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Durée de traitement des pneumonies aigues
communautaires modérément sévères

Aurélien Dinh
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Aurélien Dinh. Durée de traitement des pneumonies aigues communautaires modérément sévères.
Médecine humaine et pathologie. Université Paris-Saclay, 2021. Français. �NNT : 2021UPASR016�.
�tel-03507975�
HAL Id: tel-03507975

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Durée de traitement des pneumonies
aiguës communautaires modérément
sévères
Treatment duration in moderately severe community-
acquired pneumonia
Thèse de doctorat de l'université Paris-Saclay
École doctorale n° 570 - Ecole Doctorale de Santé Publique (EDSP)

Spécialité de doctorat : Santé publique - recherche clinique
Unité de recherche : Université Paris-Saclay, UVSQ, Inserm, CESP,
94807, Villejuif, France
Référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines
Thèse présentée et soutenue à Paris-Saclay, le 21/09/2021, par
Aurélien DINH
Composition du Jury
Thèse de doctorat
Laurence MEYER
Présidente
PU-PH, Hôpital Bicêtre, APHP
Florence ADER
Rapportrice & Examinatrice
PU-PH, Hôpitaux Civils de Lyon
Muriel FARTOUKH
Rapportrice & Examinatrice
PU-PH, Hôpital Tenon, APHP
Muriel VRAY
Examinatrice
Directrice de recherche, Institut Pasteur
Direction de la thèse
NNT : 2021UPASR016
Didier GUILLEMOT
Directeur de thèse
PU-PH, Institut Pasteur, UVSQ
Anne-Claude CREMIEUX
Co-Directrice de thèse
PU-PH, Hôpital Saint-Louis, APHP
Remerciements
Je tiens à remercier mon directeur de thèse, Didier Guillemot, et ma codirectrice de thèse, Anne-
Claude Crémieux, qui ont accepté d’encadrer ce travail de recherche clinique et qui m’ont soutenu
tout au long de ce parcours.
Je remercie les membres de mon jury de thèse qui, malgré leur agenda surchargé, ont accepté d’en
faire partie : Laurence Meyer en tant que présidente, Florence Ader et Muriel Fartoukh en tant que
rapportrices, et Muriel Vray en tant qu’examinatrice. Leurs expertises respectives sont d’une grande
valeur pour juger ce travail.
Je tiens à remercier aussi tout particulièrement Frédérique Bouchand, Christian Brun-Buisson, Clara
Duran, Jacques Ropers et Laurence Watier pour les nombreux échanges tant sur le fond que la forme
et sans lesquels ce travail n’aurait pu voir le jour.
Je remercie également les personnes qui m’ont donné goût et m’ont encouragé sur la voie de l’in-
fectiologie : Catherine Leclerc, Louis Bernard, Jérôme Salomon et Christian Perronne.
Enfin, merci aux membres de l’équipe EMAE : Lulla Opatowski, Bich Tram Huynh, ainsi que les étu-
diants : Marion, Mélanie, Louison, Salam, Felix, David, Jonathan, Audrey et tous les autres….
Je remercie aussi : l’École Doctorale de Santé Publique, pour son accompagnement et soutien (Flo-
rence Ménégaux, Fabienne Renoirt et Lucie Penda) ; ainsi que l’Institut Pasteur.
Production scientifique
Articles publiés :
- Discontinuing β-lactam treatment after 3 days for community-acquired pneumonia: a dou-
ble-blind, non-inferiority, randomised, placebo-controlled trial. A Dinh et al. Lancet 2021
- Factors associated with failure for CAP: post hoc analysis of a randomized controlled trial. A.
Dinh et al. JAMA 2021 (sous presse)
Articles soumis :
- Short treatment duration for community-acquired pneumonia. A. Dinh, AC. Crémieux, D.
Guillemot (soumis à Current Opinion in Infectious Disease)
Autres productions scientifiques en lien avec la thèse :
- Honey, I shrunk the antibiotic therapy. A. Dinh et al. Clinical Infectious Disease 2018
- Antibiothérapie courte au cours de la pneumonie aiguë communautaire : revue de la littéra-
ture et perspectives. Q. Philippot, A. Dinh, G. Voiriot. Revue des maladies respiratoires 2020
- Durées courtes d’antibiothérapie. A. Dinh, F. Bouchand, J. Salomon, L. Bernard. Revue de mé-
decine interne 2015
- Empiric Antibiotics in Hospitalized Pneumonia: discontinuation is better than de-escalation!
M. Blot, A. Dinh. Clinical Infectious Disease 2021
Conférences :
- Communication affichée
o Can we treat community-acquired pneumonia among hospitalized patients with
comorbidities with only 3 days of beta-lactam? (ECCMID, 2016)
3
- Communications orales
o Durée de traitement des pneumonies (RICAI, décembre 2019)
o Court c’est mieux : place des traitements courts de la pneumonie bactérienne. Nou-
veautés en infectiologie pulmonaire (SPIF (Société de Pneumologie d’Ile de France),
30 mars 2019)
o Pneumonie aiguë communautaire jusqu’où descendre ? (Journées Claude Bernard, 15
novembre 2018)
o Effectiveness of three days of beta-lactam antibiotics for hospitalized community-ac-
quired pneumonia: a randomized non-inferiority double-blind trial (ECCMID, 2018)
o Pneumonie aiguë communautaire et bon usage des antibiotiques (GREPI, 2017)
o Quand peut-on et quand ne peut-on pas diminuer la durée ? (RICAI, 2017)
o Pneumopathie : 3 jours ? (RICAI, 2014)
4
Sommaire
Remerciements ...................................................................................................................................................................... 2
Production scientifique ...................................................................................................................................................... 3
Sommaire ................................................................................................................................................................................ 5
Liste des figures .................................................................................................................................................................... 7
Liste des tableaux ................................................................................................................................................................. 9
Liste des abréviations........................................................................................................................................................ 10
1. Introduction........................................................................................................................................................ 12
1-1. Epidémiologie des pneumonies aiguës communautaires (PAC).................................................... 12
1-2. Prise en charge des PAC ................................................................................................................................ 13
1-3. Durées des traitements antibiotiques des PAC..................................................................................... 20
1-4. Traitements courts des PAC ......................................................................................................................... 26
2. Matériel et méthode de l’essai PTC........................................................................................................... 37
2-1. Chronologie de l’essai .................................................................................................................................... 37
2-2. Méthodologie de l’essai................................................................................................................................. 37
2-3. Population de l’essai ....................................................................................................................................... 38
2-4. Randomisation et mise en aveugle ........................................................................................................... 40
2-5. Schéma de l’étude............................................................................................................................................ 41
2-6. Procédures .......................................................................................................................................................... 41
2-7. Evaluation, objectifs, évolution ................................................................................................................... 42
2-8. Analyses post hoc ............................................................................................................................................ 43
2-9. Facteurs de risque d’échec ........................................................................................................................... 44
2-10. Analyse statistique......................................................................................................................................... 45
3. Résultats .............................................................................................................................................................. 46
3-1. Patients................................................................................................................................................................. 46
3-2. Efficacité d’un traitement de 3 jours ......................................................................................................... 53
4. Discussion et perspectives ............................................................................................................................ 71
4-1. Population ........................................................................................................................................................... 71
4-2. Efficacité d’un traitement de 3 jours ......................................................................................................... 72
5
4-4. Forces de l’essai ................................................................................................................................................ 81
4-5. Limites................................................................................................................................................................... 81
5. Comment réduire la durée de traitement au cours des PAC .......................................................... 84
5-1. Critères d’arrêt de l’antibiothérapie .......................................................................................................... 84
5-2. Procalcitonine .................................................................................................................................................... 85
5-3. Les critères de stabilité de Halm................................................................................................................. 87
5-4. Télémédecine/objets connectés ................................................................................................................. 89
6. Limites du concept de traitement court .................................................................................................. 90
7. Conclusion .......................................................................................................................................................... 91
Bibliographie ........................................................................................................................................................................ 92
Annexes ............................................................................................................................................................................... 113
6
Liste des figures
Figure 1 - Pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP) en France d’après les données
du CNRP (17) ........................................................................................................................................................................ 14
Figure 2 - Distribution des souches isolées de bactériémies en 2017 (n=738) en fonction de leur CMI
de pénicilline, amoxicilline et céfotaxime (17) ......................................................................................................... 14
Figure 3 - Distribution des CMI des souches isolées de prélèvements respiratoires chez l'adulte (n =
392) pour la pénicilline, l’amoxicilline et le céfotaxime (17)............................................................................... 15
Figure 4 - Antibiothérapie probabiliste des PAC de l'adulte prise en charge en ambulatoire, sans signe
de gravité (20) ...................................................................................................................................................................... 16
Figure 5 - Antibiothérapie probabiliste des PAC non graves, hospitalisées (service d'urgence ou de
médecine), situation générale (20) .............................................................................................................................. 16
Figure 6 - Consommation d’antibiotiques (DDJ) en secteur de ville pour quelques classes d’âge en
France (41)............................................................................................................................................................................. 19
Figure 7 - Motifs en pourcentage de prescription des antibiotiques en ville (en pourcentages, d’après
source : ANSM (43)) ........................................................................................................................................................... 20
Figure 8 - Extrait de la publication de Jesse GM Bullowa de 1937 (44) ......................................................... 21
Figure 9 – Évolution des recommandations de durée de traitement des pneumonies aiguës
communautaires des sociétés savantes au cours du temps .............................................................................. 25
Figure 10 - Diagramme de Gantt de l'étude ............................................................................................................ 37
Figure 11 - Schéma de l'étude....................................................................................................................................... 41
Figure 12 - Diagramme de flux (ITT : Intention de traiter, PP : Per-protocole) ........................................... 47
Figure 13 - Types d’échec (ITT : Intention de traiter, PP : Per-protocole) ..................................................... 52
Figure 14 - Critère principal : Guérison à J15 (en ITT et PP) ............................................................................... 53
Figure 15 - Critère secondaire : Guérison à J30 (en ITT et PP) .......................................................................... 54
Figure 16 - Chronologie de survenue des événements indésirables .............................................................. 55
Figure 17 - Comparaison des CAP scores de la population ITT des groupes 3 jours et 8 jours en
fonction du temps (CAP score global, CAP score pour la dyspnée, CAP score pour la toux, CAP score
pour les expectorations muco-purulentes) .............................................................................................................. 57
Figure 18 – Analyse post-hoc selon l’âge des patients à J15 (ITT et PP) ....................................................... 59
Figure 19 - Analyse post-hoc selon l’âge des patients à J30 (ITT et PP) ....................................................... 60
Figure 20 - Analyse post-hoc selon le PSI score des patients à J15 (ITT et PP) .......................................... 60
7
Figure 21 - Analyse post-hoc selon le PSI score des patients à J30 (ITT et PP) .......................................... 61
Figure 22 - Analyse worst-case scenario en Per-Protocole (PP) pour les J15 et J30 ................................ 64
Figure 23 - Guérison à J15 et J30 (analyses ITT et PP) ......................................................................................... 65
Figure 24 - Guérison en fonction de la classe d'âge à J15 (analyses ITT et PP).......................................... 65
Figure 25 - Guérison en fonction de la classe d'âge à J30 (analyses ITT et PP).......................................... 66
Figure 26 - Guérison en fonction du PSI score à J0 à J15 (analyses ITT et PP) ........................................... 66
Figure 27 - Guérison en fonction du PSI score à J0 à J30 (analyses ITT et PP) ........................................... 67
Figure 28 - Comparaison des CAP scores de la population guérie et en échec à J15 en fonction du
temps ...................................................................................................................................................................................... 70
8
Liste des tableaux
Tableau 1 - Premières études de durée de traitement des pneumonies ...................................................... 22
Tableau 2 - Recommandations de durées de traitement selon les différentes sociétés savantes au
cours du temps.................................................................................................................................................................... 23
Tableau 3 - Motifs de non inclusion sur l'ensemble des patients screenés ................................................. 46
Tableau 4 – Caractéristiques de la population de l’étude en ITT ..................................................................... 48
Tableau 5 - Identification microbiologique des patients .................................................................................... 50
Tableau 6 - Description des antibiothérapies préalables à J0 ........................................................................... 50
Tableau 7 - Bêta-lactamines reçues par les patients durant les 3 premiers jours avant randomisation
(analyse ITT) .......................................................................................................................................................................... 51
Tableau 8 - Répartition des événements indésirables (EI) et événements indésirables graves (EIG)
entre les 2 groupes de traitements ............................................................................................................................. 55
Tableau 9 - Objectifs secondaires (analyse en ITT) ................................................................................................ 56
Tableau 10 - Observance au traitement de l’étude ............................................................................................... 56
Tableau 11 - Évolution du CAP Score en fonction du temps dans la population analysée en ITT ..... 57
Tableau 12 - Consommation antibiotique totale dans les 2 groupes jusqu’à J30 .................................... 58
Tableau 13 - Nombre de patients réhospitalisés et motifs de réhospitalisation en fonction du groupe
de traitement dans les 30 jours..................................................................................................................................... 58
Tableau 14 - Taux de guérison des patients sans antibiothérapie préalable à J0 ..................................... 62
Tableau 15 - Taux de guérison des patients avec 1 jour d’antibiothérapie préalable ............................. 62
Tableau 16 – Taux de guérison en fonction des antibiothérapies reçues entre J0 et J3 selon les
groupes .................................................................................................................................................................................. 63
Tableau 17 – Taux de guérison en fonction des voies d’administration des traitements antibiotiques
reçus de J0 à J3.................................................................................................................................................................... 63
Tableau 18 - Analyse worst-case scenario (en PP)................................................................................................. 64
Tableau 19 - Caractéristiques de la population étudiée (PP J15)..................................................................... 68
Tableau 20 - Analyses univariée et multivariée des facteurs associés à l’échec à J15 ............................. 70
Tableau 21 - Définition des PAC dans les essais récents..................................................................................... 72
9
Liste des abréviations
AAC : Amoxicilline-acide clavulanique
aOR: Odds ratio ajusté
ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
ATS : American Thoracic Society
BPCO : Bronchopneumopathie chronique obstructive
BTS : British Thoracic Society
C3G : Céphalosporine de 3ème génération
CIDS : Canadian Infectious Disease Society
CMI : Concentration minimale inhibitrice
CNIL : Commission nationale informatique et liberté
CNR : Centre National de Référence
CRP : C-reactive protein
CTS : Canadian Thoracic Society
DDJ : Doses définies journalières
DFG : Débit de filtration glomérulaire
DSMB : Data Safety Monitoring Board
ECBC : Examen cytobactériologique des crachats
eCRF : Electronic case report form
EI : Événement indésirable
EIG : Événement indésirable grave
EMA : European Medicines Agency
EPPM-IMS : Échantillon Permanent de la Prescription Médicale
ERC : Essai randomisé contrôlé
ERS : European Respiratory Society
ESCMID : European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases
ET : Ecart-type
FDA : Food and Drug Administration
IC : Intervalle de confiance
ICD : Infection à Clostridium difficile
IDSA : Infectious Disease Society of America

10
IQR : Interquartile range
ISO : Infections du site opératoire
ITT : Intention-de-traiter
IV : Intraveineux
NICE : National Institute for Health and Care Excellence
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
OR : Odds ratio
PAC : Pneumonie aiguë communautaire
PCR : Polymerase chain reaction
PCT : Procalcitonine
PHRC : Programme hospitalier de recherche clinique
PO : Per os
PP : Per-protocole
PSI : Pneumonia severity index
RR : Risque relatif
SAU : Service d'accueil des urgences
SPILF : Société de pathologie infectieuse de langue française
TEC : Technicien d’étude clinique
UI : Unité internationale
11
1. Introduction
1-1. Epidémiologie des pneumonies aiguës communautaires (PAC)
1-1-1. Incidence des PAC
La pneumonie aiguë bactérienne est une infection du parenchyme pulmonaire d’évolution aiguë.
Cette infection respiratoire basse est dite communautaire si elle survient en milieu extrahospitalier
ou à l’hôpital dans les 48 heures suivant l’admission (1).
L’incidence annuelle globale des PAC varie de 68 à 7 000 pour 100 000 habitants et augmente avec
l’âge (2). Elle est plus élevée aux 2 extrêmes de la vie : chez les personnes âgées et chez les enfants.
Aux États-Unis, environ 5,6 millions de PAC sont diagnostiquées chaque année, dont 1 million sont
hospitalisées (3). En Europe, l’incidence des PAC hospitalisées varie de 16 à 3 581 pour 100 000
habitants selon les études (2). La conférence de consensus française de 2006, rapportait 500 000 cas
pris en charge en France chaque année (4).
Les infections respiratoire sont, selon l’OMS, la première cause de décès par maladies infectieuses
dans le monde, et la troisième toute cause confondue, avec 3,5 millions de morts chaque année (5–
7).
Elles recouvrent différentes entités cliniques, de la pneumonie aiguë peu sévère prise en charge en
ambulatoire à la pneumonie nécessitant une prise en charge en réanimation. Elles peuvent se
compliquer d’épanchement pleural ou abcès, et peuvent conduire au sepsis ou au décès.
La mortalité est de l’ordre de 10 à 15 % chez les patients hospitalisés en médecine (8–11), et de 25 %
en moyenne, jusqu’à 50 % chez les patients admis en réanimation (12–14).
1-1-2. Pathogènes responsables
De nombreux pathogènes peuvent être responsables de PAC, mais il s’agit en premier lieu de
Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) qui représente environ 50 % des cas. Les autres agents
12
pathogènes potentiellement impliqués sont Haemophilus influenzae (H. influenzae), Moraxella
catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella spp., mais aussi les
virus et essentiellement ceux de la famille Influenzae (5–7).
Malgré les progrès technologiques récents, notamment la possibilité de réaliser des diagnostics
moléculaires rapides (PCR respiratoires), un agent causal est identifié dans moins de la moitié des
cas de PAC, et le traitement antibiotique est donc le plus souvent probabiliste (15).
1-2. Prise en charge des PAC
1-2-1. Sensibilité du pneumocoque aux différents antibiotiques
Compte tenu de la prévalence majoritaire du pneumocoque et de sa gravité potentielle,
l’antibiothérapie de choix des PAC est l’amoxicilline en l’absence de comorbidité. Les
céphalosporines de 3ème génération sont efficaces dans 95 % des cas alors que la résistance aux
macrolides est de l’ordre de 20 % (16).
Il s’agit dans la majorité des cas d’une résistance de type MLSB. La résistance par efflux (qui n’affecte
que les macrolides en C14 et C15) est stable et concerne moins de 5% des souches résistantes à
l’érythromycine (17).
Les modifications des sérotypes de pneumocoques, induites par la vaccination, sont à l’origine d’une
diminution significative de la proportion de pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline
bien qu’une tendance à la hausse soit observée depuis 2014, comme le montre la Figure 1. Cette
hausse peut être expliquée par l’augmentation des infections à sérotypes non vaccinaux présentant
une sensibilité diminuée à la pénicilline (24F, 15A, 23A, 23B, 35B) dans un contexte de hausse de la
consommation d’antibiotiques en ville (18).
13
Figure 1 - Pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP) en France d’après les données du
CNRP (17)
En 2017, le Centre National de Référence (CNR) Pneumocoques a étudié 738 souches viables isolées
d’hémocultures au cours de pneumonies ou de bactériémies sans porte d’entrée précisée (173 chez
l’enfant et 565 chez l’adulte). La proportion de souches de sensibilité diminuée à la pénicilline
(concentration minimale inhibitrice (CMI) > 0,064 mg/L) était de 27%. Dans le cadre des pneumonies,
98% des souches isolées de bactériémies étaient sensibles à l’amoxicilline (CMI ≤ 2 mg/L).
Figure 2 - Distribution des souches isolées de bactériémies en 2017 (n=738) en fonction de leur CMI de
pénicilline, amoxicilline et céfotaxime (17)
La distribution des CMI, selon le CNR Pneumocoques, de pénicilline, amoxicilline et céfotaxime pour
les souches isolées de prélèvements respiratoires en 2017 est indiquée sur la Figure 3 (17). Les
souches de sensibilité diminuée à la pénicilline représentent 46 % (comme lors des otites de l’enfant),
avec pour celles-ci une CMI modale d’amoxicilline égale à 2 mg/L et 21 souches résistantes (CMI
14
d’amoxicilline > 2 mg/L). Les CMI maximales observées en 2017 sont de 4 mg/L pour la pénicilline
et le céfotaxime et de 8 mg/L pour l’amoxicilline (19).
Figure 3 - Distribution des CMI des souches isolées de prélèvements respiratoires chez l'adulte (n = 392)
pour la pénicilline, l’amoxicilline et le céfotaxime (17)
1-2-2. Recommandations de traitement
Les recommandations émises par les sociétés savantes prônent une antibiothérapie probabiliste
initiale rapide. Le choix des molécules est fonction du terrain, du tableau clinique et de la sévérité.
Les recommandations françaises (Figure 4 et Figure 5) prônent l’amoxicilline en première ligne, sauf
s’il y a une suspicion d’infection à bactéries intracellulaires (sujet jeune et début progressif le plus
souvent), ou que le patient est âgé et/ou présente des comorbidités (20).
Dans ce dernier cas, l’antibiothérapie préconisée est l’amoxicilline-acide clavulanique ou les
céphalosporines de 3ème génération injectables. Ce sont ces prescriptions d’antibiotique qui sont les
plus fréquentes au cours des hospitalisations pour PAC (21).
15
Figure 4 - Antibiothérapie probabiliste des PAC de l'adulte prise en charge en ambulatoire, sans signe de
gravité (20)
Figure 5 - Antibiothérapie probabiliste des PAC non graves, hospitalisées (service d'urgence ou de médecine),
situation générale (20)
Le suivi des recommandations concernant le traitement empirique est associé à une meilleure survie
(22,23).
16
Une étude espagnole de 2004 a montré que le risque d’inefficacité microbiologique du traitement
empirique des PAC était de 15% et que dans ce cas, le risque de mortalité était multiplié par 11 (24).
1-2-3. Mono versus bithérapie
Certaines études ont montré qu’un traitement empirique par une association bêta-lactamine +
macrolide ou fluoroquinolone était associé avec une moindre mortalité, comparativement aux autres
thérapeutiques (notamment monothérapie par bêta-lactamine), mais ces études observationnelles
ne prennent pas en compte les facteurs confondants liés aux patients. De plus, le problème de la
résistance croissante aux fluoroquinolones doit limiter leur prescription (25).
En 2014, un essai randomisé suisse n’a pas pu montrer la non-infériorité d’un traitement par bêta-
lactamine seule versus combiné à un macrolide dans les pneumonies modérément sévères en
particulier lors des infections à bactéries atypiques et/ou des pneumonies avec un score de Fine à 4
(26).
En revanche, en 2015, un essai hollandais a démontré la non-infériorité d'une monothérapie par
bêta-lactamine versus association de bêta-lactamine et macrolide ou fluoroquinolones seules (27).
Dans les pneumonies communautaires sévères prises en charge en réanimation, la bithérapie initiale
reste la règle (28,29).
1-2-4. Délai avant traitement antibiotique
Il est recommandé d’administrer les antibiotiques rapidement après le diagnostic de PAC (30).
Une revue de la littérature a montré que l’administration d’antibiotiques dans les 4 à 8 heures après
admission à l’hôpital, essentiellement chez des patients pris en charge en réanimation, était associée
à une réduction du risque relatif de mortalité de 5 à 43% (31).
Mais des travaux récents viennent nuancer cette hypothèse. Une étude de cohorte de 2264 patients
17
hospitalisés pour PAC n'a pas retrouvé d'impact d'un délai d'administration de l'antibiothérapie
supérieur à 4 heures sur le pronostic (32). En outre, dans une analyse post hoc d'un essai randomisé
portant sur les PAC hospitalisés, les auteurs n'ont pas mis en évidence d'association significative
entre le délai d'initiation d'antibiotique et l'évolution (33).
Cette discordance peut s’expliquer par la différence de gravité initiale des patients hospitalisés pré-
sentant une PAC.
1-2-5. Corticoïdes
L’utilisation de corticoïdes chez les patients atteints de PAC non sévère n’a pas montré de bénéfices
en termes de mortalité ou de défaillance d'organe, bien qu’une différence ait pu être observée
concernant le délai d’apyrexie et les critères de stabilité. Par ailleurs, les données en faveur de la
corticothérapie lors des cas sévères sont limitées.
En effet, deux essais randomisés sur les corticoïdes au cours du traitement des PAC n'ont pas
démontré de différence significative si on considère les critères cliniques (34,35). Une différence a
été observée concernant le délai de résolution de la fièvre ainsi que les autres critères de stabilité
clinique mais sans impact sur la mortalité, la durée de séjour ou une défaillance d'organe.
Plusieurs méta-analyses sur les études portant sur corticostéroïdes au cours de la PAC (36,37), sauf
certaines (38,39), ont montré un bénéfice sur la mortalité au cours des PAC sévères, mais la définition
de la sévérité variait selon les études.
1-2-6. Consommation antibiotique liée aux PAC
En France, l’exposition aux antibiotiques en médecine de ville a diminué depuis la mise en place, au
début des années 2000, du premier "Plan national pour préserver l'efficacité des antibiotiques". Au
cours de ces dix dernières années, la consommation s’est stabilisée et les résultats de ces 3 dernières
18
années évoluent avec une légère tendance à la baisse (40). En effet, en 2019, la consommation
globale en secteur de ville était de 22,2 doses définies journalières (DDJ) pour 1000 habitants et par
jour, soit une variation annuelle moyenne inférieure à 0,5% depuis 2009 (Figure 6) (41). La part des
bêta‑lactamines y demeure prédominante : elle représentait 58,4 % de la consommation totale.
Exprimée en nombre de prescriptions, la consommation en 2019 était de 2,31 prescriptions pour
1000 habitants et par jour, soit une baisse de 18,1 % par rapport à 2009. Cette baisse est désormais
observée dans toutes les classes d’âges, à l’exception des patients entre 65 et 84 ans, dont la
consommation est demeurée stable.
Figure 6 - Consommation d’antibiotiques (DDJ) en secteur de ville pour quelques classes d’âge en France (41)
À l’hôpital, les consommations sont stables : autour de 1,7 doses pour 1000 habitants et par jour sur
l’ensemble des établissements de santé français, publics et privés (42).
Selon les données de panel issues de l’Échantillon Permanent de la Prescription Médicale (EPPM-
19
IMS) du rapport de l’ Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM),
les affections des voies respiratoires basses et ORL étaient, en ville, en 2016, à l’origine de deux
prescriptions d’antibiotique sur trois, soit la première cause de prescription (Figure 7) (43). La durée
moyenne de prescription en ville se situe à 9,2 jours avec une durée médiane de 6 jours, d’après les
données EPPM-IMS, ce qui est au-delà des durées couramment recommandées conduisant à une
sur exposition antibiotique inutile. Les pénicillines (seules ou associées), représentent 65,2 % de la
consommation d’antibiotiques en ville et 59 % à l’hôpital ce qui correspond principalement aux
indications ORL et pneumologiques.
Figure 7 - Motifs en pourcentage de prescription des antibiotiques en ville (en pourcentages, d’après source :
ANSM (43))
1-3. Durées des traitements antibiotiques des PAC
1-3-1. Historique
Concernant la durée de traitement des PAC, en 1937, Bullowa JGM avait étudié le pronostic des PAC
avant l’ère de l’antibiothérapie. Dans ce travail la mortalité des patients présentant une PAC sans
traitement spécifique était en médiane de 28,3 % et variait de manière importante selon l’âge du
20
patient et la présence d’une bactériémie (44).
Figure 8 - Extrait de la publication de Jesse GM Bullowa de 1937 (44)
Dans les années 40, on assiste aux premières études sur la durée de traitement des pneumonies
bactériennes. À cette époque, les schémas thérapeutiques, portant sur le traitement des pneumonies
à pneumocoque, utilisant des petites doses de pénicillines (administrées en intra-veineux ou en intra-
musculaire), en moyenne 30 000 à 40 000 UI par jour, pendant 1 à 4 jours, retrouvaient une évolution
favorable dans 84,4 % à 92,7 % des cas (45–48). En 1970, un essai réalisé en Rhodésie a comparé
différents régimes thérapeutiques. Aucune différence de succès/guérison n’était constaté que le
patient soit traité 1 jour ou plus longtemps (48).
21
Tableau 1 - Premières études de durée de traitement des pneumonies
Article Nombre de Traitement Evolution

