Oncologie
B 325
La cellule cancéreuse
Anomalies génétiques (oncogènes et anti-oncogènes), facteurs de croissance,
d’apoptose et de dissémination, incidence pronostique
PR Jean-Yves BLAY1-2, PR Alain PUISIEUX 2
1. Hôpital Édouard-Herriot, 69437 Lyon Cedex 03.
2. INSERM U453, centre Léon-Bérard, 69008 Lyon.
Points Forts à comprendre
• Les cellules cancéreuses ont 2 caractéristiques :
elles se divisent sans être soumises aux contrôles
normaux de la croissance cellulaire
et sont capables d’envahir des tissus
normalement réservés à d’autres cellules.
• La transformation cancéreuse résulte
de lésions génétiques multiples sur des gènes
régulant la croissance et la différenciation
cellulaire : les proto-oncogènes normaux
qui vont subir des mutations activatrices
dans les cellules cancéreuses, les transformant
ainsi en oncogènes (capables notamment
d’entraîner une division cellulaire
inappropriée) et les anti-oncogènes, ou plutôt
gènes suppresseurs de tumeurs, détruits
ou non fonctionnels dans les cellules
cancéreuses. Le cancer est essentiellement
une maladie des gènes.
• La plupart des oncogènes codent pour
des protéines impliquées dans la transmission
du signal mitotique induit par les facteurs
de croissance de la membrane jusqu’au noyau.
Ces facteurs fréquemment produits en excès
par les cellules cancéreuses vont parfois jouer
des rôles multiples : facteur de survie (anti-
apoptotique), facteur mitogénique, de motilité
ou angiogénique. Les lésions des oncogènes
et des gènes suppresseurs de tumeur affectent
l’interaction des cellules tumorales avec leur
environnement normal et permettent leur
dissémination dans l’organisme, en altérant
la structure ou la fonction des molécules
d’adhésion cellulaire, en induisant la production
de facteurs de motilité et d’enzymes capables
de détruire la matrice extracellulaire.
Ces altérations permettent aux cellules
tumorales de coloniser et de se diviser dans
les tissus où elles ne résident pas normalement.
Phénotype et clonalité des cellules
cancéreuses
Quel que soit leur tissu d’origine, les cellules cancé-
reuses présentent des anomalies phénotypiques et fonc-
tionnelles communes. La taille de la cellule cancéreuse
et de son noyau est fréquemment augmentée par rapport
à la cellule normale et varie au sein de la population
cellulaire tumorale (anisocytose, anisocaryose). Elle
conserve souvent une morphologie arrondie comme les
cellules en mitose. Son noyau présente une chromatine
irrégulière et la proportion des cellules en mitose (index
mitotique) est augmentée. Sur le plan fonctionnel, les
cellules cancéreuses présentent des altérations de
l’expression ou de la fonction de molécules d’adhésion
à la matrice extracellulaire, une réorganisation du cyto-
squelette d’actine du cortex cellulaire, une motilité
accrue, une augmentation de la production de facteurs
de croissance, d’activateurs du plasminogène et d’en-
zymes capables de dégrader les composants de la matrice.
Les principales anomalies fonctionnelles des cellules
cancéreuses portent cependant sur leurs capacités de
croissance et de division : elles peuvent se diviser en
présence de très faibles concentrations de facteurs de
croissance et ont perdu la capacité d’arrêter de se diviser
lorsque la densité cellulaire est élevée et que les cellules
sont en contact les unes avec les autres (perte de l’inhi-
bition de contact). Elles sont capables de se diviser sans
attache avec une surface solide (perte de la dépendance
d’ancrage) et peuvent pousser dans des milieux semi-
solides tels que l’agar mou. Enfin, elles sont capables
d’un nombre illimité de divisions cellulaires sans
subir le phénomène de sénescence (immortalisation) et
d’induire des tumeurs après injection chez des animaux
susceptibles (souris athymiques). Bien que le terme
« transformation » ne désigne stricto sensu que la
modification transmissible à la descendance des
propriétés d’une cellule eucaryote, dans le cas des
cellules animales en culture, le terme « transformation »
est fréquemment utilisé pour désigner l’acquisition de
propriétés analogues à celles des cellules cancéreuses.
On classe les cancers selon le tissu et le type cellulaire
dont ils proviennent. On distingue ainsi les carcinomes
(tumeurs malignes issues de cellules épithéliales) qui
sont les cancers les plus fréquents de l’adulte ; les
LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50 1135
 LA CELLULE CANCÉREUSE
sarcomes (cancers provenant des cellules du tissu
conjonctif, spécialisé ou non) ; les tumeurs du système
hématopoïétique (leucémies ou lymphomes) ; les
tumeurs du système nerveux central ; les tumeurs
embryonnaires… Dans ces différents types cellulaires,
les voies de contrôle de la différenciation et de la
croissance cellulaire utilisent souvent des mécanismes
moléculaires communs. La cancérisation de la cellule
est la conséquence de mutations de gènes codant pour
des protéines impliquées dans ces différentes voies de
régulation.
Les cancers correspondent le plus souvent à la proliféra-
tion d’un clone cellulaire dérivant d’une seule cellule
anormale. Cela a pu être démontré chez les femmes par
l’analyse de l’origine paternelle ou maternelle du chro-
mosome X inactivé dans les cellules tumorales qui
montre que toutes les cellules tumorales ont le même
chromosome X inactivé. Cela a pu être confirmé plus
finement par l’analyse de la séquence nucléotidique des
sites de translocations chromosomiques spécifiques,
telles que la t(9,22) dans la leucémie myéloïde chro-
nique (LMC), qui sont toujours identiques dans une
même tumeur chez un individu, mais le plus souvent
différentes dans deux tumeurs de même histologie chez
deux individus différents. Ces observations démontrent
l’origine clonale de la plupart des cancers. Il existe
cependant quelques exceptions et certaines proliféra-
tions cellulaires tumorales, notamment des lymphomes
de sujets immunodéprimés, peuvent comporter une
population cellulaire polyclonale ou oligoclonale.
Anomalies génétiques des cellules
cancéreuses
Mutations de l’ADN nécessaires
pour la transformation cancéreuse
Des mutations de l’ADN de la cellule sont à l’origine de
la majorité des cancers. Il existe une corrélation entre le
potentiel mutagène pour l’ADN de produits chimiques
(méthylcholanthrène, 2-naphtylamine) et leur potentiel
carcinogène. Il est cependant rare qu’une seule mutation
soit suffisante pour entraîner la transformation maligne.
En général, plusieurs mutations dans des gènes différents
sont requises pour l’acquisition d’un phénotype cancé-
reux. On estime ainsi qu’il faut entre 3 et 7 mutations
indépendantes pour transformer une cellule normale en
cellule cancéreuse. La nécessité de plusieurs mutations
indépendantes pour la transformation d’une cellule
explique le délai souvent long (plusieurs années) entre
l’exposition à un carcinogène et l’apparition d’un cancer.
Au cours de cet intervalle, les cellules initialement
mutées acquièrent des mutations supplémentaires dans
d’autres gènes qui contribuent à la transformation can-
céreuse. Chez les individus non exposés à des carcino-
gènes, la transformation maligne survient au hasard et
provient de plusieurs mutations aléatoires dans une
même cellule, qui mettent des années à se constituer. De
1136 LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50
ce fait, l’incidence de la plupart des cancers augmente
de manière exponentielle avec l’âge. Chez les individus
porteurs d’une mutation constitutionnelle de certains
gènes, notamment de gènes suppresseurs de tumeurs
tels que p53, APC ou BRCA-1 (v. infra), les cancers
surviennent plus précocement, une première « étape »
dans le processus de transformation cancéreuse ayant
été franchie dans toutes les cellules somatiques de
l’individu.
Le développement d’un cancer peut également être
favorisé par des facteurs qui n’induisent pas de mutation
de l’ADN mais stimulent la prolifération cellulaire ou
bloquent la différenciation. Ces produits non mutagènes
sont appelés promoteurs tumoraux. Dans un premier
temps, l’exposition a un carcinogène induit une première
lésion génétique latente. Cette étape est parfois appelée
initiation tumorale. La lésion génétique ainsi induite
permet la transformation cancéreuse à la faveur soit de
l’acquisition d’anomalies génétiques supplémentaires
telles que celles décrites ci-dessus, soit après exposition
répétée à ces promoteurs tumoraux qui vont stimuler la
division cellulaire ou bloquer le processus normal de
différenciation. Comme exemple de promoteurs tumo-
raux, on peut citer les esters de phorbol qui agissent en
activant la protéine kinase C. Les corrélations épidémio-
logiques entre les antécédents gynéco-obstétricaux
d’une patiente (âge des premières règles, de la première
grossesse, de la ménopause) et le risque relatif de cancer
du sein suggèrent que les hormones sexuelles, notamment
les œstrogènes, jouent un rôle de promoteur tumoral
pour certains cancers du sein.
Au total, le processus de transformation cancéreuse est
la conséquence de l’accumulation de mutations de l’ADN
pour la plupart des tumeurs humaines et animales.
Gènes impliqués dans la transformation
maligne
La progression tumorale correspond à un phénomène
dynamique qui, à chaque étape, sélectionne une cellule
ayant acquis un avantage de croissance (soit une activa-
tion de la multiplication cellulaire, soit une inhibition de
la mort cellulaire). Notre organisme est composé d’envi-
ron 5 x 1012 cellules réparties dans plus de 200 types
cellulaires différents. Leur multiplication et leur durée
de vie sont rigoureusement contrôlées : certaines
cellules, telles les cellules nerveuses, ne nécessitent pas
un renouvellement constant, d’autres, telles les cellules
sanguines, sont perpétuellement en cours de division. Le
contrôle de la croissance cellulaire résulte d’un équilibre
permanent entre facteurs stimulateurs et facteurs
inhibiteurs de la croissance cellulaire.
Au cours de la vie cellulaire, l’ADN est soumis à des
agressions qui peuvent résulter d’erreurs de la machinerie
cellulaire de réplication ou d’agents extérieurs comme
les agents génotoxiques carcinogènes mentionnés
ci-dessus. De façon générale, ces altérations de l’ADN
sont immédiatement réparées par des mécanismes
spécialisés. Cependant, dans de rares cas, la réparation
 Oncologie

