L'essai de non infériorité

Michel Cucherat
Faculté de médecine Lyon Laennec
 Utilisation d’un nouveau traitement

n Un nouveau traitement est utilisé en remplacement d'un

traitement de référence quand il représente un progrès
thérapeutique


n Progrès thérapeutique
– efficacité supérieure
– efficacité équivalente mais avantages sur d’autres plans
(praticabilité, effet secondaire, coût)
 Utilisation de l’équivalence

n Les avantages justifiant une recherche de l’équivalence

sont, entre autres :
– Plus grande facilité d’utilisation
– Une meilleure tolérance
– Désescalade
– Coût inférieur
n Ces avantages justifient l'adoption du nouveau traitement
– même si son efficacité n’est pas supérieure à celle du
traitement de référence
– à condition qu’il ne soit pas plus mauvais
– non infériorité, équivalence
 Essais d’équivalence :
Situation du problème
nEssai 1: 2000 patients, 89 événements dans chaque groupe.
Que conclure?
nEssai 2: 2000 patients, 300 événements dans chaque groupe.
Que conclure?

Essai 1 1.00 [0.76, 1.32]

Essai 2 1.00 [0.88, 1.14]

0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 1.4 RR

M Lièvre 2002
 Équivalence stricte

démonstration de DR=0

0.0
DR
largeur IC nulle

Nombre de
sujets infini
 Essai de non infériorité clinique

n Principe
– accepter un nouveau traitement même s'il n'est pas plus
efficace que le traitement standard
– car il présente des avantages sur d'autres points
– à condition qu'il n'entraîne pas une perte d'efficacité supérieure
à une certaine limite
n Seuil de non infériorité
– seuil "d'équivalence"
– delta
 Principe statistique

nouveau T > T standard 1 nouveau T < T standard

Essai A
IC unilatéral à 95%
Essai B

Seuil

n On cherche à exclure avec un "degré de certitude" élevé

(95%) que la perte réelle d'efficacité soit supérieure à la
perte consentie
 Seuil de non infériorité

n La conclusion de l'essai dépend du seuil choisi

n
1 nouveau T < T standard
n nouveau T > T standard
n
n
IC unilatéral à 95%
n
n
n La valeur du seuil est un élément crucial S2 S1
n
 Intervalle d’équivalence

-0.05 0.0 0.05

DR
Nouveau T. plus efficace Nouveau T. moins efficace

Equivalence

Non équivalence Non équivalence

- delta + delta
Décision d’équivalence

-0.05 0.0 0.05

DR

- delta + delta
 Limite d’équivalence

n Delta
n Perte d'efficacité consentie maximale
– compte tenu des autres avantages
n Fixée arbitrairement
n Fixation d’après un référentiel clinique
– Plus grande différence considérée comme cliniquement
négligeable
– Plus grande perte d'efficacité qui n’entraîne pas de perte de
chance substantielle pour les patients
n Problèmes de fixation +++
– contexte : maladie, avantages du nouveau traitement
– critère de jugement : mortalité ou événements
 Interprétation de la limite

n Par exemple : limite = augmentation relative de risque de

5%
– On accepte qu'au maximum, le nouveau traitement entraîne
une augmentation relative de 5%
– Au pire, le nouveau traitement est moins efficace de 5% en
relatif
– Fréquence du critère de jugement

– NNT : En moyenne, tous les 21 événements survenant avec le

nouveau T, 1 événement aurait peut être évité avec le T. de
référence
 Conséquence du choix de la limite

n Limite trop tolérante

– perte de chance pour les patients non justifiée par les
avantages
– recommandation d’un traitement nettement moins efficace que
le précédent
n Limite trop stricte
– nombre de patients nécessaires important
– essai irréalisable
– sur-qualité
 Problématique

n Quelle valeur de seuil choisir ?



n Quelle perte d'efficacité consentir ?



n Le choix du delta est un problème clinique

– et non pas statistique
 Difficulté du choix de la limite - 1

n Nouveau fibrinolytique à la phase aiguë de l'infarctus du

myocarde
n Plus facile d'administration que le traitement standard
– double bolus à la place d'une perfusion de 90 minutes avec 2
changements de posologie
n Quelle augmentation de mortalité à 30 j est-elle acceptable
?
– 0,1% 1% 2% 10% ?
– (mortalité sous traitement standard 6,3%)
 Difficultés du choix de la limite - 2

n Choix dépend d'une échelle de valeurs

n Arbitraire
n Subjectif
– Variable d'un médecin à l'autre
– d'un patient à l'autre
–
n Nécessité d'une méthode de choix non arbitraire du seuil
 Recherche d'un choix non arbitraire

n Difficulté de choisir dans l'absolu la perte acceptable

 0,1% 1% 2% 10% ?
è Choix de la perte d'efficacité par rapport à l'efficacité du
traitement standard
 Positionnement relatif

