Annales de dermatologie et de vénéréologie (2020) 147, 9—17

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

MÉMOIRE ORIGINAL

Mélanome au stade ganglionnaire : analyse

du ganglion sentinelle, curage
ganglionnaire, perspective des traitements
adjuvants. Enquête nationale française sur
les pratiques actuelles et envisagées
Stage III melanoma: Sentinel node biopsy, completion lymph node dissection
and prospects of adjuvant therapy. A French national survey on current and
envisaged practices

C. Orion a, M. Dinulescu a, S. Dalac-Rat b,

D. Giacchero c, T. Jouary d, C. Lebbé e, M.-T. Leccia f,
E. Maubec g, N. Meyer h, L. Mortier i, A. Dupuy a,∗ ,
pour le Groupe de cancérologie cutanée de la Société
française de dermatologieabcdefghi

a
Service de dermatologie, CHU de Rennes, 2, rue Henri-le-Guilloux, 35000 Rennes, France
b
Service de dermatologie, CHRU François-Mitterrand, 14, rue Gaffarel, BP 77908, 21079
Dijon cedex, France
c
Cabinet de dermatologie, 11, rue Châteauneuf, 06000 Nice, France
d
Service de dermatologie, CH de Pau, 4, boulevard Hauterive, 64000 Pau, France
e
Service d’oncodermatologie, hôpital Saint-Louis, AP—HP, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010
Paris, France
f
Service de dermatologie, CHU Grenoble Alpes, boulevard de la Chantourne, 38700 La
Tronche, France
g
Service de dermatologie, hôpital Avicenne, AP—HP, 125, rue de Stalingrad, 93000 Bobigny,
France
h
Dermatologie, IUC et CHU de Toulouse, 24, chemin de Pouvourville, 31059 Toulouse, France
i
Service de dermatologie, CHRU de Lille, 2, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille, France

Reçu le 14 mai 2018 ; accepté le 5 août 2019

Disponible sur Internet le 21 novembre 2019

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : alain.dupuy@chu-rennes.fr (A. Dupuy).

https://doi.org/10.1016/j.annder.2019.08.018
0151-9638/© 2019 Publié par Elsevier Masson SAS.
10 C. Orion et al.

MOTS CLÉS Résumé

Mélanome ; Introduction. — La publication récente d’essais randomisés testant l’intérêt des traitements
Ganglion sentinelle ; adjuvants et du curage ganglionnaire au stade III microscopique amène à reconsidérer la prise
Curage en charge du mélanome sur plusieurs aspects : l’indication de recherche du ganglion senti-
ganglionnaire ; nelle, l’indication de curage ganglionnaire au stade microscopique et les traitements adjuvants.
Traitement adjuvant ; L’objectif de notre étude était d’évaluer les pratiques actuelles et d’interroger les onco-
France ; dermatologues sur les changements envisagés dans leur pratique à la lumière des publications
Enquête nationale récentes.
Matériel et méthodes. — Nous avons effectué un sondage auprès des médecins membres du
Groupe de cancérologie cutanée de la Société française de dermatologie en octobre 2017.
Résultats. — Quarante centres français étaient représentés et 53 réponses individuelles ont été
enregistrées. La technique du ganglion sentinelle était pratiquée par 75 % des centres. Avant
l’été 2017 et la publication de l’essai MSLT-II, (démontrant l’absence de bénéfice thérapeutique
à la réalisation d’un curage ganglionnaire lors de la découverte d’un ganglion sentinelle positif),
90 % des centres effectuaient un curage ganglionnaire en cas de positivité du ganglion sentinelle.
À la lumière des résultats de l’étude MSLT-II, 45 % des répondeurs envisageaient de ne plus le
réaliser. Le rapport bénéfice/risque incitait à la prescription, à visée adjuvante, du nivolumab
pour 96 % et de l’association dabrafénib + tramétinib pour 79 % des médecins répondeurs, alors
que l’interféron et l’ipilimumab n’étaient plébiscités que par respectivement 21 % et 15 % des
répondeurs.
Conclusion. — La prise en charge du mélanome au stade précoce va connaître d’importants
changements grâce à l’arrivée de traitements adjuvants au rapport bénéfice/risque favorable ;
on peut également s’attendre à une diminution des indications de curage ganglionnaire pour
les patients au stade III microscopique.
© 2019 Publié par Elsevier Masson SAS.

