PAPILLOMAVIRUS
THÉMATIQUE À TAPER
Stratégies de dépistage des lésions
précancéreuses du col de l’utérus :
cytologie ou test HPV ?
Christine Clavela,*, Véronique Dalsteina, Philippe Birembauta
RÉSUMÉ
L but
Le b t de
d ce travail
t il estt de
d tenter
t t ded résumer
é les
l conclusions
l i cliniques,
li i
virologiques et épidémiologiques les plus pertinentes sur le dépistage du
cancer du col utérin, afin de mieux comprendre les propositions actuelles
des experts internationaux sur le sujet.
Mondialement, le cancer du col utérin est le second cancer féminin. Le
succès d’un dépistage en général est lié à un système organisé avec une
bonne couverture de la population, à des prélèvements adéquats avec des
tests sensibles, reproductibles et des contrôles de qualité nécessaires à
toutes les étapes. La sensibilité de la cytologie à détecter des lésions de
haut grade varie de 50 à 80 % environ selon les études internationales.
La cytologie est limitée par la qualité des prélèvements et ne présente pas
une bonne reproductibilité. La détection moléculaire des Papillomavirus
humains (HPV) a clairement démontré sa grande sensibilité, comparée à
celle de la cytologie, mais le test HPV est moins spécifique. Ainsi plusieurs
approches sont proposées pour pallier à cette moins bonne spécificité
du test HPV. L’emploi le plus intéressant du dépistage primaire serait
ainsi d’utiliser le test HPV seul en première intention (sensible), suivi d’un
triage cytologique (spécifique) des femmes HPV positives. D’autre part,
l’étude d’autres facteurs viraux semble prometteuse mais certains d’en-
tre eux doivent encore être testés à grande échelle, citons notamment le
génotypage des HPV 16 et 18 en particulier, l’analyse de la charge virale
ou encore l’étude de l’expression persistante des oncogènes viraux via
les ARNm E6/E7.
Nous ne devons pas oublier qu’un dépistage optimum doit être organisé
avec un minimum de tests espacés du plus grand intervalle de sécurité
possible et devant permettre la détection de lésions précancéreuses ou
non, pouvant être traitées, le tout restant coût/efficace. Nous sommes de
plus dans une ère vaccinale anti-HPV 16 et 18 où le dépistage sera encore
nécessaire jusqu’à l’amélioration des vaccins actuels. D’autre part, cette
vaccination diminuera la valeur prédictive positive de la cytologie et des
tests HPV seront donc nécessaires au contrôle des femmes vaccinées.
Au total, les médecins et les femmes devront bien comprendre l’infection
à HPV et les nouveaux modes de dépistage possibles avec de nouvelles
recommandations devenant plus que nécessaires.
Cancer du col utérin – prévention – HPV – tests HPV – dépistage cytologique –
dépistage combiné cytologique et HPV – dépistage primaire HPV.
a Laboratoire Pol-Bouin (histologie, cytologie, biologie cellulaire)
Centre hospitalier universitaire – Hôpital de la Maison-Blanche
45, rue Cognacq-Jay
51092 Reims cedex
* Correspondance
cclavel@chu-reims.fr
article reçu le 27 juin, accepté le 25 juillet 2008.
© 2008 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405 //
(HPV)
SUMMARY
Screening strategies for cervical precancerous
lesions: cytology or HPV test ?
The aim of this publication is to try to summarize
the more accurate clinical, viral and epidemiological
conclusions about cervical cancer screening, to
better understand the present propositions of
international experts on the subject.
Cervix cancer is still the second female cancer
in the world. Success of screening is linked to
organized screening programmes, good samplings,
sensitive and reproducible technologies with all
the necessary quality controls. The sensitivity of
cytology varies between 50 and 80 % for high
grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN)
detection. Cytology is limited by sampling problems
without good reproducibility. Otherwise, molecular
detection of Human Papillomavirus (HPV) has clearly
demonstrated its higher sensitivity compared to
cytology, but is less specific. At the present time,
different approaches are possible to deal with this
lower specificity of HPV testing. The most interesting
possibility for primary screening would be then to
use HPV testing as the first and sole screening test
(sensitive) with triage of HR-HPV positive women
with cytology (specific). Moreover, the study of other
viral factors are promising but need to be tested on
a large clinical scale : genotyping of HPV types 16
and 18 particularly, viral load of HPV, or the persistent
expression of viral oncogenes E6/E7 mRNA.
We do not have to forget that a perfect screening
should be organized with a minimum number of
tests, with a safe interval, and should be capable of
detecting precursor or early treatable cervical lesions
with great accuracy and cost-efficacy. Now, we are
also in a new HPV vaccine era against HPV 16 and
18, with still necessary requirement for screening up
to the improvement of vaccines. Besides, vaccination
will decrease the positive predictive value of cytology
and vaccine controls will need HPV testing. All this
means also that women and physicians need to well
understand the role of HPV infection and the new
possible cervical screenings with new guidelines,
which become more and more necessary.
Cervical cancer – prevention – HPV – HPV test –
cytologic screening – combined cytologic and
HPV screening – primary screening.
57
 1. Introduction
