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URGENCES Chapitre 29

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Transfusion des facteurs
de coagulation

P. SIÉ

L
a transfusion de facteurs de coagulation devant un syndrome hémorra-
gique aux urgences est envisagée dans des situations variées : patient
atteint d’une diathèse hémorragique connue, accident des anti-vitamines K
(AVK), choc hémorragique ou, plus rarement, déficit acquis en facteur de coa-
gulation par auto-anticorps.
Les produits thérapeutiques doivent être adaptés à chaque situation. Suivant les
cas, il s’agit de plasma (produit sanguin labile/PSL), ou de fractions plasmatiques
de un ou plusieurs facteurs purifiés (médicaments dérivés du sang/MDS), ou de
facteurs recombinants. Tous ont une exigence de traçabilité. Les PSL relèvent de
l’hémovigilance, les MDS et les produits recombinant de la pharmacovigilance.
Le tableau 1 rassemble les produits thérapeutiques disponibles en France et
leurs indications d’AMM.

1. Quels examens d’hémostase pour guider la transfusion


de facteurs de coagulation ?
L’administration de facteurs de coagulation est généralement guidée par les
résultats des examens d’hémostase. Toutefois, lorsque le mécanisme de l’hémor-
ragie est connu avec certitude, un traitement substitutif adapté peut être mis en
œuvre sans attendre le résultat de ces examens, surtout si le saignement est jugé
grave. Il en est ainsi des saignements survenant chez les patients ayant un déficit
constitutionnel connu en facteur de la coagulation, chez des patients traités par
les AVK ou dans des situations de physiopathologie évidente (perte supérieure à

Correspondance : Laboratoire d’Hématologie, CHU de Toulouse.

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Tableau 1 – Produits thérapeutiques utilisés pour l’administration de facteurs
de coagulation et principales indications

Type de produits Classe Indications d’hémostase

Plasma PSL Déficits complexes


Déficit isolé, constitutionnel ou acquis, en FV

Concentré de complexe MDS Déficit en facteurs dépendant de la vitamine K


prothrombinique (CCP, PPSB) 1 complexes (AVK) ou isolés (FII, FX)

Fibrinogène 2 MDS Déficits constitutionnels ou acquis en


fibrinogène

Facteurs anti-hémophiliques 3 MDS Déficits constitutionnels (hémophilies A/B) ou


ou rec. acquis en FVIII ou IX

Facteur Willebrand 4 MDS Maladie de Willebrand (constitutionnelle ou


acquise)

Autres facteurs purifiés 5 MDS Déficits constitutionnels ou acquis en FVII, FXI,


FXIII

Complexes prothrombiniques MDS Anticorps inhibiteurs de la coagulation


activés (CPA) 6

rh-Facteur VIIa 7 rec Anticorps inhibiteurs de la coagulation


Déficits en FVII

1. Octaplex, Kaskadil. 2. Clottagen. 3. Factane, Advate, Kogenate Bayer, Helixate Nexgen, Recombi-
nate, Refacto, Mononine, Betafact, Benefix. 4. Wilfactin, Wilstart. 5. Hemoleven, Facteur VII LFB.
6. Feiba. 7. Novoseven.

une masse sanguine). En dehors de ces situations, un examen d’hémostase au


laboratoire est indispensable.
Les examens d’hémostase chez le malade qui saigne sont hiérarchisés en niveau
de complexité et de délai :
– Les examens de première intention sont le temps de Quick, exprimé en % de
taux de prothrombine (TP) ou en INR chez le patient traité par des AVK, le temps
de céphaline avec activateur (TCA) et le taux de fibrinogène, auxquels s’ajoute
l’hémogramme comprenant les plaquettes. Les résultats doivent être obtenus
dans les 30 min suivant l’enregistrement au laboratoire, ce délai couvrant la
durée de la centrifugation pour obtenir le plasma, et la réalisation des tests avec
leur contrôle éventuel.
– Le deuxième niveau d’examen est laissé à l’initiative du laboratoire puisqu’en
l’absence d’indication clinique, ce sont les résultats du TP, TCA et du fibrinogène,
qui orientent vers leur indication. Il s’agit de la mesure des éléments du complexe
prothrombinique (facteurs II, V, VII et X) si le TP est < 50 %, ou des facteurs de la
voie endogène de la coagulation (facteurs VIII, IX, XI et XII) si le TCA est allongé
isolément ou de façon disproportionnée à l’abaissement du TP. Le taux respectif

