44-A-10

Cytologie cervicale et prise en charge

du frottis anormal
X. Carcopino

Si le dépistage du cancer du col repose toujours sur la réalisation d’un frottis cervico-utérin (FCU) tous
les trois ans entre 25 et 65 ans après deux FCU normaux à un an d’intervalle, la prise en charge des
FCU anormaux a été récemment revue. Ainsi, le test human papillomavirus (HPV) est désormais le seul
test de triage des anomalies des cellules malpighiennes de signification indéterminée (ASCUS) et des
atypies des cellules glandulaires (AGC), et la colposcopie n’est plus indiquée que chez les patientes HPV
positives. En revanche, la réalisation d’une colposcopie d’emblée est recommandée après une cytologie
LSIL, HSIL ou ASC-H. Ces nouvelles recommandations offrent également la possibilité d’utiliser le double
immunomarquage p16INK4A /Ki67 pour le triage des ASCUS avant 30 ans et le triage des LSIL. Mais il
ne s’agit que d’une option et pas d’une recommandation ; d’autres études restent nécessaires avant
de pouvoir valider l’utilisation de ce test dans ces deux indications. Chez la femme enceinte, alors que
les anomalies cytologiques mineures (ASCUS et LSIL) doivent simplement être contrôlées dans le post-
partum, un FCU HSIL, ASC-H ou AGC indique la réalisation d’une colposcopie d’emblée avec contrôle
colposcopique trois mois plus tard pour éliminer une lésion invasive et permettre de reporter la prise en
charge dans le post-partum. Enfin, en recommandant le test HPV comme test de triage pour les ASCUS
et les AGC, ces nouvelles recommandations incitent à réaliser désormais les FCU de dépistage en phase
liquide afin de permettre la réalisation du test HPV sans avoir à reconvoquer la patiente pour un nouveau
prélèvement.
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Mots-clés : Dépistage ; Cytologie ; Colposcopie ; Recommandations ; Lésion intraépithéliale

Plan ■ Prise en charge du FCU anormal pendant la grossesse 7

La grossesse, une situation bien particulière 7
■ Introduction 8 Prise en charge des anomalies cytologiques mineures pendant
la grossesse : ASCUS et LSIL 8
■ Dépistage cytologique du cancer du col de l’utérus 2 Prise en charge des anomalies cytologiques majeures pendant
Technique de réalisation : la supériorité du frottis en phase liquide 2 la grossesse : HSIL, ASC-H et AGC 8
Terminologie de Bethesda 2
■ Conclusion 8
■ Outils actuels en pathologie cervicale 2
Test HPV 2
Double immunomarquage p16INK4A /KI67 3
Colposcopie 3  Introduction
Terminologie histologique 3
■ Prise en charge du frottis ASCUS 3 Avec 2757 nouveaux cas en 2015 en France et 1092 décès, le
Test HPV : le test de triage recommandé après un ASCUS 3 cancer du col de l’utérus reste un enjeu de santé publique réel, ce
Importance de l’âge des patientes 4 d’autant qu’il touche des femmes jeunes et conserve un pronostic
Double immunomarquage p16INK4A /Ki67 : une option réservé [1] . Le cancer du col présente pourtant toutes les caracté-
pour le triage des ASCUS avant 30 ans 4 ristiques justifiant de la mise en œuvre d’un dépistage. C’est une
■ Prise en charge du frottis de bas grade (LSIL) 5 maladie grave et fréquente pour laquelle il existe un test de dépis-
Pas d’indication du test HPV 5 tage efficace, facilement acceptable par les patientes et de coût
Double immunomarquage p16INK4A /Ki67 : une option modéré : le frottis cervico-utérin (FCU). À cela s’ajoute le fait que
pour le triage des LSIL 5 l’histoire naturelle de la maladie se prête parfaitement au dépis-
■
tage puisque celle-ci est longue, s’établissant sur plus de dix ans,
Prise en charge du frottis de haut grade (HSIL) et des ASC-H 5
avec l’existence des lésions précancéreuses dont le traitement est
FCU HSIL 5
simple, efficace et expose à une morbidité limitée [2] . Mis en place
FCU ASC-H 5
depuis plusieurs dizaines d’années, le dépistage cytologique du
■ Prise en charge des anomalies glandulaires (AGC) 6 cancer du col de l’utérus a fait la preuve de son efficacité en per-
Place du test HPV pour le triage des AGC 6 mettant une réduction massive de l’incidence du cancer du col.
Indication des explorations endo-utérines 7 Cela passe bien évidemment par le diagnostic et le traitement des

EMC - Gynécologie 1
Volume 13 > n◦ 4 > octobre 2018
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-1064(17)67528-5

