Bull Acad Natl Med (2020) 204, 126—136

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REVUE GÉNÉRALE

Épidémiologie et diagnostic virologique de

l’infection congénitale à cytomégalovirus
(CMV)夽
Epidemiology and laboratory diagnosis of congenital
cytomegalovirus (CMV) infection

M. Leruez-Ville a,∗,b, Y. Ville b,c

a
Centre national de référence des herpes virus, laboratoire associé infection congénitale à
cytomégalovirus, laboratoire de virologie, hôpital Necker—Enfants-Malade, AP—HP, 75015 Paris, France
b
EA Fetus, Paris Descartes université, université de Paris, 75005 Paris, France
c
Maternité, hôpital Necker—Enfants-Malade, AP—HP, 75015 Paris, France

Reçu le 1er juillet 2019 ; accepté le 15 octobre 2019

Disponible sur Internet le 9 décembre 2019

MOTS CLÉS Résumé Avec une prévalence comprise entre 0,3 et 1 %, l’infection à cytomégalovirus (CMV)
Cytomegalovirus ; est la cause la plus fréquente d’infection congénitale. Des séquelles neurologiques et audi-
Infection tives de gravité variables surviennent chez environ 17 à 19 % de tous les nouveau-nés infectés.
congénitale ; L’infection congénitale peut compliquer une infection maternelle primaire ou non primaire,
Sérologie ; avec une morbidité identique. Les séquelles ne sont présentes qu’en cas d’infection mater-
Réaction de nelle du 1er trimestre, avec un risque de 51 à 57 % chez les nouveau-nés infectés après
polymérisation en une primo-infection maternelle du 1er trimestre dont 32 % de séquelles neurologiques. La
chaîne primo-infection peut être diagnostiquée avec une bonne sensibilité (78 à 98 % en fonction
des techniques) par une sérologie (IgG, IgM et avidité des IgG si les IgM sont positives) à
11—14 semaines d’aménorrhée. Aucun outil n’est validé pour le diagnostic des infections non
primaires. L’infection fœtale est diagnostiquée avec une sensibilité > 90 % par PCR CMV dans
le liquide amniotique prélevé 8 semaines après la date présumée de l’infection maternelle.
Les quelques faux négatifs du diagnostic prénatal ont un très bon pronostic à long terme. À la
naissance, le diagnostic est fait par PCR sur échantillon salivaire ou urinaire prélevé dans les
3 premières semaines. Des faux positifs avec charges virales très faibles sont possibles dans la
salive, une confirmation dans un second prélèvement est recommandée. Le diagnostic rétros-
pectif par PCR CMV sur sang séché du carton de Guthrie permet de diagnostiquer la quasi-totalité
des infections avec séquelles si la sensibilité analytique de la technique utilisée est bonne.
© 2019 l’Académie nationale de médecine. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

夽 Séance du 1er octobre 2019.

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : marianne.leruez@aphp.fr (M. Leruez-Ville).

https://doi.org/10.1016/j.banm.2019.10.020
0001-4079/© 2019 l’Académie nationale de médecine. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Épidémiologie et diagnostic virologique de l’infection congénitale à CMV 127

