LES STREPTOGRAMINES : UNE FAMILLE A PART ENTIERE

Antibiothrapie

q Les streptogramines (pristinamycine et virginiamycine) forment une famille originale plusieurs titres, explique le Pr Dominique Mottier (Brest). Structure chimique : deux en un Longtemps apparentes la famille des macrolides, les streptogramines en diffrent en fait profondment. On sait que les macrolides sont constitus dun macrocycle 14, 15 ou 16 chanons carbons. La structure des streptogramines rsulte de lassociation de deux composs, dont le cycle comporte 19 et 13 atomes de carbone. Mcanisme daction : une auto-synergie Les deux composs constituant les streptogramines agissent en synergie. Tous deux entranent un blocage de la synthse protique au niveau ribosomal, mais si laction dun seul se traduit par un blocage rversible, laction des deux permet un blocage irrversible. Cette synergie explique laction bactricide des streptogramines. Spectre dactivit : inchang au bout de trente ans Aprs plus de trente ans dutilisation, le spectre de la pristinamycine, qui comprend notamment les principaux germes rencontrs en pathologie respiratoire communautaire, na pas vari, grce son mcanisme daction original. En effet, le risque de rsistance un antibiotique donn par mutation est de lordre de 10-7 10-9, ce qui, du fait de lintensit de la multiplication bactrienne, implique quune telle rsistance est relativement frquente. Par contre, le risque de rsistance simultane deux antibiotiques par mutation est estim 10-14. La probabilit quune bactrie devienne rsistante aux deux composs antibiotiques formant la pristinamycine est donc minime, et le risque dmergence de mutants rsistants trs faible. Cette molcule nest pas ou peu concerne par lvolution des rsistances en pathologie bronchopulmonaire. La pristinamycine continue donc dtre active sur : le pneumocoque, quelle que soit sa rsistance la pnicilline et aux macrolides ; Haemophilus influenzae, scrteur ou non de btalactamases ; les germes intracellulaires (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella) ; Branhamella catarrhalis, scrteur ou non de btalactamases ; le staphylocoque dor, le streptocoque pyogne, les clostridies et les bactrodes (sauf Bacteroides asaccharolyticus).

Maniement : pas dinteractions La pristinamycine se caractrise enfin par sa facilit dutilisation clinique, lie sa bonne tolrance et la quasi absence dinteractions mdicamenteuses. En effet, elle ninfluence pas le fonctionnement du cytochrome P450 hpatique. q De nouvelles streptogramines en prparation La famille des streptogramines, inaugure par la pristinamycine, offre donc des possibilits prometteuses dans le contexte actuel dvolution des rsistances, en particulier du pneumocoque. Cest pourquoi les Laboratoires Rhne-Poulenc Rorer Spcia dveloppent dune part des formes pdiatriques de Pyostacine, dautre part de nouvelles molcules de la mme famille. Il sagit en particulier dune molcule hmisynthtique injectable, ce qui faciliterait son utilisation dans les infections svres lhpital.

Infections bronchopulmonaires : la pristinamycine permet de diversifier les stratgies

Efficace contre les infections bronchopulmonaires communautaires, la pristinamycine permet de diversifier les prescriptions et de minimiser les risques dchec. Elle sintgre ainsi dans la stratgie de prise en charge des infections respiratoires en ville dtaille par le Pr Charles Mayaud (Paris).

Chanes spcifiques solubilisantes

N O N HN O O HO N NH O OO O NH O N O S N N O SO2 N N H O H N O O OH O O N

Pristinamycine I

Pristinamycine II

Streptogramine injectable La pristinamycine orale, mlange des formes I et II, peut tre rendue soluble par la cration dun pont , qui en fait un antibiotique injectable.
q Par ailleurs, explique le Dr Didier Hoch (Directeur gnral), Rhne-Poulenc Rorer Specia se veut partenaire du corps mdical contre les infections. Ce laboratoire a mis en place des tudes sur lpidmiologie des infections respiratoires communautaires et lvolution des rsistances, soutient un projet labor par la SPILF et la SPLF sur La stratgie de prise en charge des infections respiratoires basses en mdecine gnrale et participe la rflexion du Groupe Divas de lInstitut Maurice Rapin sur le bon usage des antibiotiques dans les infections respiratoires hautes.