patients
Keefer, 1943 (46) 46 Pénicilline Guérison : n = 38
Tillett, 1944 (45) Dose moyenne 105,000 U Indéterminé : n = 4
Durée : 1 jours (n = 4), 2 jours (n = 7), 3 Décès : n = 3
jours (n = 21), 4 jours (n = 12)
Dawson, 1944 10 Pénicilline Guérison : n = 9
(47) 10,000 U x6 par jour Décès : n = 1
Durée : 1 jour et demi à 2 jours
Sutton, 1970 (48) 150 7 bras de traitement : Total : 139/150 guérisons
et 1 décès
A : Pénicilline 1 MU x4 /jour pendant 5 Bras A : 19/20 guérisons
jours
B : Pénicilline 1 MU x1, puis 500,000 x4 Bras B : 27/28 guérisons
/jour pendant 5 jours
C : Hétacilline (ampicilline) 500 mg x1, Bras C : 18/20 guérisons
puis 250 mg x4 /jour pendant 5 jours per
os
D : Pénicilline G 1 MU prise unique (LP = Bras D : 20/23 guérisons
4 jours)
E : Pénicilline G LP 1MU + Pénicilline 1 Bras E : 18/19 guérisons
MU prise unique
F : Pénicilline 1,2 MU (LP = 7 jours) Bras F : 18/19 guérisons
G : Ampicilline 2g x1 puis 1g x1 per os Bras G : 19/21 guérisons
pendant 1 jour
Secondairement a émergé l’idée que les traitements antibiotiques prolongés permettaient de
prévenir les récidives et donc limiter l’émergence de résistances bactériennes (49).
Cette théorie a contribué à prolonger les traitements antibiotiques au-delà de la résolution des
signes cliniques lors des infections respiratoires, comme cela est pratiqué au cours des endocardites
infectieuses, des infections sur matériel orthopédique (prothèses), ou de la tuberculose.
Mais, à la fin des années 90, l’incidence croissante des résistances bactériennes et notamment
l’augmentation importante des pneumocoques à sensibilité diminuée à la pénicilline chez l’enfant
22
vont changer la donne. Goosens et al. a montré qu’il existe une corrélation importante entre la
consommation de pénicilline dans la population communautaire et la prévalence des pneumocoques
résistants à la pénicilline dans différents pays européens (50), comme Baquero et al. avant lui en
Espagne (51). Ces travaux vont conduire à s’interroger sur l’impact de la durée de traitement sur
l’émergence des résistances bactériennes, non seulement au cours des pneumonies acquises sous
ventilation mécanique, mais également sur le portage pharyngé de pneumocoques chez l’enfant
(52,53). Diminuer l’exposition aux antibiotiques par des durées de traitement courtes devient un
moyen reconnu pour lutter contre les résistances bactériennes. La définition des durées minimales
de traitement antibiotiques pour les infections les plus fréquentes fera ainsi partie de thèmes
prioritaires de recherche identifiés par l’IDSA (Infectious Disease Society of America) pour combattre
la résistance bactérienne (54).
1-3-2. Recommandations actuelles
Actuellement, les recommandations nord-américaines et anglaises de durées de traitement pour les
PAC sont de 5 jours pour les patients apyrétiques et présentant les critères de stabilité depuis 48
heures, et de 7 jours pour les autres PAC non compliquées (30,55,56).
Tableau 2 - Recommandations de durées de traitement selon les différentes sociétés savantes au

cours du temps
Organisation Durée recommandée de traitement

Canadian Infectious Disease 7 à 14 jours, selon la réponse du patient
Society (CIDS) / Canadian
Thoracic Society (CTS), 2000 (57)
American Thoracic Society S. pneumoniae et autres bactéries : 7-10 jours
(ATS), 2001 (58) Micro-organismes atypiques : peut nécessiter 10 à 14 jours de
durée de traitement
Nouveaux ATB peuvent raccourcir à 5-7 jours pour patients
ambulatoires
British Thoracic Society (BTS), Pathogène non identifié : 7-10 jours
2001 (59) Legionella sp. : 14-21 jours
23
Micro-organismes atypiques : 14 jours
S. pneumoniae : 7 jours
Staphylocoque doré, entérobactéries : 14-21 jours
Infectious Diseases Society of S. pneumoniae : traitement poursuivi 72 heures après apyrexie
America (IDSA) / ATS, 2004 (1) S. aureus, P. aeruginosa, Klebsiella sp, anaérobies et bactéries
atypiques :
Durée de traitement ≥ 2 semaines
European Respiratory Society Durée appropriée non établie
(ERS) / European Society for Durée habituelle : 7 à 10 jours (sécurité inconnue pour des durées
Clinical Microbiology and inférieures)
Infectious Diseases (ESCMID), Micro-organismes intra-cellulaires comme L. pneumophila : au
2005 (60) moins 14 jours (grade C4)
Société de pathologie Durée classique : 7 à 14 jours (10 jours en moyenne)
infectieuse de langue française Les nouvelles molécules (kétolides, FQ anti pneumococciques)
(SPILF), 2006 (61) permettent de diminuer cette durée.
IDSA / ATS, 2007 (62) 5 jours minimum (niveau de preuve I), apyrexie depuis 48 à 72 h et
pas plus d’un signe d’instabilité avant arrêt du traitement (niveau
de preuve II)
(Recommandation modérée)
ANSM / SPILF / Société 7 à 14 jours
Française de Pneumologie
(SPLF), 2010 (20)
ERS / ESCMID, 2011 (63) La durée de traitement totale ne doit pas excéder 8 jours chez les
patients présentant une réponse (grade C2).
Dutch guidelines, 2016 (64) 5 jours chez les patients présentant une amélioration substantielle
après 3 jours de traitement.
S. aureus : au moins 14 jours
M. pneumoniae ou Chlamydia spp. : 14 jours
Legionella pneumophilia : 7 à 10 jours
National Institute for Health and 5 jours
Care Excellence (NICE), 2019
(55)
ATS, 2019 (30) 5 jours en cas de bonne réponse clinique
Il est recommandé que la durée de traitement soit guidée par des

mesures validées de la stabilité clinique (normalisation de la FC, FR,
TA, saturation en O2 et température), aptitude à manger seul,
fonctions supérieures normales) et l’antibiothérapie doit être
prolongée jusqu’à ce que les patients atteignent la stabilité clinique
et ne doit pas être inférieure à 5 jours (recommandation forte,
niveau de preuve modéré)
24
Figure 9 – Évolution des recommandations de durée de traitement des pneumonies aiguës communautaires
des sociétés savantes au cours du temps
1-3-3. Enquêtes de pratique
Les enquêtes de pratique montrent que les patients hospitalisés pour des pneumonies
communautaires bactériennes, y compris sans signe de sévérité, sont traités plus longtemps que
recommandé.
Dans un travail rétrospectif réalisé par Yi et al. sur une base de données hospitalières, la durée
médiane de traitement antibiotique des patients avec une PAC hospitalisée non sévère était de 9,5
jours et 70 % des patients recevaient des traitements supérieurs à 7 jours (65).
Un autre travail réalisé sur la base de données de 43 hôpitaux américains parmi 6 481 patients
hospitalisés pour PAC non graves a montré que 67,8 % recevaient une antibiothérapie plus longue
que recommandée (66).
Plus récemment encore, Vaughn et al. ont réalisé une étude rétrospective de cohorte, sur 46 hôpitaux
(2017-2019) et ont étudié, entre autres, la durée de traitement antibiotique des patients présentant
une PAC hospitalisés sortant à domicile. Au total, 12 445 patients avec une PAC ont été identifiés et
25
63.1 % d’entre eux avaient reçu un traitement antibiotique de durée supérieure à 5 jours (67).
1-4. Traitements courts des PAC
1-4-1. Intérêt d'un traitement court
a) Résistances bactériennes
Les microorganismes qui constituent les microbiotes physiologiques (cutanéo-muqueux, ORL, di-
gestif….) jouent un rôle majeur de réservoir naturel de la résistance bactérienne (68).
Plusieurs études rapportent l’émergence rapide de résistance bactérienne, essentiellement dans le
microbiote digestif, après une première dose d’antibiotique évoquant la portée limitée de réduire la
durée d’exposition (69,70).
Au cours d’une étude réalisée chez 48 volontaires sains, recevant de la ciprofloxacine de J0 à J14, un
prélèvement de selles était réalisé à J7, J14 et J42. L’abondance relative d’entérocoques résistants
aux fluoroquinolones était de 44 % à J0, de 73 % à J7 et de 75 % à J14, soulignant l’émergence rapide
de résistances bactériennes et l’absence de différence entre J7 et J14 (69).
Guillemot et al. ont montré que la prise d’un traitement de plus de 5 jours par bêta-lactamines était
associé, chez l’enfant, à une augmentation de la prévalence du portage de pneumocoque de
sensibilité diminuée (odds ratio (OR) = 3,5 ; intervalle de confiance (IC) 95 % : 1,3, 9,8) (52).
Par ailleurs, si on considère les cas d’infection, et non de colonisation, Chastres et al., dans leur essai
randomisé double aveugle au cours des pneumonies acquises sous ventilation mécanique
comparant 8 jours versus 15 jours, ont montré, chez les patients présentant une récidive d’infection
respiratoire, que la proportion de bactéries multi-résistantes était significativement plus importante
dans le bras 15 jours que dans le groupe 8 jours (62,3 % vs 42,1 %; P = 0,04), alors que l’efficacité
était identique (53). Ce résultat démontre l’intérêt individuel d’une durée d’antibiothérapie courte.
26
À l'échelon populationnel, plusieurs modélisations mathématiques ont mis en évidence un effet
positif de la réduction de la durée de traitement antibiotique sur la résistance bactérienne, même si
l’effet est moins important que la réduction des indications et le délai de prescription depuis
l’apparition des symptômes (71–73).
Différentes études, principalement conduites en réanimation, ont montré que des interventions
multimodales portant sur le bon usage antibiotique et en particulier la réduction de la durée de
traitement permettaient de réduire l’incidence de résistance dans ces services (53,70,74–77). Ces
résultats sont principalement visibles en service de soins critiques probablement du fait de la densité
des prescriptions antibiotiques, ainsi que de la prévalence des bactéries multi-résistantes dans ces
écosystèmes qui rendent plus visible une intervention.
Finalement, afin de réduire l’émergence de résistance bactérienne, les programmes de bon usage
antibiotique et les équipes opérationnelles d’antibiothérapie transversale doivent aborder les 2
aspects de réduction de l’exposition antibiotique : à la fois réduire les indications et les durées de
traitement en particulier lors de la réévaluation (78,79).
b) Événements indésirables
L’objectif principal des études sur les durées de traitement est de s’assurer de l’absence d’infériorité
d’efficacité du traitement court, qui est le prérequis indispensable (80–82). Par conséquent, ces essais
ne sont pas conçus pour mettre en évidence la réduction potentielle de fréquence des événements
indésirables, qui est faible. Ils n’ont donc pas l’échantillon et donc la puissance nécessaire permettant
de mettre en évidence cet effet.
Par conséquent, ce sont les études réalisées sur des bases de données de grande dimension qui
permettent d’évaluer les effets indésirables d’une exposition prolongée aux antibiotiques.
27
Dans une étude multicentrique nationale de cohorte, incluant les patients ayant bénéficié d’une
chirurgie cardiaque, ou de remplacement de prothèse orthopédique, colorectale, ou vasculaire et
ayant reçu une antibioprophylaxie planifiée, la durée et le type de prophylaxie ainsi que l’incidence
d’infections du site opératoire (ISO) ont été analysés (83).
Parmi les 79 058 patients inclus, le taux d’ISO n’était pas associé à la durée de l’exposition
antibiotique liée à l’antibioprophylaxie. Les OR ajustés (aOR) sur le risque d’insuffisance rénale
augmentent à chaque jour supplémentaire d’exposition antibiotique en prophylaxie durant les
chirurgies non cardiaques (24 h - < 48 h, aOR = 1,31, IC95 % : 1,21, 1,42 ; 48 h - < 72 h, aOR = 1,72,
IC95 % : 1,47, 2,01 ; ≥ 72 h, aOR = 1,79, IC95 % : 1,2, 2,53). Le risque d’infection à Clostridium difficile
(ICD) post-opératoire a retrouvé la même association avec la durée de prophylaxie (24 h -< 48 h,
aOR = 1,08, IC95 % : 0,89, 1,31 ; 48 h - < 72 h, aOR = 2,43, IC95 % : 1,80, 3,27 ; ≥ 72 h, aOR = 3,65,
IC95 % : 2,40, 5,53). Ces résultats suggèrent que le risque d’effets indésirables augmente à chaque
jour supplémentaire d’exposition antibiotique.
Au cours d’une étude prospective de cohorte qui étudiait les effets indésirables liée à l’exposition
aux fluoroquinolones, une étude cas-témoin nichée a été réalisée et concernait 1477 patients avec
un anévrysme de l’aorte et/ou une dissection aortique qui ont été appariés avec 147 700 témoins de
la base de données de l’assurance maladie de Taïwan (84).
Après réalisation d’un score de propension avec ajustement, la durée du traitement par
fluoroquinolones de 3 à 14 jours et plus de 14 jours était associée à une augmentation du risque
d’anévrysme aortique et de dissection avec une incidence de 2,60 % versus 2,92 % et l’effet ajusté
sur le score de propension retrouvait un OR de 1,60 (IC95 % : 1,10, 2,52) versus un risque relatif (RR)
de 1,81 (IC95 % : 0,91, 3,17). Ces résultats témoignent, là aussi de l’augmentation de l’incidence des
effets indésirables liée à la durée de l’exposition antibiotique, retrouvée ici pour les fluoroquinolones.
Afin d’examiner l’évolution des patients traités avec un traitement antibiotique de durée excessive
28
au cours des PAC, une étude rétrospective réalisée dans 43 hôpitaux américains a analysé 6481
patients présentant une pneumonie (66). Les deux-tiers (67,8 %, n = 4391) des patients recevaient
une durée de traitement antibiotique supérieure aux recommandations (> 5 ou 7 jours). Chaque jour
au-delà de la durée de traitement recommandée était associé à une augmentation de 5 % de l’OR
d’événements indésirables digestifs associés à la prise d’antibiotique rapporté par le patient.
Enfin, les antibiotiques créent une dysbiose et altèrent la flore bactérienne physiologique ou
microbiote. On considère de plus en plus le rôle protecteur des microbiotes physiologiques vis-à-vis
des agressions bactériennes. Les antibiotiques en altérant les flores pourraient être à l’origine de
sepsis ultérieurs (85–87). Ces concepts microbiologiques sont soutenus par des données cliniques.
Dans une étude rétrospective constituée à partir de données hospitalières, les auteurs ont examiné
le risque de survenue de sepsis postérieur à 90 jours après la sortie de l’hôpital pour une infection,
en fonction du type d’antibiotique et de la durée de traitement lors de l’hospitalisation initiale (88).
L’association entre la prescription de certaines familles d’antibiotiques, leur durée de prescription et
le risque de sepsis postérieur à la sortie a été examinée après contrôle des facteurs confondants par
un modèle de régression logistique multivariée.
Le nombre d’antibiotiques prescrits et la durée totale de traitement étaient significativement associés
à la survenue de sepsis ultérieur (plus la durée de traitement était longue, plus le risque de sepsis
ultérieur était important).
En particulier, les patients exposés à ≥4 classes d’antibiotiques et ceux qui avaient eu une durée de
traitement ≥14 jours d’antibiotiques avaient un risque plus de deux fois supérieur de sepsis sévère
(OR = 2,23 ; IC95 % : 2,12, 2,36, et OR = 2,17 ; IC95 % : 2,06, 2,29, respectivement) que ceux non-
exposés aux antibiotiques.
29
c) Coûts
Selon plusieurs études, réduire les durées de traitement, au cours des PAC nécessitant une
hospitalisation, n’est pas associé à une diminution de la durée de séjour ce qui aurait permis de
réduire de manière importante les coûts associés à leur prise en charge (89–91). Mais réduire la
consommation d’antibiotique, de quelques jours, au cours des PAC peut conduire à des économies
importantes au niveau national même si les antibiotiques habituellement prescrits, dans cette
indication, sont peu onéreux. Les antibiotiques représentent environ 12 % de l’ensemble des coûts
hospitaliers d’un patient pris en charge pour une PAC (9 à 21 % du coût total de prise en charge) (3),
soit environ 0,2 milliards au niveau européen (92,93).
Par ailleurs, les économies potentielles réalisées par la réduction de la durée de traitement doivent
prendre en compte la diminution des effets indésirables, associés à une exposition prolongée aux
antibiotiques, qui peuvent représenter un coût important.
1-4-2. Revue de la littérature
a) Méta-analyses
L’efficacité d’un traitement court, dans cette indication, a été étudiée dans la littérature. Même si la
définition d’un traitement antibiotique « court » varie selon les cliniciens et les études, 3 méta-
analyses ont comparé l’efficacité de traitements dits “longs” à des traitements “courts”.
La première méta-analyse réalisée par Li et al. a inclus 15 essais randomisés réalisés entre 1980 et
juin 2006 (94). La population totale comprenait 2796 patients qui avaient bénéficié d’un traitement
antibiotique en monothérapie soit court (≤ 7 jours), soit long (> 7 jours). La population de cette
méta-analyse était composée de patients hospitalisés mais aussi de patients traités en ambulatoire.
En effet, 2 études s’intéressaient uniquement aux patients pris en charge en ambulatoire (95,96), et
4 aux patients hospitalisés (97–100), alors que 6 études incluaient à la fois des patients ambulatoires
30
et hospitalisés (3 études ne précisent pas le type de population étudiée) (101–106).
Tous les patients inclus avaient une radiographie de thorax confirmant une pneumonie, permettant
d'exclure les patients présentant une bronchite ou une exacerbation de bronchopneumopathie
chronique obstructive (BPCO). Ont aussi été exclus les patients présentant une pneumonie associée
aux soins.
La définition de l’échec clinique variait selon les études et reposait sur l’évaluation clinique et/ou la
prescription additionnelle d’antibiotique. L’évaluation du critère principal était réalisée entre 10 et 42
jours de suivi.
De nombreuses familles d’antibiotiques différents étaient utilisées. L’azithromycine, qui est un
antibiotique à demi-vie longue, était le plus utilisé (39 %). Au total, 3 essais utilisaient le même
antibiotique dans les 2 groupes de traitement et 9 la même classe d’antibiotique alors que 3 essais
utilisaient des antibiotiques de classes différentes.
Aucune différence significative, concernant le succès clinique, n’a été observée entre une durée de
traitement courte (≤ 7 jours) et une durée longue (> 7 jours) (RR = 0,89 ; IC95 % : 0,78, 1,02). La
mortalité (RR = 0,81 ; IC95 % : 0,46, 1,43), l’incidence des effets indésirables (RR = 0,86 ; IC95 % : 0,71,
1,04) et la guérison microbiologique (RR = 1,11 ; IC95 % : 0,76, 1,62) n’étaient pas non plus
significativement différentes entre les 2 groupes.
Une revue systématique et méta-analyse récente réalisée par Tansarli et al. a aussi étudié l’efficacité
et la tolérance d’un traitement antibiotique de moins de 7 jours versus 7 jours ou plus. Les auteurs
ont identifié 21 essais qui représentent au total 4 861 patients (107). Parmi ces essais, 19 étaient des
essais randomisés. Au total, 9 études s’intéressaient à des patients ambulatoires, 6 à des patients
hospitalisés, et 5 aux 2 populations (ambulatoires et hospitalisés). Les patients immunodéprimés
étaient exclus de 13 études, et les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique étaient
31
exclus de 9 études. Les patients présentant une BPCO étaient exclus de 3 études. La molécule utilisée
pour le traitement court était l’azithromycine dans 15 études, les fluroroquinolones dans 3 et les
bêta-lactamines dans 2 études (une utilisait l’amoxicilline et une la ceftriaxone). Enfin, une étude
utilisait la telithromycine (kétolide, dérivé semi synthétique de l’érythromycine). Seulement 5 études
ont comparé le même antibiotique. La principale bactérie identifiée était le pneumocoque (9 études),
Les pathogènes intra-cellulaires (Mycoplasma pneumoniae et Chlamydia pneumoniae) étaient
prédominants dans 8 études.
Dans cette méta-analyse le taux de guérison était similaire dans les 2 groupes avec un RR de 0,99
(IC95 % : 0,97, 1,01). Ces résultats étaient identiques quelle que soit la sévérité de la pneumonie (RR
= 1,05 ; IC95 % : 0,96, 1,14]). Aucune hétérogénéité n’était détectée dans cette méta-analyse (P =
0,56, heterogeneity [I 2] = 0 %) et aucun biais de publication n’était détecté par le funnel plot.
Le taux d’échec était non significativement différent dans les 2 groupes de traitement (RR = 0,67 ;
IC95 % : 0,30, 1,46). Une durée de traitement courte était associée à moins d’effets indésirables et
une mortalité significativement plus basse (RR = 0,54 ; IC95 % : 0,32, 0,89).
Ces résultats suggèrent qu’un traitement court (et efficace) est probablement associé à un meilleur
pronostic qu’un traitement long, ce qui est un changement de paradigme.
Enfin, Dimitropoulos et al. ont réalisé une méta-analyse s’intéressant uniquement aux essais
randomisés contrôlés comparant 7 jours ou moins de traitement antibiotique versus des durées de
traitement plus longues d’au moins 2 jours, et utilisant le même antibiotique et la même posologie
quotidienne (108). Ils n’ont pu inclure dans leur analyse que 5 essais randomisés contrôlés (ERC)
incluant des adultes suivis en ambulatoires et hospitalisés, et 2 essais concernant une population
pédiatrique (enfants âgés de 2 à 59 mois, vivant dans des pays industrialisés). Tous les essais étaient
réalisés en double aveugle et les PAC étaient de gravité légère à modérée (non pris en charge en
32
réanimation).
Aucune différence n’était retrouvée entre les groupes de traitement court (adultes traités 3 à 7 jours;
enfants traités 3 jours) et long (adultes traités 7 à 10 jours; enfants traités 5 jours) concernant : la
guérison clinique à la fin du traitement (six ERC ; 5107 patients [1095 adultes, 4012 enfants] ; OR =
0,89 ; IC95 % : 0,74, 1,07), la guérison clinique à distance de la fin du traitement, la guérison
microbiologique, les récidives, la mortalité (7 ERC ; 5438 patients ; OR = 0,57 ; IC95 % : 0,23, 1,43), la
fréquence des effets indésirables (5 ERC ; 3214 patients ; OR = 0,90 ; IC95 % : 0,72, 1,13), ou les sorties
en raison d’événements indésirables. Aucune différence n’était mise en évidence dans les analyses
en sous-groupes de patients (adultes ou enfants) traités par 5 jours ou moins versus 7 jours ou plus.
b) Commentaires sur les méta-analyses
Les effectifs de ces 3 méta-analyses sont importants. Mais les définitions de cas ne sont pas
identiques entre les études, et sont analysés de la même manière des cas de pneumonies et de
bronchites. Enfin, les cas de pneumonies étudiés peuvent être d’origine virale ce qui pourrait
contribuer à démontrer la non-infériorité d’un traitement antibiotique court.
En outre, les méta-analyses concernent de manière hétérogène des patients ambulatoires et
hospitalisés, ce qui peut contribuer à montrer l’efficacité d’un traitement court. En effet, les patients
ambulatoires sont de moindre gravité et ne nécessitent probablement pas de traitement long, de
plus, ils présentent plus souvent des infections respiratoires d’origine virale.
Enfin, très peu d’essais ont comparé le même antibiotique dans les 2 groupes de durée de traitement
et il existe une hétérogénéité des bactéries responsables. En effet, la durée de traitement nécessaire
pour des pathogènes intracellulaires et du pneumocoque sont probablement différentes avec des
traitements plus longs pour les bactéries intra-cellulaires.
Par ailleurs, le mode d’action des antibiotiques est différent selon les classes, contribuant à une
33
efficacité plus ou moins rapide et prolongée en fonction de leur mécanisme d’action. Les bêta-
lactamines ayant une action de destruction de la paroi bactérienne sont plus rapidement bactéricides,
alors que les macrolides, qui inhibent la synthèse ribosomale des protéines bactériennes, sont plus
bactériostatiques.
Enfin, l’utilisation de l’azithromycine (de la famille des macrolides), qui est une molécule à demi-vie
longue (68 heures), ne correspond pas à un traitement court si on considère la durée de son action
(même si la durée de prescription est courte) (109). Son effet prolongé après une prise a les mêmes
conséquences qu’un traitement par un antibiotique de demi-vie courte, comme les bêta-lactamines,
en plusieurs prises et/ou sur plusieurs jours. Aussi, malgré une durée courte d’administration, elle
reste un antibiotique de durée d’action longue avec les mêmes dommages écologiques qu’un
traitement long. En comparaison la demi-vie plasmatique de l’amoxicilline est de 61,3 minutes (110).
Il existe aussi une hétérogénéité importante de la définition de la guérison, ce qui peut limiter la
portée des résultats des méta-analyses (111). En effet, la guérison était souvent définie par
l’investigateur et ceci avec des délais différents selon les études par rapport au début du traitement
antibiotique.
Enfin, dans la plupart des essais, la population gériatrique était sous-représentée, bien qu’il s’agisse
de la population la plus concernée par les PAC, ce qui limite la généralisation des résultats à la
pratique quotidienne.
Malgré ces limites, les 3 méta-analyses convergent toutes vers la non-infériorité d’un traitement de
durée courte, 7 jours ou moins, mais aussi la tendance à la meilleure efficacité d’un traitement court
versus un traitement long ce qui constitue un changement de paradigme.
34
c) Essais randomisés
Les recommandations britanniques (NICE) et nord-américaines (IDSA/ATS) préconisent une durée de
traitement des PAC de 5 jours chez des patients apyrétiques depuis au moins 48 heures et
cliniquement stables (30,55,62).
Cette attitude est confortée par l’essai récent réalisé par Uranga et al. qui a investigué la possibilité
d’interrompre l’antibiothérapie chez les patients cliniquement stables depuis au moins 48 heures à
partir de J5 de traitement (bras expérimental), en comparaison avec une durée laissée au libre choix
du clinicien (bras contrôle) (112). Les patients participant à l’essai présentaient une pneumonie de
sévérité modérée (hospitalisés hors réanimation) et étaient randomisés à J5. Les patients étaient
traités par l’antibiotique choisi par le clinicien référent. La durée moyenne de traitement dans le bras
expérimental était de 5 jours et 10 jours dans le bras contrôle. Un traitement de 5 jours était non-
inférieur à un traitement de 10 jours si on considère la guérison clinique (à J10 et J30) et l’absence
de récidive. La guérison clinique à J10 n’était pas significativement différente entre les 2 groupes
(56,3 % dans le groupe expérimental et 48,6 % dans le groupe contrôle). A J30, la guérison clinique
était de 91,9 % et 88,6 % dans le groupe expérimental et contrôle, respectivement.
Afin d’étudier une durée de moins de 5 jours de traitement, un essai randomisé en double aveugle
versus placebo a été réalisé par El Moussaoui et al (113). Cet essai a comparé l’efficacité d’une
antibiothérapie interrompue après 3 jours de traitement par amoxicilline versus 8 jours chez des
patients adultes admis à l’hôpital pour une pneumonie légère à modérée avec un PSI ≤110, qui
s’étaient améliorés après les 3 premiers jours de traitement.
Les patients s’étant améliorés (l’amélioration était définie par l’apyrexie, l’aptitude à prendre un
traitement per os et la diminution de l’intensité des symptômes respiratoires), étaient randomisés
après 3 jours de traitement parentéral d’amoxicilline, dans le bras amoxicilline orale (n = 63) ou
35
placebo (n = 56) pendant 5 jours. Les caractéristiques de la population de l’étude à l’inclusion étaient
comparables dans les 2 groupes. Le critère principal était la guérison clinique à J10 qui était de 93 %
et 89 % respectivement en intention-de-traiter (ITT) et en per-protocole (PP) dans les 2 groupes. La
différence était de 0,1 %, (IC95 % : -9 %, 10 %), et à J28 de 2,0 %, (IC95 % : -9 %, 15 %). Les 2 groupes
présentaient une évolution des symptômes similaires (mesurée par le CAP score). Au total, 6 patients
(11 %) dans le groupe placebo et 13 (21 %) dans le groupe traitement rapportaient un effet
indésirable (P = 0,1).
Ces données sont en faveur du concept d’interruption de l’antibiothérapie quand le patient présente
une réponse clinique favorable, ce qui pourrait permettre une réduction substantielle de l’exposition
antibiotique chez les patients présentant une PAC. C’est cette hypothèse que nous avons testée dans
notre essai.
1-4-3. Essai PTC
Afin d’évaluer l’efficacité d’un traitement antibiotique par bêta-lactamines de 3 jours chez des pa-
tients hospitalisés ayant une PAC et ayant répondu cliniquement, nous avons réalisé l’essai PTC
(Pneumonie Traitement Court). Il se différencie de l'essai réalisé par El Moussaoui et al par la sévérité
potentielle des patients inclus et la taille de l'échantillon (113).
36
2. Matériel et méthode de l’essai PTC
2-1. Chronologie de l’essai
Le protocole de cet essai a été déposé à l’appel d’offre PHRC en septembre 2012 et a obtenu un
financement en 2013.
Les inclusions ont débuté le 22 décembre 2013 et se sont achevées le 5 février 2018, avec une fin
d’étude le 5 mars 2018.
La revue en aveugle s’est déroulée du 20 décembre 2018 au 12 juin 2019.
L’analyse statistique s’est étendue sur 7 mois et le rapport statistique a été achevé le 15 février 2020.
Figure 10 - Diagramme de Gantt de l'étude
L’article princeps a été soumis à publication la première fois le 20 mai 2020 et a été accepté
définitivement le 4 février 2021.
2-2. Méthodologie de l’essai
L’essai PTC (Pneumonie Traitement Court) est un essai randomisé contrôlé versus placebo, de non-
infériorité réalisé en double aveugle avec 2 groupes parallèles.
Il a été approuvé par le comité d’éthique de Versailles/Saint-Germain-en-Laye (Comité de Protection
des Personnes no.13024), et l’ANSM (no. 130931A-41), a été conduit dans le respect de la
37
méthodologie MR001 de la commission nationale informatique et liberté (CNIL).
L’essai a été surveillé par un Data Safety Monitoring Board (DSMB) qui s’est réuni après l’inclusion
des 50 et 100 premiers patients.
Il a été conduit selon les bonnes pratiques cliniques et en accord avec la déclaration d’Helsinki. Tous
les participants ont signé un consentement.
2-3. Population de l’essai
Entre décembre 2013 et février 2018, les patients admis au service des urgences (SAU) d’un des 16
hôpitaux participants (Annexe 1) présentant une suspicion de PAC étaient pré-screenés
quotidiennement par le personnel de recherche clinique local (à l’aide du logiciel de dossier patient).
2-3-1. Définition de cas/critères d’inclusion
Les patients pour être éligibles devaient être âgés de 18 ans ou plus, hospitalisés pour une PAC,
traités par bêta-lactamines en monothérapie : soit amoxicilline-acide clavulanique (AAC) (en
intraveineuse (IV) ou per os (PO)), soit céphalosporine de 3ème génération (C3G) (IV) et avoir présenté,
à 72 heures, une réponse clinique caractérisée par la présence des critères de stabilité.
La PAC était définie par l’association de
- au moins un des signes cliniques évocateurs de PAC parmi dyspnée, toux, expectoration
muco-purulente ou crépitants
- et une température > 38°C
- et une image radiologique à la radio de thorax compatible avec une PAC
Les critères de stabilité sont ceux reconnus par l’American Thoracic Society (ATS) et l’Infectious
Disease Society of America (IDSA) : apyrexie (température ≤ 37,8°C), fréquence cardiaque < 100/min,
fréquence respiratoire < 24/min, saturation en oxygène ≥ 90 %, pression artérielle systolique
38
≥90mmHg, et un état de conscience normal (30).
2-3-2. Critères d’exclusion
Les principaux critères d’exclusion étaient les suivants :
- Signes de PAC sévères et/ou compliquées (abcès, épanchement pleural significatif, insuffi-
sance respiratoire chronique)
- Immunodépression connue (asplénie, neutropénie, agammaglobulinémie, transplanté, myé-
lome, lymphome, statut HIV connu et CD4 < 400/mm3, drépanocytose, cirrhose stade C
Child-Pugh)
- Bithérapie (une seule dose de macrolides/ou fluoroquinolones autorisée)
- Légionellose suspectée ou confirmée
- Plus de 24 heures d’antibiotiques avant admission
- Insuffisance rénale terminale (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30mL/min)
- Antécédent d’allergie ou d’ictère à l’amoxicilline/acide clavulanique
- Allergie or hypersensibilité aux bêta-lactamines
- Pneumonie associée aux soins
- Suspicion de pneumonie d’inhalation
- Infection intercurrente nécessitant une antibiothérapie
- Grossesse
- Allaitement
- Espérance de vie < 1 mois
- Patient sous tutelle ou curatelle
- Absence de couverture sociale
- Sans domicile fixe.
39
2-4. Randomisation et mise en aveugle
Après 3 jours (72 heures) de traitement par une des bêta-lactamines autorisées, les patients
cliniquement stables étaient randomisés (1 :1) après avoir donné leur consentement écrit et
recevaient soit 2 gélules/jour d’amoxicilline-acide clavulanique (500mg/62,5mg) (de 2014 à
septembre 2017 : Mylan, Canonsburg, Pennsylvania, US ; puis d’octobre 2017 à février 2018 : Sandoz,
Holzkirchen, Germany) ou du placebo (Bertin Pharma, Orléans, France), 2 gélules 3 fois par jour
pendant 5 jours.
Les kits de traitement de l’étude contenaient 30 gélules d’amoxicilline/acide clavulanique ou de
placebo. Ces kits étaient conservés dans la pharmacie de chaque centre.
Les gélules de placebo étaient similaires à celles de l’amoxicilline acide clavulanique concernant
l’empaquetage/blister, la couleur, le goût et la forme des gélules. Chaque kit de traitement était
délivré à randomisation en fonction de son numéro de lot afin de s’assurer de l’aveugle pour le
patient, le clinicien, l’investigateur, le pharmacien et le technicien d’étude clinique.
La randomisation était centralisée et réalisée par un site web (CleanWeb, Telemedicine
Technologies®) et était stratifiée sur le site inclueur et le PSI score (≤ 70 ou > 70).
40
2-5. Schéma de l’étude
Figure 11 - Schéma de l'étude
2-6. Procédures
Les données démographiques, cliniques, biologiques et radiologiques ainsi que la sévérité définie
par le Pneumonia Severity Index (PSI score) à J0 étaient recueillis rétrospectivement dans le dossier
médical. Nous avons aussi recueilli le CAP score qui est un score validé et qui repose sur un court
questionnaire qui évalue l’intensité des symptômes des PAC chez les patients hospitalisés (114). Il
est composé de 8 items : dyspnée, sévérité de la dyspnée, toux, expectoration, toux productive,
l’aspect muco-purulent des expectorations, l’état général, la fatigue mesurée par une échelle visuelle
analogique (Annexe 2). Plus le score est bas plus les symptômes sont intenses, le score va de -5,91 à
101,2.
Après 3 jours de traitement par bêta-lactamines, les critères de stabilité étaient vérifiés, et les
constantes du patient et le CAP score recueillis. Les examens biologiques et microbiologiques étaient
réalisés à discrétion du clinicien responsable du patient.
Les patients étaient randomisés après avoir donné leur consentement et recevaient le traitement
alloué.
41
L’observance du traitement ainsi que les effets indésirables étaient recueillis lors des consultations
de suivi et via le « cahier patient » que le patient devait remplir pendant toute la durée de l’étude
Un appel téléphonique à J8 était réalisé par le technicien d’étude clinique (TEC) pour s’assurer du
suivi et du bon déroulement de la procédure de l’essai et renseigner le CAP score ainsi que tout
événement indésirable.
Les visites cliniques avaient lieu avec le clinicien responsable à J15 et J30 après le début du traitement
antibiotique, étaient alors collectés les données cliniques, dont le CAP score et effets indésirables.
À J30 étaient réalisé un cliché de radiographie de thorax et recueilli le délai de récupération
nécessaire à la reprise du travail ou à la reprise des activités usuelles.
2-7. Evaluation, objectifs, évolution
Le critère principal était la guérison à J15 après le début de l’antibiothérapie par bêta-lactamines.
La guérison était définie par l’association des critères suivants : i) apyrexie (température corporelle ≤
37,8°C); ii) résolution ou l’amélioration des symptômes initialement (toux fréquence et sévérité,
expectoration, dyspnée et crépitants) ; et iii) l’absence d’antibiothérapie additionnelle depuis la
dernière visite. Si un seul de ces critères manquait le patient était classé en échec.
Les critères secondaires étaient :
- La guérison à J30
- La mortalité toutes causes
- La fréquence et la sévérité des effets indésirables au cours du suivi
- L’évolution des symptômes de pneumonies/infection respiratoire et la qualité de vie évalués
grâce au CAP score à J0, J3, J8, J15 et J30
- La durée d’hospitalisation
42
- Le temps de récupération (reprise du travail et/ou des activités habituelles)
- L’observance au traitement.
Ont été aussi analysés le taux de réhospitalisation et la consommation antibiotique totale durant les
30 jours de suivi.
Un comité indépendant d’adjudication a évalué en aveugle du groupe de traitement la guérison des
patients à l’aide des critères cités ci-dessus (Annexe 3). Ce comité était constitué d’un réanimateur
et d’une infectiologue (N. de Castro et M. Wolff). Chacun d’entre eux a revu les données extraites de
l'eCRF séparément. Si leur conclusion était discordante, le comité revoyait de manière conjointe les
données jusqu’à trouver un consensus (Annexe 4).
2-8. Analyses post hoc
Plusieurs analyses post hoc ont été réalisées.
2-8-1. Analyse des sous-groupes à risque
La première portait sur les sous-groupes des populations à risque :
- En fonction de l’âge : patients de moins de 65 ans, de plus de 65 ans, patients de plus de 75
ans
- En fonction de la sévérité initiale de la pneumonie évaluée par le PSI score : PSI < 70, PSI >
70 et PSI > 90.
Ces analyses ont été réalisées en ITT et en PP à J15 et J30.
2-8-2. Analyse en fonction des antibiothérapies initiales
Une analyse de l’efficacité des 2 groupes de traitement en fonction de l’antibiothérapie initiale (à J-
1 et de J0 à J3) en comparant le type de molécule et la voie d’administration dans les 2 groupes de
43
traitement a été réalisée en ITT et en PP à J15 et J30.
2-8-3. Analyse de type worst-case scenario
Afin de renforcer la robustesse de notre analyse nous avons réalisé une analyse de type worst-case
scenario : en considérant que tous les patients exclus de l’analyse en PP (patients perdus de vue,
n’ayant pas reçu le bon traitement alloué, ayant interrompu le traitement en dehors d’un échec, ayant
retiré leur consentement) étaient considérés en échec s’ils étaient randomisés dans le bras 3 jours et
en guérison s’ils étaient dans le bras 8 jours.
2-8-4. Analyse de sensibilité
Une analyse de sensibilité a été réalisée afin d’évaluer l’efficacité dans les 2 groupes de traitement
lorsque la guérison était définie uniquement par l'absence de fièvre (température > 38°C) et/ou toute
prise d’antibiotique au cours du suivi à J15 et J30. Cette analyse a été réalisée afin de ne pas prendre
en compte l’intensité des symptômes qui peut être subjective. Elle a été réalisée en ITT et en PP à
J15 et J30.
2-9. Facteurs de risque d’échec
Nous avons réalisé une analyse post hoc sur la population de l’essai afin d’identifier les facteurs de
risque d’échec.
Nous avons réalisé une analyse uni- puis multivariée afin de rechercher une association entre les
données démographiques, cliniques et biologiques à l’inclusion et l’échec à J15 sur la population en
PP.
44
2-10. Analyse statistique
L’essai a été construit pour déterminer la non-infériorité de 3 jours d’antibiotique par rapport à une
durée de 8 jours de traitement. Nous avons supposé un taux de guérison de 90 %, en accord avec
les données de la littérature, et choisi une marge de non infériorité de 10 % selon les
recommandations de l’EMA (115) (Annexe 5). Une population de 310 patients était dès lors
nécessaire pour obtenir une puissance de 80 % de démontrer la non-infériorité à partir de la borne
inférieure de l’intervalle de confiance de la différence des taux de guérisons à J15 après stratification
sur le centre et le PSI (116). Le plan d'analyse statistique est présenté en Annexe 6.
Les variables continues sont présentées avec leur moyenne, déviation standard, médiane, valeurs
extrêmes et interquartile.
Les critères secondaires ont été évalués par des tests de Chi-2 pour les variables catégorielles et t-
test pour comparer les distributions des variables quantitatives. La fréquence des effets indésirables,
le taux de réhospitalisation, et la consommation totale d’antibiotique au cours du suivi ont été
comparés dans les 2 groupes.
Toutes les analyses ont été réalisées en PP et en ITT.
L'analyse des facteurs de risque d'échec a été réalisée en univariée sur la population en PP puis nous
avons réalisé une régression logistique en incluant les variables explicatives associées à l'échec en
analyse univariée dont p < 0,2, ainsi que les variables d’intérêt comme l’âge et le sexe.
Un seuil bilatéral de 5 % a été utilisé comme seuil de significativité pour les tests statistiques.
Les analyses ont été réalisées avec le logiciel R, version 3.6.1 (R Foundation for Statistical Computing)
(117).
45
3. Résultats
3-1. Patients
Au total, 1716 patients ont été screenés, parmi lesquels 310 ont été randomisés, et 1406 n’ont pas
été inclus. Les principaux motifs de non inclusion étaient l’immunodépression (9,8 %), une
antibiothérapie préalable (9,6 %), une pneumonie inhalation (8,7 %), un diagnostic de pneumonie
non confirmé (8,5 %) (Tableau 3).
Tableau 3 - Motifs de non inclusion sur l'ensemble des patients screenés
Motifs (n, %) N = 1406