Les papillomavirus humains oncogènes dits à haut-
risque (HPV-HR) produisent des oncoprotéines virales
qui, produites à long terme, perturbent le contrôle du
cycle cellulaire jusqu’à développer des néoplasies intra-
épithéliales cervicales (CIN), précurseurs des cancers
du col de l’utérus [1]. Les infections à HPV-HR sont des
infections majoritairement sexuellement transmissibles,
très fréquentes chez des femmes jeunes et qui n’ont pas
forcément un comportement sexuel à risque. Le pic d’in-
cidence de l’infection à HPV survient à environ 20-25 ans,
celui de la détection de CIN3 à environ 30 ans et celui de
la détection de cancer, à 40-50 ans. Fort heureusement,
60 à 80 % de ces infections virales sont transitoires et éli-
minées par le système immunitaire, en 8 à 24 mois. Seule
la persistance des infections à HPV-HR est donc à risque
de développer des lésions précancéreuses et cancéreuses
(figure 1). Au total, le cancer du col utérin, viro-induit à
quasiment 100 %, reste un événement rare vu le grand
nombre d’infections transitoires au départ. Les CIN sont
beaucoup plus nombreuses mais régressent aussi en
grande partie. Sans contrôle, on estime à 1 % les femmes
positives pour au moins un HPV-HR qui développeront
un cancer [2, 3]. Parmi les pays européens de l’Ouest, la
France présente une incidence élevée de ce cancer, de
8/100 000, avec une mortalité peu différente de la morta-
lité européenne. Il s’agit du second cancer de la femme
française jeune de moins de 45 ans.
Après 50 ans de frottis et près de 10 ans d’évaluations
internationales de tests HPV dans le cadre du dépistage
du cancer du col utérin, un certain nombre de conclusions
apparaissent maintenant plus claires et en faveur du test
HPV. Le développement plus récent de vaccins prophy-
lactiques, anti-HPV 16 et 18 principalement, va rendre
nécessaire d’intégrer un nouveau cadre de dépistage et de
contrôle, qui variera sans doute selon des critères socio-
culturels et économiques de chaque pays. Nous sommes
en effet dans une période transitoire où la couverture
Figure 1 – Persistance, clairance et progression
des infections à HPV-HR.
D’après Schiffman et al. [3].
58 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405
vaccinale débute, où les vaccins ne ciblent pas tous les
HPV-HR de haut risque, où ces vaccins n’ont pas d’effet
thérapeutique, et où les tests HPV et les vaccins sont
« encore chers » à grande échelle pour les pays dévelop-
pés mais encore plus pour les pays en voie de dévelop-
pement [4-6].
2. Limites de la cytologie
et point de vue de santé publique
2.1. Limites de la cytologie
et de la colposcopie
Si le dépistage classique des lésions précancéreuses et
cancéreuses du col utérin par frottis a permis de sauver
de nombreuses femmes, il reste cependant imparfait, la
courbe de décroissance de l’incidence du cancer du col
utérin ne diminuant plus depuis plus de 20 ans. De plus,
dans les pays en voie de développement, les bénéfices de
ce dépistage n’ont malheureusement guère été profitables
aux femmes, avec 83 % de ces cancers survenant dans
ces pays [2, 7]. Deux explications sont claires maintenant :
une couverture insuffisante (55 %) de la population fran-
çaise et une insuffisance de la sensibilité de la cytologie,
avec environ 20 à 45 % de faux-négatifs. Cette sensibilité
cytologique est de plus âge-dépendante, meilleure après
50 ans alors que le pic d’incidence des CIN2+ est actuel-
lement à moins de 35 ans et celui du cancer à 41 ans [8].
Le dépistage devra donc être modifié.
En effet, la sensibilité de la cytologie cervicale n’est pas
optimale pour détecter des lésions précancéreuses et
cancéreuses cervicales. Une méta-analyse de Nanda et al.
en 2000 montre une sensibilité médiane de 51 % et celle
de Fahey et al., une sensibilité moyenne de 58 % [9, 10].
Dans une autre étude européenne et nord-américaine plus
récente, de Cuzick et al. [11], il est observé une sensibilité de
la cytologie de 53 % au seuil de CIN2+, tout âge confondu
(figures 2a et 2b). Ces grandes variations de sensibilité de
la cytologie selon les pays et les régions, pour détecter des
pré-cancers et cancers, sont dues à l’interprétation sub-
jective de la cytologie, sans contrôle de qualité au niveau
des laboratoires, et donc sans bonne performance clinique
[2, 12]. L’examen cytologique est peu reproductible, même
au sein de programmes de contrôle de qualité entre experts
[13]. Le succès des programmes organisés a en fait été
basé sur la répétition (coûteuse) de frottis de dépistage,
chez des femmes qui ne sont pas toujours les plus à risque
et durant une période de progression relativement lente
des lésions cervicales précancéreuses à partir de l’infection
incidente (2 à 15 ans), puis des lésions précancéreuses à
cancéreuses (10 ans ou plus) [2, 3]. Si la faible sensibilité
de la cytologie peut être améliorée par la répétition des
frottis à des intervalles courts (annuel, biennal, triennal),
ceci n’est plus alors coût-efficace. Enfin, l’examen cyto-
logique est laborieux et long, l’automatisation reste chère
et semble se mettre en place difficilement. Si le coût des
consommables et de l’examen est faible au départ, la mise
en place de contrôles de qualité serait trop coûteuse pour
un dépistage coût-efficace [2, 14-16].
Il est donc maintenant important de reconnaître les limi-
tes de ces programmes de dépistage cytologique qui ont
 PAPILLOMAVIRUS (HPV)

