PAPILLOMAVIRUS

THÉMATIQUE À TAPER
(HPV)

HVP et cancer : classification des lésions

Christine Bergerona,*

RÉSUMÉ
SUMMARY
L’i f ti persistante
L’infection i t t par d des ttypes oncogéniques
é i ou à h
hautt risque
i d’
d’un
papillomavirus humain (HPV) constitue le principal facteur de risque d’un HPV and cancer : classification of lesions
cancer du col utérin. Si l’infection par un papillomavirus à haut risque est Persistence of an high-risk human papillomavirus
nécessaire, elle est insuffisante pour développer un cancer et la plupart (HPV) infection is the principal risk factor associated
des infections sont latentes et régressent spontanément sans traitement. with an invasive cervical carcinoma. HPV is a
Un HPV à haut risque est en revanche associé avec la plupart des lésions necessary but insufficient cause of cervical cancer.
précancéreuses et des cancers du col utérin. Il existe une période de 10 ans It is insufficient because most HPV infections are
entre l’infection par un HPV à haut risque et le diagnostic du cancer inva- latent and will regress spontaneously without
sif. La lente évolution des lésions précancéreuses permet de dépister ces treatment. In the other hand, HPV is associated
lésions avant le stade invasif. Le dépistage des lésions précancéreuses with most precancerous and invasive carcinoma.
se fait par la cytologie qui classe les anomalies selon la terminologie de There is a period of 10 years between infection
Bethesda 2001. La biopsie sous colposcopie confirme le diagnostic d’une by a high-risk HPV and the development of a
lésion précancéreuse appelée néoplasie intra épithéliale cervicale (CIN). cancer. The slow progression of precancerous
Les CIN de grade 2 et 3 sont les seules anomalies à avoir le potentiel de lesions allows the detection of these lesions
progresser vers un cancer malpighien invasif. Leur traitement entraîne une before invasion. The screening of precancerous
guérison sans risque de métastases. lesions is performed by cytology that detects
abnormal modifications classified according to
Cancer du col utérin – néoplasie intraépithéliale – papillomavirus humains – the 2001 Bethesda System. Abnormal cytology
cytologie – dépistage – diagnostic. leads to a biopsy under colposcopy for a definitive
diagnosis. The biopsy gives the diagnosis of a
cervical intraepithelial neoplasia (CIN). Only CIN
grade 2 and 3 have the potential to progress to
1. Papillomavirus humains an invasive squamous carcinoma. Diagnosis and
treatment of these lesions allow cure without
et cancer du col metastasis.
Cervical carcinoma – intraepithelial neoplasia –
Les HPV sont des virus à ADN à double brin d’environ
human papillomavirus – cytology –
7 900 paires de bases. Ces virus infectent le revêtement
screening – diagnosis.
épithélial de la peau et de certaines muqueuses. Ce tro-
pisme tissulaire se traduit par des interactions spécifiques
entre le virus et sa cellule hôte, le kératinocyte. In vivo, la
réplication du génome viral et la formation de virions sont
étroitement liées au déroulement complet du programme
de différenciation des kératinocytes [1-3]. Ceci explique
pourquoi la réplication de particules virales in vitro n’a génétique des HPV est caractérisée par l’existence d’un
pas encore été obtenue dans les conditions de routine. seul brin codant sur lequel ont été identifiés 8 gènes ou
En l’absence d’un tel système, le clonage moléculaire des exons dont les produits sont mis en jeu dans la réplica-
génomes viraux à partir de l’ADN extrait de biopsies ou tion du génome viral (E1 et E2), dans la régulation de la
de prélèvements de cellules est une étape nécessaire à la transcription du génome viral (E2), dans l’immortalisation
caractérisation de ces virus et à la définition de leur pouvoir et la transformation cellulaire (E6 et E7) et dans la synthèse
pathogène et de leur potentiel oncogène. L’organisation des protéines de capside des virions (L1 et L2). Les HPV
sont largement répandus dans la population normale et on
estime qu’au minimum 10 % des femmes sont infectées
de manière latente. Seulement une très petite proportion
des femmes infectées par ces virus développe une lésion
précancéreuse. On connaît mal les mécanismes qui contrô-
a Laboratoire Pasteur-Cerba lent les étapes clés de l’expression du potentiel oncogène
95066 Cergy Pontoise cedex 9 des HPV que représentent le passage d’une infection
latente vers une lésion précancéreuse, et la régression ou
* Correspondance la progression des lésions de bas grade. Ces mécanismes
Bergeron@pasteur-cerba.com s’exercent probablement à deux niveaux : la régulation
intracellulaire de l’expression du génome viral par des
article reçu le 25 juin, accepté le 5 juillet 2008. protéines cellulaires et la réaction immunitaire dirigée
© 2008 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés. contre les protéines virales.