Absence des critères de définition de cas de PAC 297 (21,1)
Diagnostic de PAC non confirmé 119 (8,5)
Apyrexie 85 (6,0)
Absence d’image radiologique 56 (4,0)
Infection respiratoire d’origine virale 37 (2,6)
Traitements antibiotiques non autorisés 268 (19,1)
Antibiothérapie avant admission 135 (9,6)
Antibiotique non autorisé par le protocole 22 (1,6)
Bi-antibiothérapie (macrolide) 111 (7,9)
Instable à J3 122 (8,7)
PAC sévère et/ou compliquée 80 (5,7)
Critères médicaux et sociaux 508 (36,1)
Allergie 35 (2,5)
Immunodépression 138 (9,8)
Insuffisance rénale terminale/sévère 80 (5,7)
Infection concomitante 20 (1,4)
Légionellose 5 (0,4)
Pneumonie d’inhalation 123 (8,7)
Espérance de vie < 1 mois 32 (2,3)
Troubles des fonctions supérieures 23 (1,6)
Impossibilité à prendre un traitement per os 2 (0,1)
Grossesse/allaitement 6 (0,4)
Patient sous tutelle ou curatelle 22 (1,6)
Absence de couverture sociale/ Sans domicile fixe 22 (1,6)
Refus 41 (2,9)
Patients sortants ou transférés 58 (4,1)
Problèmes logistiques (week-end, jours fériés) 32 (2,3)
46
Parmi les 310 patients randomisés, 7 ont retiré leur consentement avant de prendre le traitement de
l’étude. L’analyse en ITT a ainsi inclus 303 participants et l’analyse en PP a inclus, à J15, 291 patients.
Figure 12 - Diagramme de flux (ITT : Intention de traiter, PP : Per-protocole)
47
3-1-1. Caractéristiques de la population de l’étude
Les caractéristiques cliniques et biologiques à l’inclusion des participants en ITT sont similaires dans
les deux groupes (Tableau 4).
Le sexe ratio (M/F) était de 1,5, avec un âge médian de 69,5 ± 18,6 ans. Les principales comorbidités
étaient une pathologie pulmonaire chronique (23,4 %), une insuffisance cardiaque (20,7 %) et un
diabète (18,6 %).
Les signes cliniques à l’admission étaient une toux (n = 245 ; 80,8 %), des crépitants (n = 233 ; 76,9 %),
une dyspnée (n = 168 ; 55,4 %), et des expectorations muco-purulentes (n = 115 ; 38,0 %). Le score
PSI moyen à J0 était : 82,3 ± 32,0. Concernant les paramètres biologiques, le taux de C-reactive
protein (CRP) moyen, disponible chez 235 patients, était de 143,5 ± 122,4 mg/L, le taux de
procalcitonine (PCT) moyen, disponible chez 107 patients, était de 2,5 ± 6,8 µg/L, et la leucocytose
moyenne était de 12,8 ± 7,6 G/L.
Les radiographies thoraciques retrouvaient, une infection multi-lobaire dans 51 (16,4 %) cas et un
épanchement pleural dans 26 (8,4 %) cas.
Tableau 4 – Caractéristiques de la population de l’étude en ITT
Groupe 3 jours Groupe 8 jours

N patients 152 151
Sexe masculin (n, %) 86 (56,6) 94 (62,2)
Âge (médiane, IQR) 72,5 [54,0, 85,3] 74,0 [58,0, 83,0]
Comorbidités* (n, %)
Hépatopathie 5 (3,3) 2 (1,3)
Insuffisance cardiaque 30 (19,7) 33 (21,9)
Pathologie cérébrale vasculaire 13 (8,5) 10 (6,7)
Pathologie rénale 13 (8,5) 11 (7,3)
Insuffisance coronaire 24 (15,8) 20 (13,2)
Diabète 24 (15,8) 32 (21,2)
BPCO 31 (20,4) 40 (26,5)
Tabagisme actif 30 (19,7) 25 (16,6)
Constantes cliniques à J0 (médiane, IQR)
Température la plus élevée (°C) 38,8 [38,3, 39,3] 38,7 [38,3, 39,3]
48
Fréquence respiratoire (/min) 23,5 [18,0, 29,8] 22,5 [20,0, 27,8]
Fréquence cardiaque (battements/min) 100,0 [89,0, 111,0] 102,0 [92,0, 113,0]
Pression artérielle systolique (mmHg) 133,5 [118,0, 149,0] 136,0 [121,0, 152,0]
Pression artérielle diastolique (mmHg) 72,0 [64,0, 82,0] 74,0 [84,0, 65,0]
Saturation en O2 (%) 95,0 [93,0, 97,0] 94,0 [92,0, 97,0]
Signes cliniques à J0 (n, %)
Dyspnée 81 (53,3) 87 (57,6)
Toux 125 (82,2) 120 (79,5)
Expectorations muco-purulentes 58 (38,2) 57 (37,7)
Foyer de crépitants 121 (79,6) 112 (74,2)
Score PSI (médiane, IQR) 80,5 [57,0, 105,0] 83,0 [58,0, 104,0]
Fine 2 (PSI ≤ 70) (n, %) 56 (36,8) 55 (36,4)
Fine 3 (PSI = 71-90) (n, %) 39 (25,6) 34 (22,5)
Fine 4 (PSI = 91-130) (n, %) 45 (29,6) 56 (37,1)
Fine 5 (PSI > 131) (n, %) 12 (7,9) 6 (3,9)
Paramètres biologiques à l’admission (médiane, IQR)
Hémoglobine (g/dL) 12,8 [11,9, 13,9] 13,1 [11,9, 14,3]
Leucocytes (G/L) 11,5 [8,1, 16,0] 11,7 [8,7, 15,2]
Polynucléaire neutrophiles (G/L) 9,8 [6,6, 14,4] 9,7 [6,9, 12,9]
Urée (mmol/L) 6,7 [4,8, 8,8] 5,9 [4,7, 8,0]
Glucose (mmol/L) 6,2 [5,4, 7,0] 6,2 [5,3, 7,5]
Créatinine (µmol/L) 78,0 [65,0, 100,0] 79,0 [63,0, 96,0]
C-Reactive Protein (mg/L) ** 134,0 [59,0, 234,0] 104,0 [46,8, 200,0]
Procalcitonine (µmol/L) *** 0,55 [0,20, 2,23] 0,20 [0,10, 0,60]
Examen radiologique
Épanchement pleural 11 (7,2) 16 (10,6)
* Les patients peuvent avoir plus d’une comorbidité. ** dosée chez 235 patients (groupe 3 jours de traitement : 117 patients ;
groupe 8 jours de traitement : 118). *** Dosée chez 107 patients (groupe 3 jours de traitement : 50 patients ; groupe 8 jours
de traitement : 57). BPCO : Bronchopneumopathie chronique obstructive ; IQR : interquartile range ; PSI : pneumonia severity
index.
Le score PSI médian [IQR] à l’admission à l’hôpital était de 80,5 [57,0, 105,0] et 83,0 [58,0, 104,0]
respectivement dans les groupes 3 jours et 8 jours de traitement.
Le CAP score médian [IQR] à l’admission était de 49,7 [34,9, 60,4] et 46,2 [24,6, 63,3] respectivement
dans les groupes 3 jours et 8 jours de traitement.
49
3-1-2. Identification microbiologique
Au total, 31 patients ont eu une identification microbiologique de leur PAC sur 260 patients ayant
eu des examens microbiologiques, dont 18 uniquement une antigénurie pneumocoque.
Si l’on se focalise sur les seuls prélèvements respiratoires, 13 patients ont eu une identification mi-
crobiologique sur 65 testés. Tous les patients ayant bénéficié de lavage broncho-alvéolaire ou
d’une aspiration bronchique avaient bénéficié préalablement d’un examen cytobactériologique des
expectorations qui était positif.
Tableau 5 - Identification microbiologique des patients
Groupe 3 jours Groupe 8 jours Total

Antigénurie positive
Streptococcus pneumoniae 7/74 11/75 18/149
Legionella pneumophilia 0/81 0/77 0/158
Hémocultures positive 3/108 2/106 5/214
Streptococcus pneumoniae 2 2 4
Streptococcus constellatis 1 0 1
Prélèvements respiratoires positifs 6/33 7/32 13/65
ECBC 5/32 7/31 12/63
S. pneumoniae 4 3 7
Haemophilus influenzae 1 4 5
Lavage broncho-alvéolaire 1/3 0/1 1/4
H. influenzae 1 0 1
Aspiration bronchique 2/4 1/1 3/5
H. influenzae 1 1 2
ECBC : examen cytobactériologique des crachats
3-1-3. Traitements antibiotiques avant randomisation (J-1 et J0-J3)
a) Patients ayant reçu une antibiothérapie préalable à J0
Au total 43 patients ont reçu un antibiotique dans les 24 heures précédant J0.
Tableau 6 - Description des antibiothérapies préalables à J0

Amoxicilline 6 9 15
Macrolides 5 10 15
50
Pristinamycine 3 3 6
Pivmecillinam 2 0 2
Daptomycine 1 0 1
Métronidazole 0 1 1
Fluoroquinolones 0 2 2
Aminosides 1 0 1
Total 18 25 43
Les antibiotiques les plus utilisés durant les 24 heures (n = 43) précédant J0 sont l’amoxicilline et les
macrolides. Le pivmecillinam et la daptomycine n’ont pas d’activité anti-bactérienne au niveau pul-
monaire.
b) Patients ayant eu une antibiothérapie par AAC ou C3G pendant les 3 premiers jours (J0-J3)
Au cours des 3 premiers jours (J0-J3) avant inclusion, la plupart des patients (64 %) ont reçu comme
bêta-lactamine de l’association amoxicilline-acide clavulanique (Tableau 7).
Tableau 7 - Bêta-lactamines reçues par les patients durant les 3 premiers jours avant randomisation
(analyse ITT)
Groupe 3 jours Groupe 8 jours P-value Total

N, %
N = 152 N = 151 N = 303
Amoxicilline-acide clavulanique 98 (64,5 %) 98 (64,9 %) 1 196 (64,7 %)
Céphalosporine 3ème génération 36 (23,7 %) 27 (17,9 %) 0,25 63 (20,8 %)
Céfotaxime 26 (17,1 %) 18 (11,9 %) 0,25 44 (14,5 %)
Ceftriaxone 10 (6,6 %) 9 (6,0 %) 1 19 (6,3 %)
Les 2 bêta-lactamines en séquentiel 18 (11,8 %) 26 (17,2 %) 0,19 44 (14,5 %)
La répartition des bêta-lactamines utilisées dans les 3 jours avant randomisation semble iden-
tique dans les 2 groupes, avec une majorité de prescriptions d’amoxicilline-acide clavulanique.
51
3-1-4. Description des échecs
Le taux d’échec total dans la population analysable à J15 en per protocole était de 26,8 % (78/291).
Les principales causes d’échec étaient la non-amélioration ou l’absence de disparition des
symptômes (n = 62 ; 79,5 %), une antibiothérapie additionnelle quelle que soit l’indication (n = 8 ;
10,2 %), et la présence d’une fièvre à J15 quelle que soit sa cause (n = 4 ; 5,1 %).
Figure 13 - Types d’échec (ITT : Intention de traiter, PP : Per-protocole)
Les principaux symptômes présentés par les patients classés en échec à J15 étaient :
- De manière isolée : expectorations muco-purulentes (n = 15 ; 24,2 %) ou dyspnée (n = 14 ;
22.6 %), toux (n = 13 ; 21,0 %), crépitants isolés (n = 2 ; 3,2 %)
- Ou bien l’association de : toux et expectorations muco-purulentes (n = 11 ; 17,1 %), toux et
crépitants (n = 3 ; 4,8 %), dyspnée et expectorations muco-purulentes, dyspnée et toux
(chaque situation : n = 2 ; 3,2 %), dyspnée et crépitants (n = 2 ; 3,2 %), enfin toux et
expectorations muco-purulentes associées à des crépitants (n = 1 ; 1,6 %).
Enfin, les patients présentant un échec avaient une durée de séjour significativement plus longue
que les patients guéris (durée moyenne de 10,4 ± 8,7 jours vs 7,9 ± 7,2 jours ; p = 0,0257).
52
3-2. Efficacité d’un traitement de 3 jours
3-2-1. Objectif principal : guérison à J15 (Figure 14)
À J15, dans l’analyse en ITT, le taux de guérison était de 77,0 % (117/152) dans le groupe 3 jours de
traitement et de 67,5 % (102/151) dans le groupe 8 jours de traitement. La différence de risque était
de 9,42 % (IC95 % : 0,38 %, 20,04 %), démontrant la non-infériorité.
L’analyse en PP retrouvait un taux de guérison à J15 de 77,9 % (113/145) dans le groupe 3 jours de
traitement et 68,5 % (100/146) dans le groupe 8 jours de traitement. La différence de risque était
donc de 9,44 % (IC95 % : -0,15 %, 20,34 %), démontrant aussi la non-infériorité.
Figure 14 - Critère principal : Guérison à J15 (en ITT et PP)
3-2-2. Objectifs secondaires
a) Guérison J30 (Figure 15)
À J30, l’analyse en ITT retrouvait un taux de guérison de 71,7 % (109/152) dans le groupe 3 jours de
traitement et 72,2 % (109/151) dans le groupe 8 jours de traitement. La différence était de -0,47 %
(IC95 % : -11,3 %, -9,98 %). L’analyse en PP retrouvait un taux de guérison de 74,5 % (105/141) dans
le bras 3 jours de traitement versus 75,9 % (107/141) dans le groupe 8 jours de traitement, soit une
différence de -1,42 % (IC95 % : -12,08 %, 9,20 %). Ces résultats sont compatibles avec la non
infériorité.
53
Figure 15 - Critère secondaire : Guérison à J30 (en ITT et PP)
b) Mortalité
Concernant la mortalité à J30, elle était de 1,9 % (3/152) dans le groupe 3 jours de traitement et de
1,3 % (2/151) dans le groupe 8 jours de traitement, sans différence significative (0,60 ; IC 95 % : -
3,50 %, 4,40 %).
Dans le groupe 3 jours de traitement, les causes de décès étaient :
- Une septicémie à Staphylococcus aureus survenue à J31
- Choc cardiogénique sur œdème aigu pulmonaire, survenu à J34
- Décompensation cardiaque sur insuffisance rénale chronique, survenue à J17.
Dans le groupe 8 jours de traitement, les causes de décès étaient :
- Récidive de pneumonie, survenue à J28
- Œdème pulmonaire aigu ou pneumonie, survenu à J13.
c) Événements indésirables
La proportion de patients ayant présenté au moins un effet indésirable était de 14,5 % (22/152) dans
le groupe 3 jours de traitement et 19,2 % (29/151) dans le groupe 8 jours (Tableau 8).
54
Tableau 8 - Répartition des événements indésirables (EI) et événements indésirables graves (EIG)
entre les 2 groupes de traitements

