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Réanimation 2002 ; 11 : 656-66

© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés


S1624069302003146/FLA

COMMUNICATION DES EXPERTS

Particularités pédiatriques des coagulations


intravasculaires disséminées

F. Leclerc*, R. Cremer, O. Noizet, A. Sadik


Réanimation pédiatrique, hôpital Jeanne-de-Flandre, 59037 Lille, France

Résumé
En pédiatrie, plus de la moitié des coagulopathies intravasculaires disséminées (CIVD) sont observées chez le
nouveau-né. Comme chez l’adulte, les thromboses microvasculaires jouent un rôle important dans la défaillance
d’organe secondaire à la CIVD et sa composante anti-fibrinolytique.
Chez le nouveau-né, le diagnostic de CIVD nécessite la connaissance des particularités de l’hémostase à cet âge et des
taux de facteurs de la coagulation et de la fibrinolyse. Il n’existe pas de définition consensuelle de la CIVD pour le
nouveau-né, mais des critères diagnostiques ont été récemment proposés tant pour le nouveau-né à terme que le
prématuré.
Les causes des CIVD de l’enfant sont identiques à celle de l’adulte, sauf chez le nouveau-né chez lequel les principales
causes sont la prématurité, les détresses respiratoires, la toxémie gravidique, les infections et l’hypothermie. Les
déficits congénitaux en protéine C et S représentent une étiologie particulière mais peu fréquente. Chez l’enfant, les
purpuras fulminans d’origine bactérienne (essentiellement méningococcique) et postinfectieux (essentiellement après
varicelle) ont été bien étudiés. Plusieurs polymorphismes génétiques pouvant influencer la gravité des infections
méningococciques ont été rapportés. Leur détection, au lit du patient, pourrait à l’avenir aider à définir la stratégie
thérapeutique. Le purpura fulminans postinfectieux est observé quelques jours après une varicelle ou une infection à
streptocoque, lesquelles sont souvent associées. Il est dû à un déficit acquis en protéine S, lié à des taux élevés d’IgG
anti-protéine S, qui persiste quelques mois.
Comme chez l’adulte, le traitement de la CIVD est d’abord celui de sa cause. Chez le nouveau-né ayant une CIVD, la
perfusion de plasma frais congelé doit être envisagée. Le traitement du déficit congénital en protéine C (ou S) est mal
codifié, mais l’administration de protéine C (activée ou non) représente le meilleur choix. Le traitement de la CIVD du
purpura fulminans méningococcique n’est pas standardisé. L’héparine et la plasmaphérèse ne peuvent être recom-
mandées. L’administration d’antithrombine, de protéine C (activée ou non) et d’activateur recombinant du plasmino-
gène tissulaire, basée sur des données physiopathologiques fortes, a été proposée par plusieurs auteurs. En dehors de
l’étude ayant montré un effet bénéfique de la protéine C activée sur la mortalité du sepsis sévère de l’adulte, il n’existe
aucune étude prospective pédiatrique précisant l’efficacité de ces traitements en termes de mortalité et de morbidité
(amputations) et leurs rapports bénéfices-risques. Le traitement du purpura fulminans post-infectieux n’est pas encore
bien codifié.
Le traitement hémostatique des CIVD est encore l’objet de débat. D’autres études, spécifiquement conçues pour l’enfant
et prenant en compte la morbidité comme critère de jugement, sont nécessaires. © 2002 Éditions scientifiques et
médicales Elsevier SAS

hémostase / coagulation intravasculaire disséminée / purpura fulminans / enfant

*Correspondance et tirés à part.


Adresse e-mail : fleclerc@chru-lille.fr (F. Leclerc).
Particularités pédiatriques des CIVD 657

Summary – Specificities of DIC in neonates and children.


More than half of the DIC reported in children are observed in neonates. In children like in adult patients, microvascular
thromboses play an important role in the pathogenesis of the multiple organ failure due to DIC and its anti-fibrinolytic
component.
Diagnosing DIC in neonates needs the knowledge of the particular aspects of hemostasis and levels of coagulation and
fibrinolysis factors at this age. There are no consensual DIC criteria for neonates, but recent diagnostic criteria have been
proposed for both term and preterm neonates.
Causes of DIC in children are similar to those observed in adults except for neonates in whom DIC is mainly related to
prematurity, respiratory diseases, preeclampsia, infections and hypothermia. Another particular but infrequent cause is
represented by congenital protein C and S deficiencies. In children, bacterial (mainly meningococcal) and post-
infectious (mainly post-varicella) purpura fulminans have been extensively studied. Several hemostatic gene polymor-
phisms that may influence severity have been reported in children with meningococcal infections. Their detection at the
bedside could be used, in the future, to define the therapeutic strategy. Post-infectious purpura fulminans is observed
several days after varicella or streptococcal infections, which are often associated. It is due to an acquired protein S
deficiency related to high levels of protein S IgG antibodies that lasts a few months.
Like in adults, treatment of DIC is first directed against the causal disease. In neonates with DIC, fresh-frozen plasma
infusion must be considered. Treatment of congenital protein C (and S) deficiency is not clearly defined, but activated
or non-activated protein C administration represents the best choice. Treatment of the DIC secondary to meningococcal
purpura fulminans is not standardized. Heparin and plasmapheresis cannot be recommended. Antithrombin, protein C
(activated or not), and recombinant tissue-plasminogen activator administration, which is based on strong pathophy-
siological data, has been proposed by several authors. At the present time, except the study conducted in adults with
severe sepsis, which has showed that mortality is significantly decreased after activated protein C treatment, there are
no pediatric prospective studies allowing to precise their efficacy in terms of mortality and morbidity (amputations) and
their benefit-risk ratios. Treatment of post-infectious purpura fulminans is not yet well-defined.
The hemostatic treatment of DIC is still a subject of debate. Further studies, specifically designed for children and tacking
in account morbidity as an outcome measure, are needed. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS

