus de cil, IFT139 est relocalisée le long du resistant nephrotic syndrome. Nat Genet, 2000, 24 : 349-54.
r
réseau de microtubules. L’inactivation d’IFT139 dans des podocytes en

pa
8. Boyer O, Benoit G, Gribouval O, et al. Mutations in INF2 are a major

culture induit des défauts ciliaires et une désorganisation du cytosque- cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis. J Am
Soc Nephrol, 2011, 22 : 239-45.
5
lette. La mutation P209L, une mutation hypomorphe, induit peu de

4.
défauts ciliaires durant le développement, mais conduit à des anomalies 9. Boyer O, Nevo F, Plaisier E, et al. INF2 mutations in Charcot-Marie-
Tooth disease with glomerulopathy. N Engl J Med, 2011, 365 : 2377-
.2
du cytosquelette du podocyte mature, ce qui concorde avec un début 88.

tardif de la maladie. Ces résultats modifient notre compréhension des
52
10. Boyer O, Woerner S, Yang F, et al. LMX1B mutations cause heredi-

néphropathies héréditaires précédemment classifiées en tary FSGS without extrarenal involvement. J Am Soc Nephrol, 2013,
3.
« glomérulopathies primitives » ou « tubulopathies primitives » et 24 : 1216-22.

19
ouvrent un nouveau chapitre dans les manuels de néphrologie sur les 11. Brown EJ, Schlondorff JS, Becker DJ, et al. Mutations in the formin
pathologies « tubulo-glomérulaires primitives ». gene INF2 cause focal segmental glomerulosclerosis. Nat Genet, 2010,
is
42 : 72-6.
12. Buscher AK, Konrad M, Nagel M, et al. Mutations in podocyte genes
pu
Conclusion are a rare cause of primary FSGS associated with ESRD in

de
adult patients. Clin Nephrol, 2012, 78 : 47-53.

13. Caridi G, Bertelli R, Di Duca M, et al. Broadening the spectrum of
Ces dernières années, l’essor de la génétique a permis d’identifier de
nt
diseases related to podocin mutations. J Am Soc Nephrol, 2003, 14 :

nombreux gènes impliqués dans les podocytopathies héréditaires de 1278-86.
me
l’adulte et de l’enfant. Cependant, ceux-ci n’expliquent que la moitié des 14. Chesarone MA, DuPage AG, Goode BL. Unleashing formins to remo-
ge
cas familiaux pédiatriques, et même moins de 10 % dans les formes de del the actin and microtubule cytoskeletons. Nat Rev Mol Cell Biol,
2010, 11 : 62-74.
ar
l’adulte [12]. Ainsi, de nombreux gènes restent encore à identifier. La

généralisation des techniques de séquençage à haut débit devrait per- 15. Clapham DE TRP channels as cellular sensors. Nature, 2003, 426 :
ch
517-24.
mettre prochainement l’identification de nombreux nouveaux gènes.
le
16. Cong EH, Bizet AA, Boyer O, et al. A homozygous missense mutation
Cependant, face à cette escalade technologique et à l’ébullition autour in the ciliary gene TTC21B causes familial FSGS. J Am Soc Nephrol,
Te
des applications potentielles, il faut garder à l’esprit que le séquençage à 2014, 25 : 2435-43.
haut débit doit encore faire face à plusieurs limitations techniques mais 17. Denamur E, Bocquet N, Mougenot B, et al. Mother-to-child trans-
également éthiques : il produit des quantités très importantes de données mitted WT1 splice-site mutation is responsible for distinct glomerular
dont la gestion n’est pas totalement maîtrisée et encore moins automati- diseases. J Am Soc Nephrol, 1999, 10 : 2219-23.
sée. Cela peut conduire à des diagnostics présymptomatiques fortuits 18. Denys P, Malvaux P, Van Den Berghe H, et al. [Association of an ana-
d’autres maladies ou à l’identification de facteurs de risque de maladies tomo-pathological syndrome of male pseudohermaphroditism, Wilms’
tumor, parenchymatous nephropathy and XX/XY mosaicism]. Arch Fr
multigéniques comme le cancer, et de nombreuses questions restent en Pediatr, 1967, 24 : 729-39.
suspens quant à la conduite à tenir face à de telles découvertes. Des 19. Doleris LM, Hill GS, Chedin P, et al. Focal segmental glomeruloscle-
approches de séquençage d’exomes « ciblés » développées actuellement rosis associated with mitochondrial cytopathy. Kidney Int, 2000, 58 :
permettront de s’affranchir de ces questions éthiques. Ainsi, des panels 1851-8.
20. Drash A, Sherman F, Hartmann WH, et al. A syndrome of pseudoher- 44. Niaudet P, Gubler MC. WT1 and glomerular diseases. Pediatr
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GLOMÉRULONÉPHRITES 28
EXTRAMEMBRANEUSES
Karine Dahan, Pierre Ronco
Épidémiologie mulation de dépôts immuns sur le versant externe de la membrane basale

glomérulaire responsable de l’épaississement progressif de celle-ci [17].
La glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM) est une néphropa- Ces dépôts sont constitués d’IgG, principalement d’IgG4, d’antigènes,
m
thie glomérulaire décrite par David Jones en 1957 et caractérisée par un
co
épaississement de la membrane basale glomérulaire consécutif à des Tableau 28-I Étiologies des glomérulonéphrites extramembraneuses.
l.
dépôts granuleux d’immunoglobulines (Ig) et de complément sur le ver-
ai
sant externe de celle-ci (Figure 28-1). La GEM et la hyalinose segmen- Maladies auto-immunes
taire et focale sont actuellement les deux étiologies les plus fréquentes des – Lupus érythémateux disséminé
gm
syndromes néphrotiques de l’adulte, en dehors du diabète. La GEM est – Syndrome de Goujerot-Sjögren
r@
identifiée chez 7 à 20 % des patients dans les séries biopsiques [19, 29]. – Thyroïdite d’Hashimoto
te
L’incidence de la GEM reste néanmoins mal connue. Deux études ita- – Cirrhose biliaire primitive
liennes rapportent une incidence de 4,9 et 4,2 cas par million d’habitants – Sarcoïdose
ns
chez l’adulte qui la fait entrer dans les critères de définition des maladies Infections
rares. Elle touche préférentiellement les hommes avec un sex ratio de 2/1.
li – Hépatite B
ly
Un pic de fréquence est classiquement décrit entre 30 et 50 ans. – Hépatite C
– Syphilis
ar
Quatre-vingt pour cent des cas sont considérés comme « idiopa-

thiques », tandis que 20 % sont étiquetés « secondaires » car ils sur- – Lèpre
ch
viennent chez des patients ayant une infection (hépatite B, syphilis, etc.), – Filariose
– Paludisme
un lupus ou une maladie apparentée, un cancer, ou prenant des médica-
r
Médicaments
pa
ments (sels de métaux lourds, D-pénicillamine, etc.) (Tableau 28-I). Les

– Sels d’or
GEM idiopathiques sont généralement considérées comme des maladies – D pénicillamines
5
auto-immunes, alors que les formes secondaires impliqueraient des anti-

4.
– Captopril
gènes étrangers au glomérule, en particulier de nature virale ou tumorale. – Sels de mercure
.2
– AINS
52
Physiopathologie Néoplasies
3.
– Adénocarcinome (sein, poumon, prostate, côlon, estomac, pancréas, foie)

– Mélanome
19
La compréhension de la physiopathologie a nettement progressé

– Lymphome non hodgkinien
durant ces 15 dernières années [25]. La GEM se caractérise par l’accu-
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
Figure 28-1 Aspects morphologiques de la glomé-

rulopathie extramembraneuse. a) Dépôts granu-
leux d’IgG détectés par des anticorps anti-IgG,
localisés sur le versant externe des anses capil-
laires (astérisques). b) Ces dépôts paraissent
denses aux électrons en microscopie électro-
nique. Cap : lumière capillaire ; tête de flèche :
membrane basale glomérulaire ; astérisque :
dépôts immuns extramembraneux ; flèches :
podocytes « affaissés » sur la membrane basale.
dont certains ont été récemment identifiés, et du complexe d’attaque GEM « idiopathique ». Par la suite, plusieurs publications ont
membranaire du complément C5b-9. Pendant près de 50 ans, l’identifi- confirmé ces résultats avec une prévalence de séropositivité PLA2R
cation de l’antigène cible dans la GEM idiopathique est restée inachevée. fluctuant entre 50 et 80 % selon les populations étudiées [13, 23]. En
Le premier modèle animal a pourtant été réalisé dès 1959 par Heymann outre, la recherche de l’antigène PLA2R directement dans la biopsie
et al. [12]. Dans ce modèle, les rats immunisés, avec une préparation de peut permettre d’augmenter la sensibilité de la détection de l’auto-
la bordure en brosse des tubes contournés proximaux du rein, déve- immunisation anti-PLA2R au-delà de 80 %, et plus encore de porter
loppent une GEM très similaire à la maladie humaine. Les anticorps proce diagnostic de façon rétrospective en l’absence de sérum ou en cas de
duits reconnaissent un antigène présent non seulement dans la bordure prélèvement sérique tardif [28]. Par ailleurs, un consortium européen a
en brosse, mais aussi dans le glomérule à la surface des podocytes. L’auto- identifié les gènes de prédisposition de la GEM idiopathique chez les
antigène de la néphrite de Heymann a été identifié par Kerjaschki et Caucasiens européens en utilisant une approche reposant sur l’étude de
Farquhar au début des années 1980 [14] comme étant une protéine plus de 280 000 marqueurs individuels de polymorphisme (single
membranaire du podocyte, dénommée « mégaline ». Chez l’homme, la nucleotide polymorphism [SNP]) dans l’ensemble du génome, dénom-
mégaline est présente dans la bordure en brosse des tubes proximaux, mée étude pangénomique ou Genome Wide Association Study (GWAS).
mais elle n’est pas détectée dans le glomérule. La mégaline n’est donc pas Dans une analyse globale portant sur les 556 cas (398 hommes), les
l’antigène cible de la GEM humaine. auteurs ont identifié des allèles à deux loci différents, associés de façon
Le premier antigène cible identifié chez l’homme, 20 ans après la très significative à la GEM idiopathique. Le locus 2q24 sur le chromo-
caractérisation de la mégaline, est l’endopeptidase neutre (NEP). En some 2 contient le gène PLA2R1, qui code pour l’antigène cible majeur
m
effet, un premier cas de GEM néonatale a été décrit en 2002, consécutif (PLA2R) de la réponse auto-immune décrit ci-dessus. Le locus
co
à une immunisation maternofœtale dirigée contre l’endopeptidase 6p21 sur le chromosome 6 contient le gène HLA-DQA1 codant pour
l.
neutre présente à la surface des podocytes, la mère de l’enfant présentant un antigène de classe II du complexe HLA des antigènes leucocytaires
ai
un déficit constitutionnel en endopeptidase neutre [8]. Cette observa- humains, associé à l’induction de la réponse immune (présentation de
gm
tion comparable à la maladie Rhésus constitua la preuve que, chez l’antigène). Le risque relatif de développer une GEM idiopathique en
l’homme, comme chez l’animal, le podocyte représente un réservoir de cas d’homozygotie pour les deux allèles de prédisposition est de 78,5
r@
cible antigénique pour la formation des dépôts extramembraneux. Néan- (34,6–178,2, intervalle de confiance [IC] 95 %) [6].
te
moins, le déficit en NEP est exceptionnel (5 familles identifiées), et
ns
l’endopeptidase neutre, comme la mégaline, ne semble pas être impli-
quée dans la GEM idiopathique. Une publication nord-américaine en Présentation et évolution
li
2009 identifia pour la première fois un antigène cible impliqué dans
de la glomérulonéphrite
ly
l’auto-immunisation responsable de la GEM idiopathique chez l’adulte

ar
[1]. En effet, dans ce travail portant sur 37 patients présentant une GEM
extramembraneuse idiopathique
ch
idiopathique, 70 % des cas avaient des anticorps dirigés contre un anti-
gène podocytaire, le récepteur de type M de la phospholipase A2. Ces
Les patients atteints d’une GEM se présentent initialement avec un
r
résultats suggèrent que comme dans la néphrite de Heymann et la GEM

pa
allo-immune néonatale, les dépôts extramembraneux des GEM « idiopa- tableau de néphropathie glomérulaire non proliférative. La protéinurie
thiques » sont formés in situ à la suite de la fixation des anticorps anti- glomérulaire habituellement non sélective est le signe le plus constant, et
5
PLA2R sur l’antigène présenté à la surface des podocytes (Figure 28-2). 70 à 80 % des malades présentent un véritable syndrome néphrotique.
4.
La démonstration définitive de l’implication des anticorps anti-PLA2R Une hématurie microscopique de faible débit est présente dans 30 % à
.2
dans la pathogénie de la maladie nécessiterait le transfert de la maladie 50 % des cas. Une hypertension artérielle et un certain degré d’insuffi-
52
par le sérum injecté à des primates, PLA2R n’étant pas détecté dans les sance rénale sont présents chez 30 % des patients au moment du diag-
nostic [9, 18].
3.
glomérules murins et de lapin.

Quoi qu’il en soit, la découverte des anticorps anti-PLA2R repré- L’évolution des patients suivis pour une GEM peut être extrêmement
19
sente un progrès majeur dans la prise en charge des patients ayant une variable. En effet, certains patients vont présenter spontanément une
rémission complète ou partielle de la protéinurie, d’autres une protéinu-
is
rie persistante de rang néphrotique et vont évoluer progressivement vers

pu
l’insuffisance rénale terminale (IRT). Les facteurs de mauvais pronostic

associés au développement d’une IRT sont : le débit de protéinurie
de
supérieure à 5 g/24 heures, une protéinurie tubulaire associée, l’exis-

nt
tence d’une insuffisance rénale au moment du diagnostic, le sexe mas-

culin et la présence d’une fibrose interstitielle importante sur la biopsie.
me
Finalement, environ 5 à 20 % des malades présentent une rémission

ge
complète de la maladie à 10 ans, 25 à 50 % des patients une rémission

ar
partielle, avec une ou plusieurs rechutes de la maladie, et 10 à 25 % une

IRT [15, 27, 30].
ch
Par ailleurs, cette pathologie est également associée à un certain

le
nombre de complications liées à la sévérité du syndrome néphrotique,

Te
Figure 28-2 Mécanisme de formation des dépôts extramembraneux. Les telles qu’une dyslipidémie sévère, une hypogammaglobulinémie et sur-
anticorps antimégaline (rat), anti-EPN ou anti-PLA2R1 (homme) tra- tout une majoration du risque thrombo-embolique. Ainsi, le risque de
versent l’endothélium fenestré et la membrane basale glomérulaire développer une maladie thrombo-embolique lors d’un syndrome
(MBG), et atteignent leur cible antigénique (ronds bleus) à la surface des néphrotique est environ 8 fois plus important que dans la population
podocytes. La fixation de l’anticorps entraîne une redistribution de l’anti- générale. En effet, l’incidence de la maladie thrombo-embolique est
gène (clustering) suivie du relargage des complexes immuns qui adhèrent d’environ 25 % chez l’adulte présentant un syndrome néphrotique et
à des composants de la MBG. Les complexes immuns augmentent en taille peut monter jusqu’à 37 % chez les patients avec glomérulonéphrite
et activent le complément, induisant une cascade d’événements qui aug- membraneuse. La majeure partie des événements thrombo-emboliques
mentent la perméabilité de la paroi capillaire aux protéines et provoquent ont lieu dans les six premiers mois suivant le diagnostic de syndrome
l’apparition d’un syndrome néphrotique. néphrotique.
GLOMÉRULONÉPHRITES EXTRAMEMBRANEUSES 183
Bilan étiologique et utilisation mercialisés, il est très probable que la surveillance du taux des anticorps
permettra à l’avenir de définir les indications thérapeutiques sur la base
de la sérologie PLA2R de l’activité immunologique de la maladie.
dans la pratique clinique

Traitements
Les formes secondaires représentent environ 20 % des cas de GEM et
n’ont pas, en général, de signes histologiques qui permettent de les diffé- Malgré de nombreuses études et en raison de la survenue de 30 % de
rencier des formes idiopathiques (en dehors de petits foyers de proliféra- rémissions spontanées, l’intérêt des traitements spécifiques des GEM
tion endocapillaire ou de dépôts glomérulaires de C1q ou idiopathiques reste très débattu. Il est d’ailleurs bien admis qu’en raison
extraglomérulaires d’IgG évocateurs d’une étiologie lupique). Il est de ces rémissions spontanées fréquentes, les traitements spécifiques ne
important d’identifier les GEM paranéoplasiques, plus fréquentes chez doivent pas être introduits avant 6 mois voire 1 an d’évolution de la
les patients de plus de 60 ans. Certains signes histologiques peuvent être maladie, sauf en cas de dégradation rapide de la fonction rénale [2]. En
suggestifs de ce diagnostic. En effet, ces GEM paranéoplasiques sont effet, la majorité des auteurs préconisent un traitement antiprotéinu-
assez souvent le siège d’une glomérulite, et la présence de plus de 8 cel- rique non spécifique de première intention. Ce traitement antiprotéinu-
lules inflammatoires, notamment polynucléaires neutrophiles dans les rique comporte la prescription d’un traitement bloqueur du système
capillaires glomérulaires, doit faire rechercher, en l’absence de thrombose rénine-angiotensine à la dose maximale efficace, d’un traitement diuré-
m
des veines rénales, une cause tumorale associée [9]. La répartition des tique, d’un traitement hypolipémiant par statine et d’un traitement anti-
co
sous-classes d’immunoglobulines en immunofluorescence peut égale- coagulant efficace en cas de complication thrombo-embolique associée à
l.
ment aider à discriminer les formes primitives des formes secondaires, la maladie et/ou d’une hypoalbuminémie inférieure à 20 g/l ou 25 g/l.
ai
avec une prédominance de dépôts d’IgG4 dans les formes idiopathiques Cependant, le principal facteur pronostique d’évolution vers une IRT
gm
et la prédominance de dépôts d’IgG1 et IgG2 dans les formes secon- étant l’existence d’une protéinurie de fort débit (supérieure à 5 g/
daires, en particulier paranéoplasiques [18]. Par ailleurs, bien que le rôle 24 heures) pendant plus de 6 mois, il semble légitime de proposer un
r@
exact de PLA2R dans la pathogénie des GEM « idiopathiques » reste traitement spécifique à des patients présentant ces caractéristiques péjo-
te
inconnu, la présence dans la circulation d’anticorps anti-PLA2R est hau- ratives [5, 11]. Ainsi, plusieurs thérapeutiques ont successivement été
ns
tement spécifique des GEM « idiopathiques ». Une prévalence faible de évaluées. L’efficacité de traitement par corticoïdes seuls semble mineure
ces anticorps a été observée dans les formes secondaires de GEM ; cepen- [4]. En revanche, des études prospectives randomisées initiées par le
li
dant, on ne peut pas exclure une coïncidence dans ces cas. Les patients groupe de Ponticelli ont montré que l’adjonction d’immunosuppres-
ly
ayant d’autres causes de syndrome néphrotique, de maladie auto- seurs de type alkylant (chloraminophène ou cyclophosphamide) apporte
ar
immune ou les sujets normaux n’ont pas de taux détectable d’anticorps une amélioration significative (p = 0,0001) du pronostic rénal. Elle per-
ch
anti-PLA2R, si bien que leur présence, ou celle de l’antigène PLA2R mettrait d’obtenir une rémission du syndrome néphrotique à un an chez
dans les dépôts extramembraneux (Figure 28-3), peut être considérée 60 % des patients et aurait un effet protecteur sur la fonction rénale à
r
comme absolument spécifique du diagnostic de GEM [27]. Dans cer- long terme (10 % d’IRT à 10 ans contre 40 % dans le groupe non traité)
pa
tains cas (patient en mauvais état général, rein unique, complication [20, 21]. Cependant, ces résultats ont ensuite été battus en brèche par le
thrombo-embolique récente), la détection des anticorps anti-PLA2R groupe de Remuzzi, qui a mis en évidence des taux de réponses compa-
5
4.
peut dispenser de la biopsie rénale. rables avec un traitement néphroprotecteur seul [27]. L’association cor-
La sérologie PLA2R semble intéressante pour le diagnostic de la mala- ticoïdes/alkylants reste par ailleurs discutable, en raison de sa toxicité
.2
die, mais également pour le suivi de celle-ci et la prise de décision théra- potentielle. En effet, dans les séries publiées, plusieurs effets indésirables
52
peutique. Plusieurs études indiquent que les anticorps anti-PLA2R sont sévères sont décrits tels que des neutropénies, des infections, des syn-
3.
corrélés à l’activité de la maladie, car ils disparaissent en cas de rémission dromes cushingoïdes et des néoplasies.
spontanée ou induite par le traitement et réapparaissent en cas de Par la suite, les anticalcineurines, comme la ciclosporine ou plus
19
rechute. Étant donné que des tests immunologiques de détection de ces récemment le tacrolimus ont été utilisés et ont montré une efficacité
anticorps par immunofluorescence et par ELISA sont maintenant com- significative (70 à 80 % de rémissions partielles ou complètes) avec une
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
Figure 28-3 Diagnostic de GEM. a) Immunohistochimie, grossissement ×100 : présence de dépôts granuleux
braneux de PLA2R ×250.

extramembraneux de PLA2R. b) Examen en immunofluorescence : présence de dépôts granuleux extramem-
bonne tolérance, mais le taux de récidive à l’arrêt du traitement est de BIBLIOGRAPHIE

plus de 50 % [4, 22].
1. Beck LH, Bonegio RG, Lambeau G, et al. M-type phospholipase A2
Le mycophénolate mofétil n’a pas fait l’objet d’étude extensive et les receptor as target antigen in idiopathic MN. N Engl J Med, 2009,
résultats publiés concernant ce type de traitement ne sont pas totalement 361 : 11-21.
convaincants [16]. 2. Cattran D. Management of membranous nephropathy : when and
Les données cliniques sont partielles quant à l’effet thérapeutique du what for treatment. J Am Soc Nephrol, 2005, 16(5) : 1188-94.
rituximab dans cette maladie. L’équipe de Remuzzi a montré dans une 3. Cattran DC, Delmore T, Roscoe J, et al. A randomized controlled trial
étude de cas que le traitement par rituximab seul (375 mg/m2/semaine, of prednisone in patients with idiopathic membranous nephropathy.
4 semaines) de 8 patients atteints de GEM idiopathique compliquée de N Engl J Med, 1989, 320(4) : 210-5.
4. Cattran DC, Greenwood C, Ritchie S, et al. A controlled trial of
syndrome néphrotique persistant depuis au moins 6 mois (protéinurie cyclosporine in patients with progressive membranous nephropathy.
> 3,5 g/j, protéinurie moyenne : 8,2 g/jour, depuis 13 à 49 mois malgré Canadian Glomerulonephritis Study Group. Kidney Int, 1995, 47(4) :
un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion [IEC]) était asso- 1130-5.
cié à l’obtention d’une rémission chez deux tiers des patients à 6 mois 5. Cattran DC, Pei Y, Greenwood CM, et al. Validation of a predictive
[24]. Par la suite, cette même équipe a confirmé ces résultats à 12 mois model of idiopathic membranous nephropathy : its clinical and
puis sur un effectif plus grand (n = 36) en réduisant les doses de rituxi- research implications. Kidney Int, 1997, 51(3) : 901-7.
mab à une, voire deux perfusions IV à J1 et J8 à la dose de 375 mg/m2, 6. Coenen MJ, Hofstra JM, Debiec H, et al. Phospholipase A2 receptor
permettant ainsi une importante réduction des coûts de traitement (PLA2R1) sequence variants in idiopathic membranous nephropathy.
m
J Am Soc Nephrol, 2013, 24(4) : 677-83.
co
(3770,9 euros dans ce protocole contre 13 977,6 euros dans le protocole 7. Cravedi P, Ruggenenti P, Sghirlanzoni MC, Remuzzi G. Titrating
antérieur avec 4 injections) [7]. Dix ans plus tard, ces auteurs ont décrit
l.
rituximab to circulating B cells to optimize lymphocytolytic therapy in
l’évolution de 100 patients traités par du rituximab avec un taux de idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2007,
ai
rémission tout à fait encourageant de 65 % compte tenu du fait qu’il a 2(5) : 932-7.
gm
été observé chez des patients ayant un syndrome néphrotique résistant au 8. Debiec H, Guigonis V, Mougenot B, Ronco P. Antenatal membranous
traitement antiprotéinurique (suivi médian de 29 mois) [26]. Des résul- glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies. N Engl J
r@
tats similaires ont été rapportés dès 2008 dans une étude nord-améri- Med, 2002, 346 : 2053-60.
te
9. Donadio JV Jr, Torres VE, Velosa JA, et al. Idiopathic membranous
caine [10]. Dans ces différentes publications, la tolérance au rituximab
nephropathy : the natural history of untreated patients. Kidney Int,
ns
semble tout à fait satisfaisante. En effet, aucun effet indésirable sévère 1988, 33(3) : 708-15.
justifiant l’arrêt du traitement n’a été signalé. li
10. Fervenza FC, Cosio FG, Erickson SB, et al. Rituximab treatment of idio-
En conclusion, le traitement par alkylants et corticoïdes est actuelle-
ly
pathic membranous nephropathy. Kidney Int, 2008, 73(1) : 117-25.
ment le traitement spécifique de référence de la GEM, mais reste peu 11. Glassock RJ. The treatment of idiopathic membranous nephropathy :
ar
prescrit en raison de sa toxicité potentielle. De plus, plusieurs méta-ana- a dilemma or a conundrum ? Am J Kidney Dis, 2004, 44(3) : 562-6.
ch
lyses n’ont pas montré de bénéfice significatif en termes de fonction 12. Heymann W, Hackel DB, Harwood S, et al. Production of nephrotic
syndrome in rats by Freund’s adjuvants and rat kidney suspension.
rénale à moyen et long terme. Le traitement par anticalcineurines est une
r
Proc Soc Exp Biol Med, 1959, 100 : 660-4.

alternative intéressante, sous réserve d’une surveillance régulière des taux
pa
13. Hoxha E, Kneißler U, Stege G, et al. Enhanced expression of the M-type

résiduels pour prévenir une éventuelle néphrotoxicité. Enfin, le rituxi- phospholipase A2 receptor in glomeruli correlates with serum receptor
mab, à l’étude actuellement dans un essai randomisé français comparant
5
antibodies in primary membranous nephropathy. Kidney Int, 2012,

4.
le traitement antiprotéinurique seul à la combinaison de ce traitement au 82(7) : 797-804.

rituximab, pourrait représenter une alternative efficace et bien tolérée. 14. Kerjaschki D, Farquhar MG. Immunocytochemical localization of the
.2
De plus, l’évaluation régulière du taux d’anticorps anti-PLA2R apparaît Heymann nephritis antigen (gp330) in glomerular epithelial cells of
52
déjà comme une pratique de grande valeur pour décider d’instaurer, de normal Lewis rats. J Exp Med, 1983, 157 : 667-86.
3.
15. . Lefaucheur C, Stengel B, Nochy D, et al. GN-PROGRESS Study

poursuivre ou de modifier le traitement immunosuppresseur chez les
Group. Membranous nephropathy and cancer : Epidemiologic evi-
19
malades présentant une activité immunologique persistante. Elle per- dence and determinants of high-risk cancer association. Kidney Int,
mettra de limiter le risque de surexposition aux immunosuppresseurs 2006, 70(8) : 1510-7.
is
chez les malades contrôlés sur le plan immunologique. 16. Miller G, Zimmerman R 3rd, Radhakrishnan J, Appel G. Use of
mycophenolate mofetil in resistant membranous nephropathy. Am J
pu
En résumé, on peut considérer que le traitement des GEM idiopa-

thiques est le suivant. Kidney Dis, 2000, 36(2) : 250-6.
de
1. Un traitement conventionnel non immunosuppresseur (antiprotéi- 17. Komatsuda A, Masai R, Ohtani H, et al. Monoclonal immunoglobu-
lin deposition disease associated with membranousfeatures.Nephrol
nurique et antihypertenseur par blocage du système rénine-angiotensine
nt
Dial Transplant, 2008, 23(12) : 3888-94.

(IEC ou ARAII), hypolipémiant par statine) est nécessaire pour tous les 18. Noel LH, Zanetti M, Droz D, Barbanel C. Long-term prognosis of
me
patients ayant une protéinurie. Un traitement anticoagulant efficace ou idiopathic membranous glomerulonephritis. Study of 116
ge
préventif est nécessaire en cas d’hypoalbuminémie sévère (< 20 g/l). untreated patients. Am J Med, 1979, 66(1) : 82-90.
ar
2. Les patients asymptomatiques avec une protéinurie de moins de 19. Polito MG, de Moura LA, Kirsztajn GM. An overview on frequency of
3,5 g/24 heures ou moins de 350 mg/mmol de créatininurie ne sont pas renal biopsy diagnosis in Brazil : clinical and pathological patterns
ch
traités par immunosuppresseurs. based on 9617 native kidney biopsies. Nephrol Dial Transplant, 2010,
le
25(2) : 490-6.
3. Le traitement des patients ayant une protéinurie persistante pen- 20. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. A randomized trial of
Te
dant plus de 6 mois, d’au moins 3,5 g/24 heures ou d’au moins 350 mg/ methylprednisolone and chlorambucil in idiopathic membranous
mmol de créatininurie et/ou une insuffisance rénale évolutive ne fait pas nephropathy. N Engl J Med, 1989, 320(1) : 8-13.
l’objet d’un consensus. Néanmoins, compte tenu du risque de dévelop- 21. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. A 10-year follow-up of a
per une IRT, un traitement immunosuppresseur semble légitime. L’asso- randomized study with methylprednisolone and chlorambucil in
ciation d’alkylant et de corticoïde est le seul traitement ayant prouvé son membranous nephropathy. Kidney Int, 1995, 48(5) : 1600-4.
efficacité à plusieurs années en termes de prévention de l’IRT. Cepen- 22. Praga M, Barrio V, Juárez GF, Luño J. Grupo Español de Estudio de
la Nefropatía Membranosa. Tacrolimus monotherapy in membranous
dant, le rituximab pourrait représenter une première ligne thérapeutique nephropathy : a randomized controlled trial. Kidney Int, 2007, 71(9) :
avantageuse et moins toxique chez les patients, avec par la suite la possi- 924-30.
bilité de modifier le traitement en fonction de la réponse immunolo- 23. . Qin W, Beck L, Zeng C, et al. Anti-phospholipase A2 receptor antibody
gique, c’est-à-dire l’évolution du taux d’anticorps anti-PLA2R. in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol, 2011, 22(6) : 1137-43.
GLOMÉRULONÉPHRITES EXTRAMEMBRANEUSES 185
24. Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M, et al. Rituximab for idiopathic 28. Svobodova B, Honsova E, Ronco P, et al. Kidney biopsy is a sensitive
membranous nephropathy. Lancet, 2002, 360(9337) : 923-4. tool for retrospective diagnosis of PLA2R-related membranous
25. Ronco P, Debiec H. Pathogenesis of membranous nephropathy : recent nephropathy. Nephrol Dial Transplant, 2013, 28(7) : 1839-44.
advances and future challenges. Nat Rev Nephrol, 2012, 8(4) : 203-13. 29. Swaminathan S, Leung N, Lager DJ, et al. Changing incidence of
26. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, et al. Rituximab in idiopathic glomerular disease in Olmsted County, Minnesota : a 30-year renal
membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol, 2012, 23(8) : 1416-25. biopsy study. Clin J Am Soc Nephrol, 2006, 1(3) : 483-7.
27. Schieppati A, Mosconi L, Perna A, et al. Prognosis of untreated patients 30. Zucchelli P, Ponticelli C, Cagnoli L, Passerini P. Long-term outcome
with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med, 1993, of idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome.
329(2) : 85-9. Nephrol Dial Transplant, 1987, 2(2) : 73-8.
m
co
l.
ai
gm
r@
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ar
ch
r
pa
5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
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ch
le
Te
29 GLOMÉRULONÉPHRITES
MEMBRANOPROLIFÉRATIVES,
GLOMÉRULONÉPHRITES
CRYOGLOBULINÉMIQUES
ET GLOMÉRULOPATHIES
À DÉPÔTS DE C3
m
co
l.
Sophie Chauvet
ai
gm
r@
te
ns
Introduction mésangiale responsable d’une interposition mésangiale avec images en
doubles contours et par un épaississement des parois capillaires lié à la
li
présence de dépôts [13]. Les lésions élémentaires de GNMP peuvent être
ly
Les glomérulonéphrites membranoprolifératives (GNMP) regroupent
associées à d’autres types de lésions en microscopie optique permettant
un ensemble de pathologies glomérulaires rares, primitives ou secon-
ar
de distinguer des variantes histologiques comme les formes lobulaires

daires, présentant des caractéristiques histologiques communes et rele-
ch
caractérisées par une hypertrophie majeure de la matrice mésangiale res-

vant de mécanismes physiopathologiques impliquant une activation du
ponsable de la formation de véritable nodules éosinophiles, PAS positifs.
complément [13, 29]. Au cours de ces dernières années, la classification
r
Ces formes lobulaires n’ont toutefois aucun rapport avec la sévérité ou le

pa
histologique, historique, des GNMP, en GNMP de type I, II ou III, a

stade évolutif de la maladie. En revanche, les GNMP avec croissants sont
fait peu à peu place à une nouvelle classification, qui tient compte davan-
associées à un pronostic rénal plus sévère. Les formes focales de GNMP
5
tage des mécanismes physiopathologiques sous-jacents. Cette nouvelle

4.
seraient, quant à elles, davantage associées à une pathologie hépatique

classification permet de différencier d’une part les GNMP à complexes
sous-jacente [22].
.2
immuns, comme la GN cryoglobulinémique, associées à une activation

initiale du complément par la voie classique, et d’autre part les gloméru- La classification historique des GNMP, décrite il y a plus de 40 ans
52
lopathies à dépôts prédominants de C3 dont la physiopathologie relève maintenant, distinguait les GNMP en types I, II et III en fonction de la
3.
d’une activation du complément par la voie alterne. La mise en évidence nature et la localisation des dépôts en immunofluorescence et en micros-
19
d’une GNMP impose la réalisation d’un bilan étiologique exhaustif en copie électronique [13, 29].
raison de la diversité des causes potentielles sous-jacentes. Leur prise en La GNMP de type I est caractérisée par des dépôts sous-endothéliaux et
is
charge fait appel au traitement d’une pathologie plus générale sous- mésangiaux, parfois extramembraneux, constitués de C1q, C3 et
d’immunoglobulines polyclonales, et est associée biologiquement à une
pu
jacente, éventuellement identifiée, et dans les formes primitives, aux

immunosuppresseurs, qui permettent de jouer sur la composante inflam- activation du complément par la voie classique en rapport avec la pré-
de
matoire des lésions rénales. Leur pronostic reste péjoratif avec une sence de complexes immuns (CI).
La GNMP de type II ou glomérulonéphrite à dépôts denses (GN-DD),
nt
médiane de survie dépassant rarement les 10 ans.

décrite pour la première fois en 1962 par Berger et Galle, est caractéri-
me
sée en immunofluorescence par des dépôts intramembraneux de C3

Les GNMP : vers une nouvelle
ge
dont l’aspect très dense aux électrons est caractéristique en microscopie

électronique [1]. Biologiquement, la GNMP de type II est associée à
ar
classification une activation du complément par la voie alterne en rapport avec des
ch
anomalies acquises ou constitutionnelles des protéines de cette voie

le
Les GNMP regroupent un ensemble de glomérulopathies rares, tou- d’activation.

Te
chant essentiellement l’enfant et l’adulte jeune, et de présentation cli- La GNMP de type III est caractérisée par la présence de dépôts mésan-
nique très hétérogène. Elles se manifestent le plus souvent par un giaux, sous-endothéliaux, intramembraneux et extramembraneux asso-
syndrome néphrotique impur, avec insuffisance rénale dans 40 % des ciés à des altérations complexes de la membrane basale glomérulaire. En
cas, plus rarement, par un tableau de glomérulonéphrite rapidement pro- immunofluorescence, les dépôts fixent le sérum anti-C3, anti-C1q et
gressive. Elles peuvent aussi être diagnostiquées au cours du bilan d’une antigammaglobulines. Elle est le plus souvent considérée comme un
protéinurie/hématurie/hypertension artérielle (HTA) de découverte for- variant histologique des GNMP de type I.
tuite [13, 24, 32]. L’amélioration récente de la compréhension des mécanismes physiopa-
Sur le plan histologique, les GNMP répondent à des critères com- thologiques impliqués dans la survenue de ces glomérulopathies, en parti-
muns. Elles sont caractérisées en microscopie optique par la présence culier le rôle de l’activation de la voie classique ou de la voie alterne, a
d’une hypertrophie de la matrice mésangiale, d’une hypercellularité conduit peu à peu à l’émergence d’une nouvelle classification fondée
GLOMÉRULONÉPHRITES MEMBRANOPROLIFÉRATIVES, GLOMÉRULONÉPHRITES CRYOGLOBULINÉMIQUES… 187
davantage sur des critères physiopathologiques qu’histologiques [9]. Cette notamment, le rôle du complément est primordial. Il a pu être démontré
classification permet de distinguer au sein de ces « glomérulopathies com- une activation initiale de la VC suivie d’une auto-amplification de la voie
plément médiées », d’une part les glomérulonéphrites à complexes alterne. La présence de CI dans le mésangium et les espaces sous-endo-
immuns, dont les mécanismes physiopathologiques relèvent d’une activa- théliaux déclencherait l’activation du complément et la libération de
tion du complément par la voie classique et, d’autre part, les glomérulopa- cytokines, comme le C5a, responsables de l’afflux de cellules de l’inflam-
thies à dépôts de C3, au cours desquelles l’implication d’un défaut de mation et de la prolifération des cellules mésangiales et endothéliales.
régulation de la voie alterne est maintenant bien démontrée [26]. Bien que le trigger initial implique une activation du complément par la
VC, la VA semble jouer un rôle important dans la constitution des
lésions rénales. Il existe en effet une auto-amplification secondaire de la
Aspects physiopathologiques : VA et il a pu être démontré que le blocage du complément, en particulier
de la VA, est associé à une diminution des lésions rénales [30].
la GNMP, une pathologie Les mécanismes physiopathologiques restent toutefois incomplète-
complément médiée ment élucidés car tous les patients ayant des complexes immuns circu-
lants (CIC) ne développent pas une GNMP à CI, ce qui suggère
l’implication d’autre(s) facteur(s) dans l’apparition des lésions rénales
Système du complément (taille des CI, nature de l’antigène, caractéristiques physicochimiques des
immunoglobulines, capacité d’épuration des CIC par le système réti-
m
Élément essentiel de l’immunité innée, le système du complément
co
joue un rôle crucial dans la défense antibactérienne et l’homéostasie cel- culo-endothélial, facteurs glomérulaires locaux, etc.).
l.
lulaire. Il peut être activée par trois voies différentes, la voie classique
Mécanismes physiopathologiques
ai
(VC), la voie des lectines et la voie alterne (VA). La VC est activée en
présence de complexes immuns circulant par fixation du C1q au
gm
fragment Fc des Ig complexées. La voie des lectines est activée, elle, en au cours des glomérulopathies
r@
présence de surfaces carbohydratées spécifiques de micro-organismes.
à dépôts de C3
te
Contrairement à ces deux voies d’activation, la VA a la particularité
d’être en permanence activée par hydrolyse spontanée de C3, puis auto-
ns
Au cours des glomérulopathies à dépôts de C3, en revanche, il existe
amplifiée en présence d’une surface activatrice comme une bactérie ou dans 45 à 80 % des cas une diminution isolée du C3 plasmatique
li
une surface cellulaire apoptonécrotique. En revanche, en l’absence d’une témoin d’une activation de la VA du complément. L’implication de
ly
surface activatrice, un système de régulation complexe permet de limiter cette voie d’activation dans la physiopathologie des glomérulopathies à
ar
l’auto-amplification de la VA dans la circulation sanguine ou à la surface dépôts de C3 est maintenant bien documentée et tient en grande partie
des cellules endothéliales de l’hôte. La régulation physiologique de la VA
ch
des données obtenues à partir des modèles expérimentaux. Deux

du complément est assurée par différentes protéines régulatrices, modèles animaux ont été développés : des porcs « Norvégiens
membranaires ou solubles. Le facteur H (FH), le facteur I (FI) et la
r
Yorkshire » présentant un déficit complet en FH et des souris transgé-

pa
membrane cofactor protein (MCP ou CD46) sont les principales protéines niques invalidées pour le gène codant pour le FH (souris cfh-/-). Dans
impliquées dans cette régulation [19]. le modèle murin, l’absence de lésion inflammatoire et de dépôt de C3
5
4.
en cas de déficit associé en FB (souris cfH-/- et cfB-/-) suggère que les

Mécanismes physiopathologiques lésions rénales dépendent de la formation de la C3 convertase. En cas
.2
de déficit associé en protéine C5 (souris cfH-/- et C5-/-), les dépôts

de la GNMP à complexes immuns (CI)
52
sous-endothéliaux persistent, mais les lésions de glomérulonéphrite

3.
Les GNMP à CI résultent du dépôt intraglomérulaire de CI formés au sont moins sévères. En revanche, en cas de déficit associé en C6 (souris
cfH-/- et C6-/-), les lésions inflammatoires sont aussi sévères. Ces deux
19
cours d’une infection chronique le plus souvent. Les dépôts de CI

contiennent alors les antigènes du pathogène responsable. Elles peuvent résultats suggèrent, d’une part, qu’il existe un lien entre la formation
is
aussi apparaître au cours de pathologies auto-immunes diverses, comme de l’anaphylatoxine C5a et la survenue des lésions inflammatoires
rénales indépendamment de la formation du complexe d’attaque
pu
le lupus érythémateux disséminé (LED), associées à la présence de taux

élevé de CI. membranaire et, d’autre part, que la formation des dépôts est indépen-
de
Les arguments en faveur du rôle des CI et d’une activation du complé- dante du l’anaphylatoxine C5a [23].
nt
ment dans la survenue des GNMP ont été initialement indirects. Ces
glomérulopathies sont en effet associées à la présence de dépôts gloméru-
GNMP à complexes immuns
me
laires d’immunoglobulines (Ig) polyclonales et de fractions du complé-

ge
ment, en particulier des fractions C1q et C4 de la VC. Il a été mis par

Aspects cliniques
ar
ailleurs en évidence dans certaines formes de GNMP secondaires à des

infections chronique la présence d’antigènes viraux ou parasitaires au
ch
sein des dépôts glomérulaires d’Ig. Enfin, ces GNMP sont associées à la Les GNMP à complexes immuns (CI) correspondent aux GNMP de
le
présence de CI détectables dans le sérum des patients, notamment types I et III de l’ancienne classification et constituent la principale cause
Te
lorsque celles-ci surviennent au cours de pathologies comme le LED, une de GNMP. Elles représentent toutefois moins de 5 % des glomérulopa-
cryoglobulinémie ou encore une infection chronique, au virus de l’hépa- thies de l’adulte et leur fréquence tend à diminuer progressivement, dans
tite C (VHC) par exemple. les pays développés, en raison de la diminution des cas d’infection chro-
nique au VHC notamment. Leur traduction clinique est très hétérogène,
gérée par la présence d’une diminution des fractions C4 ± C3 chez 70 %
L’implication d’une activation de la VC est par ailleurs fortement sug-
de la protéinurie isolée au syndrome néphrotique. Il existe une insuffi-
des patients, environ, présentant une GNMP à CI. sance rénale dans 55 % des cas [5, 24].
Différents modèles de GNMP à CI ont été développés incluant des L’évolution des GNMP de type I reste globalement péjorative avec
modèles spontanés de GNMP au cours de déficits complets en C3 une médiane de survie de 8 ans environ. Les formes associées à une pro-
décrits chez le chien, le cheval et le porc, et des modèles de GNMP cryo- lifération extracapillaire, des lésions tubulo-interstitielles chroniques ou
globulinémique. Dans les modèles de GNMP cryoglobulinémique, des lésions vasculaires seraient associées à une évolution plus sévère.
Étiologie des GNMP à complexes immuns Enfin, les GNMP à CI peuvent survenir dans des contextes de
tumeurs solides ou au cours d’hémopathies malignes de type lymphomes
La mise en évidence d’une GNMP à complexes immuns impose la réa- malins non hodgkiniens. Au cours des hémopathies toutefois, il existe le
lisation d’un bilan exhaustif afin de ne pas méconnaître une pathologie plus souvent une Ig monoclonale circulante de type IgG ou IgM, avec ou
générale sous-jacente. Les principales étiologies des GNMP à CI sont non une activité cryoglobuline. L’étude en immunofluorescence, en par-
résumées dans le tableau 29-I [24]. ticulier le marquage des chaînes légères kappa ou lambda, est alors pri-
Les causes infectieuses sont majoritaires, dominées par l’infection par mordial pour diagnostiquer la monotypie des dépôts d’Ig monoclonale.
le VHC ; il faut alors rechercher une cryoglobulinémie de type II très Dans de rares cas, aucune étiologie n’est mise en évidence ; la GNMP
souvent associée [5]. Plus rarement, il peut s’agir d’une infection par le à CI est dite primitive ou idiopathique. Dans ce contexte, il a pu être mis
VIH. Dans ce contexte, la co-infection VHC est alors étroitement corré- en évidence des anomalies des protéines de la VA comparables à celles
lée à la survenue de la GNMP. Les infections bactériennes associées aux identifiées au cours des GPC3 [26]. L’hypothèse d’un trigger infectieux
GNMP à CI sont le plus souvent subaiguës ou chroniques comme au suivi d’une amplification de la VA liée aux anomalies pourrait être à l’ori-
cours d’une endocardite, d’un shunt atrioventriculaire ou un abcès pro- gine de la survenue de ces formes particulières.
fond. Les infections parasitaires comme le paludisme, la bilharziose et la
leishmaniose, avec antigénémie chronique, peuvent se compliquer de
véritables GNMP à CI et doivent être recherchées chez les patients ayant
Exemple de la GNMP cryoglobulinémique
séjourné dans les zones d’endémie de ces pathogènes. Classification de Brouet et étiologies
m
co
En dehors des infections à VHC et VHB, une GNMP à CI peut être
diagnostiquée dans un contexte de pathologie hépatique de type cir-
des cryoglobulinémies
l.
La cryoglobuline correspond au sens strict du terme à la présence dans
rement constitués d’IgA. Les déficits en α1-antitrypsine peuvent se
rhose. Les dépôts mésangiaux et sous-endothéliaux sont alors majoritai-
ai
le sérum d’un cryoprécipité contenant des Ig, après incubation à 4 °C du
gm
compliquer d’une GNMP à CI. plasma ou du sérum. La classification de Brouet proposée en 1968 repose
sur l’analyse du cryoprécipité, en particulier la nature mono- ou polyclo-
r@
Les causes auto-immunes sont plus rares. Dans les GNMP à CI au
cours du LED, la distribution des lésions est classiquement irrégulière nale des Ig cryoprécipitantes [13].
te
d’un glomérule à l’autre et les foyers de nécrose et croissants cellulaires – La cryoglobuline de type I est une Ig monoclonale isolée, le plus
ns
sont fréquemment associés aux lésions de GNMP. D’autres pathologies souvent une IgG ou IgM, et constitue 5 à 25 % des cryoglobulinémies.
auto-immunes comme le syndrome de Goujerot-Sjögren, la polyarthrite Elles sont le plus souvent associées à une maladie hématologique type
li
rhumatoïde ou les connectivites mixtes peuvent se compliquer sur le plan Waldenström ou myélome multiple.
ly
rénal d’une GNMP. Il faudra dans tous les cas rechercher une cryoglobu- – La cryoglobulinémie de type II, ou cryoglobulinémie mixte, est
ar
linémie de type II qui peut être associée à ces maladies auto-immunes. constituée d’IgG polyclonales associées à une Ig monoclonale, le plus
ch
souvent une IgM kappa, ayant une activité facteur rhumatoïde. Elles
sont les plus fréquentes, identifiées dans 40 à 60 % des cas de cryoglo-
Tableau 29-I Étiologies des GNMP à complexes immuns.
r
bulinémie, et sont le plus souvent secondaires à une infection chro-

pa
Idiopathique nique, en particulier une infection VHC ou VIH ; ou plus rarement,

elles sont secondaires à une maladie auto-immune, type LED, ou à une
5
Secondaires (les plus fréquentes) hémopathie, type Waldenström.

4.
– La cryoglobulinémie de type III n’est constituée que d’Ig polyclo-

.2
Pathologies dysimmunitaires nale et représente 40 % des cryoglobulinémies. Elles sont le plus sou-
Lupus érythémateux disséminé
52
Cryoglobulinémie mixte vent associées à une maladie auto-immune type LED.

3.
Syndrome de Gougerot-Sjögren Les principales causes de cryoglobulinémie sont rapportées dans le

Polyarthrite rhumatoïde tableau 29-II, d’après les résultats issus d’une série espagnole portant sur
19
Connectivites mixtes 443 patients [28].

is
Pathologies infectieuses
pu
Virale Tableau 29-II Étiologies des cryoglobulinémies (d’après [28]).

Hépatite C, hépatite B, VIH
de
Bactérienne
Cause n (%)
Infection d’un shunt ventriculo-atrial ou ventriculo-péritonéal
nt
Abcès profond chronique

Infections 75 %
me
Endocardite subaigue
Parasitaire VHC 73 %
ge
Bilharziose, filariose, paludisme VHB 3%

ar
VIH 19 %
Pathologie néoplasique
ch
Hémopathies malignes : leucémie lymphocytaire chronique, lymphome B Maladies auto-immunes 24 %

le
de bas grade, dyscrasie plasmocytaire Syndrome de Sjögren 10 %

Adénocarcinome rénal
Te
Lupus éryhtémateux disséminé 7%

Pathologie hépatique Vascularite primitive 2%
Déficit en α1-antitrypsine
Cirrhose éthylique Autres maladies auto-immunes 3%
Maladies hématologiques 7%
Étiologies des microangiopathies thrombotiques (MAT) chroniques Lymphome non hodgkinien 4%
Néphropathie d’allogreffe Leucémie lymphoïde chronique 1%
Drépanocytose Myélome multiple 1%
MAT médicamenteuses Autres maladies hématologiques 1%
SAPL
POEMS Cryoglobulinémies essentielles 11 %
INFECTION PAR LE VHC • L’infection chronique par le VHC des cas, néphrotique dans 21 à 75 % des cas. Une élévation de la créa-
constitue la principale cause de cryoglobulinémie, identifiée dans 75 % tinine est observée dans 30 à 70 % des cas. L’hématurie est constante,
des cas. Il s’agit alors d’une cryoglobulinémie mixte. Le rôle direct du de même que l’HTA qui peut parfois être très sévère. Les symptômes
VHC dans le développement de la cryoglobulinémie de type II a été rénaux surviennent en moyenne 2 ans après les premiers signes de la
identifié au début des années 1990 [14]. Trente à 50 % des patients maladie [20, 28].
atteints de VHC présentent une cryoglobulinémie mixte. Dans ce L’atteinte rénale est rare au cours des cryoglobulinémies de type I
contexte, la cryoglobulinémie est liée à la sélection progressive d’un clone (5 %). Une vingtaine d’observations ont été rapportées. Histologique-
lymphocytaire B par interaction directe des particules virales (protéine ment, elles se manifestent par une GNMP à dépôts sous-endothéliaux
d’enveloppe E2) au CD81 présent à la surface des lymphocytes B réac- d’Ig monoclonale associée à une infiltration endocapillaire par des
tifs. Cette interaction pourrait amplifier la fréquence des réarrangements monocytes/macrophages et parfois la présence de thrombus intracapil-
des gènes VDJ pour aboutir à l’émergence d’une population oligoclonale laires fixant l’Ig monoclonale en immunofluorescence. En immu-
lymphocytaire B puis monoclonale. Le passage chez un même patient nofluorescence, les dépôts monotypiques sont associés à des dépôts de
d’une cryoglobulinémie de type III à un type II est aussi un élément en fractions du complément C1q, C4 et C3. Il s’agit le plus souvent d’une
faveur de la sélection d’une population B oligo- puis monoclonale [10]. IgG3 kappa, connue pour ses propriétés d’auto-agrégation avec syn-
drome d’hyperviscosité secondaire. Des lésions de vascularite intrarénale
AUTRES INFECTIONS VIRALES • Une infection par le VIH peut peuvent coexister. En microscopie électronique, les dépôts d’Ig peuvent
être associée à la survenue d’une cryoglobulinémie, mais il existe alors présenter une organisation microtubulaire caractéristique [22].
m
souvent une co-infection par le VHC [8]. Au cours des cryoglobulinémies de type II, l’atteinte rénale est plus fré-
co
quente, observée dans 35 à 60 % des cas. Elle est alors liée au dépôt de
l.
MALADIES AUTO-IMMUNES • Une pathologie auto-immune est
identifiée chez 24 % des patients ayant une cryoglobulinémie. Il s’agit là complexes immuns ou à la formation de thrombus intracapillaires. Les
ai
encore d’une cryoglobulinémie de type II ou III sous-jacente. Dans une symptômes rénaux surviennent en moyenne 2 ans après les premiers signes
gm
série de 122 patients présentant un LED, une cryoglobulinémie mixte de la maladie. Les symptômes sont variables, dominés par une hématurie
microscopique, une protéinurie isolée, modérée, plus rarement néphro-
r@
était identifiée chez 25 % des patients. Il s’agissait le plus souvent d’une
cryoglobulinémie faible. La présence d’une cryoglobuline était associée à tique. Une élévation de la créatinine est observée dans 25 % des cas. His-
te
la présence de signe de vascularite plus fréquemment. Il existait une co- tologiquement, elle se traduit par une GNMP à complexes immuns [22].
ns
infection VHC chez 21 % des patients [12]. Le syndrome de Gougerot- L’infection au VHC et son association avec une cryoglobulinémie de
Sjögren (SGS) peut être associé à l’apparition d’une cryoglobulinémie li
type II sont reconnues comme une cause classique de GNMP à CI
depuis les années 1990 ; c’est maintenant la principale cause de GNMP
ly
mixte dans 15 % des cas environ. De façon similaire au LED, les SGS
associés à une cryoglobulinémie sont plus souvent associés à la survenue à CI associée à une infection virale, dans les pays industrialisés et a for-
ar
de signes de vascularite. Cela doit aussi faire rechercher une infection par tiori dans les pays en voie de développement.
ch
le VHC, très fréquemment associée.

Prise en charge des atteintes rénales secondaires
r
MALADIES HÉMATOLOGIQUES • Les cryoglobulinémies de type I aux cryoglobulinémies de types I et II

pa
mais aussi de type II peuvent compliquer l’évolution des syndromes lym-

Le traitement symptomatique des cryoglobulinémies avec atteinte rénale
phoprolifératifs de type leucémie lymphoïde chronique, myélome multi-
5
fait appel aux traitements antihypertenseurs, en particulier les diurétiques.

4.
ple, ou maladie de Waldenström Les observations sont rares et il est

La prise en charge spécifique pour obtenir rapidement une diminution du
difficile d’en préciser la fréquence exacte. La prise en charge de la patho-
.2
cryocrite doit faire discuter les échanges plasmatiques en cas d’atteinte neu-
logie hématologique sous-jacente permet le plus souvent de faire dispa-
52
rologique centrale, signe de sévérité de l’atteinte. Dans tous les cas de cryo-
raître la cryoglobulinémie associée [21].
globulinémie secondaire, le traitement de la pathologie systémique sous-
3.
jacente doit être instauré rapidement et permet dans la grande majorité des
Manifestations cliniques des cryoglobulinémies
19
cas de faire disparaître la cryoglobulinémie et les symptômes associés. Le

Les cryoglobulinémies sont le plus souvent asymptomatiques ; c’est le traitement des cryoglobulinémies secondaires aux infections par le VHC
is
cas en particulier des cryoglobulinémies de type I. Celles-ci deviennent repose donc sur l’éradication de l’infection virale. Avec les protocoles
pu
symptomatiques lorsqu’il existe un syndrome d’hyperviscosité associé. récents, la disparition de la cryoglobulinémie est obtenue dans plus de
Les cryoglobulinémies de type II sont, en revanche, plus souvent asso-
de
70 % des cas. L’utilisation concomitante de traitements immunosuppres-

ciées à des manifestations cliniques (dans 13 à 30 % des cas). Les signes seurs comme le rituximab doit être discutée en fonction des cas afin de
apparaissent autour de 60 à 70 ans. Ces manifestations cliniques évo-
nt
limiter rapidement les effets de la cryoglobulinémie.

luent par poussées, avec des cas de rémission spontanée possibles [28]. Au cours des cryoglobulinémies de type I ou II associées aux hémopa-
me
Aux signes généraux s’associent souvent des arthralgies, myalgies ou thies, l’obtention d’une rémission hématologique, grâce à un traitement
ge
encore une atteinte neurologique périphérique ou un syndrome de Ray- spécifique du clone lymphoplasmocytaire sous-jacent, permet la dispari-
ar
naud. Les atteintes les plus fréquentes sont l’atteinte rénale et l’atteinte tion de la cryoglobulinémie et de ses symptômes [21].
cutanée. L’atteinte cutanée est quasi constante, sous forme de papules
ch
En cas de cryoglobulinémie dite essentielle, après avoir éliminé une

purpuriques des membres inférieurs ou de nécrose en cas d’atteinte plus pathologie infectieuse sous-jacente, un traitement empirique antilym-
le
sévère, notamment au cours des cryoglobulinémie de type I. L’atteinte phocytaire B, en particulier le rituximab, doit être discuté. Il existe
Te
neurologique est elle aussi plus fréquente au cours des cryoglobulinémies cependant peu d’éléments dans la littérature permettant de prédire la fré-
de type II que de types I et se manifeste par une atteinte périphérique à quence des rémissions.
type de polynévrite sensitivomotrice. Plus rarement, l’atteinte est cen-
trale et constitue alors un critère de gravité.
Atteinte rénale au cours des cryoglobulinémies

Glomérulopathies à dépôts de C3
Une atteinte rénale est observée dans 20 à 50 % des cas et reste beau- Les glomérulopathies à dépôts de C3 (GP-C3) regroupent un
coup plus fréquente au cours des cryoglobulinémies de type II (35 à ensemble de glomérulopathies rares caractérisées en immunofluores-
60 % des cas) qu’au cours des cryoglobulinémies de type I (5 %). Elle cence par des dépôts prédominants de C3. D’un point de vue histolo-
se manifeste cliniquement par une protéinurie glomérulaire dans 80 % gique, elles prennent dans la majorité des cas l’aspect d’un GNMP. Au
sein des GP-C3, l’on distingue la maladie des dépôts denses (GN-DD) 72 % pour les autres glomérulopathies). La perte du greffon est liée dans
et la GN à dépôts prédominant de C3 (GN-C3). Elles sont rares, et 40 à 70 % des cas à une récidive de la néphropathie initiale. Aucune cor-
représentent moins de 5 % des glomérulopathies de l’enfant et l’adulte rélation entre la présentation néphrologique initiale ou l’importance de
jeune. l’hypocomplémentémie et le risque de récidive n’a été établie [3]. Dans
la cohorte française, l’évolution après transplantation rénale était mar-
quée par une récidive de la néphropathie sur le transplant dans 60 % des
Présentations clinicobiologiques cas [26].
des GP-C3 (Tableau 29-III)
La GN-DD se traduit dans plus de 90 % des cas par une protéinurie Aspect histologique des GPC3
glomérulaire importante, néphrotique dans près de 40 % des cas, une La GN-DD est caractérisée par la présence de dépôts intramem-
hématurie microscopique dans 80 % des cas et une HTA dans 20 à 50 % braneux (au sein des membranes basales glomérulaire et tubulaire et
[17]. Une insuffisance rénale est présente au diagnostic dans 30 à 60 % de la capsule de Bowman). En immunofluorescence (IF), les dépôts
des cas, plus fréquente dans les formes adultes (75 % des cas) [17, 20]. membraneux fixent principalement le C3, sans dépôts de C1q ni de
La GN-DD peut être associée à une lipodystrophie partielle acquise dans C4. Il peut exister des dépôts d’Ig polyclonales de faible intensité.
5 % des cas. Elle doit par ailleurs faire rechercher des anomalies réti- L’étude en microscopie électronique (ME) est caractéristique, révé-
niennes au fond d’œil, les drusen, correspondant à des dépôts denses réti- lant une transformation de la lamina densa de la membrane basale
m
niens localisés entre la membrane de Brusch et les cellules épithéliales
co
glomérulaire (MBG) en rapport avec la présence de dépôts intra-
pigmentées.
l.
membraneux très denses aux électrons. Les aspects en IF et ME sont
Les GN-C3 se manifestent quant à elles par une protéinurie gloméru- bien plus caractéristiques de la GN-DD que l’aspect en microscopie
ai
laire, plus rarement néphrotique qu’au cours de la GN-DD (25 % des optique. En effet, la GN-DD peut prendre différents aspects en
gm
cas). Une hématurie microscopique est souvent retrouvée, associée à une microscopie optique. L’aspect de GNMP n’est retrouvé que dans
HTA dans plus d’un tiers des cas et à une insuffisance rénale (IR) chez
r@
25 % des cas. L’aspect le plus fréquent est une GN proliférative
25 à 75 % des patients au diagnostic selon les séries [26]. mésangiale, retrouvée dans 48 % des cas. Plus rarement, l’aspect en
te
Sur le plan biologique, une diminution isolée du taux de C3 plasma- MO est celui d’une glomérulonéphrite proliférative extracapillaire
ns
tique, témoignant d’une activation de la VA du complément, est mise en (20 %), ou encore celui d’une glomérulonéphrite proliférative endo-
évidence dans 60 % des GN-DD et 40 % des GN-C3. li
capillaire (10 %) [31].
En cas de début à l’âge adulte, la recherche systématique d’une gam-
ly
Les GN-C3 sont aussi définies par la présence de dépôts de C3 mésan-
mapathie monoclonale doit être réalisée. En effet, dans la cohorte fran- giaux et le long de la MBG, mais sans dépôts intramembraneux. Le plus
ar
çaise, une Ig monoclonale est identifiée chez 68 % des patients de plus souvent, la GN-C3 prend l’aspect d’une GNMP avec une prolifération
ch
de 50 ans. Le lien direct entre l’Ig monoclonale et l’activation de la VA et une hypertrophie mésangiale associées à la présence de dépôts mésan-
responsable des lésions rénales n’a pas été établi. L’obtention d’une giaux, sous-endothéliaux et moins fréquemment extramembraneux. Plus
r
rémission hématologique par le traitement spécifique du clone lym- rarement, l’aspect n’est pas prolifératif et les lésions se résument à la pré-
pa
phoplasmocytaire sous-jacent est toutefois associée à une amélioration sence de dépôts mésangiaux et plus ou moins extramembraneux et sous-
significative de la survie rénale, ce qui suggère un lien indirect entre
5
endothéliaux. Dans tous les cas, l’étude en IF montre des dépôts de C3

4.
l’hémopathie est l’atteinte rénale. exclusifs sans dépôts d’Ig. Lorsqu’elle est réalisée, l’étude en ME
Le pronostic rénal des glomérulopathies à dépôts de C3 est
.2
confirme que les dépôts dans la GNC3 n’ont pas les caractéristiques des
péjoratif : 36 à 50 % des patients atteignent le stade d’IRC terminale dépôts denses [26].
52
après 10 ans d’évolution. Cette évolution est identique quel que soit le Au cours des GP-C3, un épisode infectieux peut être rapporté dans les
3.
type histologique, excepté les formes adultes de la GN-DD dont le semaines qui précèdent l’apparition des signes néphrologiques, posant le
19
pronostic est plus sévère que les GN-C3 et que celui des GN-DD à problème du diagnostic différentiel avec la glomérulonéphrite aiguë
début pédiatrique [20, 26]. post-infectieuse (GNA) dont la présentation clinique, immunologique et
is
Après transplantation rénale, la GN-DD récidive fréquemment voire histologique est parfois très semblable à celle des GP-C3. Contrairement
constamment, mais dans des délais variables. La survie des greffons de
pu
aux GP-C3, l’évolution est favorable en quelques semaines après résolu-

patients atteints de GN-DD est de l’ordre de 45 à 50 % à 5 ans (contre tion du problème infectieux. En cas d’évolution atypique défavorable
de
d’une GNA supposée, une exploration des protéines de la VA doit être

réalisée afin de ne pas méconnaître une véritable GP-C3.
nt
Tableau 29-III Présentation clinique et immunologique des glomérulopa-

me
thies à dépôts de C3.

Anomalies acquises et génétiques
ge
Glomérulonéphrite Glomérulonéphrite au cours des GPC3

ar
à dépôts denses à dépôts de C3

ch
Différentes anomalies des protéines de la VA ont été rapportées au

le
Présentation clinique cours des GP-C3. Ces anomalies sont le plus souvent acquises, en rap-
– Âge moyen au diagnostic (ans) 15-19 30-40
Te
port avec la présence d’auto-anticorps anti-C3 convertase (C3NeF) ou

– Protéinurie moyenne g/24 heures 4,5-5,5 3,5 anti-FH. Plus rarement, il s’agit de mutations des protéines de la VA.
– Syndrome néphrotique (%) 35-40 25
– Hématurie (%) 75-85 65 Facteur néphritique ou C3NeF
– Hypertension artérielle (%) 20-50 37
Le C3NeF est un auto-anticorps de type IgG dirigé contre la C3
– Insuffisance rénale (%) 30-60 25-75 convertase alterne C3bBb. Une fois fixé, l’anticorps inhibe la dissocia-
Présentation immunologique tion de la C3 convertase alterne en phase fluide, mais aussi à la surface
– C3 diminué (%) 60-65 40
des cellules, augmentant ainsi la demi-vie de l’enzyme. Il en résulte une
hypocomplémentémie avec une consommation de C3 qui dépasse les
– C3Nef positif (%) 77-85 45
mécanismes de régulation de la VA.
Le C3Nef constitue l’anomalie la plus fréquemment retrouvée au Tableau 29-IV Explorations des protéines de la voie alterne en cas de glomé-
cours des GPC3. Il est mis en évidence dans 80 % et 45 % des cas de rulopathie à dépôts de C3.
GN-DD et GN-C3, respectivement [26, 27]. Le titre de l’auto-anticorps
n’est pas corrélé à l’importance de l’hypocomplémentémie, ni à la sévé- Dosage de C3, C4 et CH50, C5b9*
rité des lésions rénales ou au risque de récidive après transplantation Recherche de C3NeF
rénale. En revanche, les spécificités épitopiques de l’anticorps, encore à Dosage antigénique des FH, FB, FI
préciser, jouent probablement un rôle important dans le déterminisme Expression membranaire du CD46 sur cellules mononucléées
Recherche d’auto-anticorps anti-FH, FB, C3
des lésions rénales.
Séquençage des gènes des FH, FB, FI, CD46, C3, CFHR1 à 5
Étude des réarrangements des gènes du FH et des CFHR
Auto-anticorps anti-FH, anti-C3, anti-FB
Des anticorps anti-FH ont été mis en évidence chez 10 % des patients * Dosage du C5b9 : intérêt dans la prise en charge thérapeutique.
issus de la cohorte américaine de GN-DD [20] et 13 % des patients dans
la cohorte française de GPC3 [2]. Des observations exceptionnelles de
patients atteints de GN-DD présentant des anticorps anti-FB et anti- Traitement des GPC3
C3b ont été rapportées, mais les conséquences fonctionnelles de ces ano-
malies restent à déterminer [7]. Il existe actuellement très peu de données concernant le traitement des
GPC3. Le traitement néphroprotecteur doit être instauré le plus préco-
m
cement possible.
co
Mutations du facteur H
Les résultats d’une étude américaine concernant des patients atteints
l.
Ces mutations sont rares, identifiées dans 17 et 12 % des cas de GN- de GN-DD suggèrent par ailleurs que la combinaison d’un traitement
ai
DD et GN-C3 respectivement, et sont associées pour 50 % d’entres elles immunosuppresseur et d’un bloqueur du système rénine-angiotensine
à la présence d’un C3Nef [26].
gm
permettrait d’améliorer le pronostic rénal comparé au traitement
Deux types de mutations du FH associées aux GP-C3 ont été mis en néphroprotecteur seul [20].
r@
évidence : les mutations de type I responsables d’un déficit quantitatif en Les GPC3 sont essentiellement médiées par la présence d’auto-anti-
te
FH et les mutations de type II responsables d’un déficit fonctionnel de la corps de type C3NeF ou anti-FH. En l’absence de données précises, la
protéine. Elles sont le plus souvent hétérozygotes. Quatre vingt pour
ns
prise en charge des GPC3 se fonde sur l’élimination ou l’inhibition de la
cent de ces mutations sont situées dans la partie N terminale du FH li
synthèse des auto-anticorps, l’apport de protéines régulatrices déficitaires
(entre les SCR1et 11), confirmant l’importance d’un défaut de régula- ou encore sur des traitements permettant d’agir sur la composante
ly
tion de la VA en phase fluide. De façon intéressante, une même muta- inflammatoire des lésions rénales et/ou sur la synthèse d’un auto-anti-
ar
tion ou un déficit complet en FH peuvent être associés à un phénotype corps. Les échanges plasmatiques ont été proposés au cours de GNMP
rénal différent. Lorsqu’elle est réalisée, l’étude des conséquences fonc-
ch
idiopathiques avec des résultats très variables sur la fonction rénale [13].
tionnelles des mutations permet de mieux comprendre les mécanismes Leur utilisation au cours des GPC3, en particulier celles associées à la
responsables de l’activation de la VA. Ainsi, la délétion homozygote
r
présence d’un déficit complet en FH ou d’anticorps anti-FH, pourrait

pa
d’une lysine en position 224 (SCR4), identifiée chez deux patients appa- être intéressante afin d’apporter la protéine déficitaire ou d’éliminer les
rentés atteint de GN-DD, était responsable d’un défaut d’activité cofac-
anticorps anti-FH. En revanche, les échanges plasmatiques ne sont pas

5
teur et d’un défaut de dissociation de la C3 convertase en phase fluide,

4.
recommandés dans les formes associées au C3NeF. L’intérêt des traite-

confirmant l’importance d’un défaut de régulation de la voie alterne en ments immunosuppresseurs de type corticoïdes, cyclophosphamide ou
.2
phase fluide dans la survenue de ce type de glomérulopathie [16]. mycofénolate mofétil reste à démontrer au cours des GPC3. En pratique,
52
leur utilisation se fonde sur des études menées chez des patients atteints
Mutations du FI et de CD46
3.
de GNMP à CI idiopathiques où il a été rapporté des améliorations par-

Ces mutations sont exceptionnelles. Dans la cohorte française, fois significatives de la protéinurie. La place du rituximab au cours des
19
3 patients (5 %) présentent une mutation du FI associée à une GN-C3. GPC3 reste aussi à déterminer.
Aucun des patients ayant une GN-DD n’a de mutation du FI. Il n’existe
is
Au cours de l’année 2012, les résultats obtenus chez les premiers

actuellement qu’une seule observation de mutation de CD46 associée à patients traités avec l’anticorps monoclonal anti-C5, l’éculizumab, ont
pu
une GN-C3, soit 0,7 % des patients de la cohorte française [26]. été rapportés. Le schéma thérapeutique utilisé était inspiré de celui pro-
de
posé au cours du syndrome hémolytique et urémique (SHU) atypique

Mutation de C3 [33]. À 6 et 12 mois, une amélioration de la fonction rénale était obte-
nt
Une mutation de C3 a été rapportée dans une forme familiale de GN- nue chez 6 patients. En histologie, il a pu être montré que le traitement
me
DD [18] et dans une forme familiale de GNC3 [6]. Bien que ces muta- avait un effet anti-inflammatoire net, mais qu’il n’avait pas d’action sur
les dépôts de C3, ni sur la progression de la fibrose interstitielle ou la sclé-
ge
tions intéressent des acides aminés localisés à proximité l’un de l’autre sur
la protéine C3, les conséquences fonctionnelles sont très différentes et rose glomérulaire. Plus récemment, les observations de 3 patients présen-
ar
suggèrent l’importance d’un défaut de régulation de la VA en phase tant des formes rapidement progressives de GN-C3 et traités par anti-C5
ch
fluide dans la GN-DD et localement dans la GN-C3. ont été rapportées. Ces patients présentaient une élévation du sC5b9 et
le
des dépôts de C5b9 au niveau glomérulaire. Le traitement a été associé à

Mutations de CFHR5 une amélioration de la fonction rénale chez les 3 patients et une rémis-
Te
sion du syndrome néphrotique chez deux d’entre eux. Ces résultats sug-
La mutation de CFHR5 identifiée au cours de la néphropathie
gèrent que l’anti-C5 constitue une approche thérapeutique intéressante,
CFHR5 est une mutation hétérozygote de transmission autosomique
notamment chez les patients ayant un sC5b9 élevé ou des dépôts intra-
dominante (pénétrance du trait génétique supérieure à 90 %) identifiée
glomérulaires de C5b9 [15].
de façon endémique sur l’île de Chypre [11]. Aucun des patients de la
cohorte française ne présente cette anomalie génétique.
En pratique, devant toute glomérulopathie à dépôts de C3, une explo- BIBLIOGRAPHIE
ration exhaustive des protéines de la voie alterne devra être réalisée
(Tableau 29-IV) avec en première intention un dosage des fractions C3, 1. Berge J, Galle P. Altération singulière des membranes basales du rein. J
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is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
GLOMÉRULOPATHIE 30
À DÉPÔTS MÉSANGIAUX
D’IMMUNOGLOBULINES A
ET PURPURA RHUMATOÏDE
Nicolas Maillard, Christophe Mariat
m
co
l.
Historique de la néphropathie et mirent en évidence les dépôts d’IgA intercapillaires, souvent associés à
ai
des dépôts d’IgG. La description princeps était diffusée au congrès de la
à IgA
gm
Société française de néphrologie en 1968, puis publiée la même année
dans un journal francophone [3]. Entre 1968 et 1973, cette néphropathie
r@
Les premières descriptions véritables de glomérulonéphrites peuvent n’était décrite que par des équipes françaises, le scepticisme de la commu-
te
être datées de 1827 par Richard Bright, associant la description d’urine nauté anglophone restant prédominant. C’est à partir de 1973 que
ns
albumineuse à une atrophie granuleuse rénale diffuse dans un contexte quelques descriptions par des équipes d’autres nationalités (néerlandaises,
clinique d’œdèmes généralisés. La coagulation à la chaleur ou à l’acide li
japonaises, américaines, britanniques) permirent de reclassifier un grand
nombre de glomérulonéphrites segmentaires et focales hématuriques en
ly
acétique des urines permettait d’évaluer la présence d’une protéinurie.
Jusqu’au milieu du XIXe siècle, la description de ces états protéinuriques néphropathies mésangiales à IgA. La généralisation de l’immunomar-
ar
dominait l’intérêt des pionniers de la néphrologie. L’observation d’urines quage anti-IgA a permis l’acceptation finale de cette nouvelle entité dia-
ch
sanglantes (hématurie) était faite depuis de nombreux siècles, mais rap- gnostique et le développement exponentiel des travaux la concernant à
portée à des anomalies du tractus urinaire (calculs). La fin du XIXe siècle partir de 1980.
r
pa
est marquée par l’observation au microscope de globules rouges altérés

(acanthocytes), et progressivement l’intérêt pour la recherche d’une
Épidémiologie
5
hématurie microscopique ou macroscopique dans l’évaluation des mala-

4.
dies rénales va s’imposer, jusqu’en 1920 où Thomas Addis décrit une de la néphropathie à IgA
.2
méthode de quantification des hématies dans les urines. Des descriptions

de patients présentant des hématuries macroscopiques récidivantes asso-
52
Cette néphropathie est la première cause mondiale de glomérulo-

ciées à la persistance d’hématurie microscopique entre les crises appa- néphrite primitive. Son incidence varie de façon importante avec des
3.
raissent à la fin du XIXe siècle. L’existence d’une protéinurie et/ou celle valeurs maximales en Asie (5,7 nouveaux cas par 100 000 habitants)
19
d’une hématurie sont finalement les principaux éléments de diagnostic et minimales en Afrique (0,2/100 000 habitants). En France, l’inci-
in vitro des maladies rénales au début du XXe siècle. dence est intermédiaire (2,5/100 000), alors qu’elle est forte dans le
is
L’évaluation histologique n’était alors réalisée qu’à partir de prélève- nord de l’Italie. La prévalence a été estimée à partir de séries auto-
pu
ments autopsiques qui n’avaient pas permis de mettre en relation psiques à 1,3 % en Finlande et 3,7 % au Japon. Ces valeurs sont
l’expression clinique et morphologique de façon utilisable par les clini- issues de séries autopsiques dont les causes de mort étaient acciden-
de
ciens. L’apparition de la biopsie rénale dans les années 1950 a transformé telles, en ne retenant que les cas associant les dépôts mésangiaux
la connaissance des correspondances anatomocliniques. La description
nt
d’IgA à des anomalies du sédiment urinaire. D’autres études retenant

de 10 cas de jeunes patients présentant une hématurie macroscopique les décès toutes causes confondues retrouvaient des dépôts mésan-
me
postpharyngitique immédiate récurrente par Bates et al. en 1957 apporte giaux d’IgA jusque dans 10 % des cas [13]. Mais les causes de décès
ge
un premier élément en faveur d’une individualisation de la future étaient fréquemment des cirrhoses, des infections et des cancers,
ar
néphropathie à IgA. Les biopsies rénales retrouvaient la présence représentant autant de causes de néphropathies à IgA secondaires.
d’hématies dans la lumière tubulaire et certaines altérations gloméru- Cependant, les dépôts mésangiaux asymptomatiques d’IgA sans autre
ch
laires segmentaires et focales. De façon marquante, et pour la première anomalie histologique sont fréquents (6,8 %, série finlandaise) [16],
le
fois, la description de dépôts mésangiaux, denses aux électrons, « fibri- mais n’étaient jamais associés à des co-dépôts de C3. Une étude mon-
Te
noïdes », était faite en microscopie électronique par Galle et Berger en trait une fréquence proche de 10 % de dépôts mésangiaux d’IgA sur
1962. Ces dépôts étaient déjà pressentis être formés de complexes des biopsies pré-implantatoires de donneurs vivants pour transplan-
immuns. tation rénale [10].
L’étape suivante a été le développement de l’immunohistochimie. Des Une caractéristique majeure de la néphropathie à IgA est une expres-
anti-sérums anti-IgA, anti-IgG et anti-IgM étaient disponibles dans sion clinique de la maladie très variable, allant de formes complètement
quelques laboratoires en 1963, mais manquaient pour la plupart de spé- bénignes (formes asymptomatiques ou responsables d’hématurie micros-
cificité. La plupart des laboratoires implémentant les immunomarquages copique isolée) à des formes d’évolution rapidement progressive. Les
sur biopsie rénale utilisaient un anti-IgG seul. séries de patients présentant une néphropathie à IgA prouvée par biopsie
Finalement, Jean Berger et Nicole Hinglais utilisèrent un anticorps rénale évoluaient vers l’insuffisance rénale terminale dans 9 à 43 % des cas
anti-IgA très spécifique préparé par l’immunologiste Maxime Seligmann, à 10 ans. Ces différences pronostiques majeures entre les séries tiennent
au moins en partie aux disparités d’indication de biopsie. La série stépha-

noise est caractérisée par un taux important de biopsies pour hématurie
microscopique isolée (27 %), expliquant l’apparent très bon pronostic de P
cette cohorte (91 % de survie rénale à 10 ans, 86 % à 20 ans) [1]. La plu- VH S
part des études relatent la survie rénale à partir du moment de la biopsie, T
alors que celle-ci est active dans un grand nombre de cas depuis de nom- P
breuses années avant cet acte diagnostique. Dater le début de la maladie P
est possible dans les cas aigus symptomatiques (hématurie macroscopique CH1 T
perinfectieuse, syndromes néphritiques ou néphrotiques) qui représentent P
un tiers des patients, mais cela se révèle moins évident dans les formes S
asymptomatiques où le dépistage (par exemple en médecine du travail) est P
le seul mode possible de détection. Cela explique les grandes variations S
pronostiques entre les différents centres en fonction de la stratégie de CH2 T
dépistage, et de la politique de biopsie rénale. En France, la néphropathie P
à IgA est responsable de 3,5 % des patients incidents en insuffisance P
rénale chronique terminale (IRCT), soit un taux d’incidence brut de 5,5 O-glycosylation T
par million d’habitants, représentant le tiers des patients présentant une N-glycosylation P
m
glomérulonéphrite (10,4 %). Cette valeur est probablement légèrement S
co
CH3 P
sous-estimée, le taux de biopsie pour syndrome glomérulaire n’étant que
l.
de 68 % des cas incidents d’IRCT. C’est la première cause d’IRCT au S
ai
sein des glomérulonéphrites primitives.
gm
Figure 30-1 Structure des IgA1. La région charnière des IgA1 est compo-
r@
Physiologie des IgA sée d’une vingtaine d’acides aminés (18 représentés). Les résidus sérine
te
(S) et thréonine (T) sont le siège d’une O-glycosylation qui débute par
ns
l’ajout d’un N-acétyl galactosamine (GalNac). Dans les conditions nor-
Structure et fonction des IgA males, GalNac (carré) est secondairement associé à un galactosyl
li
(disque). Des résidus de sialylation peuvent être ajoutés au résidus GalNac
ly
Les IgA représentent le sous-type d’immunoglobulines dont la syn- et Gal (non représentés). Le défaut de galactosylation de la région char-
thèse est la plus importante chez l’homme, avec une production de
ar
nière est plus fréquent en cas de néphropathie à IgA.

66 mg par kilogramme de poids de corps contre 34 mg par kilogramme
ch
pour les IgG et 7,9 pour les IgM. Elles existent sous la forme de deux
isotypes, les IgA1 et les IgA2, ces dernières possédant trois allotypes.
r
terminale de la chaîne α des IgA sécrétoires est porteuse d’une séquence

pa
L’isotype impliqué dans la genèse de la néphropathie à IgA est l’IgA1.

La grande particularité des IgA1 est la présence d’une région charnière supplémentaire de 18 acides aminés comportant une cystéine et permet-
tant la liaison à la chaîne J via des ponts disulfures.
5
longue, composée d’une vingtaine d’acides aminés et siège de 5 à 6 rési-

4.
dus glucidiques O-glycosylés. La O-glycosylation survient sur des résidus En outre, les IgA sécrétoires sont caractérisées par la présence d’un
composant sécrétoire, un polypeptide d’environ 80 kDa. Ce composant
.2
sérine et thréonine par l’intermédiaire d’enzymes qui transfèrent le pre-

mier élément (un résidu GalNac) de la chaîne glucidique : les GalNac sécrétoire est lui-même un résidu du récepteur aux immunoglobulines
52
transférases (UDP-N-acétyl-α-D-galactosamine : polypeptide N-acétyl- polymériques (pIgR). En effet, chez l’homme, les IgA dimériques sont
3.
galacto-saminyl-transférases), suivie de l’action de galactosyltransférases produites par des plasmocytes au sein du système lymphoïde associé aux
19
(la glycoprotéine- N-acétylgalactosamine 3-bêta-galactosyltransférase 1, muqueuses. Ces IgA sont ensuite captées par le pIgR présent sur le pôle
core 1b3-Gal-T) ou T-synthase issue de l’expression du gène C1GALT basolatéral des cellules épithéliales, et vont subir une endocytose. La vési-
is
qui ajoute un galactose. Le motif obtenu est appelé antigène T et sert de cule d’endocytose est ensuite l’objet d’une circulation intracellulaire
(transcytose). L’ensemble IgA-pIgR est enfin exprimé au pôle apical de la
pu
précurseur à un grand nombre de protéines O-glycosylées à la surface des

cellules ou destinées à être sécrétées chez les mammifères. Cet antigène T cellule épithéliale, où le pIgR est clivé, libérant une IgA dimérique asso-
de
est ensuite sujet à plusieurs types de sialylation (sialyl-transférases) ciée au composant sécrétoire.
(Figure 30-1). Le rôle de ces IgA sécrétoires est essentiellement une barrière anti-
nt
Le rôle de cette O-glycosylation semble être d’une part la résistance à infectieuse de la muqueuse par plusieurs mécanismes :
me
différentes protéases d’origine bactérienne et d’autre part le maintien de – par la liaison et l’inactivation des bactéries sur le versant externe de
ge
la structure allongée de l’immunoglobuline en rigidifiant la région char- la muqueuse en inhibant notamment les capacités d’adhésion ;
ar
nière. Une anomalie de O-glycosylation peut donc altérer les propriétés – par les IgA pouvant capter les bactéries sous l’épithélium et per-
physicochimiques de l’IgA1. mettre leur clairance par le processus de transcytose ;
ch
lourde α (deux résidus pour la chaîne α1, 4 et 4 ou 5 résidus pour les

Par ailleurs, il existe une N-glycosylation au sein du reste de la chaîne – de la même manière, les particules virales peuvent être captées lors
le
du passage transcellulaire et éliminées par exocytose sur le versant apical.

Te
chaînes α2). Celle-ci comprend des sucres différents (fucose, mannose, Les deux principaux modes d’action des IgA sont donc le recouvrement
N-acétylgalactosamine, galalactose), formant des complexes multi- et l’inactivation des micro-organismes et la liaison à des récepteurs spéci-
antennaires liés aux résidus asparagine. fiques. Les IgA ne peuvent pas activer la voie classique du complément
Les IgA circulantes sont essentiellement de type IgA1, monomériques et alors qu’elles peuvent l’activer par la voie alterne et la voie des lectines.
produites par les plasmocytes de la moelle osseuse, alors que les IgA présentes
dans les sécrétions sont produites localement, avec une représentation relati-
vement plus importante des IgA2 et sont polymériques. Ces dernières sont Récepteurs des IgA
appelées IgA sécrétoires et sont alors essentiellement dimériques.
lourdes α à leur extrémité C-terminale par une chaîne J. L’extrémité C-

L’organisation en dimères est permise par la liaison de deux chaînes Plusieurs récepteurs aux IgA ont été décrits. Les principaux sont le
FcαRI ou CD89, le pIgR et le récepteur à la transferrine (TfR ou CD71).
GLOMÉRULOPATHIE À DÉPÔTS MÉSANGIAUX D’IMMUNOGLOBULINES A ET PURPURA RHUMATOÏDE 195
Le FcαRI (CD89) est exprimé de manière constitutionnelle à la sur- IgM polymériques. La liaison aux IgA polymériques se fait de façon non
face des polynucléaires neutrophiles, des éosinophiles, des monocytes, covalente au domaine Cα3, une autre part de façon covalente par un pont
des macrophages, des cellules dendritiques interstitielles et les cellules de disulfure entre le domaine 5 du pIgR et le domaine Cα2 de l’IgA. Cette
Kuppfer. Même si sa structure est très semblable aux autres récepteurs de zone de liaison est en partie commune au pIgR et au FcαRI. Le pIgR capte
fragments Fc (FcγR, FcεRI), le gène est localisé sur le chromosome 19 les IgA polymériques sur le pôle basolatéral de la cellule épithéliale et
alors que ceux des autres récepteurs sont situés sur le chromosome 1. Il permet leur transfert vers le secteur extramuqueux par transcytose. Après
est à noter que ce récepteur n’est pas exprimé chez la souris, alors qu’il clivage du pIgR, un fragment de la portion extracellulaire du récepteur
l’est notamment chez le rat, les chevaux et les primates. reste lié à l’IgA dimérique et constitue le composant sécrétoire.
Ce récepteur est caractérisé par la présence d’une chaîne α permettant Le TfR ou CD71, décrit initialement comme récepteur à la transfer-
la reconnaissance du ligand, et de deux chaînes γ, communes aux autres rine, est capable de lier les IgA1 polymériques. Il est à noter que ce récep-
récepteurs de fragments Fc, permettant la transduction du signal. La teur est présent sur les cellules mésangiales et son expression est stimulée
transmembranaire et une courte portion intracytoplasmique. La chaîne α

chaîne α comprend deux domaines immunoglobuline-like, une région par les IgA polymériques. La reconnaissance des IgA1 par le CD71 est
très probablement dépendante de la région charnière et de son niveau de
reconnaît les domaines Cα2 et Cα3 du fragment Fc de l’IgA. La chaîne γ glycosylation.
possède un motif ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif).
La liaison au fragment Fc des IgA entraîne une dimérisation des
chaînes α du récepteur, permettant la phosphorylation des résidus tyro- Physiopathologie
m
sine au sein des motifs ITAM, point de départ de la cascade de signalisa-
co
tion intracellulaire. La liaison ligand-récepteur est responsable d’une de la néphropathie à IgA
l.
relocalisation de plusieurs récepteurs au sein de micro-domaines de la
ai
membrane plasmique. La compréhension de la néphropathie à IgA a beaucoup progressé ces
dernières années avec une physiopathologie en quatre « coups » : 1) une
gm
La réponse cellulaire suite à la liaison IgA-CD89 dépendra du type
d’IgA impliquée (monomérique ou polymérique/complexées) et de la première étape de production d’IgA1 anormales, 2) une deuxième de
r@
liaison du récepteur à la chaîne γ. Les IgA monomériques entraînent une production d’un élément complexant les IgA1, 3) entraînant la forma-
te
réponse anti-inflammatoire médiée par la portion ITAMi de la chaîne γ, tion de complexes immuns circulants à IgA1 polymériques responsables
ns
ou bien elles sont internalisées, permettant d’accroître leur demi-vie en d’un dépôt, 4) dans le mésangium et induction de lésions glomérulaires
l’absence de chaîne γ associée. En revanche, les IgA polymériques systé- (Figure 30-2).
li
miques et surtout les IgA complexées entraînent un regroupement
ly
membranaire des molécules de CD89 engendrant dans cette configura- Anomalies des IgA
ar
tion un signal intracellulaire pro-inflammatoire. Cette interaction pour-

ch
rait également s’accompagner d’un clivage de la portion extracellulaire La première anomalie est l’augmentation du taux d’IgA sériques, pré-
du récepteur. sente chez environ 40 % des patients, soit une proportion supérieure à
r
Le pIgR est synthétisé par les épithéliums muqueux et glandulaires et celle de la population générale. Cette anomalie n’est pas constante et
pa
comprend un segment extracellulaire de 589 acides aminés, un domaine n’est donc pas indispensable à la genèse de la pathologie, mais témoigne
transmembranaire de 23 acides aminés et un segment intracytoplasmique d’une probable dérégulation de la production des IgA au cours de la
5
4.
de 103 acides aminés. Ce récepteur est capable de se lier aux IgA et aux néphropathie à IgA. Par ailleurs, la proportion d’IgA sériques polymé-
.2
52
pIgA1-dg
3.
BALT
GalNac
19
GALT
GalNac
MALT
is
Plasmocytes
pu
Lymphocytes B
médullaires
de
IgG sCD89
antiglycanes
nt
me
Complexes
ge
Immuns
ar
ch
le
Te
Sclérose Inflammation Dépôts
Figure 30-2 Physiopathologie de la néphropathie à IgA. BALT : bronchus-associated lymphoid tissue (tissu
lymphoïde associé aux bronches) ; GALT : gut-associated lymphoid tissue (tissu lymphoïde associé au tube
digestif) ; MALT : mucosa-associated lymphoid tissue (tissu lymphoïde associé aux muqueuses).
riques, normalement inférieure à 10 %, est augmentée au cours de cette Donc, d’après ces auteurs, la formation des complexes immuns circu-
maladie. lants à IgA1 polymériques serait liée au détachement de la portion extra-
L’anomalie structurelle la plus remarquable concerne la glycosylation cellulaire du CD89 (sCD89) exprimée par les monocytes et à la
des IgA1. Au cours de la néphropathie à IgA, la quantité d’IgA1 du formation de complexes IgA1-sCD89 circulants.
sérum présentant une anomalie d’O-glycosylation de la région charnière
est plus importante que dans la population générale [8]. Cette anomalie Complexes IgG-IgA1
consiste en un déficit de galactosylation des ramifications O-glycosylées.
Il est connu depuis de nombreuses années que les complexes
Cela a pour conséquence une exposition du motif GalNac tel quel (anti-
immuns circulants des patients atteints de NIgA contiennent une cer-
gène Tn) ou au résidu GalNac directement sialylé.
taine quantité d’IgG. Tomana et al. avaient pu mettre en évidence des
Le mécanisme de production de ces IgA1 galactose-déficientes (ano-
IgG et des IgA1 anti-GalNac dans le sérum de patients sains et à taux
malie de l’activité galactosyl transférase des plasmocytes producteurs
élevés dans le sérum des patients atteints de NIgA. Il s’agit donc d’anti-
d’IgA1, sialylation excessive et précoce des résidus GalNac empêchant la
corps naturels probablement produits suite à l’exposition muqueuse à
galactosylation, production excessive d’IgA1 dépassant les capacités
des micro-organismes exprimant GalNac, à la manière des anticorps
naturelles de galactosylation) n’est pas encore élucidé.
naturels des groupes sanguins du système ABO. Au cours de ce travail,
la spécificité anti-GalNac était établie par la mise en évidence d’une
Formation des complexes immuns liaison spécifique des IgG sériques contre les IgA1 désialylées et déga-
m
lactosylées par voie enzymatique, correspondant à l’exposition des rési-
circulants à IgA1 polymériques
co
dus GalNac O-glycosylés. De plus, la formation des complexes
l.
immuns était inhibée par ces IgA1 modifiées immobilisées et égale-
Complexes CD89-IgA1 ment par GalNac immobilisé.
ai
Les récepteurs aux IgA ont été incriminés dans la constitution des Les travaux de Suzuki ont récemment caractérisé de manière très com-
gm
complexes immuns circulants et dans le dépôt de ces mêmes complexes plète la nature de cette interaction IgG-IgA1 dégalactosylée [14]. Cet
r@
dans le mésangium. auteur a d’abord étudié par Immunoblot la liaison entre les IgG sériques
te
La première constatation a été la mise en évidence d’une diminution et les IgA1 dégalactosylées. La quantité d’IgG anti-IgA1 du sérum des
de l’expression membranaire du CD89 des monocytes et des polynu- patients atteints de NIgA était supérieure à celle des sujets sains. La réac-
ns
cléaires circulants des patients présentant une NIgA [7]. Cette diminution était inhibée par une lectine se liant spécifiquement aux résidus
tion d’expression membranaire est associée à un niveau transcriptionnel
li
GalNac (Helix Aspersa agglutinin [HAA]), témoignant de la spécificité de
ly
du CD89 normal. La deuxième observation est celle de la mise en évi- ces anticorps contre ces résidus. Dans le même sens, la regalactosylation
dence de CD89 soluble au sein des complexes immuns circulants (préci- des IgA1 inhibait également cette reconnaissance.
ar
pitation par le PEG) chez les patients NIgA. Les auteurs ont par la suite développé des clones de lymphocytes B à
ch
Dans la même étude, les auteurs décrivent une souris transgénique partir de sang périphérique de patients atteints de NIgA et de sujets sains
pour le CD89 humain. En effet, la souris ne possède naturellement pas après immortalisation par l’EBV. Les anticorps produits par les cellules
r
pa
de récepteur équivalent au FcαRI humain. Le développement d’une du groupe NIgA étaient capables de reconnaître les IgA1 dégalactosylées
souris transgénique dont le transgène FCAR est sous le contrôle d’un et les résidus GalNac de façon plus importante que celles issues des sujets
5
promoteur spécifique à la lignée monocytaire reproduit de façon repré- sains. De même, la capacité de formation de complexes immuns était
4.
sentative les conditions d’interaction IgA-sCD89 observées chez supérieure.

.2
l’homme. Ces souris développent spontanément une pathologie proche L’amplification et le séquençage des ARNm codant pour les chaînes
lourdes et légères des IgG par ces cellules ont permis de caractériser une
52
de la NIgA humaine avec des dépôts mésangiaux d’IgA, une infiltration

macrophagique et l’apparition d’une protéinurie modérée et d’une substitution d’acides aminés A/S dans la zone CDR3 de la région
3.
hématurie. Dans ce modèle, il est également constaté une diminution de variable de la chaîne lourde quasi systématique parmi les clones dévelop-
19
l’expression membranaire du CD89 avec un niveau de transcription nor- pés à partir de patients atteints de NIgA.
mal, et la présence de CD89 soluble au sein de complexes immuns circu- Les auteurs ont ensuite généré une IgG recombinante (r1123) à partir
is
lants dans le sérum. Seule la partie extracellulaire du CD89 est retrouvée de la séquence caractérisant les patients NIgA qui est capable de se lier
pu
au sein de ces complexes, suggérant un clivage de ce récepteur après aux IgA dégalactosylées. Enfin, par mutagenèse dirigée, le remplacement
l’interaction avec son ligand. De plus, cette NIgA peut être transmise à de l’acide aminé S par l’acide aminé A faisait disparaître les capacités de
de
des souris saines par l’injection du sérum de ces souris transgéniques. liaison aux résidus GalNac.
nt
Par ailleurs, cette équipe a généré une souris SCID transgénique À partir de ces résultats, un test diagnostique a été développé (Dot-
pour le CD89 humain. Cette souris SCID présente un immunodéficit Blot) dont le principe est une fixation d’IgA1 dégalactosylées, l’applica-
me
humoral complet portant sur tous les sous-types d’immunoglobulines tion du sérum des patients, et la révélation après lavage de la présence ou
ge
et notamment sur les IgA. Ces souris ne développent pas spontané- non d’anticorps réactifs au sein du sérum par un système avidine/peroxy-
ar
ment la maladie mais seulement après transfert du sérum des souris dase. Les performances diagnostiques testées sur 60 patients révèlent une
transgéniques de souche sauvage ou des IgA de patients atteints de aire sous la courbe (ROC) à 0,96, une spécificité de 95 % et une sensibi-
ch
NIgA. Le transfert des IgA de sujets sains n’induit en revanche pas la lité de 88 %.
le
maladie chez ces souris. Ainsi, dans ce modèle murin, l’induction de la Ces résultats mettent en lumière l’importance majeure de cette inte-
Te
maladie nécessite à la fois la présence d’IgA1 polymériques et la pré- raction IgG-IgA1-dg qui pourrait dans l’avenir permettre le diagnostic
sence du CD89. Cependant, dans le modèle de souris transgéniques et sérologique de la NIgA et devenir un point d’ancrage à de nouvelles pers-
de souche sauvage, la seule présence du CD89 induit des dépôts pectives thérapeutiques dans cette maladie.
mésangiaux d’IgA, ce qui n’explique pas la physiopathologie chez L’anomalie la plus caractéristique au cours de la NIgA est la consti-
l’homme, puisque le CD89 y est exprimé de manière constitutionnelle tution de complexes immuns circulants qui vont présenter une capa-
sans entraîner habituellement de lésion. De plus, dans ce modèle, les cité de dépôt au sein du mésangium. Cependant, seule une proportion
dépôts sont composés d’IgA2 uniquement, les seules exprimées par les de patients présentant ces dépôts mésangiaux d’IgA va évoluer vers
souris. L’hypothèse formulée par les auteurs est le fait que les IgA chez l’insuffisance rénale chronique (autour de 30 à 40 %). Il y a donc une
la souris sont spontanément essentiellement polymériques dans le mise en jeu variable de processus inflammatoires au sein du paren-
sérum, ce qui n’est pas le cas chez l’homme. chyme rénal.
Réponse inflammatoire glomérulaire une proportion de cas issus de séries de néphropathie à IgA. Ces antécé-
dents se résumaient la plupart du temps à la présence de symptômes évo-
aux dépôts mésangiaux d’IgA quant la néphropathie à IgA (hématurie macroscopique, protéinurie)
sans preuve histologique. Cette proportion variait de 3,8 % à 21 %. Le
Activation du complément deuxième type d’observations était la mise en évidence de familles com-
Les dépôts mésangiaux d’IgA sont très souvent associés à des codépôts portant au moins 2 cas de néphropathie à IgA prouvée histologiquement
de C3 (90 % de façon constante entre les séries), mais aussi de properdine dans certaines régions du monde. Ces descriptions ont été faites en
(75 à 100 %) et de facteur H de façon plus variable (30 à 90 %), en faveur France, en Italie dans la région de Brescia et aux États-Unis dans le Ken-
d’une activation de la voie alterne du complément. Les IgA ont la capacité tucky. Ces familles ont fait l’objet d’une consanguinité marquée, avec un
d’activer la voie alterne du complément in vitro. Une autre voie d’activa- isolement géographique net (région montagneuse) et sont très probable-
tion possible au cours de la néphropathie à IgA est la voie des lectines. En ment liées entre elles. Ces deux observations (américaine et italienne)
effet, il a été montré que les IgA polymériques pouvaient lier la mannose démontrent le rôle du déterminisme génétique avec une transmission
binding lectin (MBL), activant la MBL associated serin protease (MASP). compatible avec un type dominant à pénétrance faible ou polygénique.
Plusieurs auteurs ont mis en évidence la présence de ces protéines au sein
du mésangium dans environ 25 % des biopsies rénales de patients atteints
de néphropathie à IgA. Enfin, l’activation du complément génère la for-
Hérédité des anomalies
mation de C5b-9, résultant de la liaison de C5 successivement à C6, C7, de glycosylation des IgA
m
co
C8 et C9. Ces complexes se forment typiquement au sein de la bicouche
lipidique des membranes cellulaires, entraînant la formation de pores dont Il a été montré une augmentation de concentration des formes d’IgA1
l.
la quantité peut entraîner la lyse cellulaire. Cette conséquence classique est dégalactosylées dans le sérum de sujets asymptomatiques présentant
ai
en fait rare et la présence de ces complexes est plus fréquemment impli- chacun un lien familial direct avec un patient présentant une néphropa-
thie à IgA sporadique prouvée par biopsie et cela plaide pour le caractère
gm
quée à des doses « sublytiques ». Il apparaît que C5b-9 à doses sublytiques
entraîne des altérations des cellules mésangiales. génétiquement déterminé des anomalies de glycosylation des IgA1 au
r@
cours de la néphropathie à IgA.
te
Activation des cellules mésangiales
ns
Les études de culture de cellules mésangiales ont pu montrer que ces cel- Études génétiques moléculaires
li
lules présentent une capacité de prolifération, de sécrétion cytokinique
Études de liaison génétique
ly
pro-inflammatoire (interleukine 6 [IL6], TNFα [tumor necrosis factor
alpha]) en réponse à des agrégats d’IgG et IgA ou à des IgA polymériques. (à partir de cas familiaux)
ar
Cette réponse implique des récepteurs aux fragments Fc, puisque le

ch
L’analyse de 30 familles italiennes et américaines et au moyen du

seul fragment Fab n’induit pas d’activation. Seulement, les principaux
génotypage de 384 marqueurs polymorphiques (loci) a montré une liai-
récepteurs aux IgA (pIgR, FcaRI, ASGPR) ne sont pas exprimés par les
r
son génétique puissante de la région 6q22-23, appelée IGAN1. Cette

cellules mésangiales. Le récepteur candidat actuellement privilégié est le
pa
liaison a été confirmée chez 22 familles italiennes. Par ailleurs, la

récepteur à la transferrine (CD71). En effet, si celui-ci est faiblement
région 2q36 a été rapportée comme liée à la néphropathie à IgA. Cette
5
présent au niveau des cellules mésangiales chez les sujets sains, son
région recouvre les gènes COL4A3 et COL4A4, dont les mutations sont
4.
expression membranaire est très renforcée au niveau de ces mêmes cel-

responsables de syndrome des membranes basales minces, et les formes
.2
lules chez les patients atteints de maladie de Berger. Le CD71 colocalise

autosomiques récessives de maladie d’Alport (deux entités volontiers
chez ces patients avec les dépôts d’IgA et n’est exprimé dans les autres
52
associées à une hématurie microscopique).

glomérulonéphrites que lorsque celles-ci comprennent des dépôts d’IgA.
3.
Études d’association génétique

19
Aspects génétiques (à partir de cas sporadiques)

is
de la néphropathie à IgA Un très grand nombre d’études d’association génétique par l’examen
pu
du rôle du polymorphisme d’un ou de plusieurs gènes candidats ont été

menées depuis les années 1990 et ont pointé différents candidats poten-
de
Historiquement, les arguments les plus forts en faveur du rôle de la tiels (enzyme de conversion de l’angiotensine, enzymes de galactosyla-
génétique au cours de la néphropathie à IgA étaient : 1) l’observation de
nt
tion, CD89, IL5, TNFRSF6B). Plus récemment, les études d’association

fratries HLA identiques conjointement atteintes ; 2) la mise en évidence à l’échelle du génome (Genome Wide Association Study [GWAS]), per-
me
de quelques familles présentant plusieurs cas ; et 3) de grandes disparités mettant le génotypage d’un très grand nombre de polymorphismes
ge
géographiques et ethniques de fréquences de la maladie. Depuis ces mononucléotidiques (> 1 000 000) couvrant l’ensemble du génome, ont
observations, la connaissance du déterminisme génétique de cette mala-
ar
montré une forte association de la maladie avec la région des gènes du

die a progressé de façon majeure, rythmée par les avancées technolo- complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) en région 6p ainsi que la
ch
giques, notamment par les capacités d’analyses multiplexées. région 1q31 au sein du cluster du gène du facteur H du complément.
le
Une vingtaine de loci sont désormais identifiés, permettant la découverte

Te
Néphropathies à IgA familiales de gènes dont les protéines correspondantes sont impliquées au cours de
la néphropathie à IgA. Ces gènes concernent l’immunité muqueuse
Les premières publications décrivant des cas familiaux datent du (DEFA), la présentation d’antigènes (HLA classe II), la commutation de
milieu des années 1970. Deux types d’observations pouvaient être rap- classe IgA (TNFSF13), l’activation du complément (CFHR1,3), etc.
portés : des cas de néphropathie à IgA au sein de fratries présentant des Ces études permettent d’estimer la part du déterminisme génétique
groupes HLA identiques et un cas chez deux sœurs jumelles. Ces obser- dans la variabilité d’occurrence de la néphropathie à IgA. Cette part de
vations ont permis de suspecter très précocement le rôle du groupe HLA variation est de 6 à 7 %, ce qui est très significatif tout en restant dans le
dans le déterminisme de la maladie. Ces prémices de l’étude du détermi- cadre d’un déterminisme polygénique, dont les traits multiples sont par-
nisme génétique au cours de la néphropathie à IgA comprenaient égale- fois transmis en bloc dans des contextes d’isolats génétiques partiels, fai-
ment des observations d’antécédents néphrologiques familiaux associés à sant apparaître des formes familiales.
Diagnostic de la néphropathie Tableau 30-I Classification d’OXFORD.
à IgA Variable
histopathologique
Définition Score
Le symptôme le plus fréquent au cours de la néphropathie à IgA est

Hypercellularité < 4 cellules mésangiales par axe mésangial M0
l’hématurie (90 % des patients). Celle-ci est typiquement macrosco- mésangiale (moyenne)
pique sous forme de poussées pendant des épisodes d’infections de la
muqueuse respiratoire. Ces épisodes sont spontanément régressifs mais > 5 cellules mésangiales par axe mésangial M1
(moyenne)
récidivent. Environ un quart des patients présentent ce symptôme, assez
caractéristique de la maladie, d’hématurie macroscopique récidivante. Glomérulosclérose Sclérose d’une partie du floculus S0 (absent)
Mais la forme la plus fréquente est l’hématurie microscopique chro- segmentaire ou synéchie flocculocapsulaire S1 (présent)
nique, détectable uniquement par dépistage (bandelette urinaire, cytolo-
gie urinaire quantitative). Hypercellularité Présence de cellules dans la lumière E0 (absent)
La présence d’une protéinurie supérieure à 1 g/24 heures est moins endocapillaire des capillaires glomérulaires réduisant E1 (présent)
cette lumière
fréquente (29 % au moment de la biopsie, série stéphanoise 1990-1999)
[1]. De fortes protéinuries (> 3 g/24 heures) peuvent être présentes et les Atrophie tubulaire/ Pourcentage de la surface corticale T0
m
syndromes néphrotiques sont possibles (environ 3 % des patients). La fibrose Interstitielle atteinte : 0-25 %
co
protéinurie est un marqueur pronostique puissant.
26-50 % T1
l.
L’hypertension artérielle (HTA) est également un symptôme fréquent,
présent chez 21 % des patients au début de la maladie et 35 % au > 50 % T2
ai
moment du diagnostic dans notre série. L’HTA est également un mar-
gm
queur pronostique.
r@
L’insuffisance rénale chronique, définie comme un débit de filtration
te
glomérulaire (DFG) inférieur à 60 ml/min/1,73 m2, est présente au prédictif après censure des patients traités (Tableau 30-I). Plusieurs
moment du diagnostic dans 21 % des cas. études ont évalué la validité de cette classification pour prédire le pronos-
ns
L’association de ces symptômes clinicobiologiques avec l’élévation des tic néphrologique de la néphropathie à IgA primitive et s’accordent pour
IgA sériques est également un élément en faveur du diagnostic de
li
valider les critères S et T comme les plus robustes.
ly
néphropathie à IgA. Environ 40 % des patients présentant une néphro- Cette classification permet donc un réel progrès, répondant de
pathie à IgA primitive présentent une élévation du taux d’IgA sériques.
ar
manière rigoureuse aux exigences nécessaires au consensus et donc à son

Les performances diagnostiques de cette anomalie sont toutefois déce- utilisation généralisée (simplicité, reproductibilité, caractère prédictif
ch
vantes (sensibilité 0,33 pour une spécificité de 0,9) et l’absence de cette indépendant). Toutefois, ses performances sont variables lors des études
anomalie n’élimine pas le diagnostic. de validation, et elle ne prend pas en compte les patients les plus sévères
r
pa
Le diagnostic de certitude repose sur l’examen anatomopathologique (exclus au moment de la sélection).

du tissu rénal, obtenu par ponction biopsie. La seule condition diagnos-
5
tique est la présence dominante de dépôts d’IgA dans le mésangium glo-

4.
mérulaire de façon généralisée et diffuse, révélée par l’étude en Prise en charge thérapeutique
.2
immunohistochimie. Ces dépôts sont granulaires et réalisent un aspect

52
en « arbre mort ». Ces dépôts s’associent très fréquemment aux dépôts de Cette prise en charge dépend du niveau de risque à son initiation
C3 (90 %) et d’IgG (50 %). Les lésions histologiques en microscopie
3.
(Figure 30-3). Elle s’appuie sur des recommandations internationales

optique sont en revanche inconstantes et volontiers segmentaires et faisant la synthèse des études disponibles par un groupe d’expert (Kidney
19
focales. Elles comprennent différentes lésions glomérulaires parmi disease improving global outcomes [KDIGO]).
l’épaississement mésangial, la prolifération mésangiale, la prolifération Un niveau de risque est considéré comme faible si les anomalies uri-
is
endocapillaire, les lésions de hyalinose segmentaire et focale, la proliféra- naires sont minimes (microhématurie isolée, protéinurie inférieure à
pu
tion extracapillaire et possiblement des lésions de microangiopathie 0,5 g/24 heures), qu’il n’y a pas d’HTA et que la fonction rénale est nor-
thrombotique. Ces lésions glomérulaires peuvent s’associer à des lésions
de
male (DFG > 60ml/min/1,73 m2). Ces patients peuvent récupérer spon-

tubulo-interstitielles (atrophie tubulaire et fibrose interstitielle) et vascu- tanément (environ 15 % des cas dans une série chinoise) comme évoluer
nt
laires (néphroangiosclérose).
sur le long terme vers une macroprotéinurie (environ 30 %). De simples
Ces lésions visibles en microscopie optique constituent un marqueur
me
consignes hygiéno-diététiques (par exemple arrêt du tabac, correction

pronostique de la maladie et ont donné lieu à de multiples classifications d’une obésité) sont suffisantes ainsi qu’une surveillance annuelle du fait
ge
provenant d’analyses monocentriques, ayant un niveau de reproductibi- du risque évolutif.

ar
lité contestable et n’ayant jamais abouti à un consensus. Cet écueil a été

corrigé par le développement de la classification d’Oxford, fruit d’un tra-
ch
vail collaboratif international [5]. Les critères histologiques retenus dans Support thérapeutique commun
le
cette classification ont été sélectionnés sur leur niveau de reproductibilité

Te
rieure à 0,5 g/24 heures ± associée à une HTA et une insuffisance rénale

(par le degré de concordance entre pathologistes), d’indépendance des uns La situation la plus typique est la présence d’une protéinurie supé-
par rapport aux autres ainsi que sur leur capacité de prédire le pronostic
des patients. Les variables répondant à l’ensemble de ces critères étaient chronique (IRC). Ces patients sont à risque d’évolution vers l’insuffi-
l’hypercellularité mésangiale (notée M), la sclérose glomérulaire segmen- sance rénale terminale et doivent faire l’objet d’une prise en charge plus
taire (notée S), et l’atrophie tubulaire/fibrose interstitielle (notée T). La importante. Celle-ci s’appuie en tout premier lieu sur des mesures non
présence d’une prolifération endo- ou extracapillaire n’était pas associée à spécifiques. Ces mesures sont le contrôle de la pression artérielle avec
une évolution clinique péjorative, mais la prolifération endocapillaire l’objectif de 130/80 mmHg par des moyens non médicamenteux
seule était fortement associée à la présence d’un traitement immunosup- (régime limité en apports sodés à 6 g/jour, activité physique, correction
presseur, représentant un biais potentiel. Ce critère (prolifération endoca- d’une obésité, arrêt d’une intoxication éthylique chronique) et médica-
pillaire), noté E, a finalement été retenu en raison de son caractère menteux. Ces derniers sont principalement le recours à un bloqueur du
Diagnostic de néphropathie à IgA
Faible risque Risque modéré à élevé Baisse rapide du DFG

(anomalies urinaires minimes, (protéinurie > 0,5 g/j,
DFG normal, pas d’HTA) et/ou DFG < 60 et/ou HTA)
GNRP IRA sur hématurie

macroscopique
Surveillance annuelle Optimiser traitement
au moins 10 ans néphroprotecteur
Immunosuppresseur Optimiser
traitement
néphroprotecteur
DFG > 50 ml/min/1,73 m2 DFG < 30-50 ml/min/1,73 m2
m
co
l.
Traitement Traitement
ai
néphroprotecteur néphroprotecteur
gm
3-6 mois à poursuivre
r@
te
ns
Traitement Corticoïdes
néphroprotecteur si protéinurie > 1 g/j li
à poursuivre ou baisse du DFG malgré
ly
si protéinurie < 1 g/j traitement néphroprotecteur
ar
ch
Figure 30-3 Algorithme thérapeutique (d’après J. Floege et J. Feehally). DFG : débit de filtration glomérulaire ; GNRP : glomérulonéphrite rapidement
progressive ; HTA : hypertension artérielle.
r
pa
système rénine-angiotensine (inhibiteur de l’enzyme de conversion La publication récente d’une étude contrôlée randomisée, nommée
[IEC] ou antagoniste des récepteurs de type 1 de l’angiotensine II STOP-IGAN, a réintroduit le doute concernant l’usage des corticoïdes
5
4.
[ARA2]) de façon préférentielle, du fait de leur haut niveau de preuve [11]. Cette étude ne réservait le traitement immunosuppresseur qu’après
.2
concernant la réduction de la protéinurie et la réduction du risque d’évo- une phase de plusieurs mois de traitement néphroprotecteur, unique-
lution vers l’insuffisance rénale chronique terminale. Ils font l’objet ment si la protéinurie restait supérieure à 0,75 g/j après cette période. Le
52
d’une recommandation KDIGO de niveau élevé (1B) lorsque la protéi- traitement immunosuppresseur était soit une corticothérapie seule si le
3.
nurie initiale est supérieure à 1 g/24 heures et d’une suggestion lorsque la DFG était supérieur à 60 ml/min/1,73 m2, soit une immunosuppression
19
protéinurie est située entre 0,5 et 1 g/24 heures (niveau 2D). par corticoïdes + cyclophosphamide puis azathioprine si le DFG était
entre 30 et 60 ml/min. Cette étude montre la régression de la protéinurie
is
avec DFG stable dans le groupe immunosuppresseur, mais n’a pas

Corticothérapie montré de bénéfice en termes d’évolution de DFG, les auteurs ayant
pu
La corticothérapie est un mode de traitement ayant fait l’objet de plu- conclu à l’inutilité de la corticothérapie. Les critiques concernant cette
de
sieurs études contrôlées/randomisées et de méta-analyses. Ces études études sont : 1) le suivi trop court de 3 ans, 2) l’inclusion de patients
pour lesquels le diagnostic avait été porté plusieurs années auparavant et
nt
montrent un bénéfice majeur de la corticothérapie, permettant pour la

plupart une réduction de la protéinurie, un ralentissement de la pente donc particulièrement stables, 3) la puissance insuffisante de l’étude pour
me
de décroissance du DFG et une diminution du risque de doublement de mettre en évidence une différence d’évolution de DFG. Cette étude ne
ge
la créatinine sérique. Cependant, ces études font l’objet d’une contro- remet pas en cause pour le moment les recommandations K/DIGO sur
la corticothérapie.
ar
verse marquée par le fait que la plupart d’entre elles n’accompagnaient

pas la corticothérapie d’un contrôle tensionnel suffisant, et compre- Les recommandations KDIGO ne proposent la corticothérapie qu’à
ch
naient une faible fraction de patients traités par IEC ou ARA2. Les un niveau de suggestion (et non de recommandation) avec un grade
le
quelques études s’appuyant sur un contrôle optimal de la pression arté- limité (2C) pour les seuls patients présentant une protéinurie persistante
Te
rielle et une proportion élevée de patients traités par bloqueurs du sys- > 1 g/j malgré 3 à 6 mois de traitement antihypertenseur et antiprotéinu-
tème rénine-angiotensine semblent montrer un bénéfice en termes de rique s’appuyant sur les IEC/ARA2 si le DFG est supérieur à 50 ml/min/
réduction de la protéinurie mais sans amélioration de la fonction rénale 1,73 m2. Les schémas thérapeutiques de corticothérapie sont multiples
sur une durée de suivi courte. Une méta-analyse évaluant le bénéfice de (Tableau 30-II).
la corticothérapie retrouvait une réduction du risque de doublement de
la créatinine sérique, mais l’essentiel de l’effet statistique était la résul- Traitements immunosuppresseurs
tante de deux études principales, surreprésentées, au cours desquelles la
proportion de patients sous IEC/ARA2 était limitée. Enfin, les patients La première option est l’association du cyclophosphamide avec la cor-
présentant un DFG inférieur à 50 ml/min/1,73 m2 étaient soit exclus, ticothérapie. Une seule étude contrôlée et randomisée a évalué l’intérêt
soit en nombre limité. de cette approche à partir de patients présentant une fonction rénale alté-
Tableau 30-II Protocoles de corticothérapie validés dans la néphropathie à IgA.
Études Effectif Protocole corticoïdes Blocage SRAA Pression artérielle Protéinurie (g/24 h)
Lv, 2009 30 versus 33 0,8-1 mg/kg/j 2 mois 100 % (cilazapril) 119/75 versus 123/78 2 versus 2,5
puis -5-10 mg/15 j
Manno, 2009 49 versus 48 1 mg/kg/j 100 % (ramipril) 123/82 versus 123/81 1,5 versus 1,7
-0,2 mg/kg/mois
Pozzi, 2004 43 versus 43 [3 × 1g, 0,5 mg/kg/2 j] 2 mois ×3 6/43 versus 6/43 33 versus 35 % 1,8 versus 2
rée définie par une créatinine sérique initiale entre 130 et 250 μmol/l,
avec un DFG estimé (DFGe) déclinant de 15 % l’année précédant
Récidive après transplantation
l’inclusion [2]. Cette étude montre une amélioration de la survie rénale
à 2 ans et à 5 ans malgré un faible effectif (19 patients dans chaque
rénale
groupe). Les critiques de cette étude sont principalement l’absence de La néphropathie à IgA est une glomérulonéphrite qui récidive fréquem-
m
corticothérapie dans le bras contrôle, le faible effectif, et le contrôle ten-
co
ment sur le transplant rénal. Cela est lié au fait que les complexes immuns
sionnel insuffisant. Ces limites, ainsi que le caractère unique de cette circulants à IgA1 polymériques persistent dans le plasma du receveur et
l.
étude, ne permettaient pas d’ériger cette stratégie thérapeutique en peuvent entraîner des dépôts glomérulaires mésangiaux responsables de
ai
recommandation KDIGO. lésions inflammatoires au sein du greffon. Cette récidive est temps-dépen-
gm
L’azathioprine n’est pas recommandée par les KDIGO. Seules quelques dante et est très variable entre les séries, allant de 9 à 64 % à 10 ans. La réci-
études contrôlées et randomisées font état de résultats divergents. Concer-
r@
dive se caractérise par l’apparition d’une protéinurie et d’une hématurie
nant l’acide mycophénolique, 3 essais thérapeutiques contrôlés et rando- microscopique dans la majorité des cas et peut représenter une cause de
te
misés sont disponibles avec des résultats considérés globalement comme perte de greffon pour 5 à 10 % des patients greffés pour néphropathie à IgA.
ns
négatifs (deux études sur trois ne retrouvant pas de bénéfice). Le traitement immunosuppresseur semble influencer le risque de récidive
li
sur le transplant. Une première étude rétrospective montrait que l’incidence
Autres traitements de la récidive était de 9 % à 10 ans après une induction immunosuppressive
ly
par globulines antithymocytes, alors qu’elle était de 41 % à 10 ans sans

ar
Le traitement par huiles de poissons a également été proposé au cours induction, et de 41 % à 5 ans après une induction anti-CD25 [4]. Une autre
ch
de la néphropathie à IgA. Celui-ci s’appuie sur un bénéfice global, asso- étude portant sur le registre australien et néo-zélandais (ANZDATA) a mis
ciant notamment une amélioration de la pression artérielle et du profil en évidence que le maintien d’une corticothérapie à 1 an était associé à une
r
lipidique. Plusieurs essais contrôlés et randomisés ont été menés pour diminution du risque de perte de greffon par récidive de la néphropathie à
pa
évaluer leur efficacité au cours de la néphropathie à IgA avec des béné- IgA de façon indépendante de l’âge, du sexe, des incompatibilités HLA et de
fices variables. Les KDIGO suggèrent toutefois leur usage au regard de l’ancienneté en dialyse avant la transplantation (hazard ratio 0,5 ; p = 0,009).
5
4.
leur innocuité et de leurs bénéfices cardiovasculaires potentiels.

.2
Enfin, l’amygdalectomie a pu constituer une option thérapeutique.

Aucun essai randomisé n’appuie l’usage de ce traitement et seules des Purpura rhumatoïde
52
séries rétrospectives sont disponibles pour l’évaluer. Ces séries com-

3.
prennent souvent une proportion de patients traités par corticoïdes plus Le purpura rhumatoïde ou maladie de Henoch-Schölein est souvent
19
élevée parmi ceux traités par amygdalectomie, représentant un biais considéré comme une forme systémique de la néphropathie à IgA. Il
important. Ce traitement n’est pas, en l’état, recommandé par les pourrait s’agir plus précisément d’une maladie ayant des déterminismes
is
KDIGO. communs (IgA dégalactosylées, polymériques à l’origine de la formation

de complexes immuns, récidive histologique classique après transplanta-
pu
tion rénale) avec la néphropathie à IgA mais avec un phénotype clinique

Situations cliniques particulières
de
différent au sein duquel l’atteinte rénale n’est pas forcément au premier

plan. Le purpura rhumatoïde est une vascularite leucocytoclasique inté-
nt
Certaines situations plus rares peuvent relever d’un traitement immu-

nosuppresseur. La première situation est une forme rapidement progres- ressant les vaisseaux de petit calibre et associant un purpura vasculaire à
me
sive de néphropathie à IgA caractérisée par une baisse rapide du DFG une atteinte articulaire et/ou digestive et/ou rénale.
ge
associée histologiquement à une forme proliférative extracapillaire, défi-

Présentation clinique et diagnostic
ar
nie par l’existence de croissants concernant plus de 50 % des glomérules.

Ces formes sont associées à une évolution vers l’insuffisance rénale termi-
ch
nale dans 75 % des cas à 10 ans. Aucun essai randomisé évaluant l’effica- Le purpura rhumatoïde peut se manifester à tout âge mais atteint prin-
le
cité d’un traitement immunosuppresseur n’est publié à ce jour, mais la cipalement l’enfant entre 3 et 15 ans. C’est la plus fréquente des vascula-
Te
sévérité du pronostic rend possible un traitement comparable à celui des rites de l’enfant avec une incidence de 6 à 22 cas pour 100 000 enfants
vascularites à anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles par an. Il est souvent précédé d’une infection de la sphère ORL, d’une
(ANCA), associant corticothérapie et cyclophosphamide. Cette stratégie prise médicamenteuse, voire associé chez l’adulte à certains cancers (voies
fait l’objet d’une recommandation KDIGO. aérodigestives supérieures et pulmonaires).
Une autre situation particulière est celle du syndrome néphrotique Le purpura rhumatoïde s’installe le plus souvent sur un mode aigu
s’associant histologiquement à des dépôts d’IgA mésangiaux et l’absence avec volontiers une fièvre modérée. Le purpura vasculaire infiltré tou-
de lésions histologiques par ailleurs. Cette forme est très semblable à la chant les zones déclives est pratiquement constant. Des arthralgies tou-
glomérulonéphrite à lésions minimes et doit faire l’objet d’un traitement chant les grosses articulations sont présentes dans près des trois quarts des
comparable à celle-ci (corticothérapie orale à fortes doses dégressives en cas. L’atteinte digestive est notée dans 50 à 85 % des cas, caractérisée par
première intention). des douleurs abdominales plus ou moins intenses. L’atteinte rénale n’est
notée que dans 30 à 60 % des cas et est d’autant plus fréquente et sévère BIBLIOGRAPHIE
que l’âge de début de la maladie est élevé. Elle peut se traduire par une
simple hématurie microscopique isolée, voire macroscopique, mais aussi, 1. Alamartine E, Sabatier JC, Guerin C, et al. Prognostic factors in
plus rarement, par une protéinurie, parfois néphrotique, une hyper- mesangial IgA glomerulonephritis: an extensive study with univariate
tension artérielle et/ou une insuffisance rénale. D’autres atteintes viscé- and multivariate analyses. Am J Kidney Dis, 199, 18(1) : 12-9.
rales sont possibles mais exceptionnelles (poumon, myocarde). 2. Ballardie FW, Roberts IS. Controlled prospective trial of prednisolone
and cytotoxics in progressive IgA nephropathy. JASN 2002 ; 13(1) :
Sur le plan biologique, outre un possible syndrome inflammatoire, 142-8.
une augmentation des IgA sériques est retrouvée chez 50 % des patients, 3. Berger J, Hinglais N. [Intercapillary deposits of IgA-IgG]. J Urol
plus rarement un facteur rhumatoïde IgA ou des ANCA-IgA. Néphrol, 1968, 74(9) : 694-5.
La biopsie cutanée d’une lésion récente retrouve une vascularite leuco- 4. Berthoux F, El Deeb S, Mariat C, et al. Antithymocyte globulin
cytoclasique avec dans 50 % des cas en immunofluorescence directe des (ATG) induction therapy and disease recurrence in renal transplant
dépôts d’IgA et de C3. recipients with primary IgA nephropathy. Transplantation, 2008,
85(10) : 1505-7.
L’histologie rénale n’a pas de particularités clairement définies. Toute-
5. Cattran DC, Coppo R, Cook HT, et al. The Oxford classification of
fois, certains signes sont assez évocateurs : intensité de la prolifération IgA nephropathy : rationale, clinicopathological correlations, and clas-
endocapillaire, fréquence d’une participation proliférative extracapillaire, sification. Kidney Int, 2009, 76(5) : 534-45.
fréquence de la nécrose fibrinoïde et distribution des dépôts mésangiaux 6. Gharavi AG, Kiryluk K, Choi M, et al. Genome-wide association
d’IgA le long des membranes basales. La classification d’Oxford n’a pas
m
study identifies susceptibility loci for IgA nephropathy. Nature Gene-
co
encore été validée pour le purpura rhumatoïde. tics, 2011, 43(4) : 321-7.
7. Launay P, Grossetete B, Arcos-Fajardo M, et al. Fcalpha receptor
l.
(CD89) mediates the development of immunoglobulin A (IgA)
Pronostic du purpura rhumatoïde
ai
nephropathy (Berger’s disease). Evidence for pathogenic soluble recep-
gm
tor-Iga complexes in patients and CD89 transgenic mice. J Exp Med,
Le pronostic est le plus souvent excellent. L’évolution se fait générale- 2000, 191(11) : 1999-2009.
r@
ment vers la guérison spontanée en 1 à 3 mois, après une ou plusieurs 8. Moldoveanu Z, Wyatt RJ, Lee JY, et al. Patients with IgA nephropathy
te
poussées successives. Les complications pendant la phase aiguë sont have increased serum galactose-deficient IgA1 levels. Kidney Int, 2007,
essentiellement digestives et concernent 10 % des patients (perforations, 71(11) : 1148-54.
ns
invagination intestinale, hémorragies). À plus long terme, le pronostic 9. Monteiro RC. Role of IgA and IgA fc receptors in inflammation.
li J Clin Immunol, 2010, 30(1) : 1-9.
est dominé par l’atteinte rénale qui peut évoluer vers l’insuffisance rénale
ly
chronique (5 % des cas pédiatriques, 30 % des cas adultes). 10. Moriyama T, Nitta K, Suzuki K, et al. Latent IgA deposition from
donor kidney is the major risk factor for recurrent IgA nephropathy in
ar
renal transplantation. Clin Transplant, 2005, 19 Suppl 14 : 41-8.

Prise en charge thérapeutique
ch
11. Rauen T, Eitner F, Fitzner C, et al. Intensive supportive care plus

immunosuppression in IgA nephropathy. N Engl J Med, 2015,
r
La prise en charge est essentiellement symptomatique : antalgique, 373(23) : 2225-36.

pa
régime sans résidu ou jeun, repos au lit. Outre les mesures de traitement 12. Pozzi C, Bolasco PG, Fogazzi GB, et al. Corticosteroids in IgA
nephropathy : a randomised controlled trial. Lancet, 1999,
non spécifique (bloqueur du système rénine-angiotensine-aldostérone
5
353(9156) : 883-7.
4.
[SRAA] en cas de protéinurie), un traitement immunosuppresseur doit 13. Suganuma T. [Glomerular IgA deposits in an autopsy study]. Nihon
être discuté dans certaines situations :
.2
Jinzo Gakkai shi, 1994, 36(7) : 813-22.

– chez les patients dont la protéinurie persiste au-delà de 1 g par 14. Suzuki H, Fan R, Zhang Z, et al. Aberrantly glycosylated IgA1
52
rénale n’est pas trop altérée (DFG ≥ 50 ml/min), une corticothérapie

24 heures malgré le traitement bloqueur du SRAA et dont la fonction in IgA nephropathy patients is recognized by IgG antibodies with res-
3.
tricted heterogeneity. J Clin Invest, 2009, 119(6) : 1668-77.

de 6 mois est probablement bénéfique ; 15. Tomana M, Matousovic K, Julian BA, et al. Galactose-deficient IgA1
19
– chez les patients ayant une forme rapidement progressive avec sur in sera of IgA nephropathy patients is present in complexes with IgG.
Kidney Int, 1997, 52(2) : 509-16.
is
vascularite (corticoïdes et cyclophosphamide ± plasmaphérèses) reste

la biopsie une prolifération extracapillaire > 50 %, un traitement type
16. Varis J, Rantala I, Pasternack A, et al. Immunoglobulin and com-
pu
plement deposition in glomeruli of 756 subjects who had com-

une option malgré un niveau de preuve très faible. mitted suicide or met with a violent death. J Clin Pathol, 1993,
de
(Voir aussi les références [6, 9, 12, 15].) 46(7) : 607-10.

nt
me
ge
ar
ch
le
Te
31 MALADIE DE GOODPASTURE
Jean-Jacques Boffa, David Buob
Historique DR15 qui est aussi connu pour son association avec les maladies auto-
immunes [20]. Le lien le plus fort a été rapporté avec le HLA-DRB1*1501
La maladie de Goodpasture, ou maladie associée aux anticorps antimem- retrouvé 3,5 fois plus souvent chez les patients que dans le groupe contrôle.
brane basale glomérulaire, est une maladie auto-immune caractérisée par Mais d’autres associations existent : une association positive avec
une glomérulonéphrite nécrosante à croissants (glomérulonéphrite extraca- DRB1*04 et DRB1*03 et une association négative avec DRB1*07. Un
pillaire) associée à une hémorragie alvéolaire et à la présence d’IgG le long certain polymorphisme du récepteur FcγIIB a été retrouvé à une fréquence
m
des membranes basales glomérulaire et alvéolaire. Il faut la distinguer du plus élevée chez les patients que chez les sujets sains.
co
syndrome de Goodpasture, terme clinique utilisé par Stanton et Tange en
l.
1957 en hommage à la publication initiale d’Ernest Goodpasture, mais évo- Immunité humorale
ai
quant une atteinte pneumorénale causée par un grand nombre de patholo-
La première démonstration du caractère pathogène des auto-anticorps a
gm
gies dont une vascularite, une cryoglobulinémie ou encore un lupus [22].
Ernest Goodpasture a rapporté pour la première fois cette entité sur les été faite par Lerner [14]. Le transfert d’Ac circulants et élués de rein de
r@
résultats autopsiques d’un patient de 18 ans ayant présenté une hémorragie patient ayant une maladie de Goodpasture à des singes a entraîné le déve-
te
alvéolaire associée à une insuffisance rénale aiguë lors d’une pandémie grip- loppement d’une GN proliférative associée à une fixation linéaire d’Ig. Ce
type d’expérience a été répété et confirmé dans différents modèles expéri-
ns
pale [7]. L’expression clinique de la maladie de Goodpasture peut aussi se
limiter à une atteinte rénale, plus rarement une atteinte pulmonaire isolée. mentaux chez l’animal. Des données cliniques plaident aussi pour le carac-
li
C’est en 1964 que Scheer et Grossman rapportent une fixation linéaire tère pathogène des Ac comme l’existence d’une corrélation entre le titre
ly
d’immunoglobulines (Ig) le long de la membrane basale glomérulaire d’Ac anti-MBG et la sévérité de la maladie [4, 21], mais aussi la récidive
ar
(MBG) de 2 patients avec un syndrome de Goodpasture. Ces résultats ont après transplantation rénale en cas de persistance d’Ac circulants.
La majorité des Ac anti-MBG sont dirigés contre le domaine non col-
ch
été confirmés par l’étude en microscopie électronique [5]. Ces études ont
permis d’établir un lien entre les manifestations cliniques et un anticorps lagénique-1 (NC1) de la chaîne alpha3 [α3(IV)NC1], plus rarement de
6 gènes codant pour 6 chaînes alpha, α1 à α6 du collagène IV

la chaîne alpha5 [α5(IV)NC1] du collagène de type IV. On distingue
r
dirigé contre un antigène rénal. Lerner et al., en 1967, ont identifié l’anti-
pa
corps circulant et celui élué de rein de patients comme l’agent pathogène

puisqu’ils objectivent sa réactivité avec la MBG humaine et animale, mais (COL4A1 à COL4A6), dont les expressions varient selon les tissus et les
5
aussi sa capacité d’induire une glomérulonéphrite (GN) et une fixation stades de développement embryonnaire (Figure 31-1). Chaque chaîne
4.
linéaire par son simple transfert chez le singe [14]. Par la suite, la cible anti- est composée de trois domaines : un domaine court 7S N-terminal, un
.2
génique de la MBG a été identifiée comme le domaine non collagénique-1 domaine collagène long et un domaine C terminal non collagène dit
types de triple hélice : α1.α1.α2 (IV) ; α3.α4.α5 (IV) ; α5.α5.α6 (IV),

52
(NC1) de la chaîne alpha 3 du collagène de type IV. NC1. Ces chaînes s’associent entre elles pour former uniquement trois
3.
appelées des protomères. Les protomères se lient à leur tour par l’union
19
Données épidémiologiques de deux trimères NC1 pour former un hexamère et par quatre
domaines 7S selon la figure 31-2. Là encore, il existe une restriction
is
conditions normales : α1.α1.α2 (IV) – α1.α1.α2 (IV) ; α3.α4.α5 (IV) –

Il s’agit d’une maladie rare, dont on estime l’incidence à 0,5 à 1 par mil- d’association puisqu’il n’existe que trois types d’hexamères dans des
pu
α3.α5.α5 (IV) ; α1.α1.α2(IV) – α5.α5.α6 (IV). La distribution de la

lion d’habitants et par an. Cette maladie représente 0,8 % des patients dia-
triple hélice α1.α1.α2 (IV) est ubiquitaire, alors que l’hélice α3. α4. α5 (IV)
de
lysés de 1963 à 2010 en Australie et en Nouvelle-Zélande, et 0,1 % des

patients incidents en dialyse au cours de l’année 2010 en France. Dans une
au poumon, au testicule, à la cochlée et à l’œil. L’hélice α5.α5.α6 (IV)

nt
enquête nationale au Japon, 6,6 % des patients pris en charge pour une glo- est restreinte aux membranes basales tubulaires et glomérulaires rénales,
mérulonéphrite rapidement progressive (GNRP) avaient des anticorps anti-
me
MBG [8], contre 20 % aux États-Unis dans une étude plus ancienne [2]. est distribuée dans la peau, les muscles lisses, l’œsophage et la capsule de
ge
la MBG humaine, c’est d’abord l’hélice α1.α1.α2 (IV) qui est exprimée

Toutes les ethnies peuvent être touchées. La maladie peut survenir à tout Bowman des glomérules. Au cours du développement embryonnaire de
ar
pour être remplacée par α3.α4.α5 (IV) et α5.α5.α6 (IV) dans le glomé-

âge, mais il existe deux pics d’incidence : le premier pic concerne des per-
ch
sonnes de 20 à 39 ans, plus souvent des hommes, et le second pic survient

au cours de la septième décennie avec un sex ratio plus équilibré [4, 12]. Les rule et la capsule de Bowman respectivement.
le
manifestations pulmonaires sont significativement plus fréquentes chez les Deux épitopes dominants du domaine NC1 de la chaîne α3 (IV),
Te
sujets jeunes, les hommes et les fumeurs. Inversement, les femmes plus âgées appelés A(EA) et B(EB), ont été identifiés contre lesquels sont dirigés les
ont une maladie plus souvent limitée à l’atteinte rénale [4]. auto-Ac. Ces épitopes voisins sont normalement enchâssés dans la struc-
ture tertiaire et inaccessibles. On suspecte l’intervention d’un facteur
supplémentaire, comme la fumée de tabac, l’exposition aux hydrocar-
Physiopathologie bures, une infection, un traitement par lithotritie pour exposer ces épi-
topes cryptiques (normalement séquestrés) au système immunitaire. En
Susceptibilité génétique
die de Goodpasture réagissent avec le domaine α3NC1 mais aussi
effet, la majorité des auto-Ac anti-MBG des patients atteints d’une mala-
Il existe une association entre la maladie de Goodpasture et certains α5NC1 monomérique, mais pas contre l’hexamère natif α345NC1
gènes du complexe majeur d’histocompatibilité, notamment le HLA [19]. En revanche, la réactivité de ces auto-Ac apparaît après dénatura-
MALADIE DE GOODPASTURE 203
Chaînes de collagène de type IV Protomères

1 2
1
2 1
α1α1α2 4
3
3
4 5
α3α4α5 6
5
5
6 5
α5α5α6
Monomère NC1 7S Trimère NC1
Figure 31-1 Différentes chaînes constitutives du collagène IV qui s’associent pour former les triples hélices hélicoï-
dales appelées protomères.
m
co
l.
7S
ai
EA E8
gm
α3
r@
te
NC1
ns
α4
4 4 α5
3
5
5
3
li
ly
ar
ch
r
pa
a b
5
membranes basales. À droite, modèle tridimensionnel d’un hexamère α3α4α5(IV)NC1 et localisation des deux épitopes domi-
Figure 31-2 Interactions de protomères par leurs extrémités C-terminale et domaine 7S créant un réseau de collagène IV de
4.
.2
nants cibles des anticorps anti-MBG de la maladie de Goodpasture.

52
3.
réactifs contre l’antigène α3(IV)NC1 soulignent l’importance de

tion de l’hexamère natif qui fait intervenir une liaison sulphilimine. lymphocytes CD4 et CD8, ainsi que l’existence de lymphocytes T auto-
19
Inversement, les allo-Ac des patients atteints d’un syndrome d’Alport et
La présence de lymphocytes T autoréactifs à l’antigène α3(IV)NC1

développant un syndrome de Goodpasture post-transplantation rénale l’immunité cellulaire dans cette maladie.
is
ont une forte réactivité avec l’hexamère intact natif. Dans cette situation
pu
particulière, la chaîne α5 est reconnue comme une molécule étrangère. chez les patients mais aussi chez les sujets sains à un titre plus faible
de
Ces découvertes récentes suggèrent que, dans le syndrome de Goodpas- témoigne de la rupture des mécanismes régulateurs qui permettent dans
ture, il existe un changement conformationnel de la structure quater- des conditions normales la disparition des cellules autoréactives pendant
nt
naire de l’hexamère NC1 par un facteur environnemental (Figure 31-3). la maturation immunitaire et l’ontogénie thymique. Les mécanismes res-
La majorité des auto-Ac sont de sous-classe IgG1. La spécificité des Ac ponsables de la prolifération des cellules T autoréactives chez les patients
me
circulants et de ceux fixés aux tissus est identique. restent inconnus. Ils sont probablement liés à l’exposition de néo-épi-
ge
topes secondaires à la dissociation de l’hexamère NC1. La description

ar
récente d’observations de maladie de Goodpasture suite à un traitement

Immunité cellulaire
ch
par alemtuzumab (Ac anti-CD52) qui cause une déplétion lymphocy-

taire pourrait être provoquée par la perte de la régulation des cellules
le
Si les Ac anti-MBG ont un rôle prépondérant, l’immunité cellulaire autoréactives [1].

Te
contribue indéniablement à la pathogénie de la maladie de Goodpasture

puisque, expérimentalement, le transfert passif d’Ac anti-MBG chez la
souris déficiente pour le récepteur-T des lymphocytes n’entraîne pas de Manifestations cliniques
glomérulonéphrite à croissants [11]. L’interleukine-23 (IL-23) qui favo-
rise la différenciation des lymphocytes Th17 semble avoir un rôle impor- Les principales manifestations de la maladie de Goodpasture sont liées
tant dans l’autoréactivité contre l’antigène du Goodpasture, puisque les à l’hémorragie alvéolaire et à la glomérulonéphrite à croissants. De 50 à
souris déficientes en IL-23 sont protégées. Les lymphocytes T FoxP3+ 75 % des patients se présentent avec une symptomatologie pulmonaire
(Treg) semblent avoir un rôle protecteur puisque la déplétion de ces cel- aiguë et une insuffisance rénale avancée. Quelques signes généraux non
lules aggrave l’atteinte rénale. Chez l’homme, l’existence d’une prédispo- spécifiques peuvent précéder la défaillance viscérale, mais la symptoma-
sition HLA, mais aussi l’infiltration des glomérules lésés par des tologie est aiguë sur quelques jours ou semaines et diffère des vascularites
de chaines α3α4α5 de collagène IV. La dissocia-

Figure 31-3 Différentes conformations d’hexamère
tion de l’hexamère conduit à la formation de néo-épi-

topes au cours de la maladie de Goodpasture.
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
ly
ar
ch
r
pa
microscopiques qui évoluent sur des durées plus longues. Le signe le plus retrouvés. Quelques rares faux positifs sont rapportés chez des patients
5
fréquent est la fatigue, puis viennent la fièvre, un syndrome pseudogrip- infectés par le virus de l’hépatite C, le VIH, au cours du lupus, de vas-
4.
pal, un amaigrissement, des arthralgies, une pâleur. Une infection banale cularite à ANCA. En revanche, ces auto-Ac ne sont qu’exceptionnelle-
.2
peut apparaître comme l’élément déclenchant. ment détectés chez des sujets sains par les techniques conventionnelles.
Ces cas particuliers où les tests immunologiques sont pris à défaut sou-
52
Les signes pulmonaires associent une dyspnée, une hémoptysie, une

toux. L’hémorragie alvéolaire peut être à l’origine d’une anémie ferri- lignent la nécessité de confirmer le diagnostic par la biopsie rénale.
3.
prive sévère et aggraver la dyspnée. Elle est surtout rapportée chez les L’utilisation de techniques plus sophistiquées, dont la chromatogra-
19
hommes jeunes, ayant un tabagisme actif ou exposés à des vapeurs ou phie d’affinité, a permis de retrouver des auto-Ac naturels anti-MBG
fumées, insecticides, cocaïne, héroïne. L’examen physique retrouve des chez des sujets sains, mais à une concentration beaucoup plus faible
is
crépitants, des ronchi. que chez les patients. De plus, la distribution des sous-classes d’IgG
pu
L’atteinte rénale se manifeste par un syndrome de glomérulonéphrite variait, avec une restriction d’IgG2 et d’IgG4 pour les Ac naturels et
rapidement progressive avec hématurie macroscopique, protéinurie de IgG1 et IgG4 pour les patients [3]. La titration des Ac circulants a un
de
débit variable, plus rarement des œdèmes, une hypertension artérielle ou intérêt pronostique puisqu’une concentration élevée d’Ac anti-MBG a
été retrouvée comme facteur pronostique péjoratif de l’évolution
nt
une anurie. L’insuffisance rénale est rapidement progressive, le plus sou-

vent d’emblée sévère ou même terminale dans 45 à 75 % des cas. Elle rénale, mais aussi de mortalité. De plus, la titration des Ac permet
me
peut survenir en l’absence d’atteinte pulmonaire et être peu symptoma- d’apprécier la réponse aux traitements.
ge
tique, d’où la découverte de la maladie à un stade avancé. La maladie de Des Ac antipolynucléaires des neutrophiles (ANCA) sont associés
ar
Goodpasture représente la glomérulonéphrite extracapillaire la plus dans 7 à 41 % des observations, plus fréquemment chez les sujets âgés
sévère par l’importance des lésions et la rapidité de son développement. [15]. Il s’agit plus souvent de P-ANCA anti-MPO. La spécificité des
ch
auto-Ac anti-MBG de ces patients « double positifs » est identique à celle

le
des patients ayant des anti-MBG isolés dans 69 % des cas. L’évolution
Diagnostic
Te
clinique des patients double positifs est sévère, comparable à celle des
patients ayant un syndrome de Goodpasture plutôt qu’à celle de patients
Les Ac anti-MBG circulants sont recherchés par immunofluores- ayant une vascularite à ANCA. Les deux tiers des patients double positifs
cence indirecte sur du rein normal et/ou par ELISA ou rarement par sont dialysés lors de leur prise en charge initiale et ne récupèrent pas leur
Western blot. Plusieurs kits ELISA ou système de détection multiplex, fonction rénale malgré le traitement. Pour les 22 patients biopsiés de la
qui permettent la détection concomitante des ANCA de type MPO et cohorte anglaise, le score médian de croissant était de 84 %.
PR-3, sont disponibles. Ils ont tous une excellente sensibilité, supé- Une anémie est presque toujours présente. Son association avec une
rieure à 95 %, et une spécificité comprise entre 90 et 100 % [18]. élévation de la créatinine et une hématurie est évocatrice de GNRP, et
Malgré la bonne performance diagnostique de ces tests, 2 à 8 % des doit faire rechercher des auto-Ac en urgence et poser l’indication d’une
patients ayant une maladie de Goodpasture n’ont pas d’Ac anti-MBG biopsie rénale.
En cas d’atteinte pulmonaire associée, la radiographie thoracique dans 15 à 25 % des observations. La fibrose interstitielle est absente ou
retrouve des opacités alvéolaires bilatérales. Le scanner thoracique pré- modérée lorsque la biopsie est précoce, mais peut être importante lorsque
cise ces lésions avec une plus grande sensibilité et retrouve des opacités le diagnostic est retardé. Des thromboses des artérioles juxtagloméru-
alvéolaires condensantes et/ou des images en verre dépoli [13]. Les laires, probablement secondaires à l’atteinte glomérulaire d’aval, sont
lésions prédominent aux bases pulmonaires. Le lavage bronchoalvéo- parfois observées.
laire reste l’examen de référence pour mettre en évidence une hémorra- L’examen en immunofluorescence permet de distinguer la maladie de
gie alvéolaire, bien que plus invasif. Dans la série française Goodpasture des autres étiologies de GN extracapillaires (vascularites
d’hémorragies alvéolaires au cours de cette maladie, 27 des 28 liquides pauci-immunes, maladies à complexes immuns). Au cours de la maladie
bronchoalvéolaires étaient rosés ou rouges, avaient un score de Golde de Goodpasture, l’immunofluorescence met en évidence une fixation
supérieur à 100 dans 90 % des cas et un taux d’hémophagocytes linéaire d’Ig, le long de la MBG (Figure 31-8). Il s’agit d’IgG avec aussi
> 30 % dans 90 % des cas [5]. Les tests fonctionnels respiratoires,
lorsqu’ils sont réalisés, montrent un syndrome restrictif modéré à la
phase initiale, un air trapping et une diffusion du monoxyde de car-
bone (DLCO) variable, plus souvent modérément diminuée.
L’hypoxie est fréquente, de sévérité variable, associée à une hypocapnie
réactionnelle à l’hyperventilation.
m
co
Lésions histologiques rénales
l.
La ponction biopsie rénale (PBR) reste indispensable pour affirmer le
ai
diagnostic puisqu’il existe des cas où on ne détecte pas d’Ac anti-MBG,
gm
mais aussi des cas de vascularite à ANCA avec des Ac anti-MBG positifs.
r@
La PBR a aussi une valeur pronostique. L’étude en microscopie optique
montre chez la très grande majorité des patients une forme sévère de glo-
te
mérulonéphrite nécrosante à croissants. Dans la série de 80 patients de la
ns
Mayo Clinic, 88 % des patients présentaient une glomérulonéphrite Figure 31-5 Destruction des glomérules avec réaction granulomateuse au
nécrosante à croissants avec une prolifération extracapillaire dans plus de li
grossissement ×200.) Lésion de thrombose artériolaire.
contact (présence de cellules géantes multinucléées). (Trichrome de Masson,
ly
50 % des glomérules [6]. Classiquement, tous les croissants gloméru-
laires apparaissent avec une cellularité et un âge similaires (Figures 31-4
ar
et 31-5). Par opposition aux vascularites microscopiques, la maladie de

ch
Goodpasture n’évolue pas par poussées successives. Les croissants sont

secondaires à la prolifération des cellules épithéliales glomérulaires, aux-
r
quelles se mêlent des cellules inflammatoires circulantes. La capsule de

pa
Bowman peut être rompue (Figure 31-6), avec parfois un aspect de pseu-
dogranulome réactionnel en regard des foyers de rupture. À un stade plus
5
4.
avancé, le croissant s’organise avec raréfaction des cellules et élaboration

.2
d’une matrice conjonctive riche en fibres collagènes (croissant « fibrocel-

lulaire ») pour aboutir, à un stade tardif, à un croissant fibreux acellu-
52
laire. Ces lésions glomérulaires résultent d’une nécrose segmentaire ou

3.
globale du floculus avec rupture de la MBG, d’une extravasation de

19
fibrine et de l’oblitération de la chambre urinaire par le croissant cellu-

laire. Il existe une corrélation entre le pourcentage de glomérules lésés
is
contenant un croissant et la créatininémie. La présence d’hématies dans

pu
les tubes est fréquente (Figure 31-7). L’inflammation interstitielle est de

sévérité variable, constituée de lymphocytes et macrophages. Une accen- Figure 31-6 Croissant circonférentiel avec destruction majeure du floculus,
de
tion argentique, grossissement ×400.)

tuation périglomérulaire de cette inflammation avec la présence de cel- rupture de la capsule de Bowman et réaction granulomateuse. (Imprégna-
lules géantes multinucléées réalisant un pseudogranulome est rapportée
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
(Trichrome de Masson, grossissement ×400.) tiques. (Trichrome de Masson, grossissement × 200.)

Figure 31-4 Croissant cellulaire circonférentiel comprimant le floculus. Figure 31-7 Deux croissants cellulaires associés à des cylindres héma-
faire disparaître les auto-Ac circulants et d’empêcher leur synthèse.

L’efficacité de cette association thérapeutique a été démontrée par com-
paraison à l’évolution spontanée de cas historiques [17]. Il n’y a pas de
consensus sur la durée des traitements. Notamment, le nombre et la
durée des échanges plasmatiques restent controversés. Cependant,
rechercher la disparition des Ac anti-MBG paraît logique dans la mesure
où leur rôle pathogène est bien démontré. Les recommandations interna-
tionales (KDIGO 2012) suggèrent de débuter le traitement le plus tôt
possible, en associant corticoïdes, échanges plasmatiques et cyclophos-
phamide chez tous les patients, à l’exception de ceux qui sont d’emblée
dépendants de la dialyse et avec 100 % des glomérules lésés. Notons que
ces recommandations ne précisent pas le traitement de ces derniers
patients.
Les corticoïdes sont administrés sous forme de bolus intraveineux à la
rulaire. (Immunofluorescence, grossissement ×200.)
Figure 31-8 Fixation linéaire d’IgG le long de la membrane basale glomé-
posologie de 15 mg/kg/j pendant 3 jours avec un relais per os à la posolo-
gie de 1 mg/kg/j avec une décroissance progressive. Ce traitement est
initié le plus précocement possible, souvent avant le résultat définitif de
m
bien des chaînes légères κ que λ [6]. L’étude des sous-classes d’IgG n’est
la biopsie rénale. La durée du traitement n’est pas consensuelle et varie
co
de 2 mois à 6 mois, rarement 9 mois.
l.
habituellement pas nécessaire, ni informative. Elle montre une fixation Le cyclophosphamide est classiquement et historiquement administré
ai
des quatre sous-classes d’IgG avec une prépondérance d’IgG3, ce qui dif- per os à la posologie de 2 à 3 mg/kg/j. La posologie est diminuée chez les
fère des IgG circulantes. Il peut exister des dépôts linéaires ou granuleux
gm
patients de plus de 55 ans ou en cas d’apparition d’une leucopénie ou
de C3c et de C4d le long de la MBG, témoignant d’une activation de la d’une thrombopénie. Par extrapolation des résultats obtenus avec le
r@
voie classique du complément. Des dépôts de fibrine sont détectés dans cyclophosphamide intraveineux chez les patients ayant une vascularite à
te
les croissants et au niveau des foyers de nécrose du capillaire gloméru- ANCA, beaucoup d’équipes administrent ce médicament par voie intra-
ns
laire. L’étude en microscopie électronique n’apporte pas d’élément sup- veineuse sous forme de bolus à la posologie de 0,5 à 0,6 g/m2 afin de
plémentaire. Elle permettrait de mettre en évidence des ruptures de la li
réduire les complications. L’efficacité de cette procédure n’a pas été
MBG, un œdème marqué des cellules endothéliales et l’effraction de confirmée par une étude comparative. La durée est variable selon les
ly
fibrine. équipes, de 2 à 6 mois. Le mycophénolate mofétil pourrait constituer

ar
La biopsie pulmonaire, moins souvent réalisée, montre également une une alternative au cyclophosphamide pour éviter le risque de stérilité
ch
fixation linéaire d’IgG le long de la membrane basale alvéolaire. La pré- chez les jeunes femmes.
sence d’hématies et d’hémophagocytes dans les alvéoles témoigne de Les échanges plasmatiques, seul traitement qui modifie à court terme
r
l’hémorragie alvéolaire. La rupture de la paroi alvéolaire et des lésions de le taux d’Ac circulants, doivent être initiés rapidement. Ils sont réalisés
pa
capillarite ont également été rapportées. quotidiennement, à la posologie de 50 ml/kg avec un maximum de
4 litres, jusqu’à réduction et disparition des auto-Ac. Classiquement, il
5
4.
est proposé de faire des échanges plasmatiques quotidiennement pen-

Diagnostics différentiels dant 7 à 15 jours. Ils seront prolongés dans le temps en cas de persis-
.2
tance d’une hémorragie alvéolaire et/ou d’auto-Ac circulants. Un

52
La présentation classique avec un syndrome pneumorénal et la positi- espacement des séances d’échanges plasmatiques est alors proposé de
vité des Ac anti-MBG permettent de poser le diagnostic aisément. Des
3.
manière empirique.
Ac anti-MBG positifs sont parfois retrouvés chez des patients ayant une L’efficacité de ce traitement a été montrée par Lockwood en 1976. Les
19
vascularite à ANCA. La présence concomitante de manifestations tou- échanges plasmatiques réalisés chez 7 patients ont permis une réduction
chant d’autres organes comme un purpura, une atteinte ORL, neurolo- du taux d’Ac, une amélioration de la fonction rénale pour ceux qui
is
gique ou digestive évoquera plutôt une vascularite. Ces patients sont avaient gardé une fonction rénale résiduelle. Plus encore, l’hémorragie
pu
aussi plus âgés et le titre des Ac anti-MBG des patients double positifs alvéolaire a été contrôlée chez tous les patients. Ces résultats ont été
de
tend à être plus bas que celui des patients avec des Ac anti-MBG isolés. confirmés par un essai randomisé [10]. Depuis, ces modalités thérapeu-
La distinction reste parfois difficile mais importante pour déterminer le tiques sont appliquées avec peu de variation.
nt
pronostic et guider le traitement. Il existe aussi de rares observations de Sur le plan théorique, l’utilisation de thérapeutiques visant à dépléter
glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM) avec des Ac anti-MBG
me
les lymphocytes B et la production d’auto-Ac paraît séduisante. La per-

[9]. L’étude comparative de ces observations avec celles de patients sans fusion d’AC anti-CD20 (rituximab) associée aux corticoïdes et aux
ge
GEM montre que les patients anti-MBG + GEM ont une insuffisance échanges plasmatiques a été testée chez quelques patients ayant une
ar
rénale moins importante, un débit de protéinurie supérieur, un plus maladie de Goodpasture résistante au traitement classique ou chez des
ch
faible pourcentage de glomérules lésés, une meilleure évolution de leur patients qui ne pouvaient pas recevoir de cyclophosphamide en raison de
fonction rénale après traitement. La distribution des sous-classes d’IgG
le
sa toxicité. Les résultats ont été variables [23]. Seul un essai comparatif
circulantes n’est pas différente, mais les titres des sous-classes sont plus permettra d’évaluer l’efficacité de ce traitement.
Te
bas en présence d’une GEM. Enfin, et par opposition aux GEM primi-
tives, il n’y a pas de dépôts d’IgG4 ni d’IgG1 dans les glomérules de
patients GEM + anti-MBG. Mesures thérapeutiques
symptomatiques
Traitements
Un grand nombre de patients avec un syndrome de Goodpasture
L’évolution spontanée de la maladie de Goodpasture est rapidement développent une insuffisance rénale terminale et une surcharge hydro-
fatale. Le traitement actuel associe des corticoïdes à forte dose, des sodée qui nécessitent un traitement par hémodialyse. La correction de
échanges plasmatiques et le cyclophosphamide avec le but de diminuer et la volémie par la déplétion hydrosodée participe grandement à l’amé-
lioration de l’hémorragie alvéolaire. Une fois la stabilisation de la fonc- études, à l’exception de l’étude de patients chinois âgés. L’âge n’est pas
tion rénale et la correction de la volémie obtenues, les séances de non plus un facteur pronostique de survie rénale au cours du syndrome
dialyse sont espacées selon un schéma habituel. Au moindre doute de Goodpasture. L’analyse rétrospective des auto-Ac anti-MBG de
initial plus élevé d’Ac circulants anti-α3NC1 et α5NC1 chez les patients
d’infection, tout particulièrement chez les patients ayant une hémorra- 57 patients atteints d’un syndrome de Goodpasture a montré un titre
gie alvéolaire, un traitement antibiotique est instauré. En cas d’hypoxie
ou de détresse respiratoire, les mesures habituelles doivent être entre- dialysés par rapport aux patients avec une fonction rénale moins altérée
prises incluant, selon la sévérité : oxygénothérapie, ventilation non [19]. Cette information pronostique nécessite d’être confirmée par des
invasive ou invasive après intubation. Une transfusion de culot globu- études prospectives longitudinales. Dans le même sens, des taux élevés
laire est parfois requise. d’Ac anti-MBG sont un facteur de risque indépendant de mortalité chez
les patients âgés chinois [4].
Parmi les 16 patients rapportés ayant bénéficié d’une transplanta-
Transplantation rénale au cours tion rénale, aucun n’a eu de récidive de la maladie dans la série
anglaise. Tous ces patients n’avaient plus d’Ac anti-MBG détectables
de la maladie de Goodpasture au moment de l’intervention chirurgicale. La survie globale des
patients avec une maladie associée aux Ac anti-MBG en hémodialyse
Le risque élevé de récidive du syndrome de Goodpasture, observé dans ou transplantés est similaire à celle des autres patients bénéficiant du
plus de 50 % des cas des patients greffés rénaux lorsque les Ac anti-MBG même type de traitement [24].
m
étaient toujours présents, a conduit à différer la transplantation rénale de
co
l’épisode aigu. La pratique actuelle consensuelle est d’attendre au moins
l.
6 mois de négativité des Ac anti-MBG circulants avant d’effectuer une BIBLIOGRAPHIE
ai
transplantation rénale. Dans ces conditions, les récidives à distance sont
exceptionnelles. Néanmoins, quelques cas de récidive à distance ont été
gm
1. Clatworthy MR, Wallin EF, Jayne DR. Anti-glomerular basement
rapportés, survenus 5 mois à 12 ans après la transplantation. La reprise membrane disease after alemtuzumab. N Engl J Med, 2008, 359 :
r@
d’un traitement classique a permis le sauvetage du greffon deux fois. 768-9.
te
Parmi ces cas isolés, deux sont survenus chez des patients ayant bénéficié 2. Couser WG. Rapidly progressive glomerulonephritis : classification,
pathogenetic mechanisms, and therapy. Am J Kidney Dis, 1988, 11 :
ns
d’une greffe familiale, avec une immunosuppression faible.
449-64.
li3. Cui Z, Wang HY, Zhao MH. Natural autoantibodies against
Évolution et facteurs
ly
glomerular basement membrane exist in normal human sera. Kidney
Int, 2006, 69 : 894-9.
ar
pronostiques 4. Cui Z, Zhao J, Jia XY, et al. Anti-glomerular basement membrane

ch
disease : outcomes of different therapeutic regimens in a large single-

center Chinese cohort study. Medicine (Baltimore), 2011, 90 : 303-11.
Des rechutes précoces d’hémorragie alvéolaire à l’arrêt ou lors de 5. . Duncan DA, Drummond KN, Michael AF, Vernier RL. Pulmonary
r
pa
l’espacement des séances d’échanges plasmatiques ont été observées. hemorrhage and glomerulonephritis. Report of six cases and study of
Elles sont rattachées à la persistance des Ac ou à un effet rebond secon- the renal lesion by the fluorescent antibody technique and electron
daire à la diminution du traitement. La reprise des échanges est suffi- microscopy. Ann Intern Med, 1965, 62 : 920-38.
4.
sante pour contrôler la situation. Le traitement actuellement proposé a 6. Fischer EG, Lager DJ. Anti-glomerular basement membrane glomeru-
lonephritis. A morphologic study of 80 cases. Am J ClinPathol, 2006,
.2
considérablement amélioré le pronostic, puisque les études récentes 125 : 445-50.