KEYWORDS Summary
Melanoma; Background. — The recent publication of randomized trials investigating the efficacy of adjuvant
Sentinel node biopsy; therapy and completion lymph node dissection at microscopic stage III melanoma calls for a
Completion lymph reappraisal of melanoma management from different angles: indications for sentinel lymph
node dissection; node biopsy, indications for completion lymph node dissection in microscopic-stage disease,
Adjuvant therapy; and adjuvant therapies. Our objective was to evaluate current practices and to question French
France; onco-dermatologists about any changes they envisaged in their practices in the light of recent
National survey publications.
Methods. — We conducted a national survey among members of the Cutaneous Oncology Group
of the French Society of Dermatology in October 2017.
Results. — Forty French health centers were included, and 53 individual responses were collec-
ted. Sentinel lymph node biopsy for melanoma was performed at 75 % of the centers. Before the
summer of 2017 and the publication of MSLT-II (proving the absence of any therapeutic benefits
for complete lymph node dissection in microscopic stage III melanoma), when a positive sen-
tinel lymph node was diagnosed, immediate completion lymph node dissection was performed
at 90 % of the centers. After the publication of MSLT-II, 45 % of the respondents considered
stopping this practice. The risk-benefit ratio prompted prescription of nivolumab and of combi-
ned dabrafenib + trametinib as adjuvant therapy by respectively 96 % and 79 % of respondents,
while the corresponding rates for interferon and ipilimumab were only 21 % and 15 %.
Conclusion. — Early melanoma management stands on the verge of major changes thanks to
the arrival of efficient adjuvant therapies and a decrease in immediate completion lymph node
dissections for patients with microscopic stage III is also anticipated.
© 2019 Published by Elsevier Masson SAS.

Depuis 2011 et l’arrivée des immunothérapies et des associa- Les recommandations françaises pour la prise en charge
tions de thérapies ciblées anti-BRAF et anti-MEK, la prise en du mélanome de stade I à III ont été actualisées en 2016
charge du mélanome métastatique a connu des changements [1,2]. L’utilité de l’analyse du ganglion sentinelle dans le
majeurs. mélanome reste un des points les plus débattus. La présence
Mélanome au stade ganglionnaire 11

Tableau 1 Classification AJCC 7 (« American Joint Committee on Cancer » — 7e édition).

Tumeur primitive

Classification Épaisseur du Ulcération/mitoses

T Breslow en mm
T1 ≤ 1 mm a : sans ulcération et mitoses < 1 mm2
b : avec ulcération et/ou
mitoses ≥ 1/mm2
T2 1,01—2 mm a : sans ulcération
b : avec ulcération
T3 2,01—4 mm a : sans ulcération
b : avec ulcération
T4 > 4,01 mm a : sans ulcération
b : avec ulcération

Ganglions lymphatiques régionaux

Classification Nombre de Masse métastatique ganglionnaire

N ganglions
métastatiques
N1 1 ganglion a : micrométastase
b : macrométastase
N2 2 à 3 ganglions a : micrométastase
b : macrométastase
c : Métastases en transit satellites sans
ganglion métastatique
N3 ≥ 4 ganglions ou
conglomérat
d’adénopathies
ou métastase(s)
en
transit/satellites
avec ganglion
métastatique

Métastases à distance
Classification M Site métastatique Taux de LDH sérique
M1a Métastase(s) cutanée(s) ganglionnaire(s) à distance Normal
M1b Métastase(s) pulmonaires Normal
M1c Toutes autres métastases viscérales Normal
Toute localisation métastatique Élevé

de cellules tumorales au sein du ganglion sentinelle (stade
ganglionnaire microscopique) est un élément pronostique
[3,4] et l’information sur le statut du ganglion sentinelle
permet de déterminer de façon la plus précise possible le
stade pronostique selon la classification AJCC, 7e édition [5]
(Tableaux 1 et 2).
En revanche, il n’a pas pu être montré que la recherche
du ganglion sentinelle, suivie d’un curage en cas de posi-
tivité, permettait de réduire la mortalité par rapport à
un curage ganglionnaire motivé par la survenue d’une
adénopathie cliniquement détectable (stade ganglionnaire
macroscopique) [3,4]. Sur ce terrain de controverse, qui
a abouti à ce que la recherche de ganglion sentinelle soit
proposée en routine dans certains centres, et réservée à
l’inclusion précoce dans les essais cliniques dans d’autres,
de nouveaux résultats aboutiront sans doute à réévaluer,
dans un avenir proche, la prise en charge des stades précoces
et ganglionnaires.
Les résultats de l’essai randomisé « MSLTL-II », publié, en
juin 2017, démontrent l’absence de bénéfice, en termes de
survie spécifique au mélanome, à la réalisation d’un curage
ganglionnaire immédiat lors de la découverte d’un ganglion
sentinelle positif, en comparaison à une surveillance simple,
et remettent en question l’intérêt de cette pratique en
cas de positivité du ganglion sentinelle [6], corroborant des
données antérieures [7]. Par ailleurs, plusieurs traitements
adjuvants, le nivolumab, l’association de thérapies ciblées
dabrafénib + tramétinib, et plus récemment le pembrolizu-
mab, testés notamment chez les patients ayant un ganglion
sentinelle positif, ont montré un rapport bénéfice/risque
favorable dans trois essais randomisés publiés en septembre
2017 et en mai 2018 [8,9]. Le rationnel scientifique du
12 C. Orion et al.

Tableau 2 Stades de la maladie AJCC 7e édition.

