Étude globale de la gestion des ruptures

d’approvisionnement de médicaments en France : le cas

des médicaments d’intérêt thérapeutique majeur
d’anesthésie-réanimation au cours de la crise “
COVID-19 ”
Thomas Libert

To cite this version:

Thomas Libert. Étude globale de la gestion des ruptures d’approvisionnement de médicaments en
France : le cas des médicaments d’intérêt thérapeutique majeur d’anesthésie-réanimation au cours de
la crise “ COVID-19 ”. Sciences pharmaceutiques. 2021. �dumas-03736457�

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vous invitons à consulter en ligne les annuaires de
l’ordre des médecins, des pharmaciens et des sages-
femmes.

Contact à la Bibliothèque universitaire de Médecine

Pharmacie de Grenoble :

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 UNIVERSITÉ GRENOBLE ALPES

UFR DE PHARMACIE DE GRENOBLE

Année : 2021

ÉTUDE GLOBALE DE LA GESTION DES RUPTURES D’APPROVISIONNEMENT DE

MÉDICAMENTS EN FRANCE :
LE CAS DES MÉDICAMENTS D’INTÉRÊT THÉRAPEUTIQUE MAJEUR
D’ANESTHÉSIE-RÉANIMATION AU COURS DE LA CRISE « COVID-19 ».

THÈSE
PRÉSENTÉE POUR L’OBTENTION DU TITRE DE DOCTEUR EN PHARMACIE

DIPLÔME D’ÉTAT

M. Thomas LIBERT

[Données à caractère personnel]

THÈSE SOUTENUE PUBLIQUEMENT À LA FACULTÉ DE PHARMACIE

DE GRENOBLE

Le : 06/09/2021

DEVANT LE JURY COMPOSÉ DE

Président du jury :

Mme. Annabelle GEZE

Membres :

Mme. Martine DELETRAZ-DELPORTE (Directrice de thèse)

Mme. Nathalie GRENE-LEROUGE

Mme. Stéphanie SAHUC-DEPEIGNE

M. Denis WOUESSIDJEWE

L’UFR de Pharmacie de Grenoble n’entend donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises
dans les thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs.
Liste actualisée des enseignants

1
2
3
Dédicaces

Merci à mes parents pour tous leurs sacrifices et d’avoir toujours été là pour nous,
dans toutes les épreuves. Vous êtes des parents en or, je vous aime.
Maman, merci d’avoir supporté mes plaintes du premier jour de la PACES à au-
jourd’hui. Tu as toujours été là et c’est grâce à toi que j’ai tenu.
Papa, merci d’être là pour nous, d’avoir tout fait pour que nous réussissions. Je suis
fier et heureux de t’avoir.
A Jéromine, ma Nini, merci de m’avoir supporté tout ce temps, mais il faudra encore
le faire quelques années… tu es la meilleure des petites sœurs.
Mamie et Papi, que d’heureux souvenirs avec vous, au chalet, à Passy, aux moutons…
merci pour tout, je vous aime.
Merci également à toute ma famille pour tous les bons moments passés ensemble et
ceux à venir.

Salomé, merci pour ton soutien au quotidien et ta patience au cours de ces derniers
mois. Que de beaux projets nous attendent tous les deux…

Alexandre, mon Mello, nos parcours de vie nous éloignent mais j’ai toujours une pen-
sée pour toi, mon ami.
Mes amis de Haute-Savoie, Emilie, Fanny, Camille, Léa, Jeremy, Anthony, Julien...
Tant d’années que nous nous connaissons et nous sommes toujours aussi content de
nous retrouver. Je suis heureux de vous avoir, merci pour tout.

Les copains de pharma, que de belles années étudiantes avec vous, c’est passé bien
vite en votre compagnie. Que nos chemins puissent se recroiser le plus souvent pos-
sible.

4
Remerciements

Je tiens tout d’abord à remercier Madame Martine DELETRAZ-DELPORTE d’avoir

accepté de suivre et d’encadrer mon travail. Vos enseignements m’ont été et me se-
ront précieux au cours de ma carrière.
Mes remerciements vont également à Madame Annabelle GEZE qui me fait l’honneur
de présider mon Jury mais également à Monsieur Denis WOUESSIDJEWE. Vous
m’avez permis de construire le parcours que je voulais et ainsi permis de m’épanouir
dans le monde de la santé publique.
Je remercie sincèrement Mesdames Stéphanie SAHUC-DEPEIGNE et Nathalie
GRENE-LEROUGE de me faire l’honneur de juger mon travail mais surtout d’avoir été
disponibles pour moi malgré l’activité chargée de ces derniers mois. Votre engagement
pour la santé publique est un exemple pour moi. Merci également à Madame Eliane
MAALIKI pour ta disponibilité, ta bienveillance et tes conseils au cours de ce travail.
Je tenais à remercier particulièrement Madame Delphine COLLE, Madame Pauline
MAGNE et Monsieur Olivier BRAHIC. Vous m’avez ouvert les portes de la VSS et cela
a changé, sans aucun doute, la suite de ma carrière.
Au Centre de crise sanitaire et en particulier au pôle expertise, merci de m’avoir ac-
compagné dans l’aboutissement de ce projet. Un grand merci à Monsieur Alexis PER-
NIN et Monsieur Philippe CANO d’avoir été des chefs aussi bienveillants et amicaux.
Merci à Mesdames Armelle et Véronique BAUSSAND, pour votre amour de la phar-
macie d’officine que vous avez su me transmettre. J’ai toujours apprécié découvrir le
métier de pharmacien auprès de vous.
A toutes les personnes que j’ai pu croiser au fil de mon parcours professionnel et étu-
diant, que ce soit au CHU de Grenoble, à la DGSCGC ou à la DGS, merci pour nos
échanges et votre partage. Vous m’avez permis de devenir le professionnel de santé
que je suis aujourd’hui.

5
Table des matières

Liste actualisée des enseignants................................................................................. 1

Dédicaces.................................................................................................................... 4

Remerciements ........................................................................................................... 5

Liste des figures et tableaux ...................................................................................... 13

Listes des abréviations et acronymes ....................................................................... 16

INTRODUCTION ....................................................................................................... 22

METHODE ................................................................................................................ 25

Partie 1. Le circuit du médicament au cœur de la santé publique........................ 26

1. Le médicament, un indispensable pour la santé des populations ...................... 26

1.1 Les enjeux de l’accès à des médicaments sûrs et efficaces ........................ 26

1.1.1 Les médicaments au cœur de la prise en charge médicale ................... 26

1.1.2 La protection de la santé publique ......................................................... 26

1.1.3 L’accès aux médicaments, un droit fondamental et universel ................ 27

1.1.4 L’accès aux médicaments dans le monde ............................................. 27

1.1.5 Le monopole pharmaceutique français et l’accès aux traitements......... 28

1.2 Les médicaments indispensables ................................................................ 29

1.2.1 Une définition complexe ........................................................................ 29

1.2.2 Les médicaments essentiels de l’OMS .................................................. 29

1.2.3 Les Médicaments d’Intérêt Thérapeutique Majeur ................................. 30

1.2.4 Les autres définitions proposées en France .......................................... 30

6
 1.2.5 Les médicaments essentiels de l’EMA .................................................. 31

2. Le circuit pharmaceutique .................................................................................. 32

2.1 Le cycle de vie du médicament .................................................................... 32

2.1.1 La recherche et développement ............................................................ 33

2.1.2 La production ......................................................................................... 33

2.1.3 La distribution ........................................................................................ 35

2.1.4 La dispensation...................................................................................... 35

2.1.5 La surveillance des produits .................................................................. 35

2.2 Les industriels en amont du cycle du médicament ....................................... 36

2.3 Les établissements pharmaceutiques .......................................................... 36

2.3.1 Les fabricants ........................................................................................ 37

2.3.2 Les importateurs .................................................................................... 37

2.3.3 Les exploitants ....................................................................................... 37

2.3.4 Les dépositaires..................................................................................... 38

2.3.5 Les grossistes-répartiteurs .................................................................... 38

2.3.6 Les distributeurs en gros ....................................................................... 39

2.3.7 Les centrales d’achats ........................................................................... 39

3. Le circuit d’achat et d’approvisionnement en médicaments ............................... 40

3.1 En ville.......................................................................................................... 40

3.2 A l’hôpital...................................................................................................... 41

7
Partie 2. Le marché français du médicament en proie aux tensions

d’approvisionnement ................................................................................................. 42

1. Le marché du médicament ................................................................................. 42

1.1 Le contexte du marché français ................................................................... 42

1.1.1 Les enjeux économiques ....................................................................... 42

1.1.2 Les enjeux politiques et géopolitiques ................................................... 44

1.1.3 Les enjeux de santé publique ................................................................ 44

1.2 Les acteurs de gestion et de régulation du marché européen...................... 45

1.2.1 La Commission européenne .................................................................. 45

1.2.2 L’Agence Européenne des Médicaments (EMA) ................................... 46

1.2.3 Le Ministère chargé de la Santé ............................................................ 47

1.2.4 Les Agences Régionales de Santé (ARS) ............................................. 48

1.2.5 L’Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des Produits de

Santé (ANSM) .................................................................................................... 48

1.2.6 L’agence Santé Publique France (SPF) ................................................ 50

2. Les ruptures de médicaments ............................................................................ 51

2.1 Définitions .................................................................................................... 51

2.2 Les ruptures de médicaments : un phénomène en augmentation ................ 54

2.3 Les causes majeures des ruptures de médicaments ................................... 55

2.3.1 La mondialisation, de la matière première au produit fini ....................... 56

2.3.2 Les ruptures d’origines industrielles....................................................... 58

8
 2.3.3 Les ruptures d’origines économiques .................................................... 59

2.3.4 L’évolution des exigences normatives et réglementaires ....................... 60

2.4 Le profil type des médicaments concernés .................................................. 61

2.5 Les conséquences des ruptures de médicaments ....................................... 63

2.5.1 Les répercussions sur la prise en charge des patients .......................... 63

2.5.2 Les répercussions sur la santé publique................................................ 65

2.5.3 Les impacts médico-économiques......................................................... 66

2.6 Les moyens de gestion des ruptures............................................................ 67

2.6.1 La transmission de l’information ............................................................ 67

2.6.2 Les obligations des acteurs du cycle de vie des MITM .......................... 68

2.6.3 Le plan de gestion des pénuries (PGP) ................................................. 71

2.6.4 Les mesures de gestion nationale ......................................................... 71

3. Les perspectives dans la lutte contre les ruptures de médicament .................... 73

Partie 3. Les ruptures de médicaments au cours de la crise du COVID-19 : le cas

des médicaments d’anesthésie-réanimation ............................................................. 76

1. La crise COVID-19 et ses conséquences........................................................... 76

1.1 Les caractéristiques d’une crise majeure et globale ..................................... 76

1.1.1 Définitions .............................................................................................. 76

1.1.2 Du risque viral SARS-CoV-2 à la pandémie mondiale ........................... 77

1.1.3 Les conséquences en santé publique.................................................... 77

1.2 La prise en charge clinique des patients atteints de COVID-19 ................... 79

9
 1.2.1 Symptomatologie ................................................................................... 79

1.2.2 La prise en charge des patients hospitalisés ......................................... 80

1.3 Les tensions et ruptures d’approvisionnement en produits de santé au cours

de la crise .............................................................................................................. 81

1.3.1 Les causes des ruptures d’approvisionnement au cours de la crise ...... 81

1.3.2 Les principales ruptures observées au cours de la crise ....................... 82

2. La prise en charge médicamenteuse en réanimation au cours de la crise ......... 83

2.1 Les médicaments d’anesthésie-réanimation ................................................ 83

2.1.1 Les médicaments indispensables à la prise en charge des patients atteints

de COVID-19 en réanimation ............................................................................. 83

2.1.2 Les molécules « critiques et prioritaires » .............................................. 84

2.1.3 La consommation des 5 molécules critiques ......................................... 85

2.2 L’adaptation des pratiques cliniques ............................................................ 88

3. Les moyens de gestion des tensions d’approvisionnement des 5 molécules

d’anesthésie-réanimation au cours de la crise .......................................................... 90

3.1 Les moyens juridiques employés pour assurer l’approvisionnement en

médicaments d’anesthésie-réanimation ................................................................ 90

3.1.1 Les recommandations de la Commission européenne .......................... 90

3.1.2 Le cadre juridique de la loi d’Etat d’Urgence Sanitaire (EUS) ................ 92

3.1.3 Les dérogations octroyées par l’ANSM aux industriels .......................... 93

3.1.4 La chronologie des actions au cours de la crise .................................... 93

3.2 L’organisation des services de l’Etat ............................................................ 96

10
 3.2.1 La cartographie des acteurs mobilisés .................................................. 96

3.2.2 L’ANSM ................................................................................................. 98

3.2.3 Les industriels du médicament .............................................................. 98

3.2.4 Le Centre de Crise Sanitaire.................................................................. 99

3.2.5 Santé Publique France ........................................................................ 100

3.2.6 Les ARS et les opérateurs ................................................................... 101

3.3 Un dispositif ad hoc : la Cellule de Coordination Interministérielle de Logistique

et Moyens Sanitaires (CCIL-MS) et la cellule Ressources Matérielles critiques .. 101

3.3.1 La cellule « ressources et matériels critiques » (RMC) ........................ 104

3.4 Les moyens de gestion opérationnelle ....................................................... 105

3.4.1 La partage d’information et l’identification des besoins ........................ 105

3.4.2 La procédure d’acquisition et de distribution par l’Etat ......................... 106

3.4.3 Les importations de médicaments étrangers ....................................... 109

3.4.4 Les dérogations au cadre d’emploi habituel ........................................ 110

3.4.5 La mobilisation de toutes les ressources disponibles .......................... 112

DISCUSSION .......................................................................................................... 114

1. Les ruptures d’approvisionnement : des premiers constats à la pandémie de

COVID-19 ................................................................................................................ 114

2. Les mesures de gestion des ruptures à l’épreuve de la crise........................... 116

2.1 La maitrise de l’information, vers une visibilité totale ?............................... 117

2.2 Les obligations des établissements pharmaceutiques à l’épreuve de la crise

118
11
 2.3 Les mesures de gestion nationale : des solutions habituelles aux mesures

d’exception........................................................................................................... 120

3. La nécessité d’une réponse globale face au phénomène de rupture de

médicament ............................................................................................................. 123

3.1 L’accès aux médicaments face aux politiques de santé publique et

économiques ....................................................................................................... 124

3.2 La place de la gestion de crise dans l’industrie pharmaceutique et la santé

publique ............................................................................................................... 126

3.3 L’industrie du médicament au cœur de la défense sanitaire ...................... 128

CONCLUSION ........................................................................................................ 131

BIBLIOGRAPHIE..................................................................................................... 134

ANNEXES ............................................................................................................... 153

Serment de Galien .................................................................................................. 180

Résumé de la thèse ................................................................................................ 181

12
Liste des figures et tableaux

Liste des figures :

Figure 1. Le cycle de vie du médicament (Source : Leem) (42) ................................ 32

Figure 2. Schéma simplifié de l'étape de fabrication d'un médicament (source : Leem,

2018 (47)) .................................................................................................................. 34

Figure 3. Schéma représentant les volumes de médicaments distribués par an en

fonction des acteurs de la chaine pharmaceutique en France en 2018 (source :

Rapport Decool, LogSanté) ....................................................................................... 40

Figure 4. Schéma décrivant les différentes définitions associées aux ruptures de

médicaments en France (Source : ANP, 2013, 2018 ; Rapport Biot, 2020 ; CSP) .... 53

Figure 5. Nombre de signalements de ruptures de présentations et DCI par an entre

2012 et 2018 et une estimation pour 2019 (Source : Rapport Biot, Benhabib et al.,

2020, ANSM) ............................................................................................................. 54

Figure 6. Répartition des causes de signalements de ruptures de stock de MITM.

Source : Rapport Biot, Benhabib et al., 2020, ANSM) ............................................... 55

Figure 7. Schéma représentant les différentes vulnérabilités de la chaîne

d'approvisionnement du médicament (Source : Leem, Rapport Decool, 2018) ......... 56

Figure 8. Répartition des causes-racines industrielles des ruptures de médicaments

selon les données aux Etats-Unis en 2012 (Source : FDA, 2012) (116) ................... 58

Figure 9. Représentation du profil-type en fonction du pourcentage des

caractéristiques des médicaments en ruptures entre 2012 et 2018 (Source : Benhabib

et al., ANSM) ............................................................................................................. 62

13
Figure 10. Pourcentage de déclaration de conséquences des ruptures de médicament

à l'hôpital issues d'une enquête réalisée auprès de pharmaciens hospitaliers

européens en 2019 (N=1837) et 2018 (N=1348). (Source : EAHP, 2019) ................ 64

Figure 11. Les différents acteurs du DP-Ruptures (source : Bordas et al., ONDP) ... 68

Figure 12. Taux d'occupation des lits en réanimation au cours de la crise du COVID-

19 sur la période du 21 mars 2020 au 6 juin 2021 en France (Source : Ministère chargé

de la Santé) ............................................................................................................... 78

Figure 13. Graphique comparatif du nombre d'entrées quotidiennes en réanimation en

France au cours du premier semestre 2019 et 2020 (Source : ATIH, 2020) ............. 79

Figure 14. État des stocks disponibles sur le territoire national à la date du 11/04/2020

(Source : DGS, Rapport d’information Assemblée Nationale, 2020) ......................... 88

Figure 15. Chronologie des actions mises en œuvre dans la gestion des tensions

d'approvisionnement en médicaments d'anesthésie réanimation au cours de la crise

COVID-19 .................................................................................................................. 95

Figure 16. Cartographie des parties prenantes mobilisées dans la gestion des

approvisionnements en produits de santé et moyens de protection au cours de la crise

du COVID-19 en France (Source : CCS, Mission d'information Assemblée Nationale &

Sénat, 2020) .............................................................................................................. 97

Figure 17. Schéma de l'organisation et des missions de la CCIL-MS du CCS au cours

de la crise COVID-19 (Source : CCS, Mission d'information Assemblée Nationale,

2021) ....................................................................................................................... 103

Figure 18. Organigramme de la cellule RMC, composante de la CCIL-MS, au cours de

la crise COVID-19 (Source : DGS, 2020) ................................................................ 104

14
Figure 19. Schéma représentant le processus d'approvisionnement et de distribution

des stocks de médicaments acquis par l'Etat en France au cours de la crise COVID

(Source : DGS, 2020) .............................................................................................. 108

Figure 20. Photographies des réceptions de Midazolam "en vrac" dans les PUI au

cours de la crise COVID-19 (Source : MSS, 2020) ................................................. 112

Liste des tableaux :

Tableau I. Résumé de le consommation mensuelle usuelle d'avant crise en nombre

d'unités en France en fonction des dosages disponibles par molécules (Source :

SFAR, SRFL, SFTC, 2020) 86

Tableau II. Posologies estimées par patient des molécules prioritaires utilisées en

réanimation et estimation du besoin total selon des hypothèses d’afflux de patients en

réanimation (Source : SFAR, SRLF, SFTC, 2020) 87

15
Listes des abréviations et acronymes

ADALIS : Addictions Drogues Alcool Info Service

AGEPS : Agence Générale des Equipements et Produits de Santé

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ANC : Autorité Nationale Compétente

ANP : Académie Nationale de Pharmacie

ANSES : Agence Nationale de Sécurité Sanitaire de l'alimentation, de l'environnement

et du travail

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé

API : Active Pharmaceutical Ingredient (Principe actif pharmaceutique ou substances

actives à usage humain)

AP-HP : Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

ARS : Agence Régionale de Santé

ATIH : Agence technique de l'information sur l'hospitalisation

ATU : Autorisation Temporaire d'Utilisation

BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication ou GMP : Good Manufacturing Practice

BPD : Bonnes Pratiques de Distribution

BPDG : Bonnes pratiques de distribution en gros

BPPV : Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance ou GPP : Good Pharmacovigilance

Practices

16
CASAR : Centre d’Appui aux Situations d’urgence, aux Alertes sanitaires et à la ges-

tion des Risques

CCIL-MS : Cellule de Coordination Interministérielle de Logistique et Moyens Sani-

taires

CCS : Centre de Crise Sanitaire

CE : Commission européenne

CEP : Certificat de conformité à la pharmacopée européenne

CEPS : Comité Economique des Produits de Santé

CGMP : Current Good Manufacturing Practice

CHMP : Comité des médicaments à usage humain

CIC : Cellule Interministérielle de Crise

CNAM : Caisse nationale de l’assurance maladie

CORRUSS : Centre opérationnel de régulation et de réponses aux urgences sanitaires

et sociales

CRPV : Centre Régional de Pharmacovigilance

CSP : Code de la Santé Publique

DAE : Direction des Achats de l’Etat

DCI : Dénomination Commune Internationale

DGOS : Direction Générale de l'Offre de Soins

DGS : Direction Générale de la Santé

17
DM : Dispositifs Médicaux

DP : Dossier Pharmaceutique

DSS : Direction de la Sécurité Sociale

EAHP: European association of hospitals pharmacists

ECMP : Exceptionnal change management process

ECMO : ExtraCorporeal Membrane Oxygenation ou techniques d'assistance extracor-

porelle

EDL : Etat des Lieux

EDQM : Direction européenne de la qualité du médicament & soins de santé

EEE : Espace économique européen

EI : Effet indésirable

EM : Etats membres (européens)

EM : Erreur médicamenteuse

EMA : European Medicines Agency

EPI : Equipement de protection individuelle

EPRUS : Établissement de préparation et de réponse aux urgences sanitaires

ES : Etablissement de santé

ESMS : Etablissement de santé et Médico-Sociaux

EUS : Etat d’Urgence Sanitaire

FDA : Federal Drug Administration

18
GHT : Groupement Hospitalier Territorial

GR : Grossistes-Répartiteurs

HAS : Haute Autorité de Santé

HCSP : Haut Conseil de la Santé Publique

HERA: Health Emergency preparedness and Response Authority

HPST : Loi Hôpital Patient Santé Territoire

ICH: International Conference of Harmonisation

IGAS : Inspection Générale des Affaires Sociales

INCa : Institut National du Cancer

INPES : Institut national de prévention et d'éducation pour la santé

InVS : Institut de veille sanitaire

ISMP : Institute for Safe Medication Practices

IV : Intra-veineuse

Leem : Les Entreprises du Médicament

LME : Liste des Médicaments Essentiels

MARS : Message d’Alerte Rapide Sanitaire

MEAE : Ministère de l'Europe et des Affaires étrangères

MITM : Médicament d'Intérêt Thérapeutique Majeur

MISS : Médicaments d'Intérêt Sanitaire et Stratégique

19
MPUP : Matières premières à usage pharmaceutique

MSS : Ministère des Solidarités et de la Santé

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

ONDAM : Objectif National des Dépenses d'Assurance Maladie

ONDP : Ordre National Des Pharmaciens

ONU : Organisation des Nations Unies

PA : Principe Actif

PF : Produit Fini

PGP : Plan de Gestion des Pénuries

Phare : Programme de Performance hospitalière pour des achats responsables

Pipame : Pôle interministériel de prospective et d’anticipation des mutations écono-

miques

PSM : Poste Sanitaire Mobile

PRAC : Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance

PUI : Pharmacie à usage Intérieur

RESAH : Réseau des Acheteurs Hospitaliers

RMC : (Cellule) Ressources Matériels Critiques

ROR : Répertoire Opérationnel des Ressources

RTU : Recommandation temporaire d’utilisation

SAMU : Service d’aide médicale urgente

20
SDRA : Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë

SFAR : Société Française d’Anesthésie-Réanimation

SFPC : Société Française de Pharmacie Clinique

SGDSN : Secrétariat Général de la Défense et de la Sécurité Nationale

SI : Système d’information

SI-VIC : système d'information pour le suivi des victimes d'attentats et de situations

sanitaires exceptionnelles

SNS : Stratégie Nationale de Santé

SPF : Santé Publique France

SRLF : Société de Réanimation de Langue Française

SSA : Service de Santé des Armées

SSE : Situations Sanitaires Exceptionnelles

UE : Union Européenne

UGAP : Union des Groupements d'Achats Publics

UNIHA : Union des Hôpitaux pour les Achats

VIH : Virus de l'Immunodéficience Humaine

21
INTRODUCTION

Les médicaments ont trouvé, notamment au cours du siècle dernier, une place

prépondérante dans la santé publique et la gestion des grandes pandémies. Adminis-

trés de façon préventive ou curative, les médicaments et vaccins ont permis l’éradica-

tion de la variole (1), la limitation des résurgences de peste (2) ou encore le gain de

nombreuses années de vie pour les patients atteints du Virus de l’Immunodéficience

Humaine (VIH) (3). Les médicaments, et au sens large les produits de santé, consti-

tuent dès lors le pilier central de la prise en charge clinique des malades.

Le début du XXIème siècle a vu l’apparition de plusieurs maladies émergentes (SRAS-

CoV-1, MERS-CoV, Ebola…) et le monde reste exposé au risque de réémergence de

nombreuses maladies infectieuses (varioles, peste, tuberculose…) (4). La pandémie

de COVID-19, résultant de l’émergence du virus SARS-CoV-2, a provoqué une crise

sanitaire mondiale à l’impact global bouleversant l’organisation de nos sociétés (5).

Les tensions et ruptures de médicaments constituent une problématique majeure de

la santé publique à laquelle la plupart des patients (6) et soignants ont été ou seront

confrontés, en ville (7), comme à l’hôpital (8). Or, les situations de crise mondiale, et a

fortiori de pandémie, peuvent exacerber ces phénomènes de ruptures d’approvision-

nement. La maladie respiratoire COVID-19 nécessite, dans les cas les plus sévères,

une prise en charge en réanimation sous assistance respiratoire et l’usage de médi-

caments de réanimation. Cinq molécules essentielles à cette prise en charge, deux

hypnotiques (Midazolam, Propofol) et trois curares (Atracurium, Cisatracurium, Rocu-

ronium), ont fait l’objet de très fortes tensions à cause, notamment, de la forte hausse

de la demande mondiale (9). Cette situation a conduit à la prise de mesures excep-

tionnelles par l’Etat français afin d’assurer l’approvisionnement des hôpitaux.

22
L’ensemble des acteurs du médicament et de la santé publique ont pris conscience

des enjeux actuels et futurs des ruptures d’approvisionnement en médicament. En

France, dès 2011, le ministre de la Santé Xavier Bertrand avait annoncé un plan d’ac-

tion pour lutter contre les ruptures de médicaments (10). De nombreux travaux ont

depuis été réalisés à ce sujet et notamment par l’Académie Nationale de Pharmacie

(2011, 2013 et 2018) (11), (12), (13), la Mission d’information du Sénat (2018) (14)

puis la mission stratégique visant à réduire les pénuries de médicaments essentiels

(2020) (15). Dès lors, les autorités ont posé les premiers jalons de la lutte contre les

ruptures par l’intermédiaire de la Loi du 26 janvier 2016 dite de modernisation de notre

système de santé et, plus récemment, ont publié la feuille de route 2019-2022 du Mi-

nistère chargé de la Santé pour « lutter contre les pénuries et améliorer la disponibilité

des médicaments en France » (16).

