Gynécol Obstét Fertil 2001 ; 29 : 583-93

© 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés

S1297958901001965/SSU
FAITS ET ARGUMENTS

Infertilité masculine d’origine génétique

et assistance médicale à la procréation
P. May-Panloup1, 2*, M.C. Malinge3, L. Larget-Piet3, M.F. Chrétien1, 2
1
Laboratoire d’histologie-embryologie-cytologie, CHU Angers, 4, rue Larrey, 49033 Angers cedex 1, France ;
2
laboratoire de fécondation in vitro, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49033 Angers cedex 1, France ; 3service de
génétique, CHU d’Angers, 4, rue Larrey 49033 Angers cedex 1, France

Résumé
L’infertilité du couple n’est plus l’apanage de la femme, et l’homme se trouve impliqué dans la moitié des cas. Les hypo-
fertilités masculines sont d’étiologies variables et encore bien souvent inconnues. Dans 30 % des cas, on estime qu’elles
seraient reliées à un trouble génétique. Les désordres génétiques peuvent correspondre à des anomalies de formation
des gonades, du tractus uro-génital ou de l’axe hypothalamohypophysaire, avoir un effet direct sur la production et la
maturation des cellules germinales ou conduire à l’obtention de spermatozoïdes non fonctionnels. Ils peuvent être, soit
de nature chromosomique et se présenter sous forme d’anomalie caryotypique ou évoquer une mosaïque germinale,
soit géniques et concerner de nombreux gènes situés sur différents chromosomes et notamment le chromosome Y. Il
est important de connaître l’origine de ces infertilités, en particulier en raison d’une possible transmission du facteur
génétique causal à la descendance. Cette question est au centre des préoccupations des professionnels de l’assistance
médicale à la procréation, particulièrement depuis l’avènement de la micro-injection. Le problème se pose en effet d’être
en mesure de fournir, en l’état actuel de nos connaissances, l’information la plus juste et la plus précise possible afin de
permettre aux patients de réaliser un « choix éclairé » parmi les différentes solutions qui s’offrent à eux (micro-injection
intraconjugale, don de sperme, adoption). Les progrès de l’assistance médicale à la procréation d’une part, et l’essor de
la génétique médicale d’autre part, ont créé de nouvelles situations souvent difficiles à aborder sur le versant éthique.
© 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS

AMP / génétique / infertilité masculine

Summary – Genetic male infertility and assisted reproductive technology (ART).

About half the cases of infertility have their origin in the male partner. Infertility due to males has several possible aeti-
ologies. In about 30 % of cases, genetic disorders are suspected of being the main cause. They could interfere with the
development of the male gonads, the urogenital tract or the hypothalamo-hypophyseal axes. Such disorders could also
stop germ cell generation and maturation or lead to the production of non-functional spermatozoa. Genetic disorders of
chromosomal origin could give rise to abnormal karyotypes or germinal mosic figure. They could involve gene abnor-
malities affecting numerous genes localized on several chromosomes, in particular the Y chromosome. The physio-
pathologic identification of male infertility is interesting because of the risk of the genetic factors involved being trans-
mitted to the offspring. The subject is of importance, specially because of the increasing use of intracytoplasmic sperm
injections. Couples should therefore be precisely counselled to enable them to make a well-informed choice among
various solutions, e.g. ART, with or without sperm donation, or adoption… © 2001 Éditions scientifiques et médicales
Elsevier SAS

ART / genetic / male infertility

*Correspondance et tirés à part.