Stade de la maladie

Stades T N M
0 In situ N0 M0
IA T1a
IB T1b
T2a
IIA T2b
T3a
IIB T3b
T4a
IIC T4b
IIIA Tout T mais non ulcéré T1-4a) Micrométastases (N1a ou N2a) M0
IIIB Tout T ulcéré (T1-4b) Micrométastases (N1a ou N2a)
Tout T mais non ulcéré (T1-4b) N1b ou N2b ou N2c
IIIC Tout T ulcéré (T1-4b) N1b ou N2b ou N2c
Tout T N3
IV Tout T Tout N M1

traitement adjuvant des mélanomes à haut risque de
récidive (indice de Breslow intermédiaire ou épais
et/ou métastase ganglionnaire ou en transit) repose sur
l’hypothèse qu’un traitement administré après résec-
tion complète pourrait permettre de traiter efficacement
la maladie résiduelle microscopique non détectable de
ces patients.
Nous avons effectué en octobre 2017 un sondage auprès
des membres du Groupe de cancérologie cutanée de la
Société française de dermatologie (SFD), portant sur les pra-
tiques actuelles de prise en charge des patients atteints de
mélanome aux stades primaire et ganglionnaire, et les modi-
fications envisagées à la suite de ces publications. Cette
analyse a plus particulièrement porté sur les indications de
recherche du ganglion sentinelle, l’indication d’un curage
ganglionnaire complémentaire au stade microscopique, et
les traitements adjuvants.
envisagées, pouvait être remplie par tous et cinquante-trois
réponses individuelles ont été enregistrées.
Résultats
Vingt-sept centres hospitaliers universitaires (CHU), huit
centres hospitaliers (CH) et deux centres de lutte contre
le cancer (CLCC) ont été représentés. Trois praticiens
exerçaient une activité mixte (CH et CLCC, CHU et CLCC,
CHU et activité libérale).
Le nombre de nouveaux cas de mélanome stade III pris
en charge chaque mois était de un à cinq pour 28 centres
(70 %), de cinq à dix pour neuf centres (23 %) et de plus de dix
pour trois centres (7 %). Un seul centre (3 %) ne prenait en
charge aucun mélanome de stade IV, 28 (70 %) en prenaient
en charge entre un et cinq par mois, cinq (12 %) entre cinq
et dix, et six (15 %) centres plus de dix.

Matériels et méthodes
Un questionnaire a été adressé par courrier électronique à
l’ensemble des médecins membres du Groupe national de
cancérologie cutanée de la SFD (48 centres français).
Le questionnaire comprenait 38 questions évaluant par
réponses déclaratives les pratiques actuelles et envisagées
dans plusieurs domaines : l’indication et la pratique du
ganglion sentinelle, l’indication de curage ganglionnaire
complémentaire en cas de présence d’une micrométastase
au sein du ganglion sentinelle et la prescription ultérieure
éventuelle de traitements adjuvants. Il a été diffusé par
courriel le 3 octobre 2017. Les réponses ont été enregis-
trées du 3 octobre au 10 octobre 2017. Des relances ciblées
ont été effectuées dans chacun des centres qui n’avaient
pas répondu au cours de la phase initiale.
Pour l’évaluation des pratiques actuelles, un seul pra-
ticien par centre devait remplir le questionnaire. Des
réponses ont été obtenues pour 40 centres (87 %). La
seconde partie du questionnaire, portant sur les pratiques
Ganglion sentinelle
L’analyse du ganglion sentinelle était une technique prati-
quée en routine ou à titre systématique même en dehors
des essais thérapeutiques par 30 des 40 centres (75 %).
Leur répartition sur le territoire français est présentée sur
la Fig. 1. Pour les centres ne pratiquant pas la recherche
de ganglion sentinelle en routine, la technique restait
tout de même accessible à d’éventuelles inclusions dans
des essais cliniques. Dans la plupart des centres, moins
de dix recherches de ganglion sentinelle étaient réali-
sées par mois. L’ensemble des données sur l’accessibilité
à la technique du ganglion sentinelle et les indications
de recherche du ganglion sentinelle sont détaillés dans
le Tableau 3.
Pour 34 praticiens (64 %), l’arrivée des nouveaux traite-
ments adjuvants allait élargir les indications de recherche de
ganglions sentinelles. Il existait un consensus pour limiter les
indications aux mélanomes d’épaisseur minimale de 1 mm
et dans une moindre mesure pour tout mélanome ulcéré
(Tableau 3).
Mélanome au stade ganglionnaire
Figure 1. Pratique du ganglion sentinelle chez les patients atteints de mélanome en France.
Curage ganglionnaire
Avant l’été 2017 et la publication des résultats de l’étude
MSLT-II [6], la majorité des centres pratiquant la recherche
de ganglion sentinelle proposaient un curage de l’aire gan-
glionnaire concernée en cas d’envahissement du ganglion
sentinelle (90 % toujours ou presque toujours et 7 % assez
souvent). Après la publication des résultats de l’essai MSLT-
II, le caractère systématique du curage était remis en
question (Annexe 1) : 43 % des centres continuaient à le
pratiquer toujours ou presque toujours et 30 %, assez sou-
vent. Le curage ganglionnaire conservait un intérêt pour la
majorité des médecins répondeurs en cas de métastases
ganglionnaires de plus de 1 mm ou si plusieurs ganglions
sentinelles étaient envahis. Dans les essais thérapeutiques
testant l’association dabrafénib + tramétinib et le nivolu-
mab en situation adjuvante [8,9], les patients avec atteinte
ganglionnaire bénéficiaient tous d’un curage ganglion-
naire. Si un traitement adjuvant était envisagé, 62 % des
13
participants envisageaient de réaliser un curage ganglion-
naire afin de rester conforme aux situations d’inclusion de
ces essais (Annexe 1).
Traitements adjuvants
Dans une majorité de centres (78 %), les traitements adju-
vants par interféron faible dose étaient recommandés moins
d’une fois par mois ou n’étaient pas recommandés en
réunion de concertation pluridisciplinaire et 93 % des centres
n’avaient recommandé aucun traitement adjuvant par inter-
féron forte dose dans l’année précédente.
À la suite des publications récentes, en septembre 2017
[8,9], le nivolumab et l’association dabrafénib + tramétinib
(association anti-BRAF + anti-MEK) étaient plébiscités pour la
prise en charge adjuvante d’un mélanome T2bN1M0, stade
IIIB de la 7e classification AJCC (Tableaux 1 et 2), porteur
de la mutation BRAF V600, dans l’hypothèse où ces trai-
tements auraient obtenu une AMM (autorisation de mise
14 C. Orion et al.

