Los di~cuttes d'interpr6tatlon de...
Virologie
LES DIFFICULTIES D'INTERPRETATION
DU SI RODIAGNOSTIC DES INFECTIONS
CYTOMFtGALOVlRUS
M i c h e l S e g o n d y a,*
R6sumd
Le diagnostic d'une infection 9. cytomegalovirus (CMV) repose
habituellement en premiere intention sur le serodiagnostic,
tout au moins chez le sujet immunocompetent. La presence d'lgM
specifiques est un argument de presomption mais ne suffit pas
& etablir un diagnostic de primo-infection, seule & prendre
en consideration chez le sujet immunocompetent. La mesure
de I'indice d'avidite des IgG anti-CMV peut permettre dans cette
situation de confirmer le caract~re recent de la primo-infection.
En I'absence d'lgG, la mise en evidence d'une viremie et/ou
I'observation d'une seroconversion IgG sur un deuxi6me serum
permettent de distinguer une primo-infection CMV d'une fausse
positivite des IgM.
Cytomdgalovirus (CMV) - s(~rodiagnostic - IgM - avidit6 des IgG.
S u m m a r y : Difficulties o f i n t e r p r e t a t i o n in t h e s e r o l o g i c a l
diagnosis of cytomegalovirus infections.
The diagnosis of a cytomegalovirus (CMV) infection is generally
based on serodiagnosis, at least for immunocompetent individuals.
The presence of CMV-specific IgM represents a necessary but
not sufficient criterion for the diagnosis of a CMV primary infection.
Measurement of the CMV-specific IgG avidity index may allow
to establish the diagnosis of recent CMV primary infection.
In the absence of IgG, the detection of CMV viremia and/or the
observation of a seroconversion for IgG on a subsequent serum
allows to distinguish between a CMV primary infection and a false
IgM positivity.
Cytomegalovirus ( C M V ) - serodiagnosis - I g M - IgG avidity.
a Laboraratoire de virologie
H6pital Saint-Eloi
80, av. Augustin-Fliche
34295 Montpellier cedex 5
* Correspondance
m-segondy@chu-montpellier.fr
article requ le 29 decembre 2005, accept6 le 24 mars 2006.
9 Elsevier SAS.
RevueFrancophonedes Laboratoires,mai 2006, N~382
1. Introduction
L es infections & cytomegalovirus (CMV) sont frequentes. En France,
comme dans la plupart des pays A haut niveau socio-economique,
50 O/oenviron des adultes jeunes sont porteurs d'anticorps traduisant
une infection anterieure. Cette infection peut 6tre acquise pendant la
petite enfance, essentiellement par transmission salivaire dans les col-
lectivites de jeunes enfants ou, plus frequemment, & I'&ge adulte par
transmission sexuelle. Dans les pays & faible niveau socio-economique,
I'infection pendant I'enfance est quasi obligatoire et la seroprevalence
chez I'adulte est proche de 100 %.
Chez les sujets immunocompetents, la majorite des infections & CMV
sont cliniquement silencieuses ou se traduisent par un syndrome infec-
tieux banal de type pseudo-grippal. Les formes typiques, minoritaires,
se traduisent par une fi6vre prolongee, pouvant persister plusieurs
semaines, accompagnee d'un syndrome mononucleosique, d'un syn-
drome algique (cephalees, myalgies), d'asthenie et d'une elevation
moderee des transaminases. Les complications (pneumonie, hepatite,
atteintes digestives, neurologiques, cardiaques...) sont exceptionnelles
[4]. La primo-infection est suivie d'une infection latente persistant pen-
dant toute la vie de I'indMdu. Des reactivations du virus latent, res-
ponsables d'une excretion virale, salivaire, urinaire et genitale se pro-
duisent periodiquement. Les reactivations et les eventuelles
reinfections sont en regle generale totalement asymptomatiques chez
le sujet immunocompetent.
Chez les sujets immunodeprimes, presentant un deficit majeur de I'im-
munite & mediation cellulaire tels que les transplantes d'organe ou de
moelle osseuse et les sujets atteints de sida, les infections & CMV, qu'il
s'agisse de primo-infections ou d'infections secondaires (reactivations
ou reinfections) ont un caractere de gravit6 beaucoup plus marque et
tes complications (pulmonaires, digestives, neurologiques, oculaires,
etc.) sont frequentes et justifient I'instauration d'un traitement antivi-
ral par ganciclovir ou valganciclovir, voire par foscarnet ou cidofovir
torsque intervient un probleme de resistance au ganciclovir.
Chez la femme enceinte, le risque de transmission du CMV au foetus
Iors d'une primo-infection est estime a pres de 50 O/o.Dans 5 & 10 0/o
des cas, t'infection foetale se traduit par une atteinte severe (cyto-
megalie congenitale) mettant en jeu le pronostic vital de I'enfant ou
pouvant entrafner de Iourdes sequelles chez les nouveau-nes survi-
vants, alors que des atteintes plus moderees peuvent survenir dans
les premiers mois ou annees de la vie chez 10 & 20 0/o des enfants
infectes in utero asymptomatiques & la naissance.
2. Circonstances et modalites
du diagnostic
Chez le sujet immunocompetent, le diagnostic d'une primo-infection
& CMV sera rea!is6 essentiellement dans un contexte clinique evo-
45
Les difficuft~s d'interpr#tation de...

