CELLULES IMMUNITAIRES ET PRÉSENTATION DE L'ANTIGÈNE

Un macrophage cellule présentatrice d'antigène peut-il être détruit par un

lymphocyte T cytotoxique capable de reconnaître le soi modifie ?
Existe-t-il des mécanismes empêchant cette lyse assez surprenante ?

Les macrophages, comme toutes les cellules nucléées, expriment des antigènes de
classe I et peuvent donc présenter des peptides à des lymphocytes T cytotoxiques.
Ils peuvent aussi être reconnus par des cellules NK. Ce sont des mécanismes
importants pour pouvoir éliminer des cellules malades, mais dans la majorité des
cas, les macrophages sont des cellules saines qui phagocytent tranquillement et
présentent les peptides d'origine exogène sur leurs molécules de classe II.
Si un lymphocyte cytotoxique ou une cellule NK prennent pour cible un
macrophage, les granzymes qu'ils lui "administrent" initient l'apoptose. On peut
imaginer que les mécanismes d'inhibition de l'apoptose peuvent éventuellement
prévenir la mort de la cellule, mais cela implique la mise en jeu de signaux
moléculaires accessoires.

Lymphocyte T suppresseur : Je cherche des renseignements sur ces gentilles

bébêtes que sont les lymphocytes T suppresseurs : leurs fonctions en
particulier.

On a longtemps considéré comme "tabou" dans le milieu immunologique la

mention de cellules suppressives, après que les travaux des années 70 ont été
stoppés, notamment suite au décès d'un des leaders du domaine. La découverte plus
récente des phénomènes de tolérance orale, et plus globalement, des "non-
réponses" spécifiques et actives qui se déroulent dans les muqueuses a fait renaître
le concept de cellules suppressives : les
cytokines qu'ils produisent induisent la délétion de clones réactifs ou leur anergie
(ces cellules persistent mais ne s'activent pas).

Le Thymus joue un rôle important dans l'immunité concernant la maturité

des lymphocytes T . Comment évolue-t-il au cours de la vie de l'organisme ?

Il involue classiquement après la puberté et se fibrose mais sans disparaître

totalement puisqu'une greffe de moelle osseuse permet de reconstituer aussi des
réponses T : des cellules immatures qui terminent leur éducation dans le thymus.
On parle aussi de thymus métaplasique(s) qui serai(en)t une/des petites formations
thymiques ectopiques.

C'est dans le thymus que s'effectue l'étape centrale de la maturation des

lymphocytes T.
Cet organe régressant au cours de la vie, le nombre de lymphocytes T matures
diminue-t-il?
Non, le thymus diminue effectivement de taille, mais il reste fonctionnel toute la
vie, et le nombre de lymphocytes reste extrêmement stable et régulé.

Quelle est la durée de vie des lymphocytes T ?

On n'en sait rien de façon précise. Certains modèles animaux d'immunisation avec
un antigène parfaitement synthétique que les animaux n'ont aucune chance de
rencontrer dans leur environnement suggèrent que des cellules sensibilisées
(mémoire) peuvent persister plusieurs années.

J'aimerais avoir des renseignements précis à propos des peptides du soi (ou du
non-soi) :

- ce sont des séquences de combien d'acides aminés ?

7 à 9 dans le sillon présentoir des molécules CMH de classe I, jusqu'à une vingtaine
pour les classe II.

- le nombre est-il constant ?

Non, il dépend des enzymes qui ont "découpé" les molécules, et, pour les classe I,
de ce qu'ont laissé passer les transporteurs de peptide TAP1 et TAP2 qui régulent
l'entrée des molécules du cytosol dans le réticulum endoplasmique. De plus, la
séquence du peptide est importante pour la sélection de ceux qui ont le plus
d'affinité pour le sillon présentoir d'une molécule donnée, et les peptides
immunodominants d'une protéine peuvent ainsi être différents d'un individu à
l'autre.

- suivant quel "programme" les protéines de nos propres cellules ou celles des
cellules phagocytées sont-elles fragmentées ?