Summary. — With a worldwide prevalence of between 0.3 and 1%, congenital cytomegalovirus
KEYWORDS (cCMV) infection is the main cause of congenital infection. Long-term neurological or audiolo-
Cytomegalovirus; gical sequelae are seen in up to 17 to 19% of all infected newborns. cCMV may follow maternal
Congenital infection; primary infection or maternal non-primary infection, with comparable morbidity. Long-term
Serology; sequelae are only seen when maternal infection occurred in the first trimester of pregnancy.
Polymerase Chain The risk of long-term sequelae is as high as 51 to 57% in children infected after a maternal
Reaction primary infection in the first trimester. The diagnosis of maternal primary infection can be
achieved with a good sensitivity (78 to 98% depending on the assay) with serology testing (IgG,
IgM and IgG avidity in cases with positive IgM) at 11 to 14 weeks of gestation. There are no
tools validated to perform the diagnosis of maternal non-primary infection. Diagnosis of fetal
infection is achieved with sensitivity over 90% by CMV PCR in amniotic fluid collected at least
8 weeks after the estimated date of maternal primary infection. The few cases with false nega-
tive prenatal diagnosis have an excellent long-term prognosis. At birth, the diagnosis relies on
CMV PCR in saliva or urine collected in the first 3 weeks of life. Since false positive with low viral
load are possible in saliva samples, confirmation in a second sample is mandatory. Retrospective
diagnosis on dried blot spots of Guthrie cards identifies almost all infections with sequelae if
the method used holds a good analytical sensitivity.
© 2019 l’Académie nationale de médecine. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Le CMV humain (HCMV) a une spécificité d’hôte complète
et n’infecte que l’homme. À la suite de la primo-infection,
l’HCMV reste en latence dans l’organisme au sein des mono-
cytes et des macrophages. Le génome du HCMV est très
variable pour un génome à ADN, le plus variable parmi
les Herpes Viridae en raison des recombinaisons géné-
tiques entre souches infectant le même hôte. Par ailleurs,
l’immunité contre l’infection est incomplète. Ainsi, des
réinfections avec des souches virales différentes sont pos-
sibles chez un même individu ainsi que la réactivation de
la souche endogène latente. Ces réinfections ou réacti-
vations sont appelées infections non primaires. Le HCMV
est l’étiologie la plus fréquente d’infection congénitale,
la cause principale des déficits auditifs non génétiques de
l’enfant et une cause majeure de troubles neurologiques.
Il expliquerait 10 % des cas d’infirmité motrice cérébrale
[1] et 10 à 20 % des déficits auditifs [2,3]. En l’absence
de recommandations nationales pour un dépistage prénatal
systématique, les infections fœtales sont essentiellement
diagnostiquées lorsque des anomalies échographiques évo-
catrices sont identifiées. Cependant, les sérologies sont
faites en dépit des recommandations chez environ 40 % des
femmes enceintes en Île-de-France, permettant le diagnos-
tic de nombreuses primo-infections maternelles.
L’épidémiologie de l’infection congénitale à
CMV revisitée
La séroprévalence chez les femmes enceintes
La transmission du virus se fait par contact rapproché direct
ou indirect via des liquides biologiques contaminés : urine,
salive, sang, sécrétions vaginales, sperme, lait maternel. Le
portage du virus est prolongé après la primo-infection.
La séroprévalence varie beaucoup d’un pays à l’autre
en fonction des conditions socio-économiques et augmente
avec l’âge. La séroprévalence parmi les femmes en âge de
procréer varie de 50 à 85 % dans les pays européens.
En France, la séroprévalence chez les adultes âgés de
15 à 49 ans était de 42 % en 2010 : 46 % chez les femmes
et 39 % chez les hommes [4]. Chez les femmes enceintes
la séroprévalence en région parisienne était respectivement
de 55 et 57 % dans 2 études récentes [5,6]. La séroprévalence
augmente avec la parité [6].
La fréquence de l’infection chez la femme
enceinte
Dans une méta-analyse de la littérature mondiale, Hyde
et al. estimaient que le taux annuel de séroconversion chez
les femmes enceintes était de 2 % [7]. En France, le taux
de séroconversion chez les femmes enceintes séronégatives
était de 1,4 % dans une étude multicentrique ayant inclus
19 456 femmes enceintes testées mensuellement pendant
les 6 premiers mois de la grossesse et en fin de grossesse
[8]. Les femmes enceintes sont d’autant plus susceptibles de
faire une primo-infection qu’elles sont jeunes et qu’elles ont
déjà au moins un enfant. Ainsi, dans une étude américaine,
le risque annuel de primo-infection pendant la grossesse
d’une cohorte de femmes séronégatives à leur grossesse pré-
cédente était de 5,9 % [9]. Dans notre centre, nous avons
suivi une cohorte de 739 femmes enceintes séronégatives à
leur première grossesse et ayant eu au moins une 2e gros-
sesse. Le risque d’une primo-infection au 1er trimestre de la
grossesse était de 6 % chez ces femmes lorsqu’un intervalle
compris entre 1 et 2 ans séparait leurs grossesses. Ainsi,
ces femmes séronégatives à leur première grossesse, et qui
ont une grossesse dans les 2 ans, constituent un groupe à
très haut risque de primo-infection, leur risque d’accoucher
d’un nouveau-né avec une infection congénitale est plus
128
de 20 fois supérieur à celui des autres femmes enceintes
(données non publiées).
L’incidence des infections secondaires (réinfections ou
réactivations) n’est pas connue. Cependant, une incidence
annuelle de 10 % a été rapportée dans une cohorte de
jeunes femmes américaines séropositives suivies pendant
3 ans [10].
Le taux de transmission de la mère au fœtus
Le taux de transmission après une primo-infection mater-
nelle a été estimé à 32 % dans une méta-analyse de la
littérature [11]. Une transmission fœtale plus élevée au