atteint leur maximum d’impact sur la prévention globale

Figure 2a – Cytologie en fonction de l’histologie,
du cancer du col utérin. Même si l’automatisation de la
tout âge confondu.
cytologie avec l’emploi des frottis en milieu liquide était
plus utilisée, ceci ne changerait pas la sensibilité de la
cytologie a priori. En revanche, ceci réduirait le nombre de
frottis inadéquats, source d’angoisse pour les patientes
[3, 17, 18], et permettrait d’autre part, l’emploi très inté-
ressant d’un second test reflex HPV sans re-convoquer la
patiente. En parallèle, la colposcopie, qui est importante
pour planifier un traitement, n’a pas progressé avec les
années et reste peu spécifique, avec de faibles corrélations
entre des changements macroscopiques et la sévérité de
la maladie (les infections à HPV-HR hors HPV 16, donnant
des lésions visuelles plus équivoques). Plusieurs études
incluant l’étude américaine ALTS (ASCUS/LSIL Triage
Pas de CIN (blanc), CIN1 (gris), CIN2+ (noir).
Study) montre que la colposcopie rate environ 1/3 des D’après Cuzick et al. [11].
lésions de haut grade chez des femmes présentant des
anomalies cytologiques de bas grade. De plus, la colpos-
copie détecte seulement 70 % des CIN2/3 ratés durant Figure 2b – HPV-HR positifs
les 2 ans de suivi de la biopsie qui évoquait un bas grade en fonction de l’histologie, tout âge confondu.
[2]. La technique est également peu reproductible, même
entre experts [3].

2.2. Impact de la vaccination

À l’ère vaccinale, l’incidence de la maladie cervicale et la
valeur prédictive d’un résultat positif (CIN2+, néoplasies
modérées ou sévères, surtout liées aux HPV 16 et 18)
diminueront avec la performance de la cytologie et les
frottis perdront encore de leur valeur diagnostique ; les
valeurs prédictives étant en effet liées à l’incidence et la
diminution de la performance étant liée à la diminution de
la fréquence des résultats positifs [2, 19]. L’analyse cyto-
logique sera donc insuffisante pour contrôler les femmes Pas de CIN (blanc), CIN1 (gris), CIN2+ (noir).
D’après Cuzick et al. [11].
vaccinées. De nouveaux protocoles de dépistage et de
contrôle des femmes vaccinées utiliseront des tests HPV,
au moins entre 30 et 45 ans, au vu de la sensibilité et de Figure 3 – Sensibilité relative du test HPV-HR (Hybrid Capture 2® [HC2])
leurs valeurs prédictives reconnues [3, 7, 20, 21]. employé en dépistage primaire combiné comparé à la cytologie
Au total, il devient nécessaire de développer de nouvelles (seuil d’ASCUS+) pour détecter des CIN2+.
modalités du dépistage du cancer du col utérin : via des
méthodes plus performantes que l’examen cytologique,
à un coût moindre pour intéresser également les femmes
des pays en voie de développement, avec moins de visites
dans une vie si le test est plus sensible et avec une forte
valeur prédictive d’un résultat négatif. Selon les ressour-
ces des pays (en voie de développement notamment) et
tenant compte de leur diversité sociale et culturelle, il est
fort probable que plusieurs modalités de dépistage vali-
dées et coût-efficaces soient développées dans le monde :
inspection visuelle (acide acétique, lugol), tests HPV, en
parallèle ou non à la vaccination anti-HPV.