52
montrent une survie à un an de 80 à 100 %. La mortalité est rattachée 7. Goodpasture EW. The signifance of certain pulmonary lesions in rela-
aux hémorragies alvéolaires sévères et survient tôt dans l’évolution de la
3.
tion to the etiology of influenza. Am J Med Sci, 1919, 158 : 863-70.

maladie de Goodpasture. En revanche, les patients ayant eu une 8. Hirayama K, Yamagata K, Kobayashi M, Koyama A. Anti-glomeru-
19
hémorragie alvéolaire ont un meilleur pronostic rénal à long terme que lar basement membrane antibody disease in Japan : part of the
les autres. nationwide rapidly progressive glomerulonephritis survey in Japan.
is
La survie rénale est variable, dépend de la présentation initiale et de Clin Exp Nephrol, 2008, 12 : 339-47.
9. Jia XY, Hu SY, Chen JL, et al. The clinical and immunological fea-
pu
l’importance des lésions histologiques. Plusieurs facteurs pronostiques

tures of patients with combined anti-glomerular basement membrane
ont été identifiés et retrouvés dans plusieurs études. On peut considérer
de
disease and membranous nephropathy. Kidney Int, 2014, 85 : 945-52.

aujourd’hui qu’un patient dont la créatininémie est < 500 μmol/l lors de 10. Johnson JP, Moore J Jr, Austin HA 3rd, et al. Therapy of anti-
nt
la présentation initiale aura une évolution favorable. En effet, la survie à glomerular basement membrane antibody disease : analysis of pro-
un an était de 100 %, et 95 % de ces patients n’ont pas eu recours à gnostic significance of clinical, pathologic and treatment factors.
me
l’hémodialyse parmi les 71 observations de la série de l’hôpital Ham- Medicine, 1985, 64 : 219-27.
ge
mersmith à Londres [16]. À 10 ans, 84 % des patients étaient toujours 11. Kalluri R, Danoff TM, Okada H, Neilson EG. Susceptibility to anti-
ar
en vie et 74 % gardaient une fonction rénale. Parmi les patients avec une glomerular basement membrane disease and Goodpasture syndrome is
insuffisance rénale sévère définie par une créatininémie > 500 μmol/l linked to MHC class II genes and the emergence of T cell-mediated
ch
immunity in mice. J Clin Invest, 1997, 100 : 2263-75.

mais n’ayant pas eu recours à l’hémodialyse d’emblée, 69 % n’ont jamais
le
12. Kluth DC, Rees AJ. Anti-glomerular basement membrane disease. J

eu besoin d’être dialysés, grâce à une réponse favorable au traitement. Am Soc Nephrol, 1999, 10 : 2446-53.
Te
Inversement, les patients nécessitant une hémodialyse précoce récu- 13. Lazor R, Bigay-Gamé L, Cottin V, et al. Groupe d’Études et de
pèrent exceptionnellement dans 5 % des cas. Ces derniers patients, dont Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERMOP) ;
l’évolution est favorable malgré le besoin de dialyse initial, correspondent Swiss Group for Interstitial and Orphan Lung Diseases (SIOLD).
à ceux ayant des lésions de nécrose tubulaire aiguë surajoutées aux lésions Alveolar hemorrhage in anti-basement membrane antibody disease : a
de la glomérulonéphrite nécrosante extracapillaire. Dans les cohortes series of 28 cases. Medicine, 2007, 86 : 181-93.
antérieures à cette étude, la valeur seuil de créatininémie pour espérer 14. Lerner RA, Glassock RJ, Dixon FJ. The role of anti-glomerular base-
ment membrane antibody in the pathogenesis of human glomeru-
une récupération rénale était de 600 μmol/l. Le deuxième facteur pro- lonephritis. J Exp Med, 1967, 126 : 989-1004.
nostique retrouvé dans plusieurs études est le pourcentage de glomérules 15. Levy JB, Hammad T, Coulthart A, et al. Clinical features and outcome
pathologiques à la biopsie rénale [16]. L’âge du patient n’a pas été of patients with both ANCA and anti-GBM antibodies. Kidney Int,
retrouvé comme facteur pronostique de survie dans les différentes 2004, 66 : 1535-40.
16. Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD. Long-term outcome of anti- 20. . Peto P, Salama AD. Update on antiglomerular basement membrane
glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma disease. Cur Opin Rheumatol, 2011, 23 : 32-7.
exchange and immunosuppression. Ann Intern Med, 2001, 134 : 21. Savage CO, Pusey CD, Bowman C, et al. Antiglomerular basement
1033-42. membrane antibody mediated disease in the British Isles 1980-4. Br
17. Lockwood CM, Rees AJ, Pearson TA, et al. Immunosuppression and Med J (Clin Res Ed), 1986, 292 : 301-4.
plasma-exchange in the treatment of Goodpasture’s syndrome. Lancet, 22. . Stanton Mc, Tange Jd. Goodpasture’s syndrome (pulmonary hae-
1976, 1(7962) : 711-5. morrhage associated with glomerulonephritis). Australas Ann Med,
18. Mahler M, Radice A, Sinico RA, et al. Performance evaluation of a 1958, 7 : 132-44.
novel chemiluminescence assay for detection of anti-GBMantibodies : 23. Syeda UA, Singer NG, Magrey M. Anti-glomerular base-
an international multicenter study. Nephrol Dial Transplant, 2012, ment membrane antibody disease treated with rituximab : A case-
27 : 243-52. based review. Semin Arthritis Rheum, 2013, 42 : 567-72.
19. Pedchenko V, Bondar O, Fogo AB, et al. Molecular architecture of the 24. Tang W, McDonald SP, Hawley CM, et al. Anti-glomerular base-
Goodpasture autoantigen in anti-GBM nephritis. N Engl J Med, ment membrane antibody disease is an uncommon cause of end-stage
2010, 363 : 343-54. renal disease. Kidney Int, 2013, 83 : 503-10.
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
ly
ar
ch
r
pa
5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
LUPIQUES
Quentin Raimbourg, Éric Daugas
Introduction L’origine africaine est probablement un facteur de sévérité. L’atteinte

rénale est particulièrement fréquente (50 à 80 % des cas) et potentielle-
Le lupus érythémateux disséminé (LES) est la plus fréquente des mala- ment plus sévère dans les cohortes pédiatriques [33]. Le sexe masculin est
m
dies systémiques auto-immunes responsables d’atteintes rénales. À un facteur de risque d’atteinte rénale précoce et de plus grande sévérité
co
l’inverse, les atteintes rénales sont les plus fréquentes et les plus sévères [38] ; un bas niveau socio-économique est un facteur de risque de
l.
des atteintes viscérales du LES. néphropathie lupique et de sévérité de l’atteinte [41].
ai
Même si l’atteinte rénale était connue depuis le début du XXe siècle,
l’avènement des techniques de biopsie rénale dans les années 1960 a
gm
permis de la préciser et V.K. Pollak a été le premier à établir une clas- Physiopathologie
r@
sification histologique des néphropathies lupiques avec la notion
te
d’indice d’activité et de chronicité [59]. L’atteinte rénale la plus fré- Une des principales caractéristiques du LES est la présence d’auto-
anticorps ciblant des antigènes nucléaires. Leur production est l’aboutis-
ns
quente est glomérulaire et il existe plusieurs types de gloméruloné-
phrites (GN) lupiques à présent évaluées selon la classification sement d’un processus de rupture de tolérance immunitaire, faisant suite
li
à une présentation anormale des auto-antigènes, suivie de la mise en
histologique ISN/RPS (International Society of Nephrology/Renal
ly
Pathology Society). D’autres atteintes glomérulaires telles qu’un syn- œuvre d’une réponse immunitaire adaptative cellulaire puis humorale
[25]. Au cours du LES, on constate une apoptose anormale ou excessive
ar
drome néphrotique à lésions glomérulaires minimes sont possibles

mais rares. Des atteintes vasculaires ou interstitielles liées au lupus et/ou une clairance défectueuse des corps apoptotiques par les macro-
ch
peuvent être associées aux atteintes glomérulaires ; elles sont rarement phages. On constate également l’excès d’une mort cellulaire particulière
des polynucléaires neutrophiles qui forment, avec le déversement extra-
r
isolées. Enfin, la néphropathie lupique est parfois mêlée aux atteintes

pa
rénales de maladies associées au lupus, la plus fréquente étant l’atteinte cellulaire de leur chromatine, des réseaux capables de piéger des parti-
rénale du syndrome des antiphospholipides qui fait l’objet d’un cha- cules de micro-organismes, les NET (neutrophils extracelular traps). Les
5
pitre spécifique dans cet ouvrage. La revue suivante n’est consacrée deux phénomènes contribuent à la présentation des auto-antigènes
4.
qu’aux glomérulonéphrites lupiques. nucléaires aux cellules dendritiques – présentatrices de l’antigène –, via
.2
des récepteurs de type Toll (Toll-like receptors [TLR]) dont l’une des
52
fonctions habituelles est la reconnaissance des particules virales compre-

Épidémiologie nant également des acides nucléiques ou d’autres composants structurel-
3.
lement proches des auto-antigènes du LES. La présentation aux

19
L’incidence et la prévalence mondiales du LES sont comprises entre 1 lymphocytes T est associée à la production par les cellules dendritiques
et 5 pour 100 000 et entre 20 et 150 pour 100 000, respectivement. En d’un environnement comprenant notamment interféron-alpha et
is
France, elles sont estimées à 3,32 pour 100 000 et 40,8 pour 100 000 interleukine 6, favorables à leur réponse. Les lymphocytes T autoréactifs
pu
[3]. La fréquence de la maladie chez les femmes est 9 fois supérieure à la et spécifiques de l’auto-antigène stimulent leurs homologues
fréquence rencontrée chez les hommes. lymphocytes B qui se différencient en plasmocytes puis produisent les
de
Les définitions non uniformes de la néphropathie lupique ainsi que les auto-anticorps. Les lymphocytes B sont activés par des cytokines dont
nt
différentes populations étudiées au sein des études expliquent une cer- Blys ou BAFF qui régule leur différenciation et leur survie [56]. Les
taine disparité des données épidémiologiques pour l’atteinte rénale. lymphocytes B autoréactifs ont également la capacité de présenter en
me
Dans une cohorte de 1000 patients en Europe, Cervera et al. montrent retour l’auto-antigène aux lymphocytes T autoréactifs et de former ainsi
ge
une prévalence d’atteinte rénale au diagnostic de lupus de 16 % (définie une boucle d’amplification lymphocytes T/lymphocytes B aboutissant à
ar
par une protéinurie > 0,5 g/24 heures, des anomalies du sédiment uri- une maturation d’affinité produisant des auto-anticorps de plus en plus
naire ou une élévation inexpliquée de la créatinémie) ; au cours du suivi, spécifiques de l’auto-antigène. En retour, il est acquis que les auto-anti-
ch
28 % des patients développeront une néphropathie lupique [12]. Aux corps produits contribuent à amplifier en amont cette chaîne opératoire,
le
États-Unis, la prévalence de l’atteinte rénale chez 1378 patients (définie par exemple en ciblant les corps apoptotiques, ce qui favorise leur capta-
Te
naire ou une créatinémie > 133 μmol/l) dans l’année suivant le diagnos-
par une protéinurie > 0,5 g/24 heures, des anomalies du sédiment uri- tion par les récepteurs Fc des cellules dendritiques.
La raison pour laquelle certains patients atteints d’un LES déve-
tic de lupus était de 32 % [41] ; après 9 ans de suivi, 47 % des patients loppent une GN lupique et d’autres non reste indéterminée. Une étude
avaient une protéinurie > 0,5 g/24 heures, 6 % une insuffisance rénale et génétique récente recherchant les loci associés à l’atteinte rénale
4 % une insuffisance rénale terminale. Dans la cohorte prospective mul- (GWAS) dans une population de 2000 patients atteints de LES (588
ticentrique internationale « SLICC » réunissant 1827 patients suivis à avec atteinte rénale sans précision histologie) a permis de formuler des
partir du diagnostic de lupus, l’atteinte rénale concerne 38 % des cas et hypothèses de travail avec des candidats en dehors de la région du com-
est inaugurale dans une large majorité des cas. plexe majeur d’histocompatibilité. Une des plus significatives impli-
L’atteinte rénale est plus fréquente chez les sujets d’origine africaine, querait le récepteur alpha du PDGF (platelet-derived growth factor)
hispanique ou asiatique que chez les sujets d’origine caucasienne [30]. porté dans les glomérules par les cellules mésangiales [17]. Ces der-
nières jouent donc peut-être un rôle essentiel dans la genèse des

atteintes rénales. D’autres hypothèses impliquent d’autres processus, et
Diagnostic
en particulier la mise en œuvre d’une boucle d’amplification humorale
par des IgE anti-ADN activant des polynucléaires basophiles activant Types histologiques
eux-mêmes la réponse plasmocytaire auto-immune produisant les
auto-anticorps dont les IgE stimulant en retour les basophiles, a été Les lésions glomérulaires sont multiples et évolutives. Selon leur locali-
démontrée associée à l’atteinte rénale [14]. sation glomérulaire, on considère plusieurs types de GN lupique. Des clas-
sifications des formes histologiques ont été développées, d’abord par
Parmi les anticorps antinucléaires, l’atteinte rénale est particulière-
l’Organisation mondiale de la santé (OMS) puis en 2003 par la Société
ment associée aux anticorps anti-ADN double brin, aux anticorps anti-
internationale de néphrologie et la Société de pathologie rénale (ISN/RPS)
nucléosomes qui sont à la fois des biomarqueurs du diagnostic et de
[73] (Tableau 32-I). Les objectifs proposés par ces classifications sont de
l’activité des GN lupiques. Il est donc attendu qu’ils prennent une place
importante dans la physiopathologie des GN lupiques. Plusieurs élé-
ments démontrent que les anticorps antinucléosomes et anti-ADN Tableau 32-I Classification ISN/RPS (International Society of Nephrology/
double brin sont responsables des dépôts immuns glomérulaires, en y Renal Pathology Society) 2003 des glomérulonéphrites lupiques.
ciblant ADN double brin et nucléosomes, ou en s’y déposant déjà cou-
plés en complexes immuns : Classe I Glomérulonéphrite lupique (GNL) mésangiale minime
– l’étude des dépôts immuns glomérulaires au cours des GN Glomérules optiquement normaux, accumulation
m
mésangiale d’immuns complexes détectés en
co
lupiques chez l’homme identifie la présence de nucléosomes et d’autres
immunofluorescence (IF)
composants de la chromatine en leur sein [55] ;
l.
– l’étude du sérum de patients atteints de GN lupique retrouve la Classe II GNL mésangiale proliférative
ai
présence d’anticorps dirigés contre les composants de la chromatine Hypercellularité mésangiale pure avec présence de dépôts
gm
(antinucléosome et anti-ADN) pouvant lier des extraits de membrane immuns mésangiaux en IF
Quelques dépôts isolés sous-endothéliaux peuvent être
r@
basale glomérulaire (MBG) incorporant les antigènes nucléaires. La
visibles en IF/ME (microscopie électronique) mais pas
sévérité clinique de la GN est corrélée au niveau d’activité anti-
te
en MO (microscopie optique)
« MBG » du sérum des patients [43] ;
ns
– la perfusion d’anti-ADN double brin/antinucléosome à des rats, Classe III GNL focale
s’ils sont associés à de l’ADN/des nucléosomes et donc sous forme de li Glomérulonéphrite avec prolifération endo-
ou extracapillaire intéressant < 50 % des glomérules,
ly
complexes immuns, induit leur dépôt le long de la MBG, probable-
ment par l’intermédiaire d’héparane sulfates, et une protéinurie [71]. avec dépôts immuns sous-endothéliaux, avec ou sans
ar
altérations mésangiales
La topographie des dépôts influence la sévérité des lésions. Ainsi, la
ch
comparaison des formes graves mésangiocapillaires (classes IIIA et IVA, Classe III (A) Lésions actives associées
voir ci-après) aux formes mésangiales pures de bon pronostic (classes I et
r
Classe III (A/C) Lésions actives et chroniques associées

II) montre que c’est la localisation vasculaire des dépôts (dépôts endoca-
pa
pillaires voire artériolaires) qui est source d’altération du tissu rénal. Tou- Classe III (C) Lésions chroniques inactives avec des glomérules scléreux
cicatriciels
5
tefois, on ne connaît pas encore les mécanismes qui contribuent à

4.
l’extension vasculaire des dépôts et lésions tissulaires, et donc aux formes Classe IV GNL diffuse
.2
les plus sévères.

ou extracapillaire intéressant ≥ 50 % des glomérules
Glomérulonéphrite avec prolifération endo-
Une fois déposés (ou formés in situ), les complexes immuns sont
52
capables d’induire une réaction inflammatoire au sein du tissu rénal avec des dépôts immuns diffus sous-endothéliaux
3.
selon plusieurs mécanismes. Ils activent les cellules glomérulaires via avec ou sans altérations mésangiales. On distingue
19
(IV-G) quand ≥ 50 % des glomérules atteints ont

les atteintes diffuses segmentaires (IV-S) ou globales
leur récepteur Fc aux immunoglobulines ; ils activent également la
voie classique du complément, aboutissant aux lésions tissulaires et à respectivement des lésions touchant un segment (S)
is
la production de produits de clivage telle l’anaphylatoxine C5a aux ou la globalité (G) du floculus glomérulaire
pu
propriétés pro-inflammatoires. On note ici la dualité de la voie clas-

Classe IV-S (A) Lésions actives de la GNL segmentaire diffuse
sique du complément dans le lupus : son déficit entraîne une suscepti-
de
bilité au lupus par une diminution de la clairance des corps Classe IV-G (A) Lésions actives de la GNL globale diffuse
apoptotiques et des complexes immuns, alors que son activation
nt
Classe IV-S (A/C) Lésions actives et chroniques associées dans la GNL

contribue aux lésions tissulaires. Toutefois, le déficit l’emporte sur la
me
segmentaire diffuse
participation aux lésions puisque des patients avec déficit de la voie
ge
classique peuvent développer une atteinte rénale [7]. Enfin, on attri- Classe IV-G (A/C) Lésions actives et chroniques associées dans la GNL globale
diffuse
ar
bue un rôle pro-inflammatoire aux acides nucléiques des complexes

immuns puisqu’ils activent localement, via les TLR, les macrophages, Classe IV-S (C) Lésions chroniques inactives (avec sclérose glomérulaire)
ch
les cellules dendritiques, les cellules endothéliales et les cellules mésan- de la GNL segmentaire diffuse
le
giales [1]. Les cellules inflammatoires recrutées par ces processus Classe IV-G (C) Lésions chroniques inactives (avec sclérose glomérulaire)
Te
amplifient l’inflammation par la production de cytokines pro-inflam- de la GNL globale diffuse

matoires [29]. L’ensemble génère des lésions inflammatoires destruc-
trices dont un paroxysme est une capillarite nécrosante focale ou Classe V GNL extramembraneuse
diffuse à l’origine d’une prolifération épithéliale réactionnelle dans la Dépôts d’immuns complexes sous-épithéliaux globaux
ou segmentaires
chambre urinaire (prolifération extracapillaire).
Ce type de GNL peut être associé à une prolifération endo-
Les lésions inflammatoires cicatrisent par la production de protéines ou extracapillaire ; on parle alors d’une combinaison V-III
de la matrice extracellulaire, contribuant à terme à la constitution de ou V-IV
lésions de fibrose. L’extension des lésions cicatricielles – qui constituent
les dégâts tissulaires irréversibles et donc les séquelles – dépend directe- Classe VI GNL scléreuse avancée
ment de l’extension qu’ont pu avoir les lésions inflammatoires. Plus de 90 % des glomérules sont scléreux
GLOMÉRULONÉPHRITES LUPIQUES 211
« standardiser les définitions », « souligner les lésions histologiques ayant Tableau 32-II Lésions histologiques actives et chroniques.
un impact clinique » et « d’encourager l’uniformité et la reproductibilité
entre les centres ». La classification ISN/RPS est fondée exclusivement sur Lésions actives
les lésions glomérulaires, même si la signification clinique des lésions extra- – Hypercellularité endocapillaire avec ou sans infiltration leucocytaire,
responsable d’une reduction luminale substantielle
glomérulaires (tubulo-interstitielles et/ou vasculaires, spécifiques ou en lien – Caryorrhexis
avec des maladies associées) est parfois importante. En complément du – Nécrose fibrinoïde
classement des lésions glomérulaires, il est donc souhaitable que les des- – Rupture de la membrane basale glomérulaire
criptions histologiques gradent aussi l’étendue, la sévérité et le type – Croissants cellulaires ou fibrocellulaires
(inflammation et/ou fibrose) de l’atteinte tubulo-interstitielle. Il en est de – Dépôts sous-endothéliaux en microscopie optique (wireloops)
même pour les lésions vasculaires qui peuvent être des dépôts immuns vas- – Agrégats immuns intraluminaux (« bouchons » capillaries glomérulaires)
culaires, des lésions de vasculite lupique, de sclérose vasculaire, des throm- Lésions chroniques
– Sclérose glomérulaire (segmentaire ou globale)
bus, ou des lésions de microangiopathie thrombotique. – Adhérences fibreuses
– Croissants fibreux
Classification ISN/RPS 2003 des GN lupiques
(Tableau 32-I)
• Classe I ou GN lupique mésangiale minime (non proliférative) : • Classe IV ou GN lupique diffuse, segmentaire (IV-S) ou globale
m
c’est une accumulation mésangiale de complexes immuns identifiés en (IV-G) : les GN classe IV correspondent à des néphropathies lupiques
co
immunofluorescence (IF) et/ou en microscopie électronique sans ano- caractérisées par des lésions extramésangiales actives et/ou chronique
l.
malie visible en microscopie optique. intéressant au moins 50 % des glomérules (on parle de GN lupique dif-
ai
• Classe II ou GN lupique mésangiale (Figure 32-1) : la GN classe II fuse). Dans chaque glomérule, les lésions actives ou chroniques (les
gm
est définie par une hypercellularité mésangiale quel que soit son degré mêmes que définies ci-dessus pour la définition de la classe III peuvent
(au moins trois cellules mésangiales par aire mésangiale) en plus des être segmentaires ou globales selon qu’elles intéressent respectivement
r@
dépôts immuns mésangiaux vus en IF et/ou microscopie électronique. moins ou plus de la moitié du glomérule. La classe IV est sous-divisée en
te
De très rares dépôts immuns sont admis au niveau des capillaires péri- classe IV-S quand plus de 50 % des glomérules présentent des lésions
ns
phériques en IF, mais leur identification en microscopie optique condui- segmentaires, et en classe IV-G quand plus de la moitié des glomérules
rait au diagnostic d’une classe III ou IV active. ont des lésions globales. De la même manière que pour les classes III, la
li
• Classe III ou GN lupique focale : la GN classe III implique que proportion de lésions actives et/ou chroniques constitue les scores d’acti-
ly
moins de 50 % des glomérules présentent des lésions extramésangiales vité et de chronicité.

ar
actives et/ou chroniques (non extramembraneuses). Les lésions sont • Classe V ou GN lupique extramembraneuse (voir Figure 32-2) : elle
ch
majoritairement segmentaires. est définie par la présence de dépôts immuns extramembraneux granu-
– les lésions actives sont (Tableau 32-II et Figure 32-2) : des dépôts leux segmentaires ou globaux. Le plus des modifications mésangiales y
r
immuns endocapillaires (wire loops) ; des lésions de prolifération endoca- sont associées : des dépôts immuns mésangiaux et/ou une hypercellula-
pa
pillaire et/ou extracapillaire segmentaire ; des lésions de nécrose capillaire ; rité mésangiale.
– les lésions chroniques sont les cicatrices fibreuses des lésions • Classe III+V et classe IV+V : l’association de dépôts extramem-
5
actives ; braneux est fréquente en cas de GN classe III et encore plus en cas de
4.
– le compte-rendu d’anatomopathologie doit mentionner les pro- GN classe IV. Un diagnostic combiné de classe V est donc possible si ces
.2
portions de glomérules affectés par des lésions actives et chroniques (de dépôts impliquent au moins 50 % de la surface glomérulaire dans plus
52
même que la présence de lésions tubulo-interstitielles et vasculaires). de 50 % des glomérules en microscopie optique et/ou en IF.
3.
19
Figure 32-1 Lésions glomérulaires des glomérulo-

is
néphrites lupiques classe II (1A et 1B) et classe V

pu
« pure » (1C et 1D) selon la classification ISN/

de
RPS 2003. a) Aspect d’un glomérule avec proli-

fération mésangiale sans autre anomalie (pas de
nt
lésions endocapillaire, capillaire, ni extracapil-

laire). Lorsque ce sont les seules anomalies sur
me
une biopsie exhaustive, il s’agit d’une gloméru-

ge
lonéphrite classe II. b) Dépôts mésangiaux

d’IgG : les dépôts ne sont que sur les tiges
ar
mésangiales et épargnent les anses capillaires,

ch
au cours d’une glomérulonéphrite lupique

le
classe II. c) Dépôts extramembraneux en micros-

copie optique conférant un aspect épaissi à
Te
toute la membrane basale glomérulaire, sans

autre anomalie, au cours d’une gloméruloné-
phrite lupique classe V pure. d) Aspect granuleux
et membranaires (sur le versant externe) des
dépôts d’IgG en immunofluorescence directe au
cours d’une glomérulonéphrite lupique classe V
pure. (Photographies du Dr D. Nochy, HEGP.) (a,
c : trichrome de Masson ; b, d : immunofluores-
cence directe avec un anti-IgG couplé à la
fluorescéine.)
Figure 32-2 Lésions glomérulaires des glomérulo-

néphrites actives (classes IIIA ou IVA selon la
classification ISN/RPS 2003). a) Aspect de proli-
fération endocapillaire (occupant la lumière
capillaire) (flèches) segmentaire (en plus d’une
prolifération mésangiale mais qui ne constitue
pas un signe d’activité). Lorsque moins de 50 %
des glomérules présentent ces lésions, il s’agit
d’une classe IIIA ; lorsque 50 % ou plus sont tou-
chés par ces lésions, il s’agit d’une classe IVSA.
b) Détail d’une lésion de prolifération endocapil-
laire segmentaire. c) Ébauche de prolifération
extracapillaire segmentaire en regard d’une
lésion de prolifération endocapillaire. d) Glomé-
rule présentant trois types de lésions actives :
des dépôts immuns endocapillaires tapissant la
face endothéliale des capillaires glomérulaires
avec un aspect rubané dit en wire loop (appa-
m
co
raissent en vert) ; lésions de prolifération
endocapillaire ; prolifération extracapillaire seg-
l.
mentaire (à 12 heures) en regard d’une anse
ai
capillaire présentant les deux précédentes
gm
lésions. e) Glomérule d’une glomérulonéphrite
classe IVGA présentant des lésions de proliféra-
r@
tion endocapillaire, des dépôt immuns endoca-
te
pillaires diffus (verts, endocapillaires) et une
ns
prolifération extracapillaire circonférentielle. Il
s’agit ici de lésions globales puisque touchant li
plus de 50 % du glomérule (ici sa totalité).
ly
f) Dépôts d’IgG mésangiaux et endocapillaires
ar
(mésangiocapillaires). (Photographies du Dr
F. Walker, Hôpital Bichat.) (a-e : trichrome de
ch
Masson ; f : immunofluorescence directe avec un

anti-IgG couplé à la fluorescéine.)
r
pa
5
4.
.2
52
3.
19
• Classe VI ou sclérose glomérulaire avancée : cette classe désigne

les biopsies comprenant plus de 90 % de glomérulosclérose globale
Démarche diagnostique
is
pour laquelle il existe suffisamment d’arguments cliniques ou paracli- Manifestations cliniques et indications
pu
niques permettant d’affirmer que la sclérose est en rapport avec une

atteinte rénale du lupus. Il ne doit plus exister d’élément en faveur
de la biopsie rénale
de
d’une activité histologique de la maladie. Cette classe correspond à la DIAGNOSTIC INITIAL • L’atteinte rénale du lupus survient le plus
nt
destruction du parenchyme rénal par une GN lupique et est donc la souvent au diagnostic du LES ou dans les 3 à 5 ans qui suivent [12,
forme évolutive ultime des classes III, IV ou V en cas d’échec de la 41]. Il ne semble pas y avoir d’association préférentielle entre
me
prise en charge. l’atteinte rénale et d’autres manifestations du lupus ; aussi doit-on

ge
considérer que toutes peuvent l’accompagner. Parfois, l’atteinte

ar
Atteintes glomérulaires rares rénale est inaugurale avec peu ou pas de signes cliniques du lupus, la
biopsie rénale étant alors diagnostique du LES. Les facteurs déclen-
ch
Différentes séries ont rapporté, dans un contexte de LES, l’existence chants sont ceux du LES (exposition solaire, stress, contraceptifs
le
de syndrome néphrotique en l’absence de prolifération cellulaire et de incluant des œstrogènes, grossesse, etc.) et il n’existe pas de facteur
Te
dépôts d’immunoglobulines au niveau de la MBG. Il peut exister des spécifique à l’atteinte rénale.
anomalies mésangiales en microscopie optique et en IF, mais aucune Les manifestations cliniques ont trois caractéristiques :
lésion n’explique le syndrome néphrotique en microscopie optique ou – l’importante variabilité des signes néphrologiques (Tableau 32-III) :
en IF. On met en évidence un effacement des pieds des pédicelles en de simples protéinurie et/ou hématurie microscopique silencieuses asso-
microscopie électronique, accompagné ou non de lésions de hyalinose ciées ou non à une insuffisance rénale, ces manifestations pouvant consti-
segmentaire et focale mimant un syndrome néphrotique idiopathique. tuer un syndrome de glomérulopathie chronique, jusqu’à des
Il s’agit de syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes à manifestations plus bruyantes telles qu’un syndrome de gloméruloné-
attribuer au lupus. phrite rapidement progressive, un syndrome néphrotique ou un syn-
Des cas d’amylose rénale AA et de glomérulonéphrites prolifératives drome néphritique aigu [9]. Une leucocyturie aseptique accompagne
mésangiales à IgM ont également été rapportés. parfois les signes glomérulaires ;
Tableau 32-III Aspects cliniques de la glomérulonéphrite lupique (données nostiques non invasives (biomarqueurs). Même s’ils n’ont pas pu
issues de [9]). encore détrôner l’histologie rénale, certains biomarqueurs sont ou
seront d’intérêt.
Pourcentage des patients atteints En plus des anomalies biologiques néphrologiques (protéinurie, ano-
Anomalies clinicobiologiques
de glomérulonéphrite lupique malie du sédiment urinaire, baisse du débit de filtration glomérulaire),
des anomalies immunologiques sont associées à l’activité histologique
Protéinurie 100 % des GN lupiques : une consommation du complément par la voie clas-
Syndrome néphrotique 45 à 65 % sique (C4 et C3 abaissés), la présence d’anticorps anti-ADN double brin,
Leucocyturie 30 % ou encore celle d’anticorps antinucléosomes (de signification similaire),
Cylindre hématique 10 %
80 % voire la présence d’anticorps anti-C1q. Toutefois, la valeur prédictive
Hématurie microscopique positive de ces critères pris individuellement est insuffisante pour juger
1à2%
Hématurie macroscopique 40 à 80 % l’activité rénale de la maladie et se passer de biopsie rénale [53]. Bien
Insuffisance rénale 30 % qu’imparfaite, c’est seulement la valeur prédictive négative individuelle
Insuffisance rénale rapidement progressive 1à2% de ces quatre marqueurs qui semble pouvoir être d’intérêt puisqu’elle
Insuffisance rénale aiguë 15 à 50 % atteint plus de 90 % dans l’étude rétrospective de Moroni et al. [53].
Hypertension 15 %
Hyperkaliémie 60 à 80 % De nombreux biomarqueurs ont été étudiés. Par exemple, MCP-1,
NGAL, TWEAK, les IgE anti-ADN, la transferrine urinaire, la céru-
m
Tubulopathie*
loplasmine urinaire [26, 64, 70]. Aucun n’a cependant été confirmé
co
*
Le plus souvent cliniquement asymptomatique. comme alternative fiable à l’histologie rénale, soit que leur performance
l.
pour détecter une atteinte rénale est au plus similaire à celle de la protéi-
ai
nurie, donc qu’ils sont non discriminants pour mesurer la sévérité de
gm
l’atteinte rénale, soit que leur évaluation est encore insuffisante. Le CSF
– la constante clinique est une protéinurie dont on doit tenir compte (colony stimulating factor) semble intéressant puisque d’élévation plasma-
r@
dès un faible débit (dès 0,5 g/g de créatininurie voire 0,3 g/g s’il existe tique plus précoce que l’apparition d’une protéinurie pour déterminer
te
une hématurie concomitante), les autres anomalies rénales étant une atteinte rénale sévère ou sa rechute [49].
inconstantes [9] ;
ns
– il n’existe pas de parallélisme anatomoclinique : il n’est pas possible li
de prédire le type d’atteinte histologique et donc la sévérité par l’analyse
Histoire naturelle
ly
sémiologique ; ainsi, par exemple, une protéinurie de 0,5 g/g peut tout
ar
autant traduire une GN classe III ou IV active qu’une classe III ou IV

chronique, qu’une classe II ou encore une classe V. Pronostic vital
ch
On peut donc affirmer l’existence d’une GN lupique dès la détection

d’une protéinurie permanente, mais on ne peut pas affirmer sa gravité. L’évolution spontanée des GN lupiques peut être appréhendée dans
r
les séries historiques où le traitement n’était pas optimal. Les pronostics

pa
Des anomalies immunologiques sont associées aux néphropathies

lupiques les plus sévères : une consommation du complément par la voie vital et rénal étaient en jeu et conditionnés par le type histologique. Les
GN classes III et IV actives sont les plus sévères et nécessitent indiscuta-
5
classique (C4 et C3 abaissés) et la présence d’anticorps anti-ADN double

4.
brin. Néanmoins, leur valeur prédictive est insuffisante et seule une blement un traitement important, puisqu’en son absence les GN prolifé-
ratives diffuses (classe IVA aujourd’hui) étaient historiquement associées
.2
biopsie rénale permet de typer la GN lupique et de définir la nécessité

à une mortalité supérieure à 90 % à 2 ans, les GN prolifératives segmen-
52
d’un traitement.
Il faut donc appliquer les règles cliniques suivantes : taire et focales (classe IIIA aujourd’hui) à une mortalité de près de 50 %
3.
– toute protéinurie doit faire discuter une néphropathie lupique ; à 4 ans [61]. À l’inverse, les patients atteints de formes mésangiales
19
– au cours du suivi des patients lupiques, la recherche d’une atteinte (classe II) ou de glomérulopathies extramembraneuses (classes V) avaient
rénale doit être systématique par la recherche régulière d’une protéinu- un bien meilleur pronostic (près de 10 % de mortalité à 4 ans, probable-
is
rie tous les 6 mois ; ment non liée à l’atteinte rénale).

À présent, du fait de l’amélioration de la prise en charge (diagnostic,
pu
– la détection d’une protéinurie, même de faible débit, chez un

patient atteint ou pouvant être atteint d’un lupus doit faire réaliser une thérapeutique, suivi, etc.), cette statistique est heureusement
de
biopsie rénale. transformée : la survie des patients ayant une atteinte rénale quel que soit
son type est estimée à 88 % à 10 ans dans une série européenne [12].
nt
Ainsi, les recommandations du groupe EULAR/ERA-EDTA sur

l’indication de la biopsie rénale au cours du LES indiquent qu’elle Cependant, l’atteinte rénale y reste un facteur qui influence le pronostic
me
vital, ce qui souligne l’importance du diagnostic précoce et du traitement

≥ 0,5 g/g [6].
doit être précoce dès lors qu’il existe une protéinurie reproductible
ge
ainsi que la nécessité persistante de progrès thérapeutiques.

ar
DIAGNOSTIC D’UNE RECHUTE DE GN LUPIQUE • Pour recher-

Pronostic rénal
ch
cher une rechute, la nécessité d’une biopsie rénale est similaire au

le
cours du suivi des GN lupiques après traitement ou simple surveil- Les séries historiques démontrent que le pronostic rénal spontané était
Te
lance. Par exemple, une protéinurie persistante ou l’augmentation tout aussi lié à l’histologie rénale. En effet, Pollak et al. ont décrit dès les
d’une protéinurie après traitement d’une GN lupique classe IIIA ou années 1960 que les GN avec des lésions d’activité qui seraient probable-
IVA peut être le reflet d’une activité persistante, d’un passage vers une ment classées IIIA ou IVA aujourd’hui évoluaient vers l’insuffisance
classe V ou le témoin des lésions chroniques séquellaires. Là encore, rénale terminale, première cause des décès des patients. Dans ces séries,
l’histologie rénale est pour l’instant le seul examen fiable pour préciser les GN non actives (pour la plupart des GN classe V d’aujourd’hui)
le diagnostic. n’étaient pas associées à une détérioration de la fonction rénale, ni à une
aggravation des lésions sur des biopsies répétées [60, 61]. La survie rénale
Autres indicateurs de l’activité de la GN lupique des formes sévères est actuellement meilleure puisque, dans la cohorte
Les risques inhérents à la réalisation de biopsies rénales parfois répé- prospective multicentrique internationale SLICC constituée de patients
tées chez un même patient poussent à développer des méthodes diag- incidents pour le diagnostic de lupus, les patients avec atteinte rénale –
liée à une GN active pour la plupart – avaient une survie rénale de près OBJECTIFS PRATIQUES • Il faut le plus précocement possible déter-
de 92 % à 10 ans. miner la réponse rénale au traitement. Il n’y a pas de consensus sur la
Le LES est une maladie systémique chronique actuellement non définition optimale de la rémission des GN lupiques. Celle-ci se traduit
curable. Même si ses poussées sont contrôlées dans la majorité des cas, il en général par la normalisation du sédiment urinaire, la réduction du
existe un risque important de rechute, en particulier rénale. Les rechutes de débit de protéinurie ou sa disparition et la stabilisation ou l’amélioration
GN actives sont associées à un risque d’évolution vers l’insuffisance rénale de la fonction rénale. De manière pragmatique, grâce aux données
chronique. Elles sont fréquentes (jusqu’à près de 50 % des patients) et sur- recueillies dans les essais cliniques prospectifs, on a pu déterminer des
viennent le plus souvent dans les 5 ans suivant la rémission. Elles sont facteurs associés à une bonne ou une mauvaise évolution après traite-
d’autant plus fréquentes que la rémission aura été partielle. ment. Ainsi, après l’essai Eurolupus, Houssiau a montré que les deux
meilleurs marqueurs d’une bonne évolution à long terme sont une rémis-
sion de la protéinurie à 6 mois du début du traitement et une diminution
Traitement de la créatinine plasmatique si elle était élevée au diagnostic [35]. C’est
donc essentiellement sur l’évolution de ces biomarqueurs que l’on définit
Traitement des GN de classes I et II cliniquement la rémission complète ou partielle de la GN lupique, atten-
due entre 6 et 12 mois après le début du traitement.
Les GN mésangiales sont asymptomatiques ou peu symptomatiques et La rémission complète est définie dans la majorité des études comme
d’excellent pronostic spontané. Elles ne nécessitent aucun traitement [6, suit : sédiment urinaire inactif, protéinurie < 0,5 g/g et fonction rénale
m
18]. Une surveillance est cependant nécessaire pour vérifier l’absence de normale. La définition de la rémission partielle est variable mais corres-
co
passage vers une GN plus sévère. pond le plus souvent à une diminution de plus de 50 % du débit de pro-
l.
téinurie en l’absence d’aggravation de l’insuffisance rénale. En cas de
ai
Traitement et pronostic doute, la répétition d’une biopsie rénale est indiquée pour déterminer si
gm
la persistance d’une insuffisance rénale et/ou celle d’une protéinurie sont
des GN lupiques avec activité liées à la persistance d’une activité histologique nécessitant un traitement
r@
spécifique, ou si elles sont le fait d’éléments de chronicité (séquelles) ou
(classes III et IV A C V)
te
de dépôts extramembraneux (pour la protéinurie).
ns
Objectifs du traitement Traitement d’induction
li
OBJECTIFS GÉNÉRAUX • En plus de l’histologie rénale, plusieurs
ly
Son but est l’obtention d’une rémission, idéalement dans les 6 mois
facteurs de mauvais pronostic des glomérulonéphrites prolifératives qui suivent son initiation. La probabilité d’obtenir une rémission com-
ar
actives sont identifiés (Tableau 32-IV). On ne peut pas intervenir sur plète et durable est d’autant plus importante que le traitement est ins-
ch
certains : le début pédiatrique de la maladie, le sexe masculin, l’origine tauré précocement.

afro-américaine, l’insuffisance rénale et l’hypertension artérielle (HTA)
r
au diagnostic. À l’inverse, des facteurs sont modifiables par le praticien : CORTICOÏDES • Les résultats de la corticothérapie seule sont inférieurs
pa
le retard diagnostique, l’absence de rémission et les rechutes [16, 34, 42]. à son association à un immunosuppresseur. L’association cyclosphopha-
Par exemple, dans les études du Groupe coopératif américain sur la GN mide et corticoïdes est l’association historique de référence depuis les
5
4.
lupique, les patients en rémission complète à 6 mois avaient une meil- études du groupe NIH [5, 69]. Chez les patients dont la maladie est
leure survie rénale à 5 ans (94 % versus 46 %) et à 10 ans (94 % versus sévère (insuffisance rénale aiguë, prolifération extracellulaire floride), il
.2
31 %), une meilleure survie à 10 ans (95 % versus 60 %) [42], et les est proposé d’initier la corticothérapie par des bolus intraveineux (de 500
52
patients en rémission partielle comparés aux patients sans rémission à 1 000 mg pendant 3 jours). La corticothérapie orale chez ces patients
3.
avaient à 10 ans une meilleure survie rénale (45 % versus 19 %) et glo- peut être insuffisamment efficace et le délai d’efficacité des immunosup-
bale (76 % versus 46 %) [16]. presseurs est de l’ordre de 2 semaines. L’autre intérêt des bolus intravei-
19
Dès le diagnostic, les objectifs du traitement des GN lupiques sévères neux pourrait être l’épargne de la corticothérapie per os. La
corticothérapie orale est débutée à des doses classiques (0,5 à 1 mg/kg)
is
sont donc la mise en rémission par un traitement dit d’induction, la pré-

vention des rechutes par un traitement dit d’entretien, la préservation de sans qu’il n’y ait de consensus sur le meilleur schéma de corticothérapie.
pu
la fonction rénale, la prévention des décès, tout en limitant la toxicité des De fait, en Europe, la plupart des équipes traitent par des bolus intravei-
de
traitements. Le résultat histologique idéal est la disparition des lésions neux avant une corticothérapie orale, parfois débutée à 1 mg d’équiva-
actives sans ou avec le moins possible de lésions chroniques. Enfin, un lent prednisone/kg/j, parfois à 0,5 mg/kg/j, selon la gravité et les
nt
objectif à envisager d’emblée avec les patientes est la préservation de leur habitudes. La décroissance de dose est ensuite progressive sur quelques
me
fertilité et la possibilité ultérieure et encadrée de conduire des grossesses. mois, mais sa durée est également variable. La plupart des praticiens
conservent une corticothérapie à faible dose en entretien. Les effets
ge
secondaires des stéroïdes doivent faire moduler les doses et la vitesse de

ar
Tableau 32-IV Facteurs de mauvais pronostic de la glomérulonéphrite décroissance.

ch
lupique.
CYCLOPHOSPHAMIDE – SCHÉMAS NIH ET EURO-LUPUS • Les
le
Facteurs non modifiables au diagnostic différents essais du groupe NIH ont montré que l’addition aux stéroïdes
Te
– Lupus pédiatrique d’un traitement par cyclophosphamide (CYC) infusé mensuellement à la

– Sexe masculin dose de 0,5 à 1 g/m2 pendant 6 mois (NIH court) permet de prévenir
– Ethnie hispanique et afro-américaine
– Insuffisance rénale au diagnostic
l’insuffisance rénale avec plus de 10 ans de recul [5, 69]. En 1992, Boum-
– Hypertension artérielle au diagnostic pas et al. ont montré l’intérêt de poursuivre le traitement par CYC après les
– Protéinurie néphrotique six premiers mois par des bolus trimestriels pendant 2 ans (NIH long) [8].
– Anémie Ce schéma thérapeutique apparaît très efficace pour induire une rémission
Facteurs modifiables au diagnostic et ensuite complète, prévenir les rechutes et préserver la fonction rénale à 10 ans chez
– Retard diagnostique la majorité des patients. Cependant, les effets secondaires induits par ce
– Absence de rémission schéma sont préoccupants puisque d’incidence proportionnelle à la dose
– Rechutes
cumulée. En effet, 25 % des patients ainsi traités ont présenté une infec-
tion sévère au cours du suivi. La cystite hémorragique surtout décrite avec pour proclamer définitivement une équivalence entre MMF et CYC. Ces
le CYC oral reste possible avec le traitement intraveineux. L’incidence de réserves sont soulevées par les résultats du suivi plus long de la plupart des
ménopause précoce augmente avec l’âge des patientes et la dose cumulée patients d’ALMS1 dans l’essai ALMS2 (suivi médian d’au moins 2 ans
de CYC, pour atteindre 100 % chez les patientes de plus de 30 ans traitées après les 6 mois de traitement d’induction) où les patients ayant reçu du
par NIH long. Le CYC favorise également la survenue de néoplasies. Ce MMF en induction étaient plus souvent en échec thérapeutique que ceux
constat a amené à développer des stratégies thérapeutiques visant à dimi- ayant reçu du CYC : 21 % versus 11 % et 36 % versus 28 %, respective-
nuer les doses de CYC administrées, ou à tenter de le substituer par un ment, selon qu’ils recevaient du MMF ou de l’azathioprine en entretien
autre immunosuppresseur. L’intérêt du NIH long par rapport au NIH [28, 66].
court portant essentiellement sur la prévention des rechutes et du fait de
traitement d’entretien au meilleur ratio bénéfices/risques (voir le para- LES TRAITEMENTS D’ATTAQUE DÉMONTRÉS MOINS EFFI-
graphe « Traitement d’entretien »), il n’est plus recommandé en routine CACES OU DE PLUS FAIBLE NIVEAU DE PREUVE • Azathioprine
aujourd’hui. L’essai randomisé Euro-Lupus publié par Houssiau et al. en (AZA) En 2006, Grootscholten et al. ont rapporté les résultats d’un
2002 [36] a évalué un schéma de traitement d’induction qui ne comporte essai initié en Hollande en 1995, qui évaluait un traitement associant
que 3 g de CYC (six injections 500 mg intraveineux chacune toutes les AZA et corticoïdes comparé au traitement de référence à l’époque, le
2 semaines) associés à un traitement par corticoïdes. Il a été comparé au « NIH long » (CYC IV plus corticoïdes pendant 2 ans). Après 2 ans, les
schéma de référence « CYC court » poursuivi par une injection de CYC à deux bras étaient identiques avec AZA plus corticoïdes à faibles doses
9 mois et à 12 mois (8 injections au total). Dans les deux cas, le traitement pendant au moins 4 ans [32]. Si le taux d’induction de rémission était
m
d’entretien était de l’azathioprine. Après une médiane de suivi de 41 mois, comparable, il y avait plus de rechutes dans le groupe AZA plus corti-
co
il n’a pas été observé de différence entre les deux groupes en ce qui coïdes. De plus, il n’était pas observé de différence significative d’inci-
l.
concerne le taux d’échec du traitement, la rapidité à obtenir une réponse, dence du doublement de la créatinine, mais une tendance en défaveur de
ai
le taux rémission, le taux de rechute, ou d’effets indésirables. Les données l’association AZA plus corticoïdes. La conclusion était donc que l’asso-
ciation CYC plus corticoïdes est préférable à l’association AZA plus cor-
gm
après 10 ans de suivi ne montrent pas de différence de mortalité et d’inci-
dence de l’insuffisance rénale entre les deux groupes [34]. Toutefois, il est ticoïdes en traitement d’induction.
r@
important de noter que cette étude concernait une majorité de Caucasiens Inhibiteurs de la calcineurine : ciclosporine (CsA) et tacrolimus
te
(84 % des sujets) et une minorité de sujets d’origine africaine (9 %), et (TAC) Une étude randomisée contrôlée de faible effectif (n = 40) a
ns
portait sur des patients dont l’atteinte rénale était moins sévère que dans les comparé la CsA au CYC associés aux stéroïdes dans la GN lupique [74].
études du groupe du NIH (22 % des patients avaient une insuffisance li
Les traitements dans les deux bras étaient administrés pendant 18 mois.
rénale lors de l’initiation du traitement contre 64 % dans l’étude de Bou- Il n’y avait pas de différence dans le taux de rémission complète et par-
ly
mpas). Ces données permettent de conclure qu’il est possible de restreindre tielle à 9 et 18 mois, et pas de différence dans le taux de rechute après
ar
l’usage du CYC é 3 g selon le schéma Euro-Lupus au moins chez les Cau- 40 mois. Deux études chinoises incluant chacune une soixantaine de
ch
casiens sans insuffisance rénale sévère. Pour les patients ayant des critères malades ont comparé le CYC IV et le tacrolimus et montrent l’absence
de mauvais pronostic, particulièrement les sujets noirs et/ou se présentant de différence dans la réponse (rémission complète et partielle) à 6 mois
r
avec une insuffisance rénale en rapport avec la glomérulonéphrite lupique, [15, 47]. Une étude chinoise multicentrique de plus grande envergure
pa
l’instauration d’un traitement d’induction de type NIH court peut donc incluant 368 patients vient de confirmer ces résultats et conclut même à
être discutée.
une supériorité d’une association stéroïdes, MMF et tacrolimus par rap-

5
4.
MYCOPHÉNOLATE MOFÉTIL COMME TRAITEMENT D’ATTAQUE port à une induction de référence par NIH court [48]. Néanmoins, le
niveau de preuve est encore insuffisant en l’absence de suivi au-delà de
.2
– SCHÉMA ALMS 1 • Plusieurs études prospectives ont suggéré que le

6 mois et en l’absence de l’évaluation du risque de rechute (réapparition
52
mycophénolate mofétil (MMF) était équivalent au CYC en traitement

d’attaque [13, 31]. L’étude la plus importante a été l’étude internationale de la protéinurie) à l’arrêt de l’anticalcineurine. En effet, les anticalcineu-
3.
rines ayant un effet antiprotéinurique indépendant du contrôle de la GN

des patients présentaient une GN lupique classe IV active ± V, 16 % une
ALMS 1 qui comprenait 370 patients présentant une GN lupique : 68 %
19
lupique, il faut s’inquiéter d’une réduction aspécifique de la protéinurie

classe III active ± V et 16 % une classe V [2]. Le premier groupe favorisant artificiellement les bras anticalcineurines de ces essais.
is
« expérimental » recevait du MMF à la dose cible de 3 g/j pendant 6 mois ; Rituximab (RTX) Le RTX a été testé en ajout aux stéroïdes et au MMF
pu
le groupe « traitement de référence » était selon le schéma « NIH court ». comme traitement d’induction de la GN proliférative dans l’étude inter-
Les deux groupes recevaient la même corticothérapie orale. L’objectif était nationale LUNAR dans l’hypothèse qu’il pourrait améliorer le taux de
de
de démontrer la supériorité du MMF et le critère de jugement principal rémission de l’association MMF et corticoïdes [65]. Les patients
nt
était la réduction du ratio protéinurie/créatininurie en dessous de 3 g/g ou (n = 144) atteints de GN lupique classe III ou IV actives étaient rando-
d’au moins 50 % associée à la stabilisation ou l’amélioration de la fonction misés pour recevoir deux injections de 1 g de RTX à 15 jours d’intervalle
me
rénale à 6 mois. L’obtention d’une rémission complète à 6 mois faisait à l’initiation du traitement d’attaque puis à 6 mois, tous les patients rece-
ge
partie des critères de jugement secondaires. À 6 mois, il n’y avait pas de dif- vant par ailleurs du MMF à 3 g/j et des stéroïdes. Il n’y avait pas de dif-
ar
férences entre les deux groupes pour le critère de jugement principal férence significative pour l’obtention de la rémission complète ou
(56,4 % dans le groupe MMF l’ont atteint contre 53,9 % dans le groupe partielle après 1 an. Plus récemment, Moroni et al. ont mené une étude
ch
CYC) et les critères secondaires. L’incidence des effets secondaires en par- ouverte observationnelle comparant RTX, MMF et CYC en traitement
le
ticulier infectieux était comparable entre les deux groupes. Même si la d’attaque de la GN proliférative chez 54 patients en majorité caucasiens
Te
supériorité du MMF n’a pas été montrée, on a interprété l’essai comme son [54]. En plus des stéroïdes, le RTX était évalué en remplacement (et non
équivalence au CYC du NIH court. Dans une analyse post hoc, la réponse pas en addition comme dans LUNAR) du MMF ou du CYC :
au MMF serait supérieure à la réponse au CYC dans le sous-groupe des 17 patients recevaient deux injections de 1 g de RTX à 15 jours d’inter-
Afro-Américains et des Hispaniques, mais ces données restent à confirmer valle, 17 patients recevaient du MMF à la dose de 2 à 2,5 g/j et
[40]. Il faut cependant formuler plusieurs éléments de prudence laissant 20 patients recevaient du CYC selon Euro-Lupus. Un traitement
entendre que l’équivalence entre CYC et MMF en induction doit être d’entretien était ensuite introduit par MMF, AZA ou CsA selon le choix
encore soutenue. Outre l’absence de critères « durs » (insuffisance rénale, du clinicien. À 1 an, la rémission complète était atteinte chez 70,6 % des
mortalité) et le fait que le seul critère « rémission » a pu être pris en défaut patients du groupe RTX, chez 52,9 % des patients du groupe MMF et
pour juger un traitement [32], le suivi de seulement 6 mois est insuffisant chez 63,1 % des patients du groupe CYC. Les patients du groupe RTX
pour montrer l’efficacité d’un schéma thérapeutique [5, 8, 27], et donc ici avaient plus d’antécédent de rechute et avaient reçu plus de traitement
immunosuppresseur antérieurement. Cette étude a de nombreuses similaires peuvent être formulées du fait de l’effet antiprotéinurique de la
limites : caractère non randomisé rendant difficile la comparaison des ciclosporine indépendamment du contrôle de la GN lupique.
groupes, faible effectif et durée de suivi courte. Enfin, en remplacement
des corticoïdes dans le traitement d’induction, le rituximab associé au STÉROÏDES EN ENTRETIEN • De faibles doses de stéroïdes sont
MMF pourrait avoir un intérêt selon l’étude non contrôlée RITUXILUP poursuivies en association au traitement d’entretien chez la majorité des
[19] – cela doit encore être démontré par une étude contrôlée. patients. L’objectif est de rechercher la dose minimale efficace permet-
tant de contrôler les symptômes extrarénaux. Dans les études, cette dose
Échanges plasmatiques Une étude contrôlée dédiée, menée par le est comprise entre 0,05 et 0,2 mg/kg. Chez les patients asymptomatiques
groupe coopératif américain, n’a pas montré de bénéfice à l’adjonction avec 5 mg/j de prednisone, on peut tenter de réduire la dose de predni-
d’échanges plasmatiques à l’association corticoïdes et CYC [46]. sone de 1 mg tous les mois jusqu’à l’arrêt.
Traitement d’entretien DURÉE DU TRAITEMENT D’ENTRETIEN • Aucune étude publiée

ne permet de répondre à la question de la durée du traitement de la GN
IVA ± C ± V) présenteront une ou plusieurs rechutes qui compromet-
Plus de 50 % des patients présentant une GN lupique active (III ou
lupique au-delà de 3 ans [22, 37]. La durée moyenne du traitement était
de 3,5 ans dans 7 essais randomisés contrôlés. Au-delà de 2 à 3 ans et si
tront le pronostic rénal. Le risque semble plus important dans les 5 ans
la rémission complète est soutenue, le traitement peut être individualisé
qui suivent la poussée initiale. Leur prévention justifie l’instauration
avec une baisse progressive des doses pour atteindre le meilleur compro-
d’un traitement immunosuppresseur d’entretien.
m
mis efficacité/toxicité jusqu’à un éventuel arrêt. La prudence est de mise
On doit à l’essai de Boumpas et al. la mise en évidence du bénéfice du
co
en cas d’antécédent de rechute. L’essai contrôlé prospectif WIN-lupus
traitement d’entretien : les patients poursuivant le CYC pendant 2 ans
l.
mené actuellement en France a pour objectif d’évaluer l’arrêt de l’immu-
selon le schéma NIH long présentaient significativement moins de
La synthèse des traitements des GN lupiques de classe III ou IV A ± C
nosuppresseur après 2 à 3 ans de rémission.
ai
rechute que les patients interrompant le traitement après 6 mois, selon
± V est proposée dans le tableau 32-V. Des recommandations interna-
gm
NIH court [8]. Néanmoins, les effets indésirables de la prolongation du
CYC en entretien ont imposé la recherche d’une alternative.
r@
tionales ont également été proposées par des experts issus des groupes
te
AZA ET MMF SONT SUPÉRIEURS AU CYC EN TRAITEMENT EULAR/ERA-EDTA et KDIGO [6, 18].
ns
D’ENTRETIEN • Dans l’étude publiée par Contreras et al. [22], les
patients ayant été traités selon « NIH court », les auteurs ont comparé trois Tableau 32-V Propositions thérapeutiques.
li
types de traitement d’entretien en plus des corticoïdes à faibles doses : des
ly
injections trimestrielles de CYC (« NIH long » de Boumpas [8]), de l’AZA Induction Entretien Ne pas oublier
ar
et du MMF, pendant 1 à 3 ans. Le critère de jugement principal était un

critère composite de survie patient et de survie rénale. Après 6 ans de suivi,
ch
Première ligne Euro-Lupus MMF > AZA Bloqueurs du SRA

survies des patients et rénale étaient supérieures pour les groupes MMF et (durée ?) (néphroprotection)
En cas de sévérité NIH court
r
AZA (90 et 80 %) par rapport au groupe CYC (45 %). Les rechutes Hydroxychloroquine
pa
étaient le plus observées dans le bras CYC et le moins dans le bras MMF. Prophylaxie anti-
Si CYC non souhaité MMF selon ALMS1 infectieuse
Le profil de tolérance était également en faveur du MMF et de l’AZA avec
5
moins d’infections et d’aménorrhées secondaires.

4.
Deuxième ligne Passer du CYC au

MMF ou du MMF
.2
MMF EN TRAITEMENT D’ENTRETIEN EST SUPÉRIEUR À au CYC

52
L’AZA • L’étude randomisée européenne MAINTAIN a inclus

105 patients présentant une GN lupique (84 GN classe IIIA ou IVA, Troisième ligne Rituximab
3.
11 GN classe V) [37]. Les patients bénéficiaient d’un traitement d’attaque

19
AZA : azathioprine ; CYC : cyclosporine ; MMF : mycophénolate mofétil ; SRA : système rénine-
selon le schéma Euro-Lupus, puis, à 3 mois, étaient randomisés entre un angiotensine.
bras de traitement par AZA (2 mg/kg/j) et un bras par du MMF (2 g/j).
is
Après 3 ans, les auteurs notaient une équivalence entre le groupe AZA et le
pu
groupe MMF pour le taux de rechutes rénales (25 % versus 19 %). L’étude Place de la biopsie d’évaluation
de
randomisée internationale ALMS2 a évalué 267 patients mis en rémission

Même si l’obtention de la rémission complète peut prendre jusqu’à
par le CYC ou le MMF après ALMS1, traités en entretien par MMF (2 g/
2 ans, les patients en rémission à 6 mois ont un meilleur pronostic rénal
nt
j) ou AZA (2 mg/kg/j) pendant 36 mois [28]. Parmi les patients traités par
et global [16, 42]. En conséquence, une évaluation histologique est
MMF, il y avait un taux moindre d’échec de traitement (rechutes rénales,
me
indispensable 6 à 12 mois après le début du traitement d’attaque si les

nécessité d’une intensification thérapeutique, doublement de la créatinine
ge
critères de rémission ne sont pas atteints afin de juger l’activité persis-

et décès) que dans le groupe AZA (16 % versus 32 %). La supériorité du
tante de la maladie rénale et d’y adapter le traitement immunosuppres-
ar
MMF était indépendante du traitement d’induction ou de l’ethnie. Les

seur. Il faut cependant noter que la stratégie d’intensification
ch
effets secondaires étaient similaires dans les deux groupes.

thérapeutique en cas de persistance d’une activité histologique à 6 ou
Il est donc possible de conclure que le MMF est l’immunosuppresseur de
le
12 mois (augmentation des stéroïdes ou changement d’immunosuppres-

référence pour le traitement d’entretien. Néanmoins, l’AZA garde une place
Te
seur) n’est pas encore clairement définie.

importante dans les situations où le MMF n’est pas utilisable : en cas d’into-
lérance ou de contre-indication et en particulier pendant les grossesses.
Traitement du lupus réfractaire
ALTERNATIVE AU MMF ET À L’AZA EN TRAITEMENT Le lupus rénal réfractaire est défini par l’absence de réponse au traite-
D’ENTRETIEN : LA CICLOSPORINE • Une étude randomisée multi- ment (absence de rémission complète ou partielle). Dans cette situation,
centrique a comparé l’efficacité et la tolérance de la CsA à celle de l’AZA il est recommandé de traiter les patients résistants au CYC par MMF et
chez 75 patients après le traitement d’attaque d’une GN lupique prolifé- inversement [6, 18]. En cas d’échec de ces traitements, le rituximab est
rative par stéroïdes et CYC oral [52]. Il n’y avait pas de différences dans en général proposé, en notant que son efficacité à long terme n’est pas
le taux de rechute entre les deux groupes. À 4 ans, la fonction rénale était définie. L’association MMF et tacrolimus pourrait être efficace dans le
stable et la protéinurie faible (0,3 g/j) dans les deux groupes. Des réserves lupus réfractaire [23].
Traitement des rechutes Traitement des GN lupiques classe V pures

Les rechutes sont associées au risque de développer une insuffisance Seuls les patients les plus protéinuriques ont un ratio bénéfices/risques
rénale chronique. Elles sont liées à l’échec de mise en rémission com- favorable à un traitement spécifique (stéroïdes + immunosuppresseur).
plète. En cas de rechute suite à une première rémission complète, il est Néanmoins, le débit de protéinurie à partir duquel il faut envisager un
licite de proposer les mêmes traitements d’attaque et d’entretien qui traitement spécifique est mal précisé : certainement en cas de syndrome
avaient permis d’obtenir cette rémission [18]. Cette situation doit faire néphrotique, probablement à partir de 2 g/j, de manière plus discutée
discuter un défaut d’observance du traitement d’entretien qui peut être pour des débits moindres. Une insuffisance rénale peut pousser à l’inter-
détecté par des taux sériques d’hydroxychloroquine très bas [24]. En cas ventionnisme spécifique lorsqu’elle est imputable à la GN classe V.
de rechute suite à une rémission partielle, il faut probablement proposer Concernant le traitement spécifique en plus de la prise en charge non
un schéma thérapeutique alternatif à celui ayant permis la rémission par- spécifique du syndrome néphrotique lorsqu’il existe (traitement antipro-
tielle. Si la reprise d’un traitement par CYC expose le patient à une dose téinurique, hypolipémiant et anticoagulation curative si l’albuminémie
cumulée trop importante, il est recommandé d’entreprendre un traite- < 20 g/l), un seul essai randomisé dédié a été conduit, celui du groupe du
ment par MMF. Le rituximab peut être proposé en cas d’échec ou de NIH comparant stéroïdes seuls ou en association avec CYC ou CsA [4],
contre-indication du CYC et du MMF. Si la répétition des traitements et deux analyses de sous-groupes issues d’essais randomisés contrôlés por-
par stéroïdes à fortes doses expose à des risques métaboliques élevés, on tant sur le CYC et le MMF [2, 31].
peut discuter un traitement selon RITUXILUP.
tant une GN classe V avec une protéinurie ≥ 2 g/j [4]. La protéinurie
Dans l’essai du NIH conduit par Austin, on comptait 42 patients présen-
m
co
Traitements associés moyenne était de 5,4 g/j et le débit de filtration glomérulaire moyen de
l.
Il est admis que l’hydroxychloroquine doit accompagner les traitements 83 ml/min/1,73 m2. Les patients étaient randomisés en trois bras pour 1 an :
un bras où ils recevaient de la prednisone un jour sur deux à la dose de
ai
ci-dessus dès le traitement d’induction, plusieurs études suggérant une
meilleure réponse au traitement immunosuppresseur, moins de rechute, 40 mg/m2 pendant 8 semaines puis une baisse progressive des stéroïdes
gm
moins de séquelles rénales, moins d’insuffisance rénale terminale, moins jusqu’à 10 mg/m2 ; un bras où ils recevaient des stéroïdes selon le même
r@
d’événements cardiovasculaires et moins d’événements thrombotiques. Ce schéma associés à des bolus de CYC tous les 2 mois (à la dose de 0,5 à 1 g/
m2) ; un bras où ils recevaient des stéroïdes selon le même schéma associé à
te
traitement est compatible avec les grossesses et l’allaitement.
de la CsA à la dose de 200 mg/m2 (environ 5 mg/kg). La dose était diminuée
ns
La prophylaxie des complications infectieuses et notamment de la
27 μmol/l. Après 1 an, si la protéinurie persistait ou réapparaissait à plus de
pneumocystose est recommandée lors des traitements d’attaque. Le de 25 % si la créatinine plasmatique augmentait de 33 à 49 % ou de plus de
li
risque de récurrence de l’herpès virus ou du cytomégalovirus peut néces-
ly
siter une prophylaxie spécifique. Les vaccinations ne doivent pas faire 3 g/24 heures, les patients ayant reçu un traitement par CsA étaient traités
par CYC, et par CYC s’ils avaient étaient traités initialement par CsA ou sté-
ar
l’objet de limitations, sauf celles impliquant un agent vivant (fièvre

roïdes seuls. Les résultats ont été les suivants : à 1 an, le taux de rémissions
ch
jaune) ; la vaccination antipneumococcique est recommandée.

L’insuffisance rénale chronique et le lupus sont associés à une plus complètes et incomplètes était supérieur dans les groupes CsA et CYC par
rapport au groupe stéroïde seul (83 % et 60 % versus 27 %) ; après 10 ans de
r
grande morbimortalité cardiovasculaire. Il est donc recommandé un

pa
contrôle optimal des facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients suivi des patients en rémission, les rechutes étaient moins fréquentes et plus
lupiques, bien que le bénéfice n’en ait pas encore été démontré dans cette tardives chez les patients traités par CYC. Le traitement par CYC apparaît
5
population. Les bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone donc efficace de manière durable dans la GN classe V et supérieur à la CsA
4.
sont les antihypertenseurs de choix du fait de leurs propriétés antiprotéi- qui est associée à un fort risque de rechute après son arrêt (peut-être du fait
.2
nuriques et néphroprotectrices. de son effet antiprotéinurique indépendant du contrôle de la maladie). On

peut cependant s’inquiéter des doses cumulées de CYC relativement impor-
52
tantes et de l’absence d’évaluation spécifique du ratio bénéfices/risques.

3.
Traitement et pronostic de la GN La plupart des données concernant le MMF dans la GN classe V sont
19
issues d’analyses post hoc d’essais randomisés contrôlés comparant MMF

lupique extramembraneuse (classe V) et CYC. L’essai ALMS1 qui comparait CYC et MMF en traitement
is
d’attaque pendant 6 mois chez 370 patients avec une GN lupique a inclus
associées à une GN lupique active, les classes III A ± C + V et IV A ± C
On ne s’intéresse ici qu’aux GN lupiques classe V « pures ». Celles
pu
60 patients présentant une GN classe V pure [2]. Dans ce sous-groupe de

patients, il n’y avait pas de différence d’efficacité entre le MMF et le CYC
de
+ V, nécessitent la prise en charge des GN lupiques actives décrite dans après 6 mois. Un autre essai randomisé comparant MMF et CYC en trai-
la section précédente. tement d’attaque pendant 6 mois comprenait 140 patients atteints de
nt
GN, dont quelques-uns avec une GN classe V « pure » [31]. Une méta-
me
Pronostic des GN lupiques classe V pures analyse incluant les patients de ces deux études (33 traités par MMF et 32
ge
Les études portant sur les patients présentant une GN classe V avec par CYC) a confirmé l’absence de différence de réduction de la protéinu-
ar
une protéinurie de rang néphrotique montrent que 20 % des patients rie, de rémission partielle et d’effets secondaires. La limite principale est la
environ sont concernés par la survenue d’une insuffisance rénale chro- durée de suivi trop courte (24 semaines) [62].
ch
nique et que la survie rénale à 7 à 12 ans est comprise entre 72 et 92 % On peut résumer ces résultats à la moindre efficacité voire l’inefficacité
le
[50]. La rémission spontanée, au contraire de la GN extramembraneuse des stéroïdes seuls, à l’intérêt sur la réduction de la protéinurie de l’associa-
Te
idiopathique, est rare chez ces patients [68]. Les conséquences du syn- tion CYC ou MMF avec les stéroïdes. Il ne semble pas y avoir de différence
drome néphrotique comprennent dyslipidémie et athérosclérose contri- entre CYC et MMF, mais aucune étude dédiée à la validation du MMF
buant à la morbimortalité cardiovasculaire, ainsi qu’une thrombophilie dans cette indication ou dédiée à sa comparaison au CYC n’a encore été
à l’origine de thromboses artérielles et veineuses. Les événements menée. L’association de la CsA aux stéroïdes est efficace sur la protéinurie,
thrombotiques concernent 13 à 23 % de ces patients et sont associés au mais le risque de rechute et la potentielle néphrotoxicité de la CsA doivent
syndrome des antiphospholipides et au syndrome néphrotique. Une faire envisager ce traitement avec prudence. Enfin, il manque des données
autre complication évolutive mal quantifiée mais réelle est l’adjonction au long cours et d’effectif suffisant pour juger réellement le rapport béné-
d’une GN lupique active (III ou IVA) dont le diagnostic serait retardé fice/risque de ces traitements, au-delà de la seule réduction de la protéinurie.
puisque ses manifestations cliniques seraient attribuées à la GN L’AZA est peut-être d’intérêt, mais les données la concernant sont
classe V. réduites, et notamment aucun essai contrôlé n’est disponible. Dans
l’étude observationnelle ouverte de Mok et al., 38 patients atteints de ment des facteurs de risque de survenue de prééclampsie dans cette popu-
GN classe V pure étaient traités par l’association stéroïdes-AZA (à la lation (le diabète et le syndrome des antiphospholipides font l’objet de
dose de 2 mg/kg) avec des résultats prometteurs [51]. À 1 an, 67 % des complications obstétricales spécifiques qui ne sont pas abordées ici).
patients étaient en rémission complète et 22 % en rémission partielle.
Les taux de rechute à 5, 10 et 15 ans étaient respectivement de 19,4 %,
32 % et 36,8 %. Lors de la dernière visite, 24 % des patients présen-
Conduite de la grossesse
taient une insuffisance rénale chronique. en cas de néphropathie lupique
L’expérience favorable du RTX dans la GEM idiopathique, avec sa
bonne tolérance, son efficacité probable dans certaines situations au Il est indispensable d’évoquer les grossesses et leurs risques dès le dia-
cours du lupus, peut amener à proposer ce traitement pour les GEM gnostic de lupus et particulièrement de GN lupique. Il s’agit toujours
lupiques. Aucune donnée solide n’est disponible. L’étude de Condon et d’une grossesse à risque. Elle doit être planifiée chez des patientes en rémis-
al. évaluant l’association MMF et RTX sans corticothérapie au long sion complète depuis au moins 6 mois selon les recommandations en cours
cours (schéma Rituxilup) dans les GN lupiques incluait 22 patients avec [6]. Ce délai est probablement trop court pour minimiser le risque de
une classe V pure. Après 12 mois, 62 % étaient en rémission partielle ou rechute et un an de rémission sinon deux semblent plus prometteurs d’une
complète, mais cette évolution favorable ne concernait que 36 % des issue sans complication. L’hydroxychloroquine doit être poursuivie car son
patients initialement néphrotiques [19]. arrêt est associé aux rechutes [45]. Si la dernière poussée rénale justifie la
Enfin, il faut ajouter que, comme pour les GN lupiques prolifératives, poursuite d’un traitement d’entretien, il doit être poursuivi ou adapté.
m
l’adjonction d’hydroxychrloroquine est conseillée devant de forts argu- D’une manière générale, le CYC et le MMF doivent être arrêtés depuis
co
ments pour l’obtention d’un meilleur contrôle des GN classe V avec elle. plus de 3 mois alors que l’AZA, les stéroïdes, la CsA et l’hydroxychloro-
l.
quine sont autorisés. L’AZA est le traitement immunosuppresseur d’entre-
ai
Traitement des néphropathies tien de choix ; une faible dose de stéroïdes est conseillée. Le contrôle de la
pression artérielle doit être obtenu sans bloqueurs du système rénine-
gm
à lésions glomérulaires minimes angiotensine-aldostérone dès la conception (effet tératogène). L’aspirine
r@
anti-agrégante doit être introduite dès la conception pour diminuer le
et des hyalinoses segmentaires
te
risque de prééclampsie. Les patientes présentant un syndrome des anti-
et focales associées au lupus
ns
phospholipides doivent être anticoagulées par héparine de bas poids molé-
culaire [67]. La surveillance multidisciplinaire de la grossesse doit être
li
(lupus podocytopathy) rapprochée. En post-partum, la surveillance doit être étroite pendant
ly
3 mois puisqu’il existe un risque accru de rechute au moins jusque-là.

Lorsqu’il existe un syndrome néphrotique associé à une GN lupique
ar
En cas de poussée de GN lupique pendant la grossesse, on peut réaliser

de classe I ou II, il s’agit alors d’une néphropathie à lésions glomérulaires
ch
une biopsie rénale (la voie transjugulaire est préférée). Une sévérité par-
minimes et un traitement par stéroïdes doit être initié selon le schéma ticulière de l’atteinte rénale peut faire discuter l’arrêt thérapeutique de la
proposé pour le syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes.
r
grossesse. Si la grossesse est poursuivie, les traitements possibles com-

pa
Un traitement immunosuppresseur tel l’AZA ou le MMF peut être prennent essentiellement les corticoïdes, l’AZA et la CsA. La CsA a
nécessaire au long cours pour prévenir les rechutes du syndrome néphro- l’avantage d’être rapidement antiprotéinurique pour maîtriser un éven-
5
tique en cas de corticodépendance. tuel syndrome néphrotique. L’objectif est de conduire la grossesse
4.
De la même manière, les patients lupiques présentant un syndrome jusqu’à son terme sans séquelles maternelles ou fœtale à terme. On a par-
.2
néphrotique avec une histologie de hyalinose segmentaire et focale sont fois besoin de réajuster le traitement d’attaque en post-partum avec des
en général traités par des stéroïdes avec une bonne réponse parmi les
52
traitements contre-indiqués avant l’accouchement, ce réajustement pou-

observations publiées. Néanmoins, le pronostic est en partie lié au type
3.
vant être guidé par une nouvelle biopsie rénale.

d’atteinte histologique, avec en particulier une corticorésistance possible
19
dans la collapsing nephropathy et un mauvais pronostic rénal.

Traitement de suppléance rénale
is
Néphropathies lupiques
pu
Les données épidémiologiques actuelles montrent que 10 à 30 % des

et grossesse patients atteints de GN lupique progressent vers l’insuffisance rénale ter-
de
minale dans les 15 ans suivant le diagnostic. Le développement de

nt
l’insuffisance rénale chronique s’accompagne en général de la disparition

Influence de la grossesse sur la GN des signes d’activité clinique et biologique du lupus. Les mécanismes
me
lupique et inversement expliquant cette extinction de l’activité lupique parallèle à la mise en dia-
ge
lyse ne sont pas connus.

ar
La grossesse est un facteur déclenchant des poussées lupiques et en par- Selon l’étude récente de Contreras à partir des données du registre
ticulier rénales. Les rechutes lors de la grossesse semblent d’autant plus pro- USRDS (United States Renal Data System), et celle de Levy, à une
ch
bables que la rémission complète n’est pas obtenue, que la protéinurie est moindre échelle à partir des données du registre REIN, la dialyse périto-
le
supérieure à 1 g/j et qu’il existe une insuffisance rénale. Le taux de rechute néale semble pouvoir être proposée aussi bien que l’hémodialyse aux
Te
pendant la grossesse et en post-partum est compris entre 10 et 69 % selon patients atteints de lupus systémique [21, 24]. En France, la mortalité à
les études. Le risque de perte fœtale a été évalué entre 8 à 13 % pour les 5 ans est de 17 % avec un risque de mortalité toute cause et de mortalité
patientes en rémission complète de leur GN lupique et il augmente à 35 % cardiovasculaire intermédiaire entre celles des patients diabétiques (plus
lorsque la GN est active [11, 39, 72]. L’hypocomplémentémie confère un élevées) et celles des patients atteints de polykystose (3 fois moindre)
risque relatif de 19 de perte fœtale. Le traitement par aspirine apparaît pro- après ajustement sur le sexe et l’âge [44].
tecteur [39]. La prééclampsie est une complication fréquente des grossesses La transplantation rénale reste le traitement de choix de l’insuffisance
menées chez les patientes lupiques et pourrait survenir chez près de 10 % rénale terminale, également chez les lupiques. En effet, la survie des
d’entre elles. En cas d’antécédent de GN lupique, la fréquence est proba- patients lupiques greffés est supérieure à celle des patients lupiques dialysés
blement plus importante encore, jusqu’à 66 % [63]. Un antécédent de et les résultats de survie des greffons sont comparables aux patients non
prééclampsie, le syndrome des antiphospholipides et le diabète sont égale- lupiques à 1, 5 et 10 ans (respectivement 88 %, 81 % et 71 % de survie du
greffon) [58]. Il est admis que les candidats à la greffe doivent ne plus avoir 6. Bertsias G, Tektonidou M, Amoura Z, et al. Joint European League
de signes d’activité clinique ou biologique de lupus, ce qui a conduit cer- Against Rheumatism and European Renal Association-European Dia-
tains auteurs à recommander que les patients soient dialysés quelques mois lysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommenda-
tions for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann
avant la transplantation rénale. Néanmoins, les meilleurs résultats (comme
Rheum Dis, 2012, 71 : 1771-82.
pour les autres populations) ont été obtenus dans les greffes préemptives et 7. Bienaime F, Quartier P, Dragon-Durey MA, et al. Lupus nephritis asso-
les greffes avec donneur vivant [57]. Le traitement immunosuppresseur ciated with complete C1s deficiency efficiently treated with rituximab : a
d’induction et d’entretien n’est pas différent des autres populations, en case report. Arthritis Care Res (Hoboken), 2010, 62 : 1346-50.
notant toutefois que les protocoles sans stéroïdes ne sont pas la règle. 8. Boumpas DT, Austin HA, 3rd, Vaughn EM, et al. Controlled trial of
Les rechutes de GN lupique sont rares, entre 2 et 11 % selon les séries pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophospha-
[20]. Le développement des biopsies protocolaires a montré que la réci- mide in severe lupus nephritis. Lancet, 1992, 340 : 741-5.
dive histologique était fréquente, comprise entre 30 et 50 %, et corres- 9. Cameron JS. Lupus nephritis. J Am Soc Nephrol, 1999, 10 : 413-24.
pondait dans la grande majorité des cas à des GN lupiques de classe I ou 10. Canaud G, Bienaime F, Noel LH, et al. Severe vascular lesions and
poor functional outcome in kidney transplant recipients with lupus
II, sans enjeu clinique ou thérapeutique. Il n’y a pas de données spéci-
anticoagulant antibodies. Am J Transplant, 2010, 10 : 2051-60.
fiques concernant le traitement des rares rechutes des GN actives sur le 11. Carvalheiras G, Vita P, Marta S, et al. Pregnancy and systemic lupus
transplant. Néanmoins, on peut appliquer les règles établies pour les erythematosus : review of clinical features and outcome of 51 pregnan-
rechutes de GN lupiques actives sur rein natif, en tenant compte des trai- cies at a single institution. Clin Rev Allergy Immunol, 2010, 38 : 302-6.
tements immunosuppresseurs reçus au moment de la rechute. 12. Cervera R, Khamashta MA, Font J, et al. Morbidity and mortality in
m
Enfin, il faut souligner que si le lupus pose peu souvent problème, un
co
systemic lupus erythematosus during a 10-year period : a comparison
syndrome des antiphospholipides associé peut obérer le pronostic de la of early and late manifestations in a cohort of 1,000 patients. Medicine
l.
transplantation rénale voire le pronostic vital [10]. (Baltimore), 2003, 82 : 299-308.
ai
13. Chan TM, Li FK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil
in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. Hong Kong-
gm
Conclusion et perspectives Guangzhou Nephrology Study Group. N Engl J Med, 2000, 343 :
r@
1156-62.
14. Charles N, Hardwick D, Daugas E, et al. Basophils and the T helper 2
te
L’atteinte rénale du lupus et en particulier la GN lupique est une environment can promote the development of lupus nephritis. Nat
ns
atteinte grave qui, en l’absence de traitement, engage le pronostic vital et Med, 2010, 16 : 701-7.
fonctionnel comme démontré par les séries historiques. Heureusement, li
15. Chen W, Tang X, Liu Q, et al. Short-term outcomes of induction the-
le développement de traitements immunosuppresseurs efficaces a trans- rapy with tacrolimus versus cyclophosphamide for active lupus
ly
formé le pronostic de ces patients. nephritis : A multicenter randomized clinical trial. Am J Kidney Dis,
ar
Toutefois, de nombreuses améliorations sont nécessaires. Malgré de 2011, 57 : 235-44.

16. Chen YE, Korbet SM, Katz RS, et al. Value of a complete or partial remis-
ch
nombreux travaux, aucun biomarqueur n’est actuellement supérieur à

sion in severe lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3 : 46-53.
l’histologie rénale pour le diagnostic du type d’atteinte rénale et guider le 17. Chung SA, Brown EE, Williams AH, et al. Lupus nephritis susceptibi-
r
traitement. L’un des enjeux des prochaines années sera également de lity Loci in women with systemic lupus erythematosus. J Am Soc
pa
mieux définir précocement le risque individuel à l’aide de nouveaux Nephrol, 2014, 25 : 2859-70.
outils. La personnalisation du niveau de risque permettrait une stratégie 18. Clinical Practice Guideline2011 ; KDIGO ; evidence-based
5
thérapeutique plus adaptée à chacun. Sur le plan thérapeutique, les trai-

4.
recommendation ; glomerulonephritis ; nephrotic syndrome ; systema-

tements actuels induisent une immunosuppression cellulaire « globale » tic reviewn. Kidney Int Suppl, 2 : 142.
.2
qui expose les patients à des complications infectieuses voire néopla- 19. Condon MB, Ashby D, Pepper RJ, et al. Prospective observational
52
siques à long terme. Il serait souhaitable de développer des thérapeu- single-centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating
lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral
3.
tiques plus ciblées et plus personnalisées pour adapter l’efficacité à un

steroids. Ann Rheum Dis, 2013, 72 : 1280-6.
besoin prédéfini tout en adaptant le risque des effets indésirables. Parmi
19
20. Contreras G, Mattiazzi A, Guerra G, et al. Recurrence of lupus nephri-

les questions non résolues, la durée du traitement des GN lupiques tis after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol, 2010, 21 : 1200-7.
classe III ou IV actives doit être précisée après 3 ans. Enfin, des essais
is
21. Contreras G, Pagan J, Chokshi R, et al. Comparison of mortality of

thérapeutiques sur la GEM lupique classe V doivent être menés. Plus ESRD patients with lupus by initial dialysis modality. Clin J Am Soc
pu
globalement, une meilleure prise en compte du rapport bénéfice/risque Nephrol, 2014, 9 : 1949-56.
de
global des traitements (au-delà du traitement de l’atteinte rénale) doit 22. Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proli-
devenir un objectif systématique des études cliniques. ferative lupus nephritis. N Engl J Med, 2004, 350 : 971-80.
nt
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ATTEINTES RÉNALES 33
DES VASCULARITES À ANCA
Alexandre Karras
Introduction est ici dominé par l’atteinte pulmonaire, sous la forme d’un asthme
sévère et souvent corticodépendant. L’atteinte rénale est beaucoup plus
rare dans ce contexte, mais on observe d’autres atteintes sévères
Les vascularites sont un ensemble de maladies systémiques caractéri-
m
d’organe, telle la myocardite infiltrative. Biologiquement, il existe fré-
sées par une inflammation des parois vasculaires. Les causes auto-
co
quemment une hyperéosinophilie significative et les ANCA sont plus
immunes sont de loin les plus fréquentes, même s’il existe de rares vascu-
l.
souvent négatifs.
larites d’origine infectieuse directe (syphilis, tuberculose, Aspergillus). La
ai
classification actuelle des vascularites d’origine auto-immune repose sur
Épidémiologie
gm
la taille des vaisseaux sanguins atteints dans chacune des pathologies
[13]. On distingue ainsi les vascularites des gros vaisseaux (maladie de
r@
Horton ou artérite à cellules géantes, maladie de Takayasu), les vascula- Les VAA sont des pathologies rares, mais dont l’incidence tend à aug-
te
rites des vaisseaux de moyen calibre (panartérite noueuse, maladie de menter ces dernières décennies [15], possiblement grâce à une meilleure
ns
Kawasaki) et les vascularites des petits vaisseaux (vascularites à ANCA ou connaissance de ces maladies par les cliniciens, mais aussi grâce à l’utili-
anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles, vascularite li
sation de plus en plus fréquente d’outils de dépistage tels que la recherche
cryoglobulinémique, purpura rhumatoïde ou vascularite à IgA, vascula-
ly
plasmatique d’ANCA, notamment dans le cadre du bilan étiologique
rite par anticorps antimembrane basale glomérulaire). d’une insuffisance rénale aiguë organique. L’incidence des VAA est
ar
Les vascularites associées aux ANCA (VAA) regroupent plusieurs enti- variable selon l’origine géographique et l’ethnie des populations étudiées.
ch
tés, toutes caractérisées par la présence quasi constante d’auto-anticorps Ainsi, la GPA est essentiellement diagnostiquée en Europe du Nord et en
dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles, les ANCA Amérique du Nord, alors que la MPA est essentiellement rencontrée
r
(anti-neutrophil cytoplasm antibodies). On décrit ainsi trois grands cadres dans le sud de l’Europe et l’Asie [20], ce qui est possiblement expliqué
pa
nosologiques, caractérisés par un tableau clinique particulier : par un fond génétique différent [28] mais aussi des facteurs environne-
– la granulomatose avec polyangéite (GPA), également connue en tant
5
mentaux, toxiques ou infectieux, parfois évoqués dans la physiopatholo-

4.
que granulomatose de Wegener. Cette maladie associe une atteinte géné- gie des vascularites.
rale (fièvre, altération de l’état général, polyarthralgies, myalgies) à une
.2
La prévalence de l’atteinte rénale dans les VAA est également variable

atteinte ORL inflammatoire, souvent au premier plan (rhinite croûteuse, selon les séries publiées. Elle est moins importante dans les séries inté-
52
sinusite souvent destructrice, otite, laryngite), mais aussi à une atteinte grant les formes localisées de GPA (essentiellement rencontrées dans les
3.
pulmonaire (hémorragie intra-alvéolaire, nodules pulmonaires, sténoses services de médecine interne ou ORL) que dans les séries néphrolo-
19
bronchiques) et une atteinte rénale (glomérulonéphrite nécrosante). giques, pour lesquelles le recrutement est souvent fondé sur la présence
D’autres organes peuvent êtres touchés, comme la peau (purpura), l’œil d’anomalies urinaires et/ou d’insuffisance rénale. Globalement, on
is
(épisclérite, tumeur rétro-orbitaire), le système nerveux périphérique considère que l’atteinte rénale se rencontre dans 75 à 90 % des MPA,
(multinévrite), le tube digestif. Biologiquement, les ANCA sont positifs
pu
dans 45 à 80 % des GPA, dans 20 à 30 % des EGPA.

dans plus de 90 % des cas, dirigés pour plus de 70 % des patients contre
de
une protéine exprimée par les neutrophiles, appelée protéinase 3 (PR3).

La biopsie des organes lésés révèle une vascularite leucocytoclasique et Tableau clinique
nt
nécrosante, associée souvent à la présence de granulomes épithéliaux et

me
gigantocellulaires, sans nécrose caséeuse, sans dépôt significatif d’immu- Plusieurs types de présentation uronéphrologique peuvent être obser-
ge
noglobulines ni de complément (vascularite pauci-immune) ; vés au cours des VAA :

ar
– la micropolyangéite (MPA), qui est une vascularite nécrosante – le syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive
dont la présentation clinique est souvent assez silencieuse, amenant (GNRP) : il s’agit du mode de présentation le plus aigu et le plus agres-
ch
parfois à découvrir la maladie à un stade plus avancé. En dehors des sif. Le tableau clinicobiologique associe une insuffisance rénale
le
signes généraux non spécifiques, moins fréquents et moins florides que d’aggravation rapide pouvant conduire à la dialyse en quelques jours
Te
dans la GPA, on retrouve des signes pulmonaires (hémorragie intra- ou semaines, une hématurie micro- voire parfois macroscopique, une
alvéolaire ou fibrose pulmonaire lentement progressive), une neuropa- protéinurie glomérulaire, le plus souvent non néphrotique, une pres-
thie périphérique, mais surtout une atteinte rénale (glomérulonéphrite sion artérielle normale ou peu élevée dans la majorité des cas. Le
nécrosante) évoluant souvent par poussées. Les ANCA sont quasi tableau est souvent associé à des signes généraux ou extrarénaux (dou-
constamment positifs, mais ils reconnaissent majoritairement une leurs musculo-articulaires, purpura, dyspnée, hémoptysie, épistaxis),
autre enzyme du neutrophile, appelé myéloperoxydase (MPO). Histo- mais ceux-ci ne sont pas toujours retrouvés à l’examen ou à
logiquement, on retrouve une vascularite nécrosante pauci-immune l’interrogatoire ;
touchant les petits vaisseaux, mais sans présence de granulome ; – le syndrome de glomérulopathie chronique : la présence d’une
– la granulomatose éosinophilique avec micropolyangéite (EGPA), protéinurie de faible débit et d’une hématurie microscopique est asso-
anciennement appelée syndrome de Churg-Strauss. Le tableau clinique ciée à une dégradation lentement progressive de la fonction rénale, en
quelques mois ou années. L’hypertension est inconstante mais contri- mais surtout le caractère pauci-immun, en ne retrouvant pas de déposi-
bue parfois à la progression de la dysfonction rénale ; tion significative d’immunoglobulines (Ig) ou de composés du complé-
– le syndrome néphritique aigu : tableau bruyant essentiellement ment. Cette analyse est essentielle pour distinguer la VAA des autres
rencontré dans la vascularite cryoglobulinémique, il peut parfois aussi glomerulonéphrites extracapillaires, puisque le syndrome de Goodpas-
être rencontré dans les vascularites à ANCA, associant syndrome œdé- ture, ou maladie des anticorps antimembrane basale glomérulaire
mateux, protéinurie massive, hématurie macroscopique et hyperten- (MBG), est associée à une déposition linéaire d’IgG/complément, et les
sion artérielle sévère. ; vascularites à complexes immuns se caractérisent pas la présence diffuse
– les manifestations urologiques : elle sont variées et de causes et granuleuse de complexes immuns au sein du floculus. L’évolution des
multiples comme l’atteinte granulomateuse urothéliale dans la GPA, lésions inflammatoires se fait vers la formation de lésions fibreuses,
les infections urinaires secondaires aux traitements immunosuppres- occupant soit une partie (croissant fibreux), soit la totalité du glomérule
seurs, les cancers urothéliaux faisant suite à un traitement par cyclo- (glomérulosclérose). La coexistence de lésions actives et chroniques au
phosphamide. sein d’une même biopsie rénale, témoin des poussées successives de la
L’activité globale de la vascularite est évaluée par le score BVAS (Bri- maladie, est assez commune dans les vascularites à ANCA, contraire-
migham Vasculitis Activity Score), utilisé aujourd’hui à travers le monde ment à la vascularite anti-MBG dans laquelle l’atteinte rénale évolue
[19]. Ce marqueur de la gravité de l’atteinte systémique aiguë regroupe d’un seul tenant. Pour finir, on observe plus rarement des glomérules
des items pour les différents organes potentiellement touchés par la vas- ischémiques, sans lésion inflammatoire ou nécrotique au sein du flocu-
cularite, y compris plusieurs items néphrologiques, tels que la présence lus ou dans la chambre urinaire. Ces lésions sont le plus souvent secon-
m
daires à une atteinte vasculaire extraglomérulaire ou une atteinte
co
d’une hypertension artérielle (HTA), d’une hématurie ou d’une protéi-
nurie, le taux de créatininémie, l’importance de diminution du débit de interstitielle périglomérulaire.
l.
filtration glomérulaire (DFG) estimé. Quant aux atteintes chroniques
ai
(séquelles de la vascularite ou complications iatrogènes), persistant au Lésions tubulo-interstitielles
gm
décours de la phase active de la maladie, elles sont mesurées par le score
r@
VDI (Vasculitis Damage Index), intégrant également la dysfonction La présence d’une néphropathie tubulo-interstitielle associée est très
rénale, l’hypertension ou la protéinurie séquellaire [5]. fréquente dans ce contexte. Il s’agit d’une infiltration cellulaire consti-
te
tuée de lymphocytes, de polynucléaires et de macrophages, souvent asso-
ns
ciée à un œdème interstitiel. La formation de granulomes,
Histologie rénale li
habituellement autour de structures glomérulaires ou vasculaires, doit
ly
faire évoquer la GPA ou l’EGPA, mais l’absence de maladie granuloma-
La vascularite nécrosante peut toucher diverses structures vasculaires teuse dans le rein ne permet pas d’écarter ces deux diagnostics. Une
ar
au sein du tissu rénal, glomérulaires ou extraglomérulaires, mais aussi nécrose tubulaire est parfois constatée de façon contemporaine, avec pré-
ch
s’accompagner d’une atteinte tubulo-interstitielle secondaire à l’inflam- sence de cylindres hématiques dans la lumière tubulaire en cas d’hématu-
mation locale. On distingue à l’examen histologique des lésions aiguës, rie microscopique abondante. Les lésions tubulo-interstitielles
r
en rapport avec un processus actif de la vascularite, des lésions chro- inflammatoires répondent au traitement immunosuppresseur lorsque
pa
niques cicatricielles, témoignant de poussées antérieures de la VAA. celui-ci est administré de façon précoce, mais peuvent également évoluer
5
vers la fibrose interstitielle et l’atrophie tubulaire définitive lorsque

4.
Vascularite extraglomérulaire l’intervention thérapeutique est tardive ou insuffisante.

.2
La réalisation de la biopsie rénale au cours d’une VAA est utile à plu-

sieurs égards. Elle permet souvent de confirmer le diagnostic de vascula-
52
Des lésions inflammatoires et nécrosantes peuvent être observées sur

les artères arquées ou interlobulaires, sur les artérioles, mais aussi sur les rite, d’écarter les diagnostics différentiels, mais aussi d’évaluer le
3.
capillaires péritubulaires. Il s’agit d’une vascularite leucocytoclasique, pronostic rénal [9]. Comme cela est détaillé ci-dessous, l’analyse de la
19
touchant l’ensemble de la paroi vasculaire, riche en polynucléaires répartition entre lésions aiguës et lésions chroniques permet souvent de
neutrophiles et aboutissant à une nécrose fibrinoïde. Il existe parfois un prédire la réversibilité de la dysfonction rénale et l’importance des
is
granulome péri-artériel, notamment dans la GPA. L’évolution peut se séquelles fonctionnelles qui vont persister au décours du traitement
pu
faire vers la sclérose et parfois vers l’occlusion artérielle, conduisant à une d’attaque de la poussée de vascularite.
ischémie du territoire d’aval.
de
Pronostic
nt
Vascularite glomérulaire conduisant

me
à une glomérulonéphrite nécrosante Le pronostic rénal est souvent engagé dans les VAA. Le risque d’évo-
ge
lution vers l’insuffisance rénale terminale est évalué autour de 25 % à

ar
L’atteinte vasculaire touche ici le capillaire glomérulaire, ce qui va 10 ans pour la GPA, mais ce risque est encore plus important dans la
aboutir à la nécrose focale du floculus et au développement d’une proli- MPA, atteignant plus de 50 % à 5 ans pour certains auteurs [21].
ch
fération réactionnelle des cellules épithéliales (podocytes mais surtout Les facteurs de risque d’évolution défavorable sur le plan rénal sont
le
cellules pariétales bordant la capsule de Bowman), formant un croissant multiples, mais celui qui a la valeur prédictive la plus significative est la
Te
extracapillaire dans la chambre urinaire. Ce croissant cellulaire peut être fonction rénale au moment du diagnostic initial, reflétant la sévérité de
limité ou devenir circonférentiel, comprimant le floculus et contribuant l’agression rénale, mais probablement aussi le retard au diagnostic et à
à la destruction glomérulaire. Il peut aussi conduire à la rupture de la la mise en route du traitement. Toutefois, il n’y a pas de limite de créa-
capsule et à la formation d’un réel granulome périglomérulaire, avec tininémie au-delà de laquelle il n’y a aucun espoir de récupération
envahissement par des cellules macrophagiques et gigantocellulaires. À rénale ; il n’est pas rare de constater une récupération quasi totale de la
noter que l’analyse de la zone non nécrotique du floculus permet de fonction rénale, même pour des patients qui sont dépendants de la dia-
constater qu’il n’existe pas de prolifération mésangiale, contrairement lyse lors de la prise en charge initiale dans un contexte de gloméruloné-
aux vascularites à complexes immuns (cryoglobulinémie, purpura rhu- phrite rapidement progressive. La présence de signes ORL ou
matoïde, lupus). L’étude en immunofluorescence confirme la nature d’anticorps anti-PR3 est associée à une meilleur pronostic rénal, ce qui
nécrotique de la vascularite en objectivant des dépôts focaux de fibrine, est lié au fait que les signes extrarénaux vont conduire à une reconnais-
ATTEINTES RÉNALES DES VASCULARITES À ANCA 223
sance plus précoce de la vascularite et à l’initiation rapide du traitement

immunosuppresseur. Le nombre de récidives ultérieures est bien sûr
Traitement
associé au pronostic rénal à long terme. Néanmoins, un certain L’utilisation des corticoïdes et des immunosuppresseurs dans le traite-
nombre de patients peuvent voir leur fonction rénale rapidement se ment des VAA a radicalement transformé le pronostic de cette maladie
dégrader dans les années qui vont suivre le diagnostic initial, alors au cours des dernières décennies. Le traitement comporte deux phases :
même que la vascularite n’est plus active. Ce déclin est très souvent un traitement d’attaque ou d’induction, visant à mettre les patients en
secondaire à des facteurs de progression communs à la plupart des rémission lorsque le diagnostic est fait à la phase aiguë de la maladie ;
néphropathies, tels que certains facteurs de risque cardiovasculaires puis un traitement d’entretien, dont le but est de maintenir cette rémis-
« classiques » comme l’HTA ou le diabète, la protéinurie séquellaire ou sion et de prévenir la survenue des rechutes. La majorité des schémas thé-
l’inflammation chronique. rapeutiques proposés dans les VAA ont été évalués chez des populations
Parmi les paramètres qui sont le mieux corrélés au pronostic rénal à de patients présentant indifféremment une GPA ou une MPA et il
long terme, il faut souligner l’importance de l’histologie rénale. Plu- n’existe à ce jour aucune donnée solide pour traiter de façon différente
sieurs études réalisées depuis les années 2000 ont démontré que le pour- ces deux pathologies.
centage de glomérules scléreux sur la biopsie rénale initiale, détruits
avant même que le diagnostic n’ait pu être posé, est fortement associé à
une évolution défavorable. Le degré de fibrose interstitielle et d’atrophie Traitement immunosuppresseur
tubulaire constaté lors de la biopsie rénale initiale est également prédic- d’induction
m
co
tif du pronostic rénal [9]. En revanche, la présence de croissants épithé-
liaux cellulaires ou même de nécrose fibrinoïde active est plutôt associée
l.
Il s’agit d’une réelle urgence thérapeutique, nécessitant parfois la mise
à une réversibilité des lésions et donc à une amélioration possible de la en route d’un traitement avant d’avoir la confirmation histologique de la
ai
fonction rénale [9]. glomérulonéphrite extracapillaire. Devant un tableau de GNRP, surtout
gm
Ces données ont été prises en compte pour proposer il y a quelques dans un contexte d’atteinte extrarénale tel qu’un syndrome pneumoré-
r@
années une classification simplifiée des atteintes glomérulaires rencon- nal, une recherche d’ANCA peut être réalisée en moins de 24 ou
trées au cours des VAA [1]. Cette classification distingue quatre 48 heures. Si ce test biologique se révèle positif, l’initiation du traitement
te
catégories : la classe fibreuse, comportant plus de 50 % de glomérules s’impose, même si la poursuite du traitement sera discutée avec les résul-
ns
fibreux ; la classe à croissants, caractérisée par > 50 % de glomérules pré- tats de la biopsie rénale.
sentant des croissants cellulaires ; la classe focale, dans laquelle > 50 % li La mise en rémission de la vascularite nécessite historiquement l’utili-
ly
des glomérules sont normaux, et pour finir la classe mixte, correspondant sation de fortes doses de corticoïdes, habituellement utilisés en bolus
à tous les cas ne s’intégrant à aucune des catégories précédentes. Cette intraveineux (10 à 15 mg/kg/j de méthylprednisolone pendant 3 jours),
ar
classification, proposée et validée par le groupe d’anatomopathologistes relayés par une corticothérapie orale initiée à la dose de 1 mg/kg/jour de
ch
de l’EUVAS (European Vasculitis Study Group), a permis de démontrer prednisone, qui sera progressivement diminuée en quelques mois. Néan-
que la classe fibreuse était associée au pronostic rénal le plus défavorable, moins, il est clair que les corticoïdes seuls ne suffisent pas et l’adjonction
r
alors que la classe focale était celle qui permettait d’espérer l’évolution
pa
d’un immunosuppresseur est indispensable.

rénale la plus favorable. Malgré la confirmation de la valeur prédictive de Le traitement de référence a été pendant plusieurs années le cyclophos-
cette classification par plusieurs autres équipes, il semblerait que l’inté- phamide, pouvant être utilisé soit en bolus intraveineux (500 à 700 mg/
4.
gration d’autres données histologiques, telles que le degré de fibrose m2 toutes les 2 à 3 semaines), soit sous sa forme orale (2 mg/kg/j). Ces
.2
interstitielle [2, 7] puisse permettre d’identifier avec encore plus de pré- deux modalités d’administration ont été comparées [3] dans certains
cision les patients ayant le pronostic rénal le plus sombre ou les possibi- essais, montrant une petite supériorité pour la forme orale, mais au prix
52
lités optimales de récupération rénale. d’une toxicité plus importante liée à une dose cumulée non négligeable
3.
Grâce aux progrès thérapeutiques réalisés ces dernières décennies, la de ce produit cytotoxique. La durée du traitement par cyclophospha-
19
survie des patients atteints de VAA est supérieure à 80 % à 5 ans [21]. mide doit être de 3 à 6 mois et le passage au traitement d’entretien entre-
La présence et la sévérité de l’atteinte rénale au cours d’une vascularite à pris dès que la rémission de la maladie est atteinte, définie par un score
is
ANCA sont significativement associées au pronostic vital du patient. BVAS à 0.

pu
Plusieurs études rétrospectives ont démontré que l’importance de la D’autres traitements d’attaque ont été proposés récemment avec
dysfonction rénale au diagnostic était associée à une surmortalité des notamment l’introduction du rituximab, se montrant équivalent au
de
patients [4, 6], avec un odds-ratio pouvant être > 10 lorsque le patient a cyclophosphamide dans cette indication, voire un peu plus efficace chez
un DFG initial < 15 ml/min/1,73 m2. Cette augmentation de la morbi-
nt
les patients présentant des formes de la maladie à rechutes fréquentes,

mortalité semble plus corrélée à la survenue fréquente de complications comme c’est souvent le cas dans les GPA [25]. L’argument principal plai-
me
infectieuses et cardiovasculaires chez le patient insuffisant rénal qu’à dant pour l’utilisation de cet anticorps monoclonal anti-CD20 (ciblant
ge
l’activité de la vascularite systémique. La majoration du risque infec- le lymphocyte B) dans la VAA repose sur la démonstration du rôle
ar
tieux est probablement secondaire aux procédures invasives (dialyse, pathogène direct des ANCA, notamment dans les modèles animaux de la
échanges plasmatiques, cathéters veineux centraux), mais aussi à l’inci- maladie [30]. Le rituximab est prescrit, dans cette indication, à la dose
ch
dence accrue des leucopénies médicamenteuses et à l’immunodépres- habituelle de 375 mg/m2 par semaine, pour une durée totale de
le
sion directement attribuée à l’insuffisance rénale [18]. Quant à la 4 semaines. Cette molécule, probablement moins toxique que les agents
Te
surmorbidité cardiovasculaire [26], elle est liée à la dysfonction endo- alkylants tels que le cyclophosphamide, peut être désormais considérée
théliale rencontrée dans la vascularite, aux troubles métaboliques comme une alternative thérapeutique intéressante, notamment chez des
induits par les corticoïdes (hypertension, diabète, dyslipidémie), mais patients présentant des antécédents de néoplasie ou ayant déjà reçu des
aussi au risque inhérent à l’insuffisance rénale, reflété par la diminution doses cumulées importantes de cytotoxiques [14]. Il est aujourd’hui clair
du DFG et l’apparition d’une albuminurie. En contrepartie, la présence que toute VAA avec atteinte systémique doit être mise en rémission avec
d’une insuffisance rénale chronique confère une protection relative un schéma immunosuppresseur comprenant en première ligne soit du
contre la récidive de la vascularite [27], même si ce risque n’est pas nul. cyclophosphamide, soit du rituximab, avec une efficacité qui est désor-
À noter que la VAA peut récidiver tant chez les patients en dialyse chro- mais de plus de 90 %.
nique [16] que parmi les patients transplantés pour une insuffisance La réduction de l’immunosuppression est parfois à discuter chez les
rénale terminale [17]. patients les plus âgés, qui présentent le risque le plus élevé de complica-
tions infectieuses. Une étude française a ainsi démontré que, dans cette efficacité dans la prévention des rechutes de la vascularite [24], probable-
population, les doses de corticoïdes et de cyclophosphamide peuvent être ment grâce à la réduction des infections ORL, qui stimulent les poussées
diminuées sans risque immunologique majeur, permettant une amélio- de la granulomatose.
ration de la morbimortalité [23].
Pour finir, les échanges plasmatiques ont probablement une place
dans le traitement d’attaque des vascularites sévères, visant à l’élimina-
Traitement non immunosuppresseur
tion des ANCA circulants, en attendant que le traitement médicamen- À côté des traitements immunosuppresseurs, la mise en place d’un
teux puisse agir sur leur production par le système immunitaire. Une traitement symptomatique et d’une prophylaxie des complications iatro-
étude prospective européenne a ainsi démontré que leur utilisation – gènes est capitale pour améliorer la morbimortalité importante de cette
conjointement à celle des corticoïdes et du cyclophosphamide – permet maladie.
de réduire la morbimortalité des patients présentant une insuffisance Les conséquences de l’insuffisance rénale sont fréquentes dans ce
500 μmol/l [12]. Le schéma actuellement proposé comporte 7 séances
rénale sévère au diagnostic, définie par une créatinine supérieure à contexte. En dehors de la mise en place de l’épuration extrarénale, tran-
sitoire ou définitive, la prise en charge des complications métaboliques,
d’échanges plasmatiques dans les 15 premiers jours du traitement immu- ioniques phosphocalciques ou hématologiques de la dysfonction rénale
nosuppresseur. L’utilité des échanges plasmatiques dans des formes est importante, comme dans toute néphropathie. La transplantation
moins avancées de la VAA est actuellement en cours d’évaluation dans rénale doit être proposée chez les patients développant une insuffisance
une grande étude internationale (NCT00987389).
m
rénale chronique terminale, mais en s’assurant préalablement que la
co
pathologie auto-immune est en rémission avant de procéder à la greffe.
Traitement immunosuppresseur
l.
La prévention des complications infectieuses est usuelle chez tout
patient immunodéprimé, mais c’est particulièrement vrai en cas d’insuf-
ai
d’entretien fisance rénale associée. Elle combine une prophylaxie antipneumocys-
gm
tose, parfois un traitement antibiotique, antiviral ou antiparasitaire
r@
En l’absence de traitement d’entretien, le risque de rechute de la vas- préventif à doses adaptées à la fonction rénale, une vaccination préven-
cularite est majeur. Les premières tentatives de traitement d’entretien
te
tive vis-à-vis de la grippe et du pneumocoque.
dans les VAA ont comporté la poursuite du cyclophosphamide pen- Les effets secondaires des corticoïdes, souvent administrés au long
ns
dant plusieurs mois, en espaçant progressivement les doses. Cette cours et à des doses cumulées importantes dans ce type de pathologies
option thérapeutique, se heurtant à une toxicité hématologique, infec- li
chroniques, sont parmi les plus délétères, sur le plan métabolique, mus-
tieuse et néoplasique importante, a été remplacée par l’utilisation
ly
culosquelettique et probablement cardiovasculaire. Leur prévention,
d’autres molécules immunosuppressives en relai du traitement grâce à des conseils hygiéno-diététiques, à la prescription de traitements
ar
d’attaque, telles que l’azathioprine [11] ou le méthotrexate [22], grâce hypoglycémiants, hypolipémiants, anti-ostéoporotiques, revêt une
ch
à de larges études démontrant la réduction du risque de récidive par importance encore plus importante chez les patients les plus âgés, parti-
cette stratégie. culièrement exposés à cette iatrogénie.
r
Malgré l’utilisation de ces immunosuppresseurs, le taux de rechute

pa
Pour finir, pour les patients traités par cyclophosphamide ou plusieurs

dans les VAA reste néanmoins important, atteignant jusqu’à 40 % des lignes d’immunosuppresseurs, le risque carcinologique n’est pas négli-
patients après 3 à 4 ans de traitement [10, 22]. Les premières tentatives
5
geable et nécessite une prophylaxie urothéliale (mesna après l’administra-

4.
pour améliorer le traitement d’entretien ont été plutôt décevantes. Une tion du cyclophosphamide), ainsi qu’une surveillance régulière et
.2
étude prospective a ainsi démontré que le mycophénolate mofétil est prolongée.

moins efficace que l’azathioprine pour le maintien de la rémission de la
52
VAA [10]. Par ailleurs, l’adjonction d’un agent anti-TNF ne permet pas
3.
de diminuer le risque de rechute [29]. Seul le rituximab, utilisé en traite- Conclusion

19
ment d’entretien avec une perfusion semestrielle pendant 18 mois, a

démontré une efficacité supérieure à l’azathioprine dans l’étude MAIN- L’atteinte rénale est très fréquente dans les vascularites à ANCA, se
is
RITSAN [8]. Même si les modalités d’administration ainsi que la durée manifestant dans la majorité des cas par une glomérulonéphrite rapide-
pu
optimale du traitement par rituximab restent à définir, il apparaît désor- ment progressive, associée ou non à des signes extrarénaux. Elle condi-
mais que cette molécule représente probablement la meilleure option tionne le traitement immunosuppresseur, mais aussi le pronostic
de
thérapeutique dans cette indication. fonctionnel et vital à court et moyen terme. Les schémas thérapeutiques
La durée optimale du traitement immunosuppresseur après une actuellement proposés comportent, associés à une corticothérapie, un
nt
poussée de VAA n’est pas connue à ce jour, mais la plupart des auteurs traitement d’induction par cyclophosphamide ou rituximab, puis un
me
s’accordent pour traiter les patients 2 à 4 ans après la mise en rémis- traitement d’entretien par azathioprine ou rituximab, pour éviter les
ge
sion de la maladie. Cette durée doit probablement être plus longue rechutes de la vascularite. Les avancées thérapeutiques récentes et futures
ar
dans la GPA que dans la MPA, en raison de la forte probabilité de nous permettront probablement un jour d’agir précocement sur
rechute observée dans les vascularites granulomateuses [27]. La dose l’inflammation intrarénale pour réduire les conséquences à long terme,
ch
de corticothérapie au long cours reste également un sujet de discus- d’individualiser le traitement pour éviter les effets iatrogènes et de définir
le
sion et il est actuellement recommandé de ne pas maintenir des doses la durée optimale du traitement immunosuppresseur.
Te
supérieures à 10 mg/j de prednisone au-delà des six premiers mois de

traitement, sous peine d’exposer les patients aux effets secondaires
néfastes des stéroïdes. BIBLIOGRAPHIE
Le cotrimoxazole (Bactrim®) fait partie des traitements proposés dans
cette pathologie, notamment au cours de la GPA. Cet agent anti-infec- 1. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, et al. Histopathologic Classifica-
tion of ANCA-associated Glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol,
tieux doit être instauré dès les phases initiales du traitement, pour préve- 2010, 21(10) : 1628-36.
nir la survenue de la pneumocystose, elle-même favorisée par la 2. Berden AE, Jones RB, Erasmus DD, et al. Tubular lesions predict
lymphopénie secondaire au cyclophosphamide. Il est toutefois recom- renal outcome in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated
mandé de le poursuivre lors du traitement d’entretien de la maladie, mais glomerulonephritis after rituximab therapy. J Am Soc Nephrol, 2012,
aussi après l’arrêt des immunosuppresseurs, car il a montré une certaine 23(2) : 313-21.
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3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
34 ATTEINTES GLOMÉRULAIRES
ASSOCIÉES AUX GAMMAPATHIES
MONOCLONALES
Vincent Javaugue, Céline Debiais-Delpech, Jérémie
Diolez, Laure Ecotière, Estelle Desport, Jean-Paul
Fermand, Arnaud Jaccard, Guy Touchard, Frank Bridoux
m
co
l.
ai
Introduction du syndrome de Randall par la localisation et la nature des dépôts d’Ig
gm
(en général IgG monoclonale entière) [15] ;
r@
La survenue d’une atteinte rénale est fréquente au cours des proliféra- – sans dépôts d’Ig monoclonale. Cette catégorie regroupe essentiel-
lement les glomérulopathies à dépôts isolés de C3, associées à une gam-
te
tions plasmocytaires et lymphoplasmocytaires. Dans la majorité des cas,
elle est secondaire à la précipitation ou au dépôt tissulaire d’une immuno- mapathie monoclonale IgG [1, 20] et les lésions de microangiopathie
ns
globuline (Ig) monoclonale entière ou d’une chaîne légère (CL), plus rare- thrombotique vasculaire et glomérulaire probablement liées à la sécré-
ment d’une chaîne lourde isolée. Parmi les déterminants de la toxicité
li
tion de VEGF (vascular endothelial growth factor) au cours du syn-
drome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie,
ly
rénale des Ig monoclonales, leurs propriétés physicochimiques intrin-
sèques, en particulier la structure primaire du domaine variable, semblent gammapathie monoclonale, atteinte cutanée) [7].
ar
jouer un rôle prépondérant dans la topographie et le mode d’organisation

ch
des dépôts [18]. Le caractère prolifératif, symptomatique ou non du clone

plasmocytaire ou lymphoplasmocytaire influence également en partie le Diagnostic des néphropathies
r
glomérulaires associées
pa
type d’atteinte rénale. On distingue ainsi les néphropathies survenant tou-

jours dans un contexte de forte masse tumorale avec production de grandes
aux gammapathies monoclonales
5
quantités d’Ig monoclonales, dont l’exemple typique est la néphropathie à

4.
cylindres myélomateux (NCM). Une autre manifestation plus rare est la

.2
formation de thrombus glomérulaires d’IgM au cours des maladies de

Waldenström de forte masse tumorale. Les autres manifestations rénales Glomérulopathies à dépôts organisés
52
des gammapathies monoclonales compliquent habituellement un clone B d’immunoglobuline monoclonale

3.
de faible malignité, indolent, mais pourtant dangereux en raison de la toxi-

19
cité rénale de l’Ig monoclonale sécrétée. Elles ont récemment été regrou- (Tableau 34-I)
pées sous le terme de monoclonal gammopathy of renal significance
is
(MGRS) [12]. Cette définition a été introduite pour délimiter le spectre Amylose immunoglobulinique
pu
des atteintes rénales associées aux gammapathies monoclonales autrefois L’amylose immunoglobulinique est la plus fréquente des amyloses sys-
dites de signification indéterminée, et souligner la nécessité d’introduire témiques (> 80 % des cas d’amylose rénale aux États-Unis) [19]. Son
de
rapidement une chimiothérapie pour préserver le pronostic rénal, voire incidence est d’environ 9 cas par million d’habitants par an. L’âge
vital, en dépit du caractère non invasif de l’hémopathie. La classification
nt
médian à la découverte de la maladie est de 65 ans et il existe une discrète

des MGRS est fondée sur le type d’atteinte prédominante, néphropathies prédominance masculine. Elle est caractérisée par le dépôt tissulaire
me
glomérulaires ou tubulaires (syndrome de Fanconi associé aux CL et histio- extracellulaire de fibrilles amyloïdes constituées le plus souvent d’une CL
ge
cytose cristalline de surcharge), et sur l’aspect des dépôts en microscopie monoclonale (amylose AL), plus rarement d’une chaîne lourde tronquée
ar
électronique (ME). Trois catégories d’atteintes glomérulaires sont à distin- seule (amylose AH), ou d’une chaîne lourde tronquée et d’une CL (amy-
guer au sein des MGRS [3] : lose AHL) [14]. L’amylose AL est le prototype des MGRS, puisque la
ch
– les dépôts d’Ig monoclonale organisés, en fibrilles (amylose immu- plupart des patients présentent au diagnostic une gammapathie mono-
le
noglobulinique à CL et exceptionnellement à chaîne lourde), ou en clonale isolée ou un myélome de faible masse tumorale, l’évolution vers
Te
microtubules (glomérulopathies à dépôts microtubulaires d’Ig mono- un myélome de forte masse étant rare. Plus rarement, l’amylose AL com-
clonales ou glomerulonephritis with organized microtubular monoclonal plique une prolifération lymphoplasmocytaire avec sécrétion d’une IgM
Ig deposits [GOMMID] et glomérulopathies des cryoglobulinémies de monoclonale, notamment la macroglobulinémie de Waldenström.
types I et II) ; Le diagnostic de l’amylose AL est histologique. Il repose sur la mise en
– les dépôts d’Ig monoclonale sans organisation ultrastructurale évidence de dépôts extracellulaires éosinophiles colorés par le Rouge Congo
visible, dits amorphes. Il s’agit surtout de la maladie de dépôts d’Ig avec dichroïsme et biréfringence en lumière polarisée [14]. En raison du
monoclonale de type Randall ou monoclonal immunoglobulin deposition risque hémorragique accru (déficit en facteur X, infiltration vasculaire amy-
disease (MIDD). De description récente, les glomérulopathies prolifé- loïde), des biopsies non invasives (glandes salivaires, graisse abdominale)
ratives à dépôts non organisés d’Ig monoclonale ressemblent à une glo- doivent être réalisées en première intention. La biopsie rénale est cependant
mérulonéphrite (GN) à dépôts de complexes immuns et se distinguent souvent nécessaire en raison d’un rendement diagnostique supérieur.
ATTEINTES GLOMÉRULAIRES ASSOCIÉES AUX GAMMAPATHIES MONOCLONALES 227
Tableau 34-I Principales caractéristiques cliniques et immunopathologiques des glomérulopathies à dépôts organisés d’immunoglobulines monoclonales.
Manifestations Manifestations Hémopathie Aspect en microscopie Composition des dépôts d’Ig Aspect en microscopie
Classification
rénales extrarénales sous-jacente optique en IF électronique
et pariétaux Rouge Congo (λ > κ)

Amylose Protéinurie, SN, Fréquentes MGRS (+++) Dépôts mésangiaux AL : dépôts de chaîne légère Fibrilles rectilignes,
IRC, absence (cœur, foie, SNP MM (rare) non branchées, disposées
d’hématurie et autonome, tube MW + (dichroïsme et AH : dépôts de chaîne au hasard, de 7 à 14 nm
et HTA digestif, tissus biréfringence en lumière de diamètre externe
(γ1 ou γ4, ou α)
lourde tronquée
mous, glandes polarisée)
endocrines, etc.) Atteinte vasculaire AHL : dépôts de chaîne
et tubulo-interstitielle légère + chaîne lourde
GOMMID Protéinurie, SN, Rares (SNP, peau) LLC (+++) GEM atypique IgG1 > IgG2 > IgG3 Microtubules disposés
(GN immunotac- IRC, hématurie Lymphome B GN mésangiale κ>λ parallèlement de 10 à 60 nm
toïde) microscopique, MGRS GNMP de diamètre, avec une lumière
HTA MM (rare) Infiltrat tumoral interstitiel centrale bien visible
(si LLC)
m
GN cryoglobu- Protéinurie, SN, Fréquentes MGRS GNMP IgG3 > IgG1, IgG2 Microtubules de 10 à 90 nm
co
linémique IRC, hématurie, (peau, SNP, MM GN endocapillaire IgM, IgA de diamètre ou cristaux
κ>λ
l.
de type 1 HTA articulations, etc.) Lymphome B Thrombus (cristal-cryoglobulinémie)
Parfois syndrome
ai
MW
néphritique aigu,
gm
IRA anurique
r@
AH : amylose à chaîne lourde d’immunoglobuline ; AHL : amylose à chaîne légère et lourde d’immunoglobuline ; AL : amylose à chaîne légère d’immunoglobuline ; GEM : glomérulonéphrite extramem-
te
braneuse ; GN : glomérulonéphrite ; GNMP : glomérulonéphrite membrano-proliférative ; GOMMID : glomérulonéphrite à dépôts organisés microtubulaires d’immunoglobuline monoclonale ; HTA : hyperten-
sion artérielle ; IF : immunofluorescence ; Ig : immunoglobuline ; IRA : insuffisance rénale aiguë ; IRC : insuffisance rénale chronique ; LLC : leucémie lymphoïde chronique ; MGRS : gammapathie monoclonale
ns
de signification rénale ; MM : myélome multiple ; MW : maladie de Waldenström ; SN : syndrome néphrotique ; SNP : système nerveux périphérique.
li
ly
L’atteinte rénale se caractérise histologiquement par la présence en micro- tine, des explorations complémentaires doivent être mises en œuvre : tech-
scopie optique (MO) de dépôts prédominant dans les glomérules au niveau niques de biologie moléculaire pour rechercher une mutation responsable
ar
du mésangium (Figure 34-1a,b), souvent observés aussi dans les parois vas- d’une amylose héréditaire, étude des biopsies en immuno-ME ou protéo-
ch
culaires et le compartiment tubulo-interstitiel. La caractérisation de la mique couplée à la spectrométrie de masse après dissection au laser [14].
nature des dépôts est une étape indispensable. Elle repose essentiellement Le diagnostic clinique de l’amylose AL est parfois difficile. À l’excep-
r
pa
sur l’étude en immunofluorescence (IF) de fragments congelés, à l’aide tion du cerveau, tous les organes peuvent être atteints, les dépôts amy-
d’anticorps anti-CL et anti-chaîne lourde, dont la sensibilité est supérieure à loïdes intéressant cependant surtout le rein (70 %), le cœur (60 %), le
5
celle de l’immunohistochimie sur coupes en paraffine (Figure 34-1c). En foie (20 %) et le système nerveux périphérique et autonome (30 %).
4.
microscopie électronique (ME), les dépôts ont une organisation typique en Certains symptômes, comme la macroglossie, les hématomes périorbi-
.2
fibrilles de 7 à 10 nm de diamètre, disposées en tout sens (Figure 34-1d). taires et la pseudohypertrophie musculaire, sont particulièrement évoca-
Lorsque la nature des dépôts reste indéterminée après les examens de rou- teurs mais plus rares. La néphropathie amyloïde se traduit typiquement
52
3.
19
is
pu
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ge
ar
ch
Figure 34-1 Amylose AL. Biopsie rénale. a, b)

le
(grossissement original ×200). Volumineux

Microscopie optique, coloration Rouge Congo
Te
dépôts amyloïdes imprégnant le mésangium et

les parois des capillaires glomérulaires (a) avec
biréfringence et dichroïsme jaune-vert caracté-
ristiques en lumière polarisée (b). c) Immu-
nofluorescence, conjugué anti-λ (×200). Dépôts
amyloïdes glomérulaires, artériolaires et intersti-
tiels marqués par le conjugué anti-λ. d) Micros-
×20 000). Fibrilles amyloïdes orientées en tout

copie électronique (grossissement original
sens de 7 à 10 nm de diamètre externe.

par un tableau de néphropathie glomérulaire, avec une protéinurie abon- libres sériques chez 90 % des patients au diagnostic. Le suivi des concen-
dante faite majoritairement d’albumine, en général sans hématurie ou trations de CL libres sériques est absolument indispensable à l’évaluation
hypertension artérielle. Un syndrome néphrotique et une insuffisance de l’efficacité du traitement, l’amélioration clinique étant généralement
rénale chronique (IRC) avec taille conservée des reins sont observés dans différée de plusieurs semaines ou mois après l’obtention de la réponse
environ 50 % des cas au diagnostic. Lorsque les dépôts sont majoritaire- hématologique [17].
ment tubulo-interstitiels et vasculaires, la présentation est parfois celle
d’une néphrite interstitielle chronique, avec polyurie par trouble de Glomérulonéphrite à dépôts organisés
concentration des urines et insuffisance rénale chronique lentement évo-
lutive. microtubulaires d’immunoglobulines
L’atteinte cardiaque constitue la principale cause de décès au cours monoclonales (GOMMID) (ou glomérulopathies
de l’amylose AL. Le diagnostic et la prise en charge précoce de la car- immunotactoïdes)
diopathie amyloïde sont donc un enjeu majeur pour le pronostic de
la maladie. En l’absence d’un traitement efficace, la médiane de Cette néphropathie très rare est définie par la présence de dépôts glo-
survie des patients symptomatiques ne dépasse pas 6 mois. Elle se mérulaires d’Ig monoclonale (IgG1, ou IgG2, ou IgG3, le plus souvent
caractérise par une cardiopathie hypertrophique restrictive évoluant kappa), Rouge Congo négatifs, organisés en microtubules rectilignes,
vers l’insuffisance cardiaque terminale, fréquemment responsable de de 10 à 90 nm de diamètre et avec une lumière centrale bien visible
troubles du rythme ou de la conduction, dont la recherche par un (Figure 34-2). Les aspects histologiques en MO sont non spécifiques, à
m
Holter ECG sur 24 heures doit être systématique. Devant une biop- type de glomérulonéphrite (GN) extramembraneuse atypique ou de
co
sie extracardiaque ayant affirmé la présence d’une amylose, l’associa- glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP). Ce mode d’orga-
l.
tion d’un microvoltage ECG et d’une épaisseur du septum nisation ultrastructural des dépôts permet de différencier la
ai
interventriculaire en diastole > 12 mm en échocardiographie permet GOMMID d’une autre maladie moins rare, la GN fibrillaire pseudo-
amyloïde, définie par la présence de dépôts glomérulaires organisés en
gm
d’affirmer le diagnostic d’amylose cardiaque selon les critères inter-
clonales (IgG4 ± IgG1). Compte tenu du caractère polyclonal des
nationaux [10]. L’échographie-Doppler avec étude de la déformation fibrilles de 10 à 20 nm, sans lumière centrale, constitués d’IgG poly-
r@
longitudinale du cœur (strain) et l’imagerie par résonance magné-
te
tique (IRM) sont extrêmement utiles pour confirmer le diagnostic et dépôts dans la majorité des cas, la GN fibrillaire pseudo-amyloïde ne
ns
évaluer la sévérité de l’atteinte cardiaque. Ces explorations doivent doit pas être considérée comme une complication rénale des dysglobu-
être couplées à la mesure des concentrations sériques de NT-proBNP linémies monoclonales. Les GOMMID surviennent surtout dans le
li
(ou BNP) et de troponine T, marqueurs diagnostiques et pronos- contexte d’une prolifération lymphoplasmocytaire (leucémie lym-
ly
tiques sensibles de la cardiopathie amyloïde, et dont la mesure au dia- phoïde chronique [LLC], lymphome B non hodgkinien), et plus rare-
ar
gnostic et tout au long du suivi est nécessaire. Celle-ci permet de ment d’une gammapathie monoclonale isolée. La présentation rénale
ch
guider la stratégie thérapeutique en calculant le score pronostique de est caractérisée par une protéinurie abondante, souvent néphrotique,
la Mayo Clinic, défini de la façon suivante : stade 1 si les deux valeurs avec hématurie microscopique et altération précoce de la fonction
r
sont normales (NT-proBNP < 332 pg/ml, troponine T < 0,035 ng/ rénale. Les atteintes extrarénales, cutanée et neurologique périphérique
pa
ml) ; stade 2 si une des deux valeurs est anormale ; stade 3 si les deux sont exceptionnelles. Une hypocomplémentémie est observée dans un
valeurs sont anormales [8]. tiers des cas en l’absence de cryoglobulinémie détectable. Lorsque la
5
GOMMID complique une LLC, des inclusions microtubulaires d’Ig

4.
Sur le plan hématologique, seuls 80 % des patients ont une gammapa-
thie monoclonale sérique et/ou urinaire détectable par immunofixation. monoclonale similaires aux dépôts rénaux sont souvent observées dans
.2
Les tests néphélémétriques sensibles mettent en évidence un excès de CL le cytoplasme des lymphocytes tumoraux [2].
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
Figure 34-2 Glomérulonéphrite à dépôts organi-

ge
sés microtubulaires d’immunoglobulines mono-

ar
clonales (GOMMID) (ou glomérulonéphrite

immunotactoïde). Biopsie rénale. a) Microsco-
ch
nozzi (grossissement original ×400). Aspect de

pie optique, imprégnation argentique de Mari-
le
double contour de la membrane basale glomé-

Te
rulaire (flèches) par interposition de dépôts

sous-endothéliaux (b) Immunofluorescence,
conjugué anti-γ1 (×200). Dépôts pariétaux gra-
λ (non montré). c, d) Microscopie électronique

nulaires marqués par le conjugué anti-γ1 et anti-
(c) Dépôts glomérulaires osmiophiles denses
×15 000). d) Microtubules de 30 nm de dia-

microtubulaires (flèches) (grossissement original
mètre externe, disposés en faisceaux parallèles

(×50 000).
Figure 34-3 Glomérulonéphrite cryoglobuliné-

mique de type 1. Biopsie rénale. a) Microscopie
× 400). Augmentation de la cellularité endoca-

optique, coloration PAS (grossissement original
pillaire et thrombus glomérulaires. b) Immu-

nofluorescence, conjugué anti-μ (×400). Dépôts
granulaires pariétaux et thrombus marqués avec
les conjugué anti-μ, et anti-κ (non montré). c, d)
Microscopie électronique. Dépôts sous-endothé-
bules (grossissement original : ×6 000 en c et

liaux osmiophiles denses organisés en microtu-
×50 000 en d ; organisation microtubulaire des

dépôts glomérulaires – grossissement original).
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
ly
Glomérulonéphrite des cryoglobulinémies de type I plus souvent kappa) ; HCDD (heavy chain deposition disease) consti-
tuée de dépôts d’une chaîne lourde (le plus souvent gamma) sans CL
ar
Les cryoglobulines sont des Ig qui ont la propriété de précipiter à

associée, présentant toujours une délétion du premier domaine
ch
4 °C et de se resolubiliser après réchauffement à 37 °C. Une atteinte

constant (CH1) ; LHCDD (light and heavy chain deposition disease),
glomérulaire survient chez environ 30 % des patients avec une cryoglo-
définie par des dépôts associant une CL et une chaîne lourde tronquée
r
bulinémie de type I, surtout de type IgG. L’étude en MO révèle une

pa
[16]. En MO, le diagnostic est évoqué devant un épaississement des

GNMP ou une GN proliférative endocapillaire avec afflux d’éléments
membranes basales tubulaires, prenant un aspect rubané, avec des
cellulaires inflammatoires de type polynucléaires neutrophiles et
5
dépôts éosinophiles fortement positifs au PAS (periodic acid Schiff), et

macrophages, et des thrombus fibrinoïdes dans les lumières capillaires
4.
négatifs au Rouge Congo. Les lésions glomérulaires sont inconstantes.

glomérulaires. En IF, les dépôts glomérulaires sont constitués d’IgG
.2
La plus caractéristique est la glomérulosclérose nodulaire, observée

(IgG1 ou IgG3), plus rarement d’IgM ou d’IgA monoclonale, souvent
dans 60 % des cas de LCDD et dans la totalité des cas de HCDD
52
associée à une CL kappa et à des dépôts de C3. En ME, ils prennent

(Figure 34-4a). La présence d’une prolifération extracapillaire a été
3.
dans la moitié des cas l’aspect de microtubules pouvant coexister avec

décrite, principalement au cours des HCDD alpha. Le diagnostic
des dépôts amorphes (Figure 34-3) [3, 4]. La présentation rénale est
19
repose sur l’étude en IF, qui montre des dépôts linéaires diffus le long
souvent celle d’une néphropathie glomérulaire chronique, avec des
des membranes basales tubulaires, constitués de CL monoclonale
poussées prenant la forme d’une glomérulonéphrite rapidement pro-
is
(LCDD), de chaîne lourde avec délétion du CH1 (HCDD), ou de CL

gressive, associée à une HTA sévère. Les manifestations extrarénales,
pu
et de chaîne lourde (LHCDD). Des dépôts glomérulaires et autour des

articulaires, cutanées (lésions nécrotiques, syndrome de Raynaud) sont
myocytes de la média des artérioles sont souvent associés (Figure 34-
de
fréquentes, et des atteintes systémiques sévères (cardiaques, pulmo-

4c,d). En ME, ces dépôts osmiophiles denses, non organisés et fine-
naires) peuvent survenir. Une hypocomplémentémie sérique est sou-
ment granulaires, prédominent sur le versant externe de la membrane
nt
vent observée.
basale tubulaire et sur le versant interne de la membrane basale glomé-
me
rulaire (Figure 34-4b).

ge
Glomérulopathies à dépôts Comme l’amylose AL, le syndrome de Randall est une maladie mul-
ar
tisystémique, mais les localisations extrarénales sont souvent peu symp-

non organisés d’immunoglobuline tomatiques. Les manifestations rénales sont au premier plan, dominées
ch
monoclonale (Tableau 34-II) par un tableau de néphropathie glomérulaire avec insuffisance rénale
le
chronique (IRC). Contrairement à l’amylose, la présence au diagnostic

Te
Maladie de dépôt d’immunoglobuline d’une hématurie microscopique glomérulaire et d’une hypertension arté-
rielle n’est pas rare (> 50 % des cas) [13, 16]. Parfois, la présentation est
monoclonale de type Randall (MIDD) celle d’une néphropathie tubulo-interstitielle chronique avec protéinurie
La maladie de dépôts d’Ig monoclonale de type Randall est la plus modérée < 0,5 g/j. Chez certains patients avec un myélome de forte
fréquente des néphropathies à dépôts non organisés d’Ig monoclonale. masse tumorale, une LCDD et une néphropathie à cylindres myéloma-
Le diagnostic est porté sur environ 0,5 % des biopsies rénales sur reins teux peuvent être associées, se manifestant alors par une insuffisance
natifs. Elle est généralement découverte vers l’âge de 60 ans, avec une rénale aiguë (IRA) sévère. Les atteintes extrarénales les plus communes
discrète prédominance masculine. Le terme MIDD regroupe trois intéressent le foie, le cœur et le système nerveux périphérique. L’atteinte
sous-types selon la nature des dépôts : LCDD (light chain deposition hépatique se caractérise par une hépatomégalie avec élévation des phos-
disease), la plus commune, caractérisée par des dépôts de CL isolée (le phatases alcalines et/ou des transaminases, évoluant rarement vers
Tableau 34-II Principales caractéristiques cliniques et immunopathologiques des glomérulopathies à dépôts non organisés d’immunoglobulines monoclonales.
Aspect en
Manifestations Hémopathie Aspect en microscopie Composition des dépôts
Classification Manifestations rénales microscopie
extrarénales sous-jacente optique d’Ig en IF
électronique
Maladie de dépôts Protéinurie, SN, IRC, Fréquentes mais MGRS Glomérulosclérose LCDD : κ++ (Vκ4) Dépôts linéaires
d’immunoglobuline hématurie souvent nodulaire (constante osmiophiles denses
tronquée (γ1, γ3
MM HCDD : chaîne lourde
monoclonale de type microscopique, HTA asymptomatiques MW au cours de l’HCDD) au niveau MBT, MBG,
Randall (MIDD) (Cœur, foie, Épaississement MBT ou γ4, ou α) avec mésangium et parois
poumon, etc.) et vaisseaux délétion CH1 artérielles
LHCDD : CL + chaîne
lourde tronquée
GN à dépôts non Protéinurie, SN, IRC, Non Souvent aucune GNMP IgG3 > IgG2 > IgG1 Dépôts discontinus
organisés non Randall hématurie MGRS GN endocapillaire κ>λ osmiophiles denses
d’Ig monoclonales microscopique, Rare (MM, MW, GEM atypique Plus rarement : IgM, IgA mésangiaux, sous-
(PGNMID) HTA lymphome B) GN mésangiale ou CL isolée endothéliaux + MBG
m
GN à dépôts de C3 Protéinurie, SN, IRC, Non MGRS GNMP Pas de dépôts d’Ig Dépôts discontinus
co
isolés hématurie MM GN mésangiale denses mésangiaux,
l.
microscopique, HTA GN endocapillaire intramembraneux et
subendothéliaux
ai
gm
CH1 : premier domaine constant de la chaîne lourde d’immunoglobuline ; CL : chaîne légère d’immunoglobuline ; GEM : glomérulonéphrite extramembraneuse ; GN : glomérulonéphrite ; GNMP : glomérulonéphrite
membranoproliférative ; HCDD : heavy chain deposition disease ; HTA : hypertension artérielle ; IF : immunofluorescence ; Ig : immunoglobuline ; IRC : insuffisance rénale chronique ; LCDD : light chain deposition
r@
disease ; LHCDD : light and heavy chain deposition disease ; MBG : membrane basale glomérulaire ; MBT : membrane basale tubulaire ; MGRS : gammapathie monoclonale de signification rénale ; MIDD : mono-
clonal immunoglobulin deposition disease (maladie de type Randall) ; MM : myélome multiple ; MW : maladie de Waldenström ; PGNMID : proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin
te
deposits ; SN : syndrome néphrotique.
ns
li
ly
Figure 34-4 Maladie de dépôts d’immunoglobu-
ar
line monoclonale de type Randall (MIDD).
tion PAS (grossissement original ×400). Aspect

Biopsie rénale. a) Microscopie optique, colora-
ch
de glomérulosclérose nodulaire. Noter l’épaissis-

r
pa
sement de la capsule de Bowman et des vitrées
sement original ×15 000). Dépôts linéaires

tubulaires. b) Microscopie électronique (grossis-
5
4.
osmiophiles denses sur le versant externe de la
nofluorescence (grossissement original ×200). c)

.2
membrane basale tubulaire. c, d) Immu-

52
Conjugué anti-κ. Dépôts linéaires de chaîne

3.
légère kappa le long des membranes basales

tubulaires, de la membrane basale glomérulaire,
19
de la capsule de Bowman et autour des myo-

cytes de la média des artérioles. d) Conjugué
is
anti-λ. Absence de dépôts de chaîne légère

pu
lambda.
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
l’insuffisance hépatocellulaire. L’atteinte cardiaque se traduit par une néphélémétrique des CL libres sériques est anormal dans la quasi-totalité
myocardiopathie hypertrophique avec dysfonction diastolique, pouvant des cas [5].
se compliquer de troubles du rythme ou de la conduction.
La plupart des patients présentent au diagnostic une gammapathie Glomérulonéphrites à dépôts non organisés
monoclonale isolée ou un myélome de faible masse tumorale, plus rare- non Randall d’immunoglobuline monoclonale
ment une prolifération lymphoplasmocytaire. Dans une série récente,
20 % des patients avaient un myélome symptomatique, défini selon les (PGNMID)
critères CRAB [5]. Un composant monoclonal sérique et/ou urinaire est Récemment décrite sous le terme de proliferative glomerulonephritis
détectable par les techniques classiques dans 80 % des cas et le dosage with monoclonal Ig deposits (PGNMID), cette atteinte ressemble à
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
ly
ar
ch
optique, imprégnation argentique de Marinozzi (grossissement original ×400). Aspect de glomérulonéphrite membranoproliférative
Figure 34-5 Maladie de dépôts d’immunoglobuline monoclonale de type non Randall (PGNMID). Biopsie rénale. a) Microscopie
r
pa
b) Microscopie électronique (grossissement original ×5 000). Dépôts discontinus non organisés osmiophiles denses sur le versant sous-
avec épaississement diffus des parois capillaires glomérulaires et afflux de cellules inflammatoires (monocytes et neutrophiles).
endothélial de la membrane basale glomérulaire (flèches). c-e) Immunofluorescence (grossissement original ×400). Dépôts gloméru-
4.
.2
laires mésangiaux et pariétaux marqués avec les conjugués anti-γ1 (c) et anti-κ (d). Absence de dépôts glomérulaires avec le conjugué
anti-λ (e).
52
3.
19
is
une GN à dépôts de complexes immuns. Elle se distingue du syn- une gammapathie monoclonale. L’évolution rénale favorable sous
drome de Randall par le caractère discontinu des dépôts gloméru- chimiothérapie ciblant le clone B sous-jacent, chez les patients trai-
pu
laires, le plus souvent constitués d’une Ig monoclonale entière tés avant l’installation d’une IRC sévère, suggère un lien de causalité
de
(notamment IgG3 kappa). L’aspect habituel en MO est celui d’une étroit entre ces deux affections. Le tableau clinique est dominé par
GNMP ou d’une GN endocapillaire diffuse, plus rarement d’une les symptômes de néphropathie glomérulaire chronique, sans mani-
nt
GN mésangiale. En ME, les dépôts sont granulaires, discontinus, à festations extrarénales, amenant en général à la découverte simulta-
me
distribution sous-endothéliale et mésangiale. Contrairement au syn- née de la gammapathie monoclonale (le plus souvent de type IgG
ge
drome de Randall, aucun dépôt péritubulaire ou vasculaire n’est kappa), ou d’un myélome indolent. Les lésions glomérulaires
visible (Figure 34-5) [15]. prennent la forme d’une GNMP, d’une GN endocapillaire ou
ar
Au cours des PGNMID, il n’y a classiquement pas de manifestations mésangiale, avec parfois présence de humps. L’IF est caractéristique,
ch
extrarénales. L’atteinte rénale se manifeste par une protéinurie souvent montrant des dépôts intenses et diffus de C3, mais sans dépôts d’Ig
le
néphrotique, avec hématurie microscopique, insuffisance rénale et HTA détectables. L’étude ultrastructurale confirme la présence de dépôts
dans plus de 50 % des cas. Un composant monoclonal sérique ou uri-
Te
amorphes et discontinus de densité variable, au sein de la lamina

naire est détecté chez uniquement un tiers des patients, malgré l’utilisa- densa (aspect en saucisse), en position sous-endothéliale, mésangiale,
tion de techniques sensibles incluant le dosage des CL libres sériques. Un parfois sous-epithéliale (Figure 34-6). L’étude du complément
clone B médullaire est retrouvé chez moins de 10 % des patients. Une montre une activation de la voie alterne avec baisse isolée du C3 chez
activation du complément par la voie classique ou alterne est présente la moitié des patients, parfois associée à une activité anticorps contre
dans un quart des cas, sans cryoglobulinémie détectable [15]. la C3 convertase alterne (C3Nef) ou le facteur H. La physiopatholo-
gie de ces néphropathies, secondaires à l’activation locale ou systé-
Glomérulopathies à dépôts de C3 isolés mique de la voie alterne du complément via une activité auto-
Il a été récemment mis en évidence qu’après l’âge de 50 ans, la anticorps de l’Ig monoclonale, ou d’autres mécanismes, reste à
majorité des glomérulopathies à dépôt de C3 isolées sont associées à explorer [1, 20].
Figure 34-6 Glomérulonéphrite à dépôts de C3

isolés. Biopsie rénale. a) Microscopie optique,
original ×400). Glomérulonéphrite membrano-

coloration au bleu de toluidine (grossissement
proliférative avec dépôts mésangiaux et des

parois capillaires glomérulaires. b) Immu-
ment original ×400). Volumineux dépôts

nofluorescence, conjugué anti-C3 (grossisse-
glomérulaires mésangiaux et pariétaux de C3.

Aucune fixation retrouvée avec les conjugués
antichaînes légères et chaînes lourdes d’immu-
électronique. c) Grossissement original ×4 000

noglobulines (non montré). c, d) Microscopie
(c) ×6 000 (d). Épaississement de la membrane

basale glomérulaire prédominant sur le versant
sous-endothélial par des dépôts denses intra- et
transmembraneux discontinus (flèches).
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
ly
Traitement des néphropathies d’insuffisance rénale. Chez certains patients, un traitement intensif (mel-
ar
phalan haute dose) suivi d’une autogreffe de cellules souches hémato-

ch
glomérulaires associées poïétique (CSH) peut être discuté. La morbimortalité accrue du

traitement intensif chez l’insuffisant rénal est à prendre en compte. Elle
r
aux dysglobulinémies impose d’en peser rigoureusement l’indication et de réduire la dose de

pa
melphalan lorsque le DFG est inférieur à 30 ml/min/1,73 m2 [9].

monoclonales
5
Le pronostic des MGRS s’est considérablement amélioré, notamment

4.
depuis l’avènement des nouveaux agents efficaces dans le traitement du

Traitement étiologique
.2
myélome, comme le bortezomib ou les dérivés du thalidomide. Ces molé-

cules induisent un taux élevé de réponses hématologiques et rénales, sou-
52
La stratégie thérapeutique vise à l’éradication du clone B sécrétant l’Ig vent obtenues dans des délais courts et avec un profil de tolérance
3.
monoclonale causale. Elle doit être adaptée à la nature de l’hémopathie satisfaisant. Leur utilisation a transformé le pronostic de l’amylose AL.
19
sous-jacente et son efficacité est évaluée par la surveillance régulière du Dans l’amylose AL, la réponse hématologique est définie par la réduction
pic monoclonal en électrophorèse et/ou des concentrations de CL libres de la différence entre le taux sérique de la CL libre amyloïdogène et celui
is
sériques selon les cas. Devant une gammapathie monoclonale de de l’autre isotype (dFLC) d’au moins 50 %. La très bonne réponse partielle
pu
type IgG, IgA ou CL isolée, correspondant habituellement à un clone (very good partial response ou VGPR) est définie par une dFLC < 40 mg/l
urinaire en immunofixation avec un rapport κ/λ normal [6]. Le schéma

plasmocytaire, le traitement repose sur les agents utilisés au cours du et la réponse complète par l’absence de composant monoclonal sérique et
de
myélome ; lorsque la néphropathie est associée à une gammapathie

monoclonale IgM, il est logique de proposer une chimiothérapie ciblant thérapeutique de l’amylose AL systémique proposé en 2015 par le Centre
nt
la prolifération lymphoplasmocytaire, du type de celles utilisées dans la national de référence est indiqué en figure 34-7. Ce référentiel doit être
me
maladie de Waldenström. Le choix du type de chimiothérapie doit éga- adapté en fonction de certaines situations. En particulier, en présence
ge
lement tenir compte du profil de toxicité et du niveau de la fonction d’une insuffisance rénale sévère, l’association bortezomib-cyclophospha-
ar
rénale. L’élimination rénale de certains agents en limite l’utilisation ; mide-dexaméthasone (VCD) est à privilégier. Le traitement intensif suivi
ainsi, dans la famille des alkylants, le cyclophosphamide doit être préféré d’une autogreffe de CSH, encore couramment utilisé aux États-Unis, n’a
ch
au melphalan en situation d’insuffisance rénale sévère. Parmi les agents pas montré de supériorité comparativement à la chimiothérapie conven-
le
dits « immunomodulateurs », le lénalidomide est éliminé par voie rénale tionnelle (melphalan-dexaméthasone) dans une étude randomisée de
Te
et a été décrit comme parfois responsable d’une dégradation de la fonc- 2007 [11]. Sa place reste discutée dans certaines formes d’amylose AL sys-
tion rénale ; la dose utilisée doit être adaptée à la fonction rénale, ce qui témique avec gammapathie monoclonale IgM ou pour les rares patients ne
ne semble pas nécessaire pour le pomalidomide. Le bortezomib, inhibi- répondant pas aux stratégies conventionnelles.
teur du protéasome, est utilisable sans adaptation de posologie chez Pour les autres types de MGRS, l’approche thérapeutique, fondée sur
l’insuffisant rénal, y compris nécessitant l’hémodialyse, avec un profil les principes cités plus haut repose toujours sur des opinions
d’efficacité et de tolérance comparable à celui des sujets à fonction rénale d’experts [9]. L’efficacité des nouvelles stratégies est soulignée par un
normale. La bendamustine, proposée dans le traitement des proliféra- nombre croissant d’études. Ainsi, dans une série rétrospective de
tions lymphocytaires ou lymphoplasmocytaires, peut être utilisée chez les 49 patients avec un syndrome de Randall, l’utilisation de chimiothéra-
patients en insuffisance rénale terminale. Le schéma d’utilisation du ritu- pies à base de bortezomib a permis d’obtenir un taux de réponse héma-
ximab, anticorps monoclonal anti-CD20, n’est pas modifié en cas tologique proche de 90 % [5], avec une réponse rénale chez plus de la
Stade Mayo Clinic Stade III Stade Mayo Clinic

VCD
Stade I Stade II Stade I Stade II – Stade III

M-Dex M-Dex R-Benda R-Benda
Évaluation après Évaluation après Évaluation après Évaluation après
3 cycles 1 cycle 3 cycles 1 cycle
Diminution Diminution Diminution Diminution

de la dFLC < 50 % de la dFLC < 50 % de la dFLC < 50 % de la dFLC < 50 %
M-Dex + Bortézomib M-Dex + bortézomib R-Benda + Bortézomib R-Benda + bortézomib
Diminution Diminution Diminution Diminution
de la dFLC ≥ 50 % de la dFLC ≥ 50 % de la dFLC ≥ 50 % de la dFLC ≥ 50 %
M-Dex M-Dex R-Benda R-Benda
Évaluation Évaluation Évaluation Évaluation
m
après après après après
co
6 cycles 3 cycles 6 cycles 3 cycles
l.
ai
< VGPR < VGPR
et pas de réponse et pas de réponse < VGPR < VGPR
gm
clinique clinique et pas de réponse et pas de réponse
r@
M-Dex + bortézomib M-Dex + bortézomib clinique clinique
R-Benda + bortézomib R-Benda + bortézomib
te
≥ VGPR ou réponse ≥ VGPR ou réponse
ns
clinique clinique ≥ VGPR ou réponse ≥ VGPR ou réponse
M-Dex M-Dex clinique clinique
a (max. 12 cycles) (max. 12 cycles) bli R-Benda R-Benda
ly
Figure 34-7 Schéma thérapeutique de l’amylose AL systémique. a) Amylose AL systémique hors gammapathie monoclonale IgM. b) Amylose AL systé-
ar
mique associée à une gammapathie monoclonale à IgM. M-Dex : melphalan-dexamethasone ; VCD : velcade-cyclophosphamide-dexaméthasone ; R-
ch
Benda : rituximab-bendamustine ; VGPR : très bonne réponse partielle ; RP : réponse partielle ; Rép Clin Ob : réponse clinique objectivable (baisse > 30 %
> 30 % et/ou diminution de la protéinurie > 30 % ou protéinurie < 0,5 g/24 h en l’absence de baisse du débit de filtration glomérulaire ≥ 25 %. VGPR :
du NTproBNP, baisse > 50 % de la protéinurie/24 heures sans élévation de la créatininémie > 25 %). a, b) Réponse clinique : diminution du NTproBNP
r
pa
très bonne réponse partielle définie par une dFLC < 40 mg/l.
5
4.
.2
≥ 30 ml/min/1,73 m2) et la qualité de la réponse hématologique étaient

moitié des patients. L’administration précoce du traitement (DFG BIBLIOGRAPHIE
52
3.
les principaux facteurs de pronostic rénal, soulignant l’importance d’un 1. Bridoux F, Desport E, Frémeaux-Bacchi V, et al. Glomerulonephritis
diagnostic rapide et du monitorage de la réponse hématologique. with isolated C3 deposits and monoclonal gammopathy : a fortuitous
19
association ? Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6 : 2165-74.

2. Bridoux F, Hugue V, Coldefy O, et al. Fibrillary glomerulonephritis
is
Traitement de la maladie rénale and immunotactoid (microtubular) glomerulopathy are associated

pu
with distinct immunologic features. Kidney Int, 2002, 62 : 1764-

75.
Comme dans les autres néphropathies glomérulaires, le contrôle de
de
3. Bridoux F, Leung N, Hutchison CA, et al. Dignosis of monoclonal

l’HTA et le traitement antiprotéinurique, fondé sur les inhibiteurs de gammopathy of renal significance. Kidney Int, 2015, 87 : 698-711.
nt
l’enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs de 4. Bridoux F, Sirac C, Jaccard A, et al. Renal disease in cryoglobulinemic
l’angiotensine II, est important. L’utilisation de ces traitements n’est vasculitis. In : Mason JC, Pusey CD (Eds). The kidney insystemic
me
souvent pas possible dans l’amylose AL en raison de l’hypotension autoimmune diseases. Amsterdam : Elsevier ; 2008. p. 215-40.
ge
artérielle fréquente des patients avec une atteinte cardiaque et du 5. Cohen C, Royer B, Javaugue V, et al. Bortezomib produces high
ar
risque d’hypotension orthostatique lié aux atteintes neurologiques. La hematological response rates with prolonged renal survival in mono-
correction de l’anémie nécessite souvent l’introduction de fortes doses clonal immunoglobulin deposition disease. Kidney Int, 2015 [Epub
ch
ahead of print].
d’érythropoïétine, particulièrement chez les patients sous chimiothé-
le
6. Desport E, Bridoux F, Sirac C, et al. AL amyloidosis. Orphanet J Rare

rapie ou avec un myélome évolutif. Dans l’amylose AL ou les MIDD, Dis, 2012, 7 : 54.
Te
les progrès de la chimiothérapie se traduisent par une survie accrue des 7. Dispenzieri A. How I treat POEMS syndrome. Blood, 2012, 119 :
patients hémodialysés chroniques, notamment par un meilleur 5650-8.
contrôle de la progression des atteintes systémiques et des complica- 8. Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, et al. Serumcardiac troponins and
tions infectieuses. Un nombre croissant de patients est désormais éli- N-terminal pro-brainnatriuretic peptide : a staging system for prima-
gible à la transplantation rénale, dont les résultats apparaissent rysystemic amyloidosis. J Clin Oncol, 2004, 22 : 3751-7.
satisfaisants lorsqu’elle est réalisée chez des malades sélectionnés, et 9. Fermand JP, Bridoux F, Kyle RA, et al. How I treat monoclonal
gammopathy of renal significance (MGRS). Blood, 2013, 122 :
dont la maladie hématologique a été contrôlée avant la greffe. Les 3583-90.
résultats à long terme de la greffe rénale dans les MGRS, en particulier 10. Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involve-
le risque infectieux et néoplasique, ainsi que le pronostic hématolo- ment and treatment response in immunoglobulin light chain amy-
gique, restent cependant à évaluer [9]. loidosis (AL) : a consensus opinion from the10th International
Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France. Am J 16. Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, et al. Renal monoclonalimmuno-
Hematol, 2005, 79 : 319-28. globulin deposition disease : a report of 64 patients from a single insti-
11. Jaccard A, Moreau P, Leblond V, et al. High-dose melphalan versus tution. Clin J Am Soc Nephrol, 2012, 7 : 231-9.
melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med, 17. Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. New criteria for response
2007, 357 : 1083-93. to treatment inimmunoglobulin light chain amyloidosis basedon free
12. Leung N, Bridoux F, Hutchison CA, et al. Monoclonal gammopathy light chain measurement and cardiacbiomarkers : impact on survival
of renal significance : when MGUS is no longer undetermined or insi- outcomes. J Clin Oncol, 2012, 30 : 4541-9.
gnificant. Blood, 2012, 120 : 4292-5. 18. Preud’homme JL, Aucouturier P, Touchard G, et al. Monoclonal
13. Lin J, Markowitz GS, Valeri AM, et al. Renal monoclonal immuno- immunoglobulin deposition disease (Randall type). Relationship with
globulin deposition disease : the disease spectrum. J Am Soc Nephrol, structural abnormalities of immunoglobulin chains. Kidney Int, 1994,
2001, 12 : 1482-92. 46 : 965-72.
14. Nasr SH, Said SM, Valeri AM, et al. The diagnosis and characteristics of 19. Said SM, Sethi S, Valeri AM, et al. Renal amyloidosis : origin and cli-
renal heavy-chain and heavy/light-chain amyloidosis and their compari- nicopathologiccorrelations of 474 recent cases. Clin J Am Soc
son with renal light-chain amyloidosis. Kidney Int, 2013, 83 : 463-70. Nephrol, 2013, 8 : 1515-23.
15. Nasr SH, Satoskar A, Markowitz GS, et al. Proliferative glomeru- 20. Zand L, Kattah A, Fervenza FC, et al. C3 glomerulonephritis asso-
lonephritis with monoclonal IgG deposits. J Am Soc Nephrol, 2009, ciated with monoclonal gammopathy : a case series. Am J Kidney Dis,
20 : 2055-64. 2013, 62 : 506-14.
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
ly
ar
ch
r
pa
5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
AMYLOSE AA 35
Katia Stankovic-Stojanovic, David Buob,
Sophie Georgin Lavialle, Gilles Grateau
Introduction l’amylose AA au cours des maladies inflammatoires chroniques a com-

mencé à baisser [9].
L’amylose AA ou « amylose inflammatoire » est l’une des grandes L’autre élément notable est le double rôle de l’âge : d’une part l’âge de
variétés d’amylose généralisée. La protéine amyloïde purifiée pour la pre- survenue de l’amylose AA augmente au cours des maladies inflamma-
m
mière fois à partir des dépôts d’un malade atteint d’une maladie inflam- toires chroniques car le délai entre le début de la maladie inflammatoire
co
matoire chronique a été nommée AA pour amyloidosis-associated. et la survenue de l’amylose s’est accru ; d’autre part, plus l’âge du début
l.
Ultérieurement, il est apparu que cette protéine dérivait par clivage d’un de la maladie inflammatoire augmente, plus l’amylose se développe rapi-
dement, soulignant le rôle spécifique du vieillissement dans la constitu-
ai
précurseur du sang circulant, nommé ainsi serum amyloid associated
tion de l’amylose quelle que soit sa nature [13].
gm
protein (SAA), qui s’est ensuite révélé être l’une des protéines majeures de
la réaction inflammatoire. Toutes les maladies qui s’accompagnent d’une
r@
inflammation chronique, quelle qu’en soit la cause, peuvent se compli-
Étiologie
te
quer d’amylose AA. Historiquement décrite par Virchow comme com-
ns
plication des grandes infections chroniques du passé, l’amylose AA est de Le tableau 35-I indique les maladies associées dans 5 séries de malades
nos jours le plus souvent la conséquence de maladies inflammatoires li
traités au cours des 40 dernières années et montre que, dans le monde
chroniques. occidental, les maladies inflammatoires chroniques ont pris la première
ly
place des causes d’amylose AA aux dépens des infections [2, 3, 5, 11, 18].
ar
Une liste quasi exhaustive des maladies associées à l’amylose AA peut être
Épidémiologie
ch
consultée dans la référence [8]. La polyarthrite rhumatoïde est mainte-

nant la cause la plus fréquente, suivie de la spondylarthrite ankylosante,
r
La plupart des données épidémiologiques ne distinguent pas les trois l’arthrite chronique juvénile, les maladies inflammatoires du tube diges-
pa
grandes variétés d’amylose : AL, immunoglobulinique (AL pour light tif et la fièvre méditerranéenne familiale, à laquelle on peut rattacher les
chain of immunoglobulin) ou ATTR (TTR pour transthyrétine, que ce autres maladies auto-inflammatoires. La fièvre méditerranéenne fami-
5
4.
soit la forme génétique ou la forme sénile) ou sont biaisées par le recru- liale est dans certains pays la première cause d’amylose AA menant à
.2
tement. Une étude faite en Angleterre suggère une incidence annuelle l’insuffisance rénale [11]. Ces données sont hétérogènes car la prévalence
des amyloses multisystémiques à 8/106, avec environ 3,5 fois plus de l’amylose AA varie avec les modes de diagnostic (autopsie, biopsies),
52
d’amylose AL que d’amylose AA pour l’année 2008 [16]. La majorité des mais aussi en fonction de la présence de signes cliniques et de la nature
3.
données épidémiologiques, notamment scandinaves, indiquent qu’après de la maladie sous-jacente. Ainsi, la prévalence de l’amylose AA au cours
19
plusieurs décennies où l’incidence est restée stable, l’incidence de de la polyarthrite rhumatoïde s’échelonne de 3 à 23 %.
is
pu
Tableau 35-I Panorama des causes d’amylose AA dans 5 séries historiques.

de
Brandt, 1968 [2] Gertz, 1991 [5] Tuglular, 2002 [18] Lachmann, 2007 [11] Bunker, 2012
nt
me
Période 1960-1966 1956-1989 1980-2005 1997-2012

ge
Pays États-Unis États-Unis Turquie Grande-Bretagne États-Unis

ar
ch
Nombre de cas 23 64 287 374 43

le
Infection 10 (43) 11 (17) 53 (20) 56 (15) 3 (1)

Te
Maladies inflammatoires 9 (35) 44 (69) 30 (10) 241 (65) 28 (65)

Maladies auto-inflammatoires 183* (64) 32 (9) Crohn 7 (16)
Tumeurs 3 (13) 2 (3) 0 11** (3) 2 (4)
Autres 1 (4) 7 (11) 6 (2) 11 (3) 1
Sans cause 0 0 17 (6) 23 (6) 9 (21)
* Fièvre méditerranéenne familiale.

**Dont 7 maladies de Castleman (%).
Les autres causes, nettement moins fréquentes, de l’amylose AA sont de maladie d’évolution prolongée chez des malades traités pour insuffi-
très diverses : infections chroniques à germes banals (bronchectasies, sance rénale terminale [11]. Les dépôts thyroïdiens peuvent former un
ostéomyélite ou infection cutanée chronique), parfois favorisées par un goitre avec parfois une hypothyroïdie. L’atteinte des glandes surrénales
terrain particulier (mucoviscidose, déficit immunitaire, obésité) ou peut s’accompagner d’insuffisance surrénale et mérite d’être recherchée.
pathologie tumorale responsable d’un syndrome inflammatoire chro-
nique (maladie de Castleman, certains lymphomes, adénome hépatique).
Enfin, une proportion croissante de cas d’amylose AA reste de cause Diagnostic
imparfaitement déterminée (absence de signe clinique inflammatoire,
élévation modérée voire nulle de la SAA sanguine), suggérant que les fac- Diagnostic d’amylose AA
teurs génétiques et environnementaux qui concourent à la formation de
l’amylose AA ne sont pas tous élucidés. Le diagnostic d’amylose AA est à évoquer devant une protéinurie (ou
plus rarement une atteinte d’un autre organe : tube digestif, foie, rate,
thyroïde) chez tout patient ayant une maladie inflammatoire susceptible
Aspects cliniques d’entraîner cette complication.
La preuve histologique de l’amylose peut être obtenue par biopsie
Phase préclinique rénale (contributive dans 90 % des cas) ou une biopsie moins invasive
(glandes salivaires accessoires, graisse sous-cutanée abdominale, tube
m
Il existe une phase dite « préclinique », ou lag-phase, pendant laquelle digestif). La biopsie de glandes salivaires accessoires est devenue l’examen
co
les dépôts amyloïdes se forment, sans répercussion clinique. Cette phase de première intention pour le diagnostic des trois grandes formes d’amy-
l.
a été observée dans les modèles expérimentaux d’amylose AA. Chez loses généralisées (AL, AA et ATTR).
ai
l’homme, l’existence de cette phase préclinique, qui se déroule sur plu- La coloration par le Rouge Congo et le dichroïsme jaune-vert en
gm
sieurs années, est montrée par des données anatomopathologiques (biop- lumière polarisée sont spécifiques des dépôts amyloïdes. Une technique
sies et autopsies) et scintigraphiques. Ainsi, la scintigraphie au anatomopathologique rigoureuse est nécessaire pour éviter des résultats
r@
composant amyloïde P, qui marque les dépôts amyloïdes des amyloses faussement positifs ou négatifs [14].
te
multisystémiques, met en évidence des dépôts spléniques, hépatiques et Le typage immunohistochimique est indispensable pour confirmer
ns
rénaux avant l’apparition des signes clinicobiologiques. que les dépôts amyloïdes sont bien formés de protéine AA et s’assurer de
li
l’absence d’amylose AL. Le typage doit donc comporter systématique-
corps antichaînes légères d’immunoglobulines κ et λ (préférentiellement

ment une étude de la fixation d’un anticorps antiprotéine AA et d’anti-
Néphropathie
ly
ar
Cette phase préclinique est suivie d’une phrase clinique dont le signe par technique d’immunofluorescence et sur fragment congelé) [14]. Les
ch
révélateur est essentiellement la protéinurie, qui reflète l’atteinte rénale. dépôts d’amylose AA sont ainsi reconnus spécifiquement par l’anticorps
La néphropathie amyloïde de type AA est encore découverte en présence spécifiques de la protéine AA et ne le sont pas par les anticorps anti-
r
de débit de protéinurie élevée, en moyenne plus de 3 g/24 heures dans chaînes légères d’immunoglobulines. Les figures 35-1 et 35-2 montrent
pa
une série [11]. Elle évolue naturellement vers l’insuffisance rénale chro- respectivement des biopsies de glandes salivaires accessoires et rénales
nique, dans un délai de 2 à 10 ans. L’absence d’hypertension artérielle, d’amylose AA.
5
4.
voire l’hypotension artérielle, est évocatrice d’amylose en présence d’un

.2
syndrome néphrotique. De même, l’augmentation ou l’absence de dimi-

nution de la taille des reins en présence d’une insuffisance rénale est évo-
Difficultés du diagnostic
52
catrice, bien que non spécifique de la néphropathie amyloïde. Elle peut Le diagnostic peut être difficile dans plusieurs situations.
3.
se compliquer de thrombose veineuse, notamment des veines rénales, • L’histologie est en faveur d’une amylose de type AA et il existe un
19
d’insuffisance rénale aiguë, et le syndrome néphrotique peut persister syndrome inflammatoire chronique mais sans diagnostic étiologique pré-
alors que l’insuffisance rénale est avancée, avec un risque accru de pertes cis. Il faut alors évoquer comme cause potentielle les maladies auto-
is
protéiques et de dénutrition. inflammatoires génétiques, au premier rang desquelles est la fièvre médi-
Plusieurs aspects histologiques ont été décrits. Les dépôts gloméru-
pu
terranéenne familiale (FMF, OMIM 249100), à laquelle on associe

laires sont prédominants avec une répartition qui est variable : mésan- désormais plusieurs autres entités :
de
giale segmentaire, mésangiale nodulaire, mésangiocapillaire et hilaire. – la fièvre intermittente liée au récepteur de type 1A du tumor necro-
Dans 15 à 25 % des cas, les dépôts sont exclusivement vasculaires et,
nt
sis factor (TNFRSF1A pour TNF receptor superfamily 1A), dénommée

dans ces cas, l’atteinte rénale se manifeste par l’apparition d’une insuffi- TRAPS (OMIM 142680), pour TNF receptor associated periodic syn-
me
sance rénale sans protéinurie ; le pronostic de cette forme est meilleur drome, de transmission autosomique dominante ;
ge
que celui de la forme glomérulaire [19]. – le syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D
ar
ou hyperimmunoglobulinemia D periodic fever syndrome (HIDS, OMIM

Autres atteintes d’organe 260920) ;
ch
– le syndrome de Muckle-Wells (OMIM 191900) et ses variants :

le
Les manifestations digestives sont variées : douleurs abdominales, l’urticaire familiale au froid ou familial cold urticaria (FCU) renommée
Te
diarrhée chronique, nausées, vomissements, malabsorption. Certains familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS, OMIM 120100) et le
aspects endoscopiques, qui peuvent s’observer de l’œsophage au rectum, syndrome CINCA (chronic infantile neurological cutaneous and articu-
seraient plus évocateurs de l’amylose AA (fines granulations pâles et fria- lar, OMIM 607115) [7].
bilité de la muqueuse) que de l’amylose AL (aspect polypoïde et épaissis- • L’amylose AA est hautement probable, en raison des données cliniques
sement des plis). L’atteinte de la rate est précoce, comme le montrent les et histologiques, mais sans maladie inflammatoire chronique identifiée. Il
données expérimentales et la scintigraphie au composant P, mais le plus faut alors rechercher des causes d’inflammation chronique pouvant ne pas
souvent sans splénomégalie, ni conséquence clinique. L’atteinte du foie avoir été diagnostiquées telles qu’une maladie de Castleman, un adénome
est plus tardive et se traduit par une hépatomégalie avec cholestase, habi- hépatique voire un foyer infectieux osseux chronique. Dans ces situations,
tuellement sans conséquence clinique. Une cardiopathie infiltrante est l’imagerie par tomodensitométrie, résonance magnétique et par tomogra-
exceptionnelle dans l’amylose AA et se rencontre essentiellement en cas phie d’émission de positron a un intérêt diagnostique potentiel.
AMYLOSE AA 237
Figure 35-1 Dépôts d’amylose le long des membranes basales des canaux excréteurs salivaires. Coloration par le Rouge Congo (a, grossissement ×400)
avec examen en lumière polarisée (b, grossissement ×400). Marquage immunohistochimique des dépôts par l’anticorps anti-SAA (c).
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Congo (b, grossissement ×400). Marquage immunohistochimique des dépôts par l’anticorps anti-
Figure 35-2 Dépôts d’amylose glomérulaires mésangiaux et artériolaires après coloration par le Rouge
r
pa
SAA (b).
5
4.
Le diagnostic d’amylose AA sans cause retrouvée ne doit être porté l’IL-1 et le TNF. Le rôle physiologique de la SAA n’est pas élucidé actuel-
.2
qu’après avoir écarté une amylose AL, qui peut simuler cliniquement lement, que ce soit au cours ou en dehors de l’inflammation. L’élévation
52
l’amylose AA. En effet, l’examen immunohistochimique ne permet pas chronique de la SAA sérique est le facteur essentiel qui contribue à la for-
de trancher dans tous les cas entre ces deux variétés [15]. Le diagnostic mation de l’amylose au cours des maladies inflammatoires chroniques
3.
d’amylose AL doit être étayé par la mise en évidence d’une immunoglo- [11]. Cependant, tous les malades qui ont une maladie inflammatoire
19
buline ou des chaînes légères monoclonales circulantes dans le sang et chronique et une augmentation prolongée de la SAA sérique ne déve-
l’urine. Le dosage sérique des chaînes légères sériques couplé à l’immuno- loppent pas d’amylose. Il existe donc des facteurs supplémentaires géné-
is
fixation sérique et urinaire permet de détecter un composant monoclo- tiques et environnementaux qui favorisent cette complication.
pu
nal circulant dans la quasi-totalité des cas d’amylose AL. En l’absence Parmi les gènes modificateurs qui pourraient influencer le risque de
de
d’argument pour une amylose AL, il faut évoquer une amylose hérédi- survenue de l’amylose figurent au premier rang les gènes codant les pro-
taire à présentation rénale prédominante. Le diagnostic repose sur téines SAA. Il existe deux gènes codant ces protéines et plusieurs variants
nt
l’enquête familiale (en sachant que de nombreux cas se présentent de polymorphes (caractérisés par des séquences protéiques différentes) cir-
façon isolée), sur les signes cliniques, sur la topographie histologique pré- culent dans le sang d’un même individu. Plusieurs études ont établi que
me
cise de l’atteinte rénale, sur le typage immunohistochimique et sur l’ana- le locus SAA1 joue un rôle dans la susceptibilité à l’amylose inflamma-
ge
lyse génétique. En l’absence de conclusion définitive après toutes ces toire, pour diverses maladies dont la polyarthrite rhumatoïde et la fièvre
ar
étapes, la détermination directe de la protéine amyloïde présente dans les méditerranéenne familiale (FMF), et pour différentes populations euro-
dépôts par spectrométrie de masse peut être proposée [17]. Cette tech- péennes, méditerranéennes et japonaises. Cette susceptibilité pourrait
ch
nique n’est pas de pratique courante et nécessite également une expé- être expliquée en partie par une sensibilité différentielle des variants de la
le
rience dans l’interprétation des données. protéine SAA1 à la dégradation par les métalloprotéases.
Te
D’autres facteurs interviennent également dont l’âge, le sexe, le pays

d’origine.
Mécanismes de l’amylose AA
La protéine amyloïde AA constituant les dépôts amyloïdes dérive d’un Thérapeutique
précurseur sérique, la protéine appelée SAA (serum amyloid associated
protein). Cette protéine SAA est une apolipoprotéine associée aux lipides Traitement de l’inflammation
de haute densité et appartient à la famille des protéines dont la concentra-
tion sérique est multipliée par 100 à 1 000 au cours de l’inflammation. La Le traitement de l’amylose AA comprend plusieurs aspects. La
production de SAA est régulée essentiellement par l’interleukine (IL)-6, franche diminution de l’incidence des maladies infectieuses, comme la
tuberculose et la lèpre, constitue un traitement « préventif » de

l’amylose AA. On ne peut certes pas parler actuellement d’éradication
Traitement supplétif
des maladies inflammatoires chroniques, mais l’utilisation depuis plu- C’est essentiellement le traitement de l’insuffisance rénale terminale.
sieurs années de traitements anti-inflammatoires plus puissants a cer- Le pronostic des malades atteints d’amylose AA s’est amélioré en
tainement contribué à la diminution de l’incidence de l’amylose dans hémodialyse chronique. Le pronostic général des malades atteints
ces maladies [9]. La FMF représente à ce titre un exemple aussi parti- d’amylose AA reste toutefois médiocre en dialyse, avec des résultats très
culier que spectaculaire, puisqu’il est établi que le traitement au long variables selon les séries, essentiellement en raison de complications
cours de cette maladie par la colchicine prévient autant les accès infectieuses et cardiaques [10]. La transplantation rénale n’est pas
inflammatoires que l’amylose qui en est la conséquence. Le traitement contre-indiquée en cas d’amylose AA, à condition que la maladie
par colchicine peut encore faire disparaître les signes cliniques inflammatoire soit contrôlée afin d’éviter une récidive rapide sur le
d’atteinte rénale, même lorsqu’il existe un syndrome néphrotique [20]. greffon.
Une dose de 1 mg/jour est souvent suffisante pour prévenir les accès,
mais des doses supérieures sont parfois nécessaires (jusqu’à 2,5 mg/
jour). Il est actuellement impossible de déterminer pour chaque indi-
Traitements à venir
vidu la dose nécessaire à la prévention de l’amylose. Des molécules anti-amyloïdes spécifiques sont en cours de développe-
Ce cas particulier de la FMF devient progressivement un cas général ment dans l’amylose AA, qui bénéficie de l’existence de modèles ani-
avec la disponibilité en biothérapies anti-inflammatoires puissantes et maux performants. L’éprodisate (sulfonate inhibant l’interaction entre
m
co
diversifiées qui permettent maintenant de maîtriser la plupart des mala- l’héparine sulfate et la protéine AA), très efficace dans le modèle murin,
dies inflammatoires chroniques, y compris les plus amylogènes, et qui
l.
n’a pas été complètement convaincant au cours d’un essai clinique [4].
constitueront un véritable traitement préventif de l’amylose AA. Dans L’autre cible est le composant amyloïde P qui peut être chélaté dans le
ai
les maladies les plus amylogènes, qui sont les maladies auto-inflamma- plasma, puis éliminé des tissus avec un anticorps spécifique (chez la sou-
gm
toires génétiques et non génétiques [6], il est probablement utile de ris) [1]. Ce dernier traitement est très séduisant car potentiellement
r@
s’aider de la mesure de la SAA sanguine comme marqueur d’inflamma- applicable à d’autres variétés d’amylose, mais son efficacité et son inno-
tion, le dosage de la SAA sérique étant un reflet plus direct du risque cuité chez l’homme restent à prouver.
te
amylogène que celui de la CRP (protéine C réactive) [11]. Si les mesures
ns
de la SAA et de la CRP sont le plus souvent concordantes, le dosage
couplé des deux marqueurs permet de dépister des situations minori- li
BIBLIOGRAPHIE
taires où la CRP est normale alors que la SAA est élevée.
ly
Au stade d’amylose AA avérée, le traitement étiologique de la maladie 1. Bodin K, Ellmerich S, Kahan MC, et al. Antibodies to human serum
ar
sous-jacente reste essentiel afin de diminuer la concentration sérique de amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. Nature,
ch
la SAA, la réduction de la disponibilité du précurseur de la protéine amy- 2010, 468 : 93-7.

