PAPILLOMAVIRUS

THÉMATIQUE À TAPER
(HPV)

Immunité anti-HPV et vaccination

Pierre Coursageta,*, Antoine Touzéa

RÉSUMÉ
SUMMARY
L réalisation
La é li ti d de pseudo-particules
d ti l virales
i l de
d papillomavirus
ill i au début
déb t des
d
années 1990 a conduit en une quinzaine d’années à la mise sur le marché HPV immunity and vaccination
de vaccins dont l’efficacité contre l’apparition de lésions précancéreuses The production of papillomavirus virus-like
associées aux types 16 et 18 est proche de 100 %. Les essais cliniques particles in the early 1990’s was followed 15 years
ont par ailleurs montré la bonne tolérance et l’excellente immunogénicité later by the marketing of two HPV vaccines which
de ces vaccins. Cette revue résume les avancées dans le domaine de la efficacy against development of pre-cancerous
compréhension des mécanismes de la réponse immune et de la protection lesions associated with types 16 and 18 is closed
et présente les données récentes sur la vaccination anti-papillomavirus. to 100 per cent. This review summarizes our recent
knowledge concerning the natural immunity and
Papillomavirus – vaccin – vaccination – anticorps – pseudo-particule virale. protection against HPV infection, and presents
the most recent data concerning HPV vaccines
and immunization.

Papillomavirus – vaccine – antibody –

1. Introduction VLP – immune response.

Les données acquises lors d’essais de protection dans

des modèles animaux de papillomavirus [6] ont conduit
à l’utilisation de particules virales recombinantes comme
antigène des vaccins prophylactiques contre les papillo-
mavirus humains. Ces pseudo-particules sont des struc-
tures vides, dépourvues d’ADN viral, mais analogues du
point de vue antigénique à celle de la capside virale des
papillomavirus. Ces vaccins sont constitués de la protéine
majeure de capside (L1) des papillomavirus humains (HPV),
protéine obtenue par surexpression en système baculo-
virus/cellules d’insecte ou en levures recombinantes. Les
protéines L1 s’auto-assemblent sous forme de pseudo-
capsides virales, structures antigéniques qui portent les
épitopes conformationnels responsables de la production
des anticorps neutralisants protecteurs (figure 1). Les
vaccins disponibles induisent la production d’anticorps
neutralisants qui empêchent ultérieurement le virus d’in-
fecter ses cellules cibles, les kératinocytes de la couche
basale de l’épithélium. Les vaccins anti-HPV sont bien
tolérés et leur innocuité a été démontrée [28]. Il n’existe
pas encore de données sur les effets indésirables rares
comme la survenue de maladies auto-immunes du fait
a INSERM U618 Protéases et vectorisation pulmonaire
Laboratoire Vectorisation, virus et vaccins
IFR 136 Agents transmissibles et infectiologie
Faculté de pharmacie Philippe-Maupas
31, av. Monge – 37200 Tours
* Correspondance
cousaget@univ-tours.fr
article reçu le 28 avril accepté le 13 mai 2008.
© 2008 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
du nombre encore limité de sujets vaccinés. Les recom-
mandations actuelles soulignent de ce fait la nécessité
que soient mises en place des études d’impact en santé
publique dans le domaine de la tolérance.
2. Réponses immunitaires en cas
d’infection naturelle par un HPV
Les progrès importants réalisés ces 20 dernières années
ont permis de distinguer une immunité basée sur l’induc-
tion d’anticorps neutralisants dirigés contre les protéines
structurales L1 et L2, qui s’opposent à la pénétration du
virus dans les cellules cibles et des réponses immunitaires
contre l’extension des lésions existantes et leur transforma-
tion, dirigée non pas contre les protéines de structure L1
et L2, mais principalement contre les protéines précoces
du virus. L’efficacité protectrice des anticorps neutrali-
sants anti-L1 est démontrée dans des modèles animaux
par transfert passif d’anticorps [43]. Toutefois, au cours
d’une infection naturelle, les anticorps neutralisants, qui
sont détectés à des taux faibles, sont plus généralement
le reflet de la réplication virale que de véritables acteurs
qui s’opposent à la pénétration du virus dans les cellules
cibles. L’évolution des lésions, après infection, semble
essentiellement contrôlée par les réponses cellulaires diri-
gées contre les protéines E6 et E7. Toutefois, chez certains
sujets, les HPV à haut-risque échappent au système immu-
nitaire comme en témoignent les infections persistantes ou
récidivantes de même type et la progression des lésions
vers des formes précancéreuses et cancéreuses. Les