Depuis que sa sensibilit de nombreux antibiotiques a diminu, le pneumocoque (ci-dessus en microscopie lectronique, sur fond de pneumonie) hante de nouveau lesprit du praticien devant toute pneumopathie infectieuse.

Pneumopathies : le danger des pneumocoques rsistants conduit repenser les stratgies

La prise en charge dun malade atteint de pneumopathie communautaire comporte trois tapes.
q

GJLP/CNRI

diologiques en foyer. Attention aux formes frontires ! 2) Un choix rationnel du lieu de traitement : lhospitalisation simpose en prsence de signes de gravit (facteurs prdictifs dvolution complique : frquence respiratoire > 30, tachycardie > 120, PA systolique < 90, PA diastolique < 60, terrain haut risque ou risque accru). Attention aux sujets gs ! 3) Une antibiothrapie, choisie en thorie sur la connaissance du germe en cause et de son antibiogramme ; mais en pratique sur des critres probabilistes. Les critres gnraux concernent les germes rencontrs dans une rgion donne une priode donne et sont tablies partir dtudes pidmiologiques. Bien que celles-ci puissent tre critiques, elles permettent daffirmer quen ville, deux cibles dominent trs largement : le pneumocoque et certains germes dveloppement intracellulaire (Mycoplasma pneumoniae et Chlamydia pneumoniae notamment). A lhpital, on peut y adjoindre Haemophilus influenzae et Legionella pneumophila. Les critres individuels concernent les germes que lon peut rencontrer chez un patient donn, compte

tenu de son ge, de ses comorbidits et de ses symptmes ; et les impasses antibiotiques acceptables ou non, compte tenu de la svrit de la pneumopathie et du degr de risque du patient. Malheureusement, toutes les tudes effectues ce jour ont montr la faible valeur prdictive dun signe clinique ou radiologique donn pour un germe donn. Par ailleurs, la notion de patient risque nest claire que pour des cas caricaturaux.
% de souches
50 40 30 18,9 20 10 0,5 0 1984

q Au moment de prescrire, le praticien doit avoir deux objectifs. 1) Un objectif dintrt individuel : offrir au patient toutes ses chances de gurison. Pour cela, la prescription devra tre : judicieusement cible en cas de pneumopathie non svre (choix de lantibiotique le plus appropri sur les 48 72 premires heures avec, en cas dchec, modification au profit dun deuxime antibiotique prenant en compte les lacunes du premier) ;

spectre largi en cas de pneumopathie svre ou survenant chez un patient haut risque. 2) Un objectif dintrt gnral : ne pas contribuer majorer les taux de rsistances observs en ville par une prescription excessive, inapproprie ou monomorphe dantibiotiques. Pour cela, la prescription doit se restreindre aux indications reconnues, respecter les recommandations posologiques et ne pas recourir systmatiquement au mme antibiotique, si un choix est possible.
q En pratique, en 1996, il faut rpondre aux deux inquitudes actuelles : comment faire face lmergence des pneumocoques de sensibilit diminue la pnicilline ? Et comment tre efficace vis-vis dHaemophilus influenzae, si celui-ci occupe rellement une place importante, lorigine de pneumopathies communautaires ? Les diffrentes prescriptions possibles chez le sujet non risque fournissent des rponses plus ou moins satisfaisantes.