2. Brandt K, Cathcart ES, Cohen AS. A clinical analysis of the course and
loïde restant actuellement l’approche thérapeutique la plus logique, avec
r
prognosis of forty-two patients with amyloidosis. Am J Med, 1968,

l’objectif théorique d’arrêter la progression des dépôts. Ainsi, en cas
pa
44 : 955-69.
d’infection, le traitement médical ou chirurgical doit être renforcé et, 3. Bunker D, Gorevic P. AA amyloidosis : Mount Sinai experience,
5
dans les cas exceptionnels où l’amylose est associée à une tumeur, le trai- 1997-2012. Mt Sinai J Med, 2012, 79 : 749-56.
4.
tement de celle-ci peut conduire à la régression des dépôts. La situation 4. Dember LM, Hawkins PN, Hazenberg BP, et al. Eprodisate for the
treatment of renal disease in AA amyloidosis. N Engl J Med, 2007,
.2
la plus fréquente est celle d’une amylose compliquant une maladie

inflammatoire chronique. Dans ces maladies, l’amylose doit être com- 356 : 2349-2360.
52
5. Gertz MA, Kyle RA. Secondary systemic amyloidosis : response and

battue en mettant en place un traitement anti-inflammatoire adapté ou
3.
survival in 64 patients. Medicine, 1991, 70 : 246-256.

en le renforçant si l’amylose s’est développée sous traitement. Les don- 6. Grateau G, Hentgen V, Stojanovic KS, et al. How should we approach
19
nées comparant directement l’efficacité respective des anciens médica- classification of autoinflammatory diseases ? Nat Rev Rheumatol,
ments aux biothérapies sont pauvres et de validité médiocre. Il n’existe 2013, 9 : 624-9.
is
ainsi qu’une étude comparant le cyclophosphamide à l’étanercept pour 7. Grateau G, Jéru I, Rouaghe S, et al. Amyloidosis and auto-inflamma-
pu
l’amylose compliquant la polyarthrite rhumatoïde chez des malades tory syndromes. In : Kostanpopoulos K (Ed). Inflammation and
japonais et qui suggère une efficacité supérieure de l’étanercept sur la auto-inflammation. Pathophysiology and molecular aspects, special
de
néphropathie et la survie [12]. La toxicité à long terme des médicaments issue of Current Drug Targets-Inflammation And Allergy, 2005, 4 :
57-65.
tels le cyclophosphamide ou le chlorambucil tend à les reléguer mainte-
nt
8. Hazenberg BP, van Rijswijk MH. Amylose AA. In : Grateau G,

nant derrière les biothérapies. L’efficacité supérieure des biothérapies Benson MD, Delpech M (Eds). Les amyloses. Paris : Flammarion
me
dans ce contexte n’est pas formellement établie. Les réponses rénales cli- Médecine-Sciences ; 2000. p. 573.
ge
niques sont variables à moyen terme avec les inhibiteurs du TNF et, dans 9. Immonen K, Finne P, Grönhagen-Riska C, et al. A marked decline in
ar
la plupart des études, le risque infectieux de ces médicaments est souli- the incidence of renal replacement therapy for amyloidosis associated
gné. L’inhibition de l’interleukine 1 est le traitement de choix des cryo- with inflammatory rheumatic diseases - data from nationwide registries
ch
pyrinopathies et pourrait avoir un effet sur l’amylose AA dans ce groupe in Finland. Amyloid, 2011, 18 : 25-8.
le
10. Kofman T, Grimbert P, Canouï-Poitrine F, et al. Renal transplanta-

de maladies. L’inhibition de l’interleukine 6 par le tocilizumab a un effet tion in patients with AA amyloidosis nephropathy : results from a
Te
sur l’amylose de la polyarthrite rhumatoïde et de l’arthrite chronique French multicenter study. Am J Transplant, 2011, 11 : 2423-31.
juvénile dans quelques observations. 11. Lachmann HJ, Goodman HJ, Gilbertson JA, et al. Natural history and
Il faut ajouter la nécessité, chez tous les malades atteints de maladie outcome in systemic AA amyloidosis. N Engl J Med, 2007, 356 :
inflammatoire chronique, et particulièrement chez ceux qui ont une 2361-71.
amylose, de traiter activement les infections. Il convient d’être particuliè- 12. Nakamura T, Higashi SI, Tomoda K, et al. Effectiveness of etanercept
rement vigilant lors des interventions chirurgicales et des périodes pos- vs cyclophosphamide as treatment for patients with amyloid A amy-
loidosis secondary to rheumatoid arthritis. Rheumatology, 2012, 51 :
topératoires. La néphropathie amyloïde en particulier peut s’aggraver 2064-9.
brutalement pendant cette période, essentiellement pour des raisons 13. Okuda Y, Yamada T, Matsuura M, et al. Ageing : a risk factor for amy-
hémodynamiques. Une amylose sous-jacente non diagnostiquée peut loid A amyloidosis in rheumatoid arthritis. Amyloid, 2011, 18 : 108-
aussi se révéler dans ce contexte. 11.
AMYLOSE AA 239
14. Picken MM. Amyloidosis-where are we now and where are we 18. Tuglular S, Yalcinkaya F, Paydas S, et al. A retrospective analysis for
heading ? Arch Pathol Lab Med, 2010, 134 : 545-51. aetiology and clinical findings of 287 secondary amyloidosis cases in
15. Picken MM, Herrera GA. The burden of « sticky » amyloid : typing Turkey. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17 : 2003-5.
challenges. Arch Pathol Lab Med, 2007, 131 : 850-851. 19. Verine J, Mourad N, Desseaux K, et al. Clinical and histological cha-
16. Pinney JH, Smith CJ, Taube JB, et al. Systemic amyloidosis in racteristics of renal AA amyloidosis : a retrospective study of 68 cases
England : an epidemiological study. Br J Haematol, 2013, 161 : 525- with a special interest to amyloid-associated inflammatory response.
32. Hum Pathol, 2007, 38 : 1798-809.
17. Sethi S, Vrana JA, Theis JD, et al. Laser microdissection and mass 20. Zemer D, Pras M, Sohar E, et al. Colchicine in the prevention and
spectrometry-based proteomics aids the diagnosis and typing of renal treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J
amyloidosis. Kidney Int, 2012, 82 : 226-34. Med, 1986, 314 : 1001-5.
m
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3.
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36 ATTEINTE RÉNALE
DU SYNDROME
DES ANTIPHOSPHOLIPIDES
Éric Daugas, Dominique Nochy
Introduction Les lésions peuvent concerner toutes les structures vasculaires rénales.
m
co
On distingue l’APSN artérielle allant des artères rénales aux capillaires et
l.
L’existence d’atteintes rénales au cours du syndrome des antiphos- l’APSN veineuse.
ai
pholipides (SAPL) a été décrite peu après l’individualisation de ce
syndrome [23]. Néanmoins, les descriptions ont concerné des Physiopathologie de l’APSN artérielle
gm
patients atteints de SAPL associés à d’autres maladies (SAPL dits
r@
secondaires) où il a été difficile d’établir si les manifestations rénales L’APSN artérielle a au moins deux particularités : 1) il s’agit d’occlu-
te
constatées étaient liées au SAPL ou à la maladie associée. Cela est sions ou sténoses vasculaires dans une circulation artérielle terminale
probablement la raison pour laquelle les descriptions initiales de donc sans réseau de suppléance ; 2) elle stimule le système rénine-
ns
l’atteinte rénale du SAPL étaient multiples avec des néphropathies angiotensine. Les conséquences physiopathologiques sont celles vues au
li
glomérulaires parfois à dépôts immuns, des néphropathies vasculaires cours de toutes les néphropathies vasculaires : il existe une hypertension
ly
voire tubulo-interstitielles, et des lésions inflammatoires (vascularite) artérielle (HTA) secondaire aux lésions vasculaires qui aggrave en retour
ar
en plus des thromboses. À cette confusion nosologique s’ajoutait une les lésions vasculaires, soit l’habituel cercle vicieux des néphropathies vas-
confusion thérapeutique avec des propositions de corticothérapies et culaires. L’emballement lésionnel qui en résulte mène d’une néphropa-
ch
d’immunosuppresseurs en plus du traitement anticoagulant. Ce sont thie vasculaire chronique ou subaiguë à une néphropathie vasculaire
les travaux incluant uniquement des patients avec un SAPL isolé aiguë. En conséquence, comme la plupart des néphropathies vasculaires
r
pa
(anciennement dit primaire) qui ont permis de définir les atteintes évoluant sur le versant artériel, l’APSN artérielle a deux présentations cli-
rénales du SAPL et d’ébaucher des solutions thérapeutiques [22]. niques caricaturales : une forme aiguë correspondant à des thromboses et
5
Elles sont regroupées dans l’entité néphropathie du SAPL ou APSN une forme chronique correspondant à des remaniements fibrocellulaires
4.
pour antiphospholipid syndrome nephropathy. des parois vasculaires. La forme aiguë peut survenir d’emblée ou être
.2
Il n’existe aucune donnée épidémiologique fiable qui établisse la pré- l’évolution de la forme chronique non maîtrisée ; la forme aiguë peut
52
valence de l’atteinte rénale au cours du SAPL. Dans la cohorte euro- régresser en forme chronique – la réalité clinique étant un continuum et
péenne de 1000 patients avec SAPL, la prévalence des manifestations une combinatoire des deux.
3.
rénales thrombotiques (glomérulaires, artérielles et veineuses) était de

19
2,7 % [8]. Toutefois, il s’agit probablement d’une sous-estimation APSN artérielle aiguë
puisque toutes les manifestations connues aujourd’hui n’ont probable-
is
Les thromboses des artères rénales de gros ou moyen calibre pro-

ment pas été prises en compte lors de ce travail. duisent des infarctus en aval. Les thromboses des artères de petit calibre,
pu
artérioles et capillaires glomérulaires, sont des lésions de microangiopa-

de
Physiopathologie thie thrombotique. Ce sont ces lésions que l’on observe au cours de la
quasi constante atteinte rénale au cours du syndrome catastrophique des
nt
L’atteinte rénale répond à la physiopathologie générale du SAPL : elle antiphospholipides (catastrophic antiphospholipid syndrome [CAPS]) [2].
me
est secondaire à l’apparition de thrombus fibrinocruoriques dans l’arbre

ge
vasculaire rénal soit formés in situ, soit secondairement rénaux APSN artérielle chronique
ar
(emboles). Comme dans d’autres localisations anatomiques, les throm- Qu’elles n’occluent pas totalement la lumière vasculaire ou qu’elles se
bus fibrineux peuvent être incomplètement obstructifs ou partiellement recanalisent, les lésions vasculaires aiguës se chronicisent avec une orga-
ch
recanalisés avec une organisation fibreuse et une réendothélialisation nisation fibreuse du thrombus. Dans une artère rénale tronculaire, ce
le
ultérieures, formant ainsi une nouvelle lumière vasculaire dont le calibre mécanisme est une hypothèse plausible de la genèse des sténoses arté-
Te
est réduit. Les lésions vasculaires s’organisent secondairement en lésions rielles non athéromateuses observées au cours du SAPL [27]. Qu’elles
mêlant singulièrement hyperplasie et expansion de la matrice extracellu- concernent les artères de gros ou de petit calibre, les sténoses résiduelles
laire. Par ailleurs, des données récentes laissent supposer un rôle direct sont à l’origine d’une ischémie chronique d’aval qui provoque des modi-
des anticorps antiphospholipides dans la genèse des modifications vascu- fications tissulaires rénales définitives (telle l’atrophie corticale focale ;
laires chroniques, ce rôle des anticorps contribuant peut-être à donner voir plus loin) et une stimulation chronique du système rénine-angioten-
l’aspect particulier des lésions vasculaires du SAPL. Quoi qu’il en soit, le sine. L’angiotensine II contribuerait aux modifications vasculaires obser-
flux sanguin dans le vaisseau concerné est donc interrompu ou réduit. vées, par l’HTA et un effet sur la paroi vasculaire, où elle pourrait
Les conséquences d’aval, surtout lorsque l’organe – c’est le cas du rein – participer à l’hyperplasie des cellules musculaires lisses et leur migration
a une circulation artérielle terminale, sont parfois sévères : infarctus et/ou dans l’intima à l’origine d’une production accrue de matrice extracellu-
ischémie chronique. laire (lésion d’hyperplasie intimale fibreuse ; voir plus loin). Ainsi,
ATTEINTE RÉNALE DU SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES 241
l’intima s’épaissit progressivement aux dépens de la lumière vasculaire En pratique, l’enquête étiologique d’une néphropathie vasculaire,
dont le calibre est réduit, ce qui aggrave l’ischémie d’aval et entretien et d’autant plus qu’elle présente les caractéristiques d’une APSN décrites ci-
intensifie ces mécanismes. La réalité de ce modèle est confortée par la dessous, doit faire rechercher des anticorps antiphospholipides.
constatation de lésions proches de celles de l’APSN, au sein de reins L’APSN est définie par au moins une des atteintes suivantes.
« ischémiques chroniques » en aval de sténoses athéromateuses des
artères rénales.
Néanmoins, ces mécanismes existent au cours de la plupart des néphro-
APSN artérielle
pathies vasculaires sans qu’elles ne comportent les lésions histologiques qui APSN artérielle proximale
caractérisent l’APSN. Il existe donc probablement une physiopathologie
propre à l’APSN et l’hypothèse séduisante d’un rôle pathogène des anti- Cette APSN atteint les artères de gros et moyen calibre.
corps antiphospholipides (APL). C’est seulement récemment que les pre- INFARCTUS RÉNAL OU APSN ARTÉRIELLE PROXIMALE
miers éléments de preuve ont pu être apportés par des travaux de G. AIGUË • L’APSN artérielle proximale aiguë correspond à des throm-
Canaud soutenant l’action directe très probable des immunoglobulines boses in situ ou des emboles cardiaques dans les artères rénales avec
(Ig) antiphospholipides sur les cellules endothéliales à l’origine des lésions infarctus du territoire d’aval concerné. La clinique de l’infarctus rénal au
vasculaires du SAPL et en particulier de l’APSN. De plus, il y est montré cours du SAPL n’est pas différente de celle des autres contextes étiolo-
que les IgG APL stimulent la voie mTORC dans les cellules endothéliales giques. Elle associe inconstamment des douleurs lombaires sourdes du
et que son inhibition par le sirolimus prévient la récidive de l’APSN arté- côté de l’infarctus, des douleurs abdominales voire des nausées, des
m
rielle distale après transplantation rénale [7]. Cette implication de
co
vomissements, une fièvre, une HTA, une hématurie microscopique voire
mTORC ouvre un nouvel axe thérapeutique de l’APSN et du SAPL.
l.
macroscopique. Il existe une anurie en cas de thrombose de l’artère d’un
Le modèle proposé est résumé dans la figure 36-1. rein unique. La biologie peut montrer une créatinine normale, une élé-
ai
vation transitoire de la créatinine, ou une insuffisance rénale aiguë en cas
gm
Physiopathologie de l’APSN veineuse de maladie rénale chronique préexistante ou en cas de rein unique. Le
r@
plus souvent, il existe une hématurie à l’ECBU. L’anomalie biologique
Les thromboses des veines rénales sont formées in situ ou sont le déve- constante est une élévation importante des LDH, à laquelle peut s’asso-
te
loppement d’amont de thromboses caves inférieures. Elles évoluent habi- cier une élévation proportionnellement moindre des transaminases, en
ns
tuellement vers une recanalisation sans conséquence fonctionnelle. conséquence de l’infarctus. C’est l’imagerie radiologique qui permet le
Toutefois, leurs conséquences tissulaires rénales et fonctionnelles au long li
diagnostic. L’écho-Doppler rénal ou l’échographie de contraste
ly
cours sont mal connues. Ces thromboses peuvent migrer et être respon- montrent l’infarctus s’il est important (Figure 36-2), voire le thrombus.
sable d’embolie pulmonaire. Les thromboses des veines intrarénales sont Cependant, ces examens pouvant être faussement normaux, et puisqu’ils
ar
non décrites, soit parce qu’elles n’existent pas, soit parce qu’elles n’ont caractérisent mal la localisation du thrombus et ses conséquences, il faut
ch
pas de manifestation clinique à l’origine de leur identification. envisager soit une angio-IRM rénale, soit un angioscanner rénal, soit
même d’emblée une artériographie rénale. L’avantage de cette dernière
r
est qu’elle peut permettre un traitement par thromboaspiration dans le

pa
Clinique de l’APSN même temps.

5
Le diagnostic différentiel de l’APSN artérielle proximale comprend la

4.
Les circonstances diagnostiques sont les suivantes : le diagnostic thrombose des veines rénales, une colique néphrétique, une pyéloné-
d’APSN est fait soit dans un contexte de SAPL préalablement établi, soit
.2
phrite aiguë (dont l’iconographie à la phase aiguë peut en imposer pour

devant la constatation d’une néphropathie vasculaire aiguë et/ou chro- un infarctus rénal), et les infarctus rénaux d’autres causes que le SAPL.
52
nique, l’ensemble faisant considérer le diagnostic de SAPL. Le diagnostic d’infarctus rénal doit faire rechercher une cardiopathie
3.
emboligène et en particulier un thrombus des cavités gauches.

19
Correspondance lésionnelle
is
Mécanismes
physiopathologiques Artères de gros Artères de petit calibre,
pu
et moyen calibre artérioles, capillaires

de
APSN aiguë Thrombose Microangiopathie

thrombotique
nt
Infarctus
APL
me
HTA
rénal
ge
Sténose non
ar
Hyperplasie
APSN chronique athéromateuse intimale
ch
de l’artère rénale fibreuse

le
Angiotensine II
Te
Ischémie Atrophie
tissulaire corticale
chronique focale
Figure 36-1 Modèle proposé pour la physiopathologie de l’APSN artérielle.

La physiopathologie est indiquée dans le cadre orange, les médiateurs sont Figure 36-2 Échographie de contraste montrant un infarctus du rein
indiqués en jaune, les lésions correspondantes à chaque étape sont indi- gauche : absence de signal après injection de bulles. (Remerciements
quées selon le calibre artériel dans le cadre bleu. APL : antiphospholipides. C. Wackenheim, Hôpital Bichat.)
STÉNOSE DE L’ARTÈRE RÉNALE OU APSN ARTÉRIELLE PROXI- adapté, ou bien s’aggrave par poussées aiguës (poussées d’APSN artérielle
MALE CHRONIQUE • Il semble exister une association entre SAPL et distale aiguë).
sténose non athéromateuse des artères rénales [26, 27]. Notons cepen- Plus rarement, l’APSN artérielle distale est aiguë, avec une insuffisance
dant qu’un diagnostic de sténose artérielle rénale en présence d’APL sans rénale aiguë parfois associée à une HTA maligne ou à un syndrome de
diagnostic de SAPL préalablement établi ne permet pas de classer le microangiopathie thrombotique. Il faut rechercher systématiquement
patient dans le groupe SAPL selon les critères de classification de Sap- un facteur déclenchant tel qu’une infection ou autre affection intercur-
poro révisés à Sidney ; on parle alors de sténose de l’artère rénale en pré- rente, une prise de vasoconstricteur, ou encore l’arrêt d’un traitement
sence d’APL sans SAPL [21, 31]. anticoagulant. En l’absence de traitement adapté, l’APSN artérielle dis-
Une HTA chez un sujet jeune, chez un patient présentant un SAPL, tale aiguë évolue rapidement vers l’insuffisance rénale définitive. Elle
une HTA résistante, une HTA associée à des signes d’hyperaldostéro- doit faire rechercher d’autres atteintes aiguës du SAPL car elle est une
nisme (hypokaliémie et/ou alcalose métabolique) doivent faire recher- localisation viscérale quasi constante du CAPS [2]. Enfin, on a rapporté
cher une sténose d’une artère rénale. Là encore, les examens les plus des cas de nécrose corticale, forme exceptionnelle de l’APSN artérielle
rentables sont une angio-IRM, un angioscanner ou une artériographie distale aiguë [29].
d’emblée. L’iconographie est exceptionnellement anormale [18] et c’est l’histo-
logie qui permet son diagnostic [22]. Pour un bon rendement, la biopsie
tion par radiologie interventionnelle (thromboaspiration ± fibrinolyse
TRAITEMENT • Le traitement de l’infarctus rénal est la revascularisa- doit être de taille satisfaisante et comporter la corticale externe où siègent
les lésions d’atrophie corticale focale. Ces exigences techniques sont peu
m
locale). Elle doit être proposée le plus tôt possible et jusqu’à 48 heures
co
compatibles avec les prélèvements par voie transjugulaire, usuelle chez les
(voire 72 heures) après l’événement. Cette procédure génère un risque de patients dont le SAPL est déjà connu et traité par anticoagulant.
l.
nouvelles thromboses, de récidive voire de CAPS dans le contexte de L’APSN artérielle distale est une maladie vaso-occlusive intrarénale
ai
SAPL, et doit donc être menée avec une anticoagulation déjà initiée. La non inflammatoire associant fréquemment des lésions aiguës (microan-
récupération peut être sans séquelle, d’autant plus que le temps écoulé
gm
giopathie thrombotique) et des lésions vasculaires chroniques. Celles-ci
entre l’infarctus et la revascularisation est court, que la revascularisation progressent lentement jusqu’à une occlusion des vaisseaux concernés et
r@
a été complète, et qu’il n’existait pas de maladie rénale préalable. En cas en aval des zones d’atrophie corticale focale sous-capsulaire dans la corti-
te
d’insuffisance rénale aiguë, l’amélioration de la fonction rénale peut être cale superficielle. La forme chronique est plus fréquente que la forme
progressive du fait de lésions de nécrose tubulaire surajoutées liées à
ns
aiguë (respectivement 75 % et 31 % dans la série de Nochy et al. [22]).
l’ischémie-reperfusion et l’iode. L’iconographie ultérieure pourra mon- li
– L’APSN artérielle distale aiguë est une microangiopathique throm-
trer des encoches corticales séquellaires. Pour la prophylaxie secondaire,
botique (MAT) artériolaire et/ou glomérulaire (Figure 36-3), avec par-
ly
l’anticoagulation devra être poursuivie à vie. L’objectif d’INR (Interna-
fois des lésions de mésangiolyse et/ou des doubles contours des parois
ar
tional normalized ratio) est non défini en l’absence d’étude contrôlée

glomérulaires avec présence d’espaces clairs sous-endothéliaux. En
pour cette indication. Par analogie aux résultats des études incluant des
ch
immunofluorescence, les thrombus contiennent exclusivement de la

patients avec SAPL non rénal [11, 16], on peut suivre les recommanda-
fibrine.
tions de l’algorithme de Lim et al. [20] : un INR entre 2 et 3 en cas de
r
– L’APSN artérielle distale chronique se définit par une artériosclé-

pa
premier épisode. En cas de processus embolique, le traitement doit en

rose fréquente mais non spécifique, et par des lésions rarement obser-
plus être spécifique du processus, par exemple celui d’une cardiopathie
vées dans les autres néphropathies vasculaires. Il s’agit de l’hyperplasie
5
emboligène.
4.
intimale fibreuse, de thromboses organisées des artérioles et des artères

Le traitement d’une sténose de l’artère rénale est également la revascu-
interlobulaires, d’occlusions artériolaires fibreuses. Ces lésions vascu-
.2
larisation avec un bon pronostic. En l’absence de SAPL défini préalable-

laires chroniques sont associées à des lésions tissulaires d’aval : atrophie
52
ment (sténose artérielle rénale en présence d’APL, sans SAPL) et traité

corticale focale et pseudothyroïdisation tubulaire. Individuellement,
par anticoagulants, l’introduction d’un traitement anticoagulant au long
3.
ces lésions sont non spécifiques (artériolosclérose, pseudothyroïdisa-

cours pour réduire le risque de récidive ou de thrombose est discuté mais
19
tion tubulaire) ou seulement très évocatrices de l’APSN (hyperplasie

non démontré [26].
intimale fibreuse et atrophie corticale focale). Leur coexistence réalise
En cas d’HTA persistante, l’objectif du traitement antihypertenseur
is
doit être 140/90 mmHg au maximum ou 130/80 mmHg au maximum

pu
en l’absence d’albuminurie ou en cas de microalbuminurie, respective-

de
ment selon les recommandations KDIGO 2012 [30].
APSN artérielle distale

nt
me
Cette APSN atteint les artères de petit calibre, artérioles, voire les
capillaires glomérulaires. C’est la forme d’APSN la plus fréquemment
ge
rencontrée.
ar
DIAGNOSTIC • L’APSN artérielle distale n’a pu être décrite précisé-

ch
ment que par l’étude d’une série de patients atteints d’un SAPL isolé
le
[22]. Des descriptions antérieures étaient chez des patients avec SAPL le
Te
plus souvent associé, d’où parfois une imputabilité au SAPL de manifes-

tations rénales liées à la maladie associée, un lupus systémique le plus
souvent. L’APSN artérielle distale s’exprime par un syndrome de
néphropathie vasculaire. Il s’agit d’une néphropathie vasculaire attribuée
au SAPL lorsqu’il est connu ; sinon elle mène à son diagnostic.
Le plus souvent, il s’agit d’une néphropathie vasculaire chronique,
avec comme signe principal une HTA, associée à une insuffisance rénale
chronique, une protéinurie de faible débit et une hématurie microsco- Figure 36-3 Microangiopathie thrombotique de l’artériole prégloméru-
pique inconstante et de faible débit (< 50 000 hématies/ml). Elle évolue
HES × 400.
laire. Thrombose fibrineuse récente confirmée en immunofluorescence.
lentement vers l’aggravation ou reste stable lorsque le traitement est
cependant un ensemble morphologique presque spécifique de l’APSN. cularisation rénale est de type terminal. L’ACF serait la conséquence
Notons qu’il n’existe pas de lésion inflammatoire et en particulier ischémique chronique de lésions vasculaires situées en amont. Elle ren-
d’angéite au cours du SAPL. ferme, au sein d’une fibrose interstitielle, l’ensemble lésionnel vascu-
– L’hyperplasie intimale fibreuse des artères interlobulaires est une laire déjà décrit et des glomérules tous lésés avec un collapsus majeur
intima épaissie par de la fibrose où siège une prolifération de cellules des floculus leur donnant un aspect pseudokystique. Un marquage par
musculaires lisses (Figure 36-4). La lumière du vaisseau est sténosée et un anticorps antirénine de l’ACF démontre une hyperplasie de leur
partiellement occupée par des « projections intimales » faisant hernie appareil juxtaglomérulaire des glomérules ischémiques, la forte stimu-
dans la lumière correspondant à des thromboses organisées avec lation du système rénine-angiotensine et authentifie le caractère glo-
ébauches de recanalisation. mérulaire des pseudokystes [22].
– L’atrophie corticale focale (ACF) apparaît en foyers dans la corticale Il faut signaler l’association fréquente de signes histologiques d’APSN
sous-capsulaire, réalisant un aspect de cicatrice fibreuse rétractile à artérielle distale chronique et d’APSN artérielle distale aiguë, même chez
limites nettes avec le parenchyme rénal normal (Figures 36-5, 36-6 et
36-7). Ce caractère systématisé est probablement lié au fait que la vas-
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
ly
ar
ch
r
pa
Figure 36-4 Lésion d’hyperplasie intimale des artères interlobulaires (au Figure 36-6 Atrophie corticale focale évoluée. La fibrose détruit toute la
sein d’une zone d’atrophie corticale) définie par le marquage actine + des
et une fibrose tubulo-interstitielle. Trichrome de Masson × 200.
zone sous-capsulaire « ischémique » avec de nombreux pains à cacheter
5
myocytes de la média (ce qui est normal) et le marquage anormal de cel-

4.
anti-actine humaine alpha × 400.

lules identiques dans l’intima. Marquage en peroxidase avec anticorps
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
Figure 36-7 Lésions vasculaires de la zone d’atrophie corticale. Les arté-

Figure 36-5 Atrophie corticale focale. Elle est localisée à la corticale rioles et les artères thrombosées montrent soit des thromboses définitives,
superficielle sous la capsule du rein, avec des limites nettes avec le reste soit des thromboses « organisées » avec réendothélisation incomplète
du rein. Les glomérules sont vides, pseudokystiques secondairement à une de la thrombose avec plusieurs lumières vasculaires visibles (flèche sur
lésions vasculaires et une inflammation. Trichrome de Masson × 200. glomérulaire avec rétraction du flocculus. HES × 200.
ischémie de tout le flocculus rétracté au pôle vasculaire. Il s’y ajoute des une artère interlobulaire montrant cette modification). Autour, ischémie
des patients dont la présentation clinique est seulement celle d’une

APSN chronique.
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL • La forme aiguë de l’APSN artérielle
distale réalise un tableau clinique et histologique similaire à celui des
autres causes de syndrome de MAT. Histologiquement, les lésions ne
sont spécifiques d’aucune étiologie particulière mais traduisent unique-
ment l’état « thrombotique ». Au même titre que des APL seront recher-
chés les autres facteurs favorisant la MAT (infection, médicaments,
sclérodermie, anomalie de la voie alterne du complément voire déficit en
ADAMTS13). L’aspect particulier de l’APSN aiguë distale reste cepen-
dant son association à des lésions vasculaires chroniques. C’est donc
l’atteinte rénale de la sclérodermie dans sa forme « crise aiguë scléroder-
mique », certaines néphroangioscléroses malignes avec HTA maligne
associant une explosion de lésions de MAT évoluant sur un fond de
séquelles histologiques de poussées antérieures et les néphropathies vas-
culaires des cocaïnomanes qui représentent le véritable diagnostic diffé-
m
rentiel. C’est la confrontation clinique, anatomique et biologique qui
co
permet le diagnostic.
l.
La forme chronique de l’APSN est facilement différenciée des autres Figure 36-8 Coexistence d’une APSN artérielle aiguë distale (lésions de
ai
néphropathies vasculaires chroniques, en particulier de la néphroangios-
classe IVA. Trichrome de Masson × 200.
microangiopathie thrombotique) et d’une glomérulonéphrite lupique
clérose où l’artérioslérose est présente ainsi qu’une fibrose interstitielle
gm
diffuse et une atrophie tubulaire avec pseudothyroïdisation. Néanmoins,
r@
jamais on n’y trouve les foyers typiques d’ACF de l’APSN. Les artères
te
sont plus fibreuses que prolifératives et on ne trouve jamais d’hyperplasie
peu évolutive au second plan de la glomérulonéphrite lupique, une mala-
ns
intimale fibreuse. La seule situation clinique où les lésions histologiques
die rénale chronique insidieuse où la destruction du rein est secondaire
sont proches de l’APSN artérielle distale chronique est la néphropathie li
non pas à la glomérulonéphrite lupique mais à l’APSN [19], ou encore
ischémique en aval de sténoses athéromateuses des artères rénales. Elle
explosive avec une APSN artérielle distale aiguë [5].
ly
partage des éléments de la physiopathologie de l’APSN avec une isché-

Les données longitudinales sont pauvres pour mesurer l’impact pro-
ar
mie tissulaire chronique et une forte stimulation du système rénine-

angiotensine. nostique rénal de la surimposition d’une APSN à une glomérulonéphrite
ch
lupique. Selon des données transversales, les patients ayant une APSN et
APSN ARTÉRIELLE DISTALE AU COURS DU LUPUS SYSTÉ- une glomérulonéphrite lupique ont une maladie rénale plus sévère que
r
ceux ayant une glomérulonéphrite sans APSN : ils sont plus souvent
pa
MIQUE • Au cours du lupus systémique, un SAPL est observé chez

environ 25 % des patients. Les premières publications de thromboses hypertendus, ont une insuffisance rénale plus sévère et une fibrose inters-
5
des artères de petit calibre, artérioles ou capillaires glomérulaires chez titielle rénale plus importante que les patients n’ayant qu’une glomérulo-
4.
des sujets lupiques en présence d’un anticoagulant lupique (LA) sont néphrite lupique sans APSN, trois facteurs péjoratifs vis-à-vis du risque
.2
antérieures à la définition du concept de SAPL primaire [15]. Les d’évolution vers la maladie rénale chronique stade V [10, 13, 28]. On
attend la publication d’études longitudinales pour déterminer le poids
52
lésions vasculaires chroniques rénales ont été, jusqu’à récemment,

exceptionnellement rapportées au SAPL [12, 17, 18, 19]. Après la des- réel de l’APSN dans le pronostic rénal au cours du lupus systémique.
3.
cription de l’APSN artérielle distale, notre groupe a mené une étude

19
pour déterminer l’enjeu de l’APSN artérielle distale dans le contexte du TRAITEMENT DE L’APSN ARTÉRIELLE DISTALE • Traitement de
lupus. Celle-ci a regroupé 114 patients ayant un lupus systémique avec l’APSN artérielle distale aiguë Habituellement, l’APSN artérielle
is
néphropathie ayant fait l’objet d’une histologie avant laquelle leur statut distale aiguë est maîtrisée par l’initiation d’un traitement anticoagulant,
le traitement de l’HTA et le traitement ou l’éradication d’un facteur cau-
pu
APL et SAPL positif ou négatif était établi [13]. L’APSN artérielle dis-
tale existait chez 32 % des patients, surajoutée aux lésions de gloméru- sal. Il n’a pas lieu d’inclure de plasmathérapie (échanges plasmatiques
de
lonéphrite lupique (un exemple est donné à la figure 36-8), et était contre plasma ou infusions de plasma) comme au cours d’autres causes
de microangiopathie thrombotique, sauf en cas de CAPS où cette straté-
nt
corrélée à la présence d’un LA et d’un SAPL « extrarénal ». De plus,

l’APSN était détectée chez 22 % des patients lupiques sans SAPL gie est proposée [1, 2]. Le pronostic rénal est mauvais, surtout en cas de
me
connu. Dans ce cas, l’APSN, associée à la présence d’APL, permet de forme d’emblée sévère nécessitant le recours à la dialyse. Toutefois,
ge
classer les patients dans l’entité nosologique SAPL. En effet, ces patients comme au cours de toute néphropathie vasculaire aiguë l’insuffisance
rénale peut parfois régresser lentement. Ainsi, la fonction rénale de cer-
ar
ont probablement le même risque de thromboses « systémiques » au

long cours que les patients avec un SAPL défini par des événements cli- tains patients s’est améliorée partiellement après plusieurs mois, amélio-
ch
niques non rénaux [28]. ration partielle autorisant l’interruption du recours à la dialyse. Le
le
Il n’y a pas de lien évolutif entre lupus et SAPL, et particulièrement la traitement anticoagulant doit être prolongé à vie pour assurer une pro-
phylaxie secondaire, y compris extrarénale.
Te
glomérulonéphrite lupique peut évoluer indépendamment de l’APSN, et

il n’y a pas de corrélation entre la présence de l’APSN et la sévérité de la Traitement de l’APSN artérielle distale aiguë d’un CAPS Dans
glomérulonéphrite lupique associée. Ainsi, au cours du lupus systémique cette situation où les patients sont le plus souvent pris en charge en réa-
avec SAPL, l’APSN peut se manifester à tout moment, voire lorsque le nimation, l’association thérapeutique est triple : anticoagulation + sté-
lupus est considéré comme « éteint ». À l’inverse, l’APSN peut précéder roïdes + échanges plasmatiques (contre plasma frais congelé par analogie
le lupus de plusieurs années. Comme au cours du SAPL isolé, au cours aux autres situations de MAT) ou immunoglobulines intraveineuses. En
du lupus, la forme chronique de l’APSN artérielle distale est plus fré- cas de lupus associé, il est fortement suggéré de compléter le traitement
quente que la forme aiguë. Néanmoins, cette dernière peut être sévère, par du cyclophosphamide intraveineux, surtout en cas de gloméruloné-
particulièrement lorsqu’elle s’intègre à un CAPS. L’expression clinique phrite lupique associée. La place du rituximab voire celle de l’éculizumab
de l’APSN est variable au cours du lupus : une néphropathie vasculaire doivent encore être clairement définies [9].
Traitement de l’APSN artérielle distale chronique On doit mettre Le diagnostic différentiel comprend essentiellement une colique
en œuvre les mesures de néphroprotection usuelles et des mesures de néphrétique, une pyélonéphrite aiguë, une thrombose de l’artère rénale
protection vasculaire rénales et extrarénales. ou une thrombose de la veine rénale d’autre cause que le SAPL.
Compte tenu du rôle prépondérant prêté à l’angiotensine II dans la phy- La biologie est peu informative et non spécifique, avec une insuffi-
siopathologie de l’HTA et des lésions vasculaires, l’introduction d’un blo- sance rénale aiguë si la thrombose est bilatérale ou en cas de maladie
queur du système rénine-angiotensine est conseillée pour obtenir une rénale chronique préexistante, avec parfois une faible élévation des LDH,
pression artérielle inférieure à 130/80 mmHg, même en l’absence de pro- parfois la majoration d’une protéinurie préexistante et une hématurie à
téinurie, voire en l’absence d’HTA. Il ne s’agit que d’un avis de spécialiste l’ECBU.
puisque l’efficacité de cette stratégie n’est pas démontrée pour l’APSN, C’est l’iconographie radiologique qui confirme le diagnostic. L’échogra-
mais on peut procéder par analogie avec le traitement de l’atteinte rénale de phie-Doppler rénal est l’examen de première intention et met en évidence
la sclérodermie et la prévention de la crise aiguë sclérodermique, où elle a la thrombose veineuse. Cependant, il existe des faux négatifs, ce qui impose
démontré son efficacité même sans l’appui d’essais contrôlés. parfois la réalisation d’une angio-IRM ou d’un angioscanner rénal avec des
Dans les lésions d’hyperplasie intimale fibreuse observées après acquisitions au temps veineux. Dès le diagnostic de thrombose veineuse
transplantation rénale chez des receveurs ayant des APL, l’implication de confirmé, il faut rechercher une extension cave, une atteinte des glandes
la voie mTOR dans les cellules endothéliales en association avec l’hyper- surrénales (nécrose hémorragique) et une embolie pulmonaire.
plasie des cellules musculaires lisses intimales pose la question de l’intérêt Après le diagnostic de thrombose de la veine rénale, l’enquête étiolo-
de son inhibition ; et ce d’autant plus que la prescription de l’inhibiteur gique mène au diagnostic de SAPL, s’il n’était pas préalablement connu.
m
de mTOR sirolimus est associée à l’absence de ces modifications endo-
co
théliales et musculaires lisses, à l’absence ou à la réduction des lésions Traitement
l.
d’APSN artérielle chronique distale, ainsi qu’à un effet néphroprotecteur Dès son diagnostic, l’APSN veineuse impose une anticoagulation effi-
ai
après la transplantation rénale de patients ayant des APL. Néanmoins, cace pour limiter l’extension de la thrombose. La revascularisation et la
gm
cet effet vasculoprotecteur des inhibiteurs de mTOR devrait être appuyé récupération fonctionnelle sont habituelles, parfois après plusieurs
par un essai interventionnel pour proposer la généralisation de leur usage
r@
semaines. Dans les rares cas d’insuffisance rénale aiguë, on peut discuter
chez tous les patients atteints d’APSN artérielle chronique (voire à tous la réalisation d’une thromboaspiration par radiologie interventionnelle,
te
les patients atteints d’APS). sachant que cette procédure dans le contexte de SAPL expose au risque
ns
L’intérêt néphroprotecteur d’un traitement anticoagulant pour d’extension de la thrombose, d’une autre localisation de la thrombose,
l’APSN artérielle distale chronique n’est pas démontré par un essai li
d’une embolie pulmonaire, voire de déclenchement d’une CAPS. Cette
contrôlé mesurant la progression de la maladie rénale chronique avec
ly
attitude n’est pas évaluée clairement et ne doit pas être réalisée systéma-
ou sans anticoagulant. Toutefois, lorsque l’APSN artérielle distale tiquement. La prophylaxie secondaire des manifestations du SAPL est un
ar
chronique est la seule localisation du SAPL, un traitement anticoagu- traitement anticoagulant à vie.
ch
lant au long cours pourrait avoir un intérêt autre que la néphroprotec-

tion, la prévention des autres localisations du SAPL. En effet, au
Maladie rénale chronique
r
diagnostic, l’APSN est associée à plus d’antécédents de thromboses

pa
artérielles extrarénales du SAPL et, dans l’étude rétrospective de Tekto-

nidou et al., les patients lupiques ayant une APSN ont développé ulté-
stade V secondaire à l’APSN
5
rieurement plus de thromboses extrarénales que ceux sans APSN ou dans un contexte de SAPL
4.
(35 % versus 9 %) [13, 28].

.2
La maîtrise des facteurs de risque vasculaires classiques est essentielle : À la différence du lupus systémique, qui s’éteint le plus souvent progres-
52
arrêt du tabac, traitement d’une dyslipidémie (en considérant qu’un sivement chez les patients en hémodialyse ou dialyse péritonéale et qui réci-
dive rarement après transplantation, le SAPL reste une menace
3.
SAPL est une situation à haut risque), contrôle d’un éventuel diabète,
contraception sans risque cardiovasculaire, etc. permanente pour les patients dialysés et transplantés. Au même risque de
19
Enfin, il est utile de rappeler que le SAPL et le lupus systémique étant thromboses que les patients non dialysés ayant un SAPL, s’ajoute un risque
sans lien évolutif, le traitement de l’un ne permet pas la maîtrise de l’autre, de thrombose des abords vasculaires pour l’hémodialyse, dont la répétition
is
et particulièrement que le traitement du lupus par stéroïdes et immuno- peut mettre en jeu l’accès au traitement et donc le pronostic vital [4, 24].
pu
suppresseurs ne prévient pas les manifestations du SAPL, dont l’APSN. En transplantation rénale, il existe un risque de thromboses, particuliè-
rement de l’artère ou de la veine du greffon, et un risque d’APSN artérielle
de
distale sur le greffon. En cas de SAPL, la poursuite du traitement anticoa-

APSN veineuse
nt
gulant pendant la transplantation est nécessaire pour prévenir les throm-

boses. Au cours de l’évaluation de la faisabilité de la transplantation, tout
me
L’APSN veineuse est plus rare que l’APSN artérielle et consiste en des antécédent de thrombose doit faire rechercher des APL pour ne pas
ge
thromboses de la veine rénale ou de veines immédiatement en amont [3]. méconnaître un SAPL et un tel risque au cours de la transplantation. Cer-
L’atteinte des veines plus petites et la forme chronique – l’APSN vei-
ar
taines équipes proposent une recherche systématique des APL puisqu’une

neuse distale et l’APSN veineuse chronique – n’ont jamais été décrites. élévation du risque de thrombose des greffons a été mesurée en présence
ch
d’APL sans forcément de SAPL [14, 25]. Cependant, pour les patients
le
Diagnostic avec APL sans SAPL, l’intérêt d’un traitement anticoagulant en période
Te
Les manifestations cliniques au cours du SAPL ne sont pas diffé- périopératoire de la transplantation n’est pas évalué au regard des risques
rentes de celles des autres contextes étiologiques de thrombose des hémorragiques d’une telle stratégie. L’étude rétrospective unicentrique
veines rénales : douleurs lombaires sourdes homolatérales à la throm- menée par Canaud et al. a confirmé et précisé les risques de la transplan-
bose, douleurs testiculaires gauches voire d’une varicocèle lorsque la tation rénale chez les patients ayant un SAPL défini avant la transplanta-
thrombose est à gauche, inconstamment une hématurie macrosco- tion, avec une mortalité après la transplantation de 33 %, les trois quarts
pique. Il n’y a pas d’HTA. Parfois, aucun de ces signes n’est identifié dans les trois premiers mois [6]. La cause des décès des patients était soit
et la thrombose veineuse rénale est mise en évidence au cours d’une un CAPS, soit une complication hémorragique. Dans cette étude, la mor-
maladie thrombo-embolique et/ou d’une thrombose cave inférieure talité était également plus élevée chez les patients avec APL sans SAPL,
et/ou d’une insuffisance surrénale aiguë par hémorragie bilatérale des avec 16 % contre 3 % dans un groupe contrôle sans APL ni SAPL. Cette
surrénales. étude a confirmé le risque de thrombose des patients avec APL sans SAPL
puisque certains ont présenté des événements thrombotiques en post- 10. Cheunsuchon B, Rungkaew P, Chawanasuntorapoj R, et al. Preva-
transplantation, dont une proportion importante concernait le greffon lence and clinicopathologic findings of antiphospholipid syndrome
(APSN artérielle proximale ou veineuse). Enfin, dans cette série, l’évalua- nephropathy in Thai systemic lupus erythematosus patients who
underwent renal biopsies. Nephrology (Carlton), 2007, 12(5) :
tion rétrospective des biopsies des greffons a montré une APSN artérielle
474-80.
distale (récidive ou apparition) chez près de 75 % des patients ayant un 11. Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al. A comparison of two inten-
SAPL ou des APL sans SAPL, alors que cela ne concernait pratiquement sities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients
aucun des contrôles sans SAPL ni APL. Une APSN artérielle distale était with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med, 2003,
associée à un plus mauvais pronostic fonctionnel de la greffe 12 mois 349(12) : 1133-8.
après la transplantation (40 ml/min/1,73 m2 versus 54 ml/min/1,73 m2 12. D’Agati V, Kunis C, Williams G, Appel GB. Anti-cardiolipin anti-
pour les contrôles). Il apparaît donc que la transplantation rénale d’un body and renal disease : a report three cases. J Am Soc Nephrol, 1990,
patient atteint d’un SAPL doit être sérieusement pesée compte tenu du 1(5) : 777-84.
risque vital et du risque de mauvais pronostic fonctionnel voire d’échec 13. Daugas E, Nochy D, Huong du LT, et al. Antiphospholipid syndrome
nephropathy in systemic lupus erythematosus. J Am Soc Nephrol,
primaire. Néanmoins, une sélection attentive des patients, l’amélioration 2002, 13(1) : 42-52.
de la procédure de transplantation, le développement de stratégies théra- 14. Ducloux D, Pellet E, Fournier V, et al. Prevalence and clinical signifi-
peutiques adaptées, une surveillance accrue et ciblée pour un dépistage cance of antiphospholipid antibodies in renal transplant recipients.
précoce des complications du SAPL devront permettre l’amélioration du Transplantation, 1999, 67(1) : 90-3.
pronostic. C’est d’ailleurs cette même équipe qui a pu montrer par une 15. Kant KS, Pollak VE, Weiss MA, et al. Glomerular thrombosis in syste-
m
seconde évaluation rétrospective que l’utilisation du sirolimus exerce pro- mic lupus erythematosus : prevalence and significance. Medicine (Bal-
co
bablement un rôle protecteur vis-à-vis de l’APSN au cours de la transplan- timore), 1981, 60(2) : 71-86.
l.
tation rénale [7]. 16. Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, et al. The management of
ai
thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engl J
Med, 1995, 332(15) : 993-7.
gm
Conclusion 17. Kincaid-Smith P, Fairley KF, Kloss M. Lupus anticoagulant associated
r@
with renal thrombotic microangiopathy and pregnancy-related renal
failure. Q J Med, 1988, 68(258) : 795-815.
te
L’APSN est une néphropathie vasculaire pouvant toucher tout l’arbre 18. Kleinknecht D, Bobrie G, Meyer O, et al. Recurrent thrombosis and
ns
vasculaire rénal, des artères aux veines. Elle peut être aiguë (thromboses renal vascular disease in patients with a lupus anticoagulant. Nephrol
des artères et veines rénales, MAT) et/ou chronique (sténose de l’artère Dial Transplant, 1989, 4(10) : 854-8.
li
rénale, néphropathie vasculaire chronique distale). Le pronostic rénal est 19. Leaker B, McGregor A, Griffiths M, et al. Insidious loss of renal func-
ly
variable et dépend de la rapidité du diagnostic, du contrôle du SAPL et tion in patients with anticardiolipin antibodies and absence of overt
ar
des facteurs de risque vasculaire. La récidive de l’APSN sur le greffon nephritis. Br J Rheumatol, 1991, 30(6) : 422-5.
après transplantation rénale est fréquente, immédiatement ou à distance, 20. Lim W, Crowther MA, Eikelboom JW. Management of antiphospho-
ch
lipid antibody syndrome : a systematic review. Jama, 2006, 295(9) :

dans ses formes aiguës et/ou chroniques. Elle en altère le pronostic et
1050-7.
r
nécessite une prise en charge spécifique. De plus, l’APSN confère un 21. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus sta-
pa
risque thrombotique similaire aux autres atteintes du SAPL et appartient tement on an update of the classification criteria for definite antiphos-
donc aux manifestations du SAPL qui justifient une anticoagulation au pholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost, 2006, 4(2) : 295-306.
5
long cours pour la prévention secondaire des accidents thrombotiques.

4.
22. Nochy D, Daugas E, Droz D, et al. The intrarenal vascular lesions

associated with primary antiphospholipid syndrome. J Am Soc
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Te
le
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19
3.
52
.2
4.
5
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Coordonné par Éric Thervet
Néphropathie diabétique
Partie 4
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m
PHYSIOPATHOLOGIE 37
ET ÉPIDÉMIOLOGIE
DE LA NÉPHROPATHIE
DIABÉTIQUE
Benoit Francko, Fitsum Guebre-Egziabher
m
co
l.
Introduction le Moyen-Orient, jusqu’à 11,4 % en Amérique du Nord ; une grande
ai
partie des patients restant non ou mal diagnostiqués (de 27 à 63 %
gm
La néphropathie diabétique (ND) est une des premières causes selon les régions du globe [16]). Cette augmentation semble principa-
lement liée au vieillissement de la population, au mode de vie séden-
r@
d’insuffisance rénale terminale dans le monde et est associée à une
taire, à l’obésité et à l’amélioration de l’espérance de vie des
te
mortalité cardiovasculaire élevée [1]. Elle est la conséquence de l’effet
combiné de facteurs environnementaux et génétiques. La diminution diabétiques. La prévalence du diabète de type 1 en France est évaluée à
ns
de l’incidence de la ND avec le contrôle glycémique montre le rôle 5,6 % de la population diabétique, soit environ 160 000 patients [4],
important des altérations métaboliques. Le contrôle tensionnel, li
la répartition entre type 1 et type 2 restant relativement stable, bien
que l’incidence globale augmente.
ly
notamment par des bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldosté-
rone, a montré son bénéfice en ralentissant la progression de la maladie
ar
rénale. Les données actuelles montrent que la ND n’est pas seulement Définition de la néphropathie
ch
une complication microvasculaire du diabète, mais d’autres types cel-

lulaires comme les cellules épithéliales, les podocytes sont atteints pré- diabétique
r
pa
cocement et contribuent à la genèse de la maladie rénale. Une

Bien qu’il ne soit pas recommandé de réaliser une biopsie systéma-
connaissance plus précise des mécanismes physiopathologiques de la
tique, la définition de la ND est histologique. Les lésions associent une
5
ND permettra de développer des stratégies thérapeutiques ciblées et de

augmentation de l’épaisseur de la membrane basale glomérulaire
4.
prévenir l’atteinte rénale.

(MBG), une glomérulosclérose toujours présente liée à une accumula-
.2
L’histoire naturelle de la ND a été initialement décrite chez le diabé- tion de matrices mésangiales sans hypercellularité, prenant dans un tiers
tique de type 1 [26] et il était démontré que la ND se développe après
52
des cas l’aspect pathognomonique de nodules mésangiaux de Kimmels-

plus de 10 ans d’évolution du diabète avec une corrélation forte entre
3.
tiel et Wilson. On retrouve une atteinte de l’ensemble de l’arbre artériel,

atteinte rénale et rétinienne chez le diabétique de type 1. Les signes pré- et notamment une artériolosclérose précoce manifestée par des dépôts
19
coces de cette néphropathie sont l’hyperfiltration glomérulaire, puis la hyalins sous-endothéliaux et une perte des capillaires péritubulaires.
microalbuminurie (30 à 300 mg/j) qui progresse vers la macroalbuminu- Enfin, des lésions tubulo-interstitielles avec une atrophie tubulaire plus
is
rie (> 300 mg/j) et un déclin de fonction rénale pouvant conduire vers au moins marquée et une fibrose interstitielle sont présentes et sont rela-
pu
l’insuffisance rénale terminale [26]. Récemment, ce dogme a été remis en tivement bien corrélées au degré d’insuffisance rénale [15]. Ces lésions
cause par la description histologique d’authentiques ND avec insuffi-
de
peuvent être associées à un épaississement des membranes basales tubu-

sance rénale en l’absence de macroprotéinurie [34]. laires, voire une surcharge glycogénique tubulaire (lésion d’Armanni-
nt
Ebstein). L’immunofixation est souvent négative, mais l’on peut obser-

Épidémiologie
me
ver des dépôts linéaires d’IgG le long des membranes basales tubulaires
et de la capsule de Bowman, et un marquage IgM/C3 des dépôts sous-
ge
La ND reste un enjeu majeur de santé publique ; elle représente 22 % endothéliaux artériolaires.

ar
des causes de néphropathie des patients en insuffisance rénale chronique Les données épidémiologiques dépendent de la définition donnée de
ch
(IRC) stade V, sa part augmentant sur la dernière décennie [3]. La surve- la ND car rarement histologique.
le
nue d’une atteinte rénale chez le diabétique est associée à une augmenta-
Épidémiologie de la maladie rénale
Te
tion du risque de morbimortalité cardiovasculaire, et ce dès le stade de

microalbuminurie. chez le diabétique de type 1
HYPERFILTRATION • On retrouve une prévalence élevée de patients
Épidémiologie du diabète présentant un DFG > 120 ml/min.1,73 m2, représentant entre 30 et
50 % des cohortes [25], et sa présence est associée à un risque accru de
La prévalence du diabète traité en France augmente régulièrement. déclin de la fonction rénale.
Elle est évaluée à 3,2 millions de personnes en 2013 [45] contre
2,9 millions en 2009 et 1,6 million en 2000 [36]. La prévalence esti- MICRO- ET MACROALBUMINURIE • Les études princeps avec un
mée (patients diagnostiqués et non diagnostiqués) varie entre les suivi prolongé de 40 ans retrouvent une prévalence de la maladie rénale
régions du globe : 7,9 % en Europe, 9,7 % pour l’Afrique du Nord et macroprotéinurique définie par une protéinurie > 0,5 g/j à 40 % [2].
250 NÉPHROPATHIE DIABÉTIQUE
Cependant, l’apparition de la protéinurie n’était pas constante au cours MALADIE RÉNALE NON PROTÉINURIQUE ET NÉPHROPATHIE
du temps : moins de 4 % des cas dans les dix premières années, 50 % NON DIABÉTIQUE • Comme pour les DT1, on retrouve une préva-
survenant après 10 à 20 ans d’évolution, et aucune au-delà de 35 ans. Le lence non négligeable d’IRC non protéinurique. Jusqu’à 30 % des
développement des dosages sensibles de la microalbuminurie a permis patients insuffisants rénaux chroniques avec un DT2 ne présentent pas
une stratégie de diagnostic et d’interventions thérapeutiques précoces. de micro- ou macroalbuminurie [6, 22]. Les études avec des données his-
Cependant, une régression spontanée de cette microalbuminurie a été tologiques semblent retrouver une part élevée (5 à 30 %) de néphropa-
rapportée chez 40 % des patients dans certaines publications, probable- thies d’une autre origine que diabétique [33, 54]. Cependant, il n’existe
ment en lien avec une amélioration du contrôle métabolique. Les études pas de données claires sur les causes d’IRC non protéinuriques chez le
épidémiologiques plus récentes rapportent une incidence de la microal- patient DT2 avec données histologiques.
buminurie persistante (> 30 mg/24 heures sur deux prélèvements) entre
25 et 38 % sur un suivi de 30 ans [11]. L’incidence de la macroprotéinu- Éléments prédictifs de la néphropathie diabétique
rie se situe autour de 15 % à 25 ans [17, 31], son apparition étant proba-
blement retardée par la prise en charge précoce et les traitements RÉTINOPATHIE • Chez les patients insuffisants rénaux porteurs d’un
néphroprotecteurs. DT1, la prévalence de la rétinopathie reste très élevée (> 90 %) ; cepen-
dant, chez les patients ayant une IRC avec DT2, elle est évaluée autour
INSUFFISANCE RÉNALE • Les données concernant l’insuffisance de 60 % [22, 55]. Toutefois, elle reste un marqueur clé du diagnostic,
rénale regroupent principalement l’insuffisance rénale chronique ter- retrouvé dans les modèles prédictifs diagnostiques de la ND [54].
m
minale (IRCT) et dépendent de la durée du suivi. Dans une cohorte,
co
l’incidence de l’IRC définie par un DFG < 60 ml/min/1,73 m2, chez INSUFFISANCE RÉNALE ISOLÉE • Si de véritables ND non protéi-
l.
des diabétiques de type 1 (DT1) après 16 ans de suivi, est de 31,7 % nuriques existent, cette dissociation doit faire discuter un diagnostic dif-
férentiel et la biopsie rénale, notamment chez le patient DT2.
ai
[41]. Les données initiales concernant la prévalence de l’IRCT sont
difficiles à analyser et probablement biaisées par la surmortalité pré-
gm
HÉMATURIE • L’hématurie signe d’inflammation glomérulaire n’est
coce, principalement d’origine cardiovasculaire. Sur d’autres cohortes, pas la règle dans la ND [54]. Il faut cependant rester prudent et s’assurer
r@
l’incidence cumulative de l’IRCT dans des cohortes de DT1 à 30 ans de son caractère persistant ainsi que de l’absence de bactériurie associée.
te
d’évolution est entre de 2,5 et 7,8 % [14, 28]. Les dernières données du Elle doit faire rechercher d’autres arguments pour une gloméruloné-
ns
DCCT/EDIC (association de deux cohortes de patients DT1 : The phrite, ou un carcinome urothélial, notamment chez un patient fumeur.
diabetes control and complications trial et The Pittsburgh epidemiology of li
diabetes complications) retrouvent quant à elles une prévalence à 30 ans
ly
plus faible de 1 % dans le bras traitement intensif et 2 % dans le bras Physiopathologie

ar
contrôle [13].
de la néphropathie diabétique
ch
INSUFFISANCE RÉNALE NON PROTÉINURIQUE • Bien que l’his-

toire naturelle du diabète de type 1 décrive une protéinurie précédant
Facteurs génétiques et modifications
r
pa
l’apparition d’une altération du DFG, des études épidémiologiques

montrent l’absence de protéinurie chez 23 % des patients DT1 insuffi- épigénétiques
5
sants rénaux [27]. Une partie peut être expliquée par l’existence d’une
4.
néphropathie d’une autre origine (jusqu’à 7 % des cas [2]). Cependant, Le risque de ND est fortement déterminé par des facteurs génétiques.
.2
des lésions de ND histologiques ont été observées chez des patients avec Premièrement, il existe une agrégation familiale de patients avec atteinte
52
une altération du DFG sans albuminurie [9, 23]. Ces données mettent rénale [8, 35], et deuxièmement, même en situation de mauvais contrôle
en avant les atteintes extraglomérulaires du diabète comme le suggèrent glycémique, seuls 40 à 50 % des diabétiques de type 1 ou 2 développe-
3.
les études in vitro et in vivo témoignant d’atteintes tubulaires et intersti- ront finalement une néphropathie, suggérant un rôle important de la
19
tielles liées au diabète et notamment aux produits avancés de glycation susceptibilité individuelle.
(AGE). De nombreuses études se sont intéressées à plusieurs gènes candidats.
is
Ainsi, une méta-analyse récente [29] a retrouvé la confirmation de l’asso-

pu
Épidémiologie de la maladie rénale ciation de 24 variants de gènes avec la survenue de ND définie par la pré-
sence de macroprotéinurie ou de l’IRCT. Les principaux gènes
de
chez le diabétique de type 2 concernés sont impliqués dans le système rénine-angiotensine (ECA), le
nt
HYPERFILTRATION • Le début du diabète de type 2 étant plus diffi- métabolisme lipidique (APOC1, APOE), la voie des polyols (AKR1B1),
l’inflammation et l’angiogenèse (CCR5, EPO, VEGFA), le stress oxy-
me
cile à déterminer, un nombre important de patients sont découverts au

stade de complications, rendant les données épidémiologiques en popu- dant, le développement et la différenciation cellulaire, ainsi que l’apop-
ge
lation indemne de maladie rénale complexes. Des données anciennes tose. Les études de criblage à haut débit de gènes (genome wide association
ar
situent la prévalence de l’hyperfiltration autour de 40 % [44]. studies [GWAS]) ont montré une association robuste entre certains
variants de gènes avec le risque de ND sur une large population [40]
ch
MALADI E RÉ N A L E C H RONI QU E (MR C ) • L’étude ENTRED regroupant les trois plus grandes cohortes de DT1 (Genetics of Kidneys in
le
2001-2007 (recueil transversal de données de patients diabétiques de Diabetes UK Collection [UK-ROI], Finnish Diabetic Nephropathy Study
Te
type 2 (DT2) traités sélectionnés aléatoirement à partir des données [FinnDiane], et Genetics of Kidneys in Diabetes US Study [GoKinD US]).
de l’Assurance maladie française) [4] a permis d’évaluer la prévalence Les modifications rapportées sont des SNP (single nucleotide polymor-
de la MRC, au sein d’une population de patients DT2 en France, à phism) qui, pour la plupart, se trouvent dans des régions non codantes,
29 % dont : 3 % pour le stade I, 6 % pour le stade II, 18 % pour le et leur rôle dans les cellules cibles et dans le développement de la patho-
stade III, 1 % pour le stade IV et 0,3 % pour le stade V. Bien que logie n’est pas identifié. De plus, la progression au long cours des com-
cela reste probablement sous-évalué par de nombreuses données plications du diabète malgré un contrôle glycémique optimal suggère la
manquantes, (le statut rénal n’étant pas connu et donc considéré sans présence d’une « mémoire métabolique » de l’exposition préalable à
maladie rénale par les auteurs pour 38 % de la population), ces résul- l’hyperglycémie [56]. Ces données renforcent l’hypothèse que d’autres
tats sont proches de ce qui a été retrouvé dans d’autres populations facteurs pouvant modifier l’expression des gènes comme l’épigénétique
européennes [24, 50]. (modification de l’expression de gènes en l’absence de modification de
PHYSIOPATHOLOGIE ET ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA NÉPHROPATHIE DIABÉTIQUE 251
séquence d’ADN) pourraient avoir un rôle dans la survenue de ND. Les Transport cellulaire du glucose
modifications post-transcriptionnelles de l’histone, la méthylation de L’entrée cellulaire du glucose se fait selon trois mécanismes : un
l’ADN et les régulations de la chromatine par des ARN non codants transport facilitatif dépendant de l’insuline, un transport facilitatif
(micro-ARN) font partie des modifications épigénétiques les plus insuline-indépendant, et un transport actif. GLUT 4, qui se trouve
décrites [19]. Ainsi, le groupement acétyl provenant des acides gras et du essentiellement au niveau du muscle strié et le tissu adipeux, est
métabolisme du glucose est un facteur pour les HAT (histone acétyl dépendant de l’insuline. Le second transport se fait par GLUT 1, 2 et
transférase), le NADPH pour les désacétylases comme les sirtuines, et les 3. GLUT 2 est retrouvé notamment dans les cellules tubulaires et
intermédiaires du cycle de Krebs sont impliqués dans la méthylation de semble être le transporteur dominant au sein des cellules rénales, où
l’histone (Figure 37-1). il assure la sortie du glucose de la cellule vers le secteur plasmatique.
Enfin, le transport actif est assuré par les SGLT (sodium-glucose linked
Facteurs métaboliques transporter). SGLT1 est commun aux cellules rénales et
entérocytaires ; SGLT2 est spécifique du tubule proximal et est res-
Un rôle des perturbations métaboliques autre que l’hyperglycémie est ponsable de 90 % de la réabsorption du glucose filtré. L’hypothèse
également suspecté dans la survenue de la ND. En effet, les études récentes actuelle est que les cellules cibles sont incapables de diminuer le trans-
montrent que, même si l’hyperglycémie a un rôle dans la survenue de la port du glucose en situation d’hyperglycémie, créant ainsi un excès de
ND, son rôle dans la progression de celle-ci n’est pas clairement défini. De glucose intracellulaire [7]. Une fois à l’intérieur des cellules, le glucose
plus, les perturbations métaboliques comme l’insulinorésistance sont pré- est métabolisé soit au niveau de la mitochondrie via la phosphoryla-
m
co
sentes plusieurs années avant le diagnostic de diabète et peuvent contribuer tion oxydative, permettant ainsi de générer de l’énergie, soit au
l.
au développement des lésions au niveau du parenchyme rénal. Ces pertur- niveau cytoplasmique par la glycolyse qui énergétiquement est moins
bations métaboliques peuvent se situer à plusieurs niveaux. efficace.
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gm
r@
te
Diabète/susceptibilité génétique/environnement
ns
Insulinorésistance
li
Glucose VEGF-A
ly
Modification adipokines
AGNE
ar
Voie des polyols

ch
Glucose Sorbitol Fructose Effet osmoLque

AGE
r
pa
G6-P Stress oxydant

Activation PKC
Voie des hexosamines Fibrose
5
PKC DAG InflammaLon TGF-β

4.
F6-P Glucosamine 6P ROS

.2
Néphrine
AGE
Méthylglyoxal G3-P
52
UDP Glc NAC Fibrose

Glomérulomégalie
3.
ROS
NADH Expansion MEC
19
Cycle Krebs Pyruvate

is
Sirtuines Noyau
pu
Micro-ARN Méthylation, acétylation

Inflammation
de
histone TGF-β
OGT PAI-1 fibrose
ADN
nt
me
Figure 37-1 Les facteurs métaboliques responsables de la genèse de la néphropathie diabétique. Au cours du diabète, l’augmentation de glucose intracel-
ge
lulaire disponible va dévier le métabolisme du glucose vers la voie des polyols et des hexosamines. Au niveau de la voie des polyols, le glucose intracellulaire
en excès est métabolisé en sorbitol et par la suite en fructose, dont les intermédiaires comme le 3-désoxyglucosone sont des précurseurs des produits avancés
ar
de la glycation (AGE) et responsable de la génération du stress oxydant. Au niveau de la voie des hexosamines, le glucose intracellulaire va être transformé
ch
en fructose-6-phosphate qui va former la glycosamine-6-phosphate qui est catabolisé en UDP-N-acétylglycosamine, substrat nécessaire à la O-glycosylation
le
post-transcriptionnelle de nombreux facteurs, avec activation de la transcription du TGF-β1, et de PAI-1. Les AGE sont issus de la glycation non enzymatique
et de l’oxydation des protéines qui est la conséquence d’une exposition chronique à de fortes concentrations de glucose, ou de l’activation de la voie des
Te
polyols. Ils entraînent une activation du stress oxydant, de la PKC, de la fibrose ou encore de l’inflammation. L’accumulation intracellulaire de glucose aug-
mente également la formation de novo de diacylglycérol (DAG) à partir du G3-P. L’augmentation du DAG active plusieurs isoformes de la PKC qui est un
intermédiaire dans la signalisation dans la néphropathie diabétique. L’excès de production de ROS et d’anions superoxydes en relation avec la dysfonction
mitochondriale pourrait être à l’origine de la genèse de lésions rénales au cours de la néphropathie diabétique. Les modifications épigénétiques telles que
les modifications de l’histone par les sirtuines, les histones acétyltransférase et la méthylation et les ARN non codants (micro-ARN) sont responsables de la
mémoire métabolique. Par ailleurs, l’insulinorésistance et les altérations métaboliques associées (notamment les adipokines telles que l’augmentation de la
leptine et la diminution des concentrations d’adiponectine plasmatique) jouent un rôle dans la genèse des lésions rénales. AGE : advanced glycation end
product ; AGNE : acides gras non estérifiés ; F6-P : fructose 6-phosphate ; G3-P : glycéraldéhyde 3-phosphate ; G6-P : glucose 6-phosphate ; MEC : matrice
extracellulaire ; OGT : O-GlcNAc transférase ; PAI-1 : plasminogen activator inhibitor-1 ; PKC : protéine kinase C ; ROS : reactive oxygen species ; TGF-β :
tumor growth factor-β ; UDP Glc Nac : UDP-N-acétylglycosamine ; VEGF-A : vascular endothelial growth factor-A.
L’augmentation de glucose disponible intracellulaire va dévier le l’expression de protéines mitochondriales sur les biopsies rénales, suggé-
métabolisme du glucose vers la voie des polyols et des hexosamines (voir rant une perte de l’activité mitochondriale rénale au cours de la ND [42].
Figure 37-1). Ainsi, la voie des polyols est responsable de la génération L’excès de production de ROS (reactive oxygen species) et d’anions
de produits avancés de la glycation (advanced glycation end-product superoxydes en relation avec la dysfonction mitochondriale pourrait être
[AGE]) et du stress oxydant. La voie des hexosamines aboutit à la for- à l’origine de la genèse de lésions rénales au cours de la ND. La produc-
mation de l’UDP-N-acétylglycosamine (UDP-glcNAc), substrat néces- tion de ROS au sein du rein est en majeure partie due à la NADPH oxy-
saire à la O-glycosylation post-transcriptionnelle de nombreux facteurs, dase (Nox) et à la mitochondrie. L’excès de ROS dans les modèles
et ainsi de l’activation de la transcription du TGF-β1 (transforming cellulaires rénaux conduit à l’activation de différentes voies de signalisa-
growth factor-β1), et de PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) [21]. tion dont le TGF-β, MAPK, NFκ-β. Les thérapeutiques anti-oxydantes
comme la bardoxolone – un activateur de Nrf2 ou nuclear 1 factor (ery-
Rôle des produits avancés de la glycation throid-derived 2)-related factor 2 – ont montré leur efficacité en limitant
Les AGE sont issus de la glycation non enzymatique et de l’oxydation le développement de ND dans différents modèles animaux, mais mal-
des protéines. Cette glycation peut soit être le résultat de l’exposition heureusement n’ont pas montré leur preuve chez l’homme [12]. En effet,
chronique à de fortes concentrations de glucose, soit être secondaire à l’étude BEACON chez des diabétiques de type 2 présentant une MRC
l’activation de la voie des polyols. Les niveaux circulants et tissulaires stade 4 a été interrompue prématurément du fait d’un nombre plus
d’AGE sont retrouvés élevés au cours du diabète [46]. Les AGE agissent important d’événements cardiovasculaires dans le groupe traité.
soit directement en s’accumulant dans les tissus et en perturbant le turn-
m
co
over de la matrice extracellulaire, soit indirectement via les récepteurs aux
AGE, principalement RAGE (receptor of AGE). L’activation de RAGE
Activation du système rénine-
l.
entraîne une activation du stress oxydant, de la PKC (protéine kinase C), angiotensine-aldostérone (SRAA)
ai
de la fibrose ou encore de l’inflammation et joue un rôle dans la glomé-
gm
rulosclérose [52]. Les données expérimentales montrent que le blocage La dérégulation du SRAA joue un rôle important dans la pathogenèse
de la ND [37]. Les médicaments qui bloquent le système rénine-
r@
de RAGE par la forme soluble de RAGE, des anticorps monoclonaux ou
l’invalidation du gène protège de la survenue de ND. Chez l’homme, angiotensine sont ainsi le traitement de première intention dans le dia-
te
une étude clinique de phase III avait montré que le blocage de la forma- bète permettant de ralentir la progression de la ND. En effet, toutes les
ns
tion d’AGE par l’aminoguanidine permettait de ralentir la progression composantes de cette voie sont exprimées au niveau rénal, et la produc-
de la ND (débit de filtration glomérulaire et protéinurie) [5], mais cela li
tion de ROS induite par l’hyperglycémie stimule l’expression locale de
n’a pas été confirmé par d’autres, et le développement de la molécule a rénine et d’angiotensinogène dans les cellules mésangiales et tubulaires.
ly
été arrêté du fait d’effets indésirables. Cette stimulation entraîne une augmentation de la production locale
ar
d’angiotensine II qui induit à son tour des cytokines et facteurs de crois-

ch
Rôle des produits toxiques lipidiques sance. Même si l’aldostérone, la rénine et autres intermédiaires dérivés de
l’angiotensine I sont impliqués dans la physiopathologie de la ND, un
et de l’insulinorésistance
r
rôle important des effets de l’angiotensine II au niveau tissulaire est

pa
L’accumulation intracellulaire de glucose augmente également la for- admis. Au niveau du rein comme au niveau du cœur et du cerveau, il
mation de novo de diacylglycérol (DAG) à partir de l’intermédiaire gly- existe en effet une production locale d’angiotensine II qui est indépen-
5
colytique dihydroxyacétone phosphate. L’augmentation du DAG active

4.
dante de l’ECA et implique des chymases et endopeptidases.

plusieurs isoformes de la PKC. L’inhibition de la PKC-β, la principale L’angiotensine II agit en se fixant sur ses récepteurs AT1 et AT2. L’acti-
.2
isoforme activée dans le rein par l’hyperglycémie, améliore la ND chez le vation des récepteurs AT1 est responsable de la vasoconstriction, la sécré-
52
DT2 [20, 49]. Par ailleurs, l’activation de la PKC pourrait à son tour sti- tion d’aldostérone, la modulation vasculaire, l’inflammation, l’athérogenèse
muler encore les protéines kinases activées par des mitogènes (MAPK).
3.
et du stress oxydant alors que les récepteurs AT2 sont associés à une vasodi-
Les MAPK Erk 1,2 et p38 ont été impliquées comme intermédiaires de
19
latation, une inhibition de croissance et un effet anti-athérogénique. L’acti-

signalisation dans la ND [47]. La caractérisation d’une authentique vation constante et inappropriée du SRAA favorise la progression de la ND
néphropathie chez les sujets obèses indépendamment du contrôle ten-
is
en induisant une augmentation des pressions dans les capillaires rénales,

sionnel et sa corrélation avec la présence de syndrome métabolique per- favorisant ainsi le développement de protéinurie, l’induction de stress oxy-
pu
mettent de penser que le rôle de l’insulinorésistance et des altérations dant par la voie de NADPH oxydase et une dysfonction endothéliale. Elle
de
métaboliques associées (notamment les adipokines telles que la leptine et est également responsable d’une prolifération de cellules mésangiales
l’adiponectine) est important dans la genèse des lésions rénales. In vitro, médiée par les voies MAPK et/ou PKC et l’activation des voies pro-inflam-
nt
l’exposition des cellules tubulaires et des podocytes à un milieu riche en matoires (notamment NFκ-β) et profibrotiques [38].
me
acides gras saturés entraîne une accumulation des dérivés toxiques lipi-
diques comme les DAG et les céramides, et un défaut de signalisation de
ge
l’insuline. Un rôle important de cette signalisation insulinique est sug- Inflammation

ar
géré par la constatation que l’invalidation du récepteur à l’insuline au

La ND est associée à une augmentation de l’expression de gènes impli-
ch
niveau podocytaire chez la souris entraîne le développement d’une albu-

minurie et des lésions histologiques similaires à la ND en l’absence qués dans l’inflammation. Sur des modèles in vitro, l’hyperglycémie ou les
le
d’hyperglycémie [51]. AGE conduisent à l’activation de nombreux médiateurs de l’inflamma-

Te
tion tels que NFκ-β, TNF-α (tumor necrosis factor-α), CCL5/RANTES

(chemokine CC motif ligand 5/regulated on activation normal T expressed
Dysfonction mitochondriale et stress and secreted), IL-6 (interleukine-6), CCL2/MCP-1 (monocyte chemoat-
oxydant tractant protein-1). Différentes thérapeutiques ont montré un intérêt dans
des modèles animaux dans la prévention de la ND (blocage de CCL-2,
Les techniques d’exploration récente, avec la métabolomique plasma- NFκ-β, anti-mTOR) [30]. Des données encourageantes ont également
tique et urinaire, montrent un rôle important de la dysfonction mito- été obtenues chez l’homme (anti-TNF-α). L’étude avec des anticorps
chondriale dans la ND. Il a ainsi été retrouvé chez des sujets présentant humanisés monoclonaux anti-TGF-β chez des diabétiques de types 1 et 2
une ND une modification de l’expression de métabolites au niveau uri- a été arrêtée de façon prématurée et n’a hélas pas montré d’efficacité supé-
naire en relation avec la fonction mitochondriale et une diminution de rieure par rapport au placebo quant à la préservation de la fonction rénale.
PHYSIOPATHOLOGIE ET ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA NÉPHROPATHIE DIABÉTIQUE 253
Modifications hémodynamiques 2. Andersen AR, Christiansen JS, Andersen JK, et al. Diabetic nephro-
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Des modifications de l’hémodynamique glomérulaire, telles que l’hyper- demiology and care of diabetes mellitus-related end-stage renal disease
filtration et l’hyperperfusion, sont décelées très tôt dans le processus patho- in France, 2007-2011. Diabetologia, 2014, 57 : 718-28.
logique et reflètent une augmentation de la pression intraglomérulaire 4. Assogba GFA, Couchoud C, Roudier C, et al. Prevalence, screening
and treatment of chronic kidney disease in people with type 2 diabetes
[18]. Chez l’homme, la prévalence de l’hyperfiltration rénale chez les sujets
in France : the ENTRED surveys (2001 and 2007). Diabetes Metab,
diabétiques de type 1 est estimée à près de 40 à 60 %. Cette prévalence est 2012, 38 : 558-66.
très variable chez le diabétique de type 2, allant de 0 à 65 %, probablement 5. Bolton WK, Cattran DC, Williams ME, et al. Randomized trial of an
liée aux difficultés d’estimation de débit de filtration glomérulaire chez le inhibitor of formation of advanced glycation end products in diabetic
sujet obèse, au début du diabète incertain, à l’âge variable des patients et nephropathy. Am J Nephrol, 2004, 24 : 32-40.
aux différences de contrôle glycémique entre les études. Quand elle existe, 6. Boronat M, García-Cantón C, Quevedo V, et al. Non-albuminuric
cette hyperfiltration est associée à un risque accru de développement de renal disease among subjects with advanced stages of chronic
ND chez les diabétiques de types 1 et 2 [18, 25, 39]. Elle est le résultat de kidney failure related to type 2 diabetes mellitus. Ren Fail, 2014,
modifications des facteurs neurohormonaux et vasculaires (système rénine 36 : 166-70.
7. Brasacchio D, Okabe J, Tikellis C, et al. Hyperglycemia induces a
angiotensine aldostérone, NO) et des mécanismes de rétrocontrôle tubulo-
dynamic cooperativity of histone methylase and demethylase enzymes
m
glomérulaire (mécanismes tubulaires). Il semble ainsi que la réabsorption
co
associated with gene-activating epigenetic marks that coexist on the
accrue de glucose qui s’accompagne de celle du sodium au niveau du TCP lysine tail. Diabetes, 2009, 58 : 1229-36.
l.
par SGLT2 contribue à l’hyperfiltration au cours du diabète du fait de la 8. Canani LH, Gerchman F, Gross JL. Familial clustering of diabetic
ai
diminution du sodium au niveau de la macula densa, induisant ainsi une nephropathy in Brazilian type 2 diabetic patients. Diabetes, 1999, 48 :
réponse vasodilatatrice au niveau de l’artériole afférente. Différentes théra- 909-13.
gm
peutiques ont été utilisées pour réduire cette hyperfiltration glomérulaire, 9. Caramori ML, Fioretto P, Mauer M. Low glomerular filtration rate in
r@
dont les bloqueurs du SRAA, les inhibiteurs de NO synthase, les inhibi- normoalbuminuric type 1 diabetic patients : an indicator of more
advanced glomerular lesions. Diabetes, 2003, 52 : 1036-40.
te
teurs de PKC-β. Chez le diabétique de type 1, le blocage de SGLT2 réduit
10. Cherney DZI, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic
l’hyperfiltration glomérulaire en réduisant la réabsorption du sodium [10].
ns
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ly
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endothélium-podocytaire
ar
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logy of Diabetes Interventions and Complications cohort. Arch Intern
ch
Le développement d’une ND dont le premier signe est la microalbu- Med 2011, 171 : 412-20.
minurie est associé à une augmentation du risque cardiovasculaire, et 12. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, et al. Bardoxolone methyl in
r
l’albuminurie est considérée comme un reflet de la dysfonction endothé- type 2 diabetes and stage 4 chronic kidney disease. N Engl J Med,
pa
liale [43]. Les lésions endothéliales sont liées au stress oxydant, à l’hyper- 2013, 369 : 2492-503.
glycémie elle-même et à des facteurs associés comme l’hypertension 13. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes
5
4.
artérielle. Les lésions endothéliales glomérulaires et de son glycocalyx Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Research Group,
Nathan DM, Zinman B, Cleary PA, et al. Modern-day clinical course
.2
sont associées à une angiogenèse anormale sous l’effet du VEGF (vascular of type 1 diabetes mellitus after 30 years’ duration : the diabetes
endothelial growth factor), l’endothéline ou du NO.
52
control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions

La relation entre l’atteinte podocytaire et la ND est actuellement établie and complications and Pittsburgh epidemiology of diabetes complica-
3.
avec une corrélation entre le nombre de podocytes et la protéinurie chez le tions experience (1983-2005). Arch Intern Med, 2009, 169 : 1307-16.
19
diabétique de type 1 [53], et la densité podocytaire glomérulaire est un bon 14. Finne P, Reunanen A, Stenman S, et al. Incidence of end-stage renal
prédicteur de la survenue d’albuminurie et de progression de ND [32]. Par disease in patients with type 1 diabetes. JAMA J Am Med Assoc, 2005,
is
ailleurs, les études expérimentales montrent un rôle important de la signa- 294 : 1782-7.
lisation insulinique, de la voie de mTOR et AMPK (5’ AMP-activated 15. Gilbert RE, Cooper ME. The tubulointerstitium in progressive diabe-
pu
tic kidney disease : more than an aftermath of glomerular injury ?

protein kinase) dans la glomérulosclérose. Un cross-talk avec les cellules
de
Kidney Int, 1999, 56 : 1627-37.

endothéliales est mis en évidence par la découverte que la délétion de NO 16. Guariguata L. By the numbers : new estimates from the IDF Diabetes
synthase endothéliale induit une perte podocytaire et une albuminurie. Un
nt
Atlas Update for 2012. Diabetes Res Clin Pract, 2012, 98 : 524-5.
rôle important du système VEGF-A/VEGFR-2 est également suggéré au 17. Hovind P, Tarnow L, Rossing K, et al. Decreasing incidence of severe
me
cours de la ND [43]. L’hyperglycémie chronique stimule la synthèse et la diabetic microangiopathy in type 1 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26 :
ge
sécrétion de VEGF et les concentrations circulantes de VEGF-A sont 1258-64.

retrouvées élevées chez le diabétique de type 2 ou 1 présentant une néphro- 18. Jerums G, Premaratne E, Panagiotopoulos S, MacIsaac RJ. The clini-
ar
pathie. VEGF-A contribue à la genèse de la ND via la stimulation de TGF, cal significance of hyperfiltration in diabetes. Diabetologia, 2010, 53 :
ch
augmentant le stress oxydant, et inhibant la néphrine, conduisant ainsi à la 2093-104.

le
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prolifération mésangiale, l’accumulation de matrice extracellulaire (MEC),
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l’épaississement de la membrane basale glomérulaire, l’effacement des 20. Kelly DJ, Chanty A, Gow RM, et al. Protein kinase C beta inhibition
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me
ge
ar
ch
le
Te
PRÉVENTION ET TRAITEMENT 38
DE LA NÉPHROPATHIE
DIABÉTIQUE
Éric Thervet
Introduction fique sur la néphropathie diabétique a été observé à la fin de l’étude. On
m
co
peut retenir que, pour une période de suivi de 9 ans, les patients recevant
l.
La néphropathie diabétique est une maladie rénale chronique d’évolu- un traitement intensif présentaient un risque de développement de
microalbuminurie diminué de 35 à 45 % en comparaison avec le groupe
ai
tion progressive qui se caractérise par différents stades qui ont été décrits
dans le chapitre 37. Il convient seulement de rappeler ici qu’au cours de contrôle (Figure 38-1). Surtout, cet effet a persisté dans le long terme
gm
cette évolution, dans sa vision classique, il existe une augmentation pro- puisque les analyses à 4 ans et 18 ans après l’intervention ont démontré
r@
gressive de l’albuminurie (microscopique puis macroscopique). Il existe la supériorité du groupe « intensif » malgré des niveaux similaires
d’hémoglobine glyquée durant la période de suivi [46].
te
également une augmentation de la pression artérielle, puis une altération
qui devient irréversible de la fonction rénale. Pour le diabète de type 2, il existe également des études « pivots » qui
ns
La néphropathie diabétique est à présent une des causes principales de permettent de démontrer une diminution du risque de néphropathie
li
avec un meilleur contrôle glycémique. C’est le cas d’une étude avec des
maladie rénale chronique et d’insuffisance rénale chronique arrivée au
ly
stade terminal (IRCT) dans les pays développés [40]. L’incidence n’a modalités assez similaires de celle de DCCT qui a montré une diminu-
tion du développement d’une microalbuminurie d’environ 60 % chez
ar
cessé de croître ces dernières années. Cette affirmation doit cependant

être nuancée car les dernières études semblent montrer qu’il existe une des jeunes patients avec un diabète de type 2 pour des cibles d’HbA1c de
ch
tendance à un plateau dans cette évolution qui pourrait être en relation 7,1 % versus 9,4 % [41]. Surtout, l’étude U.K. Prospective Diabetes Study
avec la meilleure prise en charge de la néphropathie diabétique aussi bien (UKPDS) a évalué chez des patients récemment diagnostiqués avec un
r
diabète de type 2 différentes modalités thérapeutiques [22]. Les modali-

pa
en termes de prévention qu’en ce qui concerne le contrôle de son évolu-

tion lorsque celle-ci est apparue. tés de l’étude sont un peu complexes selon le type de traitement (sulfo-
Ce chapitre a pour but de revoir les stratégies thérapeutiques préven- nylurée, insuline, régime, etc.), mais l’influence des cibles pour les cibles
4.
tives ou curatives qui permettent une amélioration de la néphroprotec- d’HbA1c peut être analysée. Ces cibles étaient de 7 % dans le groupe
.2
tion des patients diabétiques. Nous envisagerons aussi rapidement les intensif et 7,9 % dans le groupe régime seul. Après 9 ans de suivi, les
patients du groupe intensif présentaient une réduction du risque relatif
52
effets de cardioprotection puisque les complications cardiaques sont les

premières causes de morbimortalité dans cette population. de développement d’une microalbuminurie de 24 % par rapport au
3.
groupe conventionnel. De façon intéressante, un suivi de l’étude a été

19
réalisé. La différence d’HbA1c n’était plus présente dès la fin de la pre-

Prévention de la néphropathie mière année. En revanche, il a été noté une diminution du risque à la fin
is
de la période de maladies microvasculaires (24 % de diminution du

diabétique
pu
risque), d’infarctus du myocarde (15 %) et de mortalité (13 %). Cela

suggère un effet bénéfique à long terme d’un bon contrôle glycémique
de
Les mesures générales de la prévention de la néphropathie diabétique initial, avec une sorte d’effet rémanent d’une intervention initiale [20].
incluent en particulier le bon contrôle glycémique et le bon contrôle L’étude ADVANCE (Action in diabetes and vascular disease, perindopril
nt
tensionnel. Par ailleurs, les traitements d’autres facteurs de risque car- and indapamide controlled evaluation) a montré chez 11 140 patients
me
diovasculaire tels que la dyslipidémie, l’approche diététique, une acti- avec un diabète de type 2 que les risques de complications rénales étaient
ge
vité physique régulière, ainsi que l’arrêt du tabac doivent également être diminués selon les cibles d’HbA1c (6,5 % versus 7,3 %) [3]. Après une
proposés.
ar
médiane de 5 ans, le risque de microalbuminurie était diminué de 9 %,

celui de macroalbuminurie de 30 % et celui d’IRCT de 65 %.
ch
Contrôle glycémique Ces résultats très prometteurs ne doivent pas cacher que ces résultats
le
ont amené à proposer des cibles plus strictes avec des résultats parfois
Te
Pour les patients diabétiques de type I, le strict contrôle glycémique décevants. Un trop bon contrôle pourrait même avoir des effets délé-
diminue le risque de survenue de microalbuminurie. Même si cette rela- tères. Par exemple, un des bras thérapeutiques de l’étude ACCORD a été
tion semble maintenant claire, des études ont marqué l’histoire de cette arrêté après qu’il eut été montré que le bras « strict » était associé à une
compréhension et de l’acceptation de cette donnée. Pour le diabète de augmentation du risque de décès de 22 % (p = 0,04) [3].
type 1, l’étude Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) a com- Il faut donc adapter les cibles de contrôle glycémique selon les comor-
paré les effets d’un contrôle glycémique intensif à ceux d’un traitement bidités, mais aussi la durée du diabète, en particulier chez les patients dia-
conventionnel pour le développement et la progression des complica- bétiques de type 2. Les cibles pourraient être plus strictes chez des
tions micro- et macrovasculaires à long terme [43]. Dans le groupe à patients jeunes, sans comorbidités avec un diagnostic récent de diabète.
contrôle strict, l’hémoglobine glyquée observée était égale à 7,3 %, alors Les recommandations actuelles de la Kidney Disease Outcomes Quality
que le groupe contrôle, cette valeur était égale à 9,1 %. Un effet béné- Initiative (KDOQI) et de l’American Diabetes Association (ADA) pro-
Incidence cumulée de microalbuminurie Incidence cumulée de microalbuminurie
25 12
p < 0,01 p < 0,01
10
20
Incidence cumulée (%)
Incidence cumulée (%)

8
15
Conventionnel Conventionnel
6
10
4
5 2 Intensif
Intensif
0 0
Année Année Année Année Année Année Année Année
1-2 3-4 5-6 7-8 1-2 3-4 5-6 7-8
m
co
Nombre de sujets EDIC Nombre de sujets EDIC
l.
à risque à risque
Conventionnel 586 545 509 480 Conventionnel 653 643 615 607
ai
Intensif 626 609 586 576 Intensif 666 661 660 658
gm
r@
Atteintes microvasculaires Atteintes microvasculaires
te
1,0 1,0
Proportion avec un événement

p = 0,17 p = 0,24
ns
0,8 li 0,8
ly
0,6 0,6
ar
ch
0,4 0,4 Inhibiteur de l’enzyme de conversion

Contrôle moins strict
r
0,2 0,2
pa
Contrôle strict Bêta-bloquant

0,0 0,0
5
0 4 8 12 16 20 0 4 8 12 16 20
4.
Nombre de sujets
.2
Nombre de sujets Années depuis la randomisation Années depuis la randomisation

à risque
52
à risque Inhibiteur de l’enzyme de

Contrôle moins strict 390 333 272 185 104 21 conversion 400 346 287 212 106 24
3.
Contrôle strict 758 666 562 409 216 45 Bêta-bloquant 358 320 275 197 110 21
19
is
Atteintes microvasculaires Atteintes microvasculaires

pu
1,0 1,0
p = 0,001
de
p = 0,30
0,8 0,8
nt
0,6 0,6
me
Traitement Traitement
0,4 0,4
ge
conventionnel conventionnel
ar
0,2 0,2
Traitement
ch
sulfonyluré-insuline Metformine
0,0 0,0
le
0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25
Te
Années depuis la randomisation Nombre de sujets Années depuis la randomisation

Nombre de sujets
à risque
à risque
1138 1018 844 508 172 13 Traitement conventionnel 411 377 316 186 72 2
Traitement conventionnel
2729 2465 2076 1368 488 53 Metformine 342 319 278 197 92 16
Traitement
sulfonyluré-insuline
Figure 38-1 Effet de l’équilibre glycémique pour le diabète de type 1 (panel a : incidence cumulée de microalbuminurie et d’albuminurie durant la période
de suivi de l’étude EDIC, d’après [3]) et de type 2 (panel b : incidence cumulée des atteintes de microvascularisation selon le niveau de pression, utilisation
d’IEC, niveau de glycémie avec utilisation de sulfonylurée ou de metformine, d’après [12]).
PRÉVENTION ET TRAITEMENT DE LA NÉPHROPATHIE DIABÉTIQUE 257
posent une cible d’hémoglobine glyquée pour les diabétiques de type 1 et minurie pour la néphroprotection. Une analyse post hoc de l’étude
de type 2 aux alentours de 7 % pour diminuer le risque de complication IRMA-2 a montré que des changements de l’albuminurie étaient un fac-
micro- et macrovasculaires, mais aussi pour éviter des épisodes possibles teur indépendant du rythme de déclin de la fonction rénale [19].
d’hypoglycémie [4]. Les recommandations de l’ADA précisent même Compte tenu de l’existence d’un effet spécifique du blocage du système
que, dans certains cas, une hémoglobine glyquée de 8 % est admissible rénine-angiotensine sur l’albuminurie et de l’association forte entre la
selon les comorbidités du patient. réduction d’albuminurie et la néphroprotection, l’hypothèse que le blo-
Des développements récents ont aussi proposé que des traitements cage du système rénine-angiotensine ait un effet plus important que les
plus récents du diabète, tels que ceux fondées sur l’incrétine, pourraient autres classes thérapeutiques sur la protéinurie et que cet effet soit béné-
avoir une efficacité spécifique sur les complications microvasculaires et fique semble logique.
en particulier néphrologiques. Il n’existe pas actuellement de démonstra- Cependant, en clinique, la supériorité de cette classe thérapeutique
tion clinique de cette efficacité en « prévention », c’est-à-dire avant reste discutée chez les patients diabétiques normotendus, non albuminu-
l’apparition d’une microalbuminurie [9]. Nous reverrons plus loin ces riques pour la prévention primaire de la néphropathie diabétique. Nous
éléments. ne reprendrons pas ici les études ayant testé cette hypothèse dans le cadre
d’un pré-diabète, même si elles ont un intérêt certain (Figure 38-2).
Un certain nombre d’études ont été réalisées pour démontrer l’efficacité
Traitement antihypertenseur du blocage du système rénine-angiotensine dans le développement d’une
L’hypertension artérielle est présente chez environ 40 % des patients microalbuminurie chez les patients diabétiques. Si les premiers essais
m
« preuves de concept » ont été réalisés à la fin des années 1990, des études
co
diabétiques de type 1 et 70 % des patients diabétiques de type 2 en
l’absence d’albuminurie [42]. Une pression artérielle élevée est associée à de plus large échelle les ont confirmés par la suite. Parmi celles-ci, on peut
l.
une augmentation du risque du développement d’une atteinte rénale et, citer l’étude BENEDICT qui a montré qu’un inhibiteur de l’enzyme de
ai
en cas d’atteinte rénale, elle est associée à une évolution plus rapide et conversion (IEC), le trandolapril, retarde l’apparition d’une microalbumi-
gm
plus grave [6]. Il faut cependant noter que les effets dans le long terme nurie indépendamment de la pression artérielle chez plus de 1 000 patients
avec un diabète de type 2 normalbuminurique durant un suivi de 3,6 ans
r@
sont moins clairs dans l’étude UKPDS [21]. Les recommandations des
sociétés savantes de néphrologie, de cardiologie et de diabétologie pro- [40]. Une autre étude, l’étude ROADMAP, a testé l’efficacité d’un antago-
te
posent pour cible des pressions artérielles inférieures à 130/80 mmHg nistes des récepteurs de l’angiotensine 2 ou sartan dans cette population
ns
chez les patients diabétiques [4]. La question qui se pose est celle du [18]. Dans ce cadre, l’olmesartan est efficace pour retarder l’apparition
choix de la classe thérapeutique à utiliser de préférence pour une préven- d’une microalbuminurie. Il faut noter qu’il a été décrit une augmentation
li
tion primaire ; mais de nombreux arguments plaident en faveur des de la mortalité cardiovasculaire dans le groupe olmesartan.
ly
agents bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone. La question de la place spécifique des bloqueurs du système rénine-
ar
Plusieurs mécanismes d’action des agents bloquant de système rénine- angiotensine dans cette indication reste discutée. Il faut remarquer que,
ch
angiotensine peuvent être proposés. Le plus classique est bien évidem- dans l’étude BENEDICT, l’utilisation du vérapamil de façon isolée
ment la diminution de la pression artérielle puisque, depuis plus de entraînait des résultats non différents de ceux observés avec un placebo,
r
30 ans, il a été montré qu’un contrôle agressif de la pression artérielle ce qui suggère un véritable effet « classe thérapeutique ».
pa
diminue le risque de déclin de la fonction rénale chez les patients diabé-

tiques de type 1 avec des résultats retrouvés régulièrement. D’autres
5
Autres interventions
4.
arguments plus spécifiques plaident pour un rôle individualisé du blo-

cage du système rénine-angiotensine dans la néphroprotection. Une
.2
étude portant sur le captopril puis l’étude IDNT ont montré que l’utili- Traitement des dyslipidémies
52
sation des bloqueurs du système rénine-angiotensine était meilleure Si l’intérêt d’une prise en charge d’une dyslipidémie ne fait pas de
3.
qu’un placebo ou qu’un inhibiteur calcique avec un effet indépendant de doute pour la prévention des complications cardiovasculaires, la
19
la pression artérielle [25, 26]. Il faut cependant remarquer que cet effet démonstration de son utilité dans un but purement néphrologique n’est
n’est pas retrouvé systématiquement. pas démontrée. Une seule étude portant sur le fénofibrate a montré une
is
Un autre effet spécifique des bloqueurs du système rénine-angioten- diminution du risque de l’apparition de microalbuminurie dans cette
sine pourrait porter sur la réduction de l’albuminurie. De nombreux population après un suivi de 3 ans [5]. La place des statines est encore
pu
arguments plaident en faveur de l’importance de la réduction de l’albu- plus discutée [34].

de
nt
me
BENEDICT (n = 1 204) ADVANCE (n = 11 140) RENAAL (n = 1 513)

ge
ROADMAP (n = 4 447) IDNT (n = 1 715)

RASS (n = 285) ORIENT (n = 577)
ar
ch
Diabète IRMA-2 (n = 590)

INNOVATION (n = 527)
le
Te
Néphropathie
Insuffisance
Normoalbuminurie Microalbuminurie démontrée Décès
rénale terminale
(macroalbuminurie)
DREAM (n = 5 269)
NAVIGATOR (n = 9 306)
Pré-diabète
Figure 38-2 Les différentes principales études aux différents moments de l’atteinte diabétique.
Intervention non pharmacologique patients diabétiques de type 1, un traitement par un IEC a été associé
Comme pour tous les patients diabétiques, il faut insister sur des à une réduction de 60 % de la progression vers la macroalbuminurie
modifications du mode de vie (régime, règles hygiéno-diététiques, perte et même une augmentation d’un facteur trois des patients présentant
de poids, exercices et arrêt du tabac) qui représente une place importante une microalbuminurie évoluant vers une normoalbuminurie [1]. Cet
de la prise en charge thérapeutique. Il faut simplement remarquer qu’à effet semble être indépendant de la pression artérielle. Enfin, il faut
l’exception notable du tabagisme [37], aucun élément n’a été directe- noter qu’il n’existe pas de données suffisamment probantes pour l’uti-
ment associé à une diminution du développement de la néphropathie lisation de sartan chez les patients diabétiques de type 1, même s’il
chez les patients diabétiques. semble logique de penser que le mécanisme d’action devrait être le
même.
En ce qui concerne le diabète de type 2, en revanche, le plus d’infor-
Néphropathie diabétique mations existe pour démontrer l’effet des sartans dans cette popula-
tion. Il est possible de citer dans cette indication spécifique trois
avec microalbuminurie études : l’étude IRMA-2, l’étude MARVAL et l’étude INNOVA-
TION. L’étude IRMA-2 a montré que l’utilisation d’irbesartan per-
ou néphropathie avérée mettait de réduire la progression vers la néphropathie avérée de 70 %
chez des patients diabétiques hypertendus de type II pendant une
Pour diminuer le risque de progression de la néphropathie et dimi- période de suivi de 2 ans [35]. Dans l’étude MARVAL, le valsartan a
m
co
nuer le risque d’événements cardiovasculaires, le principe de la prise en produit une plus grande réduction de l’excrétion urinaire d’albumine
charge optimale des patients présentant une microalbuminurie repose que l’amlodipine (44 % versus 8 %) avec le même niveau de baisse de
l.
en premier lieu sur la prise en charge stricte de l’hypertension artérielle, pression artérielle [44]. Dans l’étude INNOVATION, l’utilisation de
ai
en particulier en bloquant le système rénine-angiotensine. Ce principe telmisartan était associée à une transition plus rare vers une néphropa-
gm
est le même que celui pour éviter l’apparition de celle-ci. Cela doit thie démontrée après un an de suivi en comparaison avec un placebo,
s’associer à un bon contrôle glycémique, de la dyslipidémie et de même après ajustement pour le niveau de pression artérielle [28].
r@
d’albuminurie en même temps que des règles hygiéno-diététiques. Enfin, l’étude ADVANCE que nous avons déjà citée et qui prend en
te
Cette approche multifactorielle a été réalisée dans une étude portant compte plusieurs stades de la néphropathie diabétique de type 2 a
ns
sur les diabétiques de type 2 incluant la prise en charge de tous ces élé- montré dans cette sous-population spécifique que la combinaison de
ments. Cela a permis de montrer une diminution importante du risque li
périndopril et d’un diurétique (indapamide) en comparaison avec un
de maladie cardiovasculaire, de néphropathie, de rétinopathie et de placebo permettait de diminuer significativement la pression artérielle
ly
polyneuropathie autonome après un suivi de plus de 7 ans [16]. Il faut et le risque d’albuminurie après un suivi moyen de 4,3 ans [3]. Cepen-
ar
insister sur le fait que cette approche multifactorielle doit prendre en dant, aucun effet clair du traitement sur le déclin de la fonction rénale
ch
compte l’observance, qui est plus à risque dans le cadre d’une polymé- définie par le débit de filtration glomérulaire estimé n’a été observé.
dication. Enfin, une surveillance stricte de la pression artérielle, de la Un suivi de cette étude à plus long terme a été publié [47]. Celle-ci a
r
fonction rénale et du débit de protéinurie est bien sûr indispensable montré que le bon contrôle de la pression artérielle était associé à une
pa
pour suivre au mieux ces patients. baisse de la mortalité pour toute cause macrovasculaire. En revanche ce
n’était pas le cas pour les événements majeurs microvasculaires et en
5
4.
particulier néphrologiques (décès ou décès rénal). La cohorte pour le

Traitement antihypertenseur contrôle du glucose montrait une image quasi en miroir, avec une amé-
.2
lioration significative de l’incidence d’insuffisance rénale chronique au

52
Chez les patients diabétiques de type 1 et de type 2 avec une néphro-

stade terminal (Figure 38-3).
pathie diabétique, l’hypertension artérielle est quasi systématiquement
3.
retrouvée comme un facteur de risque de progression de néphropathie

19
diabétique et du risque d’événement cardiovasculaire. L’absence

d’hypertension est tellement inhabituelle qu’elle doit même faire recher-
is
cher l’existence d’un problème cardiaque sous-jacent. Comme cela a déjà

pu
été noté, les cibles actuelles recommandées pour la pression artérielle 100 Risque relatif 0,54 (IC 95 %, 0,34-0,85)
sont de maintenir celle-ci à des valeurs inférieures à 130/80 mmHg. Une p = 0,007
de
90
Patients avec événements (%)
2
baisse plus importante de la pression artérielle systolique, même si elle 80
nt
pourrait permettre une amélioration de la survie rénale, a été associée à 70

une augmentation du risque cardiaque et de la mortalité [36]. Elle n’est
me
60 1
donc pas recommandée. 50
ge
Chez les patients diabétiques avec une néphropathie diabétique éta- 40

ar
blie, le blocage du système rénine-angiotensine procure une protection

30 0
rénale indépendante de la réduction de la pression artérielle. Il est pos-
ch
20 0 2 4 6 8 10
sible que des facteurs hémodynamiques intraglomérulaires et des effets
le
rénaux non hémodynamiques de l’angiotensine II puissent expliquer 10

Te
cette protection par le biais d’action sur des facteurs profibrogènes, en 0

particulier le TGF-β (revue dans [38]). Cependant, aucune étude n’a pu 0 2 4 6 8 10
différencier un bénéfice direct du blocage du système rénine-angioten- Suivi (années)
Nombre de sujets
sine par un IEC ou un sartan à celui qui pourrait être secondaire à un à risque
blocage de l’aldostérone. Nous reverrons d’ailleurs plus loin le bénéfice Intensif 5571 5402 5186 4124 3764 2811
spécifique possible d’un blocage de l’aldostérone, puisque 40 % des Standard 5569 5400 5173 4041 3681 2683
patients environ présentent une augmentation de l’aldostérone après blo-
cage du SRA [8]. Figure 38-3 Incidence cumulée d’insuffisance rénale chronique au stade
Pour les diabétiques de type 1, les IEC réduisent le risque de pro- terminal. Risque relatif contrôle intensif versus normal de l’équilibre
gression vers une néphropathie avérée. Dans une méta-analyse de glycémique.
Contrôle glycémique compte tenu du rythme d’évolution de la néphropathie diabétique, qui

s’allonge sur plusieurs années, les études d’intervention classiques sont
Une fois qu’il existe une néphropathie avec une microalbuminurie, il souvent difficiles à analyser compte tenu de biais méthodologiques
n’y a que peu d’études pour démontrer que le contrôle étroit de la glycé- (changements de groupes, perdus de vue, etc.). Quelques études se sont
mie a un effet favorable sur l’évolution néphrologique ultérieure, et en malgré tout penchées sur cette question à long terme. C’est le cas de
particulier l’apparition d’une macroalbuminurie. On peut cependant l’étude RENAAL et de l’étude INDT. Dans cette dernière, un traite-
s’appuyer sur un modèle très particulier qui est celui de la transplantation ment par irbesartan en comparaison avec un placebo a entraîné une
pancréatique isolée pour des diabétiques de type 1. En effet, des biopsies diminution de 33 % du risque de doublement de la créatinine sérique et
rénales ont été réalisées chez des patients ayant reçu une transplantation a été associé à une diminution, certes non significative, de l’incidence de
pancréatique isolée et qui ont maintenu une euglycémie. Les biopsies ont l’insuffisance rénale chronique terminale [26]. Cet effet était indépen-
été faites avant la greffe, puis après 5 et 10 ans de parfait contrôle de la dant de la pression artérielle. Dans l’étude RENAAL, le losartan a dimi-
glycémie. Sur les biopsies avant la transplantation, il existait des lésions nué de façon significative (16 %) un critère composite comportant le
subtiles vues en utilisant une analyse en microscopie électronique. Après doublement de la créatinine sérique, l’insuffisance rénale chronique ter-
5 ans et surtout 10 ans, il a été retrouvé une stabilisation, puis même une minale et le décès en comparaison avec un placebo. Le traitement à
disparition des lésions histologiques [14]. l’étude était donné en association avec un traitement considéré comme
Pour les diabétiques de type 2, un strict contrôle glycémique peut per- « conventionnel » (alpha- et bêta-bloquants, inhibiteur calciques, diuré-
mettre une réduction de la conversion d’une microalbuminurie en tiques et agents centraux) [9].
m
Il existe aussi quelques études plus « négatives ». Par exemple, dans
co
macroalbuminurie. Nous avons déjà cité le suivi de l’étude ADVANCE
qui a montré que le contrôle était le paramètre le plus important en ce l’étude RASS, qui a été menée dans une population de diabétique de
l.
qui concerne l’évolution de la néphropathie diabétique [47]. Tout cela type 1, un traitement par losartan ou énalapril n’a pas modifié la progres-
ai
doit bien évidemment être balancé par le risque d’augmentation de mor- sion de la néphropathie [30].
gm
talité dans les groupes trop bien contrôlés [2]. Il convient peut-être d’être Les autres aspects de la prise en charge thérapeutique (lipides, exercice
plus agressif chez des patients plus jeunes avec un risque moindre physique, arrêt du tabac, etc.) déjà décrits restent toujours importants.
r@
d’hypoglycémie. En revanche, une approche plus précautionneuse
te
semble logique chez les patients âgés avec un diabète de longue date et
Questions complémentaires
ns
des problèmes cardiovasculaires sous-jacents.
Une question qui reste en suspens est celle de la place des différents li
antidiabétiques, en particulier les agents disponibles qui modulent le Place des autres classes de traitements
ly
récepteur (GLP-1) présent dans le pancréas, le rein et d’autres organes. antihypertenseurs

ar
Ces agents inhibent la réabsorption tubulaire de sodium et diminuent la

ch
pression glomérulaire et l’albuminurie dans des modèles animaux et chez Diurétiques

l’homme [33]. Dans une analyse groupant 4 études, chez des patients dia-
Il a été noté depuis longtemps que les effets positifs sur la protéinurie
r
bétiques de type 2 chez lesquels une albuminurie supérieure à 30 mg/g de

pa
du blocage du système rénine-angiotensine sont augmentés en cas de

créatinine persistait malgré un traitement par des agents bloquant le sys-
restriction sodée. Cela a justifié la logique de l’association d’un diuré-
tème rénine-angiotensine, 24 semaines d’un traitement par linagliptine
5
tique de type thiazidique ou de l’anse avec des agents qui bloquent le

4.
ont permis une diminution de 32 % de l’excrétion urinaire d’albumine

système rénine-angiotensine. Nous avons déjà cité les résultats de
contre 6 % dans le groupe placebo [17]. Cet effet était indépendant des
.2
l’étude ADVANCE qui va dans ce sens, mais il n’existe pas de preuves

niveaux d’HbA1c. Des études plus précises randomisées en double
52
directes de supériorité, c’est-à-dire une étude comparant un placebo à

aveugle doivent être menées pour peser le rapport bénéfice/risque de cette
un diurétique [3].
3.
approche.
Une place à part est celle des antagonistes des récepteurs de l’aldosté-
19
rone (spironolactone, éplérenone) pour diminuer la protéinurie [12]. Un

Autres blocage chronique du système rénine-angiotensine par un IEC ou un
is
sartan s’accompagne d’élévation compensatoire des niveaux plasma-

Les conseils donnés pour la prévention primaire de l’apparition d’une
pu
tiques d’aldostérone [8]. Même si l’effet principal des minéralocorti-

microalbuminurie en utilisant la prise en charge de la dyslipidémie ou coïdes est d’être une hormone antidiurétique, elle a également des effets
de
des règles hygiéno-diététiques sont valables chez les patients présentant pro-inflammatoires et profibrosants, en particulier par la régulation de
un stade précoce de néphropathie diabétique.
nt
facteurs de croissance ou de cytokines pro-inflammatoires (revue dans

Il faut noter que les recommandations actuelles pour le LDL cholesté- [10]). Il a été montré que ces éléments pouvaient être associés à une aug-
me
rol parlent d’une cible inférieure à 2,57 mmol/l (1 g/l) chez les patients mentation des lésions chroniques, telles qu’une glomérulosclérose, des
ge
diabétiques en général, et en dessous de 1,81 mmoles/l (0,7 g/l) chez les lésions vasculaires et de la fibrose interstitielle. Il est donc logique de pro-
patients diabétiques présentant une atteinte cardiaque.
ar
poser un traitement par antagoniste minéralocorticoïde afin de bloquer

l’aldostérone. Cela pourrait être une bonne stratégie pour augmenter
ch
Prévention du risque d’évolution l’efficacité du blocage du système rénine-angiotensine. Plusieurs études

le
portant sur des sujets diabétiques de type II ont montré que l’adjonction
Te
vers l’insuffisance rénale d’un inhibiteur minéralocorticoïde à des IEC et des sartans a entraîné
une réduction substantielle de l’albuminurie, suggérant un potentiel effet
chronique terminale à long terme de néphroprotection. Cependant, les traitements actuelle-
ment disponibles, spironolactone et éplérénone, sont aussi responsables
Lorsque les étapes antérieures n’ont pas été mises en œuvre ou n’ont d’hyperkaliémie en raison de leurs propriétés d’épargne de potassium. Ce
pas été couronnées de succès, une insuffisance rénale peut apparaître et le risque d’hyperkaliémie, en particulier chez des patients avec une insuffi-
but est alors d’éviter son aggravation. sance rénale, a limité l’utilisation de ce traitement dans la néphropathie
Les études qui ont été menées dans cette optique ont été principale- diabétique. La seule étude à long terme de l’ajout de spironolactone a
ment tournées vers l’efficacité du blocage du système rénine-angioten- entraîné une baisse brutale initiale du DFG, mais qui a prédit un effet
sine. Un avantage semble toujours exister. Il faut cependant noter que, bénéfique plus tardif et le maintien de la réduction de la protéinurie [32]
70 DFGe 10 Doses supramaximales d’inhibiteurs

Protéinurie
60
du système rénine-angiotensine
DFGe (ml/min/1,73 m2)
Protéinurie (g/24 h)
50
40 6 Pour augmenter l’efficacité du blocage et optimiser le contrôle de la
pression artérielle, la dose optimale d’IEC ou de sartan doit être utilisée.
30 4 Cependant, la majorité des études ont proposé de se placer aux doses uti-
20 lisées en pratique clinique, qui correspondent aux doses recommandées
2 maximales pour la réduction de la pression artérielle. Toutefois, des
10
doses plus élevées pourraient permettre un blocage plus complet du sys-
0 0 tème rénine-angiotensine. Cette réflexion a conduit à utiliser des doses
– 12 –6 01 6 12 18 24 30 36
supramaximales des IEC et des sartans qui permettent une diminution
Temps (mois) encore plus importante de l’albuminurie en présence ou non d’une dimi-
nution plus marquée de la pression artérielle. Par exemple, chez
Figure 38-4 Addition de spirinolactone (25 mg/j) à un blocage du système 50 patients avec un diabète de type 2 et une microalbuminurie, un trai-
rénine-angiotensine. tement avec des doses supramaximales d’irbesartan (900 mg par jour) a
permis une augmentation de la réduction de l’albuminurie de plus de
m
15 % à 2 mois en comparaison au dosage habituel [39].
co
(Figure 38-4). Dans une autre étude, l’adjonction de spironolactone à
l.
une dose maximale d’IEC a permis une meilleure néphroprotection que Association IEC-sartan
ai
celle obtenue avec l’adjonction de losartan [31]. Une nouvelle étude ran-
gm
domisée est en cours chez 3 500 patients et de nouveaux antagonistes Puisque les IEC et les sartans ont des effets complémentaires sur l’inhi-
r@
minéralocorticoïdes sont en cours d’exploration. bition de l’angiotensine 2 et des propriétés pharmacologiques distinctes,
la combinaison de ces deux classes thérapeutiques a pu être proposée. Par
te
Inhibiteurs calciques exemple, un sartan va entraîner une augmentation des concentrations
ns
Des inhibiteurs calciques non dihydropyridines comme le diltiazem d’angiotensine 2 qui peut être bloquée par l’adjonction d’un IEC.
et le vérapamil ont montré qu’ils possédaient des effets antiprotéinu-
li
Un certain nombre d’études se sont intéressées aux effets d’un blocage
double par un IEC et un sartan sur des critères d’évaluation intermé-
ly
riques dans des modèles. Cela n’a pas été retrouvé dans des études cli-
niques soit seuls, soit en association avec des IEC [40]. De leur côté, diaire. Les méta-analyses de ces premières études, le plus souvent à court
ar
les inhibiteurs calciques dihydropyridines peuvent abolir complète- terme, ont montré une réduction supérieure de la pression artérielle et de
ch
ment l’autorégulation rénale, qui est déjà altérée en cas d’insuffisance l’albuminurie en cas de double blocage en comparaison avec une mono-
rénale chronique, et pourraient donc aggraver la protéinurie lorsqu’ils thérapie [24]. Cependant, cette utilisation a été également associée à une
r
augmentation des événements indésirables, faisant intervenir une réduc-

pa
sont utilisés en monothérapie. Il faut rappeler d’ailleurs rappeler

qu’une méta-analyse portant sur des patients diabétiques traités par tion plus importante et aiguë du DFG et surtout une hyperkaliémie.
L’étude ONTARGET, qui a inclus à large échelle une population avec
5
des inhibiteurs calciques dihydropyridine a montré qu’ils ont présenté

4.
une protéinurie plus sévère et plus rapide ainsi qu’une altération plus une maladie cardiovasculaire (environ un tiers des patients avec un dia-
bète de type 2), a été la première à rapporter l’effet et la tolérance à long
.2
rapide de la fonction rénale que les patients traités avec un autre anti-
hypertenseur [45]. terme d’un double blocage. Cette étude a montré chez ces patients qu’un
52
blocage par 10 mg de ramipril et 40 mg de telmisartan comparé à une

3.
Bêta-bloquants monothérapie n’améliore pas la protection cardiovasculaire et le risque

19
d’événement rénal malgré un meilleur contrôle de la pression artérielle et

Les bêta-bloquants classiques ont des effets métaboliques néfastes. de l’albuminurie [29]. Fried et al. ont rapporté les résultats de l’étude
De ce fait, leur utilisation n’est pas très logique dans une population
is
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes (VA NEPHRON-D) [15]. Les

de patients diabétiques. Cela n’est plus complètement vrai avec l’uti- patients ayant un diabète de type 2 avec une macroalbuminurie et un
pu
lisation de bêta-bloquants plus modernes comme le carvédilol et le DFG estimé entre 30,0 et 89,9 ml/min/1,73 m2 ont été randomisés pour
de
nébivolol. Cependant, il n’existe pas de preuve de cette efficacité. recevoir un sartan (losartan) avec ou non un IEC (lisinopril). Le traite-
Bien sûr, leur utilisation est aussi à être mise en balance avec la place ment combiné a augmenté le risque d’hyperkaliémie et d’insuffisance
nt
de ce type de traitement chez les patients à risque cardiovasculaire rénale aiguë.

me
très élevé. De ce fait, une nouvelle méta-analyse récente a montré une augmen-
ge
tation du déclin de la fonction rénale, plus d’insuffisance rénale termi-

Quel bloqueur du système rénine- nale et possiblement de la mortalité. Tous ces éléments ont fait proposer
ar
de ne plus recommander un double blocage [27].

angiotensine ?
ch
le
Il n’existe presque pas d’études comparant directement l’utilisa- Nouvelles stratégies

Te
tion d’un IEC avec celle d’un sartan dans le cadre de la progression
de la maladie rénale chez un patient diabétique. Une de ces études Il n’est pas dans le cadre de cette revue de faire le point sur les diffé-
avec un suivi à 5 ans a montré qu’il n’existait pas de différence entre rents traitements en cours d’évaluation et non encore démontrés, même
les deux types de molécule tant sur la diminution de la pression arté- s’il s’agit d’un des domaines de la néphrologie dans lequel le plus d’effort
rielle, l’albuminurie que le déclin du DFG lorsqu’il était utilisé à la est fait compte tenu de son importance en termes d’incidence et donc de
période initiale de la néphropathie [7]. De ce fait, il n’est pas possible santé publique.
de recommander une classe thérapeutique plus qu’une autre, mais le On peut donc citer les principales pistes thérapeutiques pour les-
blocage du système rénine-angiotensine doit toujours être proposé et quelles des études sont en cours, en particulier pour souligner l’impor-
tenté aussi bien en période précoce que tardive de la néphropathie tance et la variété des mécanismes physiopathologiques explorés. Cela a
diabétique. fait l’objet d’une revue récente [13].
Activateurs du récepteur de la vitamine D 7. Barnett AH, Bain SC, Bouter P, et al. Angiotensin-receptor blockade
versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephro-
L’utilisation d’activateur du récepteur de la vitamine a été testée dans pathy. N Engl J Med, 2004, 351(19) : 1952-61.
une étude de phase III (étude VITAL) pour analyser l’effet du paricalci- 8. Bomback AS, Klemmer PJ. The incidence and implications of aldoste-
tol sur la réduction de la protéinurie en addition avec un blocage du sys- rone breakthrough. Nat Clin Pract Nephrol, 2007, 3(9) : 486-92.
tème rénine-angiotensine [11]. L’effet positif qui avait été rapporté dans 9. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on
des études de « preuves du concept » n’a pas pu être démontré. Ainsi, renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and
même si l’adjonction d’activateurs du VDR peut avoir un effet antipro- nephropathy. N Engl J Med, 2001, 345(12) : 861-9.
téinurique, cela ne s’est pas accompagné d’un ralentissement de l’évolu- 10. Brown NJ. Contribution of aldosterone to cardiovascular and renal
tion de la maladie rénale chronique. Une autre piste pourrait être inflammation and fibrosis. Nat Rev Nephrol, 2013, 9(8) : 459-69.
11. De Zeeuw D, Agarwal R, Amdahl M, et al. Selective vitamin D recep-
l’utilisation directe de traitements pour traiter une insuffisance en
tor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients
vitamine D. with type 2 diabetes (VITAL study) : a randomised controlled trial.
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Antagonistes des récepteurs de l’endothéline 12. Epstein M, Williams GH, Weinberger M, et al. Selective aldosterone
Un certain nombre d’arguments plaident en faveur de l’importance de blockade with eplerenone reduces albuminuria in patients with type 2
la voie de l’endothéline pour l’évolution de la néphropathie diabétique. diabetes. Clin J Am Soc Nephrol CJASN, 2006, 1(5) : 940-51.
13. Fernandez-Fernandez B, Ortiz A, Gomez-Guerrero C, Egido J. Thera-
Les endothélines sont des petits peptides vasoactifs dont les actions peutic approaches to diabetic nephropathy--beyond the RAS. Nat Rev
m
contribuent à l’hypertension, l’albuminurie, la résistance à l’insuline,
co
Nephrol, 2014, 10(6) : 325-46.
l’inflammation, la fibrose et la dysfonction endothéliale [23]. Après les 14. Fioretto P, Steffes MW, Sutherland DE, et al. Reversal of lesions of
l.
études chez l’animal et une étude de phase 2, un essai est actuellement en diabetic nephropathy after pancreas transplantation. N Engl J Med,
ai
cours pour tester l’efficacité d’un antagoniste du récepteur plus sélectif 1998, 339(2) : 69-75.
du récepteur A, l’atrasentan. 15. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined angiotensin inhi-
gm
bition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med, 2013,
r@
369(20) : 1892-903.
Nouveaux antagonistes des minéralocorticoïdes 16. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and car-
te
Comme cela a été évoqué, l’utilisation des antagonistes des récepteurs diovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med,
ns
minéralocorticoïdes pourrait être une piste extrêmement intéressante à la 2003, 348(5) : 383-93.
fois par des mécanismes spécifiques et par la potentialisation des effets li
17. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, et al. Linagliptin lowers albumi-
d’agents bloqueurs du système rénine-angiotensine. Malheureusement, nuria on top of recommended standard treatment in patients with
ly
les effets hyperkaliémiants limitent l’utilisation de ces molécules. C’est la type 2 diabetes and renal dysfunction. Diabetes Care, 2013, 36(11) :
ar
raison pour laquelle de nouveaux bloqueurs minéralocorticoïdes ont été 3460-8.

18. Haller H, Ito S, Izzo JL, et al. Olmesartan for the delay or prevention
ch
testés et/ou sont en cours d’évaluation. of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2011,
364(10) : 907-17.
r
Autres 19. Hellemons ME, Persson F, Bakker SJL, et al. initial angiotensin recep-
pa
De nombreuses autres voies sont bien sûr en cours d’évaluation clinique. tor blockade-induced decrease in albuminuria is associated with long-
Il est possible de citer de nouveaux antidiabétiques comme les inhibiteurs term renal outcome in type 2 diabetic patients with
5
4.
microalbuminuria : a post hoc analysis of the IRMA-2 trial. Diabetes

de SGLT2, les inhibiteurs de la formation des produits avancés de la glyca-
Care, 2011, 34(9) : 2078-83.
.2
tion, les anti-oxydants, les inhibiteurs de la protéine kinase C, les traite- 20. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive
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ar
ch
r
pa
5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
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me
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l.
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Coordonné par Pierre-François Plouin
Hypertension artérielle
Partie 5
Te
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3.
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4.
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m
EXPLORATION 39
D’UN HYPERTENDU
ET RECHERCHE
D’HYPERTENSIONS
SECONDAIRES
Pierre-François Plouin, Laurence Amar, Michel Azizi
m
co
l.
ai
gm
Une minorité des hypertensions artérielles (HTA) est secondaire à une Tableau 39-I Estimation de la prévalence des HTA potentiellement curables
r@
cause curable. L’HTA étant fréquente – sa prévalence dans la population et de la fréquence de leur guérison.
te
française adulte est de l’ordre de 30 % [11] –, et le nombre des patients
ns
ayant une HTA curable est important. Avec des chiffres approchés, il est Fréquence
Prévalence
possible d’estimer que plus de 12 millions de Français ont une HTA ; au li Étiologie
(%)
de la guérison* Variation de la PA
moins 5 % ont une HTA secondaire, dont un cas sur cinq est curable ; il (%)
ly
y a donc en France au moins 600 000 HTA secondaires dont plus de

ar
100 000 sont curables. Ce chapitre définit les HTA curables, donne une Phéochromocytome [6] <1 74 –
ch
estimation de leur prévalence, indique les motifs de leur recherche et Adénome de Conn Par rapport à la systolique
2-5 42
résume la pratique du dépistage. [7, 8] préopératoire : 25-
r
40 mmHg
pa
Définitions Sténose dysplasique

[10]
<1 36 + 50 % de cas améliorés
5
4.
Les HTA secondaires ont une cause connue mais pas nécessairement Sténose ~7 0 Par rapport au groupe
.2
athéroscléreuse [3, 4] témoin : +1/–2 mmHg, NS

curable. Beaucoup d’HTA secondaires relèvent en effet d’un traitement
52
antihypertenseur continu, par exemple les HTA de la plupart des Apnée obstructive ~5 0 Par rapport au groupe
néphropathies. Les HTA potentiellement curables ont des causes pour du sommeil [1] témoin : –2/–3 mmHg,
3.
NS/p < 0,01

lesquelles existe un traitement qui peut guérir l’HTA, la guérison étant
19
définie par une pression artérielle (PA) normale sans traitement : PA cli- * La guérison est définie par une pression artérielle normale sans traitement après l’intervention étio-
nique < 140/90 mmHg ou moyenne diurne < 135/85 mmHg par logique.
is
mesure ambulatoire ou automesure. Une HTA potentiellement curable

pu
n’est pas nécessairement guérie par le traitement spécifique, soit du fait

de
d’un échec de la procédure de traitement (dilatation, chirurgie), soit tumeurs sécrétantes de la surrénale. Le tableau 39-I montre une estima-
parce que l’HTA persiste malgré le succès de la procédure. La probabilité tion de leur prévalence et de leur réversibilité.
nt
de guérison est liée à l’âge dans toutes les formes d’HTA secondaires, le
taux d’échec tensionnel croissant quand l’âge augmente [9].
me
Tumeurs surrénales
ge
Prévalence des HTA secondaires Une enquête italienne portant sur les hypertendus adressés à des
ar
centres spécialisés a estimé à 11,2 % la prévalence des hyperaldostéro-

ch
Les HTA secondaires non curables sont les néphropathies (notam- nismes primaires, dont 4,8 % d’adénomes produisant de l’aldostérone
le
ment les glomérulopathies et la polykystose) et les HTA compliquées (adénomes de Conn) [7]. La surrénalectomie permet la guérison de 30 %
Te
d’insuffisance rénale. Les HTA secondaires curables sont associées aux des hyperaldostéronismes latéralisés [8]. Cela fait de l’hyperaldostéro-
syndromes d’hypersécrétion surrénale, aux sténoses de l’artère rénale, et nisme primaire la cause la plus fréquente d’HTA secondaire et d’HTA
à l’exposition à certains toxiques quand le sevrage est possible (HTA curable. La prévalence des tumeurs sécrétant des catécholamines (phéo-
iatrogènes). Leur prévalence réelle n’est pas précisément connue car chromocytomes et paragangliomes sécrétants) est de l’ordre de 0,1 %.
aucune enquête ne les a systématiquement recherchées dans un échantil- L’HTA est guérie par la tumorectomie dans la majorité des cas [6].
lon représentatif de la population hypertendue. Les statistiques des
centres spécialisés surestiment leur prévalence du fait de biais de sélec- Sténoses de l’artère rénale
tion, mais donnent une idée de leur fréquence relative : dans la plupart
des équipes, les HTA curables les plus fréquentes sont liées aux adénomes Une étude a mesuré à 6,8 % la prévalence des sténoses athéroscléreuses
de Conn, suivis des sténoses de l’artère rénale, et loin derrière des autres de l’artère rénale dans la population de plus de 65 ans [3]. Le traitement de
266 HYPERTENSION ARTÉRIELLE
ces sténoses n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur la PA [4] (voir le – tous les nouveaux hypertendus, où la clinique et des tests biolo-
chapitre 42). Les sténoses liées à la dysplasie fibromusculaire sont beau- giques de routine recherchent une orientation étiologique ; faute
coup plus rares, mais souvent guéries ou améliorées par l’angioplastie [10]. d’orientation, aucune enquête complémentaire n’est entreprise ;
– la minorité des patients ayant une HTA juvénile, de grade 3 ou
résistante au traitement : cette minorité a une plus grande probabilité
HTA iatrogènes d’HTA secondaire, si bien qu’un complément d’enquête hormonale et
Les HTA iatrogènes sont fréquentes [2]. De nombreuses substances d’imagerie est justifié.
peuvent entraîner ou aggraver une HTA, notamment l’alcool, les stéroïdes
et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les œstrogènes de synthèse, les Pratique du dépistage
sympathomimétiques et les drogues, les dérivés de l’ergot de seigle. De nom-
breuses enquêtes ont mesuré le risque relatif d’HTA (ou d’aggravation d’une Chez tous les nouveaux hypertendus, l’interrogatoire porte sur les
HTA préexistante) lors de l’exposition à ces produits, mais n’ont pas mesuré antécédents familiaux d’HTA (leur présence est en faveur d’une HTA
la proportion des HTA curables car réversibles à l’arrêt de l’exposition. Une essentielle) et l’ancienneté de l’HTA (une HTA secondaire est d’autant
place à part revient à l’érythropoïétine, aux immunosuppresseurs et aux anti- moins réversible qu’elle est plus ancienne). Il recherche des antécédents
angiogéniques qui élèvent la PA mais ne peuvent pas être supprimés. uronéphrologiques ou l’exposition à un produit presseur. L’examen
recherche un souffle para-ombilical, un rein palpable. Un bilan biolo-
gique systématique (kaliémie, créatininémie, examen des urines par ban-
Autres causes
m
co
delette réactive) recherche une hypokaliémie ou une anomalie rénale.
– Si l’enquête initiale est négative et l’HTA permanente, on peut
l.
Les syndromes de Cushing spontanés sont une cause rare d’HTA. Une
HTA peut être associée à l’acromégalie, aux dysthyroïdies et à l’hyperpa- prescrire un traitement médicamenteux à bon escient.
ai
rathyroïdie, mais le traitement de ces affections ne guérit pas l’HTA. Les – S’il y a des signes d’appel suggérant une HTA secondaire, un com-
gm
exceptionnelles tumeurs à rénine se manifestent par une HTA hypokalié- plément d’enquête est orienté par ces signes : quantification de la pro-
r@
mique avec hyperaldostéronisme secondaire. La coarctation de l’aorte est téinurie ou de l’hématurie éventuelles ; échographie rénale ou imagerie
non invasive des artères rénales si l’on perçoit un rein palpable ou un
te
systématiquement dépistée chez le nouveau-né, ce qui en fait un diagnostic
rare chez l’enfant et très rare chez l’adulte. Une HTA peut compliquer une souffle para-ombilical ; exploration hormonale en cas d’hypokaliémie
ns
néphropathie de reflux, une hypoplasie rénale congénitale, une hydroné- ou de troubles vasomoteurs paroxystiques.
phrose, les séquelles d’hématomes ou d’infections (tuberculose), et certains
li
– En cas d’HTA juvénile, de grade 3 ou résistante au traitement,
ly
cancers du rein. Les HTA monogéniques sont très rares : outre les formes l’enquête recherche les principales causes d’HTA, même en l’absence
familiales d’HTA surrénale et de sténoses des artères rénales, ce sont deux de signe d’appel. Dans le cas de l’HTA résistante, l’enquête hormonale
ar
syndromes familiaux avec rénine et aldostérone basses, les syndromes de est complexe car le traitement en cours peut interférer avec les explora-
ch
Liddle (HTA hypokaliémique) et de Gordon (HTA hyperkaliémique). tions. C’est pourquoi l’on recommande d’adresser à un spécialiste les
Leur exploration relève d’un service de génétique. patients dont l’HTA résiste au traitement [5].
r
pa
Syndrome des apnées obstructives BIBLIOGRAPHIE

5
4.
du sommeil 1. Gottlieb DJ, Punjabi NM, Mehra R et al. CPAP versus oxygen in obs-
.2
tructive sleep apnea. N Engl J Med, 2014, 370 : 2276-85.

Ce syndrome est parfois cité parmi les HTA secondaires. Cependant,
52
2. Grossman E, Messerli FH. Drug-induced hypertension : an unappre-

son traitement améliore la qualité de vie mais n’a qu’un effet marginal ciated cause of secondary hypertension. Am J Med, 2012, 125 : 14-22.
3.
sur la PA [1]. 3. Hansen KJ, Edwards MS, Craven TE et al. Prevalence of renovascular
19
disease in the elderly : a population-based study. J Vasc Surg, 2002,

36 : 443-51.
Les HTA secondaires en pratique
is
4. Kumbhani DJ, Bavry AA, Harvey JE, et al. Clinical outcomes after
percutaneous revascularization versus medical management in patients
pu
with significant renal artery stenosis : a meta-analysis of randomized

Motivations
de
controlled trials. Am Heart J, 2011, 161 : 622-30.

5. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines
Il y a plusieurs motifs à la recherche d’une HTA secondaire : l’espoir
nt
for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013, 31,

de trouver une HTA curable et d’éviter les contraintes d’un traitement 1281-357.
me
antihypertenseur indéfini (certaines sténoses de l’artère rénale, les adé- 6. Plouin PF, Chatellier G, Fofol I, Corvol P. Tumor recurrence and
ge
nomes de Conn, les phéochromocytomes et paragangliomes, les HTA hypertension persistence after successful pheochromocytoma opera-
iatrogènes quand le sevrage est possible) ; la nécessité de traiter la maladie tion. Hypertension, 1997, 29 : 1133-9.
ar
sous-jacente même si l’on n’attend pas une guérison de l’HTA (coarcta- 7. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. A prospective study of the pre-
ch
tion diagnostiquée chez l’adulte, syndrome de Cushing) ; ou la nécessité valence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am
le
d’un traitement ou d’une surveillance spécifiques (hyperaldostéronismes Coll Cardiol, 2006, 48 : 2293-300.
8. Steichen O, Zinzindohoué F, Plouin PF, Amar L. Outcomes of adre-
Te
primaires par hyperplasie idiopathique, sténoses athéroscléreuses de nalectomy in patients with unilateral primary aldosteronism : a review.
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9. Streeten DH, Anderson GH Jr, Wagner S. Effect of age on response of
Politique de dépistage secondary hypertension to specific treatment. Am J Hypertens, 1990,
3 : 360-5.
10. Trinquart L, Mounier-Vehier C, Sapoval M, et al. Efficacy of revascu-
Les recommandations pour le dépistage d’une HTA secondaire
larization for renal artery stenosis caused by fibromuscular dysplasia : a
tiennent compte de deux impératifs [5] : ce dépistage doit être systéma- systematic review and meta-analysis. Hypertension 2010, 56 : 525-32.
tique pour ne pas méconnaître une cause curable, et il doit être économe 11. Tuppin P, Ricci-Renaud P, de Peretti C, et al. Antihypertensive, anti-
car les HTA secondaires sont minoritaires. Pour concilier ces impératifs, diabetic and lipid-lowering treatment frequencies in France in 2010.
il s’adresse à deux catégories de patients : Arch Cardiovasc Dis, 2013, 106 : 274-86.
PRISE EN CHARGE 40
THÉRAPEUTIQUE
DE L’HYPERTENSION
ESSENTIELLE
Jean-Philippe Lengelé, Philippe Delmotte,
Alexandre Persu
m
co
l.
ai
Introduction
gm
tion de l’hygiène de vie, associée dans la majorité des cas à la prise d’un
ou de plusieurs médicaments antihypertenseurs sera envisagée. Les objec-
r@
tifs tensionnels préconisés par la Société européenne d’hypertension
te
De 1980 à 2008, le nombre estimé de sujets atteints d’hypertension
(ESH) [36] sont décrits dans le tableau 40-I.
artérielle (HTA) dans le monde a augmenté de 600 millions à un mil-
ns
Dans la majorité des cas, on recommande d’abaisser la PA systolique
liard. En Europe, environ 40 % de la population de plus de 25 ans est
à moins de 140 mmHg et la PA diastolique à moins de 90 mmHg. Des
li
hypertendue [61]. Actuellement, 12 millions de patients sont soignés
objectifs tensionnels spécifiques sont proposés chez le patient
ly
pour cette maladie en France [8], et 4 millions d’hypertendus supplé-
hypertendu diabétique et chez le patient âgé de 80 ans et plus. L’intérêt
mentaires n’ont pas été dépistés ou ne sont pas traités [16]. À l’échelle
ar
de cibles tensionnelles plus basses en cas de néphropathie protéinurique

mondiale, l’HTA est responsable d’environ 45 % des décès de cause car-
ch
est actuellement controversé. Dans d’autres situations à risque (antécé-

diaque et 51 % des décès de cause cérébrovasculaire, ce qui représente un
dents de maladie cardio- ou cérébrovasculaire), le bénéfice d’un abaisse-
total de 9,4 millions de décès chaque année [61].
r
ment tensionnel plus sévère n’est pas établi [36]. Un contrôle trop strict
pa
Bien que l’on dispose de nombreux médicaments efficaces et bien tolé-

de la tension artérielle pourrait même majorer le risque d’événements
rés qui devraient permettre de contrôler une grande majorité des
cardiovasculaires (théorie de la « courbe en J » ; pour une discussion cri-
5
patients, l’objectif tensionnel n’est atteint que chez 50 % des hyperten-
4.
tique, voir [56]). A contrario, l’essai clinique SPRINT publié en 2015

dus traités en France [8, 61], alors qu’un taux de contrôle de 70 % n’est
propose d’abaisser la PA < 120/80 mmHg, mais les résultats de cette
.2
pas irréalisable lorsque l’on se donne les moyens de cette politique [18].
étude doivent encore être analysés en détail avant d’influencer la pra-
Afin de soutenir l’effort des praticiens généralistes et spécialistes pour
52
tique [50].
améliorer le contrôle tensionnel dans la population, différentes sociétés
3.
De manière générale, les objectifs tensionnels doivent être individuali-

nationales et internationales [25, 28, 36], dont la SFHTA [8], ont émis
sés en fonction de la tolérance au traitement (risque d’hypotension), des
19
et réactualisent régulièrement des recommandations concernant le diag-

fragilités propres à chaque patient (âge, dysautonomie, risque de chute,
nostic et la prise en charge de l’HTA.
etc.) et de l’expérience du médecin (sans toutefois céder à l’inertie théra-
is
Dans la suite de ce chapitre, nous discuterons des objectifs tensionnels,

pu
des moyens thérapeutiques médicamenteux et non médicamenteux dis-

ponibles pour les atteindre, et nous proposerons une stratégie de prise en
de
Tableau 40-I Objectifs tensionnels au cabinet de consultation et en ambula-

charge globale. L’HTA résistante, qui a fait l’objet de multiples travaux
toire selon la Société européenne d’hypertension [36].
durant ces dernières années, sera discutée dans une section séparée.
nt
Enfin, nous aborderons les différentes classes d’antihypertenseurs pour

me
PA systolique PA diastolique
terminer brièvement par les médicaments en développement et nouvelles (mmHg) (mmHg)
ge
pistes thérapeutiques.
ar
Mesures au cabinet
ch
Objectifs tensionnels Objectif général < 140 < 90

Patients ≥ 80 ans
le
< 150 < 90

Te
Le traitement antihypertenseur réduit de 20 % à 30 % le risque Patients diabétiques < 140 < 85
d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et d’événement
cardiovasculaire majeur [31]. Il est donc impératif de dépister l’HTA Mesures ambulatoires
pour la traiter de façon adéquate. Automesures à domicile < 135 < 85
Face à une élévation de la pression artérielle, il convient dans un pre-
mier temps de s’assurer du caractère effectif et permanent de l’HTA par PA ambulatoire diurne < 135 < 85
des mesures répétées de la pression artérielle (PA) au cabinet de consul- PA ambulatoire nocturne < 120 < 70
tation (mesure clinique), associées si possible à une ou plusieurs tech- PA moyenne de 24 heures < 130 < 80
niques de mesure ambulatoire (automesures à domicile et mesure
ambulatoire de 24 heures) [8]. En cas d’HTA confirmée, une améliora- PA : pression artérielle.
Tableau 40-II Choix du traitement médicamenteux en fonction des conditions cliniques associées et des contre-indications éventuelles [25, 36].
Classe de médicament Indications préférentielles Contre-indications absolues Contre-indications relatives
Diurétiques – Cardiopathie congestive – 1er et 2e trimestre – Fin de grossesse

– Sujets âgés de la grossesse# – Goutte tophacée
– HTA systolique isolée – Syndrome métabolique
– Sujets noirs – Diabète
– Troubles ioniques préalables
Bêta-bloquants – Cardiopathie ischémique (post-IDM, angor stable) – BAV type 2 ou 3 – Grossesse

– Cardiopathie congestive – Asthme ou BPCO§ – Artérite périphérique
– Tachyarythmies – Syndrome métabolique
– Migraines – Diabète
– Tremblement essentiel – Patient sportif/actif
– Anévrisme aortique
Antagonistes calciques DHP – Cardiopathie ischémique – Grossesse
m
co
– Sujets âgés – Tachyarythmie
– Antécédents d’AVC – Insuffisance cardiaque
l.
– HTA systolique isolée – Œdème malléolaire préalable
ai
– Sujets noirs
gm
– Artérite périphérique
r@
Antagonistes calciques non DHP – Angor (spastique et ischémique) – BAV type 2 ou 3 – Grossesse
te
– FA permanente (contrôle du rythme) – Insuffisance cardiaque
ns
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion – Sujet jeune – Grossesse – Association double ou triple
de l’angiotensine (IECA) – Cardiopathie congestive li – Hyperkaliémie préalable d’inhibiteurs du SRAA
– Cardiopathie ischémique (post-IDM, angor stable) – Sténose sévère bilatérale
ly
– Néphropathie (diabétique ou non) des artères rénales

ar
ch
Antagonistes des récepteurs AT1 – Intolérance aux IECA – Grossesse – Association double ou triple
de l’angiotensine II (ARA2) – Cardiopathie congestive – Hyperkaliémie préalable d’inhibiteurs du SRAA
r
– Cardiopathie ischémique (post-infarctus ou angor stable) – Sténose sévère bilatérale

pa
– Néphropathie (diabétique ou non) des artères rénales

– Cardiopathie hypertrophique
5
– AVC
4.
.2
Antagoniste du RMC – Cardiopathie congestive à fonction systolique altérée – Hyperkaliémie préalable – Association double ou triple
– Hypokaliémie – Insuffisance rénale aiguë d’inhibiteurs du SRAA
52
– Hyperaldostéronisme – Insuffisance rénale chronique

3.
modérée à sévère
19
#
Exceptions possibles en cas de traitement diurétique préalable à la grossesse.
§
À l’exception des bêta-bloquants bêta1-sélectifs.
is
ARA2 : antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II ; AVC : accident vasculaire cérébral ; BAV : bloc auriculoventriculaire ; BPCO : broncho-pneumopathie chronique obstructive ; DHP : dihydropyridine ; FA :
fibrillation auriculaire ; HTA : hypertension ; IDM : infarctus du myocarde ; IECA : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ; RMC : récepteur minéralocorticoïde ; SRAA : système rénine angiotensine
pu
aldostérone.
de
peutique). En cas d’effet « blouse blanche » marqué, on aura recours à global dépasse le cadre de ce chapitre. Il convient toutefois de rappeler
nt
l’automesure tensionnelle à domicile ou à la mesure ambulatoire de la que l’amélioration du style de vie reste la pierre angulaire de la préven-
me
pression artérielle (MAPA) pour juger du contrôle tensionnel [8, 36]. tion de l’HTA [36]. Elle constitue aussi un volet important du traite-
ge
L’évaluation du risque cardiovasculaire effectuée selon SCORE ou, ment, dans la grande majorité des cas en association avec le traitement
ar
mieux, selon les tableaux catégoriels proposés par l’ESH aura un impact antihypertenseur médicamenteux. Les études cliniques suggèrent que
sur la rapidité d’instauration du traitement antihypertenseur médica- l’effet hypotenseur de chacune de ces mesures hygiéno-diététiques est du
ch
menteux (semaines ou mois en cas de risque ajouté faible ; immédiate- même ordre de grandeur que celui d’une monothérapie médicamen-
le
ment, en même temps que les mesures d’hygiène de vie en cas de risque teuse. On notera toutefois que ces résultats sont difficiles à reproduire en
Te
ajouté élevé) [36]. La présence d’atteinte(s) des organes cibles, d’un dia- pratique quotidienne, notamment en raison d’une adhérence médiocre
bète et/ou de pathologies cardiovasculaires associées influencera le choix chez la plupart des patients.
des classes thérapeutiques en première et seconde intention [36] Les modifications du style de vie recommandées et qui ont montré leur
(Tableau 40-II). efficacité pour réduire la PA sont : 1) la réduction de l’apport sodé, 2) la
modération de la consommation d’alcool, 3) une consommation élevée
de fruits et de légumes, 4) le maintien et si nécessaire la baisse du poids
Mesures hygiéno-diététiques corporel et 5) l’exercice physique régulier. L’arrêt du tabac est également
indispensable afin de diminuer le risque cardiovasculaire, mais aussi parce
Une discussion détaillée de l’impact bénéfique des mesures d’hygiène que la cigarette exerce un effet vasopresseur aigu qui pourrait augmenter
de vie sur le contrôle de l’HTA et la réduction du risque cardiovasculaire la PA ambulatoire diurne [37] via une hyperactivité sympathique.
PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE DE L’HYPERTENSION ESSENTIELLE 269
On notera que le caractère bénéfique d’un régime fortement appauvri au praticien [36]. Nous proposons de suivre l’algorithme AB/CD déve-
en sel, en particulier dans la population générale, est remis en cause par loppé par le National Institute of Health and Care Excellence (NICE)
plusieurs travaux récents, dont l’étude multicentrique européenne de britannique [28] (Figure 40-1, étape 1) : utilisation préférentielle des
Stolarz-Skrzypek et al. [53] et la méta-analyse de Graudal et al. [21]. Les IECA, ARA2 ou bêta-bloquants chez la plupart des patients de moins de
résultats de ces deux études suggèrent qu’une natriurèse basse (en 50 ans, qui ont des taux plasmatiques de rénine généralement élevés ;
moyenne 107 mmol/24 heures) et/ou un apport en sel bas préférence pour les antagonistes calciques, diurétiques thiazidiques ou
(< 115 mmol/jour de sodium soit moins de 6,8 g de sel par jour) sont assimilés chez les patients âgés et les sujets originaires d’Afrique noire de
associés à une mortalité cardiovasculaire plus élevée. Différents méca- tous âges, qui ont en moyenne des taux de rénine plus bas, reflétant une
nismes, parmi lesquels une activation secondaire du système rénine- expansion volémique subclinique.
angiotensine-aldostérone (SRAA) ont été invoqués pour rendre compte Notre algorithme se différencie toutefois des recommandations du
de cette surmortalité [53]. Au vu de ces données, il paraît raisonnable de NICE par deux éléments :
se contenter d’un objectif réaliste, correspondant à un apport de 7 à 8 g – alors que, dans ses dernières recommandations, le NICE a choisi
de NaCl par jour pour la grande majorité des patients hypertendus, de reléguer les bêta-bloquants en quatrième position, en raison d’une
d’autant que l’adhérence à long terme à des régimes plus stricts est diffi- possible moindre efficacité de cette classe d’antihypertenseurs dans la
cile à obtenir dans la pratique. prévention des accidents vasculaires cérébraux et accessoirement de
leur effet négatif sur la tolérance glucidique, nous les maintenons avec
l’ESH [36] parmi les options thérapeutiques de première ligne, avec
m
Traitement antihypertenseur une préférence pour les bêta-bloquants de troisième génération (voir
co
l’argumentaire plus loin) ;
médicamenteux
l.
– avec l’ESH [36], nous préconisons l’utilisation d’une bithérapie à
ai
faible dose d’emblée, éventuellement sous forme d’une association fixe,
gm
Traitement antihypertenseur dans les situations où celle-ci a toutes les chances de s’avérer indispen-
sable, c’est-à-dire en cas d’HTA de grade 2 à 3 et/ou chez le patient à
r@
de première intention haut risque cardiovasculaire. Sauf indication formelle liée aux comor-
te
bidités associées (Tableau 40-II), les associations recommandées sont
ns
La question classique de l’antihypertenseur à prescrire en première celles décrites à l’étape 2 de la figure 40-1.
intention est d’une pertinence limitée car, d’une part les grandes méta- li
analyses et méta-régressions [51] démontrent que le bénéfice du traite-
Bithérapie et trithérapie de seconde
ly
ment antihypertenseur est lié pour l’essentiel à la baisse tensionnelle

ar
per se, plus qu’à la classe d’antihypertenseur utilisée, d’autre part l’utilisa- intention
ch
tion d’au moins deux classes d’antihypertenseurs est nécessaire pour

atteindre l’objectif tensionnel chez plus de 50 % des patients [58]. Lorsqu’une monothérapie ne permet pas d’obtenir un contrôle ten-
r
Les cinq grandes familles d’agents antihypertenseurs qui ont démontré sionnel adéquat ou lorsqu’une bithérapie est indiquée d’emblée, nous sui-
pa
une efficacité pour réduire l’incidence de la morbimortalité cardiovascu- vons également l’algorithme AB/CD du NICE [28] (Figure 40-1,
laire sont les diurétiques thiazidiques, les bêta-bloquants, les antagonistes étape 2), qui vise à combiner un médicament agissant sur le SRAA (A ou
5
calciques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine B) avec un médicament agissant sur le volume/tonus vasculaire (C ou D)
4.
(IECA) et les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II et vice versa. En cas de contrôle tensionnel encore insuffisant, on ajoutera
.2
(ARA2). successivement les deux classes thérapeutiques restantes (Figure 40-1,

52
En pratique, le choix du traitement de première intention sera guidé étape 3).

3.
par les indications et contre-indications éventuelles, les effets secondaires Les présupposés théoriques de l’algorithme AB/CD sont discutables,
antérieurs et les préférences du patient (voir Tableau 40-II et plus loin). en particulier pour ce qui est de l’étape 1 [63]. La stratégie thérapeutique
19
En l’absence d’élément d’orientation, l’ESH ne donne aucune consigne qui en découle a toutefois le mérite de la simplicité et de l’efficacité, et
is
pu
≥ 55 ans
de
< 55 ans
ou origine noire africaine
nt
me
Étape 1 A ou B C ou D
ge
ar
ch
Étape 2 A ou B + C ou D
le
Te
Étape 3 A ou B + C + D
Étape 4 Figure 40-1 Prescription d’un traitement antihypertenseur utilisant

Hypertension Envisager l’ajout de spironolactone à faible dose l’algorithme AB/CD. Modifié d’après JBS 2 : Joint British Societies’
résistante guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical prac-
tice. British Cardiac Society, British Hypertension Society, Diabetes
A : inhibiteur de l’enzyme de conversion ou antagoniste des récepteurs de l’angiotensine UK, HEART UK, Primary Care Cardiovascular Society, The Stroke
B : β-bloquant C : antagoniste calcique D : diurétique (thiazidique ou assimilé) Association. Heart, 2005, 91 : v1–v52.
correspond de près à la pratique de la plupart des spécialistes. En outre, l’apport sodé de 250 à 50 mmol de sodium par jour dans une population
les grands essais thérapeutiques des dix dernières années comparant dif- de ce type.
férentes stratégies thérapeutiques [14, 43, 62] ou associations fixes [24] Enfin, face à une HTA résistante essentielle confirmée, et ce malgré
ont confirmé l’efficacité des associations de molécules appartenant à un traitement bien mené, beaucoup d’experts préconisent l’utilisation
deux « paniers thérapeutiques » différents, en particulier un inhibiteur de spironolactone à faible dose (12,5 à 50 mg/jour) si la fonction rénale
du SRAA et un antagoniste calcique ou un diurétique [14, 24], alors que le permet (Figure 40-1, étape 4). L’efficacité de la spironolactone dans
la combinaison de deux inhibiteurs du SRAA s’est avérée peu synergique l’HTA résistante est étayée par de nombreuses études observationnelles,
et potentiellement dangereuse [43, 62]. quelques études randomisées et une méta-analyse récente [12, 59]. Elle
serait indépendante de la présence ou de l’absence d’un hyperaldostéro-
nisme primaire, et l’adjonction de cette médication à une polythérapie
Au-delà de la triple thérapie bien conduite est parfois accompagnée d’une baisse tensionnelle specta-
En cas d’équilibre tensionnel encore insuffisant malgré une tri-, voire culaire. Plus généralement, Bobrie et al. [9] ont montré la supériorité
une quadrithérapie antihypertensive à la dose maximale tolérée, on parle d’un blocage séquentiel du néphron (adjonction successive de spirono-
d’HTA résistante [35]. À ce stade, il convient d’exclure une HTA résis- lactone, de furosémide et d’amiloride à faible dose) par rapport à un
tante « blouse blanche », une HTA secondaire, la prise de substances blocage séquentiel du SRAA (IECA puis bêta-bloquant) chez des
interférant avec l’efficacité des médicaments antihypertenseurs, ou patients hypertendus insuffisamment contrôlés sous triple thérapie anti-
hypertensive incluant un ARA2, un antagoniste calcique et de
m
encore une adhérence médiocre au traitement [15].
co
On parle d’HTA résistante « blouse blanche » lorsque l’HTA apparaît l’hydrochlorothiazide.
L’approche fondée sur la spironolactone a toutefois ses détracteurs en
l.
résistante sur la base de la PA clinique, alors qu’elle est contrôlée à la
MAPA. Le pronostic de l’HTA résistante « blouse blanche » (35 à 40 % raison des risques de dégradation de la fonction rénale et d’hyperkalié-
ai
des cas d’HTA apparemment résistante) est similaire à celui de l’HTA mie, en particulier en association avec un autre inhibiteur du SRAA [26],
gm
contrôlée. Cette forme d’HTA ne justifie donc pas d’intensification du qui justifie un monitorage régulier du débit de filtration glomérulaire
r@
traitement antihypertenseur, même si un suivi par MAPA tous les 6 à (DFG) et de l’ionogramme. Son usage est également limité par une tolé-
rance médiocre, en particulier chez l’homme, en raison de la survenue
te
12 mois est recommandé [45].
Dans le sous-groupe de patients avec HTA résistante, on retrouve fré- parfois tardive d’une gynécomastie douloureuse. L’éplérénone n’a pas ce
ns
quemment des causes secondaires d’HTA qu’il faudra rechercher, car dernier inconvénient, mais son efficacité dans l’HTA résistante est moins
plusieurs sont justiciables d’un traitement spécifique (surrénalectomie en
li
bien documentée. De plus, l’éplérénone n’a pas d’autorisation de mise
sur le marché (AMM) reconnue en France pour le traitement de l’HTA,
ly
cas d’adénome de Conn ou de phéochromocytome, angioplastie des
artères rénales dans certains cas de sténose, ventilation en pression posi- contrairement à l’amiloride [15].
ar
tive continue en cas de syndrome des apnées du sommeil). On recher- Les alternatives aux diurétiques d’épargne potassique (Figure 40-1,
ch
chera également les médicaments et substances susceptibles d’aggraver étape 4) sont les bêta-bloquants (s’ils n’ont pas été essayés à l’étape 2), les
l’HTA ou d’interférer avec l’action du traitement antihypertenseur, tels alpha-bloquants et les antihypertenseurs centraux. L’aliskirène, seul inhi-
r
biteur de la rénine actuellement disponible sur le marché, pourrait en

pa
qu’une consommation excessive de sel ou de boissons alcoolisées, la

réglisse, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les gouttes nasales théorie être utilisé à l’étape 2, voire à l’étape 1 à la place d’un autre inhi-
5
vasoconstrictrices [15]. biteur du SRAA, mais cette classe thérapeutique n’a pas de place démon-
4.
Enfin, une mauvaise observance du traitement, l’une des causes les trée dans l’HTA résistante. En outre, sur la base de l’étude ALTITUDE
.2
plus fréquentes d’HTA apparemment résistante (25 à 53 % des cas selon [43], l’association de l’aliskirène avec un autre inhibiteur du SRAA est :
1) strictement contre-indiquée en cas de diabète ou d’insuffisance rénale,
52
les études récentes), est aussi l’une des plus difficiles à établir, et surtout
à corriger. En effet, l’identification d’un manque d’adhérence au traite- et 2) à utiliser avec la plus grande prudence dans les autres indications
3.
ment par le médecin n’entraîne pas automatiquement la reconnaissance éventuelles.

19
des faits par le patient. Les outils disponibles pour diagnostiquer le Avec la publication de l’essai randomisé ouvert Symplicity HTN-2
manque d’adhérence au traitement sont : 1) le questionnaire de Morisky [54], rapidement suivi d’une multitude d’études observationnelles, la
is
ou ses adaptations (d’usage aisé mais de fiabilité par définition limitée) ; dénervation sympathique rénale est vite apparue comme un complé-
pu
2) les piluliers électroniques (dont la valeur didactique est bien établie ment, voire une alternative au traitement médicamenteux de l’HTA
mais qui permettent de vérifier l’ouverture de la boîte par le patient, sans résistante, avec initialement une baisse spectaculaire de la PA systo-
de
pour autant confirmer l’ingestion du médicament) ; 3) l’ingestion des lique, de l’ordre de 20 à 30 mmHg. Malheureusement, dans l’étude
Symplicity HTN-3 [55], vaste essai randomisé en simple insu avec
nt
médicaments sous contrôle médical (qui apporte une information

directe mais dont l’usage est difficile à envisager à grande échelle) ; et groupe d’intervention factice, la dénervation rénale associée à un traite-
me
enfin 4) les dosages toxicologiques urinaires (actuellement inaccessibles ment antihypertenseur maximal n’a pas pu démontrer de supériorité
ge
en routine, mais qui pourraient s’imposer à court terme comme la par rapport au traitement médical seul. Les résultats négatifs de cette
ar
méthode de choix) [44]. L’observance thérapeutique pourra être favori- dernière étude pourraient s’expliquer en partie par la réduction des
sée par la simplification du traitement médicamenteux (utilisation biais d’anticipation, de performance et d’évaluation observés dans les
ch
d’association fixes, arrêt des médicaments inutiles, redondants ou mal essais ouverts précédents, mais aussi par un degré de dénervation insuf-
le
tolérés) et par l’utilisation de médications à longue durée d’action (forgi- fisant, lié à l’inexpérience des opérateurs [44]. Malgré son caractère
Te
ving drugs) qui permettra de limiter l’impact d’oublis ponctuels des ouvert, en raison de sa grande rigueur méthodologique, et notamment
médicaments sur les variations de PA. de l’ajustement standardisé du traitement antihypertenseur dans les
Outre l’optimisation et la simplification du traitement antihyperten- deux bras, l’essai DENERHTN [5] permet une estimation plus réaliste
seur, il convient de s’assurer de l’adhésion aux mesures d’hygiène de vie. du bénéfice tensionnel lié à la dénervation rénale, correspondant à une
Si les bénéfices cardiovasculaires d’une restriction sodée stricte dans la baisse de l’ordre de 6 mmHg de pression artérielle systolique diurne
population générale, voire chez l’hypertendu tout venant font actuelle- ambulatoire, soit à peu près l’équivalent de l’effet d’un médicament
ment l’objet de controverses [21, 53] (voir plus haut), le régime hypo- antihypertenseur ajouté à une plurithérapie antihypertensive déjà com-
sodé pourrait s’avérer particulièrement efficace en cas d’HTA résistante. plexe chez des patients ayant une HTA résistante. On notera toutefois
Une étude pilote [47] a en effet montré une diminution de PA systolique que la réponse à la dénervation rénale est extrêmement variable [5, 44],
de plus de 22 mmHg 4 semaines après avoir réduit drastiquement et que le bénéfice tensionnel net documenté dans l’étude DENE-
RHTN [5] pourrait être principalement lié à une faible proportion de Tableau 40-III Exemples de diurétiques, dosages, et propriétés particulières§.
très bons répondeurs, dont les caractéristiques restent à identifier. De
plus, ces résultats ont été obtenus avec un cathéter de première généra- Posologie Durée d’action
Biodisponibilité
tion et ne sont pas forcément extrapolables à d’autres cathéters de Nom journalière
(%)
moyenne*
dénervation rénale. Enfin, si la technique paraît grevée de peu de com- usuelle* (heures)
plications [5, 54, 55], le risque de sténose artérielle rénale après déner-
vation reste à établir selon une méthodologie rigoureuse [44]. À l’heure Thiazidiques ou apparentés
actuelle, la dénervation rénale devrait être réservée aux rares cas d’HTA Chlortalidone 12,5-50 mg 64 40-60
vraiment résistantes, restant incontrôlées malgré une mise au point et
Hydrochlorothiazide 6,25-25 mg 65-75 16-24
une prise en charge approfondie dans un centre expert.
La dénervation rénale n’est que la première d’une série d’approches Indapamide 0,625-2,5 mg 93 24
non médicamenteuses visant à traiter l’HTA résistante, telles que la sti-
D’épargne potassique
mulation électrique des barorécepteurs [7] ou encore la création d’une
anastomose artérioveineuse centrale [35]. À l’heure actuelle, ces nou- Amiloride 2,5-5 mg ∼ 60 6-24
velles thérapies sont à réserver à la recherche et ne doivent en en aucun Éplérénone 25-50 mg ∼ 70 24
∼ 100
cas se substituer à un traitement médical bien conduit.
Spironolactone 12,5-100 mg 3 à 5 jours
m
co
De l’anse
Classes thérapeutiques
l.
Bumétanide 0,5-5 mg 80-100 4-5
disponibles
ai
Furosémide 20-200 mg 10-100 4-5
gm
£
Torasémide 2,5-25 mg 80-100 6-8
Diurétiques
r@
§
La liste des médicaments proposée est représentative de chaque classe mais certainement pas
te
exhaustive. Le dosage du médicament sera toujours ajusté en fonction 1) des besoins individuels du
L’avènement en 1957 du chlorothiazide, dérivé de l’acétazolamide, a patient, 2) des conditions cliniques associées (décompensation cardiaque, syndrome néphrotique,
ns
insuffisance rénale, etc.) et 3) des interactions médicamenteuses potentielles. Les posologies indiquées
marqué le début de l’ère des traitements hypotenseurs diurétiques sont données à titre indicatif. Des posologies inférieures, voire supérieures peuvent être utilisées dans
(Figure 40-2). D’autres agents tels que la spironolactone, le furosémide, li
d’autres indications que l’hypertension artérielle. Pour le détail pharmacologique de chaque molécule,
se référer au résumé des caractéristiques du produit (RCP), entre autres pour les posologies maximales
ly
la chlortalidone, et plus tard l’indapamide ont rapidement suivi au cours autorisées et la fréquence conseillée des prises journalières.
des deux décennies suivantes (Tableau 40-III). £
Non disponible en France.
ar
* Paramètres valables chez le sujet sain (modifiés en cas d’insuffisance cardiaque, hépatique ou
Le site d’action des diurétiques thiazidés et apparentés est le tube rénale).
ch
contourné distal (cotransporteur sodium-chlore ou NCC). La présence Effets secondaires principaux : troubles ioniques (hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie,
effet hypocalciuriant des thiazidés ; hyperkaliémie pour les diurétiques d’épargne potassique, hyperna-
d’une seconde cible au niveau de la cellule intercalaire du canal collecteur
r
trémie possible sous diurétiques de l’anse, effet hypercalciuriant des diurétiques de l’anse), hypergly-
cortical a aussi été évoquée avec la découverte d’un cinquième transpor-
pa
cémie, hyperuricémie, goutte, dyslipidémie (hypertriglycéridémie, baisse du HDL et majoration des

VLDL), crampes, dysfonction érectile.
teur épithélial du sodium (Figure 40-3) et permettrait d’expliquer la
puissance de ces molécules et la survenue de certains effets indésirables

4.
sur le plan métabolique [30].