Tableau 3 Réponses au sondage sur les pratiques actuelles et envisagées concernant le ganglion sentinelle.
Questions Réponses n (%)
n = 40a
La recherche du ganglion sentinelle pour le mélanome fait-elle Oui 30 (75)
partie des techniques pratiquées dans votre établissement ? Non 10 (25)
Comment jugez-vous l’accessibilité à la technique du ganglion bonne ou plutôt bonne 39 (98)
sentinelle dans votre aire de recrutement ?
Dans combien de centres la technique du ganglion sentinelle Un seul établissement 10 (25)
est-elle disponible dans votre aire de recrutement ? Plusieurs établissements 30 (75)
Dans quels types d’établissement la recherche de ganglion Dans des établissements publics 28 (70)
sentinelle est-elle pratiquée ? majoritairement 10 (25)
À part égale dans des
établissements publics et privés
Combien de recherches de ganglions sentinelles sont Moins de 10 par mois 24 (80)
approximativement réalisées dans votre centre ? (n = 30) Plus de 10 par mois 5 (17)
Quelles étaient les indications de recherche de ganglion Seuil inférieur de Breslow de 1 mm 29 (97)
sentinelle dans votre RCP ? (n = 30) Pas de limite supérieure de Breslow 23 (77)
Existence d’une limite d’âge 19 (63)
L’ulcération du mélanome était-il un critère important pour Oui 21 (70)
l’indication de recherche du ganglion sentinelle ? (n = 30) Non 7 (23)
Quels examens complémentaires avant une recherche de TEP scanner 9 (30)
ganglion sentinelle ? (n = 30) Scanner TAP 22 (73)
Scanner cérébral 19 (63)
IRM cérébrale 6 (20)
Échographie ganglionnaire 17 (57)
Autre 3 (10)
Vous considérez que la recherche de ganglion sentinelle n’est pas 10 % 31 (58)
rentable si la proportion attendue de patients avec ganglion Entre 10 et 25 % 7 (13)
sentinelle positif est inférieure à ? (n = 53) Ne se prononce pas 15 (28)b
Selon vous, les indications de recherche de ganglion sentinelle Oui 34 (64)
vont-elles être élargies par l’arrivée de nouveaux traitements Non 13 (25)
adjuvants ? (n = 53) Ne sais pas 6 (11)
Quelles seront, pour vous, les indications futures de recherche Breslow > 1 mm 33 (97)
du ganglion sentinelle ? Breslow de 0,8 à 1 mm 9 (27)
(Proportion de réponses « tout à fait ou plutôt d’accord ») (n = 34) Breslow < 0,8 mm 2 (6)
Tout mélanome ulcéré 22 (65)
n = 53 : nombre total de répondeurs ; n = 40 : nombre total de centres répondeurs ; n = 30 : nombre de centres pratiquant la recherche
de GS ; n = 34 : nombre de répondeurs ayant répondu que les indications de recherche de GS allaient être élargies.
a Effectif total sauf précision contraire.
b Total non égal à 100 en raison des arrondis.