diminue, si lon utilise lamoxicilline fortes doses (1 g x 3/j), la ceftriaxone ou le cfotaxime. Pour couvrir Haemophilus influenzae, il faudrait associer un inhibiteur de btalactamase. Dans tous les cas, cette stratgie est inefficace sur les germes dveloppement intracellulaire. Stratgie n2 : Macrolide. Cible prioritaire, les germes intracellulaires ; lacune majeure, plus de 20 % des pneumocoques sont rsistants. Cette prescription peut tre efficace sur Haemophilus influenzae, si lon recourt certains des nouveaux macrolides. Ceux-ci, nanmoins, napportent aucune rponse vis--vis des pneumocoques de sensibilit diminue aux macrolides (qui peuvent ltre aussi la pnicilline). Stratgie n3 : Streptogramine. Cible prioritaire, le pneumocoque et les germes intracellulaires. Cette classe rpond aux inquitudes actuelles, bien que les essais cliniques soient encore peu nombreux dans cette indication. Stratgie n4 : Aminofluoroquinolone. Cible prioritaire, le pneumocoque et les germes intracellulaires. Lefficacit de ce traitement est dmontre, mais sa toxicit cuta-

ne limite ses indications aux situations dimpasse.

Bronchites aigus : pas dantibiotique avant le 7e jour

q Elles frappent des bronches saines et sont dues dans la grande majorit des cas des virus et, dans 10 % des cas peut-tre, un germe dveloppement intracellulaire. Compte tenu de la bnignit de linfection et de la forte probabilit dorigine virale, les recommandations actuelles

sont de sabstenir de toute antibiothrapie la phase initiale de la bronchite, chez un sujet sain par ailleurs.
q Secondairement, lvolution des ces bronchites aigus peut se faire vers la gurison, vers une hyperractivit bronchique squellaire avec toux prolonge, ou, dans des cas peu frquents (terrain vulnrable), vers une surinfection pyognes des bronches lses. Dans ces surinfections, qui sexpriment par une expectoration purulente au septime jour dvolution, pneumocoque, hmophilus et staphylocoque occupent

1) Un diagnostic fiable de pneumopathie : signes fonctionnels respiratoires avec fivre, apparus brutalement ou en moins de 48 h ; signes auscultatoires localiss datteinte parenchymateuse (rles crpitants + souffle tubaire) ; signes ra-

rsistance lrythromycine sensibilit diminue la pnicilline rsistance la pristinamycine

25,7

40,9 32,1 **

Habituellement sensible Associations aminopnicilline + inhibiteur de btalactamase ; Cphalosporines de 2e ou 3e gnration ; Streptogramines

Inconstamment sensible

Modrment sensible

Rsistant

6,6 * 0 1989 0 1994

Source
Confrence de presse organise par Rhne-Poulenc Rorer Spcia, avec le Pr D. Mottier (Brest), le Dr P. Geslin (Crteil), le Pr H. Dabernat (Toulouse), le Dr R. Poirier (Aix) et le Pr Ch. Mayaud (Paris).

Cphalosporines Aminopnicillines ; de 1e gnration ; Ttracyclines Macrolides 14 ou 15 chanons

Macrolides 16 chanons ; Lincosamides

* dont 34,3 % de souches rsistantes ** dont 63,7 % de souches rsistantes EVOLUTION DE LA SENSIBILIT DIVERS ANTIBIOTIQUES DES PNEUMOCOQUES EN FRANCE (daprs P. Geslin, Md. Mal. Inf., 1994, 24 ; Md. & Hyg., 1995, 53) En 1995, aucune des 107 souches de pneumocoques testes navait dvelopp de rsistance vis--vis de la pristinamycine. (Dr Pierre Geslin, Centre National de Rfrence du Pneumocoque, CHI de Crteil).

Stratgie n1 : Btalactamine. Cible prioritaire, le pneumocoque ; lacune majeure, les germes intracellulaires. Cette prescription reste efficace sur les pneumocoques de sensibilit
N 30 1996 A.I.M.

SENSIBILIT DHEMOPHILUS INFLUENZAE DIVERS ANTIBIOTIQUES (daprs H. Dabernat) Vis--vis de la pristinamycine, lespce H. influenzae ne possde pas de rsistance acquise et les tests in vitro montrent que 85 90 % des souches isoles sont sensibles cet antibiotique (CMI < 2 mg/l). (Pr Henri Dabernat, Centre National de Rfrence de lHmophilus, CHU de Purpan, Toulouse).