cateur : fievre prolongee, syndrome mononucleosique, hepatite non

rattachee a un virus des hepatites A, B, ou C, etc. Le diagnostic repose
en premiere intention sur le serodiagnostic avec la recherche d'lgG
et IgM specifiques [8].
Chez le sujet immunodeprime, le diagnostic des infections & CMV est
realise dans le cadre d'une surveillance systematique (transplantes) Infection recente & CMV :
ou devant I'apparition de signes cliniques evocateurs d'une maladie primo-infection
& CMV. Le diagnostic de I'infection & CMV, qu'il s'agisse d'une primo- r~activation ou r#-infection
infection ou d'une infection secondaire, repose essentiellement dans IgM residuelles
Activation polyclonale des IgM
ce contexte sur la detection et la quantification du virus dans le sang Faux positif :
et, selon les signes cliniques associes, sur la raise en evidence du virus r#action s#rologique croisee
au niveau des organes-cibles (biopsies, LCR, liquide de lavage bron- facteur rhumato~de
cho-alveolaire...). Le serodiagnostic est en regle generale inutile pour
la surveillance ou le diagnostic des infections & CMV chez le sujet
immunodeprime. II garde tout son interet pour definir au depart le sta- Devant des signes cliniques evocateurs, la detection d'lgM anti-CMV
tut immunitaire (seropositif ou seronegatif) du patient vis-&-vis de ce n'est donc qu'un element de presomption qui demandera a etre
virus [6]. confirm& Deux cas de figures se presentent en pratique selon la pre-
Dans le cadre de la grossesse, la determination du statut immunitaire sence ou non d'lgG associees.
en periode pre ou post-conceptionnelle n'est pas recommandee en
I'etat actuel des connaissances [2]. Le diagnostic realise chez la femme 3.1, Presence d'lgM en I'absence d'lgG
enceinte, dans le cadre d'un tableau clinique evocateur, nous ramene
Ce cas de figure peut correspondre b. une primo-infection ou & une
dans le contexte du diagnostic chez le sujet immunocompetent.
reaction faussement positive. Dans te cas d'une primo-infection, un
deuxieme serum preleve a quelques jours d'intervalle dolt demontrer
une seroconversion au niveau des IgG.
3. Difficultes d'interpretation
9 Cas N ~ 1 (tableau II)
du serodiagnostic
Madame V., &gee de 28 ans, presente une forte fievre (> 39 ~ avec
cephalees et myalgies. Elle est hospitalisee au bout de 48 heures, le
Le serodiagnostic des infections & CMV repose habituellement sur la
10 mai 2004. Son bilan initial montre une elevation (5N) des ALAT,
detection des IgG et des IgM specifiques par des techniques immu-
noenzymatiques de type ELISA ou des techniques equivalentes. une hyperlymphocytose (5 200 lymphocytes/mm s, 6 1 % ) avec pre-
sence de grands lymphocytes bleutes (7 %). Les serologies virales sont
En ce qui concerne la determination des IgG, une evaluation recente
negatives pour les virus des hepatites A, B e t C. La serologie EBV
des reactifs disponibles sur le marche par I'Agence frangaise de
montre la presence d'anticorps anti-VCA, anti-EBNA et la negativite