N, % P-value
N = 152 N = 151 N = 303
Nombre d’EI
Survenue J0-J3 5 13 0,052 18
Survenue J3-J8 17 17 1 34
Survenue J8-J30 2 4 0,44 6
Total 24 34 0,15 58
Nombre d’EIG
Survenue J0-J3 1 0 - 1
Total 1 1 - 2
EI : événement indésirable ; EIG : événement indésirable grave
Figure 16 - Chronologie de survenue des événements indésirables
Le détail des événements indésirables est détaillé en Annexe 7.
d) Durée d’hospitalisation
La durée médiane d’hospitalisation était de 5 et 6 jours respectivement dans les groupes 3 et 8 jours
de traitement.
55
e) Durée de récupération
La durée médiane de récupération était de 15 jours et 15,5 jours dans les groupes 3 jours et 8 jours
de traitement respectivement.
Tableau 9 - Objectifs secondaires (analyse en ITT)
Groupe 3 jours Groupe 8 jours Différence

Variable
N = 152 N = 151 IC 95 %
Mortalité à J30 (n, %) 3/152 (1,9 %) 2/151 (1,3 %) 0,60 [-3,50 % ; 4,40 %]
Patients avec au moins 1 EI lié au
22/152 (14,5 %) 29/151 (19,2 %) -4,7 [-7,08 % ; 2,31 %]
traitement (n, %)
Patients avec au moins 1 EIG lié au
1/152 (0,7 %) 1/151 (0,7 %) 0 [0,00 % ; 0,99 %]
traitement (n, %)
Durée de séjour (jours, médiane [IQR]) 5,0 [4,0-9,0] 6,0 [4,0-9,0] -1,0 [-1,0 ; 1,0]
Durée de récupération (jours, médiane
15,0 [9,0-21,5] 15,5 [7,0-20,0] -0,5 [-4,0 ; 5,5]
[IQR])
EI : événement indésirable ; EIG : événement indésirable grave
f) Observance du traitement
L’observance au traitement antibiotique était identique dans les 2 groupes, par définition les patients
avec compliance < 80 % était exclus (Tableau 10).
Tableau 10 - Observance au traitement de l’étude
100 % 106/113 (93,8 %) 93/100 (93,0 %)
93,3 % (1 prise manquante) 3/113 (2,6 %) 4/100 (4,0 %)
86,7 % (2 prises manquantes) 2/113 (1,8 %) 0/100 (0 %)
80,0 % (3 prises manquantes) 2/113 (1,8 %) 3/100 (3,0 %)
56
g) Évolution du CAP score
L’évolution du CAP score était identique dans les 2 groupes au cours des 30 jours de suivi (Tableau
11).
La valeur du CAP score moyen pour l’ensemble de la population était, à J0, J3 et J8 respectivement :
45,0 ± 20,2, 61,6 ± 20,2 et 66,0 ± 20,4.
Tableau 11 - Évolution du CAP Score en fonction du temps dans la population analysée en ITT
J0 J3 J8 J15 J30
N patients 174 216 200 217 211
Groupe 3 jours 44,38 64,50 72,19 76,92 82,84
(Médiane [IQR]) [28,40 ; 55,03] [43,79 ; 76,92] [48,82 ; 82,84] [55,03 ; 88,46] [56,51 ; 91,72]
Groupe 8 jours 46,15 62,72 68,05 68,64 82,84
(Médiane [IQR]) [26,04 ; 60,36] [42,60 ; 76,92] [47,93 ; 82,84] [49,26 ; 82,84] [69,82 ; 95,27]
* un score élevé du CAP score indique un faible nombre de symptômes de pneumonie et une faible sévérité de la
pneumonie.
CAP Score Dyspnée

100 20
3 jours 3 jours
8 jours 10 8 jours
50 0
-10
0 -20
J0 J3 J8 J15 J30 J0 J3 J8 J15 J30
Toux Expectorations muco-purulentes
20 40
3 jours 3 jours
10 8 jours 20 8 jours
0 0
-10 -20
-20 -40
J0 J3 J8 J15 J30 J0 J3 J8 J15 J30
Figure 17 - Comparaison des CAP scores de la population ITT des groupes 3 jours et 8 jours en fonction du
temps (CAP score global, CAP score pour la dyspnée, CAP score pour la toux, CAP score pour les
expectorations muco-purulentes)
57
3-2-1. Autres analyses
a) Consommation antibiotique totale dans les 2 groupes jusqu’à J30
Tableau 12 - Consommation antibiotique totale dans les 2 groupes jusqu’à J30
Délai médian [IQR] à J0 3,0 [3,0 ; 3,0] 8,0 [8,0 ; 8,0] 8,0 [3,0 ; 8,0]
Range (min – max) 3 - 23 8 - 30 3 - 30
b) Nombre de patients réadmis dans les 30 jours
Tableau 13 - Nombre de patients réhospitalisés et motifs de réhospitalisation en fonction du

groupe de traitement dans les 30 jours

N patients 9 10 19
Motifs
Pneumonie 3 5 8
Chute 1 1 2
Altération de l'état général 1 1 2
Chirurgie orthopédique 2 0 2
Insuffisance cardiaque 0 2 2
Péricardite 1 0 1
Douleurs lombaires 1 0 1
Embolie pulmonaire 0 1 1
Lié à échec 5 7 12
Délai médian avant réadmission [IQR] à J0 14,0 [11,0 ; 19,0] 15,5 [9,0 ; 26,5] 14,3 [8,9 ; 24,5]
Au total, 19 patients ont été réhospitalisés au cours de leur suivi et le nombre et les motifs de
réhospitalisation ne semblent pas différents dans les 2 groupes de traitement.
3-2-2. Analyses post hoc en sous-groupes
Nous avons réalisé plusieurs analyses en sous-groupe concernant les catégories suivantes : âge (<
65 ans, ≥ 65 ans, et ≥ 75 ans), PSI score (< 70, ≥ 70, < 91, et ≥ 91), et en fonction des antibiothérapies
reçues à J-1 et entre J0 et J3.
58
a) Âge
Pour l’évaluation à J15 (critère principal) des catégories âge ≥ 65 ans, et âge ≥ 75 ans, les résultats
statistiques démontraient la non-infériorité entre les 2 groupes de durée de traitement. Seuls les
résultats de l’analyse en ITT de la population < 65 ans ne permettaient pas d’exclure la non-infériorité
mais semblaient compatibles.
Figure 18 – Analyse post-hoc selon l’âge des patients à J15 (ITT et PP)
Concernant l’évaluation à J30, l’analyse en sous-groupe ne permet de démontrer la non infériorité
que pour le groupe d’âge < 65 ans dans l’analyse en PP mais les résultats pour les autres sous-
groupes semblent compatibles avec la non-infériorité.
59
Figure 19 - Analyse post-hoc selon l’âge des patients à J30 (ITT et PP)
b) PSI score
À J15, les résultats de l’analyse en sous-groupe selon le PSI démontrent la non-infériorité pour tous
les sous-groupes, excepté pour le sous-groupe PSI ≥ 91 en PP mais le résultat semble compatible.
Figure 20 - Analyse post-hoc selon le PSI score des patients à J15 (ITT et PP)
60
À J30, les résultats de l’analyse en sous-groupe selon le PSI, démontrent la non infériorité pour les
sous-groupes avec PSI ≥ 70 et PSI≥ 91 en ITT et en PP.
Figure 21 - Analyse post-hoc selon le PSI score des patients à J30 (ITT et PP)
3-2-3. Analyse selon antibiothérapie
a) Antibiothérapie avant randomisation
Il n’existe pas de différence significative entres les 2 groupes de traitement dans l’analyse par sous-
groupe en fonction de la prise ou non d’un jour d’antibiothérapie supplémentaire (Tableau 14 et
Tableau 15).
Par ailleurs, la prescription d’antibiotique durant les 24 heures précédant J0 n’a pas d’impact signifi-
catif sur le taux de guérison (p = NS).
61
Tableau 14 - Taux de guérison des patients sans antibiothérapie préalable à J0
ITT 102/134 (76,1 %) 81/119 (68,0 %) 0,16 183/253 (72,3 %)

J15
PP 98/129 (76,0 %) 79/116 (68,1 %) 0,11 177/245 (72,2 %)
ITT 99/134 (73,9 %) 86/119 (72,3 %) 0,45 185/253 (73,1 %)

J30
PP 95/125 (76,0 %) 84/113 (74,3 %) 0,88 179/238 (75,2 %)
Tableau 15 - Taux de guérison des patients avec 1 jour d’antibiothérapie préalable
ITT 15/18 (83,3 %) 21/32 (65,6 %) 0,49 36/50 (72,0 %)

J15
PP 15/16 (93,6 %) 21/30 (70,0 %) 0,13 36/46 (78,3 %)
ITT 10/18 (55,5 %) 23/32 (71,9 %) 0,35 33/50 (66,0 %)

J30
PP 10/16 (62,5 %) 23/28 (82,1 %) 0,17 33/44 (75,0 %)
Les taux de guérison dans les 2 groupes de traitement en fonction de l’antibiotique ne sont pas
significativement différents (Tableau 16). Les patients traités par AAC ont une tendance non
significative à présenter un taux de guérison moins important que ceux traités par C3G (p = NS) en
particulier dans le groupe 8 jours de traitement.
62
Tableau 16 – Taux de guérison en fonction des antibiothérapies reçues entre J0 et J3 selon les
groupes

ITT 16/21 (76,2 %) 6/14 (42,9 %) 0,07 22/35 (62,9 %)
J15
PP 14/20 (70,0 %) 6/13 (46,2 %) 0,27 20/33 (60,6 %)
AAC IV
ITT 12/21 (57,1 %) 7/14 (50,0 %) 0,74 19/35 (54,3 %)
J30
PP 10/19 (52,6 %) 6/13 (46,2 %) 1 16/32 (50,0 %)
ITT 28/36 (77,8 %) 20/25 (80,0 %) 1 48/61 (78,7 %)
J15
PP 27/34 (79,4 %) 19/24 (79,2 %) 1 46/58 (79,3 %)
C3G IV
ITT 29/36 (80,6 %) 21/25 (84,0 %) 1 50/61 (82,0 %)
J30
PP 28/34 (82,4 %) 20/23 (87,0 %) 0,72 48/57 (84,2 %)
ITT 36/53 (67,9 %) 39/59 (66,1 %) 1 75/112 (67,0 %)
J15
PP 40/50 (80,0 %) 38/58 (65,5 %) 0,13 78/108 (72,2 %)
AAC PO
ITT 36/53 (67,9 %) 47/59 (79,7 %) 0,19 83/112 (74,1 %)
J30
PP 36/47 (76,6 %) 46/57 (80,7 %) 0,64 82/104 (78,8 %)
ITT 20/24 (83,3 %) 14/25 (56,0 %) 0,06 34/49 (69,4 %)
J15
PP 18/24 (75,0 %) 14/23 (60,9 %) 0,36 32/47 (68,1 %)
AAC IV + PO
ITT 21/24 (87,5 %) 15/25 (60,0 %) 0,05 36/49 (73,5 %)
J30
PP 20/24 (83,3 %) 15/23 (65,2 %) 0,19 35/47 (74,5 %)
b) Patients ayant eu des ATB uniquement IV ou PO pendant les 3 premiers jours (J0-J3)
Il n’y a pas de différence significative du taux de guérison entre les 2 groupes de traitement dans
les sous-groupes selon le type d’administration des antibiotiques (Tableau 17).
Par ailleurs, l’administration des antibiotiques IV vs PO, lors des 3 premiers jours, n’a pas d’impact
significatif sur le taux de guérison (p > 0,05).
Tableau 17 – Taux de guérison en fonction des voies d’administration des traitements antibiotiques
reçus de J0 à J3

ITT 44/57 (77,2 %) 26/39 (66,7 %) 0,35 70/96 (72,9 %)
J15
PP 41/54 (75,9 %) 25/37 (67,6 %) 0,47 66/91 (72,5 %)
TTT IV
ITT 41/57 (71,9 %) 28/39 (71,8 %) 1 69/96 (71,9 %)
J30
PP 38/53 (71,7 %) 26/36 (72,2 %) 1 64/89 (71,9 %)
TTT PO J15 ITT 36/53 (67,9 %) 40/61 (65,6 %) 1 76/114 (66,7 %)
63
PP 40/50 (80,0 %) 39/60 (65,0 %) 0,09 79/110 (71,8 %)
ITT 36/53 (67,9 %) 48/61 (78,7 %) 0,51 84/114 (73,7 %)
J30
PP 36/47 (76,6 %) 47/59 (79,7 %) 1 83/106 (78,3 %)
3-2-4. Worst-case scenario (analyse PP)
Afin de réaliser une analyse de type worst-case scenario, tous les patients exclus de l'analyse PP sont
classés en échec dans le groupe 3 jours et en succès dans le groupe 8 jours.
Tableau 18 - Analyse worst-case scenario (en PP)
Différence
IC 95 %
À J15
Nombre de patients exclus de la PP 7 5
Taux de guérison 113/152 (74,3 %) 105/151 (69,5 %) 4,81 % [-5,75 % ; 15,23 %]
À J30
Nombre de patients exclus de la PP 4 5
Taux de guérison 105/145 117/151 8,40 % [-1,80 % ; 18,84 %]
Figure 22 - Analyse worst-case scenario en Per-Protocole (PP) pour les J15 et J30
Cette analyse de sensibilité en worst-case scenario conclut aussi à la non-infériorité entre les 2
groupes de traitement.
64
3-2-5. Analyse de sensibilité avec une autre définition d'échec
Nous avons réalisé de nouvelles analyses en prenant pour définition d’échec : la présence de fièvre
et/ou toute antibiothérapie additionnelle et/ou mortalité toute cause. Cette définition ne prend pas
en compte les symptômes respiratoires et leur intensité (majoration, stabilité ou amélioration de la
toux, des expectorations, de la dyspnée) dont l’évaluation peut être sujette à la subjectivité.
a) Guérison à J15 et J30 (analyses ITT et PP)
Figure 23 - Guérison à J15 et J30 (analyses ITT et PP)
b) Guérison selon la classe d'âge (analyses ITT et PP)
Figure 24 - Guérison en fonction de la classe d'âge à J15 (analyses ITT et PP)
65
Figure 25 - Guérison en fonction de la classe d'âge à J30 (analyses ITT et PP)
c) Guérison selon le PSI score (analyses ITT et PP)
Figure 26 - Guérison en fonction du PSI score à J0 à J15 (analyses ITT et PP)
66
Figure 27 - Guérison en fonction du PSI score à J0 à J30 (analyses ITT et PP)
Ces analyses de sensibilité, en utilisant une définition de guérison ne reposant que sur des éléments
objectifs, confirment la non-infériorité pour la population globale ainsi que l’ensemble des sous-
groupes sauf pour :
- Les patients de ≥ 75 ans en analyse en ITT à J15
- Tous les sous-groupes selon le PSI en ITT à J15
- Les patients avec un PSI ≥ 91 en PP à J15
Mais, à chaque fois, les résultats semblent compatibles avec la non-infériorité.
3-3-1. Population
Parmi les 310 patients randomisés dans l’étude, la population évaluable à J15 pour l’analyse en per
protocole est de 291 patients, sur laquelle nous avons recherché les facteurs de risque d’échec.
67
3-3-2. Analyse univariée
Les facteurs de risque associés à l’échec à J15, dans cette population, en analyse univariée,
sont (Tableau 20) : sexe masculin (OR 1,744 ; IC95 % : 1,013, 3,067), âge par année (OR 1,031 ; IC95 % :
1,014, 1,048), pathologie pulmonaire chronique (OR 1,854 ; IC95 % : 1,029, 3,305), PSI à J0 par point
(OR 1,013 ; IC95 % : 1,004, 1,021), clairance de la créatinine par mL/min (OR 0,9880 ; IC95 % : 0,9767,
0,9989), et urée par mmol/L (OR 1,072 ; IC95 % : 1,005, 1,145).
Pour l’analyse multivariée, nous avons utilisé dans le modèle les variables significatives avec un seuil
à 5 % (p < 0,2) de l’analyse univariée qui sont aussi les variables d’intérêt de la littérature.
Tableau 19 - Caractéristiques de la population étudiée (PP J15)
Échec Guéris
P-value
N = 78 N = 213
Sexe masculin (n, %) 54 (69,2) 120 (56,3) 0,0446
Âge (année, moyenne ± ET) 76,2 ± 15,7 67,2 ± 18,9 0,0001
Institutionalisé 4 (5,1) 5 (2,4) 0,2482
Comorbidités (n, %)
Néoplasie 1 (1,3) 5 (2,4) 0,5522
Insuffisance hépatique 1 (1,3) 5 (2,4) 0,5522
Insuffisance cardiaque 18 (23,1) 42 (19,7) 0,5340
Coronaropathie 14 (18,0) 27 (12,7) 0,2684
Pathologie cérébrovasculaire 5 (6,4) 17 (8,0) 0,6482
Insuffisance rénale 8 (10,3) 15 (7,0) 0,3799
Diabète 17 (31,5) 37 (17,4) 0,3960
Pathologie pulmonaire chronique 25 (32,1) 43 (20,2) 0,0401
Tabagisme 13 (16,6) 39 (18,3) 0,7111
Vaccination antigrippale 14 (17,9) 24 (11,3) 0,1585
Dyspnée 47 (60,3) 114 (53,5) 0,3046
Toux 65 (83,3) 168 (78,9) 0,3921
Expectoration 29 (37,2) 80 (37,6) 0,9528
Crépitants 59 (75,6) 164 (77,0) 0,8095
Confusion 6 (7,7) 19 (8,9) 0,7298
Pleurésie 2 (2,6) 6 (2,8) 0,9063
Délai entre les premiers symptômes et
5,0 ± 5,0 4,6 ± 5,6 0,6132
l’admission (j, moy ± ET)
Patients traités par 3 jours d’antibiotique (n, %) 32 (41,0) 114 (53,5) 0,0585
68
Signes vitaux à J0
Fréquence respiratoire (/min) 24,8 ± 7,5 24,6 ± 7,4 0,8720
Température (°C) 38,8 ± 0,6 38,9 ± 0,6 0,4844
Pression artérielle systolique (mmHg) 139,5 ± 24,6 135,0 ± 24,0 0,1606
Pression artérielle diastolique (mmHg) 75,4 ± 13,6 73,4 ± 15,1 0,2971
Fréquence cardiaque (battements/min) 102,2 ± 20,1 103,3 ± 19,5 0,6743
Saturation en oxygène (%) 94,0 ± 3,7 94,5 ± 3,9 0,3132
Score PSI à J0 91,3 ± 29,6 78,7 ± 32,2 0,0028
Examens biologiques à J0, (moy ± ET)
Clairance créatinine (mL/min) 73,2 ± 26,1 80,1 ± 23,4 0,0308
Urée (mmol/L) 8,1 ± 4,2 6,9 ± 3,7 0,0342
Natrémie (mmol/L) 137,4 ± 3,7 137,3 ± 3,8 0,7922
Glycémie (mmol/L) 6,8 ± 2,6 6,9 ± 2,6 0,7801
Hématocrite (%) 38,2 ± 5,1 38,7 ± 5,5 0,5240
Leucocytose (G/L) 13,6 ± 10,9 12,5 ± 6,0 0,9849
Polynucléaires neurophiles (G/L) 12,1 ±11,9 10,2 ± 5,3 0,4703
Plaquettes (G/L) 248,3 ± 119,4 223,1 ± 89,2 0,0641
Procalcitonine (µg/L) 1,4 ± 4,0 2,6 ± 7,3 0,3511
CRP (mg/L) 143,1 ± 115,9 145,2 ± 126,1 0,9089
Radiographie à J0 (n, %)
Atteinte multilobaire 17 (21,8) 34 (16,0) 0,2375
Épanchement pleural 8 (10,3) 18 (8,4) 0,6100
CAP score à J0 (moyenne ± ET) 43,8 ± 19,0 45,4 ± 20,7 0,8224
3-3-3. Analyse multivariée
Les facteurs de risque associés à l’échec à J15 dans cette population en analyse multivariée étaient
(Tableau 20) : sexe masculin (OR 1,916 ; IC95% : 1,077, 3,489), âge par année (OR 1,873 ; IC95 % :
0,9726, 3,702), et plaquettes par G/L (OR 1,003 ; IC95 % : 1,000, 1,006).
69
Tableau 20 - Analyses univariée et multivariée des facteurs associés à l’échec à J15
Analyse univariée Analyse multivariée
OR (IC 95 %) P-value OR (IC 95 %) P-value
Sexe masculin 1,744 [1,013 - 3,067] 0,0483 1,916 [1,077 – 3,489] 0,0295
Âge (années) 1,031 [1,014 - 1,048] 0,0003 1,024 [1,003 - 1,046] 0,0252
Pathologie pulmonaire chronique 1,854 [1,029 - 3,305] 0,0375 1,386 [0,7415 - 2,555] 0,2991
Clairance créatinine à J0 (mL/min) 0,9880 [0,9767 - 0,9989] 0,0340 0,9922 [0,9783 - 1,006] 0,2721
Pression artérielle systolique à J0
1,008 [0,9970 - 1,019] 0,1610 1,004 [0,9915 - 1,016] 0,5622
(mmHg)
Plaquettes à J0 (G/L) 0,9736 [0,9599 - 0,9871] 0,0002 1,003 [1,000 – 1,006] 0,0225
3-3-4. Analyse des CAP Score
Les symptômes en rapport avec la pneumonie, évalués par le CAP score, étaient significativement
différents à J8 chez les patients guéris et chez ceux en échec (Figure 28) (57,8 ± 22,5 points vs 69,0
± 18,8 points ; OR = 0,9736 ; IC95 % : 0,9599, 0,9871).
Figure 28 - Comparaison des CAP scores de la population guérie et en échec à J15 en fonction du temps
70
4. Discussion et perspectives
Dans cet essai randomisé mené en double aveugle, incluant des patients hospitalisés pour une PAC,
le taux de guérison lors d’un traitement antibiotique de 3 jours chez les patients présentant une
stabilité clinique à J3, n’est pas inférieur à celui d’un traitement de 8 jours.
4-1. Population
La population de l’essai est identique à la population hospitalisée pour une PAC, décrite dans la
littérature. En effet, l’âge médian de cette population est habituellement compris entre 70 et 74 ans
avec une prédominance masculine et des comorbidités fréquentes comme le diabète, la BPCO,
l’insuffisance cardiaque. La gravité initiale reflétée par un PSI score compris entre III et IV est aussi
habituelle (26,27,34). Il est à noter que, dans notre essai, les patients immunodéprimés étaient exclus.
L’exclusion des patients immunodéprimés est fréquente dans les essais sur les durées courtes de
traitement antibiotique, pourtant, environ 25 % des patients hospitalisés sont immunodéprimés.
Évaluer les durées de traitement optimales chez les patients immunodéprimés reste à réaliser.
Les résultats de notre essai ne s’appliquent qu’à la population de l’étude qui excluait donc les patients
immunodéprimés, les patients pris en charge en réanimation, les patients qui présentent un abcès
pulmonaire ou un épanchement significatif et les patients non stables à J3. On ne peut donc
recommander de traiter tous les patients par 3 jours d’antibiotiques au cours des PAC. Dans notre
étude 122 patients ont été exclus pour non obtention des critères de stabilité à J3.
À l’admission, les patients de l’essai présentaient de la fièvre, au moins un symptôme respiratoire et
une image radiologique, devant ce tableau clinique les patients sont habituellement traités par anti-
biotique en pratique courante indépendamment de toute recherche microbiologique.
71
Au cours des essais récents, la définition hétérogène des cas des PAC peuvent conduire à des résul-
tats variables (111). Cependant toutes les définitions de cas incluaient une image radiologique, par
contre la fièvre n’était pas toujours exigée contrairement à notre définition (26,63,112).
Tableau 21 - Définition des PAC dans les essais récents
Études Définition de cas
El Moussaoui et al. BMJ, Fièvre > 38°C

2006 (113) Et un nouvel infiltrat radiologique
Toux et au moins un signe thoracique, fièvre ou dyspnée/tachypnée sans autre

Woodhead et al. CMI,
cause
2011 (63)
Et un nouvel infiltrat radiologique
N. Garin et al. JAMA, Au moins 2 signes cliniques évocateurs de PAC

2014 (26) Et un nouvel infiltrat radiologique
Au moins 2 signes cliniques évocateurs de PAC parmi : dyspnée, tachypnée,

toux, expectoration purulente, fièvre ou hyperthermie, auscultation évocatrice
Postma et al. NEJM, (foyer, crépitant, râles), hypoxémie, hyperleucocytose, CRP 3 fois la normale
2015 (27) Et une antibiothérapie pour une PAC
Sans autre cause d’infection
Signes en faveur d’une infection : fièvre ou frissons, hypothermie, leucocytose

ou leucopénie, syndrome confusionnel
Jain et al. NEJM, 2015
Signes en faveur d’une atteinte respiratoire : toux ou expectoration, douleur
(15)
thoracique, dyspnée, tachypnée, anomalie auscultatoire, dyspnée
Et un nouvel infiltrat radiologique.
Au moins 1 signe clinique évocateur de PAC parmi : toux, expectoration,

