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LA REPONSE IMMUNITAIRE ADAPTATIVE

(MISE A JOUR DE LA REPONSE IMMUNE CELLULAIRE)


2. LA REPONSE IMMUNE CELLULAIRE
La rponse vis--vis des micro-organismes dveloppement intracellulaire (virus, bactries
dveloppement intracellulaire, parasites protozoaires) dpend de la nature de la cellule cible et
de la localisation du germe lintrieur dun endosome ou cytosolique.
Le lymphocyte effecteur CD4 Th1 coopre aussi bien avec le lymphocyte T CD8 que le
macrophage afin dassurer la mise en place dune rponse immune cellulaire efficace contre ces
pathognes dveloppement intracellulaire.
2.1. LA REPONSE IMMUNE CD8 CYTOTOXIQUE
La rponse immune CD8 cytotoxique est caractrise par lactivation et la diffrentiation
des LT CD8 en cellules CD8 cytotoxiques (CTL). Ces dernires acquirent la capacit de dtruire
spcifiquement par contact direct les cellules exprimant leur surface des antignes viraux ou des
antignes tumoraux (endo-antignes) associs aux molcules CMH de classe I.
a. Activation et diffrentiation des lymphocytes CD8 cytotoxiques
Lors dune infection virale ou dune transformation tumorale, la cellule altre est
endocyte par la cellule dendritique qui migre vers les ganglions drainants et se charge de
prsenter les peptides viraux ou tumoraux non seulement aux lymphocytes T CD4+ mais aussi aux
lymphocytes T CD8+. Ceci est rendu possible grce la capacit de charger les peptides exognes
sur la fois des molcules CMH-I et CMH-II. Ce phnomne qualifi de prsentation croise
(Cross Presentation), est une caractristique unique des cellules dendritiques. Ainsi, ceci
permet ces cellules de prsenter des peptides exognes sur les molcules HLA de classe I et
dactiver ainsi les lymphocytes T CD8 spcifiques.

Figure : Prsentation Croise des cellules dendritiques

Chapitre II : LE SYSTEME IMMUNITAIRE CHEZ LHOMME SAIN

Cependant, les CD matures ne prsentent pas assez de molcules de costimulation pour


activer de faon complte les cellules CD8+. En effet, les lymphocytes T CD8+ nafs ont besoin
dun taux trs lev dactivit de costimulation pour devenir des cellules effectrices
cytotoxiques (trs probablement cause de leur effet trs destructeur). Ainsi, lactivation des
cellules CD8+ ncessite la coopration des lymphocytes auxiliaires T CD4+ Th1 qui reconnaissent
le mme antigne prsent par la CPA. Cette coopration se fait travers deux mcanismes
diffrents :
Dun ct, les LT CD4+ Th1 activent la CPA travers linteraction du couple
CD40L/CD40 et induisent ainsi une augmentation plus importante de lexpression des
molcules de costimulation B7 (Figure)
Dun autre ct, la contribution des lymphocytes T CD4 Th1 peut venir de leur
production dIL-2 qui favorise lactivation des lymphocytes T CD8
Lactivation des lymphocytes T CD8+ est ainsi dpendante de lintervention des LT CD4+
qui permettent de compenser lactivit costimulatrice insuffisante de la CPA. Les LT CD8+ activs
vont ainsi prolifrer pour gnrer un clone de LT CD8+ spcifique de lantigne. Certains vont
constituer les cellules mmoires, dautres vont se diffrencier en cellules effectrices (CTL)
pleinement actives dotes de fonctions cytotoxiques grce la synthse de molcules toxiques
aussi bien solubles que membranaires.