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des éléments du complexe prothrombinique pourra orienter vers un mécanisme
physiopathologique dominant : insuffisance hépato-cellulaire, déficit en vita-
mine K, coagulopathie de consommation. La mesure des facteurs de la voie endo-
gène permet le diagnostic d’un déficit isolé en un facteur constitutionnel ou
acquis. Ces examens peuvent être obtenus dans l’heure suivant l’enregistrement.
– Le troisième niveau est réalisable dans la plupart des laboratoires spécialisés
d’hémostase, dans les 2 heures. Il s’agit de la mesure quantitative ou semi-
quantitative du facteur von Willebrand (vWF), si le taux de facteur VIII est
isolement abaissé, de la mesure des produits de dégradation du fibrinogène
(D-Dimères) ou de complexes solubles de fibrinogène, si une consommation est
soupçonnée. Enfin, un anticoagulant circulant, présumé de type anti-
phospholipide s’il n’existe pas de déficit isolé en un facteur de la coagulation,
peut être mis en évidence par des épreuves de correction. Le syndrome
hémorragique ne sera pas imputé à une telle anomalie, mais le TCA ne pourra
pas être utilisé pour suivre l’effet du traitement substitutif.

2. Les résultats du bilan d’hémostase expliquent-ils


le saignement constaté ?
Chez un patient qui saigne abondamment ou qui présente une comorbidité, il est
rare que les résultats d’hémostase soit normaux. Un allongement modéré du TCA,
un abaissement modéré du TP jusqu’à 50 % ou du fibrinogène jusqu’à 1 g/L n’expli-
quent pas l’entretien du saignement. Toutefois, les situations aiguës sont très évolu-
tives et le bilan, au moment où il est reçu, n’est plus le reflet de l’état du patient,
qui peut s’être aggravé. Dans ces conditions il est licite d’anticiper les besoins trans-
fusionnels en fonction de la clinique et de la gravité de l’hémorragie. Par ailleurs, le
saignement peut être entretenu par des troubles physiopathologiques non pris en
compte par les tests de coagulation : thrombopénie, hématocrite bas, hypothermie,
acidose, intoxication citratée, perfusion de larges volumes de substitut du plasma.
L’imputation est plus facile pour les déficits isolés en facteur. Les hémorragies
spontanées surviennent habituellement chez les patients porteurs de déficits
profonds (< 5 % de la normale pour les facteurs de coagulation), mais il existe
des exceptions et le parallélisme entre la sévérité clinique est la biologie n’est pas
absolue, en particulier pour les déficits en vWF, facteur VII et facteur XI. Pour
traiter un saignement spontané, le taux plasmatique de sécurité hémostatique
est voisin de 50 % pour les facteurs VIII, IX et vWF (facteur von Willebrand), de
20-30 % pour les autres facteurs. En cas de chirurgie, d’acte invasif ou de
trauma, le taux de facteur déficitaire doit être maintenu à des taux plus élevés,
proche de la valeur inférieure de la normale.
Le TCA n’est pas prédictif du risque hémorragique : il peut être fortement
allongé pour des anomalies qui ne font pas saigner (déficits en facteur XII ou
contact, antiphospholipides) et à l’inverse il s’allonge peu pour des déficits en
vWF, responsables de saignement.

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3. Prise en charge d’un patient atteint d’une diathèse