haemostasis / disseminated intravscular coagulation / purpura fulminans / child

En pédiatrie, les coagulations intravasculaires dissémi- et à la mortalité. De plus, l’antigène et l’activité du


nées (CIVD) se rencontrent à tous les âges, mais plus de PAI-1 augmentaient entre j1 et j3 chez les enfants qui
la moitié surviennent durant la période néonatale. Qua- présentaient une DMV et décédaient. Ces auteurs
tre raisons expliquent la plus grande vulnérabilité du concluaient qu’un profil antifibrinolytique caractérisait
nouveau-né, particulièrement celle du prématuré : les enfants septiques qui développaient une DMV et
– l’immaturité du système réticulo-endothélial et l’état décédaient [7], confirmant ainsi les observations faites
de relative hypercoagulabilité ; sur un collectif de 69 adultes ayant une CIVD associée
– le petit calibre des vaisseaux d’où une moindre per- 31 fois à une DMV et suggérant la valeur péjorative de
fusion ; l’augmentation du t-PA et de l’antigène du PAI-1 au
– l’immaturité hépatique ; cours des CIVD [8].
– la vulnérabilité aux facteurs déclenchants de la Bien que les données pédiatriques concernant la
CIVD : sepsis, choc, hypoxie [1, 2]. CIVD soient rares, il existe des particularités diagnos-
Comme chez l’adulte, l’intensité de la CIVD est liée à tiques, étiologiques et thérapeutiques qui seront succes-
la gravité de l’affection causale : ceci est bien démontré sivement envisagées.
pour les CIVD observées au cours du purpura fulmi-
nans (PF) méningococcique [3, 4]. De même que chez PARTICULARITÉS DIAGNOSTIQUES
l’adulte, les thromboses microvasculaires, confirmées à
l’autopsie [5] semblent jouer un rôle important dans la Reconnaître la CIVD chez un nouveau-né nécessite de
survenue de la défaillance d’organe [6]. Green et al. ont connaître les particularités de l’hémostase à cet âge.
comparé 107 enfants ayant un sepsis à dix enfants Celles-ci ont été publiées récemment [9] et les taux des
témoins et ont montré que des taux élevés de l’antigène différents facteurs sont rappelés dans le tableau I [10].
du FT, de l’antigène et de l’activité du PAI-1 étaient Le système de la coagulation devient graduellement de
significativement associés à des taux élevés d’IL-6 et de type adulte à la fin de l’adolescence [10], mais en
nitrite plus nitrates, à la survenue de la défaillance pratique clinique, on peut se référer aux valeurs de
multiviscérale (DMV : > trois défaillances d’organe) l’adulte à partir de l’âge de 1 an–18 mois.
658 F. Leclerc et al.

Tableau I. Valeurs de référence des facteurs de la coagulation et de la fibrinolyse chez le nouveau-né, l’enfant et l’adulte [10].
Nouveau-né à terme Enfant de 6 à 10 ans Adulte
Moyenne (limites*) Moyenne (limites*) Moyenne (limites*)
Fibrinogène (g/L) 2,83 (1,67–3,99) 2,79 (1,57–4,00) 2,78 (1,56–4,00)
FII (U/mL) 0,48 (0,26–0,70) 0,88 (0,67–1,07) 1,08 (0,70–1,46)
FV (U/mL) 0,72 (0,34–1,08) 0,90 (0,63–1,16) 1,06 (0,62–1,50)
FVII (U/mL) 0,66 (0,28–1,04) 0,85 (0,52–1,20) 1,05 (0,67–1,43)
FVIII(U/mL) 1,00 (0,50–1,78) 0,95 (0,58–1,32) 0,99 (0,50–1,49)
vWF (U/ mL) 1,53 (0,50–2,87) 0,95 (0,44–1,44) 0,92 (0,50–1,58)
FIX (U/mL) 0,53 (0,15–0,91) 0,75 (0,63–0,89) 1,09 (0,55–1,63)
FX (U/mL) 0,40 (0,12–0,68) 0,75 (0,55–1,01) 1,06 (0,70–1,52)
FXI (U/mL 0,38 (0,10–0,66) 0,86 (0,52–1,20) 0,97 (0,67–1,27)
FXII (U/mL 0,53 (0,13–0,93) 0,92 (0,60–1,40) 1,08 (0,52–1,64)
FXIIIa (U/mL 0,79 (0,27–1,31) 1,09 (0,65–1,51) 1,05 (0,55–1,55)
FXIIIb (U/mL) 0,76 (0,30–1,22) 1,16 (0,77–1,54) 0,97 (0,57–1,37)
AT (U/mL) 0,63 (0,39–0,87) 1,11 (0,90–1,31) 1,00 (0,74–1,26)
HCII (U/mL) 0,43 (0,10–0,93) 0,86 (0,40–1,32) 1,08 (0,66–1,26)
PC (U/mL) 0,35 (0,17–0,53) 0,69 (0,45–0,93) 0,96 (0,64–1,28)
PS (U/mL)
Totale 0,36 (0,12–0,60) 0,78 (0,41–1,14) 0,81 (0,60–1,13)
Libre 0,42 (0,22–0,62) 0,45 (0,27–0,61)
Plasminogène (U/mL) 0,54 (0,35–0,74) 0,92 (0,75–1,08) 0,99 (0,77–1,22)
t–PA (ng/mL) 9,6 (5,0–18,9) 2,42 (1,0–5,0) 4,90 (1,40–8,40)
α2–AP (U/mL) 0,85 (0,55–1,15) 0,99 (0,89–1,10) 1,02 (0,68–1,36)
PAI–1 (U/mL) 6,4 (2,0–15,1) 6,79 (2,0–12,0) 3,60 (0–11,0)
* : –2 DS, +2 DS

Tableau II. Critères diagnostiques de la CIVD selon l’âge [2, 11].