3e trimestre a été rapportée dans plusieurs études reprises
dans le travail de Picone et al. [12] avec des taux cumu-
lés de transmission respectivement de 26 %, 28 % et 65 %
au 1er , 2e et 3e trimestres. Cependant, ces résultats obte-
nus d’études rétrospectives, dans lesquelles un dépistage
sérologique systématique n’avait pas été pratiqué, restent
sujets à caution. D’ailleurs, dans les études de dépistage
systématique à la naissance parmi les nouveau-nés infectés
à la suite d’une primo-infection maternelle, la proportion
de ceux infectés après une primo-infection survenue au 1er ,
2e et 3e trimestres est similaire [13,14]. Il n’y a donc aucun
argument scientifique solide permettant de moduler le taux
de transmission en fonction de l’âge gestationnel.
Le taux de transmission après une infection maternelle
non primaire est très mal connu, essentiellement car le
diagnostic de ces infections est très difficile à réaliser.
Cependant, il a été estimé à 1,4 % dans une méta-analyse
[11]. Ainsi, l’immunité maternelle protège seulement par-
tiellement de l’infection fœtale.
Le risque de transmission fœtale lorsqu’une primo-
infection survient dans les 11 semaines précédant la
conception est faible mais réel, ce risque semble nul lorsque
l’infection maternelle est survenue plus de 11 semaines
avant la conception [15,16].
L’incidence de l’infection à la naissance : le poids
des infections maternelles non primaires
L’incidence de l’infection à la naissance varie en fonc-
tion des pays car elle est corrélée à la séroprévalence
maternelle. Elle varie d’environ 0,4 % dans les pays où la
séroprévalence maternelle est basse ou intermédiaire, soit
autour de 50 % comme dans la plupart des pays européens,
à 1 % ou plus dans les pays où la séroprévalence mater-
nelle est élevée (> 90 %) [11,17]. La proportion d’infection
congénitale qui fait suite à une infection maternelle non
primaire est d’environ 50 % dans les pays à séroprévalence
intermédiaire alors que dans les pays à forte prévalence les
cas d’infection congénitale observés sont très majoritaire-
ment issus d’infections maternelles non primaires [18]. Dans
une étude de notre groupe, avec une séroprévalence de 60 %
chez les femmes enceintes, le dépistage de 11 715 nouveau-
nés a retrouvé une incidence de l’infection à la naissance
de 0,37 %. Dans cette étude, 52 % des nouveau-nés étaient
infectés à la suite d’une infection maternelle primaire et
48 % à la suite d’une infection non primaire [17] (Fig. 1). Dans
une étude finlandaise, avec une séroprévalence maternelle
à 70 %, le dépistage de 19 868 nouveau-nés a retrouvé une
M. Leruez-Ville, Y. Ville
incidence d’infection congénitale à 0,2 % avec 47 % et 52 %
des cas compliquant respectivement une primo-infection
maternelle ou une infection maternelle non primaire [13].
Au Brésil, où 98 % des femmes enceintes sont séropositives
pour le CMV, l’incidence de l’infection congénitale était de
0,5 % avec plus de 90 % des cas issus d’une infection mater-
nelle non primaire [19] (Fig. 1).
La fréquence des symptômes à la naissance : en
quête d’une définition consensuelle
La définition d’un état symptomatique ou non à la naissance
n’est pas consensuelle. De façon classique, l’état sympto-
matique est défini par la présence de symptômes de maladie
à CMV (retard de croissance intra-utérin, hépatoméga-
lie, splénomégalie, purpura, pneumopathie, rétinite, signes
neurologiques, thrombopénie < 100000/mm3 , cytolyse hépa-
tique avec transmainases > 80 UI/L, anémie > 11 g/dL, biliru-
bine conjuguée > 20 ␮mol/L, anomalies sévères à l’imagerie
cérébrale). Dans les études les plus anciennes, le déficit
auditif n’était pas inclus dans cette définition de l’état
symptomatique. Des recommandations récentes préconisent
qu’un nouveau-né soit considéré comme asymptomatique
s’il ne présente aucune anomalie en rapport avec cette
infection dont une audition normale [20].
Une méta-analyse de 15 études ayant inclus un total de
117 986 enfants infectés estime à 12,7 % le risque d’être
symptomatique à la naissance et entre 40 et 50 % celui
d’avoir au moins une séquelle dans ce groupe symptoma-
tique [21]. Dans cette méta-analyse, 13,5 % des nouveau-nés
asymptomatiques avaient développé des séquelles à type
de déficit auditif : en effet, les études analysées classaient
en asymptomatiques les nouveau-nés avec un déficit audi-
tif isolé. Ainsi, dans l’histoire naturelle de la maladie, il
est estimé que 17 à 19 % de tous les nouveau-nés infectés
auraient des séquelles à long terme (Fig. 2).
La fréquence des symptômes (incluant le déficit auditif)
est similaire quel que soit le type d’infection maternelle
comme cela a été montré dans 2 études dont la nôtre
[17,22].
Le taux des séquelles à long terme : l’importance
du trimestre de la contamination maternelle
Pour les infections congénitales compliquant une infec-
tion maternelle primaire, le trimestre de contamination est
un facteur pronostique majeur. Quelques études anciennes
avaient déjà montré que les enfants présentant des
séquelles avaient été majoritairement infectés à la suite
d’une infection maternelle du 1er trimestre [12,22—25].
Cependant, des cas d’infections sévères avec séquelles
avaient aussi été rapportés par ces auteurs chez des enfants
infectés après infection maternelle du 2e ou du 3e tri-
mestre [23—25]. Ces études publiées au début des années
2000 étaient basées sur des cas inclus dans les 10 à 20 années
précédentes, époque où la sérologie maternelle restait
difficile à interpréter notamment car les tests d’avidité
n’étaient pas encore utilisés [23—25]. Dans l’étude récente
de Faure-Bardon, parmi 250 enfants infectés, des séquelles
à 2 ans n’ont été constatées que chez ceux dont les mères
avaient fait une primo-infection au 1er trimestre de leur
Épidémiologie et diagnostic virologique de l’infection congénitale à CMV 129