ne se fait pas ou mal, et une mutation génique apparaît.
Si cette mutation atteint et modifie la structure d’un
gène codant pour un facteur qui contrôle la prolifération
cellulaire ou le phénomène de mort cellulaire (apoptose),
la cellule peut acquérir un avantage de croissance à
l’origine d’une expansion clonale.
La description de gènes impliqués dans la transformation
maligne a permis d’élaborer une théorie unifiée concer-
nant les mécanismes moléculaires mis en jeu dans la
genèse d’une tumeur. Deux grandes catégories de gènes
peuvent ainsi être distinguées : les gènes dont les pro-
duits contribuent à stimuler la prolifération cellulaire et
ceux dont le produit réprime la prolifération cellulaire.
Les premiers gènes sont appelés en général oncogènes
et les seconds anti-oncogènes ou plutôt gènes suppres-
seurs de tumeur.
1. Oncogènes
Si l’on exclut certains oncogènes viraux (notamment de
virus à ADN), les oncogènes sont le plus souvent des
gènes cellulaires mutés. Le terme proto-oncogène
désigne le gène cellulaire normal, qui est muté en onco-
gène dans une cellule tumorale, favorisant ainsi la trans-
formation cancéreuse de la cellule. La mutation d’un
oncogène rend en général le gène « hyperactif » et ces
mutations sont généralement dominantes.
Les oncogènes ont été découverts initialement dans
des rétrovirus responsables de tumeurs animales. Le
premier rétrovirus ainsi individualisé est un virus du
poulet, le virus de sarcome de Rous. Il contient un gène
appelé v-src, qui n’est pas indispensable à la réplication
virale mais qui a été prélevé accidentellement par le
virus dans une cellule hôte antérieure. Le gène viral
v-src possède ainsi un homologue cellulaire normal,
désigné c-src et qui est présent dans le génome de la plu-
part des vertébrés. Le gène cellulaire c-src code pour
une protéine membranaire qui intervient dans la trans-
duction du signal mitotique. Les modifications qualita-
tives du gène src chez le virus provoquent une activation
anormale de la protéine, expliquant ses capacités trans-
formantes. On s’est secondairement rendu compte que
beaucoup de tumeurs humaines, non induites par un
virus, présentaient des mutations activatrices du proto-
oncogène c-src qui le transforment en un oncogène.
D’autres oncogènes contenus dans des rétrovirus res-
ponsables de sarcomes ou de leucémies chez les oiseaux
ou les mammifères ont été individualisés (tableau I).
Ces oncogènes viraux (v-onc) possèdent un homologue
cellulaire (c-onc), qui est muté dans certaines tumeurs
humaines non liées à des rétrovirus. Ces oncogènes sont
très souvent impliqués dans la transmission d’un signal
de prolifération cellulaire du milieu extracellulaire jus-
qu’au noyau (fig. 1) : ce sont des gènes codant pour des
facteurs de croissance ou cytokines (v-sis, homologue
de la chaîne B du platelet derived growth factor, PDGF),
des récepteurs de cytokines (v-erb-B1, v-kit, v-fms), des
tyrosine kinases du feuillet interne de la membrane plas-
mique (v-src), intracytosoliques (v-fes), des sérine thréonine
kinases (v-raf), des protéines fixant le guanosine triphos-
phate (GTP) (H-ras), des facteurs régulateurs de la trans-
cription (v-fos, v-jun, v-rel), des récepteurs d’hormone
liposoluble (v-erbA). Tous les oncogènes n’ont cepen-
dant pas été identifiés dans des rétrovirus. D’autres
oncogènes, et donc d’autres proto-oncogènes, ont été
identifiés dans les tumeurs humaines par transfection de
lignées de fibroblastes immortalisées NIH 3T3 par de
l’ADN provenant de lignées tumorales. Au total, près
d’une centaine d’oncogènes ont désormais été identifiés.