A la suite des nombreux constats établis en amont de la crise, il parait légitime de

s’interroger sur les conséquences de la pandémie de COVID-19 sur la gestion des

ruptures d’approvisionnement en médicaments essentiels. Quels ont été les moyens

mis en œuvre au cours de la crise pour assurer la prise en charge thérapeutique des

patients en réanimation malgré les ruptures de médicaments ? Quels sont les ensei-

gnements de la gestion exceptionnelle de ces ruptures ?

Dans un premier temps, nous décrirons la place qu’occupe le médicament, et au sens

large le circuit pharmaceutique, dans la protection de la santé publique et a fortiori lors

des crises.

Dans un second temps, nous nous attacherons à présenter le marché du médicament

en France et les tensions ou ruptures d’approvisionnement auxquelles celui-ci fait face.

23
Aussi, les moyens mis en œuvre et les récentes propositions pour gérer ces ruptures

seront également présentés.

Enfin, nous présenterons le cas particulier de la gestion des tensions et ruptures d’ap-

provisionnement en médicaments d’intérêt thérapeutique majeur utilisés en réanima-

tion dans le cadre la prise en charge du COVID-19. Nous détaillerons ainsi les moyens

exceptionnels mis en œuvre pour assurer l’approvisionnement du territoire national.

24
METHODE

Ce travail repose principalement sur une revue de la littérature.

Les données obtenues résultent principalement d’articles scientifiques issus des bases

de données scientifiques Pubmed et Google scholar. L’ensemble des articles régle-

mentaires et législatifs proviennent de recherches sur le site Légifrance. Plusieurs rap-

ports sur la thématique émanent d’institutions telles que le Sénat, l’Assemblée Natio-

nale et la Cour des Comptes mais également des données publiques de la Drees.

Enfin, une partie des sources relatives à la crise résultent des publications et instruc-

tions du Ministère des Solidarités et de la Santé. Les travaux menés par les sociétés

savantes tels que l’Académie Nationale de Pharmacie, le Haut Conseil de la Santé

Publique ou encore les sociétés savantes d’anesthésie-réanimation ont également été

étudiés.

L’étude de cas (Partie 3) se concentre sur l’analyse des politiques publiques de santé

en France au cours de la période du 2 janvier 2020, date de la mise en alerte du

système de santé français, au 1er juin 2021, date de la publication du décret relatif à la

sortie de crise.

25
 Partie 1. Le circuit du médicament au cœur de la santé publique

1. Le médicament, un indispensable pour la santé des populations

1.1 Les enjeux de l’accès à des médicaments sûrs et efficaces

1.1.1 Les médicaments au cœur de la prise en charge médicale

L’article L5111-1 du Code de la Santé Publique définit le médicament comme

« toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés cura-

tives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute

substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pou-

vant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, cor-

riger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacolo-

gique, immunologique ou métabolique » (17). Il existe plus de 7 000 substances ou

principes actifs pharmaceutiques dans le monde (18). En France, nous retrouvons en-

viron 2 800 Dénominations Communes Internationales (DCI) ayant une AMM (Autori-

sation de Mise sur le Marché) pour environ 16 591 présentations différentes (15). Ces

molécules recouvrent l’ensemble des sphères thérapeutiques nécessaires à la prise

en charge médicale des patients.

1.1.2 La protection de la santé publique

La santé publique, est définie par l’OMS comme « la science et l’art de la prévention

des maladies, du prolongement de la vie et de la promotion de la santé d’un groupe

ou d’une population grâce aux efforts organisés de la société » (19) (OMS, 1952) per-

mettant d’« assurer la santé d'une population, l'état sanitaire d'une collectivité, les ser-

vices sanitaires généraux et l'administration des services de soins » (OMS, 1973) (20).

26
Les médicaments, en tant que « révolution thérapeutique » du XXème siècle (21),

constituent l’un des piliers de la prévention et de la prise en charge des maladies même

s’ils peuvent être un « facteur de risque en termes de santé » (22). L’accès à des mé-

dicaments sûrs et efficaces est donc un enjeu majeur de santé publique.

1.1.3 L’accès aux médicaments, un droit fondamental et universel

L’OMS déclare, dans sa constitution de 1946, que « la possession du meilleur état de

santé qu’il est capable d’atteindre constitue l’un des droits fondamentaux de tout être

humain » (23). L’Organisation des Nations Unies (ONU) a rendu, en 1976, « le droit à

la santé » universel (24). La Déclaration d’Alma-Ata a institué la notion de soins de

santé primaires qui « comprennent au minimum […] la vaccination contre les grandes

maladies infectieuses, la prévention et le contrôle des endémies locales, le traitement

des maladies et lésions courantes et la fourniture de médicaments essentiels » (25).

Ainsi, selon Gateaux et Heitz, « les produits pharmaceutiques sont identifiés comme

un moyen d’accès à une vie socialement et économiquement productive et constituent

la condition essentielle au développement de tout individu » (26).

1.1.4 L’accès aux médicaments dans le monde

Les inégalités de l’accès aux médicaments dans le monde sont prégnantes. Il est es-

timé que près de 2 milliards de personnes, soit 30 % de la population mondiale (27),

n’ont pas un accès régulier aux médicaments essentiels (28). Les marchés pharma-

ceutiques d’Amérique du Nord et d’Europe constituent à eux seuls, en valeur, près de

70,7 % du marché mondial (en prix producteur) tandis que le continent Africain ne

représente que 0,5 % de ce marché (29).

27
L’accès aux médicaments dépend de la disponibilité en quantité suffisante sur un mar-

ché donné et de l’accessibilité, notamment financière, pour les patients (26).

Les enjeux de l’accès aux traitements dépendent donc du niveau de développement

d’un pays. Dans les pays en développement, un accès régulier et permanent aux thé-

rapeutiques essentielles est recherché tandis que, dans les pays développés, il est

attendu un accès au plus grand nombre de traitements et aux plus innovants.

1.1.5 Le monopole pharmaceutique français et l’accès aux traite-

ments

En France, la disponibilité de médicaments sûrs et efficaces est garantie par une ré-

glementation pharmaceutique stricte et des exigences fortes de la part des autorités

(30). La mise sur le marché d’un médicament, nécessite ainsi une autorisation (AMM)

basée sur la constitution d’un dossier étayé justifiant de la qualité (respect de normes

et bonnes pratiques), de l’efficacité et de la sécurité du produit (rapport bénéfice/risque

favorable) (31). L’accessibilité aux traitements est facilitée par un système de prise en

charge financière par l’Assurance maladie permettant l’accès pour tous aux médica-

ments efficaces (32).

Le monopole pharmaceutique, pierre angulaire de l’accès aux médicaments en France

et garant de la protection de la santé publique (33), réserve aux seuls pharmaciens la

préparation, la vente en gros et au détail et toute dispensation au public des médica-

ments destinés à l'usage de la médecine humaine (34) [Article L4211-1 du Code de la

Santé Publique]. Il assure donc un contrôle permanent au cours du cycle de vie du

médicament.

28
Selon l’Ordre National des Pharmaciens (ONP), « l’organisation actuelle de la chaîne

pharmaceutique est garante de qualité et de sécurité pour les patients, et a contribué

notamment à ce qu’aucun cas de contrefaçon n’ait été constaté dans le circuit légal du

médicament. Ce schéma garantit un accès également pour tous à [des] médicaments

sûrs et de qualité » (35).

1.2 Les médicaments indispensables

1.2.1 Une définition complexe

Le caractère indispensable d’un médicament est difficile à définir puisqu’il renvoie à la

notion d’utilité du point de vue scientifique, technique et de la santé publique (36). Les

besoins et perceptions de santé n’étant pas homogènes au niveau mondial, il parait

donc complexe d’identifier une liste fixe de DCI et de formulations strictement néces-

saires à la protection et l’amélioration de la santé humaine.

Toutefois, plusieurs définitions ont émergé et en premier lieu celle de médicaments

essentiels de l’OMS.

1.2.2 Les médicaments essentiels de l’OMS

Afin de répondre aux carences des systèmes de santé des pays en développement

pour l’accès aux médicaments, l’OMS a défini en 1975, la notion de médicaments es-

sentiels (36). Il s’agit de médicaments et de formes galéniques « qui répondent aux

besoins de santé prioritaires d’une population. Ils sont sélectionnés en fonction de la

prévalence des maladies, de l’innocuité, de l’efficacité et d’une comparaison des rap-

ports coût-efficacité ». Ces médicaments devant « être disponibles en permanence

dans le cadre de systèmes de santé opérationnels, en quantité suffisante (…) avec

29
une qualité assurée et à un prix abordable au niveau individuel comme à celui de la

communauté. » (37)

La 21ème Liste modèle de médicaments essentiels (LME) et la 7ème LME à destination

des enfants ont été approuvées en 2019 (38).

1.2.3 Les Médicaments d’Intérêt Thérapeutique Majeur

Face au phénomène récent des ruptures d’approvisionnement en médicaments, les

autorités sanitaires françaises ont défini les MITM comme tous « médicaments ou

classes de médicaments pour lesquels une interruption de traitement est susceptible

de mettre en jeu le pronostic vital des patients à court ou moyen terme, ou représente

une perte de chance importante pour les patients au regard de la gravité ou du poten-

tiel évolutif de la maladie » (39) [Article L5111-4 du Code de la Santé Publique].

Une liste des classes thérapeutiques contenant des MITM a été arrêtée le 27 juillet

2016. Contrairement à la liste des médicaments essentiels de l’OMS, celle-ci n’inclut

pas de DCI, mais des classes thérapeutiques parmi lesquelles le titulaire et l’exploitant

doivent identifier les DCI concernés au regard de la définition (Annexe 1).

1.2.4 Les autres définitions proposées en France

Comme l’évoque le rapport Biot (2020), le Comité Economique des Produits de Sante

(CEPS) n’a souhaité retenir, dans son accord-cadre avec les entreprises du médica-

ment (Leem), que la notion de « l’existence d’un besoin non couvert en cas de retrait

du marché » (40) pour identifier les médicaments jugés indispensables.

Le Leem, dans son plan d’actions pour faire face aux pénuries de médicaments pro-

pose la définition de Médicaments d'intérêt sanitaire et stratégique (MISS).

30
Il s’agirait de « médicaments pour lesquels une rupture entraine un risque vital et im-

médiat pour les patients souffrant d’une pathologie grave, en l’absence d’alternative

thérapeutique recommandée par les autorités dans cette indication. Ce sont les médi-

caments les plus indispensables et irremplaçables (anticancéreux, antibiotiques…) »

(6).

Ces différentes définitions alternatives semblent témoigner d’un manque de consen-

sus et d’uniformité dans l’identification des médicaments les plus indispensables.

1.2.5 Les médicaments essentiels de l’EMA

Comme l’évoque l’Agence européenne du médicament (EMA) en 2016, il n’existe pas

d’approche harmonisée dans la classification des produits essentiels en Europe. En

effet, le caractère essentiel peut varier en fonction des besoins de santé publique ou

de la disponibilité d’alternatives dans chaque Etat.

L’agence propose de baser sa définition sur deux critères : l’intérêt thérapeutique et

l’existence d’alternatives. Les médicaments essentiels sont des « médicaments faisant

partie intégrante du traitement ou de la prévention d'une maladie mettant en jeu le

pronostic vital […] ou sans laquelle la santé publique et animale pourrait être grave-

ment compromise. Il peut s'agir de prise en charge de situations aiguës (situations

d'urgence), de situations chroniques/maintien de conditions stables, ou de maladies

d'issue fatale pour lesquelles il a été démontré que le produit affecte la progression de

la maladie ou la survie » et qui ne disposent pas d’alternatives thérapeutiques sûres

et efficaces (41).

31
 Au fil du temps et des initiatives internationales (OMS, Union Européenne…), le

secteur pharmaceutique s’est progressivement organisé pour répondre aux enjeux

grandissant de l’accès à des traitements de qualité, sûrs et efficaces.

2. Le circuit pharmaceutique

2.1 Le cycle de vie du médicament

La durée de commercialisation sous brevet d’un nouveau médicament est de 20 à 25

ans dont 12 ans nécessaires à l’accès au marché (42). Compte tenu des spécificités

du médicament, des réglementations précises et exigeantes à l’échelle mondiale sont

appliquées pour garantir un accès à des médicaments de qualité, sûrs et efficaces.

Chaque étape présente des risques et des imprévus qui peuvent conduire à empêcher

ou retarder l’accès à un médicament. A chaque étape le pharmacien doit s’assurer de

la conformité aux bonnes pratiques (43), (44) définies par l’Article L5121-5 du Code

de la Santé Publique (45).

La Figure 1. résume le cycle de vie du médicament.

Figure 1. Le cycle de vie du médicament (Source : Leem) (42)

32
 2.1.1 La recherche et développement

En moyenne, la recherche et développement d’un nouveau médicament dure 10 ans.

Il s’agit d’une étape clef exposée à de nombreux imprévus : inefficacité ou effets indé-

sirables (EI) identifiés dès la phase pré-clinique ou clinique, retard du développement,

financement… Chaque phase peut ainsi ralentir l’accès d’un médicament au marché.

Cette phase est également extrêmement réglementée et normée afin d’assurer la qua-

lité de la recherche ainsi que la sécurité des patients lors des études cliniques.

2.1.2 La production

Les spécialités pharmaceutiques et les vaccins, au sens de l’article L5111-2 du Code

de la Santé Publique, font l’objet d’une production à échelle industrielle en série.

L’étape de production (Figure 2) inclut les étapes de fabrication (achat des matières

premières, la production, contrôle de la qualité, libération des lots et stockage (46)) et

de conditionnement du produit fini (PF). La production du PF nécessite, de façon gé-

nérale, plusieurs excipients en plus du principe actif (PA). Au total, chaque composé

est issu d’un procédé de production propre (synthèse chimique, extraction…) avant

mélange et fabrication du PF.

33
Figure 2. Schéma simplifié de l'étape de fabrication d'un médicament (source :
Leem, 2018 (47))
Le fabricant, sous la responsabilité du pharmacien responsable (43), doit appliquer les

bonnes pratiques propres au marché pour lequel le médicament est destiné : le guide

des bonnes pratiques de fabrication (BPF) en France (48), les CGMP de la FDA aux

Etats-Unis (49). Une recherche d’harmonisation des exigences est menée, d’une part,

pour le marché européen par la Commission européenne via la Directive 2003/94/CE

de la Commission du 8 octobre 2003 qui établit et harmonise les principes et lignes

directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments à usage

humain dans l’Union Européenne (50) et, d’autre part, par le Conseil international

d'harmonisation (ICH) des exigences techniques pour l'enregistrement des médica-

ments à usage humain (51).

34
En moyenne, la durée du processus de production est estimée à quatre à six mois

pour un médicament chimique per os et peut être rallongé jusqu’à 36 mois pour la

production de certains vaccins multivalents (14).

2.1.3 La distribution

À l’issue de la fabrication, les médicaments sont destinés à être acheminés sur le lieu

de délivrance, que ce soit l’officine de pharmacie ou la Pharmacie à Usage Intérieur

(PUI) de l’hôpital. L’établissement pharmaceutique en charge de cette étape doit ap-

pliquer les Bonnes pratiques de distribution en gros (BPDG) (52) qui encadrent, no-

tamment, les activités de réception, de stockage et de transport du médicament. Le

pharmacien responsable veille au respect des exigences propres à la protection du

médicament (conditions de lumière, température, humidité…) et à la bonne gestion

des stocks (43).

2.1.4 La dispensation

La dispensation du médicament, dernière étape précédant l’accès au médicament

pour les patients, se doit également de respecter les Bonnes pratiques de dispensation

définies par l’arrêté du 28 novembre 2016. Le pharmacien assure ainsi l’accès à un

médicament sûr, efficace et adapté aux pathologies du patient (44).

2.1.5 La surveillance des produits

Le système de pharmacovigilance, administré par l’Agence Nationale de Sécurité des

Médicaments et des produits de santé (ANSM), permet une surveillance permanente

des médicaments avant et après leur commercialisation (53). Les Bonnes pratiques

de pharmacovigilance (BPPV) (54) de l’ANSM, et les Good pharmacovigilance prac-

tices (GPP) de l’EMA (55) définissent les modalités de « surveillance, d’évaluation, de

35
prévention et de gestion du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des mé-

dicaments » (ANSM, 2018). Lors de l’identification d’un risque sanitaire, le Directeur

général de l’ANSM peut « procéder à la suspension ou au retrait de l’autorisation de

mise sur le marché (…) ou à la suspension de l’utilisation d’une spécialité » mais éga-

lement au rappel de lots [articles L5121-9, R5121-47 et R5121-49 du CSP].

Ces mesures, motivées par la sécurité sanitaire, peuvent induire un risque de rupture

d’approvisionnement du marché à l’instar de ce qui a été observé en 2018 à la suite

de l’identification d’impuretés dans des lots de sartans (56).

2.2 Les industriels en amont du cycle du médicament

La fabrication d’un médicament exige la production, en amont, de matières premières

à usage pharmaceutique (MPUP) définies par l’article L5138-2 du CSP (57). Les subs-

tances actives (PA ou API) et les excipients doivent « répondre aux spécifications de

la pharmacopée » (58). Les produits intermédiaires de la synthèse et les solvants né-

cessaires à la production des MPUP sont issus principalement de l’industrie de chimie

fine. En pharmaceutique ou de la pétrochimie moyenne, un médicament per os con-

tient 8,8 excipients et certaines formulations peuvent présenter plus de 20 excipients

(59), ce qui nécessite un approvisionnement durable et robuste en matières premières,

elles-mêmes dépendantes de produits intermédiaires, pour assurer la production du

PF.

2.3 Les établissements pharmaceutiques

Les établissements pharmaceutiques, tels que définis par les articles L5124-1 et R

5124-2 et du CSP, sont des entreprises, organismes et établissements publics ayant

une responsabilité majeure pour l’accès aux médicaments en France.

36
L’autorisation d’ouverture est délivrée par le directeur général de l’ANSM [Article

R5124-6 du CSP].

2.3.1 Les fabricants

Les fabricants sont des « entreprises ou organismes se livrant, en vue de leur vente

en gros, de leur cession à titre gratuit ou de leur expérimentation sur l'homme à la

fabrication de médicaments ».

Ils peuvent se situer sur le territoire français, européen ou en dehors de ces espaces,

dès lors que sont respectés les BPF ou GMP (en fonction du marché de destination).

2.3.2 Les importateurs

Les importateurs sont des « entreprises ou organismes se livrant, en vue de leur vente

en gros, de leur cession à titre gratuit ou de leur expérimentation sur l'homme, à l'im-

portation, au stockage, au contrôle de la qualité et à la libération des lots de médica-

ments […] en provenance : d’Etats non membres de la Communauté européenne et

non parties à l'accord sur l'Espace économique européen ou d'autres Etats membres

de la Communauté européenne ou parties à l'accord sur l'Espace économique euro-

péen lorsque les médicaments, produits ou objets ont été fabriqués par un établisse-

ment non autorisé au titre l'article 40 de la directive 2001/83 du 6 novembre 2001 ins-

tituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain ».

2.3.3 Les exploitants

Les exploitants sont des « entreprises ou organismes se livrant à l'exploitation de mé-

dicaments […]. L'exploitation comprend les opérations de vente en gros ou de cession

à titre gratuit, de publicité, d'information, de pharmacovigilance, de suivi des lots et, s'il

y a lieu, de leur retrait ainsi que, le cas échéant, les opérations de stockage
37
correspondantes ». L'exploitation est assurée soit par le titulaire de l'autorisation de

mise sur le marché mentionnée […], de l'autorisation temporaire d'utilisation (ATU) […]

soit, pour le compte de ce titulaire, par une autre entreprise ou un autre organisme,

soit par l'un et l'autre, chacun assurant dans ce cas une ou plusieurs catégories d'opé-

rations constitutives de l'exploitation du médicament ou produit ».

2.3.4 Les dépositaires

Les dépositaires sont des « entreprises se livrant, d'ordre et pour le compte d'un ou

plusieurs exploitants de médicaments […] ou d'un ou plusieurs fabricants ou importa-

teurs d’articles présentés comme conformes à la Pharmacopée […] ou de produits

officinaux divisés […], au stockage de ces médicaments, produits, objets ou articles

dont elles ne sont pas propriétaires, en vue de leur distribution en gros et en l'état ».

2.3.5 Les grossistes-répartiteurs

Les grossistes-répartiteurs sont des distributeurs en gros et en l’état « se livrant à

l'achat et au stockage de médicaments » afin d’approvisionner les pharmacies d’offi-

cine du territoire en médicaments remboursables et non remboursables.

Au nombre de 186 sur le territoire métropolitain, répartis de façon homogène sur le

territoire, les établissements de répartition pharmaceutique assurent la livraison pluri-

quotidienne des 21 192 pharmacies d’officine pour un total de 1,8 milliards de produits

achetés, gérés et vendus chaque année (60).

Sous la responsabilité de l’ANSM, ces entreprises disposent d’une obligation de ser-

vice public au regard de l’article R5124-59 du CSP (Annexe 2).

38
 2.3.6 Les distributeurs en gros

Les distributeurs en gros, autres que les grossistes répartiteurs sont chargés de

l’achat, du stockage et de la distribution en gros de « produits pharmaceutiques autres

que les médicaments (…) de produits intermédiaires destinés à une transformation

ultérieure… ». Sont également compris les distributeurs en gros réalisant de l’expor-

tation de médicaments ainsi que les distributeurs à vocation humanitaire.

2.3.7 Les centrales d’achats

Les centrales d'achat pharmaceutique sont des « entreprises se livrant soit en leur

nom et pour leur compte, soit d'ordre et pour le compte de pharmaciens titulaires d'of-

ficine (…) à l'achat et au stockage des médicaments (…) à l'exception des médica-

ments remboursables par les régimes obligatoires d'assurance maladie, en vue de leur

distribution en gros et en l'état à des pharmaciens titulaires d'officine ».

Elles sont à différencier des structures, souvent nommées « centrales d’achat » qui

procèdent, entre autres, aux achats de médicaments au profit des PUI des établisse-

ments de santé (61) [Article L5126 du CSP].

Compte tenu des enjeux financiers et des besoins d’approvisionnement en médica-

ments, les PUI se sont organisées au sein des groupements hospitaliers de territoire

(GHT) ou de groupements de coopération sanitaire (ou autres structures juridiques

comparables). Des groupements tels que la coopérative d'acheteurs hospitaliers fran-

çais (UniHA), le réseau des acheteurs hospitaliers (RESAH) et l’Agence générale des

équipements et produits de santé (AGEPS) de l’AP-HP assurent l’identification des

besoins des établissements membres, la réalisation des appels d’offre à destination

des industriels et la conclusion de marchés publics.

39
 3. Le circuit d’achat et d’approvisionnement en médicaments

3.1 En ville

Les pharmacies d’officine s’approvisionnement dans 80 % des cas auprès des gros-

sistes-répartiteurs (62), mais également directement auprès des fabricants, déposi-

taires ou exploitants. La Figure 3, issue des données de la Fédération Nationale des

Dépositaires Pharmaceutiques (LogSanté), représente le circuit d’approvisionnement

de médicaments en France et les parts que représentent les volumes de médicaments

distribués (14). Selon ces données, les grossistes-répartiteurs distribuent 95 % de

leurs médicaments aux officines de pharmacie.

Par ailleurs, les officines peuvent s’approvisionner en médicaments non rembour-

sables auprès de centrales d’achats pharmaceutiques ou de groupement.

Figure 3. Schéma représentant les volumes de médicaments distribués par an

en fonction des acteurs de la chaine pharmaceutique en France en 2018 (source
: Rapport Decool, LogSanté)

40
 3.2 A l’hôpital

Les PUI des établissements de santé (ES) et médico-sociaux (ESMS) se fournissent

dans 95 % des cas auprès des fabricants, de leurs dépositaires ou des exploitants

(Ministère chargé de la Santé, 2017) (62) correspondant ainsi à 27,9 % du chiffre d’af-

faires des laboratoires (63). Les marchés hospitaliers des médicaments et produits de

santé relèvent d’une procédure d’appel d’offre formalisée dès lors que le montant total

de la commande dépasse 214 000 € hors-taxes (HT).

Les marchés sont émis par lots de médicaments répondant aux besoins des établis-

sements ou groupements puis sont conclus directement auprès des industriels.

Ils s’inscrivent dans une logique d’optimisation des dépenses en santé encouragée

par le Programme de Performance hospitalière pour des achats responsables (Phare)

de la Direction Générale de l’Offre de Soins (DGOS) (64).

41
 Partie 2. Le marché français du médicament en proie aux tensions d’approvi-

sionnement

1. Le marché du médicament

1.1 Le contexte du marché français

1.1.1 Les enjeux économiques

La dépense mondiale en médicament augmente de façon continue avec une crois-

sance d’environ 5 % par an (Annexe 3). En 2019, la dépense mondiale atteignait 1 300

milliards de dollars contre 1000 Md$ en 2016 (29). L’émergence et la croissance forte

de certains marchés (Chine, Brésil, Inde, Turquie, Egypte…), appelés « pharmer-

ging markets », participent activement à cette croissance globale. L’évolution des po-

litiques de santé publique dans ces Etats conduisent à augmenter de façon significa-

tive la demande mondiale en médicaments.

En 2018, les marchés pharmaceutiques émergents pesaient 286 Md$ (en hausse de

6,9 %) contre 178 Md$ en Europe (avec 3,9 % de croissance).

En France, le montant des ventes de médicaments en 2019 atteignait 60 milliards

d’euros (environ 72 milliards de dollars) selon le Leem (63). Les dépenses en produit

de santé remboursées par l’assurance maladie (AM) représentaient 35,7 Md€ en 2019

soit 17,8 % de l’objectif national de dépense de l’assurance maladie (Ondam) (65) dont

environ 18,6Md€ de remboursements de médicaments délivrés en officine (66). Les

achats hospitaliers de médicament s’élèvent à environ 8,2 Md€ en 2019 selon le CEPS

42
(67). Les médicaments inscrits sur la « liste en sus »i représentent un coût supplémen-

taire de 5,4 milliards d’euros en 2018 pour l’Assurance maladie. Cette dépense est

hausse de 22 % sur cinq ans, soit une augmentation plus rapide que le reste de la

consommation des soins à l’hôpital (+ 9 % en 5 ans). Tandis que 98 DCI sont inscrites

en sus, elles représentent toutefois 5,7 % de la consommation hospitalière (68).

La maitrise des dépenses liées aux médicaments est donc un enjeu majeur pour la

sécurité sociale et les établissements hospitaliers.

La baisse des dépenses en santé, l’augmentation de la demande mondiale et la mon-

dialisation ont conduit les industriels à internationaliser la production. Ainsi, « près de

40 % des médicaments finis commercialisés dans l’Union européenne proviennent de

pays tiers et 80 % des fabricants de substances pharmaceutiques actives utilisées

pour des médicaments disponibles en Europe sont situés en dehors de l’Union » (69)

alors que seulement 20 % des PA étaient fabriqués en dehors de l’UE il y a 30 ans

(12).