hémorragique constitutionnelle connue
(hors la maladie de Willebrand)
Chez un patient porteur d’une diathèse hémorragique constitutionnelle connue
(hémophilies, autres déficit de la coagulation), il convient de rechercher systéma-
tiquement une hémorragie, comme diagnostic différentiel d’autres pathologies.
Par exemple un syndrome abdominal aigu doit faire évoquer un hématome mus-
culaire profond ou intra-abdominal.
Si le patient est porteur de sa carte de maladie hémorragique, les données essen-
tielles au traitement substitutif y sont mentionnées : type de déficit, sévérité,
nature du produit thérapeutique adapté. Le traitement doit être mis en œuvre
sans attendre les résultats d’un contrôle de l’hémostase.
Si le patient ne présente pas sa carte, mais indique qu’il est suivi par une équipe
d’hémostase ou un centre de traitement de l’hémophilie (CTH), il est recom-
mandé d’appeler ceux-ci pour obtenir les renseignements nécessaires.
Si la nature de la maladie hémorragique ne peut être retrouvée, il conviendra
d’attendre les résultats du bilan d’hémostase pour mettre en œuvre le traitement.
La prescription est faite en unités, adaptée au poids du patient. Une unité
correspond à l’activité présente dans 1 ml de plasma normal. L’administration de
1 U/kg augmente en moyenne le taux plasmatique de 2 % (facteur VIII) ou 1 %
(facteur IX). La prescription du fibrinogène se fait en gramme, adaptée au poids.
Les doses usuelles de la première administration du traitement substitutif pour
une hémorragie spontanée varient de 20 à 40 U/kg suivant l’importance et le
siège de l’hémorragie chez l’hémophile A et 40 à 60 U/kg chez l’hémophile B.
Chez l’enfant, il n’est pas recommandé de dépasser ces doses, même si chez le
sujet de faible poids le conditionnement du produit permet l’administration de
doses supérieures. Pour les déficits des autres facteurs, la dose de 20-40 U/kg est
habituelle (0,5 à 1 g par 10 kg pour le fibrinogène).
Dans tous les cas, il convient d’appeler un médecin d’hémostase ou le CTH pour
établir la suite du traitement (nécessité d’une ou plusieurs administrations
ultérieures, surveillance biologique).

4. Prise en charge urgence d’une hémorragie chez un patient


porteur d’une maladie de Willebrand
Il existe différents types de maladie de von Willebrand.
Le type I, le plus fréquent (déficit quantitatif modéré) saigne peu, en dehors
d’hémorragies muqueuses qui peuvent être abondantes : hémorragies digestives,
épistaxis sévères, ménorragies. Il présente un déficit en facteur VIII, proportionnel
au déficit en facteur Willebrand.

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La plupart des types I sont accessibles au traitement par la desmopressine (Mini-
rin®). Cette information est mentionnée sur la carte de maladie hémorragique et
généralement connue du patient qui a bénéficié d’une épreuve thérapeutique
pour vérifier la bonne réponse à ce traitement. Si un traitement substitutif est
nécessaire, et si le taux de facteur VIII est < 40 %, il convient de corriger ce
double déficit, en administrant, pour la première perfusion, soit un concentré de
facteur Willebrand riche en facteur VIII (Wilstart®), soit un concentré de Wille-
brand pauvre en facteur VIII (Wilfactin®) et, simultanément, un concentré de
facteur VIII. La suite du traitement peut être réalisée avec du facteur Willebrand
pauvre en facteur VIII, car la correction du taux de facteur Willebrand permet de
faire remonter le taux de facteur VIII endogène en quelques heures.
Les types II (déficits qualitatifs, ou « variant ») sont très hétérogènes. Ils ne sont
généralement pas une indication de la desmopressine. Certains peuvent
présenter un déficit en facteur VIII qui doit être compensé pour la première
administration, comme vu plus haut.
Les types III, les plus rares, présentent un déficit sévère en facteur Willebrand et
en facteur VIII. Le syndrome hémorragique est voisin de celui des hémophiles. Ils
ne répondent pas à la desmopressine et la correction simultanée des deux
déficits est impérative pour la première administration.