TABLEAU I
Oncogènes de rétrovirus transformants

Oncogènes Fonction du proton-oncogène Hôte Tumeur induite

par le virus

v-sis PDGF B Singe Sarcome

v-erb-B1 Tyrosine kinase : récepteur de l’EGF Poulet Leucémie, sarcome
v-fms Tyrosine kinase : récepteur du M-CSF Chat Sarcome
v-kit Récepteur tyrosine kinase du stem cell factor (SCF) Chat Sarcome
H-ras Protéine liant le GTP Rat Sarcome, leucémie
v-src Protéine kinase (tyrosine) Poulet Sarcome
v-fes Tyrosine kinase Chat/poulet Sarcome
K-ras Protéine liant le GTP Rat Sarcome, leucémie
v-abl Tyrosine kinase Souris, chat Leucémie, sarcome
v-raf Sérine/thréonine kinase Poulet/souris Sarcome
v-erb-A Récepteur de l’hormone T3 Poulet Leucémie
v-myc Protéine régulatrice de la famille HLH Poulet Sarcome, leucémie
carcinome
v-rel Facteur de transcription NFkB Réticulo-endothéliose
v-fos Association pour former le facteur de transcription AP1 Souris Sarcome
v-jun Poulet

LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50 1137

 LA CELLULE CANCÉREUSE
Les mutations observées dans les proto-oncogènes
modifient la séquence des acides aminés de la protéine
en modifiant ses propriétés fonctionnelles, lui conférant
une activité permanente et non régulable par les processus
normaux de contrôle. Les rétrovirus peuvent également
activer un proto-oncogène en s’insérant à proximité de
ses séquences régulatrices, conduisant ainsi à sa surex-
pression : on parle alors de mutagenèse insertionnelle.
En fait, différents mécanismes d’activation d’un onco-
gène cellulaire peuvent être observés.
• La mutation ponctuelle a pour exemple classique la
mutation des codons 12, 13 ou 61 du gène H-ras, qui
empêche son produit protéique d’hydrolyser le GTP, lui
conférant ainsi une activité biologique permanente.
• Lors de la délétion d’une partie de la séquence codante,
le gène c-erbB1 code pour le récepteur de l’epidermal
growth factor (EGF) ; dans certaines tumeurs, on observe
une délétion de la partie extracellulaire capable de fixer
EGF et des mutations dans sa portion intracyto-
plasmique conférant à la protéine une activité tyrosine
kinase permanente.
• La translocation chromosomique va réunir dans une
protéine de fusion le produit d’un gène activement trans-
crit et une partie des séquences codantes de l’oncogène,
conduisant à la synthèse d’une protéine hyperactive ; un
exemple de ce type de fusion est la protéine bcr-abl,
produit de la translocation t(9,22) de la leucémie myé-
loïde chronique.
• Parfois, la translocation va simplement mettre l’oncogène
sous la dépendance du promoteur d’un gène activement
transcrit, comme le gène des chaînes lourdes des immuno-
globulines pour la t(8,14) des lymphomes de Burkitt.
• L’amplification génique est décrite pour les gènes
N-myc dans le neuroblastome.
• L’insertion d’un élément génétique mobile (tel qu’un
rétrovirus) à proximité du proto-oncogène entraîne
l’activation de la transcription du gène. Le gène codant
pour le fibroblast growth factor 3 (FGF-3) est ainsi
activé par le mouse mammary tumour virus chez la
souris conduisant à l’apparition de tumeurs mammaires.
Les mutations des oncogènes ne surviennent pas isolé-
ment dans les tumeurs et très souvent, la mutation de
plusieurs oncogènes est synergique pour l’acquisition
d’un phénotype cancéreux. Ce phénomène est connu
sous le nom de coopération des oncogènes.
2. Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs
de tumeurs (voir : Pour approfondir 1)
Certaines mutations vont inactiver des gènes dont le
produit est impliqué dans le blocage de l’entrée dans le
cycle cellulaire : on parle parfois à leur propos d’anti-
oncogènes, mais le terme gène suppresseur de tumeur
est généralement préféré.
Beaucoup de gènes suppresseurs de tumeurs ont été
identifiés grâce à l’étude des syndromes de prédisposition
héréditaire aux cancers. C’est le cas du gène du rétino-
blastome (Rb), premier gène suppresseur de tumeur
identifié (1984) grâce à l’étude des familles atteintes de
formes héréditaires de rétinoblastome. Dans la forme
1138 LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50
héréditaire de cette maladie, les individus atteints pré-
sentent souvent plusieurs tumeurs tandis que les formes
sporadiques de rétinoblastome sont en général des
tumeurs uniques. Le gène Rb a pu être identifié dans une
région du chromosome 13 touchée par une délétion chez
les individus atteints dans certaines de ces familles.On a
pu montrer que dans les cellules de rétinoblastome, les
2 copies du gène sont inactivées, une 2e mutation ayant
inactivé le gène Rb sur l’autre chromosome dans la
cellule tumorale. La probabilité de survenue de cette
2e mutation est donc élevée dans ces cellules présentant
toutes une mutation du 1er gène Rb, et plusieurs tumeurs
peuvent ainsi survenir dans les cellules rétiniennes des
2 yeux ; en revanche chez les individus dépourvus de
mutation de Rb constitutionnelle, le risque de survenue
d’une mutation sur chacun des 2 gènes Rb dans la même
cellule est très faible, expliquant ainsi la rareté de cette
affection en dehors des formes familiales.
La perte du gène Rb joue un rôle important dans des
tumeurs plus fréquentes que le rétinoblastome. Les
2 copies du gène sont fréquemment altérées dans les
cancers du poumon, du sein, de la vessie, les sarcomes.
La protéine Rb, lorsqu’elle est déphosphorylée, inhibe la
transcription de certains gènes, permettant l’entrée dans
le cycle cellulaire. Lorsque les 2 copies du gène sont
perdues ou lorsque la protéine Rb est phosphorylée
(v. infra), il n’empêche plus la transcription et permet
ainsi à la cellule d’accomplir une nouvelle division.
Depuis la description initiale du gène Rb comme modèle
de gène suppresseur de tumeur, de nombreux autres
gènes suppresseurs de tumeurs ont été identifiés dans les
tumeurs humaines : APC et DCC dans les tumeurs
coliques, WT1 dans les tumeurs de Wilms, BRCA-1 et 2
dans les adénocarcinomes du sein, p53 dans une large
variété de cancers.
La protéine p53 est mutée dans une large variété de
cancers humains. Une des fonctions de p53 est d’induire
la production d’une protéine p21/WAF1 inhibitrice des
kinases dépendantes des cyclines qui permettent à la
cellule de passer le point de contrôle G1 du cycle cellu-
laire ; p53 est induite en réponse à des altérations de
l’ADN et permet à la cellule d’arrêter sa progression
dans le cycle, de réparer les lésions de l’ADN ou, si
celles-ci sont irréparables, d’entraîner l’apoptose de la
cellule altérée. Les mutations de p53 permettent à la
cellule à la fois de se diviser et d’acquérir des mutations
supplémentaires sur d’autres gènes. Les mutations
constitutionnelles de p53 sont responsables d’un syn-
drome de prédisposition génétique aux cancers appelé
syndrome de Li-Fraumeni.
D’autres gènes suppresseurs de tumeurs sont mutés chez
des sujets porteurs de prédispositions héréditaires au
cancer. La polypose colique adénomateuse familiale
résulte d’une mutation somatique d’un gène appelé
APC ; les gènes de réparation msh-2 et mlh-1 sont altérés
dans les cancers coliques familiaux non polyposiques, le
gène WT1 dans les tumeurs de Wilms familiales (tableau II).
Certains gènes suppresseurs de tumeurs, comme p53 ou
Rb, sont inactivés par d’autres mécanismes que des

