L’infection HPV

Papilloma virus humain

PLAN

 introduction
 épidémiologie
 mode de transmission de l’HPV
 mode de surveillance de l’infection HPV
 Facteurs de risque de l’infection HPV
 Facteurs de risque de l’infection HPV anale
 facteurs de risque de l’infection HPV et HIV
 Caractéristiques du virus HPV
 Facteurs influençant La contamination par HPV
 rôle de l’infection de l’HPV dans le cancer du col de l’utérus
 pathologies dues à HPV de haut risque
 moyens de dépistage de l’HPV
 Méthodes de typage du génome de l’HPV
Introduction
L’infection au virus papillome (HPV) est reconnue comme une des plus
fréquentes, sinon la plus fréquente, des infections transmissibles sexuellement.

L’association du virus du papillome humain avec le cancer du col est aussi

reconnue depuis plusieurs années et plus récemment, son association avec
d’autre type de cancers est aussi observée surtout au niveau de la sphère
génitale.
L’avancement des connaissances sur le HPV s’est accéléré au cours de la
dernière décennie. En fait il est maintenant plutôt question des infections au
virus du papillome humain qui, on le sait maintenant comprend plus d’une
centaine de virus dont la pathogenèse peut varier
De nouvelles technologies de détection se développent de plus en plus
rapidement, de nouveaux traitements deviennent disponibles et la recherche
sur les vaccins thérapeutiques ou prophylactiques s’avère de plus en plus
prometteuse.
Il est donc indéniable que les infections au HPV sont un problème de santé
publique d’actualité partout dans le monde.

Reconnaitre l’importance d’un problème de santé publique est le premier pas

vers la prevention, mais il est essentiel de comprendre le mieux possible les
diverses composantes de la problématique pour identifier les stratégies et
interventions qui sont les plus susceptibles d’avoir un impact réel sur la santé de
la population.

Ainsi la prevention du cancer du col de l’utérus et d’autres cancers associés à

l’infection HPV devient inévitablement un objectif de santé publique important.
Des gains important appréciables ont été observés au cours de la dernière
décennie en terme de réduction d’incidence du cancer du col grâce à l’utilisation
généralisée du PAP test pour le dépistage du cancer du col.

Il serait imprudent de penser que la réduction d’incidence du cancer du col se

poursuivra en l’absence d’amélioration des interventions préventives.
La prévention des autres cancers associés aux infections HPV devient aussi une
préoccupation majeure, on ne peut ignorer l’impact de l’infection de
l’immunodéficience sur le l’évolution de l’infection HPV.

Le cancer du col de l’utérus vient au second rang des cancers féminins dans le
monde entier et représente une des priorités en matière de santé publique tout
au moins dans les pays industrialisés.

L’existence de formes précliniques curables, que l’on peut détecter par un test
simple, le frottis cervical rend ce cancer accessible au dépistage.

Si la mortalité due au cancer du col a diminué de façon importante dans

certains pays, bénéficiant d’un dépistage organisé et dans une moindre mesure
en Algérie (ou le dépistage n’est pas organisé), elle reste élevée.

Le virus du papilloma humain s’avère très redoutable puisqu’il n’épargne que

peu de personnes, sa transmission par voie sexuelle est même relativement
commune.

Il est la principale cause du cancer du col utérin (environ 99% des cas sont dus
aux HPV de type haut risque ainsi que son précurseur, la néoplasie
intrépitheliale cervicale).

Actuellement le frottis cervico-vaginal est un outil indispensable dans le cadre

de la prevention de ces deux pathologies.
La Détection de la présence de l’HPV lui-même est possible grâce au
genotypage.
Épidémiologie
Prévalence de l’infection à L’HPV

La prévalence de l’infection à l’HPV varie selon les pays et la population étudiée,

l’HPV est retrouvé au niveau du col de l’utérus chez 5 à 50 % des femmes
asymptomatiques d’âge reproductif.

Les pays avec la prévalence de l’HPV la plus basse sont l’Italie et l’Espagne ou
environ 5% de la population générale est infectée
Dans la majorité des autres pays la prévalence de l’HPV dans la population
générale varie entre 10 et 20%
Les femmes jeunes sont les plus à risque d’avoir une infection à l’HPV : des
études menées auprès d’étudiantes universitaires américaines ou de jeunes
femmes ont mis en évidence des prévalences élevées de l’ordre de 26 à 39 %
Chez les hommes, la prévalence de l’infection à l’HPV varie entre 3 % en
Espagne et 39% au brésil.