sur le marché) (Annexe 2). Dans cette situation, le nivolu-
mab serait préféré par 70 % des participants à l’association
dabrafénib + tramétinib. L’évaluation de la tolérance des
différents traitements adjuvants est détaillée dans l’Annexe
2. Le rapport bénéfice/risque incitait à la prescription, à
visée adjuvante, du nivolumab pour 51 (96 %) médecins
répondeurs, de l’association dabrafénib + tramétinib pour 42
(79 %), de l’interféron pour 11 (21 %) et de l’ipilimumab à
la posologie de 10 mg/kg pour 8 (15 %).
Autres aspects
Le coût actuel des traitements ne représentait pas un frein à
leur prescription future en situation adjuvante pour 35 par-
ticipants (66 %).
Pour 18 médecins répondeurs (34 %), la mutation BRAF
devait être recherchée systématiquement sur la tumeur
initiale au moment du diagnostic, et pour 31 (59 %),
seulement en cas d’envahissement ganglionnaire.
Enfin, l’obtention de données d’efficacité et de tolérance
en vie réelle était jugée utile ou très utile par 51 répondeurs
(96 %).
Discussion
Nous avons réalisé, auprès des membres du Groupe de can-
cérologie cutané de la SFD, un sondage portant sur trois
questions d’actualité de la prise en charge des patients
atteints de mélanome : l’analyse du ganglion sentinelle,
l’indication de curage ganglionnaire complémentaire au
stade microscopique et les traitements adjuvants. Notre
questionnaire recueillait, dans une première partie, les
pratiques réelles des centres au moment du sondage,
Mélanome au stade ganglionnaire
en octobre 2017. La seconde partie était une enquête
d’intention et portait sur les pratiques envisagées dans un
futur proche. La quasi-totalité des centres français pre-
nant en charge le mélanome a été représentée. Notre
sondage montre que 25 % des centres français ont décidé
de ne pas inclure la technique du ganglion sentinelle
dans la prise en charge standard du mélanome. Après
les résultats d’essais récemment publiés [6,7], la moi-
tié des centres interrogés envisagent de ne plus réaliser
de curage ganglionnaire en cas de positivité du gan-
glion sentinelle. L’intérêt du curage ganglionnaire en cas
d’atteinte ganglionnaire microscopique est devenu un sujet
de débat. Pour ce qui concerne les traitements adju-
vants, une majorité de praticiens est convaincue que les
rapports bénéfice/risque du nivolumab et de l’association
dabrafénib + tramétinib sont favorables, contrairement à
ceux de l’ipilimumab (sans AMM dans cette indication) et
de l’interféron. Au moment du sondage, le nivolumab et
l’association dabrafénib + tramétinib n’avaient pas d’AMM
pour cette indication. Une recommandation temporaire
d’utilisation (RTU) a été octroyée par l’ANSM (Agence Natio-
nale de la Sécurité du Médicament) et l’INCa (Institut
National du Cancer) en septembre 2018. Une modification
des pratiques à court terme est donc probable et atten-
due.
La recherche du ganglion sentinelle est une tech-
nique proposée dès le stade primaire pour les mélanomes
d’indice de Breslow supérieur à 1 mm. La découverte d’un
envahissement du ganglion sentinelle (stade ganglionnaire
microscopique) apporte une information pronostique et pré-
cise la classification AJCC 7e édition (Tableaux 1 et 2) en
classant le patient en stade IIIA ou IIIB, avec des taux de
survie à 5 ans de respectivement 78 % et 59 %. En revanche,
l’étude randomisée MSLT-I [3,4], dont les résultats sont
parus successivement en 2006 et 2014, a montré que la réa-
lisation de cette technique n’améliorait pas la survie des
patients en comparaison à une surveillance simple. Cet essai
a comparé, chez des patients atteints de mélanome au stade
primaire, biopsie du ganglion sentinelle (groupe expérimen-
tal), complétée, en cas de découverte d’un envahissement
du ganglion, par un curage ganglionnaire, à une surveillance
simple (groupe contrôle). La survie spécifique n’était pas
améliorée dans le groupe expérimental. La présence de
micrométastases était néanmoins un facteur pronostique
important. Dans notre étude, 25 % des centres ne pratiquent
pas la technique du ganglion sentinelle. Cette hétérogé-
néité de prise en charge a déjà été mise en évidence
dans une précédente enquête [10], menée en France en
2008. Les résultats de cette étude expliquent au moins
partiellement les différences de pratiques déclarées. Cer-
tains proposent la recherche du ganglion sentinelle pour
établir une information pronostique et une classification
AJCC précise. D’autres, considérant l’absence de bénéfice
en termes de survie ou suspectant un rôle immunologique
délétère à l’ablation d’un ganglion sentinelle, ne proposent
pas sa recherche au patient. Cette technique reste d’ailleurs
optionnelle dans les recommandations nationales [1,2].
Elle est en revanche recommandée et systématiquement
pratiquée aux États-Unis pour les mélanomes d’épaisseur
intermédiaire (indice de Breslow compris entre 1,2 et
3,5 mm) [11].
15
En l’absence d’essai évaluant le bénéfice thérapeutique
du curage ganglionnaire chez les patients ayant un ganglion
sentinelle positif, le curage chirurgical de l’aire ganglion-
naire concernée était proposé de façon quasi systématique.