Nouveau–né À terme* Poids Adulte***
< 1 500 g**
1 Maladies sous–jacente 1 Maladie sous-jacente
2 Saignement 2 Données biologiques Score
3 Données biologiques Score Score Plaquettes (× 103/µL) > 100 0
Plaquettes (× 103/µL) ≤ 150 > 100 1 ≤ 150 > 100 1 < 100 1
≤ 100 2 ≤ 100 2 < 50 2
Fibrinogène (g/L) ≤ 1,5 > 1 1 ≤ 0,5 1 Augmentation du TQ (sec) <3 0
≤1 2 >3<6 1
PDF (D–dimères, ng/mL) ≥ 500 < 2 000 1 ≥ 200 < 500 1 >6 2
≥ 2 000 2 ≥ 500 < 2 000 2 Monomères de fibrine ou PDF pas d’↑ 0
≥ 2 000 3 ↑ modérée 2
4 Autres situations ↑ importante 3
pH ≤ 7,2 ≤ 7,2 Fibrinogène (g/L) >1 0
PaO2 ≤ 40 mmHg ≤ 30 mmHg <1 1
Température rectale ≤ 34 °C ≤ 34 °C
Pression art. systolique ≤ 40 mmHg ≤ 30 mmHg
Nouveau-né à terme* : si le patient a une maladie pouvant donner une CIVD (le critère 1 est obligatoire mais pas le 2 ni le 4), un score
biologique > 3 est compatible avec le diagnostic de CIVD avérée. Nouveau-né de faible poids** : idem sauf que les critères 2 et/ou 4 sont
obligatoires. Adulte*** : si le patient a une maladie pouvant donner une CIVD, un score biologique ≥ 5 est compatible avec le diagnostic de
CIVD avérée.

Si des recommandations d’experts existent pour [2] sont indiqués dans le tableau II avec ceux proposés
l’adulte [11], les critères diagnostiques de CIVD chez chez l’adulte [11]. En ce qui concerne le temps de
le nouveau-né et le prématuré ne résultent pas d’une Quick, une valeur de TQ supérieure à 17 secondes est
telle démarche : les plus récents, déterminés respec- considérée comme anormale chez le nouveau-né quel
tivement à partir de l’étude d’une population de que soit son âge gestationnel ; une valeur de TCA
74 nouveau-nés d’un poids supérieur à 1 500 g et de supérieure à 50 sec. est anormale chez le nouveau-né à
52 prématurés d’un poids égal ou inférieur à 1 500 g terme [1].
Particularités pédiatriques des CIVD 659

Tableau III. Affections responsables d’une CIVD chez le nouveau-né Tableau IV. Étiologies des CIVD chez l’enfant [18].
[12].
Septicémie Traumatisme
Grossesse et accouchement Infection Gram négatif, gram positif, virus, Brûlure
Hématome rétro–placentaire Bactérienne, virale champignon
Éclampsie Toxoplasmose, tuberculose, Affection maligne Crush syndrome
syphilis Leucémie aiguë promyélocytaire Traumatisme craniocérébral
Fœtus de jumeau décédé Divers Leucémie aiguë myélomonocy- Chirurgie intracrânienne
Anoxie périnatale Érythroblastose fœtale taire
Embolie amniotique Hémangiome géant Tumeur solide Hypoxie
Siège Thrombose des veines rénales Hémolyse intravasculaire Choc
Détresses respiratoires Neuroblastome congénital Réaction transfusionnelle Arrêt cardiaque
Détresse respiratoire Sclérème néonatal Hémoglobinurie nocturne Cardiopathie congénitale
idiopathique paroxystique cyanogène
Inhalation méconiale Entérocolite nécrosante Drépanocytose Insuffisance hépatique aiguë
Apnées Purpura fulminans Malformation vasculaire Collagénose, vascularite
Pneumonie Hémorragie intracrânienne Hémangiome géant allergique
Hémorragie pulmonaire massive Lupus érythémateux Envenimation Périartérite noueuse
Détresse respiratoire sévère Polyglobulie Purpura fulminans Lupus
Photothérapie, cathéters, ECMO Déficit congénital ou acquis en Purpura rhumatoïde
PC et PS Divers
Torsion de kyste ovarien