Figure 1 Poids des infections maternelles non primaires dans 3 pays à séroprévalence différentes. NNés : nouveau-nés ; PI :
primo-infection ; INP : infection non primaire. Dans l’étude française, la proportion de déficits auditifs était similaire après infection
maternelle primaire ou non primaire.
D’après Leruez-Ville et al., 2017 [17] ; Puhakka I et al., 2018 [13] ; Mussi Pinhata et al., 2018 [19].

Figure 2 Histoire naturelle de l’infection congénitale à CMV. Adapté de Dollard et al., 2007 [21] : dans cette étude, les nouveau-
nés ayant un déficit auditif isolé sont classés dans le groupe des asymptomatiques. Nous faisons l’hypothèse que sur 1000 infections,
un tiers sont survenues à chaque trimestre soit 333 au 1er trimestre. Le taux de 32 % de séquelles neurologiques provient de la série
en histoire naturelle de Pass et al., 2006 [23].

grossesse, aucune séquelle n’a été rapportée chez plus de
100 enfants infectés après une primo-infection maternelle
du 2e et 3e trimestres [26].
Ainsi, dans l’histoire naturelle de la maladie, si l’on fait
l’hypothèse que les infections maternelles sont également
réparties sur les 3 trimestres de la grossesse (voir plus haut),
on peut estimer que sur 1000 nouveau-nés infectés, 333 ont
été infectés respectivement après une infection maternelle
du 1er , 2e et 3e trimestres. À l’échelle de la France, avec
758 000 naissances vivantes en 2018 et un taux d’infection
130 M. Leruez-Ville, Y. Ville

Figure 3 Séquelles à long terme chez le nouveau-né infecté après infection maternelle du 1er trimestre en histoire naturelle [23]
ou en contexte de dépistage sérologique au 1er trimestre [26]. Dans l’étude de Faure-Bardon et al. [26] : seuls les cas diagnostiqués
en anténatal avec sérologie systématique au 1er trimestre, amniocentèse et suivi avec imagerie ciblée ont été retenus pour cette
analyse. NNés : nouveau-nés ; PI : primo-infection ; PV : perdu de vue ; FCT : fausse couche tardive ; IMG : interruption médicale
de grossesse ; * diplégie spastique modérée, hémiplégie d’un bras ; ** la proportion entre déficits auditifs unilatéraux ou bilatéraux
n’est pas précisée dans cette série ; *** 12 déficits auditifs unilatéraux, 4 surdités bilatérales.