Cependant, la France reste le 4ème producteur pharmaceutique au sein de l’UE avec

une capacité de production sur 271 sites (Leem, 2020).

iListe de médicaments, généralement onéreux, utilisés à l’hôpital et pris en charge par l’Assurance
maladie du fait du caractère innovant de leur indication.
43
 1.1.2 Les enjeux politiques et géopolitiques

La protection de la santé publique est garantie par les traités européens (70) tout en

restant de la responsabilité première des Etats-membres (71). En France, il s’agit d’un

droit constitutionnel (72). Assurer l’accès aux médicaments est un enjeu à la fois poli-

tique au sein des Etats mais également géopolitique. Ainsi, la question de la souverai-

neté nationale quant à la production de médicaments est régulièrement discutée. En

effet, la dépendance des Etats à des pays tiers les expose en termes de sécurité sa-

nitaire (15).

A titre d’exemple, au cours de la crise COVID-19, de fortes tensions diplomatiques et

géopolitiques ont été observées (73). Des dissensions ont été observées entre l’Union

Européenne et le Royaume-Uni (74) suite aux retards de livraison des vaccins Astra-

Zeneca promis par le laboratoire à l’UE. Ursula von der Leyen, la présidente de la

commission Européenne ayant menacé l’exportation vers le Royaume-Uni des doses

produites en Europe.

1.1.3 Les enjeux de santé publique

Alors qu’un phénomène de « pharmaceuticalisation » de la société est décrit, faisant

du médicament un objet social (75), le marché pharmaceutique français est confronté

à de multiples enjeux de santé publique.

En effet, la démographie française reste dynamique même si un vieillissement de la

population est marqué depuis les années 70 (76). Ainsi, la demande de soins est crois-

sante et « l'accès aux soins constitue une préoccupation majeure des politiques pu-

bliques en santé » (77) tandis que 92 % des français considèrent que l’égalité d’accès

44
aux médicaments partout sur le territoire est essentielle (78), la loi garantissant « l'égal

accès de chaque personne aux soins nécessités par son état de santé » (79).

Les exigences sociales de la population envers le médicament (80) et les industriels

du médicament (81) sont fortes en termes d’accessibilité, de qualité, de sécurité et

d’éthique.

Ces exigences sont en partie portées sur l’accès aux médicaments innovants. Le pas-

sage du médicament chimique de masse aux médicaments biologiques et aux théra-

pies géniques ciblées impose des réflexions sur le financement, la politique et l’éthique

du médicament (82), (83).

Il s’agit également aux acteurs pharmaceutiques d’assurer la qualité et la sécurité des

produits dont ils ont la responsabilité mais également de lutter contre l’introduction sur

le marché de médicaments contrefaits. En 2018, l’OMS estime « qu’un médicament

sur dix qui circule dans le monde est falsifié » (84), exposant ainsi à des risques sani-

taires, socio-économiques et environnementaux (85). L’accroissement de la demande

mondiale en médicaments pourrait favoriser ce phénomène (86).

Ce faisant, la protection de la santé publique et la réponse aux exigences de la popu-

lation passent par une régulation et une surveillance permanente du marché.

1.2 Les acteurs de gestion et de régulation du marché européen

1.2.1 La Commission européenne

La Commission européenne est dotée de compétences fortes en matière de régulation

du médicament dans l’UE. Elle peut, sur la base des évaluations de l’Agence Euro-

péenne des Médicaments (EMA), octroyer, refuser, modifier ou suspendre les AMM

45
des médicaments relevant de la procédure centraliséeii (87). Elle peut prendre des

mesures de protection de l’ensemble du marché en cas d’identification d’un risque de

sécurité par l’intermédiaire de mesures réglementaires harmonisées. Elle possède un

droit d’initiative lui permettant de proposer des « dispositions législatives applicables

au secteur pharmaceutique » et un pouvoir d’exécution, en lien avec le Parlement eu-

ropéen. Enfin, elle assure une collaboration internationale avec les différents parte-

naires (Etats, institutions, industriels…) (88). D’autres compétences peuvent lui être

attribuées par les Etats-membres, a l’instar du mandat pour la signature de contrats

d’achat anticipés dans la cadre des vaccins COVID-19 (89).

1.2.2 L’Agence Européenne des Médicaments (EMA)

L’EMA, créée en 1995, est « chargée de l’évaluation scientifique des médicaments

(…) qui sont développés par des entreprises pharmaceutiques en vue de leur utilisa-

tion dans l’Union européenne » (88). Par l’intermédiaire de sept comités scientifiques,

dont le comité des médicaments à usage humain (CHMP) et le comité pour l’évaluation

des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC), elle établit des lignes directrices

à destination des industriels, elle instruit les demandes d’AMM par procédure centrali-

sée et procède à la surveillance du marché. L’agence a vocation à harmoniser les

ii La procédure centralisée est une procédure européenne d’octroi d’une seule et même autorisation de

mise sur le marché (AMM) à un titulaire (le plus souvent, un laboratoire pharmaceutique) pour un mé-
dicament qu’il peut alors commercialiser dans l’ensemble des états de l’Union européenne. C’est la
Commission Européenne qui délivre cette autorisation.
46
pratiques, les exigences et les règles à l’échelle européenne en lien avec les autorités

nationales compétentes (ANC).

1.2.3 Le Ministère chargé de la Santé

Le Ministre chargé de la santé « met en œuvre la politique du Gouvernement dans les

domaines de la solidarité, de la cohésion sociale, de la santé publique et de l’organi-

sation du système de santé » définie notamment par la stratégie nationale de santé

(SNS) (90). Ainsi, il est chargé de « la prévention et des soins et élabore et met en

œuvre (…) les règles relatives à la politique de protection de la santé contre les divers

risques susceptibles de l'affecter » (91).

Le ministère chargé de la santé, par l’intermédiaire notamment des directions géné-

rales de la santé (DGS), de l’offre de soins (DGOS) et de la sécurité sociale (DSS)

assure l’exécution des politiques publiques du médicament.

La DGS contribue à « la définition et à la mise en œuvre des politiques visant à l'amé-

lioration de la qualité et de la sécurité des pratiques et des soins ». Elle assure égale-

ment la « politique de prévention, de surveillance et de gestion des risques (…) ainsi

que la politique de préparation et de gestion des urgences sanitaires et assure la coor-

dination des systèmes de veille et de vigilances sanitaires » (92). Elle assure égale-

ment l’administration des tutelles des agences de santé publique et notamment

l’Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM),

l’Agence nationale de santé publique (Santé publique France) et l’Agence nationale

de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (ANSES).

La DGOS « met en œuvre, organise et évalue l'accès aux produits de santé et à leur

bon usage, et contribue à définir leurs modalités de financement » (93). Tandis que la

47
DSS « prépare la politique de la sécurité sociale relative aux produits de santé et as-

sure le secrétariat du comité économique des produits de santé (CEPS) » (94).

1.2.4 Les Agences Régionales de Santé (ARS)

Les ARS sont des établissements publics sous la tutelle du ministère chargé de la

santé créés en 2009 par la loi Hôpital, patients, santé et territoires du 21 juillet 2009

(dite Loi HPST) (95). Elles sont « chargées d'organiser la politique de santé dans les

régions, de piloter et réguler l'offre de soins pour répondre aux besoins des populations

locales » (96). Elles sont notamment en charge de la déclinaison de la stratégie natio-

nale de santé à l’échelle régionale.

Elles participent ainsi à la qualité, la sécurité et l’accès aux soins sur le territoire. Elles

définissent la politique du médicament à l’échelle régionale et contribuent ainsi à la

sécurisation, à la qualité des soins et au bon usage des médicaments. Elles veillent

également à garantir l’accès aux médicaments tout en assurant la maitrise des dé-

penses (97). Pour se faire, les ARS sont en lien permanent avec les professionnels de

santé pour garantir l’accès aux thérapeutiques en ville comme à l’hôpital.

1.2.5 L’Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des Pro-

duits de Santé (ANSM)

L’ANSM est un établissement public de l'Etat, placé sous la tutelle du ministre chargé

de la santé, créé par la loi du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité

sanitaire des médicaments et des produits de santé (98). L’ANSM est l’autorité com-

pétente pour la France reconnue par l’EMA et les autres autorités compétentes à

l’échelle internationale (99).

48
Il s’agit d‘une agence d’expertise et de décision qui « procède à l'évaluation des béné-

fices et des risques liés à l'utilisation des produits à finalité sanitaire destinés à l'homme

et (…) surveille le risque lié à ces produits et effectue des réévaluations des bénéfices

et des risques ». Le champ d’application de l’ANSM comprend notamment les médi-

caments à usage humain et produits assimilés, les matières premières à usage phar-

maceutique, les dispositifs médicaux, les organes, tissus, cellules et produits d'origine

humaine ou animale, ainsi que les produits cosmétiques et autres produits de tatouage

(100).

L’agence dispose ainsi des compétences définies par le CSP comme suit :

x Rend publiques les décisions d'octroi, de suspension et de retrait de l'autorisa-

tion de mise sur le marché des médicaments ;

x Contrôle la publicité en faveur de tous les produits, objets, appareils et mé-

thodes revendiquant une finalité sanitaire ;

x Contrôle le respect des dispositions des autorisations délivrées ;

x Prend ou demande aux autorités compétentes de prendre les mesures de po-

lice sanitaire nécessaires lorsque la santé de la population est menacée.

Pour se faire, l’agence dispose de prérogatives définies par les articles L5312-1 à

L5312-5 du CSP et de pouvoirs de police sanitaire lui permettant notamment de sou-

mettre à des conditions particulières, restreindre ou suspendre l’ensemble des activi-

tés associées aux médicaments et produits de santé.

Par ailleurs, l’agence dispose d’un pouvoir de contrôle de l’application des lois et rè-

glements, par l’intermédiaire de l’inspection selon les modalités définies aux articles

L5313-1 à L5313-4 du CSP.

49
L’ANSM régit donc l’ensemble du circuit du médicament et garantit ainsi « que les

produits de santé disponibles en France soient sûrs, efficaces, innovants, accessibles

et bien utilisés » (101). Elle est ainsi en mesure d’intervenir pour assurer la sécurisa-

tion de l’accès aux médicaments lorsque celui-ci est menacé.

Depuis 2017, l’ANSM s’est dotée d’un Centre d’Appui aux Situations d’urgence, aux

Alertes sanitaires et à la gestion des Risques (CASAR) rattaché à la Direction générale

(102). Il a vocation à assurer la gestion des alertes concernant les médicaments et les

DM afin d’identifier les réponses à apporter par l’agence (103).

1.2.6 L’agence Santé Publique France (SPF)

Santé Publique France est l'Agence nationale de santé publique, établissement public

de l'Etat à caractère administratif. Elle est placée sous la tutelle du ministre chargé de

la santé (104).

Créée en 2016, elle résulte de la fusion des services de l’Institut de veille sanitaire

(InVS), de l’Institut national de prévention et d'éducation pour la santé (INPES), de

l’Établissement de préparation et de réponse aux urgences sanitaires (EPRUS) et

d’Addictions Drogues Alcool Info Service (ADALIS).

Cette agence est chargée des missions de veille et sécurité sanitaire et de gestion des

alertes, en lien avec les cellules d’intervention en région, placées auprès des ARS.

Elle est également en lien permanent avec la Sous-direction Veille et Sécurité Sani-

taire et le Centre opérationnel de régulation et de réponses aux urgences sanitaires et

sociales (CORRUSS) de la DGS.

Chargée de la préparation et de la réponse aux menaces, alertes et crises sanitaires,

l’agence SPF assure la gestion et la mobilisation des professionnels de santé de la

50
réserve sanitaire. L'établissement pharmaceutique assure les opérations d'achat, de

fabrication, d'importation et d'exportation de produits nécessaires à la protection de la

population face aux menaces sanitaires graves, en vue de leur distribution (46). Il

constitue ainsi les stocks stratégiques de l’Etat en vue de la réponse aux situations

sanitaires exceptionnelles (SSE) (105). Ces stocks constituent également des res-

sources d’urgence en produits de santé en cas de ruptures sur le territoire.

2. Les ruptures de médicaments

Le marché pharmaceutique mondial fait face à des enjeux majeurs à la fois sanitaires,

socio-économiques et politiques. Les ruptures de médicaments constituent l’une des

principales menaces en matière d’accessibilité aux soins. Dans les paragraphes sui-

vants, nous présenterons les causes et les moyens de gestion de ces ruptures ainsi

que les leviers d’action à court et moyen terme.

2.1 Définitions

Souvent appelées « pénuries » par le grand public, les ruptures de médicament cons-

tituent un phénomène complexe dont il est nécessaire d’en définir les termes avant

d’en présenter les enjeux.

La rupture est définie comme l’interruption brutale d’un état ou d’une action (Larousse).

Elle peut intervenir à toutes les étapes de la vie du médicament mais concerne princi-

palement l’étape de fabrication et l’étape de distribution. En France, les différentes

définitions ont été inscrites dans le CSP par les décrets n° 2012-1096 du 28 septembre

2012 et n° 2016-993 du 20 juillet 2016.

Les ruptures de stocks sont définies, comme « l'impossibilité de fabriquer ou d'exploi-

ter un médicament » (106).

51
Les ruptures de distribution concernent les situations où le médicament est fabriqué

ou exploité mais n’est pas distribué aux pharmacies conduisant ainsi à une rupture

d’approvisionnement.

Les ruptures d’approvisionnement sont définies comme « l'incapacité pour une phar-

macie d'officine ou une pharmacie à usage intérieur de dispenser un médicament à un

patient dans un délai de 72 heures, après avoir effectué une demande d'approvision-

nement auprès de deux entreprises exerçant une activité de distribution de médica-

ments (…). Ce délai de 72 heures peut être réduit à l'initiative du pharmacien en fonc-

tion de la compatibilité avec la poursuite optimale du traitement du patient » [Article

R5124-49-1 du CSP].

La notion de tension n’est pas définie dans les textes réglementaires mais s’interprète

comme une situation où un médicament est disponible mais de façon insuffisante pour

assurer un approvisionnement continu et approprié du marché.

Par ailleurs, ces différentes notions sont souvent associées à celle de MITM pour pren-

dre en compte le caractère indispensable du médicament indisponible.

La Figure 4 synthétise les différentes définitions au regard des définitions du Code de

la Santé Publique.

52
Figure 4. Schéma décrivant les différentes définitions associées aux ruptures de
médicaments en France (Source : ANP, 2013, 2018 ; Rapport Biot, 2020 ; CSP)

A l’instar des médicaments indispensables, il n’existe pas de définition harmonisée à

l’échelle internationale de la notion de rupture de médicament. En 2016, l’EMA a créé

un groupe de travail chargé de la coordination au niveau de l’Union sur la disponibilité

des médicaments. Selon l’EMA, une pénurie de médicament survient lorsque l’offre ne

satisfait pas la demande au niveau national (A shortage of a medicinal product for

human or veterinary use occurs when supply does not meet demand at a national

level) (107). La notion de pénurie intègre à la fois les perturbations en cours, les obs-

tacles ou les perturbations anticipées de l’approvisionnement. Il existe donc des diffé-

rences entre l’approche de l’ANSM et celle de l’EMA. La France ayant fait le choix de

distinguer la cause de la rupture et d’intégrer une notion de délai de survenue. D’autres

Etats ont également intégré la notion de durée de la rupture.

53
Considérant que ce travail porte sur les ruptures de médicaments en France, nous

avons fait le choix d’utiliser les définitions du CSP pour la suite de l’exposé.

2.2 Les ruptures de médicaments : un phénomène en augmentation

Les ruptures de médicaments touchent le marché français du médicament et consti-

tuent une menace croissante pour l’accès aux soins. En effet, « 31 % des français ont

été confrontés au moins une fois à l'indisponibilité d'un médicament » (108) et 95 %

des pharmaciens hospitaliers européens y sont confrontés régulièrement (109).

Entre 2012 et 2018, le nombre de présentations signalées en rupture a été multiplié

par plus de 4 (Figure 5). Selon des analyses de la base de données de l’ANSM (Ben-

habib et al., 2020), 60 % des DCI autorisées en France ont déjà été signalées à l’ANSM

pour un risque ou une rupture effective (110). A noter que l’obligation de signalement

à l’ANSM n’est en place que depuis le 28 septembre 2012 (111).

Figure 5. Nombre de signalements de ruptures de présentations et DCI par an

entre 2012 et 2018 et une estimation pour 2019 (Source : Rapport Biot, Benhabib
et al., 2020, ANSM)
La durée moyenne des ruptures était de 14 semaines (98 jours) en 2017, avec une

médiane à 7,5 semaines (14), et de 38 jours en 2018 (112).

54
Les principales causes identifiées (Figure 6) sont les causes industrielles pour la pro-

duction des matières premières (et en amont) ou du produit fini. Interviennent ensuite

les causes économiques puis les besoins de mise à niveau face aux exigences régle-

mentaires. Par ailleurs, plusieurs causes peuvent se conjuguer pour un médicament

donné.

Figure 6. Répartition des causes de signalements de ruptures de stock de MITM.

Source : Rapport Biot, Benhabib et al., 2020, ANSM)
Ainsi, ces ruptures provoquent des conséquences multiples pour les patients, le sys-

tème de santé et la santé publique.

2.3 Les causes majeures des ruptures de médicaments

Les causes de ruptures de médicaments sont nombreuses. La Figure 7. Schéma re-

présentant les différentes vulnérabilités de la chaîne d'approvisionnement du médica-

ment (Source : Leem, Rapport Decool, 2018) représente les multiples vulnérabilités

tout au long de la chaîne d’approvisionnement du médicament, de la fabrication à la

dispensation.

55
Figure 7. Schéma représentant les différentes vulnérabilités de la chaîne d'ap-
provisionnement du médicament (Source : Leem, Rapport Decool, 2018)
2.3.1 La mondialisation, de la matière première au produit fini

La mondialisation a conduit progressivement à un morcèlement des activités indus-

trielles du médicament. Selon l’Académie Nationale de Pharmacie, la seule production

de substances actives mobilise près de 3 000 acteurs dans le monde (ANP, 2018).

Selon le rapport du Pôle interministériel de prospective et d’anticipation des mutations

économiques (Pipame) de 2017 et l’ANP, ce sont environ 80 % des principes actifs en

volume qui sont produits en Chine et en Inde. De plus, 35 % des matières premières

utilisées dans la fabrication des médicaments en France proviennent d’Inde, de Chine

et des États-Unis (Annexe 4) (113). Cette production mondialisée marque progressi-

vement la fin du marché captif puisque les sites de fabrication de MP et PF, dorénavant

sous-traités, ne sont plus nécessairement proches des sites de fabrication des médi-

caments. La chaine de production, de la pétrochimie au produit fini, a ainsi été seg-

mentée induisant un découplage entre le centre de décision de la politique qualité, les

56
autorités de contrôle, le marché et la zone de production. Ce phénomène, ajouté à la

complexification des procédés de synthèse et de production, accentue les risques de

rupture et de défauts-qualité (11) et favorise également la perte de visibilité et de con-

trôle par les autorités.

Toutefois, la mission stratégique (Biot, 2020), sur la base des données issues de

l’ANSM, « ne conclut pas à une augmentation excessive du risque de pénurie en rai-

son de la localisation des usines de fabrication de médicaments » mais identifie une

« corrélation assez forte entre ruptures et phénomènes de concentration ». La déloca-

lisation des sites de production en dehors de la France et de l’UE fragilise, à long

terme, le tissu économique et industriel et favorise une perte de souveraineté en

termes de sécurité sanitaire. Par ailleurs, des événements majeurs à l’échelle mon-

diale (climatiques, industriels, sanitaires, géopolitiques…) peuvent affecter l’ensemble

de la chaine d’approvisionnement.

Un programme d’inspection de sites de fabrication de substances actives, a identifié

que 458 sites sur 944 (48,5 %) relevaient des compétences des 9 autorités mondiales

participantes (114). Ce phénomène de concentration des sites de production dans

quelques Etats et sur des sites industriels uniques « fragilise fortement sa capacité à

répondre de façon réactive à des incidents de production ou des aléas de la demande

» (Rapport Decool, 2018). En 2011, plus de 50 % des produits inscrits en rupture d’ap-

provisionnement sur la liste de la FDA ne disposaient que de deux fournisseurs ou

moins (115).

Les ruptures en matières premières, en amont de l’industrie pharmaceutique, repré-

sentent ainsi entre 20 et 30 % des causes de ruptures de médicaments.

57
 2.3.2 Les ruptures d’origines industrielles

Environ deux tiers des signalements de ruptures de médicaments à l’ANSM ont une

cause industrielle (Figure 6.). Les principales causes-racines industrielles identifiées

par la FDA en 2012 sont rapportées ci-dessous (Figure 8.).

Défauts-qualité : amélioriation et
6% 4% rénovation des installations
Défauts-qualité relatifs à la
2% fabrication des produits
8% 35% Abandon du produit

Pénurie de matières premières

14% Pénurie d'autres composants

Augmentation de la demande

Perte/atteinte sur le site de

31% production

Figure 8. Répartition des causes-racines industrielles des ruptures de médica-

ments selon les données aux Etats-Unis en 2012 (Source : FDA, 2012) (116)
Les défauts-qualité correspondaient à 66 % des causes-racines industrielles tandis

que 8 % des ruptures de stocks résultaient d’une pénurie de matières premières.

En 2019, l’ANSM a traité 2 102 signalements pour défaut-qualité et procédé à 70 rap-

pels de lots contre respectivement 624 signalements et 45 rappels en 2004 (117).

Lors de la survenue d’un événement industriel source d’une rupture, il est difficile pour

les industriels de trouver une solution de production alternative de façon rapide

puisque, d’une part, certains délais sont incompressibles (cycle de production, mise

en place des équipements, acheminement des produits, aspects techniques et régle-

mentaires…) et, d’autre part, la production se fait en flux tendu afin de limiter au maxi-

mum les stocks et les coûts associés (sites de stockage, gestion des péremptions…).

58
En fonction des stocks mondiaux et de la demande, une interruption brutale et majeure

de la production peut rapidement engendrer une rupture partielle ou totale du produit.

De même, 6 % des ruptures sont causées par une augmentation de la demande. Or,

les contraintes économiques et techniques du secteur pharmaceutique ont poussé les

industriels à privilégier des ventes sur stocks, en flux poussé, nécessitant des prévi-

sions de vente à plus ou moins long terme (de 18 mois à 5 ans) (13), ce qui rend

difficile l’adaptation à une augmentation de la demande ou une baisse brutale de la

production.

2.3.3 Les ruptures d’origines économiques

Alors que la pression sur les finances publiques et le modèle social est importante,

une compression permanente est effectuée sur le prix des médicaments et notamment

des plus anciens (Annexe 5) (118), (119). La baisse de la rentabilité, favorisée par les

politiques publiques de remboursement et l’augmentation des coûts de production, as-

sociée à l’augmentation des contraintes réglementaires et sociétales, provoquent une

diminution du nombre d’opérateurs par abandon de produits peu rentables, une con-

centration des producteurs, associée à une délocalisation, ainsi qu’à une baisse des

investissements industriels pour ces produits.

Les achats de médicaments hospitaliers font également l’objet d’une politique de

baisse des prix par les établissements hospitaliers. L’apparition de groupements

d’achats a provoqué une massification des appels d’offre contraints aux marchés pu-

blics, favorisée par le programme Phare de la DGOS (64). Ces achats raisonnés pro-

voquent une raréfaction des fournisseurs, sélectionnant ceux capables d’approvision-

ner en quantité. L’article 36 du cahier des clauses administratives générales des mar-

chés publics (120) introduit la clause d’achat pour compte qui stipule, qu’en cas de
59
non-respect du contrat, l’acheteur hospitalier peut s’approvisionner auprès d’un tiers,

aux frais et risques du premier contractant, favorisant ainsi la création de quasi-mono-

poles de fournisseurs.

Au-delà, la présence de grands groupements d’achats rend complexe la visibilité des

industriels quant à l’état réel de la demande puisque celle-ci se fait par à-coups lors

des appels d’offre.

2.3.4 L’évolution des exigences normatives et réglementaires

Estimées à environ 10 % des causes de ruptures (Figure 6.), les exigences réglemen-

taires et normatives du médicament sont en évolution permanente pour répondre aux

différents enjeux de la qualité et de la sécurité. Selon l’Académie nationale de Phar-

macie, les BPF « sont passées de 50 à 300 pages » conduisant, pour chaque usine

de production à gérer « plusieurs centaines de changements (réglementaires) par an »

(ANP, 2018). Les exigences croissantes en matière protection sociale et environne-

mentale favorisent également cette inflation réglementaire. L’ensemble de ces évolu-

tions contribuent à l’effet ciseau observé en augmentant mécaniquement les prix de

production.

Par ailleurs, il existe des disparités au niveau international entre les différentes régle-

mentations et ce malgré la volonté d’harmonisation des exigences issues des travaux

International Conference of Harmonisation (ICH) (121) et des autorités compétentes

(122), (123). Or, des inspections et contrôles peuvent être réalisés par des autorités

compétentes de marchés différents, engendrant des difficultés opérationnelles

puisque les usines peuvent être amenées à produire pour des marchés aux exigences

hétérogènes. Ces exigences peuvent concerner à la fois les procédés de fabrication,

les conditions de stockage ou même la notice et les conditionnements.

60
Au-delà, lorsqu’un médicament disposait d’une AMM nationale, ce qui est le cas gé-

néralement des médicaments les plus anciens et antérieurs aux procédures centrali-

sées apparues en 1995, chaque évolution réglementaire entraine une modification du

dossier d’AMM dans l’ensemble de ces Etats. La durée de traitement des modifications

varie entre 2 et 30 mois selon les Etats (124). Ainsi, la production de médicaments

essentiels, souvent anciens, peut subir de fortes contraintes lors des phases de modi-

fication d’AMM puisque toutes les AMM doivent être modifiées avant que soit appli-

quée la modification de la production concernée.

2.4 Le profil type des médicaments concernés

Les travaux de Benhabib et al. (2020) et de l’ANSM ont permis d’identifier le « profil-

type » de médicament en rupture en France en fonction des caractéristiques suivantes

(Figure 9.) :

x L’ancienneté de l’AMM : les médicaments anciens dont l’AMM date d’au moins

10 ans. De plus, 65 % des MITM en rupture disposaient d’une AMM nationale ;

x La classe thérapeutique : avec en premier lieu les anti-infectieux (antibiotiques),

puis les anticancéreux et les traitements du système nerveux central (antipar-

kinsoniens, antiépileptiques) ;

Une étude du Club des acheteurs de produits de santé de 2017 estime que les

ruptures à l’hôpital concernent les aires thérapeutiques de l’oncologie (22 %),

de l’antibiothérapie (22 %) et de l’anesthésie-réanimation (18 %). Il semble donc

exister des variations annuelles, en fonction de situations singulières ;

x La forme galénique : les médicaments injectables représentent 50 à 60 % des

ruptures, suivis par les formes orales sèches dans 35 % des cas. Les exigences

de production en atmosphère stérile peuvent expliquer ce constat ;

61
 x Le lieu de délivrance : les médicaments hospitaliers représentent 60 % des cas

de ruptures. Cela peut s’expliquer par les difficultés liées aux appels d’offres

mais également par les types de médicaments délivrés spécifiquement à l’hô-

pital (médicaments injectables, anciens…) ;

x Les volumes de production : les médicaments produits en gros volumes avec

une demande constante et soutenue cohabitent avec les médicaments produits

en petit volume répondant à une demande équivalente à moins d’un lot ;

Officine +
Lieu de délivrance Hôpital Officine
hôpital

Forme galénique Injectable Orale sèche Autres

Anti
Classe thérapeutique Anti-infectieux SNC Cardiologie
cancéreux

Ancienneté de l'AMM > 10 ans < 10 ans NC

0,0% 20,0% 40,0% 60,0% 80,0% 100,0%

Figure 9. Représentation du profil-type en fonction du pourcentage des caracté-

ristiques des médicaments en ruptures entre 2012 et 2018 (Source : Benhabib et
al., ANSM)

Ces données restent variables en fonction des années et des événements inattendus.