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405 // 43

 L’expression des gènes viraux dans l’épithélium est régulée
Figure 1 – Néoplasie intraépithéliale cervicale
par la différenciation de l’épithélium. Trois types d’infection de grade 1.
peuvent être définis principalement selon l’expression
des gènes viraux dans les cellules infectées : l’infection
latente, l’infection productive et l’infection transforman-
te. L’infection latente est définie comme la pénétration
du virus au niveau des cellules basales de l’épithélium
sans expression des gènes dans aucune des cellules de
l’épithélium. L’infection productive est caractérisée par
l’expression des gènes viraux tardifs (L1 et L2) dans les
cellules intermédiaires et superficielles. Cela permet la
réplication et l’expression de particules virales complètes
dans les cellules superficielles de l’épithélium. Il n’existe
pas d’expression du virus dans les couches basales.
Cette infection productive est fréquente chez les fem-
mes jeunes et régresse le plus souvent spontanément.
L’infection transformante peut se produire après ou de
manière concomitante à une infection aiguë productive Les couches basales de l’épithélium sont hyperplasiques et légèrement
dans les couches basales. L’expression des gènes viraux désorganisées. Les couches superficielles contiennent des koïlocytes
(Hématoxyline éosine x 100).
précoces (E6 et E7) dans les couches basales conduit
à une instabilité chromosomique et à des anomalies
qui persistent et peuvent conduire à un cancer invasif.
L’intégration du génome viral semblait un phénomène Figure 2 – Néoplasie intraépithéliale cervicale
précoce dans la dérégulation des cellules basales. Des de grade 2.
travaux récents montrent que l’intégration du génome
est un phénomène tardif dans la progression des lésions
précancéreuses vers un cancer invasif [4].

2. La terminologie
des lésions histologiques
Le cancer du col utérin correspond à un carcinome épi-
dermoïde (malpighien) dans 90 % des cas et un adénocar-
cinome dans 10 % des cas. C’est un cancer d’évolution
lente qui est précédé par des lésions intraépithéliales
appelées néoplasies intra épithéliales cervicales (cervical
intra epithelial neoplasia, CIN). Le tableau I montre les
Les couches basales anormales remontent jusqu’à la moitié de la hauteur
concordances entre la terminologie de néoplasie intraé- de l’épithélium et les couches superficielles contiennent des koïlocytes
pithéliale cervicale (CIN) avec celle de dysplasie et de (Hématoxyline éosine x 200).
carcinome in situ [5-6]. Le CIN est divisé en trois grades
CIN 1, 2 et 3. Le grade 1, 2 ou 3 est donné en fonction contiennent une hétérogénéité d’HPV avec des types à
de la hauteur de la désorganisation de l’épithélium et de haut et à bas risque [8]. Ils sont caractérisés par un taux
la présence d’atypies nucléaires et de figures de mitose de régression important, surtout chez les femmes jeunes.
anormales. La majorité des CIN 2 et 3 contiennent exclu- Ceci explique pourquoi les termes de CIN de bas grade
sivement des HPV à haut risque [7] alors que les CIN 1 correspondant aux CIN 1 et de haut grade incluant le
CIN 2 et le CIN 3 ont été proposés pour dénommer les
Tableau I – Classification histologique des lésions malpi- lésions histologiques du col utérin. Certains ont proposé
ghiennes du col associées à des papillomavirus humains. les mêmes termes que la terminologie cytologique de
Terme Comparaison des systèmes de classification Bethesda 2001 : lésion malpighienne intraépithéliale de
Néoplasie bas grade et de haut grade. Le terme lésion correspond
Lésion malpighienne
intraépithéliale Dysplasie/CIS mieux à l’histoire naturelle des anomalies trouvées dans
intraépithéliale
cervicale les néoplasies de bas grade qui ne sont plus considérées
Condylome plan - Lésion de bas grade comme le premier stade d’une lésion précancéreuse du
CIN 1 CIN bas grade Dysplasie légère Lésion de bas grade col utérin. Ces lésions ou néoplasies intraépithéliales
de bas grade sont considérées comme le résultat d’une
CIN 2 CIN haut grade Dysplasie modérée Lésion de haut grade
infection productive d’un HPV à haut risque ou à bas
Dysplasie sévère
CIN 3 CIN haut grade
/CIS
Lésion de haut grade risque. Elles comportent une bonne différenciation et
contiennent des koïlocytes dans les couches superficielles
CIN : néoplasie intraépithéliale cervicale
CIS : carcinoma in situ
avec peu d’anomalies des couches basales. Les koïlocytes
correspondent à l’effet cytopathogène d’une réplication