PARTICULARITÉS ÉTIOLOGIQUES
scrotum et le scalp ou les points de pression et les sites
La liste des étiologies des CIVD de l’enfant est longue
de ponction. D’autres complications thrombotiques
Elle comporte des causes retrouvées chez l’adulte et
majeures peuvent survenir et entraîner des hémorragies
d’autres plus spécifiques, notamment chez le nouveau-
cérébrales ou oculaires [16]. La recherche d’antécédents
né.
de thromboses chez les parents hétérozygotes est le plus
souvent négative [16]. Le diagnostic de ces déficits
Nouveau-né
congénitaux est difficile car les taux physiologiques de
PC et PS sont très bas chez le nouveau-né ; de plus, en
La liste des causes néonatales de CIVD est donnée dans
cas de CIVD les taux de PC et PS peuvent être indétec-
le tableau III [12]. Une étude rétrospective récente a
tables en l’absence de tout déficit héréditaire [16]. La
recensé entre 1991 et 1996, 155 syndromes hémorra-
découverte de parents hétérozygotes (taux autour de
giques chez 7 128 nouveau-nés (2,17 %) : la CIVD,
50 %) est un élément important du diagnostic [16].
définie par une thrombopénie inférieure à
Quant à la résistance à la PC (mutation Leiden
100 000/mm3, un TP inférieur à 20 %, un TCA
du FV), elle est exceptionnellement à l’origine d’un
allongé et un taux de fibrinogène inférieur à 1,5 g/L,
PF chez le nouveau-né (un cas, hétérozygote, rap-
représentait 27,1 % des syndromes hémorragiques, et
porté) [17].
les maladies associées étaient la prématurité (52,4 %),
une détresse respiratoire (40,5 %), une maladie mater-
Enfant
nelle gravidique (38 %), une infection maternofœtale
(33,8 %), une hypothermie (16,7 %) et une maladie
Les étiologies des CIVD de l’enfant sont indiquées dans
des membranes hyalines (12 %) [13].
le tableau IV [18]. Dans l’étude de Marwaha et al.
Les déficits congénitaux en PC ou PS peuvent se
incluant 63 CIVD de l’enfant (âge et critères diagnos-
révéler dès la naissance. Seuls les déficits homozygotes
tiques non précisés), les infections étaient en cause dans
ou hétérozygotes composites peuvent être responsables
60,3 % et les cardiopathies congénitales dans 15,8 %
d’un PF. Ces déficits sont très rares : moins de 25 cas de
des cas [18].
déficit en PC ont été rapportés. En outre, dans une
C’est pour les différentes formes de PF que l’on
revue de la littérature de 1995, sur 11 cas d’homozygo-
dispose des données les plus importantes, qu’il s’agisse
tie et six cas d’hétérozygotie composite pour la PC,
du PF méningococcique ou du PF postinfectieux (essen-
respectivement quatre et deux enfants avaient présenté
tiellement après la varicelle).
un PF à la naissance [14]. Deux cas de déficit homo-
zygotes ou hétérozygotes composites en PS ont été PF méningococcique
rapportés [15]. Cette forme de PF survient, en dehors Le PF d’origine bactérienne se rencontre préférentielle-
de toute infection, le plus souvent dans les 12 premières ment chez le jeune enfant et son étiologie est dans plus
heures de vie [16]. Les lésions prédominent aux extré- de 90 % une infection méningococcique, même si
mités mais peuvent intéresser les fesses, l’abdomen, le d’autres germes (pneumocoque, streptocoques, staphy-
660 F. Leclerc et al.

locoques, Haemophilus influenzae et aegyptus [19]) peu- Tableau V. Polymorphismes génétiques et infections à méningoco-
vent être en cause ; il est exceptionnel chez le nouveau-né que [31, 32].
chez lequel d’autres agents ont été rapportés (Enterobac- Polymorphisme Gravité
ter cloacae, staphylocoque) [20]. PAI–1 (– 675 4G/4G) Gravité OR : 5,9 (1,9–18,0)
La CIVD du PF méningococcique est identique à Décès RR : Londres et
Rotterdam : 2 (1,0–3,8)
celle des CIVD septiques [21] ; les quelques particula- Londres : 4,8 (1,8–13,0)
rités mentionnées (baisse plus importante de la PC, et t–PA (Alu insertion/délétion) Décès : non
élévation plus marquée du PAI-1) ne résultent pas Facteur V Leiden Décès : non
d’études comparatives et doivent prendre en compte le (G1691A, Arg506Gln)
fait que le PF est une maladie à début brutal qui conduit Ischémie RR : 3,1 (1,2–7,9)
le plus souvent à une hospitalisation rapide : ceci peut, OR : odds-ratio ; RR : risque relatif (les valeurs entre parenthèses
par exemple, expliquer les taux élevés de PAI-1 observés sont les intervalles de confiance à 95 %).
à l’admission des enfants ayant un PF, alors que cette