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44-A-10  Cytologie cervicale et prise en charge du frottis anormal
lésions intraépithéliales de haut grade, typiquement par la réali-
sation d’une résection à l’anse diathermique. S’il est efficace, ce
dépistage souffre encore malheureusement d’insuffisances. Celui-
ci n’est toujours pas organisé, et ce malgré les engagements du
Plan cancer 2014-2019 [3] . La participation est encore insuffisante,
estimée aux alentours de 60 % [4] . Enfin, on estime que de nom-
breux traitements sont réalisés en excès et pourraient être évités.
C’est le cas des lésions histologiques de bas grade qui ne doivent
pourtant pas être traitées du fait de la très grande probabilité de
guérison spontanée, ou encore des traitements réalisés chez des
femmes très jeunes, ayant démarré le dépistage avant 25 ans. Ces
situations exposent à la morbidité du dépistage du cancer du col et
en particulier aux conséquences obstétricales potentielles des trai-
tements [5–7] . Ces gestes exposent ainsi au risque d’accouchement
prématuré qui passe de près de 7 % pour la population générale à
15 à 20 % après l’exérèse d’une lésion intraépithéliale cervicale [7] .
À cela s’ajoute la morbimortalité néonatale qui en découle [6] . Il
faut bien comprendre que si les complications potentielles des
traitements d’exérèse des lésions intraépithéliales du col utérin
peuvent être acceptées lorsque le geste thérapeutique est indiqué
pour le traitement d’une lésion intraépithéliale de haut grade his-
tologique, elles sont inacceptables lorsque le geste thérapeutique
n’est pas correctement indiqué. Enfin, il faut aussi tenir compte
du risque de sténose de l’orifice cervical et/ou de jonction non
visible, rendant la colposcopie impossible et compromettant le
suivi post-thérapeutique, pourtant indispensable [8] . Il est donc
essentiel que la prise en charge du frottis anormal soit gérée de
manière optimale. Tout d’abord en respectant les recommanda-
tions du dépistage cytologique, et en particulier les bornes du
dépistage en ne faisant pas de frottis avant 25 ans [4] . Mais aussi
en ciblant au mieux les indications thérapeutiques pour ne pas
traiter les lésions intraépithéliales de bas grade et éviter de réaliser
une conisation « blanche ».
L’Institut national du cancer (INCa) a publié fin 2016 des
nouvelles recommandations pour la prise en charge des frottis
anormaux [9] . Il est important de noter qu’en plus d’actualiser la
prise en charge du frottis anormal aux données récentes de la lit-
térature, ces recommandations ont été rédigées dans le souci de
simplifier la prise en charge initiale de ces patientes et d’optimiser
les indications thérapeutiques. Le but est à la fois de permettre
une meilleure prise en charge des patientes, mais aussi d’éviter
les gestes thérapeutiques inutiles et la morbidité associée. Il est à
noter que les précédentes recommandations dataient de 2002 [10] .
Il s’agissait des recommandations élaborées par l’Agence natio-
nale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES). Depuis,
l’évolution des pratiques, la mise en route de la vaccination anti-
human papillomavirus (HPV), l’introduction de nouveaux tests
comme le test HPV, les tests de génotypage, la détection de l’acide
ribonucléique messager (ARNm) et les tests d’immunohistochimie
associés à l’enrichissement de la littérature médicale sur ce sujet
imposaient une mise à jour de ces recommandations.
 Dépistage cytologique du cancer
du col de l’utérus
Malgré la démonstration incontestable de la supériorité du test
HPV sur le FCU pour le dépistage du cancer du col de l’utérus,
celui-ci repose toujours sur la cytologie [4] . Le test HPV a pourtant
fait la preuve d’une meilleure sensibilité, pour une spécificité équi-
valente, se traduisant par un dépistage plus efficace et la réduction
de la mortalité associée au cancer du col de l’utérus [11–14] . On
note surtout que la supériorité du test HPV s’explique par sa
meilleure capacité au dépistage des lésions glandulaires du col uté-
rin pour lesquelles le FCU n’est pas performant [11] . À cela s’ajoute
qu’un test HPV négatif permet d’envisager un allongement de
l’intervalle entre deux tests de dépistage à cinq ans au lieu de trois
pour le FCU, permettant ainsi de réduire les coûts engendrés [15] .
Si, pour toutes ces raisons, il est probable que le dépistage reposera
dans les années à venir sur le test HPV, ce n’est malheureusement
pas encore le cas. La mise en place prochaine du dépistage orga-
nisé selon le souhait du Plan cancer 2014-2019 reposera toujours,
du moins dans un premier temps, sur l’utilisation du FCU [3] .
2 EMC - Gynécologie
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Technique de réalisation : la supériorité
du frottis en phase liquide
Le FCU doit être réalisé tous les trois ans, chez toutes les femmes
de 25 à 65 ans après deux FCU initiaux normaux réalisés à deux ans
d’intervalle [4] . Il est idéalement pratiqué en dehors des règles
ou d’une infection génitale qui peuvent perturber sa lecture et
ses résultats. Point essentiel, le FCU est uniquement un test de
dépistage et s’adresse donc à des patientes asymptomatiques. Le
FCU n’est en aucun cas un test diagnostique et ne doit donc pas
être réalisé pour l’exploration d’une symptomatologie clinique ou
d’un col cliniquement suspect. Il existe aujourd’hui deux tech-
niques pour la réalisation du FCU. La première est le frottis dit
« conventionnel », réalisé par l’étalement direct sur lame du prélè-
vement cervico-utérin. L’autre est le frottis dit « en phase liquide »
qui consiste à la mise en suspension des cellules prélevées dans
un milieu liquide dédié et validé permettant l’étalement secon-
daire automatisé et optimisé des cellules prélevées. Même s’il
permet un étalement cellulaire optimal et réduit le risque de frot-
tis insatisfaisant, le frottis en phase liquide n’est pas supérieur
au frottis conventionnel en termes de performances de dépis-
tage [16, 17] . Il est en revanche le seul à permettre la réalisation
de tests complémentaires sur le même prélèvement. Ainsi, un test
HPV ou un test immunocytochimique comme le double immuno-
marquage p16INK4A /Ki67 ne peuvent pas être réalisés sur un frottis
en phase conventionnelle et imposent donc la réalisation d’un
autre prélèvement. Pour ces raisons, le frottis en phase liquide est
en train de se généraliser en France et il est notable que cette tech-
nique est préférable au FCU conventionnel pour éviter d’avoir à
reconvoquer la patiente pour un nouveau prélèvement lorsqu’un
test HPV ou un double immunomarquage p16INK4A /Ki67 est indi-
qué pour le triage d’une anomalie cytologique.
Terminologie de Bethesda
Réactualisée en 2014, la terminologie de Bethesda est celle qui
doit être utilisée pour la rédaction du compte rendu de la cyto-
logie cervico-utérine [18, 19] . Ce point est extrêmement important
puisqu’il est essentiel à l’homogénéisation des pratiques et à la
bonne application des recommandations actuelles. En accord avec
cette terminologie, la conclusion diagnostique du compte rendu
de la cytologie cervico-utérine doit préciser tout d’abord si le prélè-
vement est satisfaisant pour l’évaluation. Dans le cas contraire, le
FCU doit être refait. Il est important de noter que, même si ce point
doit figurer dans le compte rendu, l’absence de cellules endocer-
vicales ne signifie pas que le FCU est insatisfaisant et doit être
refait. Seule l’évaluation du cytologiste du caractère satisfaisant
ou non du prélèvement réalisé, indépendamment de la présence
de cellules endocervicales, permet de conclure. Ainsi un FCU peut
être jugé satisfaisant par le cytologiste alors qu’il n’y a pas de cel-
lules endocervicales présentes sur le prélèvement ; celui-ci ne doit
donc pas être refait. Lorsque le prélèvement est jugé insatisfai-
sant pour l’évaluation par le cytologiste, celui-ci doit en préciser
la raison sur le compte rendu. Les résultats du FCU sont parfaite-
ment codifiés par la terminologie de Bethesda. Si un frottis normal
doit comporter dans la conclusion du compte rendu cytologique :
« négatif pour une lésion intraépithéliale ou maligne », toutes les
anomalies identifiées doivent être précisées. La terminologie de
Bethesda est présentée en détail dans le Tableau 1. À noter enfin
que la présence d’une inflammation, caractérisée par la présence
d’amas lymphocytaires sur le prélèvement, ne signifie pas que le
frottis est anormal et doit être refait si le cytologiste conclut à
la négativité de la cytologie pour une lésion intraépithéliale ou
maligne.
 Outils actuels en pathologie
cervicale
Test HPV
Il consiste à rechercher la présence du papillomavirus humain,
classiquement en mettant en évidence son acide désoxyribonu-
cléique (ADN). En pratique, lorsque l’on réalise un test HPV, on