La prévalence de l’infection cervicale per l’HPV, standardisée sur l’âge est de

10,5% en moyenne dans la population générale mondiale
Celle-ci varie fortement d’un pays à l’autre, allant de 1,4 % en Espagne à 25,5%
au Nigeria.
La prévalence est augmentée dans les pays en voie de développement ; en
Europe les taux d’infection à l’HPV varient selon les pays entre 1,’% à 7,7%.

En France, le pic de prévalence des infections HPV dans la population féminine

est estimé en moyenne à 14,3% aux alentours de 20-24 ans

L’infection HPV est la plus fréquente des infections sexuellement transmissibles,

50 à 75% des femmes ont été exposées entre 15 et 44ans.

Incidence de l’infection à l’HPV

L’incidence de l’infection à l’ HPV dans la population générale varie entre 8 et

20% par année.

Dans des études longitudinales récentes réalisées surtout chez des femmes
jeunes, l’incidence annuelle est située entre 14 et 24% et celle sur trois ans est
de 43 à 55%
Des études canadiennes parlent de prévalence globale de l’ »HPV de 13,3% en
utilisant la technique de PCR.

L’étude de Healey faite au canada en 2001, réalisée chez des femmes avec une
incidence élevée de cancer du col de l’utérus retrouve une prévalence à l’HPV
oncogène de plus de 26%

Distribution des HPV selon le type

En général, les types d’HPV les plus fréquents sont : HPV 6, HPV 11 et HPV 16
Suivis par HPV 18, HPV 51, HPV 31, HPV 45 et HPV 53.

Les types d’HPV à haut risque sont HPV 16 et HPV 31.

La prévalence des infections avec de multiples types d’HPV est de l’ordre de2, 2
à 17,5%.

Épidémiologie des lésions causées par l’HPV

 les condylomes : la prévalence des verrues génitales est maximale chez

les jeunes autour de 20 ans , une prévalence de 5,2 % a été estimée et
calculée chez un groupe d’étudiantes américaines ( JOFFE en 1992), dans
une population de femme entre 15 et 49 ans la prévalence a été estimée
à 1,1%
 lésions cervicales intra épithéliales : la prévalence des lésions cervicales
varie beaucoup entre 0,4et 24% en fonction du système de classification
et de la population étudiée, l’âge moyen des patientes qui avaient des
lésions cervicales de bas grade était de 29 ans, celui des patientes avec
des lésions de haut grade était de 34ans et l’âge moyen des patientes
avec cancer invasif était de39 ans.

La tendance séculaire des Années 90 démontre une diminution significative de

l’incidence du cancer du col chez les femmes de 25-54 ans mais peu de
modifications chez les femmes de plus de 55ans

En Angleterre, au canada et en Australie, l’incidence et la mortalité par cancer

du col ont augmenté chez les femmes de moins de 40 ans. Cette augmentation
serait en rapport avec la prévalence croissante de l’infection à l’HPV.

Au Québec l’incidence du cancer du col pour tous les âges est passée de 13/100
000 en 1984 à 7 / 100 000, soit une réduction de 46%.
Épidémiologie de l’infection anale à l’HPV

L’infection anale à l’HPV se retrouve surtout chez les hommes ayant des
rapports sexuels avec d’autres hommes (HARSAH) et chez les femmes ayant des
contacts sexuels anaux réceptifs.

Des anomalies périnatales et de la jonction anorectale seraient retrouvées chez

50 à75% des HARSAH asymptomatiques et 84% des HARSAH symptomatiques.

La prévalence de l’infection est presque universelle chez les HARSAH infectés

par le VIH et dépasse la prévalence de l’infection à l’HPV cervicale chez les
femmes infectées par le VIH.
Dans un groupe de HARSAH, la prévalence de l’infection anale par l’HPV selon la
PCR est de 93% chez les personnes infectées par le VIH et de 61% chez les
personnes non infectées par le VIH.
Le type le plus fréquent de l’HPV retrouvé est l’HPV 16 détecté respectivement
dans 38% et 19 % des spécimens
Plus d’un type était retrouvé chez 73% des patients infectés par le VIH et chez
23% des personnes non infectées par le VIH
Chez les femmes, 76% des femmes infectées par le VIH et 42% des femmes non
infectées par le VIH avaient une infection anale à l’HPV dont respectivement 28
% et 8% Avaient des infections multiples
L’incidence du cancer anal est de 9 / 100 000 chez les femmes et de 35/ 100 000
chez les HARSAH qui ont des contacts anoreceptifs.