Adresse e-mail : PaMayPanloup@chu-angers.fr (P. May-Panloup).
584 P. May-Panloup
La prévalence de l’infertilité est estimée à 15 % des cou-
ples en âge de procréer et dans environ la moitié des cas,
l’homme est impliqué [1]. Les causes d’infertilité mas-
culine reconnues sont nombreuses mais n’expliquent
que 30 à 60 % des cas [2]. Il reste donc une vaste place
pour des étiologies encore mal définies. Les cas d’infer-
tilité masculine d’origine génétique ont été estimés à
30 % [3]. Néanmoins, la place de cette étiologie semble
devoir croître en raison de nos connaissances encore
limitées des mécanismes de contrôle de la spermatoge-
nèse et du fonctionnement du testicule. La connaissance
des causes génétiques de l’infertilité est importante en
soi, mais aussi en raison d’une possible transmission du
facteur génétique causal à la descendance. Ceci est
d’autant plus vrai, en raison du progrès des techniques
d’assistance médicale à la procréation (AMP) qui per-
mettent aujourd’hui de passer outre l’anomalie limitant
la fécondation.
ANOMALIES GÉNÉTIQUES EN CAUSE ET AMP
La liste est longue, des causes génétiques d’infertilité
masculine liées à des anomalies du développement du
tractus génital masculin, de la spermatogenèse ou de la
régulation hormonale. Les facteurs génétiques de l’infer-
tilité masculine peuvent être chromosomiques ou géni-
ques, autosomiques ou gonosomiques, à effet pléiotro-
pique ou limités à la lignée germinale.
La prise en charge des infertilités masculines nécessite
le plus souvent, le recours à différentes techniques
d’AMP. Parmi celles-ci, l’intracytoplasmic sperm injec-
tion (ICSI) a révolutionné le traitement des stérilités
masculines. Outre la prise en charge des oligo-asthéno-
tératospermies (OATS) extrêmes, elle permet des fécon-
dations chez des patients souffrant d’azoospermie et
dont les spermatozoïdes sont obtenus par ponction épi-
didymaire ou par biopsie testiculaire. Appliquée
d’emblée à l’espèce humaine, sans expérimentation ani-
male préalable, l’ICSI a soulevé de multiples craintes
quant à la santé des enfants qui en sont issus. Et ce, plus
particulièrement en ce qui concerne les risques de mal-
formations et d’anomalies génétiques. Outre les phéno-
mènes inhérents à la technique elle-même (risque de
lésion du fuseau méiotique, ou d’introduction de corps
étrangers par exemple), l’ICSI pourrait conduire à la
transmission à l’enfant d’une stérilité masculine relevant
d’une affection génétique (reconnue ou non).
Anomalies cytogénétiques chez l’homme infertile
Fréquence des anomalies cytogénétiques
Différentes études portant sur des populations d’hom-
mes infertiles ont montré que le pourcentage d’anoma-
lies décelées sur caryotypes sanguins (2 à 10 %) était plus
élevé que dans une population d’hommes témoins fer-
tiles (0,7 à 1 %) [2-4]. On observe 5 fois plus d’anoma-
lies au niveau des autosomes et 27 fois plus au niveau
des chromosomes sexuels [1]. La prévalence des anoma-
lies chromosomiques semble corrélée à la sévérité de
l’atteinte spermatique de la population étudiée. En effet,
le taux d’anomalies chromosomiques dans une popula-
tion d’hommes infertiles est plus important chez les
patients oligospermiques (5 à 11 % selon les études), et
encore plus chez les patients azoospermiques (14 à
17 %) [2, 4]. Par ailleurs, dans le cadre des oligosper-
mies, on observe plus d’anomalies au niveau des auto-
somes, alors qu’il s’agit surtout d’anomalies des chromo-
somes sexuels en cas d’azoospermie [2]. Enfin, aucune
correspondance exacte n’a cependant pu être mise en
évidence entre les différents types d’altérations du sper-
mogramme et les anomalies cytogénétiques retrouvées.
Seules quelques relations entre morphologie spermati-
que et contenu génétique du spermatozoïde ont parfois
été décrites (diploïdie des spermatozoïdes avec
macrocéphalie et flagelles multiples [4, 5].
Parmi les hommes infertiles à caryotype constitutionnel
normal, on retrouve plus d’anomalies cytogénétiques au
niveau des spermatozoïdes (dont les noyaux ont été étu-
diés par fécondation hétérospécifique ou plus récem-
ment par fluorescence in situ hybridization (FISH) que
chez les volontaires à spermogramme normal. Les ano-
malies ont été décrites pour plusieurs autosomes (1, 12,
13, 18 et 21 notamment) mais surtout pour les gonoso-
mes [2, 4, 6-8]. L’existence de mosaïques germinales
chez ces patients a été évoquée par certains auteurs [9].
Pour d’autres, il pourrait s’agir d’une instabilité mitoti-