3. Tests HPV
3.1. Avantages
Plus de 15 études internationales ont ainsi maintenant
montré que l’emploi du test HPV en dépistage primaire,
pour détecter des lésions de haut grade de types CIN2+,
est significativement plus sensible que le dépistage cytolo-
gique, conventionnel ou en milieu liquide [7, 11, 18, 22-33].
La sensibilité cumulée du test HPV est significativement
D’après Arbyn et al. [26].
plus élevée quel que soit le seuil de positivité du frottis

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405 // 59

 (ASCUS ou LSIL) et quel que soit l’âge [8]. Le gain en
sensibilité est de 25 à 35 % dans la littérature, 23 % selon
une méta-analyse d’Arbyn et al. [26] (figures 2b et 3).
Ceci est clairement explicable d’une part par la présence
préalablement nécessaire d’HPV-HR dans les CIN2+ et,
d’autre part, par la sensibilité élevée des tests HPV. De
plus, certaines techniques moléculaires (hybridation molé-
culaire, PCR) sont réalisables facilement, automatisables
à haut débit (avec un coût diminué) à partir de milieux
de prélèvements adéquats pour la biologie moléculaire
et avec des contrôles de qualité facilement réalisables
(comparativement à la cytologie) prévenant aussi des
recours médico-légaux éventuels [34, 35]. La détection
d’HPV est objective et la reproductibilité inter- et intra-
laboratoires très bonne, contrairement à la limite de l’œil
humain concernant les examens cytologiques, histologiques
et colposcopiques [3]. Enfin, il sera nécessaire d’établir de
nouvelles recommandations sur les différents systèmes
de génotypage, commercialisés mais non encore totale-
ment validés cliniquement, qui seront indispensables à
l’évaluation des programmes de vaccination.
3.2. Pratique actuelle
Le test HPV ADN est coût-efficace et sensible pour détecter
les lésions précancéreuses chez les femmes présentant
des frottis équivoques [26, 36, 37]. Ce test est utilisable et
remboursé depuis 2004 en France uniquement pour trier
les frottis évocateurs d’ASC-US qui se révèlent HPV-HR
positifs dans 50 % des cas [38].
Il n’existe pas, actuellement, de triage pour les frottis de
type LSIL car la prévalence HPV dans ce cadre est très
forte (> 95 %) [39]. Cependant, un frottis LSIL HPV négatif
rassurerait les patientes et devrait entraîner un frottis répété
à un an ; s’il restait HPV négatif, la patiente serait revue
dans le cadre de l’algorithme classique. Par ailleurs, un
triage des frottis LSIL pourrait s’avérer intéressant chez
des femmes de plus de 35-40 ans car le taux de positivité
d’HPV-HR chuterait alors à environ 50 % et l’on pourrait
donc parler de triage LSIL (comme pour les ASC-US) chez
des femmes plus âgées [27]. Enfin, un triage des LSIL per-
tinent pourrait encore être réalisé par la recherche ciblée
d’HPV 16, à plus haut risque [40].
Le test HPV s’avère aussi utile en cas de discordances
entre la cytologie, la colposcopie et l’histologie. Enfin, une
demande de validation et de remboursement a été dépo-
sée en 2007 pour le suivi des patientes traitées pour une
lésion de type CIN2+. Les recommandations des experts
internationaux proposent un test HPV à 6 mois environ
après conisation ; ceci en raison de la plus grande sen-
sibilité du test HPV par rapport à un examen cytologique
répété plusieurs fois et ce, afin d’exclure toute récurrence
de la lésion [30, 34, 41, 42]. Un test HPV-HR négatif à
6 mois après le traitement permet donc de ralentir le suivi
de cette patiente qui peut retourner à un protocole de
dépistage classique.
3.3. Dépistage primaire combiné
(cytologie et HPV systématiquement)
Ce dépistage primaire combiné est validé aux États-Unis
par la FDA depuis 2003 [43], mais il ne l’est pas encore en