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405 // 67

 Figure 1 – Caractéristiques des vaccins anti-HPV et pseudocapsides virales des papillomavirus de type 16 et 31.
mécanismes d’évasion semblent liés à la faible production
virale, à l’absence de lyse cellulaire, avec une production
des particules virales seulement dans les couches super-
ficielles de l’épithélium et à un déficit de l’initiation de la
réponse immunitaire. En particulier, il existe des mécanismes
immunosuppresseurs incluant l’absence de stimulation des
cellules de Langerhans qui sont les cellules présentatrices
d’antigène présentes dans l’épithélium cervical [18, 19],
ce qui conduit à l’inhibition de la production d’IFN-alpha
et à l’absence de signaux d’activation. Les mécanismes
d’évasion du système immunitaire sont également basés
sur un défaut de l’orientation Th-1/2 lors des infections, sur
une diminution des cellules de Langherans par la protéine
E6 [35], sur la modification et la sous-expression du CMH
dans les cellules cancéreuses qui serait due à l’action de
E5 [48] et sur l’inhibition par E7 des fonctions antivirales
et anti-prolifératives de l’interféron alpha [2].
Après une infection naturelle, les anticorps sériques et
muqueux sont produits tardivement par rapport à la détec-
tion de l’ADN, le plus souvent 6 à 12 mois après le début
de l’infection [9] et leur pic est d’intensité faible du fait de
l’absence de virémie au cours de l’infection. L’apparition
des anticorps ne semble pas avoir d’impact sur l’évolution
clinique ultérieure [14]. Ils sont détectés généralement à
très faible titre chez 50 % des personnes infectées [16].
La production des anticorps est dépendante de la charge
virale et de la persistance de l’infection [30, 46]. Les anti-
corps anti-HPV disparaissent avec le temps, mais peuvent
persister plus de 10 à 20 ans [38].
Chez la femme, le rôle protecteur des anticorps anti-L1
après une infection naturelle n’est néanmoins pas claire-
ment établi et en particulier la présence de faibles quan-
tités d’anticorps sériques anti-L1 ne serait pas capable
68 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405
de prévenir une réinfection des sites muqueux [46, 47].
Cependant, des anticorps neutralisants sont détectés
après infection naturelle à la fois dans le sérum [21, 40] et
dans les sécrétions vaginales [36].
3. Les réponses immunitaires
humorales après vaccination
par des VLP de papillomavirus
En l’absence de transmission des papillomavirus humains
aux animaux, les études expérimentales réalisées avec des
papillomavirus qui infectent les bovins, les chiens ou les
lapins (BPV, COPV, ou CRPV) ont démontré la possibilité de
protéger par vaccination ces animaux contre une épreuve
virulente [4, 5, 43]. L’immunisation avec des virus inactivés
homologues ou des pseudocapsides virales induit de forts
titres d’anticorps sériques. La protection est spécifique de
type et elle est dépendante de l’assemblage de la protéine
L1 en capsomères et en capsides.
En ce qui concerne les HPV, plusieurs épitopes conforma-
tionnels cibles des anticorps neutralisants spécifiques de
type ont pu être définis à la surface de la capside L1 [10,
11, 13]. Cependant, d’autres épitopes L1 induisent des
neutralisations croisées entre HPV 6 et HPV 11, HPV 16
et HPV 31, ou HPV 18 et HPV 45 [8, 11, 20].
La protection est médiée par les anticorps anti-HPV comme
l’a démontré Suzich et al. [43], par protection contre un
challenge viral après transfert passif d’anticorps anti-
L1 par voie systémique. L’ensemble de ces données a
conduit au développement de vaccins prophylactiques
contre les papillomavirus humains (HPV) en utilisant des
 PAPILLOMAVIRUS (HPV)