que globale qui augmenterait le risque d’aneuploïdie des
cellules se divisant par mitose comme les spermato-
gonies A et B [10].
Mécanismes à l’origine de l’infertilité
Les liens entre anomalie chromosomique et infertilité ne
sont pas encore très clairs puisque dans une même
famille, deux sujets atteints peuvent présenter des alté-
rations très variables de leur spermatogenèse [11]. Les
remaniements chromosomiques observés pourraient
soit supprimer un ou plusieurs gènes intervenant dans
 Infertilité masculine et génétique
la spermatogenèse, soit empêcher le bon appariement
des chromosomes et déclencher un arrêt de méiose.
Dans le cadre d’anomalies autosomiques, le caractère
aléatoire des points de cassure observés sur les chromo-
somes, plaide plus en faveur d’une anomalie méiotique
liée à ces translocations que de l’inactivation éventuelle
d’un gène impliqué. En effet, au stade pachytène, cha-
que chromosome anormal, résultant de la translocation,
a tendance à s’apparier avec les segments homologues
des deux chromosomes normaux respectifs, aboutissant
par exemple à la formation d’un trivalent (en cas de
translocation robertsonienne) ou d’un tétravalent (en
cas de translocation réciproque). Le synapsis débute dis-
talement pour se diriger vers le centromère, mais la por-
tion hétérologue peut demeurer non appariée. De plus
à ce stade de la méiose, toute région seule a tendance à
s’apparier avec n’importe quel candidat disponible qu’il
soit homologue ou non. Or, les régions les plus souvent
disponibles sont les régions non homologues des chro-
mosomes sexuels, ce qui explique l’interaction entre
l’autosome du trivalent (ou du tétravalent), siège de la
translocation et la vésicule sexuelle. Une telle association
aboutirait soit à un défaut d’inactivation des gonosomes
avec, notamment, l’absence d’extension du produit du
gène X inactivation specific transcrips (XIST), soit au
contraire à une inactivation des segments autosomiques
transloqués. Le déséquilibre génique entraînerait alors
un blocage méiotique au stade pachytène et selon le
pourcentage de cellules germinales dans lequel cette
association surviendrait, l’homme porteur du remanie-
ment pourrait développer une infertilité de sévérité
variable [4, 11].
Dans le cadre d’anomalies caryotypiques impliquant
le chromosome Y, les anomalies observées le plus souvent
chez des hommes infertiles (cf ci-après), ont en commun
la perte d’une partie plus ou moins importante de la
région euchromatique du bras long. Il s’agirait de pertes
concernant la région AZF contenant les facteurs de
contrôle de la spermatogenèse.
Différentes anomalies cytogénétiques retrouvées
Anomalies gonosomiques
• Anomalies de nombreElles sont les plus fréquentes
des anomalies gonosomiques.
Syndrome de Klinefelter
Le syndrome de Klinefelter [2, 4, 12, 13] touche environ
1 homme sur 500, c’est l’anomalie la plus fréquente
puisqu’elle représente plus de 60 % des anomalies de
585
nombre touchant les gonosomes. Le caryotype met en
évidence une formule à 47, XXY parfois en mosaïque
(généralement 46, XY ; 47, XXY). L’anomalie chromo-
somique aurait le plus souvent pour origine une non dis-
jonction (maternelle dans deux tiers des cas), ou une
erreur mitotique postzygotique dans 3 % des cas [12].
Les changements pathologiques caractéristiques au
niveau testiculaire apparaissent à la puberté : il s’agit
d’un processus de fibrose et de hyalinisation des tubules
séminifères. Les sujets présentent une azoospermie et
plus rarement une oligospermie souvent sévère. La pré-
valence de la maladie est de 11 % parmi les patients
azoospermiques et de 0,7 % parmi ceux qui présentent
une oligo-asthénotératospermie (OATS) [13]. La
conservation de foyers de spermatogenèse chez des
patients présentant un caryotype 47, XXY homogène
pourraient être le fait d’une mosaïque germinale ou plus
vraisemblablement refléter la possibilité pour les sper-
matogonies XXY, de mener à terme leur méiose avec un
possible phénomène de régulation en cours de
méiose [13]. Les risques théoriques pour la descendance
de ces patients seraient de 50 % 47, XXY ou 47, XXX,
et 50 % 46, XY ou 46, XX. Cependant, plusieurs études
ont étudié la constitution génétique des spermatozoïdes
éjaculés ou recueillis par ponction testiculaire chez ces
patients : les hyperhaploïdies gonosomiques ont été esti-
mées entre 0,92 % et 5 % dans les cas de mosaïques, et
entre 1,36 % et 25 % chez les patients 47, XXY homo-