44 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405


Figure 3 – Néoplasie intraépithéliale cervicale
de grade 3.
Toute la hauteur de l’épithélium est désorganisée et comporte des atypies
cellulaires (Hématoxyline éosine x 200).
Figure 4 – Adénocarcinome in situ.
Certaines glandes sont bordées par des cellules cylindriques
pseudostratifiées au noyau augmenté de volume et hyperchromatique
(Hématoxyline éosine x 100).
complète du virus qui infecte le noyau. Ce noyau est
déformé et le cytoplasme est vide avec une membrane
cytoplasmique épaissie témoin du matériel cytoplasmi-
que résiduel. Ces lésions ont été aussi désignées atypie
koïlocytaire, condylome plan, dysplasie légère (figure 1).
Les CIN de haut grade comportent des couches basales
qui remontent au moins jusqu’à la moitié de l’épithélium
dans les CIN 2 (figure 2) et les deux tiers ou plus dans
les CIN 3 (figure 3). Les couches basales contiennent des
figures de mitoses anormales et des atypies nucléaires,
reflet de l’expression des gènes viraux précoces trans-
formants E6 et E7. Ces anomalies remontent plus ou
moins dans l’épithélium selon son degré de maturation.
Les lésions glandulaires sont associées à HPV à haut
risque mais seule l’étape transformante est bien définie
morphologiquement. L’adénocarcinome in situ (AIS) est
caractérisé par des glandes endocervicales bordées par
des cellules cylindriques atypiques en forme de cigare et
un noyau augmenté de volume et une chromatine anor-
male granuleuse. Il persiste souvent une mucosécrétion
intracytoplasmique Ces glandes anormales montrent une
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405 //
PAPILLOMAVIRUS (HPV)
transition abrupte avec un épithelium cylindrique normal
adjacent (figure 4). Deux types histologiques ont été
décrits : le plus fréquent est le type endocervical avec
une sécrétion de mucine diffuse. Le moins fréquent est
le type intestinal qui présente une sécrétion de la mucine
dans des vacuoles fermées en gobelet. Le terme dyspla-
sie glandulaire a été proposé pour des glandes bordées
par des cellules pseudo-stratifiées avec des noyaux
légèrement augmentés de volume. Le lien entre ce type
d’anomalies et l’AIS n’est pas prouvé et le diagnostic de
ce type d’anomalies est peu reproductible. Les cancers
malpighiens invasifs du col sont associés à des infections
à HPV à haut risque dans la majorité des cas. Histologi-
quement, des grades ont été proposés selon le type et
le degré de différenciation des cellules malpighiennes
anormales [5-6]. La classification la plus simple subdivise
les cancers en bien différenciés, modérément différen-
ciés et peu différenciés. Les deux tiers des cancers sont
modérément différenciés et le tiers restant se répartit en
bien et peu différencié. Une classification en fonction de
la kératinisation a aussi été proposée : bien kératinisé
et peu kératinisé. Les analyses incluant le grade ou la
kératinisation comme paramètre pronostique dans des
études unies et multivariées n’ont pas montré de diffé-
rence sur l’évolution clinique. L’adénocarcinome invasif
est le plus souvent associé à une infection à HPV de haut
risque. Morphologiquement, la forme la plus fréquente
est l’adénocarcinome mucineux de type endocervical. La
forme intestinale peut être présente de manière focale
ou diffuse plus rarement. La forme villoglandulaire res-
semble à l’adénome villoglandulaire du côlon, la forme