5. Prise en charge d’un patient traité par les antivitamine K


(AVK)
Les situations concernées sont la survenue d’une hémorragie spontanée grave
par son abondance et/ou sa localisation, d’un traumatisme ou la préparation à
une chirurgie urgente.
La vitamine K et les concentrés de complexes prothrombiniques (CCP, aussi
appelés PPSB, dont les deux spécialités commercialisées en France sont Kaskadil®
et Octaplex®) sont les moyens médicamenteux appropriés. Les CCP sont dosés
en unités de facteur IX et la vitamine K en mg. Le plasma n’est pas recommandé
dans le but d’antagonisation des AVK, mais son utilisation peut être justifiée
pour le traitement d’une hémorragie massive.
Dans les situations d’urgence définies plus haut, la restauration d’une hémostase
normale (objectif d’un INR au moins inférieur à 1,5) doit être réalisée dans un
délai le plus bref possible, idéalement en quelques minutes.
À l’admission du patient, l’INR sera demandé en urgence. En cas de délai pour
obtenir celui-ci du laboratoire, la réalisation d’un INR par microméthode au lit du
patient est pertinente.
En cas de saignement actif, la mise en route du traitement par l’administration
de CCP ne doit pas attendre le résultat de l’INR, s’il ne peut pas être obtenu
instantanément.

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Si l’INR n’est pas disponible, une dose de 25 U/kg, soit 1 ml/kg dans le cas
d’utilisation de concentrés dosés à 25 U/ml (préparations disponibles en France).
Si l’INR contemporain de l’hémorragie est disponible, la dose suivra les
recommandations des RCP du médicament utilisé.
Des données préliminaires indiquent qu’une administration intraveineuse de CCP
en 3 minutes est possible, la vitesse d’administration préconisée par les
fabricants étant de 4 ml/min.
En l’absence d’un circuit d’approvisionnement rapide en CCP, il est recommandé
qu’il existe, en accord avec la pharmacie et dans le respect de la tracabilité, une
réserve de quelques flacons de CCP dans les services concernés, notamment
d’urgence, de réanimation et certains blocs opératoires.
L’administration concomitante de 10 mg de vitamine K par voie orale ou
intraveineuse lente est nécessaire, quel que soit l’INR de départ.
L’INR sera contrôlé dans les 30 minutes suivant l’administration du CCP. En cas
d’INR persistant > 1,5, un complément de dose de CCP, cette dernière suivant les
recommandations des RCP du médicament utilisé, adaptée à la valeur de l’INR.
L’INR sera contrôlé à nouveau 6-8 heures plus tard, puis quotidiennement
pendant la période critique.

6. Prise en charge d’un patient présentant un déficit complexe


de la coagulation dans un contexte d’hémorragie massive
La physiopathologie du saignement dans les situations d’hémorragie massive
associe plusieurs mécanismes. La coagulation est affectée par une consomma-
tion au niveau des plaies vasculaires ou systémique (CIVD). Les facteurs de
l’hémostase sont perdus par dilution, saignement, diffusion dans les espaces
extravasculaires et détruits par la fibrinolyse réactionnelle. La compensation par
la production hépatique est insuffisante. L’hémostase primaire est sévèrement
compromise par la chute de l’hématocrite, la thrombopénie et la réplétion volé-
mique massive par les substituts du plasma. Hypothermie et acidose aggravent
le déficit de l’hémostase.
L’intensité des anomalies du TCA et du TP n’est pas corrélée à l’importance du
saignement.
L’utilité des examens d’hémostase est limitée et l’évolution dans le temps en
réponse aux mesures thérapeutiques est plus importante que les valeurs
instantanées du résultat. L’administration préventive de plasma, pré-determinée
en fonction du nombre d’unités de concentrés érythrocytaires reçus n’est pas
recommandée. L’indication du plasma repose sur la constatation d’un
saignement microvasculaire persistant et un déficit en facteur de coagulation (TP
< 40 %, fibrinogène ≤ 1 g/l). Toutefois, la transfusion précoce de plasma,

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anticipant les résultats du bilan d’hémostase, peut être justifiée dans les
situations très évolutives, inaccessibles à une hémostase rapide chirurgicale ou
radiologique (traumatisme crânien grave par exemple).
Le plasma est le seul produit thérapeutique permettant d’apporter simultané-
ment l’ensemble des facteurs de la coagulation déficitaires. Les différents types
de plasmas (sécurisé, viro-atténué par solvant-détergent, inactivés par photo-illu-
mination) n’ont pas nécessairement le même contenu en facteur de coagulation,
notamment en fibrinogène et des études comparatives sont souhaitables.
La dose usuelle est de 15 ml/kg, renouvelable en fonction de l’évolution.
En cas d’hypofibrinogènémie majeure (< 0,50 g/l), le fibrinogène purifié, à la
dose de 0,5 à 1 g par 10 kg permet de compenser rapidement le déficit, mais
la durée de la correction peut être très brève en cas de consommation.
Les concentrés d’antithrombine ne sont pas indiqués dans ces situations. Les
CCP (PPSB) sont contre-indiqués en cas de coagulation intra-vasculaire
disséminée.
Le facteur VII activé recombinant humain (eptacog alpha, Novoseven®) fait l’objet
de recherche clinique dans différentes situations hémorragiques d’urgence. Il ne
peut être envisagé qu’exceptionnellement dans le cadre de protocoles
thérapeutiques.