TABLEAU II
Syndromes de prédisposition au cancer et gènes suppresseurs de tumeurs
Syndromes Gènes
de prédisposition au cancer suppresseurs
Rétinoblastome familial Rb
Syndrome de Li-Fraumeni p53
Polypose adénomateuse familiale APC
Cancer colique familial non polyposique msh-2, mlh-1
Ataxie télangiectasie ATM
Tumeur de Wilms familiale WT1
Neurofibromatose type 1 NF1
Neurofibromatose type 2 NF2
Cancer du sein familial BRCA-1, BRCA-2
mutations inactivatrices. Les virus oncogènes à ADN,
tels que les papillomavirus (impliqués dans les cancers
du col de l’utérus) ou le virus polyome contiennent des
protéines virales (protéines E6 et E7 de papillomavirus,
antigène T et t de polyome) qui se fixent aux protéines
p53 et à Rb bloquant ainsi leur fonction. Le virus peut
ainsi utiliser à son profit les protéines cellulaires de
réplication de l’ADN de l’hôte pour se répliquer. Dans
certaines cellules, ces virus oncogènes à ADN vont s’in-
tégrer à l’ADN cellulaire et les protéines virales sont
produites en permanence, bloquant ainsi en permanence
la fonction des protéines Rb et p53 et favorisant la
division cellulaire. À la différence des rétrovirus,
ces protéines oncogènes des virus à ADN n’ont pas
d’équivalent cellulaire et sont indispensables à la
réplication virale.
3. Modèle du carcinome colique
Plusieurs mutations de proto-oncogènes ou de gènes
suppresseurs de tumeurs sont donc requises pour la
transformation d’une cellule normale en cellule cancé-
reuse. La genèse des anomalies moléculaires, de l’épi-
thélium normal, à l’adénome puis à l’adénocarcinome a
été particulièrement bien étudiée dans les cancers recto-
coliques. La plupart des cellules d’adénocarcinome
colique acquièrent au cours de leur transformation can-
céreuse des mutations sur des gènes précis : le gène sup-
presseur de tumeur APC est perdu souvent avant l’appa-
rition de l’adénome, l’oncogène K-ras est muté et le
gène suppresseur de tumeur DCC est perdu au cours de
la dédifférenciation de l’adénome ; puis une perte du
gène p53 est observée lorsque le carcinome devient
invasif. L’ordre de survenue de ces mutations peut pro-
bablement varier selon les tumeurs. Au-delà, la cellule
tumorale acquiert des anomalies génétiques supplémen-
Oncologie
Types
de cancers
Rétinoblastome, ostéosarcome
Carcinomes, sarcomes, leucémies
Adénocarcinomes du côlon et du rectum
Adénocarcinomes : côlon, estomac, voie biliaire,
endomètre
Lymphomes, tumeurs cérébrales
Tumeur de Wilms
Sarcome, gliomes
Méningiomes, neurinomes du VIII
Adénocarcinome du sein, de l’ovaire
taires variables d’une tumeur à l’autre, à la faveur de
l’instabilité génétique provoquée par la perte de p53.
Chez les individus porteurs de mutations somatiques du
gène APC et présentant une polypose adénomateuse
familiale, toutes les cellules somatiques de l’individu et
notamment les cellules épithéliales du colon ont franchi
une 1re étape dans le processus de carcinogenèse, qui se
produit donc avec une fréquence beaucoup plus élevée
que dans la population générale et à un âge plus précoce.
4. Défaut de réparation de l’ADN
D’une manière générale, tout phénomène biologique qui
augmente le taux de mutation de l’ADN augmente le
risque de développer un cancer. On a identifié ainsi
plusieurs syndromes de prédisposition au cancer qui
résultent d’altération des systèmes de réparation de
l’ADN. Le xeroderma pigmentosum est un syndrome
dans lequel les individus, le plus souvent des enfants,
présentent une anomalie d’un gène codant pour une des
protéines impliquées dans la réparation des lésions de
l’ADN dues aux ultraviolets et vont présenter des
cancers cutanés multiples dans les 2 premières décennies
de la vie. Les cancers héréditaires du côlon non polypo-
siques sont également liés à des altérations des gènes
(msh-2, mlh-1) d’un système de réparation de l’ADN
(réparation des mésappariements de l’ADN). L’inactivation
de ce système entraîne l’apparition d’une instabilité
génétique qui favorise l’accumulation progressive de
mutations. L’instabilité génétique observée dans ce syn-
drome prédispose aux cancers du côlon et à d’autres
cancers (endomètre, voies biliaires, estomac) à un âge
précoce. D’autres mutations de gènes impliqués dans la
réparation et la réplication de l’ADN sont responsables
de maladies génétiques augmentant le risque de cancers
comme le gène ATM dans l’ataxie télangiectasie.
LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50 1139
 LA CELLULE CANCÉREUSE
Facteurs de croissance
Chez les eucaryotes supérieurs, dont l’homme, la
majorité des cellules sont en G0 où elles exercent leurs
fonctions spécialisées. L’entrée d’une cellule dans le
cycle cellulaire requiert la présence de facteurs de crois-
sance dans le milieu extracellulaire et de l’ancrage de
la cellule à la matrice extracellulaire par l’intermédiaire
de molécules d’adhésion. Les cellules cancéreuses pro-
duisent fréquemment ces facteurs de croissance en
excès, ou présentent une activation permanente de leurs
récepteurs et des voies de transduction du signal en aval.
Les facteurs de croissance sont des petites protéines de
signalisation extracellulaire (cytokines) actives à très
faibles concentrations (10-9 à 10-10 mmol) qui vont induire
l’entrée de la cellule en phase S et parfois moduler la
différenciation, la fonction et (ou) la migration des
cellules cibles exprimant leurs récepteurs spécifiques.