A.I.M. 1996 N 30

A suivre lInserm
Pneumopathies aigus : la pristinamycine quivalente lamoxicilline/acide clavulanique
Une tude clinique * randomise, mene en double insu et en groupes parallles a valu lefficacit et la tolrance de la pristinamycine (1 g x 2/jour, per os) celle de lassociation amoxicilline/acide clavulanique (500 mg x 4/jour, per os), pendant 10 14 jours, dans le traitement des pneumopathies aigus communautaires de ladulte hospitalis. 180 patients (dont 158 valuables) ont t inclus dans cet essai multicentrique (32 centres) men en France de dcembre 1992 juin 1994. 96 germes pathognes ont t isols. Streptococcus pneumoniae a t retrouv chez 55 patients (25 du groupe P et 30 du groupe A/AC) ; 52 souches taient de sensibilit normale et 3 de sensibilit diminue la pnicilline. Le taux de succs global (succs clinique, radiologique et biologique un mois aprs le traitement) tait le principal critre dvaluation. Un succs global a t observ chez 84 % des patients du groupe Pristinamycine et 84,3 % de ceux du groupe Amoxicilline/Acide Clavulanique. Les effets secondaires relevs (troubles digestifs surtout) ont t en proportions similaires chez les patients sous pristinamycine et chez ceux sous amoxicilline/acide clavulanique. La pristinamycine sest montre quivalente en efficacit et comparable en tolrance lassociation amoxicilline/acide clavulanique au cours dune tude clinique contrle, concluent les auteurs. Ce travail a permis de prciser la place de cet antibiotique peu touch par lvolution des rsistances bactriennes dans le traitement des pneumopathies aigus de ladulte.
* Etude prsente au congrs 1996 de la Socit de Pneumologie de Langue Franaise par R. Poirier (Aix-en-Provence).

Sur la piste des inducteurs de la leptine

Dcouverte il y a un an, la leptine a fait pas mal de tapage mdiatique : une hormone qui coupe lapptit, beau sujet, surtout illustr de photos de souris gntiquement dficientes en leptine et obses, et de souris semblables mais recevant de la leptine, et devenues sveltes (voir AIM 22). Mais nous sommes encore loin dun mdicament miracle. Cependant, de nombreux travaux ont rcemment t publis sur le sujet. Lquipe de lU. Inserm 325 (Lille) a notamment identifi la squence de rgulation du gne ob, codant pour la leptine.
La leptine est une hormone scrte par les adipocytes. Son taux plasmatique est augment dans lobsit et la suite de la consommation de graisses. Ladministration de leptine fait maigrir les souris ob/ob (dficientes en leptine). Des protines de liaison la leptine (sans doute des rcepteurs) existent dans de nombreux tissus, dont lhypothalamus. De nombreux scientifiques considrent la leptine comme un facteur capable de maintenir lhomostasie du poids corporel en rduisant lapptit (alors que la CCK 8 voir AIM 29 agit en induisant la satit). Nanmoins, les obses humains ont trop (et non pas assez) de leptine. Une dficience des rcepteurs a t mise en cause. Mais selon M.W. Schwartz et coll. (Universit de ltat de Washington, Nature Medicine, mai 1996), il sagirait plutt dune dficience de la protine de transport permettant la leptine de traverser la barrire hmatomninge. Quant J.A. Cioffi et coll. (Universit de lOhio, et mme numro de Nature Medicine), ils ont observ des isoformes du rcepteur de la leptine sur des cellules hmatopotiques primitives, ainsi que sur les organes reproducteurs adultes. La leptine pourrait donc jouer un rle dans lhmatopose et la reproduction. Enfin (toujours dans le numro de mai de Nature Medicine !), R. J. Wurtman (MIT) conseille de se mfier des hypothses sur le mode daction de la leptine, qui pourrait tre priphrique et non crbral Cest dans ce cadre bouillonnant quil faut situer les travaux rcemment publis par des chercheurs de lU. Inserm 325 (Lille) et de Ligand Pharmaceuticals (San Diego) dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (1996, 93, 5507-11). Cette quipe avait dj localis, lan dernier, le gne ob humain sur le chromosome 7, et avait montr que lexpression de ce gne tait rgule en fonction des apports alimentaires par lintermdiaire de linsuline. Elle vient de localiser et de squencer les rgions de rgulation de ce gne. Elle a galement montr quune molcule se fixe sur ces rgions : le facteur de transcription C/EPBa, dj connu pour limiter laccumulation de graisses dans les adipocytes. Son action de stimulation de la leptine, qui provoque une rduction de lapport de graisses, est cohrente. A partir de ces donnes, estime le Pr J.Ch. Fruchart (directeur de lU. 325), il devient possible denvisager des mdicaments induisant au niveau gntique la synthse de la leptine. s