congénitale de 0,37 % [17], 2804 infections sont attendues
avec 477 à 532 enfants qui développeront des séquelles
chaque année dont 152 à 166 enfants avec des séquelles neu-
rologiques [23]. Les séquelles survenant uniquement chez
les enfants infectés après une infection maternelle du 1er tri-
mestre, le risque de séquelles culminerait entre 51 et 57 %
dans ce groupe (Fig. 2). Cette estimation est d’ailleurs cor-
roborée par l’étude publiée par Pass et al. [23] qui est la
seule qui décrive le devenir en histoire naturelle d’enfants
infectés après une primo-infection maternelle du 1er tri-
mestre. Le taux de séquelles est très lourd dans cette étude
avec un risque de séquelles auditives de 23 %, de séquelles
neurologiques de 32 % et de retard intellectuel (QI < 70) de
17 % (Fig. 3). Dans l’étude de Faure-Bardon et al. [26], le
taux de séquelles chez les enfants infectés après primo-
infection maternelle du 1er trimestre était de 32 % avec
22 % de séquelles minimes (surdité unilatérale ± syndrome
vestibulaire) et 10 % de séquelles sévères (surdité bilaté-
rale ± séquelle neurologique) et 1 % de retard mental [26].
Le taux de séquelles neurologiques dans cette étude est
donc très inférieur à celui décrit en histoire naturelle [23].
Ceci s’explique par l’origine des patientes qui dans 80 %
des cas avaient été diagnostiquées avant la naissance après
sérologie maternelle au 1er trimestre et amniocentèse. Dans
les cohortes anténatales, les cas les plus graves sont ainsi
repérés par l’imagerie ciblée et une interruption médicale
de grossesse (IMG) est le plus souvent demandée par les
parents. Dans notre expérience de cohorte anténatale et
dans celles d’autres groupes, 20 à 30 % des fœtus ont des
infections cérébrales sévères repérées à l’imagerie et à
l’origine d’IMG [12,27,28]. La Fig. 3 compare le devenir des
enfants infectés après une primo-infection maternelle du
1er trimestre en histoire naturelle avec celle d’une cohorte
anténatale avec dépistage sérologique et amniocentèse ; et
la possibilité d’une IMG pour les cas les plus sévères. La
proportion d’enfants avec séquelles neurologiques et déficit
intellectuel est significativement plus basse dans la cohorte
anténatale alors que la proportion d’enfants avec un défi-
cit auditif est équivalente dans les 2 groupes. Cela suggère
que les IMG sont bien ciblées sur les cas sévères à très haut
risque neurologique.
Diagnostic de l’infection maternelle
Quels outils pour le diagnostic de la
primo-infection maternelle ?
Le diagnostic de l’infection maternelle est basé sur la sérolo-
gie. La séroconversion confirme la primo-infection. Lorsque
l’on ne peut pas mettre en évidence une séroconversion, le
diagnostic repose sur la détection d’IgG et d’IgM.
Performances des tests IgG
Des études comparatives ont montré une concordance éle-
vée (98 à 100 %) et une sensibilité et spécificité élevées (97 à
100 % et 96 à 100 % respectivement) entre les techniques
commerciales dosant les IgG anti-CMV [29—37].
Il n’y a donc pas de difficultés particulières pour interpré-
ter ces sérologies IgG, en dehors de celles avec des taux bas
d’IgG. En effet, il n’existe pas de technique de référence
permettant de classer avec certitude en vrai positif ou faux
positif une sérologie avec un taux faible d’IgG proche du
seuil. Ce problème n’est pas négligeable, en effet une étude
rapporte que parmi 4938 sérums testés avec 2 techniques
différentes, les résultats étaient discordants dans 1,8 % de
Épidémiologie et diagnostic virologique de l’infection congénitale à CMV
Figure 4 Résultats du dépistage de la sérologie maternelle CMV à 12 semaines à la maternité de Necker (2011—2016) (données
non publiées). PI : primo-infection ; VPP : valeur prédictive positive.
ces sérums avec un taux bas d’anticorps [38]. Il est proposé
que les femmes enceintes avec un taux bas d’anticorps au
seuil des techniques soient considérées comme séronéga-
tives c’est-à-dire dans le groupe le plus à risque.
Performances des tests IgM
Les études comparatives ont montré une concordance modé-
rée à forte (84 à 95 %) entre les différentes techniques com-
merciales dosant les IgM anti-CMV [31,32,34,36,37,39,40].
La sensibilité relative de ces tests entre eux variait de 54 à
100 % selon les études [34—41]. Cependant, la plupart de
ces études ont été faites avec des tests qui ont depuis évo-
lué voire disparu. Une étude nous paraît plus pertinente que
les autres car elle est récente et a évalué la sensibilité de
5 techniques commerciales qui représentent plus de 90 %
des techniques utilisées en France actuellement [34]. Dans
cette étude, la sensibilité des IgM, qui a été évaluée sur un
panel bien caractérisé de 339 sérums de primo-infection,
variait de 79 à 98 % selon le test [34].
La présence d’IgM n’est pas spécifique d’une primo-
infection récente puisque celles-ci peuvent persister