Ils agissent selon un mécanisme paracrine, parfois auto-
crine et, plus rarement, endocrine. Plus d’une centaine
de facteurs de croissance ont désormais été identifiés.
Leur nom provient des circonstances de leur découverte
ou de leur fonction EGF et PDGF. Certains agissent sur
une très grande variété de cellules (EGF, PDGF),
d’autres sur une population cellulaire très limitée (inter-
leukine 2, érythropoïétine). Certains facteurs de crois-
sance, comme le TGFβ (transforming growth factor β)
exercent des effets biologiques opposés (effet prolifératif
ou antiprolifératif) dans des types cellulaires différents.
Plusieurs de ces facteurs de croissance sont des proto-
oncogènes qui vont contribuer à l’acquisition d’un phéno-
type cancéreux lorsqu’ils sont produits en excès (PDGF,
EGF, macrophage colony stimulating factor ou M-CSF)
en agissant souvent selon un mécanisme autocrine (fig. 1).
Ces facteurs de croissance interagissent avec la portion
extracellulaire des récepteurs transmembranaires spéci-
fiques présents à la surface de la cellule, parfois consti-
tués d’une ou plusieurs chaînes différentes. Dans leur
portion intracellulaire, ces récepteurs, après interaction
avec leur ligand, exercent une activité enzymatique
variable, tyrosine kinase (récepteur de l’EGF ou du
PDGF), sérine thréonine kinase (récepteur du TGFβ),
ou interagissent avec des protéines G ancrées dans le
feuillet interne de la membrane plasmique. D’autres
récepteurs sont dépourvus d’activité enzymatique intrin-
sèque, mais s’associent à des protéines cytosoliques qui
vont transmettre directement le signal ; c’est le cas de
récepteurs d’interleukines (IL2, IL4, IL6), qui inter-
agissent avec des kinases (janus kinases ou Jak) qui vont
phosphoryler et activer directement des facteurs de
transcription.
Les récepteurs tyrosine kinases se « dimérisent » après
interaction avec leur ligand, permettant ainsi une auto-
phosphorylation de tyrosine dans leur portion intracyto-
plasmique ; les récepteurs ainsi phosphorylés interagis-
sent alors avec d’autres protéines cytosoliques, qui
activent la protéine ras, qui active elle-même d’autres
kinases intracytoplasmiques (c-raf). Par une cascade de
phosphorylations, le signal induit par le facteur de
1140 LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50
croissance est transmis jusqu’au noyau induisant ainsi la
transcription de certains gènes et permettant l’entrée
dans le cycle cellulaire (fig. 1).
Les facteurs de croissance induisent l’expression de
2 grandes classes de gènes, des gènes à réponse précoce
(dont les proto-oncogènes c-fos et c-jun) et des gènes à
réponse retardée, qui sont activement transcrits au-delà
d’une heure après l’exposition de la cellule au facteur de
croissance. Parmi ces derniers figurent les protéines de
la machinerie de contrôle du cycle cellulaire, c’est-à-
dire les cyclines, et les protéines kinases dépendant des
cyclines qui permettent aux cellules de passer le point de
restriction de fin de G1 et d’entrer en phase S. La protéi-
ne Rb joue un rôle important dans ce phénomène : dans
la cellule en G0, Rb se lie sous sa forme déphosphorylée
à des protéines régulatrices de la transcription qu’elle
inactive. Après exposition à un facteur de croissance, Rb
va être phosphorylée, libérant ainsi ces facteurs régula-
teurs de la transcription, permettant ainsi l’induction de
la transcription de gènes tardifs. Ainsi, 2 phénomènes
biologiques aussi différents que l’inactivation fonction-
nelle de Rb par mutation des 2 copies du gène et l’acti-
vation permanente d’une voie de signalisation d’un fac-
teur de croissance ont des conséquences assez similaires
sur l’entrée d’une cellule dans le cycle cellulaire.
Les facteurs de croissance, les récepteurs de facteurs de
croissance ou les protéines cellulaires qu’ils activent en
cascade sont des proto-oncogènes fréquemment mutés
(c-erbB-1, c-ras, c-raf), surexprimés (c-erbB-2), ampli-
fiés (c-erbB-2) dans les cellules cancéreuses induisant
ainsi une activation permanente des voies de transduc-
tion du signal indépendamment de la présence du ligand
(fig. 1). De ce fait, les cellules cancéreuses ont une
moindre dépendance aux facteurs de croissance que les
cellules normales. La perte de l’inhibition de contact
résulte en fait d’une compétition entre les cellules
poussant à haute densité pour l’utilisation des facteurs
de croissance présents en faible quantité en culture. Les
cellules cancéreuses affranchies de cette dépendance
peuvent continuer à se diviser même en présence de très
faibles concentrations de ces facteurs de croissance dans
le milieu de culture.
Apoptose
Le terme d’apoptose désigne un processus actif de mort
cellulaire programmée, au cours duquel la cellule procède,
par l’activation d’enzymes intracellulaires notamment, à
une destruction de son ADN et de certaines protéines
conduisant à sa propre mort. L’apoptose est un processus
essentiel pour l’homéostasie de l’individu, intervenant
dans des processus aussi divers que l’embryogenèse, la
destruction des lymphocytes T autoréactifs, la destruc-
tion des cellules en sénescence, des cellules infectées
par des virus, des cellules porteuses de mutations de
l’ADN. Sur le plan morphologique, l’apoptose se traduit
par une diminution de la taille de la cellule et de son
noyau, qui se fragmente. L’ADN cellulaire est clivé en
fragments multiples de 200 paires de bases correspondant
 Oncologie