augmentation est moins constante au cours du choc
septique de l’adulte [3, 22-24]. Outre ces modifications une méningite sans purpura [33]. Les auteurs
des taux d’inhibiteurs de la coagulation et de la fibrino- concluaient qu’il était inutile de rechercher ces facteurs
lyse, d’autres anomalies susceptibles d’ouvrir des pers- de prédisposition à la thrombose en cas de PF.
pectives thérapeutiques ont été rapportées au cours du
PF postinfectieux
PF : augmentation des taux de TM circulante témoi-
Le PF postinfectieux est précédé le plus souvent par la
gnant d’une atteinte endothéliale [25], diminution de
varicelle (sept à 14 jours avant), ou une infection à
l’activité du TFPI [26]. De plus, Faust et al. ont récem-
streptocoque (dont la scarlatine) avec ascension des
ment démontré, à partir de biopsies de lésions purpu-
anticorps antistreptococciques, plus rarement par une
riques, que l’expression de la TM et du récepteur
infection d’allure virale des voies aériennes supérieures
endothélial de la PC étaient plus basse chez les 21
ou une rubéole [34]. L’association varicelle-infection à
enfants ayant un PF que chez les témoins, et que ce streptocoque β hémolytique du groupe A est fréquente
phénomène était observé tant au niveau des vaisseaux (quatre cas sur cinq [35] – six cas sur sept [36]), l’infec-
thrombosés que des vaisseaux non thrombosés [27]. tion à virus varicelle-zona augmentant la susceptibilité
Ceci suggère une altération de l’activation de la PC [17] aux infections streptococciques. Environ 40 observa-
qui ne signifie pas obligatoirement qu’il soit nécessaire tions de PF postvaricelleux ont été rapportées : elles ont
d’administrer de la PCa pour obtenir une remontée des en commun un déficit acquis en PS, éventuellement
taux de PCa circulante [28]. Enfin, si l’importance des associé à un déficit hétérozygote en FXII (facteur
lésions cutanées initiales est corrélée à la baisse des taux reconnu de thrombose [37]), à l’hétérozygotie pour la
de PC [29], la seule anomalie de l’hémostase qui semble mutation G20210A du gène de la prothrombine (pré-
liée à la survenue de nécroses cutanées ou d’ischémie sent chez 0,35 à 2 % de la population caucasienne, et
distale est la baisse du FVII [30]. associé à un risque de thrombose) [38] ou pour le FV
Différents polymorphismes génétiques ont été récem- Leiden (présente chez environ 5 % des Européens),
ment étudiés au cours des infections à méningocoques ; voire à ces deux dernières hétérozygoties [39]. Dans
ils peuvent en influencer la susceptibilité et la sévérité. certains cas, l’infection varicelleuse ou streptococcique
Outre ceux concernant la réponse inflammatoire, plu- révèle une anomalie congénitale telle qu’une double
sieurs polymorphismes concernant l’hémostase ont été hétérozygotie pour le FV Leiden et le déficit en PS [40].
rapportés (tableau V [31, 32]). L’apparition prochaine Le tableau clinique associe : des lésions purpuriques
de « puces » à ADN recherchant, au lit du malade, en nécrotiques siégeant préférentiellement sur les cuisses,
une seule opération, plusieurs polymorphismes généti- les fesses et la partie basse du tronc, moins souvent au
ques pourrait aider à affiner les indications thérapeuti- niveau des pieds et des mains (les lésions du PF ménin-
ques au cours du PF. gococcique intéressent plus volontiers les extrémités
Par contre, dans l’étude de Westendorp et al. effec- [34]) ; des bulles hémorragiques (en cas de varicelle) ; et
tuée sur une population de 50 patients ayant survécu à une CIVD (la baisse inconstante et transitoire de la PC
une infection à méningocoque et 29 parents d’enfants contraste avec la baisse franche et prolongée de la PS
décédés, les taux de PC, PS et d’AT, et la fréquence de [19, 37]). Il n’y a, en règle, pas d’état de choc et la
la résistance à la PC (mutation Leiden du FV) n’influen- température est variable (souvent normale). Dans cer-
çaient pas la mortalité (la relation avec les séquelles tains cas, la distinction PF méningococcique et PF
cutanées n’était pas étudiée) ; parmi les 50 patients, postinfectieux est difficile. Certains enfants présentent
trois avaient la mutation du FV (deux avaient eu une un syndrome compartimental justifiant la fasciotomie
méningite), un avait un déficit en PS et avait présenté ou des thromboses pulmonaires cardiaques ou rénales
Particularités pédiatriques des CIVD 661