plusieurs mois après une primo-infection ou être liées à des
réactions sérologiques croisées ou non spécifiques. Ainsi,
la mesure de l’avidité des IgG permettant de dater une
infection est impérative en cas d’IgM positives. Le profil
sérologique typique de primo-infection associe des IgM éle-
vées, des IgG basses et une avidité basse des IgG. Dans
les études où un dépistage systématique a été réalisé au
1er trimestre de la grossesse, 1 à 5 % des femmes enceintes
avaient des IgM positives mais dans 59 à 77 % des cas ces
IgM n’étaient pas en lien avec une primo-infection surve-
nue pendant la grossesse puisque l’avidité des IgG était
forte, éliminant ainsi une primo-infection de moins de 3 mois
[5,41,42] (Fig. 4).
131
Performances des tests d’avidité
La standardisation des tests d’avidité s’est améliorée dans
les dernières années. La sensibilité, la spécificité, et la
concordance des tests d’avidité disponibles sur les chaînes
d’automatisation varient respectivement de 82 à 100 %, de
90 à 100 % et de 80 à 100 % [36,43,37]. Cependant, des
difficultés d’interprétation et des pièges persistent.
Lorsque le taux d’IgG est bas, proche du seuil de
positivité, l’interprétation de l’avidité est impossible :
des avidités faussement basses ont été rapportées en cas
d’infection ancienne [44] et des avidités faussement éle-
vées ont été rapportées en cas d’infection aiguë très récente
[43].
L’interprétation des avidités intermédiaires reste dif-
ficile, elles ne permettent pas, lorsque réalisées au
1er trimestre, d’exclure la survenue d’une primo-infection
en début de grossesse ou en période périconceptionnelle.
C’est dans ces cas que la réalisation d’autres marqueurs
virologiques pourrait être utile pour aider à préciser la data-
tion de la primo-infection. Une PCR CMV négative dans le
sang total maternel permet d’exclure une primo-infection
dans le mois précédent avec une sensibilité correcte (> 80 %)
[45]. En revanche, une PCR CMV positive ne signifie pas tou-
jours une primo-infection récente puisque l’ADN-émie peut
persister chez certains individus [45].
Comment et quand prescrire une sérologie CMV
pendant la grossesse ?
Une seule étude a comparé 2 stratégies différentes pour le
dépistage des primo-infections maternelles au 1er trimestre
de la grossesse : la 1re consistait à tester les IgG puis si
celles-ci étaient positives l’avidité des IgG était faite sys-
tématiquement et la 2e consistait à tester les IgG et les IgM
puis l’avidité uniquement si les IgM étaient positives [46].
132
Les résultats de cette étude ont démontré la supériorité
de la 2e stratégie. En effet, ces 2 stratégies ont échoué à
exclure une primo-infection pendant la grossesse dans 26 %
des cas pour la 1re et dans seulement 1 % des cas pour la
2e [46]. La spécificité d’un algorithme basé sur IgG + IgM et
avidité si IgM positive était donc très nettement supérieure.
Cependant, cette étude n’a pas permis d’évaluer la sensi-
bilité des 2 stratégies [46]. En effet, les IgM CMV persistent
généralement pendant des mois mais de rares cas dans les-
quels les IgM étaient fugaces et non détectables pendant
les 3 mois suivant la primo-infection ont été rapportés. Si
l’on s’appuie sur la sensibilité connue des tests d’IgM CMV
actuellement utilisés en France [34], on peut estimer que
la sensibilité de la stratégie décrite ci-dessus serait de 79 à
98 % selon la technique utilisée.
Il n’est actuellement pas recommandé de faire des
sérologies CMV systématiques pendant la grossesse. Cepen-
dant, si un tel dépistage est réalisé il doit être
centré sur l’identification des primo-infections pendant
le 1er trimestre. Nous proposons depuis 2009 dans notre
établissement, une sérologie CMV avec dosage des IgG
et des IgM à la première visite de grossesse autour de
11—14 semaines d’aménorrhée (Fig. 4). À cette date, on
peut diagnostiquer la plupart des primo-infections éven-
tuellement survenues au 1er trimestre ou en période
périconceptionnelle. Il est possible que cet algorithme ne
permette pas de détecter les primo-infections très pré-
coces, une stratégie comprenant une première sérologie
plus tôt dans la grossesse pourrait être évaluée.
Les infections maternelles du 2e et du 3e trimestres
n’étant pas responsables de séquelles, refaire la sérologie
chez les femmes séronégatives à 12—13 semaines ne semble
pas pertinent. Par ailleurs, prescrire une première sérologie
au 2e ou au 3e trimestre n’est pas informatif : une sérologie
avec des IgG positives associées ou non à des IgM positives
et à une avidité élevée n’exclut pas une primo-infection
pendant le 1er trimestre de la grossesse. Enfin, refaire une
sérologie CMV chez une femme connue séropositive avant la
grossesse n’est pas utile.
Peut-on diagnostiquer en routine une infection
maternelle non primaire ?