Il n'y a pas à proprement parler de "programme". Les protéines cytosoliques

doivent d'abord être fixées par l'ubiquitine, puis elles sont découpées en petits
peptides dans le protéasome, qui "traite" n'importe quelle protéine liée à
l'ubiquitine. Pour les protéines phagocytées, tout dépend de la richesse de la cellule
phagocytaire en enzymes…

Les LT8 peuvent-ils être induits directement par un cellule infectée par un
virus (exemple du schéma de synthèse bordas ), ou doit on passer par une CPA
(exemple du schéma de synthèse de Nathan). Si oui en est il de même pour un
LT4 ?

Les lymphocytes cytotoxiques ont besoin d'être activés par des interleukines
produites par des cellules CD4+. Ils peuvent ensuite quitter l'organe lymphoïde
secondaire où cette activation a lieu, et se fixer sur les molécules de classe I
présentent des peptides viraux qu'ils reconnaissent.
Un gentil macrophage présente un peptide étranger sur son CMH 1 à un futur
méchant LT8, voici ma question :

- pouvez-vous me confirmer que ce type de présentation n'est pas franchement

classique et que cette situation aboutira à la lyse (à plus ou moins long terme)
du macrophage en question, qui se trouve dans la situation de n'importe quelle
cellule infectée?

Un "gentil" macrophage présente les peptides étrangers sur son CMH II. Il présente
ses propres peptides (du soi) sur ses CMH I, et s'il n'est pas infecté par un virus, n'a
aucune raison de se faire tuer pas un méchant lymphocyte CD8.

- un LT8 possède des CMH 2 (yes ?). A quoi cela lui sert-il ? Je veux dire,
comment peut-il exprimer un peptide étranger sur son CMH 2 et le présenter
éventuellement à un LTh (yes ?) Le mode d'association du peptide étranger et
du CMH 2 serait-il différent de ce que je connais dans le cas d'un macrophage
ou d'un LB par exemple ? Serait-il capable d'internaliser le peptide
étranger ?????? Si cette situation existe, le LT8 peut -il présenter l'AG (sur
son CMH 2) directement au TCR du LT4 ?

Les lymphocytes T activés, et uniquement eux, expriment un peu de CMH II. Ils ne
sont doués que d'une activité d'internalisation minime, et cette expression ne leur
sert probablement à rien. Il peut s'agir du mécanisme universel de dérégulation de
l'expression des CHM II sous l'influence de l'interféron gamma (comme sur les
cellules épithéliales ou endothéliales).

- Au fait, à quel niveau cette association (peptide étranger/CMH 2) se fait-elle

précisément pour un macrophage ou un LB? REG, Golgi ?

Dans les vésicules d'endocytose transformées en phagolysosomes par la fusion avec

les lysosomes. (Cf. schéma du croque notes d'immunologie).

- Enfin, les cellules dendritiques sont des CPA pour les LT4 mais aussi pour les
LT8, non ? En ce cas, que se passe-t-il pour ces cellules une fois qu'elles se
retrouvent au contact de LT8 différenciés (cytotoxiques) ?

Même réponse que pour la première question : la cellule dendritique présente des
peptides du soi sur ses CMH I, donc ne sera la cible des lymphocytes CD8 que si
ces peptides sont anormaux.

Comment un macrophage reconnait-il un antigène ? Je connais les récepteurs

B des lymphocytes B , les récepteurs T des Lt Mais rien sur les macrophages ...

Les macrophages ne "reconnaissent" pas de façon spécifique les antigènes. Ils

mangent tout ce qu'ils trouvent, et mangent avec encore meilleur appétit si leur
repas est recouvert d'anticorps ou de complément (phénomène d'opsonisation). Ils
possèdent en effet des récepteurs pour le Fc des immunoglobulines et pour
certaines fractions du complément. Ils ont aussi des récepteurs membranaires qui
interagissent directement avec certains composants bactériens ou des cellules
apoptotiques. Tous ces récepteurs  facilitent la phagocytose.