Épidémiologie de l’infection à l’HPV et des lésions cervicales chez les

personnes infectées par le VIH

La prévalence des infections à l’HPV est plus élevée chez les personnes infectées
par le VIH variant entre 40 et 93% selon l’étude de HANKINS ; la prévalence de
l’infection à l’HPV était de 67% chez les femmes vivants avec le VIH
Le dosage quantitatif deL4HPV anal a montré des charges virales plus élevée
chez les hommes infectés par le VIH

L’incidence cumulative de l’infection à l’HPV était de 40% à un an et de 54% à

deux ans pour les personnes non infectées par le VIH et de 45% à 78% pour les
personnes non infectées par le VIH.
Mode de transmission de l’infection à l’HPV

La transmission est essentiellement sexuelle, la période d’incubation est estimée

à environ 2 à 3 mois, variant entre quelques semaines et 8 mois
Le taux d’infection chez les partenaires des personnes infectées est estimé à
environ 50 à 70%.
Parmi les partenaires des patients avec des verrues génitales 64% ont
développé des verrues à leur tour
La probabilité de transmission des verrues génitales est estimée à 64% pour un
seul acte sexuel.

L’infectiosité des condylomes semble diminuer avec le temps, les condylomes

des personnes qui ont transmis l’infection étaient présents en moyenne depuis
3,5 mois et celle des personnes qui n’ont transmis l’infection depuis 12 mois
Outre la transmission sexuelle, l’auto inoculation et l’hétéro-inoculation à partir
de verrues cutanées est possible ainsi que la transmission maternofoetale.

La possibilité de la transmission verticale fait encore l’objet de controverses, la

transmission périnatale est démontrée par l’association entre papillomatose
laryngienne de l’enfant et l’accouchement vaginal et la présence du virus au
moment de la naissance.

La transmission se fait donc par contact direct et plus particulièrement par

contact sexuel, même non pénétrant pour les HPV ano-génitaux.
Le risque de transmission homme-femme est de 60 à70% après un rapport
sexuel avec un partenaire infecté.
Ces virus très résistants aux écarts de température, peuvent être transmis par
des vecteurs comme l’eau, le linge et les gants souillés, il existe également une
contamination lors de l’accouchement.

La zone de transition entre l’épithélium malpighien et l’épithélium glandulaire

présente une fragilité de part microlésions dues aux rapports sexuels ainsi
qu’une fragilité immunitaire, elle constitue ainsi le principal site d’infections ds
HPV.
Surveillance de l’infection par l’HPV

Dans la plupart des pays, il n’existe pas de système de surveillance de l’infection

par l’HPV à l’heure actuelle.

L’approche la plus réaliste pour surveiller l »’infection par l’HPV reste la

réalisation d’étude de prévalence et la mise en place de programmes de
surveillance sentinelle.
La surveillance structurée et systématiques de carcinomes in situ au niveau de
la population cible serait d’extrême utilité.

Facteurs de risque de l’infection à l’HPV

 Le sexe
 l’âge
 la race
 les caractéristiques sociodémographiques
 le comportement sexuel
 les antécédents d’infection transmissible sexuellement
 la parité
 le tabac
 les méthodes contraceptives

Il est difficile de mettre en évidence l’association de l’infection à l’HPV avec le

sexe car la majorité des études sont réalisées auprès de femmes seulement.
L’infection à l’HPV est plus fréquente dans le groupe d’âge 20-29 ans
Après 30 ans la prévalence de l’HPV diminue rapidement
La plupart des études montrent une association inverse entre l’âge et l’infection
à l’HPV sauf celles qui portent sur des populations très homogènes en termes
d’âge
La diminution de la prévalence de l’HPV avec l’âge semble indépendante de
l’activité sexuelle.

La race noire est associée à la prévalence de l’infection par l’HPV et il y a un

risque accru chez les femmes d’origine hispanique pour développer une lésion
de haut grade et ce risque est moindre chez les femmes de race blanche.
Le facteur de risque le plus important reste le comportement sexuel, le nombre
total de partenaires récents semble déterminants, les plus constants
particulièrement pour les HPV oncogènes
L’âge au moment du premier rapport sexuel est un facteur qui n’est pas
toujours identifié.