Europe. Cependant, certaines équipes françaises, entre
60 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405
autres, l’expérimentent déjà depuis une dizaine d’années,
l’emploi de la cytologie en milieu liquide évitant la recon-
vocation des patientes pour le test HPV [22, 25, 39, 44-
48]. La prévalence des HPV en Europe est de 6 à 15 %,
avec environ 15 % en France (biais hospitaliers connus),
quel que soit l’âge des femmes [22]. La prévalence la
plus forte, d’environ 25 %, se situe classiquement entre
20 et 30 ans, pour rester à environ 10 % après 30 ans. Vu
le grand nombre d’infections transitoires chez les fem-
mes jeunes, une première sélection serait de réserver
l’emploi de ce test chez les femmes de plus de 30 ans
(États-Unis) ou après 25 ans (si l’on considère la préco-
cité des premiers rapports sexuels), ou encore 35 ans
[11, 23, 49]. Le challenge du dépistage primaire reste sur-
tout la prise en charge des femmes à frottis normaux mais
HPV-HR positifs, soit 6 à 10 % de femmes, quel que soit
leur âge. Ces cas sont qualifiées de « faux positifs préva-
lents » (stade de l’infection en fait inconnu ponctuellement :
persistant ou non) [11, 35]. Un suivi un an plus tard mon-
trera une clairance virale de 60 à 80 %, laissant seulement
2 à 4 % de femmes présentant une infection à HPV-HR
persistante et qui devront donc bénéficier d’un suivi plus
intensif. En pratique, les protocoles proposent ensuite une
colposcopie pour les femmes présentant 2 frottis normaux
HPV-HR positifs consécutifs espacés d’un an environ, sans
colposcopie donc au premier frottis normal HPV positif en
raison de la clairance virale importante [34, 35, 45]. Si le
frottis est anormal, une colposcopie sera de toute façon
pratiquée (la spécificité de la colposcopie est améliorée si
le test HPV est positif). Les études longitudinales montrent
que ces cas HPV positifs (même constituant jusqu’à 10 %
des participantes au dépistage) et particulièrement ceux
avec une infection persistante, sont à plus haut risque de
développer un CIN2+ dans les 10 ans, comparées aux
femmes à frottis normaux mais HPV négatifs [7, 29, 34,
45, 50]. Ainsi cette valeur prédictive positive pour détecter
sur 10 ans l’apparition des CIN2+ argumente l’emploi de
ce test HPV en première intention pour le dépistage, suivi
d’une cytologie de triage en seconde intention et unique-
ment chez les femmes HPV-HR positives [7] (cf § 3.4.).
Le dépistage primaire évite aussi le « triage » inutile des
ASCUS/LSIL HPV-HR négatifs. Il assure aussi un meilleur
dépistage des adénocarcinomes du col et de ses précur-
seurs, fréquemment non dépistés, presque toujours HPV-HR
positifs [34] et comportant 80-85 % d’HPV 16/18 [51].
Si les deux tests employés augmentent le coût au départ,
l’excellente valeur prédictive d’un test HPV négatif (VPN)
peut permettre d’espacer l’intervalle de dépistage pour
les femmes présentant des frottis normaux HPV négatifs,
car leur risque de développer un CIN3+ est moindre que
celui des femmes à frottis normaux sans statut HPV connu
[3, 44, 52]. Des intervalles de dépistage sécuritaires de 3
à 5 sont les plus fréquemment proposés mais sont encore
discutés ; ces intervalles amélioreraient le coût/efficacité
du dépistage [35, 45]. Une étude récente de Naucler et al.,
randomisée (dépistage combiné versus cytologie seule)
sur plus de 12 000 femmes, montre ainsi chez les femmes
trentenaires la détection plus précoce des CIN2+, avec
une réduction du risque de CIN2+ au frottis suivant [33]
et permettant d’espacer l’intervalle de dépistage. Simi-
lairement, une étude hollandaise montre la détection plus
 PAPILLOMAVIRUS (HPV)