gène, alors que la fréquence chez les patients à spermo-
gramme normal est de 0,3 % à 2,95 % [13-15]. Ces
hyperhaploïdies correspondaient essentiellement à des
spermatozoïdes 24, XY [15]. Ce qui signifie, d’une part,
que les risques réels d’anomalies gonosomiques pour la
descendance sont inférieurs aux risques théoriques
(environ 80 % des spermatozoïdes semblent être
exempts d’anomalies chromosomiques), et d’autre part,
que le risque majeur est la naissance d’un garçon atteint
du même syndrome que son père. Une douzaine
d’enfants sont nés de père Klinefelter par ICSI [15-17],
tous (hormis un cas de réduction embryonnaire de fœtus
47, XXY sur grossesse triple [18]) présentent à ce jour,
un caryotype et un développement normal. Ces résul-
tats doivent néanmoins être tempérés. En effet, certains
auteurs ont souligné la possibilité d’une augmentation
des anomalies autosomiques [15] qui pourraient être
liées à l’anomalie de la vésicule sexuelle au cours de la
méiose. Des études récentes faisant appel au diagnostic
préimplantatoire (DPI) ont mis en évidence un nombre
élevé de mosaïques chaotiques mettant ainsi l’accent sur
586 P. May-Panloup
un possible trouble des divisions cellulaires. Ainsi, si le
risque pour ces patients de concevoir un enfant porteur
d’un syndrome de Klinefelter justifie difficilement la
mise en œuvre systématique d’un diagnostic prénatal
(DPN) ou d’un DPI, le risque inter-chromosomique
(s’il est confirmé) indique la réalisation d’un DPN, voir
d’un DPI suivi d’un DPN de confirmation [14, 15].
Syndrome 47, XYY
Le syndrome 47, XYY touche un à quatre hommes sur
1 000. La fertilité peut être normale, mais des lésions his-
tologiques de la gonade ont été décrites, pouvant entraî-
ner une altération de la spermatogenèse [9].
Syndrome des hommes 46, XX
Le syndrome des hommes 46, XX est rare et concerne
environ un individu sur 20 000. La présentation clini-
que varie depuis une complète masculinisation, à des
hommes avec ambiguïté génitale [2, 4]. Dans la grande
majorité des cas (90 %), il s’agit d’une recombinaison
méïotique entre les chromosomes X et Y paternels avec
passage du gène sex determining region Y chromosome
(SRY) sur le chromosome X. Néanmoins, dans de rares
cas les patients n’ont pas le gène SRY, ce qui sous-entend
l’implication d’autres gènes (notamment autosomiques)
dans la différentiation sexuelle [19].
• Anomalies de structureElles sont qualitativement
nombreuses, quelques-unes des plus fréquentes sont
citées ci-après. Les individus porteurs d’isochromosomes
Y, sont décrits avec des phénotypes variables d’inferti-
lité. Les manifestations cliniques vont d’un phénotype
féminin type Turner, à un phénotype masculin avec
azoospermie et ambiguïté sexuelle. L’azoospermie
s’accompagne ou non d’une délétion de la zone Azoos-
permia factor (AZF) (voir ci-après). Les hommes stéri-
les porteurs de chromosome Y en anneau ont un phéno-
type normal (souvent mosaïcisme 46, XY). 90 % ont
une cassure au niveau du Y proche de la région AZF. Les
délétions terminales du chromosome Y : sont aussi respon-
sables d’infertilité dans la mesure où elles concernent la
région AZ [2, 4].
Translocations Y-autosomes ou X-Y
Les translocations Y-autosomes ou X-Y sont des trans-
locations équilibrées entre le chromosome Y et un auto-
some ou le chromosome X. Elles constituent un groupe
hétérogène et sont observées chez des hommes fertiles
ou stériles. Elles apparaissant généralement de novo.
Plusieurs mécanismes physiopathologiques peuvent être
mis en jeu. En effet, si la cassure se produit dans la partie
distale du bras long du chromosome Y dans la région
hétérochromatinienne, les hommes restent fertiles. Si
elle se produit dans l’euchromatine (perte ou altération
des gènes de la spermatogenèse), les hommes devien-
draient alors infertiles. Il existe néanmoins des cas où
cette règle n’est pas respectée. Une translocation du
chromosome Y avec le chromosome 6 a par exemple, été
décrite, qui s’accompagnait d’une infertilité sévère sans
que les gènes le plus souvent impliqués dans la fertilité
masculine, ne soient délétés. Le mécanisme de l’inferti-
lité ne serait ici pas lié à l’altération de gène clé de la sper-
matogenèse, mais à des anomalies de la méiose, secon-
daires à la translocation [4].
Anomalies autosomiques
• Translocations robertsonniennesLes translocations
robertsonniennes sont une fusion de deux chromosomes
acrocentriques). Celles-ci sont souvent responsables de