[19] ; des greffes cutanées ou des amputations sont cinq à sept premiers jours du traitement anticoagulant)
parfois nécessaires [19, 41]. L’étude de Josephson et al. à des doses permettant de maintenir le TP à 1,5–2 fois
a précisé les mécanismes de ce déficit acquis en PS, la valeur de contrôle ou l’INR entre 2,5 et 4,4 [16].
initialement identifiés par Manco-Johnson [19] en étu- L’administration de plasma peut être responsable
diant trois groupes d’enfants : 52 sans infection à virus d’hyperprotidémie, de surcharge volémique, d’hyper-
varicelle-zona (G1), 43 avec une infection à virus tension, sans oublier le risque viral [16, 42] ; le traite-
varicelle-zona (G2) et 17 avec un PF et/ou des throm- ment anticoagulant est difficile à adapter [43] et peut
boses (G3). Dans le G3, huit enfants sur 17 avaient une avoir des effets délétères sur la croissance osseuse [42].
co-infection à streptocoque β hémolytique du groupe L’héparine est inefficace tout comme les prostaglandi-
A ; sept enfants présentaient un PF associé deux fois à nes [16]. Les concentrés de PC sont efficaces et évitent
une embolie pulmonaire [36]. Les enfants du G2 avaient les risques du plasma et des anticoagulants. De la PC
plus fréquemment un anticoagulant lupique, des anti- non-activée a été administrée par un cathéter de Bro-
corps anticardiolipine et antiphospholipides et des auto- viak à un nouveau-né porteur d’un déficit homozygote
anticorps antiPS, antiPC, antiprothrombine et en PC durant huit mois : les auteurs concluaient que la
antithrombine que ceux du G1 (p < 0,0001) ; ceux du PC représentait le traitement de choix, tant à la phase
G3 avaient une baisse significative de la PS libre et une aiguë qu’à long terme [42]. Afin d’éviter un accès
augmentation significative des anticorps IgG anti-PS et veineux prolongé, Sanz-Rodriguez et al. ont traité pen-
des F1+2 de la prothrombine par comparaison avec les dant 12 mois un nouveau-né atteint de déficit en PC
enfants du G2 (p < 0,0001). Par ailleurs 27 enfants du par de la PC non-activée administrée par voie sous
G2 avaient des anticorps IgG anti-PS (p < 0,001 par cutanée toutes les 48 heures (350 UI/kg) : alors
comparaison avec ceux du G1). Dans les trois groupes, qu’aucun traitement anticoagulant n’était associé ;
il existait une corrélation négative entre les taux de PS aucun épisode thrombo-embolique n’est survenu et
libre et ceux des anticorps IgG anti-PS [36]. Ces anti- aucun effet secondaire n’a été observé [43]. La PCa peut
corps persistent plusieurs mois, leur baisse étant asso- aussi être utilisée, notamment en péri-opératoire,
ciée à la remontée progressive des taux de PS [19, 36]. comme dans l’observation rapportée par Kumagai et al.
L’évolution du PF post-infectieux est rarement fatale [44]. Ces auteurs rappelaient les précautions à prendre
(un décès sur les 17 cas des trois séries rapportées), mais en cas d’intervention chirurgicale : éviter les compres-
les lésions cutanées peuvent nécessiter des greffes (six sions (brassard à tension), utiliser un lit fluidisé et bien
cas sur 17) voire une amputation (un cas sur 17). Huit hydrater le patient pour minimiser les risques de throm-
des 17 patients ont guéri sans séquelles et deux ont été bose [44].
perdus de vue [19, 35, 36]. L’enquête sur les varicelles
graves, menée actuellement par Floret sous l’égide du
Groupe francophone de réanimation et urgences pédia- PF méningococcique
triques, devrait préciser l’incidence et le profil évolutif
du PF postvaricelleux, ainsi que le rôle des anti- L’héparine, administrée précocement, est supposée limi-
inflammatoires non stéroïdiens dans la survenue des ter les ischémies distales et les nécroses d’après quelques
infections graves, notamment à streptocoques du grou- études rétrospectives [45]. La seule étude prospective
pe A. randomisée (11 patients traités sur 26) n’a pas montré
d’efficacité [46]. L’exsanguino-transfusion (ou la plas-
maphérèse) n’a pas d’efficacité démontrée sur la morta-
PARTICULARITÉS THÉRAPEUTIQUES
lité, même si deux études (comparaisons historiques) en
ont fait la promotion et démontré la bonne tolérance
À tous les âges, le traitement de la CIVD repose avant [47, 48]. L’étude de Churchwell et al. a inclus huit
tout sur le traitement de sa cause. Les thérapeutiques enfants (PF sévère : PRISM score moyen à 28) ayant
spécifiques ont des indications qui se fondent sur des bénéficié d’échanges précoces (deux heures après
bases biologiques, et notamment sur les anomalies de l’admission) sans autre thérapeutique « hémostatique » :
l’hémostase corrélées à la mortalité ou la morbidité (par sept ont survécu sans mention de séquelles éventuelles
exemple la défaillance d’organe). [48]. Dans toutes ces études, la CIVD se corrige après
échange, mais les taux plasmatiques d’AT et de PC
Déficits congénitaux en PC et PS augmentent peu [49]. Plus récemment, Pearson et al.
ont rapporté leur expérience sur une période de trois
Le traitement initial reposait classiquement sur l’asso- ans et demi durant laquelle 85 PF ont été pris en
ciation plasma (12-18 mL/kg toutes les 12 heures) charge : 62 enfants ont bénéficié du seul traitement
jusqu’à disparition des lésions purpuriques, puis anti- symptomatique et cinq sont décédés (8 %), 21 ont
coagulant par voie orale (avec du plasma pendant les bénéficié simultanément d’un échange de trois à quatre
662 F. Leclerc et al.