En 2018, ce sont les formes orales sèches qui étaient les plus concernées par les

ruptures du fait des interruptions de production des « sartans » du fait de la présence

62
d’impuretés dans le PF (ANSM, 2019). De plus, il ne semble pas y avoir, en France,

de corrélation entre le prix d’achat et la survenue de rupture.

Toutefois, ce profil-type donne une indication des médicaments les plus vulnérables et

susceptibles d’être en rupture.

2.5 Les conséquences des ruptures de médicaments

2.5.1 Les répercussions sur la prise en charge des patients

Les conséquences des ruptures de médicaments sont multiples et, en premier lieu,

pour les patients.

L’atteinte pour le patient dépendra notamment du caractère indispensable du médica-

ment, de la gravité de la pathologie, de la susceptibilité individuelle du patient, de la

durée et de la récurrence des ruptures mais également du risque associé à la substi-

tution du médicament initial (Académie Nationale de Pharmacie, 2018).

63
Figure 10. Pourcentage de déclaration de conséquences des ruptures de médi-
cament à l'hôpital issues d'une enquête réalisée auprès de pharmaciens hospi-
taliers européens en 2019 (N=1837) et 2018 (N=1348). (Source : EAHP, 2019)
Une enquête de la European association of hospital pharmacists (EAHP), réalisée en

2018 et 2019 auprès de pharmaciens, médecins et infirmiers hospitaliers, estime que

40 à 60 % des ruptures causent un retard dans la prise en charge (Figure 10.) (109).

L’Institute for Safe Medication Practices (ISMP) a estimé qu’aux Etats-Unis 70 % des

médicaments en rupture ne bénéficient pas d’une alternative appropriée (125). Toute-

fois, ces effets d’absence sont plus difficiles à évaluer que la toxicité.

64
Le choix d’une alternative thérapeutique, portée en principe vers les médicaments de

seconde ligne (ou 2ème choix thérapeutique), expose à des effets de substitution, c’est-

à-dire la survenue d’un événement indésirable chez un patient qui n’aurait pas dû être

exposé si son traitement initial était disponible. Il s’agit généralement de médicaments

moins efficaces ou moins tolérés. Il existe également un risque d’erreur médicamen-

teuse (126), (127), (128) par omission, mauvais dosage, mésusage, erreur de dispen-

sation ou d’administration, liée notamment à la modification de la pratique clinique, à

l’usage de médicaments importés avec un étiquetage en langue étrangère ou à des

changements de schémas thérapeutiques.

2.5.2 Les répercussions sur la santé publique

Les effets passifs d’absence n’étant pas évalués en termes de pharmacovigilance

(BPPV), il n’existe pas de bases de données à grande échelle permettant l’identifica-

tion des conséquences sanitaires de l’absence ou de la substitution de traitement.

Toutefois, de nombreuses études publiées, notamment dans les domaines de la can-

cérologie et de l’infectiologie, ont permis de mieux identifier les pertes de chance et

les risques pour les patients (127), (128). Cependant, au regard des risques d’erreurs

médicamenteuses liées aux ruptures, l’ANSM a renforcé son accompagnement des

centres pharmacovigilance (CRPV).

Les modifications des pratiques cliniques associées aux ruptures peuvent faire l’objet

de recommandations par des sociétés savantes et les autorités. Ces alternatives peu-

vent bénéficier de niveaux de preuves variables. Toutefois, ces travaux peuvent per-

mettre d’améliorer à long terme les connaissances et favoriser l’identification d’alter-

natives viables (129), (130).

65
D’autres effets de bord sont également observés et notamment sur la recherche cli-

nique. Aux Etats-Unis, 44 % des établissements interrogés en 2011 ont vu leurs essais

cliniques affectés (131). Il peut s’agir par exemple de violation du protocole de re-

cherche dans le cadre d’essais de comparaison (132).

2.5.3 Les impacts médico-économiques

La survenue de ruptures engendre des coûts importants à la fois pour les hôpitaux, la

sécurité sociale, les industries du médicament et l’ensemble des intermédiaires (6).

Ces dépenses supplémentaires pour les hôpitaux se répartissent entre les coûts des

substitutions liés au prix accru de certaines alternatives thérapeutiques, et les coûts

de mobilisation des personnels (133), (126). L’ANSM mobilise également 5,5 ETP pour

la gestion des déclarations de ruptures (134) engendrant ainsi des coûts de gestion.

L’industriel se voit également exposé à des surcoûts du fait de la clause d’achat pour

compte dans le cadre des marchés publics (estimés à 1 300 000€ en 2011 pour les

seuls marchés publics de l’AP-HP). De même, pour les médicaments alternatifs im-

portés dont le coût est supérieur à celui du médicament initial, l’entreprise pharmaceu-

tique défaillante verse la différence à la Caisse nationale de l’assurance maladie

(Cnam) (Article L5121-33 du CSP).

Dans certains Etats, il est également observé une hausse des médicaments contrefaits

du fait des difficultés d’approvisionnement (135), (136), (137). Ce phénomène semble

marginal en France mais les conséquences sont majeures d’un point de vue sanitaire

et médico-économique.

66
 2.6 Les moyens de gestion des ruptures

2.6.1 La transmission de l’information

L’identification précoce des ruptures est un enjeu majeur de la gestion des ruptures.

La première source d’information de l’ANSM sur le risque de rupture reste le dossier

d’AMM et l’état des lieux annuel (prévu aux articles R. 5124-46, R. 4211-47 ou R.

4211-62 du CSP) qui permettent l’identification des sites de production et des fournis-

seurs de MPUP. En complément, les bases de données EUDRA-GMDP et EDQM re-

censent les fournisseurs de substances actives implantés dans un Etat de l’UE et les

fabricants détenteurs d’un certificat de conformité à la pharmacopée européenne.

L’Ordre National des Pharmaciens a instauré le système d’information DP-Ruptures

en 2013 afin de faciliter « la transmission d’information entre les acteurs du circuit du

médicament » et permettant d’améliorer la gestion des ruptures (138). Déployé dans

19 858 officines sur 21 061 (94 %), et 1000 PUI sur 2658 (37,6 %), cet outil permet

aux pharmaciens de disposer des informations quant aux délais de rétablissement,

aux alternatives thérapeutiques (139), etc. (Figure 11.)

67
Figure 11. Les différents acteurs du DP-Ruptures (source : Bordas et al., ONDP)
La plupart des logiciels officinaux sont intégrés au DP et permettent une déclaration

automatique des ruptures en cas d’impossibilité de s’approvisionner en un médica-

ment en moins de 72h. Les ARS et les PUI disposent de la possibilité de consulter le

DP-Rupture afin d’obtenir les informations de la part des exploitants.

2.6.2 Les obligations des acteurs du cycle de vie des MITM

Au regard de la hausse des ruptures et des risques associés, l’arsenal juridique s’est

accru au fil des dernières années et notamment à travers la « loi de modernisation de

notre système de santé » du 26 janvier 2016 (140) et des Directives et Règlements de

l’UE.

68
L’exploitant est ainsi dans l’obligation :

x D’assurer un approvisionnement approprié et continu du marché de manière à

couvrir les besoins des patients en France et permettant aux grossistes-répar-

titeurs de remplir leurs obligations de service public.

Le décret n°2021-349 du 30 mars 2021 rend obligatoire la constitution d’un

stock de sécurité pour les MITM correspondant à au moins deux mois de cou-

verture des besoins, calculé sur la base des volumes de vente en France sur

les douze derniers mois glissants. Lorsque des ruptures régulières sur une pé-

riode de deux ans sont observées sur un MITM, le directeur général de l’ANSM

peut porter la durée de stock à 4 mois. Ces dispositions seront applicables à

partir de septembre 2021 (L5121-29 du CSP) ;

x D’informer l’ANSM, en cas de décision de suspendre ou cesser la commercia-

lisation d’un MITM, dans un délai minimal d’un an (ou deux mois pour les mé-

dicaments hors MITM), en dehors des situations d’urgence (L5124-6 du CSP)

(141). Cette décision doit être dûment justifiée par un motif de qualité ou de

sécurité mentionné à l’article L5121-9 du CSP (142) ;

x D’informer l’ANSM de tout risque de rupture ou toute rupture de stock (L5121-

32 du CSP) ;

x De mettre en place de mesures d’accompagnement et d’information des pro-

fessionnels et des patients, après accord de l’ANSM (L5121-32 du CSP) ;

x De disposer de centres d’appel d’urgence permanents permettant un contact

direct pour les pharmaciens d’officine et de PUI et assurant la dispensation de

la spécialité manquante via des approvisionnements d’urgence (R5124-49-1 du

CSP) ;

69
 x D’élaborer des plans de gestion des pénuries pour les MITM (L5121-31 du

CSP) ;

Un manquement à ces obligations expose l’exploitant à des sanctions financières par

l’ANSM (L5421-8 du CSP). En 2019, deux sanctions financières ont été prononcées

par l’ANSM dans le cadre des ruptures de stock (rapport d’activité ANSM, 2019).

Par ailleurs, les grossistes-répartiteurs se sont vus attribués des obligations de service

public (Article L5124-17-2 du CSP) (143) définies à l’article R5124-59 du CSP (144) :

x De disposer, en vue de sa distribution, d'une manière effective et suffisante pour

couvrir les besoins du territoire de répartition, d'un assortiment de médicaments

comportant au moins les neuf dixièmes des présentations de spécialités phar-

maceutiques effectivement commercialisées en France ;

x D’être en mesure (en dehors du samedi après 14 heures, du dimanche et des

jours fériés) de satisfaire à tout moment la consommation de sa clientèle habi-

tuelle durant au moins deux semaines et de livrer dans les vingt-quatre heures

toute commande passée avant le samedi 14 heures.

Le samedi, à partir de 14 heures, ainsi que le dimanche et les jours fériés, ils

sont tenus de participer à un système d'astreinte inter-entreprises, permettant

la livraison de médicaments dans les délais et au maximum dans les huit

heures (Article L5124-17-1 et R5124-59 du CSP) ;

x Lorsque les obligations de service public ont été remplies, les GR peuvent

vendre des médicaments en dehors du territoire national sauf lorsqu’il s’agit de

MITM (Article L5124-17-3 du CSP) ;

70
Par ailleurs, les PUI des établissements de santé sont tenues de disposer d’un stock

minimum correspondant à une consommation d’un mois par la circulaire n°155 du 27

octobre 1969 non abrogée depuis lors (Annexe 6.).

2.6.3 Le plan de gestion des pénuries (PGP)

Les titulaires d’AMM et exploitants doivent élaborer et mettre en œuvre des PGP per-

mettant de prévenir et de pallier à toute rupture de stock de MITM. La liste des médi-

caments concernés est transmise à l’ANSM par l’industriel (Article L5121-31 du CSP).

Des lignes directrices sont émises par l’ANSM (Art. R. 5124-49-5 du CSP) afin d’établir

des exigences minimales de contenu. Il incombe notamment à l’industriel de définir le

contenu et la mise en œuvre ces plans. Ces derniers prennent notamment en compte

les risques liés à la fabrication et la distribution ainsi que l’importance de la part du

marché, l’existence d’autres médicaments avec la même substance active… Les me-

sures de gestion associées peuvent prévoir la constitution de stocks, l’identification

d’autres sites de fabrication ou l’identification d’alternatives thérapeutiques (Article

R5124-49-5).

En cas de survenue de rupture, l’exploitant informe l’ANSM de la mise en œuvre des

mesures définies dans ce PGP (Article 5124-49-1).

2.6.4 Les mesures de gestion nationale

L’ANSM, en tant qu’autorité compétente, dispose de pouvoirs de régulation et de com-

pétences permettant de répondre aux situations de rupture de médicaments.

Toutefois, elle ne dispose que de moyens limités pour prévenir les ruptures de médi-

caments (134) et se concentre donc sur la gestion en réaction aux tensions et ruptures.

71
Dès l’identification de tensions ou de ruptures d’un MITM, l’ANSM rend l’information

publique sur son site internet (Article L5121-30 du CSP). Elle s’assure de la mise en

œuvre du PGP et facilite l’information des professionnels de santé et des patients. Elle

accompagne également l’identification d’alternatives thérapeutiques en lien avec l’in-

dustriel et les sociétés savantes.

Afin de pallier les ruptures et tensions l’ANSM peut procéder à :

x Un contingentement qualitatif ou quantitatif des stocks en restreignant leur uti-

lisation et en priorisant les usages. La dispensation est alors autorisée à cer-

tains patients en fonction de leur état de santé, de leur pathologie, de l’existence

d’alternatives thérapeutiques… ;

x Une autorisation d’importation de médicaments ne disposant pas d’AMM en

France, conformément à la « Clause de Chypre » (Directive 2001/83/CE) (145)

et l’article L5124-13 du CSP (146). Dans le même sens, l’ANSM peut procéder

à une importation des stocks pour le compte de l’Etat.

x La délivrance d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) ou des recommanda-

tions temporaires d’utilisation (RTU) pour permettre l’accès à des alternatives

thérapeutiques ;

x L’extension de la date d’expiration de lots de médicaments à l’issue d’études

de stabilité ;

x La priorisation des demandes de variations d’AMM pour réduire la durée de

l’indisponibilité due à des évolutions réglementaires (changement de fournis-

seurs, évolution des procédés de fabrication…) ou accélérer la production par

d’autres industriels… ;

72
 x L’autorisation de vente au détail par les PUI de MITM en situation de rupture ou

de risque de rupture (Article L5121-30 du CSP).

Dans le cadre de menaces sanitaires graves, et à la demande du ministre chargé de

la Santé, SPF peut « procéder à l'acquisition, la fabrication, l'importation, le stockage,

le transport, la distribution et l'exportation des produits et services nécessaires à la

protection de la population » (147).

Enfin, dans des circonstances exceptionnelles, il peut être décidé de mettre en appli-

cation la procédure prévue à l’article L613-16 du code de la propriété intellectuelle.

Celle-ci permet de soumettre des brevets de médicaments au régime de la licence

d’office, correspondant ainsi à la levée de brevets.

3. Les perspectives dans la lutte contre les ruptures de médicament

Au regard de l’accroissement du nombre de ruptures de MITM et de la survenue d’évé-

nements extrêmes favorisant ce phénomène, de nombreux travaux ont permis d’iden-

tifier des solutions opérationnelles et stratégiques à court, moyen et long terme. Déjà

cités dans ce présent travail, les travaux de l’Académie nationale de pharmacie de

2018 ont précédé deux missions sénatoriales en 2018 et 2020 et une mission straté-

gique au profit du Premier ministre en 2020. En parallèle, les industriels de la chimie

et du médicament ont émis des propositions via le Pipame (2017) et le Leem. L’en-

semble de ces contributions ont permis la publication en 2019 de la Feuille de route

du Ministère chargé de la santé.

Les propositions émises visent à mieux définir, dans un premier temps, les notions de

rupture et de médicaments indispensables et de les harmoniser à l’échelle euro-

péenne. Cette première étape permettra de clarifier les enjeux et les objectifs à

73
atteindre. Pour cela, la Feuille de route interministérielle a consolidé un réseau de

coordination et de pilotage de l’action publique (Annexe 7).

Le partage des informations et la communication entre les acteurs font partie des prin-

cipaux enjeux soulevés par les différents rapports. Ainsi, à l’image du DP-Ruptures et

du récent Trustmed (plateforme d’échange entre les industriels et l’ANSM) (148), il est

souhaité une amélioration sur la visibilité des besoins des patients et des stocks des

industriels. L’harmonisation des remontées d’information à l’ANSM (PGP, EDL...) de

la part des industriels permettrait de constituer une base de données et l’identification

des points de faiblesse du circuit pharmaceutique.

Le renforcement des compétences de l’ANSM est également souhaité en matière de

prévention, de gestion et de sanction puisque l’agence est susceptible de mettre en

œuvre des mesures qui ne reposent pas sur les bases législatives robustes.

En dehors des propositions de gestion opérationnelle, des perspectives stratégiques

sont également évoquées par les acteurs. Les mesures économiques souhaitées re-

posent principalement sur le financement des médicaments anciens et l’encourage-

ment de la production au niveau français et européen. Les leviers évoqués sont prin-

cipalement la révision des prix par le CEPS lorsque la rentabilité d’un MITM n’est plus

suffisante pour permettre la production, le soutien à l’investissement local et à l’em-

bauche. Par ailleurs, les vulnérabilités identifiées dans l’approvisionnement hospitalier

ont découlé sur la proposition de mieux accompagner les acheteurs hospitaliers pour

encourager le recours aux offres multi-attributaires, c’est-à-dire contractualisées au-

près de plusieurs fournisseurs. Afin que les industriels puissent davantage anticiper

l’état de la demande, les hôpitaux sont encouragés à mieux prévoir leurs besoins.

74
Enfin, il est souhaité, de façon générale une flexibilité en matière de réglementation et

une harmonisation des exigences internationales afin de faciliter l’uniformisation et

l’amélioration des procédés industriels, la mise en conformité aux exigences ou encore

le développement de procédés industriels communs à tous les Etats.

Ainsi, ces multiples travaux marquent la prise de conscience par les acteurs du médi-

cament du risque majeur lié aux ruptures. Toutefois, la survenue de la pandémie de

COVID-19 a accru le phénomène de rupture tout en conduisant à la mise en place de

moyens de gestion exceptionnels.

75
 Partie 3. Les ruptures de médicaments au cours de la crise du COVID-19 : le

cas des médicaments d’anesthésie-réanimation

La crise COVID-19, à la fois globale et majeure, a bousculé les systèmes de santé

et bouleversé les équilibres économiques et politiques de la société mondialisée. Le

secteur du médicament, objet central de la prise en charge des maladies infectieuses,

n’a évidemment pas été épargné. La crise mondiale a ainsi servi de catalyseur du

phénomène de rupture déjà observé en amont.

1. La crise COVID-19 et ses conséquences

1.1 Les caractéristiques d’une crise majeure et globale

1.1.1 Définitions

La crise peut se définir comme un événement soudain, brutal provoquant une rupture

du fonctionnement normal d’un système, d’une organisation ou de la société. Les con-

séquences peuvent être globales et majeures, c’est-à-dire qu’elles touchent à la fois

les systèmes économiques, financiers, politiques, sociétaux…

Les risques sanitaires liés aux maladies infectieuses, responsables d’épidémies voire

de pandémies, peuvent constituer une menace pour la santé publique (149). La notion

de pandémie est définie par l’OMS comme la propagation mondiale d’une maladie

nouvelle (150) ou réémergente. D’autres facteurs permettent également de caractéri-

ser une pandémie : sévérité et contagiosité du pathogène, déplacement progressif de

la maladie, taux d’attaques élevés, ou encore l’immunité collective (151).

76
 1.1.2 Du risque viral SARS-CoV-2 à la pandémie mondiale

La pandémie de COVID-19, déclarée urgence de santé publique de portée internatio-

nale par l’OMS (5), est causée par le coronavirus SARS-CoV-2. Il s’agit d’un virus

respiratoire dont la transmission se fait par voie aérienne (gouttelettes ou aérosols),

lors d’un contact rapproché et durable, ou via des surfaces inertes. La période d'incu-

bation semble être de 5 jours en moyenne [2 ;12 jours], avec une excrétion virale maxi-

male deux jours avant ou au début des symptômes. Chaque personne est susceptible

de contaminer 2 à 3 personnes en l’absence de gestes barrières. Le temps de double-

ment de l'épidémie est estimé à 6,4 à 7,5 jours (152). L’épidémie a ainsi rapidement

pu s’étendre de la ville de Wuhan en Chine à l’ensemble des pays du monde.

En France, la Loi d’état d’urgence sanitaire a été promulguée le 23 mars 2020 afin de

faire face à une « catastrophe sanitaire mettant en péril, par sa nature et sa gravité, la

santé de la population » (153). Cette loi implique des mesures exceptionnelles en ma-

tière de protection sociale et économique mais également des mesures de restriction

des libertés individuelles tels que le confinement, la fermeture d’établissements ou le

couvre-feu sur l’ensemble du territoire.

1.1.3 Les conséquences en santé publique

Les conséquences en santé publique de la pandémie de COVID-19 sont majeures. Au

1er juin 2021, environ 3,6 millions de personnes sont décédées du fait d’une infection

à SARS-CoV-2 (Johns Hopkins University). En France, au 1er juin 2021, le SARS-CoV-

2 a été diagnostiqué chez 5 677 172 personnes et 109 662 décès ont été déplorés

(154).

77
En France, il a été observé un phénomène de « vague » épidémique à 3 reprises qui

peuvent être grossièrement délimitées de la façon suivante : mars – juin 2020 ; sep-

tembre – décembre 2020 ; mars – juin 2021.

Les capacités de prise en charge en réanimation au cours de la première vague, du 6

avril 2020 au 22 mai 2020, ont été portées à 12 515 lits tandis qu’en 2019 le nombre

de lits en France entière était de 5 080 (155). En cumulé, environ 17 000 personnes

ont été hospitalisées en réanimation au cours de la première vague avec un maximal

atteint de 7 019 patients correspondant à un taux d’occupation des capacités initiales

de 140 % (Figure 12).

Figure 12. Taux d'occupation des lits en réanimation au cours de la crise du CO-
VID-19 sur la période du 21 mars 2020 au 6 juin 2021 en France (Source : Minis-
tère chargé de la Santé)
Une différence positive de 3 200 patients admis en réanimation en France a été ob-

servée entre les périodes du 18 mars au 6 avril 2020 et 2019 (Figure 13) (156).

78
Figure 13. Graphique comparatif du nombre d'entrées quotidiennes en réanima-
tion en France au cours du premier semestre 2019 et 2020 (Source : ATIH, 2020)

De plus, les conséquences en santé publique dépassent largement les seules per-

sonnes infectées par le virus du fait notamment de la saturation des services hospita-

liers et de réanimation, de la déprogrammation massive des soins, des retards de prise

en charge mais également des effets délétères des mesures de gestion de la pandé-

mie (157), (158), (159). Il convient donc de faire la distinction entre activité d’anesthé-

sie, c’est-à-dire des actes programmés en chirurgie par exemple, et activité de réani-

mation puis de distinguer les activités liées au COVID-19 de celles liées à l’activité

habituelle.

1.2 La prise en charge clinique des patients atteints de COVID-19

1.2.1 Symptomatologie

Les aspects cliniques reflètent principalement le tropisme pulmonaire du SARS-CoV-

2 avec, dans un premier temps, des symptômes légers et non spécifiques (asthénie,
79
myalgies, céphalées, fièvre, toux sèche), puis dans un second temps une inflammation

localisée du tractus respiratoire. Les signes cliniques orientent à ce stade vers une

pneumonie avec toux, fièvre et hypoxie. Une inflammation généralisée peut également

survenir (Annexe 8). Des atteintes multi-organes sont rapportés (digestives, neurolo-

giques, cardio-vasculaires, rénales…) (160), (161), (162). L’infection peut être asymp-

tomatique ou paucisymptomatique dans 30 à 60 % des cas (Pasteur, 2021).

Environ 20 % des cas de COVID-19 nécessitent une prise en charge hospitalière et 5

% des cas une prise en charge réanimatoire avec ventilation mécanique, marqueur

des formes graves. Les facteurs de risque des formes graves sont l’âge (à partir de 65

ans), les comorbidités (hypertension artérielle, les pathologies cardiaques, le diabète

ou encore l’obésité), le délai et le type de prise en charge (163).

1.2.2 La prise en charge des patients hospitalisés

Le HCSP a émis des recommandations de prise en charge clinique dès le mois de

mars 2020 et réévalue périodiquement ses avis.

Les critères d’hospitalisation sont la présence d’une pneumopathie hypoxémiante ou

de comorbidités sévères chez des patients symptomatiques.

Le traitement dit « standard of care » est la référence pour la prise en charge hospita-

lière et ambulatoire. Il repose sur une prise en charge symptomatique de la fièvre et

des douleurs par le Paracétamol, la prévention du risque thrombotique par Héparine,

la prise en charge des co-infections bactériennes par une antibiothérapie adaptée. Les

corticoïdes peuvent être administrés lors de la phase inflammatoire afin de réguler le

syndrome inflammatoire biologique et l’« orage cytokinique ». En dehors de certains

80
cas spécifiques ou d’essais cliniques, la prescription d’un traitement spécifique n’est

pas recommandée à ce jour (HCSP, 2021).

Si l’oxygénation permet de prendre en charge les cas de détresse respiratoire, les

formes les plus graves et notamment les cas de syndrome de détresse respiratoire

aiguë (SDRA), associés notamment à une insuffisance respiratoire aiguë et une hy-

poxémie, nécessitent une prise en charge par ventilation mécanique. C’est dans ces

cas les plus graves que sont indiquées la sédation et la curarisation (164).

1.3 Les tensions et ruptures d’approvisionnement en produits de

santé au cours de la crise

1.3.1 Les causes des ruptures d’approvisionnement au cours de la

crise

Au-delà des constats établis en amont de la crise et présentés en Partie 2, plusieurs

phénomènes ont concouru à la survenue de tensions et de ruptures au cours de la

pandémie. Trois phénomènes principaux ont été observés (165), (166) :

x Une hausse de la demande mondiale jusqu’à +2000 % en médicaments et pro-

duits de santé utilisés pour faire face au COVID-19 (167), (9) ;

x Une baisse de la production et des flux logistiques liée aux mesures de confi-

nement à l’échelle mondiale associées à une baisse des vols commerciaux et

une augmentation de prix pour le fret aérien et maritime ;

x Des mesures conservatoires d’interdiction d’exportation et de réquisition dans

les Etats producteurs de MPUP et de PF, y compris en Europe.

L’Union Européenne a rappelé, le 8 avril 2020, « qu’aucun pays n’est autosuffisant en

ce qui concerne les matières premières, les produits intermédiaires, les PA et les

81
médicaments finis nécessaires au bon fonctionnement du système de santé » (168).

L’interconnexion entre les pays du monde et le phénomène de concentration de pro-

duction sur quelques sites ont favorisé les difficultés d’approvisionnement.

1.3.2 Les principales ruptures observées au cours de la crise

Ainsi, des ruptures et tensions d’approvisionnement ont été observées et notamment

au début de la pandémie. Les moyens de protection des professionnels de santé

contre le COVID-19 tels que les masques à usage médical, les équipements de pro-

tection individuelle (masques FFP2, surblouses, sur chaussures, charlottes…) ou en-

core les solutions hydroalcooliques ont fait l’objet de tensions très importantes (169).