Tableau 1.
Terminologie de Bethesda : termes devant figurer dans la conclusion de
la cytologie cervico-utérine.
Qualité du prélèvement
Satisfaisant pour l’évaluation
Non satisfaisant pour l’évaluation (la raison doit être précisée) a
Catégories
Négatif pour une lésion intraépithéliale ou maligne b
Anomalie des cellules épithéliales
Anomalies des cellules malpighiennes
Cellules malpighiennes atypiques de signification indéterminée (ASCUS)
Cellules malpighiennes atypiques ne permettant pas d’éliminer une
lésion malpighienne intraépithéliale de haut grade (ASC-H)
Lésion malpighienne intraépithéliale de bas grade (LSIL)
Lésion malpighienne intraépithéliale de haut grade (HSIL)
Lésion malpighienne intraépithéliale de haut grade avec des aspects
faisant suspecter une invasion
Carcinome épidermoïde
Anomalies des cellules glandulaires
Cellules cylindriques (glandulaires/endocervicales/endométriales)
atypiques sans autre précision (AGC)
Cellules cylindriques (glandulaires/endocervicales) atypiques en faveur
d’une néoplasie
Adénocarcinome in situ de l’endocol
Adénocarcinome (préciser endocol/endomètre/extra-utérin/autre sans
autre précision)
Autres tumeurs malignes
a
Le frottis cervico-utérin doit être refait.
b
La présence ou non de cellules cylindriques/endocervicales doit obligatoire-
ment être mentionnée dans le compte rendu.
recherche la présence des HPV dits à « haut risque » (HR-HPV),
c’est-à-dire les types viraux dont une infection persistante expose
au risque de lésion intraépithéliale et de cancer du col utérin [20] .
À ce jour, l’International Agency for Research on Cancer (IARC)
dénombre 13 types viraux dits de « haut risque ». Ce sont les HPV
de types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 et 68 [21] . Il
existe des tests mettant simplement en évidence la présence d’un
ou de plusieurs HR-HPV sans identifier le ou les types de virus pré-
sents. Il existe également des tests de génotypage permettant en
plus de la détection de la présence d’un ou de plusieurs HR-HPV,
d’identifier le ou les types de virus présents. À ce jour, même si les
HPV de types 16 et 18 sont associés à un risque plus important
que les autres types d’HR-HPV, cette différence n’a pas d’impact
suffisant pour indiquer une modification de la prise en charge des
patientes [9, 22] . Pour cette raison, les tests de génotypage ne sont
pas recommandés. Si certains laboratoires les utilisent, la mise en
évidence d’une infection à HPV16 ne changera pas la prise en
charge des patientes qui doit être la même que celles ayant un
test HPV positif sans identification du type [9] .
Dans le souci d’une prise en charge optimale des patientes, il
est essentiel que le test HPV ne soit utilisé que dans le cadre des
recommandations en vigueur. À ce jour, l’utilisation du test HPV
est recommandée dans des indications précises : triage des FCU
ASCUS et AGC [9] (anomalies des cellules malpighiennes de signi-
fication indéterminée et atypies des cellules glandulaires). Ils ne
sont pas recommandés pour le triage des autres anomalies cyto-
logiques et ne sont toujours pas recommandés pour le dépistage
primaire du cancer du col de l’utérus. Enfin, il est probable que
le test HPV soit prochainement recommandé pour le suivi post-
thérapeutique des lésions intraépithéliales du col de l’utérus [23, 24] .
Double immunomarquage p16INK4A /KI67
Il s’agit d’une technique d’immunohistochimie recherchant, à
partir du prélèvement du FCU réalisé en phase liquide, la présence
de cellules présentant un comarquage pour les deux protéines :
la p16INK4A et le KI67. L’identification de la présence de ces
deux protéines sur une même cellule témoignerait de l’existence
d’un processus de transformation cellulaire. À ce jour, il existe des
publications témoignant de l’intérêt de cette technique pour le
triage des FCU ASCUS avant 30 ans et pour le triage des FCU LSIL
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Cytologie cervicale et prise en charge du frottis anormal  44-A-10
Tableau 2.
Terminologie histologique des lésions précancéreuses du col de l’utérus
de l’Organisation mondiale de la santé (OMS).
Tumeurs épithéliales
Lésions malpighiennes intraépithéliales
Lésion malpighienne intraépithéliale de bas grade
Lésion malpighienne intraépithéliale de haut grade
Lésions glandulaires
Adénocarcinomes in situ
(lésions intraépithéliales de bas grade) quel que soit l’âge de la
patiente [25, 26] . Il est important de noter que cette technique peut
être utilisée en option, mais ne fait pas l’objet d’une recomman-
dation comme précisé plus loin dans cet article (cf. infra) [9] .
Colposcopie
La colposcopie reste l’examen de référence pour le diagnostic
et la mise en place des stratégies thérapeutiques des lésions du col
utérin [21] . Elle est indiquée par une cytologie anormale éventuelle-
ment complétée d’un test HPV positif selon les cas. Elle peut aussi
être indiquée dans des situations cliniques particulières comme la
mise en évidence d’un col cliniquement anormal et suspect, ou la
présence de métrorragies provoquées, en particulier postcoïtales.
Elle ne doit pas être utilisée en première intention pour le dépis-
tage du cancer du col utérin pour lequel ses performances sont
mauvaises [27] . La colposcopie consiste en l’examen du col et du
vagin après application d’acide acétique et de lugol permettant la
mise en évidence de lésions cervicovaginales et la réalisation de
biopsies dirigées pour un diagnostic précis. À l’instar d’autres pays
européens, il existe en France une charte de qualité en colposco-
pie qui a été proposée par une commission réunissant plusieurs
sociétés savantes (Société française de colposcopie et de patholo-
gie cervico-vaginale [SFCPCV], Collège national des gynécologues
et obstétriciens français [CNGOF], Fédération nationale des col-
lèges de gynécologie médicale [FNCGM] et Société française de
gynécologie [SFG]) [21] . Elle est basée notamment sur des critères
de formation initiale, de formation continue et de pratique régu-
lière de la colposcopie respectant des seuils d’activité personnels
minimums.
Terminologie histologique
Les résultats de l’analyse histologique des biopsies et des pièces
opératoires cervicales doivent être rendus selon la terminolo-
gie actualisée en 2014 par l’Organisation mondiale de la santé
(OMS) pour les lésions précancéreuses et cancéreuses du col de
l’utérus [28] . La classification de Richart ne doit plus être utilisée et
les termes de CIN (néoplasie intraépithéliale cervicale), abandon-
nés. La terminologie de l’OMS ne distingue plus désormais que les
lésions de bas et de haut grade histologiques. Les lésions de bas
grade correspondent aux anciennes CIN 1 et les lésions de haut
grade regroupent les CIN 2 et CIN 3, mais sans les distinguer. Cette
terminologie est présentée dans le Tableau 2.
 Prise en charge du frottis ASCUS
Test HPV : le test de triage recommandé
après un ASCUS
Représentant un peu moins de 5 % des FCU, l’ASCUS est