Les autres facteurs de risque tels que les antécédents d’infection sexuellement
transmissible, les facteurs hormonaux, le tabac et l’utilisation de condom sont
parfois associés à l’infection par l’HPV ;

Le dépistage du cancer du col de l’utérus par le POP test permet de diminuer la

prévalence de l’infection par l’HPV.

Un POP test anormal est associé à un risque accru de positivité de l’infection à

l’HPV.

Chez l’homme l’association de l’infection à l’HPV à la race hispanique, à la

fréquence accrue de contacts sexuels et aux antécédents de gonorrhée et de
verrues génitales.
Par contre l’éducation, la monogamie, l’absence de contacts sexuels anaux, la
circoncision et l’utilisation de condom y sont inversement associés.

Facteurs de risque de l’infection anale par l’HPV

 les principaux facteurs de risque associés à l’infection par l’HPV sont :

l’infection au VIH et la présence de lymphocytes CD4

Chez les femmes infectées par le VIH les facteurs de risque sont :

 l’âge
 la race blanche
 les antécédents de prise d’antiviraux
 la présence de l’HPV au niveau du col

Chez les hommes infectés par le VIH, Les facteurs de risque sont :

 utilisation de drogues par voie rectale

 écoulement rectal
 fréquence des contacts sexuels réceptifs
Facteurs de risque d’infection à l’HPV et au VIH

Les facteurs de risque de l’infection à l’HPV chez les personnes infectées par le
VIH

 Un nombre de CD4 de moins de 200/ml : incidence des lésions cervicales

intra-épithéliales et le nombre de CD4
 le stade le plus avancé de l’infection à VIH
 la charge virale VIH la plus élevée
 la race autre que la race blanche
 le nombre élevé de partenaires sexuels
 l’acte anal réceptif non protégé
 l’utilisation inconstante de condom
 l’utilisation de contraceptifs oraux
 l’âge de moins de 30 ans

Les facteurs de risque pour le développement de lésions squameuses intra-

épithéliales chez les personnes infectées par le VIH

 le stade de l’infection au VIH(les lésions squameuses étaient présentes

chez 40% des femmes en stade A et 68 en stade B et 76% en stade C )
 le nombre de CD4
 l’infection à l’HPV et la persistance de l’infection par l’HIV
 l’interaction VIH et HPV
 Début précoce de l’activité sexuelle
 thérapie antirétrovirale hautement efficace
 le type de l’HPV
 présence de l’ADN du VIH dans le canal anal
Le virus HPV

Caractéristiques de l’HPV
Nombreuses pathologies cutaneo-muqueuses, bénignes ou malignes, allant des
plus communes telles que les verrues vulgaires à des néoplasies touchant les
papillomavirus humains (HPV), virus à ADN double brin, sont à l’origine de
l’atteinte des voies aérodigestives supérieures et la sphère anogenitale.

Actuellement plus de 120génotypes d’HPV sont identifiés, ils sont séparés en

trois classes principales selon leur tropisme.

1. les HPV s à tropisme cutané appartenant essentiellement au genre beta

papillomavirus.
2. les HPV s à tropisme muqueux appartenant au genre alpha
papillomavirus
3. les HPV s à tropisme mixte

Au sein des HPV s à tropisme muqueux, on distingue en fonction de leur pouvoir

oncogénique, les génotypes dits à haut risque possédant des propriétés de
carcinogenèse (principalement (HPV16 et HPV 18) et des génotypes de bas
risque qui sont généralement pas impliqués dans le processus cancéreux (HPV6
et HPV11).

Les génotypes sont classés en fonction de leur tropisme (peau, muqueuse) et de

leur potentiel oncogène.

Deux grandes classes de papilloma virus sont répertoriées :

--les HPV préférentiellement associés aux lésions cutanées, les HPV de type 1 et
4 par exemple sont fréquemment retrouvés dans les verrues, alors que les HPV
type 5 et 8 sont incriminés dans l’épidermodysplasie verruciforme.

--les HPCV infectant les muqueuses anales et génitales (col utérin-vulve-vagin-

pénis et anus).

Parmi la quarantaine de virus ayant ce tropisme, certain sont dits à bas risque
ou à faible potentiel oncogène : c’est le cas de l4HPV 6 et 11 communément
retrouvés dans les condylomes génitaux alors que d’autres sont dits à haut
risque ou à fort potentiel oncogène : c’est le cas des HPV 16 et 18 impliqués
dans la carcinogénèse du col utérin

Dans ce dernier groupe, sont inclus des HPV dits à risque intermédiaires, il s’agit
des HPV 31 33 35 ET 51 fréquemment détectés dans les lésions anales et
génitales.