securite sanitaire des produits de sante (AFSSAPS) a montre que
des IgM anti VCA. La serelogie CMV montre la presence d'lgM et I'ab-
les reactifs actuellement sur le marche repondaient aux criteres de
sence d'lgG. Une antigenemie CMV realisee ie 13 mai est positive
sensibilite et de specificite prealablement definis [1 ]. La determination
confirmant I'infection a CMV. La serologie de contrele realisee une
du statut immunitaire vis-a-vis du CMV peut donc etre realisee avec
semaine plus tard confirme egalement la primo-infection a CMV chez
une fiabilite satisfaisante avec les reactifs actuellement commer-
cette patiente en montrant une seroconversion IgG. IJindice d'avidite
ciafises.
des IgG, bien s0r tres faible dans ce cas de figure, est un element sup-
Une telle evaluation n'a pas ete realisee pour la detection des IgM. plementaire affirmant le caractere tres recent de la primo-infection CMV
En I'absence de technique de reference, la sensibilite et specificite des chez cette patiente.
differentes trousses reste difficile a, definir. Les etudes comparant
les trousses entre elles montrent toujours I'existence de discordances
[5] et aucune trousse ne peut se prevaloir d'une sensibilite et d'une
specificite de 1 O0 %,
Lors de la detection d'lgM specifiques du CMV, il faut prendre en
compte ta difficulte d'interpretation de ce resuttat. En effet, si ces
IgM apparaissent de maniere constante au cours des primo-infec-
tions, precedant generalement de quelques jours I'apparition des IgG,
elles peuvent aussi accompagner une reactivation eu r&-infection
asymptomatique. De plus, la detection d'lgM anti-CMV peut resul-
ter de la persistance de traces d'lgM plusieurs mois voire annees Positif
10 mai 2004 Negatif (Index 6,2) Non realisable
apres la primo-infection et les differentes trousses peuvent presenter
des differences de sensibilite amenant a detecter de maniere plus Positif Positif
ou moins frequente ces IgM residuelles. La detection d'lgM speci- 18 mai 2004 (28 UA/mL) (Index 6,4) 0,12
fiques peut egalement resulter d'une stimulation polyclonale de la
* Interpretation des IgG < 4 UA/MI : negatif ; 4-6 UA/mL : equivoque ;
production d'lgM au cours d'infections, d'activations de causes
:> 6 UA/mL : positif.
diverses du systeme immunitaire ou chez les sujets presentant une ** Interpretation des IgM. Indice < 0,90 : negatif ; 0,90-1,10 : r ;
lymphocytose polyclonale chronique B [9]. Cette detection peut aussi > 1,10 : positif.
resulter d'une reaction croisee avec les IgM d'autres herpesvirus, en *** Interpretation du test d'avidite des IgG. Un indiee > 0,80 permet
particulier le virus Epstein-Barr (EBV) [7]. La presence de facteur d'exclure une primo-infection CMV datant de moins de 3 mois. Un
tres faible indice (< 0,20) est en faveur d'une primo-infection tres
rhumatd~'de peut 6tre egalement #, I'origine d'un resultat faussement
recente.
positif (tableau 1).

46 RevueFrancophonedes Laboratoires,maJ2006, N~ 382

 : =T i:: ;- : ~, : 7 .. :

Les difficu/tes d)hterpr6~a#~,', de...