endométriale à l’adénocarcinome de l’endomètre et doit
être différenciée d’une tumeur de l’endomètre envahissant
l’endocol. Les autres formes comme l’adénocarcinome
à cellules claires ou de type séreux sont rares et ne sont
pas associées à une infection à HPV.
3. Le dépistage cytologique
La prévention est basée sur le dépistage des lésions
précancéreuses par le frottis cervical. Le frottis détecte
la présence de cellules anormales et correspond à une
prévention secondaire. Le frottis est un test de dépistage
simple et relativement économique. Il permet de dépister
des anomalies par l’examen au microscope des cellules
prélevées par une spatule et/ou une brosse, étalées sur
lame et colorées par la méthode de Papanicolaou. Le
dépistage par le frottis cervical conventionnel a réduit
l’incidence et la mortalité du cancer du col de l’utérus en
France. Il n’existe pas à ce jour de campagne nationale
organisée de dépistage mais il existe des dépistages
organisés dans 4 départements qui sont le Bas-Rhin,
l’Isère, le Haut-Rhin et la Martinique [9]. Environ 6 mil-
lions de frottis par an sont réalisés en France pour une
population féminine de 16 millions, âgée de 25 à 65 ans.
La couverture est évaluée globalement à 55 % avec
des variations selon l’âge, 60 % chez les femmes de
20 à 49 ans et 48 % chez les femmes de 50 à 59 ans
[10]. Un nombre important de femmes n’a pas de frottis
(femmes en situation précaire, immigrées ou ménopau-
sées non substituées). Il existe peu d’études en France
45
 permettant d’estimer la part des cancers invasifs due à
une absence de dépistage et la part due à un faux-négatif
du frottis [11, 12] mais les causes d’échec du dépistage
sont les mêmes que dans les autres pays développés
[13]. Les femmes qui développent un cancer du col de
l’utérus n’ont pas eu de frottis de dépistage ou l’ont eu
de manière trop espacée dans 60 % des cas [11, 12].
Dans 20 % des cas, elles ont eu un frottis mais n’ont
pas eu un suivi approprié ou sont perdues de vue. Enfin,
dans 20 % des cas, elles ont eu un frottis régulier et le
cancer est associé à un faux-négatif de la cytologie lié
au prélèvement ou à l’interprétation [11, 12].
L’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé
(ANAES) a proposé des recommandations sur le dépistage
du cancer du col depuis 13 ans. Ces recommandations
ont concerné : 1) l’organisation du dépistage cytologique
en 1995 [14] ; 2) la terminologie des comptes rendus cyto-
logiques en 1998 avec une mise à jour en 2002 [15, 16] ;
3) la conduite à tenir devant un frottis anormal en 1998 avec
une mise à jour en 2002 [15, 16] et 4) la place éventuelle
de la détection d’un HPV oncogène dans le dépistage
primaire en 2004 [17].
3.1. La terminologie
des anomalies cytologiques
Des efforts importants ont été faits ces 20 dernières
années pour uniformiser les conclusions des comptes
rendus de l’examen cytologique du col. Le Système de
Bethesda est un modèle de réponse qui existe depuis
1988 aux États-Unis et a été réactualisé en 2001 [18].
L’ANAES a recommandé son utilisation en France en
1998 et a réactualisé ses recommandations en 2002 [15,
16]. Le tableau II décrit le Système Bethesda 2001. Il
s’applique quelle que soit la technique de prélèvement
du frottis. La classification de Papanicolaou doit être
abandonnée car obsolète.
L’infection de l’épithélium cervical par un HPV à haut risque
latente ne produit pas de modifications morphologiques.