Comment, lors de la réaction immunitaire non spécifique, les macrophages

distinguent-ils le non-soi du soi ? Puisqu'ils phagocytent un peu "tout ce qui
traîne", pourquoi ne phagocytent-ils pas nos propres globules rouges,
plaquettes, cellules etc ?

Ils phagocytent tout cela, bien sûr, et heureusement car ils nous débarrassent tous
les jours des cellules en fin de vie (dans la rate). Ils ne sont par contre pas capables
de se fixer aux cellules humaines vivantes qui se protègent notamment contre le
complément.

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LE COMPLÉMENT

Le complément peut-il détruire le soi modifié ?

OUI, des anticorps cytotoxiques peuvent réaliser une lyse complément-dépendante

de cellules anormales, s'ils reconnaissent un antigène exprimé à la surface de celles-
ci.
Ces phénomènes existent dans le cadre de la cytotoxicité de cellules tumorales par
exemple. Ils peuvent aussi survenir vis à vis d'antigènes du soi exprimés à la
surface de cellules, comme les globules rouges dans les anémies hémolytiques
auto-immunes des anticorps peuvent aussi se fixer sur des cellules tumorales ou
infectées par des virus tel le VIH et déclencher des phénomènes d'ADCC par le
biais de cellules NK différentes des lymphocytes T cytotoxiques, possédant des
récepteurs pour le Fc des IgG, indépendamment du complément.

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REJET DE GREFFE, DOUBLE RECONNAISSANCE, HLA

Problème concernant l'intervention des LT cytotoxiques dans les rejets de

greffe, en particulier lors des xénogreffes (programme de Terminale S ).

Si l'on admet la théorie de la délétion clonale qui s'effectue dans le thymus

pour les LT et qui stipule que lors d'une première phase de sélection clonale,
tous les LT incapables de reconnaître le CMH de l'organisme dont ils sont
issus, sont éliminés, comment les LT cytotoxiques immunocompétents
peuvent-ils reconnaître le CMH présenté par les cellules appartenant au
greffon, la double reconnaissance étant indispensable ?

C'est effectivement une question qu'on nous pose fréquemment, car il est difficile
de comprendre le rejet de greffe quand on essaie de le replacer dans les mécanismes
immunologiques. Voici une réponse que j'avais envoyée à un de vos collègues il y a
quelques semaines :
Il y a beaucoup de littérature sur ce sujet compliqué du rejet des greffes. C'est assez
clair dans le livre de Janis Kuby "Immunology". Plusieurs mécanismes peuvent
intervenir :
- les lymphocytes T du receveur reconnaissant très bien son propre CMH (avec une
forte affinité) ont été détruits dans le thymus mais ceux qui reconnaissent très bien
(avec une forte affinité) d'autres CMH, et donc modérément (avec une faible
affinité) le CMH du soi n'ont pas été délétés et donc circulent ;
- d'autre part il peut y avoir une présentation de peptides issus des cellules du
receveur ensuite reconnus dans les molécules de classe I du greffon avec
suffisamment de similitude entre les différentes molécules du CMH pour une
reconnaissance ;
- il y a aussi la possibilité d'une sensibilisation du receveur par ses propres cellules
présentatrices d'antigènes (cellules dendritiques ou macrophages) à partir de
cellules du greffon dégradées.
.... Il faut beaucoup lire pour y voir plus clair !

L'expérience classique (Zinkernagel, 1974) de la restriction H2 est utilisée en

TS pour amener le modèle de la double reconnaissance rec.T /HLA+Ag. Dans
cette expérience, une cellule, viralement infectée, de lignée génétique x n'est
pas lysée par un LT de lignée génétique y.
Question de Nicolas Zaragoza, élève de TS : Mais alors, dans le cas d'une
allogreffe, comment les lymphocytes T d'un receveur peuvent ils reconnaître
les cellules du greffon ?