Par ailleurs les HPV à haut risque ont été mis en évidence dans 80% des cancers
anaux et 60% des cancers du vagin et 50% des cancers de la vulve, 40% des
cancers du pénis et ils ont été identifiés dans presque tous les épithéliums
muqueux : bouche –larynx-trachée, sinus, conjonctives et œsophage.

La papulose bowenoide et la maladie de Bowen sont également secondaires à

infections HPV.

La détection des HPV s n’a d’intérêt que pour les pathologies à risque
d’évolution maligne pour lesquelles le virus détecté doit alors être typé.
Le génome des HPVs est constitué d’une molécule d’ADN bicatenaire d’environ
8000 paires de bases (Pb), circulaire, enroulée.
L’organisation de l’information génétique est compacte ; un seul des brins est
codant, mais les trois régions principales de lecture sont utilisées.

La région E (Earl y) : elle code pour huit protéines non structurales à savoir

E1 : protéine responsable de la réplication de l’ADN viral.

E2 : localisation nucléaire, protéine responsable de l’activation de la réplication

de l’ADN viral en synergie avec E1 et de la répression de la transcription d’E6 et
E7 localisation cytoplasmique, protéine responsable de l’induction d’apoptose
et d’instabilité génomique.

E3 : cette protéine n’a pas de fonction connue

E4 : protéine responsable de la maturation des virions, elle facilité

l’encapsidation du génome.

E5 : protéine responsable de la stimulation de la prolifération cellulaire.

E6 : protéine oncogène favorisant la dégradation de la protéine p53 par le
proteasome.

E7 : protéine oncogène favorisant la dégradation de la protéine de susceptibilité

au rétinoblastome (pRb).

E8 : cette protéine n’a pas de fonction connue

La région L : elle code pour les protéines de la capside L1 (protéine majeure) et
L2 (protéine mineure).

Le développement des vaccins prophylactiques anti HPV repose sur la propriété

que la protéine L1 possède à s’auto assembler en pseudo particules virales ou
virus like particules (VPL)
Ces VPL ayant une morphologie voisine de celle du HPV sont dépourvues de
matériel génétique sont non oncogènes mais très immunogènes lorsqu’elles
sont associées à un adjuvent adéquat.

L’infection génitale à HPVs est l’infection sexuellement transmissible la plus

fréquente.
De nombreux types D’HPVs peuvent infecter le tractus génital.
Parmi ces types, les HPVs6, HPV s11, HPV s 16, HPV s 18 sont très fréquemment
retrouvés dans les lésions génitales de la femme.
Il est établi que les HPV s dits de haut risque (HR) sont les facteurs étiologiques
majeurs incriminés dans le développement des lésions malignes du col de
l’utérus.
Facteurs influençant la contamination par les HPV

Le risque de transmission de l’infection augmente chez les femmes jeunes de

moins de 25 ans avec la précocité des premiers rapports sexuels, le nombre de
partenaires, l’existence d’infection sexuellement transmissibles, le tabagisme ou
l’utilisation de contraceptifs hormonaux.

 L’âge : l’âge de grande vulnérabilité de la zone de jonction exo-endocol

par où il existe un pic de fréquence des HPV oncogènes entre 20 et 25
ans.
 précocité du premier rapport sexuel : les femmes ayant eu leur premier
rapport sexuel avant l’âge de 16 ans présentent un risque de développer
un cancer du col deux fois plus élevé que celles dont le premier rapport
sexuel a eu lieu après 20 ans
.ceci est dû à la grande sensibilité du col à l’action de différents
carcinogènes pendant l’adolescence
 nombre de partenaires : le nombre de partenaires majorent le risque
infectieux trois fois chez les femmes ayant dix partenaires différents
comparativement à celles ayant un seul partenaire.
 Autres IST : la fréquence de ces infections est plus élevée dans la
population dont les partenaires présentent des ATCD de lésions génitales
ou d’IST ; la prévalence chez les femmes HIV + est très élevée aux
alentours de 50%
 tabagisme : l’existence très nette du portage de l’HPV chez les fumeuses
lequel est étroitement lié et corrélé à l’importance du tabagisme.
 La contraception hormonale : résultats très divergents de l’influence de la
contraception hormonale sur la prévalence des IST
Rôle de l’infection HPV dans le cancer du col utérin