pseudoparticules virales L1 comme antigène vaccinal. La de vaccination, la transmission passive d’anticorps est
composition et les particularités des deux vaccins existant suffisante pour assurer une protection contre une infec-
actuellement sont rassemblées dans la figure 1. tion expérimentale. Chez la femme, la protection semble
L’immunogénicité des vaccins anti-HPV est très bonne, donc assurée par les IgG présentes dans le sang, ces
puisque plus de 99 % des sujets vaccinés contre les types anticorps neutralisants étant capables de transsuder dans
16 et 18 développent des anticorps après la troisième les sécrétions cervicales. Il a été également admis, d’après
injection [22, 26, 27, 29, 33, 34, 39, 44, 45]. Lors de la les données obtenues avec des modèles animaux, que la
vaccination, ce sont directement les cellules dendritiques protection par vaccination est limitée aux types inclus dans
présentes dans les tissus musculaires qui sont les cellu- le vaccin. Les études in vitro avec des HPV à haut risque
les présentatrices d’antigène. Comme ces cellules sont suggèrent que la réponse immune aux VLP de papillo-
activées par les VLP, la réponse humorale qui en résulte mavirus est principalement spécifique de type, bien qu’il
est puissante, contrairement à celle résultant d'une sti- existe des épitopes induisant la production d’anticorps qui
mulation au niveau cervical lors d’une infection naturelle peuvent neutraliser des types proches [15, 20]. Toutefois,
où ce sont les cellules de Langherans qui sont les cellules des neutralisations croisées ont été observées in vitro entre
présentatrices d’antigènes. les types 6 et 11, 16 et 31, ainsi qu’entre les types 18 et
Les titres d’anticorps anti-HPV16 observés sont envi- 45 [7, 12, 24, 42]. La vaccination avec des VLPs d’HPV16
ron 100 fois plus élevés après vaccination qu’après une génère ainsi la production d’anticorps capables de neutra-
infection naturelle de type 16, et de 20 à 100 fois plus éle- liser des pseudovirions d’HPV31 [3] et la vaccination avec
vés pour le type 18. Les titres d’anticorps atteignent leur des HPV18 induit la production d’anticorps neutralisant les
maximum un mois après la troisième injection de vaccin, HPV de type 45 [38]. Avec le vaccin Cervarix®, Paavonen
puis ils déclinent rapidement pendant les 24 mois suivants et al. [39] ont montré qu’il existait une protection croisée
et plus lentement ensuite. Ces anticorps persistent pendant contre les infections persistantes par les types 31 et 33,
au moins 5 ans à un titre supérieur à celui qui est observé
lors d’une infection naturelle (figure 2) [29, 37]. Cette très
bonne immunogénicité des vaccins anti-HPV est aussi Tableau I – Efficacité du vaccin contre le développement
démontrée par le fait que près de 100 % des sujets répon- de lésions associées aux types de papillomavirus inclus
dent à la vaccination et ceci, quel que soit leur âge [17, dans le vaccin en fonction de la localisation de la lésion
41]. Des anticorps neutralisants sont également détectés (adapté de [22, 23, 31, 39]).
chez près de 100 % des sujets vaccinés et il existe une Types de Vaccinés Témoins Efficacité
très bonne corrélation entre le titre des anticorps détec- Vaccin
lésions N° Cas N° Cas
tés par ELISA et le titre des anticorps neutralisants [3, 7].
Verrues
Du fait du nombre encore limité d’études réalisées et du génitales
Gardasil ®
2 667 4 b
2 684 81b 95 %b
faible nombre de sujets infectés après vaccination, il n’a VIN
pas pour l’instant été possible de déterminer s’il existait un Gardasil® 8 757 1b 8 774 29b 97 %b
et VaIN 2/3
titre d’anticorps neutralisants protecteur, ni son niveau. Les Gardasil® 5 865 3b 5 863 62b 95 %b
données récentes soulignent toutefois que la persistance CIN 2/3+ 2a 21a 90 %a
des anticorps est variable suivant les types, et parfois d’un Cervarix® 9 258 9 267
0b 20b 100 %b
vaccin à l’autre [37]. a : efficacité mesurée pour les lésions associées à la détection persistante ou transitoire
des HPV.
b : efficacité mesurée pour des lésions associées à une infection persistante.
4. Efficacité de la vaccination VIN : vulvar intraepithelial neoplasia, VaIN : vaginal intraepithelial neoplasia,
CIN : cervical intraepithelial neoplasia.
anti-papillomavirus
Les résultats publiés ces dernières années ont permis Figure 2 – Persistance des anticorps anti-HPV16
de montrer que la protection contre le développement après vaccination.
d’infections persistantes associées à une lésion apportée
par ces vaccins est proche de 100 % pour les sujets non
infectés lors de la troisième injection. Les résultats des
essais cliniques les plus récents indiquent une efficacité
suivant les études de 91 à 100 % contre les lésions de
haut grade associées aux HPV 16 et/ou 18 pour l’ensem-
ble des sujets non infectés lors de la première injection
de vaccin [22, 23, 31, 32, 39] (tableau I). Chez les sujets
séropositifs, mais ADN d’HPV négatif, une efficacité proche
de 100 % est observée comme pour les sujets naïfs vis-
à-vis de l’infection. En revanche, aucune efficacité n’est
observée pour les sujets ADN positifs lors de la première
injection de vaccin [1, 29, 39]. Cette efficacité élevée des
vaccins anti-HPV est observée quel que soit le type de
d’HPV (HPV 6, 11, 16 ou 18), et quels que soient le site de
(adapté de Keam et Harper [32]).
l’infection et le type de lésion. Dans les modèles animaux