l’anomalie cytologique la plus fréquente et sa prise en charge est
un enjeu majeur de santé publique. Sa particularité est qu’il s’agit
d’un faux positif dans la très grande majorité des cas puisque près
de 85 % des patientes ayant un FCU ASCUS ont en fait un col
normal [10] . La probabilité de lésion intraépithéliale de haut grade
en cas d’ASCUS est donc faible, mais pas nulle, avoisinant les 5 à
10 % [10] . Dans cette situation, si la colposcopie est le plus souvent
inutile et potentiellement morbide, il est pourtant indispensable
de disposer d’un moyen de trier les patientes chez lesquelles
3
44-A-10  Cytologie cervicale et prise en charge du frottis anormal
Cytologie ASCUS
initiale
Colposcopie et cytologie
répétée non recommandées
en première intention
Double immunomarquage
Test HPV**
Négatif Positif Positif
Colposcopie, avec
biopsie si anomalie
M12
Cytologie
M36
à 3 ans
une colposcopie est nécessaire. Ce moyen, c’est le test HPV. Déjà
recommandé par l’ANAES en 2002, les nouvelles recommanda-
tions INCa 2016 confirment l’utilisation du test HPV pour le triage
des ASCUS (Fig. 1) [9, 10] . Mais alors que les anciennes recomman-
dations laissaient libre le clinicien de choisir entre la répétition
du FCU à six mois, la réalisation d’une colposcopie d’emblée ou
la réalisation d’une colposcopie uniquement en cas de test HPV
positif, le test HPV est aujourd’hui le seul test recommandé pour
la prise en charge d’une patiente ayant un FCU ASCUS, et ce quel
que soit l’âge de la patiente [9] . Dans cette indication, le test HPV
est effectivement supérieur à la répétition du FCU. Il est plus sen-
sible, avec une spécificité comparable [14, 19, 20] . Mais surtout, il
offre une excellente valeur prédictive négative (VPN), supérieure
à 95 %, permettant d’éliminer la probabilité d’une lésion intra-
épithéliale et donc de se passer d’une colposcopie inutile chez ces
patientes [14, 29, 30] . En pratique, cela permet d’éviter une colpo-
scopie chez une plus grande proportion de patientes et de mieux
cibler ses indications. La répétition du FCU à six mois après un
ASCUS se traduit effectivement par la persistance d’une anomalie
cytologique dans les trois quarts des cas [31] . En comparaison, le
test HPV est négatif dans un cas sur deux, permettant d’éviter une
colposcopie inutile à la moitié des patientes [14, 29] .
Ainsi, la réalisation d’un test HPV est recommandée pour le
triage des ASCUS, et ce quel que soit l’âge de la patiente (Fig. 1) [9] .
La forte VPN du test HPV dans cette indication permet de se passer
d’une colposcopie chez les femmes ASCUS/HPV négatives. Ces
patientes peuvent donc reprendre un suivi normal et faire leur
prochain FCU dans un délai habituel de trois ans. La colposcopie
ne doit être réalisée que chez les patientes ASCUS/HPV positives
(Fig. 1). La prise en charge dépend en fin de compte du résultat
de la colposcopie. Il faut garder à l’esprit qu’un test HPV positif
après un ASCUS ne signifie pas que la patiente a une lésion intra-
épithéliale cervicale. Une lésion de haut grade n’est effectivement
présente que chez moins d’un tiers de ces patientes [29] . On note
enfin que cette recommandation privilégie la pratique du FCU en
phase liquide, puisque le test HPV peut être fait de manière reflexe,
directement sur le prélèvement du FCU initial alors qu’il impose
de reconvoquer la patiente pour un nouveau prélèvement si le
FCU initial a été réalisé de manière conventionnelle, directement
sur lame [9] .
Importance de l’âge des patientes
La prévalence de l’infection à HPV dépend directement de l’âge
des patientes. Elle est la plus élevée chez les femmes les plus jeunes,
et particulièrement avant 30 ans [32] . Mais il s’agit pour la majorité
d’infections transitoires, sans conséquences cliniques. Ce point
4 EMC - Gynécologie
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Figure 1. Arbre décisionnel. Prise en charge du
frottis ASCUS. Astérisque : possible uniquement si
frottis initial réalisé en phase liquide. Double asté-
risque : par test réflexe si frottis initial réalisé en
phase liquide, et après nouveau prélèvement en
Option* uniquement chez phase liquide si le frottis initial a été réalisé sur
les femmes de moins lame.
de 30 ans
p16/Ki67 réflexe
Négatif
Cytologie à
12 mois
est d’une réelle importance car il conditionne l’intérêt du test HPV
dans cette indication. Car si la VPN reste identique quel que soit
l’âge, la capacité du test HPV à éviter une colposcopie diminue
d’autant plus que la prévalence de l’infection est importante. En
pratique, si la probabilité que le test HPV soit négatif est de l’ordre
de 50 % tout âge confondu, elle est de plus de 70 % après 30 ans
contre moins de 50 % avant cet âge [31] . À titre d’exemple, la pro-
babilité d’avoir un test HPV positif chez une patiente de 25 ans
avec un FCU ASCUS est de l’ordre de 60 %. Cela implique que
si le test HPV reste valable quel que soit l’âge et y compris chez
les femmes de moins de 30 ans, il est un peu moins intéressant
dans cette tranche d’âge, car permettant d’éviter une colposco-
pie inutile chez une proportion finalement faible de patientes.
Ainsi, une femme de moins de 30 ans ayant un ASCUS a plus de
risque d’être HPV positive et donc d’avoir une colposcopie injus-
tifiée, sans pour autant avoir un risque plus important de lésion
intraépithéliale cervicale sous-jacente [31] .
Double immunomarquage p16INK4A /Ki67 :
une option pour le triage des ASCUS avant
30 ans
Si le test HPV est le test recommandé pour le triage des ASCUS,
et ce quel que soit l’âge de la patiente, la forte prévalence des
infections à HPV chez les femmes les plus jeunes diminue la ren-
tabilité de ce test avant 30 ans. Utilisé dans cette indication, le
double immunomarquage p16INK4A /Ki67 réalisé sur cytologie en
milieu liquide semble présenter des performances diagnostiques
élevées avec une sensibilité et une spécificité de l’ordre 90 et 80 %,
respectivement [25, 26] . Comme pour le test HPV, la VPN est très éle-
vée, de l’ordre de 99 % et la valeur prédictive positive (VPP) est
comprise entre 16 % et 56 %. Mais surtout, les performances du
double immunomarquage p16INK4A /Ki67 semblent rester élevées
chez les femmes de moins de 30 ans, permettant d’envisager de
meilleures performances que le test HPV dans cette tranche d’âge.
Ainsi, avant 30 ans, le double immunomarquage p16INK4A /Ki67
aurait une sensibilité comparable à celle du test HPV, mais une
bien meilleure spécificité, de l’ordre de 72,4 à 74,7 % contre 23,8
à 47,3 % pour le test HPV [25, 26] . À cela s’ajoute une probabilité
que le test soit négatif avant 30 ans dans 60 à 70 % des cas contre
seulement 20 à 45 % des cas pour le test HPV [25, 26] .
La forte valeur prédictive négative du double immunomarquage
p16INK4A /Ki67 et la faible proportion de patientes positives pour ce
test en cas d’ASCUS avant 30 ans permettent d’envisager son uti-
lisation en remplacement du test HPV dans cette tranche d’âge [9] .
Une colposcopie serait alors inutile si le double immunomarquage