Tableau VI. Analyse des observations de PF méningococciques traités par AT.


Auteur (Réf.) No. (âge moyen, ans) Dose Traitements associés* Effets observés Résultats
Fourrier [52] 5 60 UI/kg/3 h Aucun Correction du déficit en AT Guérison sans séquelles
(19) puis 60 UI/kg/j (2 j)
Cobcroft [53] 1 60 UI/kg/3 h C, H, EP, HF Amélioration de la perfusion Guérison avec nécrose
et des lésions cutanées d’une phalangette
(16) puis 60 UI/kg/j (2 j)
Munteanu [54] 3 100 UI/kg/30 min EP Correction CIVD Guérison sans séquelles
(24) puis 100 UI/kg/j (4 j)
* C : corticoïdes ; H : héparine ; EP : échange plasmatique ; HF : hémofiltration.

masses sanguines en 4 h éventuellement répété et deux fondait sur la comparaison de la mortalité prédite de
d’une hémofiltration : six sont décédés (26 %) [50]. 50 % (par un score de gravité) à celle observée de 8 %,
Ces chiffres vont à l’encontre des conclusions des auteurs et sur la comparaison des taux d’amputation rapportés
qui attribuaient aux échanges plasmatiques la baisse de dans la littérature (30 %) à celui observé de 12 % [63].
mortalité du PF observée durant cette période par com- Les auteurs omettaient de citer deux études ayant inclus
paraison avec la mortalité antérieure [50]. L’adminis- respectivement 269 patients et 393 patients, rapportant
tration d’AT et celle de PC activée ou non (seules ou des taux d’amputation de 4,1 % et 5,3 % [64, 65]. De
associées), qui repose sur la diminution des taux plas- Kleijn et al. ont réalisé une étude randomisée et contrô-
matiques de ces protéines au cours du PF (leur baisse lée chez 40 enfants ayant un PF : la mortalité et le taux
étant liée à la gravité [3, 29]), n’a pas fait l’objet d’études d’amputation n’étaient pas plus bas dans le groupe
randomisées au cours du PF. Au cours du sepsis sévère traité par la PC non-activée que dans le groupe placebo
de l’adulte, l’administration d’AT (2 314 patients ran- [28, 66]. Cette molécule semblerait avoir une efficacité
domisés) ne diminuait pas la mortalité à 28 jours meilleure lorsqu’elle est administrée précocement [63] ;
(38,9 % contre 38,7 % dans le groupe placebo) ; le en effet, parmi les premiers malades traités par cette
risque hémorragique était plus grand dans le sous groupe équipe, les deux qui avaient été amputés avaient reçu la
recevant de l’AT associée à l’héparine. La mortalité à 90 PC plus tardivement (médiane 60 h) que les dix qui
jours était plus basse dans le groupe traité par AT sans n’avaient pas été amputés (médiane 12 heures ;
héparine que dans le groupe placebo [51]. De l’AT a été p = 0,03) [67]. La PCa diminue la mortalité du sepsis
administrée à quelques patients ayant un PF (tableau de l’adulte ; elle a des effets non seulement anticoagu-
VI) [52-54]. lant et profibrinolytique mais aussi anti-inflammatoires
Dans l’étude de Nürnberger et al. (étude rétrospec- très intéressants [68]. Une jeune femme de 19 ans ayant
tive multicentrique par questionnaire) incluant 176 cas un PF a été récemment traitée par la PC activée 24 h
d’infections méningococciques, les enfants ayant une après son admission (alors qu’elle avait reçu plus de 4 L
gravité intermédiaire (évaluée par le score proposé par de PFC, qu’elle recevait de la dexaméthasone et béné-
les auteurs) survivaient plus souvent lorsqu’ils rece- ficiait d’une hémofiltration) : la guérison était obtenue
vaient un traitement « hémostatique » (28 survivants/31 sans que des greffes cutanées soient nécessaires [69].
soit 90 %) que lorsqu’ils n’en recevaient pas (six survi- Même si le risque de décès, évalué par différents scores
vants sur 11 soit 55 % ; p < 0,02) [55]. Le traitement de gravité et le taux de PC (5 %), était élevé dans cette
hémostatique associait le plus souvent de l’héparine, de observation, il n’est pas possible d’attribuer la guérison
l’AT et du PFC ; cependant, les doses très variables sans séquelles à l’administration de PCa. Une étude
(respectivement 20 à 700 UI/kg [médiane 150], dix à ouverte de phase IIIb, incluant des adultes et des enfants
150 UI/kg [médiane 41] et trois à 150 mL/kg [médiane ayant un sepsis sévère, est actuellement en cours ; mal-
15]) rendent difficile l’interprétation de ces résultats heureusement, elle ne permettra pas de déterminer
[55]. La PC non activée a été utilisée dans quelques l’efficacité de la PCa dans le PF. Les données de l’étude
observations de PF (tableau VII) [56-60], souvent en anglo-américaine incluant 83 enfants ayant un sepsis
association avec d’autres thérapeutiques et notamment sévère montrent que la PCa peut être administrée à la
de l’AT ; l’effet de cette administration est diversement même dose et avec la même tolérance que chez l’adulte
interprété : non significatif [61] ou positif [62]. Deux (données non publiées). Compte tenu de la mortalité
publications récentes ont inclus un nombre plus impor- actuelle du PF (estimée à 12,5 %), il faudrait inclure
tant de patients. White et al., sur une série de 5 172 enfants pour qu’une mortalité de 10 % dans le
36 patients, faisaient état d’une diminution de la mor- groupe traité soit significative. L’activateur tissulaire du
talité et du taux d’amputation : cette étude ouverte se plasminogène (rt-PA) a fait l’objet d’une étude rétro-
Particularités pédiatriques des CIVD 663

Tableau VII. Analyse des observations de PF méningococciques traitées par PC.


Auteur (réf.) No. (âge moyen, ans) Dose Traitements associés* Effets observés** Résultats
Rivard [56] 4 100 UI/kg/15 min H (1 cas) Normalisation de l’activité de la PC, Guérison (2
(9,8) puis 100 UI/kg/6 h correction de la DMV amputés)
Escuriola– 8 80 à 120 UI/kg en bolus H, AT, PFC, Amélioration micro circulation, 2 décès
Ettingshausen [57] puis 50 UI/kg jusqu’à rt–PA (2 cas) correction de la CIVD
6 fois/j
(10) 1 amputé
Betrosian [58] 1 100 UI/kg/6h (1j) puis H, PFC Amélioration de la DMV Décès
(50) 60 UI/kg/6h (2j) et de la CIVD
Rintala [59] 12*** 100 UI/kg/6h (2 à 17j) AT, HF Amélioration de l’hémodynamique, 5 décès
(37,3) de la microcirculation et de la CIVD 2 amputés
Clarke [60] 1 100 UI/kg/8h AT, PFC Amélioration de l’hémodynamique Guérison
(17) arrêt de l’extension des lésions cuta- sans séquelles
nées
* H : héparine ; PFC : plasma frais congelé ; rt–PA : activateur tissulaire du plasminogène ; HF : hémofiltration ; DMV : défaillance
multiviscérale ; *** dont 7 PF non méningococciques.