Tableau II – Système de Bethesda 2001. Figure 5 – Lésion malpighienne intraépithéliale

de bas grade.
Qualité du prélèvement
Satisfaisant pour évaluation
Non satisfaisant pour évaluation (préciser la raison)

Interprétation / Résultats
Pas de lésion intraépithéliale ou de cellule suspecte de malignité
r
.JDSPPSHBOJTNFT
Trichomonas vaginalis ; éléments mycéliens ; anomalies
de la flore vaginale évoquant une vaginose bactérienne ; bactéries de type
actinomyces ; modifications cellulaires évoquant un herpès simplex)
r
"VUSFT
NPEJàDBUJPOT
OPO
OÊPQMBTJRVFT

NPEJàDBUJPOT
SÊBDUJPOOFMMFT

(inflammation, irradiation, ou présence d’un dispositif intra-utérin)
r
$FMMVMFT
HMBOEVMBJSFT
CÊOJHOFT
BQSÍT
VOF
IZTUÊSFDUPNJF
r
"USPQIJF

Anomalies des cellules malpighiennes

r
"UZQJFT
DFMMVMBJSFT
atypies cellulaires malpighiennes : de signification indéterminée (ASC-US*)
atypies cellulaires malpighiennes ne permettant pas d’exclure une lésion de haut
grade (ASC-H*)
r
-ÊTJPO
NBMQJHIJFOOF
JOUSBÊQJUIÊMJBMF
EF
CBT
HSBEF
(LSIL*), y compris koïlocytes /
dysplasie légère / CIN 1* Les cellules superficielles ont un noyau augmenté de volume et un halo
périnucléaire, correspondant à une koïlocytose (¢) (Pap x 400).
r
-ÊTJPO
NBMQJHIJFOOF
JOUSBÊQJUIÊMJBMF
EF
IBVU
HSBEF
(HSIL*), y compris dysplasies
modérée et sévère, CIS* / CIN 2* et CIN 3*. Le cas échéant présence d’éléments
faisant suspecter un processus invasif (sans autre précision)
r
$BSDJOPNF
NBMQJHIJFO
Figure 6 – Lésion malpighienne intraépithéliale
Anomalies des cellules glandulaires de haut grade.
r
"UZQJFT
FOEPDFSWJDBMFT
FOEPNÊUSJBMFT
PV
HMBOEVMBJSFT
r
"UZQJFT
HMBOEVMBJSFT
PV
FOEPDFSWJDBMFT
ÊWPRVBOU
VOF
OÊPQMBTJF
r
"EÊOPDBSDJOPNF
FOEPDFSWJDBM
in situ
r
"EÊOPDBSDJOPNF

FOEPDFSWJDBM
FOEPNÊUSJBM
FYUSBVUÊSJO
PV
EPSJHJOF
OPO
QSÊDJTÊF
r
"VUSFT
OÊPQMBTJFT
NBMJHOFT
QSÊDJTFS 
Autre : cellules endométriales (chez une femme âgée de plus de 40 ans)

Examen automatisé (préciser la technique utilisée et les résultats)

Recherche de l’ADN du papillomavirus

(préciser la technique utilisée et les résultats)

Notes et recommandations
*ASC-US Atypie malpighienne de signification indéterminée
*ASC-H Atypie malpighienne ne permettant pas d’exclure une lésion de haut grade
*LSIL Lésion malpighienne intraépithéliale de bas grade
*CIN 1 Néoplasie intraépithéliale cervicale de grade 1
*HSIL Lésion malpighienne intraépithéliale de haut grade
*CIN 2 ou 3 Néoplasie intraépithéliale cervicale de grade 2 ou 3
*CIS Carcinome in situ Les cellules basales ont d’importantes atypies nucléaires (¢) (Pap x 400).

46 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405

 PAPILLOMAVIRUS (HPV)

L’infection productive est caractérisée par la présence

Figure 7 – Atypie malpighienne
de koïlocytes et sa traduction cytologique est la « lésion
de signification indéterminée.
malpighienne intra-épithéliale de bas grade » (LSIL),
(figure 5) selon le Système de Bethesda (tableau II).
Ces anomalies régressent le plus souvent spontanément.
L’infection par un HPV oncogène est aussi associée à des
anomalies marquées des cellules basales de l’épithélium
malpighien qui définissent la « lésion malpighienne intra-
épithéliale de haut grade » (HSIL) (figure 6). Les HSIL
correspondent à des anomalies précancéreuses directes.
Les atypies des cellules malpighiennes (ASC) ont été
divisées en atypie des cellules malpighiennes de signifi-
cation indéterminée (ASC-US) qui sont des anomalies mal
définies des cellules superficielles (figure 7) et en atypies
des cellules malpighiennes ne permettant pas d’exclure
une lésion malpighienne intraépithéliale de haut grade
(ASC-H) qui sont des anomalies mal définies des cellules
basales (figure 8). L’adénocarcinome in situ (AIS) a été
individualisé parmi les atypies des cellules cylindriques
Les cellules superficielles ont un rapport nucléo-cytoplasmique augmenté
(¢) (Pap x 400). (ACG) et comporte des cellules cylindriques en palissade
(figure 9). Le Centre de regroupement informatique et
statistique de données d’anatomocyto-pathologie en Ile-
Figure 8 – Atypies des cellules malpighiennes de-France (CRISAPIF) a fait une enquête pour évaluer le
ne permettant pas d’exclure une lésion pourcentage et la répartition des lésions précancéreuses
malpighienne de haut grade. et des cancers du col de l’utérus en Ile-de-France dia-
gnostiquées par le frottis cervical selon le Système de
Bethesda [19]. Le taux de LSIL en 2002 était de 1,2 %
et celui de HSIL de 0,30 %. Le taux d’ASC-US était de
1,5 %, taux très inférieur à celui publié dans la littérature
nord américaine [20].