Le diagnostic d’infection maternelle non primaire repose sur
la présence d’une PCR CMV positive dans le sang et/ou dans
les urines chez une femme connue séropositive. Peu études
ont rapporté la performance de la sérologie pour identi-
fier les femmes présentant une infection non primaire et
à risque de transmettre le virus à leur fœtus. Trois séries
ayant étudié au total 32 fœtus/nouveau-nés ayant eu une
infection congénitale à CMV à la suite d’une infection mater-
nelle non primaire rapportent qu’aucune de ces 32 mères
n’avait d’IgM détectables aux 1er et 2e trimestres et que
seulement 6 % d’entre elles avaient une augmentation signi-
ficative de leur taux d’IgG pendant la grossesse [17,47,48].
En revanche, dans une cohorte rétrospective de 205 femmes
enceintes avec des IgM positives et une PCR CMV positive
dans le sang ou les urines, 7 (3,4 %) ont accouché d’un
nouveau-né infecté [49]. Des techniques sérologiques per-
mettant de détecter des réponses sérologiques spécifiques
de souches ont été décrites dans la littérature mais leur
M. Leruez-Ville, Y. Ville
usage est limité par le fait que ce sont des techniques
expérimentales qui ne peuvent pas être utilisées dans un
laboratoire de diagnostic et par leur manque de sensibilité
[50].
Dans leur ensemble, ces études suggèrent que la séro-
logie classique notamment la présence d’IgM n’est pas
sensible pour repérer les femmes qui accoucheront d’un
nouveau-né infecté par une infection maternelle non pri-
maire. C’est pourquoi, nous conseillons lorsque la sérologie
est connue positive avant la grossesse, de ne pas refaire
cette sérologie qui n’apportera pas d’information supplé-
mentaire puisque les tests sérologiques dans l’état actuel
des connaissances permettent uniquement de repérer une
primo-infection maternelle mais pas une infection mater-
nelle secondaire. Des études évaluant la valeur d’autres
tests diagnostiques notamment la PCR CMV dans les urines,
la salive ou le sang pour identifier les femmes séropositives
à risque d’accoucher d’un enfant infecté pourraient être
mises en place.
Diagnostic prénatal de l’infection fœtale
La détection de l’ADN viral dans le liquide amniotique par
PCR est la méthode de référence. La spécificité et la sen-
sibilité analytique de la PCR CMV sont proches de 100 %
lorsqu’une technique de PCR en temps réel est utilisée [51].
Sur la base de 3 publications assez anciennes, il est actuel-
lement recommandé de pratiquer l’amniocentèse au moins
6 semaines après la date présumée de la primo-infection
maternelle et après 20—21 semaines [8,52,53]. Dans ces
conditions, la sensibilité du diagnostic prénatal varie de 85 à
90 % selon les études [54]. Les 5 à 15 % de faux négatifs du
diagnostic prénatal sont expliqués par un passage tardif du
virus après l’amniocentèse, en effet une étude a pu rappor-
ter un intervalle de plus de 19 semaines entre l’infection
maternelle et l’infection fœtale [55]. Cependant, les cas
de faux négatifs du diagnostic prénatal, c’est-à-dire les
nouveau-nés infectés alors que la PCR était négative à
l’amniocentèse à 20 semaines ont un excellent pronostic
et ne semblent pas développer de séquelles, probablement
car ils ont été infectés de façon retardée après le 1er tri-
mestre [54]. Dans une étude récente, Enders et al. rapporte
qu’il existe des faux négatifs du diagnostic prénatal quel
que soit le terme auquel est pratiquée l’amniocentèse [56].
En revanche, dans cette étude un intervalle de temps de
moins de 8 semaines entre la date présumée de l’infection
maternelle et l’amniocentèse était associé au risque de
faux négatif. Une amniocentèse plus précoce (à partir de
17 semaines lorsque la maturation du système urinaire fœtal
est acquise) n’induirait donc pas plus de faux négatifs si l’on
respecte un intervalle d’au moins 8 semaines entre infec-
tion maternelle et ponction amniotique. Cette stratégie est
en cours d’évaluation dans notre centre. Il serait en effet
intéressant de pouvoir diagnostiquer l’infection fœtale le
plus tôt possible notamment dans le cadre de protocoles
thérapeutiques.
Quel que soit le résultat du diagnostic prénatal (PCR CMV
positive ou négative dans le liquide amniotique), il faut le
confirmer en testant le nouveau-né par une PCR CMV dans
la salive ou les urines.
Épidémiologie et diagnostic virologique de l’infection congénitale à CMV
Figure 5 Comparaison des charges virales CMV entre les échantillons salivaires confirmés positifs dans un 2e prélèvement (vrai
positif) et ceux non confirmés dans un 2e prélèvement (faux positifs).
D’après M. Leruez-Ville et al., 2017 [17].
Diagnostic néonatal de l’infection congénitale
à CMV
Quelles indications pour le diagnostic d’infection
congénitale à la naissance ?
Le diagnostic néonatal doit être fait lorsqu’une primo-
infection maternelle a été diagnostiquée notamment au
1er trimestre ou lorsque le nouveau-né présente des symp-