Figure 4 – Proposition d’algorithme pour un test HPV de première intention en dépistage primaire,
suivi d’un frottis de seconde intention chez les femmes HPV-HR positives.

Femmes de 25 à 64 ans
Test HPV

Négatif Positif

Normal
C
Cytologie
Suivi 5 ans plus tard
Normale ou
ASCUS ≥ LSIL

HPV et cytologie
Colposcopie
à 6-12 moios
Cytologie normale
HPV négatif
≥ LSIL
HPV positif et < LSIL
Normal HPV négatif et ASCUS
Colposcopie
Suivi 5 ans plus tard

HPV et cytologie
à 6-12 mois

Adapté de Cuzick et al. [35].

précoce de CIN3 par le test viral, sans « sur-dépistage »
et permettant d’accroître aussi l’intervalle de dépistage
[53]. Ainsi, la combinaison d’un test cytologique et d’un
test HPV systématique dans le dépistage du cancer du
col utérin augmente certes la sensibilité à quasiment
100 % [34], mais elle n’est sans doute pas la solution
la plus économique dans les programmes de dépistage
(opportuniste ou organisé) [8, 54, 55].
3.4. Le test HPV de première
intention en dépistage primaire
Au vu des données précédentes, le dépistage viral pri-
maire de première intention devient alors logiquement et
scientifiquement envisageable [3, 7, 22, 30]. En pratique,
les patientes HPV-HR positives à frottis anormaux sont
adressées en colposcopie et celles à frottis normaux sont
suivies sur le plan cytologique [35]. Lors d’un dépistage,
le test doit être sensible afin de détecter une maladie pré-
valente (cancer ou précurseurs), le but étant de stratifier
la population en termes de risque, sachant qu’il existe un
grand nombre d’infections cervicales transitoires.
De nombreuses études internationales récentes ont étudié
ou étudient encore ce type de dépistage et les résultats
sont déjà prometteurs : utiliser en première intention un test
HPV sensible, suivi en seconde intention d’une cytologie de
triage et de diagnostic plus spécifique, uniquement chez
les femmes HPV-HR positives (figure 4). L’emploi de la
cytologie en milieu liquide pour la réalisation d’un test HPV,
permet alors la réalisation secondaire du test cytologique
chez les femmes ayant un test HPV-HR positif, sans re-
convocation des patientes. L’âge du début de dépistage
HPV est proposé à partir de 25 ans ou vers 30-35 ans, en
tous cas environ 10 ans après les premiers rapports sexuels
pour un coût/efficacité optimum [3]. Ce nouveau type de
dépistage faciliterait le développement d’une cytologie de
haute qualité et avec moins de lecteurs en cytologie (ce
qui n’est pas un moindre problème vu le déficit médical
actuel !) [3, 7, 8, 23, 24, 35]. Par exemple, des résultats
des études anglaise HART (HPV in addition to routine tes-
ting), italienne et française montrent que l’on peut suivre
efficacement ces femmes en répétant à la fois le frottis
avec un test HPV après un an [22, 30, 49]. Le compromis
de la forte sensibilité du test HPV implique une spécificité
réduite de 8 à 12 %, comparée à celle de la cytologie. Mais
si la spécificité du frottis reste légèrement supérieure au
test HPV (Hybrid Capture 2® ou PCR) pour la détection
des CIN2+, elle devient pratiquement identique pour les
CIN3+ [8]. D’autre part, les notions de persistance virale
et d’âge tendent à améliorer la valeur de cette spécificité.
Cuzick et al. montre sur 60 000 femmes européennes et
nord-américaines que si la spécificité du test HPV et celle
de la cytologie augmentent avec l’âge, la spécificité virale
après 35 ans devient très correcte (environ 93 %) [11].
L’étude canadienne de Mayrand et al. [28] montre, chez
les femmes de plus de 30 ans, une très bonne sensibilité et
une diminution faible de la spécificité. Enfin, la spécificité
du test HPV devient très proche de celle de la cytologie
conventionnelle lors de l’emploi de la cytologie comme
triage des tests HPV positifs [56]. Les résultats italiens
randomisés de Ronco et al. valident le choix du dépistage
HPV seul (frottis conventionnel versus cytologie en milieu
liquide et test HPV) chez des femmes entre 35 et 60 ans.
Leur seconde étude chez des femmes entre 25 et 35 ans
conclut favorablement sur l’emploi du test HPV suivi du
triage cytologique des femmes HPV positives [23, 24, 49].
Enfin, un système triennal est moins onéreux que la cyto-
logie biennale [16, 33].
3.5. Stratification par d’autres tests HPV
Pour les femmes HPV-HR positives, une stratification par
d’autres tests moléculaires est envisageable. Pour un test
donné, il faut alors pouvoir distinguer le seuil de détection
analytique du seuil de détection clinique (détection des
CIN2+) [3, 57] mais la détection d’infections bénignes (tran-