En juin 2017, l’essai randomisé MSLT-II [6] a comparé, chez
des patients atteints d’un mélanome avec ganglion senti-
nelle positif, deux prises en charge : celle, habituelle, d’un
curage ganglionnaire immédiat et, dans le second groupe,
une surveillance et un éventuel curage ganglionnaire en cas
de survenue d’une adénomégalie clinique ou radiologique
(stade macroscopique). Le critère de jugement principal,
la mortalité spécifique au mélanome, était similaire dans
les deux groupes. La survie sans récidive était améliorée
dans le groupe où un curage ganglionnaire immédiat était
réalisé, témoignant d’un meilleur contrôle régional de la
pathologie, essentiellement du fait d’un moindre nombre
de métastases ganglionnaires. Le développement d’un lym-
phœdème était constaté chez 24,1 % des patients du groupe
avec curage ganglionnaire immédiat vs 6,3 % dans le groupe
contrôle. Des résultats concordants avaient été suggérés
par des séries rétrospectives [12,13] et par un autre essai
prospectif randomisé de plus faible puissance [7]. Dans le
cancer du sein, un essai randomisé de phase 3 [14] a montré
que la survie globale à 10 ans, chez des patientes atteintes
d’un cancer du sein invasif avec positivité du ganglion sen-
tinelle, était similaire dans les groupes avec ou sans curage
immédiat. Après la publication de l’étude MSLT-II, des
positions prônant l’abandon du curage ganglionnaire dans
la grande majorité des cas où un ganglion sentinelle positif
est découvert ont été exprimées [15], sans pour autant
faire l’unanimité [16,17]. Dans notre enquête, la remise
en question du caractère systématique du curage après un
ganglion sentinelle positif est clairement exprimée. Il y a
toutefois plusieurs limites à l’interprétation de ces données.
En effet, notre sondage a été réalisé précocement après la
publication de l’essai MSLT-II. Les changements de pratique
qu’il implique sont conséquents et peuvent dont nécessiter
un certain délai. De plus, des indications résiduelles de
curage pourraient tenir compte de la charge tumorale de la
micrométastase [16]., bien que dans les analyses en sous-
groupe de l’essai MSLT-II, les résultats semblaient identiques
pour les patients dont la charge tumorale ganglionnaire
était plus importante (diamètre maximal de la méta-
stase > 1 mm). Enfin, l’indication du curage ganglionnaire
après ganglion sentinelle pourra certainement dépendre de
la disponibilité de traitements adjuvants efficaces. Toute-
fois, si après découverte d’un ganglion sentinelle positif,
la prise en charge n’était pas complétée par un curage
ganglionnaire, le traitement adjuvant (de type nivolumab
ou association dabrafénib + tramétinib) serait proposé à
une population non strictement identique à celle des essais
où le curage ganglionnaire était systématique après la
mise en évidence d’un envahissement microscopique [8,9].
Dans notre sondage, 62 % des participants envisageaient
de poursuivre la pratique du curage ganglionnaire afin de
rester conforme aux situations d’inclusion de ces essais.
Les modifications de classifications sont un autre facteur
pouvant entraîner des différences entre les conditions
d’inclusion des essais et l’utilisation « en vie réelle » des
traitements adjuvants. Dans la nouvelle et 8e classification
AJCC [18], d’importantes modifications ont été réalisées,
16
notamment concernant le stade III. Pour certains auteurs,
il serait préférable de conserver, pour le stade III la
classification de la 7e version, utilisée lors de ces essais
adjuvants [19].
L’objectif du traitement adjuvant est d’administrer, à un
patient ayant bénéficié d’une résection tumorale complète,
un traitement standardisé afin de diminuer la mortalité et
le risque de récidive. Notre questionnaire a confirmé que
l’utilisation de l’interféron à forte dose en situation adju-
vante est actuellement anecdotique et celle de l’interféron
à faible dose, peu fréquente. L’interféron en situation adju-
vante apporte un bénéfice de survie sans récidive mais a
un impact sur la survie globale qui reste controversé, et
uniquement pour des administrations à « faibles doses »
à des sous-populations très sélectionnées [20]. Dans les
recommandations françaises de prise en charge du méla-
nome de stade I à III [2], le seul traitement adjuvant
discuté est l’interféron à faible dose, dont le rapport
bénéfice/risque est mauvais. Pour des raisons de mauvaise
tolérance, l’ipilimumab à la posologie de 10 mg/kg n’a pas
obtenu de remboursement en France pour une prise en
charge adjuvante, bien que son efficacité sur la survie glo-
bale ait été démontrée [21]. Notre sondage a montré que
la très grande majorité des répondants adhéraient à cette
appréciation d’un rapport bénéfice/risque défavorable de
l’ipilimumab à cette posologie. L’étude COMBI-AD [8], dont
les résultats sont parus en septembre 2017, a montré que
l’association dabrafénib + tramétinib, utilisée en thérapie
adjuvante pour la prise en charge de mélanomes de stade
III porteurs d’une mutation BRAF V600E ou V600 K (incluant
des mélanomes avec micrométastases ganglionnaires si leur
taille était de plus de 1 mm) diminue de façon significative
le risque de récidive, en comparaison au placebo (hazard