Au total, ce sont « près de 4 milliards de masques qui ont été commandés au 15 juin

2020 » (170) témoignant ainsi de la forte demande sur le territoire (Annexe 9).

Les tensions concernaient également les médicaments, en ville, comme à l’hôpital.

L’étude de pharmaco-épidémiologie EPI-PHARE a montré une hausse de 29,8 % des

délivrances en Paracétamol la première semaine du 16 au 29 mars correspondant au

début du premier confinement (171). Une mesure de contingentement limitant la vente

de Paracétamol à une boîte par personne a permis de préserver les stocks-19 pour la

prise en charge des douleurs chroniques et des patients atteints du COVID. Cette

même étude a également constaté une hausse de la demande d’Hydroxychloroquine

et d’Azithromycine du fait de la supposée efficacité de cette association dans la prise

en charge du COVID. Au total, près de 139 molécules ont vu leur demande augmenter

de plus de 50 % entre les mois de mars 2019 et 2020 (172).

En 2019, les pharmaciens hospitaliers européens rapportaient des ruptures d’approvi-

sionnement concentrées principalement sur les médicaments anti-infectieux (63 % des

82
déclarants concernés), les anti-cancéreux (47 %) puis les anesthésiques (39 %)

(EAHP, 2019). Au cours de la crise (Annexe 10), cette répartition s’est inversée

puisque les déclarations se concentraient sur les anesthésiques (46 %), les antibio-

tiques (37 %), les myorelaxants (29 %) puis les Benzodiazépines (26 %) (173).

Ainsi, en France, cinq molécules d’intérêt utilisées en réanimation, dont trois curares

(Atracurium, Cisatracurium et Rocuronium) et deux hypnotiques (Midazolam et Propo-

fol), ont fait l’objet de tensions d’approvisionnement très importantes. En réanimation,

d’autres difficultés ont été observées sur les appareils biomédicaux et notamment les

pousses seringues électriques et les dispositifs d’ECMO.

2. La prise en charge médicamenteuse en réanimation au cours de la

crise

2.1 Les médicaments d’anesthésie-réanimation

2.1.1 Les médicaments indispensables à la prise en charge des pa-

tients atteints de COVID-19 en réanimation

Selon les recommandations de la Société Française d’Anesthésie et de Réanimation

(SFAR) et de la Société de Réanimation de Langue Française (SRLF), les principaux

objectifs de la sédation-analgésie sont l’amélioration du confort et de la sécurité du

patient afin de permettre la réalisation d’actes thérapeutiques sans douleurs ni anxiété

pour le patient. Dans le cadre des SDRA, la sédation, associée ou non à la curarisa-

tion, permet de réduire les répercussions cardio-vasculaires de la ventilation et assure

une myorelaxation supprimant notamment la toux incompatible avec la ventilation ar-

tificielle (174).

83
Le choix du médicament dépend des effets secondaires attendus, donc de la balance

bénéfice-risque, de la disponibilité et des modalités de surveillance du patient. La

triade sédation-analgésie-curarisation emploie des doses de charge et des doses d’en-

tretien.

Les analgésiques et notamment les morphiniques (Morphine, Fentanyl, Sufentanil,

Alfentanil…) sont utilisés au cours de la prise en charge. Les hypnotiques, tels que le

Propofol, le Midazolam et la Kétamine, permettent une anxiolyse, une narcose et sont

amnésiants. Enfin, les curares (Succinylcholine, Atracurium, Cisatracurium, Miva-

curium, Pancuronium, Rapacuronium, Vécuronium et Rocuronium) sont principale-

ment utilisés au cours de l’intubation en tant que myorelaxants. L’ensemble des poso-

logies et des propriétés sont décrites en annexe (Annexe 11, Annexe 12) (175), (176),

(177).

Dans le cadre de la prise en charge des patients atteints du COVID-19, dès lors que

le patient nécessite une intubation trachéale à la vue du risque d’hypoxémie ou de

SDRA, une sédation peut être entamée. De plus, la curarisation peut être privilégiée

pour éviter la toux et la dissémination d’aérosol contaminé (178).

2.1.2 Les molécules « critiques et prioritaires »

Les médicaments d’anesthésie-réanimation ont donc une place centrale dans la prise

en charge des patients atteints du COVID-19 en réanimation.

Dès le mois de mars 2020, l’ANSM a alerté le CCS sur le risque de ruptures de trois

curares (Atracurium, Cisatracurium et Rocuronium) et deux hypnotiques (Midazolam

et Propofol).

84
Ces 5 médicaments font partie d’un ensemble de produits jugés « critiques » et « prio-

ritaires » par les autorités du fait de leur place dans la prise en charge des patients en

réanimation. La demande mondiale de ces produits a augmenté jusqu’à 2 000 %, ce

qui a provoqué des tensions très fortes dans l’approvisionnement par les laboratoires.

Les produits d’anesthésie-réanimation font partie des molécules généralement retrou-

vées en rupture. En effet, les procédés de fabrication doivent répondre à des exi-

gences de stérilité strictes car ils sont administrés par voie injectable (BPF). De même,

les industriels ne peuvent généralement pas augmenter rapidement leurs cadences

de production du fait de la nécessité d’avoir des personnels formés, du matériel adapté

et des délais de contrôles incompressibles. De plus, l’Atracurium et le Cisatracurium

sont à conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et à l'abri de la lumière et le Ro-

curonium en flacon est à conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) ou à tempéra-

ture ambiante entre 12 et 16 semaines en fonction du fabricant. Ces conditions de

conservation accroissent les difficultés de stockage et de transport.

Pour chacune des molécules « critiques », il existe entre 3 et 6 titulaires différents dis-

posant d’une AMM en France ou d’une AMM centralisée. La plupart des premières

AMM de ces médicaments datent d’au moins 10 ans et ils disposent tous d’au moins

un générique. Ils sont par ailleurs réservés à un usage hospitalier. Nous retrouvons

sur le marché des conditionnements flacon ou ampoule à des « petits » ou « forts »

dosages (Annexe 13).

2.1.3 La consommation des 5 molécules critiques

La durée moyenne d’hospitalisation en réanimation est généralement de 14 jours (179)

et la durée moyenne d’une intubation est de 10,3 jours (180). En cas d’épisode de

COVID, la durée moyenne de séjour en réanimation est estimée à 12 jours. L’utilisation

85
de produits de sédation-analgésie-curarisation n’est cependant pas absolue. A ce titre,

il est estimé à 40 % la part des patients en réanimation ayant dû subir une intubation.

Le tableau ci-dessous résume la consommation habituelle des 5 molécules critiques

transmises par les laboratoires au cours de la crise. Les curares peuvent généralement

être utilisés indifféremment. Au total, la consommation moyenne mensuelle à l’hôpital

est d’environ 45 millions de mg pour les curares, de 4 millions de mg pour le Midazolam

et de 350 millions de mg pour le Propofol.

Tableau I. Résumé de le consommation mensuelle usuelle d'avant crise en

nombre d'unités en France en fonction des dosages disponibles par molécules
(Source : SFAR, SRFL, SFTC, 2020)

Consommation mensuelle usuelle à l’hôpital

DCI Dosage (avant crise)
En unités En mg Total (en mg)
25mg 47 000 1 200 000

Atracurium 50mg 187 000 9 350 000 41 525 000

250mg 124 000 31 000 000
5 mg 32 000 160 000
10 mg 51 000 510 000
Cisatracurium 3 950 000
20 mg 44 000 880 000
150 mg 16 000 2 400 000

Rocuronium 50 mg 54 000 2 700 000 2 700 000

Total curares 45 475 000
5 mg 342 000 1 710 000

Midazolam 5 mg 132 000 660 000 4 040 000

10 mg 167 000 1 670 000
100 mg 300 30 000
200 mg 959 000 191 800 000

Propofol 500 mg 129 000 64 500 000 350 330 000

1g 17 000 17 000 000
1g 77 000 77 000 000

86
La consommation habituelle d’un patient en réanimation intubé-ventilé reste difficile à

estimer puisqu’elle dépend de l’état de santé du patient, de sa physiologie, de l’indica-

tion des produits (anesthésie, soins intensifs…) et de la pratique clinique (type de ven-

tilation, associations médicamenteuses, monitoring…).

Toutefois, le Tableau II résume les posologies par patient par molécule avec des esti-

mations de consommations issues des données de la première vague épidémique

(environ 45 jours) et adaptées au profil de patient généralement hospitalisé en réani-

mation (181). Les besoins estimés en curares pour prendre en charge 14 000 patients

au cours d’une vague épidémique étaient d’environ 77 millions de mg, soit 1,6 fois la

consommation mensuelle habituelle. Concernant les sédatifs, les besoins estimés en

Midazolam sont d’environ 31 millions soit un peu moins de 8 fois la consommation

mensuelle. Enfin, les besoins en Propofol pour 14 000 patients sont d’environ 2 fois la

consommation habituelle (630 millions de mg vs. 350 millions de mg).

Tableau II. Posologies estimées par patient des molécules prioritaires utilisées
en réanimation et estimation du besoin total selon des hypothèses d’afflux de
patients en réanimation (Source : SFAR, SRLF, SFTC, 2020)

Besoin total (mg)

DCI Posologie estimée par patient Pour 14 000 Pour 29 000

patients patients
5 184 mg 27 216 000 56 376 000
Atracurium
(pour 37.5 % des patients)
5 184 mg 38 880 000 80 537 143
Cisatracurium
(pour 55 % des patients)
5 184 mg 11 664 000 24 161 143
Rocuronium
(pour 10 % des patients)
Total curares 77 760 000 161 074 286
4 200 mg 31 500 000 65 250 000
Midazolam
(pour 55 % des patients)
84 000 mg
Propofol 630 000 000 1 305 000 000
(pour 55 % des patients)
87
L’augmentation significative des besoins en réanimation dépasse nettement les stocks

disponibles en début de crise puisque les estimations de l’ANSM au début du mois

d’avril 2020 faisait état de stocks disponibles chez les fournisseurs (Figure 14) permet-

tant de prendre en charge 8 000 patients par hypnotiques, soit 10 jours de traitement

pour la France entière (182).

Figure 14. État des stocks disponibles sur le territoire national à la date du
11/04/2020 (Source : DGS, Rapport d’information Assemblée Nationale, 2020)

2.2 L’adaptation des pratiques cliniques

Dès le mois de mars 2020, devant l’augmentation du nombre de patients en réanima-

tion et du risque de tension en produits de réanimation, la DGS a procédé à la création

du groupe de travail « pénurie » regroupant des praticiens et experts en anesthésie

réanimation et en pharmacie clinique. Ce groupe se réunit régulièrement afin de

88
proposer des évolutions des pratiques cliniques afin de faire face aux tensions d’ap-

provisionnement. Un ensemble de recommandations a ainsi été diffusé au cours de la

crise (Annexe 14, Annexe 15 et Annexe 16).

Le groupe de travail recommande la création d’un binôme réanimateur-pharmacien

afin d’adapter au mieux la pratique clinique aux stocks disponibles, le respect des prin-

cipes généraux de sédation-analgésie-curarisation et l’évaluation régulière de la perti-

nence de la prise en charge (183). L’optimisation de la pratique clinique repose sur un

rappel du bon usage des médicaments afin de prioriser et limiter l’usage uniquement

lorsqu’ils sont indispensables et aux posologies minimales nécessaires.

Concernant la curarisation, celle-ci ne doit pas être systématique et doit être adaptée

en continu afin de minimiser la consommation de curares. La sédation par halogénés

permet également d’en réduire la consommation. Les collèges lyonnais d’anesthésie-

réanimation et de médecine intensive recommandaient l’usage exclusif du Cisatracu-

rium et de l’Atracurium aux secteurs de soins critiques en préservant le Rocuronium

pour le secteur d’anesthésie (184).

Lorsque cela est possible, l’analgésie par morphiniques (Sufentanil ou Fentanyl) ou

Kétamine, doit être privilégiée par rapport à la sédation et toute sur-sédation doit être

évitée. Des co-sédations (Clonidine, Gamma-OH, Kétamine) ou une substitution du

Midazolam par d’autres benzodiazépines peuvent être envisagées (185). A titre

d’exemple, la co-administration d’un morphinique au Propofol permet de réduire de 10

à 20 % la dose nécessaire pour la perte de conscience et de 50 à 60 % la dose pour

bloquer les réactions à l’intubation (186).

Au cours de la crise et de l’avancée des connaissances, des modifications de la pra-

tique clinique ont permis d’améliorer la prise en charge et de réduire l’usage de la

89
sédation-curarisation. L’usage du dispositif Haut Débit Nasal a progressivement rem-

placé l’intubation des hypoxémies sévères et a permis de réduire le risque d’aérosoli-

sation et de limiter l’usage de médicaments (187), (188). De plus, la réalisation d’une

trachéotomie a été proposée en début de crise pour permettre de limiter la sédation.

Certaines études ont montré que 15 % du coût des médicaments d’anesthésie résultait

d’un « gaspillage » (189), (190), (191). Ainsi, le GT pénurie propose des conseils per-

mettant de limiter ces pertes : finir l’intégralité de la seringue en ne la renouvelant que

lorsque celle-ci sont totalement vide, ne pas changer les tubulures (permet un gain

d’environ 2mL de produit) … L’emploi de certaines techniques d’administration (vitesse

d’injection, association médicamenteuse, bolus répétés plutôt que perfusion conti-

nue…) et de prise en charge clinique permettent une optimisation des doses (192).

Ces recommandations s’inscrivent dans une stratégie globale de gestion des tensions

visant à assurer la prise en charge des patients atteints du COVID hospitalisés en

réanimation, la constitution de stocks de secours et la réponse aux besoins habituels

du système de santé.

3. Les moyens de gestion des tensions d’approvisionnement des 5 mo-

lécules d’anesthésie-réanimation au cours de la crise

3.1 Les moyens juridiques employés pour assurer l’approvisionne-

ment en médicaments d’anesthésie-réanimation

3.1.1 Les recommandations de la Commission européenne

Le 8 avril 2020, la Commission européenne, a appelé les Etats membres (EM) et les

pays de l’Espace économique européen (EEE) à « optimiser et rationaliser l’offre, la

distribution et l’utilisation » des médicaments dans le cadre de la pandémie (193).

90
Elle incite les EM à faire preuve de solidarité en :

x Levant les interdictions et les restrictions à l’exportation des MPUP et PF ;

x Evitant la constitution de stocks nationaux préventifs.

Afin de garantir l’approvisionnement, la Commission invite également les Etats à :

x Accroître et réorganiser la production en garantissant notamment une produc-

tion à pleine capacité ;

x Assurer une flexibilité réglementaire quant aux modifications d’AMM relatives

aux changements de fournisseurs, à la désignation de nouveaux sites de pro-

duction ou à l’extension de dates d’expiration ;

x Partager avec les titulaires d’AMM l’ensemble des informations permettant d’an-

ticiper la demande en médicaments tels que les prévisions épidémiologiques ;

x Demander aux acteurs des chaines d’approvisionnement de signaler tout risque

de rupture en développant des efforts communs entre entreprises pour trouver

des mesures et des ressources efficaces afin de répondre à la demande ;

x Permettre la production et la libre circulation des transporteurs à travers l’Eu-

rope ;

x Assurer une répartition équitable des médicaments à l’échelle nationale.

Enfin, elle encourage l’utilisation optimale des médicaments dans les hôpitaux en :

x Utilisant des protocoles thérapeutiques optimisés tout en les communiquant

avec les industriels ;

x Envisageant le recours aux médicaments de substitution ;

x Prolongeant les dates de péremption lorsque les données de stabilité sont fa-

vorables ;

91
 x Envisageant l’usage de préparations magistrales ou de médicaments vétéri-

naires équivalents ;

x Utilisant des médicaments en dehors de leurs indications.

Malgré ces recommandations générales, chaque Etat reste souverain quant à sa stra-

tégie de gestion de la situation. La sécurité sanitaire relevant principalement de la

compétence des Etats, il n’y a pas eu de réponse homogène ni coordonnée.

3.1.2 Le cadre juridique de la loi d’Etat d’Urgence Sanitaire (EUS)

La gravité de la situation sanitaire en France a nécessité la prise de mesures excep-

tionnelles dans le cadre d’un nouveau dispositif provisoire d’état d’urgence sanitaire

(EUS) instauré par la Loi n° 2020-290 du 23 mars 2020 d'urgence pour faire face à

l'épidémie de COVID-19 (153). Ces nouvelles dispositions, parallèles aux dispositifs

d’état d’urgence de droit commun, permettent au Premier ministre de prendre par dé-

cret des mesures visant à réduire les libertés de circulation des personnes, à procéder

à des réquisitions ou encore un ensemble de mesures de contrôle des prix de produits.

Le préfet est également habilité à prendre des mesures d’application locale. Ce dispo-

sitif a ensuite été renouvelé le 14 novembre 2020 (194) et le 15 février 2021 (195)

tandis que la loi du 31 mai 2021 relative à la gestion de la sortie de crise sanitaire

organise progressivement la sortie de l’EUS.

Ainsi, la Loi EUS introduit temporairement le chapitre Ier bis relatif à l’EUS correspon-

dant aux articles L3131-12 à L3131-20 du CSP. L’article L3131-15 dispose que « dans

les circonscriptions territoriales où l'état d'urgence sanitaire est déclaré, le Premier mi-

nistre peut, par décret réglementaire pris sur le rapport du ministre chargé de la santé,

aux seules fins de garantir la santé publique, en tant que de besoin, prendre toute

mesure permettant la mise à la disposition des patients de médicaments appropriés

92
pour l'éradication de la catastrophe sanitaire » (196). Cet article chapeau a permis la

prise de mesures par décret visant à garantir l’accès aux médicaments et notamment

aux 5 molécules « critiques » précitées.

3.1.3 Les dérogations octroyées par l’ANSM aux industriels

Afin de permettre aux industriels une adaptation et une augmentation de leurs capaci-

tés de production, des facilités réglementaires ont été offertes par l’ANSM. Par courrier

du 24 avril 2020 (197), l’ANSM rappelle aux industriels la possibilité d’employer la pro-

cédure dérogatoire « ECMP » (198) (Exceptionnal change management process) qui

permet au fabricant de s’approvisionner en matières premières, réactifs, intermédiaires

ou substances actives auprès de fournisseurs et de recourir à des sites de fabrication

ou de contrôle qualité non mentionnés dans le dossier d’AMM.

Les dispositions relatives au conditionnement des médicaments sont également ac-

cordées afin que celui-ci ne soit pas limitant dans l’approvisionnement continu du mar-

ché français.

3.1.4 La chronologie des actions au cours de la crise

Les actions de gestion des ruptures de médicament entre le 2 janvier 2020 et le 31

mai 2021 sont résumées dans la Figure 15.

Après avoir été alerté en fin d’année 2019, le CORRUSS devient le Centre de crise

sanitaire (CCS) le 27 janvier 2020. A ce titre, une mobilisation opérationnelle 7 jours

sur 7 pilotée par le Directeur général de la santé se met en place. Alors que le ministère

de la santé demande à SPF la constitution d’un stock d’Etat de moyens de protection

contre le COVID le 30 janvier 2020, des premières difficultés d’approvisionnement sont

observées notamment du fait de la hausse de la demande mondiale.

93
Trois vagues épidémiques peuvent être identifiées, de mars à mai 2020, d’octobre à

décembre 2020 puis de mars à mai 2021.

Le dispositif exceptionnel de gestion nationale des stocks de 5 médicaments d’anes-

thésie réanimation en tensions a débuté le 27 avril 2020 après la publication du décret.

Ce dispositif est resté en place jusqu’au 31 juillet de la même année. Au cours des

vagues épidémiques suivantes, le dispositif a été adapté pour faire face aux tensions.

Pour rappel, la loi relative à la gestion de la sortie de crise du 31 mai 2021 marque la

fin de la période d’étude du présent travail.

94
Figure 15. Chronologie des actions mises en œuvre dans la gestion des tensions
d'approvisionnement en médicaments d'anesthésie réanimation au cours de la
crise COVID-19

95
 3.2 L’organisation des services de l’Etat

3.2.1 La cartographie des acteurs mobilisés

La gestion des tensions et ruptures en produits de santé au cours de la crise a reposé

sur la mobilisation des services de l’Etat, du système de santé et de plusieurs parties

prenantes publiques et privées. La Figure 16 représente la cartographie des acteurs

mobilisés au cours de la crise. Cette cartographie schématique représente les princi-

paux acteurs mobilisés dans la gestion des approvisionnements de médicaments, dis-

positifs médicaux et équipements de protection individuelle au cours de la crise. Cette

organisation repose sur des structures déjà existantes avant la crise, telles que le

CORRUSS (activé en Centre de crise sanitaire) et le CASAR.

Toutefois, une nouvelle organisation, la Cellule de Coordination Interministérielle de

Logistique et Moyens Sanitaires (CCIL-MS), constituante du CCS, a été instaurée afin

de gérer spécifiquement les approvisionnements au cours de la crise.

Le rôle des principaux acteurs mobilisés est décrit dans la suite de ce travail.

96
 INDUSTRIE PHARMACIE HOSPITALIERE

AUTORITE COMPETENTE AVIS SCIENTIFIQUE

EXPERTISE

CASAR

CENTRE DE CRISE SANITAIRE

Cellule de Crise Interministérielle LogisƟque

& Moyens Sanitaires ( CCIL-MS)

EXPERTISE

ACHATS |IMPORTS LOGISTIQUE | STOCKAGE

OPERATEURS

ES | ESMS Professionnels
de santé libéraux
Dépositaires
Grossistes-réparƟteurs

Figure 16. Cartographie des parties prenantes mobilisées dans la gestion des
approvisionnements en produits de santé et moyens de protection au cours de
la crise du COVID-19 en France (Source : CCS, Mission d'information Assemblée
Nationale & Sénat, 2020)
97
 3.2.2 L’ANSM

Au cours du mois de mars 2020, l’ANSM, par l’intermédiaire du CASAR, a alerté le

CCS du risque de ruptures de cinq molécules utilisées en réanimation. Au regard des

compétences qui lui sont attribuées (Partie 2.1.2.5 & Partie 2.2.6.4), l’ANSM joue un

rôle central dans la gestion des ruptures au cours de cette crise. Elle assure également

un rôle d’expertise et réalise des échanges réguliers avec les industriels afin de coor-

donner l’identification des stocks disponibles et les adapter aux besoins.

3.2.3 Les industriels du médicament

Mobilisés depuis plusieurs années dans la lutte contre les ruptures d’approvisionne-

ment en médicaments, les industriels ont à nouveau joué un rôle essentiel dans la

gestion des tensions au cours de la crise (165).

Tout au long de la pandémie, les industries ont assuré la continuité d’activité des

usines et ont augmenté leurs cadences de production et ce malgré les mesures de

confinement.

L’activation et la mise en œuvre des PGP et la réalisation des mesures de contin-

gemment par les industriels ont également permis de contribuer à préserver les stocks

sur le territoire. Aussi, le Leem et les industriels ont collaboré activement avec l’ANSM

et le CCS pour l’identification de marchés et la réalisation d’importation depuis les

stocks internationaux notamment. De plus, il existait un partage d’information continu

entre les industriels et les autorités. Concrètement, l’ANSM transmettait les besoins

aux industriels tandis que les laboratoires partageaient l’état de leurs stocks, les com-

mandes à venir ou encore les capacités de production à moyen et long terme.

98
Ils participaient également aux réflexions en lien avec les sociétés savantes pour

l’identification d’alternatives thérapeutiques sûres et efficaces.

Enfin, des échanges très réguliers avaient lieu entre le Leem et le CCS afin d’accom-

pagner l’action publique et de permettra l’approvisionnement en molécules essen-

tielles aux services de réanimation.

3.2.4 Le Centre de Crise Sanitaire

Le CORRUSS est couramment mobilisé, en appui de l’ANSM, sur la gestion des rup-

tures d’approvisionnement. Dès l’activation du CCS, les pharmaciens de la DGS et de

la DGOS ont été mobilisés afin d’assurer des missions d’expertise et notamment au

sein de la CCIL-MS et de la cellule Ressources Matérielles Critiques (RMC).

La DGS assurait un lien permanent avec les experts des sociétés savantes dont le

HCSP, la SFAR, la SRLF ou encore la Société française de pharmacie clinique

(SFPC). Elle était chargée d’actualiser la liste des produits prioritaires, d’animer le ré-

seau d’experts et d’assurer une expertise réglementaire. Les agents de la DGOS as-

suraient quant à eux le lien avec les établissements de santé, les professionnels et

réalisaient le suivi des remontées des ARS.

Le CCS est également en lien avec la Cellule Interministérielle de Crise (CIC) qui ser-

vait d’appui aux missions logistiques par la mobilisation d’autres ministères. Enfin, le

CCS aide à la décision politique du cabinet du Ministre chargé de la santé et propose

les éléments de communication.

99
 3.2.5 Santé Publique France

En tant qu’établissement pharmaceutique de l’Etat, Santé Publique France est chargé

de la constitution et de la gestion des stocks stratégiques de l’Etat tel que défini Partie

2.1.2.6.

Dans le cadre de la planification de crise, le risque de rupture d’approvisionnement en

médicaments est identifié et notamment dans le plan pandémie grippale (199). Toute-

fois, les stocks de SPF ne sont constitués que de moyens de protection et de contre-

mesures médicales adaptées aux risques sanitaires identifiés tels que les risques in-

fectieux (200) ou les risques Nucléaires Radiologiques, Biologiques ou Chimiques

(NRBC)…

Un besoin important d’acquisition de stocks a donc été observé. Toutefois, les équipes

de l’établissement pharmaceutique de SPF, équivalent à 10,4 ETP (182), n’étaient ni

dimensionnées ni adaptées pour l’ensemble des missions nécessaires à l’approvision-

nement au cours de la crise. Au sein de l’organisation logistique, en tant qu’établisse-

ment pharmaceutique, SPF était chargé de contractualiser les commandes de

masques, de médicaments ou de matériel médical, puis d’en assurer la réception, le

contrôle qualité et le stockage (Rapport d’information Assemblée Nationale, 2020). A

compter du 27 avril 2020, SPF était l’acquéreur exclusif des 5 molécules critiques pour

le compte de l’Etat.

100
 3.2.6 Les ARS et les opérateurs

Les ARS ont joué un rôle central au niveau régional dans la gestion des ruptures d’ap-

provisionnement en médicaments et produits de santé. En effet, les ARS étaient char-

gées de garantir la remontée d’informations sur les stocks de médicaments dispo-

nibles, de réguler les stocks, de coordonner les réallocations de doses entre établis-

sements et d’assurer la répartition à l’échelle régionale. Elles étaient également en lien

permanent avec les PUI et les dépositaires afin de faciliter la logistique.

Les PUI des hôpitaux étaient chargées d’apprécier les besoins de l’établissement en

médicaments d’anesthésie-réanimation, de communiquer régulièrement l’état des

stocks disponibles et de s’assurer de l’optimisation de l’utilisation des produits en ac-

compagnant les praticiens en réanimation.