.2
En cas d’insuffisance cardiaque ou rénale, de cirrhose ou de syndrome traitement), mais aussi à une réduction des résistances vasculaires péri-
néphrotique, les propriétés pharmacocinétiques des diurétiques peuvent phériques en prise chronique [27].
52
être modifiées, et cela doit être pris en compte pour une adaptation opti- Au début des années 2000, les thiazidés ont été remis à l’honneur
3.
male du traitement. On a longtemps considéré que les thiazidés étaient comme traitement de première ligne de l’HTA en raison de leur rapport
19
inutiles en cas de filtration glomérulaire inférieure à 30 ml/min. On sait coût/efficacité très favorable [3], en particulier aux États-Unis. Cet argu-
maintenant que leur efficacité est partiellement conservée, moyennant ment a toutefois perdu de l’importance suite à la mise à disposition
is
une utilisation à dose plus élevée et/ou en association avec des diuré- d’inhibiteurs du SRAA et d’antagonistes calciques sous forme générique
pu
tiques de l’anse ou d’épargne potassique [10]. Du reste, l’effet antihy- et donc à un prix moindre qu’auparavant.
pertenseur des thiazidés semble lié non seulement à leur effet En monothérapie, les diurétiques thiazidés sont moins bien tolérés que
de
natriurétique (qui s’estompe progressivement après 4 à 6 semaines de d’autres antihypertenseurs, avec une adhérence et une persistance
nt
me
Diurétiques Antagonistes calciques

ge
Diurétiques thiazidés d’épargne potassique Bêta-bloquants DHP IECA ARA2

Chlorothiazide (1957) Spironolactone (1960) Propanolol (1964) Nifédipine (1972) Captopril (1978) Losartan (1990)
ar
ch
1950 1960 1970 1980 1990 2000

le
Antagonistes calciques Inhibiteur de la rénine

Te
Non-DHP Aliskirène (2000)

Vérapamil (1963)
Vasodilatateurs
directs Diurétiques de l’anse
Hydralazine (1952) Furosémide (1964)
Antagonistes adrénergiques Alpha-bloquants

périphériques Antihypertenseurs centraux
Alpha-méthyldopa (1960) Prazosine (1963)
Réserpine (1952)
Figure 40-2 Historique du développement des traitements antihypertenseurs médicamenteux. ARA2 : antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II ;
DHP : dihydropyridine ; IECA : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
Figure 40-3 Blocage séquentiel du néphron. Localisation des cinq différents transporteurs du sodium au sein du néphron et description des
diurétiques qui y sont associés. Les sites d’actions des diurétiques osmotiques et des aquarétiques (vaptans) n’ont pas été représentés. AH :
li
anse de Henlé ; CC : canal collecteur ; Cl– : ion chlore ; H+ : proton ; K+ : ion potassium ; HCO3+ : ion bicarbonate ; Na+ : ion sodium ; TCD : tube
ly
contourné distal ; TCP : tube contourné proximal. * Antagonistes du récepteur minéralocorticoïde qui médie les effets de l’aldostérone sur le
ar
canal épithélial sodium (ENaC).

ch
r
moindres. En outre, ces médications entraînent une diminution de la bloquer le récepteur bêta-1 adrénergique exprimé au niveau cardiaque,
pa
sensibilité à l’insuline, surtout en association avec les bêta-bloquants, cérébral et rénal. Outre leurs effets cardiotropes négatifs, les BB
avec pour conséquence un risque accru de diabète de novo [17], d’autant empêchent les catécholamines produites par le système nerveux sympa-
5
4.
plus important que la glycémie de départ est élevée. En pratique, à thique (SNS) et les surrénales d’activer la sécrétion de rénine, et inhibent
l’exception des patients noirs africains, et éventuellement des personnes
.2
de ce fait la cascade du SRAA. À cela s’ajoutent de nombreuses particu-

âgées atteintes d’une HTA systolique isolée [36], les diurétiques thiazidés larités propres à chaque molécule (16 disponibles en France) : sélectivité
52
constituent aujourd’hui le plus souvent un traitement de seconde inten- bêta-1 versus blocage bêta-1/bêta-2, activité alpha-bloquante associée,
3.
tion, ou éventuellement de première intention à faible dose, en associa- activité sympathomimétique intrinsèque, effet anti-arythmique de
19
tion avec un inhibiteur du SRAA.

Par leur courte durée d’action, les diurétiques de l’anse peuvent consti-
is
tuer un traitement d’appoint, mais sont moins efficaces que les thiazidés Tableau 40-IV Exemples de bêta-bloquants, dosages, et propriétés particu-
à long terme. Ils ne doivent pas être proposés en première ligne chez
pu
lières§.
l’hypertendu à fonction rénale normale ou légèrement altérée et, sauf
de
exception, seront réservés aux patients dont le taux de filtration gloméru- Posologie journalière Activité
Bêta-1
laire est inférieur à 30 ml/min. Nom usuelle (nombre ASI alpha- Liposoluble
nt
sélectif
Les diurétiques d’épargne potassique, utilisés dès les années 1960, de prises) bloquante
me
avaient déjà démontré leur utilité dans l’HTA résistante dans des travaux
ge
datant des années 1980. Depuis lors, plusieurs essais randomisés ont Aténolol 12,5-100 mg (1-2) (++) (–) (–) (–)
confirmé leur intérêt chez des patients hypertendus insuffisamment
ar
Bisoprolol 1,25-10 mg (1) (+++) (–) (–) (+)

contrôlés sous triple thérapie antihypertensive, seuls [12, 59] ou dans le
ch
Carvédilol 6,25-50 mg (1-2) (–) (–) (+) (+++)

cadre d’un blocage séquentiel des sites de résorption du sodium
le
(Figure 40-3) à différents niveaux du néphron [9]. Leur rôle dans la pré- Céliprolol 200-400 mg (1) (++) (+) (–) (–)
Te
vention de la morbimortalité cardiovasculaire dépasse largement le cadre Labétalol 200-400 mg (1-2) (–) (–) (+) (++)
de leur action diurétique et doit encore être précisé dans certaines sous-
Métoprolol 100-200 mg (1-2) (++) (–) (–) (++)
populations à haut risque cardiovasculaire, telles que l’insuffisant rénal
chronique modéré à sévère [23], sous surveillance très attentive de la Nébivolol 2,5-5 mg (1) (++) (–) (–) (++)
kaliémie [26]. Propanolol 40-240 mg (1-2) (–) (–) (–) (+++)
§
Voir note sous le tableau 40-III.
Bêta-bloquants Effets secondaires principaux : bradycardie et bloc auriculoventriculaire, torsade de pointe (sotalol
principalement), effet diabétogène (exceptions : carvédilol, nébivolol), fatigue et intolérance à l’effort,
dysfonction érectile. Principalement les non-bêta1-cardiosélectifs : asthme ou exacerbation de bron-
Les bêta-bloquants (BB) sont utilisés depuis le milieu des années 1960 chopneumopathie chronique obstructive, phénomène de Raynaud ou aggravation d’une artérite péri-
(voir Figure 40-2 et Tableau 40-IV). Leur action principale consiste à phérique.
classe 2 ou 3, lipophilie, propriétés vasodilatatrices, mode d’élimination Tableau 40-V Exemples d’antagonistes calciques, dosages, et propriétés
rénal ou hépatique. particulières§.
Initialement recommandés en première ligne en association avec les
diurétiques dans la prise en charge de l’HTA, les BB sont maintenant Rapport
Posologie Demi-vie
surtout utilisés dans le post-infarctus et la cardiopathie congestive. Nom journalière
Dihydropyridine de sélectivité
d’élimination
D’autres indications reconnues sont l’arythmie (supra)ventriculaire, (DHP) vasculaire/
usuelle (heures)
l’HTA durant la grossesse, la thyrotoxicose ou encore l’HTA associée à cardiaque
une pathologie anévrismale aortique, à des migraines ou à un tremble-
ment essentiel [25, 36] (voir Tableau 40-II). Les sujets noirs répondent Nifédipine* 30-90 mg Oui Intermédiaire 7
généralement moins bien aux BB, et notamment les plus âgés [28]. Amlodipine 2,5-10 mg Oui Intermédiaire 30-50
La SFHTA [8] et les dernières recommandations anglaises du NICE Lercanidipine* 5-20 mg Oui Élevé 8-10
[28] ne retiennent plus les BB comme traitement de première intention,
contrairement aux recommandations du NICE émises en 2007 (voir Félodipine* 2,5-10 mg Oui Élevé 11-16
Figure 40-1). Cette défaveur provient du fait que les BB semblent moins Diltiazem* 120-480 mg Non Faible 2-5
efficaces en prévention des accidents vasculaires cérébraux dans les études Vérapamil* 240-480 mg Non Faible 4,5-12
contrôlées randomisées [14] ou les méta-analyses [34]. Cependant, alors
que tous les BB ont l’indication reconnue du traitement de l’HTA, les §
m
* La demi-vie d’élimination de ces molécules est donnée à titre indicatif, avec des concentrations plas-
recommandations actuelles se fondent principalement sur des données
co
matiques qui se maintiennent pendant toute la durée de libération du comprimé (environ 24 heures)
qui concernent un BB de première génération, l’aténolol. pour les formes à libération prolongée (nifédipine, félodipine, diltiazem, vérapamil) ou grâce à une
l.
forte liaison aux membranes lipidiques (lercanidipine). Certaines DHP sont également disponibles sous
Il existe un faisceau d’arguments suggérant que ces réserves ne une forme à courte durée d’action (non indiquée dans ce tableau).
ai
s’appliquent pas aux BB de dernière génération, tels que le nébivolol, le Effets secondaires principaux : céphalées, œdème des membres inférieurs, bouffées de chaleur,
hypotension, tachycardie réflexe, hyperplasie gingivale. L’administration concomitante d’un IECA ou
gm
carvédilol, le pindolol ou l’acébutolol [63]. Vu la large expérience d’uti- d’un ARA2 peut réduire l’incidence des œdèmes. Effet inotrope et chronotrope négatif (vérapamil et
lisation des BB dans l’HTA et les nombreuses indications incontour-
r@
diltiazem), constipation (vérapamil principalement).
nables associées, il nous a paru approprié de les maintenir parmi les
te
options de traitement de première intention, en donnant la préférence
ns
aux BB de troisième génération (voir plus haut). peuvent offrir une synergie intéressante en termes d’abaissement tension-
li
nel et de réduction des effets secondaires (œdèmes périphériques).
Enfin, l’effet favorable des AC sur les plaques carotidiennes, l’épaisseur
Antagonistes calciques
ly
du complexe intima-média, l’athéromatose coronaire, ou l’hypertrophie

ar
Les anticalciques ou antagonistes calciques (AC), initialement déve- ventriculaire gauche est bien établi, mais l’impact de ces propriétés sur l’inci-
ch
loppés dans le traitement de l’angor, sont également utilisés depuis le dence d’événements cliniques reste à documenter [36] (Tableau 40-V).
début des années 1980 dans l’HTA (voir Figure 40-2). Ils agissent en
r
Antagonistes du système
pa
bloquant le flux transmembranaire de calcium au sein des myocytes et

des cellules musculaires lisses vasculaires via des canaux calciques voltage-
rénine-angiotensine
5
dépendants de type lent (type L). On distingue les dihydropyridines

4.
(DHP) : amlodipine, barnidipine, félodipine, lercanidipine, nifédipine,

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
.2
etc. qui sont principalement de puissants vasodilatateurs périphériques et

de l’angiotensine
52
les AC non dihydropyridiniques (vérapamil et diltiazem), qui diffèrent par

leur site de liaison sur le canal calcique et ont un effet inotrope et chro- Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA)
3.
notrope négatif similaire, voire supérieur à leur action de vasodilatation ont vu le jour à la fin des années 1970 avec le captopril comme chef de
19
du réseau vasculaire. Comme les diurétiques, les AC ont une efficacité file (voir Figure 40-2 et Tableau 40-VI). Comme leur nom l’indique, ils
particulière chez les sujets noirs [28].
is
Comparés aux autres classes d’antihypertenseurs, les AC apporteraient

pu
des bénéfices spécifiques en termes de neuroprotection, avec pour consé- Tableau 40-VI Exemples d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, dosages,
quence une réduction un peu plus importante de l’incidence des acci-
de
et propriétés particulières§.
dents vasculaires cérébraux pour un abaissement tensionnel équivalent
nt
[57]. Il est clairement établi qu’il faut privilégier des molécules à longue Posologie
durée d’action qui permettent d’assurer un meilleur contrôle tensionnel Groupe Élimination Durée d’action
me
Nom journalière usuelle

sur le nycthémère et donc une plus grande sécurité en termes cardiovas- ligand zinc rénale moyenne (heures)£
(nombre de prises)
ge
culaire (infarctus du myocarde et mortalité) que les molécules à plus

ar
courte efficacité. Captopril 12,5-150 mg (2) Sulfhydryl 95 % 6-12

Pour ce qui concerne la maladie cardiaque, malgré des résultats préli-
ch
Énalapril* 2,5-20 mg (1) Carboxyl 88 % 18-24

minaires encourageants, une analyse récente a démontré l’absence d’effet
le
favorable de cette classe thérapeutique sur la morbimortalité cardiovas- Lisinopril 2,5-40 mg (1) Carboxyl 70 % 18-24
Te
culaire en cas de cardiopathie dilatée non ischémique, avec un risque Perindopril* 2,5-10 mg (1) Carboxyl 75 % 18-24
accru d’œdème pulmonaire sous traitement dans les formes les plus Ramipril* 1,25-10 mg (1) Carboxyl 85 % 18-24
sévères [41].
#
Sur le plan de la néphroprotection, on sait que la vasodilatation préfé- Fosinopril* 10-20 mg (1) Phosphoryl 50 % 18-24
rentielle de l’artériole afférente exercée par les DHP peut entraîner une §
hypertension intraglomérulaire et ainsi aggraver une protéinurie préexis- * Promédicaments de l’énalaprilat, du périndoprilat, du ramiprilat et du fosinoprilat.
#
tante. Le vérapamil et le diltiazem ont quant à eux un effet antiprotéinu- Élimination hépatique à 50 %.
£
Paramètre influencé favorablement par la posologie (effet-dose) et une prise régulière via une accu-
rique [60]. En combinaison avec des inhibiteurs du SRAA (qui mulation de l’IECA dans les tissus.
suppriment l’effet vasoconstricteur de l’angiotensine II sur l’artériole Effets secondaires principaux : toux, œdème angioneurotique, insuffisance rénale aiguë, hyper-
kaliémie. Plus rarement : troubles gastro-intestinaux, dysgueusie, hépatite cholestatique, diminution
efférente) ou des diurétiques (limitant la rétention hydrosodée), ils du taux d’hémoglobine.
inhibent une métalloprotéase, l’enzyme de conversion de l’angiotensine prouvé leur pertinence en pratique clinique, avec un effet thérapeutique
(ECA), qui joue un rôle clé dans le SRAA en permettant la transforma- assez comparable pour chaque molécule si la posologie et le nombre de
tion de l’angiotensine I en angiotensine II (AngII). Le SRAA est un sys- prises journalières recommandées sont bien suivis. À ce sujet, il semble-
tème complexe, et comprend des interactions avec les voies de rait que la plupart des IECA puissent être administrés une fois par jour,
dégradation enzymatique des kinines et peptides natriurétiques et ce sur la base d’un rapport pic/vallée satisfaisant (à l’exception du cap-
(Figure 40-4). L’action antihypertensive des IECA ne peut pas être uni- topril et du quinapril). Il convient toutefois de signaler que cet exercice
quement expliquée par la réduction du taux d’AngII qui ne dure que comparatif a été effectué sur la base d’études assez inhomogènes utilisant
quelques semaines, puisque d’autres enzymes protéolytiques (activateur des méthodologies parfois discutables.
tissulaire du plasminogène, cathepsine G, chymases) prennent le relais En monothérapie, les patients noirs africains répondent moins bien aux
en permettant une production alternative d’AngII indépendante de la IECA, vraisemblablement en raison d’une HTA plutôt « volo-dépen-
rénine et de l’ECA. Parmi les autres mécanismes impliqués dans l’effet dante », avec des taux de rénine bas et des seuils élevés d’hormone antidiu-
antihypertenseur prolongé des IECA, on citera également la diminution rétique (ADH). À l’opposé, les sujets atteints d’une HTA avec
de production d’aldostérone et d’endothéline, la stimulation de la pro- hyperréninisme répondent très bien aux IECA [28]. Les IECA seront tou-
duction de monoxyde d’azote et de prostaglandines vasodilatatrices par tefois utilisés avec prudence en cas d’HTA rénovasculaire (et sont contre-
la voie des kinines, ainsi qu’une inhibition de l’activité du SNS [27]. indiqués en cas de sténose bilatérale des artères rénales), puisque la réduc-
Les IECA diffèrent entre eux par plusieurs propriétés pharmacociné- tion des taux d’AngII diminue la pression de perfusion intraglomérulaire,
tiques et pharmacodynamiques : promédicaments ou non, affinité de ce qui peut précipiter la survenue d’une insuffisance rénale aiguë. A contra-
m
liaison à l’ECA, liaison aux protéines, lipophilie, demi-vie et mode d’éli- rio, une élévation de la créatinine plasmatique allant jusqu’à 25 % du taux
co
mination, etc. Néanmoins, la plupart de ces caractéristiques n’ont pas de base après initiation d’un traitement par IECA constitue un élément de
l.
ai
gm
Récepteur AT1
de l’angiotensine II Aldostérone
r@
te
Vasoconstriction
Rétention hydrosodée
ns
Activateur Cathepsine G Chymases Effet profibrosant
tissulaire du
li
ly
plasminogène (tPa)
ar
Récepteur AT2
Angiotensinogène Angiotensine I Angiotensine II Vasodilatation
de l’angiotensine II
ch
Enzyme de
r
Enzyme de
pa
Rénine conversion conversion

de l’angiotensine de l’angiotensine
(ECA1)
5
isoforme 2 (ECA2)
4.
Kininogénases
.2
52
Angiotensine (1-7) Vasodilatation

3.
Bradykinine
Kininogène Peptides inactifs
Substance P
19
Vasodilatation
is
pu
Aminopeptidase P Endopeptidase neutre

de
Dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) (EPN) ou néprilysine

nt
me
Peptides natriurétiques Peptides inactifs

ge
(atrial, cérébral, etc.)

ar
Vasodilatation
ch
Natriurèse
Effet antifibrosant
le
Te
Figure 40-4 Représentation schématique des interactions entre le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), le système kinine et l’endopeptidase
neutre. Au sein du néphron, le SRAA est activé par différents mécanismes (réduction de la PA au niveau de l’artériole afférente glomérulaire, diminution de
l’apport de sodium à hauteur de la macula densa, activation du système nerveux sympathique). Ces différents stimulus enclenchent la production de rénine
par les cellules de l’appareil juxtaglomérulaire. Cette enzyme clive l’angiotensinogène en angiotensine I (AngI). L’enzyme de conversion de l’angiotensine
(ECA) convertit l’AngI inactive en angiotensine II (AngII). En se fixant à son récepteur de type 1 (AT1), l’AngII exerce des effets vasoconstricteurs et vasopro-
lifératifs, et stimule la sécrétion d’aldostérone par les surrénales. Des voies alternatives existent, via le récepteur de type 2 de l’AngII (AT2), minoritaire, à
effet vasodilatateur, ou encore via des clivages enzymatiques alternatifs conduisant à l’angiotensine 1-7 (Ang1-7), qui diminue aussi les résistances vascu-
laires. Outre son rôle dans le SRAA, l’ECA intervient aussi dans la voie de dégradation de la bradykinine et de la substance P qui ont une action vasodilata-
trice. Enfin, l’endopeptidase neutre (EPN), encore appelée néprilysine, intervient dans trois systèmes à la fois : 1) dans le SRAA, en clivant directement l’AngI
en Ang1-7, 2) en participant directement à la dégradation de la bradykinine, 3) en ayant une action sur la lyse des peptides natriurétiques.
bon pronostic [4] et ne justifie pas l’arrêt du traitement, pourvu que les Tableau 40-VII Antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II,
taux se stabilisent ultérieurement. En revanche, la survenue d’une insuffi- dosages, et propriétés particulières§.
sance rénale aiguë sévère ou d’une hyperkaliémie franche justifie l’arrêt
provisoire, voire définitif du traitement. Rapport pic/
Posologie Demi-vie
Les IECA sont des agents antihypertenseurs de choix, particulière- Nom journalière usuelle
Métabolites
d’élimination
vallée
ment en cas de néphropathie chronique protéinurique (diabétique ou actifs (posologies
(nombre de prises) (heures)£
non), de cardiopathie congestive ou ischémique, ou encore en phase de concernées)
post-infarctus (voir Tableau 40-II). Plus spécifiquement, à niveau ten-
sionnel égal, ils apporteraient un bénéfice supérieur à celui d’autres Candesartan 4-16 mg (1-2) Oui 3-11 80 (8-16)
classes d’antihypertenseurs pour la prévention de la cardiopathie isché- Eprosartan 300-600 mg (1-2) Non 5-9 67 (600)
mique [40]. À l’inverse des diurétiques et des bêta-bloquants, ils amé- Irbesartan 150-300 mg (1) Non 11-15 > 60 (
liorent la sensibilité à l’insuline, avec pour conséquence une diminution 150-300)
du risque de diabète de novo sous IECA [17].
Losartan 25-100 mg (1-2) Oui 6-9 58-78
L’effet antihypertenseur des IECA est potentialisé par l’adjonction (50-100)
d’un diurétique. Même à faible dose, l’efficacité antihypertensive de
l’association IECA-diurétique est supérieure à celle d’un IECA en mono- Olmesartan 10-40 mg (1) Oui 12-15 57-70 (5-80)
thérapie à dose plus élevée [58]. L’association d’un IECA et d’un AC est Telmisartan 40-80 mg (1) Non 24 > 97 (20-80)
m
également complémentaire et d’une efficacité au moins équivalente,
co
Valsartan 80-160 mg (1-2) Non 6-9 69-76
voire supérieure à l’association IECA-diurétique pour la prévention des
l.
(80-160)
événements cardiovasculaires [24]. En revanche, la double inhibition
ai
Valsartan 80-160 mg (1-2) Non 6-9 69-76
IECA et ARA2 est contre-indiquée car elle est peu synergique et poten- (80-160)
gm
tiellement dangereuse chez le patient hypertendu [62]. Elle peut toute-
fois être discutée dans certaines situations particulières, qui relèvent du
r@
§
£
Concerne aussi les métabolites actifs.
spécialiste (néphropathie protéinurique, insuffisance cardiaque) [36].
te
Effets secondaires principaux : tous les effets indésirables des IECA. Toux et angio-œdème : beau-
Exception faite pour les ARA2, les IECA sont la classe thérapeutique coup plus rares qu’avec les IECA. Entéropathies sévères avec atrophie villositaire sous olmesartan : très
ns
rare et réversible à l’arrêt de la médication.
la mieux tolérée. Une toux sèche survient chez 5 à 20 % des patients trai-
tés par IECA, vraisemblablement en raison d’une accumulation locale de li
substance P et/ou de bradykinine. La survenue d’un œdème angioneuro-
ly
tique, attribué à une vasodilatation et une hyperperméabilité vasculaire, L’effet des ARA2 sur le rein a également été étudié. Comme pour les
ar
est un événement indésirable sévère mais fort heureusement rare (préva- IECA, un déclin du débit de filtration glomérulaire à l’initiation du trai-
ch
lence de 0,1 %). Cette complication sérieuse secondaire à l’accumulation tement est de bon pronostic, s’il reste léger. Dans une population
de bradykinine (voir Figure 40-4) est quatre fois plus fréquemment atteinte d’un diabète de type 2, la progression d’une néphropathie ou la
r
observée chez les sujets noirs et cinq fois plus chez les patients diabé- survenue d’une insuffisance rénale terminale [11, 32] est retardée sous
pa
tiques traités par un inhibiteur de la dipeptidyl-peptidase de type 4 ARA2.

(DPP4) [27, 40].
5
4.
Antagonistes des récepteurs AT1 Autres classes thérapeutiques

.2
de l’angiotensine II
52
Certaines classes thérapeutiques (antihypertenseurs centraux, alpha-

Les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II (ARA2) bloquants) sont encore utilisées lorsque les classes usuelles ne suffisent
3.
empêchent la liaison de l’AngII aux récepteurs de type AT1 pas ou si certaines d’entre elles ne sont pas tolérées (Tableau 40-VIII).
19
(voir Figure 40-4 et Tableau 40-VII), limitant les effets potentiellement D’autres sont beaucoup plus rarement proposées à l’heure actuelle en
défavorables de l’activation de ce récepteur tels que : vasoconstriction Europe (antagonistes adrénergiques périphériques, vasodilatateurs
is
artérielle, rétention hydrosodée, vasoconstriction des artérioles gloméru- directs), mais pas forcément à l’échelle mondiale. L’utilité et la sécurité
pu
laires afférentes, stimulation de la production d’endothéline et d’aldosté- d’emploi de chaque molécule seront laissées à l’appréciation du praticien
rone, réduction de la production de monoxyde d’azote, effet
de
et évaluées au cas par cas.

profibrosant au niveau des tissus cardiaques et rénaux [27].
nt
Sur le plan pharmacologique, les ARA2 partagent de nombreuses pro- Antagonistes adrénergiques périphériques
priétés avec les IECA, à quelques exceptions notables, comme l’absence
me
d’effet sur la voie des kinines qui expliquerait la rareté de la toux et de La réserpine est connue depuis les années 1950 pour ses effets favo-
ge
l’angio-œdème sous ARA2 (voir Figure 40-4). Les ARA2 sont des anti- rables sur l’HTA (voir Figure 40-2). Il s’agit d’un des nombreux alca-
loïdes extraits de la plante tropicale Rauwolfia Serpentina qui était déjà
ar
hypertenseurs efficaces, avec une tolérance excellente qui en fait une

classe privilégiée pour faciliter l’observance thérapeutique. L’incidence proposé dans cette indication en Inde dix ans auparavant. Son utilisation
ch
de survenue de diabète est la plus faible avec les ARA2, toutes classes thé- à petites doses et dans le cadre d’associations fixes est encore fréquente
le
rapeutiques confondues [17]. dans certaines régions du monde vu son coût réduit et sa bonne tolé-
rance. À posologies plus élevées, la réserpine favorise la dépression [40].
Te
Différentes études suggèrent une non-infériorité des ARA2 face aux

IECA, que ce soit en prévention secondaire [46], ou chez les sujets à haut Il est encore possible d’en trouver en France en association avec un diu-
risque cardiovasculaire, hypertendus ou non [62]. L’étude LIFE [13] a rétique thiazidique (bendrofluméthiazide). La guanéthidine et le sulfate
montré une réduction accrue de l’incidence d’événements cardiovascu- de guanadrel ne doivent plus être proposés à l’heure actuelle.
laires (principalement les accidents vasculaires cérébraux) dans le bras
losartan comparé à l’aténolol en cas d’HTA compliquée d’hypertrophie Antihypertenseurs centraux
ventriculaire gauche. On notera toutefois que l’efficacité des ARA2 est Durant les années 1960, l’alpha-méthyldopa (AMD) était, avec les
controversée dans la prévention de la cardiopathie ischémique, avec, diurétiques, l’un des médicaments antihypertenseurs les plus prescrits
dans certaines méta-analyses, des effets inférieurs à ceux des IECA, dans en Europe, pour être ensuite supplanté par les bêta-bloquants
d’autres, une efficacité similaire [33]. (voir Figure 40-2). L’AMD bloque le SNS en activant les récepteurs
Tableau 40-VIII Agents antihypertenseurs divers et dosages recommandés§. Alpha-bloquants

Les alpha-bloquants hypotenseurs se lient aux récepteurs alpha-1 post-
Posologie synaptiques. De cette manière, ils empêchent la noradrénaline produite
Classe pharmacologique Molécule journalière usuelle par les surrénales et le SNS d’activer la contraction des cellules musculaires
(nombre de prises)
lisses. Cela entraîne une baisse des résistances vasculaires périphériques et
explique le mécanisme de réduction de la PA. Par leur grande sélectivité
Inhibiteur direct de la rénine Aliskirène 150-300 mg (1)
alpha-1, ils n’exercent pas d’effet chronotrope ou inotrope positif. Il n’y a
Vasodilatateurs directs Minoxidil 2,5-40 mg (1-2) pas non plus d’interaction avec le SRAA. Les alpha-bloquants ont aussi
Hydralazine* 50-200 mg (2-3) une action favorable sur le lipidogramme, l’insulinorésistance, les symp-
Dérivés nitrés Non déterminé tômes obstructifs de l’hypertrophie bénigne de la prostate et la dysfonction
érectile (avec toutefois possibilité de troubles de l’éjaculation) [22].
Modificateurs adrénergiques L’hypotension orthostatique (pouvant aller jusqu’à la syncope) est
Alpha-bloquants Prazosine 1-20 mg (2) l’effet secondaire le plus fréquemment rencontré, notamment à l’initia-
Doxazosine 1-16 mg (1) tion du traitement (effet de première dose) ou lorsque celui-ci est majoré
Térazosine 1-20 mg (1) trop rapidement. En dépit de leur fixation préférentielle aux récepteurs
Antihypertenseurs à action Alpha-méthyldopa 500-2250 mg (2-3) alpha-1A et 1D du muscle lisse prostatique, les alpha-bloquants dits uro-
m
centrale Clonidine 0,15-1,05 mg (2-3) sélectifs réduisent le tonus vasculaire et entraînent donc également un
co
Moxonidine 0,2-0,6 mg (1-2) risque d’hypotension. Les autres effets indésirables des alpha-bloquants
l.
Rilménidine 1-2 mg (1-2) sont la tendance à la rétention hydrosodée ainsi que l’incontinence uri-
naire chez la femme.
ai
Antagonistes adrénergiques Réserpine 0,05-0,25 mg (1)
Au début des années 2000, la prescription de cette classe thérapeu-
gm
périphériques Alcaloïde de Rauwolfia* 50-100 mg (1)
Guanadrel* 10-75 mg (2) tique a diminué de manière très significative après l’arrêt du bras doxazo-
r@
Guanéthidine* 10-150 mg (2) sine dans l’étude ALLHAT suite à la survenue plus fréquente d’accident
vasculaire cérébral et surtout de décompensation cardiaque (deux fois
te
§
Voir note sous le tableau 40-III. plus) par rapport au groupe chlortalidone [2]. Depuis lors, cette famille
ns
* Non commercialisé en France.
d’antihypertenseurs a surtout été proposée dans les essais cliniques en
li
troisième ligne ou au-delà, ou en traitement d’appoint dans l’HTA résis-
ly
tante [5, 14], avec un profil de sécurité qui semble correct.
ar
alpha-2 adrénergiques du tronc cérébral. Cette stimulation inhibe la

sécrétion postsynaptique de noradrénaline par le SNS, avec des effets Vasodilatateurs directs
ch
chronotropes et inotropes négatifs et une diminution de la sécrétion de Dans ce groupe, on retrouve l’hydralazine, le minoxidil et les dérivés
rénine [27] entre autres. Actuellement, l’utilisation de l’AMD est limitée
r
nitrés. Suite à la dilatation des vaisseaux, une réponse compensatoire du

pa
suite à l’existence d’autres classes thérapeutiques efficaces et bien tolérées, SRAA est notée (rétention hydrosodée), ainsi qu’une activation du SNS
alors que l’AMD présente des effets indésirables fréquents (sédation, (tachycardie), ce qui atténue l’effet hypotenseur escompté [40]. Les
5
sécheresse de bouche, rétention hydrosodée, hypotension orthostatique, vasodilatateurs directs sont proposés comme traitement alternatif en cas
4.
etc.). Plus rarement, elle peut être à l’origine d’une hépatite et/ou d’une de multiples intolérances médicamenteuses ou d’HTA très résistante.
.2
anémie hémolytique auto-immunes. En dépit de ces inconvénients, la Le minoxidil est souvent très efficace en cas d’HTA résistante, le plus
52
sécurité d’emploi reconnue de l’AMD lors de la grossesse lui confère souvent en association avec des bloqueurs adrénergiques et diurétiques
encore une place de première ou seconde ligne dans le traitement de
3.
pour contrecarrer ses effets secondaires. La prise par voie systémique se

l’HTA chez la femme enceinte [1]. complique d’hypertrichose. On l’utilise aussi volontiers pour traiter une
19
D’autres antihypertenseurs centraux sympatholytiques (moxonidine, calvitie par voie topique.

rilménidine) exercent une activité sélective sur les récepteurs de l’imi-
is
Les dérivés nitrés délivrent du monoxyde d’azote et abaissent significa-

dazoline de type 1 au niveau de la région rostrale ventrolatérale du bulbe
tivement la PA systolique sans effet remarquable sur la diastolique. Ils
pu
rachidien, contrastant avec une affinité très faible pour les récepteurs
ont dès lors été proposés comme traitement de l’HTA systolique isolée
alpha-2 adrénergiques. Leur efficacité clinique est similaire à celle de
de
difficile à contrôler par les moyens classiques [52].

l’AMD, avec une incidence plus réduite de somnolence et de sécheresse
nt
de bouche. En outre, ils améliorent la sensibilité à l’insuline, ce qui en

fait un traitement intéressant en troisième ou quatrième intention en cas Inhibiteurs directs de la rénine
me
d’HTA survenant dans un contexte de syndrome métabolique. L’aliskirène, le premier inhibiteur direct de la rénine (voir Figure 40-2),
ge
La clonidine est un agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques. Ini- avait suscité un grand enthousiasme lors de sa mise sur le marché. Il est
ar
tialement, son effet pharmacologique était uniquement attribué à l’acti- reconnu comme traitement antihypertenseur en monothérapie ou asso-
vation de ces récepteurs au niveau des centres vasomoteurs du système ciation et est aussi bien toléré qu’un placebo [20]. Malheureusement, les
ch
nerveux central, comme dans le cas de l’AMD. Des travaux ultérieurs ont études de morbimortalité chez l’hypertendu font défaut [36]. En outre,
le
démontré que l’action antihypertensive de la clonidine était plus com- dans un groupe de diabétiques de type 2 avec insuffisance rénale chro-
Te
plexe, avec une stimulation combinée du récepteur de type 1 de l’imi- nique (clairance inférieure à 60 ml/min) ou microalbuminurie déjà traités
dazoline [48]. La clonidine est efficace pour baisser la PA et est encore par un IECA ou ARA2, l’aliskirène a entraîné un excès de complications
utilisée dans certaines situations d’hyperactivité du SNS (période pério- (hypotension sévère, hyperkaliémie, insuffisance rénale aiguë) par rapport
pératoire, sevrage morphinique ou alcoolique). au placebo, sans aucun bénéfice additionnel en termes de prévention car-
En cas d’interruption brutale d’un médicament de cette classe, un effet diovasculaire [43]. Comme l’association IECA-ARA2 [62], la prise
rebond de l’HTA peut se manifester, comme avec les bêta-bloquants. concomitante de l’aliskirène et d’un autre inhibiteur du SRAA est actuel-
Enfin, il faut rappeler que l’efficacité des antihypertenseurs centraux sur lement contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une
la morbimortalité cardiovasculaire n’a pas été testée dans de grands essais insuffisance rénale. Cette déconvenue a freiné le programme de dévelop-
randomisés, comme c’est le cas pour les médicaments antihypertenseurs pement de l’aliskirène et aucune étude d’envergure avec critères d’évalua-
de classes plus récentes. tion majeurs ne doit être attendue dans le futur.
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traitements existants et aux nouvelles approches non médicamenteuses ring Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA,
telles que la dénervation sympathique rénale [5, 54, 55], la stimulation 2002, 288 : 2981-97.
électrique des barorécepteurs [7] ou la création d’une anastomose arté- 4. Apperloo AJ, de Zeeuw D, de Jong PE. A short-term antihypertensive
rioveineuse centrale [34] reste à déterminer. treatment-induced fall in glomerular filtration rate predicts long-term
stability of renal function. Kidney Int, 1997, 51 : 793-7.
Alors que les inhibiteurs de la néprilysine, encore appelés inhibi- 5. Azizi M, Sapoval M, Gosse P, et al. Optimum and stepped care stan-
teurs de l’endopeptidase neutre (EPN) (Figure 40-4) se sont montrés
m
dardised antihypertensive treatment with or without renal denervation
co
peu efficaces en monothérapie, et que le développement de l’omapatri- for resistant hypertension (DENERHTN) : a multicentre, open-label,
late, un inhibiteur mixte de l’ECA et de la neprilysine, a été inter-
l.
randomised controlled trial. Lancet, 2015, 385 : 1957-65.
rompu suite à la survenue d’œdème angioneurotique dont le risque 6. Bakris GL, Lindholm LH, Black HR, et al. Divergent results using
ai
était 3 à 4 fois plus élevé qu’avec l’énalapril, un nouvel espoir semble clinic and ambulatory blood pressures : report of a darusentan-resis-
gm
se dessiner suite aux résultats prometteurs de l’association fixe d’un tant hypertension trial. Hypertension, 2010, 56 : 824-30.
7. Bisognano JD, Bakris G, Nadim MK, et al. Baroreflex activation the-
r@
ARA2 et d’un inhibiteur de la néprilysine cocristallisé (valsartan-sacu-
rapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension :
bitril ou LCZ696). Dans l’HTA essentielle, le LCZ696 réduit la PA
te
results from the double-blind, randomized, placebo-controlled rheos
plus efficacement que le valsartan ou le sacubitril administrés seuls pivotal trial. J Am Coll Cardiol, 2011, 58 : 765-73.
ns
[49]. Dans l’insuffisance cardiaque systolique, l’essai randomisé 8. Blacher J, Halimi JM, Hanon O, et al. Prise en charge de l’hyperten-
PARADIGM-HF comparant le LCZ696 à l’énalapril a été interrompu li sion artérielle de l’adulte. Recommandations 2013 de la Société fran-
ly
prématurément, au vu de la supériorité du nouveau traitement en çaise d’hypertension artérielle. Presse Med, 2013, 42 : 819-25.
termes de réduction de la mortalité cardiovasculaire et totale et du 9. Bobrie G, Frank M, Azizi M, et al. Sequential nephron blockade versus
ar
risque d’hospitalisation [38]. sequential renin-angiotensin system blockade in resistant hyperten-

ch
sion : a prospective, randomized, open blinded endpoint study. J

Les antagonistes de l’endothéline, qui constituent un traitement
Hypertens, 2012, 30 : 1656-64.
établi de l’HTA pulmonaire sont également efficaces dans le traitement
r
10. Brater DC. Update in diuretic therapy : clinical pharmacology. Semin

de l’HTA systémique. Leur effet antihypertenseur s’exerce toutefois au
pa
Nephrol, 2011, 316 : 483-94.

prix d’une rétention hydrosodée et d’un risque accru de décompensa- 11. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on
5
tion cardiaque, raison pour laquelle ils sont surtout positionnés dans le renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and
4.
traitement de l’HTA résistante. Le développement d’un des derniers nephropathy. N Engl J Med, 2001, 345 : 861-9.
12. Dahal K, Kunwar S, Rijal J, et al. The effects of aldosterone antago-
.2
d’entre eux, le darusentan, un antagoniste mixte des récepteurs ETA et

ETB, a été interrompu en l’absence d’une baisse de la PA clinique nists in patients with resistant hypertension : a meta-analysis of rando-
52
mized and nonrandomized studies. Am J Hypertens, 2015, 28 : 1376-

supérieure au placebo, et ce malgré une réduction significative de la PA
3.
85.
ambulatoire [6]. L’effet antihypertenseur et antiprotéinurique d’une 13. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity
19
double inhibition néprilysine/enzyme de conversion de l’endothéline and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in
(ECE) (daglutril) a également été documenté chez le patient diabé- hypertension study (LIFE) : a randomised trial against atenolol. Lan-
is
tique de type 2 [42], mais le programme de recherche semble à l’arrêt cet, 2002, 359 : 995-1003.
14. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular
pu
actuellement.
Les inhibiteurs de l’aldostérone synthase pourraient offrir un moyen events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perin-
de
dopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as

élégant et efficace de réduire les concentrations d’aldostérone plasma-
required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood
tiques et tissulaires, tout en évitant les effets secondaires de certains anta-
nt
Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) : a multicentre randomised

gonistes des minéralocorticoïdes, comme la spironolactone. Si le controlled trial. Lancet, 2005, 366 : 895-906.
me
développement du premier d’entre eux, le composé LCI699, a été inter- 15. Denolle T, Chamontin B, Doll G, et al. Prise en charge de l’HTA
ge
rompu dans le domaine cardiovasculaire en raison d’une suppression de résistante. Presse Méd, 2014, 43 : 1325-31.
ar
la sécrétion de cortisol médiée par l’ACTH, d’autres composés plus spé- 16. Données des enquêtes FLAHS 2004, 2009 et 2010 disponibles sur le
cifiques sont actuellement en développement. site du Comité Français de lutte contre l’HTA (CFLHTA)
ch
Les bloqueurs des récepteurs de l’aldostérone à structure dihydropyri- (www.comitehta.org).

le
17. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihy-
dinique, dont le premier, le composé BAY94-8862, est l’objet d’études pertensive drugs : a network meta-analysis. Lancet, 2007, 369 : 201-7.
Te
chez l’insuffisant cardiaque, constituent une autre voie prometteuse. 18. Falaschetti E, Mindell J, Knott C, Poulter N. Hypertension manage-
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NÉPHROANGIOSCLÉROSE 41
OU NÉPHROPATHIE
HYPERTENSIVE
Aurélien Lorthioir, Matthieu Monge,
Dominique Nochy, Guillaume Bobrie
m
co
Définitions et mécanismes
l.
ai
Définitions histologiques
gm
r@
Néphroangiosclérose ou néphropathie
te
hypertensive
ns
La néphroangiosclérose (NAS) ou néphropathie hypertensive (NH) a
une définition histologique. Considérée comme la néphropathie vascu- li
ly
laire associée à l’hypertension artérielle (HTA), elle est responsable de la
« sclérose » des artères intrarénales. Au stade initial, les lésions d’artérios-
ar
clérose consistent en un épaississement pariétal des artères intrarénales de

ch
petit calibre et des artérioles afférentes des glomérules. L’épaississement

pariétal est lié à une hyperplasie myo-intimale par accumulation de
r
matrice extracellulaire et de cellules musculaires lisses migrées depuis la

pa
média. Il s’y associe une diminution du calibre de la lumière artérielle.

Les artérioles préglomérulaires et les capillaires sont le siège d’une hyali-

5
4.
nisation avec accumulation d’une substance vitreuse faite de protéines

.2
dont la vitronectine, située sous l’endothélium et dans la média des arté-

rioles. Les lésions morphologiques vasculaires de la NAS sont dépour-
52
vues de spécificité, souvent intriquées avec celles du vieillissement et du Figure 41-1 Biopsie rénale montrant une artériosclérose sévère d’une
3.
sées et de la fibrose interstitielle. Trichrome de Masson × 200.

diabète. Le diagnostic différentiel avec la maladie ischémique rénovascu- artère interlobulaire et un glomérule ischémique dont les parois sont plis-
19
laire athéroscléreuse, elle aussi associée à l’HTA, peut être difficile.

Les glomérules peuvent être atteints de façon très variable par des
is
lésions différentes. Ils peuvent être normaux ou le siège de lésions isché-

miques avec rétraction du flocculus et parois plissées souvent irréversibles
pu
sive, dans un tableau de microangiopathie thrombotique (MAT). Les

(Figure 41-1). Ils peuvent aussi être le siège de lésions de hyalinose seg- lésions vasculaires de la NASM touchent surtout les artères interlobu-
de
mentaire et focale (HSF), avec synéchie flocculocapsulaire et podocyto- laires et les artérioles afférentes avec deux lésions spécifiques de nécrose
pathie visible chez 10 % des patients, en particulier chez le sujet noir fibrinoïde des artères interlobulaires et de MAT des artérioles, voire dans
nt
[10]. Enfin, il existe un pourcentage variable de glomérules scléreux non les formes graves, au sein des glomérules avec thrombus fibrineux
me
fonctionnels, en « pain à cacheter » (PAC). En immunofluorescence, au (Figure 41-2).

ge
sein des glomérules rétractés et des lésions d’HSF, on observe des dépôts Les artères musculaires montrent une nécrose fibrinoïde constituée
de C3 et des dépôts d’immunoglobulines M (IgM). Enfin, on peut
ar
par des dépôts de fibrine et des hématies fragmentées au sein de l’intima

mettre en évidence de gros appareils juxtaglomérulaires stimulés, riches profonde et de la média associée à une nécrose des myocytes et des cel-
ch
en rénine, dont le marquage s’étend vers l’artériole afférente, transfor- lules endothéliales avec thromboses focales. L’artériosclérose des artères
le
mant les cellules musculaires lisses en cellules myoendocrines. interlobulaires s’accompagne d’une lésion évoquant la sclérodermie avec
Te
Il s’y associe, avec une intensité variable et une distribution hétéro- la constitution d’un œdème mucoïde de l’intima et une prolifération
gène, une fibrose interstitielle avec une inflammation faite de cellules myo-intimale riche en fibroblastes (issus de la média). À un stade avancé,
mononucléées, une atrophie tubulaire parfois pseudothyroïdienne et la prolifération myo-intimale s’organise en bulbe d’oignon avec une
aussi des modifications des jonctions glomérulotubulaires avec présence réduction du calibre de la lumière vasculaire.
de glomérules atubulaires. Les artérioles afférentes montrent une turgescence des cellules endo-
théliales, vite associée à des bouchons de fibrine et d’hématies au sein de
Néphroangiosclérose maligne la lumière de l’artériole, dont les myocytes sont souvent nécrosés
La néphroangiosclérose maligne (NASM) est un syndrome anatomo- (Figure 41-3). Les glomérules, comme les autres structures vasculaires,
clinique qui peut compliquer une HTA banale. Ce syndrome associe une montrent des thrombus fibrineux et des plaquettes. Une mésangiolyse,
HTA maligne et une insuffisance rénale aiguë ou rapidement progres- des microanévrismes et des double-contours peuvent se développer.
vaux ont montré, dans des biopsies rénales de glomérulopathies chez des
sujets en majorité cliniquement normotendus, une prévalence très élevée
de lésions vasculaires, a fortiori chez les sujets âgés (revue dans [11]).
D’autres études – autopsiques – ont montré qu’elles pouvaient préexister
à l’apparition de l’HTA, notamment chez les sujets noirs [16]. Il reste
cependant difficile de faire la part entre ce qui est la cause et ce qui est la
conséquence de l’HTA.
Lésions glomérulaires
En 2008, il a été montré que des variations de la région du
chromosome 22 contenant les gènes codant pour la chaîne lourde de la
myosine non musculaire IIA exprimée dans les podocytes glomérulaires
et les cellules mésangiales (MYH9) et pour l’apolipoprotéine (APOL1)
étaient associées à une augmentation du risque de survenue de
glomerulosclérose [8], compliquant de nombreuses néphropathies chez
le sujet d’origine africaine dont les lésions de « collapsing glomérulaire »
de la néphropathie spécifique de l’infection au VIH [6] et aussi les
m
co
néphropathies hypertensives [9]. Des données récentes suggèrent que le
l.
risque d’HSF est fortement associé à deux variants fréquents (G1 et
G2) du dernier exon d’APOL1 qui confère une résistance aux trypano-
ai
Figure 41-2 Néphroangiosclérose maligne avec au centre de la photogra- somiases (Trypanosoma brucei) [1, 9, 17]. Par comparaison à la posses-
gm
phie une microangiopathie thrombotique complète de l’artériole préglo- sion de 0 ou 1 copie du variant APOL1, la possession de 2 copies est
mérulaire (flèche) responsable du collapsus du flocculus du glomérule
r@
associée chez les sujets afro-américains à un plus grand risque d’insuffi-
(astérisque) souligné par une hyalinose segmentaire et focale. La taille
sance rénale chronique terminale (IRCT) que chez les sujets blancs
te
de ce glomérule est très diminuée comparativement aux deux glomérules
d’origine européenne [12].
ns
chrome de Masson × 200.
normaux de chaque côté du glomérule en collapsus ischémique. Tri-
li
Modifications physiopathologiques
ly
de l’hémodynamique intrarénale
ar
ch
Parallèlement à l’atteinte histologique, s’installent des modifications

physiopathologiques avec un déplacement vers la droite de la courbe
r
reliant la pression artérielle (PA) et la natriurèse, le maintien de l’excré-

pa
tion rénale de sodium nécessitant des pressions artérielles plus élevées.

Cette moindre excrétion sodée augmente la volémie, donc la PA, qui sera
5
4.
à son tour délétère pour le rein comme pour les autres organes cibles [3].
.2
Aux anomalies anatomopathologiques dont certaines génétiques déjà

évoquées, l’HTA va associer une hyperpression glomérulaire, elle-même
52
responsable d’hyperfiltration glomérulaire puis de glomerulosclérose.

3.
L’ensemble va progressivement entraîner une réduction néphronique et

19
donc une insuffisance rénale. D’autres mécanismes de susceptibilité de

lésions rénales ont été mis en avant tels qu’un nombre réduit de
is
néphrons fonctionnels ou un petit poids à la naissance [5].

pu
de
Néphropathie hypertensive
Figure 41-3 Patient hospitalisé avec insuffisance rénale anurique dont la
nt
biopsie montre une néphroangiosclérose maligne avec artériosclérose de Le pronostic de la NAS est loin d’être bénin. Plusieurs études ont
me
toutes les artères, associée à une microangiopathie thrombotique fibri- montré le risque d’insuffisance rénale chronique et terminale (IRC et
flocculus est ischémique plissé et rétracté. HES × 400.
ge
neuse bouchant la lumière de l’artériole préglomérulaire (flèche) dont le IRCT) lié à l’HTA (voir plus loin). Il faut rappeler que l’insuffisance
rénale, quelle qu’en soit la nature initiale, est responsable d’un surcroît
ar
de mortalité cardiovasculaire [20]. De ce fait, si la définition anatomopa-

ch
thologique reste la NAS, il est préférable de ne plus utiliser cliniquement

le
L’évolution se fait vers l’ischémie ou le PAC. Dans certaines formes de la dénomination de « néphroangiosclérose bénigne » mais de lui préférer
Te
NASM, peut se développer une nécrose corticale détectée en imagerie. les termes de « néphropathie hypertensive » ou de « néphrosclérose
hypertensive ».
Mécanismes lésionnels Diagnostic

Lésions vasculaires La présentation clinique initiale de la NH est théoriquement simple :
Bien que la NH soit habituellement considérée comme l’atteinte chez un sujet hypertendu de longue date, dont l’HTA a été mal contrô-
rénale secondaire à l’HTA, il a été montré qu’elle peut précéder l’appari- lée, on voit apparaître une IRC lentement progressive, sans protéinurie
tion de l’HTA. De nombreux travaux ont montré que de telles lésions ou éventuellement une protéinurie très modérée (en l’absence d’HSF
vasculaires compliquaient les glomérulopathies primitives. Plusieurs tra- associée), sans hématurie microscopique, avec des reins de taille discrète-
NÉPHROANGIOSCLÉROSE OU NÉPHROPATHIE HYPERTENSIVE 281
ment diminuée, à contours irréguliers, en rapport avec une diminution cause d’IRCT traitée est toutefois probablement surestimée dans la
de l’épaisseur du cortex. Les critères cliniques les plus fréquemment uti- mesure où les critères diagnostiques du registre ne sont pas stricts. Il a en
lisés pour le diagnostic de NH sont une histoire familiale d’HTA, une effet été montré que l’application de critères stricts [15] de diagnostic de
hypertrophie ventriculaire gauche, une protéinurie < 0,5 g/j et une HTA NH réduit considérablement la fréquence des NH rapportée dans les
précédant la dysfonction rénale [15]. Le diagnostic de NH reste un dia- registres [22].
gnostic d’élimination. Il faut s’assurer de l’absence de sténose des troncs
ou des branches principales des artères rénales ; de l’absence d’arguments
en faveur d’autres atteintes vasculaires rénales (emboles de cholestérol) ;
Essai de prévention dans la néphropathie
de l’absence d’arguments en faveur d’autres néphropathies (absence de hypertensive
chaînes légères d’immunoglobulines dans les urines, protéinurie peu
abondante, absence d’hématurie, négativité des examens immunolo- Il n’existe qu’une seule étude de prévention de l’évolution de l’insuffi-
giques spécifiques de vascularite). sance rénale dans la NH. L’African American Study of Kidney Disease
and Hypertension (AASK) est une étude randomisée contrôlée, réalisée
chez 1 094 Afro-Américains de 18 à 70 ans considérés comme ayant une
Épidémiologie « maladie rénale hypertensive » car ayant un débit de filtration gloméru-
< 300 mg/j et une PA diastolique ≥ 95 mmHg et pas de notion de dia-

laire (DFG) mesuré altéré (20-65 ml/min/1,73 m2), une protéinurie
L’étude Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) a inclus au
milieu des années 1970 plus de 300 000 hommes de 35 à 57 ans. Au
m
l’évolution du DFG (objectif principal) au sein d’un plan factoriel (2 × 3)
bète, d’HTA maligne, ou d’autres néphropathies. Il s’agissait d’évaluer
co
cours du suivi de 16 ans, on a dénombré 814 sujets décédés d’IRCT ou
l.
traités pour IRCT (15,6 cas pour 100 000 personnes-an). Une relation
randomisant les participants entre deux objectifs tensionnels (« objectif
linéaire entre le niveau tensionnel et l’IRCT a été identifiée, indépen-
ai
tensionnel standard » : PA moyenne de 102 à 107 mmHg ; ou « objectif
dante des autres facteurs de risque cardiovasculaire. Par comparaison aux
tensionnel bas » : PA moyenne < 92 mmHg) et trois traitements (un bêta-
gm
hommes ayant une PA optimale (< 120 et 80 mmHg), le risque d’IRCT
bloquant, le métoprolol 50 à 200 mg/j, ou un inhibiteur de l’enzyme de
r@
s’est avéré plus de 20 fois plus élevé chez ceux ayant une PA > 210 et/ou
conversion, le ramipril 2,5 à 10 mg/j, ou un antagoniste calcique, l’amlo-
120 mmHg [7].
te
dipine 5 à 10 mg/j). Si l’objectif tensionnel n’était pas atteint par le traite-
L’étude de la Veterans Administration a inclus au milieu des années
ns
ment testé, d’autres classes d’antihypertenseurs pouvaient être adjointes
1970 près de 12 000 hommes hypertendus. Au cours d’un suivi d’au de façon séquentielle. Les traitements testés étaient en « double aveugle »
minimum 14 ans, 45 % sont décédés et 245 ont développé une IRCT. li
alors que l’objectif tensionnel à atteindre était connu des patients et des
ly
En analyse multivariée, par comparaison aux hommes ayant une PA sys-
± 12/78 ± 8 mmHg dans le groupe « objectif tensionnel bas » et 141
investigateurs. Les niveaux tensionnels cliniques atteints ont été de 128
tolique (PAS) prétraitement < 165 mmHg, le risque de développer une
ar
IRCT était 2,8 fois plus élevé chez ceux ayant une PAS comprise entre ± 12/85 ± 7 mmHg dans le groupe « objectif tensionnel standard ». Au
ch
165 et 180 mmHg, et 7,6 fois plus élevé chez ceux ayant une PAS cours du suivi de 4 ans, l’évolution du DFG n’a pas été différente entre les
> 180 mmHg. Le risque d’IRCT est apparu 2 fois plus important chez
r
deux objectifs tensionnels et entre les trois antihypertenseurs testés [18].

pa
les sujets noirs par comparaison aux sujets blancs [13]. Ce résultat apparemment négatif de l’étude AASK est à moduler par
Enfin, dans l’étude de plus de 300 000 adultes du nord de la Cali- l’étude complémentaire d’un sous-groupe de 617 sujets ayant eu à la fin
5
fornie, initialement indemnes de maladie rénale, on a dénombré de l’étude principale une évaluation tensionnelle par mesure ambulatoire
4.
1149 IRCT (suivi de 8 210 431 personnes-an). Une relation linéaire de la pression artérielle (MAPA). Parmi les 377 sujets considérés comme
.2
entre le niveau tensionnel et l’IRCT a de nouveau été identifiée, cliniquement contrôlés (PA < 140/90 mmHg), 70 % n’atteignaient pas
apparaissant dès le début de l’élévation de la PA. Par comparaison aux
52
l’objectif tensionnel ambulatoire diurne (< 135/85 mmHg) ou nocturne

sujets ayant une PA < 120/80 mmHg, le risque relatif ajusté de déve-
3.
(< 120/70 mmHg). En d’autres termes, 70 % avaient une HTA mas-

lopper une IRCT a été de 1,62 (intervalle de confiance à 95 % [IC quée, laissant penser que l’objectif tensionnel souhaité n’avait pas été
19
95 %]) : 1,27-2,07) pour une PA de 120-129/80-84 mmHg ; 1,98 atteint pendant l’étude principale [14].
(IC 95 % : 1,55-2,52) pour une PA de 130-139/85-89 mmHg ; 2,59
is
(IC 95 % : 2,07-3,25) pour une PA de 140-159/90-99 mmHg ; 3,86

Recommandations dans la néphropathie
pu
(IC 95 % : 3-4,96) pour une PA de 160-179/100-109 mmHg ; 3,88

(IC 95 % : 2,82-5,34) pour une PA de 108-209/110-119 mmHg ; et
hypertensive
de
4,25 (IC 95 % : 2,63-6,86) pour une PA > 210/120 mmHg. La rela-

tion entre la PA et le risque d’IRCT ajusté sur l’âge existe dans tous
nt
Même en l’absence de preuve scientifique forte pour la prise en charge

les sous-groupes étudiés, bien que le risque absolu d’IRCT varie thérapeutique de la NH, les recommandations les plus récentes concer-
me
considérablement selon les sous-groupes étudiés. Ainsi, pour les nant les maladies rénales chroniques non diabétiques préconisent
ge
sujets ayant une PA < 120/80 mmHg, le risque d’IRCT ajusté sur d’atteindre une cible tensionnelle < 140 et 90 mmHg en cas d’albumi-
ar
l’âge est de 2,8/100 000 personnes-an pour les sujets blancs versus 14/ nurie inférieure à 30 mg/24 heures et < 130 et 80 mmHg en cas d’albu-
100 000 personnes-an pour les sujets noirs [4].
ch
minurie > 30 mg/24 heures, en préférant dans ce dernier cas un

Même si seule une petite fraction des patients hypertendus évolue vers bloqueur du système rénine [21].
le
l’IRCT, ce petit pourcentage de sujets à risque contribue de façon non

Te
négligeable au nombre de sujets en IRCT du fait de la prévalence de

l’HTA dans la population générale. En France, l’Étude nationale nutri- Néphroangiosclérose maligne
tion santé [2], étude transversale réalisée en 2006-2007, a estimé la pré-
valence de l’HTA à plus de 30 %. Ainsi, les « néphropathies En plus des lésions anatomopathologiques vasculaires, la NASM est
vasculaires », qui comprennent essentiellement la NH, sont la première souvent associée à une thrombose des capillaires et des petites artères
cause – en termes de fréquence – d’IRCT, nécessitant un traitement de dans le cadre de la coagulopathie étiquetée « microangiopathie
suppléance par dialyse ou greffe. En France, le registre REIN a dénombré thrombotique » (MAT). Si la MAT peut se rencontrer dans des circons-
en 2012 un peu plus de 10 000 nouveaux insuffisants rénaux terminaux tances très variées (infectieuses, médicamenteuses, anomalies héréditaires
débutant un traitement de suppléance. Les « néphropathies vasculaires » du complément ou d’ADAMTS 13, auto-immunes, etc.), la NASM est
étaient la cause de l’IRCT chez plus de 25 % d’entre eux [19]. Cette la conséquence quasi exclusive d’une HTA maligne ou accélérée.
Aspects cliniques dant que – à distance de l’épisode aigu d’HTA maligne – la fonction
rénale s’améliore progressivement, permettant d’observer quelques rares
La NASM se manifeste par une insuffisance rénale aiguë ou rapide- cas de sevrage du traitement de suppléance par dialyse.
ment progressive avec protéinurie souvent abondante (hémodyna-
mique, directement liée à l’élévation de la pression artérielle), associée
– en cas de MAT – à une anémie régénérative, hémolytique (augmen- BIBLIOGRAPHIE
tation de la bilirubinémie et du taux de LDH, diminution du taux
d’haptoglobine, test de Coombs négatif), de type mécanique (présence 1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, et al. Association of trypanolytic
ApoL1 variants with kidney disease in African Americans. Science,
de schizocytes). 2010, 329 : 841-5.
Cliniquement, du fait de l’intensité de l’élévation tensionnelle, il existe 2. Godet-Thobie H, Vernay M, Noukpoape A, et al. Niveau tensionnel
souvent une déshydratation, liée à une « natriurèse de pression », se moyen et prévalence de l’hypertension artérielle chez les adultes de 18
manifestant par un syndrome polyuro-polydipsique et un amaigrisse- à 74 ans. ENNS 2006-2007. BEH thématique 49-50, 16 décembre
ment les jours/semaines précédant la découverte de l’HTA maligne. La 2008.
déshydratation est responsable d’une activation du système rénine- 3. Guiton and Hall. Textbook of medical physiology, 12th ed. 2011
angiotensine-aldostérone (SRAA), et donc d’une hypokaliémie. La dés- Philadelphia : Saunders ; 2011.
hydratation aggrave l’insuffisance rénale. 4. Hsu CY, McCulloch CE, Darbinian J, et al. Elevated blood pressure
En raison du caractère malin de l’HTA, la NASM peut être associée à and risk of end-stage renal disease in subjects without baseline kidney
m
disease. Arch Intern Med, 2005, 165 : 923-8.
co
un retentissement viscéral d’autres organes cibles de l’HTA : insuffisance 5. Hughson MD, Douglas-Denton R, Bertram JF, Hoy WE. Hyperten-
ventriculaire gauche, encéphalopathie hypertensive, voire PRES (poste-
l.
sion, glomerular number, and birth weight in African Americans and
rior reversible encephalopathy syndrom), rétinopathie de stade III ou IV. white subjects in the southeastern United States Kidney International,
ai
L’HTA maligne est elle-même souvent la complication d’une néphro- 2006, 69 : 671-8.
gm
pathie glomérulaire ou vasculaire préexistante, d’une sténose artérielle 6. Kao WH, Klag MJ, Meoni LA, et al. MYH9 is associated with nondia-
betic end-stage renal disease in African Americans. Nat Genet, 2008,
r@
rénale ou d’un infarctus rénal qui doivent systématiquement être recher-
chés. Mais il peut aussi s’agir d’une HTA essentielle, ignorée ou non trai- 40 : 1185-92.
te
tée, et donc accélérée. 7. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage
ns
renal disease in men. N Engl J Med, 1996, 334 : 13-8.
Le diagnostic de NASM est un diagnostic probabiliste clinique et bio-
8. Kopp JB, Smith MW, Nelson GW, et al. MYH9 is a major-effect risk
li
logique. On évitera, à la phase aiguë, de réaliser une biopsie rénale qui est gene for focal segmental glomerulosclerosis. Nat Genet, 2008, 40 :
certes le seul moyen diagnostique de certitude mais à risque hémorra-
ly
1175-84.
gique élevé du fait du niveau tensionnel. 9. Lipkowitz MS, Freedman BI, Langefeld CD, et al. Apolipoprotein L1
ar
gene variants associate with hypertension-attributed nephropathy and

ch
Prise en charge thérapeutique the rate of kidney function decline in African Americans. Kidney Int,
2013, 83 : 114-20.
r
10. Marcantoni C, Ma LJ, Federspiel C, Fogo AB. Hypertensive nephros-

pa
Il s’agit d’une urgence hypertensive nécessitant une hospitalisation en clerosis in African Americans versus Caucasians. Kidney International,
milieu spécialisé dont le traitement initial comportera trois axes. 2002, 62 : 172-80.
5
– une voie veineuse périphérique est systématiquement installée ; 11. Meyrier A. Nephrosclerosis : update on a centenarian. Nephrol Dial
4.
– l’évaluation de la volémie est indispensable du fait de la fréquence Transplant, 2015, 30(11) : 1833-41.
.2
et de l’intensité habituelle de l’hypovolémie. Elle doit être corrigée de 12. Parsa A, Kao WHL, Xie D, et al. APOL1Risk variants, race, and
première intention par perfusion de sérum salé. En cas d’insuffisance progression of chronic kidney disease. N Engl J Med, 2013, 369 :
52
ventriculaire gauche, il convient de rechercher une défaillance hémo- 2183-96.

3.
dynamique prépondérante, liée à la sévérité de l’HTA et non à une 13. Perry HM, Miller JP, Fornoff JR, et al. Early predictors of 15-year
19
end-stage renal disease in hypertensive patients. Hypertension, 1995,

surcharge, et qui devra absolument faire éviter les diurétiques pour
25 : 587-94.
leur préférer des vasodilatateurs et un remplissage vasculaire prudent.
is
14. Pogue V, Rahman M, Lipkowitz M, et al. for the African American

Plus rarement, en cas d’insuffisance rénale avancée ou de néphropa- Study of Kidney Disease and Hypertension Collaborative Research
pu
thie glomérulaire néphrotique, il peut ne pas y avoir d’hypovolémie et Group. Disparate estimates of hypertension control from ambulatory
les diurétiques de l’anse par voie intraveineuse peuvent être
de
and clinic blood pressure measurements in hypertensive kidney

nécessaires ; disease. Hypertension, 2009, 53 : 20-7.
15. Schlessinger SD, Tankersley MR, Curtis JJ. Clinical documentation of
nt
– un traitement antihypertenseur intraveineux (de type nicardipine ou

urapidil) sera utilisé en cas de troubles de la conscience et de la dégluti- end-stage renal disease due to hypertension. Am J Kidney Dis, 1994,
me
tion dans le cas d’une encéphalopathie associée. En leur absence, et du 23 : 655-60.

ge
16. Tracy RE, Bhandaru SY, Oalmann MC, et al. Blood pressure and
fait de l’activation majeure du SRAA, le traitement de choix de l’HTA
nephrosclerosis in black and white men and women aged 25 to 54.
ar
maligne est l’utilisation de bloqueur du SRAA. Toutefois, la réponse ten- Mod Pathol, 1991, 4 : 602-9.
sionnelle des bloqueurs du SRAA étant proportionnelle à l’activation de
ch
17. Tzur S, Rosset S, Shemer R, et al. Missense mutations in the APOL1

celui-ci, il est préférable de ne les introduire : 1) qu’après correction de gene are highly associated with end stage kidney disease risk previously
le
l’hypovolémie, 2) qu’en utilisant des molécules de courte durée d’action attributed to the MYH9 gene. Hum Genet, 2010, 128 : 345-50.
Te
et 3) qu’à très faibles doses initiales. Par exemple, captopril 25 mg : un 18. Wright JT, Bakris G, Greene T, et al. Effect of BP lowering and anti-
quart de comprimé à répéter 4 à 6 heures plus tard en cas de baisse ten- hypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease.
sionnelle excessive à la première prise, ou à doubler toutes les 4 à 6 heures Results from the AASK trial. JAMA, 2002, 288 ; 2421-31.
plus tard en cas de baisse tensionnelle acceptable à la prise précédente 19. www.agence-biomedecine.fr/IMG/pdf/rapport_rein_vdef_2012.pdf.
20. www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/CKD/KDI-
25 à 50 mg × 2/j, puis à remplacer par une molécule de plus longue
jusqu’à atteindre une posologie quotidienne classique pour un adulte de
GO_2012_CKD_GL.pdf.
21. www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/KDI-
durée d’action pouvant être utilisée en monoprise quotidienne. GO_BP_GL.pdf.
Au cours des premières semaines de traitement, la fonction rénale peut 22. Zarif L, Covic A, Iyengar S, et al. Inaccuracy of clinical phenotyping
se détériorer (aggravation de l’hypoperfusion) avec parfois nécessité de parameters for hypertensive nephrosclerosis. Nephrol Dial Transplant,
traitement de suppléance par dialyse. Dans ce dernier cas, il arrive cepen- 2000, 15 : 1801-7.
MALADIES 42
DES ARTÈRES RÉNALES
Pierre-François Plouin, Laurence Amar, Michel Azizi
Tous les obstacles artériels situés entre l’anneau aortique et les glomé- son de l’HTA est hors de portée) et la stabilisation de la fonction rénale.
rules peuvent induire une hypertension artérielle (HTA) : les sténoses de Les autres causes de SAR sont la dysplasie fibromusculaire (DFM) et les
l’aorte au-dessus des ostiums rénaux, les sténoses des artères rénales causes rares listées au tableau 42-I [8]. Elles atteignent souvent des
(SAR) ou de leurs branches, et les infarctus rénaux. Le présent chapitre femmes jeunes ayant peu ou pas de facteurs de risque pour l’athérosclé-
m
co
concerne les SAR, c’est-à-dire les sténoses qui atteignent le tronc ou les rose (DFM, Takayasu), ou des enfants ayant une maladie familiale. Dans
l.
branches des artères rénales. Lorsqu’elles sont « significatives » (l’Ameri- ces cas, l’insuffisance rénale est rare et les objectifs de la prise en charge
can Heart Association définit arbitrairement une SAR « significative » sont la guérison de l’HTA, souvent possible par angioplastie ou chirur-
ai
par une réduction de diamètre luminal > 60 % [9]), les SAR peuvent être gie, et la détection et la surveillance d’éventuelles lésions extrarénales.
gm
à l’origine d’une HTA et la cible d’une revascularisation. En médecine
r@
expérimentale, ces HTA sont rénine-dépendantes et réversibles par la
revascularisation. Ces caractères ne s’appliquent pas chez l’homme aux
Chez qui et comment rechercher
te
sténoses les plus fréquentes, les SAR athéroscléreuses (SAAR). En effet,
ns
les patients ayant une SAAR ne sont pas nécessairement hypertendus, les
hypertendus avec SAAR n’ont pas nécessairement une rénine élevée, et la li
ly une SAR ?
revascularisation des SAAR ne guérit pas l’HTA.
La prise en charge initiale, diagnostique et thérapeutique, et la surveil- Le profil des patients, l’indication des imageries et à un moindre degré
ar
lance ultérieure diffèrent entre les SAAR et les autres causes de SAR. leurs méthodes diffèrent entre les patients suspects de SAAR et les
ch
patients suspects de SAR non athéroscléreuse.

r
Objectifs cliniques : SAAR Patients suspects de SAAR

pa
et autres SAR Présentations

5
4.
Ces patients ont la présentation et les facteurs de risque de l’athérosclérose :

.2
Les patients porteurs de SAAR ont habituellement des facteurs de âge, prédominance masculine, exposition au tabac, diabète, hypercholestéro-
lémie. La prévalence d’une SAAR est très élevée chez les patients qui ont une
52
risque cardiovasculaire ou une atteinte cardiovasculaire symptomatique

athérosclérose extrarénale, symptomatique ou non (Tableau 42-II) [2]. En
3.
ou non, une HTA systolique et une insuffisance rénale de grade 2 ou 3.

L’objectif de leur prise en charge est la prévention cardiovasculaire conséquence de ces facteurs de risque et de ces comorbidités, les patients por-
19
d’ensemble, un meilleur contrôle de la pression artérielle (PA ; la guéri- teurs d’une SAAR ont, à âge égal, une probabilité 3 à 5 fois plus élevée de
faire ou de refaire un accident cardiovasculaire que la population générale [4].
is
La probabilité d’événements extrarénaux (infarctus du myocarde, insuffi-

Tableau 42-I Sténoses non athéroscléreuses des artères rénales
pu
sance cardiaque, accident vasculaire cérébral) est au moins 10 fois plus élevée
(adapté de [8]). que celle d’un événement rénal (passage en hémodialyse) [4].
de
Deux phénotypes, focal et multifocal

nt
Dysplasie fibromusculaire
(voir Figure 42-2 et Tableau 42-III)
me
ge
Artérites inflammatoires Takayasu, Kawasaki, périartérite noueuse

Tableau 42-II Prévalence des sténoses athéroscléreuses en population géné-
ar
Sténoses de l’aorte Coarctation, midaortic syndrome

rale et dans des groupes à risque (adapté de [2]).
ch
Dissections artérielles Dissection aortique étendue aux artères rénales,

hématome disséquant, dissections au cours
le
des maladies familiales. Ces dissections Effectif exploré %

Te
se compliquent souvent d’infarctus rénal

Sujets de plus de 65 ans en population générale 834 6,8
Radiothérapie Sténose radique
Hypertendus avec suspicion de sténose athéroscléreuse 1931 14,1
Maladies génétiques Neurofibromatose de type I, pseudoxanthome
avec atteinte vasculaire élastique, syndromes d’Elhers-Danlos vasculaire, Hypertendus ayant une coronarographie 836 17,8
de Marfan, d’Alagille et de Williams
Hypertendus diabétiques 240 20,0
Spasmes artériels Abus de sympathomimétiques et de dérivés de l’ergot
Patients ayant une artérite 2632 25,3
de seigle, phéochromocytomes
Patients ayant un anévrisme de l’aorte abdominale 239 33,1
Compressions Tumeurs et fibrose rétropéritonéales, compression
extrinsèques par un pilier du diaphragme Patients ayant une insuffisance cardiaque 135 54,1
Indications de l’imagerie 10 % de la fonction rénale totale et qu’il produit de la rénine en excès
Si la PA est facilement contrôlée et la fonction rénale stable, la (concentration de rénine au moins 50 % supérieure du côté du petit
revascularisation n’est pas indiquée (voir plus loin) et la recherche rein).
d’une SAAR est peu utile. Cette recherche est en revanche nécessaire
chez les personnes qui combinent une forte probabilité de SAAR Patients suspects de SAR
(Tableau 42-II et Figure 42-1) et une HTA résistante au traitement,
une ascension de la créatinine lors de la mise en place d’un traite- non athéroscléreuse
ment inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou antagoniste du
Présentations
une ascension ≥ 20 %), ou en cas d’œdème aigu du poumon réci-
récepteur de l’angiotensine II (ARAII ; un seuil conventionnel est
La DFM est la seconde cause de SAR (Figure 42-2 et Tableau 42-III).
divant [8]. La présentation typique, évocatrice d’une DFM multifocale, est une
HTA précoce chez une femme d’âge moyen sans facteur de risque
Méthodes d’imagerie notable et dont la fonction rénale est normale. Plus rarement, une HTA
chez l’enfant ou chez un jeune adulte évoque une DFM focale [11]. Une
Le Doppler est peu coûteux et sa sensibilité pour le diagnostic de asymétrie des pouls et la présence d’un syndrome inflammatoire
SAAR a été estimée à 75 à 85 % [17]. Ces chiffres sont optimistes : le orientent vers une artérite de Takayasu. L’angioscanner apporte alors un
Doppler est opérateur-dépendant et la sensibilité rapportée par des argument complémentaire sous forme d’un épaississement des parois
m
groupes experts n’est pas extrapolable à tous les opérateurs ; il est peu
co
aortiques.
standardisé et utilise quatre index (vitesse maximale, temps d’accéléra-
l.
tion, index d’accélération, rapport réno-aortique) dont les seuils
Indications et méthodes d’imagerie
ai
varient d’une équipe à l’autre. Si la suspicion clinique de SAAR est
Les indications sont ici plus larges que pour les SAAR car une SAR
gm
élevée et qu’on souhaite une sensibilité optimale, il vaut mieux recourir
aux imageries en coupes, scanner ou imagerie de résonance magnétique non athéroscléreuse amène souvent à la dilatation ou à la chirurgie.
r@
(IRM). Elles ont une performance supérieure à celle du Doppler, le Les méthodes et la hiérarchie sont les mêmes : angioscanner, angio-
te
classement décroissant étant l’angioscanner, l’IRM avec gadolinium, IRM puis Doppler, l’artériographie étant réservée à l’angioplastie.
ns
l’IRM sans gadolinium et le Doppler [15]. Leurs inconvénients sont un L’imagerie en coupes distingue facilement une DFM multifocale
coût plus élevé et le risque lié au produit de contraste, particulièrement (lésions tronculaires en perles enfilées) d’une SAAR (sténose proxi-
li
pour l’angioscanner. On préfère l’angioscanner dans la majorité des male et présence de plaques aortiques). La DFM focale se distingue
ly
cas, et l’angio-IRM en cas d’allergie aux produits de contraste iodés et des SAAR par l’âge jeune, le site tronculaire et l’absence de plaque
ar
de fonction rénale vulnérable. L’artériographie est considérée comme aortique [7] (Figure 42-2).
ch
la pierre de touche en matière de SAR. Elle est néanmoins invasive,

exposant aux risques allergiques et rénaux de l’angioscanner et à ceux
La décision thérapeutique
r
de plaie au point de ponction ou de dissection sur le trajet du cathété-

pa
risme artériel. À ce titre, elle n’est utilisée que dans la perspective d’une
angioplastie. La scintigraphie rénale quantitative et la mesure de la La décision thérapeutique est bien différente pour les patients por-
5
teurs d’une SAAR ou chez ceux porteurs d’une SAR non athérosclé-
4.
rénine dans les veines rénales n’ont plus cours dans l’exploration des
SAR [9] : une asymétrie fonctionnelle est compatible avec des artères reuse.
.2
rénales normales et les médicaments antihypertenseurs modifient la

52
sécrétion de rénine. Elles ne sont utiles que pour porter l’indication Patients ayant une SAAR
3.
d’exérèse d’un petit rein endocrine : on vérifie qu’il assure moins de

Traitement médical et indication des IEC/ARAII
19
Ces patients ont un risque cardiovasculaire très élevé et relèvent

is
d’une prévention optimale. La prévention médicamenteuse optimale

pu
SAAR connue, DFG chez les patients à haut risque en prévention primaire ou secondaire
HTA + haute stable, HTA contrôlable associe l’aspirine, une statine et un IEC ou un ARAII. On ajoute, s’ils
de
probabilité de SAAR
sont nécessaires au contrôle de la PA, les autres antihypertenseurs qui
ont fait leurs preuves en prévention (bêta-bloquants et antagonistes
nt
IEC, statine, aspirine des canaux calciques). IEC et ARAII sont plus efficaces que les autres
me
HTA antihypertenseurs pour réduire la PA et la mortalité dans les modèles

ge
résistante, Oui SAAR au animaux de SAR [3]. Dans une cohorte de 3570 patients ayant une
Surveiller
ar
DFG sous IEC, scan/IRM < 60 % SAAR, ceux qui recevaient un IEC ou un ARAII avaient une réduc-
OAP tion du risque d’événement cardiovasculaire majeur et de passage en
ch
hémodialyse de 30 et 38 % respectivement par comparaison à ceux

le
Non DFG
< 60 % Oui ou taille du Non qui n’en recevaient pas [3]. Ils avaient aussi une augmentation du
Te
rein risque relatif d’insuffisance rénale aiguë, mais cet événement ne

Abstention concernait que 2 % de la population exposée, si bien que l’augmen-
tation du risque absolu était mineure (1,2 pour 100 patients-années
Stent sous IEC/ARAII contre 0,6 en leur absence). L’insuffisance rénale
aiguë sous IEC/ARAII est rare, réversible à l’arrêt de l’exposition, et
Figure 42-1 Diagramme de décision chez un patient à risque de sténose le plus souvent associée à une SAAR bilatérale serrée [14]. Les impli-
athéroscléreuse de l’artère rénale. DFG : débit de filtration glomérulaire ; cations sont les suivantes :
HTA : hypertension artérielle ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; – chez les patients à risque de SAAR, la tolérance rénale des IEC/
IRM : imagerie par résonance magnétique ; OAP : œdème aigu du ARAII doit être vérifiée par une mesure de la créatininémie dans les
poumon ; SAAR : sténose athéroscléreuse de l’artère rénale. jours suivant la première prescription ;
MALADIES DES ARTÈRES RÉNALES 285
m
co
l.
ai
gm
r@
te
ns
li
ly
ar
ch
r
pa
5
4.
.2
52
3.
Figure 42-2 Imagerie des sténoses de l’artère rénale. Angioscanner (a) et artériographie (b) d’une sténose athéroscléreuse. Angioscanner (c) et artériogra-
19
phie (d) d’une sténose dysplasique multifocale. Deux aspects de dysplasie focale à l’artériographie (e, f).
– si elle s’élève de ≥ 20 %, il faut arrêter les inhibiteurs et faire une

is
pu
Tableau 42-III Comparaison des deux types angiographiques de dysplasie

des artères rénales (adapté de [11]). imagerie des artères rénales ; en cas de SAAR, une angioplastie permet
de
de reprendre les inhibiteurs avec une bonne sécurité rénale.

Multifocal, n = 276 Focal, n = 61 p
nt
Revascularisation
me
Hommes 47 (17 %) 19 (31 %) 0,02

TRAITEMENT CHIRURGICAL • Un essai contrôlé a comparé l’angio-
ge
Âge au diagnostic 40 [32, 49] 26 [21, 36] < 0,01 plastie et la chirurgie reconstructive chez des patients ayant une SAAR
ar
d’hypertension, années [16]. L’angioplastie était aussi efficace que la chirurgie mais entraînait
ch
Âge au diagnostic 49 [42, 58] 30 [25, 39] < 0,01 moins de complications. L’angioplastie est donc le traitement de pre-
de dysplasie, années mière intention dans les cas de SAAR relevant d’une revascularisation.
le
Sténoses bilatérales 171 (62 %) 13 (21 %) < 0,01

Te
ANGIOPLASTIE ET STENT • Trois essais visant le contrôle de la PA

Présence d’un petit rein 19 (10 %) 16 (33 %) < 0,01 ont comparé le traitement médicamenteux seul au traitement médica-
Décision d’intervention 50 (35 %) 28 (90 %) < 0,01 menteux avec angioplastie chez des patients qui avaient une SAAR et pas
ou peu d’insuffisance rénale [5, 12]. Ils n’ont pas montré de différence
Entre crochets : fourchette interquartile.
intergroupe de PA à 6 ou à 12 mois. Deux essais ont comparé l’angio-
plastie seule à l’angioplastie avec stent ou avec irradiation
intravasculaire [12]. Ils ont montré une plus faible incidence de la resté-
– si la créatinine est stable (la grande majorité des cas), l’inhibition nose dans le groupe intervention (stent ou irradiation), mais n’ont pas
du système rénine-angiotensine apporte une cardioprotection et une montré de différence intergroupe en termes de PA ou de fonction rénale.
néphroprotection ; Deux essais à 2 ans ou plus, chez des patients ayant une SAAR et une
insuffisance rénale modérée, visaient la néphroprotection. Ils ont com- ayant une situation relativement stable et ne peut être extrapolée aux
paré le traitement médicamenteux seul au traitement médicamenteux patients qui étaient généralement exclus des essais : ceux qui avaient une
avec angioplastie et, dans la plupart des cas, pose de stent. Ils n’ont pas insuffisance rénale aiguë sous IEC ou ARAII, ou un antécédent d’œdème
montré de différence intergroupe dans l’évolution de la fonction rénale, aigu du poumon, ou une HTA maligne ou résistante. Dans le cas de ces
ni dans l’incidence des événements rénaux [5, 12]. Le tableau 42-IV patients, il n’est pas prouvé que l’angioplastie soit inefficace, ni pour
résume ces essais. CORAL, l’essai le plus récent [1], portait sur autant qu’elle soit efficace. Dans l’attente de données complémentaires,
947 patients ayant soit une sténose > 80 %, soit une sténose > 60 % et il existe un certain consensus pour proposer une angioplastie à ces
un gradient de PA trans-sténotique > 20 mmHg. Il a comparé le traite- patients (voir Figure 42-1). Vu le faible niveau de preuve, le risque
ment médical seul incluant un ARAII, une statine et de l’aspirine à ce immédiat et le bénéfice à long terme de l’angioplastie doivent être pesés
même traitement médical complété par une angioplastie avec stent. Il dans chaque cas individuel et la préférence du patient doit être prise en
visait la réduction des événements cliniques, rénaux ou cardiovasculaires. compte.
Il n’a pas montré de différence intergroupe en termes d’événements
(mortalité, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hospita-
lisation pour insuffisance cardiaque, insuffisance rénale terminale). La Patients ayant une SAR
PA n’était pas un critère de jugement prévu au protocole, mais il y avait non athéroscléreuse
une modeste différence intergroupe de PA systolique (2,3 mmHg,
p = 0,03) en faveur du groupe stenté [1]. Les indications de l’angioplastie sont plus libérales dans les SAR non
m
athéroscléreuses : une maladie parenchymateuse d’aval ou une maladie
co
INTERPRÉTATIONS • Ces résultats négatifs sont liés à l’atteinte du aortique d’amont y sont rares.
l.
parenchyme rénal d’aval, quasi constante, à la rigidité aortique en amont – Dans la DFM multifocale, le problème dominant est celui de la
ai
qui maintient une HTA systolique, et à la présence fréquente d’un athé- quantification des sténoses : il est difficile de définir un diamètre de
rome obstructif extrarénal. Ces atteintes d’aval et d’amont ne peuvent
gm
référence (à partir duquel quantifier le pourcentage de sténose) et
pas être modifiées par un geste ciblant la sténose. Les résultats des essais d’estimer le frein hémodynamique résultant de sténoses modérées mais
r@
contrôlés, et leur extrapolation à l’ensemble des SAAR, ont été critiqués. multiples. En conséquence, il n’est pas rare qu’on dilate une sténose
te
On a reproché aux auteurs d’avoir mal sélectionné les candidats à l’angio- typique mais peu serrée. Cela peut expliquer que la guérison de l’HTA
ns
plastie, d’avoir inclus des sténoses peu serrées, et d’avoir permis une en cas de SAR dysplasique n’est obtenue que dans un tiers des cas [13].
angioplastie secondaire en cas d’échec du traitement médicamenteux, li
– Dans la DFM focale, la sténose est facile à quantifier et générale-
certains patients du groupe témoin ayant finalement bénéficié d’une ment sévère, associée à un plus petit rein d’aval (Tableau 42-III et
ly
angioplastie. Ces arguments ne sont pas recevables pour la population Figure 42-1). L’indication de revasculariser est facile à poser ; le pro-
ar
des essais. En effet, on ne sait pas sélectionner les répondeurs à l’angio- blème peut venir d’une angioplastie difficile, la résistance de la paroi
plastie, la valeur pronostique de divers indicateurs, y compris la mesure
ch
artérielle requérant de fortes pressions d’inflation. Il ne faut pas hésiter

des résistances intrarénales, n’ayant pas été confirmée [10]. Dans dans ce cas à recourir à une revascularisation chirurgicale [7].
r
ASTRAL et CORAL, les plus grands de ces essais, il n’y avait pas de dif- – Il y a peu de données sur l’angioplastie dans l’artérite de Takayasu.
pa
férence entre angioplastie et médicaments seuls chez les patients ayant On propose généralement l’angioplastie chez des patients qui ne sont
une sténose > 80 % ou une ischémie globale (sténose bilatérale ou sur plus en phase d’inflammation active.
5
rein unique). Dans ces deux essais, il y avait seulement 6 et 2,5 %

4.
– La plus grande prudence s’impose dans les SAR familiales car

d’angioplasties secondaires avant la survenue d’un événement clinique, l’angioplastie peut être difficile (neurofibromatose de type I) ou dange-
.2
ce qui ne modifiait pas le résultat. reuse (maladie d’Elhers-Danlos vasculaire). Les patients doivent être
52
IMPLICATIONS • Il faut donc conclure que, dans la population de ces adressés aux centres de référence pour ces maladies rares (www.mala-
3.
essais, il n’y avait aucun bénéfice de l’angioplastie et qu’il est préférable diesvasculairesrares.com).
19
de s’abstenir puisque l’angioplastie est associée à un taux de 5 à 10 % de

complications sévères [12]. Cette conclusion s’applique à des patients
Organiser la surveillance
is
pu
Patients revascularisés
de
Tableau 42-IV Méta-analyse de 6 essais contrôlés randomisés comparant le

traitement médical seul et le traitement médical plus angioplastie avec ou Ces patients sont généralement revus 6 mois après l’angioplastie ou la
nt
sans stent dans les sténoses athéroscléreuses des artères rénales chirurgie pour juger de l’évolution tensionnelle (mesure ambulatoire de
me
(1 206 patients) (adapté de [5]). PA et score de traitement), de la fonction rénale et de l’anatomie vascu-
ge
laire et rénale. En cas d’évolution favorable de la PA et de la créatininé-

Moyenne pondérée de la différence
p mie, le contrôle d’imagerie se contente de l’échographie-Doppler qui
ar
intergroupe ou risque relatif (RR)

suffit à mesurer la hauteur des reins et à écarter une complication sévère.
ch
Pression artérielle systolique 1,2 [–1,2/3,6] NS

Ces contrôles sont ensuite répétés chaque année. En cas d’échec tension-
le
(mmHg) nel, l’échographie-Doppler est remplacé par une imagerie en coupes à la

Te
recherche d’une resténose ou d’infarctus rénal segmentaire.

Pression artérielle diastolique –1,6 [–4,2/1,0] NS
(mmHg)
Nombre d’antihypertenseurs –0,3 [–0,4/–0,1] < 0,001 Patients non revascularisés
Créatininémie, μmol/l –12,4 [–25,7/0,62] NS Chez ces patients, qui correspondent dans la majorité à des SAAR et
RR d’aggravation 0,91 [0,67/1,23] NS dans une minorité à des DFM, on propose aussi la surveillance de la PA,
de la fonction rénale de la créatininémie et de la hauteur des reins à l’échographie car la SAR
RR de mortalité toutes causes 0,96 [0,74/1,25] NS peut progresser avec le temps [6]. Les contrôles d’imagerie sont générale-
ment programmés au sixième mois après le diagnostic de SAR car on ne
Entre crochets : intervalle de confiance à 95 %. NS : non significatif ; RR : risque relatif. connaît pas le potentiel de progression de la maladie responsable, puis
MALADIES DES ARTÈRES RÉNALES 287
une fois par an si la situation est stable. En cas de SAAR, la surveillance 8. Plouin PF, Bax L. Diagnosis and treatment of renal artery stenosis.
rénovasculaire est toujours doublée par une surveillance extrarénale (cli- Nat Rev Nephrol, 2010, 6 : 151-9.
nique, biologique et d’imagerie), motivée par le profil de haut risque et 9. Rocha-Singh KJ, Eisenhauer AC, Textor SC, et al. Atherosclerotic
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gm
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ly
32(7) : 1367-78. 798-811.
ar
ch
r
pa
5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
43 CAUSES ENDOCRINIENNES
DES HYPERTENSIONS
ARTÉRIELLES
Laurence Amar
Introduction anticorps spécifiques ou par méthode automatisée faisant appel à la che-
m
co
miluminescence. C’est un dosage assez reproductible ; il faut cependant
l.
Parmi les 14 à 16 millions d’hypertendus en France, on considère que être vigilant sur la conservation des échantillons. En effet, la conservation
à 4 °C peut activer le clivage de la prorénine en rénine.
ai
5 à 10 % ont une HTA secondaire, soit plus de 600 000 patients. Les
principales étiologies sont d’origine rénale, rénovasculaire ou endocrine. L’aldostérone, quant à elle, est mesurée par un dosage radio-immuno-
gm
Les principales causes endocrines sont liées à des pathologies surrénales logique dans le plasma ou les urines depuis des années. Cependant,
r@
avec en premier lieu l’hyperaldostéronisme primaire (HAP), dont la pré- l’avancée majeure récente est le dosage par chromatographie liquide
haute performance couplée à la spectrométrie de masse. Ces nouvelles
te
valence est estimée entre 6 % et 10 % de la population hypertendue. Les
méthodes de dosage permettent de s’affranchir des défauts de spécificité
ns
autres causes d’HTA endocrine sont les phéochromocytomes et les para-
gangliomes, dont la prévalence est estimée à 0,1 %, et les hypercortiso- liés à l’utilisation d’anticorps et donc aux possibles réactions croisées avec
li
les différents minéralocorticoïdes. Les mesures d’aldostérone dans le
lismes, pour lesquels l’HTA n’est généralement pas au premier plan. Il
ly
existe d’autres rares causes comme l’acromégalie qui ne seront pas abor- plasma doivent être interprétées en tenant compte de la sécrétion pulsée
de ce stéroïde, qui induit une grande variabilité physiologique : au moins
ar
dées dans ce chapitre.

deux mesures sont nécessaires pour une bonne estimation de l’aldostéro-
ch
némie. La mesure de l’aldostérone urinaire des 24 heures offre une inté-

Hyperaldostéronisme primaire gration naturelle de la sécrétion circadienne. On mesure généralement
r
pa
l’aldostérone urinaire hydrolysable à pH 1 (dite par défaut aldostéronu-

rie), qui est la somme de l’aldostérone libre urinaire (1 % de l’aldosté-
Épidémiologie et dépistage
5
rone excrétée) et de la fraction libérée après hydrolyse à pH acide de ses

4.
L’HAP est une affection due à la surproduction d’aldostérone par la métabolites glucuroconjugués (10 % environ de l’aldostérone excrétée).
.2
zone glomérulée de la surrénale. Elle se caractérise par l’association d’une DÉPISTAGE • Le dépistage repose sur le calcul du rapport aldostérone
52
rétention de sodium et d’une excrétion urinaire de potassium accrue qui sur rénine (RAR) en conditions standardisées afin de tenir compte de la
se traduit par une HTA pouvant être associée à une hypokaliémie. Cette
3.
régulation physiologique de la sécrétion d’aldostérone (apport sodé,

surproduction d’aldostérone peut provenir d’une seule surrénale, nodu-
19
cycle nycthéméral, position, kaliémie) et d’éviter sa perturbation par cer-

laire ou non, ou des deux surrénales. tains médicaments [4] :
Les recommandations proposent de rechercher un HAP chez les
is
– en régime normosodé (natriurèse > 100 mmol/24 heures) ;

– une HTA modérée à sévère (HTA grade 2 PA ≥ 160/100 mmHg) ;
patients présentant [4] :
pu
– le matin à jeun entre 8 et 10 heures ;

– en position assise depuis 15 minutes ;
de
– une HTA résistante ;

– après avoir corrigé, si possible, la kaliémie par un apport de chlo-
– une HTA associée à une hypokaliémie spontanée ou induite par
nt
rure de potassium (l’hypokaliémie inhibe la sécrétion d’aldostérone,

des diurétiques, kaliémie < 3,4 mmol/l ;
même dans l’HAP) ;
me
– une HTA associée à un incidentalome surrénal.

– 15 jours après l’arrêt d’un traitement par diurétique, bêta-blo-
ge
L’hypokaliémie n’est présente dans les séries contemporaines que dans 30

quant, inhibiteur de l’enzyme de conversion ou antagoniste du récep-
à 50 % des cas ; il est donc légitime de rechercher un HAP même quand elle
ar
teur AT1 de l’angiotensine II ;

n’est pas présente [20]. Devant une hypokaliémie, il est bien entendu néces-
ch
saire de mesurer la kaliurèse pour s’assurer qu’il s’agit d’une origine rénale. – 6 semaines après l’arrêt d’un traitement anti-aldostérone (spirono-
lactone ou éplérénone).
le
Une valeur anormalement élevée de ce rapport, établie à partir des

Diagnostic
Te
normes de chaque laboratoire, suggère le diagnostic d’HAP. Pour éviter de

prendre en compte une élévation du RAR liée uniquement à une valeur
Biologie basse ou indétectable de rénine, on affectera une valeur de 5 mU/l à toute
Le diagnostic d’HAP repose sur des critères biologiques et néces- valeur de rénine inférieure ou égale à 5. Les recommandations françaises
site deux étapes : le dépistage qui repose sur la détermination du rap- sont d’utiliser un seuil à 64 pmol/mUI (ou 23 pg/ml/pg/ml) d’après les
port aldostérone/rénine (RAR) suivi d’un test de confirmation (voir seuils établis à l’hôpital Broussais [1, 14].
Figure 43-1).
CONFIRMATION • La dissociation rénine-aldostérone mesurée par
DOSAGES BIOLOGIQUES • La concentration de rénine active peut l’élévation du RAR est un argument majeur pour le diagnostic d’HAP.
être mesurée par dosage immunoradiométrique direct en utilisant deux Cependant, c’est un examen de dépistage peu spécifique. Il est donc
CAUSES ENDOCRINIENNES DES HYPERTENSIONS ARTÉRIELLES 289
HTA hypokaliémique ou grade II/III,

ou résistante ou associée à un incidentalome
STOP Non RAR
Oui
Aldostérone élevée ou test de freination

(charge en sel, captopril ou fludrocortisone) STOP
HAP
non
suppressible
m
TDM Carcinome
co
l.
Candidat
à la
ai
chirurgie
gm
Oui
r@
te
Nodule
Traitement typique,
Non latéralisé KTVS Non
ns
médicamenteux moins de
35 ans
Latéralisé
li
ly
Oui
ar
ch
Chirurgie
r
pa
Figure 43-1 Digramme décisionnel dans l’hyperaldostéronisme primaire (HAP). KTVS : cathétérisme des
veines surrénales ; RAR : rapport aldostérone/rénine ; TDM : tomodensitométrie.
5
4.
.2
nécessaire de confirmer le diagnostic d’HAP avant de poursuivre les controlatérale. Plusieurs études ont montré que, si la décision de surréna-
52
explorations. lectomie n’était prise que sur le scanner, 20 % des patients avec un HAP
3.
Ce test de confirmation peut consister en la réalisation d’un test de latéralisé n’auraient pas été opérés et la chirurgie aurait été proposée à
19
freination (comme préconisé dans les recommandations américaines) ou 25 % des patients ayant un HAP bilatéral [9]. En effet, la fréquence des
la présence d’une hypersécrétion absolue d’aldostérone. Ces différents incidentalomes augmente avec l’âge et peut atteindre 10 % de la
is
tests n’ont pas été évalués par rapport à un examen de référence permet- population ; la présence d’un adénome ne permet donc pas de conclure
tant de confirmer ou d’infirmer le diagnostic d’HAP étant donné qu’il à une forme unilatérale.
pu
n’en existe pas. Le test de freination le plus utilisé et le plus étudié est la A contrario, il a été montré que 40 à 50 % des patients avec des surré-
de
charge en sel intraveineuse dont la sensibilité diagnostique est de 73 %, nales normales ou toutes deux hyperplasiques au scanner présentent une
et la spécificité de 76 % en utilisant un seuil d’aldostérone plasmatique forme latéralisée lors d’un cathétérisme des veines surrénales [9].
nt
de 6,8 ng/dl (188 pmol/l) [19].

me
Dans le service d’HTA de l’Hôpital Européen Georges Pompidou, Cathétérisme veineux surrénal
ge
avant l’utilisation de la spectrométrie de masse, on utilisait les seuils dia- Le cathétérisme des veines surrénales (KTVS) est considéré comme
gnostiques suivants [20] :
ar
l’examen de référence afin de différencier les formes unilatérales des

– un RAR > 64 pmol/mUI à deux reprises en ajustant la rénine à formes bilatérales. Cet examen invasif, techniquement difficile, a pour
ch
5 mUI/l lorsqu’elle est inférieure à ce seuil ; but de prélever du sang dans les deux effluents surrénaux et dans la veine
le
– une aldostérone plasmatique > 500 pmol/l en position couchée ou cave. L’examen n’est valide que si le rapport de concentration du corti-
Te
> 550 pmol/l en position assise ou une aldostérone urinaire

(généralement ≥ 2) des deux côtés. Si cette condition est remplie, on
sol entre veine cave et veine surrénale dépasse un seuil de sélectivité
> 63 nmol/jour.
compare le rapport aldostérone sur cortisol entre les deux veines surré-
Imagerie nales. Les complications possibles sont l’hématome de la surrénale,
Une fois le diagnostic hormonal confirmé, les patients ont une image- l’extravasation de produit de contraste, l’hématome au point de ponc-
rie surrénale le plus souvent par tomodensitométrie. Celle-ci permet tion, la surinfection, les complications liées à l’injection de produit de
d’éliminer une tumeur surrénale suspecte de malignité par sa taille, ou sa contraste iodé [17]. Cependant, une étude rétrospective regroupant les
densité spontanée. L’adénome produisant de l’aldostérone typique se données de 20 centres et de 2 604 KTVS réalisés sur 6 ans a montré que
présente comme un nodule surrénal unique, de 10 à 20 mm de grand le risque de rupture de la veine surrénale au cours de l’examen est estimé
axe, de densité spontanée inférieure à 10 UH, sans lésion de la surrénale à 0,61 % [18].
Le dosage concomitant des deux hormones permet de standardiser de 50 patients publiées après 2000. Lorsque la surrénalectomie ne guérit
l’aldostéronémie par la cortisolémie (on part du principe que la sécrétion pas l’HTA, elle permet une réduction de la PA systolique de 25 à
de cortisol est symétrique dans l’HAP pur). Les recommandations spéci- 40 mmHg, associée ou non à une réduction du score de traitement
fiques au cathétérisme des veines surrénales publiées en 2014 préconisent (généralement 1 à 2 classes de médicaments). Si l’on prend en compte la
un seuil de latéralisation entre 2 et 4, lorsqu’il n’y a pas de stimulation guérison et l’amélioration, 74 à 100 % des patients tirent un bénéfice
par l’adrénocorticotropine (ACTH) [17]. En France, nous utilisons un tensionnel de l’intervention [21].
seuil de sélectivité de 2 et un seuil de latéralisation entre 4 et 5 en fonc- Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, le traite-
tion des différents centres. ment chirurgical ne permet pas généralement de guérir l’HTA, mais il
On peut surseoir au cathétérisme des veines surrénales chez les peut permettre de la contrôler. De plus, chez les patients candidats à une
patients de moins de 35 ans avec un nodule typique sur l’imagerie surré- transplantation rénale, il est usuel de traiter l’HAP lorsque nécessaire
nale et une surrénale controlatérale normale avant une éventuelle transplantation.
Comparativement aux patients par ailleurs similaires présentant une
hypertension essentielle, les patients atteints d’HAP ont une hyperfiltra-
Génétique tion glomérulaire relative définie par une augmentation du débit de fil-
Un à 10 % des cas d’HAP sont liés à des formes familiales. On en dis- tration glomérulaire (DFG) et une albuminurie de bas grade [10]. Ces
tingue actuellement quatre sous-types [23] : changements sont associés à une diminution des résistances artérielles
intrarénales et à une augmentation du débit sanguin rénal. Cette hyper-
m
– l’hyperaldostéronisme familial de type 1 encore appelé hyperal-
co
dostéronisme suppressible par la dexaméthasone est lié à l’existence filtration est généralement réversible dans le mois qui suit la surrénalec-
tomie, ce qui peut révéler une insuffisance rénale chez 30 à 40 % des
l.
d’un gène chimère résultant d’un crossing over entre le gène CYP11B1
codant pour la 11 bêta-hydroxylase et le gène CYP11B2 codant pour patients en postopératoire [7].
ai
l’aldostérone synthase. Cette maladie autosomique dominante repré-
gm
sente moins de 1 % des formes familiales et se manifeste par un hype- Traitement médicamenteux
r@
raldostéronisme sensible à l’ACTH. La recherche génétique est Le traitement médicamenteux est le traitement de référence des
formes bilatérales. Il repose en premier lieu sur les antagonistes du
te
recommandée chez les patients ayant un HP avec des antécédents fami-
liaux d’HAP et/ou d’accident vasculaire cérébral ; récepteur minéralocorticoïde : la spironolactone et l’éplérénone. Ces
ns
– l’hyperaldostéronisme familial de type 2 est la forme la plus fré- bloqueurs du récepteur minéralocorticoïde peuvent induire des hyperk-
quente. Il se définit par la présence dans une famille d’au moins deux
li
aliémies et doivent donc être utilisés avec précaution chez les patients
ly
apparentés atteints d’HAP. Le ou les gènes en cause n’ont pas encore insuffisants rénaux.
été identifiés ; La spironolactone est un antagoniste de l’aldostérone qui se lie par com-
ar
– l’hyperaldostéronisme familial de type 3 est secondaire à des muta- pétition à son récepteur. Cette molécule a une résorption digestive lente
ch
tions sur le gène KCNJ5 qui code pour le canal GIRK4. Ces mutations (action par voie orale en 24 heures et pendant 24 à 48 heures). Son éli-
vont entraîner une perte de sélectivité du canal, ce qui va stimuler la mination est urinaire (30 % en 5 jours) et fécale (20 % en 5 jours). Les
r
pa
transcription de CYP11B2 et donc la synthèse d’aldostérone ; propriétés pharmacocinétiques de la spironolactone doivent être
– l’hyperaldostéronisme familial de type 4 a été découvert en 2014. connues, car elles peuvent avoir des conséquences délétères à l’introduc-
5
Il est lié à des mutations sur le gène CACNA1D codant pour un canal tion du traitement (efficacité retardée notamment sur la kaliémie) et à
4.
potassique ; l’arrêt du traitement (effet rémanent pendant plusieurs jours). La spiro-

.2
En plus de ces formes familiales avec des mutations constitutionnelles, nolactone n’est pas spécifique du récepteur minéralocorticoïde ; elle agit
également sur le récepteur à la progestérone, ce qui lui confère une action
52
il a été montré que 40 à 50 % des adénomes produisant de l’aldostérone

sont porteurs de mutations somatiques sur KCNJ5 pour une grande anti-androgénique.
3.
majorité d’entre eux, mais également sur les gènes CACNA1D, ATP1A1 Les conséquences sont une incidence élevée d’effets indésirables tels
19
et ATP2B3. qu’une dysfonction érectile, une gynécomastie douloureuse chez

l’homme et des dysménorrhées chez la femme. Ces effets sont dose-
is
dépendants : l’incidence des gynécomasties chez l’homme est de 6,9 %

Prise en charge thérapeutique
pu
après 6 mois pour une posologie < 50 mg/jour et de 52 % lorsque la

posologie dépasse 150 mg/jour [8].
de
Le traitement de l’HAP a trois objectifs : le contrôle de la kaliémie, la L’éplérénone, un antagoniste spécifique du récepteur minéralocorti-
guérison de l’HTA ou l’amélioration de son contrôle, et la réduction de coïde, n’a pas d’effet anti-androgénique comme la spironolactone. Il est
nt
l’hypersécrétion d’aldostérone. moins efficace que la spironolactone et n’a pas d’autorisation de mise sur
me
Plusieurs études ont montré que, à PA égale, les complications cardio- le marché en Europe pour l’HTA ni pour l’HAP. De plus, une étude
ge
vasculaires sont plus fréquentes dans l’HAP que dans l’HTA essentielle. multicentrique randomisée en double aveugle a montré qu’après
Les patients ayant un HAP ont une masse ventriculaire gauche plus éle-
ar
éplérénone (PAS/PAD : –9,9 ± 2,3 mmHg/–5,6 ± 1,3 mmHg) que sous

16 semaines de traitement la diminution de la PA était moindre sous
vée, une dysfonction diastolique plus fréquente, et une augmentation du
spironolactone (–27,0 ± 2,3 mmHg/–12,5 mmHg) [16].
ch
risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et de fibril-

le
lation atriale par comparaison à des hypertendus essentiels appariés sur le Lorsque les traitements spécifiques sont insuffisants ou mal tolérés, il
niveau de PA, la durée de l’HTA, l’âge et le sexe.
Te
est possible de débuter un traitement avec des molécules non spécifiques

qui repose généralement sur des diurétiques thiazidiques associés à des
Traitement chirurgical diurétiques épargneurs de potassium de type amiloride qui permettent
Chez les patients ayant un HAP unilatéral, le traitement usuel pour de contrôler l’hypokaliémie.
atteindre ces objectifs est la suppression de l’hypersécrétion d’aldostérone Il n’y a pas à ce jour d’étude randomisée ayant comparé le traitement
par la surrénalectomie. médicamenteux à la chirurgie dans les formes unilatérales. Les diffé-
La laparoscopie est la voie d’abord de référence en raison de sa faible rentes études rétrospectives ne montrent pas de différence notable
morbidité. La surrénalectomie normalise la kaliémie et abolit l’hypersé- entre la spironolactone et la chirurgie pour la guérison tensionnelle,
crétion d’aldostérone chez plus de 90 % des patients ayant un HAP uni- pour les complications cardiovasculaires ainsi que pour les complica-
latéral. Le taux de guérison de l’HTA est de 40 % dans les séries de plus tions rénales.
Phéochromocytomes de réitérer les prélèvements. De plus, le recueil peut être fait dans un
bocal quelconque avec ajout d’acide chlorhydrique dans un second
et paragangliomes temps [22].
Définitions Imagerie conventionnelle

L’imagerie conventionnelle repose sur la pratique d’une tomodensito-
Sites et statut sécrétoire métrie. Les PH/PGL ont une taille médiane de 5 cm. Ils se présentent
comme des tumeurs hypervascularisées, d’allure nécrotique avec une
Le terme paragangliomes (PGL) définit une tumeur développée aux
densité spontanée supérieure à 10 UH se rehaussant après injection de
dépens du tissu chromaffine extrasurrénal du système nerveux sympa-
produit de contraste iodé.
thique ou parasympathique, le terme phéochromocytome (PH) étant
réservé aux PGL fonctionnels développés aux dépens de cellules chro- L’imagerie conventionnelle a de très bonnes sensibilité et spécificité
maffines de la médullosurrénale. Les PGL associés au système sympa- lorsqu’elle est interprétée et réalisée dans des centres experts.
thique sont localisés dans la région thoraco-abdomino-pelvienne.
Souvent fonctionnels, ils sécrètent des catécholamines (dopamine, Imagerie fonctionnelle
noradrénaline, adrénaline). Les PGL associés au système parasympa- L’imagerie fonctionnelle permet un examen du corps entier et de
thique, non fonctionnels, se développent dans le cou et au niveau de la mettre en évidence des lésions multiples, bénignes ou métastatiques. La
m
base du crâne [11]. tomographie par émission de positons (TEP) au 18F-FDG est un examen
co
important pour dépister les formes métastatiques de la maladie, en parti-
l.
PH/PGL sporadiques et familiaux culier dans le cas des PH/PGL SDHB-dépendants où la sensibilité dia-
ai
gnostique est proche de 100 %.
On estime que plus de la moitié des PH/PGL sont d’origine géné-
La scintigraphie à l’123I-méta-iodo-benzyl-guanidine (mIBG) était
gm
tique, secondaires soit à une mutation constitutionnelle sur l’un des
classiquement l’examen recommandé pour le diagnostic du PH, mais il a
r@
13 gènes de prédisposition identifiés jusqu’à ce jour (40 % des cas), soit
à une mutation somatique (20 % des cas). Les études transcriptomiques été clairement démontré que sa sensibilité est inférieure à celle de la
te
réalisées avec différentes collections ont révélé qu’après une classification radiologie et que sa sensibilité est médiocre pour les PGL. Son intérêt
ns
non supervisée, chaque PH/PGL ségrégeait selon son génotype au sein principal est aujourd’hui la confirmation diagnostique, lorsque l’image-
de deux clusters. Le cluster 1 regroupait les tumeurs porteuses de muta- rie conventionnelle et les dosages hormonaux ne permettent pas de
li
tions sur les gènes SDHB, SDHD, SDHC, VHL, SDHA, SDHAF2, FH, conclure et le bilan préthérapeutique des formes métastatiques dont les
ly
HIF 2 alpha et VHL. Alors que le cluster 2 regroupait les tumeurs avec métastases pourraient être accessibles à la radiothérapie métabolique par
ar
des mutations sur RET, NF1, MAX, TMEM127. l’131I-mIBG.

La scintigraphie au 111In-pentétréotide est un bon examen pour détec-
ch
Différentes maladies syndromiques sont à rechercher devant tout PH/

PGL : la neurofibromatose de type 1 (NF1), la néoplasie endocrinienne ter les PGL sus-diaphragmatiques. Dans l’étude PGL.EVA, la sensibilité
r
multiple de type 2 (RET), la maladie de Von Hippel-Lindau (VHL), le diagnostique de la scintigraphie à l’octréotide était de 79 % pour les PGL
pa
paragangliome familial (gènes SDH), le phéochromocytome familial cervicaux et de 83 % pour les PGL thoraciques [13].
(TMEM127, MAX), le syndrome paragangliome-polycythémie (HIF 2 De nouveaux traceurs de TEP (18F-DOPA, fluorodopamine, 68Ga-
5
DOTATOC ou DOTANOC) semblent prometteurs pour le diagnostic

4.
alpha). Les mutations les plus fréquemment retrouvées dans les cas de pré-
de PH/PGL, mais restent à évaluer sur de grandes séries prospectives
.2
sentations sporadiques (dans plus de 11 % des cas) se situent sur les gènes
SDHB, VHL, et SDHD [3]. Tout porteur d’un PH/PGL, surtout s’il a multicentriques.
52
moins de 40 ans ou s’il est porteur de plusieurs localisations ou d’une forme

3.
métastatique, doit se voir proposer un test génétique à visée diagnostique. Traitement

19
Le traitement spécifique du PH/PGL est l’exérèse chirurgicale, si pos-

Explorations diagnostiques
is
sible précoce, qui doit être réalisée par une équipe entraînée. L’acte
chirurgical est rendu difficile par le caractère hypervasculaire des
pu
Dépistage tumeurs, par leurs rapports intimes avec les vaisseaux et le réseau vascu-
de
Les PH et les PGL fonctionnels sont classiquement révélés par une lonerveux locorégional, et par les décharges adrénergiques qui peuvent
labilité tensionnelle importante ou une symptomatologie évocatrice survenir à la mobilisation de la tumeur.
nt
(céphalées, palpitations, sueurs, etc.) [12], une HTA résistante, une L’acte chirurgical doit être encadré par une préparation médicale et
me
complication cardiovasculaire (défaillance cardiaque ou syndrome de une surveillance anesthésique spécialisées. Une préparation médicale de
ge
Takotsubo) [5] ou un incidentalome. Le diagnostic peut également être 10 à 14 jours est indiquée afin de normaliser la PA, le rythme cardiaque
posé lors d’examens prescrits dans un contexte de mutation constitution- et la volémie [11]. Elle repose sur le blocage des récepteurs alpha-adré-
ar
nelle, même chez des patients asymptomatiques. nergiques couplé à une réhydratation hydroélectrolytique. Le traitement
ch
alpha-bloquant doit être mis en place progressivement. L’ajout d’un

le
Diagnostic biologique bêta-bloquant est souvent nécessaire dans un deuxième temps pour
Te
La mesure des métanéphrines libres plasmatiques ou des métané- contrôler la fréquence cardiaque.
phrines fractionnées urinaires (mesurées sur les urines de 24 heures et
couplées à la mesure de la créatininurie) offre une sensibilité proche de Surveillance postopératoire
100 % pour le diagnostic de PH ou de PGL fonctionnel. Une élévation
spécifique de la normétanéphrine (métabolite de la noradrénaline) est un Un premier contrôle postopératoire est programmé 3 à 6 mois après la
indicateur pour les PH/PGL de la maladie de von Hippel-Lindau ou chirurgie initiale. Il utilise la mesure des marqueurs hormonaux, l’IRM
associés aux mutations de la succinate déshydrogénase. Il n’y a pas (préférée chaque fois que possible au scanner thoraco-abdomino-pel-
d’indication au dosage des catécholamines dans le sang ni dans les urines. vien) et l’examen de médecine nucléaire, ayant donné la meilleure infor-
L’élévation recherchée est classiquement supérieure à 3 à 4 fois la mation en préopératoire. Par la suite, un suivi est recommandé à vie
normale ; il n’est donc pas nécessaire d’imposer un régime particulier, ni étant donné que 10 à 15 % des patients vont présenter des récidives sous
Suspicion d’HTA endocrine
Métanéphrines urinaires (MN)

Cortisolurie des 24 heures Rénine/aldostérone ×2
Normétanéphrines urinaires (NMN)
Cortisolémie à minuit Aldostéronurie/24 heures
Ou
Freinage minute Arrêt des traitements
Métanéphrines plasmatiques
C post DXM > 50 nmol/l A/R 2 fois > 64 pmol/mU plus

MN + NMN
CLU > 270 nmol/24h aldo. assis > 500 pmol/l
> 3,55 μmol/l
C minuit > norme ou aldo. pH1 > 63 nmol/24 h
m
co
En cas d’existence d’une anomalie hormonale, réalisation
l.
d’un scanner surrénal sans et avec injection de produit de contraste iodé
ai
Patient orienté vers un service spécialisé
gm
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Figure 43-2 Examens à réaliser en première intention dans la recherche d’une hypertension artérielle
te
(HTA) endocrine.
ns
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forme de localisations secondaires ou sous forme de récidive à distance Prise en charge thérapeutique
ly
dans un autre site paraganglionnaire [2].
ar
Les risques liés à l’hypercortisolisme justifient un traitement quels

que soient les chiffres de PA. Ce traitement est fonction de l’étiologie de
ch
Syndromes de Cushing l’hypercortisolisme : adénome de Cushing, corticosurrénalome, mala-

r
die de Cushing. Il repose soit sur la chirurgie, soit sur l’utilisation de

Définition et épidémiologie
pa
médicaments inhibant la synthèse de cortisol comme le mitotane et la

métopirone.
5
Le syndrome de Cushing regroupe l’ensemble des manifestations

4.
induites par un excès chronique de glucocorticoïdes. L’incidence est esti-

Conclusion
.2
mée entre 1,8 et 2,5 cas par million d’habitant et par an.
52
Diagnostic Une HTA endocrine doit être recherchée chez tout patient présentant
3.
une HTA résistante ou une HTA associée à des signes ou symptômes

19
Clinique évocateurs (hypokaliémie, nodule surrénal, etc.). Les examens de pre-

mière intention décrits dans la figure 43-2 permettent d’éliminer une
is
C’est une cause rare d’HTA et sa recherche n’est utile que si d’autres HTA surrénale s’ils sont normaux. La présence d’une anomalie hormo-
signes cliniques sont associés, notamment les signes liés à l’activité cata-
pu
nale doit conduire à orienter le patient vers un centre spécialisé.

bolique du cortisol : l’amyotrophie prédominant au niveau des ceintures,
de
une peau érythrosique au niveau du visage avec des télangiectasies, une

fragilité cutanéovasculaire avec des ecchymoses spontanées, des verge-
nt
BIBLIOGRAPHIE
tures pourpres de disposition horizontale [15]. L’HTA est due à la sensi-
me
bilisation du muscle vasculaire par des agents vasoconstricteurs, à une 1. Amar L, Baguet JP, Bardet S, et al. SFE/SFHTA/AFCE primary aldos-
ge
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Coordonné par Yannick Le Meur
Maladies héréditaires
Partie 6
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POLYKYSTOSE RÉNALE 44
AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Émilie Cornec-Le Gall, Yannick Le Meur
La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est la identifiés par clonage positionnel en 1994 [46] et 1996 [27]. Le gène
néphropathie héréditaire la plus fréquente au monde. La pénétrance de PKD1 comporte 46 exons. Son analyse est très difficile car les deux pre-
la maladie est de 100 %. Elle se caractérise par le développement progres- miers tiers de sa séquence partagent plus de 98 % d’homologie avec six
sif de kystes rénaux aux dépens des différents segments du tubule, entraî- pseudogènes (« copie » inactive d’une partie du gène, ne pouvant être
m
co
nant une augmentation de la taille des reins et une destruction transcrite). À la différence du gène PKD1, PKD2 n’est pas dupliqué, ce
l.
progressive du parenchyme rénal, conduisant ainsi plus de la moitié des qui simplifie son analyse. Malgré ces difficultés, dans les laboratoires de
patients à l’insuffisance rénale terminale (IRT) avant l’âge de 65 ans [7]. référence, la mutation causale est identifiée dans environ 90 % des
ai
Le tableau clinique de la PKRAD est de plus marqué par la survenue familles étudiées [1, 37, 38]. À ce jour, plus de 1 200 mutations diffé-
gm
d’atteintes protéiformes qui en font une véritable pathologie systémique rentes du gène PKD1 et plus de 200 mutations différentes du gène
r@
avec notamment le développement de kystes hépatiques, d’une diverti- PKD2 ont été rapportées (http://pkdb.mayo.edu).
culose colique, ou encore, plus rarement, d’anévrismes intracrâniens. Il
te
existe en fait une très large variabilité phénotypique, tant dans la préco-
Un troisième gène impliqué
ns
cité de l’IRT que dans la survenue aléatoire des manifestations extraré-
li
nales. Longtemps restée sans traitement spécifique, cette pathologie va dans la polykystose rénale
ly
bénéficier dans les années à venir de nouvelles approches thérapeutiques
actuellement en développement, visant à ralentir la dégradation de la et hépatique, GANAB
ar
fonction rénale.
ch
Une étude récente, impliquant plus de 300 individus atteints de

PKRAD sans mutation identifiée dans les gènes PKD1 ou PKD2, a
Épidémiologie
r
permis d’identifier un troisième gène impliqué dans la polykystose rénale

pa
et hépatique : le gène GANAB, codant pour la sous-unité alpha de la

La prévalence exacte de la PKRAD est controversée. Alors que les glucosidase-II [34]. Neuf familles ont été rapportées à ce jour. La gluco-
5
4.
chiffres de 1 individu sur 400 à 1000, s’appuyant sur des études de popu- sidase-II est une enzyme du réticulum endoplasmique impliquée dans la
lations ou d’autopsie [11, 12, 21, 45] étaient traditionnellement rappor- N-glycosylation, processus particulièrement important dans la matura-
.2
tés, une étude allemande plus récente, fondée sur une population d’un tion des protéines, leur permettant d’acquérir secondairement une struc-
52
peu plus de 2,7 millions d’habitants, plaide en faveur d’une prévalence ture tridimensionnelle nécessaire à leur exportation à l’appareil de Golgi
3.
plus faible, légèrement supérieure à 1 patient sur 2000 [29], seuil en deçà puis à leur destination finale. Les mutations de GANAB affectent ainsi la
maturation et la localisation des polycystines 1 et 2, expliquant le phéno-
19
duquel une pathologie peut être classée en maladie rare. Il faut souligner
que la polykystose est en général asymptomatique dans les trois pre- type kystique observé.
is
mières décennies, et qu’une partie des patients ne présentent qu’une

forme bénigne de la maladie. Pour cette raison, la prévalence exacte de la
Voies de signalisation intracellulaire
pu
maladie est très difficile à estimer, et les patients qui sont adressés dans
de
les centres de néphrologie ne représentent probablement que la partie L’activation du complexe PC1/PC2 se traduit par une entrée de cal-
émergée de l’iceberg. Il existe des données plus solides concernant la par-
nt
cium au travers de la PC2 [28]. Ce premier signal calcique entraîne un

ticipation de la PKRAD à l’incidence de l’IRT. En France, la PKRAD second relargage calcique au travers de la PC2 du réticulum endo-
me
concerne 5,8 % des patients incidents en dialyse avec une disparité régio- plasmique. L’altération de l’expression de la PC1 ou de la PC2 se tra-
ge
nale car cette proportion s’élève à 11,1 % en Bretagne [10]. duit donc par la diminution de la concentration de calcium
ar
intracellulaire. La conséquence est un défaut d’inhibition de l’adényl-

cyclase 6 (AC6) qui convertit l’adénosine triphosphate (ATP) en adéno-
Pathogénie
ch
sine monophosphate cyclique (AMPc) [57, 58], ainsi qu’un défaut

le
d’activation de la PDE1 (phosphodiestérase calcium/calmoduline

La PKRAD fait partie du groupe des ciliopathies. La polycystine 1
Te
dépendante) qui convertit l’AMPc en AMP. La résultante finale est un

(PC1) codée par le gène PKD1, et la polycystine 2 (PC2), codée par le excès d’AMPc intracellulaire.
gène PKD2, forment un complexe au niveau du cil primaire de la cellule Deux récepteurs, lorsqu’ils sont activés, modulent l’activité de l’AC6
épithéliale tubulaire, organelle qui se projette dans la lumière du tubule [60] ; il s’agit du récepteur à la vasopressine (activation de l’AC6) et du
(Figure 44-1). récepteur de la somatostatine (inhibition d’AC6). L’augmentation
d’AMPc induit la stimulation de la voie des MAP kinases [57, 58] par
Gènes PKD1 et PKD2 l’intermédiaire des kinases Src, Ras et B-raf, et aboutit à la prolifération
cellulaire.
Le gène PKD1 (MIM# 601313, situé sur le chromosome 16p13.3), et Par ailleurs, la PC1, lorsqu’elle est fonctionnelle, est un inhibiteur
le gène PKD2 (MIM# 173910, situé sur le chromosome 4q21), ont été naturel de la voie des mTOR [44]. La protéine mTOR (mammelian
298 MALADIES HÉRÉDITAIRES
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Figure 44-1 Les principales voies intracellulaires impliquées dans la PKRAD. La polycystine 1 (PC1) et la polycystine 2 (PC2) sont situées dans le cil pri-
r
pa
maire. La PC2 est aussi présente dans le réticulum endoplasmique (RE). L’activation du complexe PC1/PC2 va entraîner la libération du stock de calcium
contenu dans le RE par un mécanisme de « relargage de calcium dépendant du calcium » (calcium-induced calcium release). La carence intracellulaire en
5
calcium consécutive à l’altération du complexe PC1/PC2 est responsable d’une activation de l’adénylcyclase 6 (AC6), qui convertit l’ATP en AMPc, et d’une
4.
inhibition de la PDE1 (phosphodiestérase calcium/calmoduline dépendante), qui convertit l’AMPc en AMP, conduisant donc à un excès d’AMPc intracellu-
.2
laire. L’activité de l’AC6 est également sous la dépendance du récepteur à la vasopressine (activation) et du récepteur à la somatostatine (inhibition).
L’augmentation du niveau d’AMPc intracellulaire va d’une part entraîner la prolifération cellulaire par la stimulation de la kinase src, puis ras, BRaf et la
52
voie des MAP (mitogen-activated protein kinase)-ERK kinases, d’autre part stimuler la sécrétion de fluide intrakystique par le canal CFTR notamment. La
3.
PC1 forme, avec la protéine Rheb, l’hamartine et la tubérine (TSC1, TSC2), un complexe inhibiteur de la voie des mTOR, voie par conséquent surexprimée
19
en cas de diminution du niveau PC1 fonctionnelle.

is
target of rapamycin) est une kinase dont l’activation aboutit à la proliféra- un patient présentant une histoire familiale de PKRAD ne peut se faire
pu
tion cellulaire. La tubérine et l’hamartine, produits des gènes TSC1 et formellement qu’à l’âge de 40 ans (moins de 2 kystes par rein). L’utili-
de
TSC2 de la sclérose tubéreuse de Bourneville, forment un complexe qui sation de l’imagerie par résonance magnétique (IRM), permettant de
inhibe la voie des mTOR. PC1 stabilise le complexe TSC1/TSC2. visualiser des kystes dès 2 à 3 mm, pour le diagnostic ou l’exclusion de
nt
L’augmentation d’AMPc intracellulaire stimule la sécrétion de fluide et la PKRAD chez les individus à 50 % de risque de PKRAD, a récem-
me
d’électrolyte [3, 5], notamment par l’intermédiaire du canal CFTR [59]. ment été proposée [25] (Tableau 44-I). Dans cette étude menée chez
ge
La description des mécanismes impliqués est volontairement simplifiée 116 sujets de 16 à 40 ans dont le statut génétique était disponible (pré-
ici, et de nombreuses autres voies de signalisation intracellulaires sont sence ou absence de la mutation familiale), la présence de plus de
ar
impliquées [13, 51]. 10 kystes au total permettait de retenir le diagnostic de PKRAD avec
ch
une sensibilité et une spécificité de 100 %, tandis qu’un nombre total

le
de kystes inférieur à 10 permettait d’exclure le diagnostic de PKRAD

Diagnostic
Te
avec une sensibilité et une spécificité de 100 % également. Pour plus de

sécurité, le seuil de moins de 5 kystes est toutefois proposé par les
Diagnostic radiologique auteurs pour les candidats au don de rein.
Chez l’adulte, en présence d’antécédents familiaux, le diagnostic de Diagnostic génétique

PKAD repose sur la détection échographique de kystes rénaux liqui-
diens bilatéraux, selon des critères dépendant de l’âge [32] présentés Le diagnostic de la PKRAD est avant tout clinique et échographique,
dans le tableau 44-I. Ces critères sont applicables chez tous les patients mais le recours à la génétique moléculaire peut se révéler très utile dans
indépendamment de leur génotype, et assurent des valeurs prédictives certaines situations singulières. En cas de greffe à donneur vivant, l’exclu-
positives et négatives proches de 100 %. L’exclusion du diagnostic chez sion du diagnostic chez les apparentés est indispensable pour la sélection
POLYKYSTOSE RÉNALE AUTOSOMIQUE DOMINANTE 299
Tableau 44-I Critères échographiques de confirmation et d’exclusion du diagnostic de PKRAD chez les patients ayant un parent atteint de PKRAD.
Critères de Pei, 2009 [32] Critères de Pei, 2014 [31]

Échographie conventionnelle IRM
Âge
Diagnostic positif Exclusion du diagnostic Diagnostic positif Exclusion du diagnostic
16-40 ans ≥ 3 kystes, uni- ou bilatéraux Exclusion impossible ≥ 10 kystes, uni- ou bilatéraux ≤ 10 kystes, uni- ou bilatéraux
(≤ 5 kystes, uni- ou bilatéraux
pour les candidats au don intrafamilial)
40-59 ans ≥ 2 kystes par rein ≤ 2 kystes par rein Pas de données
≥ 60 ans ≥ 4 kystes par rein
de donneurs intrafamiliaux indemnes lorsque les données de l’imagerie bilatérale de la taille des reins. La dysplasie rénale multikystique, qui est
ne permettent pas une conclusion définitive. la plus fréquente des anomalies congénitales des reins et des voies uri-
m
co
Par ailleurs, les critères échographiques [32] ou IRM [31] ne peuvent naires (ou CAKUT pour congenital anomalies of the kidney and urinary
pas être appliqués en l’absence d’antécédents familiaux connus. L’ana- tract), est habituellement unilatérale. Le diagnostic est presque toujours
l.
lyse génétique est alors l’unique façon de réaliser un diagnostic de certi- anténatal depuis le développement du suivi échographique systématique.
ai
tude. Enfin, en cas de présentation clinique atypique, ou de formes L’évolution se fait le plus souvent vers l’atrophie voire la disparition du
gm
précoces sévères [4, 14, 61], l’identification d’une mutation de l’un des rein dysplasique, mais la persistance d’un gros rein kystique peut s’obser-
r@
deux gènes impliqués permet de retenir le diagnostic de PKRAD. Les ver chez certains patients.
principales indications au diagnostic génétique sont rapportées dans le D’autres maladies monogéniques peuvent avoir une présentation
te
tableau 44-II. proche de celle de la PKRAD. Le syndrome RCAD (renal cysts and dia-
ns
betes) lié aux mutations du gène HNF1β, de transmission autosomique
li
dominante, se caractérise par la survenue d’un diabète chez les deux tiers
Tableau 44-II Indication du recours au diagnostic moléculaire dans la des patients, et d’anomalies rénales variables. Les kystes parenchymateux
ly
PKRAD. représentent l’élément le plus fréquemment retrouvé. La taille des reins

ar
est inconstante, mais tend à diminuer au cours du vieillissement, contrai-

ch
Apparentés de patients PKRAD, candidats au don vivant de rein, rement à ce que l’on observe dans la polykystose rénale autosomique
chez qui les résultats de l’imagerie sont équivoques :
dominante. La polykystose récessive (PKR) (gène PKHD1) associe des
r
– Visualisation de quelques kystes de petite taille à l’IRM, ne permettant pas

anomalies rénales, avec la présence de très nombreux kystes de petite
pa
d’écarter formellement le diagnostic de PKRAD [31]

– Âge inférieur à 40 ans et contre-indication à l’IRM taille, avec une disposition radiaire corticomédullaire, à une fibrose hépa-
tique congénitale de sévérité variable, avec à terme le développement
5
4.
Apparentés de patients PKRAD, candidats au don vivant de rein, pour la plupart des patients d’une hypertension portale. Il existe une
chez qui la mutation familiale est déjà connue (la recherche de la mutation mortalité périnatale importante (hypoplasie pulmonaire liée à la présence
.2
est alors rapide et peu coûteuse) de néphromégalie, d’IRT), et l’IRT parmi les enfants ayant survécu à la
52
1. Présentation clinique atypique première année survient en général dans les deux premières décennies.
3.
– Absence d’histoire familiale de PKRAD Une révélation plus tardive est décrite pour certains patients. La polykys-
19
– Reins atrophiques ou kystes rénaux asymétriques tose hépatique, de transmission dominante (mutation des gènes SEC63
– Présence d’atteintes extrarénales non décrites dans la PKRAD suggérant et PRKCSH), doit être évoquée chez les patients présentant une prédo-
is
une maladie kystique autre que la PKRAD minance de kystes hépatiques et peu ou pas de kystes rénaux. Enfin, les
patients présentant des mutations du gène GANAB [34] ont un bon pro-
pu
2. Formes précoces à révélation anténatale ou néonatale

– Au sein de familles dont certains des membres présentent une forme typique nostic rénal, avec la présence de kystes rénaux bilatéraux moins nom-
de
de PKRAD, afin de rechercher des variants cohérités avec la mutation familiale breux que dans la polykystose classique et une fonction rénale conservée,
à l’origine de ces formes sévères mais certains peuvent présenter une pathologie kystique hépatique
nt
– Chez les individus ne présentant pas d’antécédents de PKRAD et ayant sévère.

me
soit une analyse du gène PKHD1 négative, soit une présentation clinique peu
en faveur d’une polykystose autosomique récessive
ge
– Dans la perspective d’un diagnostic pré-implantatoire ou prénatal (par exemple

Présentation clinique
ar
pour des couples ayant subi des pertes fœtales tardives)

ch
3. Diagnostique présymptomatique chez les patients ayant des apparentés

au premier degré ayant présenté une rupture d’anévrisme précoce Mode de découverte
le
4. Indication en développement : évaluation du pronostic rénal

Te
L’âge médian au diagnostic de PKRAD est de 35 ans dans la cohorte

Genkyst, qui rassemble plus de 1 500 patients atteints de PKRAD suivis
dans un des centres de néphrologie de la région Grand Ouest. Le diag-
Diagnostics différentiels nostic n’est réalisé dans le cadre d’enquêtes familiales que dans 30 % des
cas (Figure 44-2), et est fait de façon fortuite suite à la réalisation d’une
Le diagnostic différentiel de la PKRAD le plus fréquent est la mul- imagerie abdominale dans une autre indication chez un quart des
tikystose rénale acquise. En effet, des kystes rénaux bilatéraux (au moins patients. Chez près de la moitié des patients, le diagnostic est porté à
un kyste dans chaque rein) sont retrouvés chez près de 10 % des per- l’occasion d’une complication de la PKRAD, notamment lors de la
sonnes âgées de plus de 70 ans [36]. Cependant, à la différence de la découverte d’une hypertension artérielle (12 % des patients), ou de la
PKRAD, les kystes acquis n’entraînent en général pas d’augmentation survenue de complications urologiques (21 %).
35 %
30 %
30 %
25 %
25 %
20 %
15 % 13 %
10 % 8%
6% 5% 6%
5% 4% 3%
0%
le
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l. niq ale
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m
Hé
gm
r@
Figure 44-2 Principaux modes de découverte de la PKRAD chez 1 435 patients atteints de PKRAD. Données issues de
1 395 patients de la cohorte Genkyst (juillet 2014).
te
ns
Atteinte rénale li
ly
Signes urologiques
ar
Des épisodes d’hématurie macroscopique surviennent chez 35 à 50 %

ch
des patients [15], et peuvent être le symptôme révélateur de la maladie.

L’interrogatoire peut retrouver un facteur déclenchant comme un effort
r
pa
soutenu, ou un traumatisme abdominal. La rupture d’un kyste dans le

système collecteur peut être à l’origine de l’épisode.
5
L’hémorragie intrakystique entraîne la survenue brutale d’une douleur

4.
volontiers intense, localisée, parfois accompagnée d’une irradiation sca-

.2
pulaire. Une fébricule peut accompagner le tableau douloureux. L’héma-

52
turie macroscopique n’est pas systématiquement présente. Le scanner

sans injection permet de visualiser un kyste spontanément hyperdense.
3.
Les douleurs lombaires ou abdominales liées aux kystes sont fré-

19
quentes chez les patients atteints de PKRAD. Dans la cohorte de l’essai

thérapeutique HALT-PKD (voir plus loin), 51 % des 1043 patients
is
avaient présenté des douleurs lombaires dans les 3 mois précédant le

pu
questionnaire, avec 21 % de douleurs fréquentes voire constantes et

30 % de douleurs occasionnelles [26]. La fréquence et l’intensité de ces Figure 44-3 PET-scanner. Hyperfixation en regard d’un kyste hépatique
de
douleurs ne semblaient pas liées au degré de l’insuffisance rénale. Les infecté.

nt
douleurs abdominales étaient un peu moins fréquentes, concernant tout

de même plus d’un quart des patients. Enfin, des irradiations radiculaires
me
étaient signalées chez près d’un cinquième d’entre eux. générale sont de nature oxalocalcique, on retrouve ici des lithiases
ge
Les infections de kystes nécessitant une hospitalisation concerneraient uriques dans plus de la moitié des cas [52].
ar
moins de 10 % des patients [39]. La présence de fièvre, de douleurs lom-

baires, une positivité de l’ECBU et des hémocultures, un syndrome Progression vers l’insuffisance rénale terminale
ch
inflammatoire sont très suggestifs du diagnostic, mais des symptômes L’âge médian de survenue de l’IRT est de 58,1 ans quand une mutation
le
sont inconstants, et le tableau clinique peut se limiter à une fièvre isolée. de PKD1 est en cause et de 79,7 ans quand il s’agit de PKD2 [7]. Il existe
Te
La ponction de kyste est le seul examen permettant d’affirmer avec certi- en fait une très large variabilité phénotypique, allant de rares cas de formes
tude l’infection, mais n’est pas souvent réalisable, soit parce que le kyste prénatales détectées in utero avec des reins massivement élargis [14, 61] à
infecté n’est pas accessible, soit parce qu’il n’est pas identifié. Le scanner des formes plus typiques avec l’apparition de l’IRT dans la sixième décen-
avec ou sans injection de produit de contraste et l’IRM ont une sensibi- nie, ou encore à des cas où la fonction rénale est préservée après 75 ans [47].
lité limitée pour la détection de kystes infectés ; en revanche, le PET-
scanner semble un outil prometteur, permettant de visualiser le kyste
infecté, qu’il soit rénal ou hépatique (Figure 44-3) [25].
Facteurs pronostiques de l’évolution vers
Les lithiases urinaires sont observées chez 20 % des patients atteints de l’insuffisance rénale terminale
PKRAD, et probablement favorisés par les compressions kystiques. Alors La baisse du débit de filtration glomérulaire (DFG) est un événement
que la grande majorité des lithiases idiopathiques dans la population relativement tardif dans l’évolution de la PKRAD. En effet, la destruc-
tion du parenchyme rénal liée au développement des kystes est long-

1,0 p < 0,001
temps compensée, et le DFG ne décline qu’à un stade avancé de la
PKRAD.
Probabilité de survie sans IRT

0,8
FACTEURS PRONOSTIQUES CLINIQUES • Un certain nombre de
facteurs cliniques sont associés à une progression plus rapide vers l’IRT
[42]. La survenue précoce d’une hypertension artérielle (HTA) est asso- 0,6
ciée à une survie rénale plus défavorable [26]. La survenue d’un premier
épisode d’hématurie macroscopique avant 30 ans est associée à une sur-
venue plus précoce de l’IRT [61]. La détection d’une protéinurie supé- 0,4
rieure à 300 mg par 24 heures serait un facteur pronostique péjoratif
[14], mais elle est présente chez une minorité de patients, et le plus sou- 0,2
vent associée à la présence d’HTA, aux antécédents de tabagisme et à un
volume rénal plus important. D’autres facteurs de progression ont égale-
ment été proposés : la notion d’un faible poids de naissance [4], le sexe 0,0
masculin [36], bien que ce dernier point soit débattu [15]. Le rôle du
20 30 40 50 60 70 80 90
tabagisme et celui de l’ingestion de fortes doses de caféine ont également
m
été évoqués mais non démontrés. Âge
co
Néanmoins, l’utilisation de ces données pour prédire à titre individuel
l.
l’évolution vers l’IRT est impossible en pratique clinique du fait des Figure 44-4 Courbes de survie rénale des patients de la cohorte Genkyst
(946 patients chez qui la mutation causale a été identifiée). Les patients
ai
importantes variabilités individuelles.
présentant une mutation troncative de PKD1 (n = 520, courbe en pointil-
gm
VOLUME RÉNAL TOTAL • Depuis 2006, plusieurs études menées lés) ont une survie rénale plus défavorable (âge médian de l’insuffisance
r@
rénale terminale [IRT] : 55,6 ans) que les patients présentant une muta-
par le groupe CRISP (Consortium for Radiologic Imaging Study of
tion non troncative de PKD1 (courbe grise, n = 237), qui ont une maladie
te
PKD) ont mis en avant la valeur prédictive du volume rénal total
de sévérité intermédiaire (âge médian de l’IRT : 66,8 ans). Les patients
ns
(VRT). Dans ces études, il a été démontré que le VRT augmentait à un présentant une mutation de PKD2 (n = 189, courbe noire) ont le pronos-
rythme régulier, et que la progression du VRT était corrélée au déclin li
tic rénal le plus favorable (âge médian de l’IRT : 77,8 ans).
du DFG [16, 17]. De plus, le VRT rapporté à la taille du patient
ly
(VRTt), quand il est supérieur à 600 ml/m, est prédictif de la survenue
ar
dans un délai de 8 ans d’une insuffisance rénale chronique de stade 3.

Enfin, un modèle permettant de prédire le déclin de la fonction rénale
ch
Tableau 44-III Le score PROPKD pour calculer le risque d’insuffisance rénale

en fonction du VRTt et de l’âge du patient a récemment été développé terminale (IRT) chez les patients atteints de PKRAD [8].
[23]. Cet outil pronostique semble prometteur pour sélectionner des
r
pa
patients ayant une forme rapidement progressive de PKRAD afin de les Sexe masculin : 1 point
inclure dans les essais thérapeutiques à venir. En revanche, sa valeur Hypertension avant l’âge de 35 ans : 2 points
5
prédictive à long terme reste à démontrer, en particulier pour les Premier événement urologique (incluant infection de kyste, hématurie
4.
patients jeunes ayant une fonction rénale normale, et des études pros- macroscopique et douleurs liées aux kystes) avant l’âge de 35 ans : 2 points
.2
pectives seront nécessaires. Mutation du gène PKD2 : 0 point

52
Mutation non troncative du gène PKD1 : 2 points

FACTEURS PRONOSTIQUES GÉNÉTIQUES • Le phénotype rénal Mutation troncative du gène PKD1 : 4 points
3.
de la PKRAD est moins sévère quand une mutation du gène PKD2 est en
19
0-3 points : risque faible d’IRT avant 60 ans (valeur prédictive négative 81,4 %) ; 4-6 points : risque
cause que lorsqu’il s’agit d’une mutation du gène PKD1 (Figure 44-4) intermédiaire ; 7-9 points : risque élevé d’IRT avant 60 ans (valeur prédictive positive 90,9 %).
[7, 18]. Au-delà de cette influence génique, l’étude Genkyst a récemment
is
démontré que le type de mutation du gène PKD1 influençait fortement

pu
la survie rénale [7]. L’âge médian des patients présentant une mutation
troncative (c’est-à-dire conduisant à la synthèse d’une protéine plus Atteintes extrarénales
de
courte et non fonctionnelle) du gène PKD1 est ainsi de 12 ans plus pré-
nt
coce que lorsqu’une mutation non troncative du gène PKD1 est en cause
(Figure 44-4). Au sein de la population PKD1, il s’agit du facteur prono- L’HTA est un événement précoce dans l’histoire de la maladie, et se
me
stique le plus puissant rapporté à ce jour, plaçant ainsi l’analyse molécu- présente dès le diagnostic de PKRAD chez 30 % des patients. Dans la
ge
laire au cœur des outils à développer pour optimiser la sélection des cohorte française Genkyst, l’âge moyen de diagnostic de l’hypertension
ar
patients pour les futurs traitements. Le score PROPKD (Predicting renal artérielle est de 38 ans chez les patients PKD1 et 48 ans chez les patients
outcome in ADPKD) est un algorithme pronostique intégrant des don- PKD2 [7]. L’hypothèse étiologique la plus vraisemblable est qu’il existe
ch
nées cliniques et génétiques qui a été développé au cours d’une étude une activation du système rénine-angiotensine consécutive à la présence
le
transversale menée chez 1 341 patients de la cohorte Genkyst [8]. Une de zones rénales ischémiques à proximité des kystes. À niveau de fonc-
Te
étude de survie multivariée a permis de sélectionner les variables influen- tion rénale égal, les patients développant une HTA précoce ont un
0 à 9 points (Tableau 44-III). Un score ≤ 3 exclut la progression vers

çant l’âge de survenue de l’IRT, et de les intégrer dans un score, allant de volume rénal total plus important que les patients non hypertendus. Les
agents bloqueurs du système rénine-angiotensine sont en conséquence le
l’IRT avant l’âge de 60 ans avec une valeur prédictive négative de 81,4 %, traitement de première intention proposé. Par ailleurs, les polycystines 1
tandis qu’un score > 6 prédit la survenue de l’IRT avec une valeur prédic- et 2 joueraient également le rôle de mécanorécepteur au niveau du cil
tive positive de 90,4 %. Le coût de l’analyse génétique et son manque de primaire des cellules endothéliales, détectant les forces de cisaillement.
disponibilité dans certains pays peuvent représenter un obstacle à l’utili- Le défaut de sécrétion de médiateurs vasoactifs de l’endothélium, comme
sation systématique de ce score, mais ces coûts seront amenés à baisser le NO, en réponse aux stimulus mécaniques pourrait avoir un rôle
constamment dans les années à venir grâce à la généralisation du séquen- important dans la pathogenèse de l’hypertension chez les patients
çage de haut débit. atteints de PKRAD [35].
Kystes hépatiques discuter en fonction de la profession (pilote de ligne, chauffeur de bus,

Des kystes hépatiques se développent chez plus de 80 % des patients, etc.) ou de la demande et de l’anxiété des patients. La fréquence de la réa-
de façon plus marquée chez les femmes que chez les hommes et quasi lisation d’angio-IRM de surveillance quand le premier examen a été
constamment après 45 ans [2]. La polykystose hépatique ne mène jamais négatif est mal codifiée. Parmi 76 patients ayant une première angio-
à l’insuffisance hépatocellulaire. Une partie des patients développent une IRM négative (dont environ la moitié avait une histoire familiale), le
polykystose hépatique symptomatique. Les symptômes les plus fréquents dépistage à 10 ans par une nouvelle angio-IRM ne mettait en évidence
sont liés à la compression des organes de voisinage et, dans les cas un AIC que chez 2 patients [41]. Un rythme de surveillance par angio-
extrêmes, des tableaux de cholestase, d’hypertension portale, de dyspnée IRM de 1 fois tous les 10 ans chez les patients ayant des antécédents
chronique sur syndrome restrictif liée au volume hépatique peuvent être familiaux d’AIC a donc été proposé, et certains auteurs suggèrent de
observés. Comme les kystes rénaux, les kystes hépatiques peuvent se cesser cette surveillance après 60 ans [24]. Par ailleurs, plus de 80 % des
compliquer d’infection ou d’hémorragie intrakystique. AIC dépistés de façon présymptomatique chez les patients atteints de
PKRAD sont développés aux dépens de la partie antérieure du polygone
de Willis et sont de taille inférieure à 7 mm, ce qui correspond à un faible
Autres atteintes kystiques risque de rupture selon les critères défini dans la population non
On décrit également un développement variable et ubiquitaire des PKRAD, conduisant en général à une abstention thérapeutique et une
kystes, aux dépens du pancréas (7 à 10 % des patients), de la rate, de surveillance. L’extrapolation de ces critères à la population de patients
l’arachnoïde, des vésicules séminales ou encore des ovaires. Ces atteintes atteints de PKRAD est cependant incertaine. La prise en charge théra-
m
kystiques sont généralement sans retentissement. peutique des AIC doit être discutée de façon pluridisciplinaire : le traite-
co
ment endovasculaire (embolisation par coils), quand il est possible, est
l.
Symptomatologie abdominale et digestive associé à un risque peropératoire moindre que le traitement neurochirur-
ai
Le développement des kystes hépatiques ou rénaux, déformant la gical. La prise en charge des facteurs de risque de rupture est importante :
gm
paroi de façon parfois extrême, peut entraîner chez certains patients un contrôle strict de la tension artérielle, arrêt du tabac, traitement d’une
préjudice esthétique notable (Figure 44-5). Les symptômes les plus fré- dyslipidémie associée.
r@
quents sont liés à la compression des organes de voisinage (reflux gastro-
te
œsophagien, satiété précoce, troubles du transit, douleurs abdominales Autres atteintes
ns
ou lombaires). L’encombrement de la cavité abdominale peut aller L’infertilité masculine a été évoquée dans quelques études, et associée
jusqu’à la formation d’hernies de la paroi. li
à la constatation d’asthénozoospermie [48, 53], ou à la présence de kystes
L’augmentation du risque de diverticulose colique chez les patients
ly
aux dépens des vésicules séminales [48], mais il n’y a aucune étude per-
atteints de PKRAD est discutée. Le dépistage systématique n’est pas mettant d’affirmer que les troubles de la fertilité sont plus fréquents chez
ar
recommandé. les hommes atteints de PKRAD. Les femmes atteintes de PKRAD ne

ch
semblent pas présenter de troubles de la fertilité.

Anévrismes intracrâniens Le prolapsus de la valve mitrale est diagnostiqué lors d’une échogra-
r
La rupture d’anévrismes intracrâniens (AIC) est un événement rare phie cardiaque chez 25 % des patients. La plupart des patients sont clini-
pa
mais redouté chez les patients atteints de PKRAD. L’âge médian de rup- quement asymptomatiques, et l’indication de remplacement valvulaire
ture des AIC chez les patients atteints de PKRAD est de 44 ans, soit exceptionnelle. La réalisation d’une échographie cardiaque en dépistage
5
4.
10 ans plus précoce que chez les patients présentant des AIC sporadiques systématique n’est donc pas nécessaire.
.2
non liés à la PKRAD. La prévalence des AIC asymptomatiques dépistés La fibrose hépatique compliquée d’hypertension portale a été rappor-
par angiographie par résonance magnétique (angio-IRM) varie entre 9 et tée dans 14 familles de patients PKRAD [30]. Les patients ayant bénéfi-
52
12 % chez les patients atteints de PKRAD contre 2 à 3 % dans la popu- cié d’une analyse moléculaire étaient porteurs d’une mutation de PKD1,
3.
lation générale [22, 33, 56]. La réalisation d’une angio-IRM cérébrale est et la recherche de co-héritance de mutations du gène de la polykystose
19
recommandée chez tout patient atteint de PKRAD présentant des cépha- récessive, PRKCSH, s’est révélée négative. L’existence d’un autre gène
lées inhabituelles, chez les patients atteints de PKRAD dont au moins un modificateur gouvernant la survenue de cette complication inhabituelle
is
apparenté au premier degré a présenté un AIC. Elle peut également se est probable.
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
Figure 44-5 Déformation de la paroi abdominale (a) chez une patiente de 50 ans, en raison d’un important
volume kystique visualisé sur une coupe axiale de scanner (b).
Prise en charge thérapeutique Des données expérimentales suggèrent que la caféine entraîne une
augmentation des niveaux d’AMPc intracellulaire, et stimule ainsi la kys-
togenèse chez un modèle murin de PKRAD. Bien qu’un effet délétère
Éducation thérapeutique n’ait pas été démontré chez l’homme, il paraît raisonnable de déconseil-
ler des apports excessifs de caféine. L’éviction du tabac est très impor-
Information sur la maladie tante : au-delà d’un effet potentiel sur la kystogenèse (augmentation des
Il est important que les patients atteints de PKRAD soient adressés en concentrations intracellulaires d’AMPc) – toutefois non confirmé dans
consultation spécialisée de néphrologie au diagnostic de la maladie. Le les cohortes de patients atteints de PKRAD [8] – c’est un pilier de la pré-
néphrologue doit d’abord rassurer les patients sur le pronostic général de vention du risque cardiovasculaire.
la maladie, qui reste bon, avec l’absence de survenue d’IRT avant 50 ans L’activité physique doit être encouragée. Les sports violents, avec
dans la majorité des cas. La surveillance régulière de la tension artérielle risque de traumatisme abdominal, sont à déconseiller aux patients ayant
est un point important, afin de ne pas retarder la prise en charge d’une une masse kystique importante ou sujets aux hémorragies intrakystiques.
HTA. Il est également utile d’informer les patients sur les potentielles
complications (hématurie macroscopique, douleurs lombaires, infec-
tions de kystes) et de les encourager à se tourner vers leur centre de
Prise en charge symptomatique
néphrologie le cas échéant. Enfin, le mode de transmission de la maladie des complications de la PKRAD
et le risque de transmission à la descendance dans 1 cas sur deux doivent
m
être expliqués. La consultation peut aussi être l’occasion d’informer les Hypertension artérielle
co
patients sur l’existence d’associations de malades à l’échelle locale, natio- Le traitement de l’HTA doit être précoce. L’importance de la limita-
l.
nale et internationale. tion des apports sodés a déjà été abordée. Les essais HALT ont apporté
ai
récemment des informations sur l’utilisation des bloqueurs du système
Place de l’enquête familiale
gm
rénine-angiotensine (IEC ou ARA2), qui sont le traitement de première
ligne chez les patients atteints de PKRAD. L’étude A, menée chez
r@
La question du dépistage familial est une question délicate. Le dépi-
stage génétique présymptomatique chez les mineurs est interdit par la loi. 558 patients de moins de 50 ans ayant un eDFG > 60 ml/min, a montré
te
Le dépistage échographique dans l’enfance doit se faire en présence de que la progression annuelle du VRT était significativement plus faible
ns
signes d’appel : hypertension, infection urinaire, hématurie macrosco- dans le groupe soumis à un contrôle tensionnel strict (cible 95/60 à 110/
pique. En revanche, en l’absence de symptomatologie, le dépistage écho- li
75 mmHg ; 5,6 % par an) que dans le groupe soumis à une cible ten-
graphique systématique n’est pas recommandé chez le mineur, en raison sionnelle classique (120/70 à 130/80 mmHg ; 6,6 % par an, p = 0,006).
ly
d’une part de l’absence de traitement à proposer dans l’enfance, et La dégradation de la fonction rénale était similaire dans les deux groupes
ar
d’autre part de l’impossibilité d’écarter le diagnostic en cas de négativité à la fin de l’étude. Tous les patients recevaient un IEC (lisinopril) et la
ch
de l’imagerie, entraînant examens répétés et anxiété. Il paraît important réalisation d’un double blocage par l’adjonction d’un ARA2 (telmisar-
en revanche que les patients à risque de PKRAD aient des mesures tan) n’entraînait pas de bénéfice supplémentaire [40]. Dans l’étude B,
r
annuelles de la tension artérielle afin de ne pas méconnaître une HTA. portant sur une population de 486 patients âgés de 18 à 64 ans avec un
pa
La décision de dépistage à l’âge adulte, qu’il soit échographique ou géné- eDFG compris entre 25 et 60 ml/min, le double blocage, avec une cible
tique, est également délicate. D’un côté, un diagnostic très précoce peut tensionnelle classique de 120/70 à 130/80 mmHg, n’apportait pas de
5
4.
être lourd à porter psychologiquement (problèmes de couple, difficultés bénéfice, que ce soit en termes de progression du VRT ou de décrois-
à se projeter dans un projet familial en raison du risque de transmission sance de fonction rénale [49].
.2
de la maladie de 1 sur 2 à la descendance) et socialement (assurances, En cas de contrôle tensionnel insuffisant, l’ajout d’un bêta-bloquant,
52
emploi). De l’autre, il permet très tôt de mettre en place un suivi néphro- ou d’un inhibiteur calcique est à considérer [35].
3.
logique, de traiter précocement les complications, en particulier l’HTA,

Douleurs liées aux kystes
19
de mettre en place les mesures de néphroprotection. De plus, des possi-

bilités de traitement commencent à voir le jour et nécessitent une prise Les douleurs dans la PKRAD peuvent être sévères et invalidantes. Les
is
en charge des patients bien avant le stade de l’IRT. En définitive, en antalgiques de palier 1, ainsi que le traitement symptomatique d’une
dehors des mineurs, il semble aujourd’hui raisonnable de proposer le
pu
éventuelle constipation associée sont une première étape. Les antalgiques

dépistage aux apparentés volontaires. de paliers 2 et 3 peuvent se révéler nécessaires chez certains patients, et
de
une concertation pluridisciplinaire, impliquant néphrologue, urologue

Conseils diététiques et hygiène de vie et radiologue est alors importante afin de discuter d’un geste antalgique.
nt
L’éducation diététique est un axe important de la prise en charge du La ponction de kyste est souvent suivie d’une récidive rapide, mais peut
me
patient polykystique. La limitation des apports sodés est recommandée. servir de test thérapeutique. La marsupialisation sous cœlioscopie, voire
ge
Il faut souligner que, dans l’étude CRISP [50], la natriurèse, reflétant les cœlioscopie robot-assistée, donne de bon résultats. Le recours à la déner-
ar
apports sodés, était positivement corrélée au volume rénal total, suggé- vation sympathique des artères rénales a récemment été rapporté [6].
rant un effet du régime alimentaire sur la progression de la maladie.
ch
Les données expérimentales plaident fortement en faveur de l’impor- Infection de kystes

le
tance d’une hydratation abondante et régulière. L’obtention d’une Le traitement antibiotique probabiliste doit être instauré dès que pos-
Te
osmolarité urinaire moyenne inférieure ou égale à celle du plasma (objec- sible après prélèvements bactériologiques. L’administration de fluoro-
tif 250 à 300 mosm/kg) permet de freiner complètement la sécrétion de quinolones, seules ou en association avec la ceftriaxone, assure une bonne
vasopressine et correspond à une diurèse de 2 à 4 litres pour un sujet diffusion intrakystique. Le drainage d’un kyste infecté, si celui-ci a été
ayant une fonction rénale normale [55]. Bien qu’une étude récente [19], identifié (voir plus haut) est rarement réalisé, mais peut être utile en cas
menée chez 34 patients sur 1 an, n’ait pas permis de démontrer l’effica- de kyste de grande taille, difficile à stériliser, ou en cas de résistance à
cité de l’augmentation des apports hydriques sur la progression du VRT, l’antibiothérapie, afin de réaliser de nouveaux prélèvements bactériolo-
il semble raisonnable d’encourager les patients atteints de PKRAD à giques. La durée totale du traitement doit être d’au moins 3 semaines,
maintenir des apports hydriques supérieurs à 2 litres par jour. voire de 6 semaines en cas de récidive. Dans la mesure du possible, en
Il n’y a pas d’argument soutenant la prescription de régime pauvre en raison de leur bonne diffusion intrakystique, les fluoroquinolones ou le
protides chez les patients polykystiques. sulfaméthoxazole sont à privilégier pour le relais oral.
Hémorragie intrakystique plus de 5 % par an, ou la classification dans les groupes de risques radio-
La prise en charge de la douleur peut nécessiter le recours aux antal- logiques 1C-1D-1E [23] ou dans le groupe à haut risque définit par le
giques de palier 2 ou aux morphiniques, parfois en hospitalisation. En PROPKD score [8] (voir Tableau 44-III). Ces indications seront proba-
cas d’hématurie macroscopique, l’hydratation doit très abondante afin blement amenées à évoluer dans les années à venir.
d’éviter tout risque de rétention aiguë d’urine sur caillotage. L’octréotide est un analogue de la somatostatine. L’essai ALADIN,
mené dans 5 centres italiens sur une période de 3 ans, comparait l’admi-
nistration d’octréotide à celle d’un placebo. Bien que cet essai soit globa-
Traitements de suppléance lement négatif, tant sur le critère de jugement primaire (progression du
VRT) que sur le critère secondaire (perte de fonction rénale), il faut sou-
Dialyse ligner qu’après une altération du DFG comparable dans les deux groupes
La dialyse péritonéale et l’hémodialyse sont envisageables. Pour les au cours de la première année de traitement, la diminution du DFG au
patients ayant un volume rénal très important, l’hémodialyse peut être cours des deuxième et troisième années de traitement était significative-
préférée, notamment si une néphrectomie est envisagée en prégreffe. ment inférieure dans le groupe octréotide. Des essais de plus grande taille
et avec un suivi plus longs sont donc nécessaires.
Préparation à la transplantation De nombreuses autres molécules ont montré des résultats encoura-
L’ablation d’un des reins polykystiques est souvent nécessaire avant ou geants au cours d’études précliniques, et d’autres essais thérapeutiques
au moment de la greffe mais ne doit pas être systématique. Au-delà de la sont en cours [9].
m
co
morbimortalité périopératoire inhérente à la chirurgie, la suppression ou Le défi au cours des années à venir sera d’élaborer des solutions théra-
la diminution importante de la diurèse résiduelle et le risque d’allo- peutiques associant tolérance et efficacité sur le long terme. Des stratégies
l.
immunisation anti-HLA secondaire aux éventuelles transfusions de de combinaison de traitements seront probablement nécessaires. Une
ai
culots globulaires doivent faire peser les indications de néphrectomie. Le autre question est celle de la sélection des patients devant recevoir de tels
gm
manque de place pour l’implantation du greffon, les douleurs chro- traitements, compte tenu de la sévérité variable de la maladie. Le déve-
loppement d’outils pronostiques est un enjeu important [7, 47].
r@
niques, les épisodes récidivants d’hématurie macroscopique, d’infections
de kystes ou de coliques néphrétiques peuvent être une indication de
te
néphrectomie. La définition du manque de place pour la transplantation
Conclusion
ns
diffère selon les centres. Ainsi, les taux de néphrectomie varient entre 3
et 100 % selon les équipes, mais sont dans la majorité des études infé- li
La PKRAD concerne plus de 12 millions de patients dans le monde et
ly
rieurs à 30 % [24]. Les néphrectomies sont réalisées le plus souvent avant
la transplantation mais parfois de façon simultanée à la transplantation. représente entre 5 et 10 % des causes de survenue de l’IRT. La prise en
ar
Nous ne disposons pas d’études comparant l’influence de ce choix sur charge des patients atteints de PKRAD doit être active et multidiscipli-
ch
l’évolution en post-transplantation. L’embolisation artérielle pourrait naire, incluant prise en charge de l’hypertension artérielle, des complica-
représenter une alternative à la néphrectomie dans certains cas, mais des tions infectieuses ou hémorragiques liées aux kystes, mais aussi et surtout
r
études prospectives sont nécessaires pour en définir la place [24]. accompagnement des patients et des familles, information et éducation
pa
thérapeutique. Les résultats très encourageants des essais précliniques et

cliniques et la multiplicité des pistes thérapeutiques envisagées sont por-
5
Thérapies ciblées teurs d’espoirs.

4.
.2
Deux grandes études, parues en 2010, n’ont pas permis de mettre en

52
évidence un intérêt des inhibiteurs de mTOR dans le traitement de la BIBLIOGRAPHIE

PKRAD [43, 54].
3.
Le tolvaptan est un inhibiteur du récepteur V2 de la vasopressine. 1. Audrézet MP, Cornec-Le Gall E, Chen JM, et al. Autosomal dominant
19
L’essai thérapeutique TEMPO 3/4 mené par Higashihara et al. [20] sur polycystic kidney disease : comprehensive mutation analysis of
3 ans dans une population de 1 445 patients atteints de PKAD âgés de PKD1 and PKD2 in 700 unrelated patients. Hum Mutat, 2012,
is
18 à 50 ans ayant un DFG supérieur à 60 ml/min et un VRT supérieur 33(8) : 1239-50.

2. Bae KT, Zhu F, Chapman AB, et al. Magnetic resonance imaging eva-
pu
à 750 ml a démontré, chez les patients traités par tolvaptan, un bénéfice luation of hepatic cysts in early autosomal-dominant polycystic kidney
tant sur le critère de jugement primaire – ralentissement de l’augmenta-
de
disease : the Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic

tion du VRT (+2,8 % versus +5,7 %, p < 0,001) – que sur le ralentisse- Kidney Disease cohort. Clin J Am Soc Nephrol CJASN, 2006, 1(1) :
nt
ment de la dégradation du DFG (–2,72 ml/min/1,73 m2 versus –3,7 ml/ 64-9.

min/1,73 m2 par an, p < 0,001). Les différences entre les deux groupes 3. Belibi FA, Reif G, Wallace DP, et al. Cyclic AMP promotes growth
me
étaient plus sensibles dans les sous-groupes de patients âgés de plus de and secretion in human polycystic kidney epithelial cells. Kidney Int,
ge
35 ans, ayant un DFG < 80 ml/min ou présentant une hypertension 2004, 66(3) : 964-73.
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ar
artérielle, soit chez les patients susceptibles de présenter un déclin de la

multiple PKD genes may explain early and severe polycystic kidney
fonction rénale dans les 3 ans de l’étude. Les effets secondaires sont prin-
ch
disease. J Am Soc Nephrol JASN, 2011, 22(11) : 2047-56.

cipalement liés à la nature aquarétique du traitement : soif, hypernatré-
le
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mie, polyuro-polydipsie. Enfin, parmi les 943 patients recevant du transport proteins in human autosomal dominant polycystic kidney
Te
tolvaptan, 3 ont présenté une atteinte hépatique sévère ; une surveillance epithelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996, 93(19) : 10206-11.
stricte du bilan hépatique est donc indispensable. Le tolvaptan est à ce 6. Casteleijn NF, de Jager RL, Neeleman MP, et al. Chronic kidney pain
jour la seule thérapie ciblée commercialisée en Europe (ainsi qu’au in autosomal dominant polycystic kidney disease : a case report of suc-
Canada et au Japon), et destiné « aux patients adultes atteints de cessful treatment by catheter-based renal denervation. Am J Kidney
PKRAD aux stades 1 à 3 de la maladie rénale chronique à l’instauration Dis Off J Natl Kidney Found, 2014, 63(6) : 1019-21.
7. Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Chen JM, et al. Type of PKD1
du traitement, avec des signes d’évolution rapide de la maladie ». La
mutation influences renal outcome in ADPKD. J Am Soc Nephrol
notion d’évolution rapide de la maladie est cependant suggestive, et un JASN, 2013, 24(6) : 1006-13.
groupe d’experts européens a émis récemment des recommandations 8. Cornec-Le Gall E, Audrezet MP, Rousseau A, et al. The PROPKD
quant à la définition de cette progression rapide : une perte de fonction Score : a new algorithm to predict renal survival in autosomal domi-
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co
l.
ai
gm
r@
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4.
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52
3.
19
is
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me
ge
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Te
MALADIES RÉNALES 45
KYSTIQUES HÉRÉDITAIRES
Émilie Cornec-Le Gall
Les maladies rénales kystiques rassemblent un grand nombre de

pathologies d’origine, de physiopathologie et de sévérité variables. Les
Polykystose rénale autosomique
kystes rénaux peuvent se développer aux dépens de chaque segment récessive
m
tubulaire, de la capsule de Bowman à l’extrémité papillaire en fonction
co
de la pathologie en cause. Diverses approches permettent de classer les Épidémiologie
l.
pathologies kystiques rénales ; notamment en considérant leur mode de La polykystose rénale autosomique récessive (PKRAR) est une
pathologie kystique sévère de révélation le plus souvent anténatale. Elle
ai
transmission, l’âge de l’expression de la maladie, la topographie et
l’aspect des kystes rénaux, ou encore les mécanismes pathogéniques en est cependant marquée par une variabilité phénotypique importante, le
gm
cause. Ce chapitre abordera les maladies rénales kystiques appartenant au diagnostic pouvant aussi être porté dans l’adolescence voire à l’âge
r@
groupe des ciliopathies, celles survenant au cours de néphropathies adulte, avec dans ce cas le plus souvent une atteinte hépatique prédo-
te
tubulo-interstitielles chroniques autosomiques dominantes, et enfin les minante [2]. Sa prévalence estimée dans la population caucasienne est
de 1/20 000 naissances, ce qui correspond à une fréquence de porteurs
ns
maladies rénales kystiques n’appartenant à aucune des deux catégories
hétérozygotes de 1 pour 70 [23].
li
précitées. La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD), la
sclérose tubéreuse de Bourneville et la maladie de Von Hippel-Lindau
ly
sont traitées séparément. Diagnostic clinique

ar
Le diagnostic de PKRAR repose généralement sur les résultats

ch
typiques sur l’imagerie rénale (augmentation de la taille des reins de la

Ciliopathies période prénatale à l’enfance, augmentation de l’échogénicité, faible dif-
r
férenciation corticomédullaire) et un ou plusieurs des éléments suivants :

pa
imagerie d’ectasie des canaux biliaires, signes cliniques ou biologiques

Cil primaire et ciliopathies d’hypertension portale, preuve histologique de la fibrose hépatique
5
congénitale (surtout chez l’adolescent ou le jeune adulte), ou encore dia-

4.
Les ciliopathies sont un groupe de pathologies systémiques génétique-

gnostic histologique ou génétique de PKRAR chez un membre atteint de
.2
ment hétérogènes consécutives à la mutation d’un gène dont le produit

la fratrie [44]. Des examens échographiques doivent être réalisés chez les
s’exprime au niveau du cil primaire ou du centrosome.
52
deux parents pour confirmer l’absence de kystes rénaux.