tômes évocateurs : hypotrophie, troubles neurologiques,
hépatomégalie, splénomégalie, thrombopénie. Il est aussi
recommandé de faire un diagnostic chez les nouveau-nés
ayant échoué au test auditif réalisé en maternité dans
le cadre du dépistage universel de l’audition. En effet,
l’infection congénitale à CMV explique environ 25 % des
déficits auditifs de l’enfant [2] et 10 % des surdités bilaté-
rales [3]. Cependant, le dépistage universel de l’audition
ne permet pas d’identifier tous les cas de déficits auditifs
en lien avec le CMV. En effet, dans une étude américaine
qui avait évalué cette stratégie, 43 % des enfants infectés
avec un déficit auditif n’ont pas été identifiés par le
dépistage universel de la surdité, parmi eux il y avait des
cas où le déficit auditif était survenu tardivement après la
période néonatale mais aussi des cas d’authentiques
déficits auditifs diagnostiqués dans la période
néonatale [57].
133
Quelle technique et quand ?
Une PCR CMV dans la salive prélevée dans les 15 à
21 premiers jours de vie est actuellement la technique de
choix pour le diagnostic de l’infection congénitale chez le
nouveau-né [20,58]. Le prélèvement doit être fait dans les
21 premiers jours de vie pour ne pas risquer de diagnostiquer
par excès des infections congénitales qui seraient des infec-
tions postnatales précoces. La recherche de l’ADN viral dans
la salive est équivalente en termes de sensibilité à celle réa-
lisée dans les urines [59,60] et le prélèvement salivaire est
beaucoup plus facile à obtenir qu’un prélèvement d’urine.
Il faut cependant bien connaître les risques de faux positifs
liés au prélèvement salivaire : en effet, celui-ci peut être
contaminé par de l’ADN du CMV provenant des sécrétions
vaginales ou du lait maternel. Ainsi, le prélèvement salivaire
doit être réalisé à distance des tétées. Une PCR CMV positive
dans un prélèvement salivaire doit toujours être contrôlée
dans un autre prélèvement (salivaire ou urinaire) notam-
ment lorsque la charge virale est faible. En effet, dans notre
étude et dans d’autres [14], la charge virale médiane des
échantillons salivaires positifs non confirmés dans un 2e pré-
lèvement était significativement beaucoup plus faible que
celle des échantillons salivaires réellement positifs (Fig. 5)
[17].
La PCR CMV dans le sang total à la naissance ne
permet de détecter qu’environ 90 % des nouveau-nés
134
infectés congénitalement car 10 % de ceux-ci ne sont
pas virémiques (données personnelles, cohorte pédiatrique
française). Cependant, les nouveau-nés avec un déficit audi-
tif ont des charges virales sanguines plus élevées que les
nouveau-nés asymptomatiques [61,62]. Une étude de Forner
et al. rapporte que la charge virale sanguine des nouveau-
nés qui avaient développé des séquelles était toujours
supérieure à 10 000 copies/mL [63]. De même dans notre
cohorte Cymepedia, les 36 nouveau-nés qui ont développé
des séquelles avaient tous une virémie positive à la nais-
sance avec une médiane de 10 000 copies/mL (données non
publiées).
Diagnostic rétrospectif de l’infection
congénitale à CMV
Lorsque le diagnostic néonatal n’a pas été fait et qu’un
jeune enfant présente des signes cliniques compatibles avec
une infection congénitale à CMV (signes neurologiques ou
surdité), la seule possibilité de faire le diagnostic rétros-
pectif de l’infection congénitale à CMV est de tester le sang
séché conservé sur les cartes de Guthrie, en sachant qu’en
France celles-ci sont conservés entre 6 mois et 2 ans selon
les centres. La PCR CMV sur sang séché a une sensibilité
très variable, entre 30 et 95 %, d’une étude à l’autre [64].
Cette sensibilité dépend de la sensibilité analytique de la
technique utilisée, notamment de la qualité de la technique
d’extraction de l’ADN du sang séché sur buvard. Dans notre
laboratoire CNR, nous utilisons une technique d’extraction
manuelle pour laquelle nous avons pu démontrer une très
bonne sensibilité qui permet en théorie de détecter tous les
cas d’infection avec séquelles puisque son seuil de détec-
tion à 95 % est de 1500 copies/mL, soit 10 fois plus bas
que les charges virales habituellement observées à la nais-
sance (10 000 copies/mL) chez les nouveau-nés a risque de
développer des séquelles [62].
Déclaration de liens d’intérêts
Marianne Leruez-Ville déclare le soutien (hébergement,
transport et restauration) des laboratoires Live By GL
Events, Ferring SAS, Abbott, Diasorin et BioMérieux pour
la participation à des évènements scientifiques et déclare
réaliser ponctuellement des expertises scientifiques pour
BioMérieux.
Yves Ville déclare le soutien (hébergement, transport et
restauration) des laboratoires Ferring SAS, GE Medical, Sie-
mens HealthCare pour la participation à des évènements
scientifiques.
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