3.3 Un dispositif ad hoc : la Cellule de Coordination Interministé-

rielle de Logistique et Moyens Sanitaires (CCIL-MS) et la cellule

Ressources Matérielles critiques

Au regard de la dimension exceptionnelle des difficultés d’approvisionnement en pro-

duits de santé au cours de la crise COVID-19 et des difficultés organisationnelles de

SPF présentées en amont, une nouvelle organisation ad hoc a été constituée. La cel-

lule interministérielle de gestion des approvisionnements et de logistique (CCIL-MS)

et la cellule RMC sont créées au début du mois de mars 2020 au sein du CCS afin

d’assurer la mise à disposition des moyens matériels nécessaires à la protection des

soignants et la prise en charge des patients (169). Composante du Centre de crise

sanitaire, la CCIL-MS/RMC était constituée de 20 à 50 agents de l’Etat et renforcée

par de nombreux partenaires publics et privés.

101
La cellule RMC définissait la doctrine d’acquisition des produits de santé en lien avec

les instances de l’Etat, les partenaires institutionnels et les professionnels de santé.

Par ailleurs, en lien avec l’ANSM, elle pilotait la régulation des médicaments prioritaires

de réanimation disponibles. Un pharmacien « officier de liaison » de l’ANSM était inté-

gré dans l’équipe de la cellule RMC.

Les missions de la CCIL-MS étaient d’assurer les flux logistiques liés à l’acquisition :

le sourcing des médicaments, l’achat, l’approvisionnement et la distribution en lien

avec la doctrine définie par la cellule RMC. Le sourcing et l’achat par l’Etat des stocks

disponibles étaient réalisés auprès des laboratoires conventionnels référencés en

France et également à l’international grâce notamment au soutien apporté par le ré-

seau des ambassades. Par ailleurs, au-delà de la recherche de spécialités de tous les

dosages, les équipes ont également sourcé et acquis des stocks de matières pre-

mières permettant la réalisation de futures préparations hospitalières.

A ces fins, la CCIL appuyait la réalisation des achats par Santé Publique France et

s’assurait de la gestion des flux en amont de l’arrivée sur le territoire national des

stocks et des flux en aval correspondant à la livraison des produits aux destinataires

comme le montre la Figure 17 ci-dessous.

102
 Cabinet Santé Doctrine/ValidaƟon CIC - Synthèse

Centre de Crise Sanitaire

Besoin précis + Règles de distribuƟon

Cellule de Crise Interministérielle LogisƟque et Moyens Sanitaires

Besoins populaƟon | Professionnels de santé
MÉDICAMENTS EPI DM BIOLOGIE
ConcepƟon des achats et la logisƟque

Pôle Achats Flux Amont Flux Aval

Sourcing PlanificaƟon Flux |Ressources PlanificaƟon

n Flux
NégociaƟon
Criblage
g Transits & Imports
Logis Ɵque
Contrôl es qua l i té
DistribuƟon France
Contrat Fl ux régul i ers
Doua ne
Urgences
GesƟon Transit et Stock Fl ux ponctuel s (DROM)
(DRO
DiplomaƟe
NaƟonal

Suivi Suivi Suivi

Figure 17. Schéma de l'organisation et des missions de la CCIL-MS du CCS au

cours de la crise COVID-19 (Source : CCS, Mission d'information Assemblée Na-
tionale, 2021)
Comme le montre la Figure 16, étaient présents des agents de la direction des achats

de l’État (DAE), de la DGOS et d’acheteurs issus des centrales d’achat publiques (Ré-

saH, UGAP, UniHA). Ils étaient principalement chargés des achats, c’est-à-dire du

sourcing (ou identification des fournisseurs potentiels) et de la réalisation des contrats.

Afin de faciliter les achats internationaux, des agents du ministère des Affaires Etran-

gères (MEAE) permettaient les négociations diplomatiques. Des agents des douanes

permettaient le lien avec les agents de contrôle afin d’accélérer l’importation des pro-

duits. Enfin, la coordination logistique était assurée en interministériel par des agents

du Secrétariat Général de la Défense et de la Sécurité Nationale (SGDSN), du Service

de Santé des Armées (SSA) mais également de la société Geodis, titulaire d’un mar-

ché public de distribution avec la DAE.

103
Cette organisation exceptionnelle et jamais vue par le passé a permis de faire face

aux besoins exprimés pendant la crise.

3.3.1 La cellule « ressources et matériels critiques » (RMC)

La cellule « ressources et matériels critiques », composante de la direction de crise du

MSS, était en charge d’établir les doctrines d’acquisitions et de distribution des diffé-

rents produits de santé et EPI, également la gestion des tensions des produits, maté-

riels et équipements mis à disposition des services de réanimation. Elle assurait la

gestion des demandes urgentes en médicaments et produits de santé et la répartition

nationale des stocks disponibles (Figure 18).

Figure 18. Organigramme de la cellule RMC, composante de la CCIL-MS, au

cours de la crise COVID-19 (Source : DGS, 2020)

104
De multiples compétences étaient retrouvées au sein de cette cellule. En effet, les

missions de cette cellule demandaient une expertise sanitaire, médicale et pharma-

ceutique mais également des compétences en matière d’achat et de logistique.

3.4 Les moyens de gestion opérationnelle

3.4.1 La partage d’information et l’identification des besoins

Le partage d’informations est indispensable pour l’identification des besoins des PUI

et l’offre de médicaments disponibles auprès des laboratoires.

Dès la survenue des premiers signes de tensions d’approvisionnement, des transmis-

sions d’informations étaient demandées par les ARS aux ES afin d’obtenir un état des

stocks des PUI en molécules nécessaires à la prise en charge en réanimation.

A compter de la semaine du 2 au 8 avril 2020, une plateforme nationale de suivi des

stocks des PUI, appelée MaPui.fr, a été mise en œuvre afin que les ARS et le MMS,

via la cellule RMC, puissent obtenir une visibilité exhaustive des stocks. Cet outil de

partage d’informations permet de coordonner la régulation au niveau national et régio-

nal à partir des stocks résiduels des établissements et des stocks d’Etat.

Les PUI avaient pour consigne de transmettre quotidiennement l’état de leurs stocks

en important les données issues de leurs systèmes d’information (SI) de gestion des

données de stock dans MaPUI.fr. Cet outil permettait ensuite l’identification de la va-

leur des stocks et de la consommation moyenne par molécule et par dosage. MaPUI.fr

a ensuite été remplacé par l’outil e-Dispostock à compter du mois d’octobre 2020. Il

s’agit d’un SI similaire développé par l’Agence technique de l'information sur l'hospita-

lisation (ATIH) en vue d’une pérennisation d’un outil de suivi en cas de rupture.

105
En parallèle, l’ANSM disposait de données actualisées régulières provenant des in-

dustriels du médicament afin d’obtenir une bonne visibilité des stocks disponibles et

des livraisons à court et moyen termes.

Au 8 avril 2020, les risques de rupture correspondaient aux deux situations suivantes.

Premièrement, lorsqu’un ES disposait d’une autonomie inférieure à 5 jours et qu’aucun

autre établissement de santé du territoire de l’ARS, après régulation intrarégionale, ne

pouvait satisfaire la demande sans se mettre lui-même à un niveau d’autonomie infé-

rieur à 10 jours. Deuxièmement, lorsque la commande avait été passée auprès du

fournisseur mais que l’ES ne disposait pas de date de livraison connue ou que la date

de livraison était trop tardive pour permettre d’éviter la rupture de stock. Dans ces

circonstances, des stocks d’urgence pouvaient être mis à disposition des PUI.

Le seuil critique pour les stocks des PUI avait été fixé à 15 puis 10 jours. En dessous,

les établissements pouvaient obtenir des dotations par réallocation pilotée par l’ARS à

partir de stocks régionaux ou de la part de l’Etat via la CCIL.

3.4.2 La procédure d’acquisition et de distribution par l’Etat

Au vu de la survenue de très fortes tensions sur les molécules prioritaires pour les

services de réanimation, un dispositif exceptionnel de réquisition, d’acquisition et de

distribution par l’Etat a été mis en œuvre.

Ainsi, au titre de l’article L3131-15 du CSP inscrit par la loi EUS de 2020, le Premier

ministre a pris, par décret du 23 avril 2020 (201), des mesures visant à garantir l’accès

aux médicaments sur le territoire. L’article 12-4-1 du décret dispose qu’afin de garantir

la disponibilité des médicaments (listés en annexe du décret), leur achat est assuré

par l’Etat ou pour son compte par SPF. Ainsi, l’Etat se substitue aux établissements

106
de santé pour les contrats qui n’ont pas encore donné lieu à une livraison et assure la

répartition de l’ensemble des stocks via le ministère chargé de la santé sur proposition

de l’ANSM. De plus, l’article suivant donne à SPF la possibilité d’acquérir les principes

actifs entrant dans la composition de médicaments ainsi que tout matériel ou compo-

sant nécessaire à leur fabrication.

Ce cadre réglementaire renverse donc l’ensemble de l’organisation du circuit pharma-

ceutique décrite Partie 1.3. Entre le 27 avril 2020 et le 31 juillet 2020 l’Etat procède

donc aux achats auprès des industriels et assure la répartition et la distribution des

stocks. L’objectif ici est de procéder à une massification des achats de médicaments

et d’assurer une répartition adaptée aux besoins des réanimations à l’échelle natio-

nale.

Le processus de décision et de répartition (202) (Message d’Alerte Rapide Sanitaire

aux établissements hospitaliers – MARS 2020_43), représenté à la Figure 19, repose

sur plusieurs étapes : la remontée d’informations de la part des PUI, la planification de

la répartition par l’ANSM puis la réalisation de la distribution.

107
 PHASE 1 : ACHAT & APPROVISIONNEMENT PHASE 2 : DISTRIBUTION
Modalités :
1) Import de médicaments Doctrine
CCS
2) Achat médicaments importés par AcƟvités de sourcing & achats ValidaƟon du plan de réparƟƟon
CCIL-MS
le laboratoire ValidaƟon
PlanificaƟon livraisons
3) Commande auprès de 11 Plan d’approvisionnement CommunicaƟon des ordres de livraison
fournisseurs pré-idenƟfiés (Leem) Acheminement
Suivi
GesƟon du stock naƟonal SPF

Critères :
- Etats des stocks Plan de réparƟƟon InformaƟon des
- Nb de paƟents en ANSM livraisons des PUI
réanimaƟon COVID | SIVIC en mg/jour/établissement
- AcƟvité de réanimaƟon non
COVID| ROR

ProposiƟon hebdomadaire de
ARS RégulaƟon régionale et réallocaƟon
réparƟƟon régionale

Dépositaires PréparaƟon logisƟque

MaPUI.fr Renseignement quoƟdien de RécepƟon des DisposiƟon d’un

ES/PUI stock de 3 semaines
E-Dispostock l’état des stocks commandes

Figure 19. Schéma représentant le processus d'approvisionnement et de distri-

bution des stocks de médicaments acquis par l'Etat en France au cours de la
crise COVID (Source : DGS, 2020)
Afin d’établir le plan de répartition national, l’ANSM employait les critères de répartition

fixés par décret suivants :

x L’état des stocks de la PUI, obtenus via la remontée d’informations quoti-

dienne ;

x Le niveau d’activité de l’ES et notamment en réanimation (COVID et non CO-

VID), obtenu via les outils de suivi hospitalier tels que le répertoire opérationnel

des ressources (ROR) et le système d'information pour le suivi des victimes

d'attentats et de situations sanitaires exceptionnelles (SI-VIC) ;

x Les propositions d’allocation régionale par l’ARS prenant en compte notamment

les hospitalisations à domicile mais également l’accueil d’évacuation sanitaire

au sein d’un établissement.

A l’issue de cette analyse, qui permettait d’identifier les besoins en médicaments,

l’ANSM proposait un plan de répartition par médicament en mg/jour/établissement.

Pour cela, l’agence se basait sur la consommation quotidienne en médicament par les
108
patients en réanimation en application des schémas d’épargne des doses et des alter-

natives thérapeutiques.

En parallèle de l’identification des besoins des PUI, la CCIL-MS, en lien avec SPF était

chargée d’identifier les leviers d’achats et de distribution tels que présentés en Partie

3.3.3. L’approvisionnement reposait sur trois modalités différentes : un contrat signé

avec plusieurs laboratoires associés au Leem, l’achat de médicaments importés par

des laboratoires ou encore l’achat direct par SPF de médicaments étrangers.

Les produits importés étaient ensuite stockés dans les établissements de SPF. La dis-

tribution des stocks vers les dépositaires locaux était assurée par la société Geodis

qui dispose d’un contrat avec l’Etat. Enfin la distribution aux PUI reposait principale-

ment sur les dépositaires.

A l’issue de la première vague épidémique et des très fortes tensions en médicaments

associées au pic de patients en réanimation, un stock d’Etat a progressivement été

constitué à partir du mois de mai afin de pallier les besoins ultérieurs et anticiper les

futures vagues épidémiques. A la fin du mois d’août 2020, ce stock atteignait une ca-

pacité de 29 000 patients (182), soit la capacité de prise en charge de 12 000 à 14 000

patients pendant un mois avec une durée moyenne de 12 jours. Un plan de dotation

permettait de couvrir 21 jours de besoins en réanimation (5 jours de consommation de

Propofol, 16 jours de consommation de Midazolam), 14 jours de consommation pour

la continuité des soins et une dotation additionnelle attribuée aux ARS.

3.4.3 Les importations de médicaments étrangers

Afin de pallier les ruptures sur le territoire, le DG de l’ANSM est en mesure d’autoriser

nominativement l’importation de médicaments étrangers (articles L5121-33 et L5124-

109
13 du CSP). Par ailleurs, le décret d’application de la Loi d’EUS autorise l’industriel à

déroger au contrôle du produit fini en France y compris pour les médicaments contrô-

lés en dehors de l’UE ou de l’EEE.

Au vu de l’urgence sanitaire, il n’a pas été procédé au ré-étiquetage en langue fran-

çaise, habituellement réalisé. Dès lors, une notice d’information accompagnait les pro-

duits et notamment au regard du risque majeur d’erreurs médicamenteuses (Annexe

17).

En parallèle des autorisations d’importation, l’ANSM a procédé à l’interdiction d’expor-

tation de certains MITM, à titre exceptionnel et transitoire, par les établissements phar-

maceutiques grossistes-répartiteurs (Partie 1.2.3.5.). La liste de ces MITM contenait,

entre autres, les médicaments d’anesthésie-réanimation précités et d’autres traite-

ments des patients atteints du COVID-19.

3.4.4 Les dérogations au cadre d’emploi habituel

Afin de palier très précocement aux tensions d’approvisionnement, plusieurs déroga-

tions aux usages habituels des produits ont été autorisées et encouragées.

Une autorisation de recours au Propofol à usage vétérinaire a été accordée par décret

du Premier ministre en cas d’impossibilité d’approvisionnement (203). Deux réfé-

rences, le PROPOSURE 10mg/mL et le PROPOVET multidose 10mg/mL, indiquées

pour l’induction et l’entretien de l’anesthésie générale chez le chien et le chat, ont ainsi

été autorisées à usage humain. Un rapport d’évaluation de l’ANSM conclut, après ana-

lyses de lots (contrôle de la qualité pharmaceutique de la substance active et des ex-

cipients, contrôle des spécification, dosage), à l’équivalence de ces deux produits avec

ceux habituellement utilisés chez l’Homme. La présence d’alcool benzylique (excipient

110
à effet notoire) conduit cependant les autorités à déconseiller leur usage chez les

femmes enceintes, les nouveau-nés, les prématurés et les personnes à risques telles

que les insuffisants hépatiques et rénaux (204).

Afin de limiter le risque de rupture de Midazolam injectable à l’hôpital, mais également

d’éviter les ruptures sèches en ville par effet domino, le décret du 28 mars 2020 (205)

a accordé la dispensation par les pharmacies d’officine du Rivotril® (Clonazépam)

dans la prise en charge de la dyspnée et la prise en charge palliative de la détresse

respiratoire. Le Midazolam est indiqué en première intention pour la sédation palliative

en ville par la Haute Autorité de Santé (HAS) tandis que le Clonazépam et le Diazépam

sont évoqués en cas de difficulté d’approvisionnement du Midazolam (206).

A certaines périodes de la crise, les produits de réanimation avec les plus forts do-

sages d’Atracurium 250 mg, de Cisatracurium 150 mg et de Propofol 2 % (Tableau I)

ont été davantage en rupture que les plus petits dosages. En effet, en pratique, il est

généralement préféré l’usage des forts dosages du fait du temps de préparation des

seringues (estimé à 15 minutes par patient par jour) et du risque d’erreur médicamen-

teuse lié notamment aux erreurs de dosage. Des instructions et recommandations

d’usage des petits dosages ont été émises par les autorités (207).

Comme évoquée en Partie 2.2.3.2), l’étape de conditionnement secondaire peut éga-

lement s’avérer être une cause de rupture ou, tout du moins, de retard dans l’approvi-

sionnement. Ainsi, en accord avec les autorités, les industriels ont procédé à la livrai-

son de Midazolam 50 mg/mL en cartons de 240 ampoules en palettes (Figure 20). Ces

livraisons ont été attribuées aux établissements les plus consommateurs au sein des

régions. En cas de besoin, les PUI de ces établissements pouvaient assurer le dépan-

nage des autres établissements de la région en lien avec l’ARS.

111
Figure 20. Photographies des réceptions de Midazolam "en vrac" dans les PUI
au cours de la crise COVID-19 (Source : MSS, 2020)
Que ce soit l’usage de médicaments vétérinaires, de petits dosages nécessitant des

préparations ou l’usage d’alternatives thérapeutiques, il apparait un risque supplémen-

taire d’erreurs médicamenteuses (EM). Elles peuvent survenir au cours des différentes

étapes de la prise en charge. Par ailleurs, les difficultés liées à la modification des

pratiques habituelles, en termes de préparation, de posologies, d’administration et de

surveillance, augmentent ce risque d’erreur. Ainsi, les autorités ont, tout au long de -

la crise, rappelé la nécessité de procéder à la déclaration des EM et des EI auprès des

CRPV ou via la plateforme de vigilance.

3.4.5 La mobilisation de toutes les ressources disponibles

Dès l’apparition des tensions d’approvisionnement en MITM d’anesthésie-réanimation,

la DGS a autorisé les hôpitaux à mobiliser les Postes Sanitaires Mobiles (PSM) qui

constituent les stocks tactiques projetables en cas de catastrophes ou SSE. Compo-

sés de plusieurs lots indépendants, les PSM offrent des ressources capables de pren-

dre en charge de 25 à 500 victimes. Au sein de ces lots sont retrouvés des produits

nécessaires à la sédation et curarisation tels que le Midazolam, le Propofol, le Suxa-

méthonium ou le Rocuronium (Annexe 18). Il était cependant demandé de n’utiliser

ces moyens qu’en l’absence d’alternative en termes de disponibilité des produits de

112
santé à court terme et à condition de conserver à minima un lot opérationnel capable

de prendre en charge 25 victimes en cas d’accident majeur.

113
DISCUSSION

L’analyse de la gestion des ruptures d’approvisionnement en médicaments au

cours de la crise « COVID » fait émerger de nouvelles problématiques, de nouveaux

questionnements et de nouvelles perspectives.

Dans la partie discussion, nous nous attacherons, dans un premier temps, à replacer

ces ruptures dans le contexte initial des difficultés d’approvisionnement en médica-

ments. Puis, dans un second temps, nous analyserons le dispositif de gestion de ces

ruptures au cours de la crise afin d’en dégager des perspectives mais également d’en

montrer les limites. Nous conclurons cette partie en évoquant les différents enjeux qui

se dégagent en termes de santé publique et de sécurité sanitaire. Lorsque cela est

pertinent, les arguments seront confrontés aux actions proposées dans la Feuille de

route 2019-2023 du Ministère chargé de la santé pour lutter contre les ruptures.

1. Les ruptures d’approvisionnement : des premiers constats à la pandé-

mie de COVID-19

L’accès aux soins et, par conséquent aux médicaments, est un enjeu majeur pour la

santé publique. De nombreux pays du monde ne disposent pas, en quantité suffisante

et en tout temps, des médicaments essentiels de l’OMS. Avec la mondialisation, les

pays d’Europe occidentale et d’Amérique du Nord ont progressivement perdu leurs

outils de production industrielle au profit d’Etats tels que la Chine ou l’Inde. Ainsi, ils

sont de plus en plus confrontés à des phénomènes de ruptures d’approvisionnement

en médicaments indispensables à la prise en charge des patients.

Depuis les années 2000, la France est de plus en plus exposée aux ruptures comme

le montre les données de l’ANSM. Témoin de l’aggravation de la situation, l’Académie

114
Nationale de Pharmacie alertait à 3 reprises entre 2011 et 2018 sur les risques liés à

ces ruptures suivis par une mission d’information du Sénat (2018) et un rapport au

Premier ministre en 2020. Alors qu’un profil type de médicaments régulièrement en

rupture semble se dessiner, les médicaments les plus anciens, injectables, dispensés

à l’hôpital et appartenant aux classes des anti-infectieux ou anticancéreux, des évé-

nements singuliers peuvent venir perturber l’accès à tout type de traitements. Ainsi,

entre 2018 et 2020, des ruptures importantes en corticoïdes, sartans ou encore en

vaccin contre l’hépatite B ont été observées.

Dans une moindre mesure, les médicaments d’anesthésie-réanimation souffrent éga-

lement régulièrement de ruptures. Ils correspondent pour partie au profil des médica-

ments à fort risque de rupture comme l’identifie la littérature (Benhabib et al., 2020 ;

Club des acheteurs de produits de santé, 2017). La crise COVID-19, survenue bruta-

lement, a provoqué une hausse exceptionnelle de la demande mondiale en curares et

sédatifs pour la prise en charge des formes graves de la maladie. Ces ruptures mar-

quent donc la faible capacité des industriels à augmenter rapidement leurs cadences

de production. Ces vulnérabilités du circuit pharmaceutique sont le résultat de causes

profondes. La mondialisation, associée à des politiques de réduction des dépenses de

santé, a amené les industriels à recourir massivement à la sous-traitance et à généra-

liser une production en flux tendu. De plus, comme le montre la littérature, les sites de

production des matières premières et des produits finis médicamenteux sont principa-

lement situés en Chine, en Inde et en Asie du Sud-Est. Bien que les travaux de Ben-

habib et al. (2020), menés en lien avec l’ANSM, ne montre pas de corrélation entre

rupture et pays de production, les dérégulations du marché du fait de la hausse de la

demande et les mesures interventionnistes des Etats producteurs (réquisition, inter-

diction d’exportation…) induisent nécessairement une dépendance des Etats qui

115
n’hébergent pas l’outil de production. La concentration de la production des MP et des

PF sur quelques sites de production favorise et l’éclatement des sites à l’échelle de la

planète accroissent la vulnérabilité de la chaine pharmaceutique.

Ainsi, la crise majeure et mondiale du COVID a joué un rôle de catalyseur des ruptures

d’approvisionnement. Les constats de cette crise viennent confirmer les résultats des

nombreux travaux ayant fait état de la fragilité du circuit pharmaceutique et encoura-

gent à poursuivre les travaux menés par l’ensemble des parties prenantes.

Bien que la problématique des ruptures d’approvisionnement nécessite des mesures

structurelles profondes, la survenue brutale de ce phénomène du fait de la crise a

nécessité la mise en œuvre de plusieurs mesures de gestion d’urgence exception-

nelles qu’il convient de remettre en perspective.

2. Les mesures de gestion des ruptures à l’épreuve de la crise

Dans cette seconde partie, nous nous attacherons à analyser la pertinence des dispo-

sitions mises en œuvre pour répondre aux ruptures au cours de la crise tout en les

repositionnant dans le contexte des travaux du Ministère des Solidarités et de la Santé

et de ceux de l’ANSM.

Depuis les premiers constats de ruptures de médicaments, la France s’est progressi-

vement dotée d’outils juridiques et de moyens de gestion opérationnelle. Les tensions

d’approvisionnement en MITM d’anesthésie-réanimation au cours de la crise, ont,

comme nous avons pu le voir, justifié à nouveau de l’importance des dispositifs instau-

rés au fil des ans. Cependant, du fait de la nature exceptionnelle de la situation, des

dispositions particulières ont été nécessaires.

116
 2.1 La maitrise de l’information, vers une visibilité totale ?

La captation de l’information s’avère primordiale en période de crise. Ainsi, des dispo-

sitions obligent les industriels à signaler tout risque de rupture d’un MITM et le SI DP-

Ruptures permet une vision des ruptures effectives dans les officines. La crise a con-

firmé la nécessité d’obtenir une vision exhaustive des stocks hospitaliers en période

de rupture. La création des outils de transmission des stocks tels MaPUI.fr puis de e-

Dispostock vient renforcer ce partage d’information tout en s’inscrivant pleinement

dans la feuille de route ministérielle. Toutefois, ces outils ne font pas l’objet pour l’heure

d’une transmission automatisée qui dépend donc de la mobilisation des PUI. Cet éco-

système favorise la transparence. Il a récemment été renforcé par le SI « Trustmed »

qui permet aux industriels d’échanger en direct avec l’ANSM et notamment dans le

cadre des obligations d’information qui incombe à l’industriel. L’ensemble de ces outils

favorisent la transmission, le traitement et l’analyse de l’information.

D’autres travaux seront par ailleurs nécessaires pour intégrer l’ensemble de ces outils

vers un objectif commun de bonne connaissance des stocks réels, dans les pharma-

cies et chez les industriels.

Par ailleurs, les récents rapports évoqués dans ce travail font état de la nécessité de

doter l’ANSM et l’Etat d’un outil complet automatisé permettant d’identifier les vulnéra-

bilités du circuit pharmaceutique et d’anticiper le risque de rupture. Basé sur les dos-

siers d’AMM, les EDL annuels et les PGP, cet outil permettrait d’identifier les sources

d’approvisionnement communs entre les industriels mais aussi de déceler le risque de

rupture en fonction des tensions sur les matières premières ou les vulnérabilités intrin-

sèques de la production (procédés complexes ou longs, exigences réglementaires...).

117
En parallèle, la stratégie pharmaceutique pour l’Europe proposée par la Commission

européenne, appelle à coordonner les bases de données existantes des Etats

membres afin d’obtenir une vision exhaustive des vulnérabilités, des risques et des

ruptures effectives.

Ces perspectives s’intègrent pleinement dans le contrat d’objectif et de performance

2019-2023 de l’ANSM.

2.2 Les obligations des établissements pharmaceutiques à

l’épreuve de la crise

Comme évoqué, la « loi de modernisation de notre système de santé » du 26 janvier

2016 a renforcé l’arsenal juridique face aux risques de ruptures.

L’obligation d’approvisionnement approprié et continu du marché inscrit au CSP (Art.

L5121-29) a cependant montré ses limites au cours de la crise. En effet, les besoins

du marché sont estimés en fonction de la consommation habituelle. Or, la hausse bru-

tale de la demande mondiale n’est pas nécessairement anticipée à de tels niveaux.