Cytologie LSIL initiale
Test HPV
non recommandé
en première intention
Positif
Colposcopie, avec
biopsie si anomalie
M12
p16INK4A /Ki67 est négatif après un ASCUS chez une femme de
moins de 30 ans, alors qu’elle serait indiquée par un test positif
(Fig. 1) [21] . Il faut cependant bien comprendre que l’utilisation du
double immunomarquage p16INK4A /Ki67 pour le triage des ASCUS
avant 30 ans n’est pas recommandée et est proposée à titre option-
nel [9] . Ce point s’explique par le fait que ces recommandations ont
été rédigées à partir de l’analyse des deux seules études ayant éva-
lué les performances du double immunomarquage p16INK4A /Ki67
dans cette indication [25, 26] . Il est évident que d’autres études
sont nécessaires pour pouvoir formellement valider l’intérêt de
l’utilisation de ce test pour le triage des ASCUS avant 30 ans en
remplacement du test HPV.
 Prise en charge du frottis
de bas grade (LSIL)
Pas d’indication du test HPV
Par rapport à l’ASCUS, le FCU de bas grade est associé à une
probabilité d’avoir une lésion intraépithéliale beaucoup plus éle-
vée, de l’ordre de 50 %, et la probabilité de lésion intraépithéliale
de haut grade avoisine les 30 % [33] . Utilisé dans cette indication,
le test HPV a des performances élevées, mais n’est pas supérieur
à la répétition du FCU à six mois : sa sensibilité est meilleure,
mais sa spécificité inférieure [14, 29, 30, 34] . En pratique, si le test HPV
conserve une excellente VPN dans cette indication, supérieure à
90 %, son utilisation est rendue inintéressante par le fait que la
grande majorité de patientes ayant une cytologie de bas grade ont
un test positif et doivent donc faire une colposcopie. Avec une
probabilité d’avoir un test HPV positif de l’ordre de 80 %, seule
une toute petite minorité de patientes peuvent éviter de réaliser
une colposcopie [29, 34] . On comprend donc que l’intérêt du test
HPV dans cette indication est très limité et n’est donc pas recom-
mandé [21] . Jusqu’alors, il était laissé au praticien la possibilité de
refaire le FCU six mois après une cytologie LSIL avant d’indiquer
une colposcopie en cas d’anomalie du FCU de contrôle [10] . Cette
option n’est désormais plus retenue et seule la réalisation d’une
colposcopie est recommandée après un FCU de bas grade (Fig. 2).
Cela se justifie par le fait que la majorité de ces patientes ont tou-
jours un FCU anormal six mois plus tard et doivent donc avoir
un examen colposcopique. À cela s’ajoute la probabilité de lésion
cervicale de l’ordre de 50 % et la morbidité pour la patiente d’être
laissée dans l’incertitude de ce résultat pour plusieurs mois.
Double immunomarquage p16INK4A /Ki67 :
une option pour le triage des LSIL
Les données actuelles de la littérature suggèrent que le double
immunomarquage p16INK4A /Ki67 pourrait être utilisé comme test
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Cytologie cervicale et prise en charge du frottis anormal  44-A-10
Figure 2. Arbre décisionnel. Prise en charge
du frottis de bas grade (lésion malpighienne
intraépithéliale de bas grade [LSIL]). Astérisque :
possible uniquement si frottis initial réalisé en
Option* phase liquide.
Double
immunomarquage
p16/Ki67 réflexe
Négatif
Cytologie à 12 mois
de triage après un FCU de bas grade [25, 26] . Utilisé dans cette
indication, le double immunomarquage p16INK4A /Ki67 aurait une
meilleure spécificité que le test HPV pour une sensibilité compa-
rable et une VPN de plus de 90 %. De plus, il ne serait positif
que chez un peu plus de 50 % des patientes, ce qui permet-
trait d’éviter un grand nombre de colposcopies inutiles [25, 26] . Il
est important de bien comprendre que seules deux publications
sont disponibles à ce jour et que, comme pour le tri des ASCUS,
l’utilisation du double immunomarquage p16INK4A /Ki67 n’est pas
recommandée pour le tri des LSIL, mais peut être utilisé à titre
optionnel (Fig. 2) [9] . Cela implique bien évidemment que le FCU
ait été réalisé en phase liquide. Utilisé dans cette indication, une
colposcopie ne serait indiquée après un FCU LSIL que si le double
immunomarquage p16INK4A /Ki67 est positif. Dans le cas contraire,
un FCU de contrôle devra être réalisé un an plus tard.
 Prise en charge du frottis
de haut grade (HSIL) et des ASC-H
FCU HSIL
La prise en charge du FCU HSIL s’explique par la haute proba-
bilité que ces patientes aient une lésion intraépithéliale cervicale,
et par le fait que la quasi-totalité d’entre elles sont HPV posi-
tives. En pratique, la probabilité d’avoir un col normal avec un
FCU HSIL est de l’ordre de 20 %. Près de 70 % auront une lésion
intraépithéliale de haut grade histologique et, surtout, le risque
de cancer avoisine les 10 % [33] . Il est inutile et dangereux de
refaire une seconde cytologie à cause du risque de méconnaître
une lésion plus grave et de la laisser évoluer vers l’invasion. La
réalisation d’un test HPV pour le triage des lésions malpighiennes
intraépithéliales de haut grade [HSIL] n’a aucun intérêt, et il reste
recommandé que ces patientes aient un examen colposcopique
d’emblée (Fig. 3) [9] . Celui-ci doit être attentif et la biopsie de
la moindre anomalie est recommandée. Point important, en cas
d’examen colposcopique satisfaisant et normal, il faut réaliser un
examen soigneux du vagin pour éliminer une éventuelle néopla-
sie intraépithéliale du vagin (VIN) qui pourrait être la cause du
FCU anormal [9] . Enfin, après un FCU HSIL, une colposcopie insa-
tisfaisante (jonction non entièrement visible) doit faire indiquer
la réalisation d’une conisation à visée diagnostique [9] .
FCU ASC-H
La prise en charge des FCU ASC-H rejoint celle des HSIL. Avec un
risque de lésion intraépithéliale de haut grade histologique pou-
vant atteindre 40 %, une colposcopie doit également être réalisée
d’emblée dans cette situation [9] .
5
44-A-10  Cytologie cervicale et prise en charge du frottis anormal