3.2. Les performances

du frottis conventionnel
Les performances du frottis conventionnel ont été analy-
sées par l’ANAES en 98 sur des publications sélectionnées
entre 92 et 98 [15]. La sensibilité varie de 32 % à 73 %
si le seuil de détection est une LSIL et entre 32 et 98 %
si le seuil de détection est une HSIL. La spécificité varie
de 40 à 83 % dans le premier cas et de 57 à 82 % dans
le deuxième cas. Il existe des limitations méthodologi-
Les cellules basales ont un noyau hyperchromatique sans autre critère de
malignité (¢) (Pap x 400).
ques pour interpréter ces publications, en raison de la
variabilité du matériel de prélèvement utilisé, l’absence
de lecture indépendante systématique, et la prise d’une
biopsie dans un petit nombre de cas après un diagnos-
Figure 9 – Adénocarcinome in situ.
tic de LSIL.

3.3. Les performances

du frottis en milieu liquide
Qu’en est-il des performances du frottis en milieu liquide
par rapport au frottis conventionnel ? La qualité du frottis
en milieu liquide a été considérée meilleure par plusieurs
agences nationales d’évaluation dont l’ANAES [16]. Les
frottis non interprétables ou dont la lecture est difficile
due à la présence d’inflammation et d’hématies sont
moins importants avec le frottis en milieu liquide. En
revanche, l’absence de matériel cellulaire, due à un pré-
lèvement de mauvaise qualité, ou l’absence de cellules
cylindriques endocervicales reste aussi fréquente. La
supériorité du frottis en milieu liquide par rapport au frottis
Les cellules cylindriques sont pseudo-stratifiées en palissade et
présentent des noyaux atypiques (¢) (Pap x 400).
conventionnel, pour identifier des anomalies cytologi-
ques, a été en revanche très discutée. Ceci s’explique