Virologie

9 Cas N~ 2 (tableau III) rieurs et la recherche d'lgG est toujours negative. La negativite des
Monsieur P., #.ge de 17 ans, consulte dans le service des maladies recherches virologiques et I'absence de seroconversion permettent d'eli-
infectieuses le 2 mars 2005 pour une fievre & 38,5 ~ accompagnee miner une primo-infection CMV chez cette patiente. Uhypothese d'une
d'adenopathies cervicales et de douleurs & la deglutition. II est fausse positivite, de cause indeterminee, peut etre retenue.
demande une serologie EBV et CMV. En ce qui concerne le CMV, les
IgM sent faiblement positives et les IgG negatives. En ce qui concerne
I'EBV, le MNI test est positif, on retrouve une positivite des anti-VCA
avec presence d'anti-VOA IgM et les anti-EBNA sent negatifs. II s'agit
donc d'une serologie typique de primo-infection EBV, la positivite des
IgM anti-CMV resultant probablement d'une reaction serologique croi
see, ou d'une activation polyclonale des IgM liee #. I'infection EBV. Une
serologie CMV de contrOle realisee une dizaine de jours plus tard
confirme cette hypothese, I'absence de seroconversion IgG permet Positif
14 juin 2005 Negatif Non realisabte
(Index 1,23)
tant d'eearter I'eventualite d'une primo-infection CMV.
Positif
19 juillet 2005 N6gatif Non realisable
(Index 1,15)

13 septembre 2005 N6cjatif N e g0182)

, (Index atif N0n realisable

Negatif ' ,, : ; ~ .; :'

15 novembre 2 0 0 5 Nega!if ,, , ......, r~on rea, sab e l
tlnaex u ' e / 7 ' i

3.2. P r e s e n c e d ' l g M en p r e s e n c e d ' l g G

2 rn ~00"
ars z o
l Negaiii
(< 4 Ul/mL)
I Positf
(Index 1,39)
Non realisabie
9 Cas N~ 5 (tableau VI)
~::. ~^...- I : N~gatif [ : PoSi~if I Non realisab!e Monsieur R., &ge de 32 arts, pr6sente depuis une semaine une fievre
l (Index 1,22)
oscillant entre 38 ~ et 39 ~ avec c6phalees et courbatures. Le dia-
gnostic de primo-infection & CMV peut etre porte sur la presence d'lgM
9 Cas N~ (tableau IV) associee & une faible avidite des IgG. Un contr61e serologique ulte-
Monsieur D., #.ge de 21 ans, presente un episode febrile (38,5 ~ rieur, montrant une ascension du taux des IgG, apporte un element sup-
accompagne d'adenopathies cervicales et axillaires, une pharyngite plementaire de confirmation.
et un rash cutane discret. La serologie CMV montre la presence d'un
taux faible d'lgM en I'absence d'lgG. La serologie EBV indique une
positivite pour les anti-VOA et les anti-EBNA ; les IgM anti-VCA se r6ve-
lent equivoques. Les serologies de centr61e realis~es 9 jours plus tard
ne montrent pas d'evolution significative.
Ces resultats ne sent pas en faveur d'une primo-infection CMV
(absence de seroconversion IgG) ou EBV (positivit~ des anti-EBNA
absence de franche positivite des IgM). Une serologie VIH realis6e
I P0Sitif t Positif t
dans un deuxieme temps est positive, I'antigenemie P24 est positive ,0fevrier2005 1(21UAImL) I (Index7,2) 0,17
et ta primo-infection VlH-1 est confirmee par I'evolution ulterieure du
western-blot. La fausse positivite des IgM CMV (et la reaction equi- I Posiiif i Positif
2i fevrier 2005 i (55 UA/mL) I (Index 6,6) Non realis6
voque des IgM anti-VCA) est probablement #. rattacher #. cette infec-
tion VlH-1 : reaction croisee ou activation polyclonale.
~ Cas N~ 6 (tableau VII)
Monsieur V., 45 arts de retour d'un sejour en I~gypte presente depuis
4 jours une fievre elevee (> 39 ~ et une diarrhee. II est mis en evi-
dence la presence d'lgM anti-CMV. L'indice d'avidite 61evepermet d'ex-
clure une primo-infection CMV. II sera retenu pour ce patient une infec-
tion & Samonella paratyphi B. La pr6sence d'lgM anti-CMV peut
r6sulter chez ce patient d'une reactivation ou reinfection recente, d'une
reaction serotogique croisee ou d'une activation polyclonale des IgM
Positif
8 juin 2005 Negatif (Index 1,17) Non r6alisable expliqu6e par le contexte infectieux.