une place de choix. Parmi les antibiotiques que lon peut alors prescrire, figure la pristinamycine, active notamment sur ces germes.

le risque de dcompensation est lev, par exemple en cas de trouble ventilatoire obstructif majeur associ.
q Si lon dcide dune antibioth-

Pousses de bronchite chronique : traiter selon le risque et les signes

q Il est aujourdhui difficile de ti-

rapie au cours dune exacerbation de bronchite chronique, son spectre fait de la pristinamycine lun des antibiotiques susceptibles dtre utiliss.

rer des donnes de la littrature une dmarche rigoureuse, justifie dans tous ses aspects. En effet : il ny a pas de critres cliniques indiscutables de lorigine infectieuse dune exacerbation ; il ny a pas de critres microbiologiques indiscutables de lorigine infectieuse dune exacerbation (des prlvements invasifs par brossage bronchique protg ont montr que des pyognes taient prsents chez 25 % des bronchopathes chroniques obstructifs en tat stable et seulement 50 % des bronchopathes chroniques obstructifs en pousse) ; lapport dun antibiotique par rapport celui dun placebo est trs limit au cours des exacerbations de bronchique chronique. Mais cette dernire notion, gnrale, ne saurait faire oublier au praticien quil ne traite que des cas particuliers !
q Ds lors, la conduite tenir repose dabord sur le bon sens clinique. Ainsi, une antibiothrapie au cours dune exacerbation de bronchite chronique est dautant plus justifie que : la smiologie de lexacerbation voque une infection (majoration de la dyspne, majoration du volume de lexpectoration et modification de couleur de lexpectoration) ;

La pristinamycine en pneumologie : respecter les rgles de bon usage

Au total, rsume le Pr Mayaud, la pristinamycine largit les possibilits du choix rationnel dun antibiotique devant une pneumopathie communautaire, en rponse aux inquitudes actuelles concernant les pneumocoques de sensibilit diminue et Haemophilus influenzae producteur de btalactamases. Elle fait galement partie des produits utilisables dans lorsquune infection bactrienne bronchique parat probable. Nanmoins, ajoute le Pr Mayaud, pour viter tout risque de dveloppement des rsistances, elle ne devrait pas tre prescrite de manire exclusive dans toutes les infections bronchopulmonaires, mais reprsenter un des antibiotiques possibles dans une politique de prescription diversifie. s Dr Frank Stora
Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

Le Pr Jean-Charles Fruchart, pour tre directeur dunit Inserm, donc fondamentaliste, ne nglige pas la pratique et mme la vulgarisation. Son livre Carnets de voyage au pays du Cholestrol veut renforcer la cause de la prvention alimentaire des maladies cardiovasculaires. Dans un langage familier, il nous promne jusqu la pointe de la recherche en lipidologie, cinglant au passage vigoureusement certaine socit amricaine dote dun nom cossais, responsable de la construction de lathrome de nos enfants Le niveau est peut-tre un peu relev pour les lecteurs tout venant, mais pour ceux ayant le niveau suffisant, cest un manuel de lipidologie sans peine. Nombre dentre nous, mdecins mais dont la formation en la matire date un peu, le feuilletteront sans doute avec beaucoup dintrt !

A.I.M. 1996 N 30