La plupart des infections à HPV sont infra cliniques et transitoires, 40% des
jeunes femmes sont infectées dans les deux années qui suivent les premiers
rapports sexuels. Seul un faible pourcentage de ces infections génitales à HPV
va aboutir à des lésions malignes

Le taux de progression des infections génitales à HPV sans dysplasies vers des
lésions intra-épithéliales est de 8-13%

L’évolution naturelle de l’infection génitale à HPV est la guérison avec une

clairance virale de trois à six mois pour les HPV à bas risque et de 12 à 16 mois
pour le HPV à haut risque.

Malgré la fréquence de la prévalence de l’infection à HPV chez la jeune femme,

les CIN à cet âge sont relativement rares. Ainsi entre 15 et 25 ans, la prévalence
de l’infection est de 30à35%, celles des atypies koilocytaires est d’environ 4%,
les CIN3 représentent 1 cas pour 100 000 et les cancers du col étant
pratiquement inexistants.

La majorité des infections à HPV, en particulier des HPV à haut risque, sont
transitoires avant 35 ans. Les femmes concernées par cette infection après 35
ans sont celles qui ont une infection persistante par les HPV à risque et pour
lesquelles une lésion cervicale actuelle ou future à une forte probabilité d’être
détectée.

Les lésions précancéreuses peuvent persister pendant plusieurs années mais

peuvent aussi régresser pour donner des formes subcliniques voire des formes
latentes.

La charge virale diminue progressivement et de façon linéaire de la forme

clinique à la forme subclinique puis latente.

Les lésions subclinique et latentes plus difficiles à détecter sont probablement

les plus courantes.

Les lésions de bas grade incluant les condylomes plans et les CIN 1et les lésions
indéterminées ou ASCUS seraient les plus communes
Ces lésions apparaissent en général un à deux ans après le début de l’infection.
En cas de portage transitoire de l’HPV, le risque de progression de telles lésions
est nul alors qu’en cas de portage persistant, défini par la présence d’un même
type d’HPV sur deux prélèvements cervico-utérins à un an au moins d’intervalle,
le risque est de 7,7%

C’est donc bien le portage persistant et non pas l’infection en elle-même qui
représente le facteur de risque de progression lésionnelle, ce dernier représente
10 à 20% des infections HPV.

Évolution

Chez certaines patientes, le virus va persister et entrainer des néoplasies intra

épithéliales de bas grade puis de haut grade.

Le cancer est précédé de lésions précancéreuses classées en :

 dysplasies de bas grade LSI comprenant les CIN1 et les condylomes plans
 dysplasies de haut grade HSIL comprenant les CIN2 (dysplasie modérée)
CIN3 (dysplasie sévère ou carcinome in situ)

De nombreux facteurs sont susceptibles d’influer sur la clairance virale,

d’accroitre la persistance des HPV et ainsi conduire au cancer du col utérin.

Des facteurs liés à l’hôte, constitutifs telle une susceptibilité génétique ou

acquise comme l’âge, l’immunodépression des facteurs environnementaux ou
exogène : l’utilisation au long cours de contraceptifs oraux (plus de 5ans), le
tabagisme actif ou passif, l’existence d’autres IST, certains facteurs
nutritionnels.

Des facteurs viraux : génotype dont HPV 16 et 18, une infection par certains
variant viraux, une charge virale élevée.

Carcinogenèse

Lors d’infections par le virus du papillome humain, certains sujets développent

des lésions purement virales, appelée condylomes plans ou lésions cervicales de
bs grade, dans lesquelles le virus parvient à maturation mais sans pour autant
arriver à intégrer le génome de son hôte.
Dans différentes couches de l’épithélium malpighien 18, on notera tout de
même l’expression des gènes L1 et L2 codant pour la synthèse de la capside, de
même que la présence d’une toute petite quantité de protéine E6 et E7,
produites de manière à pouvoir être contrôlées (rôle de l’E2). Et à être
reconnues antigéniquement.

Ces lésions, témoins d’une dysplasie 19 légère au niveau du col utérin peuvent
se transformer en lésions de haut grade (dysplasie sévère ou carcinome 20in
situ), laissant place à l’expression des gènes viraux E6-E7, normalement
réprimés par E1-E2 garce à un contrôle intra et intercellulaire comme vu
précédemment lors de la réplication virale.