Blum et al. Lancet, 2015
dyspnée, fièvre > 38°C, crépitants ou râles, hyperleucocytose ou leucopénie
(34)
Au moins 1 signe clinique évocateur de PAC parmi : toux, fièvre, dyspnée et
Uranga et al. JAMA,
douleur thoracique
2016 (112)
4-2. Efficacité d’un traitement de 3 jours
4-2-1. Critère principal : guérison à J15
La non-infériorité entre les 2 groupes de traitement est démontrée à J15, en analyse en ITT ou en PP.
La marge de 10 % préconisée par l’EMA est respectée et une marge plus réduite n’aurait pas été
72
prise en défaut. La tendance à la supériorité non significative est probablement due à une fluctuation
d’échantillonnage. La non-infériorité entre les 2 régimes thérapeutiques est confirmée par l’étude en
worst-case scenario ainsi que les études post hoc de sensibilité qui ont été réalisées avec une défi-
nition de la guérison reposant uniquement sur des critères objectifs (présence de fièvre, prise anti-
biotique quelle que soit la cause et mortalité toute cause). Dans ces analyses, la non-infériorité est
confirmée sauf pour les patients avec un PSI ≥ 91.
Dans notre essai, chez les patients hospitalisés pour PAC qui présentaient les critères de stabilité à
J3, une durée de traitement de 3 jours par bêta-lactamine se révèle donc être non inférieure à une
durée de traitement de 8 jours.
Ces résultats sont en faveur de la possibilité d’arrêter précocement un traitement antibiotique chez
les patients présentant une PAC modérément sévère (non pris en charge en médecine intensive)
quand ils présentent une réponse clinique objectivée par l’obtention des critères de stabilité
(112,118). Cette stratégie d’arrêt précoce, devrait permettre une réduction importante de l’exposition
antibiotique des patients hospitalisés présentant une PAC.
Cependant la proportion de patients présentant des critères de stabilité est aux alentours de 50 %
dans les séries de patients hospitalisés pour PAC (119,120). En effet, dans l’étude princeps
(prospective multicentrique, observationnelle de 686 patients) définissant les critères de stabilité,
Halm et al. ont montré que le temps médian pour obtenir l’ensemble des critères de stabilité dans la
cohorte de patients était de 3 jours. Dans une autre étude, européenne, réalisée chez 394 patients
hospitalisés pour CAP, 220 (55,8 %) étaient stable à 72 heures. Ceci limite la possibilité d’interrompre
les antibiotiques à 3 jours chez tous les patients présentant une PAC.
Jusqu’alors un seul essai randomisé, à notre connaissance, a comparé 3 jours à 8 jours par
amoxicilline au cours des PAC chez l’adulte. Cet essai s’était intéressé à 119 adultes présentant une
réponse clinique rapide définie à 72 heures de traitement par une diminution des symptômes de
73
pneumonie, l’apyrexie et l’aptitude à prendre un traitement per os (113).
La population de l’essai était moins importante, plus jeune (âge médian à 54 et 60 ans,
respectivement dans les groupes 3 et 8 jours de traitement) et présentait moins de comorbidités que
dans notre essai. En outre, les cas de pneumonie inclus étaient moins sévères (principalement un PSI
score inférieur à 70 et exclusion des patients avec PSI score supérieur à 110). Par conséquent, les
données issues de ce travail ne peuvent être extrapolées aux pratiques hospitalières car la population
hospitalisée pour PAC est plus âgée et présente plus de comorbidités que celle de cet essai (15).
4-2-2. Critères secondaires
a) Guérison J30
À J30 les résultats sont compatibles avec la non infériorité et confirmeraient ainsi la possibilité de
réduire la durée de traitement à 3 jours sans impact avec un suivi plus long. Le critère principal
d’évaluation a été fixé à 15 jours afin d’éviter que par un critère plus éloigné, la guérison spontanée
ne rapproche artificiellement les groupes vers une non-infériorité.
b) Mortalité
La mortalité à J30, dans notre essai, était très basse et sans différence significative entre les 2 bras.
Cette très faible mortalité dans une population pourtant âgée et présentant des comorbidités peut
être expliquée par l’inclusion uniquement de patients ayant atteint les critères de stabilité à J3 ce qui
est associé à un bon pronostic (24,121,122).
c) Événements indésirables
La proportion de patients ayant présenté au moins un effet indésirable n’était pas significativement
74
différente entre les 2 groupes de traitement.
Ce résultat peut être dû à l’effectif trop faible pour détecter une différence. En effet dans la littérature,
chaque jour d’exposition à un antibiotique est associé à un surrisque d’événements indésirables
comme démontré récemment dans une étude sur la durée d’antibioprophylaxie chirurgicale (83).
Mais la différence de survenue de ces effets indésirables ne peut être visible que sur de larges
échantillons nécessitant plusieurs milliers de patients (83,84).
d) Durée d’hospitalisation
La durée médiane d’hospitalisation est de 5 jours pour l’ensemble de la population de l’étude et n’est
pas différente entre les 2 bras. En effet les patients recevaient dans tous les cas 8 jours de traitement
au total dans les deux bras, dont 5 jours de placebo dans le groupe expérimental. Par ailleurs, la
réduction de la durée de traitement antibiotique est associée à une réduction de la durée de séjour
uniquement s’il s’agit d’une antibiothérapie administrée par voie parentérale (123). Enfin, la durée
d’hospitalisation lors des PAC est essentiellement due à l’âge et aux comorbidités (89–91).
e) La durée de récupération
La durée de récupération des activités habituelles était non significativement différente entre les 2
groupes de traitement. La population étant majoritairement âgée, la plupart des patients n’avait plus
d’activité professionnelle en conséquence la durée des arrêts de travail n’a pu être exploitée.
L’évaluation de la reprise des activités était donc évaluée de manière subjective.
Metlay et al. ont évalué qu’environ 50 % des patients ayant présenté une CAP rapportait encore une
asthénie 90 jours après l’épisode (124).
Plusieurs études ont évalué le délai de disparition des symptômes de pneumonie, entre 2 et 6
semaines après l’épisode, celui-ci varie selon l’âge du patient, le terrain, la gravité initiale et
75
probablement le pathogène responsable (9,124–143).
f) L’observance du traitement
L’observance au traitement antibiotique était identique dans les 2 groupes, les patients dont la
compliance était inférieure à 80 % étaient exclus de l’analyse en per protocole (Tableau 10).
Seulement 13 (4 %) patients n’ont pas été compliants à 100 %. Ce résultat peut s’expliquer par « l’effet
protocole » et le suivi rapproché des patients.
g) Évolution du CAP score
L’évolution du CAP score (score quantifiant les symptômes) était identique dans les 2 groupes au
cours des 30 jours de suivi (Tableau 11). Ceci démontre que, quelle que soit l’intensité des symptômes
à l’admission, si les patients présentent les critères de stabilité à J3 leur évolution est identique même
en interrompant le traitement antibiotique. Ces résultats étaient aussi retrouvés dans l’essai de El
Moussaoui et al. (113).
4-2-3. Analyses post hoc en sous-groupe
Nous avons réalisé plusieurs analyses en sous-groupe.
La non-infériorité était démontrée pour les groupes à risque ≥ 65 ans et ≥ 75 ans ainsi qu’en cas de
score PSI ≥ 70 ou ≥ 91. Étonnamment la non infériorité n’était pas démontrée pour les < 65 ans mais
semblait compatible avec le résultat ce qui est probablement lié à un problème de taille d’échantillon
(n = 107).
Nous avons analysé les différents régimes d’antibiothérapie que les patients avaient reçu entre J0 et
J3 et comparé les taux de guérison dans les 2 groupes en fonction ainsi qu’entre les différents
régimes thérapeutiques. Qu’il s’agisse de la molécule (amoxicilline/acide clavulanique,