 Prise en charge des anomalies
glandulaires (AGC)
Selon la classification de Bethesda, un FCU AGC indique la
présence de cellules cylindriques (glandulaires / endocervicales /
endométriales) atypiques [18] . La prise en charge de ce type de FCU
anormal représente un vrai défi pour les cliniciens. Tout d’abord
Cytologie HSIL initiale
parce qu’il s’agit d’anomalies cytologiques rares. Mais aussi parce
que la colposcopie est souvent normale et que la mise en évi-
dence d’anomalies glandulaires cervicales est particulièrement
difficile en colposcopie. Parce que la probabilité de lésion cervi-
cale sous-jacente est relativement faible, de l’ordre de 25 % et que
la prévalence des lésions glandulaires cervicales est encore plus
faible, inférieure à 10 % [35, 36] . Enfin parce que ce type d’anomalie
au frottis peut être révélateur d’un large spectre de pathologies
sous-jacentes allant d’une lésion épidermoïde intraépithéliale de
haut grade (LIEHG) jusqu’aux lésions de l’endomètre, en passant
par des authentiques lésions glandulaires du col utérin [35, 36] . Para-
doxalement, la lésion la plus fréquemment identifiée en cas de
frottis AGC n’est pas une lésion glandulaire cervicale mais une
LIEHG [36, 37] . Celles-ci sont observées dans 15 à 20 % des cas.