Bien que des sanctions financières puissent être prononcées par l’ANSM, celles-ci

restent limitées en nombre et sont peu dissuasives. Selon l’association de patients

France Assos Santé, en 2019, seules deux sanctions ont été prononcées pour défaut

d’information de l’ANSM par le laboratoire pour des sommes atteignant 5 807€ (208).

Par ailleurs, il reste nécessaire de maintenir un lien de confiance entre les industriels

et les acteurs publics tout en rappelant aux laboratoires leurs responsabilités. L’action

n°18 de la feuille de route ministérielle appelle cependant à évaluer la nécessité de

mettre en place de nouvelles sanctions.

118
De même, les bases juridiques sur lesquelles s’appuient les actions de l’ANSM sont

appelées à être renforcées afin que celles-ci puissent être opposables aux industriels.

En juin 2020, un décret a rendu obligatoire la constitution d’un stock de MITM de deux

à quatre mois, positionné en France ou dans l’UE/EEE. Cette nouvelle mesure, qui

sera mise en application en septembre 2021, pourrait sécuriser les approvisionne-

ments mais il restera à évaluer l’acceptabilité, la faisabilité et l’efficacité du dispositif.

En outre, il s’est également avéré que les PGP des industriels n’ont pas permis de

répondre à la situation. En amont de la crise, il avait été constaté un manque d’unifor-

mité et de robustesse des PGP (Rapport Biot, 2020). La feuille de route ministérielle

avait fixé l’objectif de renforcer les PGP pour les médicaments les plus à risques de

rupture et d’impliquer davantage les patients dans l’évaluation des PGP. Dès lors, le

décret du 30 mars 2021 est venu préciser certaines exigences de contenu. L’ANSM a

fixé, le 3 juin 2021, les lignes directrices pour l’élaboration des PGP (209). Celles-ci

incluent notamment une évaluation du risque de rupture, les moyens de maitrises du

risque et les mesures de gestion en cas de rupture.

Par ailleurs, les grossistes-répartiteurs se sont vu rappeler l’interdiction d’exportation

de MITM en cas de difficultés d’approvisionnement du marché national. Une liste de

médicaments publiée par l’ANSM intégrait les curares et hypnotiques. Or, selon des

données de 2018 (Figure 3) seulement 5 % des médicaments distribués en volume

par les GR sont à destination des hôpitaux. Même s’il est difficile d’estimer l’efficacité

d’une telle mesure, il reste peu probable qu’elle ait pu avoir un bénéfice pour l’appro-

visionnement en médicaments d’anesthésie-réanimation des hôpitaux.

119
Dans l’ensemble, nous pouvons observer un manque d’efficacité des dispositifs ac-

tuels pour anticiper les ruptures mais les travaux initiés par la feuille de route seront

susceptibles d’améliorer les mesures de gestion en cas de survenue de ruptures.

2.3 Les mesures de gestion nationale : des solutions habituelles

aux mesures d’exception

La gestion des ruptures repose généralement sur une logique de réponse proportion-

nelle. L’adaptation des pratiques cliniques est généralement initiée par le pharmacien

dès les premières difficultés d’approvisionnement puis les autorités peuvent procéder

à des contingentements, des importations, des ATU ou RTU ou encore repousser les

dates d’expiration.

Comme nous avons pu le voir en Partie 3.3, la plupart de ces dispositions ont été mises

en œuvre pour pallier aux ruptures de MITM d’anesthésie-réanimation au cours de la

crise « COVID-19 ».

L’adaptation clinique a ainsi été centrale pour l’épargne de doses dans les services.

La constitution de binômes pharmacien – médecin anesthésiste, recommandée par

les sociétés savantes, a pour objectif d’optimiser l’usage des produits de réanimation.

Cela passe notamment par un usage plus raisonné mais surtout plus conforme aux

recommandations. Les réflexions menées et les travaux relatifs aux alternatives thé-

rapeutiques peuvent, à terme, permettre d’identifier de nouvelles recommandations de

de prise en charge. Aussi, les travaux pluriprofessionnels menés en temps de crise

peuvent favoriser une amélioration de la coordination entre les professionnels de santé

sur le long terme. Il s’agira toutefois d’évaluer les éventuels bénéfices des optimisa-

tions par la réalisation d’études cliniques et médico-économiques.

120
Les mesures exceptionnelles qui reposaient sur une gestion nationale des achats et

de la distribution de 5 molécules jugées prioritaires a démontré la capacité de réponse

de l’Etat face à des situations d’ampleur.

La stratégie mise en œuvre en France à partir de la fin du mois d’avril 2020, visant à

réquisitionner les stocks de médicaments et de matières premières sur le territoire,

d’en interdire l’exportation puis de constituer des stocks nationaux, se confronte aux

préconisations de la Commission européenne en date du 8 avril 2020. En effet, l’UE

appelait les Etats à faire preuve de solidarité en levant les restrictions d’exportation et

en évitant la constitution de stocks au niveau national et dans les hôpitaux. Bien que

la position de la Commission soit compréhensible, du fait de la nature même du projet

européen, il est également légitime que les Etats cherchent à protéger leur population.

La santé reste en effet pour partie de la compétence des Etats et permet de déroger à

la libre circulation des personnes, des biens et des capitaux au sein de l’Union (Traité

sur le fonctionnement de l'union européenne) (210). Cette opposition de point de vue

entre la France et l’UE semble symptomatique des difficultés d’harmonisation et de

gestion à l’échelle européenne. La place de l’UE dans la gestion de crise de grande

ampleur peut être questionnée. Un renforcement de ses capacités d’action pourrait, à

l’avenir, légitimer sa position face aux décisions des Etats.

Devant les difficultés constatées de SPF à répondre à la hausse des besoins d’appro-

visionnement en masques, en équipements de protection individuelle (EPI) ou en mé-

dicaments, l’Etat s’est organisé (Mission d’information Assemblée nationale, 2020). La

constitution de la CCIL-MS a permis de mobiliser plus de 50 agents aux compétences

multiples et issus des secteurs publics et privés : acheteurs, services des douanes,

diplomates… Or, SPF ne dispose pas de toutes ces compétences métiers. Il serait

121
alors nécessaire de travailler, à l’avenir, sur le renforcement permanent ou ponctuel

de SPF afin de pouvoir répondre à des situations aussi exceptionnelles.

Le sourcing des médicaments disponibles à l’étranger était associé à des autorisations

d’importation délivrées par l’ANSM. En parallèle, les laboratoires responsables de l’ap-

provisionnement du marché étaient mobilisés pour importer ces molécules. Toutefois,

au vu de la hausse de la demande mondiale, il persistait des difficultés importantes

dans l’identification des sources d’approvisionnement. A l’image de ce qui a été cons-

taté pour les masques, le coût des médicaments a augmenté de façon concomitante

à une perte de capacité de négociation au vu de l’urgence sanitaire. De plus, les im-

portations habituellement réalisées par voie maritime ont été réalisées via le fret aérien

afin de réduire les délais, engendrant ainsi des surcoûts importants. Ainsi, même si

l’urgence sanitaire prime sur les dépenses, il n’en reste pas moins qu’elles peuvent

avoir des conséquences sur les finances publiques ainsi que sur les laboratoires phar-

maceutiques qui en assument une partie.

Les médicaments importés exposent également à de nombreux risques et notamment

en cas d’importation en urgence. En effet, il n’a pas été réalisé de ré-étiquetage en

langue française du conditionnement ce qui expose à un risque accru d’erreur médi-

camenteuse. Afin de faciliter l’importation et de réduire les délais, il a été permis de

déroger au contrôle systématique du PF à l’arrivée en France, y compris pour ceux

contrôlés en dehors de l’UE/EEE. Cette dérogation permettait un contrôle au départ.

Toutefois, elle pouvait exposer à un risque de moindre qualité ou de sécurité. Les dif-

ficultés d’approvisionnement ont généralement pour conséquence d’augmenter le

risque d’introduction de médicaments contrefaits sur un marché (Partie 2.2.5.3).

122
Toutefois, la réglementation pharmaceutique française, associée au monopole, pro-

tège de ce risque mais il ne peut être écarté en situation d’urgence.

Enfin, comme le démontre l’Académie Nationale de Pharmacie dans son rapport de

2018, il est difficile d’évaluer les répercussions des solutions de gestion des ruptures

sur la santé des patients. Ainsi, les solutions mises en œuvre pour pallier aux ruptures

de curares et d’hypnotiques telles que la substitution, l’usage de médicaments vétéri-

naires ou de médicaments importés conditionnés en langue étrangère peuvent engen-

drer une iatrogénie médicamenteuse ou une perte de chance. Cependant, l’Académie

précise que les méthodologies des CRPV ne sont pas nécessairement adaptées à la

mesure de ces conséquences sanitaires. La feuille de route ministérielle n’évoque

d’ailleurs pas le rôle des CRPV dans l’évaluation de la « iatrogénie de rupture » (Action

n°6) lors de la substitution par les professionnels de santé. Le système de vigilance

pourrait avoir un rôle à jouer dans l’évaluation des répercussions de la substitution ou

de l’absence de traitement.

3. La nécessité d’une réponse globale face au phénomène de rupture de

médicament

Le système de santé a su, au cours de la crise, s’adapter pour assurer la prise en

charge des patients malgré leur afflux massif à l’hôpital. Les défaillances constatées

dans les services hospitaliers, en termes de nombre de lits, de matériel ou de médica-

ments, ne sauraient être uniquement palliées. L’Académie nationale de Pharmacie,

dans une publication complémentaire à son rapport de 2018, souligne que les actions

correctives doivent s’accompagner d’actions préventives. Les ruptures d’approvision-

nement ne sont pas uniquement constitutives des crises puisqu’elles persistent depuis

plusieurs décennies.
123
 3.1 L’accès aux médicaments face aux politiques de santé publique

et économiques

Le renforcement des mesures de gestion et les avancées permises par la crise auront

probablement des conséquences positives sur la résolution des ruptures d’approvi-

sionnement à l’avenir. Toutefois, les causes profondes des ruptures persistent et les

solutions restent peu opérantes. Des travaux d’ampleurs sur les politiques de santé

publique, de recherche, industrielles ou encore économiques devraient être menés

pour répondre à ce phénomène majeur.

Les travaux menés par l’Institut National du Cancer (INCa) en lien avec le Leem ont

par exemple permis d’identifier 43 MITM de cancérologie dont l’indisponibilité induirait

un risque grave et immédiat pour le patient. Ces médicaments ont ensuite subi une

analyse de criticité pour établir le risque de tension de chaque molécule. De cette étude

ont découlé des mesures d’ordre sanitaire, économique, réglementaire à mettre en

place en amont (prévention des ruptures) ou en aval (gestion des ruptures). Ce travail

considérable, souligné par le rapport Biot, pourrait être envisagé pour l’ensemble des

MITM sur le marché.

Ainsi, la reconstitution du tissu industriel pharmaceutique français et européen est ap-

pelée par les industriels via le Leem ou le cluster Polepharma (211) mais également

par les autorités (Feuille de route ministérielle, 2019). Toutefois, malgré les annonces

des industriels et des politiques, il demeure des difficultés à cette réindustrialisation et

notamment face aux enjeux financiers, ainsi qu’aux exigences sociales (salaires mini-

mums, imposition…) et environnementales (industries chimiques polluantes, risques

industriels…).

124
Par ailleurs, selon les données de l’ANSM (Figure 6) et de la FDA (Figure 7), les motifs

économiques des ruptures représentent moins de 10 % des causes. Toutefois, les

industriels continuent de mettre en avant les causes économiques comme principales

causes des ruptures. Or, malgré une fiscalité plus favorable aux industriels (212), les

Etats-Unis sont également en proie à une hausse durable des ruptures (213). Au-

jourd’hui, le médicament s’inscrit dans un marché globalisé, engendrant des bénéfices

et des dividendes pour une industrie robuste et caractérisée par un modèle financier

acyclique. Selon les données citées ci-dessus, plus de 60 % des ruptures sont cau-

sées par des problématiques d’origine industrielle. Il conviendrait donc de s’interroger

sur les modèles de financement de l’industrie pharmaceutique et notamment lors des

négociations de prix. L’Académie Nationale de Pharmacie (2018) et le rapport Biot

(2020) recommandent ainsi de conditionner un meilleur remboursement des médica-

ments à des investissements durables sur les chaines de production. Comme le cons-

tate l’ANP (2021), la course à l’innovation thérapeutique se tourne principalement sur

les thérapies personnalisées telles que les médicaments de thérapie innovante (214),

(191). Toutefois, les médicaments anciens, tombés dans le domaine public, mais pour-

tant indispensables ne sont pas intégrés dans l’innovation. Comme nous avons pu le

voir en Partie 2.2.3, la baisse de rentabilité sur les produits, poussée par les politiques

publiques, n’incite pas les industriels à investir sur des chaines de production an-

ciennes favorisant ainsi les défauts-qualité. L’investissement dans des procédés de

fabrication plus modernes et robustes mais également plus sûrs et respectueux de

l’environnement pourrait permettre l’accès aux médicaments indispensables. La feuille

de route ministérielle ne semble pas l’avoir intégré mais le rapport Biot insiste sur les

leviers économiques permettant d’encourager une relocalisation en Europe dans des

conditions plus durables et en adéquation avec les exigences sociétales.

125
Par ailleurs, la relocalisation de la production, bien que nécessaire, ne sera pas suffi-

sante. Une refonte de la stratégie semble nécessaire, de la gouvernance à la régle-

mentation, en passant par les financements. Les constats issus de la crise pourront

permettre d’identifier les priorités pour une meilleure politique de prévention, de réduc-

tion et de gestion du risque de rupture d’approvisionnement.

3.2 La place de la gestion de crise dans l’industrie pharmaceutique

et la santé publique

Malgré les fortes capacités d’adaptation et de résilience du secteur pharmaceutique

(172), la crise a montré des faiblesses dans sa préparation face aux crises. En effet, il

a été constaté un manque de flexibilité de l’outil de production ainsi que des difficultés

majeures dans l’identification de sources d’approvisionnement. Ce manque de flexibi-

lité peut s’expliquer par l’éclatement des sites de production, les contraintes tech-

niques des lignes de production mais également par un cadre réglementaire inadapté

aux contextes de crise. En réponse, l’EMA et les autorités compétentes européennes

ont permis aux industriels de s’approvisionner auprès de fournisseurs non mentionnés

dans le dossier d’AMM (Partie 3.3.1.3). Ainsi, l’Académie nationale de Pharmacie pré-

conise une adaptation du cadre réglementaire aux contextes de crise. Dans cette lo-

gique, des protocoles industriels, inscrits dans le cadre des BPF, pourraient permettre

des ajustements et des mutualisations de chaines de production. De même, des ré-

flexions pourraient être portées pour reconsidérer les durées de péremptions afin d’op-

timiser les stocks et de limiter le gaspillage. En ce sens, les réglementations nationales

sont appelées à être uniformisées à l’échelle européenne pour accélérer les adapta-

tions.

126
La diffusion d’une culture du risque dans le secteur pharmaceutique passe par l’iden-

tification et la cartographie des risques puis par la mise en œuvre de mesures de pré-

vention et de gestion.

Le rapport du cabinet de conseil Kearney (2020), commandé par le Leem, recom-

mande « le renforcement de plans de productivité et la flexibilisation des processus »

industriels mais également la coopération entre les industriels (172). L’objectif est

d’être en mesure de faire monter en puissance la capacité de production en cas de

hausse de la demande. Les exemples de coopération inter-entreprises pour le déve-

loppement et la production de vaccins contre le COVID-19 devraient inspirer les fu-

tures stratégies industrielles.

L’éclatement des sites de production dans différentes régions du monde, concomitant

à une concentration sur certains sites, réduit également les capacités d’adaptation des

industriels. Il conviendrait ainsi d’identifier les étapes de fabrication les plus vulné-

rables en fonction des médicaments et d’encourager les industriels à identifier des

productions multisites et des sites de production alternatifs.

A ce titre, il devient de plus en plus pertinent de s’interroger sur la création d’un pôle

public ou d’un consortium d’entreprises du médicament, à l’image de la Fondation Os-

waldo Cruz au Brésil ou de Civica Rx aux Etats-Unis (215), capables de produire des

médicaments en cas d’urgence sanitaire ou lorsque ceux-ci ne sont plus commerciali-

sés.

Au-delà des évolutions nécessaires sur le financement et la production du médica-

ment, une anticipation des ruptures devrait être intégrée dans la pratique profession-

nelle. Alors que des ruptures sont régulièrement constatées sur des produits ou

classes thérapeutiques bien identifiées, la HAS et les sociétés savantes émettent à

127
présent des recommandations de pratiques cliniques prenant directement en compte

les alternatives thérapeutiques en cas de rupture. Cette logique pourrait être générali-

sée à l’ensemble des MITM à risques de rupture et rapportée directement dans les

indications des médicaments.

La logique de prévention et de gestion des risques ainsi que de gestion des crises doit

ainsi pouvoir reposer sur des progrès industriels, économiques, réglementaires et mé-

dicaux.

3.3 L’industrie du médicament au cœur de la défense sanitaire

La crise actuelle a démontré à nouveau la place du secteur du médicament dans le

cadre de la défense et de la sécurité sanitaire. Ainsi, la préparation du système de

santé pour répondre aux menaces sanitaires de grande ampleur n’a jamais semblé

aussi primordiale. Elle s’accompagne d’une planification de crise et d’une organisation

propre mais aussi de la constitution de moyens humains et matériels nécessaires à la

gestion de crise. Les ruptures d’approvisionnement en masques, EPI et médicaments

constatées sont les témoins d’un manque de moyens dans la constitution de stocks

tactiques et stratégiques (216)iii.

Toutefois, bien qu’il soit possible de constituer des stocks de masques, avec toutes

les difficultés de gestion et de coûts associés, nous pouvons nous interroger sur la

Les stocks stratégiques sont gérés au niveau national par SPF et permettent à l’Etat de disposer d’une
iii

capacité de réponse aux SSE en appui des stocks tactiques. Ces derniers sont positionnés au niveau
des hôpitaux et des services d’aide médicale urgente (SAMU)
128
faisabilité de la constitution de stocks de médicaments. En effet, chaque stock de pro-

duits s’inscrit dans une analyse de risque et une planification associée.

Le plan pandémie grippale de 2011 (199), correspondant à la planification du risque

épidémique en France, explicite les moyens de protection et les contre-mesures mé-

dicales associées. Il en va de même pour le plan national face aux risques NRBC qui

décline les différents antidotes pour prendre en charge les toxiques ou le plan nucléaire

qui prescrit l’usage d’Iode 131. Chacun de ces risques identifiés s’accompagne donc

de la constitution de stocks par SPF (200). Toutefois, il semble complexe voire impen-

sable de disposer de stocks pour l’ensemble des risques et menaces identifiées. Les

capacités de production des industriels et la coopération entre les Etats doivent donc

être consolidées pour permettre de répondre en urgence à des situations de crise.

Toutefois, la perspective de ruptures d’approvisionnement se doit également d’être

intégrée dans la planification de crise face aux risques sanitaires comme un facteur

limitant la résolution de la situation.

Par ailleurs, la planification nationale n’intègre pas le risque de rupture totale de médi-

caments du fait d’événements accidentels (accident industriel, perturbation de la

chaine logistique…) ou d’actes volontaires (réquisitions, conflits avec des pays pro-

ducteurs…).

L’ensemble de ces constats semble militer pour une planification nationale ou euro-

péenne associée à la constitution de stocks souverains partagés ou non entre les

stocks d’Etat et les stocks des industriels (Article R. 5124-49-4 du CSP). Reste aux

autorités sanitaires et aux politiques de décider si la production des MITM indispen-

sables à la sécurité sanitaire des populations doit se faire obligatoirement sur le terri-

toire français ou européen.

129
 Au cours de ce travail, nous avons étudié de manière factuelle les mesures de

gestion des ruptures d’approvisionnement en médicaments d’anesthésie-réanimation

au cours de la crise du COVID-19 en France.

Il existe donc un biais méthodologique du fait de la nature même des principaux docu-

ments étudiés. En effet, nous avons fait le choix de présenter les publications juri-

diques et les instructions ministérielles sans en étudier l’ensemble de la mise en ap-

plication. Il conviendrait de compléter ce travail par une analyse de la gestion des rup-

tures au niveau des PUI et des industriels.

Une méthodologie de retour d’expérience, basée sur des données quantitatives et

qualitatives mais aussi sur la base d’entretiens avec des acteurs mobilisés aurait per-

mis de mieux identifier les forces et faiblesses des dispositifs engagés du niveau na-

tional aux PUI. Par ailleurs, des travaux d’analyse juridique, au regard de la législation

française et européenne, permettraient de mieux caractériser la portée des décisions

publiques. Cette logique devrait également intégrer une comparaison avec les me-

sures prises dans d’autres Etats.

L’augmentation du nombre de publications et l’actualité vive sur le sujet des ruptures

d’approvisionnement favorise le progrès et permet d’entrevoir, à terme, l’identification

de solutions durables à cette problématique majeure de santé publique.

130
CONCLUSION

131
132
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203. Décret n° 2020-393 du 2 avril 2020 complétant le décret n° 2020-293 du 23 mars

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216. INSTRUCTION N° DGS/DUS/CORRUSS2013/274 du 27 juin 2013 relative à

l’organisation territoriale de la gestion des situations sanitaires exceptionnelles.

217. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed
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Transplantation. mai 2020;39(5):405Ǧ7.

152
ANNEXES

Annexe 1. Liste des classes thérapeutiques contenant des médicaments d'inté-

rêt thérapeutique majeur mentionnée à l'article L. 5121-31 du code de la santé
publique (arrêté du 27 juillet 2016)

A. - VOIES DIGESTIVES ET METABOLISMES

A02 - MEDICAMENTS POUR LES TROUBLES DE L'ACIDITE

A02B - MEDICAMENTS POUR L'ULCERE PEPTIQUE ET LE REFLUX GASTRO-OESOPHAGIEN (RGO)
A03 - MEDICAMENTS POUR LES TROUBLES FONCTIONNELS GASTRO-INTESTINAUX
A03B - BELLADONE ET DERIVES
A04 - ANTIEMETIQUES ET ANTINAUSEEUX
A04A - ANTIEMETIQUES ET ANTINAUSEEUX
A05 - THERAPEUTIQUE HEPATIQUE ET BILIAIRE
A05A - THERAPEUTIQUE HEPATIQUE ET BILIAIRE
A05B - THERAPEUTIQUE HEPATIQUE, LIPOTROPIQUES
A06 - MEDICAMENTS POUR LA CONSTIPATION
A06A - MEDICAMENTS POUR LA CONSTIPATION
A07 - ANTIDIARREHIQUES, ANTI-INFLAMMATOIRES ET ANTI-INFECTUEUX INTESTINAUX
A07A - ANTI-INFECTUEUX INTESTINAUX
A07E - ANTI-INFLAMMATOIRES INTESTINAUX
A10 - MEDICAMENTS DU DIABETE
A10A - INSULINES ET ANALOGUES
A10B - MEDICAMENTS HYPOGLYCEMIANTS, INSULINES EXCLUES
A11 - VITAMINES
A11C - VITAMINES A ET D, ASSOCIATIONS DES DEUX INCLUSES
A11D - VITAMINES B1 NON ASSOCIEES ET EN ASSOCIATION AVEC VITAMINES B6 ET B12
A11H - AUTRES PREPARATIONS VITAMINIQUES NON ASSOCIEES
A11J - AUTRES MEDICAMENTS VITAMINIQUES, ASSOCIATIONS
A12 - SUPPLEMENTS MINERAUX
A12A - CALCIUM
A12B - POTASSIUM
A12C - AUTRES SUPPLEMENTS MINERAUX
A16 - AUTRES MEDICAMENTS DES VOIES DIGESTIVES ET DU METABOLISME
A16A - AUTRES MEDICAMENTS DES VOIES DIGESTIVES ET DU METABOLISME

B. - SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES

B01 - ANTITHROMBOTIQUES
B01A - ANTITHROMBOTIQUES
B02 - ANTIHEMORRAGIQUES
B02A - ANTIFIBRINOLYTIQUES
B02B - VITAMINE K ET AUTRES HEMOSTATIQUES
B03 - PREPARATIONS ANTIANEMIQUES
B03A - PREPARATIONS MARTIALES
B03B - VITAMINE B12 ET ACIDE FOLIQUE
B03X - AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES
B05 - SUBSTITUTS DU SANG ET SOLUTION DE PERFUSION
B05A - SANG ET DERIVES
B05B - SOLUTIONS INTRAVEINEUSES
B05D - SOLUTIONS POUR DIALYSE PERITONEALE
B05X - ADDITIFS POUR SOLUTIONS INTRAVEINEUSES
B05Z - SOLUTION POUR HEMODYALISE ET HEMOFILTRATION
B06 - AUTRES MEDICAMENTS UTILISES EN HEMATOLOGIE
B06A - AUTRES MEDICAMENTS UTILISES EN HEMATOLOGIE

C. - SYSTEME CARDIOVASCULAIRE

153
C01 - MEDICAMENTS EN CARDIOLOGIE
C01A - GLUCOSIDES CARDIOTONIQUES
C01B - ANTIARYTHMIQUES, CLASSES I ET III
C01C - STIMULANTS CARDIAQUES, GLUCOSIDES CARDIOTONIQUES EXCLUS
C01D - VASODILATATEURS EN CARDIOLOGIE
C01E - AUTRES MEDICAMENTS EN CARDIOLOGIE
C02 - ANTIHYPERTENSEURS
C02A - ADRENOLYTIQUES A ACTION CENTRALE
C02B - ADRENOLYTIQUES GANGLIOPLEGIQUES
C02C - ADRENOLYTIQUES A ACTION PERIPHERIQUE
C02D - MEDICAMENTS AGISSANT SUR LE MUSCLE LISSE ARTERIOLAIRE
C02K - AUTRES ANTIHYPERTENSEURS
C02L - ANTIHYPERTENSEURS ET DIURETIQUES EN ASSOCIATION
C02N - ASSOCIATIONS D'ANTIHYPERTENSEURS DU GROUPE C02
C03 - DIURETIQUES
C03A - DIURETIQUES « LOW-CEILING », THIAZIDIQUES
C03B - DIURETIQUES « LOW-CEILING », THIAZIDIQUES EXCLUS
C03C - DIURETIQUES DE L'ANSE
C03D - DIURETIQUES EPARGNEURS POTASSIQUES
C03E - DIURETIQUES ET EPARGNEURS POTASSIQUES EN ASSOCIATION
C03X - AUTRES DIURETIQUES
C07 - BETABLOQUANTS
C07A - BETABLOQUANTS
C07B - BETABLOQUANTS ET THIAZIDIQUES
C07C - BETABLOQUANTS ET AUTRES DIURETIQUES
C07D - BETABLOQUANTS, THIAZIDIQUES ET AUTRES DIURETIQUES
C07E - BETABLOQUANTS ET VASODILATATEURS
C07F - BETABLOQUANTS ET AUTRES ANTIHYPERTENSEURS
C08 - INHIBITEURS CALCIQUES CARDIOLOGIE
C08C - INHIBITEURS CALCIQUES SELECTIFS A EFFETS VASCULAIRES
C08D - INHIBITEURS CALCIQUES SELECTIFS A EFFETS CARDIAQUES DIRECTS
C08E - INHIBITEURS CALCIQUES NON SELECTIFS
C08G - INHIBITEURS CALCIQUES ET DIURETIQUES
C09 - MEDICAMENTS AGISSANT SUR LE SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE
C09A - INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) NON ASSOCIES
C09B - INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) EN ASSOCIATION
C09C - ANTAGONISTES DE L'ANGIOTENSINE II, NON ASSOCIES
C09D - ANTAGONISTES DE L'ANGIOTENSINE II EN ASSOCIATION
C09X - AUTRES MEDICAMENTS AGISSANT SUR LE SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE
C010 - AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
C10A - AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES NON ASSOCIES