76
céphalosporine de 3ème génération) ou de sa voie d’administration (IV ou per os) aucun de ces critères
n’avait d’impact sur le taux de guérison.
4-2-4. Analyse worst-case scenario
Nous avons réalisé une analyse en worst-case scenario en considérant que tous les patients exclus
de l’analyse en ITT étaient classés en échec dans le bras 3 jours et en succès dans le bras 8 jours.
Même avec cette hypothèse, la non-infériorité était démontrée.
L’ensemble de ces analyses contribuent à renforcer notre résultat principal, c’est-à-dire la non-
infériorité d’un traitement de 3 jours comparé à un traitement de 8 jours.
4-2-5. Analyse de sensibilité
Nous avons réalisé des analyses en ne prenant en compte pour la définition de guérison que des
éléments objectifs (fièvre, mortalité ou antibiothérapie additionnelle). Avec cette définition la non
infériorité est aussi démontrée sur l'ensemble de la population de l'étude ainsi que dans les différents
sous-groupes sauf pour les patients avec PSI ≥ 91 dans les analyses en ITT et en PP à J15, ce qui est
attendu.
Dans la deuxième partie de notre travail, nous nous sommes intéressés aux facteurs de risque
d’échec.
Le taux d’échec des PAC dans la littérature varie de 6 à 40 % (24,62,144–148), notamment en cas de
forme sévère (149). La survenue d’un échec augmente significativement le risque de complication, la
durée de séjour et la probabilité de décès (24,62,144–149).
À l’opposé, l’obtention des critères de stabilité est associée avec une probabilité élevée de pronostic
77
favorable (119).
Le taux d’échec des PAC dans la littérature varie aussi en fonction de la définition utilisée et du
moment de l’évaluation. Enfin, les échecs peuvent ne pas être dus à des causes infectieuses.
Une étude prospective multicentrique de cohorte réalisée chez les patients hospitalisés pour PAC
retrouvait un taux d’échec de la prise en charge de 15,1 %, dont 62,3 % survenait précocement (< 72
heures) et 37,7 % tardivement. Les causes de l’échec étaient d’origine infectieuse dans 40 %, non
infectieuse dans 15,8 %, et indéterminée dans 44,2 % (24).
Ceci souligne la difficulté à définir l’échec et la nécessité d’harmoniser les critères afin de pouvoir
comparer les résultats des études et identifier des facteurs de risque ainsi que mettre en évidence
l’impact de l’antibiothérapie.
Le taux d’échec dans notre étude est plus élevé qu’habituellement rapporté. Ce résultat est
probablement dû à la définition de la guérison de notre essai. En effet, la persistance des signes
fonctionnels respiratoires sans amélioration et même isolée (comme la toux par exemple) était
considérée comme un échec. En effet, la description des échecs clinique survenus dans l’essai montre
que les principaux motifs sont la persistance des symptômes respiratoires initialement présents. Très
peu de patient avaient de la fièvre ou ont reçu une antibiothérapie additionnelle qui correspondent
aux "vrais" échecs cliniques
Les principaux signes persistants à J15 étaient l’expectoration, la toux et la dyspnée. Il est habituel
de considérer que ces symptômes peuvent persister longtemps chez les patients présentant une PAC
(150).
78
4-3-1. Facteurs de risque d’échec identifiés dans l'essai
Dans notre étude, en analyse univariée, nous avons identifié les facteurs de risque d’échec suivants :
- L'âge, qui est un facteur de mauvais pronostic unanimement accepté. Il s’agit du facteur ayant
le plus d’influence sur le pronostic (151)
- Le score PSI, développé par M. Fine et al. pour évaluer la mortalité associée aux PAC (9)
- Une pathologie pulmonaire chronique
- Le CAP score, qui reflète l’intensité des symptômes respiratoires liés à la pneumonie.
- L’insuffisance rénale, qui est un facteur souvent associé à l’échec dans la littérature. Il peut
toutefois plus s’agir d’un marqueur que d’un facteur d’échec proprement dit, étant souvent
lié à la gravité des états septiques.
L’analyse multivariée ne retrouvait que :
- l’âge
- le sexe
- la fonction rénale
- le taux de plaquettes
Les facteurs de risque d’échec ont été décrits dans la littérature. Malgré l’hétérogénéité de la
définition de l’échec, l’âge et les comorbidités sont les principaux facteurs de risque identifiés dans
la plupart des travaux (145,148,152,153).
Une revue systématique de la littérature a inclus 29 études dont 44,8 % spécifiquement sur les sujets
âgés de plus de 65 ans (153). Les différents facteurs de risque identifiés étaient : l’âge, le tabagisme,
l’exposition environnementale, la malnutrition, l’antécédent de PAC, les pathologies pulmonaires
chroniques, l’asthme, l’hygiène dentaire défectueuse, l’immunodépression, la corticothérapie orale,
et les traitements par inhibiteur de l’acidité gastrique. Une partie de ces facteurs sont modifiables et
leur prise en charge devrait diminuer la morbi-mortalité.
79
Les facteurs non modifiables sont l’âge et les pathologies pulmonaires sous-jacentes comme dans
notre étude.
Finalement, notre travail n’a identifié que peu de facteurs de risque significativement associés à
l’échec. Ceci est probablement dû à l’inclusion uniquement de patients cliniquement stables à J3. Les
patients présentant une bonne réponse clinique au traitement de leur PAC ont un excellent pronostic
indépendamment de leurs comorbidités et/ou de la sévérité initiale de l’épisode. La réponse au
traitement est le meilleur élément pronostic et permet de ne pas tenir compte des facteurs de risque
habituels notamment la sévérité initiale de la pneumonie et les comorbidités.
Par ailleurs, nous confirmons l’absence d’impact de la durée de traitement (3 jours vs 8 jours) sur le
taux d’échec.
Afin de confirmer nos résultats, nous avons réalisé une nouvelle analyse en ne prenant comme
définition d’échec que la fièvre, la prescription d’une antibiothérapie additionnelle ou le décès. Cette
analyse a identifié les mêmes facteurs de risque (Annexe 8).
4-3-2. Évolution des symptômes en fonction du pronostic (CAP score)
Le CAP score, est un score clinique utilisé pour quantifier les symptômes des PAC, il a été décrit et
validé par Moussaoui et al (114). Il se présente sous la forme d’un court questionnaire reproductible
évaluant l’importance et les modifications des symptômes respiratoires ainsi que la qualité de vie au
cours des PAC (Annexe 2).
Dans notre travail, il est intéressant de noter que le CAP score de J0 n’est pas prédictif d’échec, ce
qu’on peut interpréter comme l’absence d’influence de l’intensité des signes cliniques initiaux si le
patient présente les critères de stabilité à J3.
Le fait que la définition de l’échec tienne compte des symptômes peut expliquer la significativité du
CAP score.
80
4-3-3. Biomarqueurs
Par ailleurs, les biomarqueurs comme la PCT et la CRP qui étaient réalisés à discrétion du clinicien
n’étaient pas prédictifs de l’échec. Une autre étude a montré que le taux de procalcitonine n’était
associé ni à la guérison ni à la mortalité au cours des PAC (122,154). Ceci souligne l’importance de
l’évaluation clinique dans cette situation.
En conclusion, chez les patients présentant une PAC qui sont stables à J3, ni les comorbidités, ni la
sévérité initiale de la PAC, ni le taux de procalcitonine n’ont d’impact sur le pronostic. Uniquement
l’âge, le sexe, l’insuffisance rénale et un taux de plaquettes bas sont associés à un sur-risque d’échec.
Ces résultats doivent être pris en compte pour la prise en charge de cette pathologie et soulignent
que la réponse clinique est le meilleur facteur pronostique et donc l’importance de l’évaluation
clinique pour le suivi des patients.
4-4. Forces de l’essai
Les forces de notre essai sont la robustesse de la méthode : double aveugle randomisé, et l’évaluation
en aveugle par un comité indépendant. Par ailleurs, il s’agit d’un des rares essais de durée de
traitement ayant comparé la même classe d’antibiotique (bêta-lactamines) dans les 2 bras.
Enfin l’effectif de 310 patients atteint permet de correctement réaliser une analyse de non-infériorité
avec une marge de 10 % et une puissance de 80 %. Les analyses de sensibilité sont aussi en faveur
de la non-infériorité ce qui conforte le résultat.
4-5. Limites
Une des limites, est l’important nombre de patients screenés non inclus qui peut interroger sur la
représentativité de la population incluse et donc la possibilité de généraliser les résultats.
Ceci peut être, en partie, expliqué par les modalités de screening, en effet tous les patients se
81
présentant au service d’accueil des urgences avec des signes respiratoires sont généralement
considérés comme suspect de pneumonie et inclus dans le processus de screening. Cependant, la
plupart présentent une infection respiratoire sans pneumonie et/ou qui ne correspond pas à notre
définition de cas (n = 560 ; 22,5 %).
Quoiqu’il en soit, nos résultats nous semblent aussi applicables aux cas de PAC suspectées mais non
strictement prouvées et qui sont généralement traités par antibiotique. Dans ce cas, notre stratégie,
permettrait aussi une réduction de la durée de traitement antibiotique dans cette situation fréquente.
En pratique clinique quotidienne, le nombre de cas suspectés de PAC d’origine bactérienne est bien
plus important que le nombre de cas confirmés, ce qui augmente l’impact d’une stratégie de
traitement antibiotique courte (155,156).
Par ailleurs, un nombre important de patients n’ont pas été inclus pour des raisons sans rapport avec
leur PAC comme : critères médico-sociaux (1009, 40,5 %), prise d’antibiotiques non autorisés par le
protocole (536, 21,5 %), des raisons logistiques ou de transfert vers un autre hôpital (148, 6,0 %). Il
est intéressant de noter que l’absence de stabilité à J3 est un motif d’exclusion pour 122/578 (21,1 %)
patients avec une PAC.
Cependant, nos résultats ne peuvent être extrapolés aux patients ne répondant pas après 3 jours de
traitement, ni à la population qui présente une PAC sévère nécessitant la prise en charge en
réanimation comme lors d’une détresse respiratoire sévère, et/ou un choc septique.
Une autre limite de cet essai est liée à la définition de cas des PAC et de la guérison qui varient de
manière importante dans la littérature et entre les différents essais. Ceci peut conduire à des
conclusions différentes et limite la comparabilité des essais (111).
La FDA (Food and Drug Administration) propose une définition de réponse au traitement pour
l’évaluation de nouveaux antibiotiques au cours des PAC. Mais la complexité de cette définition en
limite son applicabilité en particulier en pratique quotidienne (157).
82
Considérant le traitement, notre essai n’a inclus que les patients ayant reçu une monothérapie de
bêta-lactamines durant les 3 premiers jours, comme prôné par les recommandations européennes
(63). Beaucoup de centres en Europe ainsi que les recommandations américaines recommandent une
bithérapie associant bêta-lactamines et macrolides en première intention pour les patients
présentant une PAC nécessitant une hospitalisation. Cette pratique peut être perçue comme pouvant
limiter la généralisation de nos résultats. Cependant nous pensons que la non infériorité étant
démontrée dans notre essai pour une monothérapie, il est probable que pour une bithérapie les
résultats soient identiques. En outre plusieurs travaux ont montré le faible intérêt d’une bithérapie
systématique pour les patients hospitalisés pour PAC hors soins intensifs (26,27).
Le choix de l’association amoxicilline-acide clavulanique en relais oral, utilisée dans l’essai, peut aussi
être discuté. Il s’agit d’un choix pragmatique compte tenu de l’âge moyen élevé de la population
habituellement hospitalisée pour une PAC. En effet, dans cette situation, les recommandations et les
enquêtes de pratique réalisées au SAU montre que la grande majorité des patients reçoit soit des
C3G parentérales soit de l’AAC, le relais oral étant le plus souvent l’AAC, ce qui pourrait être discuté
d’un point de vue microbiologique, les bactéries anaérobies présentes dans les voies aériennes
supérieures étant généralement sensible aux bêta-lactamines seules (61,158).
Enfin, dans notre étude l’identification d’un agent pathogène bactérien n’était pas exigé car en
pratique quotidienne la disponibilité et la fiabilité des tests PCR rapides ne permettaient pas leur
utilisation en routine avant la pandémie à SARS-CoV2 (15). Notre essai visait à reproduire l’approche
pragmatique des cliniciens sur le terrain, en charge des patients présentant une suspicion de PAC
dans les conditions réelles afin que les résultats de l’essai soient plus facilement généralisables (30).
De ce fait, une étiologie uniquement virale de la PAC ne peut être exclue. Enfin, même en cas
d’infection virale prouvée les traitements antibiotiques sont souvent prescrits, afin de traiter une
83
éventuelle sur/co infection bactérienne (159). L’application d’une durée de traitement antibiotique
courte dans ces situations permettrait aussi de réduire l’exposition populationnelle aux antibiotiques.
En effet, les critères d’inclusion (fièvre, au moins un signe fonctionnel respiratoire et image thoracique
évocatrice) correspondent à un tableau clinique qui conduit, en général, à une prescription
d’antibiotique.
Enfin on peut ajouter que si des patients avec une infection exclusivement virale avaient été inclus,
la randomisation devrait les répartir de manière identique dans les 2 bras.
5. Comment réduire la durée de traitement au cours des PAC
Déterminer la durée de traitement antibiotique en se basant sur la réponse clinique semble être une
meilleure stratégie que d’utiliser des durées fixes. Identifier des critères d’arrêt de l’antibiothérapie
serait alors une option intéressante.
5-1. Critères d’arrêt de l’antibiothérapie
Habituellement les cliniciens utilisent des critères clinico-biologiques et parfois radiologiques qui
permettent de poser un diagnostic et de définir une indication à un traitement antibiotique, mais il
n’existe pas de critères permettant d’interrompre ce traitement antibiotique.
En pratique courante, les cliniciens se réfèrent aux recommandations qui préconisent des durées fixes
selon le site de l’infection et éventuellement le terrain du patient ainsi que la bactérie responsable.
Individualiser la durée de traitement antibiotique au cours des PAC, mais aussi au cours des autres
pathologies infectieuses, en se basant sur la réponse clinique et identifier des critères d’arrêt devrait
permettre d’obtenir une règle généralisable à tous les patients.
Plutôt qu’une « fourchette » de durée de traitement, peu applicable en pratique quotidienne, et qui
conduit souvent à la prescription de la durée la plus longue recommandée, notre approche
84
pragmatique devrait permettre de dégager une règle générale (62,118,160).
5-2. Procalcitonine
La procalcitonine (PCT) est un polypeptide de 116 aminoacides, dérivant d’un précurseur de 141
aminoacides, la préprocalcitonine. Seules les cellules C de la thyroïde peuvent cliver la PCT en
calcitonine (161).
La PCT a émergé comme un outil biologique utile au diagnostic et un marqueur d’infection
bactérienne (162,163). Plusieurs études ont tenté de démontrer que la procalcitonine pouvait être
utile afin de limiter les prescriptions antibiotiques (indication et durée) et permettre une
individualisation du traitement antibiotique.
Une méta-analyse de 26 essais randomisés contrôlés a été réalisée afin d’évaluer la possibilité de
guider le traitement antibiotique par le taux de procalcitonine lors des infections respiratoires (164).
Les auteurs ont compilé les données individuelles de patients présentant une infection respiratoire
qui recevaient des antibiotiques dont la prescription était soit guidée par le taux de procalcitonine,
soit à l’appréciation du clinicien sans connaissance du taux de procalcitonine. Le critère principal était
la mortalité à J30 et/ou l’échec clinique. Les objectifs secondaires étaient la consommation
d’antibiotique, la durée de séjour et l’incidence des effets indésirables liés aux antibiotiques. Au total,
990 articles ont été identifiés, parmi lesquels 71 étaient éligibles pour la méta-analyse. Les données
de 6708 patients issues de 26 essais réalisés dans 12 pays ont été colligées. La mortalité à J30 était
significativement plus basse dans le groupe de patients pour lequel le traitement était guidé par le
taux de procalcitonine que dans le groupe contrôle (286/3336 [9 %] décès vs 336/3372 [10 %]
respectivement ; aOR 0,83 [95% CI 0,70 to 0,99], p = 0,037). Cette mortalité significativement plus
basse était retrouvée parmi tous les sous-groupes de patients quels que soient le type d’infection et
le lieu de prise en charge. La mortalité était beaucoup plus basse en soins primaires et chez les
85
patients présentant une bronchite.
Guider l’antibiothérapie par le taux de procalcitonine était associé à une réduction de 2,4 jours
d’exposition antibiotique (moyenne 5,7 vs 8,1 jours ; 95% CI : −2,71, 2,15 ; p < 0,0001) et une
réduction des effets indésirables associés (16 % vs 22 % ; aOR 0,68 ; 95% CI : 0,57, 0,82 ; p < 0,0001).
D’après cette méta-analyse, l’utilisation de la procalcitonine pour guider le traitement des infections
respiratoires permettait de réduire l’exposition antibiotique et les effets indésirables et contribuait à
améliorer la survie.
Cependant, nous pouvons argumenter que i) cette méta-analyse s’intéresse à différentes pathologies
dont un certain nombre sont souvent d’origine virale (bronchite par exemple), ii) la durée de
traitement antibiotique dans le groupe procalcitonine est de 7 jours en moyenne (6,4 jours pour les
bronchites aiguës et 7,2 jours pour les exacerbation de BPCO, 8 jours pour les PAC et 10,8 jours pour
les pneumonies acquises sous ventilation mécanique), soit plus longue que les durées
recommandées dans ces indications.
D’après ces données, nous pensons que la procalcitonine agit comme un signal au clinicien qui peut
lui permettre de réduire la durée de traitement par rapport à sa pratique habituelle mais pas par
rapport aux recommandations (30).
Une étude a comparé l’utilisation de la procalcitonine à l’évaluation clinique pour guider
l’antibiothérapie. Dans 14 hôpitaux nord-américains, ont été implémentés des référentiels pour les
cliniciens issus des recommandations de consensus sur le traitement des infections respiratoires
basses et l’interprétation de la procalcitonine.
Secondairement, les patients se présentant au SAU avec une suspicion d’infection respiratoire basse
pour lesquels le clinicien n’était pas certain de la nécessité d’une antibiothérapie, ont été randomisés
soit dans le groupe procalcitonine, dans lequel le clinicien recevait en temps réel les résultats du
dosage de procalcitonine qui permettait de guider l’indication et la durée de l’antibiothérapie soit
86
dans le groupe contrôle où le clinicien utilisait le référentiel.
Au total 1656 patients ont été inclus dans la cohorte finale (826 ont été randomisés dans le groupe
procalcitonine et 830 dans le groupe prise en charge standard), parmi eux 782 (47,2 %) ont été
hospitalisés et 984 (59,4 %) ont reçu des antibiotiques dans les 30 jours (165).
Il n’a pas été retrouvé de différence significative entre le groupe procalcitonine et le groupe standard
de soin concernant le nombre de jours d’exposition aux antibiotiques (moyenne, 4,2 et 4,3 jours,
respectivement ; différence, −0,05 jours ; 95% CI, −0,6, 0,5 ; P = 0,87).
En conclusion, dans cet essai multicentrique l’utilisation de la procalcitonine comme outil pour guider
la prescription antibiotique ne permettait pas de réduire l’exposition antibiotique par rapport à un
l’utilisation d’un référentiel reposant sur les recommandations qui se basent sur les données de
l’examen clinique.
Enfin, l’ATS/IDSA dans ses dernières recommandations stipule que les biomarqueurs, dont la procal-
citonine, permettent de réduire la durée de traitement par rapport à la pratique mais ne permettent
pas d’atteindre le seuil inférieur des durées recommandées (30).
La procalcitonine n’est donc pas un outil efficient de réduction de la durée, ni d’interruption de
traitement antibiotique.
5-3. Les critères de stabilité de Halm
5-3-1. Historique
Les critères de stabilité ont été historiquement développés par Ethan Halm afin de proposer des
éléments objectifs et reposant sur l’examen clinique permettant d’estimer la durée d’hospitalisation
nécessaire et d’évaluer l’efficacité d’un traitement antibiotique chez les patients hospitalisés (119).
Ultérieurement, il a été suggéré que ces critères pouvaient être utilisés comme critères de sortie de
l’hôpital (166). Plusieurs essais randomisés et des études observationnelles ont validé ces critères
87
comme marqueur pronostique ou de sortie d’hospitalisation (167–173). Ces critères ont aussi été
utilisés comme critères de relais PO de l’antibiothérapie comme rapporté dans une revue
systématique sur le sujet (173).
Enfin, il a été proposé par les recommandations internationales de les utiliser comme critère d’arrêt
de l’antibiothérapie au cours des PAC s’ils étaient présents depuis au moins 48 heures (IDSA/ATS
2019) :
“We recommend that the duration of antibiotic therapy should be guided by a validated measure of
clinical stability (resolution of vital sign abnormalities [heart rate, respiratory rate, blood pressure,
oxygen saturation, and temperature], ability to eat, and normal mentation), and antibiotic therapy
should be continued until the patient achieves stability and for no less than a total of 5 days (strong
recommendation, moderate quality of evidence)” (30).
Un essai réalisé par Uranga et al. supporte cette recommandation (112). Dans le groupe intervention,
les patients traités par antibiotiques durant au moins 5 jours arrêtaient leur antibiothérapie si tous
les critères de stabilité, sauf un, étaient présents depuis 48 heures. Dans le groupe contrôle, la durée
de traitement était laissée à l’appréciation du clinicien responsable du patient.
Les résultats montrent que l’arrêt d’un traitement antibiotique reposant sur les critères de stabilité
(médiane à 5 jours) était non inférieur à un traitement reposant sur le choix du clinicien (10 jours).
5-3-2. Applications
Dans notre essai, nous avons montré la possibilité d’interrompre le traitement antibiotique après 3
jours de bêta-lactamine chez les patients présentant les critères de stabilité à J3 au cours des PAC
(174).
Chez l’adulte, un seul autre essai randomisé a montré la possibilité de traiter par 3 jours
d’antibiotique les PAC mais il ne permettait pas d’appliquer ses résultats à la majorité des patients
88
pris en charge à l’hôpital en raison d’une population d’étude plus jeune avec une PAC moins sévère
que dans l’essai PTC (113).
Dans notre essai, les critères de stabilité des pneumonies ont montré qu’ils pouvaient être utilisés
comme critère d’arrêt de l’antibiothérapie, après 3 jours de traitement antibiotique, dans une
population de patients hospitalisés pour PAC.
Dorénavant, nous devons identifier et valider des critères de stabilité pour les autres pathologies
infectieuses courantes comme les pyélonéphrites, dermo-hypodermites etc….
Cette approche pourrait ouvrir la voie à l’individualisation de la durée de traitement pour d’autres
pathologies bactériennes, permettant l’arrêt du traitement antibiotique selon des critères cliniques
objectifs simples et facilement recueillables.
5-4. Télémédecine/objets connectés
Une individualisation de la durée de traitement selon des critères objectifs est facilement réalisable
pour les patients hospitalisés. En ambulatoire, l’évaluation et la surveillance quotidienne sont difficiles
à réaliser. Le développement actuel de la télé médecine et des objets connectés devraient permettre
un télésuivi rapproché et précis. Récemment au cours de la crise de la COVID-19, a été développé
une plateforme de télésurveillance en Ile de France, qui a permis de suivre plus de 900 000 patients.
Cette organisation s’est révélée efficace avec moins de 150 décès. Il s’agit de la première expérience
de télémédecine de cette ampleur développée pour une pathologie infectieuse aiguë (175).
Dans notre prochain projet, nous évaluerons la possibilité d’interrompre l’antibiothérapie dés
obtention des critères de stabilité chez les patients présentant une pneumonie prise en charge en
ville à l’aide d’objets connectés (176).
89
6. Limites du concept de traitement court
Malgré la tendance générale à réduire la durée de traitement des pathologies infectieuses, des essais
randomisés sont nécessaires pour valider les stratégies de durée de traitement courte, en fonction
des indications et du terrain.
En effet, récemment, plusieurs essais ont montré les limites des indications au traitement antibiotique
court.
Un essai sur les otites moyennes de l’enfant de 6 à 23 mois a retrouvé un taux d’échec plus important
dans le groupe 5 jours de traitement (34 %) par amoxicilline-acide clavulanique que dans le groupe
10 jours (16 %) de traitement (177).
Un essai randomisé ouvert de non-infériorité s’intéressant aux infections sur prothèse orthopédique
a retrouvé un taux d’échec significativement plus important lors d’un traitement antibiotique de 6
semaines que lors d’un traitement de 12 semaines (178).
Un essai de non infériorité, multicentrique, randomisé, réalisé en double aveugle a étudié les cas de
patients hospitalisés pour dermo-hypodermite qui s’amélioraient et étaient apyrétiques après 6 jours
de traitement par Penicilline M intraveineuse. Les patients recevaient alors 6 jours de flucloxacilline
per os ou un placebo. Le taux de récidive était significativement plus important dans le groupe 6
jours de traitement (24 % vs 6 %) à J90 (179).
Les critères de stabilité que nous avons utilisés comme critères d’arrêt de l’antibiothérapie ne sont
pas définis pour d’autres pathologies infectieuses que les PAC ne permettant pas leur extrapolation.
Il est important de définir et de valider des critères de stabilité pour différentes pathologies
infectieuses, notamment les plus courantes (infections urinaires et peau et tissus mous).
En outre, ils pourraient différer en fonction du terrain des patients et en particulier chez les patients
âgés et immunodéprimés.
90
7. Conclusion
Dans notre essai, incluant les patients présentant une pneumonie aiguë communautaire
modérément sévère nécessitant une hospitalisation, notre stratégie d’arrêt des antibiotiques après 3
jours de bêta-lactamine chez les patients présentant les critères de stabilité n’était pas inférieure à
une durée de traitement de 8 jours.
Cette stratégie d’arrêt de l’antibiothérapie précoce à 3 jours en cas de stabilité clinique, pourrait être
étendue à l’ensemble des infections respiratoires. Ceci permettrait une réduction importante des
prescriptions antibiotiques bien au-delà des PAC bactériennes qui servent de référence de durée de
traitement dans ces situations fréquentes
À l’heure de l’augmentation toujours croissante de l’incidence des résistances bactériennes, réduire
la durée standard de traitement des PAC et plus largement des infections respiratoires basses, qui
sont des causes fréquentes de prescription antibiotique, devrait permettre de réduire de manière
importante l’exposition antibiotique populationnelle et donc diminuer l’émergence de résistances
bactériennes.
Réduire la durée de traitement antibiotique comporte d’autres intérêts comme réduire l’incidence
des effets indésirables, réduire le coût de prise en charge et faciliter la compliance.
Réduire et individualiser la durée en définissant des critères d’arrêt de l’antibiothérapie, pourrait être
un élément essentiel du bon usage antibiotique. Les critères de stabilité clinique peuvent être
proposés comme critère d’arrêt de l’antibiothérapie lors des PAC. Définir des critères d’arrêt clinique
est un concept innovant permettant d’individualiser la durée de traitement et de probablement
limiter l’exposition antibiotique au minimum suffisant et nécessaire.
Ce concept de critères d’arrêt pourrait être étendu à l’ensemble des pathologies bactériennes si des
critères d’arrêt (simples, facilement recueillables et objectifs) sont établis. On propose ainsi une règle
simple et généralisable à l’ensemble des pathologies et/ou tableaux cliniques.
91
Bibliographie
1. Infectious Diseases Society of America (IDSA), American Thoracic Society (ATS). Guidelines for
the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-
associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med [Internet]. 2005 Feb 15;171(4):388–416.
Available from: http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.200405-644ST
2. Torres A, Cillóniz C, Blasi F, Chalmers JD, Gaillat J, Dartois N, et al. Burden of pneumococcal
community-acquired pneumonia in adults across Europe: A literature review. Respir Med
[Internet]. 2018 Apr 1 [cited 2020 Feb 13];137:6–13. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29605214
3. Niederman MS, McCombs JS, Unger AN, Kumar A, Popovian R. The cost of treating
community-acquired pneumonia. Clin Ther [Internet]. 1998 [cited 2019 Aug 21];20(4):820–37.
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9737840
4. Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française (SPILF). [15th consensus conference
about management of lower respiratory tract infections in immunocompetent adults][Article
in French]. Med Mal Infect. 2006;36(5):235–44.
5. World Health Organization (WHO). Top 10 causes of death [Internet]. 2020 [cited 2020 Feb
13]. Available from:
https://www.who.int/gho/mortality_burden_disease/causes_death/top_10/en/
6. Ellison RT, Donowitz GR. Acute Pneumonia. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and
Practice of Infectious Diseases. 2014.
7. Mandell LA. Epidemiology and etiology of community-acquired pneumonia. Infect Dis Clin
North Am [Internet]. 2004 Dec;18(4):761–76. Available from:
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0891552004001060
8. Baddour LM, Yu VL, Klugman KP, Feldman C, Ortqvist A, Rello J, et al. Combination Antibiotic
Therapy Lowers Mortality among Severely III Patients with Pneumococcal Bacteremia. Am J
Respir Crit Care Med. 2004;
9. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, Hanusa BH, Weissfeld LA, Singer DE, et al. A Prediction Rule to
Identify Low-Risk Patients with Community-Acquired Pneumonia. N Engl J Med [Internet].
1997 Jan 23;336(4):243–50. Available from:
http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJM199701233360402
10. Pallares R, Liares J, Vadillo M, Cabellos C, Manresa F, Viladrich PF, et al. Resistance to penicillin
92
and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in barcelona, spain.
N Engl J Med. 1995;
11. Austrian R. Pneumococcal Bacteremia with Special Reference to Bacteremic Pneumococcal
Pneumonia. Ann Intern Med [Internet]. 1964 May 1;60(5):759. Available from:
http://annals.org/article.aspx?doi=10.7326/0003-4819-60-5-759
12. Moine P, Vercken JB, Chevret S, Chastang C, Gajdos P. Severe community-acquired pneumonia.
Etiology, epidemiology, and prognosis factors. French Study Group for Community-Acquired
Pneumonia in the Intensive Care Unit. Chest [Internet]. 1994 May;105(5):1487–95. Available
from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8181342
13. Pachon J, Prados MD, Capote F, Cuello JA, Garnacho J, Verano A. Severe Community-acquired
Pneumonia: Etiology, Prognosis, and Treatment. Am Rev Respir Dis [Internet]. 1990
Aug;142(2):369–73. Available from:
http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm/142.2.369
14. Torres A, Serra-Batlles J, Ferrer A, Jiménez P, Celis R, Cobo E, et al. Severe Community-acquired
Pneumonia: Epidemiology and Prognostic Factors. Am Rev Respir Dis [Internet]. 1991
http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm/144.2.312
15. Jain S, Self WH, Wunderink RG, Fakhran S, Balk R, Bramley AM, et al. Community-Acquired
Pneumonia Requiring Hospitalization among U.S. Adults. N Engl J Med [Internet]. 2015 Jul 30
[cited 2019 Dec 6];373(5):415–27. Available from:
http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1500245
16. Sader HS, Mendes RE, Le J, Denys G, Flamm RK, Jones RN. Antimicrobial Susceptibility of
Streptococcus pneumoniae from North America, Europe, Latin America, and the Asia-Pacific
Region: Results From 20 Years of the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997–2016).
Open Forum Infect Dis [Internet]. 2019 Mar 15;6(Supplement_1):S14–23. Available from:
https://academic.oup.com/ofid/article/6/Supplement_1/S14/5381625
17. Centre National de Référence (CNR) des Pneumocoques. Rapport d’activité 2018 :
Epidémiologie 2017 [Internet]. 2018. Available from: https://cnr-
pneumo.com/docman/rapports/39-2018-epidemiologie-2017/file
18. Varon E. Vaccins pneumococciques et pneumocoque : une course en avant? [cited 2021 Jul
12]; Available from: http://www.who.int/immunization/
19. Centre National de Référence (CNR) des Pneumocoques. [Activity report 2018 - Epidemiology
93
2017][In French] [Internet]. 2018. Available from: https://cnr-
pneumo.com/docman/rapports/39-2018-epidemiologie-2017/file
20. Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de San (AFSSAPS), Société de Pathologie
Infectieuse de Langue Française (SPILF), Société Française de Pneumologie (SPLF).
Antibiothérapie par voie générale dans les infections respiratoires basses de l’adulte [Internet].
2010 [cited 2021 Jan 24]. Available from:
https://www.infectiologie.com/UserFiles/File/medias/_documents/consensus/2010-infVRB-
spilf-afssaps.pdf
21. Pateron (SFMU) D, Durocher (HAS) A, Ducassé (CFMU) JL. [Clinical practice audit: Management
of suspected community-acquired pneumonia in Emergency department - Cooperative work
(CFMU - HAS - SFMU). SFMU Conference, Paris, June 10th 2011.][Presentation in French]
[Internet]. Paris; 2011 [cited 2018 May 24]. Available from:
http://urgence.net/cfmu/AUDIT_SUR_LES_PNEUMOPATHIES_COMMUNAUTAIRES_AUX_URG
ENCES.pdf
22. Menéndez R, Torres A, Zalacaín R, Aspa J, Martín-Villasclaras JJ, Borderías L, et al. Guidelines
for the treatment of community-acquired pneumonia: predictors of adherence and outcome.
Am J Respir Crit Care Med [Internet]. 2005 Sep 15;172(6):757–62. Available from:
23. Dean NC, Bateman KA, Donnelly SM, Silver MP, Snow GL, Hale D. Improved clinical outcomes
with utilization of a community-acquired pneumonia guideline. Chest [Internet]. 2006
Sep;130(3):794–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16963677
24. Menéndez R, Torres A, Zalacaín R, Aspa J, Martín Villasclaras JJ, Borderías L, et al. Risk factors
of treatment failure in community acquired pneumonia: Implications for disease outcome.
Thorax. 2004;
25. Lim W-S. Identifying failure of empirical treatment for pneumonia: vigilance and common
sense. Thorax [Internet]. 2004 Nov;59(11):918–9. Available from:
26. Garin N, Genné D, Carballo S, Chuard C, Eich G, Hugli O, et al. β-Lactam monotherapy vs β-
lactam-macrolide combination treatment in moderately severe community-acquired
pneumonia: a randomized noninferiority trial. JAMA Intern Med. 2014;174(12):1894–901.
27. Postma DF, van Werkhoven CH, van Elden LJR, Thijsen SFT, Hoepelman AIM, Kluytmans JAJW,
et al. Antibiotic Treatment Strategies for Community-Acquired Pneumonia in Adults. N Engl J
94
Med [Internet]. 2015 Apr 2;372(14):1312–23. Available from:
28. Sligl WI, Asadi L, Eurich DT, Tjosvold L, Marrie TJ, Majumdar SR. Macrolides and mortality in
critically ill patients with community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-
analysis. Crit Care Med [Internet]. 2014 Feb;42(2):420–32. Available from:
29. Horita N, Otsuka T, Haranaga S, Namkoong H, Miki M, Miyashita N, et al. Beta-lactam plus
macrolides or beta-lactam alone for community-acquired pneumonia: A systematic review and
meta-analysis. Respirology [Internet]. 2016;21(7):1193–200. Available from:
30. Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, et al. Diagnosis and
Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice
Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J
Respir Crit Care Med [Internet]. 2019 Oct 1;200(7):e45–67. Available from:
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201908-1581ST
31. Lee JS, Giesler DL, Gellad WF, Fine MJ. Antibiotic Therapy for Adults Hospitalized With
Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review. JAMA [Internet]. 2016 Feb
9;315(6):593–602. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26864413
32. Fally M, Israelsen S, Benfield T, Tarp B, Ravn P. Time to antibiotic administration and patient
outcomes in community-acquired pneumonia: results from a prospective cohort study. Clin
Microbiol Infect [Internet]. 2021 Mar;27(3):406–12. Available from:
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1198743X20305206
33. Marti C, John G, Genné D, Prendki V, Rutschmann OT, Stirnemann J, et al. Time to antibiotics
administration and outcome in community-acquired pneumonia: Secondary analysis of a
randomized controlled trial. Eur J Intern Med [Internet]. 2017 Sep;43:58–61. Available from:
34. Blum CA, Nigro N, Briel M, Schuetz P, Ullmer E, Suter-Widmer I, et al. Adjunct prednisone
therapy for patients with community-acquired pneumonia: a multicentre, double-blind,
randomised, placebo-controlled trial. Lancet [Internet]. 2015 Apr;385(9977):1511–8. Available
from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673614624478
35. Torres A, Sibila O, Ferrer M, Polverino E, Menendez R, Mensa J, et al. Effect of corticosteroids
on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquired
95
pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial. JAMA [Internet]. 2015
Feb 17;313(7):677–86. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25688779
36. Horita N, Otsuka T, Haranaga S, Namkoong H, Miki M, Miyashita N, et al. Adjunctive Systemic
Corticosteroids for Hospitalized Community-Acquired Pneumonia: Systematic Review and
Meta-Analysis 2015 Update. Sci Rep [Internet]. 2015 Sep 16;5:14061. Available from:
37. Siemieniuk RAC, Meade MO, Alonso-Coello P, Briel M, Evaniew N, Prasad M, et al.
Corticosteroid Therapy for Patients Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia: A
Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med [Internet]. 2015 Oct 6;163(7):519–28.
38. Briel M, Spoorenberg SMC, Snijders D, Torres A, Fernandez-Serrano S, Meduri GU, et al.
Corticosteroids in Patients Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia: Systematic
Review and Individual Patient Data Metaanalysis. Clin Infect Dis [Internet]. 2018;66(3):346–54.
39. Chen L-P, Chen J-H, Chen Y, Wu C, Yang X-H. Efficacy and safety of glucocorticoids in the
treatment of community-acquired pneumonia: A meta-analysis of randomized controlled
trials. World J Emerg Med [Internet]. 2015;6(3):172–8. Available from:
40. Santé publique France, (ANSM) A nationale de sécurité du médicament et des produits de
santé, (Anses) A nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation de l’environnement et du
travail. Antibiotiques et résistance bactérienne : une infection virale respiratoire évitée, c’est
un antibiotique préservé ! [Internet]. 2021 [cited 2021 Jul 12]. Available from:
https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/infections-associees-aux-
soins-et-resistance-aux-antibiotiques/infections-associees-aux-soins/documents/rapport-
synthese/antibiotiques-et-resistance-bacterienne-une-infection-virale-respiratoire-
41. Santé Publique France. La consommation d’antibiotiques en secteur de ville en France 2009-
2019. Synthèse préliminaire des indicateurs disponibles sous Géodes [Internet]. 2020 [cited
2021 Jul 12]. Available from: https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-
traumatismes/infections-associees-aux-soins-et-resistance-aux-antibiotiques/resistance-aux-
antibiotiques/documents/rapport-synthese/la-consommation-d-antibiotiques-en-secteur-
de-ville-en-france-2009-2019.-syn
42. Santé publique France, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
96
(ANSM), Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation de l’environnement et du
travail (Anses). Antibiotiques et résistance bactérienne : une menace mondiale, des
conséquences individuelles [Internet]. 2019 [cited 2021 Jul 12]. Available from:
https://solidarites-
sante.gouv.fr/IMG/pdf/2019_brochure_antibioresistance_consommation_et_resistance.pdf
43. ANSM. Evolution des consommations d’antibiotiques en France entre 2000 et 2013 : nouveau
rapport d’analyse de l’ANSM [Internet]. 2014 [cited 2017 May 13]. Available from:
http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Evolution-des-
consommations-d-antibiotiques-en-France-entre-2000-et-2013-nouveau-rapport-d-
analyse-de-l-ANSM-Point-d-Information
44. Bullowa JGM. Serum Therapy. In: The management of the pneumonias [Internet]. New York:
Oxford University Press; 1937. p. 283–98. Available from:
https://www.jameslindlibrary.org/bullowa-jgm-1937/
45. Tillett WS, Cambier MJ, McCormack JE. The Treatment of Lobar Pneumonia and Pneumococcal
Empyema with Penicillin. Bull N Y Acad Med [Internet]. 1944 Mar;20(3):142–78. Available from:
46. Keefer CS. PENICILLIN IN THE TREATMENT OF INFECTIONS. J Am Med Assoc [Internet]. 1943
Aug 28 [cited 2019 Jul 19];122(18):1217. Available from:
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.1943.02840350001001
47. Dawson MH, Hobby GL. The clinical use of Penicillin. J Am Med Assoc [Internet]. 1944 Mar 4
[cited 2019 Jul 19];124(10):611. Available from:
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.1944.02850100001001
48. Sutton DR, Wicks ACB, Davidson L. One-day treatment for lobar pneumonia. Thorax [Internet].
1970 Mar 1;25(2):241–4. Available from:
https://thorax.bmj.com/lookup/doi/10.1136/thx.25.2.241
49. Meads M, Harris HW, Finland M, Wilcox C. Treatment of Pneumococcal Pneumonia with
Penicillin. N Engl J Med [Internet]. 1945 Jun 28 [cited 2020 Jan 14];232(26):747–55. Available
from: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJM194506282322601
50. Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, Elseviers M, ESAC Project Group. Outpatient
antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study.
Lancet [Internet]. 2005;365(9459):579–87. Available from:
97
51. Baquero F, Beltren JM, Loza E. A review of antibiotic resistance patterns of Streptococcus
pneumoniae in Europe. J Antimicrob Chemother [Internet]. 1991 Jan 1;28(suppl C):31–8.
Available from: https://academic.oup.com/jac/article-lookup/doi/10.1093/jac/28.suppl_C.31
52. Guillemot D, Carbon C, Balkau B, Geslin P, Lecoeur H, Vauzelle-Kervroëdan F, et al. Low dosage
and long treatment duration of beta-lactam: risk factors for carriage of penicillin-resistant
Streptococcus pneumoniae. JAMA [Internet]. 1998 Feb 4 [cited 2019 Jun 18];279(5):365–70.
53. Chastre J, Wolff M, Fagon J-Y, Chevret S, Thomas F, Wermert D, et al. Comparison of 8 vs 15
Days of Antibiotic Therapy for Ventilator-Associated Pneumonia in Adults. JAMA.
2003;290(19):2588.
54. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Combating Antimicrobial Resistance: Policy
Recommendations to Save Lives. Clin Infect Dis. 2011;52(suppl_5):S397–428.
55. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Pneumonia (community-acquired):
antimicrobial prescribing [Internet]. 2019 [cited 2020 Jan 15]. Available from:
https://www.nice.org.uk/guidance/ng138/resources/visual-summary-pdf-6903410941
56. AFSSAPS. [Systemic antimicrobic treatments for lower respiratory tract infections in
adults][Article in French] [Internet]. 2010 [cited 2017 Feb 1]. Available from:
https://www.infectiologie.com/UserFiles/File/medias/_documents/consensus/2010-infVRB-
spilf-afssaps.pdf
57. Mandell LA, Marrie TJ, Grossman RF, Chow AW, Hyland RH, Group TCCW. Summary of
Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia: an
evidence-based update by the Canadian Infectious Disease Society and the Canadian Thoracic
Society. Can J Infect Dis [Internet]. 2000 [cited 2021 Jan 24];11(5):237–48. Available from:
/pmc/articles/PMC2094776/?report=abstract
58. American Thoracic Society (ATS). Guidelines for the Management of Adults with Community-
acquired Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med [Internet]. 2001 [cited 2021 Jan 24];163:1730–
54. Available from: www.atsjournals.org
59. British Thoracic Society (BTS) Standards of Care Committee. BTS Guidelines for the
Management of Community Acquired Pneumonia in Adults. Thorax [Internet]. 2001 Dec [cited
2021 Jan 24];56 Suppl 4:IV1-64. Available from: www.thoraxjnl.com
60. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Huchon G, Leven M, Ortqvist A, et al. Guidelines for the
management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J [Internet]. 2005 Dec
98
1;26(6):1138–80. Available from:
http://erj.ersjournals.com/cgi/doi/10.1183/09031936.05.00055705
61. Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française (SPILF). Prise en charge des infections
des voies respiratoires basses de l’adulte immunocompétent. XVe Conférence de consensus
en thérapeutique anti-infectieuse, 15 mars 2006. [Internet]. Vol. 36, Medecine et Maladies
Infectieuses. 2006 [cited 2018 May 24]. p. 235–44. Available from:
http://www.infectiologie.com/UserFiles/File/medias/_documents/consensus/Inf_respir_court-
2006.pdf
62. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, et al. Infectious
Diseases Society of America (IDSA)/American Thoracic Society (ATS) consensus guidelines on
the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl
2:S27--72.
63. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Garau J, Huchon G, Ieven M, et al. Guidelines for the
management of adult lower respiratory tract infections - Summary. Clin Microbiol Infect
[Internet]. 2011 Nov;17(Supplement 6):1–24. Available from:
64. Wiersinga WJ, Bonten MJ, Boersma WG, Jonkers RE, Aleva RM, Kullberg BJ, et al. Management
of community-acquired pneumonia in adults: 2016 guideline update from the Dutch Working
Party on Antibiotic Policy (SWAB) and Dutch Association of Chest Physicians (NVALT). Neth J
Med [Internet]. 2018;76(1):4–13. Available from:
65. Yi SH, Hatfield KM, Baggs J, Hicks LA, Srinivasan A, Reddy S, et al. Duration of Antibiotic Use
Among Adults With Uncomplicated Community-Acquired Pneumonia Requiring
Hospitalization in the United States. Clin Infect Dis [Internet]. 2018 Apr 17 [cited 2017 Nov
15];66(9):1333–41. Available from:
http://academic.oup.com/cid/article/doi/10.1093/cid/cix986/4595700
66. Vaughn VM, Flanders SA, Snyder A, Conlon A, Rogers MAM, Malani AN, et al. Excess Antibiotic
Treatment Duration and Adverse Events in Patients Hospitalized With Pneumonia. Ann Intern
Med [Internet]. 2019 Aug 6 [cited 2019 Aug 20];171(3):153. Available from:
67. Vaughn VM, Gandhi TN, Chopra V, Petty LA, Giesler DL, Malani AN, et al. Antibiotic Overuse
after Hospital Discharge: A Multi-Hospital Cohort Study. Clin Infect Dis [Internet]. 2020 Sep 11;
99
Available from: https://academic.oup.com/cid/advance-
article/doi/10.1093/cid/ciaa1372/5904338
68. de Lastours V, Fantin B. Impact of fluoroquinolones on human microbiota. Focus on the
emergence of antibiotic resistance. Future Microbiol [Internet]. 2015 Jul;10(7):1241–55.
Available from: https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/fmb.15.40
69. de Lastours V, Maugy E, Mathy V, Chau F, Rossi B, Guérin F, et al. Ecological impact of
ciprofloxacin on commensal enterococci in healthy volunteers. J Antimicrob Chemother. 2017
Mar;72:1574–80.
70. Gruson D, Hilbert G, Vargas F, Valentino R, Bebear C, Allery A, et al. Rotation and restricted use
of antibiotics in a medical intensive care unit. Impact on the incidence of ventilator-associated
pneumonia caused by antibiotic-resistant gram-negative bacteria. Am J Respir Crit Care Med.
2000;162(3 Pt 1):837–43.
71. Paupério F, Ganusov V, Gjini E. Mathematical modeling links benefits of short and long
antibiotic treatment to details of infection. bioRxiv [Internet]. 2019 Aug 14 [cited 2020 Nov
20];555334. Available from: https://doi.org/10.1101/555334
72. Geli P, Laxminarayan R, Dunne M, Smith DL. “One-Size-Fits-All”? Optimizing Treatment
Duration for Bacterial Infections. Brusic V, editor. PLoS One [Internet]. 2012 Jan 11;7(1):e29838.
Available from: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0029838
73. D’Agata EMC, Magal P, Olivier D, Ruan S, Webb GF. Modeling antibiotic resistance in hospitals:
The impact of minimizing treatment duration. J Theor Biol [Internet]. 2007 Dec 7 [cited 2019
Aug 21];249(3):487–99. Available from:
74. Singh N, Rogers P, Atwood CW, Wagener MM, Yu VL. Short-course empiric antibiotic therapy
for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit. A proposed solution for
indiscriminate antibiotic prescription. Am J Respir Crit Care Med [Internet]. 2000 Aug;162(2 Pt
1):505–11. Available from:
http://ovidsp.ovid.com/ovidweb.cgi?T=JS&PAGE=reference&D=emed5&NEWS=N&AN=200
0298942
75. Chastre J, Luyt C-E, Combes A, Trouillet J-L. Use of Quantitative Cultures and Reduced Duration
of Antibiotic Regimens for Patients with Ventilator-Associated Pneumonia to Decrease
Resistance in the Intensive Care Unit. Clin Infect Dis [Internet]. 2006 Sep
1;43(Supplement_2):S75–81. Available from:
100
http://academic.oup.com/cid/article/43/Supplement_2/S75/333546/Use-of-Quantitative-
Cultures-and-Reduced-Duration
76. Geissler A, Gerbeaux P, Granier I, Blanc P, Facon K, Durand-Gasselin J. Rational use of
antibiotics in the intensive care unit: impact on microbial resistance and costs. Intensive Care
Med [Internet]. 2003 Jan;29(1):49–54. Available from:
http://link.springer.com/10.1007/s00134-002-1565-2
77. Brahmi N, Blel Y, Kouraichi N, Ben Hamouda R, Thabet H, Amamou M. Impact d’une politique
de prescription d’antibiotiques dans un service de réanimation tunisien. Médecine Mal Infect
[Internet]. 2006 Sep;36(9):460–5. Available from:
78. Paterson DL. The Role of Antimicrobial Management Programs in Optimizing Antibiotic
Prescribing within Hospitals. Clin Infect Dis [Internet]. 2006 Jan 15;42(Supplement_2):S90–5.
Available from: http://academic.oup.com/cid/article/42/Supplement_2/S90/377849/The-
Role-of-Antimicrobial-Management-Programs-in
79. Barlam TF, Cosgrove SE, Abbo LM, Macdougall C, Schuetz AN, Septimus EJ, et al. Implementing
an Antibiotic Stewardship Program: Guidelines by the Infectious Diseases Society of America
and the Society for Healthcare Epidemiology of America. Clin Infect Dis. 2016;62:e51-77.
80. Dinh A, Davido B, Etienne M, Bouchand F, Raynaud-Lambinet A, Aslangul-Castier E, et al. Is 5
days of oral fluoroquinolone enough for acute uncomplicated pyelonephritis? The DTP
randomized trial. Eur J Clin Microbiol Infect Dis [Internet]. 2017 Mar 10 [cited 2017 Mar
12];36(8):1443–8. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s10096-017-2951-6
81. Sandberg T, Skoog G, Hermansson AB, Kahlmeter G, Kuylenstierna N, Lannergård A, et al.
Ciprofloxacin for 7 days versus 14 days in women with acute pyelonephritis: a randomised,
open-label and double-blind, placebo-controlled, non-inferiority trial. Lancet [Internet]. 2012
Aug [cited 2017 Mar 12];380(9840):484–90. Available from:
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673612606084
82. Bernard L, Dinh A, Ghout I, Simo D, Zeller V, Issartel B, et al. Antibiotic treatment for 6 weeks
versus 12 weeks in patients with pyogenic vertebral osteomyelitis: an open-label, non-
inferiority, randomised, controlled trial. Lancet. 2015;385(9971):875–82.
83. Branch-Elliman W, O’Brien W, Strymish J, Itani K, Wyatt C, Gupta K. Association of Duration
and Type of Surgical Prophylaxis with Antimicrobial-Associated Adverse Events. JAMA Surg
[Internet]. 2019 Jul 1 [cited 2020 Feb 13];154(7):590. Available from:
101
http://archsurg.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jamasurg.2019.0569
84. Lee CC, Gabriel Lee MT, Chen YS, Lee SH, Chen YS, Chen SC, et al. Risk of aortic dissection and
aortic aneurysm in patients taking oral fluoroquinolone. JAMA Intern Med. 2015 Nov
1;175(11):1839–47.
85. Wexler AG, Bao Y, Whitney JC, Bobay L-M, Xavier JB, Schofield WB, et al. Human symbionts
inject and neutralize antibacterial toxins to persist in the gut. Proc Natl Acad Sci [Internet].
2016 Mar 29;113(13):3639–44. Available from:
http://www.pnas.org/lookup/doi/10.1073/pnas.1525637113
86. Ray K, Bobard A, Danckaert A, Paz-Haftel I, Clair C, Ehsani S, et al. Tracking the dynamic
interplay between bacterial and host factors during pathogen-induced vacuole rupture in real
time. Cell Microbiol. 2010;
87. Chatzidaki-Livanis M, Geva-Zatorsky N, Comstock LE. Bacteroides fragilis type VI secretion
systems use novel effector and immunity proteins to antagonize human gut Bacteroidales
species. Proc Natl Acad Sci [Internet]. 2016 Mar 29;113(13):3627–32. Available from:
http://www.pnas.org/lookup/doi/10.1073/pnas.1522510113
88. Baggs J, Jernigan JA, Halpin AL, Epstein L, Hatfield KM, McDonald LC. Risk of Subsequent
Sepsis Within 90 Days After a Hospital Stay by Type of Antibiotic Exposure. Clin Infect Dis
[Internet]. 2018 Mar 19 [cited 2020 Feb 14];66(7):1004–12. Available from:
https://academic.oup.com/cid/article/66/7/1004/4607897
89. Menéndez R, Cremades MJ, Martínez-Moragón E, Soler JJ, Reyes S, Perpiña M. Duration of
length of stay in pneumonia: Influence of clinical factors and hospital type. Eur Respir J. 2003
Oct 1;22(4):643–8.
90. Suter-Widmer I, Christ-Crain M, Zimmerli W, Albrich W, Mueller B, Schuetz P. Predictors for
length of hospital stay in patients with community-acquired Pneumonia: Results from a Swiss
Multicenter study. BMC Pulm Med [Internet]. 2012 Dec 20 [cited 2020 Feb 13];12(1):21.
Available from: http://bmcpulmmed.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2466-12-21
91. Masotti L, Ceccarelli E, Cappelli R, Barabesi L, Guerrini M, Forconi S. Length of hospitalization
in elderly patients with community-acquired pneumonia. Aging Clin Exp Res. 2000
Feb;12(1):35–41.
92. European Respiratory Society, European Respiratory Society (ERS). Acute lower respiratory
infections. In: Gibson GJ, Loddenkemper R, Sibille Y, Lundbäck B, editors. The European Lung
White Book [Internet]. European R. 2013 [cited 2020 Feb 13]. Available from:
102
https://www.erswhitebook.org/chapters/acute-lower-respiratory-infections/
93. Welte T, Torres A, Nathwani D. Clinical and economic burden of community-acquired
pneumonia among adults in Europe. Thorax. 2012 Jan 1;67(1):71–9.
94. Li JZ, Winston LG, Moore DH, Bent S. Efficacy of short-course antibiotic regimens for
community-acquired pneumonia: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120(9):783–90.
95. O’Doherty B, Muller O. Randomized, Multicentre Study of the Efficacy and Tolerance of
Azithromycin versus Clarithromycin in the Treatment of Adults with Mild to Moderate
Community-Acquired Pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis [Internet]. 1998 Dec
16;17(12):828–33. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s100960050201
96. Rahav G, Fidel J, Gibor Y, Shapiro M. Azithromycin versus comparative therapy for the
treatment of community acquired pneumonia. Int J Antimicrob Agents [Internet]. 2004
97. Bohte R, Wout JW, Lobatto S, Blussé van Oud Alblas A, Boekhout M, Nauta EH, et al. Efficacy
and safety of azithromycin versus benzylpenicillin or erythromycin in community-acquired
pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis [Internet]. 1995 Mar;14(3):182–7. Available from:
http://link.springer.com/10.1007/BF02310353
98. Rizzato G, Montemurro L, Fraioli P, Montanari G, Fanti D, Pozzoli R, et al. Efficacy of a three
day course of azithromycin in moderately severe community-acquired pneumonia. Eur Respir
J [Internet]. 1995 Mar 1;8(3):398–402. Available from:
http://erj.ersjournals.com/content/8/3/398
99. Schönwald S, Baršlc B, Klinar I, Gunjac˘a M. Three-day Azithromycin Compared with Ten-day
Roxithromycin Treatment of Atypical Pneumonia. Scand J Infect Dis [Internet]. 1994 Jan
http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/00365549409008639
100. Léophonte P, Choutet P, Gaillat J, Petitpretz P, Portier H, Montestruc F, et al. Efficacy of a ten
day course of ceftriaxone compared to a shortened five day course in the treatment of
community-acquired pneumonia in hospitalized adults with risk factors. Médecine Mal Infect
[Internet]. 2002 Jan;32(7):369–81. Available from:
101. Kobayashi H, Sakayori S, Koike T, Mukai M, Hiraga Y, Ohmichi M, et al. Clarithromycin-
controlled randomized double-blind studies of azithromycin for treatment of pneumonia.
103
Japanese J Chemother. 1995;43(8):757–74.
102. Schonwald S, Gunjaca M, Kolacny-Babic L, Car V, Gosev M. Comparison of azithromycin and
erythromycin in the treatment of atypical pneumonias. J Antimicrob Chemother [Internet].
1990 Jan 1;25(suppl A):123–6. Available from: https://academic.oup.com/jac/article-
lookup/doi/10.1093/jac/25.suppl_A.123
103. Sopena N, Martínez-Vázquez C, Rodríguez-Suárez JR, Segura F, Valencia A, Sabrià M.
Comparative Study of the Efficacy and Tolerance of Azithromycin versus Clarithromycin in the
Treatment of Community- Acquired Pneumonia in Adults. J Chemother [Internet]. 2004 Feb
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1179/joc.2004.16.1.102
104. Dunbar LM, Wunderink RG, Habib MP, Smith LG, Tennenberg AM, Khashab MM, et al. High-
dose, short-course levofloxacin for community-acquired pneumonia: a new treatment
paradigm. Clin Infect Dis. 2003;37(6):752–60.
105. Léophonte P, File T, Feldman C. Gemifloxacin once daily for 7 days compared to
amoxicillin/clavulanic acid thrice daily for 10 days for the treatment of community-acquired
pneumonia of suspected pneumococcal origin. Respir Med [Internet]. 2004 Aug;98(8):708–20.
Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S095461110400174X
106. Tellier G, Niederman MS, Nusrat R, Patel M, Lavin B. Clinical and bacteriological efficacy and
safety of 5 and 7 day regimens of telithromycin once daily compared with a 10 day regimen
of clarithromycin twice daily in patients with mild to moderate community-acquired
pneumonia. J Antimicrob Chemother [Internet]. 2004 Aug 1;54(2):515–23. Available from:
https://academic.oup.com/jac/article-lookup/doi/10.1093/jac/dkh356
107. Tansarli GS, Mylonakis E. Systematic Review and Meta-analysis of the Efficacy of Short-Course
Antibiotic Treatments for Community-Acquired Pneumonia in Adults. Antimicrob Agents
Chemother [Internet]. 2018 Jul 9 [cited 2020 Feb 13];62(9):pii: e00635-18. Available from:
108. Dimopoulos G, Matthaiou DK, Karageorgopoulos DE, Grammatikos AP, Athanassa Z, Falagas
ME. Short- versus Long-Course Antibacterial Therapy for Community-Acquired Pneumonia.
Drugs [Internet]. 2008;68(13):1841–54. Available from:
http://link.springer.com/10.2165/00003495-200868130-00004
109. Kong FS, Rupasinghe TW, Simpson JA, Vodstrcil LA, Fairley CK, McConville MJ, et al.
Pharmacokinetics of a single 1g dose of azithromycin in rectal tissue in men. PLoS One. 2017
104
Mar 1;12(3).
110. Drugs.com. Amoxicillin - FDA prescribing information, side effects and uses [Internet]. [cited
2020 Jul 15]. Available from: https://www.drugs.com/pro/amoxicillin.html#s-34090-1
111. Flateau C, Le Bel J, Tubiana S, Blanc F-X, Choquet C, Rammaert B, et al. High heterogeneity in
community-acquired pneumonia inclusion criteria: does this impact on the validity of the
results of randomized controlled trials? BMC Infect Dis [Internet]. 2018 Dec 3 [cited 2019 Aug
22];18(1):607. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30509278
112. Uranga A, España PP, Bilbao A, Quintana JM, Arriaga I, Intxausti M, et al. Duration of Antibiotic
Treatment in Community-Acquired Pneumonia. JAMA Intern Med [Internet]. 2016 Sep
1;176(9):1257. Available from:
http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jamainternmed.2016.3633
113. el Moussaoui R, de Borgie CAJM, van den Broek P, Hustinx WN, Bresser P, van den Berk GEL,
et al. Effectiveness of discontinuing antibiotic treatment after three days versus eight days in
mild to moderate-severe community acquired pneumonia: randomised, double blind study.
BMJ. 2006;332(7554):1355.
114. El Moussaoui R, Opmeer BC, Bossuyt PMM, Speelman P, de Borgie CAJM, Prins JM.
Development and validation of a short questionnaire in community acquired pneumonia.
Thorax [Internet]. 2004 Jul 1 [cited 2019 Oct 4];59(7):591–5. Available from:
115. European Medecines Agency. Guideline on the evaluation of medicinal products indicated for
treatment of bacterial infections [Internet]. 2011 [cited 2015 Dec 23]. Available from:
http://www.ema.europa.eu/docs/en%7B_%7DGB/document%7B_%7Dlibrary/Scientific%7B_%
7Dguideline/2009/09/WC500003417.pdf
116. Klingenberg B. A new and improved confidence interval for the Mantel-Haenszel risk
difference. Stat Med. 2014 Jul 30;33(17):2968–83.
117. The R Project for Statistical Computing. R Foundation for Statistical Computing [Internet].
Vienna, Austria; Available from: http://www.r-project.org
118. Spellberg B. The New Antibiotic Mantra—“Shorter Is Better.” JAMA Intern Med [Internet]. 2016
Sep 1;176(9):1254. Available from:
http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jamainternmed.2016.3646
119. Halm EA, Fine MJ, Marrie TJ, Coley CM, Kapoor WN, Obrosky DS, et al. Time to Clinical Stability
in Patients Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia. JAMA [Internet]. 1998 May
105
13;279(18):1452. Available from: http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=187516
120. Menéndez R, Martinez R, Reyes S, Mensa J, Polverino E, Filella X, et al. Stability in community-
acquired pneumonia: One step forward with markers? Thorax [Internet]. 2009 Nov 1 [cited
2020 Jul 15];64(11):987–92. Available from: http://thorax.bmj.com/
121. Zasowski E, Butterfield JM, McNutt LA, Cohen J, Cosler L, Pai MP, et al. Relationship between
time to clinical response and outcomes among Pneumonia Outcomes Research Team (PORT)
risk class III and IV hospitalized patients with community-acquired pneumonia who received
ceftriaxone and azithromycin. Antimicrob Agents Chemother. 2014;
122. Garin N, Felix G, Chuard C, Genné D, Carballo S, Hugli O, et al. Predictors and implications of
early clinical stability in patients hospitalized for moderately severe community-acquired
pneumonia. PLoS One. 2016;
123. Laing RB., Mackenzie AR, Shaw H, Gould IM, Douglas JG. Duration of intravenous therapy and
hospital stay according to choice of empirical antimicrobial treatment for community-acquired
respiratory infection. Int J Antimicrob Agents [Internet]. 1999 Sep;13(1):53–6. Available from:
124. Metlay JP, Fine MJ, Schulz R, Marrie TJ, Coley CM, Kapoor WN, et al. Measuring symptomatic
and functional recovery in patients with community-acquired pneumonia. J Gen Intern Med.
1997;
125. Johnstone J, Eurich DT, Majumdar SR, Jin Y, Marrie TJ. Long-term morbidity and mortality after
hospitalization with community-acquired pneumonia: A population-based cohort study.
Medicine (Baltimore). 2008;
126. Eurich DT, Marrie TJ, Minhas-Sandhu JK, Majumdar SR. Ten-year mortality after community-
acquired pneumonia: A prospective cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2015;
127. Shah FA, Pike F, Alvarez K, Angus D, Newman AB, Lopez O, et al. Bidirectional relationship
between cognitive function and pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2013;
128. Marrie TJ, Lau CY, Wheeler SL, Wong CJ, Feagan BG. Predictors of symptom resolution in
patients with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. 2000;
129. El Moussaoui R, Opmeer BC, De Borgie CAJM, Nieuwkerk P, Bossuyt PMM, Speelman P, et al.
Long-term symptom recovery and health-related quality of life in patients with mild-to-
moderate-severe community-acquired pneumonia. Chest. 2006;
130. Bruns AHW, Oosterheert JJ, El Moussaoui R, Opmeer BC, Hoepelman AIM, Prins JM.
Pneumonia recovery; Discrepancies in perspectives of the radiologist, physician and patient. J
106
Gen Intern Med. 2010;
131. Marrie TJ, Beecroft MD, Herman-Gnjidic Z. Resolution of symptoms in patients with
community-acquired pneumonia treated on an ambulatory basis. J Infect. 2004;
132. El Solh A, Pineda L, Bouquin P, Mankowski C. Determinants of short and long term functional
recovery after hospitalization for community-acquired pneumonia in the elderly: Role of
inflammatory markers. BMC Geriatr. 2006;
133. El Solh AA, Aquilina AT, Gunen H, Ramadan F. Radiographic Resolution of Community-
Acquired Bacterial Pneumonia in the Elderly. J Am Geriatr Soc. 2004;
134. Sato R, Wyrwich K, Powers J, Yu H. Observational longitudinal study of symptom burden and
time for recovery from community-acquired pneumonia reported by older adults surveyed
nationwide using the CAP Burden of Illness Questionnaire. Patient Relat Outcome Meas
[Internet]. 2015 Jul;215–23. Available from: http://www.dovepress.com/observational-
longitudinal-study-of-symptom-burden-and-time-for-recove-peer-reviewed-article-PROM
135. Wootton DG, Dickinson L, Pertinez H, Court J, Eneje O, Keogan L, et al. A longitudinal modelling
study estimates acute symptoms of community acquired pneumonia recover to baseline by
10 days. Eur Respir J. 2017;
136. Mittl RL, Schwab RJ, Duchin JS, Goin JE, Albeida SM, Miller WT. Radiographic resolution of
community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1994;
137. Lamping DL, Schroter S, Marquis P, Marrel A, Duprat-Lomon I, Sagnier P-P. The community-
acquired pneumonia symptom questionnaire: a new, patient-based outcome measure to
evaluate symptoms in patients with community-acquired pneumonia. Chest. 2002;122(3):920–
9.
138. Mortensen EM, Kapoor WN, Chang CCH, Fine MJ. Assessment of Mortality after Long-Term
Follow-Up of Patients with Community-Acquired Pneumonia. Clin Infect Dis. 2003;
139. Waterer GW, Kessler LA, Wunderink RG. Medium-term survival after hospitalization with
community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2004;
140. Corrales-Medina VF, Alvarez KN, Weissfeld LA, Angus DC, Chirinos JA, Chang CCH, et al.
Association between hospitalization for pneumonia and subsequent risk of cardiovascular
disease. JAMA - J Am Med Assoc. 2015;
141. Alan M, Grolimund E, Kutz A, Christ-Crain M, Thomann R, Falconnier C, et al. Clinical risk scores
and blood biomarkers as predictors of long-term outcome in patients with community-
acquired pneumonia: a 6-year prospective follow-up study. J Intern Med. 2015;
107
142. Sandvall B, Rueda AM, Musher DM. Long-term survival following pneumococcal pneumonia.
Clinical Infectious Diseases. 2013.
143. Bruns AHW, Oosterheert JJ, Cucciolillo MC, El Moussaoui R, Groenwold RHH, Prins JM, et al.
Cause-specific long-term mortality rates in patients recovered from community-acquired
pneumonia as compared with the general Dutch population. Clin Microbiol Infect. 2011;
144. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, Bass JB, Broughton WA, Campbell GD, et al. Guidelines
for the management of adults with community-acquired pneumonia diagnosis, assessment of
severity, antimicrobial therapy, and prevention. Vol. 163, American Journal of Respiratory and
Critical Care Medicine. 2001. p. 1730–54.
145. Rosón B, Carratalà J, Fernández-Sabé N, Tubau F, Manresa F, Gudiol F. Causes and Factors
Associated with Early Failure in Hospitalized Patients with Community-Acquired Pneumonia.
Arch Intern Med. 2004;
146. Genné D, Kaiser L, Kinge TN, Lew D. Community-acquired pneumonia: Causes of treatment
failure in patients enrolled in clinical trials. Clin Microbiol Infect. 2003;
147. Arancibia F, Ewig S, Martinez JA, Ruiz M, Bauer T, Marcos MA, et al. Antimicrobial treatment
failures in patients with community-acquired pneumonia: Causes and prognostic implications.
Am J Respir Crit Care Med. 2000;
148. Genné D, Sommer R, Kaiser L, Saaïdia A, Pasche A, Unger PF, et al. Analysis of factors that
contribute to treatment failure in patients with community-acquired pneumonia. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis. 2006;
149. Hoogewerf M, Oosterheert JJ, Hak E, Hoepelman IM, Bonten MJM. Prognostic factors for early
clinical failure in patients with severe community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect.
2006;
150. Waterer G. Recovery from community acquired pneumonia: the view from the top of the
iceberg. Eur Respir J [Internet]. 2017 Jun 15;49(6):1700571. Available from:
http://erj.ersjournals.com/lookup/doi/10.1183/13993003.00571-2017
151. Froes F. PSI, CURB-65, SMART-COP or SCAP? And the winner is... SMART DOCTORS. Rev Port
Pneumol [Internet]. 2013 Nov;19(6):243–4. Available from:
152. Aliberti S, Amir A, Peyrani P, Mirsaeidi M, Allen M, Moffett BK, et al. Incidence, etiology, timing,
and risk factors for clinical failure in hospitalized patients with community-acquired
pneumonia. Chest. 2008;
108
153. Almirall J, Serra-Prat M, Bolíbar I, Balasso V. Risk Factors for Community-Acquired Pneumonia
in Adults: A Systematic Review of Observational Studies. Respiration [Internet].
2017;94(3):299–311. Available from: https://www.karger.com/Article/FullText/479089
154. Schuetz P, Müller B, Christ-Crain M, Stolz D, Tamm M, Bouadma L, et al. Procalcitonin to initiate
or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections. In: Cochrane Database of
Systematic Reviews. John Wiley & Sons, Ltd; 2012.
155. Patterson CM, Loebinger MR. Community acquired pneumonia: Assessment and treatment.
Vol. 12, Clinical Medicine, Journal of the Royal College of Physicians of London. Royal College
of Physicians; 2012. p. 283–6.
156. Hanretty AM, Gallagher JC. Shortened Courses of Antibiotics for Bacterial Infections: A
Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Pharmacotherapy. 2018.
157. Food and Drug Administration (FDA). Community-Acquired Bacterial Pneumonia: Developing
Drugs for Treatment - Guidance for Industry [Internet]. 2020 [cited 2021 Feb 21]. Available
from: https://www.fda.gov/media/75149/download
158. Pateron (SFMU) D, Durocher (HAS) A, Ducassé (CFMU) JL. Restitution résultats Audit de bonne
pratique : Prise en charge aux urgences d’une suspicion de pneumopathie communautaire
Travail coopératif - CFMU - HAS – SFMU Congrès 2011 SFMU, Paris, vendredi 10 juin 2011.
2011 [cited 2018 May 24]; Available from:
http://urgence.net/cfmu/AUDIT_SUR_LES_PNEUMOPATHIES_COMMUNAUTAIRES_AUX_URG
ENCES.pdf
159. Rawson TM, Moore LSP, Zhu N, Ranganathan N, Skolimowska K, Gilchrist M, et al. Bacterial
and fungal co-infection in individuals with coronavirus: A rapid review to support COVID-19
antimicrobial prescribing. Clin Infect Dis [Internet]. 2020 May 2 [cited 2020 May 7]; Available
from: https://academic.oup.com/cid/advance-
article/doi/10.1093/cid/ciaa530/5828058#.Xq3E98_akC4.twitter
160. Rice LB. The Maxwell Finland Lecture: For the Duration-Rational Antibiotic Administration in
an Era of Antimicrobial Resistance and Clostridium difficile. Clin Infect Dis. 2008 Feb
15;46(4):491–6.
161. Taylor R, Jones A, Kelly S, Simpson M, Mabey J. A Review of the Value of Procalcitonin as a
Marker of Infection. Cureus [Internet]. 2017 Apr 10;9(4):e1148. Available from:
http://www.cureus.com/articles/5721-a-review-of-the-value-of-procalcitonin-as-a-marker-
of-infection
109
162. Becker KL, Snider R, Nylen ES. Procalcitonin assay in systemic inflammation, infection, and
sepsis: Clinical utility and limitations. Crit Care Med [Internet]. 2008 Mar;36(3):941–52.
Available from: https://insights.ovid.com/crossref?an=00003246-200803000-00040
163. Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, Pittet D, Ricou B, Grau GE, et al. Diagnostic Value of
Procalcitonin, Interleukin-6, and Interleukin-8 in Critically Ill Patients Admitted with Suspected
Sepsis. Am J Respir Crit Care Med [Internet]. 2001 Aug;164(3):396–402. Available from:
http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm.164.3.2009052
164. Schuetz P, Wirz Y, Sager R, Christ-Crain M, Stolz D, Tamm M, et al. Effect of procalcitonin-
guided antibiotic treatment on mortality in acute respiratory infections: a patient level meta-
analysis. Lancet Infect Dis. 2018 Jan 1;18(1):95–107.
165. Huang DT, Yealy DM, Filbin MR, Brown AM, Chang C-CH, Doi Y, et al. Procalcitonin-Guided
Use of Antibiotics for Lower Respiratory Tract Infection. N Engl J Med [Internet]. 2018 Jul 19
[cited 2020 Feb 13];379(3):236–49. Available from:
166. Halm EA, Fine MJ, Kapoor WN, Singer DE, Marrie TJ, Siu AL. Instability on hospital discharge
and the risk of adverse outcomes in patients with pneumonia. Arch Intern Med [Internet]. 2002
Jun 10 [cited 2020 Feb 13];162(11):1278–84. Available from:
167. Marrie TJ, Lau C, Wheeler S, Wong C, Vandervoort M, Feagan B. A Controlled Trial of a Critical
Pathway for Treatment of Community-Acquired Pneumonia. JAMA [Internet]. 2000 Feb
9;283(6):749. Available from:
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.283.6.749
168. Rhew DC, Riedinger MS, Sandhu M, Bowers C, Greengold N, Weingarten SR. A Prospective,
Multicenter Study of a Pneumonia Practice Guideline. Chest [Internet]. 1998 Jul;114(1):115–9.
Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0012369215476251
169. Weingarten SR, Riedinger MS, Hobson P, Noah MS, Johnson B, Giugliano G, et al. Evaluation
of a pneumonia practice guideline in an interventional trial. Am J Respir Crit Care Med
[Internet]. 1996 Mar;153(3):1110–5. Available from:
http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm.153.3.8630553
170. Ramirez J, Srinath L, Ahkee S, Huang A, Raff M. Early Switch From Intravenous to Oral
Cephalosporins in the Treatment of Hospitalized Patients With Community-Acquired
Pneumonia. Arch Intern Med [Internet]. 1995 Jun 26;155(12):1273. Available from:
110
http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/archinte.1995.00430120050006
171. Ramirez JA, Vargas S, Ritter GW, Brier ME, Wright A, Smith S, et al. Early Switch From
Intravenous to Oral Antibiotics and Early Hospital Discharge. Arch Intern Med [Internet]. 1999
Nov 8;159(20):2449. Available from:
http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/archinte.159.20.2449
172. Weingarten SR, Riedinger MS, Varis G, Noah MS, Belman MJ, Meyer RD, et al. Identification of
Low-Risk Hospitalized Patients With Pneumonia. Chest [Internet]. 1994 Apr;105(4):1109–15.
Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0012369216576703
173. Rhew DC, Tu GS, Ofman J, Henning JM, Richards MS, Weingarten SR. Early Switch and Early
Discharge Strategies in Patients With Community-Acquired Pneumonia. Arch Intern Med
[Internet]. 2001 Mar 12;161(5):722. Available from:
http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/archinte.161.5.722
174. Dinh A, Ropers J, Duran C, Davido B, Deconinck L, Matt M, et al. Discontinuing β-lactam
treatment after 3 days for patients with community-acquired pneumonia in non-critical care
wards (PTC): a double-blind, randomised, placebo-controlled, non-inferiority trial. Lancet
[Internet]. 2021 Mar 27 [cited 2021 Mar 26];397(10280):1195–203. Available from:
175. Yordanov Y, Dechartres A, Lescure X, Apra C, Villie P, Marchand-Arvier J, et al. Covidom, a
Telesurveillance Solution for Home Monitoring Patients With COVID-19. J Med Internet Res
[Internet]. 2020 May 28;22(10). Available from:
http://preprints.jmir.org/preprint/20748/accepted
176. Antibiotic Therapy In Respiratory Tract Infections (AIR) [Internet]. 2019 [cited 2021 Feb 21].
Available from:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04166110?term=dinh&cond=Pneumonia&draw=2&ra
nk=1
177. Hoberman A, Paradise JL, Rockette HE, Kearney DH, Bhatnagar S, Shope TR, et al. Shortened
Antimicrobial Treatment for Acute Otitis Media in Young Children. N Engl J Med [Internet].
2016 Dec 22 [cited 2020 Jul 15];375(25):2446–56. Available from:
178. Bernard L, Arvieux C, Brunschweiler B, Touchais S, Ansart S, Bru J-P, et al. Antibiotic Therapy
for 6 or 12 Weeks for Prosthetic Joint Infection. N Engl J Med [Internet]. 2021;384(21):1991–
2001. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34042388
111
179. Cranendonk DR, Opmeer BC, van Agtmael MA, Branger J, Brinkman K, Hoepelman AIM, et al.
Antibiotic treatment for 6 days versus 12 days in patients with severe cellulitis: a multicentre
randomized, double-blind, placebo-controlled, non-inferiority trial. Clin Microbiol Infect
[Internet]. 2020 May;26(5):606–12. Available from:
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1198743X1930504X
180. Committee for Human Medicinal Products (CHMP), European Medicines Agency (EMA).
Guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial
infections, Rev. 3 [Internet]. 2018 [cited 2020 Jan 9]. Available from:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-evaluation-
medicinal-products-indicated-treatment-bacterial-infections-revision-3_en.pdf
112
Annexes
Annexe 1 : Centres investigateurs de l’étude PTC
Centre hospitalier universitaire Ambroise Paré, AP-HP Paris Saclay, Boulogne-Billancourt,
France :
Julie ATTAL-BEHAR, Sébastien BEAUNE, Thierry CHINET, Tristan CUDENNEC, Marine DE LAROCHE,
Albane DE THEZY, Jennifer DUMOULIN, Caroline DUPONT, Elise FERCOT, Violaine GIRAUT, Ségolène
GREFFE, Julie GRENET, Caroline GUYOT, Sylvie LABRUNE, Marie LACHATRE, Sophie MOULIAS,
Charlotte NALINE, Marion PEPIN, Elisabeth ROUVEIX, Marine SAHUT-D'IZARN, Abel SEFSSAFI,
Laurent TEILLET
Hôpital Annecy Genevois, Annecy, France :
Jean-Pierre BRU, Jacques GAILLAT, Vincent GAUTIER, Cecile JANSSEN, Leonardo PAGANI, Virginie
VITRAT
Hôpital Argenteuil, Argenteuil, France :
Malika ABDERRAHMANE, Juliette CAMUSET, Catherine LEGALL, Pascale LONGUET-FLANDRES, Anne-
Marie MENN
Centre hospitalier universitaire Beaujon, AP-HP, Clichy, France :
Victoire DE LASTOURS, Gwenolée PREVOST, Marie LECRONIER
Centre hospitalier universitaire Bicêtre, AP-HP Paris Saclay, Le Kremlin-Bicêtre, France :
Charles BURDET, Ouda DERRADJI, Lelia ESCAUT, Etienne HINGLAIS, Philippe LEBRAS, Edouard
LEFEVRE, Mathilde NOAILLON, Pauline RABIER, Maurice RAPHAEL, Elina TEICHER, Christiane VERNY,
Daniel VITTECOQ, Benjamin WYPLOSZ
Centre hospitalier universitaire Bichât, AP-HP, Paris, France :
Michèle BEN HAYOUN, Françoise BRUN-VEZINET, Enrique CASALINO, Christophe CHOQUET, Marie-
Christine DOMBRET, Xavier DUVAL, Véronique JOLY, Xavier LESCURE, Manuela POGLIAGHI,
113
Christophe RIOUX, Yazdan YAZDANPANAH
Centre Intercommunal de Créteil, Créteil, France :
Elsa BARROS, Belinda BEGGA, Sébastien BOUKOBZA, Houria BOUREDJI, Imad CHOUAHI, Isabelle
DELACROIX, Antoine FROISSART, Valérie GARRAIT, Elsa NGWEM, Catherine PHLIPPOTEAU, Sepehr
SALEHABADI, Cécile TOPER, Florent VINAS
Centre hospitalier universitaire Grenoble Alpes, Grenoble, France :
Marie AMSILLI, Olivier EPAULARD, Patricia PAVESE, Isabelle PIERRE, Jean-Paul STAHL
Hôpital Foch, Suresnes, France :
Jérôme AULAGNIER, Julie CELERIER, Roxana COJOCARIU, Jean-Emmanuel KAHN, Emmanuel
MATHIEU, Charlotte RACHLINE, Yoland SCHOINDRE, Thomas SENE, Christelle THIERRY
Centre hospitalier universitaire Lariboisière, AP-HP, Paris, France :
Caroline APARICIO, Veronique DELCEY, Amanda LOPES, Marjolaine MORGAND Pierre, SELLIER, Guy
SIMONEAU
Hôpital de Melun, Groupe Hospitalier Sud Ile-de-France, Melun, France :
Catherine CHAKVETADZE, Sylvain DIAMANTIS, Arnaud GAUTHIER, Kaoutar JIDAR, Béatrice
JOURDAIN
Hôpital de Pontoise, Pontoise, France :
Jean-Francois BOITIAUX, Patrick DESCHAMPS, Edouard DEVAUD, Bruno PHILIPPE
Centre hospitalier universitaire Raymond Poincaré, AP-HP Paris Saclay, Garches, France :
Ruxandra-Oana CALIN, Tomasz CHROBOCZEK, Benjamin DAVIDO, Laurène DECONINCK, Pierre DE
TRUCHIS, Aurore LAGRANGE, Sabrina MAKHLOUFI, Morgan MATT, Guillaume MELLON, Olivia
SENARD
Centre hospitalier universitaire de Rouen, Rouen, France :
Daniel BENHAMOU, Claire CHAPUZET, Laure CHAUFFREY, Manuel ETIENNE, Luc-Marie JOLY,
114
Bérengère OBSTOY, Mathieu SALAUN, Luc THIBERVILLE, Julie TILLON
Centre hospitalier universitaire Saint-Antoine, AP-HP, Paris, France :
Diane BOLLENS, Julie BOTTERO, Pauline CAMPA, Gäelle COSQUERIC, Bénédicte LEFEBVRE, Zineb
OUAZENE, Jérôme PACANOWSKI, Dominique PATERON, Nadia VALIN
Centre hospitalier de Saint-Denis, AP-HP, Saint-Denis, France :
Caroline COMPAIN, Hugues CORDEL, Benoit DOUMENC, Elena FOIS, Nicolas GAMBIER, Marie-Aude
KHUONG, Elisa PASQUALONI, Marie POUPARD
115
Annexe 2 : CAP score
Le CAP score (the community-acquired pneumonia score) est un score des symptômes associés à la
PAC, il est calculé à J0, J3, J8, J15 et J30, il permet d’évaluer et comparer l’évolution des symptômes
des PAC dans les 2 groupes de traitement (114). Le score repose sur un court questionnaire destiné
aux adultes hospitalisés pour une PAC légère à modérément sévère. Il comprend 8 items qui évaluent
la sévérité des symptômes des PAC.
Plus le score est bas, plus les symptômes sont sévères.
Tableau S1 - Questionnaire du CAP Score et modalités de calcul
Items Quantification
1. Etes-vous essoufflé…
- en étant assis ☐ Oui 1
- lors des déplacements dans la chambre/au domicile ☐ Oui 1
- en faisant sa toilette/ en s'habillant ☐ Oui 1
- en marchant dans la rue ☐ Oui 1
- en prenant une douche ☐ Oui 1
- en montant les escaliers ☐ Oui 1
Subtotal (somme) : 0 6
1 -2
2-3 -6
4-6 -8
2. Intensité de la dyspnée actuellement
☐ Pas du tout essoufflé 7
☐ Légèrement essoufflé -2
☐ Assez essoufflé -8
☐ Considérablement essoufflé -11
☐ Extrêmement essoufflé -13
3a. Toux
☐ Non 9
☐ Uniquement le matin au lever -6
☐ De temps en temps tout au long de la journée -6
☐ Fréquemment tout au long de la journée -12
3b. Volume expectoration
☐ Aucune 7
116
☐ Moins de 2 cuillères -8
☐ Plus de 2 cuillères -13
☐ Une demi-tasse -16
3c. Effort expectoration
☐ Aucune 7
☐ Facilement -9
☐ Assez difficilement -10
☐ Très difficilement -10
3d. Teinte expectoration
☐ Aucune / n'a pas prêté attention 8
☐ Transparente -8
☐ Blanche -8
☐ Verte/jaune/rouille -14
4. Se sent en forme
☐ Tout à fait d'accord 12
☐ Plutôt d'accord 4
☐ Indécis 0
☐ Plutôt pas d'accord -6
☐ Pas du tout d'accord -11
5. Etat de santé général perçu
☐ Excellent 14
☐ Bon 8
☐ Moyen -1
☐ Mauvais -9
☐ Très mauvais -15
Sous-total (somme) __________ (A)
CAP Score = (A + 99) / 1,69
117
Annexe 3 : Chartre pour le comité indépendant d’adjudication
Afin de définir/renforcer le critère de guérison une revue des dossiers en aveugle sera réalisée par 2
experts.
Les 2 experts (pneumologue infectiologue/réanimateur-infectiologue) reverront indépendamment
les 310 dossiers en aveugle du bras de randomisation mais avec les données renseignées dans l’eCRF
Ils doivent statuer sur l’état de chaque patient (guérison ou échec) à J15 (critère principal) et à J30
(critère secondaire) en ITT et en PP.
Chaque évaluateur du comité d’adjudication reverra chaque dossier indépendamment.
En cas de concordance des avis des 2 évaluateurs, le dossier sera classé selon cet avis.
En cas de discordance les 2 experts doivent parvenir à une position commune en échangeant
conjointement sur le cas.
Définitions
Critère de jugement principal : Evaluation clinique à J15
La guérison est définie à J15 par l’association de :
 apyrexie (température corporelle < 37,8°C)
 disparition ou amélioration (qui pourra être évaluée par le CAP score, la faisabilité de celui-
ci sera évaluer sur les 20 premiers patients puis, en fonction il sera conservé ou abandonné)
des signes cliniques suivants s’ils étaient initialement présents : dyspnée, toux,
expectorations muco-purulentes, foyer de crépitants
 sans antibiothérapie additionnelle depuis J3
Les données de J15 seront prises en compte, quelles que soient les dates réelles des visites.
118
Population
Pour l’analyse en intention de traiter (ITT), seront évalués tous les patients randomisés, inclus à tort
ou à raison, ayant reçu au moins une dose du traitement de l’étude, dont le statut à J15 pourra être
déterminé (quelles que soient les dates réelles des visites). Dans cette analyse, les patients dont le
statut de guérison à J15 ne pourra être établi (visite manquante) seront toujours considérés comme
des échecs. Les patients seront considérés comme des échecs s’ils ont pris un traitement antibiotique
additionnel depuis J3. La compliance ne sera donc pas prise en compte dans cette analyse (dès lors
que les patients auront consommé au moins 1 comprimé)
Pour l’analyse per protocole (PP), l’évolution clinique de tous les patients randomisés, non inclus à
tort, ayant reçu au moins 1 comprimé du traitement de l’étude, au moins 80 % du traitement de
l’étude sauf si l’interruption du traitement est reliée à l’aggravation de leur état et la nécessité d’une
autre prise en charge, dont le statut à J15 pourra être déterminé (quelles que soient les dates réelles
des visites), seront évalués.
L’analyse exclura les patients n’ayant pas reçu le traitement alloué par la randomisation. Les patients
dont le statut à J15 ne pourra pas être déterminé seront exclus de l’analyse, sauf s’ils ont reçu un
traitement antibiotique additionnel depuis J3. Ils seront alors considérés comme des échecs.
Pour les analyses ITT et per protocole : lorsqu’aucun comprimé n’a été rapporté, il sera considéré
qu’aucun comprimé n’était disponible pour être rapporté et que tous les comprimés ont donc été
consommés. Le nombre de comprimés restants a été recueilli à J8 et à J15 : le maximum des 2 sera
considéré pour le calcul final du nombre de comprimés consommés.
Membres du comité indépendant d’adjudication :
Michel Wolff, PhD
119
Adresse : Département de soins intensifs, Hôpital Saint-Anne , Paris, France
Email : michel.wolff@ghu-paris.fr
Nathalie de Castro, MD
Adresse : Département de maladies infectieuses, CHU Saint-Louis, Paris, France
Email : nathalie.de-castro@aphp.fr
120
Annexe 4 : Revue des cas par comité indépendant d’adjudication
Tableau S2 - Nombre de dossiers patients revus par le comité indépendant d’adjudication
Conclusion 1er tour (n, %) Conclusion 2ème tour (n, %)
Groupe de traitement Groupe 3 jours Groupe 8 jours Groupe 3 jours Groupe 8 jours
Nombre de dossiers revus 132 127 25 26
Analyse ITT 105 (79,5) 91 (71,7) 12 (48,0) 11 (42,3)