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405 // 47

 en partie par les difficultés méthodologiques d’éva-
luation des performances de ces techniques. Dans
le cadre des recommandations européennes pour
l’assurance qualité dans le dépistage du cancer du col,
une méta-analyse sur les caractéristiques du frottis en
milieu liquide et du frottis conventionnel a été effec-
tuée [21, 22]. Des critères d’inclusion avec un niveau
de plus en plus élevé ont été pris en compte dans des
publications comportant des tests concomitants et des
études avec deux cohortes. Au premier niveau, des
publications comparant les taux de frottis anormaux
ont été incluses ; au deuxième niveau des publications
comprenant une colposcopie et une biopsie pour les frot-
tis anormaux ont été prises en compte, et finalement au
troisième niveau, ont été sélectionnées des publications
dans lesquelles toutes les femmes ont eu une colposco-
pie et une biopsie. Dans toutes ces publications, les taux
de positivité frottis en milieu liquide/frottis conventionnel
ont été calculés. Pour les niveaux deux et trois, la valeur
prédictive positive de chaque test a été comparée et
pour le troisième niveau seulement, la sensibilité et la
spécificité ; 103 publications ont été analysées selon ces
critères. Seules 9 publications ont été considérées de
troisième niveau [22]. Les publications avec des frottis
conventionnels et en milieu liquide concomitant indiquaient
clairement des niveaux identiques de détection de lésions
malpighiennes intraépithéliales de haut grade (HSIL) et
une valeur prédictive positive comparable pour prédire
une néoplasie intraépithéliale cervicale de haut grade
(CIN2+). Dans les publications avec deux cohortes, les
niveaux de détection de HSIL étaient statistiquement plus
élevés dans les frottis en milieu liquide : 1,58 (95 % [CI] :
1,39-1,79). Cependant, la sensibilité et la spécificité des
frottis en milieu liquide dans les publications de troisième
niveau n’ont jamais été significativement différentes de
celles des frottis conventionnels, pour prédire un CIN2+.
La conclusion a été qu’il n’y a pas de preuve de la plus
grande fiabilité des frottis en milieu liquide pour prédire
un CIN2+ confirmé histologiquement. L’étude randomi-
sée italienne a inclus plus de 20 000 patientes dans un
bras utilisant le frottis conventionnel et le même nombre
dans un bras utilisant le frottis en milieu liquide asso-
ciée à la détection de l’ADN de l’HPV [23]. Les patien-
tes avec un frottis positif dans chaque bras ont eu une
colposcopie et une biopsie. Aucune différence n’a été
trouvée entre les deux techniques pour diagnostiquer
un CIN 2+ et la valeur prédictive positive s’est révé-
lée moins bonne pour les frottis en milieu liquide, quel
que soit l’âge des patientes [23]. La seule différence en
faveur de la cytologie en milieu liquide a été le diagnostic
d’un CIN 1.
3.4. L’assurance qualité
Les principes de l’assurance qualité sont décrits dans
le chapitre 4 des recommandations européennes pour
l’assurance qualité dans le dépistage du cancer du col
[24]. Le moyen idéal de contrôler la qualité des résultats
cytologiques serait de relire la totalité ou une grande partie
des frottis en utilisant un ou deux observateurs ou en cor-
rélant les résultats à une biopsie faite sous colposcopie.
Ceci reste bien sûr un modèle qui n’est pas applicable en
48 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405
routine car les femmes ayant un frottis normal n’ont, la
plupart du temps, pas de suivi histologique. Les erreurs de
lecture ont conduit à des recommandations d’assurance
de qualité qui sont uniques à la cytologie. La relecture de
10 % des frottis pris au hasard fait partie des recomman-
dations du Clinical Laboratory Improvement Amendments
(CLIA) [25]. La relecture rapide de l’ensemble des frottis
et la relecture ciblée d’une population à risque (patientes
avec des antécédents de frottis anormaux, séropositi-
ves, ayant une maladie sexuellement transmissible) sont
considérées plus efficaces pour détecter les faux-négatifs
de la lecture cytologique. Les autres méthodes le plus
souvent préconisées pour détecter les faux-négatifs de
manière rétrospective sont la relecture des antériorités
à l’apparition d’une anomalie sur un frottis ou sur une
biopsie sous colposcopie. Les frottis anormaux sont
relus systématiquement par un pathologiste. Les faux-
positifs sont plus faciles à déceler car ils entraînent des
explorations complémentaires et une corrélation cyto-
logie histologie. Les taux de frottis anormaux entre les
structures peuvent aussi être comparés, dès lors que la
valeur prédictive positive est également connue. Il n’existe
pas en France de contrôle obligatoire des résultats de
la lecture des frottis ni d’évaluation quant à la prise en
charge des anomalies dépistées. De nombreuses ini-
tiatives ont pourtant été prises pour améliorer et éva-
luer les performances du frottis. L’Association française
d’assurance qualité en anatomie et cytologie patho-
logiques (AFAQAP) a mis à la disposition des anato-
mocytopathologistes depuis plusieurs années des
CD-Roms permettant une auto évaluation des performan-
ces diagnostiques avec une réponse selon le Système
de Bethesda 2001.
3.5. La conduite à tenir
devant un frottis anormal
Dans le cas d’un diagnostic d’ASC-US, des études ont
comparé la performance du suivi cytologique et celle
de la détection d’un HPV oncogène par les techniques
d’Hybrid Capture II ou de PCR pour identifier la pré-
sence d’un CIN 2-3. Le test HPV est plus sensible que
la cytologie et permet de ne faire une colposcopie qu’à
environ la moitié des patientes [26]. Le test virologique
peut être effectué sur le matériel résiduel d’un frottis en
milieu liquide, ce qui évite de convoquer la patiente. La
colposcopie n’est faite qu’en cas d’un prélèvement HPV
positif. Cette approche est privilégiée aux États-Unis
pour des raisons de coût-efficacité. En France, devant
un diagnostic d’ASC-US (dans 5 à 10 % des cas : CIN 2,
CIN 3, exceptionnellement cancer invasif) : trois options
sont proposées : une colposcopie d’emblée, un frottis de
contrôle 6 mois plus tard ou un test HPV qui est remboursé
depuis février 2004 dans cette seule indication (figure
10). Devant un frottis ASC-H (dans 40 % des cas : CIN II,
CIN III, exceptionnellement cancer invasif), la colposcopie
d’emblée est recommandée (figure 10).
Le test HPV n’est pas recommandé en première inten-
tion après un diagnostic cytologique de LSIL car ce
test est positif dans plus de 80 % de ces lésions. La
persistance d’une LSIL ou la découverte d’une HSIL ou
d’un ASC-H sur un frottis fait pratiquer une biopsie sous

