Méta-analyses : les lire et les

comprendre

Michel Cucherat
Lyon
 Un essai de grande taille (1000 patients) montre bien
l’efficacité du traitement
 2 essais
– le premier mené en Europe de l’Est est concluant
– le second réalisé aux USA est non concluant
 3 essais ont été réalisés pour évaluer le même traitement
 ils sont tous négatifs
 conclusion : ce traitement n’a pas d’efficacité
 Définition

 Synthèse des résultats d'essais cliniques répondant à une

même question thérapeutique
 Synthèse quantifiée
– quantification de la taille de l'effet du traitement
 Synthèse rigoureuse et non arbitraire
– sélection des essais sur leur qualité méthodologique et non pas sur
leur résultat
 Synthèses exhaustive
– essais publiés et non publiés
Justification des principes
fondamentaux de la méta-analyse
 Synthèse quantifiée
 Synthèse non arbitraire
 Synthèse rigoureuse
 Synthèse exhaustive
 Analyse intuitive d'un tableau de
résultats d'essais

Nb de Mortalité Mortalité P
patients grp trt grp controle
Essai 1 56 6.9% 5.2% NS
Essai 2 100 6.0% 2.0% NS
Essai 3 395 2.5% 6.5% NS
Essai 4 52 4.3% 17.2% NS
Essai 5 103 4.2% 3.5% NS
Essai 6 301 1.9% 7.3% p<0.05
 Conclusion en faveur de
l'efficacité
 S'appuie sur les résultats significatifs
– un seul, mais essai parmi les deux plus grands

 Les résultats non significatifs

– sont expliqués par un manque de puissance
 Conclusion en défaveur de
l'efficacité
 La majorité des essais sont non significatifs
 Un seul essai est significatif
– rejeté en argumentant le risque alpha
– probabilité de 5% que le résultat soit dû au hasard
 Non prise en compte du manque de puissance des essais
non significatifs
 Solution ...

T étudié Placebo p RR
20% 30%
Essai A NS 0.67
20/100 30/100
20% 30%
Essai B p<0.01 0.67
200/1000 300/1000

 La taille de l'effet est plus informatif que la conclusion

binaire significatif / non significatif
 Synthèse quantifiée
 Synthèse non arbitraire
 Synthèse rigoureuse
 Synthèse exhaustive
 Fréquence de citation en fonction
des résultats
 Hypocholestérolémiants, Ravnskov, BMJ 1992
 Nombre de citations par an
– résultats favorable (n=14) 40
– résultats non favorables (n=10) 7.4
– résultats favorable dans une
grande revue (n=8) 61
 Fréquence de citation en fonction
des résultats (2)
 2 essais publié dans le JAMA
 Fréquence de citation dans les années suivant la
publication
1er 2ème 3éme 4éme
– LRC, favorable 109 121 202 180
– Miettinen, non favorable 6 5 3
 Synthèse quantifiée
 Synthèse non arbitraire
 Synthèse rigoureuse
 Synthèse exhaustive
 Qualité des essais

 La méta-analyse n'est pas une méthode magique

– elle n'améliore pas la qualité des études qu'elle regroupe

Études MA
potentiellement potentiellement
biaisées biaisée
 Méta-analyse d'études
d'observation
 Les études d'observation ne contrôlent pas tous les biais
 Échelle de niveau de preuve
– étude d'observation < essai randomisé
 La méta-analyse n'améliore pas la qualité des études
 Une méta-analyse d'études d'observations n'est pas
comparable à une MA d'essais randomisés
Exemple : bêta-carotène et
mortalité cardiovasculaire
 Synthèse quantifiée
 Synthèse non arbitraire
 Synthèse rigoureuse
 Synthèse exhaustive
 Publication sélective des essais en
fonction du résultat

Les essais positifs sont plus facilement publiés que les

négatifs

Différence
Différence Différence
Différence
significative
significative non-significative
non-significative

Publication
Publication
 Biais de publication - 2

 Un essai peut être positif à tort (risque alpha)

 Exemple d'un traitement sans efficacité
 Risque alpha = 5%

Essais réalisés Essais publiés

E. positifs 5 5
E. négatifs 95 0

Méta-analyse Méta-analyse
négative positive !
 Types de méta-analyse

 Analyse conjointe
– non exhaustive
 Méta-analyse sur données résumées
– exhaustive
– MA classique
 Méta-analyse sur données individuelles
 Méta-analyse prospective
– projet commun entre plusieurs équipes
Lecture critiques des méta-analyses
 Question précise