Colposcopie
Place du test HPV pour le triage des AGC
Au fil des années, les performances du test HPV ont été démon-
trées pour le triage des frottis de type ASCUS, essentiellement
Colposcopie Colposcopie non parce que son extraordinaire valeur prédictive négative permet
satisfaisante* satisfaisante* d’éliminer la présence d’une LIEHG sous-jacente et d’éviter une
colposcopie de ce fait inutile [29] . Utilisé en dépistage primaire, le
test HPV a également démontré sa supériorité sur le frottis. Mais
cette supériorité ne repose pas sur une réelle différence à préve-
Biopsie Colposcopie de contrôle
nir les cancers invasifs de type épidermoïde, mais bel et bien les
et examen du vagin
cancers de type glandulaire (adénocarcinomes) [11] . Si ces résul-
tats incitent à indiquer la pratique d’un test HPV pour le triage
des AGC, les études citées précédemment ne ciblent pas exacte-
Examen vaginal ment la valeur du test HPV dans cette indication. Parce que les
Autres anomalies cytologiques glandulaires sont rares, elles restent mal-
normal et colposcopie
situations
non satisfaisante heureusement peu étudiées dans la littérature. À ce jour, on peut
retenir essentiellement deux études ayant évalué la valeur du test
HPV dans cette indication [35, 38] . Si ces deux études reposent sur
un faible nombre de patientes étudiées (respectivement 179 et
CAT Conisation CAT 108 patientes), elles montrent toutes les deux l’excellente valeur
adaptée diagnostique adaptée prédictive négative du test HPV utilisé dans cette indication, de
l’ordre de 95 % [35, 38] . Ainsi, après une cytologie AGC, les perfor-
Figure 3. Arbre décisionnel. Prise en charge du frottis de haut grade mances du test HPV permettent de ne pas indiquer la réalisation
(lésion malpighienne intraépithéliale de haut grade [HSIL]). CAT : conduite d’une colposcopie d’emblée. Le test HPV semble être le meilleur
à tenir. Astérisque : l’examen du vagin doit être systématique, que la moyen de trier ces anomalies cytologiques rares et une colposco-
colposcopie soit ou non satisfaisante. pie n’est indiquée que si le test HPV est positif (Fig. 4) [21] .