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405 // 61

 sitoires) est inévitable. Il devient donc essentiel de détecter
d’une part des HPV clairement oncogéniques et d’autre
part, leur persistance potentielle via la répétition ultérieure
du génotypage et/ou par la détection de l’expression des
transcrits oncogéniques (ARNm E6/E7 d’HPV-HR) qui paraît
pertinente. L’infection par un HPV-HR et sa persistance
(génotypage) restent donc actuellement les facteurs les
plus importants du risque de progression de la maladie.
L’HPV 16 est ainsi particulièrement oncogénique avec un
risque absolu de diagnostic précancéreux de 40 % après
3-5 ans d’infections persistantes [3, 40, 50] ; la clairance
de certains HPV à très haut risque comme les types 16,
18, 31 et 33 étant d’ailleurs les plus faibles [58]. Un suivi
différent pourra donc être organisé, avec par exemple :
le contrôle d’un frottis normal HPV-HR positif, plus ou
moins rapide en fonction du type d’HPV et surtout des
types 16 et 18 [34, 59]. Rappelons qu’un seul test HPV
positif sur un frottis normal est hautement prédictif d’un
CIN3+ dans les 10 ans.
Concernant les infections multiples, le risque n’est pas
clair. Dans la littérature, on en détecte 20 à 40 % et elles
semblent être indépendantes les unes des autres [60].
Les infections multiples diminuent avec la progression
lésionnelle cervicale [61] et il n’existe pas de différence de
clairance entre un frottis initialement normal ou anormal
[62]. Il n’existe pas non plus de différence significative
dans la probabilité de développer une CIN3+ dans les
2 ans entre une infection HPV 16 unique au départ et
une infection multiple. Le risque des infections multiples
serait en fait similaire à celui conféré par la présence de
l’HPV de plus haut risque et donc à la présence d’HPV 16
et/ou 18 [3, 40, 63, 64].
De nouvelles recommandations devront donc statuer pro-
chainement sur l’emploi de ces tests de génotypage dans le
dépistage, avec le souci de tests parfois trop sensibles sans
prise en charge clinique, sachant qu’aucun test HPV ADN
(excepté Hybrid Capture 2®) ou ARN n’a été validé clinique-
ment à ce jour. Les tests devront être robustes, standardisés
avec des contrôles de qualité. Sans une standardisation
rigoureuse des tests HPV, la performance analytique sera
trop variable et très altérée [3, 7, 26, 34, 35, 65].
Pour améliorer encore cette spécificité, si les améliorations
techniques de la détection de la p16 (marqueur cytologique
de prolifération) sont à suivre [66], les tests détectant les
ARNm E6/E7 d’HPV-HR (bioMérieux, GenProbe) sont très
prometteurs. Ces ARNm traduisent l’initiation et la mainte-
nance de l’état précancéreux et cancéreux [67] et un test
ARNm E6/E7 d’HPV-HR a le potentiel d’identifier immédia-
tement une femme à risque de voir son infection persister,
sans répéter le test a priori. Molden et al. considèrent ainsi
que les ASCUS et LSIL HPV ADN positifs sont cliniquement
équivalents, concluant que le risque cumulé de CIN2+
était équivalent pour les LSIL (27,6 %) et les ASCUS HPV
positifs (26,7 %) [68, 69]. De larges études cliniques sont
maintenant nécessaires. Ces tests ARN pourraient ainsi
intervenir en seconde intention comme triage des test ADN
(infections uniques ou multiples) ou encore comme triage
des frottis normaux, ASCUS et LSIL, après la détection
d’un HPV 16 ADN positif par exemple, afin de déterminer
ou non l’expression oncogénique, seule responsable de
la transformation cellulaire [67, 68, 70-72].
62 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405
La mesure de la charge virale est actuellement difficile au
niveau de l’interprétation clinique. Une vraie charge virale
n’est détectable que par PCR en temps réel (charge semi-
quantitative d’Hybrid Capture 2® non validée par la FDA)
[73] et un seuil clinique est très difficile à déterminer [74].
En pratique, le nombre de copies virales mesuré dans un
frottis est une somme complexe et variable en fonction :
du nombre de cellules présentes et infectées, de la pré-
sence d’une lésion ou non, du nombre de types d’HPV
et du caractère réplicatif ou intégré de l’ADN viral. La
signification de cette charge peut donc être ambiguë. Par
PCR, une charge virale peut être très faible, sous le seuil
de détection clinique d’Hybrid Capture 2® et d’interpré-
tation alors délicate pour le biologiste et le gynécologue.
De fortes charges virales n’impliquent pas forcément un
risque augmenté excepté pour l’HPV 16 [3, 75] et elles
peuvent être aussi attribuées à des lésions mineures
récentes produisant beaucoup de virions telles que les
verrues ano-génitales. De plus, le rapport de cette charge
avec l’état physique du virus : intégré et/ou épisomal est
loin d’être clair. L’analyse en pratique de l’intégration
des HPV est incomplète et n’est pas encore réalisable
en routine. En effet, l’intégration virale des HPV-HR n’est
pas nécessairement la cause de l’invasion tumorale, car
excepté l’HPV 18 a priori, l’HPV 16 et les autres HR, ne
sont pas systématiquement intégrés chez les patientes
ayant eu un cancer invasif [3, 76]. Un test HPV qui détecte
des charges virales faibles voire très faibles d’HPV à ris-
que indéterminé comme l’HPV 53 devrait être évité afin
de préserver la valeur prédictive positive du test [3].
4. Nouveau cadre du dépistage
4.1. Succès d’un programme de dépistage
Dans les pays développés pratiquant un dépistage oppor-
tuniste du cancer du col utérin, entre des laboratoires
publics et privés, une part importante de la population
est largement voire trop dépistée (environ 1/3 en France)
voire pire, sur-traitée. En France, un second tiers ne vient
pas régulièrement et un dernier tiers de la population n’est
jamais dépisté. De plus, si les vaccins sont pour l’instant
limités aux populations les mieux suivies, l’impact du
vaccin sur le cancer du col utérin restera marginal. Si les
pratiques actuelles continuent donc en l’état, le résultat
sera inefficace et coûteux et de nouvelles alternatives,
incluant le test HPV, sont maintenant proposées par de
nombreux experts [2, 6, 7].
Parallèlement à ces nouvelles alternatives, un dépistage
organisé et non plus opportuniste est certainement la clef
du système avec une approche multi-disciplinaire entre
gynécologues, généralistes, infirmières, cyto-pathologis-
tes, etc. Un programme avec des recommandations, des
formations et des contrôles de qualité, doit être mis en
place à chaque étape, avec une infrastructure administrative
invitant les femmes et rappelant celles systématiquement
absentes. Sans une rigueur du contrôle des différentes
étapes avec des indicateurs de performances, le dépistage
peut devenir néfaste si, par exemple, de jeunes femmes
présentant des anomalies cellulaires de bas grade mais à
faible risque de cancer sont sur-traitées [2, 3].
La prise en charge des femmes dépistées positives est