spective récente colligeant 62 cas de PF (âge médian des 33 cas colligés par Kayemba Kay’s et al. [73]. La
20 mois) provenant de huit pays (incluant les observa- perfusion d’AT et de PC [73, 74], l’urokinase [35], le
tions publiées antérieurement) [70]. Les patients avaient rt-PA [19] ont aussi été utilisés. Le plasma frais
un PF sévère (PRISM médian : 28 ; surface médiane du n’entraîne pas d’ascension des taux de PS et peut induire
purpura : 37,5 % ; nombre médian de défaillance une maladie sérique [19]. Quant aux traitements à
d’organe : quatre), recevaient d’autres thérapeutiques visée immunosuppressive (corticoïdes, immunosup-
(PFC : 59 ; héparine : 32 ; AT : 35 ; PC activée ou presseurs, échanges plasmatiques), les données sont pra-
non : 19) en association au rt-PA (dose moyenne : tiquement inexistantes [19]. L’observation de PF après
0,3 mg/kg [0,008-0,56] pendant une durée médiane de varicelle traitée avec succès par l’association héparine
neuf heures [1 ,2-83]). L’impression d’amélioration du (20 UI/kg/h), PC et AT (50 UI/kg de chacune), échange
choc et de moindre gravité des amputations rapportée plasmatique (deux masses sanguines, répété trois jours)
par 30 à 40 % des participants est à mettre en balance et corticoïdes (10 mg/kg) ne permet aucune conclusion
avec les résultats : 29 enfants décédés (46,7 %), 33 sur- en raison de son caractère unique et de l’existence d’une
vivants (53,3 %) dont 16 sans amputation et 17 avec hétérozygotie pour la mutation G20210A du gène de la
amputation ; de plus, cinq hémorragies intracérébrales prothrombine et d’une hétérozygotie pour le FV
(dont trois létales) ont été rapportées [70]. D’autres Leiden [39].
études, évaluant le rapport bénéfice-risque et précisant
les modalités d’administration du rt-PA au cours du PF, Autres situations
sont nécessaires. Enfin, l’utilisation du TFPI, en cours
d’évaluation au cours du choc septique de l’adulte, Les données concernant le traitement des CIVD de
pourrait être justifiée par le déséquilibre entre l’expres- l’enfant sont pauvres. Chez le nouveau-né, parallèle-
sion du FT et la concentration en TFPI récemment ment au traitement de la cause, le PFC à la dose de 10 à
décrit au cours du PF méningococcique [26]. Ces médi- 15 mL.kg–1 est recommandé en cas de CIVD avec
caments sont utilisés soit systématiquement, soit en cas syndrome hémorragique grave [75]. Chez le grand pré-
de lésions ischémiques sévères [71]. Enfin, signalons maturé, l’association entre coagulopathie grave et
l’observation d’un nourrisson de huit mois ayant un PF hémorragie intracrânienne a été suggérée ; pour cette
pneumococcique chez lequel l’application de sangsues raison, la transfusion de PFC est à discuter chez l’enfant
(qui contiennent de l’hirudine) sur les lésions cutanées de moins de 29 semaines de gestation en détresse vitale
ischémiques a permis, dés les premières minutes, d’obte- lorsque les facteurs de coagulations sont inférieurs à
nir leur régression et finalement la guérison quasi- 20 % même en l’absence de syndrome hémorragique
complète [72]. clinique [75].
D’autres thérapeutiques ont été utilisées au cours des
PF postinfectieux CIVD de l’enfant. De l’AT a été administrée à quatre
enfants ayant une CIVD de cause diverse associée à une
Les traitements proposés sont divers mais leur efficacité défaillance d’organe (les quatre ont guéri sans séquelles)
est difficile à préciser et aucun consensus n’existe. Des [76] ainsi qu’à 29 enfants ayant une CIVD septique
succès ont été rapportés avec l’héparine utilisée chez 18 (deux sont décédés de leur infection) [77]. Du FVII
664 F. Leclerc et al.

activé recombinant a été administré chez trois enfants 10 Andrew M. Developmental hemostasis : relevance to hemostatic
ayant une insuffisance hépatique avec CIVD et syn- problems during childhood. Semin Thromb Hemost 1995 ;
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drome hémorragique : dans les trois cas, ceci a permis 11 Taylor FB, Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M. Towards
(deux fois en association avec du PFC, des cryoprécipi- definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system
tés et des concentrés plaquettaires) de contrôler le syn- for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost
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drome hémorragique et de corriger le temps de 12 Suzuki S, Morishita S. Hypercoagulability and DIC in high-risk
prothrombine [78]. Aucune conclusion ne peut être infants. Semin Thromb Hemost 1998 ; 24 : 463-6.
formulée à partir de ces observations anecdotiques. 13 Salem N, Monastiri K, Bacha K, Guirat N, Sboui H, Jaidane S,
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C’est chez le nouveau-né que les particularités des CIVD 15 Pung-Amritt P, Poort SR, Vos HL, Bertina RM, Mahasan-
sont les plus marquées ; ceci tient à la physiologie de dana C, Tanphaichitr VS, et al. Compound heterozygosity for
one novel and one recurrent mutation in a Thai patient with
l’hémostase et aux étiologies spécifiques à cette classe severe protein S deficiency. Thromb Haemost 1999 ; 81 :
d’âge. En ce qui concerne le traitement des CIVD de 189-92.
l’enfant, il n’existe aucune donnée de niveau 1 (et même 16 Marlar RA, Montgomery RR, Broekmans AW, the Working
Party. Diagnosis and treatment of homozygous protein C defi-
de niveau 2) permettant de faire des recommandations ciency. J Pediatr 1989 ; 114 : 528-34.
claires. Seules les données physiopathologiques asso- 17 Pipe SW, Schmaier AH, Nichols WC, Ginsburg D,
ciées à des observations cliniques souvent anecdotiques Bozynski MEA, Castle VP. Neonatal purpura fulminans in
association with factor V R506Q mutation. J Pediatr 1996 ;
conduisent à formuler des propositions thérapeutiques. 128 : 706-9.
À l’avenir, les études conduites chez l’enfant devront 18 Marwaha RK, Mitra S, Marwaha N. Disseminated intravascular
utiliser des critères de jugement autres que la mortalité, coagulation : pathophysiology and principles of management.
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par exemple les défaillances d’organe [79] et pour le PF 19 Levin M, Eley BS, Louis J, Cohen H, Young L, Heyderman RS.
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