 Permet de donner du sens au résultat de la MA

 Exemple : hypocholestérolémiant dans la prévention
cardiovasculaire
– il existe plusieurs moyens hypocholestérolémiants : médicaments,
régime, chirurgie
– deux types de question :
• effet de la baisse provoquée de la cholestérolémie
• effet des statines
 Absence d'essais biaisés

 Sélection des essais de qualité méthodologique suffisante

pour éviter les biais
– Essai randomisé, randomisation imprévisible
– Essai en double insu
– Sans perdu de vue
– Score Jadad

 Liste des essais exclus et raisons de l'exclusion

 Combinaison des effets
traitements correcte
T. étudié T. contrôle Effet du traitement
Essai 1 x1/n1 x0/n0

Essai 2 x1/n1 x0/n0

Essai 3 x1/n1 x0/n0

Essai 4 x1/n1 x0/n0

Effet
regroupement regroupement global
 Paradoxe de Simpson

Essai T+ T- RR
1 18/60 36/120 1.00
30% 30%
2 84/120 42/60 1.00
70% 70%
Total 102/180 78/180 0.58
56% 43%
 Regroupement des risques relatifs

 Le résultat de la méta-analyse doit être obtenu en

combinant:
– les effets traitements (risques relatifs)
– et non pas les événements et les effectifs
 Combinaison des effets
traitements
T. étudié T. contrôle Effet du traitement
Essai 1 x1 x0 e

Essai 2 x1 x0 e

Essai 3 x1 x0 e

Essai 4 x1 x0 e

Effet
global
 Hypothèse

 Les résultats des essais

varient d'un essai à l'autre du
fait du hasard

 Ces résultats fluctuent de

manière aléatoire autours
d'une valeur commune

Valeur
commune
 Principe statistique

 Le but de MA est de prendre en compte ces fluctuations

dues au hasard (suppression du bruit de fond)
 et de fournir une estimation moins sujette à ces variations
que l'estimation données par un seul essai
 Hétérogénéité statistique des
résultats
 Hétérogénéité
– les différences entre essais sont trop importantes pour être
expliquées par le hasard
– l'efficacité réelle du traitement a été différente d'un essai à l'autre
– le regroupement n'a plus de sens

– expliquer l'hétérogénéité
• facteurs modifiants l'efficacité
Présentation des résultats de MA
 Résultats statistiques

 Effet traitement commun

– moyenne pondérée par l'inverse de la variance
– plus un essai est précis,
plus sa contribution est forte
– si un essai est prépondérant il masque complément les autres
essais
– intervalle de confiance
 Test de l'existence de l'effet traitement
– test d’association
 Test de l'hypothèse d'homogénéité
– test d’hétérogénéité
 in-hospital mortality
Risque relatif, modèle fixe (IC 95%)
Essai T. étudié T. controle Graphique RR [IC95%]
n/N n/N
Ribichini 0 / 24 0 / 26 1.08 [0.00; 269.25]
Gibbons 2 / 47 2 / 56 1.19 [0.17; 8.14]
PAMI 5 / 195 13 / 200 0.39 [0.14; 1.09]
Grinfeld 5 / 54 6 / 58 0.90 [0.29; 2.76]
Ribeiro 3 / 50 1 / 50 3.00 [0.32; 27.87]
Zwolle 3 / 152 11 / 149 0.27 [0.08; 0.94]

Global p ass=0.07 0.58 [0.32; 1.05]

Het. entre les 6 essais p=0.38 , I2=5% 0.0 1 5.0
A comparison of the analgesic efficacy and side-effects of
paravertebral vs epidural blockade for thoracotomy
British Journal of Anaesthesia 96 (4): 418–26 (2006)
A comparison of the analgesic efficacy and side-effects of
paravertebral vs epidural blockade for thoracotomy
British Journal of Anaesthesia 96 (4): 418–26 (2006)
 Hétérogénéité - graphique

Essai 1
Essai 2
Essai 3
Essai 4
Global
0 0.5 1 1.5 2
 Absence d'hétérogénéité

Essai 1
Essai 2
Essai 3
Essai 4
Essai 5
Global
OR
0 0.5 1 1.5 2
 Avantages de l’interprétation
globale - 3 exemples

 1er exemple

 Un essai de grande taille (1000 patients) montre bien

l’efficacité du traitement
 2ème exemple

 Deux essais
– le premier mené en Europe de l’Est est concluant
– le second réalisé aux US est non concluant
 Conclusion
– l’effet du traitement n’est pas le même aux US et en Europe
– car les contextes de soins sont différents
 3ème exemple

 3 essais ont été réalisés pour évaluer le même traitement

 ils sont tous négatifs
 conclusion : ce traitement n’a pas d’efficacité