I Positif
17 juin 2005 Negatif I (Index 1,14) Non r6alisable

9 Cas N~ (tableau V)
Madame J., #.gee de 52 ans, a beneficie d'une transplantation renale en
juillet 2004. Elle a toujours ete seron6gative pour le CMV. Un taux faible
d'lgM en I'absence d'lgG est retrouve en juin 2005. Les recherches viro-
Iogiques dans le sang et I'urine sent negatives. Les IgM sent retrouvees 19 l P~ I P~ 0,96
aol3t 2006 (32 UA/mL) (Index 1,42)
#.taux faible le mois suivant mais sent negatives Iors des contreles ulte-

RevueFrancophonedes Laboratoires,mai 2006, N~382 47

....................... ~ .... --_~r=~ ..... ~r~: ::~;_,:::=::: ~ • .....................
Les difficultes d'interpr~tation de...

9 Cas N* 7 (tableau VIII)
Le serum de Madame D., 24 ans, en debut de grossesse (5 SA) nous
est transmis pour contrele par un laboratoire de ville qui retrouve la
presence d'lgM anti-CMV en presence d'lgG par la technique AxSYM
(Abbott). La presence d'lgM n'est pas confirmee par notre technique
et I'indice d'avidit6 eleve n'est pas en faveur d'une primo-infection
recente. La positivite par technique AxSYM peut resulter de la presence
de traces d'lgM non detectees par la technique Medac ou represen-
ter un faux positif. Dans cette situation, des traces d'lgM associees
& une avidite des IgG 61evee pouvant resulter d'une primo-infection
ancienne (plusieurs mois, voire plus d'un an), d'une re-infection ou reac-
tivation plus ou moins recente (impossible & dater), ou d'une activa-
tion polyclonale des IgM ne peuvent pas 6tre considerees comme un
facteur de risque pour I'enfant a, naftre.
vid,S CMV i g M ELA
(bioM6deux) test PKS Avidity - ?1
(Medac)
Positif Negatif
7 avril 2003 0,85
(136 UA/mL)* (Index 0,62)**
* 164 UA/mL par la technique AxSYM.
** Index : 0.74 (seuil : 0.5) par la technique AxSYM.
9 C a s N* 8 (tableau IX)
La premiere serologie de Madame L., &gee de 28 ans, enceinte
(9 SA) nous a 6te transmise pour contrele par un laboratoire de ville
qui retrouve une positivite des IgM en presence d'lgG par la tech-
nique AxSYM. Nous retrouvons egalement la presence d'lgG et
d'lgM. Le test d'avidite des IgG montre une valeur relativement
basse pouvant indiquer une primo-infection assez recente, mais il
n'est pas possible d'etre affirmatif car I'indice d'avidite peut rester
relativement faible chez certains patients anciennement infectes [3].
Le suivi serologique de cette patiente montre une stabilit6 des IgG,
une tendance & la decroissance du taux des IgM et une augmen-
tation de I'indice d'avidit6 des IgG. Ces differents elements sont en
faveur d'une primo-infection assez recente qui ne peut cependant
6tre datee avec certitude etant donne les differences interindivi-
duelles existant dans 1'6volution de I'avidite des IgG apres une
primo-infection [3]. Chez cette patiente, I'indice d'avidite ayant aug-
mente de 0,25 en 9 semaines, I'indice d'avidit6 de 0,43 observe Iors
de la premiere serologie pourrait permettre de situer la primo-infec-
tion environ 16 semaines auparavant (9 x 0,43/0,25), ceci en consi-
derant que I'indice augmente de fa?on lineaire autour du temps, ce
qui n'est nullement prouv6. Ces donnees seraient donc plutet en
faveur d'un primo-infection survenue en periode pre-conceptionnelle.
Cependant, etant donne I'imprecision de la datation, une primo-
infection en tout debut de grossesse ne peut pas 6tre totalement
exclue.
Le suivi echographique de cette patiente se revelera sans anomalies.
La recherche d'lgM anti-CMV et les recherches d'une virurie chez le
nouveau-n6 resteront negatives.
Ce cas illustre bien les difficultes diagnostiques pouvant 6tre ren-
contrees Iors d'un depistage serologique de I'infection & C M V en
cours de grossesse. Etant donne les incertitudes sur le risque de
transmission foetale et sur le risque de developpement d'une atteinte
severe chez I'enfant infecte in utero d'une part, I'absence de solu-
tions therapeutiques (en dehors de I'interruption de grossesse Ior-
qu'une atteinte foetale est mise en evidence) et, d'autre part, la pos-
sibilite de detecter les atteintes foetales par echographie, les experts
ont estime que le depistage serologique des infections h CMV pen-