En cas de dysplasie sévère, le virus ne parvient cette fois ci pas à maturation

(état épisomal immature) et l’ADN viral reste toujours extra chromosomique

Toutefois ce type de dysplasie peut aisément être considéré comme une lésion à
risque étant donné que le virus HPV par une succession d’évènements arrive à
intégrer son génome à celui de l’hôte, phénomène qui est toujours associé à la
cancérisation : pour commencer on assiste à une augmentation de la synthèse
des protéines E6et E7 puisque le contrôle de la transcription des gènes
correspondants est perturbé.

De plus un dysfonctionnement au niveau de l’immunité naturelle (complexe

majeur d’histocompatibilité) contribue également à cette synthèse massive. Ces
deux protéines virales pourront alors aisément accomplir leur rôle.

--E6 ira se lier à la protéine p53 de manière à bloquer l’activité de celle-ci , on

relèvera alors une résistance à l’apoptose 21 et une instabilité chromosomique
augmentée.

--E7 fixera la protéine Rb permettant ainsi une immortalisation cellulaire.

Ce blocage de la fonction suppressive de la transformation, par inhibition de

p53 et Rb permettra finalement à l’ADN des HPV à risque de pénétrer à
l’intérieur du génome de l’Hôte.

Cette intégration doit donc sérieusement être prise en considération, étant

donné qu’elle augmente le risque de transformation et de cancer.
Pathologies dues aux HPV de type haut risque

 dysplasies de la muqueuse anogenitale ou néoplasies intra-épithéliales

cervicales

Pour commencer il faut préciser qu’il existe diverses classifications de ces lésions

Les différentes classifications des lésions épidermoïdes du col utérin et les

correspondances

OMS RICHART BETHESDA

Condylome Lésions épidermoïde

Dysplasie légère CIN 1 avec koilocytose épithéliales de bas grade
(LSIL)
CIN II avec ou sans Carcinome épidermoïde
Dysplasie moyenne koilocytose invasif

CIN III avec ou sans Carcinome épidermoïde

Dysplasie sévère koilocytose invasif
CIN III avec ou sans Carcinome épidermoïde
Carcinome in situ koilocytose invasif
Carcinome épidermoïde Carcinome épidermoïde
Carcinome épidermoïde invasif invasif
invasif

L’OMS fut le premier organisme à classifier ces lésions, suivi peu après par
Richart qui proposa une séparation en CIN1 ? CIN2 et CIN3

Cette deuxième terminologie, largement utilisées ne semble plus la mieux

appropriée car actuellement il existe deux types de lésions bien distinctes :

 la dysplasie légère CIN1 ou condylome plan productive de particules

virales infectantes et plus volontiers liées aux types viraux HPV à bas
risque , le plus souvent ADN diploïdes de densité cellulaire et à, activité
mitotique faible en histologie peu évolutive
  la dysplasie moyenne ou sévère CIN 2 et3 ou carcinome in situ peu ou pas
productive de particules infectantes plus souvent liés aux type HPV à
risque plus souvent ADN aneuploïdes 32 de densité cellulaire élevée avec
une activité mitotique intense en histologie et peu évolutive

Cette distinction donne naissance à la classification de Bethesda : distinction

lésion épidermoïdes intra épithéliales de bas grade (LSIL)- lésion épidermoïde
intra épithéliale de haut grade (HSIL).

Pour la genèse de la lésion cervicale, tout commence par une simple métaplasie
malpighienne due à une infection HPV.

dans le cas où cette formation proliférative reste asymptomatique ou si elle

n’est pas éliminée naturellement, il y a des risque qu’elle engendre une CIN 1 de
bas grade , considérée avant tout comme une lésion bénigne avec un potentiel
d’évolution vers une lésion de haut grade ou un cancer in situ très limité

Seule une minorité de cette catégorie de dysplasie va devenir une CIN2 de haut
grade.

Vient ensuite l’évolution des CIN2 en CIN3 de haut grade (dysplasie sévère) un
carcinome in situ, stade auquel on remarque des lésions tumorales non
infiltrantes sans ruptures de la membrane basale

La dernière étape de cette genèse s’avère être le cancer infiltrant :

adénocarcinome 34 du col, carcinome épidermoïde micro invasif ou invasif).