L'activation lymphocytaire, secondaire à la reconnaissance d'un complexe peptide /

CMH, est fonction de l'affinité de l'interaction, qui doit être maintenue un temps
suffisant pour que le lymphocyte T puisse répondre. Du fait de la sélection
thymique, par les molécules du CMH du Soi, les lymphocytes T matures possèdent
une affinité suffisante pour le CMH autologue, qui va autoriser les
"communications".
Mais une molécule allogénique peut se présenter au lymphocyte T, au niveau des
régions exposées de la niche - hélices alpha 1 et 2 - de la même façon que le CMH
autologue. Le lymphocyte T n'y verra que du feu. Le peptide sélectionné, par contre
différent, sera vu comme un peptide étranger présenté par un CMH autologue, ce
qui peut être ennuyeux et conduire à la destruction de la cellule allogénique si cette
reconnaissance implique un lymphocyte CD8 cytotoxique et des molécules de
classe I présentant des peptides du "soi" du donneur.
Une autre hypothèse serait qu'un certain degré de variabilité des régions exposées
du CMH pourraient à l'inverse, renforcer les interactions avec le récepteur T ; et de
ce fait transmettre un signal activateur. On pense que cette reconnaissance forte du
CMH par le TCR est un des moyens de délétion des lymphocytes autologues dans
le thymus. A l'évidence, les TCR qui pourraient reconnaître avec une forte affinité
un CMH allogénique ne sont pas éliminés pendant cette phase de sélection. Au
moment d'une transplantation, ils peuvent donc se trouver soudain en contact avec
des cellules exprimant un CMH pour lequel ils sont très affines.
Enfin, s'il n'y a vraiment aucune affinité entre un lymphocyte T et des molécules du
CMH du donneur, il n'y a pas de reconnaissance. Ceci concerne vraisemblablement
une partie du répertoire de lymphocytes T circulants du receveur."

Réponse collégiale avec la participation de Noelle Genetet

Laboratoire Immunologie
Université Rennes1

Une cellule sans marqueurs HLA sera t elle reconnue comme non-soi ? C'est-
à-dire : est-ce que "le système immunitaire s'attaque à toutes les cellules sauf
celles reconnues comme soi", ou bien est ce que "le système immunitaire ne
s'attaque qu'aux cellules/corps reconnus comme non-soi ?"

Normalement, toutes les cellules nucléées de l'organisme portent des molécules

HLA de classe I. Toutefois, une cellule sans molécule HLA de classe I peut
échapper à certaines réponses immunitaires cytotoxiques T dépendant d'une
reconnaissance par le biais du TCR. C'est un mécanisme
utilisé par les cellules cancéreuses pour ne pas être détruites par le système
immunitaire.
Par contre les cellules NK tuent spécifiquement les cellules qui ne portent pas ces
molécules HLA de classe I ou qui portent des molécules HLA de classe I anormales
(parce qu'elles contiennent un peptide viral ou tumoral, ou parce qu'elles
proviennent d'un autre individu (globules blancs en
transfusion, transplantation d'organes).
Lors d'une transfusion sanguine, il faut s'assurer de la compatibilité des
groupes sanguins concernant donc les hématies... Mais ne se préoccupe-t-on
pas des marqueurs HLA se trouvant sur les leucocytes du donneur ?

Très bonne question ! L'alloimmunisation liée à la transfusion a été mise à profit

positivement pour générer des sérums "polysensibilisés" qui sont utilisés pour la
détermination sérologique des groupes HLA (en utilisant le sérum de sujets
polytransfusés contenant des taux élevés d'anticorps dirigés contre le HLA de leurs
donneurs). C'est par contre un des grands inconvénients de la transplantation
d'organes, en particulier rénale : les dialysés, polytransfusés pour leur anémie, et les
multipares présentent souvent des taux élevés d'anticorps contre diverses
spécificités HLA.
Ceci conduit à sélectionner soigneusement leurs donneurs potentiels, en récusant
ceux qui présentent des spécificités correspondant à ces anticorps. Le problème
tend à disparaître d'une part par l'utilisation d'érythropoïétine chez les dialysés qui
ne sont donc plus transfusés, d'autre part par le fait que les établissements de
transfusion sanguine ne distribuent plus maintenant que du sang déleucocyté.