ratio : 0,47 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,39 à
0,58). La survie globale était améliorée mais de façon non
significative (p = 0,0006, supérieur au seuil de 0,000019 fixé
pour l’analyse intermédiaire), avec des taux de survie glo-
bale à 1 an, 2 ans et 3 ans de respectivement 97 %, 91 %
et 86 % dans le groupe traité par l’association de thérapies
ciblées et de 94 %, 83 %, 77 % dans le groupe placebo. Les
trois quarts des répondeurs de notre sondage considèrent
favorablement l’indication potentielle de cette bithérapie
en situation adjuvante. L’étude CheckMate-238 [9] a com-
paré le nivolumab à l’ipilimumab dans la prise en charge
adjuvante de mélanomes de stade IIIB (incluant des méla-
nomes avec micrométastases ganglionnaires si le mélanome
initial était ulcéré), IIIC ou IV. Les résultats de cet essai,
parus en septembre 2017, montraient que la survie sans
récidive était significativement meilleure dans le groupe
traité par nivolumab (hazard ratio : 0,65 ; IC à 95 % :
0,51—0,82), avec un taux moins élevé d’effets indésirables
de grade 3 ou 4. Les données de survie globale ne sont
pas encore disponibles. Dans notre sondage, (en supposant
qu’une AMM et un remboursement étaient obtenus pour
ces traitements) le nivolumab était préféré à l’association
dabrafénib + tramétinib pour la prise en charge adjuvante
d’un mélanome stade IIIB avec mutation BRAF. Les raisons
invoquées par les médecins répondeurs étaient un meilleur
profil de tolérance et un effet supposé à long terme pour
le nivolumab, ainsi que le risque d’émergence de résis-
tances tumorales sous thérapies ciblées. Les résultats de
l’essai Keynote-054 [23], comparant le pembrolizumab au
C. Orion et al.
placebo, en situation adjuvante, dès le stade IIIA (envahisse-
ment ganglionnaire microscopique avec primitif non ulcéré),
sont parus en mai 2018 ; une augmentation de la survie sans
récidive a été montrée en comparaison au placebo. Il faut
donc considérer qu’à moyen terme, un ensemble de trai-
tements adjuvants seront disponibles. Plusieurs questions
restent cependant posées. Bien que les résultats de ces
études soient encourageants, des données significatives sur
la mortalité sont encore attendues. La seconde question est
celle du choix du moment de l’administration du traitement
adjuvant. Une première attitude consisterait à traiter le plus
rapidement possible dès la découverte d’un envahissement
tumoral microscopique (avec l’avantage d’un traitement
précoce, mais l’inconvénient de traiter de nombreux sujets
peut-être déjà guéris). Une seconde, plus attentiste, consis-
terait à traiter au plus tard, lors de l’atteinte ganglionnaire
macroscopique (avantage : population sélectionnée à pro-
pos, inconvénient : cette population est — peut-être —
traitée trop tardivement pour l’obtention d’une guérison
complète). Il sera souhaitable, comme exprimé par la
grande majorité des répondeurs de notre sondage, que ces
traitements puissent être évalués dans des conditions de vie
réelle, dont on sait qu’elles diffèrent notablement de celles
des essais cliniques.
Avec ces récentes publications [6—9], la prise en charge
du mélanome devrait être notablement modifiée, non seule-
ment aux stades évolués, ganglionnaire macroscopique et
métastatique post-résection, mais aussi dès le stade du
diagnostic de la tumeur primitive. La recherche de gan-
glion sentinelle, outre son intérêt pronostique, pourra en
cas d’envahissement ganglionnaire permettre l’instauration
d’un traitement adjuvant dont l’efficacité sur la survie sans
récidive est désormais démontrée. On peut anticiper une
très probable augmentation du nombre de recherches de
ganglion sentinelle sur le territoire français au moment
de la reprise initiale (pour les mélanomes primitifs de
plus d’un millimètre d’épaisseur, voire pour tout méla-
nome ulcéré), et une diminution probable des indications de
curage ganglionnaire après mise en évidence d’un ganglion.
Des « recommandations temporaires d’utilisation » ont été
récemment établies afin que ces traitements puissent être
disponibles, dans des conditions encadrées, avant même
l’aboutissement de leurs demandes d’AMM et de rembour-
sement. Enfin, le Groupe de Cancérologie Cutanée français
a mis en place un groupe de travail afin de mettre à jour les
recommandations portant sur le mélanome stade III.
Post scriptum
À la date de mise sous presse, le nivolumab, le pembro-
lizumab, et l’association dabrafenib + trametinib ont tous
obtenu une autorisation de mise sur le marché européen en
2018 pour l’indication adjuvante « mélanome stade III résé-
qué ». Le nivolumab a depuis juillet 2019 une autorisation
de remboursement dans cette indication en France.
Remerciements
Safia Abed ; Jean-Philippe Arnault ; François Aubin ; Chris-
tophe Bédane ; Nathalie Bénéton ; Guido Bens ; Françoise
Mélanome au stade ganglionnaire
Boitier ; Florence Brunet-Possenti ; Philippe Célérier ;
Patrick Combemale ; Stéphane Dalle ; Caroline Dutriaux ;
Caroline Gaudy ; Florent Grange ; Yannick Le Corre ; Del-
phine Legoupil ; Candice Lesage ; Laurent Machet ; Hervé