Figure 10 – Algorithme de prise en charge diagnostique d’un frottis anormal
selon la terminologie de Bethesda 2001.
ASC-US LSIL
Test Biopsie sous
Suivi cytologique
HPV colposcopie
ASC-US Atypie malpighienne de signification indéterminée
ASC-H Atypie malpighienne ne permettant pas d’exclure une lésion de haut grade
LSIL Lésion malpighienne intraépithéliale de bas grade
colposcopie (figure 10). Devant une HSIL, la colposcopie
d’emblée est recommandée (2e frottis inutile et dangereux)
pour repérer les lésions et orienter les prélèvements qui
doivent être de bonne qualité. Si l’intégralité des lésions
cervicales, notamment vers le canal endocervical, n’est
pas observée, la colposcopie n’est pas satisfaisante
et une exérèse à visée diagnostique est recomman-
dée. Le test HPV n’est pas encore remboursé mais il est
recommandé par le Collège national des gynécologues
et obstétriciens pour le suivi des patientes après coni-
sation [27]. Quelles que soient les anomalies des cellu-
les glandulaires, une colposcopie avec biopsie dirigée
et/ou curetage de l’endocol est recommandé (figure 10).
Si de plus les anomalies des cellules glandulaires
sont de type endométrial, un contrôle histologique de
l’endomètre est recommandé.
La conduite à tenir devant un frottis anormal est bien
suivie par les gynécologues [28]. Après un diagnostic
d’ASC-US, un test permettant de détecter l’ADN d’un
HPV oncogène est demandé à 40 % des patientes. Un
suivi cytologique 6 mois plus tard ou une colposcopie
d’emblée est proposé en proportion égale aux autres
patientes. Après un diagnostic de LSIL, les patientes ont
un suivi cytologique ou une colposcopie d’emblée à égale
proportion. Après un diagnostic d’ASC-H ou de HSIL, les
patientes ont une colposcopie d’emblée.
4. Le dépistage dans l’avenir
Pour évaluer les performances du test HPV en dépis-
tage primaire, des études randomisées sont en cours en
Europe et au Canada. Elles utilisent le test viral dans le
bras expérimental et la cytologie au seuil de détection
ASC-US dans le groupe contrôle pour diagnostiquer un
CIN 2+ [29-32]. Les résultats publiés montrent dans la
cohorte à l’issue de la première vague de dépistage que
le test HPV est significativement plus sensible et moins
PAPILLOMAVIRUS (HPV)
A
ASC-H HSIL ACG
Biopsie sous colposcopie
Biopsie et curetage de l’endocol
sous colposcopie et si + de 40 ans,
biopsie de l’endomètre
HSIL Lésion malpighienne intraépithéliale de haut grade
ACG Atypie des cellules glandulaires
spécifique que la cytologie et que la combinaison du test
HPV et de la cytologie en dépistage primaire améliore de
manière marginale la sensibilité du test HPV seul mais
augmente considérablement le coût. La spécificité du test
HPV seul peut être améliorée en utilisant un triage des
cas positifs par un examen cytologique et/ou en faisant
varier le seuil de détection de la virologie. Le suivi à 3 et
5 ans de deux de ces études randomisées montre une
diminution du nombre de CIN 2+ chez les femmes avec
un test HPV négatif au départ par rapport à celles avec
un frottis normal au départ [30-31]. Cette diminution du
nombre de CIN 2+ dans le bras HPV négatif au départ
permet de confirmer une meilleure valeur prédictive néga-
tive du test HPV par rapport à la cytologie et la possibilité
d’espacer le test de dépistage sans risque. Un intervalle
plus long entre les tests de dépistage est un avantage
majeur en termes de coût mais aussi d’anxiété et offre
l’opportunité d’augmenter le taux de couverture. Pour le
moment, la Haute autorité de Santé (HAS) considère que le
dépistage par le test HPV est prématuré [17]. Le test HPV
n’est recommandé en France pour l’instant en dépistage
primaire que dans des études pilotes bien contrôlées :
sans un contrôle strict de l’intervalle de dépistage et du
suivi des femmes HPV+, le test HPV en dépistage primaire
pratiqué de manière opportuniste pourrait conduire à des
traitements inutiles [33].
Dans les années à venir, des données doivent être dis-
ponibles sur la cohorte des préadolescentes (14 ans)
qui auront été vaccinées contre les HPV 16 et 18 car
elles arriveront à l’âge du dépistage. Le dépistage dans
cette population devra être adapté, probablement avec
un test HPV en dépistage primaire suivi d’un triage par
la cytologie car le nombre de frottis anormaux, en par-
ticulier celui des HSIL, sera moins important dans cette
population. Dans le même temps, les femmes non vac-
cinées devront continuer à se faire dépister par le frottis
au même rythme.
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