Quelqu'un pourrait-il m'expliquer comment s'effectue le rejet d'une allogreffe

ou d'une xénogreffe. Plus précisement, les lymphocytes T interviennent-ils, et
comment ?
En effet, comment les lymphocytes T peuvent ils intervenir sachant que leur
action n'est possible qu'après une reconnaissance du soi (double
reconnaissance). Un lymphocyte T peut-il agir sur une cellule d'un organe
greffé alors que les marqueurs HLA sont différents de ceux du soi.

La réponse est déjà sur le site. Les lymphocytes interviennent directement dans le
tissu du greffon où on observe des infiltrats de lymphocytes en cas de rejet. C'est un
des éléments du diagnostic, sur une biopsie du greffon.

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VIH, SIDA
Lors d'une émission de Cavada (marche du siècle), l'invité Jean-Claude
Cherman qui travaille sur un vaccin anti-VIH a évoqué que lors de la
libération des virions hors de la cellule qui leur a permis de se reproduire, ces
derniers affichaient à leur surface des éléments empruntés (glycoprotéines
sans doute) à la membrane plasmique de la cellule.
Qui pourrait m'apporter plus d'info sur ce point ? Merci.

Je tente de répondre à ma propre question : Le virus de type VIH est un virus à

ENVELOPPE, c'est-à-dire que sa capside est entourée elle-même d'une double
couche phospholipidique (prélevée dans la membrane plasmique au moment où le
virus quitte la cellule hôte) et garnie de glycoprotéines dont il a commandé la
synthèse. Ces glycoprotéines s'affichent et se regroupent en plaques à la surface
externe de la cellule avant la sortie du virus. (JC Le Hir)
Je pense que Jean Claude voulait parler des molécules d'origine non virale qui
accompagnent le virus lorsqu'il s'enveloppe : celles que l'hôte exprime sur ses
propres cellules.

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IMMUNITÉ MUQUEUSE

Lors d'un coït, les spermatozoïdes sont-ils attaqués par le système immunitaire
de la femme ?

Les voies génitales féminines disposent en effet d'un système immunitaire

muqueux, largement inconnu jusqu'à des travaux récents secondaires à l'apparition
du SIDA.
Des anticorps anti-spermatozoïdes ont été décelés dans le sérum et dans les
sécrétions génitales féminines dans certaines formes de stérilités, mais leurs
conditions d'apparition ne sont pas encore expliquées. A l'état physiologique, il n'y
a pas de réponse immunitaire locale connue.

Comment peut-on expliquer la tolérance de l'organisme humain vis à vis des

bactéries de sa flore intestinale, alors que celles-ci peuvent devenir pathogènes
lorsqu'elles contaminent les voies urinaires ou génitales ?
Les infections en question proviennent d'une rupture de l'équilibre avec la flore
saprophyte locale. Les muqueuses développent des réponses immunitaires
spécifiques, notamment d'IgA sécrétoires, assurant l'équilibre avec la flore locale.

Les bactéries qui vivent dans notre estomac (et qui aident à la digestion) sont-
elles attaquées par le système immunitaire ?

Il n'y pas normalement de flore dans l'estomac sauf Helicobacter pylori qui est un
germe pathogène décrit il y a une dizaine d'années à l'origine d'ulcères et de
cancers. En cas d'infestation par H pylori, il existe une réponse immunitaire locale
et systémique, cellulaire et humorale. La recherche d'anticorps spécifique est
utilisée d'ailleurs sur le plan diagnostique.
En ce qui concerne la flore intestinale, très riche et essentiellement colique (nous
hébergeons 10 fois plus de bactéries que nous n'avons de cellules !), le sujet est à
peine abordé. Il semble qu'on puisse détecter une réponse anticorps, essentiellement
muqueuse (IgA sécrétoires). Il semble en fait exister un état de tolérance
réciproque. A noter que le développement du tissu lymphoïde muqueux,
notamment digestif, dépend de la colonisation par la flore.
Ceci a été montré dans des modèles d'animaux germ-free élevés en l'absence de
bactéries.