Le cil primaire est un organelle présent dans la plupart des cellules
3.
Au stade prénatal, aux signes échographiques susmentionnés peuvent

eucaryotes, et se projetant au pôle apical des cellules épithéliales s’ajouter l’observation d’un oligohydramnios. Les cas fœtaux les plus
19
tubulaires. Il est constitué d’un squelette, l’axonème, constitué de sévères peuvent présenter la séquence de Potter de type 1, qui associe une
neuf doublets de microtubules naissant du corps basal qui est com- hypoplasie pulmonaire, des anomalies musculosquelettiques touchant la
is
posé de deux centrioles. Il existe à la base du cil une zone dite de tran- colonne et les membres, et un faciès caractéristique.
pu
sition permettant de filtrer les protéines pouvant transiter du

de
cytoplasme au cil primaire. Les composants de la membrane et de Génétique

l’axonème sont transportés le long des microtubules sur des radeaux
nt
par l’intermédiaire de protéines de transport flagellaire. Les trans- LE GÈNE DE LA PKRAR, PKHD1 • Le locus du gène PKHD1 a été
identifié sur le chromosome 6p21 en 1994 [53], et la région exacte pro-
me
ports antérogrades, vers l’extrémité du cil, sont assurés par la kiné-

sine-2, tandis que les transports rétrogrades sont assurés par la gressivement affinée au cours des années 1990 [23, 33, 35, 37]. C’est par
ge
dynéine. Les gènes à l’origine des ciliopathies sont très conservés au clonage positionnel et par l’étude d’un modèle de PKRAR, le rat Pck,
ar
que le gène PKHD1 a finalement été identifié en 2002 [50]. PKHD1 est
cours de l’évolution. Les mutations de ces gènes affectent un grand
un grand gène dont la forme canonique comprend 66 exons codants
ch
nombre d’organes dans lesquels les fonctions ciliaires sont cruciales

pour la fibrocystine ou polyductine (FPC). L’analyse moléculaire du
le
[28]. Le rôle du cil non motile dans la pathologie humaine a d’abord gène PKHD1 est laborieuse, d’abord en raison de sa taille, ensuite car la
été suggéré par la localisation, chez Caenorhabditis elegans, du produit
Te
moitié des mutations identifiées sont dites privées, c’est-à-dire qu’elles ne

du gène orthologue de Pkd1 au niveau du cil primaire [3]. D’autres sont identifiées que dans une famille, et enfin parce que 60 % des muta-
produits de gènes mutés dans les maladies rénales kystiques ont tions sont des mutations faux sens, ce qui complexifie l’analyse de ces
ensuite été localisés dans le cil primaire, notamment les protéines variants dont la pathogénicité est parfois difficile à prouver [5, 21, 41].
codées par les gènes IFT88/polaris, mais aussi PKD2, ainsi que les Plus de 700 mutations différentes ont été répertoriées sur la base de don-
produits des gènes de la néphronophtise ou du syndrome de Bardet- nées de mutation ARPKD/PKHD1 (www.humgen.rwth-aachen.de).
Biedl. L’inactivation conditionnelle du gène codant pour la protéine Une minorité de mutations récurrentes ont été décrites, certaines spéci-
motrice Kif3a chez la souris entraîne la survenue d’un phénotype de fiques à certaines populations [41], et plus particulièrement la mutation
polykystose rénale [34], et la plupart des ciliopathies peuvent faux sens p.T36M qui représente environ 20 % de tous les allèles patho-
s’accompagnent de kystes rénaux. gènes européens, avec une origine ancestrale commune probable [4, 11].
Plusieurs études ont mis en évidence que la présence d’au moins un villosités choriales entre 10 et 12 semaines de grossesse. Auparavant, le
variant non tronquant (faux sens) est nécessaire pour échapper à la léta- diagnostic prénatal était réalisé par analyse de liaison, mais compte tenu
lité embryonnaire ; indiquant que de nombreux variants faux sens sont à de l’existence de phénocopies et de l’importante hétérogénéité génétique,
pénétrance incomplète (allèles hypomorphes), et génèrent encore un cer- ce n’est plus une méthode de choix, et seul le séquençage de PKHD1
tain niveau de protéine fonctionnelle [5, 6, 13, 21, 41]. Il faut cependant permet d’identifier les allèles mutés sans équivoque [23].
noter que de nombreuses mutations faux sens sont complètement inacti- Dans le cadre d’un diagnostic pré-implantatoire (DPI) Le DPI peut
vatrices, et que par conséquent deux mutations faux sens peuvent être être considéré comme une alternative valable, en particulier pour les
identifiées dans certains cas de létalité embryonnaire. À l’inverse, il existe couples ayant subi des pertes fœtales ou ayant eu des enfants présentant
des cas exceptionnels de patients survivant la période néonatale malgré la une forme sévère de la maladie, à condition que les mutations impliquées
présence de deux mutations tronquantes [20]. En raison de la difficulté aient déjà été identifiées [22, 32].
de prédire la pénétrance des variants faux sens de PKHD1, l’analyse à des
fins pronostique doit donc être exercée avec prudence, ce qui est souligné Physiopathologie
par l’observation d’une variabilité intrafamiliale significative, qui suggère
le rôle d’autres facteurs génétiques modificateurs [6]. La constitution de La fibocystine, comme les polycystines 1 et 2, est localisée sur le cil
grandes cohortes internationales, telles que le projet ARegPKD récem- primaire. Elle est exprimée au niveau des cellules épithéliales tubu-
ment initié, ne pourra qu’améliorer notre compréhension de la variabi- laires distales ainsi que des canaux biliaires intra- et extra-
lité clinique de la maladie [14]. hépatiques [51]. C’est une protéine de 460 kDa qui a un seul domaine
m
transmembranaire, une grande région extracellulaire contenant des
co
DIAGNOSTIC MOLÉCULAIRE • L’analyse moléculaire de PKHD1 motifs immunoglobine-like et un site de clivage potentiel, et une
l.
peut être discutée dans différents contextes. queue carboxyterminale intracellulaire. La structure de la FPC sug-
ai
gère une fonction de récepteur membranaire impliqué dans les inte-
Pour confirmer ou établir le diagnostic de PKRAR chez un individu ractions protéine-protéine. La fibrocystine, la polycystine 2 et KIF3B
gm
atteint De récentes recommandations émises par un groupe d’experts forment un complexe protéique dans lequel KIF3B agit comme un
r@
internationaux ont souligné qu’étant donné les difficultés techniques agent de liaison entre la fibrocystine et la polycystine 2 [52]. La fibro-
d’analyse du gène PKHD1 et du nombre élevé de diagnostics différen-
te
cystine stimulerait l’activité canal calcique de la polycystine 2 par
tiels, « l’analyse moléculaire isolée du gène PKHD1 ne devrait pas être l’intermédiaire de ce complexe.
ns
considérée comme une approche diagnostique de première ligne pour les
nourrissons et les enfants présentant un phénotype compatible avec la li
Atteinte rénale dans la PKRAR
ly
PKRAR » [23].
Les premiers symptômes de la maladie surviennent habituellement
Cependant, des critères diagnostiques cliniques peuvent manquer chez
ar
pendant la grossesse ou en période néonatale, avec la description de reins

certains patients, et les tests génétiques représentent alors la seule façon
ch
de taille très augmentée, volontiers hyperéchogènes. Bien qu’une amélio-

de poser un diagnostic définitif. Bien que seule l’identification de deux
ration de la fonction rénale puisse être observée au cours des trois pre-
mutations pathogènes permette de poser un diagnostic ferme de
r
mières années de vie, la formation de kystes et le développement de la

pa
PKRAR, les médecins et leurs patients doivent garder à l’esprit que

fibrose interstitielle entraînent le plus souvent une insuffisance rénale
l’absence de mutations n’exclut pas le diagnostic, compte tenu du taux
progressive. La majorité des enfants survivant à la période néonatale
5
de détection de mutation global de 90 % [26]. En outre, certains

4.
développent une insuffisance rénale dans la petite enfance, la moitié

variants faux sens de pathogénicité inconnue peuvent être difficiles à
atteignant l’insuffisance rénale terminale avant l’âge de 10 ans [23].
.2
interpréter. De plus, plusieurs autres maladies kystiques peuvent ressem-

Contrairement à la PKRAD, il n’existe pas de corrélation entre le volume
bler à la PKRAR, parmi lesquelles les formes sévères de PKRAD, les
52
ou la taille des reins et la fonction rénale dans la PKRAR. L’aspect rénal

néphropathies associées aux mutations du gène HNF1b, la néphrono-
3.
typique en imagerie, en dehors des signes échographiques susmention-

phthise, le syndrome de Joubert, le syndrome de Bardet-Biedl, ou encore nés, est celui de milliers de kystes infracentimétriques de topographie
19
le syndrome de Meckel (voir ci-après). De plus en plus, les approches de corticomédullaire à disposition radiaire (Figure 45-1a), ce qui corres-
séquençage de nouvelle génération sont utilisées pour le dépistage de pond histologiquement à une dilatation fusiforme des tubes contournés
is
routine soit pour le gène PKHD1 seul, soit dans le cadre d’un panel de distaux et des canaux collecteurs.
pu
gènes impliqués dans les ciliopathies, encore par séquençage de l’exome L’hypertension artérielle est une cause importante de morbidité chez
[9, 16, 45].
de
les enfants atteints de PKRAR, et son apparition précède souvent le

Dans le cadre d’un diagnostic prénatal Dans les familles dans les- déclin de la fonction rénale [26].
nt
quelles les allèles pathogènes ont été précédemment identifiés, les tests L’hyponatrémie serait fréquente dans la petite enfance, rapportée chez
me
génétiques prénataux permettent un diagnostic plus précoce que le 6 à 27 % des patients [24, 54], et due à une incapacité de diluer au maxi-
dépistage échographique, les premiers symptômes ne pouvant survenir mum les urines.
ge
qu’à la fin du deuxième trimestre de grossesse ou parfois au-delà. Le dia- Les enfants atteints de PKRAR semblent être plus à risque d’infections
ar
gnostic moléculaire prénatal se fait habituellement sur prélèvement de des voies urinaires, probablement en raison de la stase urinaire dans les
ch
le
Te
Figure 45-1 Homme de 31 ans atteint de polykystose rénale auto-

somique récessive. a) IRM (coupe coronale, fast-spin) montrant
de très nombreux kystes de taille millimétrique. b) La cholangio-
pancréatographie par résonance magnétique met en évidence de
multiples dilatations fusiformes des canaux biliaires en faveur
d’un syndrome de Caroli. (Avec l’aimable autorisation du Dr Peter
C. Harris, Mayo Clinic, Rochester, MN, États-Unis.)
MALADIES RÉNALES KYSTIQUES HÉRÉDITAIRES 309
canaux collecteurs dilatés. Les infections urinaires ont été rapportées à mutations dans le gène NPHP2, encore appelé INVS [inversine]) et dans
des taux de 20 % à 50 % environ dans les différentes cohortes et sont les trois premières décennies pour la forme juvénile.
plus fréquentes chez les filles [24]. Au plan histologique, les reins sont de petite taille avec un aspect gra-
nulaire de la surface capsulaire. Il existe une dédifférenciation corticomé-
Atteintes hépatobiliaires dans la PKRAR dullaire, avec un nombre variable de microkystes à paroi mince
La fibrose hépatique congénitale (FHC) secondaire aux malforma- provenant des segments distaux des tubules. Les kystes sont générale-
tions de la plaque ductale représente l’atteinte hépatique la plus fré- ment millimétriques ; ils siègent au niveau de la jonction corticomédul-
quente et se traduit le plus souvent par un tableau d’hypertension laire et surviennent le plus souvent de façon secondaire, après le
portale. Environ 50 % des patients ayant une FHC présentent une dila- développement de l’insuffisance rénale chronique.
tation segmentaire des canaux biliaires intrahépatiques (maladie de Dans 10 à 20 % des cas, des symptômes extrarénaux sont présents.
Caroli) (Figure 45-1b). Ainsi, le syndrome de Senior-Loken associe une rétinite pigmentaire à la
Le reste du parenchyme hépatique se développe habituellement nor- NPHP (en particulier en association avec les mutations de NPHP5/
malement et le bilan hépatique, à l’exception des paramètres de choles- IQCB1, NPHP6/CEP290 et NPHP4). Le situs inversus peut être associé
tase, n’est normalement pas perturbé. Les complications hépatobiliaires à la forme infantile de la maladie (mutation d’INVS/NPHP2). Une asso-
peuvent dominer le tableau clinique, en particulier chez les patients âgés. ciation avec un retard mental, avec des troubles musculosquelettiques
L’hypertension portale peut se traduire par un hypersplénisme, et par le ou encore celle avec une fibrose hépatique congénitale sont également
rapportées [42].
m
développement de varices œsophagiennes à risque de saignement [6, 24].
co
La réalisation d’un shunt portosystémique ou le recours à la transplanta-
l.
tion foie-rein sont parfois nécessaires. Il existe enfin un risque accru Syndrome de Meckel
d’épisodes récurrents de cholangite ascendante bactérienne [43].
ai
Le syndrome de Meckel est une pathologie récessive qui associe une
gm
Prise en charge de la PKRAR au stade néonatal dysplasie kystique rénale bilatérale, des malformations encéphaliques
r@
Les couples pour lesquels un diagnostic de PKRAR a été évoqué (en particulier encéphalocèle occipitale), une polydactylie postaxiale et
te
doivent être adressés dans une maternité de niveau 3 et chaque dossier une fibrose hépatique congénitale. C’est une pathologie létale, qui
aboutit à la mort fœtale in utero ou dans les heures suivant la naissance.
ns
doit être discuté en cours de réunions de concertation pluridiscipli-
naire associant pédiatres néonatalogistes, néphropédiatres, généticiens À ce jour, 11 gènes ont été décrits : MKS1 à MKS11, avec pour certains
li
et obstétriciens [23]. des nomenclatures officielles différentes en raison de leur description
ly
dans d’autres ciliopathies [46]. Ainsi, MKS7 correspond au gène
Étant donné le manque de facteurs pronostiques permettant de pré-
ar
NPHP3, impliqué dans la néphronophtise, et MKS4 est officiellement

dire la survie postnatale, les décisions relatives au niveau de soin pendant
appelé CEP290, mais correspond également à NPHP6, SLS6, JBTS5 et
ch
le travail et à l’accouchement doivent prendre en compte les préférences

BBS14, car il est décrit dans la néphronophtise, le syndrome de Senior-
de la famille et l’ensemble des informations cliniques disponibles.
Loken, le syndrome de Joubert et le syndrome de Bardet-Biedl. Ces
r
L’accouchement par césarienne pour dystocie abdominale du fœtus

pa
gènes codent pour des protéines localisées au niveau du centrosome, de

consécutive à l’augmentation de la taille des reins doit être discuté. La
la région péricentriolaire ou du cil primaire, et semblent jouer un rôle
décision de recourir, ou non, à la dialyse en période néonatale doit être
5
dans le maintien d’une barrière entre le cytoplasme et le cil, au niveau

4.
discutée par l’équipe avec les parents de l’enfant à naître. La dialyse péri-
de la zone transitionnelle.
tonéale est en général la modalité à privilégier [55]. Chez certains nour-
.2
rissons présentant des complications ventilatoires ou nutritionnelles en

52
rapport avec le volume rénal, une néphrectomie, uni- ou bilatérale, est Syndrome de Joubert
3.
parfois envisagée, mais sans preuve à l’appui ; une telle prise en charge ne
fait pas l’objet de recommandations [23]. Le syndrome de Joubert est une pathologie neurologique récessive
19
caractérisée par une aplasie du vermis cérébelleux avec un aspect anormal

is
des pédoncules cérébelleux supérieurs, produisant le signe pathognomo-

Néphronophtise nique de « la molaire » en coupe axiale scannographique ou IRM. Les
pu
La néphronophtise (NPHP) représente un groupe de néphropathies patients peuvent également présenter une rétinopathie de sévérité
de
tubulo-interstitielles de transmission autosomique récessive hétérogène variable, une dysplasie kystique ou une néphronopthise, et une fibrose
tant sur le plan clinique que génétique. La caractérisation des protéines hépatique congénitale. Plus rarement sont rapportées des cardiopathies
nt
de la NPHP (néphrocystines) a contribué à la compréhension des méca- congénitales, une maladie de Hirschprung ou encore des malformations
me
nismes physiopathologiques de la kystogenèse et des ciliopathies. À ce de la cavité buccodentaire. Il existe encore une fois une très grande varia-
bilité génique avec plus de 20 gènes identifiés à ce jour, et de nouveaux
ge
jour, près de 20 gènes ont été identifiés. Les délétions homozygotes du

gènes continuent d’être identifiés grâce aux technologies de séquençage
ar
gène NPHP1 représentent un cinquième des mutations identifiées, et

aucune mutation n’est mise en évidence dans 60 % des cas, suggérant de nouvelle génération.
ch
l’existence d’autres gènes.

le
La NPHP représente la première cause génétique d’insuffisance rénale Syndrome de Bardet-Biedl

Te
terminale (IRT) chez l’enfant et le jeune adulte, et affecte environ un

individu sur 50 000 [49]. La forme la plus courante de la maladie, la Le syndrome de Bardet-Biedl (SBB) est une pathologie systémique
néphronophtise juvénile, se présente initialement au cours de la première autosomique récessive dont la prévalence est estimée à 1/125 000. Le
décennie par des troubles de la concentration urinaire avec un syndrome tableau clinique associe une rétinite pigmentaire, une obésité, un
polyuro-polydispsique, un ralentissement de la croissance et une dégra- hypogonadisme, un diabète, des troubles de l’apprentissage et une
dation de la fonction rénale sans modification du sédiment urinaire. Un polydactylie postaxiale. Dans les 20 dernières années, 19 gènes ont été
tiers des patients développent une anémie normocytaire avant la progres- identifiés [30].
sion vers l’insuffisance rénale terminale [12]. Les patients sont rarement Le diagnostic peut être posé de façon anténatale ou à la naissance, mais
hypertendus avant la survenue de l’IRT. Celle-ci survient dans les trois en raison de la variabilité clinique, notamment du caractère inconstant
premières années de vie pour la forme infantile (avec le plus souvent des de la polydactylie ou des anomalies rénales, il est souvent posé de façon
plus tardive. Les atteintes rénales sont considérées comme fréquentes au

cours de la maladie, avec notamment un syndrome polyuro-polydip-
sique à l’âge pédiatrique, et différentes anomalies structurelles : hyper-
échogénicité rénale in utero, kystes médullaires, kystes corticaux, puis
chez les patients progressant vers l’insuffisance rénale chronique, perte de
la différenciation corticomédullaire et reins atrophiques [40]. Dans une
série de 38 patients atteints de SBB, la prévalence de l’insuffisance rénale
chronique était estimée à 25 % [36], tandis que dans une autre cohorte
de 33 patients de plus de 16 ans, 36 % avaient un débit de filtration glo-
mérulaire selon MDRD (modification of the diet in renal disease) inférieur
à 90 ml/min/1,73 m2 [29]. La présentation clinique et les facteurs de
risque de progression vers l’insuffisance rénale ont récemment été rééva-
Figure 45-2 Néphropathie tubulo-interstitielle autosomique dominante
lués au sein d’une cohorte rétrospective britannique de 350 patients
liée à une mutation de MUC1, homme de 45 ans au stade 4 de la maladie
atteints de SBB [19]. L’insuffisance rénale chronique concernait 31 %
rénale chronique. Coupe coronale d’IRM (Fiesta) mettant en évidence
des enfants et 42 % des adultes, et 6 % des adultes et 8 % des enfants quelques petits kystes bilatéraux, de topographie corticomédullaire, reins
étaient aux stades 4 et 5 de l’insuffisance rénale chronique. Les mutations de taille légèrement diminuée (10,5 cm). (Avec l’aimable autorisation du
du gène BBS1 semblaient de meilleur pronostic. Dr Marie Hogan, Mayo Clinic, Rochester, MN, États-Unis.)
m
co
l.
Néphropathies tubulo-
ai
détermine les propriétés mucineuses de la protéine. L’insertion d’une
interstitielles autosomiques cytosine au sein de ce domaine entraîne une altération du cadre de lec-
gm
ture du gène MUC1, et la protéine mutée, par défaut d’adressage, s’accu-
dominantes
r@
mule dans le cytoplasme, entraînant ainsi un excès d’apoptose des
te
cellules tubulaires. À nouveau, la présence de kystes est inconstante,
Les néphropathies tubulo-interstitielles autosomiques dominantes concernant la moitié d’une cohorte de 21 patients [7]. La figure 45-2
ns
(NTIAD, en anglais ADTKD pour autosomal dominant tubulointer- présente une coupe coronale d’IRM réalisée chez un patient de 45 ans
li
stitial kidney disease) correspondent à une entité nosologique récem- atteint de NTIAD-MUC1, sur laquelle on observe un faible nombre de
ly
ment redéfinie [15], associant à ce jour quatre pathologies petits kystes bilatéraux. Les épisodes de goutte concernent environ un
ar
monogéniques dominantes ayant en commun la survenue d’une fibrose quart des patients atteints [7]. L’âge de survenue de l’IRT est très
interstitielle entraînant l’altération de la fonction rénale. De multiples variable, s’échelonnant de 16 à plus de 80 ans [7].
ch
dénominations (notamment maladie kystique de la médullaire, néphro-

pathie juvénile hyperuricémique) ont contribué à entretenir un certain Néphropathie associée aux mutations
r
pa
flou diagnostique, et il est désormais souhaitable de renvoyer aux dia-

gnostics respectifs de NTIAD par mutation (lorsqu’elle est connue) de HNF1
5
d’UMOD, de REN, de MUC1 ou de HNF1β (encore appelé syndrome

4.
kystes rénaux et diabète). Il faut souligner que ces pathologies sont de HNF1β, encore appelé TCF2, est un facteur de transcription qui
.2
pénétrance variable, et que la présence de kystes rénaux est inconstante, régule plusieurs gènes jouant un rôle clé dans le développement de plu-
sieurs organes dont les reins et les voies génito-urinaires, le pancréas,
52
et non décrite à ce jour chez les patients porteurs de mutations du gène

REN. Les manifestations des NTIAD par mutations d’UMOD, de REN l’encéphale, les glandes parathyroïdes et le foie, expliquant le caractère
3.
et MUC1 semblent limitées au rein, tandis que HNF1β est une patho- systémique de cette pathologie autosomique dominante [48]. Bien que
19
logie protéiforme. récemment classée parmi les NTIAD, la présentation clinique de la

néphropathie associée aux mutations de HNF1β diffère des trois autres
is
pathologies décrites, notamment par l’étendue de son spectre phénoty-

NTIAD par mutation d’UMOD
pu
pique, qui va bien au-delà de la « néphropathie HNF1β », du « diabète

MODY5 » ou du « syndrome kystes rénaux et diabète », qui sont les
de
L’uromoduline, encore appelée protéine de Tamm-Horsfall, est une autres dénominations employées.
protéine produite dans les cellules épithéliales qui tapissent la branche
nt
Les mutations du gène HNF1ββ, situé en 17q12, sont dans 30 à 50 %

ascendante de l’anse de Henlé. Les mutations pathogènes du gène des cas des grandes délétions. Elles surviendraient de novo chez 50 à 60 %
me
UMOD, situé sur le chromosome 1q22, entraînent un défaut d’adres- des individus atteints [47]. La pathologie est caractérisée par une variabi-
ge
sage de la protéine mutée qui s’accumule dans le réticulum endoplas- lité clinique intrafamiliale et extrafamiliale importante.
mique et le cytoplasme des cellules tubulaires, augmentant leur apoptose.
ar
Le tableau rénal associe des anomalies structurales et une tubulopa-

Bien que des kystes rénaux soient observés chez un tiers des patients thie. Les anomalies structurales sont souvent détectées in utero et
ch
ayant une néphropathie associée aux mutations d’UMOD [8], ils ne sur- peuvent consister en une hyperéchogénicité rénale, une agénésie uni-
le
viennent le plus souvent qu’à un stade avancé de la maladie rénale chro- ou bilatérale, une dysplasie multikystique ou la présence de kystes cor-
nique, et sont de topographie variable et dans la moitié des cas
Te
ticaux [27, 47]. Les mutations de HNF1β seraient à l’origine de 8 %

unilatéraux. Plus de 80 % des patients sont traités pour goutte ou pour des reins uniques congénitaux [46]. HNF1β fait à ce titre partie des
hyperuricémie [8]. L’âge de survenue de l’IRT peut varier de 25 à plus de étiologies des anomalies congénitales rénales et des voies urinaires, le
70 ans, avec un âge médian de 54 ans [8]. plus souvent mentionnées par leur acronyme anglais, CAKUT.
La présentation à l’âge adulte est typiquement celle d’une néphropa-
NTIAD par mutation de MUC1 thie interstitielle chronique avec un sédiment urinaire normal, peu
d’hypertension, et une altération progressive de la fonction rénale. Si 60
Le gène MUC1 comporte un nombre variable (20 à 125) de séquences à 80 % des adultes ont des kystes (Figure 45-3), il faut souligner que ces
répétitives de 60 nucléotides (domaine VNTR). Cette séquence code kystes sont dans la majorité des cas moins nombreux que dans la
pour un domaine riche en sérine et thréonine, dont la glycosylation PKRAD et que leur apparition ne joue pas de rôle particulier dans la pro-
lement décrites, à l’exception d’un individu de 20 ans [38]. Ils étaient

bilatéraux, parfois de grande taille sans augmentation globale de la taille
des reins.
Syndrome oro-facio-digital de type I

Le syndrome oro-facio-digital de type I est une pathologie génétique
rare de transmission liée à l’X, par mutation du gène OFD1, létale pour les
fœtus de sexe masculin. Les filles atteintes peuvent présenter une maladie
rénale kystique très similaire à la PKRAD [46]. Le diagnostic peut être
évoqué devant le syndrome polymalformatif associé comprenant anoma-
lies de la cavité buccale (fente labiopalatine, malposition dentaire, hyper-
Figure 45-3 Néphropathie associée aux mutations du gène HNF1β. plasie du frein de la langue), de la face (élargissement de la racine du nez
Coupe axiale d’IRM pondérée en T2 mettant en évidence des kystes centi- avec hypoplasie des ailes du nez et des os malaires) et digitales (brachydac-
métriques bilatéraux, ainsi qu’une atrophie pancréatique (flèche). (Avec tylie, syndactylie, clinodactylie, camptodactylie, polydactylie). Certains
l’aimable autorisation du Dr Peter C. Harris, Mayo Clinic, Rochester, MN, individus présentent des anomalies du système nerveux central (agénésie
du corps calleux, agénésie cérébelleuse ou syndrome de Dandy-Walker).
m
États-Unis.)
co
Le retard mental concerne 50 % des patientes. Les kystes rénaux sont pré-
sents chez 60 % des patientes de plus de 18 ans, qui peuvent également
l.
présenter des kystes hépatiques et pancréatiques [10, 39].
ai
gression vers l’insuffisance rénale chronique. Des kystes glomérulaires
par dilatation de la capsule de Bowman, peuvent parfois être observés si
gm
une biopsie rénale est réalisée, et ne sont pas pathognomoniques, ayant Maladie de Cacci-Ricci : une pathologie
r@
déjà été décrits chez des patients atteints de PKRAD, de NTIAD-
héréditaire ?
te
UMOD, de sclérose tubéreuse de Bourneville, de syndrome de Bardet-
ns
Biedl, ou pouvant survenir de façon sporadique [12]. La maladie de Cacci-Ricci, ou ectasie canaliculaire précalicielle, encore
L’hypomagnésémie est présente chez 50 % des patients, et serait liée li
appelée medullary sponge kidney, est une pathologie relativement fré-
au contrôle du gène FXYD2 par HNF1β [1]. L’hyperuricémie et la quente caractérisée par une dilatation tubulaire et une formation de
ly
goutte sont des manifestations fréquentes de la maladie, et seraient microkystes strictement limitée aux pyramides malpighiennes dans la
ar
consécutives à la régulation des gènes UMOD et URAT1 par HNF1β médullaire, en particulier au niveau de leur extrémité interne ou papil-
[25, 48].
ch
laire. Cette pathologie n’était classiquement pas considérée comme géné-

Le diabète de type MODY5 (maturity diabete of the young) qui repré- tique, mais une étude menée dans les familles de 50 patients atteints de
r
sente 1 % des diabètes MODY, affecte 50 à 60 % des patients. HNF1β maladie de Cacci-Ricci a mis en évidence des arguments diagnostiques
pa
régule l’expression de gènes codant pour des protéines pancréatiques clés, chez 59 apparentés du premier et du second degré de 27 des propositus,
telles que HNF4α et SLC2A2 (codant pour le transporteur GLUT2).
et suggéré une transmission autosomique dominante et une pénétrance

5
L’atrophie pancréatique est fréquemment observée sur les scanners de

4.
variable [17]. Le diagnostic de maladie de Cacci-Ricci reposait antérieu-

patients porteurs de mutations du gène HNF1β (Figure 45-3). rement sur la réalisation d’une urographie intraveineuse (UIV), mettant
.2
Les anomalies génitales résultant d’un défaut de fusion des canaux en évidence une dilatation en massue des calices à la phase excrétoire en
52
mullériens se traduisent essentiellement chez les femmes par l’observa- l’absence d’obstacle urétéral (Figure 45-4), souvent associée à une
3.
tion d’utérus bicorne, d’atrésie vaginale ou utérine, ou l’absence des néphrocalcinose. L’UIV n’étant plus réalisée, il est parfois difficile de
trompes de Fallope, et de façon anecdotique chez les hommes avec
19
poser un diagnostic, et la réalisation d’un scanner multibarrette à haute

quelques cas d’hypospadias rapportés. Les autres symptômes pouvant résolution avec reconstruction tridimensionnelle, sans et avec injection
être rencontrés sont une élévation des enzymes hépatiques, très majori-
is
de produit de contraste (phase excrétrice tardive), est le protocole le plus

tairement asymptomatique. Quelques observations cliniques suggèrent
pu
un risque de survenue de cancer rénal à cellules chromophobes ; des cas

de
d’autismes ont également été rapportés [48].

Un score clinique, pondérant les différentes atteintes du spectre phé-
nt
notypique lié aux mutations de HNF1β, a récemment été proposé afin

me
d’évaluer la concordance du tableau clinique avec le diagnostic, et donc

la pertinence de la réalisation de l’analyse moléculaire de HNF1β [18].
ge
ar
Autres pathologies kystiques

ch
le
héréditaires non classées

Te
Syndrome HANAC
Le syndrome HANAC (hereditary angiopathy with nephropathy, aneu-
rysms and muscle cramps) est une pathologie de transmission dominante
consécutive à des mutations au sein des exons 24 et 25 du gène
COL4A1 [38]. Le tableau clinique associe une hématurie, des kystes
rénaux, des anévrismes intracrâniens, une tortuosité des artères réti- Figure 45-4 Maladie de Cacci-Ricci. Cliché d’urographie intraveineuse.
niennes ainsi que des crampes musculaires. Les kystes rénaux étaient (Avec l’aimable autorisation du Dr Ziad El-Zoghby, Mayo Clinic,
observés dans l’ensemble des patients évalués dans les trois familles initia- Rochester, MN, États-Unis.)
adapté. C’est une pathologie relativement bénigne, qui se complique de 15. Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, et al. Autosomal dominant
lithiase récidivantes oxalo- et phosphocalciques chez 60 % des individus, tubulointerstitial kidney disease : diagnosis, classification, and
et qui peut être associée à une acidose tubulaire distale incomplète chez management--A KDIGO consensus report. Kidney Int, 2015, 88 :
676-83.
30 à 40 % des patients [46]. La visualisation de kystes médullaires en
16. Eisenberger T, Decker C, Hiersche M, et al. An efficient and compre-
imagerie n’est pas caractéristique et ne concerne qu’une minorité des hensive strategy for genetic diagnostics of polycystic kidney disease.
individus atteints [31]. PLoS ONE, 2015, 10 : e0116680.
17. Fabris A, Lupo A, Ferraro PM, et al. Familial clustering of medullary
sponge kidney is autosomal dominant with reduced penetrance and
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ch
r
pa
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4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
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ch
le
Te
46 SCLÉROSE TUBÉREUSE
DE BOURNEVILLE
ET AUTRES PHACOMATOSES
Dominique Joly
Introduction les signes cutanés, on trouve les adénomes sébacés dont l’analyse histolo-
m
co
gique montre entre autres des lésions d’angiofibrome.
l.
Les phacomatoses sont des maladies congénitales, le plus souvent
Atteintes extrarénales
ai
héréditaires, qui aboutissent au développement de tumeurs de petite
taille, avec un tropisme particulier pour la peau, l’œil et le système
gm
nerveux. Le terme de phacomatose provient des termes grecs phakos Les atteintes d’organes sont multiples telles les atteintes oculaires (pha-
r@
(tache) et oma (tumeur). Une quinzaine de phacomatoses différentes comes rétiniens, adénomes sébacés, etc.), neurologiques (épilepsie dans
80 % des cas, hamartomes tubéreux cérébraux, retard mental, etc.), car-
te
sont individualisées (Tableau 46-I). Les trois principales phacoma-
toses « historiques » comportent une atteinte rénale : sclérose tubé- diaques (rhabdomyomes sous-épicardiques, cardiopathies congénitales,
ns
reuse de Bourneville, maladie de von Hippel-Lindau et neurofibroma- etc.), pulmonaires (fibrose microkystique avec léiomyolymphangioma-
li
tose interstitielle), endocriniennes (phéochromocytome, etc.).
tose de type 1 (Tableau 46-II).
ly
Les manifestations extrarénales sont constituées par les angiomes
hépatiques, les calcifications (tubers) périventriculaires, les astrocytomes
ar
Sclérose tubéreuse du troisième ventricule, les fibromes de la face et péri-unguéaux, les

ch
rhabdomyomes cardiaques (chez le nouveau-né ou le petit enfant), et la

de Bourneville lymphangiomyomatose pulmonaire (quasi exclusivement féminine).
r
pa
Cette maladie à transmission autosomique dominante, dont l’inci- Atteintes rénales

5
dence est variable selon les populations (1 à 7 pour 15 000), comporte

4.
une fréquence importante de néomutations (supérieure à 50 %). Deux Chez les deux tiers des patients, il existe des lésions rénales dominées
.2
gènes sont actuellement connus : TSC1 situé en 9q34 et TSC2 localisé par les angiomyolipomes (classiquement multiples et bilatéraux) et les
en 16p13. Le gène TSC1 code une protéine appelée hamartine ; le gène kystes rénaux. Les cancers rénaux sont rares. D’autres anomalies sont
52
TSC2 code la tubérine. possibles (Tableau 46-III). La prévalence des angiomyolipomes et des
3.
Les atteintes cliniques sont multiples, au premier rang desquelles les kystes est plus grande en cas de mutation de TSC2, chez les femmes, et
19
atteintes cutanées qui orientent le plus souvent vers le diagnostic. Parmi augmente avec l’âge (65 % après l’âge de 35 ans) [11].
is
pu
Tableau 46-I Principales phacomatoses. Tableau 46-III Anomalies rénales au cours de la sclérose tubéreuse de
de
Bourneville.
Sclérose tubéreuse de Bourneville
Maladie de Von Hippel-Lindau
nt
Angiomyolipomes/PEComes
Neurofibromatoses : type 1 (maladie de Von Recklinghausen) et type 2 – Angiomyolipomes rénaux
me
Phacomatoses vasculaires (syndrome de Sturge-Weber-Krabbe, maladie – Angiomyolipomes périrénaux, sinusaux

ge
de Rendu-Osler, etc.) – Angiomyolipomes épithélioïdes

Phacomatoses pigmentaires (syndrome de Waardenburg, incontinentia pigmenti, – Hamartomes intraglomérulaires (très rares)
ar
syndrome d’Ito, etc.) Kystes

ch
– Kystes rénaux simples

– Syndrome des gènes contigus TSC2/PKD1
le
– Maladie glomérulaire microkystique (très rare)

Te
Tableau 46-II Phacomatoses avec atteintes rénales. Tumeurs rénales (hors PEComes)
– Cancer rénal (carcinomes à cellules claires, cancer papillaire, chromophobe)
Maladie Gène (OMIM) Transmission – Oncocytome
Autres anomalies
– Néphropathie interstitielle chronique
Sclérose tubéreuse STB1 (191100) Autosomique dominante
– Hyalinose segmentaire et focale
de Bourneville STB2 (613254) – Anomalies vasculaires : coarctation de l’aorte abdominale, anévrisme
Maladie de Von Hippel Lindau VHL (193300) Autosomique dominante aortique, sténose artérielle rénale
– Hydronéphrose obstructive
Neurofibromatose de type 1 NF1 (162200) Autosomique dominante
PECome : pancreatic perivascular epithelioid cell tumor (tumeur des cellules épithélioïdes périvascu-
OMIM : Online Mendelian inheritance in man. laires du pancréas).
SCLÉROSE TUBÉREUSE DE BOURNEVILLE ET AUTRES PHACOMATOSES 315
Angiomyolipomes rénaux ment d’une embolisation ; la place de ces techniques mini-invasives reste
Les angiomyolipomes sont présents dans plus de 60 % des cas dès la à définir pour les angiomyolipomes de plus grande taille.
trentaine, et affectent aussi bien l’homme que la femme, contrairement aux Les angiomyolipomes de plus de 3 cm progressifs et d’anatomie com-
angiomyolipomes sporadiques qui ont une très nette prédominance fémi- plexe sont éligibles pour un traitement médical par inhibiteur de mTOR
nine (Figure 46-1). Le dépistage des lésions rénales doit être fait dans [7]. Le sirolimus a été utilisé avec succès dans plusieurs études [10] mais
l’enfance (échographie), régulièrement réitéré, et complété par tomodensi- l’évérolimus dispose d’une autorisation de mise sur le marché dans cette
tométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) en cas de indication, après un essai clinique prospectif randomisé versus placebo [1].
lésions croissantes, complexes, atypiques ou symptomatiques.
Histologiquement, les angiomyolipomes font partie du groupe des ANGIOMYOLIPOMES ATYPIQUES • Lorsqu’il n’y a pas de graisse
PEComes correspondant à une prolifération de cellules épithélioïdes visible en TDM, le diagnostic d’angiomyolipome est incertain [13]. Il
périvasculaires qui co-expriment les marqueurs musculaires lisses et peut s’agir d’un angiomyolipome avec graisse microscopique (suggéré
mélanocytaires (dont HMB45). Ils contiennent typiquement trois par l’hyperéchogénicité ou les séquences phase/opposition de phase en
contingents cellulaires : cellules épithélioïdes, graisse et vaisseaux. IRM), d’un angiomyolipome épithélioïde ou d’un cancer rénal. Les
lésions atypiques devront donc être biopsiées, notamment lorsqu’elles
ANGIOMYOLIPOMES TYPIQUES • Les angiomyolipomes se présentent sont volumineuses ou en croissance rapide.
en échographie comme des lésions arrondies bien circonscrites homogènes Les atteintes rénales (60 à 80 % des cas) par tumeurs rénales [4], le
et hyperéchogènes. La TDM met en évidence la graisse (îlots de graisse plus souvent des angiomyolipomes, sont généralement sans expression
m
co
macroscopique) et étudie la vascularisation en recherchant des anévrismes. clinique, de découverte fortuite. Cependant, leur évolution peut entraî-
Les angiomyolipomes de petite taille doivent être surveillés. Certains ner des douleurs abdominales, une protéinurie, une hématurie voire des
l.
deviennent très volumineux et peuvent entraîner un syndrome de masse par- hémorragies sévères en cas d’anévrismes intralésionnels rompus (héma-
ai
fois compressif (hydronéphrose, hypertension artérielle, insuffisance rénale). tomes rétropéritonéaux). Une gêne fonctionnelle peut être entraînée par
gm
Le principal risque est la rupture d’un angiomyolipome, qui peut ces masses lombaires que deviennent les reins, sièges de multiples
entraîner une hémorragie rétropéritonéale. En cas de syndrome hémor- angiomyolipomes et tumeurs hamartomateuses bénignes. L’évolution se
r@
ragique aigu par rupture d’un angiomyolipome, l’artério-embolisation fait rarement vers l’insuffisance rénale par destruction du parenchyme
te
sélective est le traitement de choix [4]. En cas d’échec et/ou d’impossibi- rénal ; cette évolution est malheureusement imprévisible.
ns
lité, et si le pronostic vital est engagé, une chirurgie d’hémostase peut être
décidée, mais elle aboutit le plus souvent à une néphrectomie. li
Kystes
La majorité des équipes proposent un traitement préventif des
ly
L’atteinte kystique vient en seconde position derrière les angiomyoli-
angiomyolipomes à risque hémorragique. Des études d’observation pomes, avec une prévalence de 35 % chez les patients adultes, sous forme
ar
indiquent que le risque de rupture augmente avec trois facteurs d’un kyste rénal unique ou de kystes multiples. Les kystes sont bordés
ch
principaux : 1) la taille (plus de 4 cm) ; 2) la présence d’anévrismes de d’un épithélium plat ou hyperplasique, reposant sur une fine paroi mus-
plus de 5 mm ; 3) l’exposition aux œstrogènes (grossesse, traitement hor- culaire. Des kystes glomérulaires ont été exceptionnellement décrits chez
r
monal). Le choix du traitement préventif dépend principalement de la

pa
des nouveau-nés atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville.

taille, de l’accessibilité et du nombre des angiomyolipomes. Le choix thé-
En cas de kystes rénaux multiples avec néphromégalie, un syndrome
rapeutique se fait idéalement lors d’une confrontation multidisciplinaire
5
des gènes contigus doit être recherché. TSC2 est adjacent au gène PKD1,
4.
réunissant urologue, radiologue interventionnel et néphrologue. La

impliqué dans la polykystose autosomique dominante. Les délétions
résection chirurgicale est un traitement radical logique pour certains
.2
étendues intéressant à la fois TSC2 et PKD1 sont responsables d’une

angiomyolipomes périrénaux et/ou exorénaux facilement clivables, mais
52
atteinte rénale précoce et sévère, habituellement décelée dans l’enfance,

peu de lésions ont en réalité de telles caractéristiques anatomiques, et la
qui associe les symptômes des deux maladies. L’hypertension artérielle
3.
crainte de complications opératoires liées à une anatomie locale com-

précède l’insuffisance rénale, qui progresse jusqu’au stade terminal avant
19
plexe (hémorragie, fistule urinaire) fait souvent renoncer les chirurgiens.

l’âge de 35 ans dans la majorité des cas.
L’artério-embolisation sélective (combinant alcool, microparticules et
is
coils) permet de dévasculariser de volumineux angiomyolipomes inacces-

sibles à la chirurgie. La procédure est souvent suivie d’un syndrome Cancers rénaux et autres tumeurs rénales
pu
inflammatoire post-embolisation qu’il faut prévenir par des stéroïdes. La Ces cancers et tumeurs sont relativement rares, touchant 1 à 2 % des
de
surveillance ultérieure montre que, près d’une fois sur deux, la vasculari- patients. Il s’agit de cancers à cellules claires volontiers bilatéraux et mul-
sation de l’angiomyolipome se reconstitue, à partir d’autres pédicules tifocaux, chez des patients jeunes et le plus souvent porteurs d’une muta-
nt
nourriciers initialement non repérés ou non existants, obligeant à consi- tion TSC2. La distinction histologique doit être faite avec des
me
dérer une seconde procédure d’embolisation. angiomyolipomes épithéloïdes malins (qui expriment le marqueur
ge
La radiofréquence et la cryoablation permettent de traiter certains HMB45). Des carcinomes papillaires, des cancers chromophobes et des
angiomyolipomes de taille réduite (< 4 cm), isolément ou en complé- oncocytomes ont été exceptionnellement rapportés.
ar
ch
le
Figure 46-1 a, b) Angiomyolipomes rénaux mul-

Te
tiples chez deux patients atteints de sclérose

tubéreuse de Bourneville. Noter sur l’image b
l’extension périrénale des lésions.
Atteintes rénales rares Chez les patients devenus anéphriques, il est possible d’envisager une
Des cas de sténoses artérielles rénales et/ou de coarctation de l’aorte transplantation après un délai sans survenue de métastase de 1 à 2 ans [3].
abdominale ont été rapportés. Plusieurs cas de néphropathie interstitielle
chronique et de hyalinose segmentaire et focale ont été décrits, chez des
patients ayant une sclérose tubéreuse de Bourneville sans angiomyoli- Neurofibromatose de type 1
pomes rénaux florides.
La neurofibromatose de type 1 (NF1), aussi appelée maladie de von
Recklinghausen, est une affection héréditaire autosomique dominante.
Insuffisance rénale chronique Elle résulte d’une mutation du gène NF1, qui code la neurofibromine.
Les causes d’insuffisance rénale terminale au cours de la sclérose tubé- Cette protéine, exprimée par de nombreux tissus, agit de la même façon
reuse de Bourneville sont variées. Certains patients deviennent ané- qu’un gène suppresseur de tumeur, en régulant négativement l’expres-
phriques après néphrectomie (pour hémostase ou lésions malignes). sion du proto-oncogène p21-ras.
D’autres progressent vers l’IRC terminale, avec habituellement un syn- L’incidence de la NF1 serait proche de 1 individu sur 3000. Environ
drome des gènes contigus et/ou une angiomyolipomatose rénale massive 50 % des cas résultent de mutations de novo. La pénétrance de la maladie
et/ou une hyalinose segmentaire et focale et/ou une néphropathie est complète, mais son expression est variable.
tubulo-interstitielle. La grande variabilité de l’expression clinique, les risques tumoraux et
l’évolution imprévisible de la maladie imposent un suivi régulier, à vie,
m
Maladie de von Hippel-Lindau des sujets NF1 [5].
co
Les principales anomalies cliniques sont mentionnées dans le
l.
tableau 46-IV. Le diagnostic de la maladie est essentiellement clinique
La maladie de von Hippel-Lindau (VHL ; OMIM 193300) est une
ai
et, dans la majorité des cas, un examen attentif permet de poser le dia-
maladie génétique autosomique dominante rare, estimée à 1/
gm
gnostic à l’aide de sept critères cardinaux. Le diagnostic est posé si deux
36 000 naissances vivantes. La maladie de VHL est due à des mutations
de ces signes sont réunis chez un même individu : a) un apparenté du
r@
germinales du gène suppresseur de tumeur VHL, qui joue un rôle majeur
te
dans la réponse tissulaire à l’hypoxie. La protéine VHL fait partie d’un
complexe multiprotéique qui cible HIF-α pour être dégradé par le pro- Tableau 46-IV Neurofibromatose de type 1.
ns
téasome. En l’absence d’oxygène, ou en cas de mutation vHL, HIF-α est
stabilisé dans le cytoplasme, puis transloqué au noyau cellulaire et conju-
li Principales anomalies Remarques
ly
gué à HIF-β. L’hétérodimère actif formé (HIF) entraîne l’expression de
gènes impliqués dans l’angiogenèse (VEGF, PDGF-β), la croissance cel-
ar
Peau Taches café au lait Fréquentes (> 80 %),
(n ≥ 6), peuvent involuer

lulaire (TGF-α), le métabolisme du glucose (transporteur de glucose habituellement nombreuses
ch
Glut1), l’érythropoïèse (EPO), l’équilibre acidobasique (CA9 [anhydrase

avec l’âge
carbonique IX]) et la survie cellulaire. pVHL joue aussi des rôles clés
r
pa
dans la régulation du cycle cellulaire (possiblement via la cycline D1), la Neurofibromes Cutanés (indolores), nodulaires
différenciation des cellules épithéliales, la stabilité des microtubules [12]. (sensibles), plexiformes
(parfois compressifs)
5
Les manifestations cliniques comprennent les lésions des reins (kystes, car-
4.
cinomes à cellules rénales), du système nerveux central et de la rétine (héman- Lentigines Aisselles ou creux inguinaux,
.2
gioblastomes), du pancréas (kystes, tumeurs neuroendocrines), des glandes ressemblent à des taches
de rousseur
surrénales (phéochromocytome), des tumeurs du sac endolymphatique, de
52
l’épididyme (kystes) et des annexes (cystadénomes).

3.
Œil Nodules de Lisch Présents dans > 80 des cas :

La maladie de VHL est la principale cause de cancer du rein hérédi- nodules colorés de l’iris,
19
taire. La pénétrance de cette lésion est forte, le diagnostic de cancer rénal asymptomatiques, visibles
étant porté chez plus de 75 % des patients avant 60 ans. L’âge moyen de en lampe à fente
is
découverte est de 39 ans ; les découvertes précoces (< 15 ans) sont excep- Gliome optique 15% avant l’âge de 6 ans
pu
tionnelles. Il s’agit toujours de cancers à cellules claires, le plus souvent

bilatéraux et multifocaux, soit solides, soit kystiques, avec des cloisons
de
Système nerveux Astrocytome/gliome Risque faible mais persistant

multiples et des parois épaissies [8]. central cérébral à l’âge adulte
nt
La néphrectomie totale reste incontournable en cas de lésions volumi- Déficit cognitif < 10 %
neuses inaccessibles à un traitement conservateur. Ce traitement lourd
me
Déficit d’attention et 35-40 % des enfants

était autrefois systématiquement proposé pour mettre les patients à l’abri hyperactivité
ge
du risque de progression métastatique, avec en contrepartie une insuffi-

ar
sance rénale terminale précoce par anéphrie. Plusieurs séries ont par la Os Petite taille
suite rapporté que la majorité des cancers rénaux dans la maladie de
ch
Scoliose
VHL avaient un grade pathologique de Fuhrman faible, progressaient
le
lentement, sans risque métastatique en dessous de 3 cm de taille. Ces Pseudarthrose et fractures Tibia
Te
pathologiques Corticale des os longs mince

données sur l’histoire naturelle ont permis de définir une nouvelle straté-
gie thérapeutique, centrée sur la préservation du parenchyme rénal Ostéoporose
normal : surveillance des petites lésions par imagerie, et tumorectomie Os sphénoïde dysplasique
pour toute lésion atteignant 2,5 à 3 cm de diamètre [2]. Au cours de la
dernière décennie, les techniques percutanées micro-invasives (radiofré- Tumeurs Sarcome gastro-intestinal Rare
quence, cryothérapie) ont été employées avec succès pour traiter des Sarcome des tissus mous Rare ; transformation
lésions de plus petite taille (1 à 2 cm) chez des patients sélectionnés. Ces d’un neurofibrome plexiforme
techniques ont en outre permis d’intervenir de façon pluriannuelle chez
Hypertension Phéochromocytome
des patients VHL ayant des lésions récurrentes, d’éviter une chirurgie artérielle Anomalies rénovasculaires
radicale, et de prolonger la survie rénale des patients [6].
SCLÉROSE TUBÉREUSE DE BOURNEVILLE ET AUTRES PHACOMATOSES 317
premier degré atteint (parent, fratrie ou enfant) ; b) au moins 6 taches 2. Chauveau D, Duvic C, Chrétien Y, et al. Renal involvement in von
café-au-lait de plus de 0,5 cm avant la puberté ou de plus de 1,5 cm après Hippel-Lindau disease. Kidney Int, 1996, 50 : 944-51.
la puberté ; c) des lentigines axillaires ou inguinales ; d) au moins deux 3. Goldfarb DA, Neumann HP, Penn I, et al. Results of renal transplan-
tation in patients with renal cell carcinoma and von Hippel-Lindau
neurofibromes cutanés quel que soit le type ou au moins un neuro- disease. Transplantation, 1997, 64 : 1726-9.
fibrome plexiforme ; e) un gliome du nerf optique ; f) au moins deux 4. Harabayashi T, Shinohara N, Katano H, et al. Management of renal
nodules de Lisch ; g) une lésion osseuse caractéristique (pseudoarthrose angiomyolipomas associated with tuberous sclerosis complex. J Urol,
ou dysplasie du phénoïde ou amincissement du cortex des os longs). 2004, 171 : 102-5.
La NF1 est souvent associée à des anomalies rénovasculaires (plus de 5. Hirbe AC, Gutmann DH. Neurofibromatosis type 1 : a multidiscipli-
60 % des cas). Il s’agit habituellement de sténoses ostiales des artères nary approach to care. Lancet Neurol, 2014, 13 : 834-43.
rénales [9]. Plus rarement, des anévrismes, des thromboses ou des com- 6. Joly D, Méjean A, Corréas JM, et al. Progress in nephron sparing the-
rapy for renal cell carcinoma and von Hippel-Lindau disease. J Urol,
pressions extrinsèques des artères rénales par des neurofibromes ont été 2011, 185 : 2056-60.
décrits, ainsi que de rares cas de sténoses médio-aortiques. Ces anomalies 7. Krueger DA, Northrup H. Tuberous sclerosis complex surveillance
anatomiques sont potentiellement responsables d’une hypertension arté- and management : recommendations of the 2012 International Tube-
rielle, et plus rarement d’une insuffisance rénale. Une insuffisance rénale rous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol, 2013,
doit faire rechercher, outre une maladie rénovasculaire, une compression 49 : 255-65.
extrinsèque de l’appareil urinaire (notamment le trigone vésical) par des 8. Maher ER, Neumann HP, Richard S. von Hippel-Lindau disease : a
neurofibromes. clinical and scientific review. Eur J Hum Genet, 2011, 19 : 617-23.
m
co
9. Oderich GS, Sullivan TM, Bower TC, et al. Vascular abnormalities
Moins de 1 % des patients atteints de NF1 développent un phéochro- in patients with neurofibromatosis syndrome type I : clinical spec-
l.
mocytome, mais du fait de la fréquence des mutations de NF1 dans la trum, management, and results. J Vasc Surg, 2007, 46 : 475-84.
population générale, environ 5 % des phéochromocytomes seraient liés à
ai
10. Peng Z, Yang L, Wang T, et al. Efficacy and safety of sirolimus for
NF1. Il s’agit d’une lésion surrénalienne habituellement isolée et renal angiomyolipoma in patients with tuberous sclerosis complex or
gm
bénigne. Le diagnostic est porté chez un adulte symptomatique ; les cas sporadic lymphangioleiomyomatosis : a systematic review. J Urol,
r@
pédiatriques sont exceptionnels [14]. Un dépistage présymptomatique 2014, 192 : 1424-30.
11. Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. Renal manifestations of
te
systématique du phéochromocytome chez tout patient atteint de NF1
tuberous sclerosis complex : Incidence, prognosis, and predictive fac-
n’est pas justifié.
ns
tors. Kidney Int, 2006, 70 : 1777-82.
12. Richard S, Gardie B, Couvé S, et al. Von Hippel-Lindau : How a rare
li
disease illuminates cancer biology. Semin Cancer Biol, 2013, 23(1) :
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gioleiomyomatosis (EXIST-2) : a multicentre, randomised, double-blind, 14. Walther MM, Herring J, Enquist E, et al. von Recklinghausen’s
r
placebo-controlled trial. Lancet, 2013, 381 : 817-24. disease and pheochromocytomas. J Urol, 1999, 162 : 1582-6.
pa
5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
47 SYNDROME D’ALPORT
Une néphropathie héréditaire associée à des mutations
dans les gènes codant les chaînes de collagène de type IV
Laurence Heidet, Corinne Antignac,

Marie-Claire Gubler
m
Introduction Le collagène de type IV est une molécule constituée de trois chaînes
co
alpha enroulées en hélice et comportant un long domaine collagénique,
l.
un domaine 7S à l’extrémité N-terminale de la molécule et un domaine
Le syndrome d’Alport est une affection héréditaire caractérisée par
ai
C-terminal, non collagénique (NC1) [39, 86, 87]. C’est au niveau des
l’association d’une néphropathie hématurique progressive avec ano-
gm
extrémités 7S et NC que s’établissent les liaisons intermoléculaires qui
malies ultrastructurales des membranes basales glomérulaires, d’une
de la MBG (Figure 47-1). Six chaînes α (IV) ont été identifiées. Elles
sont à la base de la formation d’un réseau et de la résistance mécanique
r@
surdité de perception d’évolution également progressive, et parfois
d’anomalies oculaires. Son incidence est de moins de 1/
te
sont codées par 6 gènes distribués par paires, dans une orientation trans-
5 000 individus et cette maladie serait à l’origine d’environ 2 % des
ns
criptionnelle inverse, sur trois chromosomes différents : COL4Al et
insuffisances rénales terminales en Europe et aux États-Unis. Le syn-
COL4A2 sur le chromosome 13, COL4A3 et COL4A4 sur le
li
drome d’Alport est hétérogène d’un point de vue clinique et génétique.
87, 96]. Deux chaînes αl et une chaîne α2 s’associent pour former la
chromosome 2 et COL4A5 et COL4A6 sur le chromosome X [38, 55,
ly
C’est une maladie du collagène IV, principal constituant des
molécule majoritaire et ubiquitaire de collagène IV α1α1α2(IV). Les
trois chaînes, α3, α4 ou α5(IV), exprimées dans la membrane basale
membranes basales, liée à des mutations dans les gènes codant l’une des
ar
chaînes α3(IV), α4(IV), α5(IV) et α6(IV) ont une distribution plus res-
treinte. La molécule α3.α4.α5(IV) est exprimée dans la MBG, la
ch
glomérulaire. Les mutations de COL4A5 sont associées au syndrome

d’Alport lié à l’X, qui représente la majorité des cas et est plus sévère
r
membrane basale des tubes distaux et les membranes spécialisées de l’œil,

chez le garçon que chez la fille. Les mutations de COL4A3 ou COL4A4
pa
α5α5α6(IV) est exprimée, avec la molécule α1α1α2(IV), dans les

de l’oreille interne, du poumon et du testicule [39, 40] ; la molécule
sont associées aux formes autosomiques. L’étude de l’expression des
5
chaînes de collagène dans les membranes basales cutanées et rénales

membranes basales des tubes collecteurs et de la capsule de Bowmann
4.
peut permettre de faire le diagnostic et d’établir le mode de transmis-

dans le rein, dans la membrane basale des cellules musculaires lisses et
.2
sion chez la majorité des patients. Il est nécessaire de savoir reconnaître

dans la basale dermo-épidermique [27, 40, 44, 45, 66].
ce syndrome étant donné son caractère familial, sa sévérité, et l’impor-
52
tance du conseil génétique. Les traitements bloqueurs du système

3.
rénine-angiotensine sont prescrits lorsqu’il existe une protéinurie. Des

19
études prospectives seront nécessaires pour juger de l’efficacité de ces Tétramérisation des domaines 7S
traitements sur la protéinurie et la progression de l’insuffisance rénale
is
et pour en préciser les indications. Des études chez l’animal ont montré
pu
l’intérêt potentiel de différentes molécules (antiprotéases, bloqueurs

des récepteurs aux chémokines, inhibiteurs du TGFβ1, de l’HMG
de
Dimérisation
CoA réductase, BMP7, anti-micro-ARN [miR21]) et des cellules des domaines NC1
souches hématopoïétiques, mésenchymateuses ou amniotiques.
nt
me
Structure de la membrane basale

ge
ar
glomérulaire, des molécules

ch
de collagène de type IV,

le
et organisation des gènes

Te
COL4A1-COL4A6
La membrane basale glomérulaire (MBG), lame basale spécialisée de Figure 47-1 Structure et organisation en réseau du collagène de type IV.
350 nm d’épaisseur, est un élément essentiel de la barrière de filtration Chaque molécule est constituée de trois chaînes enroulées en hélice et
glomérulaire. Le collagène de type IV en est le constituant majoritaire comporte un long domaine collagénique entre le domaine 7S, N-terminal
[86, 87]. Il forme un réseau sur lequel les autres glycoprotéines de lame et le domaine NC1, C-terminal. Les molécules s’associent par deux par
basale, laminines, protéoglycanes à héparane-sulfate et entactine, se l’intermédiaire de leur domaine NC1 et par quatre par l’intermédiaire du
fixent par l’intermédiaire de sites spécifiques. domaine 7S.
SYNDROME D’ALPORT 319
Historique du syndrome d’Alport il n’existe pas de corrélation génotype-phénotype [43], probablement en

raison de l’inactivation aléatoire du chromosome X.
En 1902, Guthrie rapporte l’observation d’une famille où 12 sujets,
répartis sur deux générations, présentent une hématurie « idiopathique ». Signes extrarénaux
En 1923, Hurst observe l’évolution vers l’insuffisance rénale de plusieurs SURDITÉ • Chez les sujets de sexe masculin, une surdité est observée dans
des sujets hématuriques. En 1927, Alport indique l’existence fréquente environ 80 % des familles. Elle n’est pas congénitale mais l’hypoacousie
d’une surdité associée à la néphropathie, et l’opposition entre la gravité apparaît dans la moitié des cas avant l’âge de 10 ans, pouvant être la source
de la maladie chez l’homme et sa relative bénignité chez la femme [1]. d’une gêne scolaire. Il s’agit d’une surdité de perception. Elle porte d’abord
Des manifestations extrarénales, inconstantes, lésions oculaires [6, 25, sur les fréquences élevées, puis s’étend aux zones conversationnelles.
64, 71, 81], macrothrombocytopénie [19], léiomyomatose œsopha- L’atteinte est bilatérale, souvent progressive, pouvant aboutir à une surdité
gienne diffuse, ont ensuite été décrites. La découverte, au cours des 35 complète. Dans certains cas, surtout chez les femmes, elle reste latente, supra-
dernières années, de lésions ultrastructurales [14, 36, 82] puis immu- conversationnelle pendant toute la vie, découverte uniquement par l’audio-
nohistochimiques [25, 26, 45, 56] de la MBG, et l’identification des gramme. Elle n’est jamais observée en l’absence de néphropathie.
gènes de collagène IV, dont les mutations sont à l’origine du syndrome,
ont permis de progresser dans la compréhension de la symptomatologie ATTEINTES OCULAIRES • Les atteintes oculaires sont moins fré-
rénale et extrarénale de la maladie et d’établir, après de nombreuses dis- quentes mais spécifiques, et concernent le cristallin, la rétine et/ou la cor-
cussions, qu’il s’agit d’un syndrome génétiquement hétérogène [6, 21,
m
née. Le lenticône antérieur ou protrusion conique de la face antérieure
co
25]. Les mutations de COL4A5 sont associées au syndrome d’Alport lié du cristallin est observé chez environ 25 % des malades, le plus souvent
l.
à l’X, qui représente la majorité des cas et est plus sévère chez le garçon de sexe masculin. Il s’accompagne parfois d’un lenticône postérieur et
que chez la fille. Les mutations de COL4A3 ou COL4A4 sont associées d’opacités cristalliniennes, et peut être responsable d’une myopie [64].
ai
aux formes autosomiques. Les anomalies rétiniennes touchent 35 à 40 % des malades et sont
gm
asymptomatiques. Elles sont caractérisées par une image en cocarde de la
r@
région maculaire, comportant un aspect rouge foncé de la macula,
Syndrome d’Alport dominant
te
entourée d’une zone grisâtre périfovéale et d’une couronne périphérique
de granulations blanchâtres situées dans la partie la plus superficielle de
lié à l’X
ns
la rétine [71]. Chez l’enfant, les lésions peuvent être plus discrètes : dis-
li
parition du reflet maculaire normal, extension ou modification de la pig-
Symptomatologie clinique et évolution
ly
mentation de la macula. La survenue d’érosions cornéennes récidivantes
a été décrite chez 20 % des patients, presque tous de sexe masculin [74].
ar
Signes rénaux [6, 25]

ch
Les signes rénaux témoignent d’une atteinte glomérulaire. Ils sont souvent NÉPHROPATHIE HÉMATURIQUE PROGRESSIVE SANS SUR-
révélateurs, qu’il s’agisse d’une hématurie macroscopique ou de la découverte DITÉ • Dans quelques familles, la néphropathie, en tout point compa-
r
rable à celle observée dans le syndrome d’Alport classique, ne s’accom-

pa
d’une hématurie microscopique ou d’une protéinurie à l’occasion d’un

examen systématique des urines. Ils sont parfois constatés à la naissance, sou- pagne d’aucun symptôme extrarénal. Les études génétiques ont montré
qu’il s’agit d’une variante clinique de syndrome d’Alport [42].

5
vent plus tard, mais habituellement chez le garçon, au cours de la première

4.
décennie de la vie. Chez la femme, la maladie peut être longtemps méconnue

.2
et découverte à l’occasion d’une grossesse ou d’une enquête génétique. Anatomie pathologique

L’hématurie est le signe le plus précoce. Elle est habituellement
52
microscopique et permanente. Des poussées d’hématurie macroscopique Microscopie optique et immunofluorescence

3.
peuvent survenir spontanément ou à l’occasion d’un effort ou d’une

conventionnelle
19
maladie infectieuse ; elles sont observées chez la moitié des malades âgés
de moins de 10 ans. L’étude en microscopie optique à elle seule n’est pas informative. Sur les
is
La protéinurie est fréquemment associée à l’hématurie. Au début, elle est biopsies rénales précoces, seule est notée une hypertrophie des podocytes.
Puis apparaissent des lésions glomérulaires non spécifiques : élargissement
pu
minime, de l’ordre de 0,10 à 0,30 g/24 heures, parfois intermittente. Puis,

plus fréquemment chez le garçon que chez la fille, elle devient permanente, et hypercellularité modérée des axes mésangiaux, épaississement segmen-
de
augmente progressivement au cours des années et dépasse souvent 1 g/ taire de la paroi capillaire, sclérose segmentaire du floculus, auxquels s’asso-
cient des foyers de fibrose interstitielle et d’atrophie tubulaire, et des amas
nt
24 heures après l’âge de 10 ans. Elle peut s’accompagner d’un syndrome

néphrotique. Chez la fille, la protéinurie peut être longtemps absente, de lipophages [27]. Le rein terminal montre des lésions diffuses du paren-
me
minime ou intermittente ; elle peut n’apparaître qu’au cours des grossesses. chyme. La présence de lipophages interstitiels, longtemps considérée
ge
L’évolution de cette néphropathie est sévère chez le garçon et peut comme spécifique, est assez constante mais n’est pas particulière à la
néphropathie du syndrome d’Alport. De même, l’épaississement de la
ar
l’être chez la fille. L’hypertension artérielle et l’insuffisance rénale pro-

gressive sont en général observées chez les sujets ayant une protéinurie MBG sur les colorations argentiques n’a qu’une valeur d’orientation.
ch
abondante depuis un certain temps. La rapidité d’évolution vers l’insuf- L’immunofluorescence est négative ou détecte de fins dépôts gloméru-
le
fisance rénale terminale est variable selon les familles, permettant laires granuleux diffus, non spécifiques, de C3. Des dépôts segmentaires
Te
d’opposer des formes juvéniles, où l’insuffisance rénale terminale sur- d’immunoglobulines M (IgM) et/ou de C3, également non spécifiques,
vient chez les hommes autour de l’âge de 20 ans, et où l’évolution intra- sont présents dans les lésions de scléro-hyalinose segmentaire du glomérule.
familiale est très stéréotypée, et des formes évoluant plus lentement ou de
type adulte, où l’âge au stade d’insuffisance rénale terminale, de l’ordre Microscopie électronique
de 40 à 50 ans, est plus variable au sein d’une même famille. Dans une L’étude ultrastructurale permet d’identifier des altérations spécifiques
grande étude européenne (195 familles), la survie rénale médiane était de de la MBG. Elles sont caractérisées par un élargissement irrégulier de la
25 ans chez les garçons [42]. Il existe un certain degré de corrélation membrane, un feuilletage et une fragmentation de la lamina densa [14,
génotype-phénotype (voir plus loin) [9, 42]. Chez les femmes, l’évolu- 27, 36, 82] (Figure 47-2). Ces lésions, souvent diffuses chez l’adulte,
tion est beaucoup moins sévère, mais 12 % des patientes ont tout de sont segmentaires chez l’enfant et s’accompagnent d’une autre anomalie
même atteint le stade d’insuffisance rénale terminale à l’âge de 40 ans, et parfois prédominante, la membrane basale mince. Épaississement et
épidermiques (MBDE) de sujets atteints de syndrome d’Alport lié à l’X
tion est anormale : la chaîne α5(IV) est absente des membranes basales
est très informative. Chez plus des deux tiers des malades, cette distribu-
rénales et dermo-épidermiques chez les sujets de sexe masculin, tandis

que leur distribution est discontinue chez les femmes (Figure 47-3).
chaînes α3(IV) et α4(IV) dans les MBG. L’étude des biopsies humaines
Cette anomalie est spécifique. Elle s’associe à une co-absence des
chaîne α5(IV) empêchait l’intégration normale des chaînes α3(IV) et

et de modèles animaux a permis de montrer que l’absence de la
α4(IV) dans le réseau de collagène IV, alors que leur synthèse était nor-
ubiquitaires α1(IV) et α2(IV) sont surexprimées dans la MBG. Ces ano-

male [30, 32]. En outre, chez ces patients, les chaînes
malies sont en général observées dans les formes sévères de syndrome

d’Alport. Dans d’autres familles où l’évolution est moins rapidement
progressive, l’expression de ces différentes chaînes peut être présente, et
un marquage normal des membranes basales rénales et cutanées n’éli-
mine donc pas le diagnostic de syndrome d’Alport. Il existe une concor-
m
dance intrafamiliale de l’expression des chaînes de collagène IV.
co
l.
Figure 47-2 Aspect ultrastructural de la paroi du capillaire glomérulaire
Génétique
ai
dans le syndrome d’Alport. Alternance de segments d’épaisseur normale,
de segments minces et de segments épaissis, feuilletés, et à versant sous-
gm
épithélial irrégulier. La flèche indique les segments de membrane basale Depuis 1990, des mutations du gène COL4A5 ont été identifiées dans
r@
glomérulaire épaissis et feuilletés (×10 000). plusieurs centaines de familles [2, 4, 5, 7, 8, 9, 16, 17, 18, 23, 33, 34, 35,
te
41, 42, 47, [48],50, 53, 59, 60, 61, 63, 67, 68, 70, 72, 75, 77, 80, 84,
85, 88, 92, 93]. Elles sont presque toutes différentes et incluent de larges
ns
feuilletage de la MBG ont une grande valeur diagnostique car ces lésions délétions, des petites mutations entraînant potentiellement la synthèse
sont précoces et fréquemment observées. Cependant, dans certaines
li
de protéines tronquées (insertions, délétions, mutations non-sens), des
ly
familles, la seule anomalie constatée est un aspect anormalement mince mutations ponctuelles faux sens substituant le plus souvent une glycine
dans le domaine collagénique, des mutations des sites d’épissage de
ar
de la membrane basale [27].

conséquences variables. Plusieurs études ont permis d’établir des corréla-
ch
lmmunohistochimie des MBG tions entre le génotype et le retentissement phénotypique rénal et auditif
des mutations, chez les patients de sexe masculin [5, 9, 23, 42, 60]. Tous
r
et dermo-épidermique [25, 27, 42, 43, 44, 45, 56, 62]

pa
les types de mutations sont observés dans les formes juvéniles. En

L’analyse immunohistochimique de la distribution des différentes revanche, les mutations faux sens ou des mutations dans un site d’épis-
5
chaînes de collagène IV dans les MBG et les membranes basales dermo- sage permettant le maintien du cadre de lecture ont été rapportées dans
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
Figure 47-3 Immunofluorescence : distribution de la chaîne α5(IV) dans les membranes basales glomérulaires (MBG) (a-c) et dermo-épidermiques (d-f) de
sujets normaux (a, d) et de patients atteints de syndrome d’Alport lié à l’X (b, c, e, f). a) Marquage linéaire de la MBG et de la capsule de Bowmann.
b) Absence de marquage de la MBG chez un sujet de sexe masculin. c) Marquage discontinu de la MBG chez un sujet de sexe féminin. d) Marquage linéaire
normal de la basale dermo-épidermique. e) Absence de marquage chez un sujet de sexe masculin (le marquage de la kératine est non spécifique). f) Mar-
quage discontinu chez un sujet de sexe féminin. Dans tous les cas, le marquage de la kératine est non spécifique.
les formes de type adulte avec ou sans surdité. La localisation (5’-3’) des
mutations dans COL4A5 pourrait également influencer la sévérité de la
Syndrome d’Alport autosomique
maladie [9, 23]. dominant
Ce mode de transmission a longtemps été considéré comme rare.
Syndrome d’Alport lié à l’X Cependant, les études moléculaires par séquençage haut débit, qui per-
et léiomyomatose mettent de séquencer relativement rapidement l’ensemble des trois gènes
COL4A3-COL4A4-COL4A5, ont montré qu’il était plus fréquent qu’on
œsophagienne diffuse ne le pensait [20, 60]. La sévérité de la maladie est très variable, à la fois
entre les différentes familles et au sein d’une même famille. La néphropa-
Une léiomyomatose œsophagienne diffuse, responsable de dysphagie, thie paraît cependant moins sévère que dans les formes liée à des muta-
associée à une léiomyomatose de l’arbre trachéobronchique et, chez les tions de COL4A5 : dans une série non publiée [91], l’insuffisance rénale
femmes, à une atteinte des organes génitaux, a été rapportée chez une terminale est survenue chez 30 % des patients à un âge moyen de 48 ans
trentaine de familles atteintes de syndrome d’Alport lié à l’X. Dans ces (35 à 75 ans). Cette forme est associée à des mutations hétérozygotes du
familles, l’atteinte musculaire est aussi sévère chez les femmes que chez gène COL4A3 ou du gène COL4A4 [54, 69, 90]. L’expression des
les hommes, quelle que soit la symptomatologie rénale. Une cataracte chaînes de collagène IV dans les MBG a rarement été étudiée dans ces
chaînes α3-α4-α5(IV) peut être observée (Laure-Hélène Noel, résultats

familles. Elle est souvent normale mais une expression irrégulière des
m
congénitale est fréquemment associée. Une délétion emportant une
co
partie du gène COL4A5 et les deux premiers exons du gène COL4A6 a
non publiés).
l.
été observée chez tous les patients sauf un [28, 29, 30, 89]. En effet, une
ai
délétion plus étendue dans COL4A6 a récemment été rapportée chez un
patient [89].
Syndrome d’Alport digénique
gm
r@
Syndrome d’Alport autosomique Des formes digéniques de syndrome d’Alport ont été rapportées dans
te
quelques familles, associant mutations COL4A3 et COL4A4 ou
ns
récessif ly COL4A5 et COL4A4 [57].
li
Ce mode de transmission a longtemps été méconnu mais est à l’ori-
gine de 10 à 20 % des syndromes d’Alport. Dans notre expérience, les Néphropathie hématurique
ar
patients présentent un syndrome d’Alport typique, sévère, de type juvé-

progressive et thrombopathie
ch
nile, une surdité quasi constante et souvent des lésions oculaires caracté-
ristiques. La médiane de survie rénale est environ de 22 à 25 ans [83] et
r
Un syndrome dominant autosomique, caractérisé par l’association

résultats non publiés issus de la cohorte européenne [42]). Cependant,
pa
d’une néphropathie hématurique progressive, d’une surdité, d’une

une fonction rénale normale a récemment été rapportée chez des patients
thrombopénie à plaquettes géantes [19] et parfois d’inclusions dans les
5
adultes (jusqu’à 42 ans) atteints de syndrome d’Alport autosomique

polynucléaires, a été considéré comme une variante du syndrome
4.
récessif [83].
d’Alport (syndrome « Alport-like » avec macrothrombocytopénie). Ce
.2
Ce sont l’existence éventuelle d’une consanguinité, la gravité iden- syndrome est également connu sous les noms de syndrome de May-Heg-
tique de la maladie chez les garçons et les filles et l’absence de néphropa-
52
glin, de Fechtner, d’Epstein, de Sebastian. Chez les patients, les symp-

thie sévère chez les ascendants (qui peut cependant se voir également
3.
tômes rénaux, ORL et hématologiques sont inconstants et extrêmement

dans les formes liées à l’X en cas de mutation de novo, ou dans des variables dans leur sévérité, y compris au sein d’une même famille. Des
19
familles dans lesquelles seules des femmes sont atteintes) qui suggèrent mutations du gène MYH9, codant pour une chaîne lourde de myosine
une transmission récessive autosomique. Histologiquement, les altéra- non musculaire exprimée en particulier dans le podocyte, les plaquettes
is
tions ultrastructurales sont identiques à celles observées dans la forme et les cellules de l’oreille interne, ont été identifiées dans certaines
pu
liée à l’X. Cette forme est secondaire à des mutations bi-alléliques des familles [3]. L’atteinte rénale est donc liée à une anomalie podocytaire et
gènes COL4A3 ou COL4A4 [10, 31]. Dans ces formes récessives, des
de
non à un défaut de structure du collagène IV. La maladie est génétique-

anomalies de distribution des chaînes de collagène IV sont observées ment hétérogène (certaines familles ne sont pas liées à MYH9).
par la co-absence des chaînes α3(IV), α4 α5(IV) dans la MBG, contras-
dans la majorité des cas [26]. Elles se caractérisent, quel que soit le sexe,
nt
tant avec la persistance d’expression des chaînes α5 et α6(IV) dans la

me
Modèles animaux de syndrome

ge
les basales où les chaînes α3(IV) et α4(IV) ne sont pas exprimées (voir
MB des tubes collecteurs et la MB dermo-épidermique, c’est-à-dire dans
d’Alport
ar
Figure 47-3).
ch
Les hétérozygotes sont parfois totalement asymptomatiques, tandis Différents modèles de syndrome d’Alport, spontanés chez le chien
le
que d’autres présentent une hématurie microscopique. Certaines [37, 52, 95] ou induits génétiquement chez la souris [15, 58, 73], ont été
Te
formes d’hématurie familiale bénigne (pathologie transmise selon le rapportés. Ces modèles permettront sans doute de mieux comprendre les
mode autosomique dominant et ne progressant pas vers l’insuffisance mécanismes conduisant à la destruction progressive des néphrons et de
rénale) correspondent en fait aux formes hétérozygotes de syndrome tester des programmes de thérapie pharmacologique ou génique.
d’Alport récessif [31, 53]. Enfin, certains patients porteurs d’une muta-
tion hétérozygote présentent un phénotype intermédiaire avec une
hématurie microscopique, une protéinurie et une insuffisance rénale Diagnostic
apparaissant tardivement. Il y a donc un véritable continuum allant de
l’absence complète de symptôme au syndrome d’Alport autosomique Théoriquement, chez un patient hématurique, le diagnostic de syn-
dominant (voir ci-dessous) chez les individus porteurs d’une mutation drome d’Alport repose sur l’existence d’au moins trois des critères
hétérozygote. suivants : histoire familiale d’hématurie, surdité ou atteinte oculaire, soit
chez le patient, soit chez un membre de sa famille, altérations ultrastruc- tenir compte, chez le garçon, de l’évolution habituelle vers l’insuffisance
turales ou immunohistologiques de la MBG. La détermination du mode rénale terminale, et du risque élevé de surdité. Après transplantation
de transmission est capitale pour pouvoir donner un conseil génétique. rénale, il n’y a pas de récidive de la néphropathie sur le greffon, mais des
Assez souvent, l’arbre généalogique ne permet pas d’être sûr du mode de glomérulonéphrites à anticorps anti-MBG ont été observées chez envi-
transmission. En pratique, la biopsie cutanée, examen non invasif, a pris ron 3 % des patients transplantés [6, 25, 42, 53].
une part importante dans l’arbre décisionnel du diagnostic et de la déter- La ciclosporine a été rapportée comme un traitement pouvant ralentir
de la chaîne α5(IV) dans la MBDE permet d’affirmer, dans plus des

mination du mode de transmission, puisque l’anomalie de distribution la progression de la maladie rénale chez l’homme et dans des modèles
animaux [11, 13], mais son usage est limité en raison de la néphrotoxi-
deux tiers des cas, le diagnostic de syndrome d’Alport lié à l’X. Cepen- cité associée [12]. Les traitements bloqueurs du système rénine-angioten-
dant, une distribution normale des chaînes ne permet pas d’éliminer le sine sont souvent prescrits lorsqu’il existe une protéinurie. Leur efficacité
syndrome d’Alport lié à l’X. En outre, l’interprétation d’un marquage a été récemment montrée par une étude rétrospective chez l’homme
discontinu (cutané ou rénal) chez une femme atteinte de syndrome [24]. Des études prospectives seront nécessaires pour juger de l’efficacité
d’Alport lié à l’X peut être d’interprétation délicate. De même, l’absence de ces traitements sur la protéinurie et la progression de l’insuffisance
de néphropathie familiale ne permet pas d’exclure le diagnostic du syn- rénale, et pour préciser les indications (présence d’une protéinurie ou
drome d’Alport, une néomutation étant à l’origine d’environ 18 % des seulement d’une microalbuminurie), les molécules et les doses prescrites
cas observés [2, 48, 53]. Dans ces situations, la mise en évidence d’une dans le syndrome d’Alport. Des études chez l’animal ont montré l’intérêt
mutation permet de confirmer le diagnostic et de donner un conseil potentiel des antiprotéases [94], des cellules souches hématopoïétiques
m
génétique. Le diagnostic moléculaire de syndrome d’Alport a été facilité ou amniotiques [51, 79], des bloqueurs des récepteurs aux chémokines
co
par l’utilisation des techniques de séquençage haut débit qui permettent [65] et des statines [49], et des anti-micro-ARN miR21 [22].
l.
l’exploration simultanée à un coût raisonnable des trois gènes COL4A3-
ai
COL4A4 et COL4A5. Auparavant, le séquençage classique par la Enquête familiale et conseil génétique
gm
méthode de Sanger du grand nombre (plus de 50) d’exons compris dans
chacun des gènes était long, fastidieux et coûteux. Le séquençage direct Lorsque le diagnostic de syndrome d’Alport est porté chez un indi-
r@
permet d’identifier environ 80 % des mutations. Dans les familles infor- vidu, une enquête familiale précise s’impose, aboutissant à la constitu-
te
matives, il est possible, en se fondant sur les études de liaison génétique, tion d’un arbre généalogique. Son intérêt essentiel est d’une part de
ns
de faire le diagnostic génétique précoce et éventuellement prénatal de la préciser le mode de transmission de la maladie, d’autre part d’identifier
maladie. li
les transmettrices asymptomatiques dans les familles où la maladie est
transmise par le chromosome X. Il faut cependant savoir qu’un examen
ly
d’urine négatif n’élimine pas formellement le diagnostic chez les jeunes

Diagnostic différentiel
ar
enfants, et que l’hématurie peut rester isolée et intermittente chez la fille

ch
transmettrice. Dans les familles étudiées et informatives, il est mainte-

Les hématuries macroscopiques, éventuellement récidivantes, font nant possible, en se fondant sur les études de liaison génétique, de faire
d’abord penser aux causes urologiques, aux lithiases, tumeurs, etc. Ces
r
le diagnostic génétique précoce et éventuellement prénatal de la maladie.

pa
causes étant exclues par les examens morphologiques (échographie, scan- Les renseignements ainsi obtenus sont essentiels pour aborder le conseil
ner, etc.), on discute surtout, parmi les néphropathies glomérulaires génétique.
5
hématuriques, avec ou sans protéinurie : 1) la maladie de Berger ou glo-

4.
mérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA, très fréquente – cette

.2
néphropathie, exceptionnellement familiale, se manifeste deux fois sur BIBLIOGRAPHIE

52
trois chez l’enfant par des hématuries macroscopiques récidivantes ; elle

ne s’accompagne pas de surdité ; son diagnostic repose sur la constata-
3.
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19
l’hématurie familiale bénigne, dominante autosomique, caractérisée par 2. Antignac C, Knebelmann B, Drouot L, et al. Deletions in the
l’existence, chez plusieurs membres d’une même famille, d’une hématu- COL4A5 collagen gene in X-linked Alport syndrome. Characteriza-
is
rie qui reste isolée tout au long de la vie et n’évolue pas vers l’insuffisance tion of the pathological transcripts in nonrenal cells and correlation
with disease expression. J Clin Invest, 1994, 93 : 1195-207.
pu
rénale [76, 78]. La MBG est anormalement mince, anomalie non spéci- 3. Arrondel C, Vodovar N, Knebelmann B, et al. Expression of the non-
de
fique qui peut être observée chez des sujets atteints de syndrome muscle myosin heavy chain IIA in the human kidney and screening for
d’Alport. Le diagnostic peut alors être très difficile, en particulier s’il MYH9 mutations in Epstein and Fechtner syndromes. J Am Soc
nt
n’existe pas d’histoire familiale informative, ou dans des familles dans Nephrol, 2002, 13 : 65-74.
lesquelles uniquement des femmes sont atteintes. Dans certaines 4. Arrondel C, Deschênes G, Le Meur Y, et al. A large tandem duplica-
me
familles, cette anomalie représente la forme hétérozygote du syndrome tion within the COL4A5 gene is responsible for the high prevalence
ge
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mie ainsi que l’audiogramme doivent être surveillés régulièrement. Un 1224-7.
audiogramme doit être réalisé tous les ans ou tous les 2 ans chez les gar- 8. Becknell B, Zender GA, Houston R, et al. Novel X-linked glomerulo-
pathy is associated with a COL4A5 missense mutation in a non-col-
çons. L’appareillage auditif doit être proposé précocement, en règle à lagenous interruption. Kidney Int, 2011, 79 : 120-7.
partir de 35 décibels de perte. Les altérations du cristallin doivent être 9. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, et al. Genotype-phenotype cor-
dépistées et compensées. Les patients doivent mener une vie normale, et relation in X-linked Alport syndrome. J Am Soc Nephrol, 2010, 21 :
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Te
MALADIE DE FABRY 48
Éric Thervet
La maladie de Fabry est une anomalie génétique de stockage lysoso- Insuffisance rénale chronique
[OMIM] 301500). Elle est causée par un déficit en α-galactosidase A

male liée au chromosome X (Online Mendelian inheritance in man inexpliquée
Protéinurie/albuminurie persistante
(α-Gal A) [5]. Si les premiers symptômes sont généralement présents Ou DFG estimé < 90 ml/min/1,73 m2
dès l’enfance, il existe souvent un retard au diagnostic. À l’âge moyen de
la vie, en l’absence de traitement, des complications sévères mettant en
m
jeu le pronostic vital peuvent survenir. Chez l’homme, l’espérance de Homme < 50 ans Femme (tout âge)
co
vie est réduite, en particulier à partir de l’âge de 35 ans [10]. Chez la
l.
femme, le début est plus tardif et la réduction de l’espérance de vie est
ai
moins importante.
Interrogatoire
gm
– Hyposudation
– Intolérance chaud/froid
Épidémiologie
r@
– Acroparesthésie
te
– Histoire familiale
L’incidence de la maladie de Fabry est estimée entre un individu sur Examen clinique
ns
40 000 et un sur 117 000 selon l’origine [11]. Il n’existe pas de prédispo- – Angiokérotome
sition ethnique, mais des régions, comme le Canada ou la Virginie, pré-
li
ly
sentent une incidence plus importante, probablement en raison d’un
effet fondateur. Cependant, l’incidence est probablement sous-estimée
ar
Information
en raison des symptômes initiaux non spécifiques et par le fait qu’une et consentement
ch
En effet, une étude systématique de l’activité α-gal A chez des nouveau-

activité enzymatique résiduelle peut ralentir la progression de la maladie. Homme < 50 ans éclairé Femme (tout âge)
r
pa
nés a retrouvé de façon étonnante une incidence élevée, égale à un sur

3 100 enfants de sexe masculin. Il faut cependant noter que seul un nou- Mesure activité
5
veau-né présentait une mutation connue pour causer le phénotype clas- α-Gal
4.
sique, alors que les 11 autres avaient une mutation entraînant une Séquençage
.2
activité enzymatique résiduelle. de GLA

52
D’un autre côté, une maladie de Fabry a été identifiée chez des Si activité basse
patients avec des anomalies rénales, cardiaques ou cérébrovasculaires
3.
pour lesquelles une autre cause n’avait pas été retrouvée. La prévalence de
19
Figure 48-1 Diagramme de flux pour le diagnostic de maladie de Fabry

la maladie de Fabry chez des patients hémodialysés est estimée entre 0,2
(d’après [13]).
et 1,2 %. Cette prévalence a été même estimée à 3 à 4 % en cas d’acci-
is
dents vasculaires cérébraux cryptogénétiques ou d’hypertrophie ventri-

pu
culaire gauche non expliquée. Cela explique la nécessité d’un arbre rénal, cardiaque, du système nerveux, et de la peau. Nous ne dévelop-
de
décisionnel diagnostique (Figure 48-1) [13]. perons pas ici les mécanismes spécifiques des atteintes douloureuses et
d’acroparesthésies (défaut de perfusion ou accumulation lysosomale
nt
Physiopathologie dans les neurones, des ganglions et la moelle épinière avec une atrophie
me
des petits neurones non myélinisés) ou de l’atteinte cardiaque (accu-

Le déficit en α-Gal A entraîne une accumulation de glycosphyngoli-
ge
mulation dans tous les composants cellulaires comme les cardiomyo-

cytes, les cellules de conduction, les fibroblastes valvulaires, les cellules
ar
pides neutres et en particulier de globotriaosylcéramide (Gb3) et de

galactosylcéramide dans de nombreux tissus et types cellulaires endothéliales et les cellules musculaires lisses, même s’il est possible
ch
(Figure 48-2). Les glycosphyngolipides sont des constituants normaux que d’autres mécanismes tels que des anomalies de l’activation des
le
de la membrane cellulaire et des organelles intracellulaires et circulent signaux d’activation jouent un rôle. Les accidents vasculaires cérébraux
Te
en association avec les apolipoprotéines (revue dans [15]). Il faut noter peuvent être la conséquence directe d’embolie d’origine cardiaque ou
qu’il suffit d’une activité enzymatique résiduelle de 5 à10 % pour pré- d’une combinaison de modifications des parois vasculaires et des ano-
venir une accumulation significative de Gb3. Le stockage progressif de malies des voies de la coagulation.
ces molécules va entraîner une dysfonction cellulaire qui peut finale- En ce qui concerne l’atteinte rénale, le stockage des Gb3 dans les cel-
ment conduire à une inflammation et/ou à une fibrose. Cela va provo- lules endothéliales des vaisseaux rénaux, les podocytes et l’élargissement
quer une dysfonction de l’organe touché avec les conséquences du mésangium est bien documenté. Il est possible que le stockage endo-
cliniques associées même si, le plus souvent, les signes cliniques ne sur- thélial entraîne une occlusion vasculaire et ainsi des lésions non spéci-
viennent qu’après une période d’accumulation et de dommage irréver- fiques de glomérulosclérose. Le stockage dans les podocytes est présent
sible. Le mécanisme est au moins en partie lié à un défaut de perfusion mais n’est pas corrélé avec le niveau de protéinurie. De même, le rôle du
en raison d’un stockage dans l’endothélium vasculaire, en particulier stockage mésangial n’est pas compris.
Accumulation Figure 48-2 Schéma physiopathologique simplifié de

Céramide Glucose Galactose en cas de maladie la maladie de Fabry.
de Fabry
α-galactosidase A
Céramide Glucose Galactose
Métabolisme
m
co
La cause génétique de la maladie de Fabry est connue. Le gène GLA a déclenchées par des facteurs environnementaux (chaleur, stress, maladie
été séquencé et plusieurs centaines de mutations ont été décrites [12]. intercurrente, etc.). Il est important de les prendre en charge. Avec le
l.
Les mutations ponctuelles (faux sens ou non sens) sont les plus fré- temps, les douleurs peuvent avoir une évolution variable en termes
ai
quentes, mais des délétions ou des insertions plus grandes ont été d’intensité. Même si leur fréquence tend à diminuer avec le temps, elles
gm
retrouvées. Les mutations responsables d’une perte complète de fonc- peuvent persister toute la vie chez certains patients. En général, ces dou-
r@
tion entraînent la forme classique alors que les mutations responsables leurs ne s’accompagnent d’aucun signe, en particulier inflammatoire. Il
de substitutions d’acide aminé peuvent être associées à des formes phé- peut exister un syndrome inflammatoire même si cela n’est pas fréquent.
te
notypiques plus légères et une expression plus tardive. Cependant, la Cette présentation aspécifique participe à la difficulté de poser le dia-
ns
corrélation phénotype-génotype n’est pas bonne. Les symptômes cli- gnostic. Le traitement de ces crises est souvent difficile, même après
niques, l’âge de début et la progression peuvent être très différents au li
l’initiation de l’enzymothérapie. Ces douleurs chroniques peuvent
ly
sein d’une même famille. Cela signifie que d’autres facteurs, comme même être responsables d’un syndrome dépressif. Des traitements
l’inactivation du chromosome X, interviennent très probablement. symptomatiques (carbamazépine, phénytoïne, etc.) peuvent aider à la
ar
prise en charge.
ch
Signes cliniques Atteintes rénales

r
pa
La progression des symptômes cliniques de la maladie de Fabry peut L’insuffisance rénale est une des complications majeures des hommes
être séparée schématiquement en trois grandes périodes (revue dans
5
dans leur 5e décennie. Il s’agit le plus souvent d’une découverte dans le

4.
[15]). cadre d’un examen biologique puisque les signes cliniques sont le plus
Même si la maladie débute clairement à la naissance, les premiers
.2
souvent absents, même à une période tardive de l’insuffisance rénale. La

symptômes n’apparaissent que durant la petite enfance. À cette période,
52
surcharge rénale peut survenir même en période prénatale.

les symptômes sont surtout des douleurs de type brûlure dans les mains Le début de l’atteinte est souvent peu clair, mais survient durant la 2e
3.
et dans les pieds, des nausées, des douleurs abdominales, des diarrhées et la 3e décennie. La première manifestation est la diminution du pou-
19
postprandiales, un retard de croissance et des difficultés scolaires avec des voir de concentration de l’urine, mais cela n’est souvent pas le motif de
troubles de l’attention et du comportement. Chez les garçons, même si découverte. Il peut aussi exister une hyperfiltration.
is
certains symptômes peuvent être présent dès l’âge de 2 ans, ceux-ci appa- C’est surtout la découverte d’une microalbuminurie, d’une protéinu-
raissent le plus souvent entre l’âge de 5 et 6 ans. Chez les filles, la
pu
rie parfois associée à une hématurie microscopique qui sera le signe ini-
moyenne d’âge d’apparition est de 9 ans. tiateur des examens plus poussés. Le syndrome néphrotique est
de
Après l’âge de 20 ans, ces symptômes progressent et une protéinurie inhabituel.

est souvent présente chez les hommes. Les femmes développent aussi des
nt
Il peut exister des corps gras ovales urinaires avec une croix de Malte
symptômes, mais la protéinurie est moins fréquente. Enfin, le développe- lorsque les urines sont examinées en lumière polarisée. C’est en relation
me
ment d’une insuffisance rénale est observé chez les hommes atteints. Les avec la présence de grandes quantités de glycosphingolipides dans les
ge
atteintes des autres organes évoluent également avec un risque de com- urines (Figure 48-3).
plications cardiaques et cérébrovasculaires et une morbidité importante.
ar
L’atteinte rénale évolue vers l’insuffisance rénale. Une protéinurie est

Même si quelques femmes restent asymptomatiques, les études montrent souvent retrouvée et est un facteur de mauvais pronostic. Lorsque la pro-
ch
qu’il existe le plus souvent des manifestations possiblement graves, en téinurie ou l’insuffisance rénale est présente, il s’agit d’un signe probable
le
particulier cardiovasculaires et cérébrovasculaires. d’une atteinte irréversible. Cela apparaît vers la 4e ou 5e décennie [1]. Les
Te
La cause de décès chez l’homme était l’insuffisance rénale chro- femmes hétérozygotes n’ont souvent que des formes bénignes, mais
nique. Actuellement, il s’agit, comme chez la femme, de complications peuvent parfois évoluer vers l’insuffisance rénale terminale.
cardiaques et cérébrovasculaires. La biopsie rénale montre des atteintes glomérulaires typiques avec éga-
lement des anomalies dans l’épithélium tubulaire et les vaisseaux
Manifestations douloureuses (Figure 48-4). Les podocytes sont augmentés de volume et remplis de
petites vacuoles à contenu clair représentant le matériel de glycosphingo-
Les douleurs sont les manifestations les plus précoces mais aussi les lipides qui ont été éliminés lors de la préparation pour la microscopie. Il
plus responsables de conséquences cliniques, en particulier pendant les existe également une atteinte des cellules pariétales épithéliales, des cel-
deux premières décennies de la vie. Il s’agit de douleurs de membres lules du tube contourné distal et de l’anse de Henlé. L’atteinte des cel-
débutant typiquement par les mains et les pieds. Ces crises sont souvent lules mésangiales, des cellules endothéliales des capillaires glomérulaires
MALADIE DE FABRY 327
chez les patients ayant une maladie de Fabry. L’évolution est également
différente entre les hommes et les femmes [3]. L’atteinte rénale grave est
souvent observée chez des patients présentant aussi une atteinte car-
diaque significative avec une hypertrophie importante. Par ailleurs, le
traitement de l’insuffisance rénale arrivée à son stade terminal ne diffère
pas de celui des autres maladies rénales.
Atteintes cardiaques
Les atteintes cardiaques ont été décrites dès les descriptions initiales,
avec comme atteinte classique une cardiomyopathie hypertrophique [8].
Une hypertension artérielle peut être observée. Au plan symptomatique,
il existe des douleurs angineuses, une dyspnée, des palpitations. L’évolu-
tion est caractérisée initialement par une hypertrophie évoluant vers des
anomalies interstitielles et une fibrose myocardique de plus en plus
importantes. Cliniquement, on note une dysfonction diastolique légère
puis une dysfonction systolique et diastolique plus sévère. Des arythmies
m
co
ventriculaires peuvent également être notées. Des valvulopathies peuvent
aussi être observées. Le traitement symptomatique de l’atteinte cardiaque
l.
ne présente pas de particularité. Le traitement enzymatique de remplace-
ai
ment a montré une réduction de la masse ventriculaire gauche lorsqu’il
gm
existe une cardiomyopathie hypertrophique, mais son bénéfice clinique
r@
Figure 48-3 Corps gras ovalaire dans les urines. doit encore être prouvé.
te
Atteintes neurologiques
ns
et des cellules tubulaires proximales est plus rare. Il existe une gloméru- li
losclérose progressive. Les vacuoles peuvent aussi être observées dans les Des accidents ischémiques transitoires ou constitués sont souvent
ly
cellules endothéliales artériolaires et les cellules musculaires lisses des observés, même en cas de traitement enzymatique. Le risque chez des
hommes âgés de 25 à 44 ans est 12 fois supérieur à celui observé dans
ar
artérioles et des artères.

En microscopie électronique, il existe des inclusions abondantes dans une population contrôle. Des lésions sont observées sur des IRM céré-
ch
les lysosomes, en particulier dans les podocytes. Ces inclusions sont brales [7, 15]. Ces lésions de la matière blanche et grise augmentent avec
rondes et comprennent des couches concentriques de matériel dense l’âge et sont quasi généralisées à l’âge de 50 ans.
r
pa
séparées par des espaces clairs. Ces couches peuvent être disposées de Il existe aussi d’autres atteintes comme une perte d’audition chez 16 à
façon parallèle. Le détachement des podocytes de la membrane basale 54 % des hommes. Il existe également des anomalies sensitives pour la
peut être observé. température, des atteintes de la sensibilité superficielle et des signes de
4.
Ces lésions peuvent être présentes chez des femmes hétérozygotes mais polyneuropathie.
.2
avec la présence de moins de lésions.

Autres atteintes (revue dans [15])
52
La progression de la néphropathie est en relation avec deux processus.

D’un côté, il existe une glomérulosclérose en relation avec le détache-
3.
ment des podocytes et une nécrose responsable d’une rétraction des Les symptômes gastro-intestinaux sont les deuxièmes en termes de fré-
19
capillaires. De l’autre, les lésions artériolaires sont responsables d’une quence. Ils débutent dans l’enfance, persistent durant l’âge adulte et
ischémie glomérulaire importante. touchent entre 19 et 52 % des patients. Il s’agit de nausées, de vomisse-
is
Le traitement semble pouvoir ralentir l’évolution voire prévenir celle- ments, de diarrhées et de douleurs abdominales. Ces symptômes sont
pu
ci. La réponse au traitement par enzymothérapie est meilleure chez les également améliorés par le traitement substitutif. Les autres traitements
de
patients traités plus tôt. De plus, un traitement néphroprotecteur par incluent des enzymes pancréatiques et des agents modifiant la mobilité
bloqueurs du système rénine-angiotensine semble aussi pouvoir avoir comme le métoclopramide.
nt
une part d’efficacité en contrôlant la protéinurie [3]. Cependant, cela Les signes cutanés sont caractérisés par des angiokératomes
peut être complexe en raison de l’hypotension qui est souvent observée (Figure 48-5). Il faut les rechercher avec attention, même si leur pré-
me
ge
ar
ch
le
Te
Figure 48-4 Aspect histologique rénal. a, b) Microscopie optique. c) Microscopie électronique. (Remerciements aux Dr D. Nochy et L.-H. Noël.)
Figure 48-5 Angiokératome.
m
co
l.
ai
gm
r@
sence n’a pas de conséquence clinique. Ils se développent chez envi- de l’artère centrale de la rétine avec un risque de perte définitive de
te
ron 40 % des hommes, avec un âge médian de découverte entre 14 et l’acuité visuelle.
Une atteinte pulmonaire avec une dyspnée et une toux est fré-
ns
16 ans. Ils ont tendance à augmenter en nombre et en taille avec le
temps et se concentrent autour de l’ombilic et des régions périphé- quente chez les hommes. Cela pourrait être en relation avec une
li
riques du tronc, mais peuvent aussi être présents autour de la bouche diminution du calibre des petites voies aériennes par accumulation
ly
ou d’autres parties du corps. À côté des aspects esthétiques, les lésions de glycosphingolipides.
ar
peuvent saigner en cas de traumatisme. D’autres lésions cutanées Enfin, la maladie de Fabry peut s’associer à une diminution de la den-
associent des télangiectasies, et des lympœdèmes des jambes et des sité minérale osseuse, une azoospermie et un certain nombre d’atteintes
ch
chevilles. endocriniennes infracliniques. De nombreux patients rapportent égale-

ment un syndrome anxiodépressif.
r
Il faut encore insister sur les conséquences neuropsychologiques de la

pa
maladie de Fabry, avec un absentéisme à l’école en raison des douleurs

qui peut avoir des conséquences importantes. La baisse de la qualité de
Diagnostic
5
vie peut être améliorée après quelques mois de traitement substitutif,

4.
même si les mécanismes sont peu clairs. On peut également citer une
.2
dyshidrose, en particulier chez l’homme, par un effet direct sur les Le diagnostic est souvent retardé de plusieurs années en raison du
52
glandes sudorales, mais aussi en relation avec l’atteinte du système ner- caractère non spécifique des signes observés.
Chez l’enfant, des douleurs aiguës ou chroniques des jambes inexpli-
3.
veux végétatif. Cela se caractérise par une intolérance et une diminution

de la capacité à l’effort. Une hyperhidrose a aussi été décrite en cas de quées ou une fatigue à l’effort, des anomalies gastro-intestinales, une
19
stress ou de changement brutal de température. L’atteinte est souvent dishydrose et des angiokératomes sont les symptômes observés les plus
fréquemment. Des lésions cornéennes sont aussi souvent observées. Il en
palmoplantaire.
is
est de même pour une protéinurie légère qui devrait être un signe d’alerte
Une autre atteinte est ophtalmologique, avec des opacités cornéennes
pu
(voir Figure 48-2).

et un signe caractéristique qui est la présence de ligne irradiant d’un Chez l’adulte, les autres signes incluent une insuffisance rénale chro-
de
point proche du centre de la cornée (Figure 48-6). Il existe aussi des opa- nique progressive, une cardiomyopathie avec une hypertrophie ventri-
cités de la chambre postérieure et des tortuosités vasculaires rétiniennes.
nt
culaire gauche et des accidents vasculaires cérébraux (AVC)

De façon très rare mais extrêmement grave, il peut exister une occlusion inexpliqués. Il peut aussi s’agir d’une fatigue inexpliquée ou d’une
me
intolérance à la chaleur.
ge
Des auteurs ont proposé que l’association de critères incluant une

ar
hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), des acroparesthésies ou une

polyneuropathie, une dishydrose, l’absence d’hypertension artérielle
ch
(HTA) et la présence d’HVG électrique est utile au diagnostic [6]. Il

le
existe aussi des signes évocateurs échocardiographiques avec une ligne

Te
hypoéchogène.
mination de l’activité enzymatique α-gal A dans le plasma ou des leuco-

Une fois qu’il est évoqué, le diagnostic doit être démontré par la déter-
cytes périphériques ou par séquençage de gène. Même si la concentration

est augmentée dans le sang et les urines, il existe un large éventail de
concentrations. Les concentrations en Gb3 sont utilisées pour suivre le
traitement, mais ne sont utiles que si les concentrations étaient élevées
avant le début de celui-ci.
Seuls le séquençage du gène et l’identification de mutations sont utiles
Figure 48-6 Atteinte ophtalmologique (cornée verticillée). chez les femmes (Tableau 48-I).
MALADIE DE FABRY 329
Tableau 48-I Critères diagnostiques de maladie de Fabry (d’après [2]). stockage dans la peau et dans les reins. Il existe aussi quelques élé-
ments pour penser qu’il existe une amélioration de la sudation, de
Homme l’audition, des symptômes pulmonaires et gastro-intestinaux. Les
Activité α-galactosidase A dans les leucocytes périphériques ou le plasma études ont montré en général une meilleure efficacité en cas de début
Séquençage du gène α-galactosidase A avec identification de mutations
précoce du traitement avant que la fibrose des organes ou d’autres
responsables de la maladie ou test pour toutes les mutations familiales modifications irréversibles ne se produisent. Il en est de même pour le
connues rein si le traitement est débuté lorsque le débit de filtration gloméru-
laire (DFG) est supérieur à 55 ml/min/1,73 m2. Il existe quelques
Femme études qui montrent également que ce traitement pourrait être effi-
Séquençage du gène α-galactosidase A avec identification de mutations cace même débuté plus tard.
responsables de la maladie ou test pour toutes les mutations familiales Il faut noter que jusqu’à 55 à 80 % des patients traités peuvent déve-
connues lopper des anticorps dirigés contre le traitement [9]. Les effets cliniques
de cette immunisation ne sont pas clairs mais pourraient nécessiter des
Diagnostic prénatal modifications de dosage du traitement substitutif.
Séquençage du gène α-galactosidase A avec test pour toutes les mutations Il existe de plus des réactions liées aux injections, mais qui sont en
familiales connues général légères et sans conséquence.
L’utilisation du traitement substitutif est indiquée chez tous les
m
co
hommes atteints rapidement s’ils sont symptomatiques. Les recomman-
dations sont moins claires chez les femmes hétérozygotes et chez les
l.
Prise en charge enfants asymptomatiques.
ai
Les recommandations de traitement actuelles concernent les patients
gm
Théoriquement, la réversibilité de l’accumulation anormale de sphin- avec des signes cardiovasculaires (AVC, accident ischémique transi-
golipides à partir des organes cibles devrait conduire à une amélioration toire [AIT], changement IRM de la substance blanche), des acropares-
r@
ou une stabilisation clinique. Le traitement substitutif enzymatique est thésies, une HVG, des valvulopathies, une diminution du DFG ou une
te
maintenant disponible depuis plusieurs années. L’existence de ce traite- protéinurie [4, 13].
ns
ment a augmenté le besoin d’un diagnostic précoce pour aider le traite- Il faut cependant noter que le traitement n’entraîne pas une dispari-
ment et retarder ou prévenir les complications. li
tion de tous les symptômes chez tous les patients. C’est la raison pour
En raison de difficultés d’approvisionnement, le traitement le plus laquelle un traitement symptomatique est également nécessaire chez la
ly
utilisé est l’agalsidase. Comme déjà évoqué, il n’existe pas de marqueur plupart des patients chez qui les symptômes persistent ou qui continuent
ar
biochimique fiable pour suivre l’efficacité thérapeutique : les concen- à évoluer malgré le traitement substitutif.
ch
trations en Gb3 sont très variables et ne peuvent pas être utilisées effi- Le suivi comprend une évaluation clinique importante, des examens
cacement pour le suivi. De plus, l’efficacité des traitements a été hématologiques, de biochimie sanguine et urinaire, et des évaluations de
r
démontrée dans des études, mais elle est difficile à démontrer au niveau la douleur et de la qualité de vie. Il faut aussi faire une évaluation rénale
pa
individuel. Contrairement à d’autres maladies de surcharge, il n’existe annuelle et une échographie cardiaque tous les 2 mois (Tableau 48-II).
pas d’organomégalie et les atteintes, lorsqu’elles sont présentes, sont Les femmes doivent aussi être évaluées régulièrement ainsi que les per-
5
4.
souvent irréversibles. sonnes de la famille qui auront été testées positives lors de l’évaluation.
Une étude discutable méthodologiquement a montré qu’il existait La place du diagnostic pré-implantatoire reste à préciser.
.2
environ 25 % d’échec de traitement après 24 mois [14]. D’autres Chez les patients en insuffisance rénale terminale, le traitement subs-
52
études ont montré une diminution de la masse cardiaque, une dimi- titutif peut être associé à la dialyse puisqu’il n’y a que peu d’extraction de
3.
nution de la fréquence des crises douloureuses et une clairance du l’enzyme par celle-ci.
19
Tableau 48-II Recommandations de suivi d’un patient avec maladie de Fabry (d’après [13]).
is
pu
Organes Critères de suivi Recommandations

de
Général État général, performances scolaires, professionnelles, sports, dépression, J0 et tous les 6 mois
nt
anxiété, toxicomanie, croissance Si besoin

me
Examen clinique, questionnaire SF 36

Conseil génétique
ge
Génotype Si non fait auparavant

ar
ch
Rein Ionogramme sanguin, urée créatinine sanguine, protéinurie sur échantillon J0

ou rapport protéinurie/créatinine Tous les 3 mois (IRC stade 1 ou 2 ou protéinurie > 1 g ou IRC stade 4)
le
Tous les 6 mois (IRC stade 3)

Te
Tous les 12 mois (IRC stade 1 ou 2 et protéinurie < 1 g)
Cœur Palpitations, angor J0, tous les 6 mois

Pression artérielle, pouls Toutes les évaluations
ECG, écho-Doppler cardiaque J0, tous les 2 ans jusqu’à 35 ans puis tous les ans
Holter de rythme Si suspicion d’arythmie ou palpitation
IRM cardiaque Optionnel
Coronarographie Signes cliniques
Tableau 48-II (suite).
Organes Critères de suivi Recommandations
Neurologique Acroparesthésie, fatigue, fièvre, sueur, intolérance chaud et ou froid, J0, tous les 6 mois
arthralgies, accident vasculaire cérébral
Examen neurologique J0, tous les 6 mois
IRM cérébrale sans injection J0, si baseline, accident vasculaire cérébral
Angio-IRM cérébrale Suspicion de vasculopathie
Facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral (cholestérol, triglycérides) Tous les ans
Lipoprotéine A, homocystéine, facteur V Leiden (G1691A), protéine C, J0
protéine S, prothrombine G20210A, antithrombine III, anticorps
anticardiolipine, anticoagulant lupique
ORL Perte de l’audition, vertiges J0, tous les 6 mois
m
Audiométrie, tympanométrie J0, annuellement
co
Ophtalmologique Troubles visuels, photophobie J0, tous les 6 mois
l.
Examen ophtalmologique (lampe à fente, fond d’œil, réfraction, champ J0, tous les 12 mois
ai
visuel)
gm
Électrorétinogramme, vision des couleurs, potentiels évoqués visuels, Si indication
r@
angiographie rétinienne, test de Schirmer)
te
Pneumologique Tous, dyspnée d’effort, sibilant, intolérance à l’effort J0, tous les 6 mois
ns
Spirométrie avec bronchodilatateurs, oxymétrie repos et à l’effort, J0, tous les 2 ans sauf indication clinique
radiographie du thorax li
ly
Gastro-intestinal Douleurs abdominales postprandiales, diarrhée, nausées, vomissement, J0, tous les 6 mois
ar
satiété, difficulté de prise de poids

ch
Évaluation endoscopique ou radiologique Si symptômes

r
Squelette Densité minérale osseuse J0

pa
5
4.
En cas de transplantation, si ce traitement est efficace pour 6. Hoigne P, Attenhofer Jost CH. Simple criteria for differentiationof
l’atteinte rénale, il ne modifie pas le devenir des autres atteintes. Les Fabry disease from amyloid heart disease and other causes of left
.2
patients doivent donc continuer le traitement substitutif. De rares ventricular hypertrophy. Int J Cardiol 2006 ; 111 : 413-22.
52
cas d’accumulation dans le greffon ont été décrits. Les hétérozygotes 7. Jardim L, Vedolin L, Schwartz IV, et al. CNS involvement in Fabry
disease : clinical and imaging studies before and after 12 months of
3.
ne doivent pas être utilisés comme donneurs d’organes. Enfin, les enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis 2004 ; 27 : 229-40.
19
causes de mortalité chez les receveurs sont les atteintes coronaires et 8. Linhart A, Kampmann C, Zamorano JL, et al. Cardiac manifestations
cérébrovasculaires. of Anderson-Fabry disease : results from the international Fabry out-
is
come survey. Eur Heart J 2007 ; 28 : 1228-35.

9. Linthorst GE, Hollak CE, Donker-Koopman WE, et al. Enzyme the-
pu
rapy for Fabry disease : neutralizing antibodies toward agalsidase alpha

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MANIFESTATIONS RÉNALES 49
AU COURS
DE LA DRÉPANOCYTOSE
Pablo Bartolucci, Vincent Audard
Introduction semble être le traitement de choix à proposer à ces patients sous
m
co
réserve d’une prise en charge multidisciplinaire.
l.
La drépanocytose est l’une des maladies génétiques les plus fré-
Manifestations rénales
ai
quentes avec plus de 250 nouveaux cas dépistés par an en France.
Cette hémoglobinopathie est responsable d’une anémie hémolytique
gm
une mutation du gène codant pour la β-globine situé sur le
congénitale, de transmission autosomique récessive. Elle est liée à de la drépanocytose
r@
chromosome 11, ce qui confère à l’hémoglobine ainsi formée (α2βS2,
te
encore appelée hémoglobine S [HbS]) une propriété de polymérisa- Dysfonctions tubulaires
ns
tion favorisant la falciformation des globules rouges [41]. Les mani- li
festations cliniques et biologiques les plus fréquentes au cours de la Défaut de concentration des urines
ly
drépanocytose sont les crises vaso-occlusives (CVO) liées à l’obstruc- Le défaut de concentration des urines est l’atteinte rénale la plus fré-
ar
tion et à la reperfusion des capillaires de la microcirculation par les quente chez les patients drépanocytaires ; il peut être présent quel que
hématies falciformées et l’anémie hémolytique chronique. Ces mani- soit le génotype et parfois dès le plus jeune âge [12]. Il s’agit d’une
ch
festations peuvent s’observer pour plusieurs génotypes différents : atteinte tubulaire distale avec réduction de la concentration maximale
homozygotie SS, hétérozygotie composite SC, Sβ-thalassémie, des urines (hyposthénurie). Chez le préadolescent, l’osmolarité urinaire
r
pa
SOArab ou SDPundjab (SD). L’homozygotie SS est la forme la plus maximale ne dépasse habituellement pas 400 mosmol/kg H2O [12]. À
fréquente et la plus symptomatique, tandis que la forme un stade précoce, les transfusions sanguines restaurent complètement les
5
hétérozygote AS est quasi asymptomatique. Du fait de la meilleure possibilités de concentration [12]. En revanche, l’échec des transfusions
4.
prise en charge globale des patients atteints de drépanocytose, leur visant à corriger les anomalies du pouvoir de concentration chez les
.2
éspérance de vie s’est considérablement améliorée, à l’origine d’une patients plus âgés suggère que les lésions anatomiques deviennent irré-
52
augmentation de la prévalence des atteintes chroniques de certains versibles. Les manifestations cliniques en rapport avec les défauts de
organes (foie, cœur, système nerveux central [SNC], poumon), mais concentration des urines sont discrètes. À un âge précoce, les patients
3.
aussi rénales. Ainsi, la drépanocytose représente une cause croissante peuvent présenter des épisodes d’énurésie. Plus tardivement, la perte
19
de maladie rénale chronique qui constitue par ailleurs un facteur de rénale de sel peut entraîner des épisodes de déshydratation favorisant la
risque indépendant de mortalité chez ces patients [38, 39]. Des avan- survenue de CVO. Lorsque la fibrose médullaire s’est installée, il est pos-
is
cées importantes ont été réalisées ces dix dernières années dans la sible d’observer des diabètes insipides néphrogéniques associant nycturie,
pu
caractérisation des manifestations rénales associées à cette hémoglo- polyurie et polydipsie [42].
binopathie ainsi que sur les mécanismes physiopathologiques impli-
de
qués dans leur survenue. Le spectre des atteintes rénales associées à la Défaut d’acidification des urines et de sécrétion
nt
drépanocytose est hétérogène et comprend entre autres des dysfonc-

tions tubulaires à type de défaut de concentration et d’acidification potassique
me
des urines, des épisodes d’hématurie parfois liés à des nécroses papil- En association ou non avec ce défaut de concentration des urines, cer-
ge
laires, des épisodes d’insuffisance rénale aiguë et enfin une entité par- tains patients présentent un défaut d’acidification des urines se tradui-
ar
ticulière appelée néphropathie drépanocytaire caractérisée par une sant par l’incapacité de diminuer leur pH urinaire en dessous de 5,3
protéinurie parfois néphrotique pouvant être associée d’emblée ou après administration de chlorure d’ammonium et d’excrétion potassique
ch
plus tardivement à la survenue d’une insuffisance rénale chronique [44]. La prévalence de l’acidose métabolique (bicarbonates inférieurs à
le
(IRC) [12, 44]. La physiopathologie de ces atteintes rénales est com- 23 mmol/l) a été récemment estimée à 42 % dans une population de
Te
plexe et multifactorielle, impliquant entre autres à la fois des lésions 411 patients drépanocytaires sans insuffisance rénale [29]. Elle semble
vasculaires secondaires à l’hémolyse chronique et des épisodes être plus fréquente chez les femmes que chez les hommes et corrélée à
d’ischémie-reperfusion rénale en rapport avec des obstructions l’importance de l’hémolyse [29]. Bien que le mécanisme à l’origine de
microvasculaires intrarénales liées aux globules falciformés [7, 36]. La l’acidose tubulaire au cours de la drépanocytose ne soit pas connu, cer-
prise en charge thérapeutique optimale à proposer aux patients dré- tains auteurs émettent l’hypothèse que l’ischémie médullaire entraîne
panocytaires avec une néphropathie drépanocytaire, notamment en une diminution de l’énergie nécessaire au maintien du gradient de
ce qui concerne la place des bloqueurs du système rénine-angioten- proton et à l’acidification des urines [29]. De manière préventive, il
sine, n’est pas clairement définie. En cas d’insuffisance rénale chro- semble raisonnable d’instaurer un traitement par bicarbonate de sodium
nique terminale, les modalités optimales de la prise en charge en et de rechercher une néphrocalcinose chez les patients ayant une acidose
hémodialyse doivent être précisées, mais la transplantation rénale à l’état stationnaire.
Hématurie et nécrose papillaire dence après I/R, l’induction de molécules du stress oxydatif associée à
une apoptose des cellules tubulaires [9]. En dehors de toute situation d’I/
L’hématurie asymptomatique est l’une des manifestations rénales les R, les reins des souris drépanocytaires ont un taux élevé de désoxyhémo-
plus fréquemment associées à la drépanocytose quels que soient l’âge et globine détectée par BOLD-IRM (blood oxygene dependant) [17] et le
le génotype des patients. L’hématurie, le plus souvent microscopique, facteur de transcription HIF1α est surexprimé dans les reins de ces souris
peut être ponctuée chez certains patients par des épisodes d’hématurie par rapport aux souris normales [24]. Cependant, chez les patients pré-
macroscopique. Elle résulte d’infarctus microthrombotiques, avec extra- sentant une glomérulopathie et biopsiés, à distance d’épisodes de CVO,
vasation de sang dans la médullaire interne et les papilles rénales, sièges il n’a pas été démontré d’expression d’iNOS, de la nitrotyrosine et
d’un milieu hypertonique relativement hypoxique, favorisant la falcifor- d’HIF1α [28]. Par ailleurs, Deux et al. ont récemment montré par la réa-
mation dans les vasa recta adjacents [42]. La prévalence de la nécrose lisation de BOLD-IRM pendant les CVO que le parenchyme rénal des
papillaire peut atteindre 30 à 40 % chez les patients homozygotes (HbS) patients drépanocytaires présentait à l’état basal et durant les épisodes
[42]. L’hématurie peut parfois révéler un carcinome rénal dont l’inci- aigus un état relatif d’hypoxie cellulaire par rapport aux sujets
dence semble plus importante au cours de la drépanocytose [42]. La pré- contrôles [15]. Dans un modèle de souris drépanocytaire (souris SAD),
sentation clinique varie donc de l’hématurie microscopique isolée à un la baisse du flux sanguin rénal et la surexpression rénale de
tableau pouvant associer, en cas de nécrose papillaire, hématurie macros- l’endothéline 1 (ET1) en situation d’I/R s’accompagnent de lésions ana-
copique, douleur, fièvre, hypertension artérielle et insuffisance rénale tomopathologiques rénales sévères (congestion des capillaires péritubu-
aiguë obstructive [42]. À l’échographie, le signe le plus précoce est laires et des glomérules) [18]. Dans ce modèle, l’administration d’un
antagoniste non sélectif des récepteurs de l’ET1 (Bosentan®) améliore la
m
co
l’hyperéchogénicité des pyramides médullaires. La pyélographie intravei-
neuse, qui est peu utilisée de nos jours, met en évidence dans 39 % des perfusion rénale, les lésions histologiques rénales ainsi que la survie des
l.
cas un épaississement ou une déformation des calices [42]. En cas de souris traitées. Il a été démontré que des microparticules érythrocytaires
ai
doute diagnostique, le scanner avec injection de produit de contraste pourraient, chez la souris, majorer les lésions rénales en rapport avec les
gm
iodé ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM) sont les examens de phénomènes vaso-occlusifs [13].
choix pour confirmer avec certitude le diagnostic.
r@
La prise en charge thérapeutique dépend de l’importance de l’hématu- Néphropathie drépanocytaire
te
rie. Elle consiste, en cas d’hématurie isolée, le plus souvent bénigne, en
ns
un repos au lit. En cas d’hématurie importante, certains auteurs sug- Ces dernières années, beaucoup d’études ont été réalisées sur une
gèrent de réaliser une hydratation abondante à base de solutés alcalins ou li
entité rénale particulière de la drépanocytose, appelée néphropathie
légèrement hypotoniques dans le but de réduire la formation de caillots drépanocytaire. Même s’il n’existe pas à l’heure actuelle d’étude longi-
ly
dans les voies urinaires [16]. La survenue d’une hématurie sévère ou per- tudinale permettant de décrire l’histoire naturelle de la néphropathie
ar
sistante peut conduire à l’utilisation d’autres thérapeutiques comme la drépanocytaire, son évolution, à l’image de la néphropathie diabétique,
ch
vasopressine qui pourrait favoriser l’hydratation des globules rouges, semble comprendre plusieurs stades : l’hyperfiltration, la survenue
lisation de l’acide ε-aminocaproïque pourrait être envisagée dans le cas

diminuant ainsi la concentration d’HbS et la falciformation [33]. L’uti- d’une microalbuminurie, puis d’une macroalbuminurie, et enfin la
r
progression vers l’insuffisance rénale. L’évolution vers l’insuffisance

pa
d’échecs des autres traitements, mais son efficacité n’a jamais été claire- rénale terminale n’est pas systématique et le déclin du débit de filtra-
ment démontrée dans des études comportant de larges effectifs [16]. La tion glomérulaire (DFG) est souvent associé à l’augmentation de la
5
4.
transfusion sanguine est à discuter pour limiter l’ischémie médullaire. En protéinurie [11, 18, 42, 44]. Le risque de développer une néphropathie
cas d’hématurie sévère non contrôlée par le traitement médical, une arté- drépanocytaire augmente avec l’âge des patients, mais peut aussi se voir
.2
riographie doit être discutée afin de localiser le saignement et de réaliser dès le plus jeune âge [12].
52
une embolisation sélective dans le territoire concerné. La néphrectomie

3.
est à envisager en dernier recours. Hyperfiltration

19
L’hyperfiltration est l’une des manifestations la plus précoce et la plus

Insuffisance rénale aiguë fréquente de l’atteinte rénale. Le DFG moyen, à partir de la formule de
is
134 ± 39 ml/min/1,73 m2 (62 à 273 ml/min/1,73 m2) et était inverse-

Schwartz, a été évalué dans une population pédiatrique de 190 patients à
pu
Malgré l’existence de données issues des modèles murins, suggérant

une susceptibilité accrue des souris drépanocytaires à développer une ment corrélé à l’âge des patients [32]. Chez l’adulte, la prévalence de
de
insuffisance rénale aiguë (IRA) [34], peu d’études se sont intéressées à l’hyperfiltration est de 66 % (DFG mesuré par clairance urinaire du 51Cr
nt
évaluer l’incidence et les facteurs de risque d’IRA chez les patients drépa- EDTA) et de 51 % lorsque le DFG est mesuré selon l’équation MDRD
nocytaires. Les causes d’IRA chez les patients drépanocytaires peuvent [21]. Des résultats similaires, avec l’estimation de la clairance de la créa-
me
être diverses et variées : IRA fonctionnelle (favorisée par l’hyposthénu- tinine par la formule de Cockroft et Gault, ont été retrouvés par Guash
ge
rie), rhabdomyolyse, sepsis, hémolyse, néphrotoxicité médicamenteuse, et al. sur une population de 300 patients drépanocytaires (184 patients
ar
thrombose des veines rénales, lithiase rénale, nécrose papillaire. Une drépanocytaires homozygotes SS et 116 patients avec une autre hémo-
étude monocentrique rétrospective portant sur 254 épisodes de CVO globinopathie) [19]. Pour estimer le DFG chez les patients drépanocy-
ch
(chez 161 patients) a suggéré une corrélation étroite entre la sévérité de taires, il semble préférable d’utiliser la cystatine C qui n’est pas sécrétée,
le
la CVO et le risque d’IRA [6]. Dans cette étude, l’incidence globale de l’équation MDRD [21] ou celle du CKD EPI sans mentionner l’origine
Te
l’IRA était faible (4,3 %), mais directement corrélée à la sévérité de la ethnique [4]. Compte tenu de l’hyperfiltration initiale très fréquente
crise (2,3 % durant les CVO simples, 6,9 % durant les syndromes thora- chez les patients, une valeur de DFG considérée comme normale chez un
ciques aigus [STA] non sévères et 13,6 % durant les STA sévères). Chez patient drépanocytaire est faussement rassurante et il est indispensable de
ces derniers patients, ceux qui présentaient une IRA avaient aussi une pouvoir dépister rapidement avant même la baisse du DFG les patients
cytolyse hépatique et une hypertension artérielle pulmonaire plus impor- les plus à risque de développer une néphropathie drépanocytaire. Ainsi,
tante que ceux sans IRA. Voskaridou et al. ont montré que l’utilisation de biomarqueurs urinaires
la β2-microglobuline pourrait permettre de détecter, avant même l’alté-

La physiopathologie de l’IRA au cours des CVO reste d’origine incer- et sanguins tels que la NAG urinaire (N acétyl-β-D-glucosaminidase) et
taine. Il a été montré que des épisodes d’ischémie-reperfusion (I/R)
rénale infracliniques pouvaient survenir durant les CVO [7]. Dans des ration du DFG, les patients les plus à risque de présenter une altération
modèles expérimentaux murins de drépanocytose, il a été mis en évi- ultérieure de la fonction rénale [50].
MANIFESTATIONS RÉNALES AU COURS DE LA DRÉPANOCYTOSE 333
Les mécanismes à l’origine de cette hyperfiltration semblent multiples drépanocytose : des lésions d’HSF, avec une représentation de tous les
et liés entre autres à l’augmentation du débit cardiaque secondaire à variants histologiques de la classification de Columbia étaient présentes
l’anémie, des anomalies du tonus vasculaire, des dysfonctions de la chez 39 % des patients ; environ 28 % des patients présentaient des
réponse myogénique de l’artère afférente, une diminution de la biodispo- lésions de glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP) (en
nibilité du monoxyde d’azote (NO) [36]. L’induction de l’hème oxygé- dehors d’un contexte d’infection par le virus de l’hépatite C ou d’infec-
nase 1 (HO-1, qui permet de convertir l’hème en biliverdine), dans tion chronique bactérienne) ; des lésions de microangiopathie thrombo-
certaines cellules rénales (cellules de l’interstitium tubulaire et endothé- tique (MAT) ont été retrouvées dans 17 % des cas, fréquemment
liales) et dans les cellules mononucléées, chez les patients drépanocytaires associées à une rétinopathie ; la lésion de type SCDG (pour sickle cell
et dans différents modèles murins, pourrait aussi induire une vasodilata- disease glomerulopathy) définie par la coexistence d’une hypertrophie glo-
tion et promouvoir l’hyperfiltration [23, 35]. La synthèse de substances mérulaire, d’une dilatation et d’une congestion des capillaires sans
vasodilatatrices telles que les prostaglandines [12] et le monoxyde d’azote lésions typiques d’HSF, de GNMP ou de MAT, était retrouvée sur 17 %
[10], qui est augmentée dans différents modèles murins drépanocytaires des biopsies. Les figures 49-1, 49-2, 49-3 et 49-4 illustrent les principales
et chez les patients, pourrait aussi contribuer à l’hyperfiltration gloméru- lésions glomérulaires pouvant être associées à la drépanocytose.
laire observée chez certains patients. L’hyperfiltration semble corrélée à Les mécanismes physiopathologiques mis en jeu dans l’apparition
un phénotype clinique hémolytique plutôt qu’à un phénotype clinique d’une néphropathie drépanocytaire sont multifactoriels
vaso-occlusif [14, 21]. Les données concernant l’effet d’un traitement Les altérations hémodynamiques à l’origine de l’hyperfiltration et de
par hydroxyurée sur le DFG sont contradictoires. Dans une étude pédia- l’hypertrophie glomérulaire observées chez les patients peuvent contri-
m
permettait de réduire le DFG (167 ± 46 à 145 ± 27 ml/min/1,73 m2)
trique, il a été montré qu’un traitement par hydroxyurée pendant 3 ans
co
buer à l’apparition secondaire de lésions de glomérulosclérose [42]. Falk
et al. ont montré que la surface et le diamètre glomérulaires sont signifi-
l.
[8]. Dans une autre étude, un traitement par hydroxyurée (administré cativement augmentés chez les patients atteints de drépanocytose par
ai
pendant 2 ans) n’a aucun effet bénéfique sur l’évolution du DFG [3].
gm
Bartolucci et al. ont récemment montré que l’administration
d’hydroxyurée, chez 58 patients drépanocytaires homozygotes (adultes)
r@
suivis durant une période de 6 mois était associée à une baisse significa-
te
tive de la microalbuminurie entre le début de traitement (albuminurie/
ns
créatinurie à 8,1 mg/mmol [4,9-17,8]) et le 6e mois (2,3 mg/mmol [1,1-
7,1] ; p = 0,03). Chez les patients avec une macroalbuminurie malgré li
une baisse d’environ 50 % des valeurs de l’ACR à 6 mois par rapport aux
ly
valeurs initiales, la différence n’atteignait pas la significativité, probable-

ar
ment du fait d’un effectif insuffisant de patients concernés (n = 6). Les

ch
analyses statistiques complémentaires ont permis de montrer une étroite

corrélation entre la baisse de la microalbuminurie et l’amélioration des
r
marqueurs d’hémolyse (bilirubine, LDH, ASAT), du pourcentage de

pa
globules rouges denses et des chiffres de pression artérielle

systolique [11].
5
4.
Protéinurie
.2
La présence d’une protéinurie chez un patient drépanocytaire est relati-

52
vement fréquente et peut se voir dès le plus jeune âge, même si globalement
3.
le risque de développer une protéinurie augmente avec l’âge [32]. Ainsi,

Figure 49-1 Hypertrophie glomérulaire (trichrome ×20).
19
dans une étude récente chez l’enfant, une albuminurie (> 30 mg/g de créa-
tininurie) est retrouvée chez 20,7 % des 410 patients drépanocytaires
is
(23 % dans le groupe de 261 patients drépanocytaires SS) [32]. Chez

pu
l’adulte, une microalbuminurie est présente chez 42 % des patients adultes

homozygotes et une protéinurie supérieure à 300 mg/g de créatinine
de
(macroalbuminurie) chez 26 % d’entre eux [19]. Cette dernière étude

montre que la présence d’une protéinurie peut aussi être mise en évidence
nt
chez les patients de génotype SC, Sβ-thalassémie ou SD, mais dans une
me
proportion plus faible que chez les patients homozygotes (microalbuminu-

ge
rie chez 22 % et macroalbuminurie chez 12 % des patients). La protéinu-

ar
rie peut être présente dès le stade d’hyperfiltration. Ainsi, une

microalbuminurie et une macroalbuminurie sont présentes chez respecti-
ch
vement 36 % et 15 % des patients présentant une hyperfiltration gloméru-

le
laire [21]. Un syndrome néphrotique est présent chez certains patients et

Te
constitue un facteur de risque péjoratif pour la survie rénale.

Le spectre des atteintes glomérulaires associé à la drépanocytose est très
hétérogène, même si la glomérulopathie plus fréquemment rencontrée
au cours de la drépanocytose est la hyalinose segmentaire et focale (HSF)
[18, 28]. Dans une étude rétrospective portant sur 18 patients ayant
bénéficié d’une ponction biopsie rénale, 50 % des patients présentaient
un syndrome néphrotique [28]. La présence de dépôts d’hémosidérine
dans les cellules épithéliales tubulaires est fréquemment retrouvée, et ce
(trichrome ×40).
indépendamment des lésions glomérulaires sous-jacentes. Quatre types Figure 49-2 Hyalinose segmentaire et focale drépanocytaire (tip lesion)
de glomérulopathies semblent préférentiellement associés à la
Le rôle des haplotypes des gènes codant pour MYH9 (myosin heavy
chain 9 non-muscle) et APOL1 (apoliproprotein 1) a été suggéré comme pou-
vant favoriser le développement d’une néphropathie drépanocytaire [5].
La présence d’une protéinurie doit donc être systématiquement
recherchée chez un patient drépanocytaire. La prise en charge thérapeu-
tique optimale d’une telle néphropathie reste néanmoins incertaine.
Comme pour la plupart des maladies rénales chroniques, il semble licite
de proposer à ces patients un traitement néphroprotecteur à base de
médicaments interférant avec le système rénine-angiotensine. Cepen-
dant, aucune étude prospective n’a clairement démontré l’efficacité
d’une telle thérapeutique chez les patients drépanocytaires qui ne sont
que très rarement hypertendus et qui présentent une anémie importante.
L’utilisation des IEC chez les patients drépanocytaires ne repose à l’heure
actuelle que sur des études portant sur de faibles effectifs de patients [18,
31]. Le rôle bénéfique de l’hydroxyurée sur la baisse de la protéinurie
demeure incertain. Dans une étude pédiatrique, il a été suggéré qu’un
traitement par hydroxyurée s’accompagnait d’une baisse de la protéinu-
m
rie [26]. Dans une étude réalisée dans une population de 149 adultes,
co
l’albuminurie médiane était moindre chez des patients recevant de
l.
l’hydroxyurée pendant au moins 3 mois comparativement à un groupe
tique ×40).
Figure 49-3 Glomérulonéphrite membranoproliférative (coloration argen-
ai
n’en recevant pas [25]. Cependant, dans l’étude d’Aygun et al., l’admi-
gm
nistration pendant 3 ans d’un traitement par hydroxyurée chez
33 enfants drépanocytaires (âge moyen : 7,5 ans) ne semble pas influen-
r@
cer le débit de la protéinurie [8]. Une étude prospective portant sur
299 patients drépanocytaires traités par Hydréa® (Multicenter Study of
te
ns
Hydroxyurea in Sickle Cell Anemia) avec un suivi de 17,5 ans montre que
la prévalence globale de l’IRC est de 17,4 %, mais de 19 % chez les
li
patients recevant de l’hydroxyurée pour une durée inférieure à 5 ans et
ly
de 5 % chez les patients traités plus de 15 ans [46].

ar
ch
r
et insuffisance rénale chronique

pa
5
La prévalence de l’HTA chez les patients drépanocytaires est nette-

4.
ment inférieure à celle des populations témoins appariées pour l’origine

.2
ethnique [42]. Lorsqu’elle est présente, l’HTA constitue un facteur de

52
risque d’évolution vers l’IRC. Les mécanismes à l’origine de cette

« relative » hypotension peuvent être la perte d’eau et de sodium liée au
3.
défaut de concentration des urines, la vasodilatation systémique, et l’aug-

19
mentation de la production de prostaglandines et de NO pour corriger

l’hypoxie tissulaire [34]. L’augmentation de l’ET1 observée dans les
× 20).
is
Figure 49-4 Microangiopathique thrombotique (coloration argentique

urines des patients à l’état basal qui, en plus de son effet hémodyna-
pu
mique, présente des propriétés natriurétiques (stimulation des récepteurs
rapport à un groupe contrôle de 10 patients (28,7 ± 4,1 × 103μm2 et

ETB dans le tube distal et collecteur) pourrait aussi contribuer à la perte
de
15,8 ± 4,1 × 103μm2) [18].

de sel obligatoire observée chez ces patients [49]. En cas d’HTA confir-
nt
mée, et ce d’autant plus qu’il existe une protéinurie associée, le traite-

Plusieurs études soulignent la corrélation entre l’importance de ment antihypertenseur de choix repose vraisemblablement sur les
me
l’hémolyse chronique et le risque de développer une protéinurie. Dans une bloqueurs du système rénine-angiotensine (ARA2 ou IEC), bien
ge
étude rétrospective portant sur 40 enfants, il a été montré en analyse mul- qu’aucune étude n’ait à ce jour, dans ce contexte, démontré leur réelle
ar
tivariée une corrélation significative entre le degré de protéinurie et le taux efficacité. Les diurétiques doivent être utilisés avec prudence car l’hypo-
de LDH [20]. Des constatations similaires ont été démontrées chez les volémie qu’ils peuvent entraîner est un facteur de risque majeur de sur-
ch
patients adultes [14]. Il a été montré une relation entre la présence d’une venue d’une CVO.
le
protéinurie et l’élévation de KIM1 (kidney injury molecule-1) et NAG dans La prévalence de l’IRC varie entre 5 et 18 % selon les dates de publi-
Te
les urines [48]. L’instabilité de l’hémoglobine du globule rouge drépanocy- cation, mais semble en augmentation croissante du fait de la meilleure
taire est à l’origine de la libération d’hème libre qui favorise la synthèse de prise en charge des patients et de l’augmentation significative de leur
radicaux libres responsables d’un état pro-inflammatoire. Cet excès d’hème survie [44]. Chez l’enfant, une étude récente retrouve une IRC stade 2
au niveau des reins pourrait être directement toxique pour les cellules tubu- (DFG entre 60 et 89 ml/min/1,73 m2 chez 11,6 % des patients [32]).
laires et les podocytes. Plusieurs travaux ont montré le rôle néfaste de la Dans une étude cas-témoins publiée en 1991 (suivi longitudinal de
production excessive de radicaux libres dans les modèles de souris drépano- 725 patients drépanocytaires homozygotes et 209 hétérozygotes), 4,2 %
cytaires. Ainsi, il existe une expression accrue d’iNOS et de nitrotyrosine des patients présentaient une IRC [40]. Dans une étude publiée en 2005,
(témoin de la production de péroxynitrite) dans les cellules épithéliales la même équipe retrouve une IRC chez 11,6 % des patients homozy-
tubulaires des souris drépanocytaires [9]. Cette induction est associée à gotes [39]. Une étude publiée en 2014 retrouve une maladie rénale chro-
l’apoptose des cellules tubulaires. nique dans deux cohortes de patients adultes drépanocytaires (356 et
MANIFESTATIONS RÉNALES AU COURS DE LA DRÉPANOCYTOSE 335
439 patients) chez respectivement 58 % et 54 % des patients [43]. Dans BIBLIOGRAPHIE

cette étude en analyse multivariée, l’âge avancé, la présence d’une HTA
et d’une hémoglobinurie sont des facteurs de risque indépendants de 1. Abbott KC, Hypolite IO, Agodoa LY. Sickle cell nephropathy at end-
maladie rénale chronique. Chez un patient en IRC, le fait d’être drépa- stage renal disease in the United States : patient characteristics and sur-
vival. Clin Nephrol, 2002, 58(1) : 9-15.
nocytaire constitue un facteur de risque indépendant de mortalité (risque 2. Allen A, Scoble J, Snowden S, et al. Hydroxyurea, sickle cell disease
relatif : 1,52) [1]. Dans cette dernière étude, la survie des patients drépa- and renal transplantation. Nephron, 1997, 75(1) : 106-7.
nocytaires en hémodialyse est moins bonne que celle d’un groupe 3. Alvarez O, Miller ST, Wang WC, et al. Effect of hydroxyurea treat-
contrôle et ces patients sont moins susceptibles d’être inscrits sur une ment on renal function parameters : Results from the multi-center
liste d’attente pour une greffe rénale. Ces résultats sont confirmés par placebo-controlled baby hug clinical trial for infants with sickle cell
une autre étude qui montre néanmoins qu’une prise en charge néphrolo- anemia. Pediatr Blood Cancer, 2012, 59(4) : 668-74.
gique précoce avant le stade de l’IRC terminale permet de réduire la 4. Arlet JB, Ribeil JA, Chatellier G, et al. Determination of the best
mortalité des patients à un an [30]. Les décès qui sont le plus souvent liés method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine in
adult patients with sickle cell disease : a prospective observational
à des troubles du rythme cardiaque ou à des épisodes infectieux, sur- cohort study. BMC Nephrol, 2012, 13 : 83.
viennent dans 26,6 % des cas durant la première année après l’initiation 5. Ashley-Koch AE, Okocha EC, Garrett ME, et al. MYH9 and APOL1
de l’hémodialyse [30]. are both associated with sickle cell disease nephropathy. Br J Haema-
La prise en charge de l’anémie chez les patients drépanocytaires avec tol, 2011, 155(3) : 386-94.
une maladie rénale chronique n’est pas clairement codifiée. Chez les 6. Audard V, Homs S, Habibi A, et al. Acute kidney injury in
m
co
patients sans insuffisance rénale, il a été montré que les taux d’érythro- sickle patients with painful crisis or acute chest syndrome and its rela-
poïétine (EPO) endogène étaient anormalement élevés, mais moins tion to pulmonary hypertension. Nephrol Dial Transplant, 2010,
l.
25(8) : 2524-9.
qu’au cours d’autres anémies hémolytiques avec des taux d’hémoglo-
ai
7. Audard V, Moutereau S, Vandemelebrouck G, et al. First evidence of
bine similaires [45]. Chez les patients avec une insuffisance rénale avan- subclinical renal tubular injury during sickle cell crisis. Orphanet J
gm
cée, les traitements ASE (agents stimulants l’érythropoïèse) aux doses Rare Dis, 2014, 9(1) : 67.
r@
habituelles ne semblent pas permettre une augmentation significative 8. Aygun B, Mortier NA, Smeltzer MP, et al. Hydroxyurea treatment
des chiffres d’hémoglobine [51]. L’administration de fortes doses decreases glomerular hyperfiltration in children with sickle cell ane-
te
d’EPO permettrait dans certains cas de corriger les taux d’hémoglobine mia. Am J Hematol, 2013, 88(2) : 116-9.
ns
de ces patients [47]. L’association des ASE avec l’hydroxyurée semble 9. Bank N, Kiroycheva M, Ahmed F, et al. Peroxynitrite formation and
être liée à une meilleure réponse en termes d’augmentation des chiffres li apoptosis in transgenic sickle cell mouse kidneys. Kidney Int, 1998,
54(5) : 1520-8.
ly
d’hémoglobine [27]. Il semble préférable chez les patients drépanocy- 10. Bank N, Kiroycheva M, Singhal PC, et al. Inhibition of nitric oxide
taires d’atteindre un taux cible d’hémoglobine de 10 g/dl et d’éviter une
ar
synthase ameliorates cellular injury in sickle cell mouse kidneys.

correction trop rapide qui pourrait entraîner la survenue de CVO. La Kidney Int, 2000, 58(1) : 82-9.
ch
transplantation rénale est une alternative envisageable à la dialyse chez 11. Bartolucci P, Habibi A, Stehlé T, , et al. Six months of hydroxyurea
les patients drépanocytaires. Ojo et al. ont publié, en 1999, le résultat reduces albuminuria in patients with sickle cell disease. J Am Soc
r
du suivi des patients et du greffon chez des patients drépanocytaires Nephrol, 2016, 27 : 1847-53.
pa
comparés à des transplantés noirs américains, de même âge, en IRT 12. Becker AM. Sickle cell nephropathy : challenging the conventional
wisdom. Pediatr Nephrol, 2011, 26(12) : 2099-109.

5
pour d’autres causes [37]. La survie du greffon à un an est similaire entre

4.
13. Camus SM, Gausseres B, Bonnin P, et al. Erythrocyte microparticles

drépanocytaires et non-drépanocytaires (78 % contre 77 %). Cepen-
can induce kidney vaso-occlusions in a murine model of sickle cell
.2
dant, la survie du greffon à 3 ans est significativement plus basse chez les disease. Blood, 2012, 120(25) : 5050-8.
patients drépanocytaires : 48 % contre 60 % pour les autres patients.
52
14. Day TG, Drasar ER, Fulford T, et al. Association between hemolysis
Dans cette étude, les auteurs démontrent que la survie des patients dré- and albuminuria in adults with sickle cell anemia. Haematologica,
3.
panocytaires greffés reste meilleure que celle des patients drépanocy- 2012, 97(2) : 201-5.
19
taires en attente de greffe rénale. Une autre étude de registre a démontré 15. Deux JF, Audard V, Brugières P, et al. Magnetic resonance imaging
que la survie des patients après transplantation rénale s’est significative- assessment of kidney oxygenation and perfusion during sickle cell
is
ment améliorée ces dernières années et qu’elle est dorénavant similaire à vaso-occlusive crisis. Am J Kidney Dis, 2017, 69(1) : 51-9.
16. Duvic C, Bordier L, Hertig A, et al. Macroscopic hematuria associated
pu
un groupe contrôle de patients diabétiques et transplantés [22]. Des cas

with sickle cell anemia trait : report of ten cases. Rev Med Interne,
de récidive sur le greffon avec des délais relativement tardifs (jusqu’à
de
2002, 23(8) : 690-5.

3,5 ans après la greffe) ont été décrits [42]. Le traitement immunosup- 17. Fabry ME, Kennan RP, Paszty C, et al. Magnetic resonance evi-
presseur optimal à proposer après greffe rénale n’est pas clairement
nt
dence of hypoxia in a homozygous alpha-knockout of a transgenic

établi et une étude suggère l’intérêt d’introduire un traitement par mouse model for sickle cell disease. J Clin Invest, 1996, 98(11) :
me
hydroxyurée après la transplantation [2]. 2450-5.

ge
18. Falk RJ, Scheinman J, Phillips G, et al. Prevalence and pathologic

features of sickle cell nephropathy and response to inhibition of
ar
Conclusion angiotensin-converting enzyme. N Engl J Med, 1992, 326(14) :

ch
910-5.
le
19. Guasch A, Navarrete J, Nass K, Zayas CF. Glomerular involvement in

Le spectre des atteintes rénales associées à la drépanocytose est très hété- adults with sickle cell hemoglobinopathies : Prevalence and clinical
Te
rogène et il semble donc nécessaire que les praticiens ayant en charge des correlates of progressive renal failure. J Am Soc Nephrol, 2006, 17(8) :
patients drépanocytaires sachent reconnaître et dépister précocement de 2228-35.
telles complications. Devant une néphropathie drépanocytaire avérée, des 20. Gurkan S, Scarponi KJ, Hotchkiss H, et al. Lactate dehydrogenase as a
études sont en cours afin de préciser les modalités thérapeutiques à propo- predictor of kidney involvement in patients with sickle cell anemia.
ser pour prévenir l’aggravation des lésions rénales. La meilleure compré- Pediatr Nephrol, 2010, 25(10) : 2123-7.
hension des mécanismes physiopathologiques à l’origine de l’atteinte 21. Haymann JP, Stankovic K, Levy P, et al. Glomerular hyperfiltration in
adult sickle cell anemia : a frequent hemolysis associated feature. Clin J
rénale pourra peut-être permettre à l’avenir le développement de traite- Am Soc Nephrol, 2010, 5(5) : 756-61.
ments spécifiques et efficaces de la néphropathie drépanocytaire. Chez les 22. Huang E, Parke C, Mehrnia A, et al. Improved survival among sickle
patients en IRC terminale, la greffe rénale est probablement une thérapeu- cell kidney transplant recipients in the recent era. Nephrol Dial
tique de choix, mais nécessite une prise en charge multidisciplinaire. Transplant, 2013, 28(4) : 1039-46.
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ly
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.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
ACIDOSES TUBULAIRES 50
RÉNALES
Rosa Vargas-Poussou
Le terme acidose tubulaire rénale (ATR) regroupe les maladies regroupe les défauts d’acidification associés aux hypo- ou pseudohy-
secondaires à un défaut du tubule rénal à assurer ses fonctions dans le poaldostéronismes.
processus d’acidification urinaire. Les ATR sont caractérisées par une
acidose métabolique hyperchlorémique. Elles peuvent être héréditaires
m
Acidose tubulaire rénale
co
ou acquises et ont été classés en types I à IV selon la chronologie de
l.
leur description, ce qui correspond également au segment du néphron
impliqué et/ou au mécanisme physiopathologique (voir Tableaux 50-I, proximale (ATRp) ou type II
ai
50-II, 50-III et 50-IV) [15].
gm
Le type I correspond à l’ATR distale classique (également connue Physiopathologie
r@
comme acidose tubulaire d’Albright), décrite dans les années
te
1940 [1]. Le type II correspond à l’ATR proximale, laquelle, dans sa Le tube proximal réabsorbe 80 à 90 % du bicarbonate filtré. La
forme héréditaire isolée, a été décrite par Rodriguez-Soriano dans les concentration de bicarbonate et le pH du liquide délivré au tubule proxi-
ns
années 1960 [14]. Le type III correspond à la forme mixte, proximale mal sont ceux du plasma (25 mmol/l et 7,4 respectivement) ; à la fin du
et distale, dont la forme héréditaire a été décrite dans les années li
tube proximal, la concentration luminale de bicarbonate est de 5 à
ly
1970 [4]. Finalement, le type IV, ou ATR distale hyperkaliémique, 7 mmol/l et le pH est de 6,8.
ar
ch
Tableau 50-I Acidoses tubulaires rénales héréditaires.

r
Âge de
Type d’ATR Transmission Clinique et biologie Protéine impliquée Gène/locus/OMIM
pa
présentation
5
Proximal (type II) Récessive Premiers mois Retard de croissance Échangeur Na+/HCO3– SLC4A4/4q21/604278
4.
Anomalies oculaires (kératopathie en bande, cataracte ou NBCe1 ①

.2
et glaucome)
52
Retard mental, calcifications cérébrales

Défauts de l’émail dentaire
3.
Hyperthyroïdisme
19
Amylase sérique augmentée

Acidose métabolique sévère
is
Hypokaliémie
pu
Dominant ? ?/?/179830
de
Distal (type I) Dominant Adolescence Lithiase et/ou néphrocalcinose Échangeur Cl/HCO3– SLC4A1/17q21-22/
(complète ou Adulte Faiblesse musculaire ou AE1 ② 179800
nt
incomplète) Ostéomalacie/ostéoporose
me
Acidose métabolique modérée

ge
Hypokaliémie, hypocitraturie, hypercalciurie

ar
Récessive* Enfant Anémie hémolytique Échangeur Cl/HCO3– SLC4A1/17q21-22/

Acidose métabolique ou AE1 611590
ch
Retard de croissance ②
le
Récessive Premiers mois Retard de croissance Sous-unité B1 ATP6V1B1/2p13/267300

Te
Vomissements, déshydratation de l’H+-ATPase ③

Néphrocalcinose précoce Sous-unité a4 ATP6V0A4/7q3334/
Surdité neurosensorielle de l’H+-ATPase ④ 602722
Rachitisme
Acidose métabolique sévère
Hypokaliémie, hypocitraturie, hypercalciurie
Mixte, proximal et Récessive Premiers mois/ Anhydrase carbonique II CA2/ 8q22/259730

distal (type III) enfant ou ACII ⑤
*Seulement décrite dans le Sud-Est asiatique. Les numéros entourés par des cercles correspondent à la localisation des protéines impliquées dans la figure 50-1c.
Tableau 50-II Principales causes héréditaires d'acidose tubulaire rénale dans le contexte de maladies systémiques.
Maladie Transmission Protéine impliquée Gène/locus/OMIM
Cystinose Récessive Cystinosine CTNS/17p13/219800, 219750, 219900

Syndrome de Lowe Liée à l’X OCRL1 OCRL/Xq26.1/309000
Syndrome de Dent Liée à l’X ClC-5 CLCN5/Xp11.23/300009
OCRL1 OCRL/Xq26.1/300555
Fanconi-Bickel Récessive GLUT2 SLC2A2/3q26.1-q26.3/227810
Tyrosinémie Récessive Fumarylacétoacétate hydrolase FAHD2A/15q23-q25/276700
Galactosémie Récessive Galactose-1-phosphate uridyl-transférase GALT/9p13/230400
Maladie de Wilson Récessive Transporteur de métaux lourds ATP7B/13q14.3/277900
Intolérance au fructose Récessive Aldolase B ALDOB/9q21.3-q22.2/22960
Cytopathies mitochondriales Variable, dépendent du locus Plusieurs protéines (déficit cytochrome c-oxydase) Plusieurs locus
m
co
l.
Tableau 50-III Acidoses tubulaires rénales secondaires. Tableau 50-IV Causes d’acidose hyperkaliémique.
ai
gm
Type d’ATR Cause Diagnostic Transmission Maladie
r@
te
Proximal Dysprotéinémies (myélome multiple, gammapathie monoclonale) Hypoaldostéronisme Congénital Hyperplasie des surrénales (déficit en 21-
primaire hydroxylase, de 3-β-OH déshydrogénase
ns
Hyperparathyroïdie ou de desmolase)
li Acquis Maladie d’Addison
Maladie tubulo-interstitielle (syndrome de Sjögren, maladie
ly
kystique de la médullaire, transplantation rénale) Déficit minéralocorticoïde isolé

ar
Médicaments (acétazolamide, aminosides, valproate, ifosfamide, Hypoaldostéronisme Acquis Néphropathie diabétique, néphrite
ch
ténofovir) hyporéninémique interstitielle, inhibiteurs de

prostaglandines
r
Toxiques (métaux lourds)

pa
Pseudo- Congénital Type I (avec perte de sel et hypotension)

Distal Néphrocalcinose hypoaldostéronisme Autosomique dominant ou forme rénale :
5
(résistance aux mutations du gène codant pour le

4.
Maladies auto-immunes (syndrome de Sjögren, minéralocorticoïdes) récepteur minéralocorticoïde (MLR ou

.2
hypergammaglobulinémie, lupus érythémateux systémique, NR3C2)

hépatite chronique active) Autosomique récessif ou forme
52
généralisée : mutations dans les gènes

3.
Médicaments (amphotéricine B, inhibiteurs de prostaglandines, codant pour une des trois sous-unités
amiloride, captopril, ciclosporine) d’ENaC (SCNN1A, SCNN1B et SCNN1G)
19
Toxiques Type II (avec rétention sodée et

is
hypertension)
Syndrome de Gordon :
pu
L’ATRp résulte d’un défaut de réabsorption de bicarbonate responsable – autosomique dominant : mutations dans
de
dans un premier temps d’une fuite massive de cet anion à laquelle le néphron les gènes codant pour deux kinases
(WNK1 et WNK4) ou pour les gènes du
distal est incapable de faire face. Néanmoins, à l’état stable, quand la bicarbo-
nt
complexe ubiquitine ligase KLHL3-cullin 3

natémie est basse, la charge filtrée est moindre et l’excrétion urinaire de bicar- (KLHL3 et CUL3)
me
bonate est faible voire nulle. Le mécanisme d’acidification distal n’est pas – autosomique récessif : mutations dans le
ge
touché, raison pour laquelle le rein est capable de produire une urine acide. gène KLHL3
ar
D’un point de vue physiopathologique, un défaut de réabsorption de

Acquis Néphrite tubulo-interstitielle
bicarbonate peut être dû à une anomalie d’une des molécules clés
ch
suivantes : NHE3, H+-ATPase, anhydrase carbonique II et IV et Uropathie obstructive

le
NBCe1. Néanmoins, la plupart des cas d’ATRp résultent d’un défaut de

Te
fonction globale de la cellule proximale ou syndrome de Fanconi rénal.

citrate. L’hypokaliémie est expliquée par au moins trois mécanismes : un
Présentation clinique défaut de réabsorption proximale secondaire au défaut de réabsorption
d’HCO3Na, la stimulation de la sécrétion distale de potassium par le bicar-
L’ATRp est diagnostiquée le plus souvent chez l’enfant chez qui elle bonate non réabsorbé, et la stimulation du système rénine-angiotensine-
entraîne un retard de croissance et des épisodes de déshydratation. Les exa- aldostérone secondaire à la déplétion volumique. Le degré de fuite
mens biologiques et radiologiques montrent une acidose métabolique d’HCO3- peut-être estimé par le test de charge en bicarbonate qui permet
hyperchlorémique avec hypokaliémie, mais sans hypercalciurie ni néphro- d’évaluer la capacité maximale de réabsorption (Tm) et la fraction excrétée
calcinose. L’absence de celle-ci est expliquée par l’augmentation de la réab- (FE) d’HCO3–. Lors de cette épreuve, un Tm abaissé (Figure 50-1c) et une
sorption distale de calcium et par une excrétion relativement normale de FE d’HCO3– supérieure à 15 % en présence d’une bicarbonatémie nor-
ACIDOSES TUBULAIRES RÉNALES 339
Tubule proximal Tubule collecteur
Na+
HCO3– H+ Na+
H+ HCO3– 3HCO3–
H+ 1 Cl– Na+
ACII HCO3– K+
H2CO3 5
ACIV Cl–
H2O CO2 CO2 H2O HCO3–
Na+ Na+ Cl– B
Glucose K+
Glutamine Cl– H+
Phosphate HCO3–
Acides aminés Na+
Glutamate
Na+
NH4+ cétoglutarate Cellules
NH4+
3 4 Na+ intercalaires
HCO3 K
+
Glucose H +
NH4+ NH3 H+
HCO3–
RhCG 5 Cl– 2 AE1
NH3 ACII
H+ CIC-kb A
m
NH4+ K+ K+
co
a NH3 H+ KCC4
Cl–
CO2 H2O
l.
NH3 RhCG
RhBg
ai
(–) (+)
gm
HCO3– filtré Enac
Na+ Na+
r@
K+
HCO3– excrété NH4+
te
HCO3– excrété
ns
K+ Aldostérone
HCO3– réabsorbé
li
H2O
ly
H2 O
RM
ar
B [HCO ] –
b 25 mmol/l 3 c Cellule principale
ch
Figure 50-1 Mécanismes d’acidification urinaire. a) Représentation schématique d’une cellule du tubule proximal ; les fonctions de ce segment sont la
r
pa
récupération de bicarbonate filtré et l’ammoniogenèse. La réabsorption proximale de bicarbonate implique la fonction coordonnée de plusieurs protéines :
l’échangeur Na+/H+ NHE3 et la H+-ATPase qui sécrètent les ions H+, l’anhydrase carbonique IV luminale qui favorise la déshydratation de H2CO3, l’anhy-
5
drase carbonique II cytosolique qui favorise son hydratation et le cotransporteur Na-HCO3 (NBCe1) qui assure la réabsorption basolatérale de bicarbonate.
4.
b) Représentation schématique du débit de bicarbonate filtré (noir), excrété (rouge) et réabsorbé (bleu) en fonction de la concentration plasmatique lors
.2
de la perfusion IV de bicarbonate de sodium. En vert, la courbe observé chez un patient avec acidose tubulaire proximal avec un seuil du bicarbonate
abaissé. c) Représentation schématique des cellules intercalaires et des cellules principales du canal collecteur. Dans les cellules intercalaires A, la sécrétion
52
de H+ est assurée par les pompes H+-ATPase et H+/K+-ATPase présentes dans la membrane apicale. La réabsorption de Na+ par les cellules principales
3.
génère un gradient transépithélial négatif dans la lumière qui va favoriser la sécrétion de H+. Dans le cytosol, l’anhydrase carbonique II catalyse l’hydrata-
19
tion de CO2 ; le bicarbonate généré est réabsorbé par l’échangeur basolatéral AE1. Le transport de NH3 par les protéines RhCG et RhBG est également
représenté (voir le texte pour plus de détails). Les numéros entourés par des cercles correspondent aux protéines impliquées dans les acidoses tubulaires
is
rénales héréditaires décrites dans le tableau 50-I.

pu
de
male confirment le diagnostic. L’ATRp peut être isolée ou faire partie taire, retard mental, calcifications des ganglions basals, migraine,
d’une altération globale de fonctions de la cellule proximale (syndrome de hyperthyroïdisme et augmentation de l’amylasémie sans pancréatite.
nt
Fanconi rénal). Les formes isolées peuvent être d’origine génétique ou se NBCe1 est une protéine membranaire avec domaines carboxy- et ami-
me
présenter comme une forme transitoire chez le nourrisson. Deux formes noterminaux intracellulaires qui fonctionne comme un homodimère.
ge
d’ATRp isolées héréditaires ont été décrites, l’une de transmission récessive Les mutations décrites dans ce gène sont responsables d’une absence de
et l’autre de transmission dominante (Tableau 50-I). protéine (mutations non-sens ou mutations décalant le cadre de lecture)
ar
ou d’une anomalie de la protéine (mutations faux sens conduisant à des

ch
protéines soit mal repliées et retenues à l’intérieur de la cellule, soit pré-

Acidose tubulaire proximale récessive
le
sentes dans la membrane mais ayant un transport anormal) [6, 10].