Efficacité

50% T standard

Nouveau T

n On cherche à s'assurer que le nouveau traitement permet

de conserver au moins x% de l'efficacité du traitement
standard
– par exemple x = 50%
 Limite absolue

n Traitement standard évalué par rapport au placebo

n perte maximale acceptable = efficacité du traitement
standard par rapport au placebo
n Autrement, risque d'accepter un nouveau traitement
inférieur au placebo !
n

T standard

Perte maximale acceptable

Placebo
 Exemple : Cobalt

n Phase aiguë infarctus du myocarde

n standard : perfusion accélérée d'alteplase
n nouveau : double bolus d'alteplase
n avantage : administration plus simple, réduction du risque
de mésusage
n Critère de jugement : mortalité à 30j
n 2n = 7169
n
n

N Engl J Med 1997;337:1124-30.

 Efficacité de la perfusion accéléré
d'alteplase

n GUSTO 1
– essai validant la perfusion accélérée (versus SK)
– Mortalité : SK : 7.3% vs alteplase : 6.3%
– DR = -1%, IC 95% = [-0.4% ; -1.6%]

SK
-1.6% -0.4%

alteplase
mortalité

N Engl J Med 1997;337:1118-23.

 Cobalt - Fixation de la limite

n Exclure que le double bolus fasse perdre la totalité de la

supériorité de la perfusion accélérée de l'alteplase par
rapport à la streptokinase

mortalité
SK
-1.6% -0.4%
Limite de non
infériorité
alteplase

+0.4%

double bolus >= SK double bolus < SK

 Pourquoi la borne supérieure de l'IC
95% ?

n Plus faible efficacité du traitement standard que l'on ne

peut pas raisonnablement exclure


n Si l'on prend l'estimation ponctuelle (effet moyen)

– il y a 50% de risque que la réelle efficacité du traitement soit
inférieure
– équivalent à un intervalle de confiance unilatéral à 50%
 Cobalt - résultats

n perfusion accélérée : 7.53 %

n double bolus : 7.98 %
n DR = +0.44%, IC 95% UniL = ]-- ; +1.49%]

SK
-1.6% -0.4%

alteplase
+0.4%

Double bolus vs perfusion

+1.49%
IC UniL à 95% 0.0 0.44%
 Déplacement du problème ?

n Quelle proportion de l'efficacité du comparateur accepter

de perdre ?
– 10% 25% 50% 75%
– Choix arbitraire, exprimant une échelle de valeurs
n Permet de positionner le nouveau traitement par rapport au
traitement standard
– donne les éléments de la décision aux praticiens
– il n'est pas possible d'exclure que le nouveau traitement
soit moins efficace de 50% par rapport au traitement
standard
– par contre, il présente les avantages suivants …..
 Conséquence

n La conclusion
 "… est au moins aussi efficace que ..."
est inappropriée

n Rien ne permet d'exclure que le nouveau T soit en fait

inférieur au T standard
n
n la perte d'efficacité est inférieur à x%
 Biais

n Biais :
– en réalité, le nouveau traitement est inférieur au traitement
standard
– mais il est trouvé équivalent au traitement standard par erreur
– par exemple : efficacité développé par le ttt standard est
inférieure à son efficacité optimale (mauvaise administration,
etc...)
 Biais

Efficacité
optimale
Limite de non Conditions de réalisation
infériorité de l’essai