Guéris
Analyse PP 101 (76,5) 89 (70,1) 12 (48,0) 11 (42,3)
Analyse ITT 27 (20,5) 36 (28,3) 8 (32,0) 13 (50,0)

Echecs
Analyse PP 26 (19,7) 37 (29,1) 6 (24,0) 9 (34,6)
Analyse ITT 0 (0) 0 (0) 5 (20,0) 2 (7,7)

Exclus
Analyse PP 5 (3,8) 1 (0,8) 7 (28,0) 6 (23,1)
ITT : Intention-de-traiter ; PP : per-protocole
121
Annexe 5 : Choix de la marge de non-infériorité
La marge de non-infériorité a été fixée à 10 % en accord avec les recommandations de l’EMA pour
les études des non infériorité portant sur le traitement des infections (180).
Dans le cadre d’un essai de non infériorité où la stratégie de référence (traitement long) produit un
taux de succès TL, la stratégie alternative (traitement court) produit un taux de succès TC et où la
valeur absolue limite de non-infériorité clinique est fixée à I (ici à 10 % en valeur absolue), les
hypothèses nulles et alternatives correspondent à :
H0 : TL – TC ≥ I
H1 : TL – TC < I
La non infériorité sera considérée comme démontrée (au risque unilatéral de première espèce de
2,5 %) si la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % de la différence d’efficacité (TL – TC)
est inférieure à la limite de non-infériorité choisie (soit 10 %). L’analyse statistique sera stratifiée sur
le centre et le PSI score. Le calcul de l’intervalle de confiance sera réalisé selon la méthode de
Klingenberg (116).
122
Annexe 6 : Plan d’analyse statistique (16 avril 2018)
Complément au protocole - Plan d’Analyses statistiques - 16 avril 2018
Les analyses statistiques seront celles décrites dans le protocole avec les précisions suivantes appor-
tées en aveugle du traitement alloué par la randomisation :
- L’analyse statistique sera stratifiée sur le centre et le PSI score.
- Le calcul de l’intervalle de confiance sera réalisé selon la méthode de Klingenberg (116).
- Analyses ITT et PP : Les données de J15 seront prises en compte, quelles que soient les dates réelles
des visites. Idem pour les visites de J30.
- Analyses ITT et PP : La prise d’antibiotique additionnelle sera considérée à partir de J3 et non pas à
partir de J8 dans la mesure où les échecs du traitement initial nécessitant un nouveau traitement
antibiotique peuvent évidemment survenir avant J8, possiblement juste après la randomisation de
J3. Elle sera considérée comme un marqueur d’échec du traitement. En raison de la difficulté à établir
l’indication de l’antibiothérapie, tous les traitements antibiotiques seront par défaut considérés
comme des échecs.
- Analyses ITT et PP : lorsqu’aucun comprimé n’a été rapporté, il sera considéré qu’aucun comprimé
n’était disponible pour être rapporté et que tous les comprimés ont donc été consommés. Le nombre
de comprimés restants a été recueilli à J8 et à J15. Le maximum des 2 sera considéré pour le calcul
du nombre de comprimés consommés.
- Analyse ITT : le protocole envisageait que les patients consommant moins de 80 % des comprimés
soient considérés comme indéterminés, et que ceux-ci soient considérés comme des échecs dans
l’analyse ITT. Il s’agit manifestement d’une erreur. Dans l’analyse ITT, les patients avec une guérison
à J15 seront considérés comme guéris, sauf ils ont reçu un antibiotique additionnel à partir de J3.
- Analyse en ITT :
 L’analyse en ITT inclura tous les patients ayant pris au moins 1 comprimé, inclus à raison ou
123
à tort.
 Les patients en échec à J15 seront considérés dans tous les cas comme des échecs.
 Les patients dont le statut de guérison à J15 ou J30 ne pourra être établi seront toujours
considérés comme des échecs.
 Les patients guéris à J15 seront considérés comme des échecs s’ils ont pris un traitement ATB
additionnel depuis J3. Dans le cas contraire ils seront considérés comme guéris.
 La compliance ne sera donc pas prise en compte dans l’analyse ITT (dès lors que les patients
auront consommé au moins 1 comprimé).
- Analyse en PP :
 Les patients ayant consommé moins de 80 % du traitement de l’étude seront exclus de
l’analyse, sauf si l’interruption du traitement est relié à l’aggravation de leur état et la nécessité
d’une autre prise en charge.
 L’analyse exclura les patients inclus à tort.
 L’analyse exclura les patients n’ayant pas le traitement alloué par la randomisation
 Les patients en échec à J15 seront toujours considérés comme des échecs du traitement
 Les patients dont le statut à J15 ou J30 ne pourra pas être déterminé seront exclus de l’analyse,
sauf s’ils ont reçu un traitement antibiotique additionnel depuis J3. Ils seront alors considérés
comme des échecs.
 Les patients ayant consommé moins de 80 % du traitement de l’étude seront exclus de
l’analyse, sauf si l’interruption du traitement est reliée à l’aggravation de leur état et la
nécessité d’une autre prise en charge.
- Enfin, l’analyse finale qui fera l’objet de la publication décrira les résultats après revue aveugle des
données selon ces principes.
124
Annexe 7 : Événements indésirables
Les événements liés au traitement de l’étude dans les 2 bras présentés selon la classification Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.03) classification. Un patient peut avoir présenté
plusieurs événements indésirables.
Tableau S3 - Événements indésirables et événements indésirables sévères dus au traitement de

l’étude
Evénements indésirables (n) Groupe 3 jours Groupe 8 jours

Patients 22 (1) 29 (1)
Troubles digestifs 17 28
Mycoses 1 1
Éruption cutanée 0 3 (1)
Céphalée 2 0
Hypoxie 0 1
Infection à Clostridium difficile 1 0
Cytolyse 2 (1) 1
Epistaxis 1 0
Total 24 (1) 34 (1)
( ) nombre d’événements indésirables sévères
125
Annexe 8 : Analyses univariée et multivariée avec nouvelle définition d'échec
Tableau S4 - Analyse univariée avec nouvelle définition d'échec
Échec Guéris
P-value
N = 27 N = 264
Sexe masculin (n, %) 20 (74,1) 154 (58,3) 0,1129
Âge (année, moyenne ± ET) 77,0 ± 16,2 68,9 ± 18,6 0,0285
Institutionalisé 0 (0) 9 (3,4) 0,3315
Comorbidités (n, %)
Néoplasie 0 (0) 6 (2,3) 0,4304
Insuffisance hépatique 1 (3,7) 5 (1,9) 0,5301
Insuffisance cardiaque 7 (25,9) 53 (20,1) 0,4759
Pathologie cérébrovasculaire 2 (7,4) 20 (7,6) 0,9750
Insuffisance rénale 2 (7,4) 21 (7,8) 0,9204
Diabète 6 (22,2) 48 (18,2) 0,6085
Pathologie pulmonaire chronique 8 (29,6) 60 (22,7) 0,4280
Tabagisme 5 (18,5) 47 (17,8) 0,9985
Vaccination antigrippale 2 (7,4) 36 (13,6) 0,4713
Dyspnée 18 (66,7) 143 (54,2) 0,2147
Toux 23 (85,2) 210 (79,5) 0,4864
Expectoration 11 (40,7) 98 (37,1) 0,7125
Crépitants 22 (81,5) 201 (76,1) 0,5335
Confusion 3 (11,1) 22 (8,3) 0,6297
Pleurésie 0 (0) 8 (3,0) 0,3607
Délai entre les premiers symptômes et
3,9 ± 3,2 4,8 ± 5,6 0,4330
l’admission (j, moy ± ET)
Patients traités par 3 jours d’antibiotique (n, %) 14 (51,9) 132 (50,0) 0,8552
Signes vitaux à J0
Fréquence respiratoire (/min) 24,5 ± 7,1 24,6 ± 7,4 0,9480
Température (°C) 38,8 ± 0,6 38,9 ± 0,6 0,3569
Pression artérielle systolique (mmHg) 140,4 ± 24,4 135,7 ± 24,1 0,3360
Pression artérielle diastolique (mmHg) 76,7 ± 16,6 73,6 ± 14,5 0,3010
Fréquence cardiaque (battements/min) 106,9 ± 19,4 102,6 ± 19,6 0,2804
Saturation en oxygène (%) 94,2 ± 3,4 94,4 ± 3,9 0,7844
Score PSI à J0 93,3 ± 33,4 81,0 ± 31,6 0,0548
Examens biologiques à J0, (moy ± ET)
Clairance créatinine (mL/min) 77,6 ± 26,0 78,3 ± 24,1 0,0886
Urée (mmol/L) 8,1 ± 4,3 7,1 ± 3,8 0,0237
Natrémie (mmol/L) 137,7 ± 3,2 137,3 ± 3,8 0,5511
126
Glycémie (mmol/L) 7,4 ± 3,5 6,8 ± 2,5 0,3795
Hématocrite (%) 38,2 ± 5,4 38,6 ± 5,4 0,7012
Leucocytose (G/L) 12,4 ± 4,5 12,8 ± 7,9 0,7808
Polynucléaires neurophiles (G/L) 10,4 ± 4,4 11,1 ± 9,4 0,7473
Plaquettes (G/L) 252,0 ± 129,5 227,7 ± 95,0 0,2313
Procalcitonine (µg/L) 3,0 ± 7,0 2,3 ± 6,6 0,7516
CRP (mg/L) 141,4 ± 87,5 144,9 ± 126,5 0,8958
Radiographie à J0 (n, %)
Atteinte multilobaire 6 (22,2) 45 (17,0) 0,4894
Épanchement pleural 3 (11,1) 23 (8,7) 0,6645
Tableau S5 - Analyse multivariée avec nouvelle définition d'échec
Analyse univariée Analyse multivariée
OR (IC 95 %) P-value OR (IC 95 %) P-value
Sexe masculin 2,041 [0,8704 - 5,353] 0,1129 2,276 [1,2415 - 4,131] 0,0411
Âge (années) 1,029 [1,004 - 1,058] 0,0210 1,040 [1,007 - 1,077] 0,0219
Pathologie pulmonaire
1,425 [1,056 - 3,315] 0,0428 1,8827 [0,7207 - 2,181] 0,7960
chronique
Clairance créatinine à J0
0,9988 [0,9822 - 0,9998] 0,0886 0,9810 [0,9591 - 1,032] 0,3585
(mL/min)
Plaquettes à J0 (G/L) 0,9755 [0,9499 - 0,9983] 0,0235 1,002 |1,001 - 1,007] 0,0255
127
Titre : Durée de traitement des pneumonies aiguës communautaires modérément sévères
Mots clés : pneumonie aiguë communautaire ; antibiotiques ; durée de traitement, résistance bactérienne
Résumé : Les pneumonies aiguës (PAC) représentent Le critère de jugement principal était la guérison
une des infections communautaires bactériennes les clinique à J15 après début de traitement. Au total,
plus fréquentes. Actuellement la durée 310 patients, présentant une PAC modérément
d’antibiothérapie recommandée est de 7 à 14 jours sévère nécessitant une hospitalisation, ont été
(10 jours en moyenne). Réduire la durée de inclus, et la durée de traitement de 3 jours de β-
l’antibiothérapie est un des moyens possibles pour lactamine chez les patients présentant les critères
réduire l’exposition des patients et de la population de stabilité n'était pas inférieure à une durée de
aux antibiotiques et mieux contrôler la résistance traitement de 8 jours.
bactérienne. Une étude multicentrique, contrôlée, Cette stratégie d’arrêt de l’antibiothérapie précoce
randomisée, de non-infériorité, en double aveugle, à 3 jours en cas de stabilité clinique, pourrait être
sur deux groupes parallèles, a été conduite évaluant étendue à l’ensemble des infections respiratoires.
deux durées de traitement antibiotique par β- Ceci permettrait une réduction importante des
lactamine (3 jours versus 8 jours). prescriptions antibiotiques bien au-delà des PAC
bactériennes qui servent de référence de durée de
traitement dans ces situations fréquentes.
Title : Treatment duration in moderately severe community-acquired pneumonia
Keywords : community-acquired pneumonia ; antibiotics ; treatment duration ; bacterial resistance
Abstract : Community-acquired pneumonia (CAP) is The primary endpoint was clinical cure at D15 after
one of the most common community-acquired initiation of treatment. A total of 310 patients, with
bacterial infections. Currently, the recommended moderately severe CAP requiring hospitalization,
duration of antibiotic therapy is 7 to 14 days (average were included, and a 3-day treatment of β-lactam
10 days). Reducing the duration of antibiotic therapy in patients with stability criteria was non-inferior to
is one possible way to decrease patients and an 8-day treatment duration.
population exposure to antibiotics and to better This strategy of stopping antibiotics early at 3 days
control bacterial resistance. A multicenter, in case of clinical stability could be extended to all
randomized, controlled, non-inferiority, double- respiratory infections. This would allow a significant
blind, two-group parallel study was conducted reduction in antibiotic prescriptions well beyond
evaluating two durations of β -lactam antibiotic the bacterial CAPs that serve as a reference for
treatment (3 days versus 8 days). treatment duration in these frequent situations.
Maison du doctorat de l'Université Paris-Saclay

2ème étage aile ouest, Ecole normale supérieure Paris-Saclay
4 avenue des Sciences,
91190 Gif sur Yvette, France
128

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Durée de traitement des pneumonies aigues

communautaires modérément sévères

To cite this version:

HAL Id: tel-03507975

HAL is a multi-disciplinary open access L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est

Thèse de doctorat de l'université Paris-Saclay

École doctorale n° 570 - Ecole Doctorale de Santé Publique (EDSP)

Thèse présentée et soutenue à Paris-Saclay, le 21/09/2021, par

tout au long de ce parcours.

valeur pour juger ce travail.

et sans lesquels ce travail n’aurait pu voir le jour.

fectiologie : Catherine Leclerc, Louis Bernard, Jérôme Salomon et Christian Perronne.

- Discontinuing β-lactam treatment after 3 days for community-acquired pneumonia: a dou-

ble-blind, non-inferiority, randomised, placebo-controlled trial. A Dinh et al. Lancet 2021

Dinh et al. JAMA 2021 (sous presse)

- Short treatment duration for community-acquired pneumonia. A. Dinh, AC. Crémieux, D.

Guillemot (soumis à Current Opinion in Infectious Disease)

Autres productions scientifiques en lien avec la thèse :

- Antibiothérapie courte au cours de la pneumonie aiguë communautaire : revue de la littéra-

- Durées courtes d’antibiothérapie. A. Dinh, F. Bouchand, J. Salomon, L. Bernard. Revue de mé-

decine interne 2015

- Empiric Antibiotics in Hospitalized Pneumonia: discontinuation is better than de-escalation!

M. Blot, A. Dinh. Clinical Infectious Disease 2021

o Can we treat community-acquired pneumonia among hospitalized patients with

comorbidities with only 3 days of beta-lactam? (ECCMID, 2016)

o Durée de traitement des pneumonies (RICAI, décembre 2019)

veautés en infectiologie pulmonaire (SPIF (Société de Pneumologie d’Ile de France),

o Pneumonie aiguë communautaire jusqu’où descendre ? (Journées Claude Bernard, 15

o Effectiveness of three days of beta-lactam antibiotics for hospitalized community-ac-

quired pneumonia: a randomized non-inferiority double-blind trial (ECCMID, 2018)

o Pneumonie aiguë communautaire et bon usage des antibiotiques (GREPI, 2017)

o Quand peut-on et quand ne peut-on pas diminuer la durée ? (RICAI, 2017)

o Pneumopathie : 3 jours ? (RICAI, 2014)

Production scientifique ...................................................................................................................................................... 3

Liste des figures .................................................................................................................................................................... 7

Liste des tableaux ................................................................................................................................................................. 9

Liste des abréviations........................................................................................................................................................ 10

1-1. Epidémiologie des pneumonies aiguës communautaires (PAC).................................................... 12

1-2. Prise en charge des PAC ................................................................................................................................ 13

1-3. Durées des traitements antibiotiques des PAC..................................................................................... 20

1-4. Traitements courts des PAC ......................................................................................................................... 26

2. Matériel et méthode de l’essai PTC........................................................................................................... 37

2-1. Chronologie de l’essai .................................................................................................................................... 37

2-2. Méthodologie de l’essai................................................................................................................................. 37

2-3. Population de l’essai ....................................................................................................................................... 38

2-4. Randomisation et mise en aveugle ........................................................................................................... 40

2-5. Schéma de l’étude............................................................................................................................................ 41

2-6. Procédures .......................................................................................................................................................... 41

2-7. Evaluation, objectifs, évolution ................................................................................................................... 42

2-8. Analyses post hoc ............................................................................................................................................ 43

2-9. Facteurs de risque d’échec ........................................................................................................................... 44

2-10. Analyse statistique......................................................................................................................................... 45

3-2. Efficacité d’un traitement de 3 jours ......................................................................................................... 53

3-3. Facteurs de risque d’échec ........................................................................................................................... 67

4. Discussion et perspectives ............................................................................................................................ 71

4-1. Population ........................................................................................................................................................... 71

4-2. Efficacité d’un traitement de 3 jours ......................................................................................................... 72

4-4. Forces de l’essai ................................................................................................................................................ 81

5. Comment réduire la durée de traitement au cours des PAC .......................................................... 84

5-1. Critères d’arrêt de l’antibiothérapie .......................................................................................................... 84

5-2. Procalcitonine .................................................................................................................................................... 85

5-3. Les critères de stabilité de Halm................................................................................................................. 87

5-4. Télémédecine/objets connectés ................................................................................................................. 89