D. - MEDICAMENTS DERMATOLOGIQUES

D01 - ANTIGFONGIQUES A USAGE DERMATOLOGIQUE

D01A - ANTIFONGIQUES A USAGE TOPIQUE
D01B - ANTIFONGIQUES A USAGE SYSTEMIQUE
D03 - PREPARATIONS POUR LE TRAITEMENT DES PLAIES ET ULCERES
D03B - ENZYMES
D05 - MEDICAMENTS CONTRE LE PSORIASIS
D05A - MEDICAMENTS CONTRE LE PSORIASIS A USAGE TOPIQUE
D05B - MEDICAMENTS CONTRE LE PSORIASIS A USAGE SYSTEMIQUE
D06 - ANTIBIOTIQUES ET CHIMIOTHERAPIE A USAGE DERMATOLOGIQUE
D07 - CORTICOIDES, PREPARATIONS DERMATOLOGIQUES
D07A - CORTICOIDES NON ASSOCIES
D08 - ANTISEPTIQUES ET DESINFECTANTS
D08A - ANTISEPTIQUES ET DESINFECTANTS
D11 - AUTRES PREPARATIONS DERMATOLOGIQUES
D11A - AUTRES PREPARATIONS DERMATOLOGIQUES

G. - SYSTEME GENITO URINAIRE ET HORMONES SEXUELLES

G01 - ANTIINFECTIEUX ET ANTISEPTIQUES A USAGE GYNECOLOGIQUE

G02 - AUTRES MEDICAMENTS GYNECOLOGIQUES
G02A - UTEROTONIQUES

154
G02B - CONTRACEPTIFS A USAGE TOPIQUE
G02C - AUTRES MEDICAMENTS GYNECOLOGIQUES
G03 - HORMONES SEXUELLES ET MODULATEURS DE LA FONCTION GENITALE
G03A - CONTRACEPTIFS HORMONAUX A USAGE SYSTEMIQUE
G03B - ANDROGENES
G03C - ESTROGENES
G03D - PROGESTATIFS
G03G - GONADOTROPHINES ET AUTRES STIMULANTS DE L'OVULATION
G03H - ANTIANDROGENES
G03X - AUTRES HORMONES SEXUELLES ET MODULATEURS DE LA FONCTION GENITALE

H. - HORMONES SYSTEMIQUES, HORMONES SEXUELLES EXCLUES

H01 - HORMONES HYPOYSAIRES, HYPOTHALAMIQUES ET ANALOGUES

H01A - HORMONES DE L'ANTE HYPOPHYSE ET ANALOGUES
H01B - HORMONES DE LA POST HYPOPHYSE
H01C - HORMONES HYPOTHALAMIQUES
H02 - CORTICOIDES A USAGE SYSTEMIQUE
H02A - CORTICOIDES A USAGE SYSTEMIQUE NON ASSOCIES
H02C - ANTIHORMONES SURRENALIENNES
H03 - MEDICAMENTS DE LA THYROIDE
H03A - PREPARATIONS THYROIDIENNES
H03B - ANTITHYROIDIENS
H03C - MEDICAMENTS IODES
H04 - HORMONES PANCREATIQUES
H04A - HORMONES GLYCOGENOLYTIQUES
H05 - MEDICAMENTS DE L'EQUILIBRE CALCIQUE
H05A - HORMONES PARATHYROIDIENNES ET ANALOGUES
H05B - AGENTS ANTIPARATHYROÏDIENS

J. - ANTI-INFECUEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE

J01 - ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE ANALGESIQUES

J01A - TETRACYCLINES
J01B - PHENICOLES
J01C - BETALACTAMINES : PENICILLINES
J01D - AUTRES BETALACTAMINES
J01E - SULFAMIDES ET TRIMETHOPRIME
J01F - MACROLIDES, LINCOSAMIDES ET STREPTOGRAMINES
J01G - AMINOSIDES ANTIBACTERIENS
J01M - QUINOLONES ANTIBACTERIENNES
J01R - ASSOCIATIONS D'ANTIBACTERIENS
J01X - AUTRES ANTIBACTERIENS
J02 - ANTIMYCOSIQUES A USAGE SYSTEMIQUE
J02A - ANTIMYCOSIQUES A USAGE SYSTEMIQUE
J04 - ANTIMYCOBACTERIENS
J04A - ANTITUBERCULEUX
J04B - ANTILEPREUX
J05 - ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE
J05A - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE
J06 - IMMUNOSERUMS ET IMMUNOGLOBULINES
J06A - IMMUNOSERUMS
J06B - IMMUNOGLOBULINES
J07 - VACCINS
J07A - VACCINS BACTERIENS
J07B - VACCINS VIRAUX
J07C - VACCINS BACTERIENS ET VIRAUX ASSOCIES

L. - ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNODULATEURS

L01 - ANTINEOPLASIQUES
L01A - AGENTS ALKYLANTS
L01B - ANTIMETABOLITES
L01C - ALCALOIDES VEGETAUX ET AUTRES MEDICAMENTS D'ORIGINE NATURELLE
L01D - ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES ET APPARENTES
155
L01X - AUTRES ANTINEOPLASIQUES
L02 - THERAPEUTEIQUE ENDOCRINE
L02A - HORMONES ET APPARENTES
L02B - ANTIHORMONES ET APPARENTES
L03 - IMMUNOSTIMULANTS
L03A - IMMUNOSTIMULANTS
L04 - IMMUNOSUPPRESSEURS
L04A - IMMUNOSUPPRESSEURS

M. - MUSCLE ET SQUELETTE

M03 - MYORELAXANTS
M03A - MYORELAXANTS A ACTION PERIPHERIQUE
M03B - MYORELAXANTS A ACTION CENTRALE
M03C - MYORELAXANTS A ACTION DIRECTE
M04 - ANTIGOUTTEUX
M04A - ANTIGOUTTEUX
M05 - MEDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT DES DESORDRES OSSEUX
M05B - MEDICAMENTS AGISSANT SUR LA STRUCTURE OSSEUSE ET LA MINERALISATION

N. - SYSTEME NERVEUX

N01 - ANESTHESIQUES
N01A - ANESTHESIQUES GENERAUX
N01B - ANESTHESIQUES LOCAUX
N02 - ANALGESIQUES
N02A - OPIOIDES
N02B - AUTRES ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES
N03 - ANTI-EPILEPTIQUES
N03A - ANTIEPILEPTIQUES
N04 - ANTIPARKISONIENS
N04A - ANTICHOLINERGIQUES
N04B - DOPAMINERGIQUES
N05 - PSYCHOLEPTIQUES
N05A - ANTIPSYCHOTIQUES
N05B - ANXIOLYTIQUES
N06 - PSYCHOANALEPTIQUES
N06A - ANTIDEPRESSEURS
N06B - PSYCHOSTIMULANTS, AGENTS UTILISES DANS LE TDAH ET NOOTROPES
N06D - MEDICAMENTS DE LA DEMENCE
N07 - AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX
N07A - PARASYMPATHOMIMETIQUES
N07B - MEDICAMENTS UTILISES DANS LES PHENOMENES DE DEPENDANCE
N07X - AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX

P. - ANTIPARASITAIRES, INSECTICIDES ET REPULSIFS

P01 - ANTIPROTOZOAIRES
P01A - MEDICAMENTS CONTRE L'AMIBIASE ET AUTRES PROTOZOOSES
P01B - ANTIPALUDIQUES
P01C - ANTILEISHMANIENS ET TRYPANOCIDES
P02 - ANTIHELMINTHIQUES
P02B - ANTITREMATODES
P02C - ANTINEMATODES
P02D - ANTICESTODES
P03 - ANTIPARASITAIRES EXTERNES, INCLUANT SCABICIDES, INSECTICIDES ET REPULSIFS
P03A - ANTIPARASITAIRES EXTERNES, SCABICIDES INCLUS

R. - SYSTEME RESPIRATOIRE

R03 - MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES

R03A - ADRENERGIQUES POUR INHALATION
R03B - AUTRES MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES PAR
INHALATION
R03C - ADRENERGIQUES A USAGE SYSTEMIQUE
156
R03D - AUTRES MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS DES VOIES AERIENNES A
USAGE SYSTEMIQUE
R06 - ANTIHISTAMINIQUES A USAGE SYSTEMIQUE
R06A - ANTIHISTAMINIQUES A USAGE SYSTEMIQUE
R07 - AUTRES MEDICAMENTS DE L'APPAREIL RESPIRATOIRE
R07A - AUTRES MEDICAMENTS DE L'APPAREIL RESPIRATOIRE

S. - ORGANES SENSORIELS

S01 - MEDICAMENTS OPHTALMIQUES

S01A - ANTI-INFECTIEUX
S01B - ANTI-INFLAMMATOIRES
S01E - ANTIGLAUCOMATEUX ET MYOTIQUES
S01F - MYDRIATIQUES ET CYCLOPLEGIQUES
S01H - ANESTHESIQUES LOCAUX
S01J - MEDICAMENTS DE DIAGNOSTIC
S01L - MEDICAMENTS CONTRE LES TROUBLES OCULO-VASCULAIRES
S01X - AUTRES MEDICAMENTS OPHTALMOLOGIQUES
S02 - MEDICAMENTS OTOLOGIQUES
S02A - ANTI-INFECTIEUX
S02B - CORTICOIDES

V. - DIVERS

V01 - ALLERGENES
V01A - ALLERGENES
V03 - TOUS AUTRES MEDICAMENTS
V03A - TOUS AUTRES MEDICAMENTS
V04 - MEDICAMENTS POUR LE DIAGNOSTIC
V04C - AUTRES MEDICAMENTS POUR DIAGNOSTIC
V08 - PRODUITS DE CONTRASTE
V08A - PRODUITS DE CONTRASTE IODES
V08B - PRODUITS DE CONTRASTE NON IODES
V08C - PRODUITS DE CONTRASTE POUR IMAGERIE PAR RESONANCE MAGNETIQUE
V08D - PRODUITS POUR ECHOGRAPHIE
V09 - PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES À USAGE DIAGNOSTIQUE
V09A - SYSTEME NERVEUX CENTRAL
V09B - SQUELETTE
V09C - FONCTION RENALE
V09D - FONCTION HEPATIQUE ET SYSTEME RETICULO ENDOTHELIAL
V09E - APPAREIL RESPIRATOIRE
V09F - THYROIDE
V09G - APPAREIL CARDIOVASCULAIRE
V09H - DETECTION D'UNE INFLAMMATION ET D'UNE INFECTION
V09I - DETECTION D'UNE TUMEUR
V09X - AUTRES PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES A USAGE DIAGNOSTIQUE
V10 - PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES A USAGE THERAPEUTIQUE
V10A - PRODUITS ANTI-INFLAMMATOIRES
V10B - PALLIATION DE LA DOULEUR (AGENTS A TROPISME OSSEUX)
V10X - AUTRES PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES A USAGE THERAPEUTIQUE

157
Annexe 2. Tableau résumant le cadre juridique des MITM en France (au
22/04/2021)
Cadre juridique Contenu

Article L5111-4 du CSP Définition législative des MITM

Article L5121-31 du CSP Instauration des Plan de Gestion des Pénuries (PGP)

pour tous les MITM

Responsabilité portée par le titulaire de l’AMM et l’ex-

ploitant

Déclaration obligatoire à l’ANSM de la liste des mé-

dicaments faisant l’objet d’un PGP

Article L5121-32 du CSP Obligation d’information de l’ANSM en cas de risque

de rupture de stock ou de toute rupture de stock

Mise en place des solutions alternatives prévues par

le PGP après accord de l’agence.

Prise de mesures d’accompagnement et d’informa-

tion des professionnels de santé et des patients

Article L5121-34 du CSP Renvoi aux conditions d’application du L5121-31 à un

décret en Conseil d’Etat

Décret n° 2016-993 du 20 Obligation d’instauration des PGP par le titulaire de

juillet 2016 l’AMM et l’exploitant et de mettre en œuvre les me-

sures prévues par ces PGP (dans un délai de 6 mois

à compter de la publication du décret)

Annexe de l’Arrêté du 27 Définition d’une liste de classes thérapeutiques con-

juillet 2016 tenant des MITM

158
Article R5124-49-1 du CSP Définition de rupture d’approvisionnement et de rup-

ture de stock.

Obligation d’information sans délai de l’ANSM.

Obligation pour les exploitants de disposer de

centres d’appel d’urgence permanents

Article R5124-49-4 du CSP Définition des caractéristiques (absence d’alterna-

tives et fragilités inhérentes à la fabrication, au stock-

age ou au transport) permettant l’identification des

MITM appartenant aux classes thérapeutiques défi-

nies par l’arrêté du ministre chargé de la santé prévu

à l’article L5121-31

Article R5124-49-5 du CSP Description du contenu des PGP

Obligation de mise à disposition du PGP à l’ANSM

Article R5124-59 du CSP Obligations de service public attribuée aux gros-

sistes-répartiteurs.

Article R5125-46-1 du CSP Possibilité offerte au pharmacien d’officine d’informer

l’exploitant des ruptures d’approvisionnement sur les

médicaments dont il assure la délivrance

Possibilité de solliciter un approvisionnement en ur-

gence

159
Annexe 3. Evolution de la dépense mondiale en médicaments (source : IQVIA
Market Prognosis, Sep 2018; IQVIA Institute, Dec 2018)

160
Annexe 4. Principales données statistiques décrivant la répartition de la pro-
duction de substances actives pharmaceutiques

Figure. Nombre de sites de production de substances actives pharmaceutiques

commercialisées dans l'espace économique européen pour les principaux pays
tiers en 2018 (Source : EudraGDMP, 2018)

Figure. Localisation des fabricants et fournisseurs de matières actives pour les

médicaments fabriqués sur le sol français (Source : Rapport Biot, ANSM, 2020)

161
Annexe 5. Dépenses remboursées de médicaments par la Sécurité Sociale entre
janvier 2011 et mai 2020 (Source : Commission des comptes de la Sécurité So-
ciale, 2020)

Figure. Dépenses remboursées (en Millions d’€) de médicaments vendus en of-

ficine entre janvier 2011 et mai 2020 (Source : Commission des comptes de la
Sécurité Sociale, 2020)

Figure. Dépenses remboursées (en Millions d’€) de médicaments rétrocédés

entre janvier 2011 et mai 2020 (Source : Commission des comptes de la Sécurité
Sociale, 2020)

162
Annexe 6. Circulaire n° 155 du 27/10/1969 relative à la maintenance minimale
des PUI

163
Annexe 7. Réseau de gouvernance nationale pour lutter contre les pénuries et
améliorer la disponibilité des médicaments (Source : Ministère chargé de la
Santé, 2019)

164
Annexe 8. Illustration des 3 phases de la progression de la maladie COVID-19,
avec les signes et symptômes associés, et les thérapies potentielles (Siddiqi H.,
Mehra M., 2020 (217))

165
Annexe 9. Evolution des stocks stratégiques de masques chirurgicaux gérés par
l'EPRUS puis SPF de 2011 à 2019 en millions d'unités au 31 décembre de chaque
année (Source : missions d'information de l'Assemblée Nationale, à partir des
données de SPF, 2020)

166
Annexe 10. Pourcentage de pharmaciens hospitaliers européens déclarant les
types de médicaments en rupture dans leur hôpital au cours de la crise COVID-
19 (Source : EAHP, 2021)

167
Annexe 11. Tableau des principaux agents de la sédation et de la curarisation utilisée en anesthésie réanimation (SFAR,
2008 ; 2018)

Objectif Molécule Classe

Intérêt Risques
thérapeutique (DCI) thérapeutique
Anxiolytiques Variabilité interindividuelle
Amnésiques Retard de réveil : risque
Midazolam Benzodiazépine Hypnotiques (forte dose) sans d’accumulation, métabolite
analgésie actif
½ vie courte Dépression centrale
½ vie courte (1h)
Dépression respiratoire
Anxiolytiques
Sédation Risque infectieux associé
Propofol Amnésiants
aux soins
Anesthésique non barbi- Sédatif, hypnotique dose dépen-
turique dant sans analgésie
Hypnotique sans analgésie Surmortalité après perfusion
Etomidate
½ vie courte prolongée
Perte de conscience Hallucination, agitation, con-
Kétamine
Analgésie dose dépendante fusion au réveil
½ vie variable
Morphine Délai d’action long Dépression respiratoire
dose dépendante
½ vie variable
10x effets morphine Variabilité interindividuelle
Alfentanil Antalgique opioïde
Analgésie Délai d’action court Dépression respiratoire
(agonistes purs)
dose dépendante
½ vie variable
50x effets morphine Risque d’accumulation
Fentanyl
Délai d’action intermédiaire Dépression respiratoire
dose dépendante
168
 ½ vie variable
500x effets morphine
Sufentanil Dépression respiratoire
Délai d’action intermédiaire
dose dépendante
Administration continue uni-
quement
Rémifentanil Durée d’action très courte
Dépression respiratoire
dose dépendante
Adjuvant anesthésie générale :
Curare dépolarisant
Suxaméthonium intubation trachéale en urgence Hypérkaliémie
Dérivé choline
Durée d’action brève
Durée d’action intermédiaire
Curare non dépolarisant
Atracurium Indépendant de la fonction ré-
Benzylisoquinoline
nale ou hépatique
Durée d’action intermédiaire
Curare non dépolarisant
Cisatracurium Indépendant de la fonction ré-
Benzylisoquinoline
Curarisation nale ou hépatique
(Myorelaxation) Risque d’accumulation. Ma-
Curare non dépolarisant, Durée d’action dépendant de
Pancuronium joré en cas d’insuffisance
stéroïdien l’accumulation
rénale ou hépatique
Vécuronium Curare non dépolarisant, Risque d’accumulation. Ma-
Durée d’action dépendant de
stéroïdien joré en cas d’insuffisance
l’accumulation
rénale ou hépatique
Rocuronium Curare non dépolarisant, Durée d’action intermédiaire Risque d’accumulation en
stéroïdien cas d’insuffisance rénale ou
hépatique

169
Annexe 12. Tableaux résumant les posologies et les principaux effets des agents
de sédation et analgésiques (SFAR, 2018)
Tableau. Posologie des principaux agents de sédation

Tableau. Posologie des principaux agents d’analgésie

170
Tableau. Posologie des principaux agents curarisants

Molécule
Dose de charge Dose d’entretien
(DCI)
Suxaméthonium 1 mg/kg -
0,3 à 0,6 mg/kg 0,65 à 0,78 mg/kg/h
Atracurium
[0,27 ; 1,77 mg/kg/h]
Cisatracurium 0,1 à 0,4 mg/kg 0,03 à 0,6 mg/kg/h
Rocuronium 0,6 mg/kg à 2mg/kg (intubation) 0,3 à 0,6 mg/kg

171
Annexe 13. Tableau résumant le dosage, le conditionnement et les modalités de
conservation des 5 molécules critiques au cours de la crise COVID-19

Conditionnements Modalités de
DCI Dosage
disponibles conservation
10 mg/mL 25mg Ampoule 2,5 mL 2°C - 8°C

Atracurium 10 mg/mL 50mg Ampoule 5 mL 2°C - 8°C

10 mg/mL 250mg Flacon 25 mL 2°C - 8°C
2mg/mL 5 mg Ampoule 2,5 mL 2°C - 8°C
Ampoule 5 mL
2mg/mL 10 mg 2°C - 8°C
Flacon 5 mL
Cisatracurium
Ampoule 10 mL
2mg/mL 20 mg 2°C - 8°C
Flacon 10 mL
5mg/mL 150 mg Flacon 30 mL 2°C - 8°C
2°C - 8°C

Rocuronium 10mg/mL 50 mg Flacon 5 mL 8°C – 30°C

(max. 16 semaines)
1mg/mL 5 mg Ampoule 5 mL 25°C
5mg/mL 5 mg Ampoule 1 mL 25°C
Midazolam
Ampoule 10 mL
5mg/mL 10 mg 25°C
Flacon 10 mL
Ampoule 20 mL
5mg/mL 100 mg 25°C
Flacon 20mL
Ampoule 20 mL
10mg/mL 200 mg 25°C
Flacon 20mL
Propofol
Flacon 50mL
10mg/mL 500 mg 25°C
Seringue préremplie
10mg/mL 1g Flacon 100mL 25°C
20mg/mL 1g Flacon 50mL 25°C

172
Annexe 14. Proposition de protocole de curarisation par les collèges lyonnais
d'anesthésie réanimation et de médecine intensive dans le cadre de la crise CO-
VID-19 (Source : HCL, mars 2020)

173
Annexe 15. Proposition d'optimisation de l'utilisation des thérapeutiques d'anes-
thésie-réanimation au cours de la crise COVID-19 par le groupe de travail "pénu-
rie" (SFAR, SRLF, SFETD, PFPC, APHP, HCL, SSA, AGEPS; mars 2020)

174
175
176
Annexe 16. Préconisations pour l'utilisation parcimonieuse des molécules en
tension durant la pandémie COVID-19 (SFAR-SFETD-SFPC-SRLF, 16 avril 2020)

177
Annexe 17. Illustration d'une notice d'information relative à l'importation du
médicament TRACRIUM destiné initialement au marché russe (ANSM, 2020)

178
Annexe 18. Tableau résumant la quantité (en unité) de médicaments d'anesthé-
sie-réanimation contenue dans un lot polyvalent du Poste Sanitaire Mobile em-
ployé en cas de situation sanitaire exceptionnelle (Source : DGS, 2013)

DCI Quantité par lot (unités)

ANALGESIE - SEDATION

DIAZEPAM injectable 10 mg / 2 ml 30

MIDAZOLAM injectable 1mg /1ml 60

ANESTHESIE GENERALE

ETOMIDATE injectable 20 mg / 10 ml 30
25
KETAMINE 250 mg / 5 ml
ou KETAMINE 50 mg / 5 ml 125

PROPOFOL 1 % injectable 200 mg / 20 ml 15

SUXAMETHONIUM injectable 100 mg 30

10
THIOPENTAL injectable - 1gr / 24 ml
ou THIOPENTAL injectable - 0,5 g / 10 ml 10

ROCURONIUM injectable 50 mg / 5 ml 30

179
Serment de Galien

180
Résumé de la thèse

Thomas LIBERT
ETUDE GLOBALE DE LA GESTION DES RUPTURES D’APPROVISIONNEMENT
DE MEDICAMENTS :
LE CAS DES MEDICAMENTS D’INTERET THERAPEUTIQUE MAJEUR
D’ANESTHESIE-REANIMATION AU COURS DE LA CRISE « COVID-19 ».

Résumé :

La pandémie mondiale liée au virus émergent SARS-CoV-2 a provoqué la plus grande crise
sanitaire du début du XXIème siècle. Face à l’afflux massif de patients dans les services de
réanimation du monde entier, la demande mondiale en médicaments d’anesthésie-réanima-
tion a considérablement augmenté. Le phénomène de rupture d’approvisionnement, en
hausse depuis plus de 10 ans, a été observé de façon exceptionnelle sur les curares et les
sédatifs utilisés en réanimation.

Après avoir analysé de façon globale la problématique des ruptures d’approvisionnement de

médicaments, une étude plus fine des moyens de gestion mis en œuvre en France au cours
de la crise a été réalisée.

Alors que les tensions d’approvisionnement pesaient sur la prise en charge des patients, l’Etat
et le système de santé ont su s’organiser. La création de la Cellule interministérielle de coor-
dination logistique et des moyens sanitaires (CCIL-MS) a permis la gestion au niveau national
de l’achat, de la répartition et de la distribution des stocks dans les hôpitaux en fonction des
besoins. Ainsi, du 27 avril au 31 juillet 2020, seul l’Etat pouvait s’approvisionner en molécules
critiques - deux hypnotiques et trois curares - et en matières premières nécessaires à leur
fabrication. Ce bouleversement du circuit pharmaceutique habituel a permis de répondre aux
besoins, moyennant une organisation d’ampleur et une mobilisation pleine des partenaires
publics et privés. Aussi, les professionnels de santé ont su s’adapter aux modifications de leurs
pratiques, allant de l’usage de médicaments conditionnés en langue étrangère à l’utilisation
de médicaments vétérinaires tout en réduisant drastiquement les doses.

Les capacités d’adaptation et de résilience du secteur pharmaceutique et des autorités ont

garanti la prise en charge des patients. Malgré cette mobilisation unique et ces actions remar-
quables, il conviendra de faire le bilan et de poursuivre les travaux menés en amont de la crise.
Celle-ci a montré, plus que jamais, à quel point notre société et la santé publique sont vulné-
rables.

MOTS-CLES : Santé publique, Médicament, COVID-19, Rupture d'approvisionne-

ment, sécurité sanitaire.
SPECIALITES : Pharmacie industrie

181
 Thomas LIBERT
GLOBAL STUDY OF THE MANAGEMENT OF DRUG SHORTAGES:
THE CASE OF INTENSIVE DRUGS DURING THE "COVID-19" CRISIS

Summary:
The global pandemic of the emerging SARS-CoV-2 virus has caused the largest health
crisis of the early 21st century. With the massive influx of patients into intensive care
units worldwide, the global demand for anesthesia drugs has increased dramatically.
Supply shortages, which has been on the rise for more than 10 years, has been ob-
served in an exceptional way for curares and sedatives used in intensive care.
After a global analysis of the problem of drug supply shortages, a more detailed study
of the management methods implemented in France during the crisis was carried out.
While supply tensions were weighing on patient care, the State and the healthcare
system were able to organize themselves. The creation of the Interministerial Unit for
Logistics Coordination and Health Resources (CCIL-MS) allowed for the management
at the national level of the purchase, allocation and distribution of stocks to hospitals
according to needs. Thus, from April 27 to July 31, 2020, only the State could obtain
supplies of critical molecules - two hypnotics and three curares - and the raw materials
necessary for their manufacture. This upheaval of the usual pharmaceutical circuit has
made it possible to meet the needs, thanks to a large-scale organization and the full
mobilization of public and private partners. Also, health professionals have been able
to adapt to changes in their practices, ranging from the use of medicines packaged in
foreign languages to the use of veterinary medicines while drastically reducing doses.
The adaptability and resilience of the pharmaceutical sector and the authorities en-
sured that patients were taken care of. Despite this unique mobilization and these re-
markable actions, it will be necessary to take stock and continue the work carried out
before the crisis. The crisis has shown, more than ever, how vulnerable our society
and public health are.
KEY-WORDS: Public health, Drugs, COVID-19, Drug shortage, Health security.

Thesis for Pharmaceutical doctor (Industry)

182