de mort ») qui activent la

PDGF (sis)
cascade des caspases dans
EGF la cellule. Leur mode
M-CSF d’action est ainsi très
voisin de celui des facteurs
Récepteur PDGF de croissance et ils
Récepteur de l'EGF (c-er peuvent d’ailleurs parfois
Récepteur du M-CSF (c-fm (TNFα) agir comme des
c-Erb-B2
facteurs de croissance et
Shc non pas d’apoptose pour
certains types cellulaires.
GRB2 La privation de facteurs
de croissance entraîne
c-src :
tyrosines kinases associées
l’apoptose de certains
à la membrane ou au types cellulaires notam-
cytosquelette Protéines liant le GTP : ment de cellules du sys-
H-ras tème hématopoïétique.
N-ras Les lésions irréparables
K-ras de l’ADN, causées par
des agents mutagènes
comme les radiations
ionisantes ou les agents
c-raf
sérine-thréonine kinase
cytotoxiques utilisés en
chimiothérapie antican-
céreuse entraînent l’apop-
MAPK tose. La protéine p53
(mitogen activated protein kinase) normale intervient dans
ce phénomène.
Les cellules cancéreuses
présentent fréquemment
une altération des voies
d’induction ou d’inhibi-
erb-A : Protéines
tion de l’apoptose. La
récepteur denucléaires
l’hormone myc
tumeur pour laquelle une
thyroïde fos altération des voies de
jun l’apoptose a été la mieux
documentée est le lym-
phome folliculaire, une
tumeur maligne du lym-
phocyte B, caractérisé
par la translocation chro-
1 Les proto-oncogènes dans la transduction du signal mitotique. mosomique spécifique
t(14,18) : cette transloca-
tion juxtapose le gène
à la longueur du brin d’ADN nucléosomique. Ce proces- antiapoptotique bcl-2 avec les séquences régulatrices d’un
sus de dégradation des composants intracellulaires est gène des immunoglobulines, entraînant ainsi une surex-
exécuté en partie par une catégorie d’enzymes particu- pression de bcl-2 dans le clone cellulaire tumoral. Cette
lières appelées caspases dont on connaît désormais plus translocation confère au clone tumoral une survie pro-
d’une dizaine de membres. L’entrée en apoptose et l’ac- longée. Cela a pu être démontré dans des lignées
tivation de ces caspases est également sous le contrôle cellulaires où la surexpression de l’oncogène c-myc
d’une famille de protéines intracellulaires situées dans permet à la cellule d’entrer en cycle mais la conduit en
les membranes d’organites intracellulaires dont les mito- apoptose. La surexpression de bcl-2 avec c-myc dans la
chondries, les protéines de la famille bcl-2 ; certaines de même lignée permet à la cellule d’échapper à l’apoptose
ces protéines induisent l’apoptose, d’autres l’inhibent. et lui confère un phénotype cancéreux. Une surexpres-
Plusieurs types de signaux entraînent la cellule à s’engager sion de bcl-2 ou d’autres protéines antiapoptotiques de
dans un processus d’apoptose. Des protéines solubles ou la même famille a désormais été observée dans d’autres
transmembranaires (tumour necrosis factor alpha, TNF; types de cancers notamment des carcinomes. Cette
ligand de Fas, TRAIL) interagissent avec des récepteurs surexpression est parfois associée à une agressivité
spécifiques à la surface de la cellule cible (« récepteurs clinique particulière de la tumeur.

LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50 1141

 LA CELLULE CANCÉREUSE

Dissémination tumorale
Molécules exprimées
É TA P E S par les cellules tumorales
L’une des caractéristiques de la cellule impliquées
tumorale est sa capacité à envahir des dans la dissémination
régions de l’organisme où elle ne
devrait pas se retrouver. La capacité à Altération de la cohésion Perte de la cadhérine E
intercellulaire dans l’épithélium Facteurs de motilité
disséminer dans des tissus adjacents est
la première étape conduisant à l’appari-
tion de métastases (fig. 2). La cellule can- Upa/PAI
Franchissement collagénase IV, protéases
céreuse, par exemple d’origine épithé- de la membrane basale TIMP
liale, a ainsi la capacité de s’affranchir Facteurs de motilité
de ses interactions avec les cellules
normales environnantes, détruire la Facteurs angiogéniques
membrane basale sous-jacente, progres- Croissance locale Facteurs de croissance
ser à travers le tissu conjonctif, franchir
la paroi du vaisseau lymphatique ou Upa/PAI
Protéases, métalloprotéases
sanguin, migrer dans la circulation lym- Progression dans le tissu Héparanase
phatique ou sanguine, franchir la paroi conjonctif / franchissement TIMP(inhibiteur tissulaire
du capillaire dans une autre région de de la paroi vasculaire des métalloprotéases)
Facteurs de motilité
l’organisme, pour s’établir, survivre et Intégrines
croître dans ce nouvel environnement.
Cette succession d’étapes limitantes Fixation sur l’endothélium Plaquettes sélectines
nécessite l’acquisition par la cellule vasculaire de l’organe cible CD44 intégrines
cancéreuse de nouvelles propriétés.
La perte de l’adhésion des cellules
tumorales aux cellules normales adja- Upa/PAI
Protéases, métalloprotéases
centes peut résulter de plusieurs méca- Pénétration à travers la paroi Héparanase
nismes par exemple la perte de l’expres- du vaisseau et dans le chorion TIMP
sion de molécules d’adhésion Facteurs de motilité
Intégrines
intercellulaire, comme la cadhérine E,
ou l’inactivation fonctionnelle de ces
molécules d’adhésion après exposition Facteurs angiogéniques
Croissance au site métastasique Facteurs de croissance
à des cytokines telles que certains
membres de la famille des FGF. Dans
Upa : urokinase like plasminogen activator ; PAI : plasminogen activator inhibitor
les lignées cellulaires dans lesquelles
l’expression de la cadhérine E est per- 2 Étapes de dissémination pour une cellule tumorale épithéliale.
due, la transfection par la cadhérine E
permet de renverser le phénotype méta-
statique, cette molécule d’adhésion se
comportant donc comme un gène suppresseur de produisent divers facteurs de motilité, des cytokines
tumeur. L’étape suivante dans la dissémination métasta- (FGF1 et FGF2, IL6, TGFβ…), des composants
tique est la dégradation des composants de la matrice solubles de la matrice extracellulaire (fibronectine,
extracellulaire pour permettre la progression de la cellu- laminine, thrombospondine…) qui vont jouer un rôle
le tumorale dans le tissu conjonctif environnant, c’est-à- parfois opposé selon qu’ils sont sous forme soluble
dire la membrane basale, le chorion sous-jacent et la circulante ou insérés dans la matrice conjonctive.
paroi des vaisseaux sanguins ou lymphatiques. Plusieurs Seule la minorité des cellules tumorales qui franchit la
familles d’enzymes impliquées physiologiquement dans paroi vasculaire et qui migre par la circulation sanguine
le remodelage du tissu conjonctif jouent un rôle essen- se fixe dans un tissu à distance et forme une métastase.
tiel dans la dégradation des protéines fibreuses, des pro- Dans la circulation, les cellules tumorales interagissent
téoglycanes et des glycoprotéines de la matrice extracel- avec des plaquettes par l’intermédiaire de molécules
lulaire : les héparanes, les sérine-, asparatyl- et d’adhésion (de la famille des intégrines notamment).
cystéine-protéases, et les métalloprotéases (matrix Pour sortir du flux sanguin, les amas de cellules tumo-
metalloproteinase, MMP). La cellule tumorale utilise les rales et de plaquettes interagissent avec des molécules
MMP pour remodeler le tissu extracellulaire environ- d’adhésion situées au niveau des capillaires de l’organe
nant, mais à la différence des cellules normales, ce pro- cible selon des mécanismes probablement voisins de
cessus s’associe à une motilité accrue de la cellule ceux mis en jeu pour l’extravasation des leucocytes.
tumorale, lui permettant de progresser dans les tissus et L’amas de cellules tumorales et de plaquettes induit la
de les coloniser (voir : pour approfondir 2). Pour pro- production de médiateurs locaux permettant une rétrac-
gresser dans le tissu conjonctif, les cellules tumorales tion des cellules endothéliales et l’exposition de la