Ces différentes dysplasies peuvent être mises en évidence par le frottis cervical,
70% des lésions dysplasiques non traitées régressent et se normalisent dans les
24 mois.

En cas de lésions sévères ou modérées, on peut tout de même avoir recours à

des traitements tels que la cryothérapie, la conisation qui ne garantissent pas
une élimination complète du virus.

Moyens de dépistage du l’infection à HPV

  dépistage par le frottis cervico-vaginal : procédure décrite par
Papanicolaou en 1943, le matériel prélevé est ensuite étalé et fixé sur une
lame, dans le cas du frottis conventionnel ou mis en suspension dans un
flacon contenant dans le cas du frottis en couche mince.
 dépistage par la colposcopie sous lugol, diagnostiquée histologiquement
par des biopsies sur des zones suspectes sous colposcopie ; la gravité des
lésions est déterminée selon des anomalies cellulaires et des anomalies
architecturales modifiant l’épithélium de la profondeur à la superficie, on
distingue la dysplasie légère, moyenne ou sévère.

Moyens de détection des HPV

Plusieurs tests sont actuellement disponibles :

 techniques moléculaires de détection des HPVs reposent sur le principe de

l’hybridation d’une séquence nucleotique connue par une sonde ADN ou
ARN complémentaire avec amplification ou non.
 les techniques de PCR amplifiant une séquence génomique d’un seul type
d’HPV, des PCR utilisant plusieurs coupes d’amorces spécifiques dans le
même milieu réactionnel (PCR multiplexe) ont été développées
conduisant à des fragments amplifiés de taille différente selon le
génotype.
 le test d’amplification du signal : test de détection dite en agrégats ou
cocktail
 le test hybride capture II : il repose sur une hybridation in situ en phase
liquide d’un ADN viral avec une sonde ARN complémentaire de la cible
recherchée et une amplification du signal
 la trousse PCR ampli cor (ROCHE diagnostic)

Place du typage de l’HPV dans le dépistage du cancer du col de l’utérus

Le risque de développer un precancer ou un cancer du col est significativement
plus élevé chez les femmes porteuses d’un HPV de type 16 ou 18 comparé à
celle porteuses d’un autre type d’HPV.
Il est admis que les HPV 16et18 sont parmi les plus fréquents et les plus
virulents
Le genotypage permet d’identifier les femmes les plus à risque.

Leur détection constitue un outil d’évaluation du risque des patientes, ainsi

l’incidence cumulée à 10 ans est respectivement de 17 et de 14% comparée au
3% pour celles porteuses d’u autre type d’HPV dits à risque.

Une femme sur dix, âgée de plus de trente et plus HPV16 et 18 positif présente
des lésions précancéreuses du cola lors que le frottis se révèle normal, ceci
permet d’avancer l’ »idée d’orienter en colposcopie toutes les femmes ayant un
frottis normal HPV 16 et18 positif.
D’un point de vue pratique, devant un frottis ASC-US, HPV positif quel que soit le
génotype, l’indication de la colposcopie est de règle.
Dans le dépistage primaire, les femmes présentant un frottis cevico-vaginal
normal, PV 16 et 18 positif doivent être orientées en colposcopie.

Les techniques de genotypage ont un grand intérêt dans le dépistage et le

traitement

--elles permettent d’estimer les prévalences spécifiques de types dans une

population donnée

--elles permettent d’évaluer l’importance des infections simples et multiples

--elles permettent d’estimer un risque de progression vers une lésion

intrépitheliale de haut grade (intérêt du typage HPV 16 et 18).$

--elles fournissent un critère d’éligibilité des femmes ayant des rapports depuis
plus d’un an qui désirent bénéficier de la vaccination HPV

-- elles offrent la possibilité de transmettre une meilleure information aux

patientes

Les méthodes de typage HPV

 1. PCR et révélation par hybridation inverse
2. PCR et puces à ADN : kit papillocheck
3. technologie luminex

Conclusion

Actuellement en France et en Norvège, seuls les tests de dépistage des HPVs à

haut risque oncogène sont recommandés en complément de cytologie pour le
tri des frottis ASC-US.

Dans d’autres pays, le test HPV est utilisé comme méthode de dépistage
primaire et la cytologie comme technique de triage des tests HPV positifs.

le test HPV offre un autre avantage c’est de développer la collaboration entre

l’anatomopathologiste et le biologiste, ceci présente un grand intérêt dans le
dépistage et la prise en charge de ces infections à HPV