Te
Cette forme héréditaire est due à des mutations du gène SLC4A4 codant La souris invalidée pour le gène Slc4a4 a un phénotype beaucoup plus
pour le cotransporteur basolatéral Na+-HCO3– (NBCe1) des cellules proxi- sévère que l’homme. En plus de l’ATRp, elle présente une hyponatrémie
males. Le gène SLC4A4 donne, par épissage alternatif, trois isoformes. avec déplétion volumique sévère, une splénomégalie et une obstruction
L’isoforme A (ou kNBCe1) est exprimé dans le tubule proximal, l’œil et les intestinale et elle meurt avant le sevrage [3].
glandes salivaires. Les autres isoformes sont également exprimés dans le
pancréas, les dents, le cerveau et l’œil. Dans ce dernier organe, le cotranspor- Acidose tubulaire proximale dominante
teur joue un rôle dans le maintien de la pression oculaire et de la transparence
de la cornée, ce qui explique l’association constante des manifestations Deux familles ont été décrites avec une ATRp isolée sans atteinte ocu-
oculaires : kératopathie en bande, cataracte et glaucome. D’autres manifesta- laire. Plusieurs gènes candidats ont été testés, mais les bases moléculaires
tions extrarénales peuvent être également présentes : défauts de l’émail den- de cette forme restent à identifier [8].
Acidose tubulaire et syndrome pendant une perfusion de bicarbonate. Dans des conditions normales,
une urine alcaline (pH > 7,6) stimule la sécrétion de H+ et ce gradient est
de Fanconi supérieur à 20 mmHg. À l’acidose hyperchlorémique s’associent une
hypokaliémie, une hypercalciurie, une maladie osseuse (rachitisme ou
Dans les ARTp associées à un syndrome de Fanconi rénal, en plus de ostéomalacie) et une hypocitraturie. L’hypokaliémie est expliquée par la
l’acidose hyperchlorémique et de l’hypokaliémie, les patients ont une stimulation de la sécrétion distale de potassium par le bicarbonate non
fuite rénale des autres solutés normalement réabsorbés par la cellule réabsorbé et la stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone
proximale (sodium, phosphate, glucose, protéines de bas poids molécu- secondaire à la fuite sodée. L’acidose chronique stimule la réabsorption
laire, acides aminés). Les principales causes sont résumées dans le proximale de citrate (une molécule de citrate produit trois molécules de
tableau 50-II (voir également le chapitre 21). bicarbonate) et la résorption osseuse ; l’hypocitraturie, l’urine alcaline et
l’hypercalciurie vont conduire à une néphrocalcinose et/ou une néphro-
Acidose tubulaire proximale secondaire lithiase.
Chez l’adulte, l’ARTp est souvent acquise et secondaire à un myélome

multiple ou aux effets toxiques de médicaments ayant une toxicité proxi- Acidoses tubulaires distales
male (ifosfamide, inhibiteurs de l’AC II). Les autres causes d’ARTp héréditaires
secondaire sont résumées dans le tableau 50-III.
m
Acidose tubulaire distale récessive
co
Acidose tubulaire rénale distale L’ATRd de transmission récessive est symptomatique dès les premiers
l.
mois de vie. Elle se manifeste par un retard de croissance, des vomisse-
ai
(ATRd) ou type I ments et des épisodes de déshydratation. Les examens biologiques
gm
montrent une acidose et une hypokaliémie. La néphrocalcinose apparaît
r@
L’ATRd est de loin la forme la plus fréquente d’ATR ; dans notre précocement. Une surdité neurosensorielle est souvent associée et un
expérience, elle correspond à 80 % des formes avec confirmation géné- rachitisme et peut être observée lorsque la prise en charge est tardive.
te
tique. L’élucidation des bases génétiques de cette entité a grandement Une atteinte tubulaire proximale (aminoacidurie, hypophosphatémie,
ns
contribué à la compréhension des mécanismes moléculaires. protéinurie de bas poids moléculaire) a été décrite au moment du dia-
li
gnostic chez des patients présentant une acidose et une hypokaliémie
sévères qui disparaissent après les corrections des anomalies hydroélec-
ly
Physiopathologie trolytiques [17].

ar
Le tube collecteur est le site de la régulation finale de l’excrétion uri- À l’heure actuelle, deux gènes ont été identifiés dans ces formes
ch
naire d’acide et les cellules intercalaires de type A (IA) de ce segment récessives ; il s’agit des gènes codant pour deux des sous-unités de l’H+-
assurent la fonction de sécrétion distale d’ions H+ et de la réabsorption ATPase exprimées dans le rein, l’oreille interne : les sous-unités a4 (fai-
r
sant partie du domaine Vo) et B1 (faisant partie du domaine V1),

pa
du HCO3– (voir Figure 50-1c). La sécrétion de H+ est effectuée par les

pompes H+-ATPase et H+,K+-ATPase. La pompe H+-ATPase est abon- ATP6V0A4 et ATP6B1V1 respectivement [2]. Les mutations dans ces
gènes sont responsables soit d’une altération de l’assemblage de la
5
damment exprimée dans la membrane et dans les vésicules cytoplas-

4.
miques du pôle apical de cellules IA. Cette pompe appartient à la famille pompe, soit d’une diminution de son activité.
Ces deux sous-unités font partie également de l’H+-ATPase de
.2
de H+-ATPases vacuolaires, caractérisés par un assemblage de plusieurs

l’oreille interne où cette pompe participe au maintien du pH de
52
sous-unités en deux domaines : le domaine V1 cytoplasmique, lequel

hydrolyse l’ATP, et le domaine V0 transmembranaire, qui transporte les l’endolymphe, important pour une audition normale. En plus de la
3.
protons. surdité de perception, un élargissement de l’aqueduc vestibulaire est

19
La pompe H+,K+-ATPase est une ATP-ase de type P (similaire à la souvent présent. Dans les premières descriptions, les patients porteurs
pompe à proton gastrique). Elle est composée d’une sous-unité A des mutations de la sous-unité B1 avaient une surdité précoce et les
is
avec plusieurs domaines transmembranaires possédant une fonction patients avec mutations de la sous-unité a4 avaient soit une audition
normale, soit une surdité tardive. Cependant, une grande variabilité de
pu
catalytique et d’une sous-unité B ayant un seul domaine transmem-

branaire, et responsable du transport et de l’adressage de la sous- l’âge d’apparition et de la sévérité de la surdité chez les patients avec
de
unité A. mutations de chacun des deux gènes a été observée par la suite. Même
si la surdité est plus fréquemment associée aux mutations du gène de la
nt
L’activité de sécrétion de protons est couplée à une activité de réab-

sorption de HCO3– effectuée par l’isoforme rénale de l’échangeur sous-unité B1, une surdité précoce et une audition normale peuvent
me
basolatéral Cl–/HCO3– également connu comme AE1. Cet échangeur exister dans les deux groupes [16].
ge
est une protéine intégrale de membrane avec plusieurs domaines

Acidose tubulaire distale dominante
ar
transmembranaires responsables du transport et des domaines car-

boxy- et amino-terminaux de localisation cytoplasmique, et impli- L’ATRd de transmission dominante est diagnostiquée dans la plu-
ch
qués dans l’adressage à la membrane et l’interaction protéique. L’ion part des cas chez l’adolescent ou l’adulte à l’occasion de coliques
le
Cl– qui rentre dans la cellule par l’activité de l’échangeur AE1 est néphrétiques et/ou de la découverte d’une néphrocalcinose ou d’une
Te
recyclé via le cotransporteur K+-Cl– basolatéral (KCC4) ou le canal ostéoporose, ou est révélée par une hypokaliémie symptomatique (fai-
Cl– ClC-kb. blesse musculaire). La biologie montre une acidose hyperchlorémique
L’ACII est abondante dans le cytosol de cellules IA, et les ions H+ et et une hypokaliémie, moins sévères que celles observées dans les formes
HCO3– produits grâce à son action vont être sécrétés et réabsorbés res- récessives. Dans certains cas, il n’existe pas d’acidose ; celle-ci n’est
pectivement par les mécanismes décrits ci-dessus (voir Figure 50-1c) [5]. révélée qu’après un test de charge acide – on parle alors d’une ATRd
Un défaut de fonction des cellules IA va se traduire par une acidose « incomplète ». Les formes à transmission dominante sont dues à des
hyperchlorémique avec un pH urinaire inadapté à l’état d’acidose (> 5,5) mutations à l’état hétérozygote du gène SLC4A1 codant pour l’échan-
et une excrétion nette d’acide (ENA) insuffisante. Le défaut de sécrétion geur basolatéral AE1. Il existe deux isoformes de cet échangeur, issues
de protons peut également être mis en évidence par le calcul du gradient d’un épissage alternatif : une isoforme exprimée dans le globule rouge
de pression partielle de CO2 (PCO2) entre l’urine et le sang (U-B PCO2) (connue également comme Bande 3) et une isoforme rénale plus
ACIDOSES TUBULAIRES RÉNALES 341
courte (ne possédant pas les premiers 65 acides aminés du domaine

aminoterminal). Des mutations de ce gène chez des patients originaires
Traitement
du Sud-Est asiatique sont également associées à la sphérocytose et à La correction de l’acidose par administration de bicarbonate de
l’ovalocytose. De façon intéressante, les mutations responsables des sodium, bicarbonate de potassium ou citrate de potassium permet une
altérations hématologiques sont différentes des celles qui sont impli- reprise de la croissance et, dans les ATRd, une normalisation de la calciu-
quées dans les ATRd. Les mutations d’AE1 responsables d’une ATRd rie. En revanche, aucun effet n’est observé sur l’audition.
conduisent soit à une rétention de la protéine mutée à l’intérieur du Les doses de bicarbonate à administrer sont de l’ordre de 1 à 4 mmol/
réticulum endoplasmique, soit à un adressage anormal de la protéine kg/jour dans les ATRd et peuvent atteindre entre 10 et 20 mmol/kg/jour
vers le pôle apical de la cellule [11]. dans les ATRp. L’idéal est de donner un mélange de sels de Na+ et K+, en
Des cas de mutations de ce gène à l’état homozygote ou des individus fonction du degré d’hypokaliémie.
hétérozygotes composites pour deux mutations associées à une ATRd, ou
une mutation d’ATRd associée à une mutation responsable d’ovalocy-
tose ont été décrits dans le Sud-Est asiatique [9, 11]. BIBLIOGRAPHIE
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etiologies met in the United States with emphasis on that resulting
from a specific form of renal acidosis, the therapeutic indications for
m
Les ATRd secondaires sont pour la plupart le résultat des maladies each etiological sub-group, and the relationship between osteomalacia
co
auto-immunes avec atteinte rénale, comme c’est le cas du syndrome de and Milkman’s syndrome. Medicine, 1946, 25(4) : 399-479.
l.
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ai
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gm
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Acidose tubulaire mixte
r@
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te
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ly
bonate avec un défaut distal de sécrétion de protons. Une forme d’ATR bisch’s - The Kidney. 5th ed. Academic Press, Elsevier ; 2013. p. 1917-78.
mixte de transmission récessive associe une ostéopétrose et des calcifica-
ar
6. Igarashi T, Sekine T, Inatomi J, Seki G. Unraveling the molecular

tions cérébrales. Cette forme est due à des mutations du gène de l’ACII. pathogenesis of isolated proximal renal tubular acidosis. J Am Soc
ch
Comme décrit précédemment, cette enzyme est impliquée dans les cel- Nephrol, 2002, 1 : 2171-7.
lules proximales et dans les cellules IA dans les processus de réabsorption 7. Karet FE. Mechanisms in hyperkalemic renal tubular acidosis. J Am
r
de bicarbonate et de sécrétion de protons, ce qui explique le caractère Soc Nephrol, 2009, 20 : 251-4.
pa
mixte de l’ATR. Elle est également exprimée dans les ostéoclastes où elle 8. Katzir Z, Dinour D, Reznik-Wolf H, et al. Familial pure proximal
renal tubular acidosis-a clinical and genetic study. Nephrol Dial
5
joue un rôle important dans la sécrétion acide et la résorption osseuse, et Transplant, 2008, 2 : 1211-5.
4.
dans le cerveau. Son absence est responsable de l’augmentation de la den- 9. Kittanakom S, Cordat E, Reithmeier RA. Dominant-negative effect of
.2
sité et la fragilité osseuses observées dans l’ostéopétrose, et est associée Southeast Asian ovalocytosis anion exchanger 1 incompound heterozy-
aux calcifications cérébrales et à un retard dans les acquisitions. Une sur-
52
gous distal renal tubular acidosis. Biochem J, 2008, 410 : 271-81.

dité de transmission et une cécité peuvent être présentes secondairement 10. Kurtz I. NBCe1 as a model carrier for understanding the structure-
3.
à la compression osseuse [12]. function properties of Na+-coupled SLC4 transporters in health and
19
disease. Pflugers Arch, 2014, 466(8) : 1501-16.

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Acidose tubulaire
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La coexistence d’une acidose métabolique hyperchlorémique et
nt
13. Pessler F, Emery H, Dai L, et al. The spectrum of renal tubular acido-
d’une hyperkaliémie d’origine rénale indique une dysfonction globale sis in paediatric Sjögren syndrome. Rheumatology, 2006, 45 : 85-91.
me
du tubule collecteur. Les principales causes sont résumées dans le 14. Rodriguez-Soriano J, Boichis H, Stark H, Edelmann CM Jr. Proximal
ge
tableau 50-IV et correspondent aux anomalies associées à un hypo- ou renal tubular acidosis. A defect in bicarbonate reabsorption with
un pseudohypoaldostéronisme. Dans ces pathologies, l’absence normal urinary acidification. Pediatr Res, 1967, 1(2) : 81-98.
ar
d’aldostérone ou la résistance à son action est responsable d’un défaut 15. Rodriguez Soriano J. Renal tubular acidosis : the clinical entity. J Am
ch
de réabsorption distal de Na+, ce qui empêche la génération du gra- Soc Nephrol, 2002, 13 : 2160-70.
16. Vargas-Poussou R, Houillier P, Le Pottier N, et al. Genetic investiga-
le
dient transépithélial nécessaire à la sécrétion de K+ et H+. Les explora-

tion of autosomal recessive distal renal tubular acidosis : evidence for
Te
tions montrent un pH urinaire normalement abaissé pendant l’acidose early sensorineural hearing loss associated with mutations in the
et une importante réduction de l’ammoniurie (favorisées par l’hyperk- ATP6V0A4 gene. J Am Soc Nephrol, 2006, 17 : 1437-43.
aliémie) ainsi qu’un gradient transtubulaire de potassium (TTKG) bas 17. Watanabe T. Proximal renal tubular dysfunction in primary distal
(< 8) [7, 15]. renal tubular acidosis (dRTA). Pediatr Nephrol, 2005, 20(1) : 86-8.
Te
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Coordonné par Hélène François
Maladies infectieuses
Partie 7
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D’ORIGINE INFECTIEUSE
Hélène François, Erika Nnang, Séverine Beaudreuil,
Sophie Ferlicot, Charlotte Mussini, Antoine Durrbach
Introduction phrites post-infectieuses (GNPI) ou infectieuses (GNI) classiques, ou

aux glomérulonéphrites membranoprolifératives de type 1 (GNMP). Les
m
co
De nombreux agents infectieux peuvent être responsables d’atteintes autres formes cliniques possibles sont les glomérulonéphrites extramem-
l.
glomérulaires spécifiques : bactériens, viraux, fongiques et parasitaires. Les braneuses (GEM), notamment au cours des infections virales chroniques
(traitées dans leur chapitre spécifique), la hyalinose segmentaire et focale
ai
tableaux cliniques rencontrés peuvent être très variables, même si la forme
la plus classique reste la glomérulonéphrite post-infectieuse bactérienne, le (HSF) au cours de l’infection par le VIH, l’amylose AA en cas d’infec-
gm
plus souvent avec prolifération endocapillaire et dépôts de C3 prépondé- tion chronique (tuberculose, suppurations bactériennes profondes, Kala
r@
rants. Alors que la glomérulonéphrite post-infectieuse était une cause clas- Azar, etc.), et enfin le syndrome hémolytique et urémique (SHU) post-
infectieux dont les présentations cliniques et la physiopathologie sont
te
sique de syndrome néphritique, elle est devenue très rare dans la plupart
des pays occidentaux [14] et représente souvent moins de 1 % des biopsies différentes et qui seront traitées dans leurs chapitres respectifs
ns
rénales. En revanche, les glomérulonéphrites post-infectieuses restent tou- (Tableau 51-I).
li
jours relativement fréquentes dans les pays en voie de développement. Leur
ly
spectre et leur présentation clinique ont changé récemment en Europe et Glomérulonéphrite post-
ar
aux États-Unis. En effet, ce type de glomérulopathie ne touche plus si élec-

tivement les enfants mais aussi les adultes et, de plus en plus fréquemment, infectieuse ou infectieuse (GNI)
ch
les adultes immunodéprimés ou âgés ; par ailleurs, il est clair que les agents
infectieux dépassent très largement le groupe des streptocoques et même Définition et épidémiologie
r
pa
des cocci à Gram positif plus généralement. En outre, de plus en plus sou-
vent, le tableau infectieux est concomitant de l’infection, faisant mainte- La classique glomérulonéphrite « post-infectieuse » ou infectieuse
5
nant préférer le terme de glomérulonéphrite infectieuse (GNI) plutôt que (GNI) reste la plupart du temps définie dans les publications comme
4.
post-infectieuse [29]. Enfin, d’un point de vue physiopathologique, la l’association d’au moins trois des critères suivants [27] :
.2
GNI a longtemps été décrite comme étant une maladie liée à des com- • signes cliniques ou bactériologiques d’une infection précédant le
52
plexes immuns circulants avec activation secondaire du complément par la tableau rénal ou présents au moment du tableau rénal.
voie classique. Plus récemment, des anomalies de la régulation de la voie • données de la ponction biopsie rénale :
3.
alterne du complément ont été décrites et participent vraisemblablement à – prolifération endocapillaire et exsudative ;
19
la physiopathologie de la maladie. – dépôts prépondérants de C3 en immunofluorescence ;

Différentes lésions ou différents types histologiques glomérulaires sont – présence de humps (ou dépôts sous-épithéliaux, c’est-à-dire sur le
is
possibles en cas d’infections. Nous détaillerons particulièrement dans ce versant externe de la membrane basale glomérulaire pathognomo-
pu
chapitre les néphropathies glomérulaires avec prolifération mésangiale, niques en forme de « bosse ») ;
de
endocapillaire ou extracapillaire qui correspondent aux gloméruloné- • baisse du C3.

nt
Tableau 51-I Glomérulonéphrites retrouvées en contexte infectieux.

me
Type histologique Agent infectieux

ge
ar
Glomérulonéphrite post-infectieuses (GNPI) ou infectieuses (GNI) – Bactériens : streptocoques, staphylocoque, autres cocci Gram positif ou bacilles
– Prolifération endocapillaire et exsudative diffuse ou focale Gram négatif
ch
– Prolifération mésangiale isolée Autres bactéries : mycobactéries, mycoplasmes, Chlamydia, tréponème, Borrelia
le
– Prolifération extracapillaire prépondérante leptospirose, brucellose et rickettsie.

– Viraux : varicelle, oreillons, rougeole, grippe dengue, fièvre jaune, CMV, EBV
Te
– Parasitaire : paludisme à Plasmodium falciparum, leishmaniose, schistosomiase,

filaire à Wurcheria bancrofti et Onchocerca volvulus, toxoplasmose
– Fongique : histoplasmose (exceptionnel)
GNMP à complexes immuns (type 1) : dépôts de C3 et d’immunoglobulines – Bactériens : infection de shunt atrioventriculaire, endocardite, abcès chroniques,
mycobactéries, mycoplasme, Coxiella burnetii, Brucella, Nocardia, Borrelia
– Viraux : VHB, VHC, VIH, dengue, parvovirus B19.
– Parasitaires : Plasmodium malariae, schistosomiase, Onchocerca volvulus
– Fongique : Candida (exceptionnel)
CMV : cytomégalovirus ; EBV : virus d’Epstein-Barr ; VHB/C : virus de l’hépatite B/C.
346 MALADIES INFECTIEUSES
Tableau 51-I (suite).
Type histologique Agent infectieux
Cryoglobulinémie VHC, endocardites bactériennes
Glomérulonéphrite extramembraneuse VHB, VHC

Parasitaires (tréponème, filaire à loa-loa)
Hyalinose segmentaire et focale VIH
Amylose AA Bactériennes (suppurations chroniques), mycobactéries (tuberculose, lèpre),

schistosomiases, leishmaniose viscérale (Kala Azar)
Syndrome hémolytique et urémique Bactérien (Escherichia coli O157H6, entérobactéries, etc.)

CMV : cytomégalovirus ; EBV : virus d’Epstein-Barr ; VHB/C : virus de l’hépatite B/C.
Ce tableau histologique correspond au type de glomérulopathies d’ori- tion la plus classique et est possiblement lié à la présence de complexes
gine infectieuse de très loin le plus fréquent par rapport aux formes avec immuns dans un contexte d’endocardite infectieuse [23].
m
co
prolifération membranoproliférative (GNMP) qui représentent en géné- L’hypocomplémentémie est retrouvée dans 35 à 80 % des cas selon les
ral moins de 5 % des glomérulonéphrites infectieuses [26, 27]. séries [29], alors qu’elle est quasi constante chez les enfants. La baisse du C3
l.
L’agent infectieux au cours de la GNI est dans la très grande majorité est la plus fréquemment retrouvée. La baisse du C4 est moins fréquente,
ai
des cas bactérien, bien que des cas de glomérulonéphrites prolifératives rapportée dans un tiers des cas [24]. Le complément se normalise dans les
gm
mésangiales ou membranoprolifératives avec dépôts de C3 puissent se 2 mois après la fin de l’infection [24]. Il est classique de dire que la baisse du
r@
rencontrer au cours d’infections par d’autres pathogènes, notamment complément persiste tant que le foyer infectieux n’est pas contrôlé. Cepen-
parasitaires et viraux. dant, il est possible que la voie alterne du complément puisse rester activée
te
L’incidence de la GNI chez l’enfant comme chez l’adulte a considérable- en l’absence d’infection persistante. En effet, des anomalies génétiques de la
ns
ment diminué ces 30 dernières années dans la plupart des pays industrialisés voie alterne du complément ont été récemment retrouvées chez des patients
grâce à l’utilisation beaucoup plus systématique des antibiotiques. Dans une li
dont l’évolution de la GNI n’était pas résolutive en moyenne 14,9 mois
revue [14], l’incidence des cas estimée par les publications à partir de 1985 (entre 4 et 48 mois) après la présentation clinique initiale et la résolution de
ly
en France est estimée à 0,6 cas par an avec une prévalence de 0,15 cas par an l’infection [37]. Par ailleurs, la présence d’un C3NeF responsable d’une
ar
pour 100 000. Ces chiffres sont très proches de ceux observés aux États-Unis activation anormale de la voie alterne du complément a également été rap-
ch
alors qu’elle reste de l’ordre de 40 en Inde et en Tunisie. Toutefois, il s’agit portée au cours de la GNI, surtout à la phase aiguë pour disparaître en
d’une estimation fondée sur des patients symptomatiques, ce qui sous-estime quelques semaines [8], bien qu’elle puisse parfois persister [37]. D’autres
r
nécessairement la fréquence de la maladie [34]. L’incidence des GNI sur une anomalies immunologiques, bien qu’inconstantes, peuvent également être
pa
ponction biopsie rénale est souvent inférieure à 1 % des biopsies [27] et retrouvées : positivité des facteurs antinucléaires, complexes immuns circu-
dépasse rarement 5 % [14, 23]. Par ailleurs, alors que la GNI était volontiers lants, hypergammaglobulinémie polyclonale. La cryoglobulinémie est
5
4.
décrite comme une pathologie pédiatrique [42], des revues récentes de la lit- presque uniquement rencontrée au cours des infections de shunt atrio-
térature indiquent que cette pathologie touche de plus en plus de sujets âgés ventriculaire [2] et n’est pas classique au cours des autres GNI. Les ANCA
.2
ou débilités [23, 27]. Le diabète est l’un des facteurs de risque principal aux sont eux plutôt rencontrés au cours des endocardites et sont de spécificité
52
États-Unis (près de 50 %) [26], l’alcoolisme est fréquemment retrouvé MPO ou PR3 (près de 25 % des cas) contre moins de 10 % dans une série
3.
notamment en Europe [23, 24]. Les autres facteurs de risque sont les can- américaine récente de patients âgés [26].
19
cers, la malnutrition [23, 27]. La GNI reste cependant l’apanage des sujets
jeunes non débilités en Chine [20].
Évolution et pronostic
is
Aspects cliniques et biologiques

pu
Le pronostic de la GNI est classiquement très bon puisque la quasi-tota-

lité des patients pédiatriques guérissent sans insuffisance rénale en moins
de
L’infection est classiquement retrouvée entre plusieurs semaines (pour de 2 mois. La fonction rénale des adultes ne récupère pas aussi bien, ce
nt
les infections cutanées) et 15 jours (pour les infections de la sphère ORL) d’autant que la population des séries plus récentes est parfois âgée avec un
avant les symptômes même si, lors des séries plus récentes, l’infection n’est rein de fond déjà altéré par le diabète [26]. Dans une série américaine de
me
pas toujours résolue lorsque les symptômes apparaissent [29]. Le symp- 2011 de patients âgés, seuls 22 % des patients retrouvent leur fonction
ge
tôme le plus classiquement observé est le syndrome néphritique [23] dans rénale initiale [26] contre plus de 70 % dans une série thaïlandaise de
ar
plus de 75 % des cas, c’est-à-dire la survenue brutale d’une hématurie patients plus jeunes et sans comorbidités [41]. Encore une fois, contraire-
accompagnée d’une protéinurie abondante, d’une insuffisance rénale ment aux cas pédiatriques, la persistance d’une insuffisance rénale est assez
ch
aiguë, d’une hypertension artérielle et d’une surcharge hydrosodée. fréquente chez l’adulte et est souvent proche de 50 % [23, 24, 26]. L’insuf-
le
L’hypertension artérielle semble plus marquée chez les patients âgés [24, fisance rénale terminale est fréquente sur terrain âgé (près d’un tiers) [26],
Te
26], de même que la décompensation cardiaque associée qui peut toucher mais est retrouvée entre 10 et 20 % dans des séries récentes de façon relati-
près de 25 % des patients [9, 26]. La protéinurie est classiquement abon- vement fréquentes [24, 27, 41, 43], ce qui va contre la bénignité de cette
dante et d’ordre néphrotique dans un tiers des cas, mais est parfois de faible néphropathie chez l’adulte, bien que d’autres séries rapportent une fré-
débit (inférieure au gramme par 24 heures). L’hématurie microscopique quence inférieure à 10 % [16, 20, 23]. Les facteurs de risque de survenue
est en revanche quasi constante ; elle est macroscopique jusqu’à plus de de séquelles rénales ou d’insuffisance terminale sont l’âge, le degré de dys-
50 % des cas selon les séries [29]. L’insuffisance rénale est plus marquée fonction rénale initiale et les lésions tubulo-interstitielles associées (infil-
chez les patients âgés avec un recours à l’épuration rénale dans près de la trat, fibrose, atrophie tubulaire) [27], ainsi que le germe en cause ; les GNI
moitié des cas [26], probablement en raison du terrain rénal sous-jacent poststreptococciques ayant un meilleur pronostic [20]. La mortalité est de
(en particulier un terrain diabétique fréquent). Les signes extrarénaux sont l’ordre de 10 % [23, 24, 27] en moyenne, mais peut atteindre près d’un
rares et sont souvent liés au type d’infection. Le purpura est la manifesta- tiers selon les séries, en particulier sur terrain âgé [26, 43].
GLOMÉRULONÉPHRITES D’ORIGINE INFECTIEUSE 347
Physiopathologie Tableau 51-II Physiopathologie des glomérulonéphrites infectieuses (GNI).
La GNI a tout d’abord été considérée comme une pathologie liée aux Facteurs liés à l’hôte Facteurs liés à l’agent infectieux
complexes immuns circulants ou formés dans le rein déclenchés par un
antigène bactérien ou viral dit « néphritogène » et son anticorps. Ces Prédisposition génétique Antigène bactérien « néphritogène »
complexes immuns peuvent soit se former dans la circulation systé- – HLA – Streptocoque : SPeB, GAPDH
mique, se déposant par la suite le long de la membrane basale gloméru- – Anomalies génétiques de la voie – Staphylocoque : superantigène,
laire, soit se former directement in situ le long de la membrane basale alterne du complément staphylokinase, p 70
glomérulaire où se retrouve l’antigène infectieux. Les antigènes infec- Autres antigènes « néphritogènes »
bactériens, viraux, etc.
tieux peuvent également se retrouver localisés sur le versant externe de la
membrane basale glomérulaire. Initialement, le modèle expérimental qui Anomalies acquises de la voie alterne
semblait le mieux correspondre à la GNI était la maladie des complexes du complément :
immuns chez le lapin [7]. Les complexes immuns peuvent en effet être – Présence d’un C3NeF
retrouvés dans le sérum des patients [33] au cours de la GNI, mais éga- – Terrain immunodéprimé ou débilité
lement en dehors de toute atteinte rénale au cours des infections strepto-
cocciques, laissant planer le doute sur leur rôle direct dans la
physiopathologie de la GNI [45]. L’autre possibilité est la formation des
m
co
complexes immuns in situ avec la théorie de l’antigène infectieux antigènes présents à la surface des cellules endothéliales rénales [21] ou la
« planté » sur le versant externe de la membrane basale glomérulaire et laminine et le collagène sulfate qui composent la membrane basale glomé-
l.
qui expliquerait mieux la formation des humps qui sont absents des rulaire [15]. Par ailleurs, ces antigènes « néphritogènes » peuvent activer le
ai
modèles expérimentaux utilisant des complexes immuns préformés [32]. complément via la voie des lectines [4, 46], indépendamment des anti-
gm
Du fait de ce rôle initialement peu discuté des complexes immuns, la corps. D’autres antigènes néphritogènes en dehors des streptocoques ont
r@
voie classique d’activation du complément a été initialement plus été décrits comme le superantigène du staphylocoque [18] et des antigènes
étudiée ; en effet, il a été démontré que ces complexes immuns (formés de Chlamydia pneumoniae [11].
te
in situ ou non) conduisaient à une activation locale de la voie classique En dehors du terrain débilité et de possibles anomalies de la voie
ns
du complément entraînant la formation de C3a et de C5a qui, par leurs alterne du complément, d’autres facteurs génétiques sont probablement
propriétés chimiotactiques, provoquent le recrutement endocapillaire li
impliqués, puisque relativement peu de malades infectés par un antigène
des leucocytes et l’activation des cellules endothéliales et mésangiales « néphritogène » développent une GNI. Des associations avec des molé-
ly
ainsi que leur prolifération. La clairance spontanée de ces complexes cules HLA de classe I ont été décrites [3, 19] (Tableau 51-II).
ar
immuns est la règle le plus souvent au cours des formes classique de GNI,
ch
sauf lorsque l’infection persiste, ce qui favorise la pérennité de la forma-

tion de ces complexes. Les séquelles histologiques rénales sont logique-
Histologie
r
ment d’autant plus marquées que le phénomène persiste longtemps et

pa
Contrairement aux enfants, où le tableau clinique est souvent plus

que le rein sous-jacent présente déjà d’autres lésions histologiques chro- clair et l’évolution plus rapidement favorable, le diagnostic chez l’adulte
niques comme le diabète notamment. Il est vraisemblable, au vu de l’épi-
5
repose en grande partie sur la réalisation d’une biopsie rénale, ce d’autant

4.
démiologie de la GNI, que la mauvaise clairance de ces complexes que le contexte infectieux n’est pas toujours clairement identifié au
.2
immuns soit plus fréquente sur terrain débilité (alcool, dénutrition, moment des symptômes.
période néonatale) et immunodéprimé (VIH, cancer).
52
En microscopie optique, la forme la plus fréquemment rencontrée dans

En toute logique, si les complexes immuns jouent vraisemblablement plus des deux tiers des cas est celle qui met en évidence une prolifération
3.
un rôle dans cette pathologie, le complément devrait être activé majoritai- endocapillaire et exsudative diffuse composée principalement de polynu-
19
rement via la voie classique. Hors la baisse du C4 est plus rare et incons- cléaires neutrophiles (Figures 51-1 et 51-2). La prolifération mésangiale
tante que la baisse du C3. Par ailleurs, les dépôts glomérulaires sont isolée est plus rare (environ 10 % des cas). La prolifération extracapillaire
is
presque exclusivement composés de C3, ce qui suggère fortement un rôle associée à la prolifération endocapillaire est assez fréquente (près de 25 %
pu
de l’activation du complément via la voie alterne. De plus, les agents bac- des cas) [27] (Figure 51-3), mais beaucoup plus rarement prépondérante
tériens sont directement retrouvés le long de la membrane basale gloméru-
de
laire et sont alors responsables localement de l’activation du complément

également par la voie des lectines [4], et donc, là encore, indépendamment
nt
de toute présence d’anticorps. Par ailleurs, la présence d’un C3NeF a été

me
décrite à la phase aiguë de la maladie [8], mais persiste lorsque le tableau

ge
clinique se pérennise [37]. De même, des anomalies génétiques de la voie

ar
alterne du complément ont été retrouvées chez des patients présentant une
GNI non résolutive alors que le foyer infectieux était guéri [37]. Ces don-
ch
nées expliquent mieux la baisse du C3 prépondérante ainsi que les dépôts

le
rénaux, bien qu’il soit nécessaire que d’autres études le confirment.

Te
Enfin, il semble clair que des facteurs antigéniques propres à l’agent bac-
térien soient directement en cause ; ils sont dits « néphritogènes ». Les plus
anciennement décrits sont la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase
(GAPDH) et le zymogène, appelé également streptococal exotoxine B
(SpeB). Ces antigènes ont été retrouvés dans des biopsies de patients
atteints de GNI, notamment dans les humps [4], et des anticorps dirigés
contre ces antigènes sont retrouvés dans les sérums de patients en rémission
de GNI [4, 5, 46]. Par ailleurs, l’injection de zymogène reproduit chez la
souris la GNI [21]. Les antigènes dit « néphritogènes » comportent des
épitopes communs avec certains composants du glomérule comme des Figure 51-1 Prolifération endocapillaire isolée, trichome de Masson.
(> 50 % des glomérules) et isolée [27], sauf en cas d’endocardite infec- Les principaux diagnostics différentiels sont surtout représentés par la
tieuse [22]. L’un des traits pathognomoniques de la GNI est représenté glomérulonéphrite à dépôts isolés de C3 qui se manifeste classiquement
par la présence de larges dépôts sur le versant externe de la membrane par une forme membranoproliférative mais où la prolifération mésan-
basale glomérulaire (sous-épithéliaux) appelés humps en raison de leur giale prépondérante est possible. En principe, elle se distingue de la GNI
forme « en bosse » (Figure 51-2). car le contexte infectieux est classiquement absent, et parce que les
L’immunofluorescence est fondamentale pour le diagnostic avec des dépôts de C3 sont, la plupart du temps, isolés sans autre dépôts d’immu-
dépôts prépondérants de C3 le plus souvent associés à des dépôts noglobuline. Par ailleurs, en microscopie électronique, les dépôts sont
d’immunoglobulines G (IgG) [20, 26], mais également d’IgM, d’IgA mésangiaux et sous-endothéliaux, avec en principe peu ou pas de humps
et de C1q. Le caractère isolé des dépôts de C3, surtout en dehors d’un et de dépôts endomembraneux [39]. Toutefois, la microscopie électro-
contexte infectieux évident, doit faire surtout rechercher des gloméru- nique est rarement utilisée en routine en France ; de plus, il a déjà été
lonéphrites à dépôts isolés de C3 [39]. Enfin, il existe également des décrit des anomalies de la voie alterne du complément au cours de GNI
formes avec dépôts codominants de C3 et d’IgA [10, 28, 36], principa- atypiques de façon similaire aux glomérulonéphrites à dépôts de C3
lement retrouvée en cas de diabète et d’infection cutanée à staphylo- [37] : la glomérulonéphrite à dépôts isolés de C3 représente bien un dia-
coque doré [28], mais pas de façon exclusive [44]. Les dépôts sont gnostic différentiel.
situés de façon majoritaire sur le versant externe de la membrane basale La forme de GNI avec dépôts prépondérants d’IgA [28] ne doit pas
glomérulaire en sous-épithélial, réalisant les humps. Ils sont également être confondue avec la néphropathie à IgA. Les dépôts d’IgA au cours
sous-endothéliaux, bien qu’en proportion moindre, ainsi qu’au sein du de cette forme de GNI sont prépondérants et sont principalement
m
co
mésangium. retrouvés dans le mésangium et sur le versant externe de la membrane
L’aspect le plus classique des dépôts immuns est « en ciel étoilé » basale glomérulaire. L’infection, la plupart du temps à staphylocoque
l.
(Figure 51-4) alors que des dépôts plutôt le long de la membrane basale doré, est concomitante à l’atteinte rénale et survient plutôt chez
ai
glomérulaire sont décrits comme « en guirlande » ou « mésangiaux » l’adulte âgé [25], avec parfois une baisse sérique du C3. La distinction
gm
[29]. La microscopie électronique a permis de confirmer le caractère avec la néphropathie à IgA, qui peut être déclenchée au cours notam-
ment d’infection ORL, est parfois difficile. Les éléments histologiques
r@
sous-épithélial des humps. Tout comme au cours des glomérulonéphrites
à C3, bien qu’en proportion plus faible, des dépôts de C3 sous-endothé- qui doivent faire penser à une GNI avec dépôts prépondérants d’IgA
te
liaux et intramembraneux sont possibles [24, 26, 27]. plutôt qu’à une néphropathie à IgA sont la prépondérance de polynu-
ns
cléaires neutrophiles dans les capillaires glomérulaires et le marquage
li
du C3 qui peut être plus fort que le marquage d’IgA ainsi que la pré-
sence de humps.
ly
ar
Traitement
ch
La base du traitement au cours de la GNI est l’éradication complète

r
du foyer infectieux et le traitement symptomatique, dont la prescrip-

pa
tion d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) en cas de persis-

5
tance de la protéinurie [13]. Toutefois, dans le cas où il existe une

4.
prolifération extracapillaire prépondérante, et où malgré l’éradication

.2
du foyer infectieux les symptômes rénaux persistent, la question éven-

tuelle d’un traitement immunosuppresseur se pose. En effet, certains
52
patients dont l’évolution n’est pas spontanément favorable présentent

3.
un C3NeF ou des anomalies de la voie alterne [37], ce qui pourrait

19
justifier dans certains cas ce type de traitement. Bien entendu, presque

aucune étude randomisée n’a été réalisée. L’analyse de certaines études
is
rétrospectives ayant principalement utilisé les stéroïdes [23, 24, 26,

pu
27] ne semble pas retrouver de bénéfices pour les patients, bien que les
Figure 51-2 Glomérulonéphrite infectieuse. patients dans l’état le plus grave aient sans doute été traités. L’utilisa-
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
Figure 51-3 Glomérulonéphrite infectieuse. Figure 51-4 C3 en « ciel étoilé ».

tion d’immunosuppresseurs en association avec des stéroïdes a été L’évolution, la physiopathologie et le traitement ne sont pas diffé-
décrite dans les formes extracapillaires de l’enfant dans une étude ran- rents de ceux décrits dans le paragraphe précédent sur les GNI, sauf
domisée qui n’en a pas retrouvé de bénéfices [35]. Chez l’adulte, l’uti- en cas de GNMP secondaire à une cryoglobulinémie développée dans
lisation des immunosuppresseurs en cas de prolifération un contexte post-infectieux. En effet, les GNMP survenant en
extracapillaire associée a déjà été rapportée [12, 23, 31, 47] : il est contexte post-infectieux rentrent dans le cadre des GNMP dites à
hasardeux d’en tirer des conclusions sur le pronostic rénal ou son « complexes immuns » [38] et non dans le groupe où les dysrégula-
innocuité vu le peu de cas décrits, mais des guérisons sont survenues tions de la voie alterne du complément sont prépondérantes. Les
[12, 23]. Pour certains patients dont l’évolution n’est pas résolutive dépôts d’immunoglobuline et de complément mésangiaux et sous-
une fois le foyer infectieux contrôlé et qui présentent une baisse pro- endothéliaux déclenchent une réaction inflammatoire locale avec
longée du C3 et des anomalies de la voie alterne du complément dont afflux de leucocytes et prolifération mésangiale secondaire. La parti-
le C3NeF [39], ou encore une prolifération extracapillaire prépondé- cularité par rapport à la GNI réside dans l’expansion mésangiale et la
rante, une telle approche pourrait se justifier. Toutefois, le prérequis synthèse accrue de protéines de la matrice extracellulaire avec syn-
indispensable à tout traitement par stéroïdes et immunosuppresseurs thèse d’une nouvelle membrane basale glomérulaire, créant ainsi
reste bien entendu l’éradication du foyer infectieux, qui n’est pas tou- l’aspect classique de double contour [38] (Figure 51-5b). En immu-
jours aisée sur terrain débilité, notamment en cas d’infections pro- nofluorescence, les dépôts de C3 sont abondants, associés à des
fondes (médiastinites, ostéites). dépôts d’IgG prédominants polyclonaux kappa et lambda. En cas de
GNMP secondaire à une cryoglobulinémie (VHC, endocardite
m
co
notamment), des dépôts d’IgM sont présents également, ainsi que
Glomérulonéphrite des thrombus d’immunoglobuline intracapillaires.
l.
Les agents pathogènes sont beaucoup moins exclusivement bacté-
membranoproliférative (GNMP)
ai
riens que dans les GNI. Le foyer infectieux doit être chronique pour
gm
permettre le développement des complexes immuns et le développe-
Au cours des infections notamment chroniques comme les endocar- ment de la GNMP infectieuse [38]. Parmi les infections bactériennes
r@
dites, les ostéites ou les infections de shunt atrioventriculaire [17], la possiblement en cause, on retrouve surtout les infections chroniques
te
GNMP de type 1 est une forme possible de glomérulonéphrites infec- de shunt atrioventriculaire, les endocardites, les abcès. D’autres bacté-
ns
tieuses (Figure 51-5a, b). Elle représente de 1 % [26] à 8 % [23] des ries sont possiblement en cause à part les bactéries classiques comme
glomérulonéphrites infectieuses. Les GNMP sont détaillées au sein de li
les staphylocoques et les streptocoques : mycoplasmes, brucellose,
leur chapitre spécifique. La présentation clinique et biologique des Coxiella burnetii, Nocardia, Borrelia. Des GNMP sont décrites
ly
GNMP post-infectieuses non liées à une cryoglobulinémie ne diffère notamment au cours des infections virales chroniques, par exemple les
ar
pas de celle de la GNI et dans la plupart des séries sur les GNI. La par- infections chroniques secondaires au virus de l’hépatite C ou B
ch
ticularité des GNMP dans le contexte infectieux ou post-infectieux (VHC/VHB), même en l’absence de cryoglobulinémie. L’infection
réside dans l’immunofluorescence qui retrouve des dépôts de complé- chronique par le VHC représente la première cause de GNMP infec-
r
ment dont le C3 prédominant avec IgG, IgM, IgA et C1q de façon tieuse [40]. Le virus PVB19 représente également une cause plus
pa
similaire aux GNI classiques. Une nouvelle classification des GNMP récemment décrite de GNMP [1]. Des GNMP peuvent aussi se voir
fondée sur la physiopathologie est préférée à l’heure actuelle [38] : les au cours des infections par Plasmodium malariae, et au cours des schis-
5
4.
GNMP anciennement de type I correspondent en fait à des GNMP tosomiases et des filaires par Onchocerca volvulus [6, 30, 38].
dont les dépôts sont constitués de C3 et d’immunoglobuline, à
.2
l’opposé des glomérulonéphrites à dépôts isolés de C3 et des gloméru-

Conclusion
52
lonéphrites à dépôts denses où les dépôts d’immunoglobulines sont

3.
absents. Dans le contexte post-infectieux, il est classique de retrouver

des humps dans ces formes de GNMP. Contrairement aux autres Les GNI restent des glomérulopathies classiques, même si leur épidé-
19
formes de GNMP, les doubles contours de même que les dépôts sous- miologie a changé dans les pays occidentaux, avec une part de plus en
endothéliaux et mésangiaux sont plus rares [39]. plus importante de patients âgés et présentant des comorbidités dont le
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
Figure 51-5 Glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP post-infectieuse).

diabète. Elles représentent une cause relativement rare de biopsies 20. Luo C, Tang Z, Chen D, Liu Z. Long-term prognosis for Chinese
rénales, mais restent une cause classique d’insuffisance rénale au cours adult patients with acute postinfectious glomerulonephritis. Clin
des infections. Leur traitement repose essentiellement sur l’identification Nephrol, 2011, 76(3) : 186-94.
correcte et le traitement efficace du foyer infectieux. Le pronostic rénal 21. Luo YH, Kuo CF, Huang KJ, et al. Streptococcal pyrogenic exotoxin
B antibodies in a mouse model of glomerulonephritis. Kidney Int,
dépend essentiellement du terrain rénal sous-jacent, même s’il reste glo- 2007, 72(6) : 716-24.
balement très bon, notamment chez les enfants et les adultes jeunes. 22. Majumdar A, Chowdhary S, Ferreira MA, et al. Renal pathological
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co
l.
ai
gm
r@
te
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ch
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5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
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ge
ar
ch
le
Te
52 HÉPATITES VIRALES ET REIN
Hélène François, Charlotte Mussini,
Sophie Ferlicot, Erika Nnang, Séverine Beaudreuil,
Pierre Ronco, Antoine Durrbach
Introduction Tableau 52-I Complications rénales des hépatites virales.
m
De nombreux types d’atteintes rénales peuvent se rencontrer au cours Type d’atteinte rénale Néphropathie Agent infectieux
co
des hépatites virales. Au cours des hépatites virales non compliquées de
l.
Fonctionnelle
cirrhose, l’atteinte organique la plus fréquente reste représentée par la
ai
nécrose tubulaire aiguë, surtout en cas d’hépatite fulminante associée. Syndrome
Des glomérulopathies sont classiques et sont essentiellement représentées hépatorénal
gm
par la glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM), notamment au organique
r@
cours de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) et la
Organique
te
glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP) avec ou sans cryo-
– Tubulo- – Nécrose tubulaire aiguë
ns
globulinémie au cours de l’infection chronique par le virus à l’hépatite C
(VHC). Les complications rénales rencontrées au cours des cirrhoses interstitielle
li
d’origine virale ne sont pas différentes de celles retrouvées dans les autres – Néphrite interstitielle aiguë VHA, VHC, hantavirus,
ly
causes de cirrhose (en l’absence de cryoglobulinémie) : les atteintes CMV, EBV, adénovirus
ar
rénales fonctionnelles simples sont possibles, notamment iatrogènes au – Glomérulaire – Glomérulonéphrite VHB, VHC, VHE
cours des cirrhoses, le syndrome hépatorénal représentant la forme
ch
extramembraneuse
d’insuffisance rénale fonctionnelle rencontrée chez des patients présen- – Glomérulonéphrite VHB, VHC, VHE
tant une hypertension portale. Parmi les atteintes rénales organiques, la
r
membranoproliférative avec VHC, VHB

pa
nécrose tubulaire aiguë reste la plus fréquemment rencontrée, notam- ou sans cryoglobulonémie
ment au cours de sepsis et d’autres causes de choc au cours des cirrhoses. – Néphropathie à IgA (cirrhose
5
Les néphropathies à immunoglobulines A (IgA) sont retrouvées égale-

4.
associée)
ment, comme au cours de toutes les cirrhoses non virales (Tableau 52-I). – Diabète
.2
Nous ne détaillerons dans ce chapitre que les points spécifiques de cer-

– HSF (rare) VHB, VHC
52
taines néphropathies retrouvées classiquement au cours des hépatites

virales : la nécrose tubulaire liée à la toxicité de la bilirubine, la néphrite – LGM (rare)
3.
interstitielle aiguë, la GEM et la GNMP avec ou sans cryoglobulinémie – Glomérulonéphrite VHC, VHB
19
au cours des infections chroniques par les virus de VHB et VHC. extracapillaire
is
– Vasculaire Périartérite noueuse VHB, VHC, CMV, PVB19

Nécrose tubulaire aiguë
pu
Microangiopathie thombotique VHC traitées par IFNα

de
HSF : hyalinose segmentaire et focale ; LGM : lésions glomérulaires minimes.

La nécrose tubulaire aiguë reste une complication organique rénale
nt
fréquente au cours des hépatites virales [15, 43]. Il existe une forme
particulière de nécrose tubulaire aiguë au cours des hépatites virales les tubules proximaux, favorisant la nécrose tubulaire. Le stress oxy-
me
compliquées ou non de cirrhose en cas notamment d’ictère chronique : dant qui entraîne l’apoptose des cellules endothéliales et tubulaire
ge
la nécrose tubulaire aiguë toxique en raison des acides biliaires. Au rénales est un mécanisme mis en jeu au cours de l’ictère chronique [25]
ar
cours des cholestases chroniques, ceux-ci sont en effet réabsorbés par (Figure 52-1).
ch
le
Te
Figure 52-1 a, b) Coupes de rein colorée en HES. Il s’agit d’une

nécrose tubulaire aiguë favorisée par les cylindres de bilirubine au
cours d’ictère chronique (l’astérisque indique les cylindres de
bilirubine et une nécrose tubulaire aiguë).
HÉPATITES VIRALES ET REIN 353
Néphrite interstitielle aiguë Glomérulonéphrite

Les virus hépatotropes représentent une cause rare de néphrite inters- membranoproliférative
titielle aiguë (NIA). La NIA représente cependant une cause classique et
bien documentée sur le plan histologique au cours des infections par au cours des hépatites virales
l’hépatite virale A (VHA) [10, 15]. Des cas de NIA ont été décrits au
Au cours des infections chroniques des hépatites virales, et surtout au
cours du VHA, bien que peu fréquents [10, 15]. L’infection par le VHC
cours de l’infection chronique par le VHC, le développement d’une
est aussi une cause reconnue bien que rare de NIA [18, 37]. Les infec-
GNMP classiquement de type 1 se développe, qu’elle soit associée ou non à
tions à hantavirus – bien que l’atteinte hépatique soit rarement au pre-
une cryoglobulinémie. Les dépôts de ces GNMP infectieuses sont classique-
mier plan [8] –, de même que les infections à cytomégalovirus (CMV)
ment composés de C3 et d’immunoglobuline, principalement des IgG
[19], au virus d’Epstein-Barr, ou encore à l’adénovirus [9] représentent
polytypiques kappa et lambda, permettant de faire la distinction avec les
des causes possibles de NIA associée à une atteinte hépatique virale.
autres formes de GNMP et des glomérulonéprites à dépôts de C3 prépon-
dérants [33]. Il s’agit donc de GNMP post-infectieuses avec une proliféra-
Glomérulonéphrite tion endocapillaire, des doubles contours plus rares que dans les autres
formes de GNMP et des dépôts de C3 sur le versant externe de la
extramembraneuse membrane basale glomérulaire qui sont classiques et fréquents. Les dépôts
m
co
sous-endothéliaux et mésangiaux sont plus rares [34]. Cette forme de
au cours des hépatites virales
l.
GNMP correspond en fait aux GNMP dites « à complexes immuns » [33]
et non au groupe où les dysrégulations de la voie alterne du complément
ai
Cette néphropathie est détaillée au sein de son chapitre spécifique. Les sont prépondérantes d’après la nouvelle classification des GNMP. Les
gm
hépatites virales chroniques, et plus classiquement les VHB et VHC, dépôts d’immunoglobulines et de complément mésangiaux et sous-endo-
r@
peuvent se compliquer de GEM [27]. Des particules virales ont été théliaux déclenchent une réaction inflammatoire locale avec afflux de leuco-
te
retrouvées au sein des glomérules et notamment en situation sous-endo- cytes et prolifération mésangiale secondaire. La particularité par rapport à la
théliale au cours du VHB [20, 39] et du VHC [20], confirmant le rôle GNI réside dans l’expansion mésangiale et la synthèse accrue de protéines
ns
physiopathologique de l’infection virale au cours des GEM. Plus récem- de la matrice extracellulaire avec synthèse d’une nouvelle membrane basale
li
ment, l’hépatite E a été mise en cause dans le développement d’une glomérulaire (MBG), créant ainsi l’aspect classique de double contour [33].
ly
GEM de novo chez un patient transplanté rénal [41]. D’un point de vue En immunofluorescence, les dépôts de C3 sont abondants, associés à des
ar
physiopathologique, il n’est pas encore parfaitement clair si les com- dépôts d’IgG prédominants polyclonaux kappa et lambda. En cas de
plexes immuns sont formés dans le sérum des patients ou localement GNMP secondaire à une cryoglobulinémie (VHC, endocardite notam-
ch
[27]. Ces deux possibilités ne s’excluent pas forcément l’une l’autre. Par ment), des dépôts d’IgM sont présents également ainsi que des thrombus
la suite, les complexes antigènes-anticorps entraînent le développement d’immunoglobulines intracapillaires. Par ailleurs, des complexes immuns le
r
pa
des lésions de GEM avec dépôts de C3 et d’IgG [27]. La GEM est fré- long de la MBG et des membranes basales tubulaires ont été retrouvés [31],
quente au cours de l’infection chronique par le VHB [2]. Elle peut éga- et la particularité de ces complexes immuns réside dans l’organisation en
5
lement se rencontrer, bien que moins fréquemment, au cours de microtubules des dépôts (visibles en microscopie électronique). D’Amico a
4.
l’infection chronique par le VHC. Le traitement repose sur les antiviraux décrit les spécificités histologiques de la GNMP au cours des cryoglobuliné-
.2
puisque des rémissions de la maladie sont classiquement décrites sous mies [5]. En effet, les cellules infiltrant le flocculus sont plus volontiers des
52
traitement [38, 44], y compris pour l’hépatite E [41]. Toutefois, dans les monocytes activés et des lymphocytes T. La prolifération mésangiale est
3.
formes apparemment fréquentes qui sont associées à une immunisation prépondérante, avec une lobulation du flocculus. Il y a classiquement peu
anti-PLA2R et à des dépôts prédominants d’IgG4, seul le traitement de prolifération extracapillaire. Dans 30 % des cas, il existe des lésions de
19
immunosuppresseur associé au traitement antiviral semble pouvoir vascularite rénale associées à des thrombus luminaux, une nécrose fibrinoïde
des petits vaisseaux et un infiltrat périvasculaire par des monocytes et des
is
guérir la néphropathie. Ces formes posent la question de la responsabilité

de l’agent viral dans le déclenchement de l’auto-immunité. Par ailleurs, lymphocytes CD8+. Il existe aussi classiquement des thrombus hyalins
pu
la vaccination contre le VHB a diminué de façon drastique la fréquence intravasculaires (Figures 52-2 et 52-3) qui correspondent au cryoprécipté
de
des GEM secondaires au virus [22]. en immunofluorescence. De même, il existe classiquement de volumineux
dépôts sous-endothéliaux et mésangiaux volumineux PAS+ qui corres-
nt
pondent eux aussi en immunofluorescence au cryoprécipité.

Périartérite noueuse
me
L’infection chronique par le VHC demeure la principale cause de

ge
GNMP infectieuse [7, 14], qu’elle soit ou non accompagnée du dévelop-

La périartérite noueuse (PAN) est détaillée dans le chapitre sur les vas- pement d’une cryoglobulinémie. Dans une moindre mesure maintenant,
ar
cularites rénales. Il s’agit d’une vascularite des moyens vaisseaux sans l’hépatite chronique B [33] et plus récemment l’infection chronique par
ch
atteinte glomérulaire associée qui rentre donc dans le cadre des atteintes l’hépatite E [16] sont d’autres causes possibles de GNMP avec ou sans
le
vasculaires pures d’après la révision de 2012 de la classification de cryoglobulinémie.

Te
Chapel-Hill [13]. Bien qu’elle soit très fréquemment idiopathique, des Au cours de ces infections chroniques virales, et particulièrement au
infections chroniques peuvent déclencher cette vascularite ; il s’agit cours du VHC, la stimulation chronique du système immunitaire conduit
essentiellement de l’hépatite B chronique [12], et plus rarement de au développement séquentiel d’une cryoglobulinémie de type III puis de
l’hépatite C [30], ou encore du VIH, du CMV et du parvovirus B19 type II lorsque l’infection se pérennise. L’hépatite chronique C demeure la
[12]. Depuis l’utilisation plus systématique de la vaccination, la propor- première cause de cryoglobulinémie de type II et mixte, tandis que d’autres
tion de patients souffrant de PAN secondaire au VHB est passée de plus infections virales chroniques peuvent conduire également au développe-
de 30 % à moins de 5 % aujourd’hui en Europe [24]. Là encore, le trai- ment d’une cryoglobulinémie de type III [11]. Le VHC représente 40 % à
tement antiviral est la base du traitement étiologique de cette vascularite, 90 % des causes de cryoglobulinémie de type II [32] et correspond à une
bien que le traitement immunosuppresseur puisse lui être associé en prolifération lymphocytaire B chronique monoclonale non maligne [21].
attendant la réponse virologique. La stimulation antigénique chronique du lymphocyte B joue un rôle pré-
cryoglobulinémie, le traitement antiviral n’est pas toujours suffisamment

rapide et/ou actif pour venir à bout des manifestations rénales, surtout au
cours des tableaux cliniques de GNRP. L’éradication des complexes
immuns par échanges plasmatiques et l’éradication du clone B (à l’aide
d’un traitement immunosuppresseur spécifique ciblant le lymphocyte B
comme le rituximab ou non spécifique) sont des axes thérapeutiques
essentiels au cours du Cryo-VHC. Avant l’ère des antiviraux spécifiques,
des rémissions rénales étaient observées après traitement du VHC [3].
Ces traitements, à base d’interféron pégylé et de ribavirine, étaient bien
souvent mal tolérés au cours de l’insuffisance rénale chronique et diffici-
lement utilisables chez les patients transplantés rénaux [23]. Les progrès
récents du traitement antiviral vont vraisemblablement révolutionner le
pronostic des Cryo-VHC, surtout pour les patients de génotype 1 et les
patients transplantés rénaux et insuffisants rénaux [4, 28, 29]. Les anti-
protéases de première génération (télaprévir) ont été utilisés chez des
patients atteints de Cryo-VHC dans une étude prospective ouverte en
association avec l’interféron pégylé alpha (Peg-IFNα) et la ribavirine.
m
co
Ces traitements ont permis une diminution nette du taux de cryoglobu-
Figure 52-2 Coupe de rein colorée en trichrome de Masson. Gloméruloné- linémie en 24 semaines, avec une disparition de la plupart des symp-
l.
phrite membranoproliférative avec présence d’un cryoprécipité indiqué tômes cliniques de vascularite. Malheureusement, près de la moitié des
ai
par la flèche. patients ont présenté des effets secondaires de grade 3 ou 4, essentielle-
gm
ment l’anémie, et près de 30 % des patients n’ont pas répondu au traite-
ment. Il y a à l’heure actuelle encore peu de données concernant les
r@
antiviraux de deuxième génération comme le sofosbuvir ou le daclatasvir,
te
qui ont un excellent profil de tolérance et une meilleure efficacité et qui
ns
permettent de n’utiliser ni le Peg-IFNα, ni la ribavirine. Stine et al. [36]
li
ont traité 3 patients avec une vascularite Cryo-VHC avec lésions chro-
niques. Deux patients sur trois ont eu une réponse virologique suivie
ly
d’une disparition de la cryoglobulinémie en 4 à 6 semaines. Chez le troi-

ar
sième patient, malgré une réponse virologique rapide, le taux de cryoglo-

ch
bulinémie n’a pas diminué à 12 semaines. En revanche, la tolérance du

traitement a été très bonne. Il est vraisemblable que l’utilisation plus sys-
r
tématique des antiprotéases de deuxième génération sans Peg-IFNα ni

pa
ribavirine permette une réponse virologique systématique et évite les

rechutes de Cryo-VHC, même si les échanges plasmatiques et le rituxi-
5
4.
mab resteront utilisés en cas de symptômes sévères qui nécessitent un

traitement symptomatique rapide [4].
.2
L’autre axe du traitement des Cryo-VHC est l’éradication du clone B.

52
Les stéroïdes seuls sont délétères et les immunosuppresseurs non spéci-

3.
fiques comme le cyclophosphamide, l’azathioprine, le mycophénolate

19
Figure 52-3 Coupe de rein avec coloration argentique. Glomérulonéphrite

mofétil sont souvent mal tolérés et peu efficaces dans cette indication
membranoproliférative avec présence d’un cryoprécipité, d’une prolifération [40]. En revanche, le rituximab, qui cible directement le clone B, a une
is
mésangiale et de doubles contours. efficacité rapide et importante au cours des Cryo-VHC, bien qu’entraî-
pu
nant transitoirement une recrudescence de la réplication virale C [3, 42].

Le traitement par rituximab a également été utilisé avec succès au cours
de
pondérant dans le développement de la cryoglobulinémie. Des facteurs de des VHC résistants aux antiviraux ou chez des patients non répondeurs
survie du lymphocyte B sont classiquement retrouvés comme le BAFF au traitement antiviral [42], y compris au cours d’études randomisées [6,
nt
[21]. La cryoglobulinémie de type II représente la manifestation extraré- 35]. Dans cette dernière étude [35] chez des patients avec VHC réfrac-
me
nale la plus fréquente au cours des hépatites C chroniques ; les manifesta- taires, un seul patient sur 12 du groupe contrôle a obtenu une rémission
ge
tions cliniques sont celles d’une vascularite des petits vaisseaux avec entre des manifestations rénales contre 10/12 (p < 0,001) avec une durée de
ar
autres arthralgies, purpura, neuropathie, syndrome de Raynaud, nécroses rémission de plus de 7 mois. Dans l’étude de Vita et al. [6], une diminu-
cutanées distales. L’atteinte rénale au cours des cryoglobulinémie liées au tion rapide et importante de la protéinurie est documentée dès le premier
ch
VHC est majoritairement une GNMP anciennement de type 1 (Cryo- mois après le traitement par rituximab, alors qu’elle est inchangée pour
le
VHC), comme décrit précédemment [26], ou « à complexes immuns » les patients du groupe contrôle qui recevaient d’autres immunosuppres-
Te
d’après la nouvelle classification. L’atteinte rénale est présente dans plus de seurs non spécifiques. Le rituximab permet donc une disparition plus
30 % des cryoglobulinémies mixtes et, dans 20 % des cas, elle est concomi- durable de la cryoglobulinémie et de ses manifestations rénales.
tante au diagnostic [1]. Les atteintes rénales au cours des Cryo-VHC sont Enfin, le dernier axe du traitement repose sur l’éradication rapide des
dans 50 % des cas une glomérulonéphrite chronique avec hématurie, un complexes immuns grâce aux échanges plasmatiques. Les échanges plas-
syndrome néphritique ou une glomérulonéphrite rapidement progressive matiques sont recommandés en cas de manifestations systémiques
(GNRP) dans 14 % des cas, un syndrome néphrotique impur dans 21 % graves (notamment une vascularite rénale se manifestant par une
des cas [26]. L’insuffisance rénale chronique terminale se développe chez GNRP). Des précautions particulières doivent être prises, liées notam-
15 % des patients en 6 ans [40]. ment aux particularités physicochimiques de la cryoglobulinémie,
Le traitement des GNMP d’origine virale repose essentiellement sur comme le chauffage des tubulures. Le traitement par échange plasma-
l’éradication virale complète. Dans le cas d’une GNMP associée à une tique doit obligatoirement s’accompagner d’un traitement étiologique
HÉPATITES VIRALES ET REIN 355
antiviral et immunosuppresseur par rituximab afin d’éviter tout effet 17. Karmochkine M, Bussel A, Léon A, et al. Long-term plasma exchange.
rebond à l’arrêt des échanges plasmatiques. Bien que n’ayant pas d’effet Analysis of indications, outcome and side effects. Ann Médecine
en traitement prolongé [17], ils sont très utiles en combinaison avec le Interne, 1994, 145(5) : 373-5.
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Lorsqu’elles sont organiques, elles sont tubulaires (NTA, NIA) ou glo- 17(7) : e535-8.
mérulaires et essentiellement représentées par les GNMP avec ou sans 21. Lauletta G, Russi S, Conteduca V, Sansonno L. Hepatitis C virus
cryoglobulinémie au cours du VHC principalement, ou par les GEM au infection and mixed cryoglobulinemia. Clin Dev Immunol, 2012,
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cours du VHB. Leur traitement repose essentiellement sur l’éradication
22. Liao MT, Chang MH, Lin FG, et al. Universal hepatitis B vaccination
du virus lorsque cela est possible ou un traitement immunosuppresseur reduces childhood hepatitis B virus-associated membranous nephro-
ciblé au cours des GNMP avec cryoglobulinémie. Pour ce dernier type pathy. Pediatrics, 2011, 128(3) : e600-4.
d’atteinte rénale, l’avènement des nouveaux traitements antiprotéases 23. Liu CH, Kao JH. Treatment of hepatitis C virus infection in patients
m
spécifiques du VHC va vraisemblablement changer son pronostic et pro-
co
with end-stage renal disease. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26(2) :
bablement sa fréquence à terme. En effet, la vaccination systématique 228-39.
l.
contre le VHB a permis une diminution drastique des cas de GEM ou de 24. Mahr A, Guillevin L, Poissonnet M, Aymé S. Prevalences of polyarte-
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co
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ai
gm
r@
te
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ly
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5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
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me
ge
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ch
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Te
NÉPHROPATHIES LIÉES 53
À L’INFECTION PAR LE VIH
Oana Ailioaie, Jérôme Tourret
L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est une raux (ARV) hautement efficaces en 1996. L’incidence de l’IRA reste
cause majeure de morbidité et de mortalité dans le monde. Infection autre- élevée : autour de 5 à 20 % [26]. Les facteurs de risque d’IRA sont une
fois mortelle, l’infection par le VIH est devenue une maladie chronique immunodépression avancée, une charge virale élevée, l’hypovolémie et
m
dans les pays où les patients ont accès au traitement antirétroviral combiné. les infections. De plus, l’augmentation de l’espérance de vie des PVVIH
co
Selon le rapport UNAIDS 2013, la population mondiale infectée par
l.
le VIH est chiffrée à 35 millions de personnes [52]. L’infection est pré- Tableau 53-II Principales atteintes rénales rencontrées au cours de l’infec-
sente sur tous les continents, mais les deux tiers de la population infectée tion par le VIH*.
ai
vivent en Afrique subsaharienne.
gm
L’infection par le VIH peut toucher tous les organes et l’atteinte rénale Atteintes rénales aiguës
r@
est fréquente. La prévalence des anomalies rénales a été estimée à environ
1. IRA fonctionnelles – Diarrhées, vomissements
te
30 % des patients [48]. La prévalence de l’insuffisance rénale chronique
(définie par une filtration glomérulaire estimée a moins de 60 ml/min/ – Sepsis
ns
– Troisième secteur
1,73 m2) est estimée à 5 % [14]. Le tableau 53-I montre les facteurs de
risque de maladie rénale chronique (MRC) identifiés chez les personnes
li
2. IRA organiques – Nécrose tubulaire aiguë
ly
vivant avec le VIH (PVVIH). – Néphropathies tubulo-interstitielles aiguës (dont DILS
et SRI)
Dans la suite, nous avons gardé la dichotomie entre insuffisance rénale
ar
– Microangiopathies thrombotiques
aiguë (IRA) et insuffisance rénale chronique (IRC) à visée didactique.
ch
– Néphrotoxicités médicamenteuses
Cependant, certaines MRC (l’HIVAN en particulier) peuvent avoir un
début très aigu. Inversement, les IRA ne sont pas toujours totalement 3. IRA obstructives – Lithiase rénale
r
– Tumeurs abdominopelviennes
pa
réversibles, chez les PVVIH, encore plus que dans la population générale.
Les atteintes rénales rencontrées au cours de l’infection par le VIH sont – Adénopathies abdominopelviennes
– Fibrose rétropéritonéale
5
résumées dans le tableau 53-II.

4.
Atteintes rénales chroniques

.2
Insuffisance rénale aiguë

52
1. Néphropathies – HIVAN
3.
directement – Glomérulopathies dites « à complexes immuns » :

Il s’agit de la diminution brutale de la filtration glomérulaire. La défi- induites par le VIH – glomérulonéphrite lupus-like
19
nition de l’IRA chez les PVVIH n’a rien de spécifique. On peut par – glomérulonéphrite post-infectieuse
exemple utiliser les critères diagnostiques RIFLE pour faciliter la – glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA
is
démarche diagnostique devant toute IRA [3]. – glomérulonéphrite avec croissants

pu
Contrairement aux maladies rénales chroniques, l’épidémiologie de 2. Néphropathies – Lésions glomérulaires minimes
l’IRA a été peu modifiée par l’introduction des traitements antirétrovi-
de
rencontrées – Hyalinose segmentaire et focale non collapsante

au cours – Glomérulonéphrite membranoproliférative
de l’infection (sans infection VHC)
nt
Tableau 53-I Facteurs de risque d’insuffisance rénale chronique chez les par le VIH – Glomérulonéphrite extramembraneuse (sans infection
me
personnes vivant avec le VIH. VHB)

ge
– Néphropathies liées aux co-infections par le VHB

– Charge virale élevée ou le VHC
ar
– Faible taux de CD4 – glomérulonéphrite cryoglobulinémique

ch
– glomérulonéphrite extramembraneuse
– Âge – glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA
le
– Sexe féminin – glomérulonéphrites fibrillaires et immunotactoïdes

Te
– Néphropathies liées aux néoplasies :

– Origine africaine – infiltration rénale d’un lymphome ou d’un sarcome
– Usage de drogues par voie intraveineuse de Kaposi
– Néphropathies liées au risque métabolique
– Co-infection par les virus de l’hépatite B et C – diabète
– Antécédent d’insuffisance rénale aiguë – néphroangiosclérose
– Utilisation de certains antirétroviraux * La catégorie « des néphropathies rencontrées au cours de l’infection par VIH » regroupe les formes
histologiques pour lesquelles le rôle du VIH (direct ou en tant que facteur aggravant) n’a pas été clai-
– Présence d’un diabète rement démontré. Parmi celles-ci, la glomérulonéphrite extramembraneuse, la glomérulonéphrite
membranoproliférative et la hyalinose segmentaire et focale non collapsante sont parfois classées
– Présence d’une hypertension artérielle parmi les glomérulonéphrites dites à complexes immuns. DILS : syndrome d’infiltration lymphocytaire
diffuse ; SRI : syndrome de restauration immunitaire.
est responsable d’une augmentation de comorbidités qui majorent aussi La triade classique (décrite au cours des NTI secondaires à la méticil-
le risque d’IRA : diabète, hypertension artérielle et hépatopathies chro- line) est finalement rarement observée et comprend une fièvre, accompa-
niques. Les principales causes d’IRA sont l’IRA fonctionnelle, la nécrose gnée d’un rash cutané et d’une éosinophilie. Une protéinurie tubulaire
tubulaire aiguë et la néphrotoxicité médicamenteuse. L’incidence de est présente dans la majorité des cas. En revanche, la leucocyturie asep-
l’HIVAN (classée ici dans les atteintes rénales chroniques) et des tique n’est présente que dans 33 % des cas.
microangiopathies thrombotiques a nettement diminué. L’histologie des NTI est caractérisée par un œdème et un infiltrat cel-
L’IRA est un facteur de risque de mortalité important chez les PVVIH lulaire interstitiels. La composition de l’infiltrat peut parfois orienter vers
hospitalisées : un épisode d’IRA augmente 6 fois le risque de décès. une cause : présence d’éosinophiles dans les NTI immunoallergiques,
granulomes, ou encore lymphocytes CD8 dans les syndromes d’infiltra-
tion lymphocytaire diffuse (voir paragraphe dédié). Les trois causes prin-
Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle cipales de NTI sont les médicaments, les infections et les syndromes
L’IRA fonctionnelle est fréquente chez les PVVIH. Les diarrhées en dysimmunitaires (syndrome de restauration immunitaire et syndrome
sont la principale cause. Avant l’introduction des traitements ARV hau- d’infiltration lymphocytaire diffuse) expliquant 30 %, 20 % et 20 % des
tement efficaces, les diarrhées étaient surtout dues aux infections diges- cas, respectivement. Rarement, une infiltration rénale d’une hémopathie
tives opportunistes et représentaient la première cause de mortalité chez (lymphome ou leucémie lymphoïde chronique) peut être retrouvée. La
les patients ayant atteint le stade de sida. À un stade avancé de l’infection cause reste inconnue dans 20 % des cas [57].
par le VIH, les patients souffraient d’anorexie, de dénutrition et
m
TOXIQUES • Les médicaments sont la principale cause de NTI chez les
co
d’hypoalbuminémie. Ils devenaient fréquemment cachectiques. Depuis PVVIH. Les médicaments induisent un infiltrat inflammatoire composé
l.
les traitements ARV combinés, l’incidence des diarrhées opportunistes a de lymphocytes T et de macrophages, suivi rapidement de fibrose inters-
diminué, mais les autres diarrhées restent très fréquentes. Leur cause (en
ai
titielle et d’atrophie tubulaire. Les médicaments et drogues impliqués
particulier le rôle des traitements) n’est pas toujours évidente à identifier. dans les NTI sont très nombreux. Citons les plus fréquents :
gm
Une autre cause importante d’hypovolémie est l’infection, qui reste – antiviraux : indinavir, abacavir, foscarnet, atazanavir, ritonavir,
r@
plus fréquente chez les PVVIH que dans la population générale. Le syn- lamivudine ;
drome de réponse inflammatoire systémique est responsable d’une
te
– antibiotiques : cotrimoxazole, céphalosporines, quinolones, rifampicine ;
vasodilatation périphérique avec hypovolémie efficace.
ns
– anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ;
Les co-infections par les virus des hépatites B et C sont une cause
– inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole) ;
li
importante de comorbidité. Ces infections progressent parfois au stade
– phénytoïne ;
ly
de cirrhose, ce qui peut engendrer des épisodes d’IRA fonctionnelle par
troisième secteur (ascite, œdèmes, hypoalbuminémie) ou un syndrome – allopurinol ;
ar
hépatorénal. – cocaïne (qui peut aussi produire une IRA par rhabdomyolyse).
ch
Les médicaments tels que les bloqueurs du système rénine-angioten- NÉPHRITES TUBULO-INTERSTITIELLES INFECTIEUSES • Les PVVIH
sine ou les diurétiques peuvent favoriser ou aggraver la survenue d’une présentent fréquemment des pyélonéphrites bactériennes, virales ou fon-
r
pa
IRA fonctionnelle. giques. La tuberculose et les infections opportunistes sont aussi fréquentes
dans cette population. Les agents infectieux les plus couramment décrits
5
Insuffisance rénale aiguë organique dans l’étiologie des infections rénales chez les PVVIH sont les bacilles à
4.
Gram négatif, Mycobacterium tuberculosis et mycobactéries atypiques,

.2
Nécrose tubulaire aiguë Cryptococcus, le cytomégalovirus (CMV) et l’histoplasmose. La fréquence

52
La nécrose tubulaire aiguë (NTA) est la première cause d’IRA orga- des germes opportunistes a beaucoup diminué dans les régions où les
PVVIH ont accès au traitement antirétroviral combiné.
3.
nique chez les PVVIH. Les deux principales causes sont les médicaments
et les infections.
19
SYNDROME DE RESTAURATION IMMUNITAIRE • Le syndrome de

Les infections restent responsables d’environ la moitié des NTA chez restauration immunitaire (SRI) est une détérioration aiguë et paradoxale
is
les PVVIH, malgré la diminution des infections opportunistes. d’une infection en cours de traitement, due à la reprise de fonction d’un
Les médicaments sont impliqués dans environ un tiers des cas de
pu
système immunitaire auparavant déficient [11]. Les premiers cas décrits

NTA. Les principaux médicaments impliqués sont le ténofovir, l’indina- comportaient la reprise de la fièvre et la majoration des adénopathies après
de
vir, le foscarnet, l’amphotéricine B, la pentamidine et les antibiotiques. le début du traitement ARV chez des personnes en cours de traitement
L’administration de produits de contraste iodés est impliquée dans pour une tuberculose.
nt
environ 10 à 20 % des cas d’IRA chez les PVVIH. La néphrotoxicité des Le SRI a depuis été décrit au cours du traitement de plusieurs autres
me
produits de contraste dépend de la molécule (les moins toxiques sont les infections, dont la pneumocystose, l’aspergillose invasive, la cryptococ-
ge
substances non ioniques), de leur osmolarité (toxicité moindre avec les cose et les hépatites virales. Le déficit immunitaire corrigé peut être autre
produits iso- ou hypo-osmolaires), de la dose administrée et de la pré-
ar
qu’une infection par le VIH : transplantation d’organe, néoplasies, hémo-

sence de cofacteurs comme l’hypovolémie, une maladie rénale chronique pathies malignes, corticothérapie. Généralement, le SRI apparaît dans les
ch
préexistante, le diabète, l’insuffisance cardiaque ou la co-administration 12 premières semaines du traitement restaurant l’immunité et peut tou-
le
de molécules à potentiel néphrotoxique. cher jusqu’à 40 % des PVVIH sévèrement immunodéprimées [18].
Te
Parmi les autres causes de NTA, on note la rhabdomyolyse, qui peut Alors que l’infection est bien contrôlée, la restauration immunitaire
être secondaire entre autres à la prise de statine ou de cocaïne. conduit à une réaction inflammatoire granulomateuse contre les anti-
gènes du micro-organisme en cours de traitement. Il semble que cela
Néphropathies tubulo-interstitielles aiguës soit dû à la redistribution des cellules T spécifiques des antigènes infec-
Le point commun des néphrites tubulo-interstitielles (NTI) est que tieux et à la diminution des cytokines inhibitrices des cellules T. La
l’altération de la fonction rénale est secondaire à une inflammation du réponse immune survient sans modification substantielle du taux de
tissu interstitiel et des tubules rénaux. Les NTI sont retrouvées dans lymphocytes T CD4.
environ 15 % des biopsies de PVVIH et constituent la quatrième Les facteurs de risque identifiés de SRI sont l’immunodépression
néphropathie la plus courante sur les biopsies après l’HIVAN, la néphro- sévère avant le début du traitement ARV et une forte charge antigénique
pathie hypertensive et la hyalinose segmentaire et focale (HSF) [57]. du pathogène.
NÉPHROPATHIES LIÉES À L’INFECTION PAR LE VIH 359
Le SRI peut atteindre de multiples organes. L’atteinte rénale se mani- Inversement, une infection par le VIH est retrouvée chez 15 à 20 %
feste par une IRA accompagnée d’une leucocyturie aseptique et parfois des patients avec un diagnostic de MAT [51].
d’une protéinurie tubulaire. Les facteurs de risque et étiologies suivants ont été retrouvés dans les
La biopsie rénale montre une néphropathie interstitielle granuloma- cas de MAT des PVVIH :
teuse sans dépôt en immunofluorescence. – taux de CD4 inférieur à 200/mm3 et charge virale élevée, en parti-
Le SRI doit être différencié d’une aggravation réelle de l’infection culier en cas de MAT due au VIH lui-même ;
(résistance aux anti-infectieux, manque d’adhésion thérapeutique, col- – infection par le virus de l’hépatite C ;
lection abcédée) et d’une toxicité médicamenteuse. – infection à CMV :
Lorsque le diagnostic est acquis, le traitement repose sur la corticothé- – infection à Mycobacterium avium ;
rapie et la poursuite du traitement anti-infectieux. – tumeurs solides et lymphomes ;
– médicaments et toxiques.
SYNDROME D’INFILTRATION LYMPHOCYTAIRE DIFFUSE • Le La physiopathologie des MAT chez les PVVIH reste mal connue. Les
syndrome d’infiltration lymphocytaire diffuse (DILS pour diffuse infil- deux formes cliniques – purpura thrombotique thrombocytopénique
trative lymphocytosis syndrome) est une néphrite tubulo-interstitielle (PTT) et syndrome hémolytique et urémique (SHU) atypique – ont
caractérisée par un infiltrat cellulaire dense constitué de lymphocytes T été observées. Plusieurs arguments laissent penser que le VIH est direc-
CD8, de monocytes et de plasmocytes. Il s’agit d’une complication rare tement impliqué dans la survenue des MAT. D’abord, l’incidence des
de l’infection par le VIH, décrite pour la première fois en 1989 comme MAT a beaucoup diminué depuis l’introduction des traitements ARV
m
un syndrome sec associé à une lymphocytose CD8 [24]. Le DILS est plus
co
hautement efficaces. Ensuite, il semble que certaines protéines du VIH
fréquent chez les patients d’origine africaine, notamment ceux porteurs soient impliquées dans l’apoptose des cellules endothéliales. Ainsi,
l.
des antigènes HLA DR5, DR6, DR7 et DR11 [27]. Il s’agit générale- l’antigène p24 du VIH a été trouvé dans les cellules endothéliales chez
ai
ment d’une complication tardive de l’infection par le VIH, dont l’inci- les PVVIH [13]. Par ailleurs, l’hypersécrétion de TNF-α (tumor necro-
dence a donc beaucoup diminué depuis l’utilisation des traitements ARV
gm
sis factor alpha) semble à l’origine du détachement des cellules endothé-
hautement efficaces.
r@
liales [54].
Le DILS est dû à la prolifération oligoclonale de lymphocytes T Notons que le plasma des patients avec une MAT associée au VIH
te
CD8, en réponse à certains antigènes du VIH. Ces lymphocytes T peut induire l’apoptose des cellules endothéliales par l’induction de
ns
infiltrent ensuite différents organes, donnant un tableau clinique poly- Fas [36].
morphe [27] : li L’expression clinique de la MAT est très variable, de l’atteinte modé-
– glandes parotides : parotidomégalie (90 % des cas) et syndrome rée avec thrombocytopénie et discrète augmentation de la créatininémie,
ly
sec ; jusqu’au tableau avec atteinte multiviscérale, déficit neurologique et

ar
– glandes lacrymales (65 %) avec xérophtalmie ; insuffisance rénale nécessitant la dialyse. Dans des séries anciennes, la
ch
– poumons : pneumopathie interstitielle lymphocytaire (25 à 50 % MAT était révélatrice d’une infection par le VIH dans 30 % des cas. Le
des cas) ; PTT est caractérisé par un effondrement de l’ADAMTS13, une surve-
r
– foie : hépatite lymphocytaire (25 % des cas) ; nue précoce et brutale au cours de l’infection par le VIH et un bon pro-
pa
– muscles : myosite inflammatoire (25 % des cas) ; nostic après traitement par échanges plasmatiques. Au contraire, le SHU
– adénopathies (20 % des cas) ; atypique survient de façon progressive chez des patients ayant une infec-
5
4.
– nerfs : neuropathie périphérique, paralysie des nerfs crâniens tion au VIH avancée. Son pronostic est mauvais, avec notamment une
(10 % des cas), méningite aseptique (5 % des cas). mauvaise réponse aux échanges plasmatiques [21].
.2
L’atteinte rénale est rencontrée dans 5 % des cas, sous la forme d’une L’association d’une thrombopénie et d’une anémie hémolytique
52
néphrite interstitielle comparable à celle que l’on rencontre dans le syn- mécanique (affirmée par la présence de schizocytes) est très évocatrice
3.
drome de Sjögren. Comme dans les autres néphrites interstitielles, l’IRA et permet de définir la MAT « biologique ». Le diagnostic rénal est posé
19
peut être accompagnée d’une leucocyturie aseptique et d’une faible pro- par la ponction-biopsie rénale, lorsque l’hémostase primaire permet de
téinurie tubulaire. Le plus souvent, la recherche d’autoanticorps est la réaliser. Dans ce cas, l’atteinte pathognomonique est la présence de
is
négative, mais des cas de DILS avec anti-Ro ont été décrits. thrombus fibrinocruoriques dans les capillaires glomérulaires et les
Le DILS est très proche du syndrome de Sjögren. Cependant, artérioles, un œdème intimal artériolaire, des lésions artérielles en
pu
l’atteinte systémique est plus fréquente dans le DILS, avec infiltration « bulbe d’oignon » et un œdème du floculus (aussi improprement
de
de plusieurs organes. Par ailleurs, la nature des lymphocytes T permet appelé « mésangiolyse »). L’immunofluorescence ne montre pas de
de faire la distinction entre les deux syndromes (utilisation d’immuno- dépôt spécifique.
nt
marquages sur les prélèvements anatomopathologiques) : CD4 dans le Le traitement repose sur le traitement de la cause lorsqu’elle est iden-
me
syndrome de Sjögren et CD8 dans le DILS. tifiée, les échanges plasmatiques, le traitement ARV hautement efficace
ge
Le traitement du DILS est le traitement ARV. Pour réduire l’infiltra- et parfois la corticothérapie pour les PTT. Le pronostic dépend de la
tion lymphocytaire, une corticothérapie peut être prescrite. forme clinique : bon pour le PTT et mauvais pour SHU atypique (avec
ar
jusqu’à 50 % de mortalité). Les facteurs indiquant la réponse thérapeu-

ch
Microangiopathies thrombotiques tique sont la diminution des LDH, l’augmentation des plaquettes, puis
le
Les microangiopathies thrombotiques (MAT) font suite à une lésion la résolution des symptômes neurologiques. La fonction rénale récupère
Te
de l’endothélium des petites artérioles et des capillaires, entraînant la for- plus lentement, avec parfois sortie de dialyse pour les patients qui en ont
mation de thromboses, qui se manifestent cliniquement par une anémie eu besoin.
hémolytique mécanique, associée à une thrombocytopénie et au dys-
fonctionnement de multiples organes [44]. Causes obstructives
L’incidence des MAT est 15 à 40 fois plus élevée chez les PVVIH que
dans la population générale. Cependant, le traitement ARV combiné a Comme chez les personnes sans infection par le VIH, tout épisode
permis une nette diminution de l’incidence des MAT chez les PVVIH, pas- d’IRA doit faire réaliser une échographie rénale à la recherche d’un
sant de 5 % avant 1996, à 0,1 pour 100 patients/années actuellement [21]. obstacle. L’obstruction des voies urinaires peut être produite entre
Les MAT peuvent survenir à tous les stades au cours de l’infection par le autres chez les PVVIH par une lithiase rénale bilatérale, une tumeur ou
VIH, avec tout de même une incidence plus élevée au stade sida. des adénopathies pelviennes, ou une fibrose rétropéritonéale. Certains
médicaments fréquemment utilisés chez les PVVIH peuvent produire non traitée et un état d’immunodépression sévère. Le plus souvent, la
une lithiase rénale : l’indinavir (voir paragraphe « Néphrotoxicité des charge virale est élevée et le niveau des CD4 est bas. Cependant, l’HIVAN
antirétroviraux »), le cotrimoxazole, la ciprofloxacine. a été décrite à tous les stades de l’infection par le VIH, y compris au moment
de la primo-infection. La présentation clinique est typiquement celle d’une
glomérulonéphrite rapidement progressive : syndrome néphrotique impur
Atteintes rénales chroniques (60 % des cas) accompagné d’une insuffisance rénale sévère (débit de filtra-
tion glomérulaire estimé médian à la découverte : 20 ml/min/1,73 m2), qui
Néphropathies directement induites progresse rapidement vers le stade terminal [6]. Une hématurie microsco-
pique est notée dans 40 % des cas. Les œdèmes et l’hypertension sont rares.
par le VIH Parfois, les patients sont hypotendus du fait d’une hypovolémie secondaire
aux diarrhées et la malnutrition associées à l’infection au VIH avancée, mais
Néphropathie liée au VIH (HIV-associated aussi possiblement secondaire à une perte rénale de sel associée à l’HIVAN.
nephropathy [HIVAN]) Plus rarement, d’autres tableaux cliniques peuvent être rencontrés : protéi-
nurie non néphrotique, HTA, anasarque.
Les principales caractéristiques de l’HIVAN sont résumées dans le Les autoanticorps en l’absence de tout signe de maladie auto-immune
tableau 53-III. ne sont pas rares chez les PVVIH : anticorps antinucléaires dans 25 %
des cas, ANCA, antimembrane basale glomérulaire et facteurs rhuma-
m
ÉPIDÉMIOLOGIE • La néphropathie liée au VIH (HIVAN) est la
toïdes dans 15 % des cas, et anticardiolipines dans 10 % des cas [45].
co
principale glomérulopathie directement induite par le VIH. Elle est défi-
Une cryoglobuline est aussi trouvée dans 15 % des cas, plus fréquem-
l.
nie histologiquement par une forme collapsante de hyalinose segmen-
taire et focale (HSF), avec une prolifération des podocytes formant des ment chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C (VHC) [7].
ai
Le VIH semble directement impliqué dans le développement de la cryo-
pseudocroissants, associée à des dilatations microkystiques des tubules.
gm
globuline, puisque des anticorps anti-VIH et des fragments d’ARN du
L’HIVAN a été décrite pour la première fois en 1984, comme un VIH ont été mis évidence dans les cryoprécipitats [15].
r@
syndrome néphrotique sévère associé à une insuffisance rénale [42].
te
L’évolution était défavorable, avec une progression rapide vers l’insuffi- HISTOLOGIE • L’HIVAN est une forme particulière de HSF avec col-
sance rénale terminale et la dialyse. L’HIVAN était la plus fréquente
ns
lapsus du glomérule (HSF collapsante). Les podocytes sont augmentés
néphropathie découverte sur les biopsies rénales des PVVIH jusqu’à de volume, avec des noyaux hypertrophiés et l’identification de mitoses.
li
l’ère des traitements ARV hautement efficaces. La prévalence de Les podocytes prolifèrent donc et forment des pseudocroissants. La pro-
ly
l’HIVAN chez les PVVIH était de l’ordre de 5 % jusqu’en 2000 [1], lifération des podocytes n’est rencontrée dans aucune autre maladie glo-
ar
avec une très forte prédominance chez les sujets d’origine africaine mérulaire. Les podocytes présentent aussi des vacuoles cytoplasmiques
(dans 90 % des cas). Dans les années 1990, l’HIVAN représentait la formées par des gouttelettes de résorption protéique.
ch
troisième cause d’insuffisance rénale terminale chez les patients noirs L’atteinte tubulo-interstitielle est fréquente dans l’HIVAN. On peut
âgés de 20 à 64 ans aux États-Unis [43]. En France, les seules données observer un infiltrat interstitiel à lymphocytes T CD8. Les cellules
r
pa
épidémiologiques portent sur les patients dialysés. La prévalence de épithéliales tubulaires sont le siège de modifications dégénératives. Elles
l’infection par le VIH était de 0,38 % en 1997 et de 0,6 % en 2002 sont hypertrophiées, avec des noyaux hyperchromatiques et des mitoses,
5
dans les centres de dialyse français [40, 53]. ou au contraire, atrophiques, avec des modifications d’apoptose. Les
4.
Depuis les traitements ARV hautement efficaces, la survie des PVVIH tubules présentent des dilatations microkystiques caractéristiques. Dans
.2
a beaucoup augmenté et la prévalence de l’HIVAN dans les séries de d’autres endroits, on peut observer une atrophie tubulaire et une fibrose
52
biopsies rénales a été divisée par deux, passant de 65 % en 1997 à 35 % interstitielle.

en 2008 [4, 12]. Inversement, de plus en plus de néphropathies en rap- L’immunofluorescence montre des dépôts d’IgM et de C3 et moins
3.
port avec des comorbidités sont identifiées dans les biopsies des PVVIH : fréquemment de C1 dans le mésangium et dans les parois des capillaires.
19
diabète, hypertension artérielle, néphropathies liées aux hépatites chro- Les gouttelettes de résorption protéique sont révélées par les anticorps
niques et à la toxicité rénale des antirétroviraux. anti-IgG, anti-IgA et anti-albumine. Les dilatations tubulaires microkys-
is
tiques contiennent aussi de l’albumine et des immunoglobulines.

pu
PRÉSENTATION CLINICOBIOLOGIQUE • L’HIVAN est typiquement Ces lésions sont montrées à la figure 53-1.
de
rencontrée chez les sujets noirs présentant une infection VIH-1 avancée,
PHYSIOPATHOLOGIE • Susceptibilité génétique pour l’HIVAN
nt
Tableau 53-III Éléments caractéristiques de l’HIVAN. L’HIVAN touche les sujets noirs de façon très prédominante. De plus,
dans les familles des patients atteints d’HIVAN, on observe un risque
me
Clinique Syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive augmenté de maladie rénale.

ge
Survient préférentiellement chez les sujets noirs, Des études chez la souris ont permis d’identifier plusieurs gènes qui
exceptionnelle chez les Caucasiens
ar
sont impliqués dans la physiopathologie de l’HIVAN : les gènes

Maladie VIH le plus souvent avancée, mais possible
HIVAN 1-4. Ces gènes forment un réseau qui régule l’activité de la
ch
à tous les stades

podocine et les mutations de ces gènes reproduisent chez la souris les
le
Physiopathologie L’infection des podocytes par le VIH est responsable modifications spécifiques de l’HIVAN [38].
Te
de leur dédifférenciation, de leur prolifération Les études menées dans des populations d’origine africaine ont montré
et d’une anomalie de synthèse du collagène du floculus. que des gènes localisés sur le chromosome 22 sont associés à l’HSF,
L’infection des cellules épithéliales tubulaires est l’HIVAN et l’IRC terminale non diabétique. Ces gènes sont MYH9
responsable de la dilatation kystique des tubules.
(non-muscle myosin heavy chain 9, la chaîne lourde de la myosine non
Histologie Hyalinose segmentaire et focale collapsante musculaire) et APOL1 [19, 29]. MYH9 est exprimé dans les podocytes et
avec pseudocroissants podocytaires et dilatations ses mutations sont associées à des atteintes glomérulaires, ce qui en a fait
tubulaires pseudokystiques le candidat idéal pour une implication dans l’HIVAN. Cependant, le
rôle de MYH9 est sujet à controverse, car d’autres études n’ont pas
Traitement Traitement antirétroviral et bloqueurs du système rénine- trouvé d’association génétique entre MYH9 et le risque rénal, et ont
angiotensine
montré, au contraire, une association avec APOL1 [50]. Finalement, des
Figure 53-1 Histologie de l’HIVAN. a, b) Trichrome de Masson (a, grossissement 100 fois ; b, grossissement 400 fois). L’HIVAN
est caractérisée par une hyalinose segmentaire et focale avec collapsus du floculus. Les podocytes sont anormaux et comportent
de grosses gouttelettes de résorption protéique dans leur cytoplasme. c) Trichrome de Masson, grossissement 100 fois. En plus
des floculus effondrés, les tubules sont parfois très dilatés, formant un aspect pseudokystique. Ils contiennent dans leur lumière
un matériel protéique. C’est l’ensemble de ces lésions qui permet de distinguer l’HIVAN des autres formes d’HSF. (Remerciements
au Dr Philippe Rouvier, laboratoire d’anatomie et de cytologie pathologiques, Groupe hospitalier universitaire Pitié-Salpêtrière.)
m
co
études de protéomique récentes ont montré que la chaîne lourde de la La physiopathologie de l’HIVAN est schématisée à la figure 53-2.
l.
myosine non musculaire est une protéine qui fait partie du réseau qui
ai
stabilise le cytosquelette du podocyte. Des modifications de MYH9 pro- TRAITEMENT DE L’HIVAN • Le traitement principal de l’HIVAN
gm
voquent les anomalies podocytaires similaires à celles rencontrées dans est le traitement ARV qui doit être débuté dès le diagnostic. Compte
tenu du fait que le VIH est impliqué dans la pathogenèse de l’HIVAN
r@
l’HIVAN [23].
L’autre gène impliqué dans la pathogenèse de l’HIVAN est et que la réplication du virus dans le tissu rénal est responsable des
te
APOL1, situé sur le chromosome 22, à petite distance de MYH9 modifications pathologiques rencontrées dans l’HIVAN, le traitement
ns
(d’où leur identification conjointe dans les études de liaison géné- ARV semble l’alternative la plus logique. Cependant, on dispose de
tique). APOL1 code pour l’apoliprotéine L1, composante du HDL li
très peu de preuves directes de l’efficacité du traitement ARV dans le
cholestérol. Des études récentes montrent que l’apolipoprotéine L1 traitement de l’HIVAN. Un cas a été rapporté, un homme de 37 ans
ly
est aussi localisée dans les podocytes, les cellules tubulaires rénales et d’origine afro-américaine, dont l’HIVAN s’était manifestée par une
ar
les cellules endothéliales. Deux mutations de l’APOL1 (G1 et G2) protéinurie à 10 g/24 heures et une filtration glomérulaire estimée à
ch
présentes chez les patients d’origine africaine prédisposent aux mala- 7 ml/min, nécessitant la dialyse. Après le traitement ARV, la réplica-
dies rénales. Elles sont en effet fortement associées à l’HSF idiopa- tion du VIH a été contrôlée, la protéinurie a diminué et la fonction
r
thique et la néphroangiosclérose. Ces variants alléliques auraient été rénale a récupéré. Une biopsie rénale de contrôle a montré l’améliora-
pa
sélectionnés dans les populations africaines du fait de la résistance tion des lésions d’HIVAN [56].
qu’ils confèrent à certaines trypanosomiases [19]. Il n’y a pas d’étude randomisée contre placebo dans l’HIVAN, mais les
5
4.
études de cohortes montrent une diminution de l’incidence de l’HIVAN

Rôle du VIH dans les modifications histologiques rénales de
depuis l’introduction des traitements ARV hautement efficaces. Par
.2
l’HIVAN Le VIH infecte les cellules rénales, comme en témoigne la

exemple, une étude de 4000 PVVIH aux États-Unis montre que le trai-
52
mise en évidence d’ARNm et d’ADN viral dans les cellules rénales

tement ARV a réduit le risque d’HIVAN de 60 % [32]. D’autres études
épithéliales par hybridation in situ et PCR (polymerase chain reaction).
3.
rétrospectives ont comparé les patients avec HIVAN ayant bénéficié

Dans le tissu rénal, le VIH se réplique localement et constitue un réser-
d’un traitement ARV à d’autres n’en ayant pas reçu. La fonction rénale
19
voir viral d’infection persistante, même chez les patients qui ont un virus
s’est améliorée dans le groupe traité, alors que dans le groupe non traité
indétectable dans le sang [9, 34].
is
les patients ont progressé vers l’insuffisance rénale terminale.

L’infection par le VIH des cellules rénales induit l’expression de pro-
Les recommandations internationales sont de débuter un traitement
pu
téines virales aux effets directement pathogènes. Ainsi, les podocytes

infectés prennent un phénotype « dérégulé » [2]. L’expression des gènes ARV chez tous les patients avec HIVAN prouvée par biopsie ou suspec-
de
viraux tat et rev dans les podocytes induit leur dédifférenciation, ce qui tée cliniquement, afin de réduire la progression vers l’insuffisance rénale
terminale [33]. Cette spécification est de moindre importance
nt
se traduit par la perte d’expression de marqueurs spécifiques – comme la

synaptopodine, le WT-1, la podocalixine et CALLA – et une augmenta- aujourd’hui, où les recommandations sont de débuter un traitement
me
ARV chez tous les patients dès la découverte de la séropositivité pour le

produisent plus les chaînes normales du collagène IV (α3, α4 et α5)
tion de leur perméabilité à l’albumine. De plus, les podocytes infectés ne
ge
VIH.
mais les chaînes pathologiques α1 et α2, qui sont retrouvées dans le col-
ar
Corticoïdes Avant la disponibilité des ARV hautement efficaces, plu-

lagène fœtal. Ce collagène anormal ne peut pas soutenir l’architecture sieurs études ont montré un effet bénéfique des corticoïdes dans le trai-
ch
normale du glomérule, qui s’effondre. L’expression du gène nef induit tement de l’HIVAN. Les stéroïdes permettaient une diminution de la
le
une prolifération et une croissance podocytaires désorganisées, ce qui se protéinurie et une amélioration de la fonction rénale, sans augmentation
Te
traduit par l’expression de marqueurs pathologiques de prolifération de l’incidence des infections sévères. On notait tout de même un risque
(comme Ki-67 et certaines cyclines cellulaires). accru de nécrose aseptique de la tête fémorale avec l’utilisation des corti-
L’inflammation interstitielle est une caractéristique importante de coïdes chez les PVVIH. Aujourd’hui, on ne sait pas si les corticoïdes
l’HIVAN. L’infection par le VIH des cellules épithéliales tubulaires constituent un bénéfice par rapport au traitement ARV associé au traite-
rénales induit la production de chimiokines, de cytokines et de molé- ment néphroprotecteur. Les recommandations internationales de 2014
cules d’adhésion. Le gène viral vpr induit des modifications des cellules laissent l’appréciation de l’adjonction de la corticothérapie au clinicien,
épithéliales rénales qui s’hypertrophient et deviennent multinucléées et tout en précisant que le bénéfice est mal démontré depuis les thérapies
activent leur apoptose. antirétrovirales combinées. Une corticothérapie peut être associée, en
Le système rénine-angiotensine et la voie mTOR sont impliqués dans particulier dans les formes révélées par un syndrome de gloméruloné-
les anomalies tubulaires et podocytaires de l’HIVAN [39, 41]. phrite rapidement progressive.
m
co
l.
Figure 53-2 Représentation schématique de la physiopathologie de l’HIVAN. 1) Sur un terrain génétique favorisant, l’expression de
ai
gènes viraux dans les podocytes infectés est responsable d’une dérégulation podocytaire. Le système rénine-angiotensine et la voie
gm
de la mTOR semblent impliqués, sans que le mécanisme soit encore parfaitement élucidé. 2) Les podocytes se dédifférencient, ce
r@
qui se traduit par une augmentation de leur perméabilité aux protéines, la récupération de la capacité de se diviser et la synthèse
d’une matrice du floculus anormale. 3) Ces anomalies phénotypiques sont responsables de l’effondrement du floculus et de la pro-
te
lifération des podocytes, événements caractéristiques de l’HIVAN. 4) D’autres gènes viraux sont exprimés dans les cellules épithé-
ns
liales tubulaires infectées, ce qui se traduit par des anomalies de régulation de leur prolifération (5). La conséquence visible est la
dilatation pseudokystique des tubules (6). SRA : système rénine-angiotensine. li
ly
ar
Bloqueurs du système rénine-angiotensine Plusieurs études contrô- néphrotique) avec ou sans insuffisance rénale. Une étude a établi que les
lées et randomisées ont montré un rôle bénéfique des inhibiteurs de facteurs de risque pour l’apparition de la glomérulonéphrite lupus-like
ch
l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et des antagonistes des étaient une charge virale VIH détectable, la présence d’un diabète ou
récepteurs de l’angiotensine (ARA II). Ces molécules diminuent la pro- d’une hypertension associée [17]. Inversement, l’hypertension artérielle
r
pa
téinurie et ralentissent la progression vers l’insuffisance rénale terminale. est une complication fréquente de la glomérulopathie. La moitié des
Il est recommandé de traiter tout patient atteint d’HIVAN (mais aussi patients décrits dans la littérature présentent une co-infection par le virus
5
toute PVVIH avec protéinurie) par IEC ou ARAII [33]. de l’hépatite C.

4.
Les patients atteints de glomérulonéphrite lupus-like reçoivent plus

.2
Glomérulopathies à complexes immuns fréquemment un traitement ARV que les patients atteints d’HIVAN et
52
une hypothèse physiopathologique soutient le rôle de la reconstitution

GLOMÉRULONÉPHRITE LUPUS-like • Les principales caractéris- immune dans l’apparition des complexes immuns qui produisent la glo-
3.
tiques de la glomérulonéphrite lupus-like sont résumées dans le mérulonéphrite. L’étude de la physiopathologie est cependant entravée
19
tableau 53-IV. par l’absence de modèles animaux de glomérulonéphrite lupus-like. Il

Cette glomérulonéphrite se définit par son aspect histologique proche existe possiblement une prédisposition génétique. Une étude a montré
is
de la néphropathie lupique, avec en particulier une prolifération endo- que l’HSF était plus fréquente chez les patients présentant deux muta-
pu
membraneuse, un aspect en double contour de certaines anses capillaires tions APOL1, alors que la glomérulonéphrite lupus-like était plus fré-
glomérulaires et des dépôts glomérulaires d’immunoglobulines, de C3 et
de
quente chez les patients ne présentant qu’une ou aucune mutation [16].

de C1q. L’histologie est caractérisée par une prolifération endocapillaire et une
Il n’y a pas de prédominance ethnique ; la glomérulopathie lupus-like
nt
hypercellularité et un épaississement mésangiaux. Un aspect en double

atteint les sujets blancs comme les sujets noirs. Cliniquement, les contour des membranes basales glomérulaires est aussi observé. Les
me
patients présentent un syndrome glomérulaire (le plus souvent non caractéristiques de l’HIVAN sont habituellement absentes. L’analyse en
ge
immunofluorescence montre un marquage granuleux mésangial et des

ar
Tableau 53-IV Éléments caractéristiques de la glomérulonéphrite lupus-like. anses capillaires glomérulaires avec les anticorps anti-IgA, IgG, IgM, C3
ch
et C1q (Figure 53-3).

Clinique Syndrome glomérulaire sans spécificité Le traitement repose sur le traitement ARV. La glomérulonéphrite
le
Pas de prédisposition selon l’origine ethnique lupus-like semble aussi sensible à la corticothérapie, mais il s’agit tout de
Te
Progression lente vers l’insuffisance rénale chronique même d’une pathologie peu fréquente aujourd’hui et pour laquelle on ne
Anatomopathologie Glomérulonéphrite membranoproliférative,
dispose pas d’essai randomisé. Le pronostic après traitement est meilleur
avec des dépôts mésangiaux et capillaires que celui de l’HIVAN, avec moins de progression vers l’insuffisance
glomérulaires d’immunoglobulines, de C3 et de C1q rénale terminale.
Physiopathologie Rôle supposé de la réplication virale et de la réponse AUTRES GLOMÉRULOPATHIES À COMPLEXES IMMUNS •
immune Il s’agit de glomérulopathies dues au dépôt ou à la formation in
situ de complexes immuns dans les glomérules, en réponse à l’infec-
Traitement Trithérapie antirétrovirale, corticoïdes
tion par le VIH. Ces glomérulopathies peuvent prendre plusieurs
Meilleur pronostic que l’HIVAN
formes histologiques : HSF sans collapsus du floculus, gloméruloné-
m
co
Figure 53-3 Analyse histologique de la glomérulonéphrite lupus-like. a, b) Grossissement 100 fois. Coloration au trichrome de Masson et
l.
coloration de Jones. Les proliférations mésangiale et endocapillaire sont nettement visibles. Quelques aspects en double contour sont visibles
ai
(flèches). c-g) Immunofluorescence avec les anticorps, respectivement, anti-IgA, IgG, IgM, C3 et C1q : toutes ces molécules se déposent dans
le mésangium et dans la paroi des capillaires glomérulaires. (Remerciements au Dr Philippe Rouvier, laboratoire d’anatomie et de cytologie
gm
pathologiques, Groupe hospitalier universitaire Pitié-Salpêtrière.)
r@
te
phrite membranoproliférative, glomérulonéphrite post-infectieuse, l’athérosclérose par le biais de la modulation de la régulation du
ns
glomérulonéphrite extramembraneuse. Notons que le rôle direct du VEGF (vascular endothelial growth factor) [20].
VIH dans la pathogenèse n’est clair que pour la glomérulonéphrite li L’infection par le VIH est aussi responsable d’une micro-inflamma-
lupus-like. Dans les autres formes, le rôle causal du VIH est plus dur tion, même lorsque la charge virale est indétectable. Des niveaux anor-
ly
à affirmer. malement élevés de marqueurs de l’inflammation comme l’IL-6

ar
Les complexes immuns semblent induits par les protéines virales (interleukine 6), la CRP (protéine C réactive) ultrasensible et l’IFNα
ch
gp120 et p24 et se déposent ou se forment dans les glomérules. (interféron alpha) ont été trouvés dans le sang des PVVIH [8]. Cette
La présentation clinique est souvent moins bruyante que dans le cas de inflammation constitue aussi un facteur de risque cardiovasculaire.
r
l’HIVAN, avec un syndrome glomérulaire souvent plus modéré et une Le traitement ARV est également impliqué dans la maladie vascu-
pa
évolution vers l’IRC moins fréquente et moins rapide. laire accélérée des PVVIH, en induisant des modifications lipidiques et
des troubles du métabolisme glucidique. Les inhibiteurs de la protéase
5
4.
induisent une dyslipidémie, une insulinorésistance et une lipodystro-

Facteurs de risque cardiovasculaire phie [30]. La lipodystrophie est une anomalie de la répartition des
.2
chez les personnes vivant avec le VIH graisses, avec augmentation du rapport taille-hanche et une disparition
52
des boules de Bichat. Il a été montré que l’indinavir induisait une insu-
3.
Pathogenèse linorésistance par blocage du transport du glucose par le transporteur

GLUT4 [55].
19
Depuis les années 2000, l’amélioration de l’espérance de vie des

PVVIH fait qu’elles développent aujourd’hui de nombreuses comorbidi- Plusieurs antirétroviraux comme la lamivudine, la didanosine, la sta-
is
tés, entre autres le diabète et les maladies cardiovasculaires. L’infection vudine, la zidovudine, le lopinavir/ritonavir et l’efavirenz sont aussi res-
ponsable d’une insulinorésistance et peuvent même induire ou favoriser
pu
par le VIH est associée à un risque cardiovasculaire environ deux fois

plus élevé que dans la population générale. Les facteurs de risque cardio- l’apparition d’un diabète. L’ensemble de ces troubles est responsable
de
vasculaire habituels tels que le sexe masculin, le tabagisme et les dyslipi- d’un vieillissement vasculaire accéléré. Ainsi, les PVVIH développent des
démies sont plus fréquents chez les PVVIH que dans la population lésions artérielles (augmentation de l’épaisseur intima-média carotidien
nt
générale. La prévalence du tabagisme est estimée à 50 %. En revanche, ou artérite oblitérante des membres inférieurs) 10 à 15 ans plus tôt que
me
l’obésité est moins fréquente dans cette population sujette plutôt à la les personnes sans infection. On estime que le traitement ARV augmente
ge
malnutrition, mais 20 % des patients acquièrent un excès pondéral après de 25 % le risque d’infarctus de myocarde.
ar
le début du traitement ARV. La prévalence du syndrome métabolique a

été évaluée à 25 % dans la population générale et de l’ordre de 33 % chez Propositions d’interventions thérapeutiques
ch
les PVVIH [22]. L’exercice physique a des effets bénéfiques sur le syndrome métabo-
le
Cette augmentation du risque cardiovasculaire chez les PVVIH est lique chez les PVVIH. Il est montré que l’exercice physique diminue le
Te
hautement multifactorielle. Quelques points importants sont explicités rapport taille-hanche, améliore la lipodystrophie et réduit le taux de
ci-dessous. cholestérol [25].
L’infection par le VIH est responsable de troubles lipidiques : baisse Le tabac est considéré comme le facteur de risque cardiovasculaire le
du HDL cholestérol et augmentation des triglycérides, du LDL et du plus puissant chez les PVVIH. La prévalence du tabagisme dans cette
VLDL cholestérol. Dans une étude récente, 20 % des PVVIH présen- population est de 2 à 3 fois plus élevée que dans la population générale.
taient un syndrome métabolique avant le début du traitement ARV L’arrêt du tabac est très important dans la prévention cardiovasculaire
combiné et 40 % d’entre eux en ont guéri après l’initiation du traite- chez les PVVIH.
ment [31]. La protéine virale Nef induit une dyslipidémie et l’accu- Le remplacement des ARV dont le profil lipidique est le plus défavo-
mulation de cholestérol dans les parois vasculaires dans un modèle rable est conseillé. Les études dans lesquelles l’inhibiteur de protéase a été
animal [10]. La protéine virale Tat participe au développement de changé pour de l’abacavir ou de la névirapine ont montré une améliora-
tion de la dyslipidémie. De même, le remplacement de la stavudine par voie d’abord (fistule d’hémodialyse ou pose d’un cathéter péritonéal)
du ténofovir a permis une amélioration du profil lipidique. doit être anticipée, afin d’éviter la pose en urgence d’un cathéter veineux
Les statines sont les molécules les plus utilisées dans le traitement des central. Comme chez tous les insuffisants rénaux sévères, les cathéters
dyslipidémies, mais chez les PVVIH, elles posent parfois un risque veineux sous-claviers doivent être proscrits, car ils prédisposent aux sté-
d’interactions médicamenteuses. La simvastatine et la lovastatine sont noses veineuses centrales, empêchant la création ultérieure d’une fistule
métabolisées par le cytochrome CYP 3A4, qui est inhibé par le ritonavir artérioveineuse de dialyse. Il semble que même lorsqu’une fistule est
(antiprotéase souvent utilisée à faible dose pour potentialiser une autre créée, les épisodes infectieux et de thromboses soient plus fréquents chez
antiprotéase associée). Leur concentration plasmatique est fortement les PVVIH dialysées que chez les patients sans infection [35]. En cas
augmentée par le ritonavir et leur association est contre-indiquée. d’infections sur fistule chez une PVVIH, un bacille à Gram négatif est
La fluvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 2C9 et ses isolé dans 25 % des cas, soit significativement plus fréquemment que
interactions avec les antirétroviraux sont minimes. La fluvastatine et la chez les personnes sans infection (5 %).
pravastatine peuvent être utilisées sans limitations chez les PVVIH. La création d’une fistule artérioveineuse native est à préférer à
La rosuvastatine est une statine de troisième génération, métabolisée l’implantation d’un greffon veineux conservé car les greffons implantés
par le cytochrome CYP450 2A9. Des études récentes ont montré que la chez les PVVIH montrent une survie inférieure à celle des greffons
rosuvastatine et l’atorvastatine sont des statines puissantes et bien tolé- implantés chez les patients sans infection par le VIH. Au contraire, les
rées par les PVVIH [46]. fistules natives montrent une survie identique chez les PVVIH et chez les
patients sans infection.
m
co
Les PVVIH ne doivent pas être dialysées dans des centres dédiés, ni
Propositions de prises en charge sur des machines dédiées, ni encore en chambre d’isolement. Aucune
l.
du risque rénal chez les PVVIH précaution supplémentaire n’est à prendre par le personnel paramédical.
ai
Les mesures de protection usuelles sont applicables : gants stériles,
gm
Les recommandations américaines [33] et françaises [37] récemment masque chirurgical et lunettes antiprojections. La désinfection de la
mises à jour comportent un dépistage systématique des anomalies rénales machine d’hémodialyse n’a aucune spécificité et suit les habitudes du
r@
chez toutes les PVVIH. centre. En revanche, du fait de l’isolement de particules virales pouvant
te
L’évaluation de la fonction rénale par une mesure de la créatininémie rester infectantes jusqu’à 7 jours dans le dialysat péritonéal, il est
ns
et une estimation du débit de filtration glomérulaire (par la formule conseillé de décontaminer celui-ci avec une solution diluée de Javel avant
CKD-EPI) est recommandée à la découverte de la séropositivité, au li
de le rejeter [28].
début du traitement ARV, au moment d’un changement thérapeutique Le pronostic des PVVIH dialysées est identique à celui des dialysés
ly
et au moins deux fois par an chez les PVVIH stables. Une évaluation plus sans infection par le VIH et sans diabète. La prescription d’un traitement
ar
fréquente est recommandée chez les patients qui présentent des facteurs ARV est indispensable et constitue un facteur de survie majeur [49].
ch
de risque rénaux.
Une évaluation de la protéinurie est recommandée par la mesure Transplantation rénale
r
quantitative du rapport albuminurie/protéinurie au début du traitement

pa
L’infection par le VIH a longtemps été considérée comme une contre-

ARV, au moment d’un changement thérapeutique et au moins une fois indication à la transplantation rénale. Avant la disponibilité des traite-
par an chez les PVVIH stables.
5
ments ARV combinés, la transplantation rénale chez les PVVIH mon-

4.
La tension artérielle doit être maintenue à moins de 140-90 mmHg trait des résultats défavorables. La survie très améliorée des PVVIH et la
chez les PVVIH et insuffisants rénaux sans protéinurie et à moins de
.2
maîtrise du risque infectieux ont permis la transplantation d’organes

130-80 mmHg pour les patients avec une microalbuminurie ou une solides chez les PVVIH avec de bons résultats.
52
macroprotéinurie.
3.
Un traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de CRITÈRES D’INSCRIPTION SUR LISTE DE TRANSPLANTATION
19
l’angiotensine ou un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II est RÉNALE • Les PVVIH peuvent être inscrites sur une liste d’attente de
indiqué en cas d’HIVAN, de microalbuminurie chez les diabétiques et transplantation rénale si elles remplissent les critères suivants [5] :
is
de macroprotéinurie chez les non-diabétiques. – taux de CD4 > 200 cellules/mm3 depuis au moins 3 mois ;
L’aspirine à la dose de 75 à 100 mg/jour est indiquée chez les PVVIH
pu
– charge virale indétectable depuis au moins 3 mois ;

présentant une indication à la prévention cardiovasculaire. – infections opportunistes traitées et guéries ;
de
Les statines sont indiquées dans la prévention cardiovasculaire des – traitement antirétroviral efficace et correctement pris depuis au
PVVIH porteuses d’une insuffisance rénale non dialysées et d’une dysli- moins 3 mois.
nt
pidémie. Du fait qu’elles sont difficiles à résoudre définitivement, les infections

me
Il est à noter que ces recommandations sont déduites de celles pour la opportunistes suivantes font le plus souvent exclure les patients d’une
ge
population générale et n’ont pas toujours fait l’objet d’études convain- transplantation d’organe :
cantes dans la population spécifique des PVVIH.
ar
– leuco-encéphalopathie multifocale progressive ;

La posologie des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse – cryptosporidiose intestinale chronique ;
ch
doit être diminuée en cas d’IRC. – lymphome primitif du système nerveux central (qui peut être
le
induit par l’EBV) ;

Te
Traitement de suppléance de l’IRC – sarcome de Kaposi viscéral ;

– histoplasmose.
chez les personnes vivant avec le VIH
INTERACTIONS ENTRE LES ANTIRÉTROVIRAUX ET LES IMMU-
Dialyse NOSUPPRESSEURS • Certains ARV inhibent ou activent les cyto-
Les PVVIH porteuses d’une IRC sévère doivent être préparées à la dia- chromes P450 3A4, ce qui engendre des interactions médicamenteuses
lyse selon les mêmes modalités que les patients sans infection. Les deux en cas de coprescription avec des inhibiteurs de la calcineurine.
modalités de dialyse (hémodialyse et dialyse péritonéale) sont possibles Les inhibiteurs de protéase sont des inhibiteurs puissants du cyto-
chez les PVVIH et l’indication doit être évaluée individuellement en chrome P 450 3A4, ce qui augmente fortement la concentration plasma-
fonction des antécédents et des besoins du patient. La création d’une tique du tacrolimus et de la ciclosporine. En général, une dose de 0,5 à
1 mg de tacrolimus tous les 5 à 15 jours est suffisante en cas de copres- 6. Bige N, Lanternier F, Viard JP, et al. Presentation of HIV-associated
cription avec un inhibiteur de la protéase. Au début de la transplanta- nephropathy and outcome in HAART-treated patients. Nephrology,
tion, le dosage du taux résiduel de tacrolimus doit être très fréquent pour 2012, 27 : 1114-21.
trouver la posologie adaptée. 7. Bonnet F, Pineau JJ, Taupin JL, et al. Prevalence of cryoglobulinemia
and serological markers of autoimmunity in human immunodefi-
L’efavirenz est inducteur enzymatique. Il diminue la concentration ciency virus infected individuals : a cross-sectional study of
plasmatique du tacrolimus dont la posologie doit être augmentée. 97 patients. J Rheumatol, 2003, 30 : 2005-10.
Les antirétroviraux qui n’interagissent pas avec les immunosuppres- 8. Boulware DR, Hullsiek KH, Puronen CE, et al. Higher levels of CRP,
seurs sont les inhibiteurs de l’intégrase (raltégravir, dolutégravir et évilté- D-dimer, IL-6, and hyaluronic acid before initiation of antiretroviral
gravir), le maraviroc et les inhibiteurs nucléosidiques de transcriptase therapy (ART) are associated with increased risk of AIDS or death. J
inverse. Une concertation étroite avec les infectiologues est nécessaire dès Infect Dis, 2011, 203 : 1637-46.
le bilan prétransplantation pour adapter au mieux le traitement ARV en 9. Canaud G, Dejucq-Rainsford N, Avettand-Fenoel V, et al. The kidney
fonction des antécédents thérapeutiques et des éventuelles mutations de as a reservoir for HIV-1 after renal transplantation. J Am Soc Nephrol,
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résistance identifiées sur le VIH du patient.
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SONNES VIVANT AVEC LE VIH • La plus grande étude sur la 11. Cheng VC, Yuen KY, Chan WM, et al. Immunorestitution disease
transplantation rénale chez les PVVIH a été réalisée aux États-Unis et involving the innate and adaptive response. Clin Infect Dis, 2000, 30 :
m
comprend 150 patients [47]. La survie des patients à 1 an et à 3 ans était 882-92.
co
de 94,6 % et de 88,2 %, respectivement. La survie correspondante des 12. D’Agati V, Appel GB. HIV infection and the kidney. J Am Soc
l.
greffons était de 90,4 % et de 73,7 %, respectivement. Ces résultat sont Nephrol, 1997, 8 : 138-52.
ai
similaires à la survie des patients et des greffons dans la population géné- 13. del Arco A, Martinez MA, Pena JM, et al. Thrombotic thrombo-
rale des transplantés rénaux. Les facteurs de risque associés à la perte de cytopenic purpura associated with human immunodeficiency virus
gm
greffon étaient l’induction par sérum antilymphocytaire, le rejet et les infection : demonstration of p24 antigen in endothelial cells. Clin
r@
Infect Dis, 1993, 17 : 360-3.
donneurs décédés (par opposition aux donneurs vivants).
14. Deti EK, Thiebaut R, Bonnet F, et al. Prevalence and factors asso-
te
L’incidence du rejet aigu était estimée à 30 % à 1 an, soit significative- ciated with renal impairment in HIV-infected patients, ANRS C03
ns
ment plus élevée que les 10 à 15 % chez les transplantés rénaux sans Aquitaine Cohort, France. HIV Medicine, 2010, 11 : 308-17.
infection par le VIH. Les facteurs associés au rejet étaient les donneurs li
15. Dimitrakopoulos AN, Kordossis T, Hatzakis A, et al. Mixed cryoglo-
décédés (par rapport aux donneurs vivants) et le traitement par ciclos- bulinemia in HIV-1 infection : the role of HIV-1. Annals Intern Med,
ly
porine. Il est possible que l’activation immune chez les PVVIH, l’absence 1999, 130 : 226-30.
ar
le plus souvent de traitement d’induction par sérum antilymphocytaire 16. Fine DM, Wasser WG, Estrella MM, et al. APOL1 risk variants pre-
et les interactions entre antirétroviraux et immunosuppresseurs jouent dict histopathology and progression to ESRD in HIV-related kidney
ch
un rôle dans l’incidence accrue du rejet dans cette population. disease. J Am Soc Nephrol, 2012, 23 : 343-50.
17. Foy MC, Estrella MM, Lucas GM, et al. Comparison of risk factors
Des études à long terme sont nécessaires afin de déterminer l’incidence
r
and outcomes in HIV immune complex kidney disease and HIV-

pa
des complications infectieuses et néoplasiques chez les PVVIH. associated nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2013, 8 : 1524-32.
18. French MA. Immune reconstitution inflammatory syndrome :
5
4.
immune restoration disease 20 years on. Med J Australia, 2012, 196 :

Conclusion 318-21.
.2
19. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, et al. Association of trypanolytic

52
Malgré une prise en charge et un pronostic toujours meilleurs, les per- ApoL1 variants with kidney disease in African Americans. Science
sonnes vivant avec le VIH (PVVIH) ne cessent de poser des défis aux (New York, NY), 2010, 329 : 841-5.
3.
néphrologues. Qu’il s’agisse des néphropathies induites par le VIH, des 20. Gibellini D, Miserocchi A, Tazzari PL, et al. Analysis of the effects of
19
néphropathies vasculaires apparaissant plus rapidement dans cette popu- HIV-1 Tat on the survival and differentiation of vessel wall-derived
mesenchymal stem cells. J Cell Bioch, 2012, 113 : 1132-41.
lation ou encore de problèmes thérapeutiques, les néphrologues sont
is
21. Gilardin L, Malak S, Schoindre Y, et al. [Human immunodeficiency

souvent inclus dans les discussions pluridisciplinaires sur la prise en virus-associated thrombotic microangiopathies]. Rev Med Int, 2012,
pu
charge des PVVIH. Il s’agit d’une pathologie dans laquelle la concerta- 33 : 259-64.
de
tion pluridisciplinaire est fondamentale tant les problèmes posés 22. Grinspoon SK. Metabolic syndrome and cardiovascular disease
deviennent spécifiques. in patients with human immunodeficiency virus. Am J Med, 2005,
nt
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52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
INFECTIONS URINAIRES 54
COMMUNAUTAIRES
BACTÉRIENNES
DE L’ADULTE
Mathilde Lescat, Jérôme Tourret
m
co
l.
La majorité des définitions et recommandations présentées dans cette Tableau 54-I Causes de faux négatifs des bandelettes urinaires.
ai
partie proviennent de la mise au point de la Société de pathologies infec-
gm
tieuses de langue française (SPILF) intitulée « Diagnostic et antibiothé- Absence de nitrites Absence de leucocytes
r@
rapie des infections urinaires communautaires de l’adulte » publiée en
Bactéries n’exprimant pas de nitrate Immunodépression
2015 [2]. Elles sont très utiles pour la prise en charge de la majorité des
te
réductase :
situations courantes. Cependant, elles ne doivent pas toujours être appli- Staphylococcus saprophyticus Infections urinaires masculines
ns
quées de façon dogmatique, ce d’autant que certaines ne s’appuient que Streptocoques et entérocoques
sur l’avis d’experts et non sur des études robustes. De plus, de très nom- liAcinetobacter
breuses situations cliniques ne sont pas couvertes par ces recommanda-
ly
Faible bactériurie
tions (infections urinaires chez les patients avec vessie neurologique, avec
ar
sonde vésicale à demeure, compliquant certaines comorbidités, etc.). Il pH urinaire acide

ch
est donc toujours nécessaire d’évaluer au cas par cas chaque situation cli- Diurétiques
nique. Infections urinaires masculines
r
pa
Rechercher une bactérie

5
4.
dans les urines ECBU

.2
Le recueil urinaire dans les conditions idéales chez le sujet coopérant

52
Les infections urinaires bactériennes de l’adulte sont la conséquence est fait le matin après lavage soigneux des organes génitaux externes
3.
du développement d’une bactérie dans les voies urinaires. Les urines avec une solution antiseptique ou un savon doux et rinçage à l’eau.
sont normalement considérées comme stériles, au sens qu’habituelle-
19
Chez une femme qui présente des pertes vaginales même minimes, la
ment aucune bactérie n’est isolée en culture. Cependant, cette notion mise en place d’une protection vaginale est recommandée. La première
est difficile à évaluer cliniquement. D’abord, les urines sont le plus
is
partie de la miction est rejetée afin d’éliminer tout ou partie de la flore

souvent récoltées après une miction, ce qui expose à la contamination
pu
commensale de l’urètre inférieur et l’urine en milieu de jet est recueillie

reposent le plus souvent sur l’étalement de 10 μl d’urines sur une
par des germes péri-urétraux. De plus, les techniques de culture dans un flacon stérile. Le prélèvement chez les sujets incontinents ou
de
non coopérants est réalisé par sondage urinaire à l’aide d’une sonde de
boîte de Pétri. La recherche d’une bactériurie par culture a donc un petit calibre chez la femme et à l’aide d’un collecteur pénien chez
nt
seuil de sensibilité de 100 UFC/ml. Enfin, la stérilité des urines est l’homme. Enfin, chez les porteurs de sonde à demeure, le prélèvement
me
remise en question par les techniques qui permettent la détection des est effectué après avoir clampé le tuyau d’évacuation pendant
bactéries non plus par la culture, mais par la présence de son ADN
ge
10 minutes, par ponction à travers l’opercule spécifique de la sonde

génomique. Il est donc nécessaire de définir en premier lieu les tech- après désinfection. Cette manœuvre doit être réalisée dans la mesure
ar
niques et les seuils actuellement utilisés en bactériologie pour isoler du possible après un changement de sonde récent afin de ne pas étudier
ch
une bactérie des urines. les germes colonisant la sonde. Dans tous les cas, le prélèvement doit
le
être acheminé rapidement au laboratoire ou conservé dans de la glace

Bandelette urinaire
Te
jusqu’à l’analyse.
Les critères de positivité de l’examen cytobactériologique des urines
Le seuil de détection de la leucocyturie à la bandelette urinaire (BU) (ECBU) ont récemment été simplifiés (Tableau 54-II) :
est de 104 leucocytes/ml. • le seuil de leucocyturie significative est de 104 leucocytes/ml ;
Attention : les streptocoques, les entérocoques, les Acinetobacter • le seuil de bactériurie significative est de :
spp. et le Staphylococcus saprophyticus ne possèdent pas de nitrate – chez la femme : 103 UFC/ml pour Escherichia coli et S.
réductase et ne réduisent donc pas les nitrates de la bandelette en saprophyticus ; 104 UFC/ml pour les autres bactéries (autres entérobac-
nitrite. téries, entérocoques, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus et
Les causes de faux négatifs de la BU sont présentées dans le Corynebacterium urealyticum) ;
tableau 54-I. – chez l’homme : 103 UFC/ml quelle que soit la bactérie.
Tableau 54-II Bactériuries considérées comme significatives à l’ECBU selon La réalisation d’un ECBU n’est pas nécessaire au diagnostic de cystite
la situation clinique. simple qui est uniquement clinique. En l’absence d’immunodépression,
une bandelette urinaire ne montrant ni leucocyte, ni nitrite élimine le
Situation clinique Seuil diagnostic de cystite dans 95 % des cas et doit faire rechercher une autre
pathologie.
Recueil urinaire directement dans la vessie ou le bassinet* 102 UFC/ml Pour la cystite aiguë à risque de complication, les signes cliniques sont
Miction spontanée chez l’homme quelle que soit la bactérie 103 UFC/ml
les mêmes que précédemment, mais ils surviennent chez un patient à
risque de complication. Une bandelette urinaire doit être réalisée. En
Miction spontanée chez la femme, isolement d’E. coli l’absence de leucocyturie et de nitriturie, un autre diagnostic doit être
ou de S. saprophyticus envisagé. Si la bandelette urinaire confirme la leucocyturie, un ECBU
Miction spontanée chez la femme, autres bactéries 104 UFC/ml doit être réalisé.
Bactériurie asymptomatique chez les femmes enceintes 105 UFC/ml Pyélonéphrite aiguë
Recueil urinaire sur sonde vésicale Il s’agit d’une infection du parenchyme rénal. Celle-ci est due à des
bactéries possédant des gènes particuliers (dits facteurs de virulence) leur
* Recueil urinaire par sondage aller-retour, ponction sus-pubienne, ou ponction pyélique. Dans ces cas,
toute bactériurie doit être considérée comme significative. Le seuil de détection des laboratoires de
permettant d’infecter de façon ascendante l’arbre urinaire [1]. Le germe
le plus fréquemment retrouvé dans toutes les formes de pyélonéphrite est
m
microbiologie est habituellement de 102-103 UFC/ml.
co
Escherichia coli. Les souches d’E. coli uropathogènes sont génétiquement
très distinctes des souches d’E. coli responsables de diarrhées : les souches
l.
Les infections urinaires, possédant des facteurs de virulence de diarrhées ne sont généralement pas
ai
responsables d’infections urinaires et inversement, les souches portant
des infections cliniquement
gm
des facteurs d’urovirulence ne sont jamais responsables de diarrhées [7].
r@
Les souches les plus virulentes responsables de diarrhées appartiennent à
très variées des groupes phylogénétiques différents de ceux des souches responsables
te
d’infections urinaires au sein de l’espèce, groupes qui ont divergé il y a
ns
Définition selon le site anatomique 40 millions d’années [5].
li
Le diagnostic est suspecté devant l’association de signes cliniques
atteint qui ne sont pas toujours présents en même temps : signes fonctionnels
ly
urinaires, douleur lombaire irradiant vers l’avant avec contact lom-

ar
Colonisation urinaire baire douloureux, fièvre éventuellement associée à des frissons. Le dia-
ch
un ECBU montre ≥ 104 GB/ml et une bactériurie significative selon

Ce terme est synonyme de bactériurie asymptomatique. Elle est défi- gnostic est confirmé lorsque, en plus des signes cliniques évocateurs,
nie par la présence totalement asymptomatique d’une bactérie isolée
r
dans les urines, quelle qu’en soit sa concentration. Cela implique qu’il les critères définis dans le Tableau 54-II. Les recommandations de la
pa
n’y a pas de signe fonctionnel urinaire (brûlures mictionnelles, império- SPILF 2015 signalent que la présence d’une bactériémie ne modifie
sité ou pollakiurie), de fièvre, ni de marqueur biologique d’infection. La pas le pronostic de la PNA et ne doit donc pas modifier la prise en
5
4.
leucocyturie peut être présente ou non ; elle n’intervient pas dans la défi- charge thérapeutique, ni la durée du traitement, y compris chez les
nition. De même, aucun seuil de bactériurie ne doit être atteint pour
.2
femmes enceintes. Les hémocultures ne sont nécessaires ni au diagnos-

définir la colonisation urinaire, sauf chez les femmes enceintes, où le seuil tic ni à la prise en charge de la PNA et ne sont donc pas à réaliser sys-
52
de significativité a été fixé à 105 UFC/ml avec deux ECBU positifs au tématiquement, selon les recommandations. Cette question semble
3.
même germe. Seules les colonisations urinaires survenant chez les tout de même assez peu pertinente puisque, en pratique, elles sont
19
femmes enceintes, chez un patient devant subir une procédure urolo- cependant presque systématiquement réalisées en même temps que
gique et chez les sujets transplantés d’un rein dans les trois premiers mois l’ECBU, afin d’envisager un autre diagnostic si celui-ci était stérile.
is
de la transplantation rénale (recommandation d’experts seulement pour De même, la numération formule sanguine (NFS), la protéine C réac-
ce dernier point ; littérature très rare sur le sujet) doivent faire l’objet tive (CRP) et la créatininémie ne modifient en rien la prise en charge
pu
d’un dépistage systématique et d’un traitement le cas échéant. des PNA simples et ne sont nécessaires selon les recommandations
de
qu’en cas de PNA à risque de complication. En pratique, elles sont

Cystite aiguë presque toujours réalisées.
nt
La cystite aiguë se distingue de la forme précédente par l’inflammation L’échographie rénale ou l’uroscanner ne sont à réaliser dans les
me
de la muqueuse vésicale qui est responsable de signes cliniques. Il s’agit 24 heures qu’en cas de suspicion de colique néphrétique (lithiase rénale
ge
de l’infection bactérienne la plus fréquente, affectant une femme sur connue, très forte douleur) ou dans les 3 jours suivant le début du traite-
ment en cas d’évolution défavorable (recherche d’abcès).
ar
deux au cours de sa vie. Elle est responsable de la prescription d’une très

grande quantité d’antibiotiques. Environ la moitié des cystites aiguës Chez les femmes enceintes, une échographie rénale est systématique-
ch
guérissent spontanément. Les cystites aiguës ne se compliquent habituel- ment recommandée, en urgence en cas de suspicion de pyélonéphrite
le
lement pas de pyélonéphrite aiguë (PNA), même en l’absence de traite- obstructive, dans les quelques jours suivant le diagnostic sinon. Il faut
Te
ment antibiotique. L’antibiothérapie est donc prescrite pour réduire la tenir compte du fait qu’il existe une hypotonie physiologique des cavités
durée des symptômes. L’épidémiologie récente est marquée par l’appari- pyélocalicielles chez les femmes enceintes.
tion d’infections communautaires avec des souches de plus en plus résis- Un examen obstétrical est systématique devant un cas de PNA chez
tantes aux antibiotiques. une femme enceinte.
Le diagnostic de cystite repose sur l’association :
– de signes fonctionnels urinaires : brûlures mictionnelles, pollakiu- Infections urinaires masculines
rie ou impériosité ; Les infections de l’arbre urinaire chez l’homme peuvent avoir une
– d’une bandelette urinaire montrant une leucocyturie et éventuelle- présentation clinique très diverse. Dans certains cas, la fièvre peut être
ment une nitriturie ; absente et ce n’est que la présence de signes fonctionnels urinaires qui
– de l’absence de fièvre et de signes généraux. la feront suspecter. Dans d’autres, le tableau de prostatite aiguë est
INFECTIONS URINAIRES COMMUNAUTAIRES BACTÉRIENNES DE L’ADULTE 369
complet, associant signes fonctionnels urinaires, fièvre et douleur au Tableau 54-III Facteurs de risque de complication des infections urinaires.
toucher rectal. De même, le diagnostic d’orchiépididymite aiguë est
aisé en cas de bourse chaude, douloureuse, rouge avec douleur élective Facteur de risque Complément d’information
à la palpation de l’épididyme (rarement réalisable du fait de la dou-
leur). Anomalie anatomique Liste non exhaustive : reflux vésico-urétéral, syndrome
Cependant, aucun examen clinique ni paraclinique ne permet actuel- ou fonctionnelle de la jonction urétéropyélique, résidu postmictionnel,
lement d’éliminer formellement une atteinte de la prostate qui doit donc de l’arbre urinaire antécédent de chirurgie urologique, tumeur bénigne
ou maligne de l’arbre urinaire, lithiase (en particulier
toujours être suspectée et traitée en cas d’infection urinaire masculine. pyélonéphrite obstructive), polykystose rénale,
C’est la raison pour laquelle les infections urinaires chez l’homme sont présence de corps étranger dans les voies urinaires,
prises en compte sous une seule dénomination. cystite radique, vessie neurologique
Le diagnostic d’infection urinaire masculine repose donc sur l’associa-
tion de signes fonctionnels urinaires, possiblement d’une fièvre et éven- Sexe masculin
tuellement de signes de localisation (douleur élective au toucher rectal ou Sujet âgé de plus de 75 ans
à la palpation d’un testicule).
Sujet de plus de 65 ans Amaigrissement récent involontaire
La bandelette urinaire présente une valeur prédictive positive de 85 % Marche lente
avec au moins
lorsqu’elle montre des leucocytes et/ou des nitrites, mais dans tous les 3 critères parmi les Faible endurance
cas, un ECBU doit être réalisé lorsque l’on suspecte une infection uri-
m
suivants dans la Faiblesse, asthénie
co
faveur. Chez l’homme, une bactériurie ≥ 103 UFC/ml est considérée
naire chez l’homme, même si la bandelette ne montre pas d’élément en colonne de droite Activité physique réduite
l.
comme significative quel que soit le germe (Tableau 54-II). Immunodépression Transplanté d’organe, greffé de cellules souches
ai
L’échographie vésicoprostatique n’est pas nécessaire au diagnostic. sévère (non définie hématopoïétiques, traitement par
gm
par la SPILF ; reprise immunosuppresseur ou par biothérapie
Elle n’est réalisée en urgence que sur des terrains particuliers : anomalie
de la définition (pour la corticothérapie :
r@
de l’arbre urinaire, suspicion de rétention aiguë d’urine, suspicion de de l’HAS) plus de 10 mg d’équivalent prednisone par jour
lithiase, etc. La recherche d’une complication locale en cas d’évolution
te
pendant plus de 2 semaines ou bolus de stéroïde dans
défavorable se fera par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou par les 2 mois précédents), traitement par chimiothérapie
ns
une échographie endorectale. anticancéreuse dans les 6 mois précédents, déficit
li immunitaires héréditaires, personne vivant
avec le VIH ayant un nombre de CD4 < 200/mm3
ly
Définition selon la sévérité clinique

ar
Insuffisance rénale Débit de filtration glomérulaire < 30 ml/min

chronique sévère
Facteurs de risque de complication
ch
On distingue les infections urinaires (IU) simples des IU à risque Femme enceinte
r
de complication. Les facteurs de risque de complication sont décrits

pa
HAS : Haute autorité de santé ; SPILF : Société de pathologies infectieuses de langue française.
dans le tableau 54-III. On insiste donc sur le fait que, par définition,
une IU survenant chez un homme ne peut pas être simple. Inverse-
5
4.
ment, bien que la littérature soit controversée, le diabète ne fait

plus partie des facteurs de risque de complication selon la mise au Définition selon la fréquence
.2
point récente de la SPILF. L’identification de ces risques de compli- des épisodes

52
cation n’est pas la même que celle utilisée dans la littérature

3.
internationale [6]. Lorsque 4 cystites aiguës au moins surviennent par an, on parle de cys-
19
tites aiguës récidivantes. Celles-ci peuvent être simples ou à risque de

Infections urinaires graves complication. Elles peuvent être particulièrement fréquentes, survenant
is
Le terme de septicémie est actuellement remplacé par celui de sepsis. chaque mois. Les cystites récidivantes (souches bactériennes différentes à
chaque épisode) sont à distinguer des rechutes de cystite ou des cystites
pu
Il associe une bactériémie (définie par la présence de bactéries cultivables

dans le sang) et une réponse inflammatoire systémique qui revêt un des chroniques (dues à la même souche bactérienne).
de
trois degrés de gravité. La bactériémie est probablement fréquente au Contrairement à ce qui a été dit pour la cystite aiguë simple isolée, il
est nécessaire de réaliser un ECBU pour les premiers épisodes d’IU réci-
nt
cours des IU parenchymateuses. Son incidence est sous-estimée, car les

hémocultures sont limitées en nombre et ne sont effectuées que de façon divante. Un premier ECBU est donc justifié quand un quatrième épi-
me
très ponctuelle au cours des IU (pic de fièvre, frissons). La négativité des sode de cystite aiguë survient en moins de 12 mois. Les cystites aiguës
ge
hémocultures n’élimine pas le passage systématique du germe à un autre récidivantes survenant chez les femmes non ménopausées et avec un
examen gynécologique (recherche d’une sécheresse vaginale, d’une
ar
moment au cours de l’infection. La bactériémie ne modifie en elle-même

pas le pronostic de l’IU. C’est la réponse inflammatoire systémique asso- cystoptose) et uronéphrologique normal ne doivent pas faire l’objet
ch
ciée qui conditionne la gravité. Le sepsis est simple lorsqu’il n’est accom- d’investigations complémentaires. En cas d’examen clinique anormal ou
le
pagné que de fièvre, d’hyperleucocytose, de tachycardie et/ou d’une de présence de risque de complication, une prise en charge multidiscipli-
Te
augmentation des marqueurs sériques d’inflammation (CRP ou procal- naire (associant bactériologistes, gynécologues, infectiologues, néphrolo-
citonine, par exemple). Le sepsis est qualifié de grave ou sévère lorsqu’il gues, radiologues, urodynamiciens et urologues) est préconisée. En
est accompagné d’une hypotension et de la dysfonction d’un organe. fonction de la clinique, pourront être discutés les examens suivants :
Lorsque le remplissage initial ne suffit pas à corriger l’hypoperfusion – exploration d’une anomalie urinaire : uroscanner (recherche d’un
périphérique et la souffrance tissulaire, on parle de choc septique à point syndrome de la jonction, d’une anomalie de la voie excrétrice), urétro-
de départ urinaire. cystographie rétrograde et mictionnelle (recherche d’un reflux vésico-
Dans d’autres cas, la complication est locale, du fait de la survenue urétéral ou d’un obstacle sous-vésical), débitmétrie et mesure du résidu
d’une suppuration : abcès rénal, pyélonéphrite emphysémateuse, pyoné- postmictionnel (recherche d’une anomalie de la vidange vésicale), cys-
phrose. Il est alors nécessaire de drainer la collection purulente, soit par toscopie (recherche de tumeur vésicale, de malakoplaquie) ;
chirurgie, soit par radiologie interventionnelle. – exploration d’un déficit neurologique : examen urodynamique.
Quelques situations cliniques sieurs études retiennent qu’une HbA1c élevée est un facteur de risque
important de gravité en cas d’IU. Chaque point supplémentaire
particulières d’HbA1c augmente de 30 % le risque de développer une septicémie à
point de départ urinaire en cas d’IU survenant chez un sujet diabétique.
Femme enceinte D’autres indiquent que le statut diabétique ne modifie pas la prise en
La SPILF a publié en 2015 ses recommandations pour les femmes charge, raison pour laquelle il a été retiré de la liste des comorbidités clas-
enceintes [2]. Le risque de complication des IU chez les femmes sant « à risque de complication » dans les recommandations 2015 de la
enceintes, que ce soit pour la mère (évolution de la colonisation urinaire SPILF. La prise en charge des infections urinaires chez les sujets diabé-
à une forme symptomatique) ou chez l’enfant (complications fœtales tiques suit celle des sujets non diabétiques.
possibles en cas de sepsis grave), fait que les recommandations sont plus
interventionnistes que dans la population générale. En effet, environ 5 % Patients greffés d’un rein
des grossesses se compliquent d’une colonisation urinaire qui a tendance Les IU sont plus fréquentes chez les sujets porteurs d’une transplanta-
à persister en l’absence de traitement, contrairement à ce que l’on tion. En particulier, jusqu’à 75 % des sujets porteurs d’une transplantation
observe chez les femmes en dehors de la grossesse. Environ un tiers de ces de rein feront une IU la première année, et 20 % feront une pyélonéphrite
colonisations évoluent vers la pyélonéphrite aiguë, là encore à l’inverse de [10]. Cela s’explique par le cumul des facteurs de risque dans cette
ce qui est montré chez les femmes en dehors de la grossesse où même les population : chirurgie sur l’arbre urinaire, antécédent plus fréquent
cystites non traitées n’évoluent qu’exceptionnellement vers la PNA. Il a d’infection urinaire, traitement immunosuppresseur, cathétérisme urinaire
m
co
été montré que traiter les colonisations urinaires chez les femmes dans la période périopératoire, fréquence des troubles métaboliques induits
enceintes diminuait le risque de PNA gravidique. En revanche, les liens
l.
par le traitement immunosuppresseur (diabète et surcharge pondérale).
entre les colonisations urinaires gravidiques et la prématurité ou Certaines de ces infections ont un retentissement important sur le pro-
ai
l’hypotrophie fœtale ne sont pas clairement montrés. nostic de la transplantation puisque les PNA sont responsables d’une
gm
Chez les femmes enceintes, plusieurs facteurs de risque d’IU ont été diminution de la fonction rénale détectable dès 6 mois après l’épisode
identifiés. Il s’agit des modifications anatomiques dues à l’utérus qui
r@
infectieux. Au long cours, les sujets transplantés d’un rein et ayant pré-
comprime progressivement la vessie (dysurie) et les uretères (en particu- senté une PNA ont une moins bonne fonction rénale que ceux qui n’ont
te
lier l’uretère droit), ce qui favorise le reflux vésico-urétéral. La progesté- jamais présenté d’IU parenchymateuse.
ns
rone a un effet myorelaxant, ce qui diminue la contraction urétérale et Pour autant, les sujets transplantés sont exclus de la plupart des essais
augmente la capacité de la vessie. Enfin, une augmentation du pH au li
cliniques et aucune recommandation spécifique n’existe pour leur prise
cours de la grossesse diminuerait l’activité bactéricide de l’urine.
ly
en charge. Nous conseillons donc de suivre les recommandations pour
Les antécédents d’IU, l’activité sexuelle et le bas niveau socio-écono- les IU à risque de complication, tout en laissant la plus grande liberté au
ar
mique ont été identifiés comme des facteurs de risque de colonisation praticien au cas par cas.
ch
urinaire. Le jeune âge maternel et la nulliparité ont en plus été identifiés

comme des facteurs de risque de PNA gravidique.
r
Chez les femmes enceintes, la colonisation urinaire gravidique est défi- Traiter une infection urinaire
pa
nie par la SPILF comme la culture dans deux échantillons urinaires préle-
vés à 1 ou 2 semaines d’intervalle d’un même germe en quantité supérieure
Considérations générales
5
4.
à 105 UFC/ml, quelle que soit la leucocyturie, sans aucun symptôme uri-
naire ni infectieux (voir Tableau 54-II). On note donc que cette définition
.2
Les antibiothérapies probabilistes détaillées dans ce paragraphe

diffère de celle chez les femmes non enceintes chez qui une seule culture
52
reposent sur l’épidémiologie de la résistance aux antibiotiques des germes

urinaire suffit, quelle que soit l’intensité de la bactériurie. La Haute auto- les plus fréquemment en cause. Pour les cystites simples, un taux de résis-
3.
rité de santé (HAS) précise que, pour favoriser la faisabilité, un seul ECBU tance < 20 % est requis pour que l’antibiothérapie puisse être recom-
19
peut être accepté pour poser le diagnostic de colonisation. mandée de façon empirique. Pour tous les autres types d’IU, un taux de
Un dépistage systématique des bactériuries asymptomatiques est résistance < 10 % a été choisi pour pouvoir prescrire une antibiothérapie.
is
recommandé chez toutes les femmes enceintes, tous les mois à partir du Ces critères excluent l’amoxicilline, les associations amoxicilline-acide
4e, par bandelette urinaire (complétée d’un ECBU en cas de présence de
pu
clavulanique et triméthoprime-sulfaméthoxazole en prescription empi-

leucocytes et/ou de nitrites) ou par ECBU en cas de haut risque d’IU. En rique pour toutes les IU à E. coli.
de
effet, la valeur prédictive négative de la BU (absence de leucocyturie et de Par ailleurs, l’impact sur le microbiote digestif (ensemble des micro-
bactériurie) est suffisante pour qu’elle soit recommandée comme outil de
nt
organismes résidant dans le tube digestif) doit aussi être pris en compte,
dépistage chez les femmes enceintes sans facteur de risque d’IU. Le haut puisqu’un nombre non négligeable de patients auront une nouvelle IU
me
risque d’IU concerne les femmes ayant présenté un antécédent d’IU au au cours de leur vie. Les associations pénicilline et inhibiteur de pénicil-
ge
cours de la grossesse, les femmes diabétiques et les femmes présentant linase, les céphalosporines, les quinolones et le triméthoprime-sulfamé-
une uropathie quelle qu’elle soit.
ar
thoxazole ont un fort impact sur le microbiote. Cela prend une

Le diagnostic de cystite et de pyélonéphrite aiguës est identique chez importance particulière lorsque l’on sait que le taux de résistance aux
ch
les femmes enceintes et non enceintes. quinolones a considérablement augmenté ces dix dernières années. Un
le
traitement par quinolone dans les 6 mois précédant un épisode infec-

Sujets diabétiques
Te
tieux est un facteur de risque d’avoir sélectionné un germe de sensibilité

Toutes les formes d’IU sont plus fréquentes chez les sujets diabétiques diminuée aux quinolones. Il convient donc d’éviter d’utiliser cette classe
[11]. De plus, le diabète peut modifier la présentation clinique notamment antibiotique lorsqu’une alternative satisfaisante est possible.
en augmentant le sex ratio (homme/femme) et en atténuant les signes de
localisation (douleur lombaire pour la pyélonéphrite aiguë et douleur au
toucher rectal pour la prostatite). L’infection urinaire doit donc être envi- Traitement des cystites
sagée et activement recherchée devant toute fièvre chez un sujet diabétique. et des bactériuries asymptomatiques
Pour ce qui est de l’influence du diabète sur l’évolution des infections
urinaires, les études sont discordantes. Certaines laissent penser que Les recommandations de la SPILF envisagent beaucoup de situations
l’évolution vers une forme grave est plus fréquente. Par exemple, plu- cliniques particulières (avec ou sans risque de complication, traitement
empirique ou après le résultat de l’antibiogramme, grossesse), ce qui rend Notons que la nitrofurantoïne a longtemps été très utilisée pour le
ces recommandations particulièrement compliquées à utiliser (voir traitement des cystites aiguës, y compris en prophylaxie des cystites réci-
Tableau 54-III), en particulier dans les services d’urgence ou au cabinet divantes. La survenue de quelques cas d’hépatites et de pneumopathies
en ville qui sont les structures qui traitent le plus de cystites. En pratique, graves a été à l’origine d’une modification de ses indications. Elle ne peut
on peut retenir que : plus aujourd’hui être utilisée qu’en cure de courte durée. De plus, elle est
– ce sont les mêmes molécules qui sont recommandées dans presque contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine < 40 ml/min
toutes les formes de cystites. C’est donc l’ordre des recommandations (concentration urinaire insuffisante du fait de son élimination principa-
(première, deuxième ou troisième intention) qui diffère selon la situa- lement rénale).
tion clinique, parfois plus sur l’avis des experts que sur des démonstra- Aucun suivi particulier (consultation, bandelette urinaire ou ECBU)
tions par des études cliniques ; n’est recommandé en cas d’évolution favorable (résolution des signes cli-
– la fosfomycine trométamol en monodose semble utilisable dans niques dans les 3 jours suivant le début du traitement).
toutes les situations (éventuellement en répétant la prise 48 heures
après la première dans les cystites aiguës à risque de complication). Cystites aiguës récidivantes
Bien que ce ne soit pas les recommandations de la SPILF, il semble cli- Seul le traitement des cystites aiguës récidivantes simples fait l’objet de
niquement raisonnable de la recommander comme le traitement de recommandations. Toutes les autres formes d’IU récidivantes doivent
première intention de toutes les cystites et colonisations urinaires. faire l’objet d’une discussion pluridisciplinaire. Leur prise en charge est
effectuée au cas par cas.
m
Cystite aiguë simple
co
Dans tous les cas, le traitement des cystites aiguës récidivantes doit
Le traitement empirique doit être prescrit dès le diagnostic clinique comprendre les mesures indiquées dans le tableau 54-V.
l.
posé (Tableau 54-IV). En cas de cystites aiguës récidivantes « peu » fréquentes (entre 4 et
ai
Sont recommandés par ordre décroissant de préférence : 11 épisodes par an), on recommande de traiter chaque épisode comme
gm
– fosfomycine trométamol en dose unique (un sachet). Cette solution une cystite aiguë simple :
r@
semble la plus adaptée du fait de son efficacité sur la plupart des germes – premiers épisodes : un ECBU est recommandé pour éliminer une
responsables d’IU, y compris ceux ayant acquis des résistances à d’autres cystite chronique ;
te
classes antibiotiques, de son administration en prise unique, de sa bonne – épisodes suivants, simple bandelette urinaire pour confirmer le
ns
tolérance et de son faible impact sur le microbiote intestinal ; diagnostic et traitement selon les propositions pour la cystite aiguë
li
simple.
antibiotique est apparenté aux β-lactamines. C’est principalement la
– pivmécillinam 200 mg : 2 cp matin et soir pendant 5 jours ; cet
Lorsque les cystites se succèdent de façon mensuelle, on peut proposer
ly
durée du traitement qui place cette option thérapeutique derrière la une antibioprophylaxie :
ar
première ; – fosfomycine trométamol : 1 sachet tous les 7 jours, pour simplifier

ch
– fluoroquinolones en monoprise : ofloxacine, 2 cp de 200 mg en la prise du traitement. En réalité, du fait de la demi-vie, il est plus jus-
une prise (ou loméfloxacine, 1 cp de 400 mg en une prise), et cipro- tifié de prescrire ce traitement tous les 5 jours. Il faut aussi tenir
r
floxacine, 1 cp de 500 mg en une prise ; compte du fait que la sensibilité de Klebsiella pneumoniae est naturelle-
pa
– nitrofurantoïne 50 mg : 2 cp 3 fois par jour pendant 5 jours. ment diminuée à la fosfomycine. Une prophylaxie par fosfomycine tro-
Aucun suivi (consultation, bandelette urinaire ou ECBU) n’est à pré- métamol chez une patiente ayant des cystites récidivantes à K.
5
4.
voir en cas de cystite aiguë simple. En cas de persistance des signes pneumoniae présente un fort risque d’émergence de souche résistante ;
– triméthoprime-sulfaméthoxazole 80 mg/400 mg (dosage « adulte ») :
.2
3 jours après le début du traitement, un ECBU est recommandé.

1 cp par jour. Là encore, le risque de sélection de germes résistants n’est pas
52
Cystite aiguë à risque de complication négligeable.

3.
Du fait du risque de complication, il est important d’avoir recours

Cystite aiguë postcoïtale
19
d’emblée au traitement le plus adapté. La SPILF recommande donc

d’attendre les résultats de l’antibiogramme chaque fois que cela est pos- En cas de cystites aiguës survenant fréquemment après des rapports
is
sible. En pratique courante, cela n’est réalisable que dans les formes pau- sexuels, dans un premier temps on peut conseiller à la patiente d’avoir
pu
cisymptomatiques. De plus, le risque même de complication incite une miction après chaque rapport. Si cela ne suffit pas pour éviter la fré-
souvent à traiter le plus rapidement possible. Après antibiogramme, on quence des épisodes infectieux, on peut alors recommander une des deux
de
recommande par ordre décroissant de préférence (voir Tableau 54-IV antibioprophylaxies suivantes :
– triméthoprime-sulfaméthoxazole 80 mg/400 mg (dosage « adulte ») :
nt
pour les posologies) :

– amoxicilline, pivmécillinam, nitrofurantoïne, association amoxi- 1 cp dans les 2 heures avant ou après le rapport sexuel, maximum une fois
me
cilline-acide clavulanique, céfixime, triméthoprime-sulfaméthoxazole par jour ;

ge
(160 mg/800 mg) (dosage « forte »), ofloxacine. La durée du traite- – fosfomycine trométamol : 1 sachet dans les 2 heures avant ou
ar
ment est de 7 jours, sauf pour l’ofloxacine et le triméthoprime-sulfa- après le rapport sexuel, maximum une fois par semaine.
méthoxazole, pour lesquels la durée est de 5 jours ;
ch
– fosfomycine trométamol : en cas de cystite à risque de complica- Colonisation urinaire en dehors de la grossesse
le
tion, ce traitement peut être prescrit en prise unique ou en 3 doses – Les colonisations urinaires ne doivent être traitées qu’en cas de
Te
espacées de 48 heures. La fosfomycine a une élimination urinaire sous chirurgie au contact de l’urine et chez les femmes enceintes.
forme inchangée. Du fait de son administration en une ou quelques – Les recommandations 2015 de la SPILF pour les infections urinaires
prises, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie en cas d’insuffisance liées aux soins indiquent qu’il faut traiter 48 heures avant le geste opéra-
rénale chronique (IRC). En revanche, la concentration urinaire risque toire et jusqu’à l’ablation de la sonde vésicale, ou jusqu’à 7 jours après
d’être insuffisante (risque d’inefficacité du traitement) en cas d’IRC l’intervention si la sonde vésicale ne peut pas être retirée. Les molécules
avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé à moins de recommandées ne sont pas précisées dans ce document. Il paraît raison-
15 ml/min. nable de recommander les molécules indiquées pour les cystites aiguës à
Lorsqu’on choisit de ne pas attendre l’antibiogramme, on recom- risque de complication après réception de l’antibiogramme.
mande en première intention la nitrofurantoïne, puis en deuxième inten- – Il n’est pas recommandé de rechercher ni de traiter une bactériurie
tion soit le céfixime, soit les fluoroquinolones. avant ablation ou changement de sonde vésicale.
Tableau 54-IV Traitement des colonisations urinaires et des cystites aiguës*.
Présentation clinique Antibiotique Durée Adaptation si IRC
Cystite aiguë simple Fosfomycine trométamol, 1 sachet PO PU NA (l’IRC classe la cystite en infection urinaire à
Pivmécillinam 200 mg, 2 cp ×2/j PO

risque de complication)
5 jours
Ofloxacine, 400 mg PO, Ciprofloxacine, 500 mg PO PU
Nitrofurantoïne 50 mg : 2 cp ×3/j PO 5 jours
Cystite aiguë à risque Nitrofurantoïne 50 mg : 2 cp ×3/j PO 7 jours Contre-indication si CC < 40 ml/min

de complication
(avant antibiogramme)
Céfixime 200 mg, 1 cp ×2/j PO 7 jours + 2 si CC < 30 ml/min
Ciprofloxacine 500 mg, 1 cp ×2/j PO
m
5 jours 1/j si CC < 30 ml/min
co
Amoxicilline : 1 g × 3/j PO
l.
Cystite aiguë à risque 7 jours + 2 si CC < 30 ml/min et + 4 si < 15 ml/min
de complication
ai
(après antibiogramme) + 2 si CC < 30 ml/min et + 3 si < 15 ml/min
Nitrofurantoïne 50 mg : 2 cp ×3/j PO
gm
Contre-indication si CC < 40 ml/min
Amoxicilline-acide clavulanique, 1 g ×3/j PO
r@
+ 2 si CC < 30 ml/min et + 4 si < 15 ml/min
Céfixime 200 mg, 1 cp ×2/j PO
te
+ 2 si CC < 30 ml/min
1 cp ×2/j PO ns
Triméthoprime-sulfaméthoxazole 160 mg/800 mg, + 2 si CC < 30 ml/min et + 4 si < 15 ml/min
li
Ofloxacine 200 mg, 1 cp ×2/j PO
ly
5 jours 1/j si CC < 30 ml/min et 1/48 h si CC < 15 ml/min

ar
Ciprofloxacine 500 mg, 1 cp ×2/j PO 5 jours 1/j si CC < 30 ml/min

ch
Fosfomycine trométamol, 1 sachet PO PU ou 3 s espacés de 48 h NA

r
pa
Cystite aiguë récidivante Triméthoprime-sulfaméthoxazole 80 mg/400 mg, PU 2 h avant ou après NA

postcoïtale 1 cp PO le rapport, max. 1/j
5
4.
Fosfomycine trométamol, 1 sachet PO PU 2 h avant ou après NA

le rapport, max. 1/sem
.2
Amoxicilline : 1 g × 3/j PO
52
Colonisation urinaire 7 jours + 2 si CC < 30 ml/min et + 4 si < 15 ml/min

gravidique
3.

19
7 jours + 2 si CC < 30 ml/min et + 3 si < 15 ml/min

Fosfomycine trométamol, 1 sachet PO 1 jour
is
1 cp ×2/j PO
Triméthoprime-sulfaméthoxazole 160 mg/800 mg, 7 jours À éviter pendant les 2 premiers mois de grossesse
pu

de
7 jours + 2 si CC < 30 ml/min et + 4 si < 15 ml/min

Céfixime 200 mg, 1 cp ×2/j PO
nt
7 jours + 2 si CC < 30 ml/min

Ofloxacine 200 mg, 1 cp ×2/j PO
me
7 jours 1/j si CC < 30 ml/min et 1/48 h si CC < 15 ml/min

Ciprofloxacine 500 mg, 1 cp ×2/j PO
ge
7 jours 1/j si CC < 30 ml/min

ar
ch
Cystite aiguë gravidique Fosfomycine trométamol, 1 sachet PO

(avant antibiogramme)
le
Pivmécillinam 200 mg, 2 cp ×2/j PO + 2 si CC < 30 ml/min et + 3 si < 15 ml/min

Te
Nitrofurantoïne 50 mg : 2 cp ×3/j PO Contre-indication si CC < 40 ml/min

Céfixime 200 mg, 1 cp ×2/j PO + 2 si CC < 30 ml/min
Ciprofloxacine 500 mg, 1 cp ×2/j PO 5 jours 1/j si CC < 30 ml/min
Cystite aiguë gravidique Cf. colonisation urinaire gravidique

(après antibiogramme)
* Pour chaque présentation clinique, les antibiotiques sont cités par ordre de préférence décroissant.
CC : clairance de la créatinine ; IRC : insuffisance rénale chronique ; PO : per os ; PU : prise unique.
Tableau 54-V Mesures non médicamenteuses conseillées en prophylaxie des intention du fait de leur impact sur le microbiote intestinal, ou de leur
cystites aiguës récidivantes. spectre trop large.
– Un ECBU est recommandé 8 à 10 jours après la fin du traitement
S’essuyer d’avant en arrière après être allé à la selle puis tous les mois jusqu’à l’accouchement.
Assurer une diurèse abondante
Avoir des mictions fréquentes Cystite aiguë gravidique
Ne pas retenir les mictions en cas d’envie – Du fait du risque d’évolution vers une PNA gravidique, il est
recommandé de prescrire une antibiothérapie dès la réalisation de
Miction en position assise
l’ECBU, sans en attendre le résultat. Le traitement empirique par ordre
Régulariser le transit intestinal de préférence repose sur la fosfomycine trométamol, le pivmécillinam,
Assurer au maximum une toilette intime par jour avec un savon doux, pH neutre la nitrofurantoïne, le céfixime ou la ciprofloxacine. Après réception de
l’antibiogramme, les mêmes antibiotiques que pour la colonisation uri-
Porter des sous-vêtements en coton
naire gravidique peuvent être utilisés.
Uriner après chaque rapport sexuel en cas de cystites postcoïtales – Un ECBU est recommandé 8 à 10 jours après la fin du traitement
puis tous les mois jusqu’à l’accouchement.
m
Colonisation urinaire gravidique Traitement des pyélonéphrites
co
– Chez les femmes enceintes (Tableau 54-VI), les molécules à privi-
l.
légier sont l’amoxicilline, le pivmécillinam et la fosfomycine trométa- aiguës
ai
mol. En dehors du traitement monodose avec la fosfomycine
Pyélonéphrite aiguë simple ou à risque
gm
trométamol, les traitements courts n’ont pas montré qu’ils étaient aussi
de complication
r@
efficaces que les traitements longs. La durée actuellement recomman-
dée est de 7 jours.
te
Le traitement empirique doit être débuté dès que le diagnostic est posé
– En l’absence d’alternative, les molécules suivantes peuvent aussi (examen clinique et bandelette urinaire compatible ou ECBU avec des
ns
être utilisées : nitrofurantoïne, cotrimoxazole (déconseillé durant les germes à l’examen direct).
deux premiers mois de la grossesse, prescription de folates à adjoindre),
li On conseille une céphalosporine de 3e génération (C3G) : céfo-
ly
association amoxicilline-acide clavulanique, le céfixime et la cipro- taxime ou ceftriaxone (Tableau 54-VII). Le céfotaxime aurait un
floxacine. Ces traitements ne sont pas recommandés en première impact moins important sur la modification du microbiote et est privi-
ar
ch
Tableau 54-VI Traitement des infections urinaires des femmes enceintes.

r
pa
Situation clinique Antibiotique Durée Adaptation IRC et remarques

5
Amoxicilline : 1 g ×3/j PO
4.
Bactériurie asymptomatique 5 jours + 2 si CC < 30 ml/min et + 4 si < 15 ml/min

.2
Pivmécillinam 200 mg, 2 cp ×2/j PO + 2 si CC < 30 ml/min et + 3 si < 15 ml/min

52
Amoxicilline-acide clavulanique, 1 g ×3/j PO + 2 si CC < 30 ml/min et + 4 si < 15 ml/min

3.

19
Triméthoprime-sulfaméthoxazole + 2 si CC < 30 ml/min et + 4 si < 15 ml/min

160 mg/800 mg, 1 cp ×2/j PO
is
Déconseillé au 1er trimestre

Nitrofurantoïne 50 mg : 1-2 cp ×3/j PO
pu
7 jours Contre-indication si CC < 40 ml/min
Céfixime 200 mg, 1 cp ×2/j

de
Cystite aiguë, traitement empirique 5 jours + 2 si CC < 30 ml/min

Nitrofurantoïne 50 mg : 1-2 cp ×3/j PO 7 jours Contre-indication si CC < 40 ml/min
nt
me
Cystite aiguë après antibiogramme Idem bactériurie asymptomatique
Céfotaxime, 1 g ×3/j voie IM ou IV ± 1 dose 1 g ×3/j si CC entre 30 et 60 ml/min, 750 mg ×2/j

ge
Pyélonéphrite aiguë, traitement 14 jours

ar
empirique de gentamicine* 3 mg/kg ou amikacine* 15 mg/kg si CC entre 15 et 30 ml/min et 750 mg/j

(IV ou IM) si CC < 15 ml/min ou dialyse.
ch
Ceftriaxone, 1 g/j, voie IM, IV ou SC ± 1 dose de

le
14 jours 1 g/48 h si CC < 15 ml/min ou dialyse

gentamicine* 3 mg/kg ou amikacine* 15 mg/kg
Te
(IV ou IM)
Pyélonéphrite aiguë, traitement Amoxicilline : 1 g ×3/j PO 14 jours + 2 si CC < 30 ml/min et + 4 si < 15 ml/min
de relais
Triméthoprime-sulfaméthoxazole + 2 si CC < 30 ml/min et + 4 si < 15 ml/min
160 mg/800 mg, 1 cp ×2/j PO Déconseillé au 1er trimestre
* : 1ère dose d’aminoside identique quelle que soit la fonction rénale (pas d’adaptation). Ne pas réinjecter avant d’avoir atteint la résiduelle souhaitée.
IM : intramusculaire ; IRC : insuffisance rénale chronique ; IV : intraveineuse ; PO : per os ; SC : sous-cutanée.
Tableau 54-VII Traitement des pyélonéphrites aiguës*.
Présentation clinique Antibiotique Durée Adaptation si IRC
PNA simple (S) ou à risque Céfotaxime, 1 g ×3/j, voie IM ou IV 7 j (S)* ou 10-14 j 1 g ×3/j si CC entre 30 et 60 ml/min, 750 mg ×2/j
de complication (RC), traitement (RC) si CC entre 15 et 30 ml/min et 750 mg/j
empirique si CC < 15 ml/min ou dialyse
Ceftriaxone, 1 g/j, voie IM, IV ou SC 1 g/48 h si CC < 15 ml/min ou dialyse
Ofloxacine 200, 1 cp ×2/j PO (pas chez les femmes 1/j si CC < 30 ml/min et 1/48 h si CC < 15 ml/min
enceintes)
Ciprofloxacine 500 mg x 2 /j PO, 400 mg x 2 /j (IV). + 2 si CC < 30 ml/min
(seulement en cas d’allergie aux C3G pour les femmes
enceintes)
Aztréonam 1 g x3 /j IV, en cas d’allergie + 2 si CC < 60 ml/min
m
co
PNA simple (S) ou à risque Amoxicilline : 1 g ×3/j PO 10-14 j + 2 si CC < 30 ml/min et + 4 si < 15 ml/min
l.
de complication (RC) en relais (S et RC)
ai
Céfixime 200, 1 cp ×2/j PO
gm
r@
1 cp ×2/j PO
Triméthoprime-sulfaméthoxazole 160 mg/800 mg, + 2 si CC < 30 ml/min et + 4 si < 15 ml/min
te
Ofloxacine 200, 1 cp ×2/j PO 1/j si CC < 30 ml/min et 1/48 h si CC < 15 ml/min
ns
Ciprofloxacine 500 mg x 2 /j PO, 400 mg x 2 /j (IV) li + 2 si CC < 30 ml/min
ly
PNA grave, traitement empirique Idem non grave (voie IV uniquement) + 1 dose 10-14 j 1re dose d’aminoside identique quelle que soit
ar
(femmes enceintes ou non) de gentamicine 3 mg/kg ou amikacine 15 mg/kg IV la fonction rénale (pas d’adaptation). Ne pas
(si risque de BLSE) réinjecter avant d’avoir atteint la résiduelle
ch
souhaitée**
r
pa
PNA grave en relais (femmes Idem pyélonéphrite à risque de complication

enceintes ou non)
5
4.
* Le traitement de 7 jours n’est recommandé que lors du traitement des PNA simples, traitées par C3G et/ou quinolone uniquement. Dans tous les autres cas (risque de complication et/ou utilisation d’un antibiotique
autre), la durée est de 10-14 jours.
.2
** La posologie des aminosides ne doit pas être diminuée en cas d’insuffisance rénale car ce sont des antibiotiques concentration-dépendants (risque de diminuer l’efficacité en diminuant la dose). En revanche, on
n’injecte pas de deuxième dose tant que la concentration plasmatique en aminoside n’est pas inférieure au taux résiduel souhaité. CC : clairance de la créatinine ; IM : intramusculaire ; IRC : insuffisance rénale
52
chronique ; IV : intraveineuse ; PNA : pyélonéphrite aiguë ; PO : per os ; SC : sous-cutanée.