1142 LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50


membrane basale. La cellule tumorale pénètre la matrice
conjonctive de l’organe cible en utilisant les facteurs de
motilité et les MMP, induit une néovascularisation avant
de proliférer pour donner une métastase.
La relative spécificité des organes sièges de métastases
pour un type de cancer donné est encore mal comprise. Il
est certain que cette spécificité résulte en partie de phéno-
mènes mécaniques : les organes qui sont des points de pas-
sage obligés du flux sanguin pour certains organes (pou-
mon, foie) sont plus fréquemment le siège de métastase.
Cependant, d’autres paramètres interviennent probable-
ment : des molécules d’adhésion avec des cellules tumo-
rales spécifiques des cellules endothéliales d’un organe
donné ont été décrites dans certains modèles. En outre, il
est probable que l’environnement tissulaire normal de
l’organe touché (composants de la matrice, facteurs de
croissance produits in situ) favorise le développement de
tel ou tel type cellulaire dans un site métastatique donné.
Enfin, l’un des paramètres essentiels influençant la
croissance tumorale est la capacité d’une cellule tumorale
à susciter le développement d’une néovascularisation
tumorale et, en particulier, la différenciation et la crois-
sance de cellules endothéliales. Ce processus, dénommé
angiogenèse, est indispensable à la croissance tumorale
au-delà d’un volume de quelques millimètres cubes de
tumeur dans de nombreux modèles expérimentaux. La
croissance tumorale est en effet limitée au-delà de ce
volume par la disponibilité en nutriments et en oxygène
des cellules tumorales. La capacité d’une tumeur à susci-
ter une néovascularisation semble indispensable au déve-
loppement de la tumeur, à la fois localement et au site des
métastases. On a ainsi pu décrire dans certaines tumeurs
(carcinomes in situ du col de l’utérus) in vivo, un état
« prévasculaire », au cours duquel un petit amas de cel-
lules tumorales est présent mais ne peut se développer au-
delà d’un certain volume, et une phase « vasculaire » où la
tumeur développe une néovascularisation et peut croître
et éventuellement disséminer. Des mécanismes similaires
sont mis en jeu pour le démarrage de la croissance de
métastases « dormantes » dans des modèles animaux et
peut être chez l’homme.
Le passage d’une phase prévasculaire à une phase vas-
culaire est lié à la production, le plus souvent par les
cellules tumorales elles-mêmes, de facteurs de croissance
des cellules endothéliales, appelés facteurs angiogé-
niques. Ces facteurs de croissance sont des cytokines
qui sont parfois également des facteurs de croissance
autocrines pour les cellules tumorales elles-mêmes.
Parmi ces facteurs on peut citer, le vascular endothelial
growth factor ou VEGF, l’angiogénine, les FGF1, 2 et 4,
le TGFα, l’hepatocyte growth factor ou HGF.
Ces cytokines produites par les cellules tumorales exer-
cent ainsi fréquemment des propriétés biologiques
multiples et interviennent à des étapes différentes de la
progression tumorale, modulant aussi bien la croissance
de la cellule, que sa motilité et sa capacité à induire une
néovascularisation. La compréhension des mécanismes
biologiques de la dissémination tumorale permet désor-
mais d’envisager des stratégies autres que les traite-
Oncologie
ments cytotoxiques pour le traitement des tumeurs
disséminées. Actuellement, des facteurs inhibiteurs des
métalloprotéase, et de l’angiogenèse sont en expérimen-
tation clinique.
Incidence pronostique
La meilleure compréhension des mécanismes biolo-
giques de la cancérogenèse et notamment des altérations
génétiques des cellules tumorales a conduit à de nou-
velles classifications des tumeurs humaines. Certaines
maladies néoplasiques sont désormais identifiées sur la
base d’une altération génétique spécifique (translocation)
autant que sur l’analyse cytologique ou histologique
classique : c’est le cas de la leucémie myéloïde chro-
nique et de la t(9,22), des sarcomes d’Ewing et de la
t(11, 22) et ses variantes, des lymphomes du manteau et
de la t(11,14). Cette nosologie moléculaire des maladies
a parfois permis d’individualiser des groupes de patients
avec un pronostic complètement différent d’autres
patients porteurs de maladies voisines ou similaires sur
des bases cytologiques histologiques ou phénotypiques :
les lymphomes du manteau caractérisés par leur t(11,14)
ont un pronostic moins bon que les patients porteurs
d’autres lymphomes diffus B à petites cellules, les leu-
cémies aiguës non lymphoblastiques de l’enfant avec
t(9,22) ou une translocation en 11q23 sont associées à
un pronostic défavorable.
En outre au sein d’un même groupe de maladies néo-
plasiques, par exemple les adénocarcinomes du sein,
l’altération de l’expression d’un gène spécifique est
corrélée à un pronostic particulier, souvent moins bon.
C’est le cas pour les mutations inactivatrices de gènes
suppresseurs de tumeur (p53 ou Rb pour des cancers du
sein, lymphomes, leucémies) pour la surexpression de
proto-oncogènes codant pour des tyrosine kinases
récepteurs de facteurs de croissance (c-erbB2, dans les
cancers du sein dans certains sarcomes), pour l’amplifi-
cation de proto-oncogènes codant pour des facteurs de
transcription (N-myc dans le neuroblastome), pour la
production in vivo de facteurs de croissance (VEGF,
IL6). Ces paramètres biologiques ne sont pas pour la
plupart étudiés en routine à l’heure actuelle. La présence
de ces anomalies moléculaires semble cependant
influencer la réponse à certains traitement antinéo-
plasiques (efficacité des cytotoxiques) et il est donc
possible qu’ils soient plus largement utilisés dans les
années à venir. En outre, le développement de traite-
ments spécifiques dirigés contre ces oncogènes (par
exemple, un anticorps monoclonal anti-erb-B2) nécessi-
tera probablement une analyse systématique de sa sur-
expression. Enfin, la mise à disposition d’outils tels que
les puces à ADN, permettant l’analyse de milliers de
gènes dans une tumeur donnée et ainsi une analyse éten-
due des anomalies génétiques de milliers de tumeurs, va
probablement bouleverser dans les années à venir à la