Figure : gnration de CTL


b. Phase effectrice
Les CTL, revenus au site dinfection ou de transformation, dtruisent leurs cibles (cellules
infectes par un virus ou tumorales) en induisant le dclenchement dun programme de mort
cellulaire ou apoptose. Ce mcanisme est trs intressant, particulirement au cours des
infections virales puisque lapoptose va dgrader lADN de la cellule hte ainsi que lADN viral
empchant ainsi lassemblage des virions qui peuvent infecter des cellules voisines.
Les CTL agissent par lintermdiaire de molcules toxiques solubles et membranaires :

Les molcules solubles :

La reconnaissance des peptides antigniques associs aux molcules MHC de classe I


exprims la surface des cellules infectes entrane une mobilisation rapide des granules
contenus dans les CTL vers leur membrane. Ces granules contiennent des molcules (perforines
et granzymes) qui sont initialement stockes pH acide sous forme inactive. Aprs la fusion des
granules avec la membrane plasmique, les molcules relargues dans les espaces extracellulaires
sactivent pH neutre. La perforine libre cre des pores dans la membrane de la cellule cible.
Les granzymes, qui sont des protases srine, pntrent dans la cible par ces pores et induisent
lactivation des caspases aboutissant la fragmentation de lADN et la mort cellulaire par apoptose.

Chapitre II : LE SYSTEME IMMUNITAIRE CHEZ LHOMME SAIN

Figure : Cytotoxicit mdie par le couple perforine/granzyme

Les molcules membranaires :

Une voie alternative de lyse consiste en linduction de lexpression de Fas Ligand par les
CTL. Linteraction de Fas Ligand avec les molcules Fas exprimes sur les cellules infectes ou
tumorales entrane la mort de ces dernires galement par activation de lapoptose.

Figure : Cytotoxicit mdie par les ligands Fas/FasL


Ainsi, les CTL adhrent dans un premier temps, la cellule cible par des interactions de
faible affinit entre les couples de molcules dadhsion. Ayant reconnu spcifiquement le peptide
antignique (qui a induit sa prolifration et sa diffrenciation), le CTL va librer les molcules
cytotoxiques qui induisent la mort cellulaire. Aprs avoir accompli son coup ltal , le CTL se
spare de la cellule cible pour aller attaquer de nouvelles cibles accomplissant un meurtre en
srie . La majorit des cellules T CD8+ cytotoxiques peuvent aussi librer des cytokines comme
lIFN- qui contribue la dfense de lhte par diffrents mcanismes. LIFN- inhibe directement
la rplication virale et induit lexpression de molcules CMH de classe I par les cellules infectes
(ce qui va augmenter la chance pour quelles soient reconnues comme cibles dune attaque
cytotoxique).
2.2. LACTIVATION DES MACROPHAGES
Le lymphocyte T CD4 Th1 est capable de fournir des signaux activateurs aux macrophages
les rendant capables de dtruire les pathognes ingrs. Ceci est particulirement important dans

Chapitre II : LE SYSTEME IMMUNITAIRE CHEZ LHOMME SAIN

le cas des pathognes dveloppement intracellulaire ayant rsist la lyse aprs avoir t
ingrs.
Ce mcanisme implique une coopration in situ entre le lymphocyte Th1 effecteur
(pralablement activ par la CD au niveau du ganglion) et le macrophage mettant en jeu une
reconnaissance spcifique des peptides antigniques de ces pathognes prsents par les
molcules CMH de classe II du macrophage. Le lymphocyte Th1 ayant reconnu spcifiquement le
macrophage infect dlivre alors deux signaux activateurs ; dune part lIFN-, une puissante
cytokine activatrice des fonctions macrophagiques et dautre part, le CD40L qui se liera au CD40
exprim par le macrophage (Figure). Ces deux signaux vont agir en synergie de manire
augmenter lactivit microbicide du macrophage en induisant en particulier la production doxyde
nitrique (NO) et du superoxyde (O2-).

Figure : Coopration entre le LTh1 et le macrphage pour augmenter son pouvoir


microbicide
Le macrophage activ produit alors plusieurs mdiateurs tels que lIL-12 et le TNF-. LIL12 joue un rle important dans le maintien de la production dIFN- par le lymphocyte T CD4 Th1.
Le TNF- agit sur le macrophage de manire autocrine et en synergie avec lIFN- en amplifiant
laction microbicide du macrophage.
Limportance de laxe IL-12/IFN- dans l'immunit mdiation cellulaire vis--vis des
pathognes dveloppement intracellulaire (en particulier les mycobactries) est illustre par le
syndrome de susceptibilit mendlienne aux mycobactries. Ce syndrome, secondaire des
mutations gntiques des gnes impliqus dans cet axe (rcepteur lIL-12, rcepteur lIFN-,
IL-12, etc.) est, en effet, caractris par des infections rcurrentes mycobactries.