Traitement standard Nouveau traitement

 Situations potentielles de biais

n Mauvaise utilisation du traitement

– dose insuffisante (dose excessive)
– durée non optimale
n Patients traités
– non comparables à ceux ayant servi à la validation du
traitement de références
n Critère de jugement inapproprié
n Analyse en intention de traiter !!!
 Analyse en intention de traiter

n Égalisation de l’effet dans les 2 groupes

– maintient des patients non traité du groupe de référence -->
diminution de l’effet du ttt de référence
– maintient des arrêts de traitement --> tend à égaliser la valeur
du critère de jugement dans les 2 groupes
– (pour un essai de supériorité : perte de puissance, mais pas de
biais)
–
n L’analyse à privilégier est l’analyse en per-protocole
– confirmer par l'ITT (vraie vie)
 Étude empirique des seuil de NI des
essais publiés

n Objectif
– décrire les SNI utilisés en termes de perte d’efficacité
consentie
n Matériel
– échantillon des essais de NI publiés
– 87 essais de non infériorité
– 101 SNI
–
–
–
–
 Résultats en termes de perte efficacité

n perte efficacité/borne péjorative IC

n
n médiane 125% [79% ; 323%]
n minimum 22% maximum 1500%
n moyenne 230%
n
n 64% des valeurs > 100% de l'efficacité du comparateur
 Conclusion

n Les seuils de NI choisis sont en général très tolérants

– fréquemment supérieur à l'efficacité du traitement de référence
n Conclusion "as effective as" est abusive


n Les traitements présentés comme équivalents à d'autres

peuvent être en fait nettement moins efficaces


n 15 traitements ont été "validés" par des essais

d'équivalence alors qu'il n'est pas possible de les
considérer plus efficaces que le placebo

 Conséquence pour la pratique

n Écarter le concept d'équivalence clinique

n Ne plus accepter la revendication d'une "efficacité
équivalente"


n Migrer vers la notion d'efficacité suffisante

– faire des essais versus traitement actif
– s'assurer que l'efficacité du nouveau traitement est "suffisante"
par extrapolation par rapport au placebo
– présenter les résultats à la façon des comparaisons indirectes

–

 Exemple de situations rencontrées en
pratique - Insight

n Hypertension artérielle
n Nifédipine vs co-amilozide
n Seuil de 2% (en absolu)
n Événements cardiovasculaires
– 6.3% vs 5.8%
– DR 0.33% [-0.74%;1.76%]
n Efficacité des diurétiques
– RR 0.76 [0.5;0.8]
– pour un R0 de 5.8% -> DR = (1-0.8)*5.8% = 1.16%
n Conclusion : nifedipine … and coamilozide were equally
effective !!!

Ev cardiovasc

Seuil
+2%

Placebo
Borne supérieure
+1.76%

-1.16%

Co-amilozide
 Insight - acceptabilité du seuil

n Hypertension artérielle
n Nifédipine vs co-amilozide
n Seuil de 2% (en absolu)
n Événements cardiovasculaires
– 6.3% vs 5.8%
– DR 0.33% [-0.74%;1.76%]
n Efficacité des diurétiques
– RR 0.76 [0.5;0.8]
– pour un R0 de 5.8% -> DR = (1-0.8)*5.8% = 1.16%
n Conclusion : nifedipine … and coamilozide were equally
effective !!!

 Placebo putatif

n Extrapoler RR n/pbo à partir de

– RR n/c
– RR c/pbo


RRN / PBO = RRC / PBO RRN / C



var log ( RRN / PBO ) = var  log ( RRC / PBO ) + var log (RRN / C )

RRN / PBO , RRN / PBO = exp  log ( RRN / PBO ) ± 1.96 var( log RRN / PBO ) 
 
 RR
log(RR) var(log RR)
(IC à 95%)
Comparateur vs placebo 0,70
-0,357 0,0149
(C vs PBO) (0,55;0,89)
Nouveau traitement vs 1,02
0,020 0,0066
comparateur (N vs C) (0,87;1,20)
Nouveau traitement vs placebo 0,71 ;
-0,337 0,0214
(N vs PBO) (extrapolation) (0,54;0,95)

C vs PBO

N vs C

N vs PBO

0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40

Risque relatif
C vs PBO

N ex PBO

RR

Perte d’efficacité possible 1

C vs PBO

N ex PBO

RR

1
C vs PBO

N ex PBO

RR

1
C vs PBO

N ex PBO

RR

1
 Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction
Complicated by Heart Failure, Left Ventricular
Dysfunction, or Both

nthe threshold considered to indicate noninferiority with

regard to the hazard ratio for death in the valsartan group
as compared with the captopril group was prespecified as
1.13. This threshold preserves at least 55 percent of the
survival benefit of an ACE inhibitor.
n

N Engl J Med 2003;349:1893-906.

n Guideline on the choice of the non-inferiority margin
– EMEA/CPMP/EWP/2158/99
–
n www.spc.univ-lyon1.fr/polycop