IgM + ]

IgG + ] IgG -

i b

/
I
Reinfection/ Primo-infection
Rdactivation r6cente
ou
faux + IgM
i
Faux +
IgM
Infection J i Infection relativement i probable
ancienne probable r6cente probable

48 RevueFrancophonedes Laboratoires,mai 2006, N~ 382

Les difficult~s d'interpr#tation de...
Virologie

dant la grossesse n'apportait pas un benefice evident et etait sou-
vent au contraire inutilement anxiogene. Ce depistage n'est donc pas
recommande [2].
:::: Date:: Vidas:CMV!~G GMV I ~ : : E ~ : : V i d a s C M ~ s
:::: : : : ( b i ~ M E d ~ i ~ t e s t P K S .
: (Medac) (bioMerieUx)
161eet la difference entre les indices pouvant 6tre consideree comme
significative (> 0,10 ?) reste largement subjective.
En I'absence d'lgG, le diagnostic pourra 6tre confirme par la mise en
evidence d'une sEroconversion IgG sur un deuxieme prelevement ou,
si possible, par la mise en evidence d'une viremie CMV (antigenemie,
ADNemie) (figure 1).
II convient de rappefer pour conclure que le serodiagnostic n'a pas de
valeur pour le diagnostic des infections secondaires A CMV chez les
sujets immunodeprimes et que le depistage serologique systematique
de I'infection A CMV dans le cadre de la grossesse n'est pas recom-
mande en I'etat actuel des connaissances.

Positif Negatif
29 janvier 2004
(1 t 2 UA/mL)* (Index 2,18)** 0,43

Positif Positif
4 mars 2004 (Index 1,62) 0,57
(98 UA/mL)
Positif Equivoque
5 avril 2004 (116 UA/mL) (Index 1,04) 0,68
* 136 UA/mL par la technique AxSYM.
** Index : 3,25 (seuil : 0.5) par la technique AxSYM.
4. Conclusion
a positivite des IgM anti-CMV n'est pas & elle seule un argument
L suffisant pour affirmer le diagnostic d'une primo-infection CMV.
Chez un sujet immunocompetent, y compris chez la femme enceinte,
la positivite des IgM dans le cadre d'un tableau clinique evocateur n'est
qu'un element de presomption supplementaire. La determination de
I'indice d'avidit~ est un element important pour affirmer (indice faible)
ou infirmer (indice eleve) le diagnostic de primo-infection CMV.
L'interpretation reste delicate devant un indice d'avidite intermediaire.
UEvolution de I'indice d'avidite au cours du temps (> 1 mois) peut per-
mettre dans ce cas de distinguer une infection ancienne d'une infec-
tion recente : un indice stable est en faveur d'une infection ancienne,
tandis qu'un indice en augmentation est en faveur d'une infection rela-
tivement recente. Bien evidemment, I'evolution de I'indice d'avidite ne
pourra 6tre valablement evaluEe que si les serums sent testes en paral-
[1] Agence frangaise de securit6 sanitaire des produits de santE
(AFSSAPS), Resuttatsde la reevaluationdes reactifs de detection des anti-
corps anti-CMV IgG et totaux (IgG anti-OMV), PubliE on line 17 fEvrier 2003
(http://afssaps.sante.fr/htm/5/reactif/cmv.htm).
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