Figure 4. Arbre décisionnel. Prise en charge

Cytologie AGC initiale des anomalies cytologiques glandulaires (frottis
AGC). AGC : atypie des cellules glandulaires. Asté-
risque : par test réflexe si frottis initial réalisé en
phase liquide, et après nouveau prélèvement en
Test HPV* Si > 45 ans phase liquide si le frottis initial a été réalisé sur
lame. Double astérisque : échographie pelvienne
Négatif Positif et biopsie d’endomètre à réaliser en plus du test
HPV si la patiente a plus de 45 ans.

Colposcopie et Exploration
curetage endocervical endo-utérine**

Résultats Au moins un
normaux résultat anormal

Prise en charge
selon
recommandations

Test HPV à
M12
12 mois
Cytologie
M36
à 3 ans

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Cytologie ASC-H,
AGC ou HSIL en
cours de grossesse
Colposcopie
Colposcopie satisfaisante et Colposcopie satisfaisante et
normale ou non satisfaisante
Colposcopie Lésion
3 mois plus tard histo
Pas de suspicion Suspicion
d’invasion d’invasion*
Cytologie et colposcopie
dans les 2 à 3 mois
après l’accouchement
Indication des explorations endo-utérines
La justification de la réalisation d’une exploration endo-utérine
après un FCU AGC repose sur la possibilité d’une authentique
lésion endométriale révélée par ce type d’anomalie cytolo-
gique [35, 36] . Mais la prévalence de ce type d’anomalie varie de
façon importante avec l’âge des patientes. Tous âges confondus,
la prévalence des néoplasies endométriales chez les femmes ayant
une cytologie AGC est de moins de 30 % [36–39] . Mais la médiane
d’âge des cas de cancer de l’endomètre serait de 56 ans (étendue
de 41 à 87 ans) [36] . Et surtout, une proportion plus importante
de lésions endométriales est diagnostiquée chez les femmes de
plus de 50 ans par rapport aux femmes plus jeunes [37–39] . Pour ces
raisons, il est aujourd’hui admis que si la réalisation d’une explo-
ration endo-utérine n’est pas justifiée avant 45 ans, celle-ci doit
être systématiquement réalisée après cet âge et bien évidemment
quel que soit le résultat du test HPV (Fig. 4) [9] .
 Prise en charge du FCU anormal
pendant la grossesse
La grossesse, une situation bien particulière
La grossesse est une situation privilégiée pour le dépistage des
lésions cervicales car elle est l’occasion de dépister des patientes
n’ayant pas de suivi gynécologique régulier et échappant habituel-
lement au dépistage [40] . Concernant les performances du FCU, il
ne semble pas que celles-ci soient perturbées pendant la grossesse.
Même si les données actuelles de la littérature sont parfois discor-
dantes sur ce sujet, on peut retenir que les performances du FCU
restent équivalentes chez la femme enceinte à celles observées
dans la population générale [41–45] . Le FCU reste donc un excellent
outil de dépistage chez la femme enceinte et il doit être réalisé
en début de grossesse chez toutes les patientes dont le délai de
réalisation du dernier FCU indique la réalisation de celui-ci.
Les performances de la colposcopie chez la femme enceinte
sont en revanche beaucoup plus discutables. Les modifications
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Cytologie cervicale et prise en charge du frottis anormal  44-A-10
Figure 5. Arbre décisionnel. Prise en charge des frottis HSIL,
ASC-H et AGC au cours de la grossesse. Lésion histo : lésion his-
tologique malpighienne intraépithéliale d’après biopsie. RCP :
réunion de concertation pluridisciplinaire. Astérisque : il est
recommandé de réaliser une nouvelle biopsie.
anomalie
Biopsie
Carcinome
invasif
RCP ou avis
d’expert
Post-partum
physiologiques de la grossesse entraînent des modifications de
l’aspect du col. Celui-ci est plus gros, plus vascularisé, souvent
œdématié avec une fréquente réaction de déciduose au sein de
l’épithélium cervical modifiant son aspect [46] . À cela s’ajoutent
les fréquentes difficultés d’exposition du col liées au bombement
des parois vaginales. Pourtant, les données de la littérature ne
mettent pas en évidence de différences significatives des per-
formances de la colposcopie, qu’elle soit réalisée pendant ou
en dehors de la grossesse [42, 47–49] . Il faut cependant considé-
rer ces résultats avec précaution. Ces études sont tout d’abord
très peu nombreuses et toujours réalisées sur un petit nombre
de patientes, insuffisant pour mettre en évidence une différence
qui semble être pourtant suggérée par les résultats. Autre point
important, ces études illustrent la tendance de la colposcopie à
surestimer la sévérité des lésions pendant la grossesse. En pra-
tique, les difficultés de la colposcopie chez la femme enceinte
sont bien réelles et imposent qu’elle soit réalisée par un colposco-
piste expérimenté. Il faut également garder à l’esprit qu’elle est
d’autant plus performante qu’elle est réalisée tôt pendant la gros-
sesse, idéalement au premier trimestre, pendant lequel l’impact
de l’imprégnation hormonale sur le col est encore limité [50] . Afin
de bien comprendre les indications de la colposcopie, il faut gar-
der à l’esprit ce qu’on en attend et considérer l’histoire naturelle
des lésions cervicales au cours de la grossesse. Il faut rappeler
que dans le cas d’une cytologie anormale découverte pendant la
grossesse, la situation est particulière puisque aucun traitement
n’est proposé sauf si une invasion est suspectée à la colposco-
pie ou sur la biopsie [9] . Cela se justifie par le risque quasi nul
pour une patiente ayant une lésion intraépithéliale cervicale, y
compris de haut grade, de développer un cancer invasif dans le
délai de la grossesse [42, 47, 50–56] . Chez ces patientes, une simple
surveillance est indiquée et le traitement sera reporté au post-
partum. Dans ce contexte, le rôle et l’indication de la colposcopie
est, plus que de diagnostiquer la présence d’une lésion intra-
épithéliale de haut grade histologique, de s’assurer de l’absence
d’invasion afin de permettre à la patiente de mener à bien sa gros-
sesse et de ne se préoccuper du traitement qu’une fois qu’elle aura
accouché.
7
44-A-10  Cytologie cervicale et prise en charge du frottis anormal
Concernant le test HPV, les données de la littérature suggèrent
tout d’abord que la prévalence de l’infection à HPV chez la femme
enceinte serait équivalente à celle observée dans la tranche d’âge
concernée [57, 58] . Néanmoins, certaines études suggèrent que, à
âge équivalent, la prévalence serait un peu plus élevée que dans la
population générale [59, 60] . De plus, si les données de la littérature
ne permettent pas de recommander une utilisation différente du
test HPV chez la femme enceinte, il n’existe pas d’étude ayant
évalué sa valeur pour le triage des anomalies cytologiques au cours
de la grossesse. Combiné aux enjeux spécifiques de la grossesse, les
données actuelles n’incitent donc pas à recommander l’utilisation
du test HPV dans cette indication [9] .
Prise en charge des anomalies cytologiques
mineures pendant la grossesse : ASCUS
et LSIL
Alors que la mise en évidence de la moindre anomalie cytolo-
gique au cours de la grossesse indiquait jusqu’alors la réalisation
d’une colposcopie systématique d’emblée, celle-ci n’est désormais
plus indiquée en cas de FCU ASCUS ou LSIL [9, 50] . La faible pré-
valence des lésions intraépithéliales de haut grade et le risque
quasi nul de cancer invasif associés à l’absence de données sur
l’utilisation du test HPV dans cette indication et à la forte proba-
bilité de test HPV positif chez ces patientes jeunes font indiquer la
réalisation d’un simple contrôle du FCU après l’accouchement [9] .
La prise en charge de la patiente dépend donc uniquement du
résultat de ce FCU de contrôle.
Prise en charge des anomalies cytologiques
majeures pendant la grossesse : HSIL, ASC-H
et AGC
La prévalence plus importante de lésions intraépithéliales de
haut grade histologiques et le risque réel de cancer invasif
méconnu font en revanche indiquer la réalisation systématique
d’une colposcopie d’emblée après une cytologie HSIL, ASC-H ou
AGC (Fig. 5) [9] . Le but de la colposcopie est d’éliminer une
lésion invasive qui imposerait une prise en charge immédiate.
La moindre anomalie doit être biopsiée pour garantir un diag-
nostic histologique optimal. En l’absence de lésion invasive, une
colposcopie de contrôle est indiquée trois mois plus tard afin de
s’assurer de l’absence d’aggravation des lésions identifiée et de
l’absence d’invasion. Cette colposcopie de contrôle à trois mois
est également indiquée si la colposcopie initiale ne retrouve pas
d’anomalie. En l’absence d’invasion, la mise en évidence d’une
lésion intraépithéliale du col utérin doit faire reporter sa prise en
charge au post-partum. Mais avant tout geste thérapeutique, ces
patientes doivent avoir un FCU de contrôle et une colposcopie
dans un délai de deux à trois mois après l’accouchement. La prise
en charge dépend ensuite des résultats de ces examens.
 Conclusion
Les nouvelles recommandations éditées par l’INCa fin 2016
permettent une simplification de la prise en charge initiale des
patientes en optimisant les indications de colposcopie dans le but
de limiter le risque de traitements inutiles et la morbidité qui
en découle. Ainsi, la prise en charge des ASCUS et des AGC ne
repose plus que sur la pratique du test HPV et la colposcopie ne
doit plus être indiquée que chez les patientes HPV positives. En
revanche, la réalisation d’une colposcopie d’emblée est recom-
mandée après une cytologie LSIL, HSIL ou ASC-H. Ces nouvelles
recommandations offrent également la possibilité d’utiliser le
double immunomarquage p16INK4A /Ki67 pour le triage des ASCUS
avant 30 ans et le triage des LSIL. Mais il faut rappeler qu’il ne
s’agit que d’une option et pas d’une recommandation ; d’autres
études restent nécessaires avant de pouvoir valider l’utilisation de
ce test dans ces deux indications. Chez la femme enceinte, alors
que les anomalies cytologiques mineures (ASCUS et LSIL) doivent
simplement être contrôlées dans le post-partum, un FCU HSIL,
8 EMC - Gynécologie
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ASC-H ou AGC indique la réalisation d’une colposcopie d’emblée
avec contrôle colposcopique trois mois plus tard pour éliminer
une lésion invasive et permettre de reporter la prise en charge dans
le post-partum. Enfin, en recommandant le test HPV comme test
de triage pour les ASCUS et les AGC, ces nouvelles recommanda-
tions incitent à réaliser désormais les FCU de dépistage en phase
liquide afin de permettre de réaliser ces tests de manière réflexe,
directement sur le prélèvement initial sans avoir à reconvoquer la
patiente pour un nouveau prélèvement.
“ Points essentiels
• Le dépistage du cancer du col de l’utérus repose sur la
pratique du frottis cervico-utérin réalisé tous les trois ans
chez les femmes de 25 à 65 ans après deux frottis initiaux
normaux réalisés à un an d’intervalle.
• La prise en charge du frottis anormal a fait l’objet de
nouvelles recommandations nationales éditées par l’INCa
en 2016.
• La prise en charge d’un frottis ASCUS impose la réalisa-
tion d’un test HPV ; la colposcopie n’est indiquée que si
celui-ci est positif.
• Un frottis de bas grade (LSIL), ASC-H ou de haut grade
(HSIL) impose la réalisation d’une colposcopie ; la réalisa-
tion d’un test HPV n’est pas indiquée dans cette indication.
• La prise en charge d’un frottis AGC impose la réalisation
d’un test HPV ; la colposcopie n’est indiquée que si celui-ci
est positif.
• Après un frottis AGC, une exploration endo-utérine est
recommandée après 45 ans et ce quel que soit le résultat
du test HPV.
• La prise en charge d’un frottis ASCUS ou de bas grade
(LSIL) chez la femme enceinte indique la réalisation d’un
frottis de contrôle dans le post-partum ; un frottis ASC-H,
AGC ou de haut grade (HSIL) impose la réalisation d’une
colposcopie pendant la grossesse.
Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts
en relation avec cet article.
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X. Carcopino, MD, PhD (xcarco@free.fr).

Service de gynécologie obstétrique, Hôpital Nord, AP–HM, chemin des Bourrely, 13015 Marseille, France.
Aix-Marseille université, Université Avignon, CNRS, IRD, IMBE UMR 7263, 13397 Marseille, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Carcopino X. Cytologie cervicale et prise en charge du frottis anormal. EMC - Gynécologie 2018;13(4):1-
10 [Article 44-A-10].

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