3.
19
légié par certaines équipes (traitement hospitalier). La ceftriaxone a fluoroquinolone. Lorsque l’on utilise une bêtalactamine par voie orale, la
is
l’avantage d’être prescrite en une seule injection par jour (traitement durée et est de 10 à 14 jours. Aucun examen ni suivi n’est nécessaire en
ambulatoire). cas d’évolution favorable.
pu
L’alternative en première intention est une fluoroquinolone (ofloxa- Le traitement de la PNA à risque de complication suit les mêmes
de
cine, lévofloxacine ou ciprofloxacine). L’avantage des quinolones est leur modalités, mais avec une durée de traitement de 10 à 14 jours, quelle que
excellente biodisponibilité et leur bonne diffusion urinaire qui per- soit la molécule utilisée. Une consultation 72 heures après le début du
nt
mettent un traitement court de 7 jours dans les PNA simples. En traitement est nécessaire pour s’assurer de la bonne évolution clinique
me
revanche, leur utilisation massive dans de nombreuses infections est res- (pas d’examen nécessaire).
ge
ponsable de l’apparition de souches résistantes et il semble raisonnable

d’en limiter l’indication. L’utilisation d’une quinolone dans les 6 mois Pyélonéphrite aiguë avec signe de gravité
ar
précédant l’épisode infectieux est un facteur de risque de résistance et L’hospitalisation est systématique.
ch
fera préférer une C3G en prescription empirique. Bien que les fluoro- Le traitement empirique repose sur l’association d’une C3G et d’un
le
quinolones citées plus haut aient toutes prouvé leur efficacité pour traiter
intention du fait de l’émergence des E. coli sécréteurs de β-lactamase à
aminoside. Les recommandations conseillent l’amikacine en première
Te
les PNA, la ciprofloxacine comporte un risque de sélection de Pseudomo-

nas aeruginosa résistant dans la flore digestive. spectre étendu (BLSE), chez lesquels la fréquence des résistances à la gen-
Après récupération de l’antibiogramme, l’antibiothérapie est adaptée tamicine est non négligeable. Cependant, la majorité des IU, même avec
en utilisant les molécules suivantes : amoxicilline, association amoxicil- critère de gravité, restent sensibles à la gentamicine que l’on peut donc
line-acide clavulanique, céfixime, triméthoprime-sulfaméthoxazole, ou raisonnablement conseiller en première intention, en ne réservant l’ami-
fluoroquinolone. kacine qu’aux cas où il existe des facteurs de risque d’infection avec une
L’hospitalisation n’est pas nécessaire. On l’envisagera en cas de doute entérobactérie résistante, notamment sécrétant une BLSE (EBLSE)
diagnostique ou sur l’adhésion au traitement. (Tableau 54-VIII).
Pour les PNA simples, la durée du traitement est de 7 jours lorsque Les antibiothérapies possibles en relais, la durée du traitement et le
l’on utilise la voie parentérale uniquement ou lorsque l’on utilise une suivi sont les mêmes que pour les PNA à risque de complication.
sécrétant une β-lactamase à spectre étendu.

Tableau 54-VIII Facteurs de risque d’infection urinaire à entérobactérie Tableau 54-IX Traitement des infections urinaires masculines.
Situation
Colonisation ou antécédent d’infection à entérobactérie sécrétant une BLSE Antibiotique Durée Adaptation IRC
clinique
Traitement par C2G, C3G ou pénicilline associée à un inhibiteur de pénicillinase
dans les 6 mois précédents Traitement Idem PNA à risque Minimum
empirique de complication 14 jours
Ofloxacine 200, 1 ×2/j PO
Hospitalisation dans les 3 mois précédents
En relais Minimum 1/j si CC < 30 ml/min et 1/
Voyage en zone d’endémie : Asie du Sud-Est (Inde en particulier), Israël, Italie, 14 jours 48 h si CC < 15 ml/min
Grèce, Portugal
Triméthoprime- Minimum + 2 si CC < 30 ml/min
Vit en établissement de long séjour
800 : 1 ×2/j PO
sulfaméthoxazole 160/ 14 jours et + 4 si < 15 ml/min
CC : clairance de la créatinine ; IRC : insuffisance rénale chronique ; PO : per os ; PNA : pyélonéphrite

Pyélonéphrite aiguë gravidique aiguë.
Il est recommandé d’hospitaliser les femmes présentant une pyéloné-

phrite aiguë gravidique. Cette hospitalisation peut être courte (48 à
En cas de rétention aiguë d’urine, le choix de la voie de drainage (son-
m
72 heures) :
co
– si un germe et un antibiogramme sont disponibles ; dage vésical ou cathétérisme sus-pubien) sera laissé à l’appréciation de
l.
– s’il n’y a pas de sepsis sévère, de doute sur une pyélonéphrite obs- l’urologue.
La durée de l’antibiothérapie ne fait pas l’objet d’un consensus claire-
ai
tructive, ni de facteur de risque de complication autre que la grossesse
(immunosuppression, arbre urinaire modifié) ; ment établi par les publications. On recommande un minimum de
gm
– s’il existe une bonne tolérance clinique ; 14 jours. Trois semaines voire plus peuvent être prescrites au cas par cas.
r@
– si l’examen obstétrical est normal ; Les anti-inflammatoires non stéroïdiens n’ont pas fait preuve de leur uti-
te
– si les conditions socio-économiques sont favorables avec possibi- lité dans des études cliniques fiables.
lité de surveillance à domicile par des proches. Le traitement antibio-
ns
tique doit être débuté en urgence sans attendre les résultats de l’ECBU
par une C3G intraveineuse. En cas d’allergie, l’aztréonam ou la cipro-
li Entérobactéries au profil
ly
floxacine peuvent être proposés (sauf si prescription de quinolone dans
de résistance particulier
ar
les 6 mois précédents).

En cas de gravité, le traitement est identique à celui des PNA grave
ch
chez les femmes non enceintes : C3G IV et amikacine, associées à la déri- Classification des entérobactéries
vation urinaire en cas d’obstacle.
r
selon leurs -lactamases naturelles

pa
Les antibiothérapies que l’on peut proposer en relais sont l’amoxicilline,

l’association amoxicilline et acide clavulanique, le céfixime, la ciprofloxacine,
La majorité des infections urinaires étant dues à des bactéries de la

5
ou le cotrimoxazole (sauf pendant les deux premiers mois de la grossesse).

4.
famille des entérobactéries, d’une part, et les entérobactéries pouvant

Il n’y a pas d’étude de traitements courts spécifiquement chez les acquérir de nombreuses résistances aux antibiotiques, d’autre part, nous
.2
femmes enceintes. Les experts recommandent de traiter 10 à 14 jours.

nous focaliserons dans ce paragraphe sur les entérobactéries présentant
52
un profil de résistance particulier et dont l’importance est due à leur

Traitement des infections urinaires
3.
émergence actuelle. Avant de présenter les caractéristiques de ces bacté-

19
ries particulièrement résistantes, des rappels généraux sur cette famille et

masculines les résistances que ses bactéries présentent sont nécessaires.
is
La décision de prise en charge hospitalière se fait au cas par cas en Les entérobactéries sont des bacilles à Gram négatif aéro-anaérobie pré-
sents dans le tube digestif de nombreux vertébrés à sang chaud à l’état com-
pu
fonction de la gravité de l’infection, du terrain sous-jacent (immunodé-

pression, insuffisance rénale sévère) ou des possibilités thérapeutiques mensal. Leur proximité avec le tractus urinaire, la présence de différents
de
(risque de non-adhésion au traitement ambulatoire, nécessité d’un traite- facteurs de virulence impliqués dans l’uropathogenèse et leur caractère res-
piratoire aéro-anaérobie expliquent la forte proportion de ces bactéries
nt
ment parentéral).
Il est recommandé d’attendre le résultat de l’antibiogramme avant de dans les IU. La majorité des IU sont communautaires et dues à des souches
me
débuter un traitement antibiotique. C’est à nuancer au vu de la réalité cli- d’E. coli multisensibles. Cependant, l’émergence de bactéries multirésis-
ge
nique du fait de la fréquence des formes douloureuses ou avec fièvre élevée tantes communautaires explique l’importance de ce paragraphe.
ar
et mal tolérée. Lorsque l’on souhaite débuter une antibiothérapie empi- Les résistances aux antibiotiques des bactéries, qu’elles soient natu-
rique, celle-ci sera identique à celle des PNA à risque de complication (avec relles ou acquises, peuvent être dues à l’inactivation de l’antibiotique par
ch
ou sans gravité). Après documentation bactériologique, on choisira un une enzyme, une diminution de la concentration de l’antibiotique dans
le
les entérobactéries, les principales résistances aux β-lactamines sont dues

antibiotique à bonne diffusion prostatique. À cet égard, les quinolones la bactérie (efflux ou imperméabilité) ou une mutation de la cible. Chez
Te
au premier mécanisme, c’est-à-dire la sécrétion de β-lactamases. Les β-

apparaissent comme les molécules de choix. L’ofloxacine et la ciprofloxa-
cine peuvent être utilisées, mais la ciprofloxacine comporte un risque de
sélection de Pseudomonas aeruginosa résistant dans la flore digestive. lactamases sont classées en fonction de leurs cibles. Quatre types princi-
Lorsque le germe est sensible, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, qui paux sont observés : les pénicillinases, les céphalosporinases, les BLSE et
a avec une excellente diffusion prostatique, est une alternative. En les carbapénémases.
relle aux β-lactamines. Celle-ci est due à des gènes chromosomiques pré-
revanche, la diffusion prostatique de l’association amoxicilline-acide cla- Les entérobactéries sont classées en fonction de leur résistance natu-
vulanique et celle du céfixime (ainsi que la biodisponibilité pour cette
dernière) ne sont pas suffisantes pour que ces traitements soient utilisés, sents chez toutes les bactéries de l’espèce. On distingue six groupes
même en relais. Le traitement des infections urinaires masculines est d’entérobactéries, mais seuls les trois principaux, impliqués dans les UI,
résumé dans le tableau 54-IX. sont présentés dans le tableau 54-X.
tances naturelles aux β-lactamines.

Tableau 54-X Principaux groupes d’entérobactéries classés selon leurs résis-
AMX TIC CF FOX AMX TIC CF FOX
Groupe 1 2 3
IPM CAZ AMC CTX IPM CAZ CTX
AMC
Principales espèces Escherichia coli, Klebsiella sp. Enterobacter sp.,
du groupe Proteus mirabilis Citrobacter koseri Serratia sp.,
Morganella sp., AZT TCC FEP TZP AZT TCC FEP TZP
Citrobacter
freundii
Mécanisme de Absence de β- Pénicillinase Céphalosporinase NA OFX CIP SXT NA OFX CIP SXT
résistance lactamase ou
céphalosporinase a b
faiblement
exprimée Figure 54-1 Photographies d’antibiogrammes d’Escherichia coli sauvage
(a) et producteur de BLSE (b). Les antibiotiques testés sont les sui-
inhibiteurs de β-
Sensibilité aux Non applicable Oui Non
vants. AMX : amoxicilline, TIC : ticarcilline, CF : céfalotine, FOX :
céfoxitine, IPM : imipénème, CAZ : ceftazidime, AMC : association
m
lactamase (acide
co
clavulanique) amoxicilline et acide clavulanique, CTX : céfotaxime, ATM : aztréo-
nam, TCC : association ticarcilline et acide clavulanique, FEP :
l.
Aminopénicillines S R R
céfépime, TZP : association pipéracilline et tazobactam, NA : acide
(amoxicilline)
ai
méthoxazole et triméthoprime. b) La sensibilité à l’ensemble des β-lac-
nalidixique, OF : ofloxacine, CIP : ciprofloxacine, SX : association sulfa-
Carboxypénicillines S R S
gm
une certaine mesure les associations céphalosporine et inhibiteur de β-
(ticarcilline) tamines est perdue, excepté pour l’imipénème, la céfoxitine et dans
r@
Uréidopénicillines S I S
te
(pipéracilline) lactamase. Ces associations synergistiques sont mises en évidence sur
l’antibiogramme par un aspect dit en « bouchon de champagne »
ns
C3G/C4G S S S
de β-lactamase qui restaure l’activité de la céphalosporine placée à
(doubles flèches rouges). Elles sont dues à la diffusion de l’inhibiteur
(céfotaxime/ li
céfépime)
ly
proximité. Par ailleurs, une résistance associée aux quinolones est
observable dans cette souche productrice de BLSE. (Remerciements :
ar
Monobactames S S S
(aztréonam) Amelle Bakhtaoui.)
ch
Céphamycine S S S/I/R
r
(céfoxitine) selon les espèces

pa
Carbapénèmes S S S
(imipénème) variable selon les BLSE qui seront considérées comme efficaces en fonc-
5
ci est ≤ 1mg/l).
tion de leur concentration minimale inhibitrice (en général lorsque celle-
4.
C1G, C2G, C3G : céphalosporines de 1re, 2e et 3e génération, respectivement ; I : intermédiaire ;

.2
R : résistant ; S : sensible.
Depuis la description des BLSE dans les années 1980, une forte
52
modification dans leur épidémiologie a été observée. À cette époque,

les BLSE étaient principalement présentes chez K. pneumoniae et
3.
Par ailleurs, les entérobactéries peuvent acquérir des résistances qui

Enterobacter, dans des infections nosocomiales. Depuis les années
19
s’ajouteront à leurs résistances naturelles. Ces résistances sont acquises

2000, les BLSE sont principalement retrouvées chez E. coli, dans des
par transfert horizontal, c’est-à-dire par transmission entre deux cel-
infections nosocomiales ou communautaires. Par ailleurs, les BLSE
is
lules et non d’une cellule à sa descendance : acquisition de plasmides,

sont souvent associées à une multirésistance touchant le trimétho-
codant pour des β-lactamases. Les résistances acquises peuvent aussi
de transposons ou plus rarement de phages qui portent des gènes
pu
prime-sulfaméthoxazole, les fluoroquinolones et plus rarement les

de
aminosides [9]. Les données du réseau européen de surveillance des

être la conséquence de mutations entraînant une augmentation de la
résistances antibiotiques (EARSNet) indiquent qu’en France, en
production de céphalosporinase (mutation dans le promoteur du
nt
2012, près de 7 % des souches d’E. coli étaient productrices de BLSE

gène).
et 3,3 % présentaient une résistance combinée aux C3G (due à une
me
BLSE), aux fluoroquinolones et aux aminosides. Enfin, la prévalence

ge
Entérobactéries au profil de résistance des EBLSE est particulièrement élevée dans certaines zones géogra-
ar
phiques. Ainsi, un voyage ou une hospitalisation récente dans une de

particulier couramment isolées
ch
ces régions devra être pris en compte lors du choix d’une antibiothé-
des infections urinaires rapie empirique. Ces zones sont l’Asie du Sud-Est (en particulier
le
l’Inde) et l’Afrique.
Te
Entérobactéries produisant une -lactamase

à spectre étendu (EBLSE) Entérobactéries hyperproductrices
Les β-lactamases à spectre étendu (BLSE) sont des enzymes hydroly- de céphalosporinase (EHCASE)
sant l’ensemble des β-lactamines à l’exception des carbapénèmes et des
hydrolysant l’ensemble des β-lactamines à l’exception des céphalos-
Les céphalosporinases hyperproduites (HCASE) sont des enzymes
partiellement inhibées par les inhibiteurs de β-lactamase (acide clavula-

céphamycines (C2G dont un représentant est la céfoxitine). Elles sont
porines de 4e génération (céfépime) et des carbapénèmes (Figure 54-2).
nique, tazobactam), ce qui explique les images de synergie caractéris- De nombreuses EHCASE sont des entérobactéries du groupe 3 (Ente-
tiques observées sur les antibiogrammes, appelées « bouchons de robacter sp., Serratia sp., Morganella sp., Citrobacter freundii), isolées lors
champagne » (Figure 54-1). Enfin, l’hydrolyse des céphalosporines est d’infections nosocomiales, mais toutes les entérobactéries peuvent être
laissent supposer que cette proportion d’EPC va inexorablement aug-
Les profils de résistance aux β-lactamines des EBLSE, des EHCASE et

AMX AMX TIC CF FOX
menter dans les prochaines années en France.
TIC CF FOX
des ECP sont comparés dans le tableau 54-XI.

IMP CAZ AMC CTX IMP CAZ AMC CTX
AZT TCC FEP TZ AZT TC FEP TZP

AMX TIC CF FOX AMX TIC CF FOX
NA OFX CIP SXT NA OFX CIP SXT
a b IMP CAZ AMC CTX IMP CAZ AMC CTX
Figure 54-2 Photographies d’antibiogrammes d’Enterobacter cloacae sau-

vage (a) et hyperproducteur d’une céphalosporinase (b). Les antibio- AZT TCC FEP TZP AZT TCC FEP TZP
tiques testés sont les suivants. AMX : amoxicilline, TIC : ticarcilline, CF :
céfalotine, FOX : céfoxitine, IPM : imipénème, CAZ : ceftazidime, AMC :
m
NA OFX CIP
co
association amoxicilline et acide clavulanique, CTX : céfotaxime, ATM : SXT NA OFX CIP SXT
aztréonam, TCC : association ticarcilline et acide clavulanique, FEP : a b
l.
céfépime, TZP : association pipéracilline et tazobactam, NA : acide nali-
ai
thoxazole et triméthoprime. b) La sensibilité à l’ensemble des β-
dixique, OF : ofloxacine, CIP : ciprofloxacine, SX : association sulfamé- Figure 54-3 Photographie d’un antibiogramme d’une souche de Klebsiella
gm
pneumoniae sauvage (a) et productrice d’une carbapénémase (KPC) (b).
lactamines est perdue, excepté pour les carbapénèmes et le céfépime. Les antibiotiques testés sont les suivants. AMX : amoxicilline, AMC :
r@
(Remerciements : Amelle Bakhtaoui.) association amoxicilline et acide clavulanique, TIC : ticarcilline, TCC :
te
association ticarcilline et acide clavulanique, PIP : pipéracilline, TZP :
ns
association pipéracilline et tazobactam, CF : céfalotine, FOX : céfoxitine,
touchées (Tableau 54-X). Peu de données existent sur les entérobactéries CFM : céfixime, CTX : céfotaxime, CAZ : ceftazidime, FEP : céfépime
li
nème. b) Toutes les β-lactamines sont affectées. (Remerciements :
du groupe 3. Dans notre centre, sur l’année 2013, respectivement 41 % ATM : aztréonam, IPM : imipénème, ETP : ertapénème, MEP : méropé-
ly
et 27 % des souches d’E. cloacae et de C. freundii (entérobactéries du

ar
groupe 3) isolées d’UI présentaient une HCASE et près de la moitié de Amelle Bakhtaoui.)
ces souches exprimaient en plus une BLSE. Les données EARSNet en
ch
2012 indiquent que près de 3 % des souches d’E. coli (entérobactérie du

r
groupe 1) isolées d’infections invasives en France étaient productrices de

Tableau 54-XI Comparaison des sensibilités aux β-lactamines de trois types
pa
HCASE.
d’entérobactéries résistantes.
5
Entérobactéries produisant une carbapénémase

4.
(EPC) EHCASE EBLSE EPC

.2
52
Les carbapénémases sont des enzymes hydrolysant les pénicillines et Pénicillines (toutes) R R R
les carbapénèmes. Suivant le type de carbapénémase, les céphalos-
3.
porines et les monobactames (aztréonam) peuvent ne pas être Pénicilline et inhibiteur R S/I/R* R
19
hydrolysés (Figure 54-3). Cependant, il est rare que les EPC n’aient C1G R R S/R**
pas de résistances associées telles que des BLSE, des mutations dans les (céfalotine)
is
cibles des fluoroquinolones, ou des enzymes hydrolysant les amino-

C2G R R S/R**
pu
sides. Finalement, bien souvent, l’ensemble des antibiotiques sont

(céfamandole)
inactifs chez ces souches, hormis la colistine, la tigécycline et la fosfo-
de
mycine [9]. C2G céphamycines R S > /I/R S/R**

nt
En France, l’isolement d’une EPC reste rare et observée principa- (céfoxitine) selon les espèces
lement dans des infections nosocomiales à K. pneumoniae. En 2012,
me
C3G/monobactames R R > I/S* S/R**

selon les données EARSNet, 0,5 % des souches de K. pneumoniae (céfotaxime/aztréonam)
ge
présentaient une résistance aux carbapénèmes et près de la moitié

ar
étaient dues à une carbapénémase [4]. Chez E. coli, rares sont les C4G S S/I/R* S/R**
souches résistantes aux carbapénèmes et, dans la majorité des cas, cela (céfépime)
ch
est dû à une mutation conférant une imperméabilité (c’est-à-dire que Carbapénèmes S S I/R
le
les carbapénèmes ne peuvent plus pénétrer dans la bactérie). Seuls (imipénème)

Te
30 % des souches d’E. coli résistantes aux carbapénèmes sont dues à

de β-lactamases classiques
Sensibilité aux inhibiteurs Non Oui Certaines
des carbapénémases. De même que pour les BLSE, certains pays sont
aujourd’hui plus à risque pour l’acquisition d’une EPC, et un voyage
ou une hospitalisation récente dans ces régions devra être pris en
sibilité aux inhibiteurs de β-lactamase permet parfois de récupérer une efficacité de l’association pipé-
* Certaines EBLSE sont sensibles à certaines céphalosporines de 3e et 4e génération. De plus, leur sen-
compte dans le choix de l’antibiothérapie empirique. Ces zones com- racilline-tazobactam ou même amoxicilline-acide clavulanique. Ces sensibilités doivent être
portent l’Asie du Sud-Est (Inde notamment), le Moyen-Orient déterminées à l’aide de CMI réalisées par le laboratoire.
** En fonction de la carbapénémase, les céphalosporines, l’aztréonam et les céphamycines peuvent ne
(Israël), la totalité de l’Afrique, mais aussi certaines zones de l’Europe pas être hydrolysées.
(Grèce, Italie) ou encore des États-Unis. Malheureusement, les
ration, respectivement ; EBLSE : entérobactérie exprimant une β-lactamase à spectre élargi ; EHCASE :
En gras : principales caractéristiques du groupe. C1G, C2G, C3G : céphalosporines de 1re, 2e, 3e géné-
chiffres observés dans certains de ces pays, comme en Grèce où plus entérobactérie hyperproductrice de céphalosporinase ; EPC : entérobactérie exprimant une
de 50 % des K. pneumoniae présentent une carbapénémase, nous carbapénémase ; I : intermédiaire ; R : résistant ; S : sensible.
Traitement des infections urinaires – l’historique des voyages récents ;

– l’historique des antibiothérapies récentes prescrites ;
à entérobactérie présentant un profil – les facteurs de risque collectifs : épidémiologie locale.
Cette stratégie est résumée à la figure 54-4 [3].
de résistance particulier
Traitement empirique avant le résultat Traitement d’une infection urinaire confirmée
de l’antibiogramme à germe de profil de résistance particulier
Lorsqu’une entérobactérie résistante est effectivement isolée, diffé-
Pour les UI non sévères, le traitement empirique est celui qui a été décrit rentes options thérapeutiques sont disponibles, dont le choix sera motivé
dans les paragraphes précédents. Pour les UI sévères, du fait de l’émergence par la toxicité, la diffusion urinaire de la molécule et son spectre étroit
de bactéries résistantes, une évaluation détaillée devra être réalisée pour éta- (Figure 54-5) [3].
blir dans un premier temps le traitement probabiliste. Celle-ci portera sur :
– les facteurs de risque individuels : hospitalisation récente, vie dans INFECTION URINAIRE À EBSLE • En cas d’IU à EBLSE, l’attitude
une structure de long séjour, antécédents d’infection ou de colonisa- thérapeutique dépendra du type d’infection. Pour les cystites, la fosfo-
tion à une bactérie multirésistante ; mycine et la nitrofurantoïne sont les antibiotiques de choix, avec une très
m
co
l.
Figure 54-4 Stratégie thérapeutique à appliquer
en cas d’infection urinaire sévère afin de prédire
ai
Épidémiologie locale
le risque d’infection à entérobactérie multirésis-
gm
tante. Le choix du traitement antibiotique proba-
biliste se fait en fonction des données épidémiolo-
r@
Antibiothérapie dans les 6 mois précédents (fluoroquinolone, C3G),
giques locales (vert) et des facteurs de risques
te
hospitalisation prolongée, vie en établissement de long séjour
individuels (bleu). Cela permet d’établir le risque de
ns
porter un type particulier d’entérobactérie multiré-
robactérie productrice de β-lactamase à spectre

Néoplasie Voyage ou hospitalisation dans une zone à haut risqueli sistante (rouge). ATB : antibiotique ; EBLSE : enté-
ly
élargi ; EHCASE : entérobactérie hyperproductrice

ar
Cathéter urinaire, diabète, de céphalosporinase ; EPC : entérobactérie produc-

hospitalisation dans les 3 mois trice de carbapénémase. (D’après [3].)
ch
précédents
r
Risque d’EHCASE : Risque d’EBLSE : carbapénème Risque d’EPC :

pa
céfépime ± amikacine (imipénème ou méropénème) carbapénème + autre ATB

± amikacine (colistine ou aminoside)
5
4.
.2
52
3.
EHCASE EBLSE EPC

19
is
Fluoroquinolone, sulfaméthoxazole-triméthoprime,
pu
nitrofurantoïne
de
Voie PO
Amoxicilline-clavulanate
nt
(si CMI ≤ 8 mg/l)

me
ge
Fosfomycine (traitement des cystites uniquement) Figure 54-5 Options de traitement des infections à
entérobactéries multirésistantes après obtention
ar
de l’antibiogramme de la souche. Les options de

ch
Pipéracilline-tazobactam, traitements sont indiquées en fonction de la bacté-

le
Céfépime céfoxitine ou C3G Colistine rie isolée et des données de l’antibiogramme. Il est
selon CMI nécessaire de discuter ces options de traitement
Te
avec le microbiologiste et/ou le référent antibio-

Carbapénème (imipénème ou méropénème en traitement Carbapénème ou aztréonam tique. La décision sera alors prise en fonction des
En association
d’attaque et ertapénème en relais) ou céphalosporine

CMI obtenues, de la gravité clinique de l’infection
Voie IV
urinaire et de l’inoculum bactérien de départ.

AMM : autorisation de mise sur le marché ; ATB :
Aminoside (amikacine, gentamicine ou tobramycine) Fosfomycine ou aminoside
de β-lactamase à spectre élargi ; EHCASE : entéro-
antibiotique ; EBLSE : entérobactérie productrice
bactérie hyperproductrice de céphalosporinase ;

Ceftazidime et avibactam (ATB à l’essai, pas d’AMM) EPC : entérobactérie productrice de carbapéné-
mase. (D’après [3].)
bonne diffusion urinaire. Rappelons que la fosfomycine per os n’a aucune De nouvelles thérapeutiques sont en cours de test et il est à noter que
diffusion tissulaire et ne peut pas être utilisée pour les infections paren- l’association ceftazidime-avibactam semble très prometteuse et active sur
chymateuses. la plupart de ces bactéries émergentes [8].
Pour les UI parenchymateuses, il est souhaitable d’épargner au maxi-
mum les carbapénèmes et d’utiliser d’autres antibiotiques rendus sen-
sibles par le laboratoire afin d’éviter les pressions de sélection aux Conclusion
toutes les β-lactamines (et bien souvent à tous les antibiotiques,
antibiotiques dont le risque est l’émergence de souches résistantes à
Les infections urinaires sont extrêmement fréquentes et revêtent des
souches couramment appelées souches « toto-R »). La SPILF, dans sa formes multiples dont certaines sont très sévères. Il est donc nécessaire de
dernière conférence de consensus, recommande dans l’ordre les fluoro- bien maîtriser le diagnostic et le traitement de chacune d’elles. L’émer-
quinolones, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, l’association pipéra- gence de germes multirésistants, même en dehors de l’hôpital, complique
cilline-tazobactam, les C3G et C4G, la céfoxitine et les aminosides en considérablement leur prise en charge et limite les options thérapeu-
monothérapie. Plus précisément, et si les fluoroquinolones et le trimé- tiques. Comme dans beaucoup de pathologies complexes, une concerta-
thoprime-sulfaméthoxazole ne sont pas utilisables, l’association pipéra- tion pluridisciplinaire est recommandée afin d’obtenir le meilleur taux
cilline-tazobactam doit être privilégiée quelle que soit la gravité de de succès thérapeutique tout en respectant l’écologie et en limitant
l’infection si la concentration minimale inhibitrice (CMI) est infé- l’apparition de germe hautement résistants.
rieure 0,25 mg/l. Si la CMI est comprise entre 0,25 et 8 mg/l, l’asso-
m
co
ciation pipéracilline-tazobactam peut être utilisée dans les IU peu
BIBLIOGRAPHIE
sévères ou en relais, éventuellement associée à un aminoside. Un traite-
l.
ment par C3G ou C4G peut être envisagé si la CMI du germe est
ai
1. Bower JM, Eto DS, Mulvey MA. Covert operations of uropathogenic
< 1 mg/l. Enfin, il est à noter que certains cliniciens préconisent l’uti- Escherichia coli within the urinary tract. Traffic, 2005, 6(1) : 18-31.
gm
lisation de la céfoxitine et observent de bons résultats, mais la littéra- 2. Caron F, Galperine T, Etienne M, Merens EF. Diagnostic et antibio-
r@
ture est pauvre sur le sujet. Cette option thérapeutique ne peut être thérapie des infections urinaires bactériennes communautaires de
recommandée que dans le cas des IU peu sévères. Dans tous les cas, une l’adulte. In : SPILF ; 2015.
te
discussion avec les microbiologistes et/ou les référents en antibiothéra- 3. Delgado-Valverde M, Sojo-Dorado J, Pascual A, Rodriguez-Bano J.
ns
pie est vivement recommandée afin de choisir au mieux le traitement Clinical management of infections caused by multidrug-resistant Ente-
li robacteriaceae. Therapeutic Advances Infect Dis, 2013, 1(2) : 49-69.
en fonction des CMI réalisées, de la gravité clinique et de l’inoculum 4. Dortet L, Cuzon G, Nordmann P. Dissemination of carbapenemase-
ly
de départ. producing Enterobacteriaceae in France, 2012. J Antimicrob Chem,
ar
2014, 69(3) : 623-7.

TRAITEMENT D’UNE INFECTION URINAIRE CONFIRMÉE À 5. Escobar-Paramo P, Clermont O, Blanc-Potard AB, et al. A specific
ch
EHCASE • Le traitement des cystites à EHCASE est identique au trai- genetic background is required for acquisition and expression of
tement des cystites à EBLSE. virulence factors in Escherichia coli. Mol Biol Evol, 2004, 21(6) :
r
Lorsqu’une EHCASE est isolée d’une infection urinaire parenchyma- 1085-94.

pa
teuse, il est souhaitable de privilégier le céfépime en première intention. 6. Grigoryan L, Trautner BW, Gupta K. Diagnosis and management of
urinary tract infections in the outpatient setting : a review. JAMA,
5
En effet, les C4G restent en général efficaces sur les EHCASE. Lorsque
2014, 312(16) : 1677-84.
4.
la souche est sensible, un traitement par fluoroquinolone ou par trimé- 7. Kaper JB, Nataro JP, Mobley HL. Pathogenic Escherichia coli. Nat
.2
thoprime-sulfaméthoxazole est préconisé. Rev Microbiol, 2004, 2(2) : 123-40.

52
8. Lagace-Wiens P, Walkty A, Karlowsky JA. Ceftazidime-avibactam : an

TRAITEMENT D’UNE INFECTION URINAIRE CONFIRMÉE À evidence-based review of its pharmacology and potential use in the
3.
EPC • Le traitement des cystites repose sur le fosfomycine trométamol treatment of Gram-negative bacterial infections. Core Evidence, 2014,
19
ou la nitrofurantoïne lorsqu’ils sont efficaces d’après les données de 9 : 13-25.

l’antibiogramme. En cas d’IU parenchymateuse, il s’agit souvent d’une 9. Lynch JP, 3rd, Clark NM, Zhanel GG. Évolution of antimicrobial
is
impasse thérapeutique, avec des germes parfois résistants à tous les anti- resistance among Enterobacteriaceae (focus on extended spectrum
biotiques. Une association est alors souvent recommandée contenant les beta-lactamases and carbapenemases). Expert Opin Pharmacotherapy,
pu
2013, 14(2) : 199-210.

antibiotiques pour lesquels le germe est rendu sensible ou intermédiaire
de
10. Pelle G, Vimont S, Levy PP, et al. Acute pyelonephritis represents a

par le laboratoire. Là encore, une discussion avec les microbiologistes et/ risk factor impairing long-term kidney graft function. Am J
ou les référents antibiotiques est fortement recommandée afin de choisir
nt
Transplant, 2007, 7(4) : 899-907.

au mieux le traitement en fonction des CMI réalisées, de la gravité cli- 11. Tourret J, Bagnis CI, Denamur E. [Urinary tract infections in
me
nique et de l’inoculum de départ. diabetic patients]. Rev Prat, 2014, 64(7) : 980-3.
ge
ar
ch
le
Te
55 NÉPHRITES INTERSTITIELLES
INFECTIEUSES
Maxime Touzot, Charlotte Mussini,
Sophie Ferlicot, Hélène François
La néphrite interstitielle aiguë est caractérisée sur le plan histolo-

gique par une inflammation de l’interstice des reins. On y retrouve,
Pyélonéphrites infectieuses
m
et complications
co
en plus d’un œdème interstitiel marqué, des infiltrats inflamma-
l.
toires, principalement lymphocytaire, granulocytaire, éosinophi-
lique, monocytaire et plasmocytaire, ainsi que des signes de lésions
Pyélonéphrite simple aiguë [7, 8, 19]
ai
tubulaires.
gm
En cas d’infection, les néphrites aiguës peuvent être directement liées Ce sont de loin les néphrites interstitielles les plus fréquentes mais elles
r@
à l’infection (par exemple pyélonéphrite bactérienne), ou le plus souvent ne sont bien sûr responsables d’insuffisance rénale que lorsqu’elles sont
« réactionnelles », ou néphrites para-infectieuses.
te
bilatérales (ce qui n’est pas le cas le plus fréquent et est rencontré chez les
Nous aborderons dans ce chapitre les principales causes infec- patients diabétiques et/ou débilités) ou unilatérales sur rein fonctionnel-
ns
tieuses (bactériennes, virales, fongiques et parasitaires) de néphrites lement unique. La pyélonéphrite aiguë est une infection parenchyma-
interstitielles aiguës survenant sur le rein natif et transplanté li
teuse bactérienne fréquente chez la femme jeune (de 15 à 29 ans), mais
ly
(Tableau 55-I). touchant aussi les âges extrêmes (enfants et sujets âgés) et des populations
ar
plus spécifiques telles que les transplantés rénaux.

Escherichia coli est la bactérie la plus fréquemment retrouvée dans les
ch
épisodes de pyélonéphrite (80 %) ; suivent ensuite les entérobactéries

(dont Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa, les streptocoques
r
Tableau 55-I Principales étiologies des néphrites interstitielles infectieuses.

pa
du groupe B et les entérocoques. L’infection du parenchyme rénal se fait

par voie ascendante avec une invasion de la vessie par la flore urétérale
5
Pathogènes Nom puis le tractus urinaire. Les pyélonéphrites hématogènes (secondaires à

4.
des bactériémies à staphylocoques, Candida, etc.) sont plus rares.

.2
Bactéries (pyélonéphrite) Escherichia coli Les bactéries se heurtent néanmoins à une barrière mécanique qui les
Klebsiella pneumoniae
52
empêche de s’attacher à la paroi de l’urothélium. Cette barrière associe à

Pseudomonas aeruginosa la fois le flux urinaire, la production locale de mucus et surtout le revête-
3.
Streptococque groupe B ment de l’urothélium par des peptides antimicrobiens.

19
Enteroccucus faecalis L’immunité innée joue un rôle crucial dans la physiopathologie des
Staphylococcus aureus pyélonéphrites. Il est montré dans des modèles murins que la reconnais-
is
sance des bactéries par le toll-like receptor 4 (TLR4) est indispensable à

pu
Bactéries (pyélonéphrite exclue) Léptospirose leur translocation à travers les cellules du tube collecteur. De manière
Tuberculose similaire, on observe une diminution de l’expression du TLR4 chez les
de
Legionnellose patients avec des bactériuries asymptomatiques. D’autres molécules dont

Brucellose
nt
les défensines (alpha et bêta) ont un rôle protecteur. Enfin, certains fac-
Mycoplasme teurs biologiques et physicochimiques peuvent favoriser l’infection uri-
me
Streptococoque A naire, dont un pH urinaire acide, une glycosurie, une hypercalciurie, une
ge
Diphtérie surcharge en fer. À noter qu’une osmolalité urinaire < 200 ou

ar
> 1 200 mosm/l inhibe la croissance bactérienne.

Virus Hantavirus Le tableau clinique associe une fièvre et des frissons fortement évoca-
ch
BK virus teurs d’une bactériémie, des douleurs lombaires unilatérales à irradiation

le
Adénovirus descendante vers le pubis spontanées ou provoquées par la palpation et la

Te
Virus d’Epstein-Barr (EBV) percussion lombaires, des signes fonctionnels urinaires type pollakiurie,
Cytomégalovirus (CMV) des brûlures mictionnelles et parfois une hématurie macroscopique.
Rubéole Le diagnostic bactériologique se fait par un examen cytobactériolo-
Virus herpès simplex (HSV) gique des urines (ECBU) et des hémocultures en cas de bactériémie (pré-
sentes chez 15 à 30 % des patients).
Champignons Candida (albicans ++) L’imagerie n’est indiquée qu’en cas de pyélonéphrite compliquée
Cryptoccoque (insuffisance rénale aiguë, fièvre persistante après 48 heures d’une anti-
Histoplasmose biothérapie adaptée, et doute sur une pathologie lithiasique). L’échogra-
phie retrouve de manière inconstante des lésions de pyélite. L’imagerie
Parasites Schistosomiase
de référence reste l’uroscanner qui montre des zones d’hypoperfusion
NÉPHRITES INTERSTITIELLES INFECTIEUSES 381
corticale triangulaire et permet d’éliminer les complications telles que La prise en charge consiste en un traitement médical (bi-antibiothérapie
l’abcès, le phlegmon périrénal et la lithiase enclavée. parentérale prolongée > 3 à 4 semaines) et le drainage percutané radiolo-
Les preuves histologiques sont assez rares, sauf en cas de transplantation gique de l’abcès en première intention. En cas de non-réponse, la néphrec-
rénale. Au cours de la pyélonéphrite simple, l’aspect est celui d’un infiltrat tomie est à envisager.
inflammatoire interstitiel riche en polynucléaires neutrophiles avec des
lésions de tubulites. Au sein même des tubes, on observe des cylindres gra-
nuleux leucocytaires pathognomoniques de l’infection (Figure 55-1).
Pyélonéphrite xanthogranulomateuse
Le traitement se fera en ambulatoire pour les pyélonéphrites non com- Il s’agit d’une variété inhabituelle et grave de la pyélonéphrite chro-
pliquées ou en hospitalisation pour les formes sévères. Il comporte une nique d’origine infectieuse, qui touche surtout la femme avec une prédo-
antibiothérapie per os ou intraveineuse (IV) avec de fortes concentrations minance entre la 5e et la 6e décennie.
rénales et urinaires. Après les prélèvements, une antibiothérapie probabi- Le tableau clinique est celui d’une suppuration avec fièvre prolongée,
liste repose soit sur une céphalosporine de 3e génération (C3G), soit sur des sueurs, des douleurs lombaires. Une masse lombaire sensible peut
une fluoroquinolone per os. En cas de sepsis, l’ajout d’un aminoside pour être palpée. Il existe un syndrome inflammatoire biologique important.
une durée de 24 à 48 heures est recommandé. L’antibiothérapie relais L’insuffisance rénale est rare, l’atteinte étant surtout unilatérale.
sera adaptée à l’antibiogramme. La durée totale du traitement est de 10 à La tomodensitométrie rénale avec injection de produit de contraste est
14 jours (7 jours pour les quinolones) voire 21 jours dans les formes l’examen radiologique le plus performant. L’imagerie retrouve un rein
compliquées (abcès, septicémie). augmenté de taille siège d’une masse rénale focale qui peut faire évoquer
m
co
Un enjeu majeur de santé publique actuel est celui de la résistance aux un néphroblastome chez l’enfant ou une tumeur rénale chez l’adulte.
antibiotiques liée à l’abus et à leur mauvaise prescription. Dans le cas Le diagnostic de certitude est histologique après néphrectomie totale
l.
d’E. coli, l’antibiorésistance est croissante, atteignant 40 à 50 % pour ou partielle dans les formes localisées. À l’examen macroscopique, le
ai
l’amoxicilline, 20 à 40 % pour le cotrimoxazole, 15 % pour les quino- parenchyme rénal est atrophique, remplacé par un matériel jaunâtre
gm
lones de 1re génération, moins de 5 % pour les C3G. friable, en bande ou nodulaire. En périphérie, les cavités pyélocalicielles
r@
L’évolution clinique est généralement favorable sous une antibiothéra- sont souvent dilatées et contiennent fréquemment du pus, du matériel
pie adaptée. Néanmoins, les pyélonéphrites peuvent se compliquer sur le nécrotique voire des lithiases coraliformes. L’inflammation peut
te
court terme par un abcès rénal, une pyélonéphrite emphysémateuse voire s’étendre aux tissus périrénaux, qui peuvent être le siège de micro-abcès.
ns
une pyélonéphrite xanthogranulomateuse ou encore une malakoplakie. À l’examen microscopique, le parenchyme rénal est entièrement détruit
À long terme, des séquelles corticales peuvent s’observer avec un risque li
par une inflammation xantogranulomateuse caractérisée par des plages
ly
d’évolution vers la fibrose interstitielle et un risque d’insuffisance rénale de grands macrophages spumeux, chargés de lipides, mêlés à des histio-
chronique : des encoches corticales se forment, témoin d’une atrophie cytes et souvent des lymphocytes, plasmocytes et polynucléaires neutro-
ar
papillaire. En transplantation rénale, des épisodes répétés de pyéloné- philes (Figure 55-2). Le parenchyme rénal restant est le siège de
ch
phrite dans les premiers mois de greffe ont un impact négatif sur la fonc- remaniements fibreux inflammatoires. Les glomérules sont soit nor-
tion du greffon à long terme. maux, soit scléreux.
r
Le principal diagnostic différentiel est celui d’un carcinome à cellules

pa
claires, notamment dans les formes localisées. La néphrectomie est indis-

Pyélonéphrite emphysémateuse [21] pensable à la fois pour le diagnostic et à visée thérapeutique. Dans les
5
4.
formes localisées, la néphrectomie partielle peut être suffisante.

La pyélonéphrite emphysémateuse correspond à une infection nécro-
.2
sante du parenchyme rénal, dont la mortalité est de 21 % en cas de défail-

Malakoplakie [20]
52
lance septique. Les facteurs de risque de développer une pyélonéphrite

emphysémateuse sont la présence d’un obstacle urétéral et un terrain dia-
3.
bétique. Le tableau clinique est celui d’un syndrome septique avec fièvre La malakoplakie est une maladie inflammatoire granulomateuse mul-
19
prolongée, douleur lombaire lancinante. On observe parfois des crépitants tisystémique chronique. L’atteinte des voies urinaires est la plus fré-
en fosse lombaire voire dans le scrotum. Le diagnostic est radiologique avec quente (60 à 80 %), mais elle peut atteindre d’autres organes dont le
is
la présence de gaz dans le parenchyme rénal, puis dans le tissu périrénal. tube digestif, le poumon, la peau ou le système nerveux central. La mala-
pu
koplakie rénale touchent surtout la femme (3/4), entre 40 et 50 ans, avec

un terrain débilité sous-jacent : patients immunodéprimés (hémopa-
de
thies, cancer, transplantation solide d’organe, corticothérapie), diabé-

nt
tiques ou alcooliques.
me
ge
ar
ch
le
Te
Figure 55-1 Pyélonéphrite aiguë. Infiltrat inflammatoire interstitiel à pré-

dominance de polynucléaires neutrophiles réalisant des lésions marquées Figure 55-2 Pyélonéphrite xanthogranulomateuse. Nappes d’histiocytes
d’exocytose dans les tubules rénaux (HES, ×20). spumeux mêlés à quelques cellules géantes plurinucléées (HES, ×20).
Le tableau clinique associe des signes généraux (fièvre, douleur, altéra- le chien ou les animaux d’élevage comme les porcs. Les urines des ani-
tion de l’état général) et des signes en rapport avec l’organe touché. maux infectés par le spirochète contaminent les sources d’eau ou le sol.
L’atteinte rénale se traduit par des infections urinaires, une hématurie L’homme est ainsi secondairement infecté via la peau ou le tractus diges-
(micro- ou macroscopique) et une protéinurie. La fonction rénale est tif par son environnement.
altérée de façon non exceptionnelle. L’atteinte clinique peut se manifester sous quatre formes : 1) un syn-
La malakoplakie est secondaire à une diminution de la phagocytose drome grippal (72 %) ; 2) le syndrome de Wei caractérisé par une fièvre
des bactéries par les macrophages et monocytes. Du fait d’une activité (95 %) un ictère (63 %), une insuffisance rénale (86 %), des hémorra-
lyzosomale réduite, ces derniers sont incapables de digérer complètement gies et une myocardite ; 3) une méningite ou méningo-encéphalite ; ou
les pathogènes et les bactéries partiellement lysées s’accumulent alors 4) une hémorragie alvéolaire. Le syndrome de Wei est l’atteinte la plus
dans le cytoplasme, engendrant une réaction granulomateuse. sévère avec une mortalité élevée. La présence d’une oligoanurie est un
Le diagnostic de malakoplakie est histologique. Macroscopiquement, facteur de mortalité indépendant.
on peut observer des nodules jaunâtres bien limités de tailles variables L’atteinte rénale est variable, allant d’une insuffisance rénale fonction-
localisés dans la zone sous-capsulaire aux papilles. Les lésions sont géné- nelle à une insuffisance rénale anurique requérant une épuration extraré-
ralement multifocales. L’examen histologique retrouve des nappes de nale. L’hypokaliémie et la perte sodée fréquemment retrouvées
macrophages au cytoplasme éosinophilique, PAS positif et au noyau témoignent d’une dysfonction tubulaire proximale attribuée avec un
pourvu d’une chromatine dense. Les corps de Michaelis-Gutmann, défaut de fonctionnement du cotransporteur Na+,K+,Cl–+ (NKCC2).
pathognomoniques, sont le plus souvent situés dans le cytoplasme des Une thrombopénie, indépendante d’une coagulation intravasculaire
m
miques éosinophiliques cernés par un halo clair, mesurant de 4 à 10 μm.
co
macrophages (Figure 55-3). Ce sont des corps ronds intracytoplas- disséminée (CIVD), est associée étroitement à la survenue d’une insuffi-
sance rénale. La thrombopénie serait en rapport avec la sévérité des endo-
l.
La fibrose interstitielle réactionnelle est fréquente, son intensité toxines de la leptospirose. L’imagerie retrouve quasi systématiquement
ai
variant en fonction de l’ancienneté de l’affection. Une variante histolo- des reins de taille augmentée.
gm
gique qui survient à la phase initiale est la néphrite mégalocytaire. Cette Le diagnostic est fait par la sérologie leptospirose ou par la détection
dernière est caractérisée par une infiltration du parenchyme rénal par des
r@
du génome par PCR (polymerase chain reaction).
cellules macrophagiques de même morphologie mais sans les corps de L’atteinte histologique est celle d’une néphrite tubulo-interstitielle
te
Michaelis-Gutmann. caractérisée par un œdème interstitiel et un infiltrat mononucléé. Une
ns
Le traitement est fondé sur une antibiothérapie prolongée ayant un nécrose tubulaire aiguë et une vascularite des petits vaisseaux (rénale mais
pouvoir de pénétration intracellulaire forte type quinolones, avec une li
aussi extrarénale) peuvent être observées à la phase initiale.
évolution favorable dans la majorité des cas. La persistance d’une insuffi-
ly
L’atteinte rénale est en rapport avec une dissémination sanguine de la
sance rénale chronique terminale reste exceptionnelle depuis l’introduc- bactérie. Les endotoxines situées à la surface du spirochète ont un rôle
ar
tion des quinolones comme traitement de référence. majeur dans la physiopathologie de l’infection. Elles sont reconnues par
ch
les TLR1-2, qui activent la voie NKF-β, responsable d’une sécrétion de

molécules inflammatoires (TNF-α, chimiokines MCP-1) qui parti-
Néphrites bactériennes
r
cipent au recrutement des leucocytes.

pa
(pyélonéphrites exclues) L’évolution vers l’insuffisance rénale terminale reste exceptionnelle,

5
avec un seul cas rapporté dans la littérature. Néanmoins, certaines don-

4.
nées expérimentales chez l’animal suggèrent que l’infection non traitée

Leptospirose [23]
.2
peut évoluer vers la fibrose rénale. Cet effet profibrosant a été confirmé
dans des modèles murins d’infection de cellules tubulaires rénales par la
52
La leptospirose est la zoonose la plus répandue en particulier dans les

leptospirose, via une production locale de TGF-β qui entraîne la syn-
3.
régions chaudes et humides. Rare en France, elle s’étend toutefois sur

thèse de matrice extracellulaire.
tout le territoire français et survient surtout en été et au début de
19
l’automne. On recense environ 300 à 400 cas par an en France métropo- Le traitement étiologique repose sur une antibiothérapie per os ou
litaine, dont certains sont probablement des cas importés de pays où parentérale dans les formes graves, par pénicilline A, C3G ou doxycy-
is
cette maladie est endémique. Ces chiffres sont plus élevés en Outre-mer cline. À noter qu’une réaction de Jarish Herxheimer, réaction immu-
pu
et notamment en Nouvelle-Calédonie, et sur l’île de La Réunion. Il noallergique caractérisée par une fièvre, des frissons et une éruption
cutanée, peut suivre l’injection d’antibiotique. L’évolution clinique et
de
existe plusieurs sérotypes dont le plus fréquent est la Leptospira interro-

gans. Le principal réservoir est les rongeurs (rats, etc.), ou plus rarement biologique est généralement favorable en 72 heures.
nt
Néphrite interstitielle au décours

me
ge
de la tuberculose [4]
ar
La tuberculose urogénitale est la deuxième atteinte extrapulmonaire

ch
observée au décours de l’infection à Mycobacterium tuberculosis, avec une

le
incidence de 15 à 20 %, mais seulement 4 % des patients peuvent pré-

Te
senter une atteinte urogénitale isolée.

La « classique » tuberculose urogénitale est secondaire à la dissémina-
tion hématogène des bacilles de Koch qui forment dans le cortex rénal
des abcès tuberculeux. Ces derniers vont ensuite se fistuliser dans les
voies excrétrices et contaminer celles-ci. La cicatrisation se fait au prix
d’une fibrose et de calcifications rénales. Le tableau clinique associe des
signes généraux (fièvre, amaigrissement), une leucocyturie aseptique. Le
diagnostic est alors radiologique où l’on observe les déformations des
Figure 55-3 Malakoplakie. Corps de Michaelis-Gutmann (periodic acid- cavités pyélocalicielles et la présence de calcifications. La localisation
schiff [PAS], ×40). papillaire peut être responsable parfois de nécrose papillaire.
Cependant, dans de rares cas, on peut observer une atteinte paren-

chymateuse type néphrite interstitielle granulomateuse dans sa forme
Néphrites virales
aiguë ou chronique (Figure 55-4). Les néphrites interstitielles aiguës
avec granulomatose s’observent essentiellement au cours de miliaire, Hantavirus [6, 12]
où le bacille de Koch a un tropisme pour la région médullaire, siège
Les Hantavirus sont des virus à ARN de la famille des Bunyaviridae
des lésions granulomateuses avec ou sans nécrose caséeuse. La fonc-
virus responsables d’une fièvre hémorragique. Il existe une quarantaine
tion rénale est peu ou pas altérée. La leucocyturie aseptique est fré-
de souches dont la moitié seraient pathologiques chez l’homme, se mani-
quente. L’évolution est généralement favorable sous une
festant par deux entités cliniques spécifiques :
quadrithérapie antituberculeuse et une corticothérapie per os associée
– la fièvre hémorragique avec insuffisance rénale (hemorragic fever
pendant 3 à 4 semaines. Malgré l’incidence élevée de cicatrices du
with renal syndrome [HFRS]) liée aux Hantavirus de l’« ancien
parenchyme rénal ou de cicatrices urétérales, l’évolution vers l’IRCT
monde ». La sévérité de l’atteinte clinique est variable avec une morta-
est inhabituelle. Cependant, des formes plus insidieuses de néphrites
lité n’excédant pas les 15 % ;
tubulo-interstitielles ont été rapportées dans certaines populations à
– l’atteinte pulmonaire isolée (hantavirus pulmonary syndrome) liée
risque (indienne) en Angleterre. Le tableau est plus sévère, avec un
aux Hantavirus du « nouveau monde » dont la mortalité est supérieure
débit de filtration glomérulaire < 20 ml/min au diagnostic, et une
à 50 %, présents aux États-Unis et en Chine.
évolution plus péjorative avec un tiers des patients débutant une épu-
Les porteurs sont des rongeurs (rats, chauves-souris). En France, le
ration extrarénale dans les mois suivants.
m
rongeur réservoir est le campagnole roussâtre qui habite les bordures de
co
forêts. Ce dernier est porteur asymptomatique, grâce à des anticorps neu-
l.
Autres atteintes bactériennes atypiques tralisants, mais il reste contaminé toute sa vie en excrétant du virus dans
ses urines, selles et salives.
ai
– Néphrite à streptocoque entraînant scarlatine et diphtérie [5]. Les pre- On recense environ 150 000 à 200 000 infections à Hantavirus par an
gm
miers cas de néphrites infectieuses ont été rapportés au décours de la dont la majorité (70 à 90 %) en Asie. En Europe, l’Allemagne et la Suisse
r@
diphtérie et de la scarlatine à la fin du XIXe siècle dont l’atteinte rénale sont les plus touchées avec une létalité très faible (0,1 %). En France, la
te
était alors considérée comme la plus fréquente. Les reins, de taille aug- virose est une maladie du quart nord-est du pays (Ardennes, Franche-
Comté et Picardie), avec une recrudescence entre avril et juillet. De rares
ns
mentée, sont le siège d’une infiltration lymphocytaire voire plasmocy-
taire localisée aux bases des pyramides de Malpighi et dans le cortex. La cas ont été rapportés en Île-de-France qui doivent faire rechercher systé-
li
matiquement un séjour en zone endémique. La contamination se fait par
présence de plages de suffusions hémorragiques témoigne de formes
ly
sévères. l’inhalation de poussières contenant les excrétas du rongeur. La contami-

nation par morsure reste exceptionnelle.
ar
– Néphrite interstitielle aiguë au cours de la légionellose [18]. L’insuffi-

Les manifestations cliniques de l’HFRS se déroulent en cinq étapes
ch
sance rénale est une complication classique observée au décours de la

légionellose dont l’étiologie est généralement secondaire soit à une après une période d’incubation de 15 jours en moyenne (10 jours à
6 semaines) : 1) une fébricule (3 à 7 jours) associant fièvre, syndrome
r
insuffisance rénale fonctionnelle, soit à une nécrose tubulaire en rapport

pa
avec une rhabdomyolyse. Néanmoins, de rare cas de néphrites tubulo- grippal, des douleurs diffuses intenses résistantes aux antalgiques usuels,
interstitielles aiguës ont été rapportés avec une documentation histolo- des manifestions hémorragiques cutanéomuqueuses (conjonctive) et par-
gique et bactériologique. À noter qu’une rhabdomyolyse était observée fois des troubles visuels fugaces de type myopie aiguë, très évocateurs ; 2)
4.
à chaque fois. une hypotension (< 48 heures) avec plus ou moins état de choc et parfois
.2
– Néphrite interstitielle aiguë au cours de la brucellose [3]. La brucellose confusion (encéphalite) voire coma ; 3) une oligurie (3 à 7 jours) avec un
52
peut s’accompagner d’une atteinte rénale caractérisée par une insuffi- risque d’insuffisance rénale, de surcharge hydrosodée et d’œdème pul-
monaire cardiogénique (cette phase critique détermine la survie des
3.
sance rénale, une protéinurie et une hématurie voire une pyurie. Les
patients) ; 4) la reprise d’une diurèse avec une polyurie parfois
documentations histologiques retrouvent souvent des gloméruloné-
19
abondante ; et enfin 5) une phase de convalescence (2 à 3 mois). Biolo-

phrites post-infectieuses dans le contexte d’endocardite, mais de rares cas
giquement, on observe une thrombopénie quasi constante dans les pre-
de néphrites tubulo-interstitielles ont été rapportés.
is
miers jours. L’atteinte hépatique mimant une hépatite virale est

À noter que le mycoplasme est plus rarement en cause, mais les docu-
pu
retrouvée dans 50 % des cas.

mentations histologiques rapportées dans la littérature concernent plutôt
Le tableau histologique est celui d’une néphrite interstitielle aiguë
de
des glomérulonéphrites post-infectieuses.

composée d’un infiltrat inflammatoire mononucléé (lymphocytes CD8+
nt
et quelques macrophages CD68+). On observe une congestion des capil-

laires péritubulaires, et des suffusions hémorragiques interstitielles pré-
me
dominant dans la médullaire (Figure 55-5). On peut observer parfois des

ge
dilatations focales tubulaires. Le diagnostic de la virose est sérologique

ar
avec la détection des immunoglobulines M et G (IgM/IgG) contre

l’antigène de la nucléoprotéine N (N-antigen). La sensibilité et la spécifi-
ch
cité du sérodiagnostic varient en fonction de la souche. En cas de sérolo-

le
gie négative et de forte suspicion, un nouveau contrôle à 15 à 30 jours est

Te
L’Hantavirus a un tropisme endothélial via le récepteur β3 intégrine,

nécessaire.
comme le montrent les études en immunohistochimie. On le détecte

notamment dans les capillaires pulmonaires et dans les capillaires inter-
stitiels de la médullaire rénale, rarement dans les cellules tubulaires. Le
virus se multiplie dans les cellules mais n’est pas cytolytique. La réaction
inflammatoire initiée avec le relargage cytokinique serait responsable
Figure 55-4 Tuberculose rénale. Granulome avec nécrose caséeuse cen- d’une augmentation de la perméabilité capillaire, puis d’une suffusion
trale, coque fibreuse et infiltrat à cellules épithélioïdes et cellules géantes hémorragique. Deux hypothèses ont été avancées pour expliquer l’aug-
(HES, ×10). mentation de la perméabilité capillaire : 1) une perturbation de la voie de
Figure 55-6 Néphrite à BK virus. Inclusions virales intranucléaires avec

halo clair périphérique au sein des cellules épithéliales tubulaires (HES,
×20).
m
Figure 55-5 Néphrite à hantavirus. Foyer de suffusions hémorragiques
co
interstitielles avec minime infiltrat mononucléé (HES, ×20). recherche de decoy cells (desquamation de cellules tubulaires avec inclu-
l.
sions virales) dans les urines n’est plus réalisée en pratique, compte tenu
ai
de sa faible valeur prédictive par rapport à la PCR.
gm
signalisation du récepteur du vascular endothelial growth factor
(VEFGR2) ; 2) une rupture des jonctions serrées des podocytes observée
Adénovirus [10, 11, 13]
r@
in vitro lors de l’infection des cellules endothéliales glomérulaires par le
te
virus. Enfin, il faut noter que la sévérité de l’atteinte clinique dépend de Les adénovirus sont des virus à ADN à tropisme épithélial. La présen-
ns
plusieurs facteurs dont le type de souche, la capacité d’activer l’immunité tation clinique est variable, allant de formes subcliniques à des formes
innée, la prédisposition génétique telle que le HLA B8-DR3, et le poly- li
systémiques parfois létales dans 18 % des cas. L’infection à adénovirus
morphisme de certaines cytokines (TNF-α).
ly
est rare et s’observe surtout chez les patients immunodéprimés : greffe de
Le traitement d’une infection à Hantavirus est surtout symptoma- moelle, greffe solide d’organe (rein), postchimiothérapie voire exception-
ar
tique, avec une hydratation et la correction des troubles hydroélectroly- nellement VIH. La survenue précoce en greffe d’organe plaide en faveur
ch
tiques. Le recours à l’épuration extrarénale est exceptionnel. Il n’existe d’une réactivation d’un virus latent. L’atteinte rénale s’explique par un
pas de recommandation pour un traitement antiviral. La ribavirine est tropisme pour les cellules tubulaires où le virus peut être détecté directe-
r
capable d’inhiber le virus in vitro et permettrait de réduire de la morbi- ment par PCR in situ ou en immunohistochimie. L’excrétion rénale est
pa
mortalité de l’atteinte pulmonaire, mais pas de l’atteinte rénale. La corti- estimée à 11 % dans cette population. Le sous-groupe B est mis en cause
cothérapie n’est pas indiquée.
5
pour l’atteinte rénale qui est plus sévère que celle du BK virus du fait des
4.
lésions nécrosantes.
Polyomavirus ou BK virus [9]
.2
Le tableau clinique associe une fièvre, un syndrome grippal, des dou-

leurs lombaires ou du greffon rénal, et une hématurie macroscopique. À
52
Le BK virus appartient à la même famille que les JC virus. La pré- noter que l’hématurie macroscopique peut être secondaire à une atteinte
3.
valence de l’infection est de 60 à 80 % dans la population générale, localisée vésicale (cystite hémorragique). L’aspect radiologique est celui
19
survenant surtout dans la petite enfance. La contamination se fait par d’une pyélonéphrite. Des atteintes extrarénales peuvent être au premier
voie respiratoire, puis le virus dissémine vers les organes privilégiés plan dont une pneumopathie et/ou une entérocolite sévères qui condi-
is
(rein et urothélium), où il persiste ensuite sous forme latente dans le tionnent le pronostic vital.
pu
tractus urinaire. En cas d’immunosuppression forte, on observe alors Sur le plan biologique, il existe une insuffisance rénale aiguë oligo-
une réactivation virale qui touche surtout la médullaire et les tubes urique, avec une protéinurie faible de type tubulaire et une leucocyturie
de
collecteurs. aseptique
La néphropathie liée au BK virus est la néphrite interstitielle viro- Le diagnostic sérologique a une faible valeur car aucun des tests com-
nt
induite, la plus fréquente en transplantation rénale. La néphropathie à mercialisés ne détectent les sous-types avec les mêmes sensibilité et spéci-
me
BK virus a aussi été rapportée en greffe de moelle, avec une incidence ficité. La culture virale dans les urines a une faible spécificité. Le
ge
allant jusqu’à 15 %. Le tableau clinique est principalement celui d’une diagnostic de certitude est affirmé par la détection du génome viral par
ar
cystite hémorragique sans franche dégradation de la fonction. La résolu- PCR ou immunohistochimie.

tion des symptômes est plus courte (33 jours en moyenne) sans traite- Le tableau histologique est celui d’une néphrite interstitielle aiguë
ch
ment spécifique. Une attente parenchymateuse a néanmoins été associant un infiltrat inflammatoire composé de cellules mononucléées
le
rapportée dans des séries d’autopsies. de type lymphocytaire, des histiocytes et des polynucléaires neutro-
Te
L’atteinte histologique est variable et l’absence de médullaire peut philes. Des inclusions virales sont observées dans les cellules tubulaires,
masquer le diagnostic. On observe classiquement la présence d’inclu- où le génome peut être mis en évidence par immunohistochimie
sions intranucléaires virales dans les cellules tubulaires (Figure 55-6). Il (Figure 55-7). L’aspect altéré des cellules épithéliales (noyau avec un
s’y associe un infiltrat inflammatoire par des cellules mononucléées poly- matériel basophile noir) est un signe d’alerte. Dans toutes les observa-
morphes (lymphocytes, polynucléaires neutrophiles et plasmocytes), des tions, la néphrite interstitielle s’accompagne de granulomes nécrosants
lésions de tubulite et de nécrose tubulaire. Le diagnostic est confirmé en et d’une suffusion hémorragique, qui peut évoquer également le dia-
immunohistochimie par la détection de l’antigène T du SV40, commun gnostic différentiel de tuberculose.
à toutes les infections à polyomavirus. Le traitement est avant tout symptomatique avec une hydratation et la
La détection par PCR du génome viral est un biomarqueur intéressant correction des troubles hydroélectrolytiques. Le recours à l’épuration
à la fois pour le diagnostic et pour le suivi de l’infection. À noter que la extrarénale reste exceptionnel. Les recommandations préconisent une
Néphrites fongiques [1, 14, 17]

Des néphrites interstitielles aiguës ont été rapportées au cours d’infec-
tions fongiques telles que le Candida albicans, l’histoplasmose ou encore
la cryptococcose, dont les premiers cas étaient déjà publiés en 1968 dans
le New England Journal of Medicine. L’incidence reste cependant extrê-
mement rare, et est secondaire à une dissémination fongique systémique
chez des patients immunodéprimés (chimiothérapies, corticothérapies,
ou greffe solide d’organe, sida).
Le tableau clinique est celui d’une insuffisance rénale oligoanurique,
avec une faible protéinurie de type tubulaire, une leucocyturie aseptique
et parfois une hématurie. L’imagerie retrouve de manière constante des
reins de taille augmentée, sauf dans l’histoplasmose où l’on observe uni-
quement une hépatosplénomégalie.
L’histologie met en évidence une néphrite tubulo-interstitielle granu-
lomateuse sans nécrose caséeuse avec des cellules épithélioïdes gigan-
m
tocellulaires. La coloration au Gomori-Grocott est utile au diagnostic en
co
Figure 55-7 Néphrite à adénovirus. Immunomarquage positif avec l’anti-
révélant les champignons sous formes de levures voire parfois des
l.
corps anti-adénovirus (×40).
microabcès (Figure 55-8).
ai
Le diagnostic de certitude est porté par la détection des antigènes fon-
gm
réduction de l’immunosuppression si possible. Il n’existe pas de traite- giques (sanguin ou urinaire) par sérologie, hémocultures spécifiques et
ment antiviral spécifique. Le ganciclovir, le valganciclovir et le cidofovir culture tissulaire.
r@
ont été essayés dans de courtes séries. Le cidofovir semble être le plus effi- L’évolution reste favorable sous un traitement antifongique adapté et
te
cace chez les deux tiers des malades aux dépens d’une néphrotoxicité chez prolongé.
ns
un tiers d’entre eux. Les immunoglobulines polyvalentes intraveineuses
ont été utilisées du fait d’une action in vitro sur le virus, mais le bénéfice li
clinique n’est pas prouvé. L’évolution et le pronostic de la maladie
ly
restent sévères en cas d’atteinte systémique, avec une mortalité élevée. Tableau 55-II Conduite à tenir.
ar
ch
En présence d’un(e)… Évoquer :

Autres viroses
r
Effet cytopathogène Adénovirus

D’autres virus ont été incriminés dans les néphrites interstitielles
pa
BK virus
aiguës à travers de nombreux rapports de cas aussi bien chez des patients
Granulome Tuberculose
5
immunocompétents qu’immunodéprimés. Cependant, peu d’entre eux

4.
disposent d’une documentation histologique et virologique convain- Candida (albicans++)

Cryptoccoque
.2
cante, rendant le lien de causalité parfois peu évident.

Histoplasmose
– La néphrite interstitielle à cytomégalovirus (CMV) est un phéno-
52
Malakoplakie
mène très rare, le virus étant plus souvent associé à une atteinte glomé-
3.
Pyélonéphrite xanthogranulomateuse
rulaire. Des infiltrats interstitiels lymphoplasmocytaires ont été
19
observés dans des séries d’autopsies pour des maladies à CMV fatales. Suffusion hémorragique Hantavirus
Aucun effet cytopathogène direct du virus n’a été décrit. Un rapport Adénovirus
is
récent suggère que le virus serait détecté dans les monocytes infectés
pu
[16, 22].
– La néphrite interstitielle à virus d’Epstein-Barr (EBV). Une néphrite
de
interstitielle aiguë a été rapportée lors d’une primo-infection à l’EBV.

Comme pour le CMV, aucun effet cytopathogène direct n’est observé
nt
en histologie. On retrouve en revanche un infiltrat interstitiel de cel-

me
lules mononucléées, sans tubulite. Les protéines virales sont détectées

ge
par immunohistochimie. L’évolution est favorable sous corticoïdes

ar
dans certains cas. Ces données suggèrent que l’atteinte rénale est secon-
daire à un phénomène immunologique en rapport avec une hyperlym-
ch
phocytose CD8. Enfin, l’EBV pourrait participer à la physiopathologie

le
des néphrites tubulo-interstitielles chroniques (NTIC). En effet, une

Te
étude a détecté le génome viral dans les cellules tubulaires proximales

de parenchyme de NTIC, contrairement à celui du CMV et de l’adé-
novirus [2, 15].
– Même si la vaccination a éradiqué le risque de rougeole dans les
pays développés, le virus peut être responsable de néphrite interstitielle
aiguë.
– Enfin, des cas exceptionnels de néphrite interstitielle aiguë dans les
suites d’une infection H1N1 et HSV1 ont été suggérés sans aucune
documentation histologique. Figure 55-8 Nombreux filaments mycéliens autour d’une paroi vasculaire.
La conduite à tenir est rappelée au tableau 55-II. (Coloration de Grocott, ×20).
Néphrite parasitaire 4. Chapagain A, Dobbie H, Sheaff M, et al. Presentation, diagnosis, and

treatment outcome of tuberculous-mediated tubulointerstitial nephri-
tis. Kidney Int, 2011, 79 : 671-7.
La schistosomiase ou bilharziose est une infection parasitaire qui 5. Councilman WT. Acute interstitial nephritis. J Exp Med, 1898, 3 :
atteint plus de 200 millions de personnes dans le monde. Cinq espèces 393-420.
sont pathogènes pour l’homme dont Schistosoma haematobium qui est 6. Ferluga D, Vizjak A. Hantavirus nephropathy. J Am Soc Nephrol,
responsable de l’atteinte urogénitale et tubulo-interstitielle. La bilhar- 2008, 19 : 1653-8.
7. Foxman B. Urinary tract infection syndromes : occurrence, recurrence,
ziose est asymptomatique dans 40 % des cas. Si elle est traitée précoce- bacteriology, risk factors, and disease burden. Infect Dis Clin North
ment, le pronostic est favorable. Les formes compliquées ou séquellaires Am, 2014, 28 : 1-13.
se voient chez les sujets originaires de zones d’endémie, infectés de 8. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, et al. International clinical practice
manière répétée, le plus souvent depuis l’enfance et non traités. guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pye-
Les œufs des parasites sont à l’origine des lésions anatomiques et des lonephritis in women : A 2010 update by the Infectious Diseases
signes cliniques observés. En effet, les œufs traversent les épithéliums des Society of America and the European Society for Microbiology and
Infectious Diseases. Clin Infect Dis, 2011, 52 : e103-20.
tissus, provoquant au passage des microsaignements expliquant les épi- 9. Hirsch HH, Randhawa P. BK polyomavirus in solid organ transplan-
sodes d’hématurie ou le sang dans les selles. Cependant, un certain tation. Am J Transplant, 2013, 13 Suppl 4 : 179-88.
nombre d’entre eux restent bloqués dans l’épithélium, où se constitue 10. Ison MG, Green M. Adenovirus in solid organ transplant recipients.
une réaction inflammatoire : le « granulome bilharzien ». Ils subissent Am J Transplant, 2009, 9 Suppl 4 : S161-5.
m
ensuite une évolution soit hyperplasique, soit nécrotique, évoluant vers 11. Ito M, Hirabayashi N, Uno Y, et al. Necrotizing tubulointerstitial
co
la fibrose et la sclérose des organes contaminés. nephritis associated with adenovirus infection. Hum Pathol, 1991,
l.
22 : 1225-31.
La bilharziose urogénitale aiguë se manifeste classiquement par une 12. Manigold T, Vial P. Human hantavirus infections : epidemiology, cli-
ai
hématurie macroscopique terminale, récidivante, associée à des signes de nical features, pathogenesis and immunology. Swiss Med Wkly, 2014,
gm
cystite ou de prostatisme, 10 à 12 semaines après la contamination. En 144 : w13937.
r@
cas d’infection chronique, on observe une fibrose et une calcification de 13. Mazoyer E, Daugas E, Verine J, et al. A case report of adenovirus-
l’urothélium, responsable d’une dilatation des uretères, d’une hydroné- related acute interstitial nephritis in a patient with AIDS. Am J Kidney
te
Dis, 2008, 51 : 121-6.
phrose et enfin d’une destruction du parenchyme rénal par une néphrite
ns
14. Nasr SH, Koscica J, Markowitz GS, et al. Granulomatous interstitial
interstitielle chronique. Le risque d’évolution vers l’IRCT est variable en nephritis. Am J Kidney Dis, 2003, 41 : 714-9.
fonction des régions endémiques. En Égypte, la bilharziose urinaire li
15. Okada H, Ikeda N, Kobayashi T, et al. An atypical pattern of Epstein-
ly
serait responsable de 7 % des IRCT. Barr virus infection in a case with idiopathic tubulointerstitial nephri-
Le diagnostic repose sur la mise en évidence des œufs de schistoso- tis. Nephron, 2002, 92 : 440-4.
ar
miase dans les urines, les selles ou dans les muqueuses. Les sérologies 16. Platt JL, Sibley RK, Michael AF. Interstitial nephritis associated with
ch
cytomegalovirus infection. Kidney Int, 1985, 28 : 550-2.

(immunofluorescence indirecte ou test d’hémagglutination passive) sont 17. Randall RE, Stacy WK, Toone EC, et al. Cryptococcal pyelonephritis.
utiles mais ne permettent pas de distinguer les différentes espèces. Le pra-
r
N Engl J Med, 1968, 279 : 60-5.

pa
ziquantel reste le traitement de référence lors de la phase aiguë. 18. Shah A, Check F, Baskin S, et al. Legionnaires’ disease and acute renal
La conduite à tenir failure : case report and review. Clin Infect Dis, 1992, 14 : 204-7.
5
19. Spencer JD, Schwaderer AL, Becknell B, et al. The innate immune res-
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ponse during urinary tract infection and pyelonephritis. Pediatr

.2
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Coordonné par Arnaud Méjean
Maladie urologique
Partie 8
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LITHIASE RÉNALE 56
ET NÉPHROCALCINOSE
Marie Courbebaisse, Michel Daudon
Lithiase rénale anomalies entraînent, par différents mécanismes, une sursaturation des
urines en une ou plusieurs substances capables de cristalliser et de
former des calculs.
Introduction et épidémiologie
m
co
La lithiase rénale est une pathologie la plupart du temps sans gravité Exploration
l.
quoique potentiellement invalidante, mais elle peut se compliquer,
ai
notamment en cas d’un mauvais contrôle des récidives ou de diagnostic Interrogatoire
non posé ou erroné d’une maladie rénale chronique, voire d’une insuffi-
gm
L’identification des facteurs lithogènes et de leur(s) cause(s) passe
sance rénale terminale (IRT). La lithiase rénale est une pathologie fré- par l’enquête anamnestique, l’analyse du calcul et/ou des cristaux uri-
r@
quente qui touche 10 à 12 % de la population française, avec un sex ratio naires et une exploration biologique sanguine et urinaire. Elle est indis-
te
de deux hommes pour une femme. Dans plus de 80 % des cas, les calculs pensable si l’on veut proposer des mesures préventives efficaces de la
ns
sont constitués d’oxalate de calcium ou, plus rarement, de phosphate de récidive. L’exploration d’une lithiase rénale commence par un interro-
calcium. La lithiase rénale récidive dans 50 % des cas 5 ans après un pre- li
gatoire bien conduit détaillant la chronologie (âge de début) et l’acti-
mier épisode et est responsable de 2 à 3 % des causes d’IRT, d’où la vité lithiasique (nombre total de calcul formés/nombre d’années
ly
nécessité d’un traitement médical préventif. d’évolution), le style de vie, les habitudes alimentaires, y compris la
ar
prise de compléments alimentaires (vitamine C, dont le catabolisme

Physiopathologie
ch
augmente l’oxalurie), les traitements, les antécédents médicaux et

chirurgicaux (infections urologiques, corps étrangers et malformations
r
Sur le plan physiopathologique, la lithiase rénale peut être favorisée urinaires ; fractures pathologiques pouvant s’inscrire dans le cadre d’un
pa
par des anomalies métaboliques ou rénales (acquises ou génétiques), syndrome de perte rénale de calcium ; malabsorption digestive, résec-
des malformations anatomiques, des pathologies digestives, la présence tion iléale étendue, chirurgie bariatrique susceptibles d’induire une
5
4.
de corps étrangers urinaires, les infections urinaires, à germes uréa- hyperoxalurie), ainsi que les antécédents familiaux pouvant orienter
siques notamment, et par des erreurs diététiques (Figure 56-1). Ces vers une lithiase monogénique.
.2
52
3.
Concentration excessive des précurseurs lithiasiques

19
= quantité précurseurs/volume urinaire

is
↑ Quantité précurseurs : ↓ Volume urinaire

pu
Ca+ oxalate ou phosphate, acide urique, cystine, médicaments Important pour tous les types de calculs
- Augmentation des entrées
de
• ↑ Apports : oxalates, calcium, purines, médicaments

• ↑ Absorption digestive : Ca, oxalates
nt
• ↑ Résorption osseuse : libération de Ca et de P

me
• ↑ production endogène : oxalates (hyperoxalurie primaire, Rôle du pH urinaire : pH alcalin

vitamine C), purines
ge
↓ Solubilité acide urique et cystine

- ↓ Réabsorption rénale : Ca, P, cystine ↓ Solubilité phosphate de calcium
ar
ch
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Te
Sursaturation
↓ Inhibiteurs de la cristallisation Malformations urinaires
Cristallisation
(hypocitraturie) avec stase urinaire
Nucléation du calcul
Infections urinaires Corps étranger urinaire
Figure 56-1 Principaux mécanismes physiopathologiques impliqués dans la cristallisation et la formation des
calculs. Ca : calcium ; P : phosphate.
390 MALADIE UROLOGIQUE
Intérêt de l’analyse du calcul tite, qui sert de nucléateur à celui-ci (Figure 56-2). Ce phénomène,
L’analyse du calcul a un intérêt majeur et doit être effectuée au de plus en plus fréquent en France comme aux États-Unis, concerne
moins une fois au cours de l’histoire lithiasique et répétée en cas de des patients de plus en plus jeunes.
récidive après une longue période sans calculs car la cause peut avoir
changé. Après un épisode de colique néphrétique, le patient devra Intérêt de la cristallurie
donc tamiser ses urines pendant quelques jours afin de tenter de
récupérer le calcul qui s’évacue spontanément dans les deux tiers des Si le calcul n’a pas été récupéré, la recherche de cristaux dans les urines
cas. L’analyse du calcul devra être morphoconstitutionnelle, effec- peut permettre d’établir le diagnostic dans certains cas et oriente très sou-
tuée dans un laboratoire spécialisé formé à l’analyse morphologique vent vers les anomalies métaboliques en cause dans la formation du
des calculs et disposant de la technique de spectrophotométrie infra- calcul. La cristallurie permet aussi d’évaluer l’activité lithiasique et donc
rouge. En effet, la forme cristalline et les caractéristiques structurales le risque de récidive. Cet examen s’effectue sur les urines fraîches du
du calcul sont autant d’informations qui peuvent orienter le diag- matin recueillies à jeun, conservées à température ambiante et transmises
nostic vers des étiologies spécifiques (l’analyse biochimique des au laboratoire dans les 2 heures suivant la miction.
calculs ne doit plus être réalisée car elle est trop imprécise). À titre Il est important de souligner qu’en cas d’insuffisance rénale sévère liée
d’exemple, les calculs d’oxalate de calcium majoritaires en weddellite à une pathologie cristallogène, le diagnostic de la maladie lithiasique
(forme dihydratée) sont essentiellement attachés à des contextes sous-jacente peut se faire a posteriori, notamment grâce à la relecture
hypercalciuriques, tandis que ceux de whewellite sont liés à des d’une biopsie rénale (rein propre ou greffon) avec analyse par SPIR des
m
co
hyperoxaluries dont la sévérité se traduit par des modifications de la cristaux tubulo-interstitiels, aussi bien chez un patient dialysé que chez
l.
structure des calculs. Par ailleurs, l’analyse morphoconstitutionnelle un patient transplanté. Chez un patient transplanté ayant une fonction
permet de repérer les calculs oxalocalciques initiés à partir d’une rénale relativement préservée, l’analyse très simple et peu onéreuse de la
ai
plaque de Randall, c’est-à-dire d’une calcification faite de carbapa- cristallurie peut également permettre de redresser le diagnostic.
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Figure 56-2 Exemple de calculs calciques. a) Calcul d’oxalate de calcium monohydraté ou whewellite, de morphologie Ia, lié à une hyperoxalurie diété-
tique et nucléé sur une plaque de Randall de carbapatite (petit dépôt blanc au centre du calcul). b) Calcul d’oxalate de calcium monohydraté, de morpho-
logie Ic, induit par une hyperoxalurie primaire de type I par déficit hépatique en AGT. c) Calcul d’oxalate de calcium dihydraté ou weddellite, de type IIa,
associé à une hypercalciurie de débit. d) Calcul de carbapatite, de morphologie IVa1, provoqué par une hypercalciurie avec oxalate urinaire normal bas
dans un contexte d’infection urinaire. e) Calcul de carbapatite, de morphologie IVa2, pathognomonique d’une acidose tubulaire distale (ici acquise dans
le cadre d’un syndrome de Gougerot-Sjögren.
LITHIASE RÉNALE ET NÉPHROCALCINOSE 391
Bilan biologique sanguin et urinaire apports excessifs en sodium, en protéiques, en calcium ou en oxalates, un
réajustement diététique est suffisant. Si le calcul est de nature urique
Outre l’analyse du calcul, un bilan biologique minimal est justifié (confirmée par l’analyse infrarouge), il convient de rechercher les signes
dès le premier épisode lithiasique (Tableau 56-I). L’interprétation des d’une insulinorésistance liée à un syndrome métabolique, voire un diabète
résultats peut se faire à l’aide des seuils indiqués dans le tableau 56-II. de type 2 méconnu, deux affections associées à un pH urinaire acide du fait
Lorsque l’on rapporte les résultats au poids du patient, il faut considé- d’un défaut d’excrétion urinaire de NH4+ et dont la prise en charge dépas-
rer, notamment en cas de surpoids et d’obésité, le poids théorique et sera le cadre d’une simple lithiase urinaire. En cas d’absence de récidive
non le poids réel. lithiasique, il n’est pas nécessaire de réaliser une exploration plus approfon-
Les erreurs diététiques sont, dans environ la moitié des cas, le seul facteur die. En cas de récidive lithiasique alors que le régime est bien suivi (diurèse,
de risque retrouvé et il est mis en évidence une hypercalciurie de débit uni- urée et natriurèse dans les cibles, calciurie normale, en sachant que la calciu-
quement dans environ 40 % des cas de lithiase calcique. Ainsi, lorsque l’on rie des 24 heures ne reflète pas les apports calciques mais la somme des
est en présence d’un calcul d’oxalate de calcium monohydraté (témoignant entrées calciques d’origine digestive et de la résorption osseuse), une explo-
essentiellement d’une hyperoxalurie de concentration) et/ou que le bilan ration plus approfondie s’impose. Cette exploration approfondie est par ail-
biologique met uniquement en évidence une diurèse insuffisante et des leurs nécessaire si l’exploration de première intention a mis en évidence une
hypercalcémie ou une hypercalciurie de débit, si la nature des calculs est en
faveur d’un processus lithiasique calcium ou phosphate dépendant (wed-
Tableau 56-I Examens biologiques de première intention à réaliser chez tout dellite, brushite ou carbapatite majoritaires), et devra être effectuée
m
patient ayant une lithiase rénale. d’emblée en cas de lithiase pédiatrique et de l’adulte jeune, multirécidi-
co
vante, bilatérale, de maladie rénale chronique associée, de rein unique, de
l.
Sang Urines des 24 heures Urines du réveil néphrocalcinose associée, d’intervention urologique invasive passée ou à
ai
prévoir et de pathologies évocatrices (par exemple pathologies digestives
gm
Créatinine Créatinine pH inductrices d’hyperoxalurie entérique, syndrome sec pouvant s’intégrer
dans une maladie de Gougerot-Sjögren possiblement associée à une acidose
r@
Calcium Calcium Densité
tubulaire distale acquise). L’exploration approfondie doit comporter, en
te
Acide urique Acide urique Cristallurie
plus des éléments de l’exploration initiale qui doivent être contrôlés, les élé-
ns
Glucose Urée ECBU ments suivants : calcémie ionisée (si l’analyse peut être réalisée dans de
Sodium bonnes conditions, sans quoi l’examen est inutile), phosphatémie, magné-
li
sémie, bicarbonatémie, concentrations sériques de PTH, de 25(OH)-vita-
ly
mine D (25OHD) (indispensable pour interpréter la concentration sérique

ar
de PTH et écarter une hyperparathyroïdie secondaire à une insuffisance en

ch
Tableau 56-II Interprétation des résultats de l’exploration biologique de pre- vitamine D), calcitriol, TSH et, en cas de signes cliniques évocateurs, corti-
mière intention chez un patient lithiasique. solurie sur les urines des 24 heures (l’hyperthyroïdie et l’hypercorticisme
r
induisent une hypercalciurie d’origine résorptive), citraturie (à noter que

pa
Paramètre Seuil Interprétation l’infection urinaire et l’hypokaliémie sont les premières causes d’hypocitra-
turie et qu’il convient de les traiter avant la mesure de la citraturie), oxalu-

≥ 2,6 mmol/l
5
rie, ammoniurie, magnésurie, phosphaturie afin de calculer la capacité

4.
Calcémie Hypercalcémie
≥ 6,25 mmol/24 h (femme)

maximale de transport du phosphate rapporté au débit de filtration glomé-
.2
Calciurie Hypercalciurie de débit

≥ 7,5 mmol/24 h (homme)
rulaire (TmPO4/DFG) à l’aide du nomogramme de Walton et Bijvoet (la
52
phosphaturie des 24 heures reflète les entrées digestives et osseuses de phos-

≥ 3,8 mmol/l
3.
Hypercalciurie de concentration phate et ne permet en aucun cas de statuer sur le mécanisme d’une hypo-
≥ 3,6 mmol/24 h (femme)
phosphatémie et seul un TmPO4/DFG abaissé permet de confirmer
19
Uricurie Hyperuricurie de débit

≥ 4,2 mmol/24 h (homme)
l’origine rénale d’une hypophosphatémie), protéinurie totale et albuminu-
rie (afin de rechercher notamment une protéinurie tubulaire évocatrice
is
≥ 2,5 mmol/l (selon le pH) Hyperuricurie de concentration d’un syndrome de Dent). En cas d’hypercalcémie et/ou d’hypercalciurie de
pu
≥ 4,8 mmol/kg/24 h*
débit, un test de charge orale en calcium (test de Pak) est justifié et doit être
de
Urée urinaire Excès d’apports en protéines

réalisé dans un service spécialisé. Il permet notamment de confirmer le
Natriurèse ≥ 120 mmol/24 h Excès d’apports en sodium diagnostic d’une hyperparathyroïdie primaire normocalcémique et de pré-
nt
ciser le mécanisme de l’hypercalciurie (syndrome de perte rénale de cal-

0,16 ± 0,03 mmol/kg/jour
me
Créatininurie Permet de valider si le recueil cium, hyper-résorption osseuse, hyperabsorption digestive du calcium
(femme)* urinaire des 24 h est correct, isolée ou secondaire à une fuite rénale de phosphate).
0,20 ± 0,03 mmol/kg/jour
ge
excessif ou incomplet
ar
(homme)*
Prise en charge médicale
ch
Diurèse < 2l/24 h Diurèse insuffisante

le
La mise en œuvre d’un traitement médical préventif est indispensable

pH urinaire < 5,5
Te
Acidité urinaire excessive pour éviter ou limiter les récidives lithiasiques et éviter dans certains cas
(urines du matin) > 6,5 pH anormalement élevé la survenue d’une maladie rénale chronique, voire d’une IRT. En plus
des urologues et des néphrologues, la prise en charge de la lithiase rénale
Densité urinaire > 1020 Hydropénie nocturne
(urines < 1012 implique les médecins traitants, les radiologues et les diététiciens.
Objectif chez le lithiasique
du matin)
Prise en charge médicale de la lithiase calcique
Un gramme de chlorure de sodium (apports alimentaires) correspond à 17 mmol de sodium (mesuré
dans les urines des 24 heures). L’excrétion urinaire d’urée sur les urines des 24 heures multipliée par La prise en charge diététique de la lithiase calcique comporte cinq
0,21 si l’urée urinaire est exprimée en millimoles ou par 3,5 si l’urée est exprimée en grammes permet points :
d’estimer les apports protidiques en grammes par jour.
* Lorsque l’on rapporte les résultats au poids du patient, il faut considérer, notamment en cas de sur- 1. le maintien d’une diurèse supérieure à 2 litres par jour, et même
poids et d’obésité, le poids théorique et non le poids réel. supérieure à 2,5 litres selon les recommandations européennes, non alca-
line, à bien répartir sur les 24 heures, le but étant que les urines soient (on parle bien ici de vitamine D native et non pas de dérivés actifs hydroxy-
diluées en permanence, c’est-à-dire que la densité urinaire soit inférieure lés sur le carbone 1), aux doses de vitamine D native prescrites (il convient
à 1015. À noter que le fait d’augmenter la consommation de fruits et de de ne pas induire d’intoxication à la vitamine D et d’éviter les très fortes
légumes permet d’augmenter la diurèse et l’excrétion urinaire de citrate doses en une prise) et aux apports excessifs de calcium (notamment la pres-
qui est le principal inhibiteur lithiasique ; cription systématique de calcium chez les patientes ostéoporotiques sans
2. la normalisation des apports calciques, c’est-à-dire le maintien d’apports avoir évalué au préalable les apports alimentaires).
calciques entre 800 mg (en cas d’hyperabsorption digestive de calcium) et La prise en charge de la lithiase oxalocalcique secondaire à une hyper-
1 g/j (dans les autres cas). En effet, un régime pauvre en calcium induit un oxalurie entérique représente un cas particulier. L’hyperoxalurie enté-
bilan calcique négatif, ce qui entraîne une hyperparathyroïdie secondaire et rique est due à des troubles de l’absorption intestinale des graisses dans
expose ainsi au risque de déminéralisation osseuse. De plus, le calcium étant l’intestin grêle alors que le côlon est présent et fonctionnel (entéropathies
un chélateur de l’oxalate, un régime pauvre en calcium augmente l’absorp- inflammatoires, pancréatite chronique, résection iléale étendue, chirur-
tion digestive de l’oxalate alimentaire, ce qui augmente l’oxalurie et par gie bariatrique). La malabsorption des graisses augmente la concentra-
conséquent le risque de récidive de calculs oxalocalciques ; tion des acides gras libres qui captent les ions calcium et magnésium,
3. la restriction des apports sodés entre 6 et 7 g par jour, ce qui corres- limitant la complexation de l’oxalate par ces cations divalents et augmen-
pond à une natriurèse de 100 à 120 mmol par jour puisque 17 mmol tant ainsi la quantité d’ions oxalate libres disponibles pour être absorbés
correspondent à 1 g de chlorure de sodium. En effet, une consommation au niveau du côlon. De plus, les sels biliaires non absorbés augmentent
sodée excessive augmente la calciurie en diminuant la réabsorption tubu- l’absorption colique de l’oxalate. Il en résulte une hyperoxalurie pouvant
m
atteindre 1 mmol/jour, contrastant avec une calciurie et une magnésurie
co
laire proximale du calcium ;
4. il faut normaliser les apports protidiques à 1 g/kg de poids théo- basses, dans une urine de faible volume avec une hypocitraturie impor-
l.
rique et par jour. L’excrétion urinaire d’urée sur les urines des 24 heures tante. Le traitement de l’hyperoxalurie entérique repose sur la correction
ai
multipliée par 0,21 si l’urée est exprimée en millimoles ou par 3,5 si de la malabsorption des graisses (régime pauvre en graisse saturée, apport
gm
l’urée est exprimée en grammes permet d’obtenir les apports protidiques de triglycérides à chaîne moyenne ne captant pas les ions divalents et
n’augmentant pas la perméabilité colique, cholestyramine permettant de
r@
en grammes par jour. La consommation excessive de protéines augmente
la calciurie en stimulant l’absorption digestive du calcium et en stimu- capter les sels biliaires) et sur le traitement symptomatique de la diarrhée
te
lant, du fait de l’augmentation de la charge acide, la résorption osseuse. chronique. Un apport en calcium de l’ordre de 1 à 2 g/j est indiqué pour
ns
Elle augmente aussi, chez certains patients, la synthèse endogène d’oxa- complexer les ions oxalates dans la lumière intestinale. Il convient égale-
late à partir des aminoacides et, par ailleurs, favorise l’abaissement du pH li
ment de corriger un éventuel déficit en vitamine B6, susceptible de majo-
rer l’oxalurie. Enfin, il faut limiter les apports en oxalates, diluer les
ly
urinaire, propice à la sursaturation en acide urique ;
5. en cas de lithiases oxalo-calciques, il convient de réduire la consom- urines et corriger l’hypocitraturie par des apports en citrate de potassium
ar
mation des aliments riches en oxalates tels que le chocolat, l’oseille, la (à adapter à la tolérance digestive).
ch
rhubarbe, les épinards ou les betteraves.

S’il existe initialement une hypercalciurie de débit (> 0,1 mmol/kg de Prise en charge médicale de la lithiase urique
r
pa
poids théorique/jour en régime libre) et que celle-ci persiste malgré le res- La prise en charge de la lithiase urique nécessite le maintien d’une diu-
pect des règles hygiéno-diététiques, un traitement par diurétique thiazi- rèse supérieure à 2 litres par 24 heures, mais aussi l’alcalinisation des
5
dique pourra être débuté après avoir éliminé une hyperparathyroïdie urines, avec comme objectif un pH urinaire compris entre 6,2 et 6,8
4.
primaire normocalcémique par un test de charge orale en calcium. Sous pour le traitement médical préventif. À noter qu’il est possible de dis-
.2
traitement par diurétiques thiazidiques, il convient alors de surveiller la soudre complètement un calcul d’acide urique grâce à une alcalinisation
kaliémie ainsi que la citraturie qui peut devenir inférieure à la normale. Un prolongée de l’urine, avec comme objectif un pH compris entre 7 et 7,2.
52
des moyens de limiter l’hypokaliémie est de prescrire le diurétique thiazi- Le fait de trop alcaliniser les urines (pH urinaire supérieur à 8) expose au
3.
dique en combinaison avec un diurétique hyperkaliémiant (amiloride) ou risque de formation de cristaux de phosphate de calcium ou d’urates
19
de prescrire du citrate de potassium en cas d’hypocitraturie associée. Il est (insolubles en milieu alcalin) et doit donc être évité.
important de signaler que le diurétique thiazidique ne permettra une dimi- Afin de surveiller l’efficacité du traitement alcalinisant, il est utile de
is
nution de la calciurie que s’il induit une diminution du volume extracellu- demander au patient de mesurer son pH urinaire à l’aide de papier pH à
pu
laire, qui entraînera alors une augmentation de la réabsorption tubulaire différents moments de la journée. La mesure du pH urinaire sur les
proximale du calcium. On comprend de ce fait que des apports sodés exces- urines de 24 heures peut ne pas refléter de façon adéquate les variations
de
sifs soient la première cause à rechercher en cas d’inefficacité du thiazide à nycthémérales du pH urinaire et les périodes d’acidité urinaire maximale
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contrôler l’hypercalciurie, et que la présence d’une hypotension, parfois et ne doit donc pas être utilisée pour la titration du traitement alcalini-
invalidante, puisse en limiter l’observance. Enfin, la présence d’une hyper- sant. De plus, en contact avec l’air sur une période prolongée
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calciurie de débit dans un contexte de syndrome de perte rénale de calcium (24 heures), le bicarbonate contenu dans l’urine se dissocie en CO2 et
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ou de phosphate s’associe fréquemment à une déminéralisation osseuse et H2O : le CO2 peut s’évaporer librement et le pH urinaire mesuré ne
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doit donc faire rechercher des antécédents de fractures pathologiques, et une reflétera alors plus la moyenne des pH urinaires du nycthémère.
diminution de la taille pouvant être le reflet de fractures vertébrales et inciter Les urines peuvent être alcalinisées à l’aide d’eaux minérales riches en
ch
à la réalisation d’une ostéodensitométrie. Beaucoup de médecins ont peur bicarbonates (eau de Vichy ou de Salvétat, moins riche en bicarbonates
le
de favoriser l’apparition d’une lithiase calcique en prescrivant de la vita- mais qui présente l’avantage d’être pauvre en sel) ou de bicarbonate de
Te
mine D native. Des travaux récents ont cependant montré qu’un apport de sodium dilué dans l’eau de boisson. Le citrate de potassium permet éga-
vitamine D native permettant d’augmenter la concentration de 25OHD de lement d’alcaliniser les urines sans apporter de sel, mais n’est disponible
17 à 35 ng/ml ne modifiait pas la calciurie chez des patients présentant une en France que sous forme de préparation officinale ou de complément
lithiase calcique. Les analyses rétrospectives de la grande étude épidémiolo- alimentaire (Lithosolv®, non remboursé à l’heure actuelle). Les aliments
gique NHANES III ont par ailleurs montré que des taux élevés de 25OHD riches en purines doivent être évités (abats, gibiers, fruits de mer, thon,
n’étaient pas associés à une plus grande fréquence de la lithiase rénale. Enfin, anchois, sardines, légumes secs), de même que la consommation exces-
une autre étude rétrospective effectuée chez 169 patients lithiasiques mon- sive des boissons sucrées riches en fructose (sodas) qui sont en grande
trait autant d’hypercalciuries parmi les patients présentant des taux de partie responsables de la progression de l’obésité observée dans de nom-
25OHD < 30 ng/ml que parmi ceux avec des taux > 30 ng/ml. En breux pays. Si, malgré les règles hygiéno-diététiques, il persiste une excré-
revanche, il faut être prudent quant à la forme de la vitamine D prescrite tion urinaire d’acide urique supérieure à 4 mmol par jour, un traitement
hypo-uricémiant (allopurinol) pourra être envisagé. Enfin, une prise en anatomiques responsables de la stase urinaire ; dépistage et traitement des
charge globale du patient est nécessaire, incluant la recherche et le traite- anomalies métaboliques sous-jacentes associées ; et éradication complète et
ment d’un syndrome métabolique, voire d’un diabète de type 2. durable de l’infection urinaire par une antibiothérapie adaptée au germe isolé,
à bonne diffusion tissulaire, à pleine dose pendant 15 jours puis à demi-dose
Prise en charge médicale de la lithiase d’infection pendant 2 ou 3 mois sous surveillance de l’ECBU (jusqu’à disparition stable
Les calculs d’infection peuvent se développer souvent de façon insi- de toute bactériurie et de toute leucocyturie). En l’absence de germe identifié,
dieuse sous forme de calculs coralliformes pouvant induire une insuffisance le traitement antibactérien sera adapté à la sensibilité habituelle des Proteus.
rénale. Les germes uréasiques – principalement Proteus (76 %), Pseudomo- À noter que les germes non uréasiques impliqués dans les infections
nas (8 %), Providencia (6 %) et Klebsiella (5 %) – sont responsables d’une urinaires (E. coli notamment) sont capables d’induire la précipitation de
hydrolyse de l’urée (H2N-CO-NH2) qui entraîne la libération de NH3 cristaux de carbapatite et d’altérer l’urothélium, favorisant ainsi l’adhé-
secondairement titré en NH4+, provoquant une forte alcalinisation de rence des cristaux. Par ailleurs, ces germes consomment le citrate, indui-
l’urine ainsi que la formation de calculs de struvite (phosphate ammo- sant ainsi une hypocitraturie qui diminue le pouvoir inhibiteur de l’urine
niaco-magnésien hexahydraté) et la libération de CO2 qui s’oxyde en ions à l’égard de la croissance et de l’agrégation cristallines.
carbonate, ce qui explique que le taux de carbonatation des calculs d’infec-
tion soit élevé. À noter que certaines souches d’Escherichia coli sont Prise en charge médicale des lithiases génétiques
capables de synthétiser transitoirement une uréase codée par un plasmide. Les lithiases génétiques représentent 9,6 % des lithiases de l’enfant et
Le diagnostic biologique d’une lithiase d’infection repose sur trois cri-
m
1,6 % des lithiases de l’adulte (Figure 56-3). Elles doivent être suspectées
co
tères : cristallurie positive à cristaux de struvite, bactériurie à germes uréoly- devant une maladie lithiasique découverte chez l’adulte jeune et a fortiori
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tiques, pH urinaire supérieur à 7,5. Les caractéristiques du calcul orientant chez l’enfant, récidivante, bilatérale, devant la présence d’une néphrocal-
vers une origine infectieuse sont : la présence (même en très faible quantité) cinose ou d’une infiltration cristalline du parenchyme rénal, devant
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de struvite. En l’absence de struvite, un taux de carbonatation supérieur à l’existence de signes extrarénaux évocateurs et, bien sûr, devant l’exis-
gm
15 % atteste l’implication d’un germe uréasique dans la lithogenèse. tence d’antécédents familiaux lithiasiques avec notamment une notion
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Pour être pleinement efficace, le traitement de la lithiase d’infection doit de consanguinité. Une exploration approfondie et spécialisée s’impose
atteindre un quadruple but : éradication totale des calculs, qui sont un réser- alors afin que les traitements spécifiques soient mis en œuvre rapidement
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voir de germes, sans altérer le parenchyme rénal ; correction des anomalies dans le but d’éviter ou de ralentir la progression vers l’IRT.
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Figure 56-3 Principales maladies monogéniques associées à une lithiase rénale et/ou à une néphrocalcinose. AR : trans-
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mission autosomique récessive ; AD : transmission autosomique dominante ; X : transmission liée à l’X ; HHRH : here-
ditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria ; FHHNC : familial hypomagnesemia with hypercalciuria and
nephrocalcinosis ; AGT : alanine glyoxylate aminotransférase ; GRHPR : glyoxylate réductase/hydroxypyruvate
réductase ; HGPRT : hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase ; PRPPS : phosphoribosyl pyrophosphate
synthétase ; APRT : adénine phosphoribosyl transférase ; XDH : xanthine déshydrogénase ; PCLN : paracellines (ou
claudines) ; CaSR : récepteur sensible au calcium ; HOP 1 et 2 : hyperoxalurie primaire (de types 1 et 2) ; NaPi :
cotransporteur sodium/phosphate ; NHERF1 : protéine à deux domaines PDZ exprimée dans le tubule proximal, liant
NaPiIIa et le récepteur de la PTH, et modulant ainsi la réabsorption rénale du phosphate ; AE1 : anion exchanger de
type 1 (échangeur chlore/HCO3–). * Lithiase et néphrocalcinose possible. ** Néphrocalcinose seule. *** Lithiase et
infiltration microcristalline non calcique. Absence d’étoile : lithiase seule.
La cystinurie est de loin la plus fréquente des lithiases génétiques (80 % de calcium se situent dans les tubules et/ou dans l’interstitium rénal et
environ). Son traitement repose sur une hyperdiurèse alcaline (plus de 3 l/ peuvent ainsi conduire à une maladie rénale chronique secondaire à une
jour, pH urinaire compris entre 7 et 8), la diminution des apports sodés et néphrite interstitielle et/ou à une tubulopathie obstructive. Si la NC peut
l’éviction des aliments riches en méthionine (précurseur de la cystine). En être associée à la présence de calculs urinaires, cette association n’est
cas de persistance de l’activité lithiasique, un traitement par dérivés absolument pas constante et la physiopathologie du développement de la
sulfhydrylés (D-pénicillamine ou tiopronine) pourra être introduit. NC n’est pas superposable à celle de la lithiase rénale.
La 2,8-dihydroxyadéninurie peut avoir une révélation très tardive et Sur le plan physiopathologique, la NC commence par une cristallisation
être confondue avec une lithiase urique banale. Son traitement repose sur intratubulaire fréquente ou abondante selon l’étiologie, une altération des
une hyperdiurèse non alcaline et sur la prescription d’allopurinol au long cellules tubulaires induite par les cristaux ou des agents néphrotoxiques
cours. En l’absence de traitement, l’infiltration microcristalline du (certains médicaments par exemple) et une adhérence des cristaux à
parenchyme rénal peut conduire à l’IRT. l’épithélium des cellules altérées. Il s’ensuit une prolifération orientée de
Enfin, l’hyperoxalurie primaire, bien que rarissime, est l’une des l’épithélium tubulaire pour remplacer les cellules altérées. L’épithélium en
formes les plus sévères de maladie lithiasique (voir paragraphe « Néphro- régénération est capable de proliférer en plaçant la membrane basale des
calcinose »). Son traitement repose sur la double transplantation du foie nouvelles cellules au contact des cristaux qui seront ainsi rejetés dans
(afin de remplacer l’enzyme déficiente exprimée dans le foie) et du rein. l’interstitium lorsque la nouvelle couche cellulaire remplacera les cellules
Toutefois, dans 25 % des cas, un traitement par fortes doses de pyri- initiales. Les cristaux ainsi transférés dans l’interstitium seront ensuite
doxine (vitamine B6), cofacteur de l’AGT (alanine glyoxylate-ami- détruits par le matériel enzymatique et les sécrétions de différentes cellules
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notransférase), permet de ralentir significativement l’évolution vers mobilisées à cet effet comme les macrophages, les monocytes et les cellules
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l’IRT et doit donc être testé en cas d’hyperoxalurie primaire de type 1. géantes polynucléées. Ce serait le débordement de ces mécanismes par une
l.
pression cristalline trop importante qui, dans la plupart des cas, entraîne-
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rait la NC par accumulation des cristaux dans l’interstitium.
Conclusion
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Diagnostic
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Dans tous les cas, l’analyse du calcul ou, à défaut, l’étude de la cristallurie
sont d’une aide précieuse au diagnostic de la maladie lithiasique. Une
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exploration biologique doit être réalisée dès le premier épisode lithiasique. L’échographie rénale est le moyen de choix pour dépister une NC
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La mise en place d’un traitement préventif dans tous les types de lithiases macroscopique. Les dépôts calciques se manifestent par des zones
est indispensable. Ce traitement doit respecter trois principes : identifier les li
d’hyperéchogénicité soit diffuses, soit uniquement médullaires. Sauf si
facteurs favorisants la lithiase, respecter une gradation raisonnable en fonc- elle s’accompagne d’un cône d’ombre acoustique, l’hyperéchogénicité
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tion de la sévérité de la lithiase et surveiller l’adhérence du patient au trai- n’est pas synonyme de calcification et il faut éliminer les diagnostics dif-
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tement en demandant la collection des urines des 24 heures. Grâce à un férentiels (microkystes, granulomes, précipitations intratubulaires
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traitement médical bien conduit, on peut espérer un arrêt de l’évolutivité d’urate ou de protéine de Tamm-Horsfall) qui peuvent perturber la dif-
lithiasique dans plus de 80 % des lithiases récidivantes, ce qui en fait une fusion des ondes acoustiques à travers le rein. Aussi le diagnostic de NC
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des affections rénales les plus accessibles au traitement préventif. doit-il être confirmé par la radiographie de l’abdomen sans préparation,
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voire par la tomodensitométrie. Certaines images de calcifications

rénales peuvent être confondues avec une NC : nécroses corticales qui se
5
Néphrocalcinose
4.
calcifient, donnant des opacités linéaires en « coquille d’œuf » ou en

« toile d’araignée » caractéristiques, et ectasies canaliculaires précalicielles
.2
Définition (ou maladie de Cacchi-Ricci), cause classique de « pseudo-NC » des

52
pyramides chez l’adulte qui est en réalité liée à la présence de micro-

3.
Le terme de néphrocalcinose (NC) fait souvent référence à une calcifi- lithiases à l’intérieur des dilatations précalicielles des tubes collecteurs et
19
cation diffuse du parenchyme rénal mise en évidence par l’imagerie. His- doit être distinguée d’une NC (Figure 56-4). La NC microscopique est
tologiquement, les calcifications constituées de phosphate ou d’oxalate plus fréquente, mais souvent ignorée. Les calcifications peuvent siéger
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Figure 56-4 a, b) Aspects morphologiques différentiels d’une néphrocalcinose et d’une maladie de Cacchi-Ricci. (Clichés
de l’abdomen sans préparation de face.)
dans l’épithélium tubulaire, dans la lumière tubulaire, ou dans le tissu HYPERCALCIURIE IDIOPATHIQUE • Cette affection peut s’associer
interstitiel et prédominent souvent dans la médullaire, si bien que la à une NC. Ce diagnostic ne peut être porté qu’après une exploration
biopsie rénale est peu utile au diagnostic. tubulaire soigneuse. À l’avenir, la connaissance progressive des nom-
breux gènes impliqués dans le métabolisme du calcium permettra proba-
blement de démembrer le cadre de l’« hypercalciurie idiopathique »,
Étiologies dont on connaît le caractère familial (environ 50 % des patients ont des
antécédents familiaux d’hypercalciurie).
Hypercalciuries (> 0,1 mmol/kg/j)
sans hypercalcémie Hypercalciuries avec hypercalcémie
Maladies génétiques – L’hyperparathyroïdie primitive est la troisième plus fréquente des
– La maladie de Dent, de transmission liée à l’X, est due à des muta- endocrinopathies chez l’adulte. Avant 50 ans, elle doit faire rechercher
tions inactivatrices du canal chlore voltage-dépendant ClC5, localisé de principe une néoplasie endocrinienne multiple.
dans les endosomes précoces du tubule proximal. Elle se traduit par – Parmi les causes génétiques d’hypercalcémie du nourrisson, il
une protéinurie tubulaire de faible poids moléculaire (constante chez existe, outre l’hypophosphatasie, d’exceptionnelles formes familiales
les hommes atteints et chez presque toutes les femmes vectrices), une d’hypercalcémie-hypercalciurie.
hypercalciurie, une hypocitraturie, une lithiase phosphocalcique – Parmi les causes métaboliques acquises chez l’adulte, on retiendra
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inconstante et une NC extensive évoluant fréquemment vers l’IRT. la production ectopique de calcitriol dans le cadre des granulomatoses
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– Le syndrome oculocérébrorénal de Lowe, de transmission liée à l’X, (sarcoïdose essentiellement).
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est dû à des mutations du gène OCRL1 codant pour la phosphatase – Plus fréquentes sont les causes iatrogènes : intoxication à la vita-
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PIP2. Ce syndrome est proche du syndrome de Dent mais se caracté- mine D (25[OH]-vitamine D > 150 ng/ml), intoxication à la vita-
rise en outre par une cataracte congénitale, une arriération mentale et mine A (> 10 000 unités/j), prescription excessive de formes actives
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un retard de croissance. de la vitamine D (souvent associée à du calcium ou à du phosphate)
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– Syndromes de Bartter avec NC, de transmission autosomique récessive. pour le traitement des hypoparathyroïdies, des rachitismes hypo-
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Les syndromes de Bartter de type I (anténatal, mutations du cotranspor- phosphatémiques génétiques, de l’hypocalcémie autosomique domi-
teur Na-K-Cl2) et de type II (néonatal, mutations du canal potassique nante avec hypercalciurie.
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ROMK) se traduisent par un hydramnios, une polyuro-polydipsie li
intense dès la naissance et un retard de croissance. Ils associent une fuite Néphrocalcinoses sans hypercalcémie
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rénale de sodium, une hypokaliémie, une alcalose métabolique, une
ni hypercalciurie
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hypercalciurie, une hypomagnésémie inconstante et modérée, et une NC

sévère et évolutive conduisant quasi constamment vers l’IRT. Le syn- – Hyperoxaluries primaires (HOP), autosomiques récessives. L’HOP de
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drome de Bartter de type III, dû à des mutations inactivatrices du canal type 1 est due à une mutation du gène codant pour l’alanine glyoxylate
chlore CLC-Kb, peut parfois s’accompagner d’une NC. aminotransférase (AGT), enzyme produite par les peroxysomes hépa-
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– L’hypomagnésémie familiale avec hypercalciurie et NC, de transmis- tiques et dont le cofacteur est la vitamine B6 (ou pyridoxine). Elle a
sion autosomique récessive, est due à des mutations inactivatrices du pour conséquences une production excessive d’oxalate par le foie et
5
gène codant pour claudine 16, une des protéines des jonctions serrées une hyperoxalurie massive pouvant excéder 5 mmol/j (nor-
4.
de la branche ascendante large de Henlé permettant la réabsorption male < 0,45 mmol/24 heures) associée à une hyperglycolaturie de
.2
paracellulaire des cations divalents. Plus récemment, des mutations même intensité. La sévérité de la pathologie est due à une NC extensive
52
d’une protéine parente, la claudine 19, ont été décrites chez des pouvant être associée à une lithiase oxalocalcique et conduisant à l’IRT
patients avec anomalies oculaires associées. Son phénotype associe et à des dépôts systémiques d’oxalate de calcium (cutanés, osseux et
3.
hypomagnésémie d’origine rénale, hypercalciurie et NC (lithiase cal- cardiovasculaires). L’HOP de type 2 est moins sévère que l’HOP 1. Elle
19
cique associée rarissime), conduisant à l’IRT au cours de la deuxième est due à un déficit de l’activité d’une enzyme cytosolique, la glyoxylate
décennie. L’absence d’hypokaliémie distingue cette affection des syn- réductase/hydroxypyruvate réductase (GRHPR). Il en résulte une pro-
is
dromes de Bartter. duction excessive d’oxalate et de L-glycérate et une excrétion urinaire

pu
– Les acidoses tubulaires distales (ATD) autosomiques récessives sont élevée de ces deux métabolites, alors que la glycolaturie est normale.
L’HOP 2 entraîne la formation de calculs d’oxalate de calcium et, plus
de
dues à des mutations inactivatrices des sous-unités de la H+-ATPase.

Elles sont dans l’ensemble sévères et s’expriment souvent dès la pre- rarement, d’une NC.
nt
mière enfance par un retard de croissance, une acidose hyperchloré- – L’amélogenèse imparfaite est une anomalie héréditaire de l’émail
mique avec un pH urinaire élevé, une hypokaliémie et une NC. Deux dentaire pouvant être associée dans de rares cas à une NC avec calciurie
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variétés sont individualisées : 1) l’ATD avec surdité précoce, due à des basse.
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mutations inactivatrices du gène ATP6V1B1, codant pour la sous- – L’hyperoxalurie entérique a des causes multiples : chirurgie baria-
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unité B1 de la pompe H+-ATPase apicale ; 2) l’ATD sans surdité ou trique, syndrome du grêle court (résection étendue du grêle avec
côlon en place), maladies inflammatoires intestinales, malabsorption
ch
avec surdité tardive, due à des mutations inactivatrices du gène

ATP6V0A4 codant pour la sous-unité 4 de la pompe H +-ATPase. chronique, insuffisances pancréatiques. En temps normal, l’oxalate se
le
– Autres maladies héréditaires : cystinose, maladie de Wilson, pseu- lie au calcium dans la lumière intestinale, ce qui permet la formation
Te
dohypoaldostéronisme. de complexes d’oxalate de calcium insolubles non absorbés. En cas

d’hyperoxalurie entérique, un défaut d’absorption des graisses et,
HYPERCALCIURIES ACQUISES • – Maladies auto-immunes : acidoses notamment, des acides gras entraîne la liaison du calcium intralumi-
tubulaires distales secondaires à un syndrome de Goujerot-Sjögren avec nal aux acides gras. Ainsi, une plus grande quantité d’oxalate est dis-
présence possible d’anticorps anti H+-ATPase. ponible sous forme libre et donc absorbée par le côlon. Enfin, les
– Hypercalciuries iatrogènes : une des principales causes de NC du bactéries dégradant l’oxalate à l’intérieur du tube digestif telles
nourrisson est l’hypercalciurie due à l’utilisation de furosémide et/ou qu’Oxalobacter formigenes peuvent être détruites par les antibiothéra-
des corticoïdes chez le prématuré et chez le nouveau-né. Sont égale- pies itératives. Ainsi, 50 % des patients atteints de mucoviscidose
ment en cause et responsables d’une hypocitraturie associée les inhibi- présentent une hyperoxalurie et 11 % développent des lithiases ou
teurs de l’anhydrase carbonique et le topiramate. une NC.
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Figure 56-5 Néphrocalcinoses d’origine iatrogène. AD : transmission autosomique dominante ; ADHR : rachi-
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tisme hypophosphatémique autosomique dominant ; CaSR : récepteur sensible au calcium ; FGF23 : fibroblast
growth factor 23 ; TIO : ostéomalacie induite par une tumeur ; XLH : rachitisme hypophosphatémique lié à l’X.
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– La néphropathie phosphatique aiguë est secondaire à la prescription Borghi L, Meschi T, Amato F, et al. Urinary volume, water and recur-
5
de préparation colique à base de phosphate de sodium oral qui peut rences in idiopathic calcium nephrolithiasis : a 5-year randomized pros-
4.
induire une insuffisance rénale aiguë secondaire à la précipitation pective study. J Urol, 1996, 155(3) : 839-43.
.2
intratubulaire de cristaux de phosphate de calcium. Cavalier E, Thervet E, Courbebaisse M. Vitamin D and kidney
Les néphrocalcinoses d’origines iatrogènes sont représentées sur la
52
diseases. Presse Med, 2013, 42(10) : 1391-7.

figure 56-5. Courbebaisse M, Souberbielle JC. Phosphocalcic metabolism : regula-
3.
tion and explorations. Nephrol Ther, 2011, 7 : 118-38.

19
Daudon M, Traxer O, Jungers P. Lithiase urinaire. 2e éd. Paris :

Exploration Médecine-Sciences, Lavoisier ; 2012.
is
Devant toute découverte de NC, un interrogatoire détaillé à la Daudon M. Épidémiologie actuelle de la lithiase rénale en France.
pu
recherche d’antécédents familiaux, l’historique des traitements prescrits, Ann Urol, 2005, 39 : 209-31.
Daudon M. Lithogenèse. EMC - Urologie, 2013, 6(4) : 1-13 [Article
de
un examen clinique à la recherche de signes extrarénaux, une exploration

biologique approfondie et un avis spécialisé sont indispensables. En cas 18-104-A-20].
nt
de lithiase associée, l’analyse du calcul et, à défaut, celle de la cristallurie Daudon M, Bazin D, Letavernier E. Randall’s plaque as the origin of
peuvent être d’une aide précieuse et permettre d’orienter à bon escient les calcium oxalate kidney stones. Urolithiasis, 2014.
me
explorations biologiques. Gagnadoux MF. Néphrocalcinose de l’enfant. EMC-Pédiatrie, 2004,

ge
Des dosages particuliers sont indiqués en cas de suspicion d’HOP (glyco- 198-202.
ar
laturie et L-glycératurie) ou de tubulopathie proximale associée. Les progrès Gambaro G, Vezzoli G, Casari G, et al. Genetics of hypercalciuria and
calcium nephrolithiasis : from the rare monogenic to the common
ch
considérables de la génétique moléculaire permettent aujourd’hui l’identifi-

cation des mutations causales dans la plupart des cas, qu’il s’agisse d’erreurs polygenic forms. Am J Kidney Dis, 2004, 44 : 963-86.
le
innées du métabolisme ou de tubulopathies congénitales. L’ensemble de ces Gambaro G, Feltrin GP, Lupo A, et al. Medullary sponge kidney
Te
analyses devrait permettre un diagnostic étiologique précoce des pathologies (Lenarduzzi-Cacchi-Ricci disease) : a Padua Medical School discovery in
s’accompagnant de NC, avec pour conséquence l’institution d’un traitement the 1930s. Kidney Int, 2006, 69(4) : 663-70. Review.
préventif permettant de retarder, voire d’éviter la progression vers l’IRT. Jungers P, Joly D, Blanchard A, et al. Inherited monogenic kidney
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57 INSUFFISANCE RÉNALE
OBSTRUCTIVE ET MALADIE
DU REFLUX
François Audenet, Marc-Olivier Timsit, Arnaud Méjean
Insuffisance rénale obstructive pression hydrostatique dans le rein. Dès les premières heures, le rein obs-
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trué présente une dilatation des tubules, conséquence d’un aplatissement
des cellules épithéliales sous l’effet de la pression et d’une desquamation
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Introduction débutante qui s’associe à une apoptose épithéliale. L’hyperpression intra-
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tubulaire liée à l’obstacle d’aval est favorisée par une augmentation tran-
L’insuffisance rénale obstructive, ou postrénale, correspond à une
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sitoire de la perfusion glomérulaire en rapport avec la production locale
insuffisance rénale en rapport avec une obstruction de la voie excrétrice.
r@
de monoxyde d’azote. La filtration glomérulaire diminue secondaire-
L’obstruction des voies urinaires peut survenir durant la vie fœtale,
ment par l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone, ce qui
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l’enfance ou l’âge adulte. Le niveau de l’obstruction peut être proximal
prévient l’augmentation continue de la pression intratubulaire au prix
ns
au niveau des calices ou distal jusqu’au méat urétral. La cause de l’obs-
d’une réduction de la vascularisation du parenchyme rénal, responsable
truction peut être congénitale ou acquise, d’origine bénigne ou maligne. li
d’une hypoxie tissulaire relative. L’angiotensine II, qui médie la
Les conséquences de l’obstruction dépendent de son extension et du
vasoconstriction préglomérulaire, contribue également à activer la
ly
degré d’obstruction (partiel ou complet, unilatéral ou bilatéral), du
réponse inflammatoire du rein via NF-κB, facteur de transcription régu-
ar
caractère aigu ou chronique, de la fonction rénale initiale, de la capacité

lant l’expression de nombreux gènes pro-inflammatoires. Un important
de récupération et de la présence d’éventuels facteurs aggravant comme
ch
afflux de macrophages, de lymphocytes T et de cellules dendritiques

l’infection. Cela peut entraîner des lésions rénales irréversibles, à l’origine
dans l’interstitium rénal est favorisé par l’expression de cytokines pro-
d’une insuffisance rénale chronique.
r
inflammatoires par les cellules résidentes soumises au stress mécanique et

pa
Il faut distinguer :
hypoxique, particulièrement au niveau de l’épithélium tubulaire du
– l’hydronéphrose, qui correspond à la dilatation des cavités pyélo-
canal collecteur [4].
5
calicielles et qui peut être associée ou non à une obstruction ;

4.
Si la mise en jeu de ces phénomènes inflammatoires influe peu sur le

– l’uropathie obstructive, qui correspond à l’obstruction organique
.2
pronostic vital à court terme, qui dépend des conséquences de l’altéra-

ou fonctionnelle des urines, quel que soit son niveau sur la voie excré-
tion brutale du débit de filtration glomérulaire (DFG), elle influence
52
trice ;
grandement le devenir à long terme du rein obstrué. En effet, l’initiation
– la néphropathie obstructive, qui correspond aux conséquences
3.
de mécanismes profibrosants conduit à l’accumulation progressive de

rénales de l’obstruction fonctionnelle ou organique.
19
matrice extracellulaire, mutilant le parenchyme rénal fonctionnel, y

L’insuffisance rénale obstructive représente 2 à 10 % des causes
compris après la levée de l’obstacle.
d’insuffisance rénale aiguë (IRA). Sa découverte nécessite une prise en
is
charge médicochirurgicale en urgence. La suppression précoce de l’obs-

Diagnostic
pu
tacle conditionne la réversibilité de l’insuffisance rénale. Le but du trai-

de
tement initial est de lever l’obstacle en gérant en parallèle les

complications de l’insuffisance rénale et d’orienter la prise en charge En présence d’une insuffisance rénale, la précocité du diagnostic
nt
ultérieure de l’étiologie de l’obstacle. d’obstruction est essentielle, car dans la majorité des cas, l’insuffisance
rénale est réversible lorsque la prise en charge urologique est initiée à
me
temps.
Physiopathologie de la néphropathie
ge
Dans tous les cas, la découverte d’une insuffisance rénale inexpliquée

ar
obstructive doit faire rechercher une cause obstructive.

L’interrogatoire recherche des antécédents de lithiase, de cancer ou de
ch
On peut schématiquement subdiviser les conséquences d’un obstacle tuberculose. Il faut rechercher une hématurie, une anurie ou une dimi-
le
sur les voies urinaires en deux catégories : nution de la diurèse.

Te
– les conséquences médicales à court terme en cas d’obstruction bila- La présentation clinique de l’insuffisance rénale obstructive varie selon
térale ou sur rein unique fonctionnel, potentiellement graves et liées à le terrain, le site de l’obstacle, la rapidité d’installation et le caractère
l’abolition des fonctions d’excrétion du rein par obstruction méca- complet ou incomplet de l’obstruction.
nique sur les voies excrétrices ; Lorsqu’une obstruction chronique est à l’origine de l’insuffisance
– les conséquences à long terme pour le rein obstrué, en rapport avec rénale, le patient est souvent asymptomatique. Dans ce cas, le diagnostic
l’élévation de la pression dans les tubules rénaux, responsable de l’acti- peut être fait à un stade tardif, sur un bilan demandé pour fatigue,
vation précoce et en cascade de multiples mécanismes pro-inflamma- pâleur, baisse d’activité ou d’appétit révélant alors une insuffisance rénale
toires et profibrosants. terminale. À l’inverse, une IRA obstructive est en général symptoma-
La physiopathologie des altérations rénales secondaires à l’obstruction tique, la douleur traduisant la distension de la vessie ou de la voie excré-
repose en grande partie sur l’inflammation, initiée par l’élévation de la trice urinaire supérieure.
INSUFFISANCE RÉNALE OBSTRUCTIVE ET MALADIE DU REFLUX 399
Obstruction vésicale
On retrouve :
– caillotage intravésical ;
– tumeur de vessie ;
– hypocontractilité vésicale (vessie neurologique, prise d’anticholi-
nergiques).
Obstruction supravésicale
Pour qu’un obstacle supravésical (en règle urétéral) puisse provoquer
une insuffisance rénale obstructive, il faut :
• qu’il soit simultanément bilatéral (ce qui est rare en situation aiguë) ;
• ou qu’il n’existe déjà plus qu’un seul rein fonctionnel, le rein contro-
latéral étant :
– préalablement détruit (pyélonéphrite chronique, hydronéphrose
sur calcul urétéral latent non douloureux) ;
– ou absent (néphrectomie, rein unique congénital).
m
co
Figure 57-1 Dilatation des cavités pyélocalicielles sur l’échographie OBSTRUCTION INTRALUMINALE • Les causes sont les suivantes :
l.
rénale. – calcul urinaire : 75 à 80 % des cas ;
– caillots de sang ;
ai
– corps étranger (exceptionnel), parasitaire en particulier ;
gm
– débris nécrotiques (nécrose papillaire d’origine diabétique), puru-
r@
L’obstruction urétérale s’accompagne en général, mais pas obligatoire- lente (caseum).
ment, de douleurs :
te
– colique néphrétique ; OBSTRUCTION PARIÉTALE • Les causes sont les suivantes :
ns
– simple gêne douloureuse de la fosse lombaire ou de la région péri- – jonction pyélo-urétérale (deuxième cause après la lithiase) ;
ombilicale, qu’un interrogatoire soigneux doit savoir rechercher. li– tumeur des voies excrétrices urinaires supérieures ;
– tuberculose ;
ly
L’examen clinique doit éliminer en premier lieu une rétention vési-
cale, aiguë ou chronique, avec recherche d’un globe vésical. – bilharziose ;
ar
Les touchers pelviens sont systématiques afin d’évaluer la prostate et – troubles fonctionnels par défaut de péristaltisme (méga-uretère).
ch
de rechercher une éventuelle masse pelvienne.

L’examen radiologique prescrit en première intention est l’échogra- Obstruction extrinsèque
r
On retrouve :
pa
phie rénovésicale, dont la sensibilité pour diagnostiquer une origine obs-

tructive en présence d’une IRA est de l’ordre de 85 %. Cet examen – adénopathies lombo-aortiques ;
recherche : un rein unique, une dilatation des cavités pyélocalicielles, un – fibrose rétropéritonéale ;
4.
globe vésical, une lésion pelvienne (Figure 57-1). – masse pelvienne : tumeur de vessie infiltrante, cancer de prostate
.2
Si le contexte suggère une origine obstructive et que les résultats de localement avancé, tumeur sigmoïdienne et rectale, cancer du col de
l’échographie sont équivoques, si les reins n’ont pas pu être correctement l’utérus, fibrome utérin.
52
visualisés ou si la cause de l’obstacle n’a pas pu être identifiée, le recours

3.
au scanner sans injection est impératif. Notons que l’absence d’hydroné- Prise en charge médicochirurgicale
19
phrose sur une échographie et un scanner n’élimine pas formellement

une cause obstructive à l’IRA, puisque la dilatation est absente dans envi- Lorsque le diagnostic d’insuffisance rénale obstructive est établi,
is
ron 10 % des cas, principalement lorsque l’obstruction est récente, sur l’urgence est à la levée de l’obstacle, seul traitement susceptible de corri-
pu
un arbre urinaire peu compliant. ger rapidement et durablement les anomalies cliniques et biologiques en
rapport avec l’insuffisance rénale.
de
La prise en charge médicale parallèle ne saurait retarder le geste urolo-

Étiologies
nt
gique, sauf en cas de menace vitale à court terme. La conduite à tenir

médicale est donc principalement dictée par les conséquences de l’insuf-
me
La cause de l’obstruction peut être sous-vésicale, intravésicale ou

fisance rénale. Elle s’attache également à rechercher un syndrome infec-
supravésicale.
ge
tieux, une instabilité hémodynamique ou des comorbidités susceptibles

ar
d’aggraver l’évolution (insuffisance cardiaque, insuffisance rénale chro-

Obstruction sous-vésicale nique préexistante, traitements hyperkaliémiants notamment).
ch
On retrouve : Le drainage des urines est essentiel. Lorsque l’obstruction est aiguë, il
le
– hypertrophie bénigne de prostate (HBP) ; doit être réalisé en urgence car il existe un risque d’infection des urines
Te
– prostatite ; sus-jacentes, à l’origine d’une pyélonéphrite aiguë obstructive.

– cancer de la prostate ; – En cas de globe vésical, la pose d’une sonde vésicale ou d’un cathé-
– maladie du col vésical ; ter sus-pubien avec vidange progressive du globe pour éviter l’hémor-
– sténose de l’urètre ; ragie a vacuo est nécessaire.
– valves de l’urètre postérieur ; – En cas d’atteinte du haut appareil urinaire, il faut envisager la pose
– calcul enclavé dans l’urètre ; d’une sonde endo-urétérale de type double J, d’une sonde urétérale ou
– tumeur de l’urètre ; d’une néphrostomie par ponction directe transcutanée des cavités rénales.
– compression extrinsèque de l’urètre par fécalome ou tumeur pel- Il faut réaliser un ECBU sur les urines prélevées, car elles peuvent être
vienne ; faussement stériles en dessous de l’obstacle, mais infectées en amont.
– phimosis serré. Le traitement étiologique de l’obstruction sera effectué secondairement.
Syndrome de levée d’obstacle urétérovésicale (JUV). Il s’agit de la plus fréquente anomalie congénitale
du rein et de l’appareil urinaire (congenital anomaly of kidney and urinary
Le syndrome de levée d’obstacle (SLO) se définit par une polyurie tract [CAKUT]). Elle atteint 25 à 40 % des enfants [15]. Les anomalies
osmotique inadaptée, une hypokaliémie et une déshydratation extracel- associées sont d’autant plus marquées que le reflux est de haut grade, ou
lulaire, au décours de la levée d’une obstruction complète des voies uri- qu’il existe une dysfonction vésicale : uretères dilatés, méats béants, ano-
naires excrétrices avec une insuffisance rénale obstructive [1]. Le SLO malies histologiques de la portion intravésicale de l’uretère, diverticules.
survient généralement lorsque l’obstruction se développe rapidement sur Les anomalies du parenchyme rénal, congénitales ou acquises, font toute
un rein sain. Une créatininémie élevée, une réserve alcaline basse et la la gravité du reflux vésico-urétéral et peuvent aboutir à l’insuffisance
présence d’une anémie lors de la prise en charge seraient associées à la rénale.
survenue d’un SLO [5].
La physiopathologie du SLO est liée aux conséquences d’une altéra-
tion des fonctions tubulaires lors de la phase d’obstruction. Après la sur-
Physiopathologie
venue d’un obstacle urétéral, le DFG décroît rapidement. La Le RVU est un phénomène dynamique, pouvant être permanent ou
récupération de la filtration glomérulaire, après levée de l’obstacle, intermittent, de sévérité variable chez un même individu. Il faut distin-
dépend essentiellement de la durée de celui-ci. Après une obstruction guer :
inférieure à 7 jours, la plupart des patients récupéreront leur DFG anté- – le RVU primitif dû à une anomalie congénitale de la jonction uré-
rieur. L’obstruction urétérale induit des altérations des cellules tubulaires térovésicale elle-même ;
m
co
proximales et distales. Il existe une diminution de la réabsorption du Na+ – le RVU secondaire à une anomalie anatomique ou fonctionnelle
qui se manifeste par une polyurie en rapport avec une natriurèse impor- du bas appareil urinaire (valves de l’urètre postérieur, dysfonctionne-
l.
tante [9]. L’altération de mécanismes contribuant normalement à la ment vésical, vessie neurologique).
ai
capacité de concentration des urines participe à la pérennisation de la Le pronostic de la majorité des reflux est bon. Cependant, en cas de
gm
polyurie. Une hypokaliémie est fréquente, due à une augmentation des reflux de haut grade, bilatéral, associé à des lésions parenchymateuses,
échanges Na-K au niveau du néphron distal, par hyperaldostéronisme
r@
l’évolution vers l’insuffisance rénale chronique avec hypertension arté-
secondaire à la fuite sodée. rielle (HTA) est possible. La néphropathie du reflux représente 15 à
te
Il n’existe pas de signe clinique spécifique du SLO. Dès la levée de 25 % des causes d’insuffisance rénale chronique de l’enfant. Il s’agit
ns
l’obstacle, la polyurie est au premier plan, pouvant dépasser plus de d’une néphropathie tubulo-interstitielle, faisant suite en grande partie au
1 000 ml par heure. Elle peut induire rapidement une déplétion li
reflux intrarénal d’urines infectées, induisant des variations de pression,
hydrosodée sévère allant jusqu’au collapsus vasculaire. Habituelle- des phénomènes immunologiques, inflammatoires et ischémiques, abou-
ly
ment, cette phase polyurique est maximale dans les 48 heures qui tissant à une sclérose glomérulaire segmentaire et focale avec atrophie et
ar
suivent la levée de l’obstacle. L’insuffisance rénale obstructive peut fibrose interstitielle. Cela se traduit par des petits reins cicatriciels, une
ch
alors devenir fonctionnelle. insuffisance rénale avec HTA et une protéinurie.

La prise en charge thérapeutique du SLO est symptomatique. Elle Actuellement, on reconnaît la prédominance des facteurs congénitaux
r
consiste en l’administration de solutés visant à compenser les pertes dans la survenue de l’insuffisance rénale, les infections à répétition étant
pa
hydroélectrolytiques, sans pérenniser pour autant la polyurie. Chez un un facteur aggravant [2].
patient conscient, capable de s’alimenter, un apport fixe de soluté salé Des lésions du parenchyme sont constatées avant toute infection chez
5
4.
isotonique intraveineux (3 000 ml), un apport libre en eau et une ali- certains enfants, le plus souvent des garçons, avec un reflux bilatéral de
mentation normosodée sont nécessaires les premières 48 heures. En cas
.2
haut grade, la fréquence pouvant atteindre 89 % en cas de grade 4. La

de polyurie massive, de signes cliniques de déshydratation extracellulaire, détérioration rénale du fait de lésions acquises n’est significative qu’en
52
ou chez un patient ne pouvant s’hydrater de façon autonome, une com- cas de reflux de grade 3 ou 4.
3.
pensation de la diurèse peut s’avérer nécessaire transitoirement, associée

19
à une supplémentation en électrolytes adaptée aux ionogrammes et à la

clinique. Afin de ne pas pérenniser la polyurie par des apports excessifs, Diagnostic
is
la surveillance de la densité urinaire est utile. Une diminution de la den- Un grand nombre de reflux sont asymptomatiques. Le diagnostic peut
sité urinaire inférieure à 1007 avec une baisse de l’urée, correspondant à
pu
être établi dans plusieurs circonstances : dilatation des voies excrétrices

l’excrétion d’urines hypotoniques, autorise la diminution progressive découverte en période anténatale, bilan d’une infection urinaire ou d’une
de
jusqu’à l’arrêt de cette compensation de diurèse, sous surveillance de la autre anomalie urologique, dépistage familial.
natrémie.
nt
Les infections urinaires sont le mode le plus fréquent de découverte :

on trouve alors un reflux vésico-urétéral dans 30 à 50 % des cas selon
me
Conclusion l’âge.
ge
Le diagnostic est habituellement fait dans l’enfance. Il existe une

ar
Une cause obstructive doit toujours être recherchée devant une insuf- grande hétérogénéité clinique. Avant 1 an, 85 % des reflux vésico-urété-
fisance rénale inexpliquée. Sa prise en charge aura pour objectifs de raux atteignent le garçon, et sont souvent associés à une atteinte rénale
ch
mettre en œuvre, en parallèle, les mesures thérapeutiques urgentes indis- congénitale ; après 5 ans, 80 % des reflux vésico-urétéraux atteignent
le
pensables pour pallier les conséquences de l’altération de fonction rénale la fille et sont souvent bénins, volontiers associés à des troubles
Te
et de lever au plus tôt l’obstacle pour permettre la reprise de fonction du mictionnels.

rein obstrué et réduire ses conséquences délétères à plus long terme. Les formes de l’adulte sont souvent paucisymptomatiques.
Les infections urinaires sont plus fréquentes chez la fille, mais le reflux
vésico-urétéral est plus fréquent chez le garçon.
Maladie du reflux L’urétrocystographie rétrograde et mictionnelle (UCRM) est l’examen
de référence pour le diagnostic de reflux vésico-urétéral. Elle permet de
Introduction le classer en 5 grades (Figures 57-2 et 57-3).
La scintigraphie au MAG3 est un moyen indirect de faire le diagnostic
Le reflux vésico-urétéral (RVU) est défini par l’intrusion d’urines vési- avec une sensibilité de 74 % et a l’avantage de ne pas nécessiter de cathé-
cales au niveau du haut appareil urinaire par défaillance de la jonction térisation urétrale [3].
INSUFFISANCE RÉNALE OBSTRUCTIVE ET MALADIE DU REFLUX 401
Tableau 57-I Facteurs de gravité du reflux.
– Reflux de haut grade avec dilatation de la voie excrétrice

– Atteinte congénitale du parenchyme
– Atteinte bilatérale
– Pyélonéphrites récidivantes
– Sexe masculin
– Association à une autre anomalie urologique
I II III IV V – Dysfonctionnement vésicosphinctérien
Figure 57-2 Classification du reflux vésico-urétéral en 5 grades. I : reflux

n’opacifiant que l’uretère. II : reflux atteignant le bassinet et les calices,
sans distension lors de la miction. III : reflux atteignant les cavités rénales Traitement conservateur
sans dilatation permanente mais simple distension lors de la miction. IV :
reflux avec dilatation permanente des voies urinaires supérieures, dispari- Le traitement conservateur consiste en une surveillance clinique régu-
tion des impressions papillaires sur la majorité des calices. V : reflux lière, sans aucun traitement médicamenteux en l’absence de dysfonction
majeur avec uretères tortueux, dilatation importante de l’uretère et des vésicale et d’infection urinaire. Il repose sur le fait que la persistance d’un
calices, ou reflux intraparenchymateux. reflux n’est pas nocive en l’absence d’infection urinaire [14]. Une surveil-
m
lance néphrologique est indispensable en cas de reflux bilatéral de haut
co
grade, même en l’absence de récidive infectieuse. La simple expectative
l.
est justifiée en l’absence de récidive infectieuse.
ai
Le traitement de la dysfonction vésicale est un préalable indispensable [6].
gm
Traitement médical
r@
Le traitement médical comprend l’antibioprophylaxie et les modifica-
te
teurs du comportement vésical.
ns
L’intérêt de l’antibioprophylaxie est controversé. Son efficacité est sur-
li
tout observée chez les filles en cas de reflux de haut grade. Son utilisation
est actuellement recommandée chez le nourrisson, et pour les enfants
ly
présentant des troubles de l’élimination vésicale et rectale, ou en cas de

ar
néphropathie, malgré le risque de voir apparaître une résistance bacté-

ch
rienne. Dans les autres cas, son intérêt n’est pas démontré [12].
r
Traitement endoscopique
pa
Le traitement endoscopique consiste en l’injection d’un matériel hété-

5
rologue au niveau de la terminaison de l’uretère. Le matériel le plus uti-

4.
lisé actuellement est le Deflux® (implant de copolymère : dextranomère/

.2
acide hyaluronique). Ce traitement est une option pour les reflux de bas
grade. Il permet une prise en charge ambulatoire. Mais le taux de succès
52
est significativement plus bas que celui de la chirurgie conventionnelle :

3.
80 à 90 % avec un risque accru en cas de reflux sévère [10].

19
Figure 57-3 Reflux de grade I sur le temps mictionnel de l’urétrocystogra- Traitement chirurgical
is
phie rétrograde et mictionnelle (UCRM). Le traitement chirurgical vise à supprimer mécaniquement le

pu
reflux [13].
de
La réimplantation intravésicale (intervention de Cohen) consiste à

Une anomalie urologique est retrouvée chez 13 % des enfants porteurs allonger le trajet intravésical de l’uretère en glissant la terminaison urété-
nt
de reflux. Les plus fréquentes sont la duplication rénale (64,6 %), le rale dans un trajet sous-muqueux.
La réimplantation extravésicale (intervention de Lich-Gregoir) est uti-
me
diverticule vésical, l’agénésie rénale, l’urétérocèle, l’hypospadias, l’ano-

lisée en cas de reflux unilatéral.
ge
malie de jonction pyélo-urétérale.

Elle permet d’obtenir la disparition du reflux dans 95 % à 100 % des cas.
En cas de reflux de haut grade, il faut s’assurer de l’absence de dyssy-
ar
Ce résultat est définitif et ne se modifie pas avec le temps [7].

nergie vésicosphinctérienne, dont la prévalence peut atteindre 20 %. La
ch
correction des troubles mictionnels est un préalable indispensable à la

Indications thérapeutiques du reflux
le
correction du reflux : elle peut le faire disparaître ou l’atténuer [8].

Te
vésico-urétéral
Traitement
Les indications actuelles dépendent de l’âge, du sexe, du grade du
L’objectif de la prise en charge est de réduire la fréquence des cica- reflux, de la présence de symptômes (douleur) et surtout de l’existence de
trices rénales et des infections urinaires, en réduisant au maximum pyélonéphrite aiguë à répétition.
l’inconfort de l’enfant et le coût pour la société. Aucun consensus véri- Plusieurs éléments interviennent dans la décision thérapeutique :
table ne peut être dégagé de la littérature actuelle pour le traitement du – le reflux peut disparaître spontanément, notamment dans les cas
reflux. suivants : un âge inférieur à 1 an au diagnostic, un reflux de bas grade
Plusieurs options thérapeutiques sont utilisées dans le traitement du (1-3), un reflux asymptomatique, une absence de cicatrices rénales à la
reflux vésico-urétéral en fonction des facteurs de gravité (Tableau 57-I). scintigraphie, l’absence de dysfonctionnement vésical. La résolution
des reflux vésico-urétéraux de haut grade détectés précocement peut 3. Gordon I, Colarinha P, Fettich J, et al. Guidelines for indirect radio-
atteindre 50 % des cas ; nuclide cystography. Eur J Nuclear Med, 2001, BP16-20.
– la majorité des reflux restent asymptomatiques, sans infection uri- 4. Guerrot D, Kerroch M, Placier S, et al. Discoidin domain receptor 1 is
a major mediator of inflammation and fibrosis in obstructive nephro-
naire ;
pathy. Am J Pathol, 2011, 179(1) : 83-91.
– le reflux de haut grade est un facteur favorisant la récidive de 5. Hamdi A, Hajage D, Van Glabeke E, et al. Severe post-renal acute
pyélonéphrite aiguë ; kidney injury, post-obstructive diuresis and renal recovery. BJU Int,
– l’intérêt de l’antibioprophylaxie est remise en question actuelle- 2012, 110(11 Pt C) : E1027-34.
ment, mais semble justifiée chez la fille en cas de reflux de haut grade ; 6. Homayoon K, Chen JJ, Cummings JM, Steinhardt GF. Voiding dys-
– le traitement chirurgical ou endoscopique diminue le risque function : outcome in infants with congenital vesicoureteral reflux.
d’infection urinaire fébrile [11]. Urology, 2005, 66(5) : 1091-4 ; discussion : 1094.
On insiste actuellement sur la nécessité d’associer les parents au choix 7. Hubert KC, Kokorowski PJ, Huang L, et al. Durability of antire-
flux effect of ureteral reimplantation for primary vesicoureteral
thérapeutique, d’autant que ce dernier est fortement controversé, et reflux : findings on long-term cystography. Urology, 2012, 79(3) :
qu’aucune certitude absolue n’existe dans bon nombre de cas. 675-9.
En l’absence d’infections récidivantes, le bénéfice du traitement 8. Koff SA, Wagner TT, Jayanthi VR. The relationship among dys-
chirurgical n’est pas démontré. functional elimination syndromes, primary vesicoureteral reflux
and urinary tract infections in children. J Urol, 1998, 160(3 Pt 2) :
1019-22.
m
Conclusion 9. Li C, Wang W, Knepper MA, et al. Downregulation of renal
co
aquaporins in response to unilateral ureteral obstruction. Am J Physiol
l.
Renal Physiol, 2003, 284(5) : F1066-79.
La recherche d’un RVU est justifiée devant une dilatation anténatale 10. Moore K, Bolduc S. Prospective study of polydimethylsiloxane versus
ai
de l’appareil urinaire et des infections urinaires fébriles. La chirurgie dextranomer/hyaluronic acid injection for treatment of vesicoureteral
gm
s’impose devant des infections à répétition et la détérioration de la fonc- reflux. J Urol, 2014, 192(6) : 1794-800.
r@
tion rénale. En revanche, il n’y a pas de consensus en ce qui concerne la 11. Nelson CP, Hubert KC, Kokorowski PJ, et al. Long-term incidence of
persistance d’un RVU asymptomatique, l’indication et la durée de l’anti- urinary tract infection after ureteral reimplantation for primary vesi-
te
bioprophylaxie et le choix du traitement radical, compte tenu du faible coureteral reflux. J Pediatr Urol, 2013, 9(1) : 92-8.
ns
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niveau de preuve retrouvé dans la littérature. Quality Improvement and Management, Roberts KB. Urinary tract
li
infection : clinical practice guideline for the diagnosis and manage-
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ment of the initial UTI in febrile infants and children 2 to 24 months.
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5
4.
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
ANOMALIES CONGÉNITALES 58
DU REIN ET DES VOIES
URINAIRES
Éric Thervet
Introduction Facteurs génétiques
m
co
l.
Les anomalies congénitales du rein et des voies urinaires, plus connues Il existe de nombreux arguments pour penser qu’il existe une rela-
sous le nom anglais et l’acronyme correspondant (congenital anomalies of tion entre des anomalies d’un gène et les CAKUT, comme l’existence
ai
the kidney and urinary tract [CAKUT]), font référence à un groupe divers de famille multiplex suggérant un mode de transmission autosomique
gm
de malformations structurales caractérisées par des défauts du développe- dominant. Des études de criblage ont permis de proposer un certain
r@
ment embryonnaire du rein. Les CAKUT représentent 20 à 30 % de nombre de gènes candidats avec soit une transmission autosomique
te
toutes les malformations congénitales et leur prévalence est estimée à dominante, soit, moins souvent, une transmission récessive [7]. Il faut
environ 3 à 6 pour 1000 naissances [3]. La malformation la plus fré- noter que le phénotype clinique est souvent différent à la fois en intra-
ns
quente est l’obstruction de la jonction pyélo-urétérale. Les autres géno- et en extrafamilal, laissant suspecter un modèle de transmission oligo-
types peuvent être des agénésies rénales, une dysplasie multikystique, une
li
génétique.
ly
hypoplasie rénale, un reflux vésico-urétéral (RVU), un méga-uretère, des Il est difficile de tout citer d’autant que les recherches continuent acti-
uretères ectopiques, un rein en fer à cheval, des duplications du système vement.
ar
collecteur, des valves de l’urètre postérieur. Certaines CAKUT peuvent Les gènes les plus fréquemment cités sont PAX2, avec une délétion du
ch
s’associer entre elles. La détection in utero est de plus en plus efficace par cadre de lecture dans une famille associant des colobomes, une hypopla-
les échographies anténatales, mais des découvertes tardives, en particulier sie rénale et un RVU ; HNFIβ, qui est associé à des anomalies kystiques,
r
pa
devant des complications infectieuses, sont encore fréquentes. comme c’est le cas pour de nombreux gènes. Ces deux gènes ont été
Le développement embryonnaire du rein est un processus en plusieurs retrouvés dans diverses cohortes.
5
étapes à partir du bourgeon urétéral lui-même issu du conduit néphrique Les gènes les plus fréquents sont cités dans le tableau 58-I et sont revus
4.
suivi de phénomènes de transition épithélio-mésenchymateux, et qui dans la référence [3].

.2
s’achève par la formation du néphron et l’élongation. De nombreux fac- Par ailleurs, il faut noter la possibilité de causes génétiques complexes
teurs peuvent intervenir pour former les CAKUT, tels qu’une exposition avec des interactions entre différents gènes, mais également avec des fac-
52
à des agents environnementaux et des anomalies génétiques. teurs environnementaux.

3.
Les conséquences peuvent être graves, comme le montrent les données Des études d’association dans de grandes populations avec des
19
de registres européens qui révèlent que les CAKUT sont les premières contrôles de la même ethnie commencent à être publiées, même si leurs
causes d’insuffisance rénale chronique au stade terminal (IRCT) de résultats sont souvent contradictoires.
is
l’enfant avec jusqu’à 41,3 % des enfants devant avoir un traitement de

pu
substitution [1]. L’âge d’IRCT est plus bas dans ce groupe de patients,
avec un âge particulièrement bas en cas de dysplasie rénale (16 ans) [9]. Facteurs de risque
de
En revanche, les résultats des traitements de suppléance sont meilleurs

environnementaux
nt
chez ces patients en comparaison avec les patients présentant un diabète

par exemple. L’incidence d’IRCT due à une CAKUT chez l’adulte est de
me
2,2 %, mais elle est probablement sous-estimée en raison de l’absence de Compte tenu des étiologies complexes des CAKUT, il est important
ge
diagnostic fait à la période initiale. de reconnaître également des facteurs de risques environnementaux sus-
ceptibles d’exposition avant et pendant la grossesse. Une étude a par
ar
Une prédisposition génétique aux CAKUT est soutenue par l’exis-

tence fréquente d’anomalies d’autres organes (jusqu’à 34 % dans une exemple rapporté un lien entre l’agénésie rénale et l’âge paternel et
ch
série française [5, 6] et la fréquence des formes familiales (10 % des cas) maternel, la prise de poids durant la grossesse, le diabète chez la mère, le
le
[8] ainsi que par des modèles animaux, en particulier murins. Les anoma- poids de naissance et l’intervalle de temps avec l’accouchement précédent
[4]. Une autre étude portant sur les dysplasies et/ou agénésies rénales et
Te
lies associées fréquentes sont des défauts vertébraux, des atrésies anales,
des anomalies cardiaques, des fistules trachéo-œsophagiennes, des ano- les néphropathies obstructives a retrouvé le diabète maternel prégesta-
malies des extrémités, des syndromes de Prune belly, de Meckel-Gruber, tionnel, le surpoids maternel et l’obésité maternelle [2].
des syndrome rein-colobome, des syndrome brachio-oto-rénaux et des Plusieurs études retrouvent régulièrement des anomalies du métabo-
syndromes de Fraser [6]. lisme glucidique.
Tableau 58-I Gènes impliqués dans le développement des anomalies du rein

et des voies urinaires (d’après [3]).
Facteurs épigénétiques
Les modifications épigénétiques sont considérées comme le lien entre
Gène Maladie Numéro de MIM les facteurs environnementaux pendant le développement avec le
génome et leur impact sur la susceptibilité à des maladies. Elles renvoient
Transmission autosomique récessive aux modifications qui peuvent être transmises sans altération nucléoti-
dique en tant que telle. Il s’agit en particulier de la méthylation de
ACE Dysgénésie tubulaire rénale 267430 l’ADN sur les dinucléotides CpG, de l’acétylation, de la phosphorylation
AGT Dysgénésie tubulaire rénale 267430 et de la méthylation des histones. Ces modifications vont moduler la
AGTR1 Dysgénésie tubulaire rénale 267430 structure de la chromatine et ainsi modifier son accessibilité à des fac-
CHRM3 Syndrome de Prune belly 1188494
teurs de transcription et l’expression des gènes. Il faut noter que ces
modifications sont réversibles et ont une susceptibilité au stress environ-
FRAS1 Syndrome de Fraser 219000 nemental avec des variabilités temporelles et durant le développement
FREM1 Nez bifide avec ou sans agénésie rénale 608980 dans le profil d’expression génétique.
et malformations anorectales Les études n’ont pour l’instant pas porté spécifiquement sur les
FREM2 Syndrome de Fraser 219000 CAKUT, mais il est intéressant de noter que PAX2 fonctionne par
exemple dans un réseau épigénétique qui détermine la spécificité tissu-
m
GRIP1 Syndrome de Fraser 219000
co
HPSE2 Syndrome urofacial 236730 laire en recrutant PTIP, une protéine ubiquitaire nucléaire qui agit
l.
comme un cofacteur de la méthyltransférase H3K4.
ITGAB Agénésie rénale 191830
Ces approches sont particulièrement importantes lorsqu’il existe des
ai
LRP4 Syndrome Cenani-Lenz avec agénésie rénale 212780 discordances entre jumeaux monozygotes et pourraient s’intégrer à l’ave-
gm
REN Dysgénésie tubulaire rénale 267430 nir dans les stratégies de conseil avant la conception ou anténatal.
r@
ROR2 Syndrome de Robinow avec hydronéphrose 268310
te
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me
ROBO2 Reflux vésico-urétéral 610878

ge
SALL1 Syndrome de Townes-Brocks 107480

ar
SEMA3A Syndrome de Kallmann 614897

ch
SIX1 Syndrome branchio-oto-rénal 608389

le
SIX2 Hypodysplasie rénale NA

Te
SIX5 Syndrome branchio-oto-rénal 610896

SOX17 Anomalies congénitales du rein et des voies urinaires 613674
TFAP2A Syndrome branchio-oto-rénal 113620
UPK3A Dysplasie rénale NA
WNT4 Aplasie mullérienne et hyperandrogénisme 158330
NA : non applicable.
m
co
l.
ai
gm
Partie 9
r@
Maladie tubulo- te
ns
li
ly
ar
interstitielle
ch
r
pa
5
4.
.2
Coordonné par Alexandre Karras

52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Te
Te
le
ch
ar
ge
me
nt
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pu
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19
3.
52
.2
4.
5
pa
r
ch
ar
ly
li
ns
te
r@
gm
ai
l.
co
m
NÉPHROPATHIE TUBULO- 59
INTERSTITIELLE AIGUË
Alexandre Karras
Introduction général peut se rencontrer dans les causes infectieuses ou auto-immunes,

les signes cutanés, articulaires ou hépatiques dans les causes immuno-
Les néphropathies tubulo-interstitielles aiguës (NTIA) représentent allergiques, les signes ophtalmologiques dans le TINU (tubulointerstitial
m
une cause fréquente d’insuffisance rénale aiguë, dont la prévalence est nephritis and uveitis), la sarcoïdose ou le syndrome de Gougerot-Sjögren,
co
probablement sous-estimée. La NTIA est définie par la présence de les adénopathies ou l’hépatosplénomégalie dans les causes néoplasiques.
l.
lésions histologiques touchant uniquement l’interstitium du paren-
ai
chyme rénal et les tubules, proximaux ou distaux, qui sont présents en
son sein. Ces lésions, associant une infiltration inflammatoire local, un Étiologies
gm
œdème interstitiel, mais aussi parfois des lésions cellulaires des structures
r@
tubulaires, se traduisent par une détérioration aiguë de la fonction rénale. Les principales étiologies des NTIA sont résumées dans le tableau 59-I.
On distingue six grandes catégories : nécrose tubulaire aiguë ischémique,
te
Il s’agit souvent de pathologies peu bruyantes, évoluant à bas bruit et
néphropathies médicamenteuses, néphropathies par toxiques endogènes,
ns
pouvant évoluer vers la néphropathie interstitielle chronique.
NTIA infectieuses, NTIA des maladies auto-immunes, pathologies
li
néoplasiques.
Épidémiologie
ly
Nécrose tubulaire aiguë d’origine

ar
Le diagnostic de certitude de la NTIA nécessite par définition la réali-

ch
sation d’une biopsie rénale. Néanmoins, ce geste invasif est souvent ischémique
écarté lorsque le tableau clinique est typique et l’étiologie évidente ; la
r
pa
NTIA reste souvent un simple diagnostic de présomption, notamment Il s’agit probablement de la cause la plus fréquente, rencontrée dans les
en ce qui concerne la nécrose tubulaire aiguë d’origine ischémique. De ce situations d’hypoperfusion rénale prolongée (choc hypovolémique ou
fait, l’incidence précise de cette pathologie est difficile à préciser. Si on se vasoplégique, syndrome cardiorénal ou hépatorénal), telles celles que
4.
fonde sur des séries rétrospectives de biopsies rénales, avec tous les biais l’on rencontre en réanimation ou dans la période périopératoire. On
.2
inhérents à ce type d’études, on note que le diagnostic de NTIA est peut rapprocher de ces mécanismes les lésions d’ischémie-reperfusion
qu’on peut observer en transplantation rénale ou en chirurgie cardiovas-
52
retenu dans 1 à 5 % des examens histologiques rénaux tout venant et

dans 10 à 35 % des biopsies réalisées dans un contexte d’insuffisance culaire, mais aussi tubulaires que l’on rencontre dans les insuffisances
3.
rénale aiguë [35]. rénales aiguës obstructives d’origine urologique.

19
La nécrose tubulaire aiguë touche tous les segments du néphron, mais

spécialement le tubule contourné proximal, aboutissant à la perte de la
Tableau clinique et biologique
is
bordure en brosse et la modification de leur polarité. Cette agression tis-

pu
sulaire initiale est habituellement suivie d’une phase de régénération

Le tableau néphrologique de la NTIA est assez pauvre sur le plan cli- tubulaire, grâce à la prolifération, la migration et la différenciation des
de
nique. On ne note ainsi ni hypertension artérielle, ni syndrome œdéma- cellules tubulaires étant survenues à l’atteinte ischémique [5]. L’insuffi-
sance rénale aiguë (IRA, également appelée AKI pour acute kidney injury)
nt
teux, pas plus que d’hématurie macroscopique. La chute du débit

urinaire est assez rare et se voit essentiellement dans la nécrose tubulaire a longtemps été considérée comme une situation réversible, avec une
me
aiguë d’origine ischémique. L’insuffisance rénale est souvent nue, récupération spontanée en 3 à 4 semaines ; on sait aujourd’hui qu’elle
ge
d’apparition et d’évolution assez lente dans la majorité des cas. La proté- contribue à la constitution de lésions fibreuses définitives de l’intersti-
ar
inurie est de faible débit (< 1 g/l) et contient assez peu d’albumine tium conduisant à une néphropathie chronique, notamment quand les
(< 50 %). Elle est constituée de protéines constitutives des cellules tubu- épisodes ischémiques sont prolongés ou répétés, voire associés à l’utilisa-
ch
de protéines de bas poids moléculaire, telles que la β2-microglobuline,

laires, comme la phosphatase alcaline de la bordure en brosse, mais aussi tion de médicaments néphrotoxiques [11]. On sait par ailleurs que la
le
présence d’une insuffisance rénale chronique sous-jacente présente un

Te
l’α1-microglobuline ou la retinol-biding protein (RBP). Ces petites proté- réel facteur de risque de développer une nécrose tubulaire aiguë.
ines passent normalement la barrière de filtration glomérulaire mais sont Durant ces dernières années, plusieurs nouveaux biomarqueurs ont
usuellement réabsorbées au niveau du tubule contourné proximal grâce à été caractérisés, visant à détecter la tubulopathie à un stade plus précoce
des transporteurs comme la mégaline ou la cubiline. Lorsque ce segment et à prédire son évolution. Parmi ces marqueurs, on trouve les témoins
du néphron est atteint, la protéinurie de bas poids moléculaire apparaît, classiques de la fonction rénale glomérulaire et tubulaire (créatinine, cys-
parfois associée à d’autres signes de tubulopathie, comme la glycosurie, le tatine, RBP et autres protéines normalement réabsorbées par le tubule),
diabète phosphoré ou l’aminoacidurie. Le sédiment urinaire montre fré- des enzymes relarguées par les cellules tubulaires lésées (phosphatase
quemment une leucocyturie aseptique et parfois une discrète hématurie. alcaline, alanine aminopeptidase, N-acétyl-β-glucosaminidase [NAG]),
La coexistence de signes extrarénaux dépend de la cause de la NTIA. mais aussi des protéines produites en excès dans le tissu rénal dans ces
La présence de signes généraux comme la fièvre ou l’altération de l’état situations, telles que KIM-1 (kidney injury molecule), NGAL (neutrophil
408 MALADIE TUBULO-INTERSTITIELLE
Tableau 59-I Les différents mécanismes et causes des néphropathies tubulo- gelatinase-associated lipocalin) ou l’interleukine 18 [10]. L’utilité pra-
interstitielles aiguës (NTIA). tique de ces biomarqueurs reste encore à prouver, mais ces avancées ont
permis de sensibiliser les cliniciens à la problématique de l’IRA et à iden-
Type de NTIA Mécanisme Cause tifier les patients à haut risque justifiant une prévention, une surveillance
et une prise en charge thérapeutique appropriées [24].
Nécrose tubulaire Hypoperfusion – Choc vasoplégique
aiguë ischémique rénale ou hypovolémique
– Syndrome cardiorénal
Néphropathies tubulo-interstitielles
– Syndrome hépatorénal aiguës médicamenteuses et toxiques
Néphropathies Toxicité directe – Aminosides Ces affections peuvent faire intervenir des mécanismes assez variés, tels
médicamenteuses/ – Produits de contraste iodés que la toxicité directe vis-à-vis de la cellule tubulaire, la précipitation
toxiques – Chimiothérapies (platine, intratubulaire, la réaction immunoallergique. Le diagnostic et l’enquête
ifosfamide)
étiologique reposent souvent sur l’interrogatoire du patient et de l’entou-
– Antiviraux (ténofovir, cidofovir)
– Anticalcineurines
rage ainsi que l’analyse exhaustive des prescriptions médicamenteuses
– Champignons (cortinaires) dans les jours et semaines précédant le diagnostic de la néphropathie.
m
– Acide aristolochique
Tubulopathies par toxicité directe
co
Immunoallergique – Bêta-lactamines
l.
– Inhibiteurs de la pompe à protons La cause la plus fréquente est la tubulopathie secondaire aux produits
de contraste iodés (PCI). Elle est définie par une majoration de la créati-
ai
– Fluoroquinolones
– AINS, allopurinol, etc. nine > 25 % (ou > 5 mg/l) dans les 3 jours qui suivent l’injection du
gm
PCI, en l’absence d’autre cause retrouvée. Il s’agit de la troisième cause la
r@
Précipitation – Sulfadiazine plus fréquente d’IRA chez les patients hospitalisés, survenant chez < 5 %
intratubulaire – Amoxicilline
des patients ayant une fonction rénale de base normale, mais observée
te
– Antiviraux (aciclovir, indinavir,
chez 20 à 25 % des patients présentant une dysfonction rénale sous-
ns
atazanavir)
– Préparation colique (phosphate jacente ou des facteurs de risque associés comme un diabète, un
de calcium)
li
myélome, une insuffisance cardiaque ou une co-administration de médi-
ly
– Éthylène-glycol caments néphrotoxiques [31]. Ce risque est plus important lorsqu’on
utilise de grandes quantités de PCI ou des molécules hyperosmololaires.
ar
Néphropathie par Toxicité directe – Rhabdomyolyse L’insuffisance rénale secondaire aux PCI est souvent nue est asymptoma-
ch
toxique endogène – Hémolyse tique, mais elle peut parfois aller jusqu’à la dysfonction rénale sévère,
– Cholestase ictérique imposant la dialyse. La prévention de la néphropathie aux PCI passe
r
essentiellement par l’hydratation préalable à l’injection chez le sujet à

pa
Précipitation – Tubulopathie myélomateuse

intratubulaire – Néphropathie oxalique haut risque [41]. Plusieurs autres molécules ont été testées dans cette
5
– Syndrome de lyse tumorale indication [25], avec des résultats encourageants selon certains auteurs,
4.
– Déficit en APRT comme la N-acétylcystéine [30] ou la théophylline, tout en gardant bien

.2
en tête que l’utilisation de ces produits ne doit pas remplacer l’utilisation

Bactérienne – Pyélonéphrite de la réhydratation saline par chlorure ou bicarbonate de sodium mais s’y
52
– Infection hématogène
surajouter, ces substances ayant manifestement la même efficacité dans
3.
– Leptospirose
ce contexte [40].
– Mycobactéries
19
Les autres causes de tubulopathie toxique impliquent des agents

Virale – Hantavirus antiviraux (ténofovir, adéfovir, cidofovir), d’autres anti-infectieux
is
– Polyomavirus (BK virus) (amphotéricine B, aminosides), des agents antinéoplasiques (sels de

pu
– VIH platine, ifosfamide, méthotrexate). Le ténofovir, analogue nucléoti-

– Autres virus (CMV, EBV, etc.) dique efficace à la fois sur le VIH et le virus de l’hépatite B, présente
de
Fongique/ – Candidose disséminée une toxicité vis-à-vis de la cellule tubulaire proximale, se manifestant
essentiellement par un diabète phosphoré ou un syndrome de Fan-
nt
parasitaire – Histoplasmose, toxoplasmose,

leishmaniose coni, mais qui peut aussi se compliquer d’IRA [23], par toxicité mito-
me
chondriale directe [20]. Il s’agit d’un effet secondaire rare de cette

ge
Néphropathie Auto-immunité – Gougerot-Sjögren molécule, survenant chez les patients ayant une insuffisance rénale de
interstitielle – Sarcoïdose
ar
base ou qui présentent un surdosage, notamment en cas de coprescrip-

immunologique – Syndrome TINU tion d’autres molécules antirétrovirales.
ch
Allo-immunité – Rejet cellulaire La survenue fréquente d’effets secondaires rénaux a contribué à

le
(transplantation rénale) l’abandon progressif de certaines molécules anti-infectieuses comme

Te
l’amphotéricine B ou le cidofovir, grâce au codéveloppement de nou-

Infiltration – Maladie à IgG4
polyclonale
velles spécialités dépourvues de néphrotoxicité.
– Syndrome d’activation
macrophagique Les sels de platine, et plus particulièrement le cisplatine, sont égale-
ment à l’origine d’une néphrotoxicité fréquente. L’insuffisance rénale
Néphropathie Hémopathie – Lymphome malin touche ainsi près d’un patient sur trois traités par cette molécule anti-
interstitielle – Waldenström néoplasique par une toxicité directe vis-à-vis de la cellule épithéliale, mais
néoplasique – Lymphoprolifération post- aussi par le biais d’une vasoconstriction rénale participant à l’ischémie.
transplantation L’inflammation du tissu interstitiel induite par ces lésions participe de
Cancer solide – Métastases rénales façon importante à cette néphrotoxicité, ouvrant la porte à de poten-
tielles stratégies de rénoprotection, dont l’efficacité reste à démontrer,
NÉPHROPATHIE TUBULO-INTERSTITIELLE AIGUË 409
comme les corticoïdes, la N-acétylcystéine ou divers agents anti-oxydants L’histologie rénale montre un infiltrat inflammatoire mononucléé,
[33]. Pour le moment, la prévention de cette complication passe par associé à un œdème local et parfois une fibrose interstitielle associée à
l’hydratation préalable des patients avant la chimiothérapie, notamment une atrophie tubulaire. Ces cellules inflammatoires sont habituellement
en cas de troubles digestifs exposant à la déshydratation, mais aussi sou- des lymphocytes T CD4+ et des monocytes, mais de façon plus rare on
vent par l’utilisation d’autres sels de platine moins néphrotoxiques, peut voir des polynucléaires neutrophiles ou éosinophiles, des macro-
comme l’oxaliplatine ou le paraplatine, chez les patients ayant une dys- phages, voire de réels granulomes. Des modifications glomérulaires sont
fonction rénale préalable. rarement présentes, surtout observées dans les cas de NTIA immunoal-
À noter que d’autres agents anticancéreux peuvent également être lergique aux AINS.
toxiques sur les tubules rénaux, tels l’ifosfamide, le méthotrexate à hautes Le traitement de ces formes de NTIA repose bien sûr sur l’éviction du
doses, le pémétrexed, la clofarabine. médicament néphrotoxique, mais aussi sur l’instauration d’une cortico-
Parmi les autres médicaments potentiellement néphrotoxiques, on thérapie. Plusieurs études suggèrent que ce traitement doit être initié
soulignera l’implication fréquente des anticalcineurines. Ces molécules tôt, avant que le processus profibrotique ne soit amplifié au sein du
immunosuppressives (ciclosporine et tacrolimus) sont largement utilisées parenchyme rénal [17]. Même si aucun essai n’a étudié de façon contrô-
en néphrologie, à la fois en transplantation et comme traitement de cer- lée la dose et la durée optimale de ce traitement, la plupart des auteurs
taines glomérulopathies avec une efficacité certaine. Néanmoins, leur recommandent une corticothérapie initiale entre 0,5 et 1 mg/kg/j de
surdosage aigu ou chronique conduit à une toxicité à la fois vasculaire et prednisone, avec une diminution rapide et un arrêt avant 6 à
tubulaire, ce qui impose d’ailleurs une surveillance rapprochée des taux 8 semaines.
m
co
plasmatiques de ces médicaments et l’éviction de la coprescription de
molécules interférant avec le catabolisme des anticalcineurines, notam- Néphropathie par précipitation intratubulaire
l.
ment via le cytochrome P450 3A4. de médicaments
ai
Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) polyvalentes à fortes
Dans certains cas, et notamment en cas de surdosage, des médica-
gm
doses, administrées dans les déficits immunitaires ou dans diverses
ments injectés par voie intraveineuse peuvent cristalliser dans la
pathologies auto-immunes, ont également parfois une toxicité rénale,
r@
lumière tubulaire, provoquant une obstruction de la partie distale du
sans que le mécanisme exact ait été élucidé (toxicité directe des immuno-
te
néphron, tout en induisant une réaction inflammatoire de l’intersti-
globulines réabsorbées, rôle des excipients comme le sucrose). Histologi-
tium, au contact de ces cristaux. Cette toxicité se manifeste par une
ns
quement, la toxicité des IgIV est caractérisée par l’apparition de vacuoles
IRA sans signe rénal ou extrarénal évocateur, en dehors d’une anurie
li
intratubulaires, définissant une néphrose osmotique [3].
parfois brutale et d’une hématurie macroscopique inconstante. Cette
Pour finir, on apparente ce type d’atteinte à ce que l’on peut observer
ly
complication a essentiellement été décrite avec certains sulfamides (sul-
lors d’intoxications aiguës (ou chroniques) avec divers phytotoxiques,
ar
fadiazine) [2], des bêta-lactamines (amoxicilline) [34] ou des antiviraux

comme certains champignons (Cortinarius orellanus) ou l’acide aristo- (atazanavir) [22]. De façon un peu similaire, des cas de NTIA iatro-
ch
lochique. gènes par cristallisation intratubulaire ont été décrits avec des solutés
riches en phosphate de calcium, utilisés par voie orale pour une prépa-
r
Tubulopathies immunoallergiques
pa
ration colique avant endoscopie [14].