7. Prise en charge d’un patient présentant un inhibiteur


immunologique d’un facteur de la coagulation
Certains patients développent des anticorps dirigés contre un facteur de la
coagulation, qui neutralisent non seulement l’activité de leur facteur endogène,
mais aussi celle du facteur thérapeutique qui est administré en substitution. Ces
anticorps ne doivent pas être confondus avec les anticoagulants circulants dits
« lupiques », appartenant à la classe des anti-phospholipides, plus fréquents, qui
ne font pas saigner mais au contraire sont associés à un risque thrombotique.
Les inhibiteurs immunologiques de la coagulation peuvent être dirigés contre
tous les facteurs connus, mais le facteur VIII est le plus fréquemment en cause.
Ils surviennent dans deux circonstances différentes :
– Chez le sujet atteint d’un déficit constitutionnel, par allo-immunisation vis-à-
vis du facteur administré au cours du traitement substitutif. Cette complication
est fréquente (10 à 20 % des hémophiles). Ces inhibiteurs sont recherchés
systématiquement chez ces sujets et lorsqu’ils apparaissent, cette information est
mentionnée sur la carte de maladie hémorragique et portée à la connaissance
du patient. Elle n’est donc généralement pas découverte en urgence.
– Chez le sujet dont l’hémostase était antérieurement normale, par auto-
immunisation. Le patient, homme ou femme sans antécédent hémorragique,

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présente une symptomatologie évocatrice d’une hémophilie ou d’une maladie de
Willebrand. Cette situation est de diagnostic plus difficile. Le laboratoire doit en
urgence identifier le déficit et mettre en évidence la présence de l’inhibiteur.
Le traitement d’une hémorragie chez un patient présentant un inhibiteur est
compliqué par le fait que l’administration du facteur de coagulation déficitaire
est inefficace si le titre de l’inhibiteur est élevé, et même contre-indiqué dans
certains cas chez l’hémophile.
Ce traitement fait appel à des facteurs de coagulations « activés », complexe
prothrombinique activés (FEIBA®) ou Novoseven®. Le protocole de traitement est
individualisé et fait nécessairement appel au médecin spécialiste de l’hémostase
et éventuellement d’immunopathologie, lorsque le traitement par immunoglobu-
lines intra-veineuses ou une épuration plasmatique sont envisagés.

8. Conclusion
La transfusion des facteurs de coagulation en médecine d’urgence est indiquée
devant la survenue d’un accident hémorragique chez un patient connu comme
porteur d’une diathèse hémorragique caractérisée, traité par les anticoagulants,
ou sur la base de résultats d’examens d’hémostase simples confrontés à
l’évolution clinique. Une anticipation des résultats du laboratoire est licite dans
certains cas. Ces traitements sont guidés par les consensus et recommandations
des Sociétés savantes, de l’AFSSAPS ou de la Haute Autorité de Santé.

Références bibliographiques
1. Transfusion de Plasma frais congelé ; produits, indications AFSSAPS août 2002
http://agmed sante.gouv.fr
2. Sié P, Steib A. Central laboratory and point of care assessement of perioeperative
hemostasis. Can J Anaesth. 2006 : 53 : S12-20.
3. Prise en charge des accidents hémorragiques des AVK (RPC) Haute Autorité de
Santé. Publication en cours.www.has-sante.fr
4. Borel-Derlon A, Toulon P. Maladies hémorragiques constitutionnelles et acquises au
bloc opératoire ; Hémorragies et Thromboses péri-opératoires : approche pratique.
GIHP edt Masson, Paris 2000 : 62-75.

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