alors cruciale pour le succès du dépistage cervical. Des
difficultés sont bien connues. En pratique colposcopique,
la détection précoce de petites lésions de haut grade est
difficile quand le seuil d’anomalies cytologiques est bas (à
partir d’ASCUS). Un des challenges est de ne pas traiter
les femmes jeunes avec des anomalies modérées de type
CIN1, qui risqueront alors des complications obstétricales
(accouchement prématuré, etc.) ; en effet, au moins 70 %
des CIN1 régressent spontanément [2, 3, 77]. Enfin, un autre
challenge est d’utiliser un suivi HPV en post-conisation,
la présence d’un test HPV-HR positif en post-traitement
étant un indicateur d’une excision incomplète.
Dans les pays en voie de développement, des traditions
socio-culturelles et économiques compliquent le choix
d’un dépistage adapté à la logistique des systèmes de
santé incriminés, le but étant la prise en charge rapide
du suivi des femmes à risque et/ou avec une cytologie
anormale. Les recherches sur les méthodes d’inspection
visuelles, les auto-prélèvements pour l’analyse d’ADN
d’HPV, la rapidité du dépistage et du traitement en 2 éta-
pes (screen and treat) au lieu des 3 étapes habituelles
(screen, diagnose and treat) et le développement de tests
viraux et de vaccins à coûts bas sont en cours avec des
premiers résultats [6, 7, 35]. Ainsi, une étude péruvienne a
montré que l’option du test HPV (à bas coût) en dépistage
primaire était la meilleure option comparée à la cytolo-
gie conventionnelle ou en milieu liquide et à l’inspection
visuelle à l’acide acétique (VIA) [78]. En Inde, c’est la VIA
qui a été retenue [79]. De nouveaux programmes devraient
aussi pouvoir offrir une vaccination aux adolescentes et
un dépistage pour leurs mères [7]. Plus récemment, des
modélisations mathématiques ont exploré des stratégies
alternatives combinant la puissance de la vaccination à
des schémas de dépistage simplifiés [7, 21] et de nom-
breuses autres études économiques ont montré l’intérêt
de l’emploi des vaccins. Ainsi au Brésil, la vaccination
d’une adolescente de 12 ans avec ultérieurement 3 tests
de dépistage dans sa vie entre 35 et 45 ans, serait à moins
de 25 $ très coût-efficace [80].
4.2. Conséquences psycho-sociales
du dépistage
Un résultat HPV positif, comme tout résultat cytologique
anormal ou équivoque, ou encore un diagnostic d’infection
sexuellement transmissible (IST), peut générer de l’anxiété.
De plus, l’infection naturelle à HPV (si fréquente) est mal
connue d’un bon nombre de médecins. Augmenter et
améliorer la communication sur l’infection à HPV, sur le
dépistage du cancer du col utérin et sur le vaccin est un
long travail qui devrait améliorer la gestion de l’anxiété
ressentie devant un résultat « anormal ». Enfin, nous pou-
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PAPILLOMAVIRUS (HPV)
vons constater que dans les dernières grandes études
internationales, les femmes ont accepté facilement le
dépistage viral.
4.3. Auto-prélèvements
À la différence de la cytologie, ces systèmes de prélè-
vement sont moins dépendants du site de prélèvement
génital et même du préleveur. Pour le dépistage des CIN2+,
la sensibilité est proche de celle du test viral effectué par
un préleveur médical et reste supérieure au frottis [8, 35,
81, 82]. En effet, les auto-prélèvements donnent de très
bons résultats pour une détection d’HPV par PCR et par
Hybrid Capture 2® sur du matériel cervico-vaginal, mais
ils ne sont pas adéquats pour un diagnostic cytologique
[34]. Enfin, les progrès technologiques moléculaires ont
permis l’obtention de nouveaux résultats très intéres-
sants sur des prélèvements urinaires [83]. Ces résultats
sont d’autant plus intéressants que les femmes semblent
accepter facilement cette nouvelle idée de prélèvement
et que ces femmes non dépistées sont bien celles le plus
à risque [8, 34].
5. Conclusion
La prévention primaire avec les vaccins prophylactiques
actuels et sans doute les futurs vaccins constitueront la
réponse définitive aux cancers ano-génitaux chez la femme
et l’homme. Les réactions croisées entre HPV seront mieux
connues, de nouveaux types HPV devraient être ajoutés aux
vaccins et leur durée de protection sera mieux connue. Le
dépistage ou prévention secondaire devra donc être adapté
voire modifié rapidement dans les prochaines années et
notamment pour la surveillance des femmes vaccinées, avec
des tests moléculaires et des contrôles sérologiques, dans
un cadre organisé. Mais sans une standardisation rigoureuse
de tous ces tests HPV, la performance analytique sera trop
variable et très altérée. Des recommandations sont donc
nécessaires pour chaque pays. Pour améliorer rapidement
la spécificité tout en maintenant la sensibilité clinique, le
génotypage incluant particulièrement les types 16 et 18
sera d’un grand intérêt quel que soit le type de frottis. En
conclusion, l’évidence scientifique recommande donc en
premier lieu un test de dépistage HPV ADN sensible, suivi
d’un test diagnostique cytologique spécifique pour le triage.
D’autres tests stratifiant le risque d’une femme HPV-HR
positive pourraient être utilisés mais devront être validés
à grande échelle. Enfin, l’éducation des professionnels
de santé et des femmes reste capitale avec désormais la
gestion du lien IST, cancer et vaccin.
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