fois la classification nosologique de ces maladies et
conduire à identifier des sous-groupes pronostiques et
thérapeutiques encore insoupçonnés actuellement. ■
LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50 1143
 LA CELLULE CANCÉREUSE
POUR EN SAVOIR PLUS
Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Biologie
moléculaire de la cellule. 3e édition. Paris : Flammarion Médecine
Science, 1995.
Les fiches résumés des oncogènes. Bull Cancer 1998 et 1999,
volumes 85 et 86.
POUR APPROFONDIR
1 / Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs
de tumeurs
Ce sont les expériences de fusions cellulaires qui ont permis de montrer
que le processus de transformation cellulaire pouvait provenir de la
perte de fonction d’allèles normaux. En effet, la fusion d’une cellule
normale et d’une cellule maligne donne généralement naissance à une
cellule ayant perdu le phénotype malin. Cela est dû à l’apport, par la
cellule normale, de gènes qui sont altérés dans la cellule cancéreuse.
Ces altérations sont de type récessif, puisque le phénotype tumoral
ne peut pas s’exprimer dans la cellule hybride. Dans certains cas, la
fusion de 2 cellules cancéreuses donne naissance à une cellule ayant
perdu les caractères de malignité. Cette observation conforte l’hypo-
thèse selon laquelle un certain nombre de changements génétiques
différents interviennent au cours de la cancérogenèse. Enfin, par
microtransfert, il est possible de supprimer le phénotype tumoral de
certaines cellules cancéreuses par transfert d’un seul chromosome.
Les gènes perdus ou inactivés au cours de transformation maligne
sont appelés gènes suppresseurs de tumeur car, à l’état physiolo-
gique, ils codent pour des protéines impliquées dans le contrôle néga-
tif de la croissance cellulaire.
2 / Dissémination
Les métalloprotéases (matrix metalloproteinases, MMP) sont classées
en différentes familles : les collagénases interstitielles, les collagénases
de type IV, les stromélysines. L’expression de ces enzymes est phy-
siologiquement très finement régulée dans le temps et dans l’espace.
Dans les cellules cancéreuses, l’expression de ces enzymes est très
fortement corrélée à leur potentiel métastatique. Les collagénases de
type IV sont ainsi exprimées dans les cellules tumorales de cancers
cutanés invasifs, mais pas dans les cellules épidermiques normales.
Ces enzymes peuvent cependant être produites également par les
cellules non tumorales du stroma et, dans ce cas, les cellules tumo-
rales produisent des facteurs capables de convertir les pro-enzymes
inactives en enzymes actives capables de dégrader le stroma.
L’activation de ces enzymes s’effectue ainsi en cascade et la plasmine
paraît essentielle à l’activation de cette cascade. De fait, la production
d’activateurs du plasminogène proche de l’urokinase (Upa) est très
fréquemment observée par les cellules tumorales in vitro et in vivo.
Physiologiquement, l’activité enzymatique de ces métalloprotéases
est contrôlée par des molécules appelées, inhibiteurs tissulaires des
métalloprotéases (TIMP-1 et 2). La capacité métastatique des lignées
tumorales résulte ainsi probablement d’une balance entre l’expres-
sion des MMP ou d’activateurs de ces enzymes (Upa) et la présence
d’inhibiteurs de ces enzymes (TIMP) ou de leurs activateurs (plasmi-
nogen activator inhibitors ou PAI).
1144 LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50
Points Forts à retenir
• Les proto-oncogènes sont des gènes normaux
qui vont subir des mutations activatrices dans
les cellules cancéreuses, les transformant ainsi
en oncogènes capables d’induire une division
cellulaire incontrôlée.
• Ils codent souvent pour des protéines
impliquées dans la transmission du signal
mitogénique de la membrane plasmique
au noyau. Leur mutation induit généralement
leur activation permanente, rendant les cellules
moins dépendantes aux facteurs de croissance
exogènes pour l’entrée en mitose.
• Les gènes suppresseurs de tumeurs ont
pour rôle physiologique de freiner la division
cellulaire, lorsque la cellule n’est pas dans
une situation adéquate (manque de facteur
de croissance, mutations de l’ADN). Leur
destruction permet à la cellule cancéreuse
d’entrer en division, d’accumuler des anomalies
génétiques supplémentaires ou d’échapper
aux signaux entraînant l’apoptose.
• La surexpression de protéines anti-apoptotiques
est l’un des mécanismes moléculaires conduisant
à la cancérogenèse dans certains modèles.
• La transformation d’une cellule normale
en cellule cancéreuse fait intervenir plusieurs
des mutations consécutives de gènes suppresseurs
de tumeurs et d’oncogènes. Chez la plupart
des individus, ces altérations génétiques de la
cellule tumorale sont acquises. Cependant,
dans certains syndromes de cancers familiaux,
les individus atteints présentent une mutation
somatique qui inactive un gène, généralement
un gène suppresseur de tumeur. Les individus
affectés présentent ainsi une incidence accrue
de certaines tumeurs qui surviennent en outre
à un âge précoce.
• Les facteurs de croissance sont fréquemment
produits en excès par les cellules cancéreuses.
Ils interviennent à plusieurs étapes dans
la progression du cancer, agissant comme
facteur anti-apoptotique, facteur de croissance,
facteur de motilité cellulaire ou comme facteurs
angiogéniques.
• La dissémination des cellules tumorales,
à travers la membrane basale, dans le tissu
conjonctif, à travers la paroi des vaisseaux
et dans les sites métastatiques fait intervenir
l’altération de la structure ou de la fonction
des molécules d’adhésion à leur surface,
la production d’enzymes capables de détruire
les fibres et les glycoprotéines de la matrice,
la production en excès de cytokines agissant
comme des facteurs de motilité, la production
de néovaisseaux capables de vasculariser la
tumeur primaire ou la métastase en croissance.
• La caractérisation des anomalies moléculaires
des cellules cancéreuses permet la mise en place
d’une nouvelle classification de ces maladies
reposant sur des critères moléculaires.
Certaines anomalies génétiques constituent en
outre un facteur pronostique pour certaines
affections néoplasiques.