Qu'est-ce qui fait la différence entre une bactérie pathogène et une non
pathogène ? Une bactérie de l'intestin qui entre dans le milieu intérieur et qui
prolifère devient-elle pathogène? Pourquoi les bactéries qui ne produisent pas
de toxines sont-elles pathogènes ( ou pas ) ?

C'est une question de microbiologie !!! Les bactéries pathogènes disposent en

général de mécanismes sournois leur permettant de faire du mal à leur hôte :
altération de la perméabilité intestinale, invasivité importante, toxines� Les
bactéries non pathogènes comme les très nombreuses bactéries de la flore
intestinale sont généralement non invasives et produisent de nombreux métabolites
bénéfiques à l'hôte, voire des substances dirigées contre les bactéries pathogènes.
Par leur nombre, elles ont également un effet régulateur limitant les capacités de
prolifération des bactéries pathogènes et facilitant leur élimination sans maladie.
Par contre, si cette flore est altérée, l'équilibre peut être rompu au bénéfice des
bactéries pathogènes.

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VACCINATION

Comment peut-on comprendre que Pasteur ait réussi à sauver un enfant de la

rage en le vaccinant alors que la vaccination développe une réaction primaire,
ce que l'organisme développe normalement et que la rage l'emporte sur une
réaction primaire ?
Comment expliquer que certains individus étaient résistants à la peste lors des
grandes épidémies ?

Une fois encore plusieurs questions dans ce message !

Le système immunitaire fait intervenir plusieurs niveaux de défense, une immunité
innée (molécules peptidiques et inflammation non spécifique..) et une immunité
acquise humorale et cellulaire. Les capacités de réponse spécifique des individus
sont très variables et dépendent de la façon dont les peptides antigéniques seront
présentés par leurs molécules HLA de classe II aux lymphocytes T
CD4+/auxiliaires. Ce grand polymorphisme génétique est utilisé par les espèces
pour survivre, car il implique que certains individus pourront survivent en cas
d'épidémie en générant une réponse immunitaire efficace, même si beaucoup
d'individus disparaissent faute de pouvoir présenter des peptides efficaces pour
générer une réponse protectrice. Les populations actuelles et leur polymorphisme
génétique ont ainsi été sélectionnées par les épidémies ancestrales.
Le problème de l'efficacité de la vaccination contre la rage réalisée par Pasteur
demande une lecture historique d'un événement peut être trop médiatisé. La
prophylaxie actuelle d'individus non protégés, suite à une exposition au virus de la
rage associe un traitement local de la morsure, une immunisation passive avec un
sérum antirabique et une vaccination antirabique. La période d'incubation de la
maladie est habituellement de 20 à 60 jours ce qui permet à la fois aux anticorps du
sérum antirabique (demi-vie 21 jours) et aux réponses immunitaires post-vaccinales
( délai d'apparition des IgG : 9 à 15 jours) d'être efficaces.

Quand on fait une séro-vaccination, antitétanique par exemple, on injecte une

anatoxine (tenant lieu d'antigène) afin de vacciner plus des anticorps dirigés
contre la toxine naturelle. Comment se fait-il qu'antigènes et anticorps ne
s'agrègent pas ?

On ne parle pas de sérovaccination, mais de vaccination tout court. Quand tout se

passe bien, l'antigène disparaît rapidement dans les cellules présentatrices
d'antigène qui le phagocytent, le dégradent, et en présentent des peptides aux
lymphocytes T qui ensuite activent la prolifération des quelques lymphocytes B qui
ont reconnu l'antigène tout seuls, grâce à leur Ig de membrane. Quand les anticorps
sont produits, quelques jours plus tard, il n'y a en principe plus d'antigène.
L'agrégation entre ce qui peut rester d'antigène, ou de l'antigène qui aurait été
administré de façon répétée peut induire une maladie que l'on appelle maladie
sérique, car elle survient quand on s'immunise contre les immunoglobulines
animales des anti-sérums