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 proches du type 16, et contre le type 45, génétiquement
proche du type 18. Il est donc possible que l’efficacité
du vaccin contre les cancers du col de l’utérus soit plus
importante que ne le laisse présager l’estimation théori-
que basée sur la fréquence des types 16 et 18 dans les
cancers du col de l’utérus.
5. Conclusion
Lors d’une infection naturelle par les HPV, il existe une
immunité basée d’une part sur l’induction d’anticorps
neutralisants dirigés contre les protéines structurales
L1 et L2, qui s’opposent à la pénétration du virus dans
les cellules cibles et, d’autre part, sur des réponses
immunitaires dirigées principalement contre les protéines
précoces du virus qui s’opposent à l’extension des lésions
existantes et à leur transformation. Au total, trois types
d’arguments plaident en faveur d’un contrôle immun des
infections HPV.
1. Des arguments cliniques comme la résolution spontanée
de plus de 85 % des infections par les HPV, la régression
spontanée de la majorité des dysplasies sévères, et le
risque accru de développement de lésions liées aux HPV
chez les sujets immunodéprimés.
2. Des arguments immunologiques, comme la corrélation
entre la présence d’une réponse immune cellulaire T anti-
HPV et la clairance de l’infection associée à une régression
clinique des dysplasies, ainsi que la corrélation inverse qui
existe entre la présence de réponses immunes T anti-HPV
et la charge virale.
3. Des arguments expérimentaux, comme la protection
contre un challenge viral après transfert passif d’anticorps
anti-L1 dans des modèles animaux d’infection par des
papillomavirus.
Cependant, le rôle protecteur des anticorps anti-L1 après
une infection naturelle n’est pas clairement établi chez la
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70 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - SEPTEMBRE-OCTOBRE 2008 - N°405
femme. En particulier, la présence de faibles quantités
d’anticorps sériques anti-L1 ne serait pas capable de
prévenir une réinfection des sites muqueux. La détection
de ces anticorps, s’ils ont un intérêt en épidémiologie et
pour mieux comprendre les phénomènes de protection,
ne semble pas avoir d’intérêt pour le diagnostic et le pro-
nostic de la maladie.
À l’inverse, la vaccination contre les HPV conduit à une
réponse immune très puissante contre les capsides virales
utilisées comme antigène vaccinal. Les vaccins anti-HPV
sont bien tolérés et assurent un excellent taux de protection
contre les infections naturelles et les lésions de haut grade
qui sont associées aux types inclus dans le vaccin. Cette
vaccination devrait conduire à court terme à une réduction
de 50 % des traitements des lésions précancéreuses et
en quelques décennies à une réduction significative des
cancers du col de l’utérus. Les données disponibles ne
permettent pas d’estimer s’il existe un titre seuil de pro-
tection. Toutefois, les résultats actuels d’immunogénicité
et d’efficacité montrent qu’une injection de rappel n’est
pas nécessaire avant 5 ans. Les prévisions basées sur
les courbes de décroissance des anticorps après vacci-
nation [27, 33, 37] suggèrent qu’un rappel ne pourrait être
nécessaire qu'une dizaine d’années, voire plus, après la
première injection, tout au moins pour le type 16.
Puisque les vaccins actuels ne devraient protéger que
contre 70 à 85 % des cancers du col de l’utérus et qu’ils
n’ont pas d’effet thérapeutique, il est évident que le dépis-
tage systématique des lésions doit être poursuivi. Toutes
les stratégies de prévention qui ont été évaluées montrent
que la stratégie de prévention la plus efficace contre le
cancer du col de l’utérus résulte de l’association de la
vaccination et du dépistage [25]. Ces préventions de type
primaire et secondaire doivent clairement êtres associées
et coordonnées dans un programme global de prévention
du cancer du col de l’utérus.
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