Il s’agit là de néphropathies secondaires à une réaction immunitaire
5
déclenchée par un médicament, aboutissant à une inflammation intraré- Néphropathie tubulo-interstitielle

4.
nale et une infiltration du tissu interstitiel par des cellules inflammatoires

induite par des toxiques endogènes
.2
mononucléées. Les mécanismes évoqués à l’origine de ce processus sont

multiples, même si la preuve exacte n’a jamais été apportée. Pour cer-
52
tains, des antigènes tubulaires (cellule tubulaire ou membrane basale On distingue plusieurs types de toxicité.
3.
tubulaire [MBT]) expriment des épitopes communs avec certains médi-

19
caments, dont l’administration va provoquer une réaction auto-immune Néphropathie par toxicité directe
par mimétisme moléculaire. Pour d’autres auteurs, des antigènes dérivés Le tubule rénal est dans ces situations (pathologiques) agressé par un
is
des médicaments vont être endocytés et présentés par les cellules épithé- composant endogène se retrouvant en quantités anormalement élevées
pu
liales tubulaires en association avec des protéines endogènes, voire vont dans le sang et dans les urines. Il s’agit le plus souvent de molécules de
se fixer directement à la surface de la MBT, déclenchant ainsi une réac- bas poids moléculaire passant librement la barrière de filtration gloméru-
de
tion immunitaire qui va léser les structures rénales en question [36]. laire et se retrouvant à des concentrations importantes dans la lumière
nt
Cette hypothèse repose sur la constatation que l’on peut déclencher chez tubulaire, dépassant les capacités de réabsorption et de catabolisme de la
l’animal une NTIA par l’immunisation vis-à-vis de la protéine de cellule tubulaire. Les circonstances les plus fréquemment rencontrées
me
Tamm-Horsfall ou de la mégaline, mais aussi sur la mise en évidence, sont :

ge
chez certains patients, d’anticorps circulants spécifiquement dirigés – la rhabdomyolyse [6], résultant de la lyse massive de fibres muscu-
ar
contre la MBT. laires striées et provoquant la libération de myoglobine. Le diagnostic

Cliniquement, les néphropathies immunoallergiques se caractérisent est suspecté devant des circonstances cliniques souvent évidentes
ch
par la survenue fréquente, mais inconstante, de signes extrarénaux, tels (compression de membre, crush syndrome, état de mal convulsif,
le
qu’une fièvre (30 %), une éruption cutanée (souvent maculopapulaire) toxiques), mais surtout devant une élévation importante des concen-
Te
(21 %), des arthralgies (45 %), une hépatite aiguë, une hyperéosinophi- trations plasmatiques des composants musculaires libres (créatine
lie (25 %) pouvant orienter le diagnostic [12]. Sur le plan néphrolo- phosphokinase [CPK], myoglobine). La myoglobinurie donne des
gique, la douleur lombaire est parfois notée (20 %), sans autre signe urines foncées, avec même une fausse hématurie à la bandelette uri-
fonctionnel urinaire. L’intervalle séparant l’introduction du médicament naire (réactivité croisée avec l’hémoglobine), ainsi qu’une protéinurie
de la survenue de la néphropathie est très variable, mais se situe habituel- parfois abondante mais non constituée d’albumine ;
lement autour de 8 à 10 jours. Plusieurs types de médicaments ont été – l’hémolyse aiguë intravasculaire, provoquant de la même façon le
associés à cette pathologie, les plus fréquents étant les antibiotiques relargage d’hémoglobine libre en quantités importantes ;
(bêta-lactamines, fluoroquinolones, rifampicine), les protecteurs – la cholestase hépatique, s’accompagnant de l’accumulation plas-
gastriques (inhibiteurs de la pompe à protons, cimétidine), certains anti- matique de bilirubine, pouvant devenir néphrotoxique à très hautes
inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’allopurinol, le 5-ASA. concentrations [44].
Néphrotoxicité par précipitation intratubulaire inflammatoire digestive chronique avec malabsorption [16], une chirur-
Cette situation se rencontre également en cas de libération ou de pro- gie bariatrique (bypass jéjuno-iléal ou gastrique) [32] ont été associés à
duction massive d’un composant de faible poids moléculaire, se retrou- une hyperoxalurie secondaire. Le mécanisme physiopathologique
vant en très grandes quantités dans la lumière tubulaire. implique la présence excessive d’acide gras libres dans la lumière intesti-
nale, qui captent le calcium ingéré et inhibent ainsi de façon compétitive
La tubulopathie myélomateuse (également appelée néphropathie à
la chélation et la précipitation de l’oxalate alimentaire par le calcium.
cylindres myélomateux [NCM]) est la pathologie la plus fréquente, se ren-
contrant essentiellement lors du myélome multiple, mais aussi plus rare- Certaines pathologies héréditaires chroniques peuvent également évo-
ment dans la maladie de Waldenström ou certains lymphomes B. Ces luer par poussées aiguës successives, telles que le déficit en adénine phos-
pathologies hématologiques malignes s’accompagnent parfois d’une pro- phoribotransférase (APRT) [4], caractérisées par la cristallisation
duction excessive de chaînes légères libres (CLL) d’immunoglobulines. La intrarénale de composés produits en excès dans ces pathologies.
toxicité tubulaire est directement liée au passage massif de ces CLL à travers
le glomérule, dépassant les capacités physiologiques de réabsorption du Néphropathie tubulo-interstitielle
tube contourné proximal (TCP). Arrivées dans la partie distale du
néphron, les CLL vont se lier à la protéine de Tamm-Horsfall (uromodu- d’origine infectieuse
line) et former les cylindres caractéristiques visibles à la biopsie rénale.
Cette coprécipitation dépend de la structure biochimique de la CLL pro- Néphropathie interstitielle bactérienne
ou fongique
m
duite par le clone plasmocytaire, déterminant son affinité pour la protéine
co
de TH [21]. Elle est néanmoins également favorisée par certaines circons- Il s’agit le plus souvent d’une inflammation tubulo-interstitielle secon-
l.
tances cliniques (déshydratation, hypercalcémie, prise d’AINS ou d’inhibi- daire à une infection du tissu rénal par des germes pyogènes et l’infiltra-
teur de l’enzyme de conversion (IEC), acidose métabolique,
ai
tion par des polynucléaires neutrophiles. Il peut s’agir d’une infection
administration de PCI), qui modifient les conditions locales (pH urinaire, d’origine urinaire ascendante (pyélonéphrite) ou d’une infection systé-
gm
concentrations in situ, etc.). L’insuffisance rénale est secondaire à l’obstruc- mique avec atteinte rénale d’origine hématogène. Dans les cas de NTIA
r@
tion tubulaire mécanique, mais aussi liée à l’inflammation locale, activée faisant suite à une infection urinaire du haut appareil, l’insuffisance
te
par l’afflux des monocytes-macrophages qui tentent de lyser les cylindres rénale ne survient que lorsque la pyélonéphrite est bilatérale ou si elle
myélomateux. Cette complication rénale peut survenir lors de l’évolution
ns
survient sur un rein fonctionnellement unique, comme cela peut être le
d’un myélome antérieurement connu, mais il n’est pas rare qu’elle révèle la cas pour un greffon, au décours d’une transplantation rénale. La palpa-
maladie hématologique. Le tableau clinique et biologique est souvent évo- li
tion des reins est souvent douloureuse et on note un syndrome infectieux
ly
cateur (altération de l’état général, douleurs osseuses, hypercalcémie, avec fièvre > 39 °C et frissons, associé à un syndrome inflammatoire bio-
hyperprotidémie), mais il doit être confirmé par la mise en évidence d’un
ar
logique orientant souvent le diagnostic vers une cause infectieuse.

composant monoclonal sanguin (électrophorèse et immunofixation des L’ECBU va montrer une leucocyturie et une bactériurie, associée à la
ch
protides plasmatiques, dosage des CLL plasmatiques) ou urinaires présence de cylindres leucocytaires. L’imagerie, surtout réalisée pour
(recherche de protéinurie de Bence-Jones). À noter que la NCM s’accom-
r
écarter une infection urinaire sur obstacle, montre un aspect hétérogène

pa
pagne d’une protéinurie abondante, dépassant très souvent les 3 g/l, qui du parenchyme rénal, avec de multiples foyers de pyélonéphrite, voire
n’est pas constituée d’albumine (ce qui explique la classique négativité de des microabcès disséminés au sein ou autour du tissu rénal. Le traitement
5
la bandelette réactive) mais uniquement de CLL. La recherche d’un lien repose essentiellement sur la mise en route d’un traitement antibiotique
4.
entre la maladie hématologique et la néphropathie justifie souvent la réali- adapté au germe mis en évidence sur l’ECBU ou les hémocultures préle-
.2
sation d’une biopsie rénale, notamment lorsqu’il existe une albuminurie vées à la phase aiguë de l’infection.
associée, pouvant témoigner de la coexistence d’une pathologie gloméru-
52
Plusieurs types d’infections bactériennes, fongiques ou parasitaires à

laire à dépôts immuns (telle une amylose AL ou une maladie de Randall).
3.
dissémination systémique peuvent s’accompagner d’une néphropathie

Le traitement spécifique de la tubulopathie myélomateuse repose sur
interstitielle. Ainsi, la leptospirose s’accompagne d’une NTIA par inva-
19
l’hyperhydratation et l’alcalinisation des urines, sur la correction de

sion hématogène du rein par les spirochètes, associée à un ictère dit
l’hypercalcémie et la suspension de tout traitement néphrotoxique, en
« flamboyant », une rhabdomyolyse fréquente (aggravant souvent
is
association avec une chimiothérapie antiplasmocytaire dont le but est

l’insuffisance rénale), un syndrome hémorragique et parfois une atteinte
pu
l’arrêt rapide de la production des CLL [15].

neuroméningée, pulmonaire ou cardiaque [13].
Le syndrome de lyse tumorale peut survenir au cours de certaines néopla-
de
De la même façon, une miliaire tuberculeuse peut s’accompagner

sies, notamment celles à fort taux de renouvellement cellulaire. Il peut être
d’une atteinte rénale parenchymateuse bilatérale, caractérisée par une
soit spontané, soit provoqué lors des premières cures de chimiothérapie. Le
nt
néphropathie interstitielle granulomateuse [9], à différencier d’une

relargage massif de phosphate et d’acide urique peut conduire à une NTIA
me
tuberculose urogénitale, pouvant s’accompagner d’une IRA avec leuco-

par précipitation intratubulaire [45]. La prévention de cette complication
cyturie aseptique. Chez le sujet immunodéprimé, des infections à myco-
ge
rénale, particulièrement fréquente dans les leucémies aiguës et les lym-

bactéries atypiques sont également parfois associées à ce type de
ar
phomes de Burkitt, implique une hydratation abondante et une diurèse

néphropathie granulomateuse.
forcée (en évitant l’alcalinisation qui aggrave la précipitation de phosphate
ch
de calcium dans le tubule), l’utilisation d’agents hypo-uricémiants (rasbu- Parmi les autres infections bactériennes parfois responsables de
le
ricase, febuxistat ou allopurinol), mais aussi parfois par une dialyse précoce, néphropathie interstitielle, on retrouve la syphilis, la légionellose, les
infections à Corynebacterium diphteriae, à Brucella ou à Yersinia.
Te
visant à l’épuration des composés néphrotoxiques.

La néphropathie oxalique se rencontre lorsque de grandes quantités Les septicémies à Candida peuvent se compliquer de microabcès
d’oxalate sont produites et éliminées par voie urinaire, précipitant avec le rénaux et d’une NTIA responsable d’une IRA, alors que certaines autres
calcium dans la lumière tubulaire mais aussi à l’intérieur de la cellule infections fongiques/parasitaires sévères (coccidiomycose, histoplasmose,
tubulaire. Cette anomalie du métabolisme des oxalates peut être d’ori- toxoplasmose ou leishmaniose) ont parfois été associées à une NTIA gra-
gine génétique dans l’hyperoxalurie primaire (secondaire à une produc- nulomateuse.
tion excessive par anomalie enzymatique hépatique) ou d’origine
acquise, comme cela se voit dans les hyperoxaluries d’origine digestive Néphropathie interstitielle virale
(liées à une absorption trop importante des oxalates alimentaires). Ainsi, La plus connue des néphropathies interstitielles virales est l’infection à
une insuffisance pancréatique externe [8], un grêle court ou une maladie Hantavirus [26]. Il s’agit d’une infection transmise par les rongeurs, se
manifestant par un syndrome grippal, des douleurs abdominales, une mérulaires associées à une inflammation interstitielle (vascularites à
myopie aiguë, une thrombopénie périphérique et une IRA secondaire à ANCA, lupus), soit de pathologies caractérisées uniquement par une
une NTIA. Le diagnostic est évoqué devant le caractère endémique et atteinte spécifique de l’interstitium.
l’exposition potentielle du patient, mais aussi la suffusion hémorragique La sarcoïdose rénale est rare mais parfois très sévère, avec une insuffi-
conservée au sein du parenchyme rénal à la biopsie rénale. La protéinurie sance rénale qui peut conduire à l’épuration extrarénale. L’atteinte
est fréquente, essentiellement tubulaire, alors qu’une hématurie macros- interstitielle rénale, le plus souvent granulomateuse [28], est essentielle-
copique est notée près d’une fois sur trois. La confirmation bactériolo- ment observée dans les formes disséminées de la maladie, associée à une
gique se fait grâce à une sérologie spécifique, nécessitant souvent l’envoi atteinte pulmonaire, ganglionnaire, hépatique ou neurologique. Il s’agit,
des échantillons auprès de centres de référence. Le traitement de cette là encore, d’une insuffisance rénale associée à une protéinurie de faible
affection reste symptomatique, avec une récupération rénale complète poids moléculaire et à une leucocyturie aseptique. Le diagnostic est
dans la grande majorité des cas, dans un délai de 3 à 6 semaines. évoqué devant le terrain, les signes extrarénaux, la présence d’une hyper-
La néphropathie à polyomavirus (BK virus ou JC virus) est une calcémie, d’une lymphopénie, d’une hypergammaglobuminémie, d’une
pathologie qui ne se rencontre presque que chez le patient transplanté élévation du taux plasmatique de l’enzyme de conversion de l’angioten-
rénal. Il s’agit de virus ubiquitaires, infectant l’urothélium humain, sans sine. La mise en route d’une corticothérapie à fortes doses, parfois asso-
aucune conséquence pathogène chez le sujet immunocompétent. En cas ciée à des bolus de méthylprednisolone dans la phase d’attaque, permet
d’immunosuppression sévère, la prolifération virale peut aboutir à une une récupération au moins partielle de la fonction rénale et une dispari-
cystite hémorragique (ce qui est le cas chez le sujet greffé de moelle) ou tion des anomalies urinaires. Le traitement corticoïde doit classiquement
m
co
à une réelle néphropathie interstitielle (chez le patient transplanté rénal) être prolongé et diminué de façon très progressive, pour limiter le risque
[38]. Cette pathologie se caractérise par une IRA survenant quelques de rechute.
l.
mois après la transplantation, s’accompagnant d’une faible protéinurie, Le syndrome de Gougerot-Sjögren est une pathologie auto-immune
ai
mais d’une leucocyturie particulière, comportant des decoy cells, cellules caractérisée par une infiltration de divers organes (dont les glandes sali-
gm
urothéliales desquamantes présentant des altérations nucléaires caracté- vaires et lacrymales) par des lymphocytes B et des plasmocytes polyty-
ristiques de l’infection à polyomavirus. La biopsie rénale du greffon
r@
piques. L’atteinte rénale est rare mais souvent insidieuse, se révélant dans
révèle une inflammation interstitielle lymphocytaire pouvant, à tort, la majorité des cas par une insuffisance rénale nue et lentement progres-
te
évoquer parfois un rejet aigu cellulaire d’allogreffe. Le diagnostic repose sive, par une néphropathie tubulo-interstitielle aiguë ou subaiguë carac-
ns
essentiellement sur la PCR (polymerase chain reaction) virale réalisée térisée par une infiltration lymphoplasmocytaire [19]. Dans quelques
dans les urines, mais surtout dans le sang du patient, avec une quasi-cer- li
cas, il s’y associe une atteinte glomérulaire secondaire à une cryoglobuli-
titude du diagnostic de néphropathie à BK virus lorsque la quantifica- némie, ou des troubles hydroélectrolytiques (acidose métabolique,
ly
tion virale dépasse les 10 000 copies/mm3. Le traitement de cette hypokaliémie, hypercalciurie compliquée de néphrocalcinose). Le dia-
ar
néphropathie, qui peut mettre en jeu le pronostic fonctionnel du gref- gnostic positif repose ici sur l’association de signes cliniques évocateurs
ch
fon rénal, s’appuie sur la diminution du traitement antirejet, permet- (xérostomie, xérophtalmie, mais aussi parfois des douleurs articulaires ou
tant un meilleur contrôle de la prolifération virale par le système des signes pulmonaires) et de stigmates immunologiques (hypergamma-
r
immunitaire du patient infecté [39]. globuminémie polyclonale, positivité du facteur rhumatoïde ou de la

pa
Le VIH a également été directement impliqué dans certains cas de cryoglobuline, présence d’auto-anticorps anti-SSA ou anti-SSB). Ce syn-
NTIA. Il s’agit essentiellement de patients présentant un DILS (diffuse drome peut être primaire ou parfois associé à une autre pathologie auto-
5
4.
infiltrative lymphocytosis syndrome), pathologie caractérisée par une infil- immune comme le lupus érythémateux systémique. Le traitement
tration de multiples organes par des lymphocytes CD8+, notamment au
.2
actuellement proposé dans cette pathologie repose sur une corticothéra-

niveau des glandes lacrymales et salivaires, mais aussi au niveau pulmo- pie dont la durée empirique est de 3 à 6 mois, mais plusieurs études
52
naire. L’atteinte rénale est rare (9 %) au cours du DILS mais représente récentes semblent évoquer une efficacité du rituximab dans cette patho-
3.
jusqu’à 10 % des NTIA survenant chez le sujet infecté par le VIH [46]. logie essentiellement médiée par les lymphocytes B [18].
19
Par ailleurs, plusieurs cas d’IRA ont été décrits au cours du syndrome Le syndrome TINU (néphrite tubulo-interstitielle avec uvéite) associe
IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome), qui se voit lors de la des signes généraux (fièvre, altération de l’état général, syndrome pseu-
is
récupération fonctionnelle du système immunitaire suivant l’introduc- dogrippal) à des signes ophtalmologiques (uvéite aiguë) et néphrolo-
tion du traitement antiviral, surtout si celle-ci survient au cours d’une
pu
giques (NTIA) [29]. Dans environ 50 % des cas, l’uvéite précède ou

infection opportuniste. La réponse inflammatoire devient alors majeure apparaît de façon parallèle à la néphropathie, mais chez la moitié des
de
et incontrôlée, aggravant les symptômes de l’infection opportuniste. patients l’atteinte ophtalmologique va apparaître après la néphropathie,
Plusieurs autres virus ont également été associés à des NTIA, tels que avec un intervalle qui peut atteindre plus de 6 mois dans certains cas.
nt
le cytomégalovirus (CMV), le virus d’Epstein-Barr (EBV), les adéno- L’uvéite est habituellement bilatérale et atteint surtout le segment anté-
me
virus. Il n’est pas rare qu’une infection virale soit suspectée devant une rieur. Elle est presque toujours symptomatique, se manifestant par un
ge
NTIA survenant dans un contexte de syndrome grippal, parfois avec des œil rouge et douloureux, une vision trouble ou une photophobie.
signes extrarénaux tels que des adénopathies, une hépatosplénomégalie,
ar
récente [27], la créatinine médiane au diagnostic était de 300 μmol/l. La

L’insuffisance rénale est quasi constante et parfois sévère ; dans une série
des perturbations du bilan hépatique, sans que les tests sérologiques ne
ch
puissent identifier précisément l’agent pathogène. En dehors du contexte

moléculaire (RBP, β2- et α1-microglobuline) ainsi que la glucosurie eugly-
leucocyturie est notée dans 50 à 60 % des cas, la protéinurie de faible poids
le
du patient immunodéprimé, ce type d’affection est d’excellent pronostic,

avec normalisation des signes cliniques et récupération d’une fonction
Te
cémique sont très fréquentes (50 à 80 % des cas). À noter la présence fré-
rénale normale en quelques jours ou semaines. quente d’un syndrome inflammatoire biologique avec élévation de la CRP.
L’histologie rénale confirme la présence d’une néphropathie inflammatoire
Néphropathie tubulo-interstitielle tubulo-interstitielle, le plus souvent (85 %) sans granulome. Le TINU
répond bien à une corticothérapie systémique, avec des doses proposées
d’origine immunologique allant de 0,6 à 1 mg/kg/j de prednisone, pour une durée de 6 mois. Même
si l’évolution néphrologique sous traitement est habituellement favorable,
Pathologies auto-immunes systémiques bon nombre de patients vont garder des séquelles, à titre de dysfonction
Plusieurs maladies systémiques auto-immunes et inflammatoires rénale chronique. Le risque de récidive de la néphropathie après la fin de la
peuvent être associées à une NTIA. Il peut s’agir soit de pathologies glo- corticothérapie est variable selon les études, variant entre 10 et 40 %.
Réaction allo-immune (rejet cellulaire d’allogreffe Néphropathie tubulo-interstitielle

rénale) d’origine néoplasique
Il s’agit là d’une pathologie spécifiquement rencontrée en transplanta-
tion rénale. Une des principales causes d’IRA en post-transplantation est Hémopathies lymphoïdes
le rejet cellulaire. Cette réaction allo-immune est liée à une infiltration Plusieurs types de lymphoprolifération maligne peuvent s’accompa-
tubulo-interstitielle du greffon par des lymphocytes T du receveur, gner d’une infiltration de l’interstitium rénal par des cellules néopla-
reconnaissant essentiellement des antigènes correspondants aux allèles siques. Cela est essentiellement le cas pour des lymphomes B à petites
HLA (human leukocyte antigens)/CMH (complexe majeur d’histocompa- cellules et les lymphomes lymphoplasmocytaires (Waldenström) [43].
tibilité) du donneur. La biopsie rénale permet de confirmer le diagnostic, Dans ces NTIA, la dysfonction rénale est souvent isolée ou bien associée
de grader la sévérité du rejet selon la classification de Banff, de rechercher à une leucocyturie et une minime protéinurie tubulaire, mais sans albu-
des signes associés de rejet humoral médié par les anticorps anti-HLA, minurie (contrairement aux glomérulopathies à dépôts d’immunoglobu-
d’écarter les diagnostics différentiels tels que la toxicité des anticalcineu- lines monoclonales que l’on peut également rencontrer dans ce contexte
rines ou la néphropathie à BK virus. Le pronostic du rejet cellulaire est hématologique). Une forme particulière de NTIA d’origine lymphoïde
globalement bon, avec une bonne réponse aux corticoïdes et à l’augmen- est le lymphome post-transplantation rénale, souvent induit par l’EBV
tation de l’immunosuppression orale, dans plus de 80 % des cas. dans un contexte d’immunosuppression sévère. Dans une série française,
13 % des lymphomes postgreffe rénale impliquent le greffon, dans la
m
Pathologies infiltratives polyclonales
co
majorité des cas de façon isolée [7]. L’insuffisance rénale est quasi
Plusieurs syndromes dysimmunitaires individualisés ces dernières constante et le diagnostic repose à la fois sur l’imagerie du greffon et sur
l.
années peuvent parfois être associés à une NTIA infiltrative. Il s’agit sou- la biopsie rénale. À noter qu’une étude récente a pu démontrer que les
ai
vent de pathologies systémiques, au cours desquelles le rein n’est qu’un cellules lymphomateuses provenaient du donneur.
gm
des organes atteints, mais la biopsie rénale permet dans la majorité des
Tumeurs solides
r@
cas de guider ou de confirmer le diagnostic.
La maladie à IgG4 est une pathologie caractérisée par une infiltration Beaucoup plus rarement, une infiltration du rein par des cellules
te
tissulaire pseudotumorale par des lymphoplasmocytes polyclonaux, dont néoplasiques peut survenir dans un contexte de cancer solide. Il peut
ns
un pourcentage élevé exprime à leur surface et sécrète des IgG4. Cette s’agir soit de métastases à distance, soit d’une atteinte par extension
maladie est surtout responsable de pancréatite chronique, de sialadénite li
directe d’un organe envahi, contigu au rein (tractus digestif, surrénale,
ly
ou de dacryosérite, de polyadénopathies, de cholangite sclérosante, de ganglion rétropéritonéal). L’insuffisance rénale est rare dans ce cas de
fibrose rétropéritonéale avec ou sans périaortite, de manifestations pul- figure car l’envahissement est souvent focal et unilatéral.
ar
monaires ou thyroïdiennes. L’atteinte rénale est plus rare (15 à 20 % des

ch
cas), mais se manifeste soit par une glomérulonéphrite extramem-

braneuse, soit par une NTIA riche en infiltrat lymphoplasmocytaire, Conclusion
r
mais surtout très fibrosante [37], avec un aspect caractéristique de cette

pa
fibrose, dite en « motte de foin » (storiform en anglais). Le diagnostic est Les néphropathies tubulo-interstitielles aiguës sont des pathologies
dont la présentation est très variée, allant de l’insuffisance rénale modé-
5
évoqué devant les atteintes extrarénales associées, l’élévation des IgG4

4.
sériques (retrouvée dans plus de 85 % des cas), la présence d’un fort rée à l’anurie complète, et du tableau systémique touchant plusieurs
.2
pourcentage (> 40 % ou > 10/champs) de plasmocytes exprimant l’IgG4 organes à l’IRA nue, de découverte parfois fortuite. La liste des causes
dans l’infiltrat interstitiel. Cette pathologie est particulièrement corti- est longue et nécessite une enquête clinique et biologique approfondie,
52
cosensible, mais les séquelles rénales peuvent être sévères lorsque le pro- avec souvent la réalisation d’une biopsie rénale. La mise en évidence
3.
cessus préfibrosant est déjà avancé à l’initiation du traitement. Le d’une inflammation interstitielle conduit souvent à l’introduction
19
rituximab semble par ailleurs avoir une certaine efficacité sur ce proces- d’une corticothérapie, associée au traitement spécifique, comme l’arrêt
sus, permettant dans certains cas une épargne cortisonique. des médicaments néphrotoxiques, le traitement anti-infectieux dans les
is
Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) ou est une affection causes liées aux pathogènes bactériens ou viraux, la chimiothérapie dans
les causes néoplasiques. Même si la récupération de la fonction rénale
pu
secondaire à une suractivation du système immunitaire, et notamment

des cellules monocytaires/macrophagiques, mais aussi des lymphocytes T est souvent encourageante, les séquelles peuvent être significatives, avec
de
CD8+, envahissant divers organes. Ce processus est soit primaire, notam- le développement d’une fibrose interstitielle et d’une atrophie tubulaire
ment chez l’enfant dans le cadre de certains déficits immunitaires congé- qui peut avoir des conséquences fonctionnelles en cas de répétition des
nt
nitaux, soit secondaire à une pathologie infectieuse (virale, bactérienne ou épisodes de NTIA.
me
parasitaire), auto-immune (lupus érythémateux disséminé, maladie de

ge
Still de l’adulte) ou néoplasique (essentiellement des lymphomes). Le dia-

BIBLIOGRAPHIE
ar
gnostic est évoqué devant un tableau bruyant associant fièvre prolongée,

altération sévère de l’état général, pancytopénie, altération du bilan hépa-
ch
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Te
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ch
le
Te
60 NÉPHRITES INTERSTITIELLES
CHRONIQUES
Guillaume Bollée, Mathieu Latour
Les néphrites interstitielles chroniques (NIC) représentent un ensemble moléculaires telles que la β2-microglobuline, alors que l’albuminurie
vaste et hétérogène de néphropathies atteignant en premier lieu et de est faible ou absente. L’examen microscopique des urines ou du sédi-
façon prédominante l’interstitium rénal. L’atteinte interstitielle s’accom- ment urinaire peut montrer une leucocyturie (inconstante) et il n’y a
m
pagnant invariablement de lésions tubulaires, on parle souvent de habituellement pas d’hématurie.
co
néphrites ou de néphropathies tubulo-interstitielles chroniques. Par ail-
l.
leurs, si le terme « néphrite » désigne un processus inflammatoire, les L’imagerie rénale dans le diagnostic des NIC
néphropathies tubulo-interstitielles chroniques qui ne sont pas causées par
ai
L’échographie rénale est l’examen radiologique de première intention
une maladie infectieuse, auto-immune ou inflammatoire sont à rappro-
gm
et permet en premier lieu d’éliminer une obstruction urinaire.
cher des NIC au sens strict et seront discutées avec les NIC dans ce cha- Lorsqu’une hydronéphrose, des lithiases ou une néphrocalcinose sont
r@
pitre. On inclut parfois dans les NIC les dommages tubulo-interstititels suspectées, un scanner abdominopelvien et une radiographie sans prépa-
te
résultant d’une obstruction chronique sur les voies urinaires, compliquée ration de l’abdomen peuvent être utiles. Cependant, l’échographie rénale
ou non d’infection. Les NIC proprement dites, d’origine non obstructive,
ns
est habituellement suffisante dans le cadre des NIC. L’échographie peut
peuvent être secondaires à des agents néphrotoxiques médicamenteux ou être normale, surtout à un stade précoce, ou montrer un cortex hyperé-
environnementaux, à des affections métaboliques ou génétiques, ou à une li
chogène, une diminution de la taille des reins et des contours bosselés,
ly
infiltration parenchymateuse survenant au cours d’affections infectieuses, ces anomalies étant non spécifiques. Les reins peuvent être de taille aug-
immunologiques ou hématologiques.
ar
mentée en cas d’infiltration cellulaire parenchymateuse. La présence de

ch
cicatrices ou de dépressions aux pôles des reins représente l’anomalie

Caractères généraux observée la plus fréquente dans les cas de pyélonéphrite chronique.
r
Certains examens de médecine nucléaire peuvent avoir un intérêt pour

pa
des néphrites interstitielles l’exploration de certaines NIC, mais leurs indications sont cependant
restreintes. Une scintigraphie au MAG3 avec injection de furosémide
5
chroniques et démarche peut confirmer ou éliminer une obstruction urodynamiquement signifi-

4.
cative lorsque celle-ci est douteuse. La scintigraphie au DMSA permet

diagnostique
.2
d’évaluer la répartition de la masse rénale fonctionnelle, notamment

52
dans le contexte d’un reflux vésico-urétéral. La scintigraphie au gallium,

Les NIC partagent un certain nombre de caractéristiques cliniques,
3.
parfois utilisée pour rechercher une infiltration inflammatoire rénale, est

biologiques, radiologiques et même histologiques. La démarche diagnos- en fait peu utile dans le contexte des néphrites interstitielles en raison de
19
tique peut être schématiquement divisée en deux étapes. La première sa sensibilité et sa spécificité limitées.
consiste à reconnaître la NIC et à la distinguer d’une autre variété de
is
maladie rénale, notamment la néphroangiosclérose, qui peut revêtir une

Diagnostic étiologique
pu
présentation clinique similaire. La seconde vise à identifier l’étiologie de

de
la NIC. Cependant, il peut également arriver que la cause de la NIC soit

d’emblée évidente, ou bien que l’on recherche une atteinte rénale dans le Lorsqu’une NIC est suspectée, une évaluation clinique rigoureuse doit
être réalisée, dans le but d’en identifier la cause. Des antécédents ou des
nt
contexte d’une maladie générale pouvant entraîner une NIC.

signes orientant vers une maladie immunologique ou hématologique,
me
une infection, une maladie lithiasique, l’exposition à des substances

Diagnostic de l’atteinte rénale
ge
néphrotoxiques ou encore une néphropathie héréditaire doivent être

ar
recherchés par l’interrogatoire et l’examen clinique. Des signes cliniques

Signes cliniques et biologiques ou paracliniques extrarénaux variés (signes généraux ou en rapport avec
ch
Les NIC entraînent une diminution de la fonction rénale dont la l’atteinte d’organes autres que le rein) peuvent être présents quand la
le
sévérité et la vitesse de progression sont extrêmement variables. NIC s’intègre dans le contexte de certaines maladie auto-immunes,
Te
Comme c’est le cas pour d’autres types de néphropathies, l’insuffisance immunologiques ou infectieuses.
rénale causée par les NIC n’entraîne le plus souvent que peu ou pas de Au total, la présentation clinique, biologique et radiologique des NIC
manifestations cliniques jusqu’à un stade avancé. La découverte d’une est dans l’ensemble peu spécifique et parfois difficile à distinguer d’une
augmentation de la créatininémie paraissant isolée est souvent le mode néphroangiosclérose, notamment en l’absence de biopsie rénale. Il est
de révélation des NIC. Il n’est pas rare de noter une polyurie avec nyc- d’ailleurs probable que bon nombre de NIC ne soient pas diagnostiquées
turie, témoignant d’une atteinte médullaire avec diminution de la et considérées à tort comme des néphroangioscléroses. À titre indicatif,
capacité de concentration des urines. La pression artérielle peut être une liste d’examens de première ligne pour le diagnostic positif et étiolo-
élevée mais est souvent normale, en particulier aux stades précoces de gique d’une NIC est proposée dans le tableau 60-I. Cependant, la réali-
la maladie. La protéinurie est absente ou modérée (inférieure à 1,5 g/ sation d’une biopsie rénale et d’autres examens selon le contexte est
24 heures) et est constituée principalement de protéines de bas poids souvent nécessaire pour confirmer la NIC et en trouver la cause.
NÉPHRITES INTERSTITIELLES CHRONIQUES 415
Tableau 60-I Examens complémentaires de première ligne utiles au diagnos-

tic d’une néphrite interstitielle chronique (NIC).
Étiologie des néphrites
Créatininémie
interstitielles chroniques
Ionogramme sanguin, bicarbonatémie, calcémie, phosphatrémie, magnésémie
Uricémie NIC de cause obstructive et lithiasique
Numération formule sanguine
Sérologie VIH Les obstructions urinaires représentent une forme marginale de NIC qu’il
Anticorps antinucléaires devrait être assez facile de reconnaître. Les lésions tubulo-interstitielles se
Bandelette urinaire développant secondairement à l’obstruction peuvent être irréversibles si celle-
Examen microscopique ou sédiment urinaire ci est prolongée. Une insuffisance rénale se développera en cas d’obstruction
Protéinurie ± électrophorèse des protides urinaires bilatérale, ou unilatérale si l’autre rein est absent ou déficient. La conservation
Cristallurie, analyse d’un calcul urinaire de la diurèse et l’absence de douleur ou de symptôme urologique n’éliminent
Culture d’urine en rien la possibilité d’une obstruction sur les voies urinaires et la réalisation
Échographie rénale et des voies urinaires d’une échographie rénale est nécessaire pour exclure la présence d’un obstacle
sur les voies urinaires. Il est essentiel de ne pas méconnaître un tel diagnostic
afin de ne pas retarder le traitement, qui consiste évidemment à lever l’obs-
m
truction à l’écoulement des urines et à traiter une éventuelle infection asso-
co
ciée. En cas d’obstruction prolongée, la récupération de la fonction rénale est
Diagnostic histologique
l.
compromise. Il existe de multiples causes d’obstruction sur les voies urinaires,
telles qu’une tumeur abdominale ou pelvienne, une fibrose rétropéritonéale,
ai
des néphrites interstitielles une hypertrophie prostatique bénigne, ou diverses anomalies urétrovésicales ;
gm
ces causes ne seront pas détaillées ici.
chroniques
r@
Les lithiases représentent également une cause importante d’obstruction
te
urinaire et d’insuffisance rénale, et sont alors fréquemment associées à des
La biopsie rénale est souvent nécessaire pour confirmer le diagnostic infections urinaires, notamment dans le cas des lithiases coralliformes de
ns
de NIC. Bien évidemment, la biopsie n’est pas indiquée lorsque la NIC struvite. Une bactériurie doit être recherchée systématiquement et traitée
est la conséquence d’une obstruction urinaire clairement démontrée par
li
de façon adéquate, ce qui peut impliquer une antibiothérapie prolongée.
ly
les examens d’imagerie. La biopsie rénale permet de confirmer l’atteinte Certaines maladies lithiasiques sévères peuvent entraîner une insuffisance
tubulo-interstitielle, d’en préciser le mécanisme (infiltration inflamma-
ar
rénale secondaire à des obstructions répétées par des calculs, mais égale-
toire, fibrose non inflammatoire, présence de cristaux, etc.) et parfois de ment à la précipitation de cristaux dans les tubules et l’interstitium rénal
ch
mettre en évidence des anomalies orientant vers un diagnostic plus (voir plus loin le paragraphe « Néphropathies cristallines »). D’une
précis (Figure 60-1). Pour cela, la collaboration étroite et la discussion manière générale, l’association d’une histoire de lithiase urinaire et d’une
r
pa
entre le néphrologue et le pathologiste sont particulièrement impor- insuffisance rénale ne doit jamais être négligée, et des explorations com-
tantes. Il arrive cependant que la biopsie rénale montre une atteinte plètes, incluant à chaque fois que cela est possible l’analyse morphoconsti-
tubulo-interstitielle chronique, avec une fibrose plus ou moins inflam- tutionnelle d’un calcul et l’étude de la cristallurie, doivent être réalisées
4.
matoire, sans pouvoir en préciser la cause. pour préciser la nature et les mécanismes de la cristallogenèse [6].
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
ch
le
Figure 60-1 Diagnostic histologique des néphrites

Te
interstitielles. a) Néphrite interstitielle granuloma-
lose rénale (HPS, ×50). b) Infiltration inflammatoire

teuse avec nécrose caséeuse au cours d’une tubercu-
interstitielle avec présence d’éosinophiles dans une
×200). c) Infiltration interstitielle inflammatoire avec

néphrite immunoallergique médicamenteuse (HE,
coïdose rénale (coloration PAS, ×100). d) Infiltration

formation granulomateuse au cours d’une sar-
phome du MALT (PAS, ×200).

interstitielle lymphomateuse au cours d’un lym-
NIC de cause infectieuse vers l’uretère. Il s’agit de l’anomalie urologique la plus fréquente chez
l’enfant, touchant environ 1 % des nouveau-nés. Il existe une forte pré-
Une grande variété d’agents infectieux peuvent être impliqués dans les disposition génétique et la prévalence du RVU est d’environ 30 % dans
NIC, soit en étant la cause directe de la NIC, soit en jouant un rôle la fratrie d’un sujet atteint. Le RVU peut être unilatéral ou bilatéral et sa
aggravant dans une situation d’obstruction urinaire. sévérité est variable. Le RVU est associé à deux types de complications :
Les pyélonéphrites chroniques, causées par des infections urinaires la répétition d’infections urinaires, essentiellement chez l’enfant, et la
bactériennes répétées ou persistantes, représentent une cause rare de néphropathie du RVU [7]. Le risque de développer une hypertension ou
NIC. Elles sont généralement causées par des infections à bacilles Gram une néphropathie du RVU est directement corrélé à la présence et à
négatif et surviennent le plus souvent en association avec une obstruction l’importance de cicatrices corticales rénales. Pendant longtemps, on a
urinaire (lithiase notamment). Le développement d’une pyélonéphrite considéré que le reflux d’urine infectée causait la formation des cicatrices
chronique est souvent favorisé par un diabète ou une immunosuppres- rénales, exposant ainsi au développement d’une néphropathie. Ce para-
sion. La présentation clinique est souvent insidieuse, avec une fatigue, digme est de plus en plus remis en cause, et il semble que les épisodes de
une perte de poids, des douleurs du flanc et une fièvre persistant plu- pyélonéphrite ne jouent finalement qu’un rôle tout au plus mineur dans
sieurs semaines. La pyélonéphrite xanthogranulomateuse représente une la formation des cicatrices et l’apparition d’une néphropathie. Le RVU
forme rare, pseudotumorale, de pyélonéphrite chronique, qui survient ne serait pas par lui-même un facteur de risque d’insuffisance rénale
préférentiellement chez la femme après 40 ans. L’atteinte peut être focale chronique, mais plutôt le reflet d’un développement rénal anormal. La
ou affecter l’ensemble du rein, mais est en général unilatérale. On peut néphropathie pourrait ainsi être la conséquence d’une dysplasie ou d’une
m
hypoplasie rénale congénitale associée au RVU. Bien que seulement une
co
en rapprocher la malakoplakie rénale, qui est également associée à une
infection urinaire et survient souvent sur un terrain immunodéprimé. minorité des patients présentant un RVU dans l’enfance développent
l.
Comme la pyélonéphrite xanthogranulomateuse, la malakoplakie est une néphropathie du RVU, on estime que la néphropathie du RVU
ai
caractérisée par un aspect pseudotumoral du rein. Pour ces deux formes représente 5 à 10 % des cas d’insuffisance rénale terminale dans les pays
gm
rares de pyélonéphrite chronique, le diagnostic est histologique. développés. Une hypertension artérielle est présente chez environ 10 %
des enfants présentant des cicatrices rénales et chez 30 à 50 % adultes
r@
La tuberculose rénale est, de nos jours, une cause rare de NIC. Elle se
caractérise par une infiltration interstitielle granulomateuse. Les granu- ayant une néphropathie. Les individus ayant une néphropathie du RVU
te
lomes sont souvent le siège d’une nécrose centrale de type caséeux développent fréquemment une protéinurie, parfois supérieure à 1 g/l, en
ns
(Figure 60-1a). Des sténoses urétérales peuvent également être observées rapport avec des lésions glomérulaires de hyalinose segmentaire et focale.
dans la tuberculose urinaire. Si la possibilité d’une atteinte tuberculeuse Une diminution de la fonction rénale pourrait être présente chez environ
li
doit être systématiquement évoquée devant une néphropathie interstitielle un quart des adultes ayant eu un RVU dans l’enfance, l’insuffisance
ly
granulomateuse, d’autres diagnostics doivent également être considérés rénale chronique apparaissant généralement lors de la troisième ou de la
ar
(Tableau 60-II) [1]. On retiendra que les réactions immunoallergiques quatrième décennie. Chez la femme enceinte, la présence de cicatrices
ch
médicamenteuses et la sarcoïdose représentent à elles seules environ les rénales est associée à un risque accru d’hypertension artérielle gravidique,
trois quarts des causes de néphrite interstitielle granulomateuse [1]. de prééclampsie et de complications fœtales. Par ailleurs, la persistance
r
Des néphrites interstitielles aiguës ou chroniques peuvent survenir au d’un RVU est associée à un risque augmenté de pyélonéphrite aiguë
pa
cours de l’infection au VIH [20]. Chez certains patients ayant une infec- durant la grossesse.
tion ancienne et une virémie élevée, une néphrite interstitielle peut sur- Le diagnostic de RVU repose sur la cystographie rétrograde, qui
5
4.
venir dans le cadre d’une hyperlymphocytose CD8+ circulante, souvent permet d’évaluer l’importance du RVU et de le grader selon une classifi-
associée à l’infiltration d’autres organes (parotidomégalie, adénopathies, cation internationale bien établie. La cystographie isotopique est égale-
.2
hépatite, pneumonie, etc.) [9]. La biopsie rénale est très souvent utile ment une technique intéressante pour le dépistage et le suivi, présentant
52
pour préciser le diagnostic d’une néphropathie au cours de l’infection à l’avantage d’une irradiation inférieure à celle occasionnée par la cystogra-
3.
VIH, compte tenu des multiples causes et atteintes possibles. phie rétrograde. La scintigraphie au DMSA permet d’évaluer les cica-
trices rénales. Dans la majorité des cas, le RVU disparaît spontanément
19
Enfin, l’infection par le polyomavirus BK (et beaucoup plus rarement

JC) peut causer une NIC sévère chez les sujets immunodéprimés, en par- au cours de l’enfance, la probabilité de résolution étant d’autant plus
is
ticulier les transplantés rénaux et beaucoup plus rarement les transplan- élevée que le RVU est moins sévère. L’absence de RVU chez un adulte
tés d’autres organes. La néphrite à polyomavirus peut également survenir n’exclut donc pas la possibilité d’une néphropathie du RVU et ce dia-
pu
chez des patients atteints d’hémopathie maligne [17]. gnostic pourra être porté en présence de cicatrices corticales évocatrices.
de
Les possibilités thérapeutiques devant un RVU consistent en un trai-

tement médical, qui peut consister en une surveillance ou une antibio-
Néphropathie du reflux vésico-urétéral
nt
prophylaxie, ou chirurgical, dont le but est de corriger le reflux

me
La néphropathie associée au reflux vésico-urétéral (RVU) ou pyéloné- (réimplantation chirurgicale ou traitement endoscopique). Le traitement
ge
phrite chronique non obstructive représente une forme particulière de chirurgical ou endoscopique peut diminuer la fréquence des pyéloné-
phrites mais n’entraîne pas à terme de réduction du nombre de cicatrices
ar
NIC. Le RVU correspond à un passage rétrograde de l’urine de la vessie

rénales, ni du risque d’hypertension et de néphropathie. Le traitement
ch
chirurgical est souvent envisagé en cas d’échec du traitement médical ou

le
Tableau 60-II Causes de néphrites interstitielles granulomateuses. en cas de reflux de haut grade chez l’enfant. Quelle que soit l’option rete-
nue, une surveillance régulière de la pression artérielle, de la protéinurie
Te
Réaction immunoallergique médicamenteuse (bêta-lactamines, quinolones, et de la fonction rénale doit être poursuivie sur le long terme.
anti-inflammatoires, anti-épileptiques, etc.)
Sarcoïdose
Infections : pyélonéphrites bactériennes, infection fongique disséminée
(candidose, histoplasmose, cryptococcose), tuberculose, adénovirus
NIC de causes médicamenteuses
(immunodéprimé) et toxiques
BCG-thérapie intravésicale
Réaction à corps étrangers (cristaux, etc.) Médicaments
Vascularite associée aux ANCA
Une multitude de médicaments sont susceptibles d’exercer des effets
Idiopathique
néphrotoxiques, en particulier sur les tubules rénaux. Il s’agit le plus
souvent d’une toxicité aiguë, dont l’évolution est habituellement favo- une hypertension. Il est à noter qu’une exposition chronique à des taux
rable à l’arrêt du ou des médicaments en cause. Certains médicaments plus faibles, si elle n’est pas suffisante pour entraîner une néphropathie à
peuvent causer le développement ou la progression de lésions tubulo- elle seule, peut contribuer à la progression d’une maladie rénale chro-
interstitielles chroniques, généralement du fait d’une utilisation prolon- nique en présence d’autres facteurs de risque. Le plomb peut être mesuré
gée (anticalcineurines, lithium, ténofovir, AINS, etc.). La néphropathie dans le sang et l’urine, après administration d’un chélateur.
aux analgésiques représente une forme particulière, caractérisée par L’intoxication par le cadmium, en particulier par inhalation dans cer-
l’association d’une néphropathie tubulo-interstitielle chronique avec taines industries, peut entraîner une tubulopathie proximale et parfois
nécrose papillaire, résultant de la consommation prolongée d’analgé- une insuffisance rénale, ainsi que des douleurs osseuses.
siques, en particulier de phénacétine. Néanmoins, il semble qu’une Enfin, l’intoxication par certains champignons de la famille des corti-
néphropathie tubulo-interstitielle chronique puisse être causée par la naires peut causer des atteintes tubulo-interstitielles sévères, parfois irré-
consommation au long cours de n’importe quel analgésique [11]. Par le versibles et d’évolution chronique.
passé, la néphropathie aux analgésiques représentait une cause impor-
tante d’insuffisance rénale terminale, mais sa fréquence a beaucoup
diminué suite au retrait du marché de la phénacétine dans de nombreux Néphropathies cristallines
pays. L’échographie et surtout la tomodensitométrie rénale peuvent être Les néphropathies cristallines représentent une variété particulière de
utiles au diagnostic, montrant des reins de taille diminuée avec des néphropathie interstitielle aiguë ou chronique, causée par la précipita-
contours bosselés et des calcifications papillaires. Cependant, les médi-
m
tion de cristaux dans les tubules et l’interstitium rénal. Une néphrocal-
caments néphrotoxiques ne représentent pas une cause de NIC à pro-
co
cinose peut être observée en cas de précipitation d’oxalate ou de
prement parler, mais rentrent plutôt dans le cadre du diagnostic
l.
phosphate de calcium dans des situations d’hypercalciurie, de phospha-
différentiel et ne seront pas envisagés en détail dans ce chapitre. turie ou d’hyperoxalurie, dont les nombreux mécanismes et causes pos-
ai
Les médicaments peuvent également causer des lésions tubulo-inters- sibles ne seront pas envisagés ici. Soulignons la fréquence de la
gm
titielles chroniques par un mécanisme immunoallergique entraînant une néphrocalcinose dans les acidoses tubulaires distales génétiques ou
infiltration inflammatoire de l’interstitium et des dommages tubulaires.
r@
acquises (syndrome de Sjögren et autres maladies auto-immunes, médi-
Si les néphropathies interstitielles immunoallergiques ont le plus souvent caments, hypercalciurie), où la cristallogenèse et la néphrocalcinose sont
te
une présentation aiguë et représentent environ 75 % de l’ensemble des favorisées par l’hypocitraturie, le pH urinaire alcalin et l’hypercalciurie.
ns
néphrites interstitielles aiguës, il est important de souligner la possibilité Des néphrocalcinoses sévères secondaires à la précipitation de cristaux
de formes subaiguës voire chroniques. De très nombreux médicaments li
de phosphate de calcium peuvent survenir secondairement à la prise de
peuvent être en cause, notamment les inhibiteurs de la pompe à protons,
ly
purgatifs à base de phosphate de sodium, habituellement en préparation
les antibiotiques, des antiépileptiques, les anti-inflammatoires non sté- à une coloscopie. Cette complication survient surtout chez le sujet âgé ou
ar
roïdiens (AINS) et l’allopurinol. L’insuffisance rénale est souvent asso- en cas d’insuffisance rénale préexistante. La présentation est le plus sou-
ch
ciée à une leucocyturie et inconstamment à des manifestations vent une insuffisance rénale aiguë, mais des formes d’évolution chro-
extrarénales telles que des arthralgies, une fièvre, un rash cutané ou une nique ont également été décrites.
r
hyperéosinophilie sanguine. La recherche d’une éosinophilurie, bien que

pa
Une hyperuricémie importante peut entraîner la précipitation intraré-

classique, a une sensibilité et une spécificité faibles et est inutile en pra-
nale de cristaux d’acide urique et d’urate et une insuffisance rénale aiguë.
tique. La biopsie rénale est souvent précieuse pour le diagnostic et
5
Cela est observé de façon quasi exclusive dans les syndromes de lyse
4.
montre typiquement des infiltrats interstitiels, majoritairement compo-

tumorale. En revanche, il est beaucoup moins clair si l’hyperuricémie
sés de lymphocytes, de macrophages, d’éosinophiles et de plasmocytes,
.2
chronique peut entraîner une néphropathie, indépendamment d’autres

évoluant vers la fibrose (Figure 60-1b). Le traitement repose en premier
facteurs fréquemment associés à l’hyperuricémie (hypertension artérielle,
52
lieu sur l’éviction du médicament en cause. Une corticothérapie débutée

diabète, obésité, etc.). Le rôle de l’hyperuricémie dans la progression des
3.
précocement pourrait accélérer la récupération de la fonction rénale ;

néphropathies chroniques est un champ d’investigation important en
cependant, son bénéfice n’est pas formellement établi.
19
néphrologie qui ne sera pas discuté dans ce chapitre. Devant une insuffi-
L’abus de laxatifs ou de diurétiques, souvent dans un but d’amaigris- sance rénale chronique inexpliquée associée à une hyperuricémie,
is
sement et dans un contexte de troubles du comportement alimentaire, d’autres diagnostics doivent être envisagés, notamment une intoxication
peut entraîner une hypokaliémie chronique et le développement d’une
pu
au plomb et une néphropathie héréditaire, en particulier une mutation

NIC, appelée « néphropathie hypokaliémique », dont les mécanismes de du gène UMOD.
de
survenue sont en grande partie mal connus. Le déficit en adénine phosphoribosyl transférase (APRT) est une
nt
maladie héréditaire autosomique récessive responsable de l’hyperexcré-

Toxiques environnementaux tion de 2,8 dihydroxyadénine (DHA), un composé très insoluble préci-
me
Divers toxiques ou facteurs environnementaux peuvent causer des pitant dans l’urine et entraînant la formation de cristaux, qui peuvent à
ge
NIC, et même représenter des enjeux de santé publique majeurs dans leur tour former des lithiases ou précipiter dans le parenchyme rénal. La
ar
certaines régions du monde. En particulier, la néphropathie méso- maladie peut se manifester chez l’enfant ou beaucoup plus tardivement
américaine est une forme de NIC touchant de nombreux travailleurs à l’âge adulte. Les calculs urinaires radiotransparents récidivants repré-
ch
agricoles en Amérique centrale. Les causes exactes de cette maladie sentent le mode de présentation le plus fréquent de la maladie, et la
le
demeurent incertaines, mais les épisodes répétées de déshydratation et néphropathie à DHA survient le plus souvent chez des individus ayant
Te
peut-être l’exposition à certains toxiques environnementaux pour- déjà présenté plusieurs épisodes lithiasiques sans que le diagnostic ait été
raient être impliqués [5]. porté. Plus rarement, la néphropathie à DHA survient chez des indivi-
L’exposition au plomb ou au cadmium peut entraîner des lésions dus ayant développé peu voire pas de calculs urinaires. Le déficit en
tubulo-interstitielles chroniques réalisant un tableau clinicobiologique APRT est une maladie rare mais sous-diagnostiquée, qu’il est important
de NIC. L’exposition au plomb a heureusement fortement diminué dans de ne pas méconnaître en raison de la grande efficacité du traitement
la plupart des pays développés, mais demeure problématique dans de par allopurinol [3].
nombreux endroits du monde. Une intoxication aiguë par le plomb peut Une néphropathie cristalline peut également survenir au cours de
entraîner une tubulopathie proximale, potentiellement réversible. Une l’hyperoxalurie primaire, une maladie autosomique récessive entraînant
exposition plus prolongée à des niveaux élevés de plomb expose au risque la surproduction d’oxalate, qui précipite dans l’urine sous forme d’oxa-
de développer une insuffisance rénale chronique, une hyperuricémie et late de calcium [4]. Les symptômes les plus précoces sont la répétition de
lithiases urinaires et la néphrocalcinose. La néphrocalcinose, la toxicité représente une autre forme de NIC autosomique récessive, se caractéri-
rénale de l’oxalate et l’obstruction causée par les calculs aboutissent à une sant par une insuffisance rénale progressive chez l’adulte et la présence de
insuffisance rénale. Comme dans le déficit en APRT, le diagnostic est le noyaux atypiques de grande taille et hyperchromatiques au sein des cel-
plus souvent fait durant l’enfance mais peut aussi l’être tardivement à lules tubulaires, réalisant un aspect histologique très particulier [21]. Il a
l’âge adulte. Une néphropathie cristalline est beaucoup plus rare au cours été montré récemment que la néphropathie interstitielle karyomégalique
de la cystinurie, une autre maladie lithiasique héréditaire. est secondaire à des mutations du gène FAN1, impliqué dans la répara-
La possibilité d’une néphropathie cristalline doit être systématique- tion de l’ADN.
ment envisagée devant l’association d’une insuffisance rénale avec des Très peu de cas de cette maladie ont été décrits, mais il est fort possible
antécédents lithiasiques, même peu nombreux, ou devant la découverte que la maladie demeure méconnue chez bon nombre d’individus
d’une néphrocalcinose. Des explorations visant à préciser la nature du atteints, le diagnostic étant en pratique impossible à faire en l’absence
calcul ou des cristaux, ainsi que les anomalies biochimiques favorisant la d’histoire familiale et si une biopsie rénale n’est pas effectuée. Du point
cristallogenèse doivent être réalisées (oxalurie, calciurie, etc.). L’analyse de vue histologique, ces atypies nucléaires doivent être distinguées des
morphologique et infrarouge d’un calcul, l’étude microscopique et atypies régénératives qui peuvent occasionnellement se voir dans les pro-
infrarouge de la cristallurie et parfois la caractérisation par analyse infra- cessus de nécrose tubulaire aiguë ou de néphrite tubulo-interstitielle.
rouge des cristaux sur une biopsie rénale sont particulièrement utiles
dans ce contexte [6]. Un diagnostic précoce est essentiel pour pouvoir NIC de transmission autosomique dominante
traiter efficacement ces maladies et prévenir la survenue d’une insuffi- Plusieurs NIC héréditaires sont caractérisées par une transmission
m
co
sance rénale terminale. Malheureusement, il arrive que le diagnostic du autosomique dominante et une insuffisance rénale lentement progressive
déficit en APRT ou de l’hyperoxalurie primaire ne soit fait que tardive-
l.
chez l’adulte, fréquemment associées à une hyperuricémie sévère et une
ment, voire devant la récidive de la néphropathie cristalline après une goutte précoce survenant chez l’enfant ou l’adulte jeune. La présence de
ai
transplantation rénale. kystes médullaires est classique, mais les kystes sont en fait très incons-
gm
tants et dans la grande majorité des cas d’aspect non spécifique. Ces pré-
Néphrites interstitielles chroniques
r@
sentations cliniques ont mené aux dénominations « néphropathie
hyperuricémique juvénile familiale » ou « maladie kystique de la
te
génétiques médullaire », qui tendent à être abandonnées.
ns
Des progrès importants ont été réalisés au cours des dernières années li
NIC SECONDAIRES AUX MUTATIONS DU GÈNE UMOD • Les muta-
dans le domaines des NIC héréditaires, avec l’identification de nouveaux tions du gène UMOD, codant pour l’uromoduline ou protéine de
ly
gènes impliqués dans ces maladies [4]. D’autres restent encore à décou- Tamm-Horsfall, sont le plus souvent en cause dans ces néphropathies.
ar
vrir, certaines NIC familiales n’étant pas liées aux gènes connus. Bien Une goutte ou une hyperuricémie apparaissant disproportionnée par
ch
que ces maladies demeurent dans l’absolu rares, il est probable qu’elles rapport au degré d’insuffisance rénale est présente chez environ 75 % des
soient souvent non reconnues et sous-diagnostiquées, en particulier patients. Le premier épisode de goutte survient souvent chez l’enfant ou
r
lorsque l’insuffisance rénale est diagnostiquée chez l’adulte et que les l’adulte jeune, précédant l’apparition de l’insuffisance rénale. Des kystes,
pa
signes extrarénaux sont absents. La recherche d’antécédents familiaux est généralement en nombre limité et de topographie non spécifique, sont
essentielle mais peut être négative, en particulier dans les formes autoso- présents chez environ un tiers des patients. La biopsie rénale, quand elle
5
4.
miques récessives où seule la fratrie a un risque d’être atteinte, avec un est réalisée, met en évidence des lésions non spécifiques incluant une
risque d’un sur quatre seulement pour chaque individu. Les deux princi- fibrose interstitielle et des foyers d’atrophie tubulaire, avec habituelle-
.2
paux obstacles limitant la reconnaissance des NIC héréditaires sont ment peu ou pas d’infiltrat inflammatoire. Outre ces lésions, des épais-
52
d’une part la présentation clinique souvent peu spécifique, et d’autre part sissements des membranes basales tubulaires peuvent mettre sur la piste
3.
la croyance fréquente mais erronée selon laquelle les maladies génétiques du diagnostic, mais ces signes ne sont là encore ni très spécifiques, ni
pourraient être diagnostiquées chez les enfants mais pas à l’âge adulte. constants. L’évolution de la néphropathie est habituellement lente,
19
l’insuffisance rénale terminale survenant le plus souvent entre 30 et

NIC de transmission autosomique récessive
is
60 ans. Une variabilité importante dans la sévérité de la maladie peut être

observée au sein d’une même famille, pour des raisons qui demeurent
pu
NÉPHRONOPHTISE • La néphronophtise est une maladie autoso- inconnues [2]. Il n’existe pas de traitement spécifique de cette maladie
de
mique récessive rare, causée par des mutations dans différents gènes actuellement, mais il paraît raisonnable d’envisager un traitement par
codant pour les néphrocystines (gène NPHP1 dans la majorité des cas). allopurinol chez les sujets très hyperuricémiques, compte tenu de la fré-
nt
Ces protéines jouent un rôle majeur dans la fonction du cil primaire quence de la survenue d’une goutte, et également des données suggérant
[19]. La maladie est caractérisée par une NIC sévère, évoluant le plus
me
un effet bénéfique du traitement de l’hyperuricémie pour ralentir la pro-

souvent vers l’insuffisance rénale terminale durant l’enfance, ou rare- gression des maladies rénales chroniques.
ge
ment chez l’adulte jeune. L’insuffisance rénale est généralement associée

ar
à une tubulopathie avec un défaut de concentration des urines important NIC SECONDAIRES AUX MUTATIONS DU GÈNE MUC1 • Des muta-
ch
et une polyurie. Des kystes rénaux peuvent être présents, mais ils sont tions du gène MUC1, codant pour la mucine 1, ont été récemment iden-
inconstants et leur nombre est généralement limité. Si une biopsie rénale tifiées dans des familles présentant un tableau clinique superposable à celles
le
est réalisée, elle met généralement en évidence des lésions sévères de causées par les mutations du gène UMOD, à l’exception de l’hyperuricé-
Te
fibrose et d’atrophie tubulaire, ainsi que des dilatations kystiques et un mie qui est moins fréquente [8]. Le rôle de la mucine 1 et les mécanismes
aspect feuilleté des membranes tubulaires, pouvant orienter vers le diag- de la maladie demeurent mal connus.
nostic de néphronophtise. Des anomalies extrarénales (dystrophie réti-
nienne de sévérité extrêmement variable, malformation de la fosse NIC SECONDAIRES AUX MUTATIONS DU GÈNE REN • Des muta-
cérébrale postérieure, fibrose hépatique, etc.) sont présentes chez environ tions dans le gène REN codant pour la rénine sont également impliquées
15 % des sujets atteints. dans un petit nombre de NIC autosomiques dominantes se manifestant
par une insuffisance rénale chronique lentement évolutive, volontiers
NÉPHROPATHIE INTERSTITIELLE KARYOMÉGALIQUE • La néphro- associées à une hyperuricémie et une hyperkaliémie modérées et une ané-
pathie interstitielle karyomégalique (à distinguer de la néphrite intersti- mie, ces anomalies étant ici disproportionnées par rapport au degré
tielle mégalocytique qui représente une variante de la malakoplakie) d’insuffisance rénale [22].
AUTRES NIC DE TRANSMISSION AUTOSOMIQUE DOMI- nulome sarcoïdosique et un granulome induit par une réaction médica-
NANTE • Plus rarement, des syndromes similaires, associant une insuf- menteuse est difficile, voire parfois impossible. La sarcoïdose est l’une
fisance rénale lentement progressive et souvent une hyperuricémie avec des premières causes à évoquer devant une néphropathie interstitielle
goutte précoce, peuvent être causés par des mutations dans le gène granulomateuse (Tableau 60-II) après élimination d’une étiologie
HNF1β, codant pour le facteur de transcription HNF1β. Les NIC ne médicamenteuse. Il est essentiel de ne pas méconnaître ce diagnostic
représentent qu’une petite partie du large spectre de manifestations compte tenu de la bonne réponse habituelle à une corticothérapie. Le
rénales et extrarénales (diabète, malformations génitales et urinaires, traitement repose sur la corticothérapie, qui doit être maintenue sur le
kystes rénaux) pouvant être associées aux mutations du gène HNF1β. long terme, des rechutes pouvant survenir à la diminution ou l’arrêt des
Une minorité des NIC héréditaires identifiées ne sont pas causées par stéroïdes plusieurs années après le diagnostic [13].
des mutations dans les gènes UMOD, REN, HNF1β et MUC1 et il est
donc probable que d’autres gènes impliqués dans ces maladies restent à Syndrome TINU
découvrir. Enfin, le développement de lésions tubulo-interstitielles chro- Le syndrome TINU, défini par l’association d’une uvéite et d’une
niques et d’une insuffisance rénale peut être observé au cours de tubulo- néphrite interstitielle aiguë ou chronique et décrit pour la première fois
pathies héréditaires qui ne seront pas envisagées ici (maladie de Dent, par Dobrin en 1975, est une maladie rare survenant préférentiellement
syndrome de Lowe, cystinose, syndrome de Bartter, cytopathies mito- chez l’adolescent ou la femme jeune, parfois associée à la présence de
chondriales, etc.). divers auto-anticorps [14]. Le diagnostic repose sur l’analyse clinicopa-
m
thologique et l’exclusion de tout autre étiologie identifiable, incluant
co
NIC d’origine immunologique une toxoplasmose chez l’enfant. Des granulomes non caséeux peuvent
l.
être observés dans la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, mais
Une NIC peut survenir au cours de différentes maladies auto- rarement dans le parenchyme rénal, à la différence de la sarcoïdose. En
ai
immunes et inflammatoires. L’atteinte rénale peut être isolée et révéla- cas d’insuffisance rénale progressive, le traitement repose sur la cortico-
gm
trice de la maladie, ou bien associée à l’atteinte d’autres organes. thérapie, maintenue pendant plusieurs mois avant une diminution
r@
progressive.
te
NIC associées au syndrome de Sjögren
NIC associées à la maladie reliée aux IgG4
ns
Dans le syndrome de Sjögren, une atteinte rénale est parfois présente,
sous la forme d’une insuffisance rénale chronique, d’une tubulopathie li La « maladie reliée aux IgG4 » est une entité protéiforme de cause
proximale ou plus fréquemment d’une acidose tubulaire distale, qui inconnue, dont un nombre croissant de cas ont été identifiés au cours des
ly
peut entraîner des lithiases phosphocalciques et une néphrocalcinose. dernières années [18]. La dénomination « maladie reliée aux IgG4 »
ar
La prévalence de la NIC semble cependant assez faible et a été estimée à recouvre en fait un spectre de maladies auto-immunes touchant divers
ch
environ 2 % dans le syndrome de Sjögren, ce qui semble similaire à la organes, associées ou non, caractérisées par des lésions infiltratives et
fréquence des glomérulonéphrites [10]. Les mécanismes responsables de fibrosantes riches en plasmocytes exprimant l’IgG4. Une augmentation
r
la survenue d’une acidose tubulaire distale au cours du Sjögren du taux sérique d’IgG4 est souvent présente. Des manifestations cli-
pa
demeurent incertains, mais il a été rapporté une diminution de l’expres- niques variées ont été décrites, notamment : pancréatite auto-immune,
sion de la pompe H+-ATPase dans les cellules intercalaires ; la présence cholangite sclérosante, sialadénite et dacryoadénites sclérosantes, pseu-
5
d’autoanticorps dirigés contre l’anhydrase carbonique II a aussi été dotumeur orbitaire, fibrose rétropéritonéale, aortite, thyroïdite, pneu-
4.
montrée. mopathie et NIC. Des symptômes d’asthme et d’allergie sont fréquents.

.2
Les changements histologiques consistent en une inflammation inters- Le diagnostic de l’atteinte rénale repose principalement sur la biopsie,
52
titielle mononucléée comprenant des histiocytes, des plasmocytes et des qui montre des infiltrats lymphoplasmocytaires caractéristiques, une
3.
lymphocytes. Les plasmocytes peuvent être parfois très abondants. Des fibrose interstitielle et un ratio nettement augmenté de plasmocytes posi-
dépôts de complexes immuns le long des membranes basales tubulaires tifs pour l’IgG4. Des critères diagnostiques fondés sur la clinique, l’his-
19
sont présents dans certains cas. tologie, la sérologie et l’imagerie ont été proposés [16]. La
corticothérapie est habituellement efficace et représente le traitement de
is
Bien que le traitement soit mal codifié, la néphrite interstitielle peut

être traitée par des corticoïdes et des immunosuppresseurs (azathio- première ligne.
pu
prime, cyclophosphamide) à visée d’épargne cortisonique. Une transfor-

de
mation lymphomateuse (lymphome de type MALT) touchant le rein est Autres NIC immunologiques
exceptionnelle. Au cours du lupus disséminé, une atteinte inflammatoire tubulo-
nt
interstitielle est fréquemment associée aux formes sévères de glomérulo-

me
NIC associées à la sarcoïdose néphrite. De très rares formes de néphropathies tubulo-interstitielles

ge
La sarcoïdose peut se manifester par une néphropathie interstitielle lupiques ont été décrites en l’absence de lésions glomérulaires ou avec
ar
ou être associée à d’autres manifestations. Une hypercalcémie et une une nette discordance entre la sévérité des lésions tubulo-interstitielles
hypercalciurie, pouvant également contribuer à l’atteinte rénale, sont et l’atteinte glomérulaire. Néanmoins, environ la moitié des patients
ch
fréquemment présentes. Dans une série de 47 patients, l’insuffisance atteints d’un lupus disséminé ont des dépôts granulaires d’immunoglo-
le
rénale était révélatrice de la sarcoïdose dans la moitié des cas [13]. Une bulines et de complément visibles le long des tubules à l’immu-
Te
atteinte thoracique de la sarcoïdose était présente dans 90 % des cas. nofluorescence directe.
Chez un tiers des patients il existait une hypercalcémie, constamment Les auto-anticorps dirigés contre la membrane basale tubulaire repré-
associée à une hypercalciurie et parfois compliquée de lithiase ou de sentent une cause rare de NIC. Dans cette maladie, la biopsie rénale
néphrocalcinose. La biopsie rénale peut montrer classiquement une met en évidence des dépôts linéaires IgG+ le long des membranes
néphrite interstitielle granulomateuse (Figure 60-1c). Son absence n’éli- basales tubulaires, et des anticorps antimembrane basale tubulaire sont
mine cependant pas le diagnostic [13]. Lorsque présents, les granulomes détectables dans le sérum. La néphrite liée aux anticorps antimembrane
sont abondants, bien délimités et non caséeux. Ils contiennent de nom- basale tubulaire peut être primitive (isolée) ou associée à diverses situa-
breuses cellules épithélioïdes et cellules géantes. Un infiltrat inflamma- tions dont une maladie aux anticorps antimembrane basale gloméru-
toire mononucléé, qui inclut des plasmocytes et des lymphocytes, laire, une glomérulonéphrite extramembraneuse, ou s’être développée
accompagne les granulomes. La distinction histologique entre un gra- sur une allogreffe rénale à la suite d’une transplantation. La présence de
dépôts strictement linéaires le long des membranes basales tubulaires l’étiologie, une enquête clinique rigoureuse doit être entreprise et les dif-
peut aussi se voir dans le contexte d’une néphrite médicamenteuse férentes causes systématiquement envisagées. Dans de nombreux cas, la
(antibiotiques de la famille des pénicillines) et représente alors une réac- biopsie rénale et la confrontation clinicopathologique fournissent des
tion immunologique dirigée contre le complexe médicament- renseignements essentiels au diagnostic.
membrane basale tubulaire.
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ment fréquente au cours du myélome. La précipitation intratubulaire de 369(7) : 649-58.
m
chaînes légères libres, ou néphropathie à cylindres myélomateux, repré-
co
5. Correa-Rotter R, Wesseling C, Johnson RJ. CKD of unknown origin
sente la première cause d’insuffisance rénale dans le myélome. Bien qu’il in Central America : the case for a Mesoamerican nephropathy. Am J
l.
ne s’agisse pas d’une NIC, la présentation peut être similaire et ce diag- Kidney Dis, 2014, 63(3) : 506-20.
ai
nostic doit être systématiquement évoqué après 40 ans devant un tableau 6. Daudon M, Jungers P. Clinical value of crystalluria and quantitative
d’insuffisance rénale progressive sans albuminurie. Bien que le diagnostic morphoconstitutional analysis of urinary calculi. Nephron Physiol,
gm
de certitude soit apporté par une biopsie rénale, un diagnostic présomp- 2004, 98(2) : 31-6.
r@
tif peut être fait par la mise en évidence d’un pic monoclonal et surtout 7. Dillon MJ, Goonasekera CD. Reflux nephropathy. J Am Soc Nephrol,
te
d’une concentration élevée de chaînes légères libres dans le sang et 1998, 9(12) : 2377-83.
l’urine. La néphropathie à cylindres myélomateux ne sera pas développée 8. Ekici AB, Hackenbeck T, Moriniere V, et al. Renal fibrosis is the
ns
common feature of autosomal dominant tubulointerstitial kidney
dans ce chapitre. li
diseases caused by mutations in mucin 1 or uromodulin. Kidney Int,
L’amylose AL et la maladie des dépôts d’immunoglobulines monoclo- 2014, 86(3) : 589-99.
ly
nales peuvent causer une atteinte tubulo-interstitielle, mais l’atteinte glo- 9. Franco-Paredes C, Rebolledo P, Folch E, et al. Diagnosis of diffuse
ar
mérulaire est habituellement au premier plan. Ces maladies doivent être CD8+ lymphocytosis syndrome in HIV-infected patients. AIDS Read,
évoquées devant une albuminurie dans un contexte de gammapathie 2002, 12(9) : 408-13.
ch
monoclonale. 10. Goules AV, Tatouli IP, Moutsopoulos HM, Tzioufas AG. Clinically
significant renal involvement in primary Sjogren’s syndrome : clinical
r
Une néphropathie interstitielle d’évolution subaiguë ou chronique

pa
presentation and outcome. Arthritis Rheum, 2013, 65(11) : 2945-53.

peut être observée au cours de certains lymphomes du fait d’une infiltra-
11. Henrich WL, Agodoa LE, Barrett B, et al. Analgesics and the kidney :
tion de l’interstitium rénal par les cellules tumorales (Figure 60-1d). Cela
5
summary and recommendations to the Scientific Advisory Board of

a été décrit en association avec des types variés de lymphomes : lym-
4.
the National Kidney Foundation from an Ad Hoc Committee of the

phomes à grandes cellules B, leucémie lymphoïde chronique, lymphome National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis, 1996, 27(1) : 162-5.
.2
lymphoplasmocytaire, lymphome de type MALT, ou rarement d’autres 12. Li SJ, Chen HP, Chen YH, et al. Renal involvement in non-Hodgkin
52
types [12]. L’imagerie rénale peut montrer des reins de taille augmentée lymphoma : proven by renal biopsy. PLoS One, 2014, 9(4) : e95190.
3.
et d’aspect infiltré, mais ces éléments sont inconstants et leur absence 13. Mahevas M, Lescure FX, Boffa JJ, et al. Renal sarcoidosis : clinical,
n’exclut pas la possibilité d’une infiltration lymphomateuse. La chimio- laboratory, and histologic presentation and outcome in 47 patients.
19
thérapie peut permettre d’obtenir l’amélioration partielle ou complète de Medicine (Baltimore), 2009, 88(2) : 98-106.
la fonction rénale. 14. Mandeville JT, Levinson RD, Holland GN. The tubulointerstitial
is
nephritis and uveitis syndrome. Surv Ophthalmol, 2001, 46(3) : 195-

pu
208.
NIC au cours des amyloses 15. Nasr SH, Dogan A, Larsen CP. Leukocyte cell-derived chemotaxin 2-
de
associated amyloidosis : a recently recognized disease with distinct cli-

Une atteinte tubulo-interstitielle peut être observée dans différentes nicopathologic characteristics. Clin J Am Soc Nephrol, 2015, 10(11) :
nt
variétés d’amylose, notamment AL et AA. Cependant, l’atteinte glomé- 2084-93.

me
rulaire est au premier plan dans la grande majorité des cas des formes 16. Raissian Y, Nasr S, Larsen C, et al. Diagnosis of IgG4-related tubu-
lointerstitial nephritis. J Am Soc Nephrol, 2011, 7(22) : 10.
ge
d’amylose rénale. Très rarement, il arrive que l’atteinte interstitielle soit

17. Sharma SG, Nickeleit V, Herlitz LC, et al. BK polyoma virus nephro-
ar
prédominante et que le tableau clinique soit celui d’une NIC. pathy in the native kidney. Nephrol Dial Transplant, 2013, 28(3) :
Au contraire, dans l’amylose de type ALECT2, l’atteinte rénale est
ch
620-31.
préférentiellement interstitielle et la présentation est souvent celle d’une 18. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med,
le
NIC [15]. Cette forme d’amylose a été récemment mise en évidence et 2012, 366(6) : 539-51.
Te
touche préférentiellement certaines ethnies, notamment hispanique. 19. Wolf MT, Hildebrandt F. Nephronophthisis. Pediatr Nephrol, 2011,
26(2) : 181-94.
20. Zaidan M, Lescure FX, Brocheriou I, et al. Tubulointerstitial nephro-
Conclusion pathies in HIV-infected patients over the past 15 years : a clinico-
pathological study. Clin J Am Soc Nephrol, 2013, 8(6) : 930-8.
21. Zhou W, Otto EA, Cluckey A, et al. FAN1 mutations cause karyome-
Les néphrites interstitielles chroniques (NIC) représentent un groupe galic interstitial nephritis, linking chronic kidney failure to defective
de maladies rénales dont les causes sont très nombreuses. Certaines de ces DNA damage repair. Nat Genet, 2012, 44(8) : 910-5.
causes peuvent faire l’objet d’interventions thérapeutiques spécifiques, 22. Zivna M, Hulkova H, Matignon M, et al. Dominant renin gene muta-
susceptibles d’aboutir sinon à la guérison, du moins à une amélioration tions associated with early-onset hyperuricemia, anemia, and chronic
du pronostic rénal. Pour parvenir à reconnaître la NIC et en préciser kidney failure. Am J Hum Genet, 2009, 85(2) : 204-13.
NÉPHROPATHIES TUBULO- 61
INTERSTITIELLES AU COURS
DU MYÉLOME MULTIPLE
Laure Ecotière, Céline Debiais-Delpech, Vincent Javaugue,
Alexandra Colombo, Jean-Michel Goujon, Estelle Desport,
Guy Touchard, Christophe Sirac, Frank Bridoux
m
co
l.
ai
Introduction Insuffisance rénale
gm
et myélome multiple :
r@
L’insuffisance rénale (IR) est fréquente au cours du myélome multiple
(MM), dont elle accroît significativement la mortalité. Les données de la
te
littérature indiquent que 20 à 40 % des patients ont une IR contempo- démarche diagnostique
ns
raine du diagnostic de MM, et que 25 à 50 % développent cette compli-
cation au cours de l’évolution de l’hémopathie. Dans 10 % des cas, un li Le diagnostic de la nature de l’IR est en général d’emblée évoqué par le
contexte : MM de forte masse ou non, IR aiguë ou dégradation plus lente
ly
tableau d’IR aiguë sévère nécessitant le recours à l’hémodialyse (HD)
constitue le mode de découverte du MM [1, 7]. de la fonction rénale. Lorsque l’IR est inaugurale, les examens nécessaires
ar
Deux situations sont à distinguer. au diagnostic de MM doivent être rapidement mis en œuvre : médullo-
ch
Tout d’abord, il peut s’agir de la survenue d’une IR aiguë, dont le gramme (avec étude cytogénétique), bilan osseux avec imagerie par réso-
diagnostic et la prise en charge précoces sont essentiels pour préserver nance magnétique (IRM) du rachis et du bassin, électrophorèse et
r
le pronostic rénal et vital. L’IR aiguë s’observe essentiellement au immunofixation des protéines sériques et urinaires permettant la détection
pa
cours de MM de forte masse tumorale. Elle constitue l’un des critères et le typage du composant monoclonal. L’électrophorèse conventionnelle
des protéines urinaires est particulièrement utile pour orienter rapidement
5
définissant le caractère symptomatique de l’hémopathie, et réunis

4.
sous l’acronyme CRAB (hypercalcémie, IR, anémie, et atteinte le diagnostic de l’atteinte rénale (Figure 61-1). En situation d’IR aiguë, la
présence d’une protéinurie massive constituée de moins de 10 % d’albu-
.2
osseuse). Dans la plupart des cas, il s’agit alors d’une néphropathie à

cylindres myélomateux (NCM) liée à la précipitation des chaînes mine avec un pic dans la zone des gammaglobulines est très évocatrice du
52
légères (CL) monoclonales avec la protéine de Tamm Horsfall dans

3.
la lumière des tubules distaux [25]. L’IR aiguë peut également relever
19
d’autres mécanismes liés à la masse tumorale (syndrome d’hypervis- Myélome multiple

cosité, IR aiguë fonctionnelle par hypercalcémie, exceptionnelle et insuffisance rénale
is
infiltration tumorale myélomateuse du parenchyme rénal), ou à la

pu
néphrotoxicité des médicaments utilisés pour le traitement des com-

plications du MM (nécrose tubulaire aiguë induite par les bispho-
de
phonates, notamment le zolédronate, ou les aminosides, etc.). Si ces Protéinurie des 24 h

affections sont habituellement réversibles, elles peuvent cependant
nt
Électrophorèse
favoriser le développement d’une NCM, évoluant rapidement vers des protéines urinaires
me
l’IR terminale en l’absence de prise en charge adaptée.

ge
Ensuite, plus rarement, il s’agit d’une altération progressive de la

ar
fonction rénale, dans le contexte d’un MM le plus souvent indolent.

L’atteinte rénale est alors principalement déterminée par les propriétés
ch
Albuminurie < 30 % Albuminurie > 30 %

physicochimiques de l’immunoglobuline (Ig) monoclonale sécrétée Atteinte tubulaire Atteinte glomérulaire
le
par la tumeur. Il s’agit en majorité de néphropathies glomérulaires liées

Te
au dépôt de l’Ig monoclonale entière ou d’un fragment de celle-ci et

exceptionnellement de néphropathies tubulo-interstitielles induites
par la réabsorption d’une CL monoclonale. Seules ces dernières, en
Amylose AL
particulier le syndrome de Fanconi (SF) lié aux CL, seront abordées Néphropathie à cylindres
Maladie de dépôts d’immunoglobuline
dans ce chapitre. myélomateux
(Ig) monoclonale de type Randall
Syndrome de Fanconi
Autres glomérulopathies à dépôts
Histiocytose cristalline de surcharge
d’Ig monoclonale
Figure 61-1 Démarche diagnostique face à une atteinte rénale dans le

myélome multiple.
diagnostic de NCM. Une IR chronique associée à une protéinurie de type raction des CL monoclonales avec l’uromoduline (protéine de Tamm-
tubulaire à CL kappa (κ) et à des anomalies tubulaires proximales doit faire Horsfall) [29] (Figure 61-2). Les CL libres (500 mg de CL libres polyclo-
suspecter un SF. En revanche, la présence d’une albuminurie abondante nales sont produits quotidiennement par le tissu lymphoïde) sont libre-
supérieure à 1 g/24 heures doit faire rechercher une glomérulopathie par ment filtrées par le glomérule puis normalement réabsorbées au niveau
dépôt d’Ig monoclonale. des cellules tubulaires proximales par un mécanisme d’endocytose médié
Le dosage des CL libres sériques constitue souvent un atout précieux par le tandem de récepteurs cubiline-mégaline, aboutissant à leur dégra-
concentration des CL libres sériques κ et lambda (λ) augmente parallèle-

dans la démarche diagnostique. En raison de leur catabolisme rénal, la dation par les enzymes lysosomales, notamment la cathepsine B. La for-
mation des cylindres myélomateux étant en premier lieu favorisée par la
port κ/λ se modifie, compris entre 0,37 et 3,1 au lieu de 0,26 et 1,65 en
ment à la diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) et le rap- concentration élevée de CL monoclonales dans le fluide tubulaire, la
NCM s’observe surtout au cours des MM de forte masse tumorale sécré-
l’absence d’altération de la fonction rénale. Dans la NCM, les concentra- tant de grandes quantités de CL, dépassant les capacités de réabsorption
tions sériques de la CL libre pathogène sont généralement très élevées, tubulaire proximale [7]. Cependant, la toxicité des CL monoclonales
avec une médiane de 5 000 mg/l dans une série récente [9]. Devant une dépend également des propriétés physicochimiques du domaine variable,
IR aiguë d’origine indéterminée, le dosage des CL libres sériques peut par lequel elles se lient à une séquence de 9 acides aminés de l’uromodu-
associée à un excès de CL libre κ ou λ de plus de 500 mg/l [18].

donc orienter rapidement vers le diagnostic de NCM, presque toujours line [29]. Cela explique l’IR inaugurale de certains malades ayant un MM
à CL relativement pauci-sécrétant, alors que, chez d’autres, la fonction
Chez les patients avec un tableau typique de NCM (IR aiguë, présence rénale peut rester longtemps préservée en dépit d’une forte élimination
m
urinaire de CL. De nombreux facteurs ont été identifiés comme favori-
co
de facteurs favorisants, protéinurie constituée majoritairement de CL), la
confirmation diagnostique par une ponction biopsie rénale (PBR) n’est sant l’agrégation CL-uromoduline, notamment le contenu en acide sia-
l.
pas indispensable. Elle est cependant recommandée devant une IR aiguë lique de l’uromoduline, l’acidité urinaire, la présence de calcium, le
ai
sévère nécessitant d’emblée la dialyse afin d’évaluer le pronostic rénal et furosémide et les médicaments modifiant l’hémodynamique intrarénale.
gm
de décider de la mise en route de thérapeutiques lourdes visant à épurer L’IR est la conséquence de l’obstruction tubulaire par les cylindres de
les CL monoclonales [9]. Par ailleurs, la PBR doit être discutée lorsqu’il CL, mais aussi de l’intensité de la réaction inflammatoire tubulo-inters-
r@
existe une albuminurie significative, pouvant témoigner de la coexistence titielle qu’ils provoquent. En cas de rupture de la membrane basale
te
d’atteintes rénales différentes liées à l’Ig monoclonale sécrétée (exemple tubulaire, une réaction granulomateuse avec afflux de macrophages et
ns
NCM et maladie de dépôts de CL de type Randall) et/ou d’une patholo- de cellules géantes est souvent observée au contact des cylindres.
gie rénale préexistante (hypertension artérielle, diabète, etc.). li
L’inflammation tubulo-interstitielle est également favorisée par la réab-
sorption massive de CL dans la cellule tubulaire proximale, induisant la
ly
phosphorylation de MAP kinases et l’activation de facteurs de transcrip-

Néphropathie à cylindres
ar
tion (NF-κB, AP-1) entraînant la production de cytokines inflamma-

ch
toires, telles que tumor necrosis factor (TNF), interleukines (IL) 6 et 8,

myélomateux ou protéine chémo-attractante des monocytes (MCP-1). Ce stress cellu-
r
laire s’accompagne de modifications morphologiques et fonctionnelles

pa
Physiopathologie majeures de la cellule tubulaire proximale (nécrose, transition épithélio-

mésenchymateuse) et du développement inéluctable de lésions fibreuses
5
4.
La néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) se caractérise par la tubulo-interstitielles si la production des CL n’est pas rapidement
formation de cylindres dans la lumière du tubule distal formés par l’inte- contrôlée par la chimiothérapie [15, 29].
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
Figure 61-2 Lésions rénales au cours de la néphro-

ar
pie optique (grossissement original × 200), colo-

pathie à cylindres myélomateux. a, b) Microsco-
ch
le
ration au trichrome de Masson : cylindres

typiques polychromatophiles et fracturés avec cel-
Te
cence directe (grossissement original × 312),

lules géantes et tubulorrhexis. c) Immunofluores-
conjugué anti-kappa. Cylindres marqués avec le

conjugué anti-kappa situés dans la lumière du
tube distal (flèche) et présence de nombreuses
vésicules d’athrocytose protéique dans le
cytoplasme des cellules tubulaires proximales. d)
× 4 000). Cylindres myélomateux dans la lumière

Microscopie électronique (grossissement original
du tube distal (flèche).

NÉPHROPATHIES TUBULO-INTERSTITIELLES AU COURS DU MYÉLOME MULTIPLE 423
Présentation clinique et histologique cycle de la chimiothérapie, apparaît comme le principal déterminant la

réponse rénale dans la NCM [16, 17]. La mise en route d’un traitement
La NCM se manifeste typiquement par une IR aiguë, sévère et isolée sans adapté sans délai et l’obtention d’une réponse rénale rapide sont donc
signe d’accompagnement en dehors de ceux liés aux MM de forte masse des enjeux thérapeutiques majeurs dans la NCM.
(douleurs osseuses, altération de l’état général). Elle se caractérise par une Récemment, des critères définissant la réponse rénale ont été propo-
protéinurie souvent de fort débit et essentiellement constituée de CL, l’albu- sés par l’IMWG, fondés sur l’évolution du DFG estimé selon la formule
minurie constituant typiquement moins de 10 % des protéines urinaires simplifiée MDRD (modification of diet in renal disease) (Tableau 61-II)
totales. La dissociation entre la protéinurie mesurée et la négativité des ban- (www.mdrd.com) [7]. La réponse rénale est définie en trois catégories :
delettes urinaire qui détectent mal les CL peut orienter le diagnostic [22]. réponse rénale complète, partielle ou mineure. L’amélioration de la
Dans la majorité des cas, l’anamnèse met en évidence une ou plusieurs fonction rénale doit être durable, c’est-à-dire maintenue sur une durée
circonstances favorisantes préalables au développement de l’IR aiguë : d’au moins 2 mois. Ces critères, bien que discutables car fondés sur la
infections, épisode de déshydratation, hypercalcémie, ou prise de médi- formule MDRD pour estimer le DFG, sont actuellement recommandés
caments potentiellement néphrotoxiques (anti-inflammatoires non sté-
roïdiens [AINS], diurétiques de l’anse, et plus rarement antibiotiques de
la classe des aminosides, inhibiteurs de l’enzyme de conversion [IEC], ou Tableau 61-I Critères de réponse hématologique (IMWG) dans le myélome
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II [ARAII]). En revanche, multiple [8].
l’administration de produits de contraste iodés, facteur de risque clas-
m
Réponse IF sérique et urinaire négative ou ratio des CL normal si absence
co
sique dans la littérature, semble actuellement incriminée chez une mino- complète (RC) de CM
rité de patients (2 % dans une série récente) [9, 14, 25]. Le risque de
l.
et disparition des plasmocytomes des tissus mous
NCM est en outre proportionnel au débit urinaire de CL monoclonales
ai
et plasmocytose médullaire < 5 %
(protéinurie de Bence Jones) ; il est considéré comme très important
gm
lorsque ce débit dépasse 2 g/24 heures. Réponse Critères de RC
r@
Sur le plan histologique, la NCM se définit par la présence de complète et ratio des CL normal
cylindres protéiques polychromatophiles avec un aspect fracturé, obs- stricte (RCs) et absence de plasmocytes clonaux médullaires
te
truant les lumières des tubes distaux, et souvent associés à une réaction
ns
gigantocellulaire en cas de rupture de la membrane basale. La présence Très bonne CM détectable en IF dans le sang et les urines mais
liréponse indétectable à l’électrophorèse
d’un infiltrat inflammatoire interstitiel composé de cellules mononu- partielle (TBRP) ou diminution de plus de 90 % du CM sérique ou de la CL
cléées est constante. En immunofluorescence (IF), les cylindres sont
ly
sérique et CM urinaire < 100 mg/j
généralement marqués par le conjugué anti-κ ou anti-λ, avec en micros-
ar
copie électronique (ME) une organisation cristalline dans la moitié des Réponse Diminution de plus de 50 % du CM sérique et de plus de 90 %
ch
cas [29] (voir Figure 61-2). partielle (RP) du CM urinaire ou CM urinaire < 200 mg/j
ou diminution de plus de 50 % de la CL sérique, si absence
r
de CM détectable initialement
Pronostic
pa
ou diminution de plus de 50 % de la plasmocytose médullaire,

si initialement supérieure à 30 % et si absence de CM
Le pronostic rénal de la NCM demeure mal établi. La grande variabi- détectable ou de CL détectables
4.
lité des données dans la littérature est liée notamment à l’absence de et réduction de 50 % de la taille des plasmocytomes des tissus
.2
confirmation de la nature des lésions histologiques rénales dans la quasi- mous

totalité des séries et l’importante disparité des protocoles de chimiothé-
52
Progression Augmentation de plus de 25 %, déterminée par rapport

rapie utilisés, faisant appel ou non à de fortes doses de corticoïdes. De
3.
(MP) à la meilleure réponse obtenue :

plus, la relation entre réponse rénale et réponse hématologique n’a été du CM sérique si augmentation ≥ 0,5 g/dl en valeur absolue
et/ou du CM urinaire si augmentation ≥ 200 mg/j en valeur
19
que rarement évaluée. Avant l’ère des nouveaux agents utilisés dans le
traitement du MM, une amélioration de la fonction rénale était observée absolue
is
chez moins de 50 % des patients, et le sevrage de l’HD possible dans et/ou de la CL (si absence de CM détectable)
et/ou de la plasmocytose médullaire si augmentation ≥ 10 %
pu
20 % de cas d’IR aiguë sévère. Avec les nouvelles chimiothérapies, à base
de bortézomib et d’agents immunomodulateurs (IMiD ; thalidomide et en valeur absolue et/ou apparition de nouvelles lésions
de
ses dérivés), qui permettent d’obtenir une réponse hématologique chez la osseuses, nouveaux plasmocytomes ou augmentation
de taille des lésions osseuses ou plasmocytomes existants
nt
majorité des patients, souvent dès le premier cycle, les taux de réponse
Apparition d’une hypercalcémie > 2,65 mmol/l attribuable
rénale sont de l’ordre de 60 %. Cependant, ils restent faibles, ne dépas-
me
à la prolifération plasmocytaire
sant pas 30 % chez les patients nécessitant le recours à l’HD. La persis-
ge
tance d’une IR en dépit du traitement représente un facteur de mauvais CL : chaînes légères ; CM : composant monoclonal ; IF : immunofixation.
ar
pronostic vital au cours du MM. Cela a été établi dans une étude rétros-
pective avant l’ère des nouveaux agents, dans laquelle la survie médiane
ch
Tableau 61-II Critères de réponse rénale après chimiothérapie dans le

des malades avec IR persistante était de seulement 4 mois, comparée à
le
myélome [7].
28 mois pour ceux dont l’IR avait récupéré après chimiothérapie [1].
Te
Même chez les patients traités par des protocoles de chimiothérapie eDFG initial Meilleure réponse eDFG
moderne, l’impact de l’IR chronique terminale sur la survie reste impor- Réponse rénale
(ml/min/1,73 m2) (ml/min/1,73 m2)
tant, avec une médiane proche de 32 mois [5]. Les données des études
rétrospectives indiquent que les facteurs prédictifs de la réponse rénale Réponse complète (CR) < 50 ≥ 60
sont représentés essentiellement par la créatininémie au début du traite-
ment (> 350 μmol/l) et la rapidité de la réponse hématologique évaluée Réponse partielle (PR) < 15 30-59
selon les critères internationaux définis par l’International Myeloma Réponse mineure (MR) < 15 15-29
Working Group (IMWG) en 2006 [8]) (Tableau 61-I). 15-29 30-59
Dans plusieurs études récentes, la diminution de la concentration des
CL libres sériques de plus de 60 % à 21 jours, soit pendant le premier eDFG : débit de filtration glomérulaire estimé selon la formule MDRD.
pour les essais thérapeutiques et la pratique clinique. En présence d’une ALKYLANTS • Ces agents sont couramment utilisés dans le traitement
IR aiguë, les critères KDIGO définissant et classant l’IR aiguë en trois du MM. Du fait de son élimination en partie rénale (30 %), le melphalan
stades (remplaçant les critères RIFLE et AKIN) sont probablement plus est associé à un risque accru de cytopénies sévères chez les patients avec une
appropriés pour évaluer la sévérité de l’atteinte rénale, même si leur uti- clairance de la créatinine (ClCr) < 30 ml/min. Il est donc préférable de
lisation n’a pas été étudiée chez les patients atteints de MM [20] recourir au cyclophosphamide (CYC) ne nécessitant pas d’ajustement
(Tableau 61-III). posologique si la ClCr est > 10 ml/min. Sa toxicité est essentiellement
hématologique et vésicale. La bendamustine est un cytotoxique proche des
alkylants qui peut s’utiliser sans risque d’accumulation chez l’insuffisant
Traitement rénal. Les schémas de type bendamustine-thalidomide-Dex, ou bendamus-
La prise en charge thérapeutique repose sur trois volets : des mesures tine-bortézomib sont efficaces et bien tolérés chez les patients avec une IR,
symptomatiques urgentes visant à diminuer la précipitation des CL dans y compris ceux nécessitant une épuration extrarénale [24].
les urines, la mise en route rapide d’une chimiothérapie permettant de IMMUNOMODULATEURS • Cette classe regroupe trois molécules : le
réduire la production des CL par les plasmocytes tumoraux, et l’épura- thalidomide et deux de ses dérivés, le lénalidomide et le pomalidomide.
tion des CL libres circulantes. Le mode d’action de ces agents est complexe, faisant intervenir des effets
immunomodulateurs, anti-inflammatoires et anti-angiogéniques.
Traitement symptomatique Le thalidomide n’étant pas éliminé par voie rénale, il ne nécessite pas
m
Ce traitement repose sur une hydratation vigoureuse (2 à 3 litres/jour) d’adaptation posologique en situation d’IR, y compris chez les patients
co
par sérum salé isotonique et bicarbonate, adaptée en fonction de la tolé- nécessitant la dialyse. Comme les autres IMiD, il est associé à un risque
l.
≥ 7 sur le nycthémère, pour diminuer l’interaction des CL avec la proté-
rance cardiorespiratoire. L’alcalinisation vise à maintenir un pH urinaire accru de thromboses veineuses nécessitant une prophylaxie systématique,
ai
et de cytopénies (notamment de thrombopénie). La neuropathie péri-
ine de Tamm-Horsfall. phérique constitue le principal effet secondaire du thalidomide. Chez les
gm
Les facteurs précipitants doivent être rapidement corrigés : patients avec une IR sévère, le thalidomide expose aussi au risque de
r@
– traitement de l’hypercalcémie (en évitant l’utilisation de diuré- complications neurologiques centrales (leucoencéphalopathie démyélini-
te
tiques de l’anse) par hydratation et si nécessaire bisphosphonates (à sante postérieure) et d’hyperkaliémie, et ne doit être administré à une
dose adaptée à la fonction rénale et en ralentissant la vitesse de perfu- posologie supérieure à 200 mg/j [19] (Tableau 61-IV).
ns
sion pour limiter leur néphrotoxicité potentielle) ; Le lénalidomide est un dérivé du thalidomide, avec une action tumo-
li
– traitement d’une éventuelle infection par des antibiotiques non rale plus puissante, et une neurotoxicité plus faible. Ses caractéristiques
ly
néphrotoxiques ; pharmacocinétiques sont également différentes, avec une élimination
ar
– suppression des médicaments pouvant aggraver l’atteinte rénale rénale prédominante, représentant 80 % de la clairance totale de la molé-
(IEC/ARA2, diurétiques de l’anse, AINS). cule. De ce fait, l’utilisation du lénalidomide en situation d’IR aiguë
ch
n’est pas conseillée. Les effets secondaires du lénalidomide, notamment

Chimiothérapie conventionnelle hématologiques, sont étroitement corrélés à la fonction rénale, justifiant
r
pa
À ce jour, aucune étude prospective et randomisée n’a encore permis l’adaptation des doses au DFG (Tableau 61-IV). Dans une série rétros-
d’établir des recommandations solides pour le traitement du MM com- pective de 353 patients traités par lénalidomide pour un MM en rechute
5
pliqué d’IR. L’objectif est d’obtenir une réponse hématologique aussi ou réfractaire, les patients avec IR sévère présentaient de façon plus fré-
4.
rapide et complète que possible, en privilégiant les agents ne nécessitant quente une thrombopénie nécessitant une diminution de posologie ou
.2
ment réduite par rapport aux malades avec une ClCr ≥ 30 ml/min [4].
pas d’adaptation à la fonction rénale pour en limiter la toxicité hémato- une interruption du traitement, et la survie globale était significative-
52
logique.
Le pomalidomide, dernier né de la clase des IMiD, semble avoir un
3.
DEXAMÉTHASONE (DEX) À FORTES DOSES • L’utilisation de la profil d’élimination comparable au thalidomide. Son efficacité et sa tolé-
19
Dex à fortes doses est logique, puisqu’elle permet la réduction rapide des rance dans le traitement du MM avec IR sont en cours d’étude.
concentrations des CL via son action pro-apoptotique sur les plasmo-
is
cytes, et du fait de son action sur les lésions inflammatoires tubulo- INHIBITEURS DU PROTÉASOME • Le bortézomib est un inhibiteur
pu
interstitielles de la NCM. Elle est habituellement prescrite à la dose de du protéasome dont l’action antitumorale associe un effet cytotoxique
sur les cellules myélomateuses, et des effets sur le micro-environnement
de
40 mg de J1 à J4 de chaque cycle. Plusieurs études rétrospectives

indiquent qu’une dose de Dex de 160 mg permettrait d’accélérer la tumoral et l’angiogenèse. Le bortézomib est un inhibiteur puissant de la
voie NF-κB impliquée dans la production d’IL-6, cytokine nécessaire à
nt
réponse rénale [6]. Chez les patients présentant des troubles digestifs, le
recours à la méthylprednisolone IV est une alternative. Le risque de com- la croissance des plasmocytes tumoraux. La pharmacocinétique du bor-
me
plications métaboliques, cardiovasculaires et infectieuses, particulière- tézomib est indépendante de la fonction rénale ; il n’y a donc pas d’adap-
ge
ment important en situation d’IR, est à prendre soigneusement en tation de dose nécessaire en situation d’IR (Tableau 61-IV).
ar
compte [27].
ch
Tableau 61-IV Posologie des molécules utilisables chez l’insuffisant rénal.

Tableau 61-III KDIGO : stades de l’insuffisance rénale aiguë [20].
le
Bortézomib 1,3 mg/m2 intraveineux à J1, J4, J8, J11

Te
Stades Créatinine Diurèse À administrer après la séance de dialyse
1,5-1,9 × niveau initial

Thalidomide 100 à 200 mg/jour de J1 à J28 le soir (ne pas dépasser 200 mg)
1 < 0,5 ml/kg/h pour 6-12 heures
Ou augmentation > 26,5 μmol/l
Surveillance de la kaliémie
Lénalidomide Clairance créatinine > 50 ml/min : 25 mg/jour de J1 à J21
2 2,0-2,9 × niveau initial < 0,5 ml/kg/h ≥ 12 heures Clairance créatinine entre 30 et 49 ml/min : 10 mg/jour de J1
3,0 × niveau initial < 0,3 ml/kg/h pour ≥ 24 heures

à J21
3
Ou augmentation ≥ 353,6 μmol/l Ou anurie pour ≥ 12 heures
Clairance créatinine < 30 ml/min : 15 mg/48 h de J1 à J21
Dialyse : 5 mg/jour de J1 à J21 (après la séance les jours
Ou début de l’épuration extrarénale de dialyse)
Plusieurs études rétrospectives ont montré l’efficacité des protocoles les malades avec IR persistante avérée. La faisabilité des traitements
de chimiothérapie fondés sur l’association bortézomib-Dex, pour intensifs avec autogreffe est cependant bien démontrée en cas d’IR, y
l’obtention d’une réponse rénale, avec un profil de tolérance et de toxi- compris chez les malades hémodialysés. L’existence d’une IR n’affecte
cité comparable aux sujets normorénaux. Dans l’étude APEX, compa- pas la qualité du recueil des cellules souches, la durée d’aplasie postgreffe,
rant le bortézomib à la Dex, le taux de réponse hématologique, la survie le taux de réponse hématologique ou encore la survie sans rechute après
sans progression et la survie globale des patients traités par bortézomib traitement intensif. L’administration d’une dose de melphalan de
avec une ClCr < 50 ml/min ou > 50 ml/min étaient équivalents, avec un 140 mg/m2 s’avère aussi efficace mais moins toxique que la dose conven-
délai de réponse similaire. La survenue des effets secondaires était com- tionnelle de 200 mg/m2. Il a été suggéré que le traitement intensif pour-
parable entre les deux groupes. La survie globale des patients avec une rait permettre d’obtenir un taux de réponse rénale plus élevé que les
ClCr < 50 ml/min était cependant inférieure avec le traitement par Dex protocoles de chimiothérapie conventionnelle, mais cela reste à vérifier à
seule [27]. Dans une série italienne de 117 patients avec IR (dont 14 dia- l’ère des nouvelles molécules. La principale limite du traitement intensif
lysés), recevant un traitement à base de bortézomib-Dex, le taux de chez l’insuffisant rénal est sa toxicité, qui s’accompagne d’une morbidité
réponse hématologique était de 73 %, incluant 27 % de réponse com- et d’une mortalité accrues. Dans une série de 137 patients, les résultats
plète. L’efficacité et la tolérance du traitement n’étaient pas influencées du traitement intensif suivi d’autogreffe ont été évalués en fonction de
par la sévérité de l’IR. L’IR a été réversible dans 41 % des cas, avec un l’existence ou non d’une IR au cours de l’évolution. La comparaison des
délai médian de 2,3 mois. La dialyse a été interrompue chez 3 malades patients avec une IR (définie par une ClCr < 60 ml/min) au diagnostic
sur 14, après un délai de 1 à 4 mois après le début du traitement [23]. et lors du traitement intensif avec les patients présentant une fonction
m
co
Une autre étude rétrospective a étudié l’effet des nouveaux agents sur la rénale normale ne montrait pas de différence en termes de faisabilité et
réponse rénale dans une série de 96 patients atteints de MM compliqué d’efficacité du traitement et de fréquence des infections. La mortalité liée
l.
d’IR (ClCr < 50 ml/min), naïfs de tout traitement. Les patients ont été à la procédure était de 17 % dans le groupe de patients en IR, contre 1 %
ai
répartis en trois groupes selon le traitement initial comportant soit un chez les patients avec fonction rénale normale [21]. Le rapport bénéfice/
gm
IMiD (lénalidomide ou thalidomide) plus Dex, avec ou sans alkylant risque de l’autogreffe reste donc incertain et la place d’un traitement
r@
(47 patients), soit bortézomib et Dex (17 patients), soit une chimiothé- intensif en situation d’IR persistante avérée doit être rigoureusement éva-
rapie conventionnelle à base de Dex (32 patients). L’amélioration de la luée. Il semble licite de proposer le traitement intensif lorsque la fonction
te
fonction rénale a été significativement plus fréquente chez les patients rénale reste relativement préservée (ClCr > 30 ml/min), en limitant la
ns
traités par les nouvelles molécules (79 %, 94 % et 47 % respectivement). dose de melphalan à 140 mg/m2.
Le délai d’obtention de la réponse rénale était plus rapide avec le borté- li
zomib (médiane de 0,7 mois dans le groupe bortézomib contre 1,8 et Techniques d’épuration des chaînes légères libres
ly
1,6 mois pour les groupes chimiothérapie conventionnelle et IMiD, res-

ar
pectivement) [26]. Enfin, dans une série de 133 patients avec un MM

circulantes
ch
compliqué d’IR et traités par des schémas à base de bortézomib, thalido- De nombreux travaux ont été consacrés aux stratégies d’épuration des
mide ou lénalidomide, la survenue d’une réponse rénale était significati- CL libres circulantes, et leur impact sur la récupération de la fonction
r
vement plus importante chez les patients ayant reçu du bortézomib, rénale en complément de la chimiothérapie. Deux méthodes ont princi-
pa
comparativement à ceux traités par un IMiD. Les facteurs associés à la palement été évaluées, surtout dans des études rétrospectives : échanges
plasmatiques (EP) et HD intensive à l’aide de membranes de très haute
5
réponse rénale étaient l’âge (< 65 ans), le DFG estimé (≥ 30 ml/min/

4.
1,73 m2), l’obtention d’une réponse hématologique au moins partielle, perméabilité (HCO ou high cut-off).
Une des rares études randomisées prospectives consacrées au traite-
.2
et l’administration de bortézomib [6].

Les recommandations de 2010 de l’IMWG proposent l’association ment du MM avec IR aiguë a évalué l’impact des EP chez 104 malades
52
d’un inhibiteur du protéasome et d’un corticoïde à forte dose comme la ayant une IR aiguë non caractérisée histologiquement, recevant une
3.
chimiothérapie de référence du MM compliqué d’IR [7, 26]. Le borté- chimiothérapie classique par VAD (vincristine-adriamycine-Dex) ou
19
zomib est habituellement administré par voie sous-cutanée, à la dose de melphalan-prednisone, complétée ou non par 5 à 7 séances d’EP. Il
1,3 mg/m2 de façon bi-hebdomadaire (J1, J4, J8, J11, durée du cycle de n’existait pas de différence significative entre les deux groupes, chimio-
is
21 jours) ou hebdomadaire chez les sujets âgés de plus de 70 ans (J1, J8, thérapie seule ou associée aux EP, sur un critère composite associant
décès, HD et IR sévère [3]. Cependant, dans deux études rétrospectives
pu
J15, J22, durée du cycle de 28 jours), couplé à l’administration orale de

20 mg de Dex le jour et le lendemain de chaque injection de bortézo- plus récentes chez des patients avec une NCM prouvée histologique-
de
mib. Cette stratégie reste cependant à valider de façon prospective, en ment, la combinaison chimiothérapie moderne par Dex à forte dose et/
ou bortézomib à quelques séances d’EP était associée à un taux de
nt
étudiant en particulier la place des thérapies triples renforçant le schéma

de référence bortézomib + Dex par un troisième agent, en particulier le réponse rénale de l’ordre de 80 %, et étroitement corrélée à la réduction
me
CYC. des concentrations de CL libres sériques de 50 % ou plus [2]. De ce fait,

ge
certaines équipes incluent encore les EP dans l’arsenal thérapeutique de

la NCM.
ar
Traitement intensif suivi d’autogreffe de cellules

Les schémas d’HD intensive avec des membranes de haute perméabi-
ch
souches hématopoïétiques (CSH) lité aux protéines (cut-off > 45 Kd) reposent sur des séances quotidiennes
le
Le traitement intensif suivi d’une autogreffe de CSH constitue actuel- initiales et prolongées (6 heures ou plus). Elles permettent de réduire à
Te
lement le traitement de référence du MM du sujet jeune (< 65 ans). Il est

monoclonales, quel que soit l’isotype, κ ou λ, au prix d’une perte d’albu-
chaque séance jusqu’à 70 % la concentration des CL libres sériques
précédé de quelques cures de chimiothérapie contenant le plus souvent
du bortézomib pour induire une réponse hématologique. Les cellules mine. Les CL libres étant de distribution majoritairement extravasculaire
souches périphériques sont alors collectées par cytaphérèse, après une (75 à 80 %), une épuration prolongée avec ce type de membrane permet
étape de mobilisation par G-CSF. Le traitement intensif, reposant sur d’épurer de plus grandes quantités de CL qu’avec une séance d’EP. Plu-
l’injection d’une forte dose de melphalan (200 mg/m2), est ensuite admi- sieurs études rétrospectives ont suggéré l’efficacité de la combinaison
nistré, suivi de la réinjection des CSH, et d’une consolidation par HD avec membranes HCO et chimiothérapie à base de Dex, couplée à
quelques cures de la chimiothérapie utilisée en induction. un agent IMiD ou au bortézomib, dans la NCM. Ainsi, on observe un
La plupart des études randomisées, ayant établi la supériorité des trai- sevrage de l’HD chez près de 60 % des patients, et chez plus des trois
tements intensifs par rapport aux chimiothérapies classiques, ont exclu quarts lorsqu’une réponse hématologique est obtenue. Le seul facteur
prédictif de réponse rénale est la réduction des CL libres circulantes de glycémique, une aminoacidurie globale, une protéinurie de faible poids
60 % ou plus à J12 et J21 (durant le premier cycle de chimiothérapie) moléculaire et une acidose tubulaire proximale.
[16, 17]. Chez l’enfant, le SF complique certaines pathologies héréditaires (cys-
D’autres approches d’épuration des CL libres, telles que l’hémodiafil- tinose, syndrome de Dent, syndrome de Lowe), alors que chez l’adulte il
tration et l’HD conventionnelle utilisant des membranes adsorbantes, est généralement secondaire à une origine toxique (intoxication par les
ont été récemment évaluées chez quelques patients. Elles semblent per- métaux lourds), médicamenteuse (aminosides, ifosfamide, valproate de
mettre une épuration des CL libres plus importante que lors d’une sodium, adéfovir, cidofovir), ou dysimmunitaire (lupus érythémateux
séance d’HD classique. Quelle que soit la technique utilisée, le bénéfice disséminé, syndrome de Sjögren, maladie de Behçet). Après l’âge de
réel des stratégies d’élimination des CL libres circulantes sur le pronostic 50 ans, le SF, aussi dénommé tubulopathie proximale à CL monoclo-
CL monoclonale, presque toujours d’isotype κ. Les principales circons-

rénal de la NCM nécessite encore d’être confirmé de façon prospective nales, est le plus souvent lié à la réabsorption tubulaire proximale d’une
sur de plus grandes séries de patients avec une NCM prouvée par PBR et
recevant une chimiothérapie moderne. Les études EULITE en Grande- tances conduisant au diagnostic de SF sont une ostéomalacie secondaire
Bretagne et en Allemagne et MYRE en France devraient permettre de à l’hypophosphatémie chronique, souvent responsable de douleurs
répondre à cette question. osseuses ou de fractures de stress, et une IR chronique lentement progres-
sive. Les signes de tubulopathie proximale sont parfois incomplets,
Perspectives thérapeutiques dans la néphropathie notamment en cas d’IR sévère.
Dans la majorité des cas, la présentation du SF est homogène. Il sur-
m
à cylindres myélomateux vient dans le contexte d’un MM de bas grade ou une gammapathie
co
Le développement croissant de nouveaux agents à l’efficacité promet- monoclonale isolée, souvent révélés par les manifestations rénales. La CL
l.
teuse va certainement accroître de façon significative l’arsenal thérapeu- monoclonale κ est restreinte au sous-groupe Vκ1 et se caractérise par la
ai
tique dans la NCM. Ces nouvelles molécules, dont les modalités présence de mutations non polaires ou hydrophobes dans le domaine
gm
d’administration en situation d’IR restent à définir, incluent : les nou- variable. Ces mutations entraînent une résistance à la protéolyse dans les
veaux inhibiteurs du protéasome, utilisables par voie injectable comme le cellules tubulaires proximales, favorisant la cristallisation du domaine
r@
carfilzomib, ou par voie orale comme l’ixazomib qui ne nécessite pas variable dans le compartiment endolysosomal. La biopsie rénale montre
te
d’adaptation à la fonction rénale ; les anticorps monoclonaux ciblant les typiquement des inclusions intracytoplasmiques dans l’épithélium tubu-
ns
plasmocytes tumoraux, daratumumab (anti-CD38) et élotuzumab (anti- laire proximal, marquées par le conjugué anti-κ en IF. En ME, ces inclu-
SLAMF7) ; la nouvelle classe des inhibiteurs de l’histone désacétylase sions localisées dans les vésicules endolysosomales sont organisées en
li
(vorinostat, pnaobinostat) [13]. cristaux losangiques, rhomboïdes ou en forme d’aiguille (Figure 61-3).
ly
Des cristaux de morphologie et composition identiques sont parfois

ar
détectés dans les plasmocytes de la moelle osseuse [10].

Syndrome de Fanconi et chaînes
ch
Le SF à CL monoclonales s’inscrit parfois dans le cadre d’une histiocy-

tose cristalline de surcharge, définie par l’accumulation de cristaux d’Ig
légères monoclonales
r
dans les histiocytes (prenant l’aspect de cellules pseudo-Gaucher) de la

pa
moelle osseuse ou d’autres organes (graisse périrénale, poumons, cornée,

Le SF correspond à un trouble global de la réabsorption tubulaire articulations). La présentation est habituellement celle d’une néphropa-
5
proximale, se traduisant par une hypophosphatémie, une hypo-uricémie

4.
thie tubulo-interstitielle chronique associée à un SF, avec lésions inflam-

et une hypokaliémie par fuite urinaire, associées à une glycosurie normo- matoires tubulo-interstitielles, avec inclusions cristallines de CL
.2
52
3.
19
is
pu
de
nt
me
ge
ar
Figure 61-3 Lésions rénales au cours du syn-

ch
sissement original × 1 000), coloration au bleu de

drome de Fanconi. a) Microscopie optique (gros-
le
toluidine. Présence de multiples inclusions dans le

Te
cytoplasme des cellules tubulaires proximales. b)
nal × 200), conjugué anti-kappa. Inclusions dans

Immunofluorescence directe (grossissement origi-
le cytoplasme des cellules tubulaires proximales

marquées avec le conjugué anti-kappa. c, d)
× 5 000 [c] et × 6 000 [d]). Les inclusions sont

Microscopie électronique (grossissement original :
localisées dans le compartiment endolysosomal

de la cellule tubulaire proximale et organisées en
cristaux losangiques (flèches).
monoclonales κ dans les histiocytes de l’interstitium rénal et souvent de 2. Burnette BL, Leung N, Rajkumar SV. Renal improvement in mye-
la graisse périrénale, dans le cytoplasme des cellules tubulaires proximales loma with bortézomib plus plasma exchange. N Engl J Med, 2011,
et parfois des podocytes [11]. 364 : 2365-6.
3. Clark WF, Stewart AK, Rock GA, et al. Canadian Apheresis Group :
Plus rarement, le SF s’observe au cours d’un MM de forte masse, d’une Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure : a ran-
macroglobulinémie de Waldenström, d’une leucémie lymphoïde chro- domized, controlled trial. Ann Intern Med, 2005, 143 : 777-84.
nique, ou d’un lymphome B. Dans ces formes atypiques, l’organisation 4. Dimopoulos MA, Alegre A, Stadtmauer EA, et al. The efficacy and
cristalline des inclusions tubulaires proximales est inconstante, les CL safety of lenalidomide plus dexamethasone in relapsed and/or refrac-
monoclonales Vκ1 ou Vκ3 ne présentant souvent pas de résistance à la tory multiple myeloma patients with impaired renal function. Cancer,
sion cristalline, liées à des CL monoclonales λ, ont aussi été rapportées.

protéolyse. Quelques observations de tubulopathie proximale sans inclu- 2010, 116 : 3807-14.
5. Dimopoulos MA, Delimpasi S, Katodritou E, et al. Significant impro-
Le traitement du SF associé aux gammapathies monoclonales repose vement in the survival of patients with multiple myeloma presenting
with severe renal impairment after the introduction of novel agents.
sur des mesures symptomatiques, visant à corriger l’ostéomalacie par une Ann Oncol, 2014, 25 : 195-200.
supplémentation en phosphate et vitamine D. En raison de la progres- 6. Dimopoulos MA, Roussou M, Gkotzamanidou M. The role of novel
sion lente de l’IR, moins de 20 % des patients développant une IR ter- agents on the reversibility of renal impairment in newly diagnosed
minale plus de 7 ans après le diagnostic. Les chimiothérapies classiques symptomatic patients with multiple myeloma. Leukemia, 2013, 27 :
de type melphalan prednisone sont inefficaces sur les manifestations 423-9.
rénales, et leur utilisation prolongée expose au risque de complications 7. Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, et al. Renal impairment
m
co
hématologiques graves (leucémies et myélodysplasies). L’impact et la in patients with multiple myeloma : a consensus statement on behalf
tolérance des stratégies thérapeutiques modernes (traitement intensif of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol, 2010,
l.
28 : 4976-84.
suivi d’autogreffe de cellules souches et nouveaux agents) restent à éva-
ai
8. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International Myeloma
luer dans cette maladie. Des données récentes suggèrent cependant Working Group : International uniform response criteria for multiple
gm
qu’un traitement intensif suivi d’autogreffe pourrait permettre d’amélio- myeloma. Leukemia, 2006, 20 : 1467-73.
rer les paramètres rénaux, chez des patients sélectionnés et avec une fonc-
r@
9. Ecotière L, Thierry A, Debiais-Delpech C, et al. Prognostic value of
tion rénale encore préservée [28]. kidney biopsy in myeloma cast nephropathy : a retrospective study of
te
Récemment, des recommandations thérapeutiques, prenant en compte 70 patients. Nephrol Dial Transplant, 2015. pii : gfv283. [Epub ahead
ns
la sévérité de l’IR ont été proposées par l’International Kidney and Mono- of print]
clonal Gammopathy Research Group. Elles proposent l’utilisation de sché- li
10. El Hamel C, Aldigier JC, Oblet C, et al. Specific impairment of proxi-
mas incorporant des molécules non éliminées par le rein (bortézomib, mal tubular cell proliferation by a monoclonal k light chain res-
ly
ponsible for Fanconi syndrome. Nephrol Dial Transplant, 2012, 27 :
IMiD, bendamustine) chez les patients avec une maladie rénale chronique
ar
4368-77.
de stades 1 à 3. Chez les patients en bon état général avec peu de comorbi- 11. El Hamel C, Thierry A, Trouillas P, et al. Crystal-storing histiocytosis
ch
dités, une autogreffe de CSH après un conditionnement par melphalan with renal Fanconi syndrome : pathological and molecular characteris-
avec doses adaptées à la fonction rénale peut être envisagée. Pour les tics compared with classical myeloma-associated Fanconi syndrome.
r
patients avec une IR chronique de stades 4 et 5, il ne semble pas licite Nephrol Dial Transplant, 2010, 25 : 2982-90.
pa
d’introduire une chimiothérapie, sauf s’ils sont candidats à une transplan- 12. Fermand JP, Bridoux F, Kyle RA, et al. International Kidney and Mono-
tation rénale, le contrôle du clone sous-jacent étant alors nécessaire pour clonal Gammopathy Research Group. How I treat monoclonal gammo-
5
pathy of renal significance (MGRS). Blood, 2013, 122 : 3583-90.

4.
éviter la récidive des lésions tubulaires proximales sur le greffon [12].

13. Grzasko N, Morawska M, Hus M. Optimizing the treatment
.2
of patients with multiple myeloma and renal impairment. Clin Lym-

52
Conclusion phoma Myeloma Leuk, 2015, 15 : 187-98.

14. Haynes RJ, Read S, Collins GP, et al. Presentation and survival
3.
of patients with severe acute kidney injury and multiple myeloma : a

19
La survenue d’une IR constitue un tournant évolutif majeur du MM, 20-year experience from a single centre. Nephrol Dial Transplant,
qu’il soit symptomatique ou non. La NCM, qui constitue la principale 2010, 25 : 419-26.
is
cause d’IR aiguë, impacte fortement le pronostic vital. Elle nécessite une 15. Hutchison CA, Batuman V, Behrens J, et al. International Kidney and
prise en charge adaptée en urgence visant à la récupération la plus rapide Monoclonal Gammopathy Research Group. The pathogenesis and
pu
et complète possible de la fonction rénale. Le diagnostic précoce de l’IR diagnosis of acute kidney injury in multiple myeloma. Nat Rev
de
Nephrol, 2011, 8 : 43-51.

aiguë est capital, et doit faire envisager une confirmation histologique
16. Hutchison CA, Bradwell AR, Cook M, et al. Treatment of acute renal
lorsque la présentation clinique n’est pas typique d’une NCM, ou
nt
failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and

lorsque le recours à l’HD s’impose d’emblée. Si les chimiothérapies extended high cut-off hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol, 2009, 4 :
me
modernes ont permis d’améliorer le pronostic de la NCM, leurs modali- 745-54.

ge
tés restent à définir, de même que l’impact des techniques d’épuration 17. Hutchison CA, Cockwell P, Stringer S, et al. Early reduction of serum-
des CL libres circulantes sur le pronostic rénal. Une IR d’aggravation free light chains associates with renal recovery in myeloma kidney. J
ar
progressive, souvent accompagnée de douleurs osseuses, est la manifesta- Am Soc Nephrol, 2011, 22 : 1129-36.
ch
tion habituelle du SF associé aux CL monoclonales. La recherche de stig- 18. Hutchison CA, Plant T, Drayson M, et al. Serum free light chain mea-
surement aids the diagnosis of myeloma in patients with severe renal
le
mates de dysfonction tubulaire proximale et la réalisation d’une PBR

failure. BMC Nephrol, 2008, 9 : 11.
comportant une étude soigneuse en microscopie optique, IF et ME, sont
Te
19. Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M, et al. Reversibility of

les éléments clés du diagnostic de cette complication probablement sous- renal failure in newly diagnosed multiple myeloma patients treated
estimée des gammapathies monoclonales. with high dose dexamethasone-containing regimens and the impact of
novel agents. Haematologica, 2007, 92 : 546-9.
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Partie 10
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Maladies vasculaires te
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rénales
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Coordonné par Vincent Audard

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MALADIE DES EMBOLES 62
DE CHOLESTÉROL
Alexandre Karras
Introduction tiellement de fibrine et d’éléments figurés du sang, telles que les plaquettes.
A contrario, les emboles de cristaux de cholestérol sont de plus petite taille
La maladie des emboles de cholestérol (MEC) est une maladie athéro- et contiennent surtout les éléments constituants de la plaque d’athérome
m
embolique systémique, pouvant compliquer les formes sévères de la (cellules spumeuses, débris cellulaires et amas de lipides).
co
maladie athéromateuse. Elle peut atteindre plusieurs organes, tels que le Une fois que les emboles ont été libérés dans la circulation, ils vont
l.
rein, le système nerveux central, l’œil, l’appareil digestif ou la peau, et aller se loger dans des artères de petit calibre (150 à 200 mm de dia-
mètre), provoquant une angéite microcristalline, conduisant au recrute-
ai
met souvent en jeu le pronostic vital. Son diagnostic est difficile et sou-
vent tardif, car les manifestations cliniques sont très hétérogènes et mal ment in situ de cellules inflammatoires. Cette inflammation locale,
gm
connues. constituée initialement de polynucléaires neutrophiles et d’éosinophiles,
r@
puis de cellules macrophagiques, peut évoluer vers la formation de cel-
te
lules multinucléées et de réels granulomes. Dans un second temps, un
Physiopathologie thrombus peut se former localement, avec prolifération endothéliale et
ns
fibrose intimale, conduisant à une oblitération artériolaire et une isché-
L’athérosclérose est une affection nécessaire au développement de la
li
mie d’aval. In vivo, comme in vitro, une activation du complément est
ly
maladie des emboles de cholestérol. Il s’agit d’une pathologie artérielle souvent observée au contact des emboles de cholestérol, entraînant le
recrutement des cellules multinucléées par le C5a (polynucléaires
ar
favorisée par les facteurs de risque cardiovasculaires classiques (âge, sexe

masculin, tabagisme, diabète, hypertension, obésité, dyslipidémie, neutrophiles et éosinophiles) et l’initiation d’une inflammation de type
ch
sédentarité) et caractérisée par la constitution d’une plaque d’athérome Th2. Comme les cristaux ne peuvent pas être lysés, ni être phagocytés
dans l’intima des artères de gros et moyen calibre (aorte, carotides, par les macrophages, ils demeurent présents au sein de ce thrombus,
r
pa
artères mésentériques, coronaires, artères des membres inférieurs). Cette signant l’origine athérothrombotique du processus.
plaque est formée dans l’espace sous-endothélial par l’accumulation de
lipoprotéines athérogènes (LDL, IDL, VLDL), lorsque la concentration

Circonstances favorisantes
4.
plasmatique de ces dernières est élevée ou s’il existe une dysfonction

.2
endothéliale, provoquée par de facteurs tels que l’hypertension artérielle,

La maladie des emboles de cholestérol (MEC) peut être spontanée, chez
52
le diabète ou le tabagisme. La formation de la plaque d’athérome dépend

également de facteurs hémodynamiques locaux (turbulences, forces de le patient polyvasculaire [4], mais le plus souvent on retrouve une cause
3.
cisaillement, pressions locales) expliquant le fait que les lésions appa- iatrogène déclenchante, à l’origine de ce processus [8, 19]. Dans les séries
19
raissent préférentiellement sur des sites particuliers tels que les bifurca- les plus récentes [1, 15], on note un acte médical ou chirurgical dans 60 à
tions et les courbures artérielles. Les lipoprotéines piégées dans la paroi 90 % des cas, réalisé dans les jours ou semaines précédant l’initiation de la
is
artérielle vont s’oxyder, conduisant à l’initiation d’une réaction inflam- maladie. Il peut s’agir d’une chirurgie vasculaire (résection d’anévrisme de
pu
matoire locale [6] et à l’accumulation de cellules spumeuses, qui sont des l’aorte, pontage, endartériectomie). Néanmoins, le plus souvent, la MEC
cellules macrophagiques qui se gorgent de cholestérol et évoluent vers va faire suite à un acte radiologique artériel invasif, tel qu’une artériogra-
de
l’apoptose. Des facteurs chimiotactiques vont par la suite induire la phie, une coronarographie, une angioplastie percutanée transluminale,
avec ou sans pose d’endoprothèse. Dans ces deux cas de figure, la rupture
nt
migration, à partir de la média, de cellules musculaires lisses qui enva-

hissent l’intima et prolifèrent, encapsulant progressivement le cœur de la est favorisée par le traumatisme mécanique de la plaque d’athérome, soit
me
plaque (formé de lipides, de cellules spumeuses et de cellules nécrosées) lors de l’abord direct de l’artère (incision, cannulation, clampage), soit lors
ge
et formant une chape fibreuse. En fonction de l’importance de cette de la montée d’un guide ou d’un cathéter endoluminal.
ar
chape fibreuse et de la réaction inflammatoire locale, on distingue les L’autre élément déclenchant classiquement associé à la MEC est la
plaques stables, dont l’évolution se fait vers l’oblitération progressive de prescription d’un traitement anticoagulant ou thrombolytique. Il peut
ch
la lumière vasculaire, et les plaques instables, dont le risque majeur est la s’agir de traitements injectables (héparine, héparine de bas poids molécu-
le
rupture brutale. laire [HBPM]) ou oraux (AVK), le plus souvent prescrits parallèlement
Te
La maladie des emboles de cholestérol est à différencier de la maladie au geste chirurgical ou endovasculaire, que cela soit à doses curatives ou
thrombo-embolique artérielle. La maladie thrombo-embolique peut certes préventives. À noter qu’un traitement anticoagulant isolé, sans procé-
compliquer une cardiopathie emboligène ou un trouble de la coagulation, dure endovasculaire associée, est retrouvé dans moins de 10 % des cas de
mais elle survient également souvent sur un terrain athéromateux. MEC. Le processus par lequel les anticoagulants contribuent à cette
Lorsqu’une plaque instable se rompt, le sang se retrouve au contact des élé- pathologie n’est pas clair. Toutefois, on connaît aujourd’hui le rôle stabi-
ments thrombogènes du noyau lipidique, aboutissant à une activation pla- lisateur du système de la coagulation sur la plaque d’athérome [3] et on
quettaire et à la formation d’un thrombus qui va soit obstruer brutalement peut supposer que l’introduction d’un anticoagulant peut suffire à neu-
l’artère, soit se détacher de la paroi provoquant une embolie artérielle dans traliser ce mécanisme.
le territoire en aval. Le thrombus fibrinocruorique que l’on observe dans la Les circonstances favorisantes de la MEC, dans les principales séries
maladie thrombo-embolique est souvent de grande taille, composé essen- publiées, sont résumées dans le tableau 62-I.
432 MALADIES VASCULAIRES RÉNALES
Tableau 62-I Facteurs déclenchants dans les principales séries publiées.
Iatrogène
n Spontané
Total Angiographie Chirurgie cardiovasculaire Anticoagulant
Fine [4] 221 69 % 31 % 18 % 9% 14 %

Lye [8] 129 40 % 60 % 43 % 5% 13 %
Thadhani [19] 52 0% 100 % 96 % 41 % 37 %
Belenfant [1] 67 4% 96 % 85 % 36 % 76 %
Scolari [15] 354 24 % 76 % 81 % 25 % 40 %
Épidémiologie
m
co
La MEC survient essentiellement chez des patients de sexe masculin
(sex ratio 6/1), le plus souvent après l’âge de 60 ans. Ces patients pré-
l.
sentent de multiples facteurs de risque cardiovasculaires et une athéros-
ai
clérose sévère, la plus souvent symptomatique. L’incidence n’est pas
gm
connue dans la population générale et les quelques rares données épidé-
r@
miologiques dont on dispose portent sur des populations bien ciblées.
Ainsi, le pourcentage de patients présentant une MEC dans les semaines
te
suivant une coronarographie est d’environ 1 % [5], soit environ 20 nou-
ns
veaux cas pour 1000 années-procédures. Dans les séries néphrologiques,
l’incidence est plus importante, avec 3 % des admissions en néphrologie li
liées à une MEC dans une série rétrospective [1], et surtout une préva- Figure 62-1 Lésions caractéristiques au niveau des pieds : orteils violacés
ly
lence de 30 % sur les séries autopsiques de patients décédés après une (a) ou petite lésion nécrotique distale (b).
ar
artériographie ou une chirurgie aortique [16]. L’augmentation des gestes

ch
invasifs et l’emploi de plus en plus fréquent d’anticoagulants dans des

populations âgées pourraient expliquer l’augmentation de l’incidence de qui atteint les membres inférieurs, l’abdomen ou les fesses. L’autre
r
la MEC, constatée en pratique clinique ces 20 dernières années. lésion caractéristique est la présence d’orteils bleus ou pourpres
pa
(Figure 62-1), froids et douloureux, pouvant évoluer vers la nécrose,

voire la gangrène. Ces lésions sont plus nettement visibles lorsque le
5
Présentation clinique
4.
patient est en position debout. Les autres lésions cutanées parfois

observées sont un purpura nécrotique ou des ulcères chroniques. Il
.2
Les manifestations cliniques résultent de la migration des emboles de est important de souligner que l’examen clinique objective souvent la
52
cholestérol et des phénomènes ischémiques et inflammatoires qu’ils présence des pouls distaux, permettant d’écarter un diagnostic
3.
engendrent dans les territoires tissulaires intéressés par l’occlusion artério- d’ischémie aiguë de jambe (qui intéresse habituellement un territoire
laire. La présentation dépend de la localisation et de la taille de la plaque irrigué par une artère de plus gros calibre).
19
emboligène, des territoires atteints, de l’intensité et de la récurrence du

is
processus embolique, de la maladie athéromateuse préexistante. Les

plaques de l’aorte ascendante et de la crosse aortique vont ainsi préférentiel- Signes rénaux
pu
lement emboliser le territoire cérébral et les artères rétiniennes, alors que les
L’atteinte rénale est détectée chez 50 à 75 % des patients ayant une
de
lésions artérielles de l’aorte descendante vont emboliser les artères rénales,

MEC systémique. Elle peut prendre la forme d’une insuffisance rénale
mésentériques ainsi que les artères des membres inférieurs.
nt
d’évolution chronique, lentement progressive. Néanmoins, le tableau le

Il existe des formes mineures, infracliniques ou peu sévères de la mala-
plus fréquent est celui d’une insuffisance rénale aiguë ou subaiguë, s’aggra-
me
die, dont le diagnostic est souvent difficile. Néanmoins, les formes mas-
vant en quelques jours ou semaines. Elle associe une hypertension souvent
sives et fulminantes de la MEC peuvent aboutir à une atteinte
ge
sévère, de novo ou accélérée, une protéinurie le plus souvent de faible débit,

multiviscérale, dont la mortalité est importante.
ar
une hématurie microscopique retrouvée dans 80 % des cas. La dialyse est

nécessaire chez environ 30 à 60 % des patients. La biopsie rénale, non sys-
ch
Signes généraux tématiquement proposée lorsque le tableau est typique, permet de confir-
le
mer le diagnostic, en montrant la présence d’emboles intravasculaires

Te
Une altération de l’état général, avec anorexie et amaigrissement est contenant des cristaux de cholestérol (Figure 62-2), avec une réaction
souvent au premier plan, parfois associée à un syndrome fébrile, mais inflammatoire, souvent granulomateuse autour de l’artériole oblitérée. Les
aussi à des arthralgies ou des myalgies. Ces signes précèdent parfois lésions glomérulaires et tubulo-interstitielles qui sont parfois observées
l’apparition des signes ischémiques et seul le contexte clinique peut ini- résultent en grande partie de l’ischémie tissulaire provoquée par l’occlusion
tialement guider le diagnostic. artériolaire. Le délai moyen entre le geste endovasculaire et l’initiation de la
MEC est souvent de plus de 8 jours et peut atteindre plusieurs semaines
Signes cutanés [16]. Cela permet souvent de différencier une MEC d’une simple nécrose
tubulaire aiguë secondaire à une injection de produit de contraste iodé, cir-
Il s’agit de l’anomalie clinique la plus fréquente, présente dans 30 constance dans laquelle la dégradation de la fonction rénale est plus rapide,
à 90 % des cas selon les séries. On note surtout un livedo reticularis dans un délai inférieur à 48 heures.
MALADIE DES EMBOLES DE CHOLESTÉROL 433
Examens paracliniques (Tableau 62-II)

Les signes biologiques associés à la MEC sont peu spécifiques. On
note essentiellement :
– un syndrome inflammatoire biologique, avec élévation de la CRP
et du fibrinogène ;
– une hyperéosinophilie (> 500/mm3), fréquente mais non
constante, notée dans 60 à 80 % des cas selon les séries [1, 7, 8, 14] ;
– une anémie souvent rapportée, de mécanisme souvent mixte
(inflammatoire, hémorragique ou liée à la dysfonction rénale) ;
– des signes urinaires (protéinurie, hématurie) et une élévation de la
créatinine qui sont observés en cas d’atteinte rénale ;
– une hypocomplémentémie, qui est rapportée par certains auteurs,
retrouvée dans 20 à 39 % des cas selon les séries [8] ;
– une élévation des CPK, des transaminases et des LDH, qui peut
parfois être observée, notamment en cas d’ischémie rénale ou digestive
m
étendue.
co
Plusieurs examens morphologiques peuvent être demandés pour
l.
confirmer le diagnostic, identifier le siège de la plaque emboligène, éva-
luer les territoires ischémiques et éliminer les diagnostics différentiels :
ai
Figure 62-2 Biopsie rénale montrant la présence de multiples emboles de – l’examen ophtalmologique avec réalisation d’un fond d’œil permet
gm
cholestérol au sein d’un thrombus intra-artériolaire. de visualiser des emboles dans le territoire rétinien ;
r@
– l’imagerie non invasive de l’aorte permet de rechercher les plaques
instables d’athérome. Les examens tels que l’écho-Doppler ou l’angio-
te
Signes digestifs IRM seront à privilégier pour éviter autant que possible les injections
ns
de produit de contraste iodé, qui peuvent majorer une éventuelle insuf-
L’atteinte digestive est fréquente et souvent sévère, touchant 18 à li
fisance rénale ;
40 % des patients [8, 19]. Le tube digestif est la cible principale, mais
ly
– un scanner injecté abdominopelvien est parfois nécessaire pour éli-
de rares cas d’atteinte pancréatique, splénique, vésiculaire ou hépatique
miner un infarctus mésentérique ou rénal. Ces examens iodés sont
ar
sont décrits. Elle peut se manifester par des douleurs abdominales, une
néanmoins à éviter autant que possible ; s’ils s’avèrent indispensables,
ch
diarrhée chronique, un syndrome occlusif ou surtout une hémorragie

ils doivent être réalisés après hydratation préalable du patient, si la
digestive, révélant une ischémie mésentérique. Les examens radiolo-
fonction cardiaque le permet ;
r
giques injectés ne permettent par toujours d’identifier le segment intes-

pa
– une imagerie cérébrale (IRM de préférence) est à demander en cas

tinal infarci car les territoires atteints sont le plus souvent de petite
de symptomatologie neurologique ;
taille. En revanche, les examens endoscopiques révèlent un purpura,
5
des érosions ou ulcérations de la muqueuse digestive, des sténoses – une échographie cardiaque transthoracique ou transœsophagienne
4.
d’origine ischémique. Les biopsies endoscopiques confirment parfois le est nécessaire pour éliminer une cardiopathie emboligène, pour préci-
.2
diagnostic en montrant des lésions ischémiques et parfois des emboles ser l’état de l’aorte ascendante et la fonction systolique du ventricule
gauche, voire pour éliminer une endocardite infectieuse lorsqu’il existe
52
de cholestérol dans les artérioles digestives. La présence d’une atteinte

un doute diagnostique ;
3.
digestive est très péjorative en ce qui concerne le pronostic vital du

patient [11]. – une échographie rénale, si possible avec réalisation d’un Doppler
19
des artères rénales, est nécessaire en cas d’insuffisance rénale aiguë,

pour éliminer un obstacle sur les voies urinaires et vérifier l’absence de
Signes neurologiques
is
thrombose artérielle rénale ;

pu
L’incidence de l’atteinte du système nerveux central varie entre 4 et

de
23 % dans les principales séries publiées. Il s’agit essentiellement

Tableau 62-II Examens paracliniques.
d’épisodes ischémiques cérébraux, transitoires ou constitués, dans dif-
nt
férents territoires, responsables d’un déficit moteur ou sensitif, voire Biologie

me
d’un syndrome confusionnel ou d’un déclin cognitif rapide [13]. Une Numération formule plaquettes
ge
amaurose ou une amputation partielle du champ visuel peuvent éga- CRP, fibrinogène
lement révéler la MEC, par le biais d’une atteinte de l’artère réti- Créatininémie, protéinurie (ratio protéinurie/créatininurie sur échantillon),
ar
nienne. L’examen du fond d’œil révèle ainsi des plaques de couleur ECBU
ch
Transaminases, CPK, LDH, lipase

orange sur la rétine, au sein des artères rétiniennes, dans 10 à 25 % des Bilan immunologique : C3, C4, CH50, cryoglobuline, facteur rhumatoïde, ANCA
le
cas [1, 10, 15, 19]. Bilan infectieux : hémocultures

Te
Imagerie
Atteinte cardiaque Fond d’œil
Échographie rénale avec Doppler si insuffisance rénale
Imagerie de l’aorte abdominale et thoracique, sans injection d’iode :
Rare et uniquement en cas de maladie athérothrombotique dont l’ori- échographie Doppler, angio-IRM, échographie transœsophagienne
gine est située sur la partie proximale de la crosse aortique, l’atteinte car- si nécessaire
diaque peut se manifester par un syndrome coronarien aigu, voire un Si absence d’insuffisance rénale : angioscanner abdominopelvien, pour
infarctus myocardique ou une mort subite [18]. La décompensation res- recherche de plaques athéromateuses aortiques et identification de territoires
piratoire rencontrée au cours de la MEC est habituellement secondaire à ischémiques
Selon les symptômes : IRM cérébrale, échographie cardiaque, Doppler
un œdème aigu pulmonaire, secondaire à une poussée tensionnelle ou des membres inférieurs
une rétention hydrosodée liée à l’atteinte rénale.
434 MALADIES VASCULAIRES RÉNALES
– un écho-Doppler artériel des membres inférieurs doit être Tableau 62-III Principes thérapeutiques.
demandé en cas de doute quant à une ischémie étendue de la jambe,
tout en sachant que, dans un contexte de MEC, une angioplastie arté- Arrêt des anticoagulants si possible
rielle sera à discuter en fonction du rapport bénéfice/risque. Éviction de toute procédure endovasculaire non vitale
Traitement antihypertenseur efficace comportant un bloqueur du système rénine-
angiotensine (IEC ou ARA2), avec des cibles < 130/80 mmHg
Diagnostic positif Initiation d’un traitement par statine à fortes doses (par exemple atorvastatine
80 mg/j)
Traitement symptomatique de l’insuffisance rénale (traitement des troubles
La confirmation du diagnostic de MEC ne nécessite pas impérative-
hydroélectrolytiques et acidobasiques, hémodialyse si besoin)
ment la réalisation d’une biopsie tissulaire. On peut ainsi se passer d’une Traitement de la surcharge hydrosodée (diurétiques, ultrafiltration)
preuve histologique lorsque le patient présente la triade classique, com- Traitement et prévention de la dénutrition (nutrition entérale ou parentérale)
portant les trois critères établis par Mayo et Swartz [10] : Traitement antalgique adapté à la fonction rénale
– exposition à un facteur déclenchant (geste endovasculaire, traite- Corticoïdes systémiques à 0,5 mg/kg/j dans les formes sévères ou évolutives,
ment anticoagulant) ; à doses progressivement décroissantes, pour une durée de quelques semaines.
– insuffisance rénale aiguë (élévation de la créatinine de plus de
50 % des cas) ;
– présence de signes cutanés typiques ou d’emboles de cholestérol au
m
fond d’œil. – élimination des facteurs déclenchants : arrêt des anticoagulants
co
La biopsie, cutanée ou rénale dans la plupart des cas, sera préconisée lorsque cela est possible, éviction des procédures radiologiques
l.
en cas d’absence de facteur déclenchant ou en cas d’insuffisance rénale endovasculaires et des gestes de chirurgie vasculaire en dehors de
l’urgence vitale ;
ai
lentement progressive.
Les principaux diagnostics différentiels sont : – contrôle strict de l’hypertension artérielle, en privilégiant les inhi-
gm
– les vascularites nécrosantes, évoquées devant le tableau cutané et biteurs du système rénine-angiotensine, tels les IEC ou les ARA2, qui
r@
néphrologique (insuffisance rénale rapidement progressive avec pro- peuvent également avoir un effet bénéfique sur le fonctionnement
te
téinurie et hématurie), et notamment les cryoglobulinémies qui rénal et cardiaque ;
– stabilisation de la plaque athéromateuse par la prescription de
ns
s’accompagnent également volontiers d’une poussée tensionnelle
sévère. Le bilan immunologique (dosage du complément, recherche fortes doses de statines [21], qui modifient le contenu de la plaque
li
de cryoglobuline et de facteur rhumatoïde, recherche d’ANCA), d’athérome et diminuent également la réaction inflammatoire locale.
ly
ainsi que la biopsie rénale permettent de différencier ces deux Un support nutritionnel (supplémentation entérale ou parentérale) est
ar
pathologies ; indispensable dans les cas qui s’accompagnent d’atteinte digestive sévère
– l’endocardite infectieuse, souvent évoquée devant la coexistence et d’une altération de l’état général [1].
ch
d’une insuffisance rénale aiguë avec profil vasculaire ou glomérulaire, La place des corticoïdes est plus débattue dans cette indication. Des
effets favorables d’une corticothérapie ont été rapportés dans des petites
r
de lésions cutanées distales, de syndrome inflammatoire biologique.

pa
Les hémocultures positives et la constatation de lésions valvulaires sur séries [1, 2, 9, 12], souvent à de petites doses ne dépassant pas 0,3 mg/
l’échographie cardiaque permettent de confirmer le diagnostic kg/j de prednisone. Dans la série non randomisée de Boero [2], compor-
5
d’endocardite ; tant 17 patients en tout, la mortalité à 3 mois des patients sous corti-
4.
– les néphropathies tubulo-interstitielles aiguës iatrogènes, secon- coïdes est à 14 % versus 70 % pour les patients sans corticoïdes. Dans
.2
daires à des injections de produits de contraste iodés ou à une réaction d’autres séries, comme celle de Scolari [14], l’utilisation de corticoïdes
52
immunoallergique médicamenteuse. Dans le premier cas, le délai entre n’améliorait pas le pronostic vital ou rénal des patients. En attendant les
résultats d’un essai prospectif actuellement en cours, la plupart des
3.
le geste endovasculaire et l’aggravation de la fonction rénale est souvent

plus court que dans la MEC ; dans le deuxième, il existe certes une équipes proposent une corticothérapie à faibles doses, dans les formes
19
hyperéosinophilie, comme dans la MEC, mais les lésions cutanées sont systémiques de MEC qui s’accompagnent d’une altération de l’état géné-
plutôt de type urticarien et on ne retrouve pas d’atteinte digestive ou ral ou d’un syndrome inflammatoire majeur.
is
neurologique associée ; La prise en charge symptomatique nécessite le traitement spécifique de

pu
– la maladie thrombo-embolique artérielle aiguë : la présence d’une l’insuffisance cardiaque, s’appuyant sur la déplétion hydrosodée grâce
de
cardiopathie emboligène peut s’accompagner de la survenue, contem- aux diurétiques ou à l’ultrafiltration, mais aussi le traitement de l’insuffi-
poraine ou successive, de plusieurs infarctus constitués, liés à la migra- sance rénale, par la dialyse, lorsque les paramètres métaboliques ou la
nt
tion d’emboles fibrinocruoriques de plus grande taille touchant divers surcharge hydrosodée l’impose. La technique de dialyse la plus adaptée
reste à définir et certains auteurs ont proposé [17] la dialyse péritonéale
me
organes, comme le rein, le tube digestif, les membres inférieurs ou le

cerveau. Il existe assez rarement une insuffisance rénale (sauf si les dans ce contexte, mais l’hémodialyse est plus souvent employée, tout en
ge
emboles sont bilatéraux) ; on ne note pas d’hyperéosinophilie, et l’ima- évitant au maximum l’utilisation d’un traitement anticoagulant pendant
ar
gerie retrouve des territoires ischémiques de grande taille, au niveau l’épuration extrarénale [1].
ch
mésentérique, rénal ou cérébral (contrairement à ce que l’on constate

dans la MEC).
le
Évolution
Te
Traitement Le pronostic de la MEC systémique est extrêmement sévère

(Tableau 62-IV). Le taux de mortalité à 1 an était estimée entre 60 et
La prise en charge thérapeutique de la MEC n’a jamais fait l’objet 80 % dans les séries historiques [4, 8]. Les principales causes de mor-
d’une étude randomisée ou contrôlée (Tableau 62-III). Elle repose talité sont cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, ischémie mésen-
aujourd’hui essentiellement sur des mesures préventives, cherchant à térique, accident vasculaire cérébral, ischémie aiguë de membre
limiter l’extension de la maladie athéro-embolique, et des mesures inférieur). Une prise en charge thérapeutique spécifique permet
symptomatiques, dont le but est de faire face aux conséquences de néanmoins de réduire significativement cette mortalité, retrouvée
l’ischémie tissulaire. Les principes du traitement sont donc respectivement à 13 et 17 % dans les séries récentes de Belenfant [1]
essentiellement : et Scolari [14]. Dans ces deux publications, les auteurs proposent une
MALADIE DES EMBOLES DE CHOLESTÉROL 435
Tableau 62-IV Pronostic dans les principales séries publiées. BIBLIOGRAPHIE
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Lye [8] 129 64 % 52 (40 %) 13 (26 %)
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Belenfant [1] 67 13 % 41 (61 %) 16 (39 %)
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m
co
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l.
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ai
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gm
pronostic ont été identifiés : l’âge, le diabète sucré, l’insuffisance car- roids. Am J Hypertens, 2001, 14(8 Pt 1) : 831-4.
r@
diaque, le niveau de fonction rénale, l’atteinte digestive sévère, 10. Mayo RR, Swartz RD. Redefining the incidence of clinically detec-
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mentary tract. Gut, 1996, 38(2) : 196-200.
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MEC systémique, au cours de l’évolution de la maladie. La récupération ameliorates acute renal failure caused by cholesterol crystal embolism.
ly
d’une fonction rénale utile est inconstante [1, 4, 8, 14, 19, 20], obtenue Clin Nephrol, 2006, 66(4) : 232-9.
ar
seulement dans 21 à 39 % des cas (Tableau 62-II), et parfois tardive, 13. Rapp JH, Pan XM, Neumann M, et al. Microemboli composed of
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ch
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14. Scolari F, Ravani P, Gaggi R, et al. The challenge of diagnosing athe-
r
sont la dysfonction rénale préexistante, une artériopathie des membres

pa
roembolic renal disease : clinical features and prognostic factors. Cir-

inférieurs, une hypertension artérielle sévère [15]. Il a également été sug- culation, 2007, 116(3) : 298-304.
géré que l’utilisation d’une statine réduit le risque d’évolution vers la dia- 15. Scolari F, Ravani P, Pola A, et al. Predictors of renal and patient outco-
5
4.
lyse chronique. mes in atheroembolic renal disease : a prospective study. J Am Soc

Nephrol, 2003, 14(6) : 1584-90.
.2
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Conclusion
52
375(9726) : 1650-60.
3.
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La maladie des emboles de cholestérol est une affection systémique acute renal failure due to cholesterol embolization : two cases of reco-
19
very of renal function and extended survival. Clin Nephrol, 1987,

sévère, dont l’incidence est probablement sous-estimée, touchant le 28(4) : 205-8.
is
patient présentant des facteurs de risque cardiovasculaires et une mala- 18. Teja K, Crampton RS. Intramural coronary arteritis from cholesterol
die athéromateuse constituée. Il s’agit souvent d’une pathologie iatro-
pu
emboli : a rare cause of unstable angina preceding sudden death. Am

gène, déclenchée par des interventions vasculaires, radiologiques ou Heart J, 1985, 110(1 Pt 1) : 168-70.
de
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me
20. Theriault J, Agharazzi M, Dumont M, et al. Atheroembolic renal fai-

médicamenteuse précoce de l’hypertension et de la dyslipidémie, le lure requiring dialysis : potential for renal recovery ? A review of 43
ge
traitement de l’insuffisance rénale et la lutte contre la dénutrition cases. Nephron Clin Pract, 2003, 94(1) : c11-8.
peuvent néanmoins transformer le pronostic de ces patients, tant sur le
ar
21. Woolfson RG, Lachmann H. Improvement in renal cholesterol

plan vital que fonctionnel. emboli syndrome after simvastatin. Lancet, 1998, 351(9112) : 1331-2.
ch
le
Te
63 ATTEINTES RÉNALES
DES MICROANGIOPATHIES
THROMBOTIQUES
ET DES SYNDROMES
HÉMOLYTIQUES
ET URÉMIQUES
m
co
l.
Éric Rondeau, Pierre Galichon
ai
gm
r@
te
ns
Définitions Lésions endothéliales et syndrome
li
hémolytique et urémique lié
ly
La microangiopathie thrombotique est un syndrome anatomocli-
nique constitué par l’association d’une anémie hémolytique de type aux shigatoxines
ar
microangiopathique, d’une thrombopénie périphérique et de lésions

ch
thrombotiques des microvaisseaux (revue dans [2] et [7]). On dis- Ce syndrome est caractérisé par des microthromboses vasculaires dans
tingue, parmi les microangiopathies thrombotiques, le purpura throm- le rein et parfois dans d’autres organes dans les formes sévères [8, 15]. La
r
botique thrombocytopénique (PTT) lié à un déficit en ADAMTS-13 plupart des SHU post-infectieux sont dus à une infection par Escherichia
pa
d’une part, et le syndrome hémolytique urémique (SHU) d’autre part. coli O157:H7 ou par Shigella dysenteriae sérotype 1 productrices de shi-
gatoxines [4, 17]. Les shigatoxines 1 et les shigatoxines 2 peuvent se lier
5
D’autres pathologies telles que le lupus érythémateux disséminé, la

4.
greffe de moelle ou la transplantation d’organes solides, les chimiothé- à un récepteur de surface cellulaire, le globotriaosylcéramide (Gb3), être
.2
rapies, les coagulopathies de consommation et les cancers métastasés internalisées dans les endosomes et inhiber l’élongation des chaînes pro-
peuvent également se compliquer de microangiopathies thrombotiques téiques au niveau de l’ARN de transfert sur les ribosomes. Le détache-
52
de mécanisme encore incertain. ment, l’apoptose ou la nécrose des cellules endothéliales, notamment
3.
glomérulaires, conduit à l’exposition de la membrane basale sous-

19
jacente, thrombogénique, qui va causer l’activation des plaquettes et

Physiopathologie l’activation de la coagulation. Le mécanisme d’agression endothéliale est
is
différent dans les SHU associés aux infections à pneumocoques, rencon-

pu
trés essentiellement chez l’enfant : le germe sécrète une neuraminidase

Déficit en protéase ADAMTS-13 qui digère le glycocalix endothélial et expose l’antigène cryptique de
de
Thomsen-Friedenreich contre lequel des anticorps naturels cytotoxiques

Le purpura thrombotique thrombocytopénique est lié à un déficit existent.
nt
congénital ou acquis en ADAMTS-13 [6, 17]. Dans le sang circulant,

me
ADAMTS-13 est une métalloprotéase à zinc capable de cliver le facteur

Lésions endothéliales et syndromes
ge
von Willebrand. Cette protéolyse convertit les formes polymériques de

facteur von Willebrand de haut poids moléculaire en une série de mul- hémolytiques et urémiques atypiques
ar
timères plus petits liés par des ponts disulfures. Le déficit en

ch
ADAMTS-13 entraîne une accumulation des formes multimériques de Les SHU atypiques dans leur forme familiale ont été rapportés à des
le
haut poids moléculaire du facteur von Willebrand qui favorisent mutations sur une des protéines impliquées dans la régulation de l’acti-
Te
l’adhésion et l’agrégation des plaquettes et la formation des micro- vation de la voie alterne du complément (Figure 63-1) [8]. Les lésions
thromboses vasculaires. Deux grands types de déficit en ADAMTS-13 endothéliales résultent d’une activation excessive non contrôlée à la
ont été identifiés : surface des cellules endothéliales avec la formation du complexe
– déficit génétique lié à la présence de mutation du gène d’attaque membranaire C5b-9. Certains SHU atypiques sporadiques
d’ADAMTS-13, de transmission autosomique récessive (environ 10 % sont également liés à ces mutations [4]. Deux de ces protéines, le
des cas) ; facteur H du complément et le cofacteur membranaire CD46 [13]
– déficit d’origine auto-immune lié à la présence d’un auto-anti- sont des cofacteurs du facteur I qui est une sérine protéase circulante
corps anti-ADAMTS-13, en cause dans plus de 90 % des cas. Le qui clive et inactive le C3b fixé à la surface cellulaire ainsi que le C4b.
groupe HLA-DRB1*11 est très significativement associé à la survenue Ces SHU sont transmis de façon autosomique dominante avec une
d’auto-anticorps anti-ADAMTS-13 et de PTT. pénétrance extrêmement variable. Plus rarement, des mutations avec
ATTEINTES RÉNALES DES MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES ET DES SYNDROMES HÉMOLYTIQUES ET URÉMIQUES 437
C3 hyperleucocytose, une déclaration précoce des symptômes, l’administra-

H
tion d’antibiotiques ou l’utilisation d’agents antispasmodiques et un âge
inférieur à 10 ans. L’insuffisance rénale aiguë est souvent sévère, oligoa-
nurique, associée à une hypertension artérielle (HTA), parfois un œdème
C3b H I pulmonaire. La protéinurie est habituellement entre 1 et 2 g/24 heures
• C3c mais peut être néphrotique. Il n’y a pas d’hématurie. La cause prédomi-
+ C3dg
C3b nante du SHU dans le monde est l’infection par E. coli O157:H7, qui
peut être détectée en mettant en culture les fèces sur un milieu agar
contenant du sorbitol (Mac Conquey Agar). La détection directe du
B gène de la shigatoxine par PCR (polymerase chain reaction) dans les selles
ou sur écouvillon rectal est utile. Cette forme de SHU touche surtout
l’enfant, par petites épidémies, mais elle peut aussi se voir chez l’adulte
C3bBb comme en 2011 en Allemagne ; la bactérie en cause était un E. coli
C3b C3b O104:H4 et a provoqué plus de 4000 cas de diarrhée, souvent hémorra-
D I I C3c gique, compliquée dans près de 25 % des cas de SHU.
• iCsb • +
B C3d
Syndromes hémolytiques et urémiques
m
co
atypiques
l.
ai
Une étude multicentrique française portant sur 214 patients
(89 enfants, 125 adultes) a montré que la maladie peut apparaître tout
gm
MCP
au cours de la vie, 98 % des malades ayant déclaré leur maladie avant
r@
Figure 63-1 Activation de la voie alterne du complément. Le C3 est par- 60 ans [4]. La mortalité à 1 an était de 6,7 % et 0,8 % respectivement
te
tiellement clivé en C3b par la C3 convertase. Le C3b peut alors se lier au pour les enfants et les adultes. L’évolution vers l’insuffisance rénale chro-
ns
facteur H et devenir un substrat pour le facteur I, sérine protéase qui nique (IRC) terminale à 1 an était respectivement de 16 % et 46 %.
dégrade le C3b en dérivés inactifs. Le C3b peut aussi se lier à la protéine Dans cette cohorte, 61 % des malades avaient des mutations identifiées
li
membranaire MCP (membrane cofactorprotein, ou CD46), et être alors clivé sur les gènes du complément, et le pronostic rénal n’était pas significati-
ly
par le facteur I en dérivés inactifs. Enfin, le C3b peut se lier au facteur B et vement différent selon les mutations identifiées. Les rechutes étaient de
ar
ce complexe est alors partiellement clivé par le facteur D et aboutit à la for- près de 92 % à 1 an chez les enfants avec mutation de MCP, et environ
mation de la C3 convertase alterne C3b Bb, qui va à son tour cliver le C3 et 30 % dans les autres cas. Les mutations identifiées portaient sur le gène
ch
amplifier la réaction. La C3 convertase permet aussi l’activation de la phase du facteur H (27 % des cas), de MCP (10 %), du facteur I (9 %), du C3
finale du complément et la formation du complexe C5b9.
r
(8 %), et du facteur B (1,5 %). Des mutations combinées ont été

pa
démontrées dans 4 % des cas, et des anticorps antifacteur H dans 7 %

gain d

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Fabrication : Estelle Perez

Couverture : Isabelle Godeneche

Composition : Nord-Compo, Villeneuve d’Ascq

Photographie de couverture : Laurent Mesnard ; modifiée et colorisée par Patrice Callard

La version e-book du traité est accessible sur le site : http://traitenephrologie.lavoisier.fr

à l’aide du code d’accès indiqué en fin de volume.

2017, Lavoisier, Paris

Civils de Lyon ; Université Claude-Bernard Lyon 1, Lyon

Antoine Béclère ; Université Paris Sud, Clamart

Georges Pompidou, AP-HP, Paris

médecine Paris Descartes, Paris 5, Paris

U1149, DHU FIRE, Paris

pitalier Necker-Enfants malades, AP-HP, Paris ; Faculté René Descartes

Ariane DUVAL-SABATIER, Néphrologue, service de néphrologie, Hôpital de la Conception, Marseille

versité Pierre et Marie Curie (Paris 6), Paris

Guillaume JEAN, Néphrologue, NEPHOCARE Tassin-Charcot, Sainte Foy-les-Lyon

Noémie JOURDE-CHICHE, Néphrologue, service de néphrologie, Hôpital de la Conception, Marseille

Bordeaux ; CNRS-UMR 5164 Immuno ConcEpT, Université de Bordeaux

Université Paris 11, Châtenay-Malabry

de Lyon ; Laboratoire CarMeN, UMR INSERM U.1060 ; Université Lyon 1

Thierry PETITCLERC, Conseiller médical, AURA, Paris

Évangéline PILLEBOUT, Praticien hospitalier, service de néphrologie, Hôpital Saint-Louis, Paris

transplantation rénale, Hôpital Erasme, Université Libre de Bruxelles, Bruxelles, Belgique

U1163, Institut Imagine, Université Paris-Descartes Sorbonne Paris Cité, Paris

Chapitre 1 Anatomie du rein et applications cliniques, par C. LEBACLE, T. BESSEDE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Coordonné par É. THERVET

Chapitre 2 Mesure et estimation de la fonction rénale, par M. FLAMANT, E. VIDAL-PETIOT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Mesure du débit de filtration glomérulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Quand faut-il poser l’indication d’une mesure du DFG ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Chapitre 3 Introduction à l’imagerie rénale, par J.-M. CORREAS, C. DELAVAUD, J. DBJAY, O. HÉLÉNON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Différentes techniques d’imagerie et leurs indications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Principales pathologies du rein et de la voie excrétrice supérieure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Lésions infectieuses du rein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

Atteintes vasculaires du rein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Chapitre 4 Cristallurie, par M. DAUDON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

Protocole d’étude de la cristallurie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

Chapitre 8 Polyurie et hypernatrémie, par D.G. BICHET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

Causes des polyuries . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

Chapitre 9 Homéostasie du potassium, par G. CRAMBERT, A. DOUCET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

Distribution du potassium dans l’organisme et cible de l’homéostasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

Réponse à une situation de charge en K+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

Réponse à une situation de carence en K+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

Régulation de l’homéostasie du K+ dans diverses situations physiologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

Chapitre 10 Hypokaliémie et hyperkaliémie, par E. VIDAL-PETIOT, T. STEHLÉ, M. FLAMANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

Chapitre 11 Homéostasie du sodium et du chlore, par É. FÉRAILLE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

Compartiments liquidiens de l’organisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

Régulation du bilan sodé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

Chapitre 12 Syndrome de perte rénale de sodium, par G. DESCHÊNES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

Signes cliniques et biologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

Chapitre 14 Alcalose métabolique, par T. STEHLÉ, E. VIDAL-PETIOT, M.FLAMANT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

Chapitre 15 Acidose métabolique, par R. DE LA FAILLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

Chapitre 16 Homéostasie du calcium, par D. GRANJON, A. EDWARDS, O. BONNY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

Chapitre 18 Homéostasie du phosphate, par D. PRIÉ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

Généralités, répartition du phosphate dans l’organisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

Rôle du rein dans l’homéostasie du phosphate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114