Maillard ; Sandrine Mansard ; Henri Montaudié ; Julie de
Quatrebarbes ; Gaëlle Quereux ; Georges Reuter ; Caroline
Robert ; Philippe Saiag ; François Skowron ; Andreea Stefan ;
Pierre Stoebner ; François Truchetet ; Ouidad Zehou.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Annexes 1 et 2. Matériels
complémentaires
Les matériels complémentaires (Annexes 1 et 2) accompa-
gnant la version en ligne de cet article sont disponibles sur
https://doi.org/10.1016/j.annder.2019.08.018.
Références
[1] Guillot B, Dalac S, Denis MG, Dupuy A, Emile JF, De La Fou-
chardière A, et al. Actualisation des recommandations de prise
en charge du mélanome stade I à III. Ann Dermatol Venereol
2016;143:629—52.
[2] Guillot B, Dalac S, Denis MG, Dupuy A, Emile JF, De La Fouchar-
diere A, et al. French updated recommendations in Stage I to
III melanoma treatment and management. J Eur Acad Dermatol
Venereol 2017;31:594—602.
[3] Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Elashoff R,
Essner R, et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in
melanoma. N Engl J Med 2006;355:1307—17.
[4] Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Nieweg
OE, Roses DF, et al. Final trial report of sentinel-node
biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J Med
2014;370:599—609.
[5] Balch CM, Gershenwald JE, Soong S-J, Thompson JF, Atkins MB,
Byrd DR, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging
and classification. J Clin Oncol 2009;27:6199—206.
[6] Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ, Andtbacka RH, Moz-
zillo N, Zager JS, et al. Completion Dissection or Observation
for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma. N Engl J Med
2017;376:2211—22.
[7] Leiter U, Stadler R, Mauch C, Hohenberger W, Brockmeyer N,
Berking C, et al. Complete lymph node dissection versus no
dissection in patients with sentinel lymph node biopsy posi-
tive melanoma (DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase
3 trial. Lancet Oncol 2016;17:757—67.
17
[8] Long GV, Hauschild A, Santinami M, Atkinson V, Mandalà
M, Chiarion-Sileni V, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Tra-
metinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med
2017;377:1813—23.
[9] Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, Gogas HJ, Arance
AM, Cowey CL, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimu-
mab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med
2017;377:1824—35.
[10] Lourari S, Paul C, Gouraud P-A, Tavitian S, Viraben R, Lec-
cia M.-T., et al. Sentinel lymph node biopsy for melanoma is
becoming a consensus: a national survey of French centres
involved in melanoma care in 2008. J Eur Acad Dermatol Vene-
reol 2012;26:1230—5.
[11] Wong SL, Faries MB, Kennedy EB, Agarwala SS, Akhurst TJ,
Ariyan C, et al. Sentinel Lymph Node Biopsy and Management of
Regional Lymph Nodes in Melanoma: American Society of Clini-
cal Oncology and Society of Surgical Oncology Clinical Practice
Guideline Update. J Clin Oncol 2018;36:399—413.
[12] Bamboat ZM, Konstantinidis IT, Kuk D, Ariyan CE, Brady MS, Coit
DG. Observation after a positive sentinel lymph node biopsy in
patients with melanoma. Ann Surg Oncol 2014;21:3117—23.
[13] Wong SL, Morton DL, Thompson JF, Gershenwald JE, Leong SPL,
Reintgen DS, et al. Melanoma patients with positive sentinel
nodes who did not undergo completion lymphadenectomy: a
multi-institutional study. Ann Surg Oncol 2006;13:809—16.
[14] Giuliano AE, Ballman KV, McCall L, Beitsch PD, Brennan MB,
Kelemen PR, et al. Effect of Axillary Dissection vs No Axil-
lary Dissection on 10-Year Overall Survival Among Women
With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis:
The ACOSOG Z0011 (Alliance) Randomized Clinical Trial. JAMA
2017;318:918—26.
[15] Coit D. The enigma of regional lymph nodes in melanoma. N
Engl J Med 2017;376:2280—1.
[16] Bilimoria KY, Russell MC, Hyngstrom J. Melanoma Sentinel-Node
Metastasis. N Engl J Med 2017;377:891.
[17] Caulley L, Balch CM, Ross MI, Robert C. Management
of Sentinel-Node Metastasis in Melanoma. N Engl J Med
2018;378:85—8.
[18] Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, Sondak VK, Long GV,
Ross MI, et al. Melanoma staging: Evidence-based changes in
the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer
staging manual. CA Cancer J Clin 2017;67:472—92.
[19] Grob JJ, Schadendorf D, Lorigan P, Ascierto P, Larkin J, Nathan
P, et al. Eighth American Joint Committee on Cancer (AJCC)
melanoma classification: let us reconsider stage III. Eur J Can-
cer 2018;91:168—70.
[20] Mocellin S, Lens MB, Pasquali S, Pilati P, Chiarion Sileni V.
Interferon alpha for the adjuvant treatment of cutaneous mela-
noma. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD008955.
[21] Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob J-J, Dummer R, Wol-
chok JD, Schmidt H, et al. Prolonged Survival in Stage III
Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med
2016;375:1845—55.
[22] Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, Long GV, Atkinson
V, Dalle S, et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in
Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med 2018;378:1789—801.