fausses couches spontanées (FCS) par anomalie des pre-
mières divisions de l’embryon, même si par ailleurs elles
correspondent aux anomalies les plus fréquentes, pré-
sentes chez une naissance sur 1 000, notamment (13,
14). Les anomalies de la spermatogenèse sont habituel-
les mais non constantes, la variabilité phénotypique pou-
vant s’observer au sein d’une même famille. La préva-
lence de ces translocations, plus élevée dans les
populations d’hommes infertiles, l’est en particulier chez
les patients oligospermiques (1,8 % des cas contre 0,1 %
chez les patients azoospermiques et 0,05 % dans la
population générale) [1, 2, 4].
• Autres anomalies autosomiques structuralesElles
sont responsables d’azoospermies, d’oligospermies mais
aussi de fausses-couches spontanées (FCS) ultra-
précoces. Elles peuvent toucher tous les chromosomes
de façon plus ou moins exceptionnelle, mais il s’agit le
plus fréquemment des chromosomes 9, 15 et 22. Il peut
s’agir de translocations réciproques (échange de seg-
ments entre des chromosomes non homologues),
d’inversions péricentriques ou paracentriques, de mar-
queurs chromosomiques [4].
• Anomalies autosomiques et prise en charge en AMP
Le risque pour la descendance est spécifique pour cha-
que anomalie autosomique. Il est globalement plus
lourd dans ces cas d’anomalies autosomiques que dans
les anomalies impliquant les chromosomes sexuels [11].
La descendance d’un sujet porteur d’une translocation
équilibrée peut hériter de la translocation à l’état désé-
quilibré [4, 20, 21]. Cependant la viabilité des embryons
 Infertilité masculine et génétique
porteurs d’une telle translocation varie d’une transloca-
tion à l’autre et il est possible de prédire cette viabilité
avec une plus ou moins grande fiabilité. Pour les trans-
locations robertsoniennes, le risque de translocation désé
quilibrée viable est variable : faible pour la translocation
(13, 14) quel que soit le sexe du parent (1 à 2 %), mais
plus important quand le chromosome 21 est impliqué
(14, 21) ou (21, 22). En ce qui concerne les transloca-
tions réciproques, l’évaluation du risque doit tenir compte
des points de cassure et du sexe du parent porteur. Sché-
matiquement on reconnaît trois situations :
– risque faible (<1 %) : ces translocations représentent
2,5 % des cas ; il n’a pas été observé de déséquilibre via-
ble ; l’ICSI peut être proposée sans problème ; la ques-
tion se posant de la réalisation d’un DPN ;
– risque moyen (entre 5 et 45 % : le plus souvent moins
de 10 %) : ces translocations sont les plus fréquentes
(95 %). Une ICSI peut être envisagée sous couvert d’un
DPN voire d’un DPI ;
– risque élevé (> 45 %) : ces translocations ne représen-
tent que 2,5 % des cas. Le DPI semble être l’élément de
choix afin d’éviter l’exposition du couple à des interrup-
tions médicales de grossesse (IMG) à répétition ;
Un élément important est de plus à prendre en consi-
dération : les enfants issus d’ICSI réalisées chez des
patients sans anomalie caryotypique montrent un taux
d’anomalies chromosomiques de novo plus élevé
(1,66 % contre 0,3 % attendu pour des mères de 32 ans)
et ce notamment au niveau des gonosomes (0,83 % soit
quatre fois plus que dans la population générale) [22].
Ceci pourrait être le fait d’une augmentation des ano-
malies chromosomiques dans les spermatozoïdes
d’hommes infertiles, secondaire ou non à la présence
d’une mosaïque germinale [4, 6, 22, 23].
Anomalies géniques chez l’homme infertile
Les causes géniques d’infertilité masculine sont nom-
breuses, mais beaucoup s’inscrivent au sein d’un tableau
clinique invalidant qui fait que l’infertilité passe souvent
au second plan. Ces infertilités peuvent être liées à des
anomalies de formation des gonades, du tractus uro-
génital ou de l’axe hypothalamohypophysaire, avoir un
effet direct sur la production et la maturation des cellu-
les germinales ou conduire à la production de sperma-
tozoïdes non fonctionnels [2].
La méconnaissance actuelle des mécanismes de
contrôle de la spermatogenèse et du mécanisme de fonc-
tionnement précis du testicule, explique qu’aujourd’hui
dans l’espèce humaine, bien que de nombreux gènes
587
impliqués soient décrits (notamment sur le chromoso-
me Y), l’origine exacte des infertilités masculines reste
le plus souvent inconnue.
Nous aborderons les anomalies géniques pour lesquel-
les l’infertilité constitue le symptôme majeur, voire le
symptôme unique, et qui de ce fait, sont souvent mises
en évidence à l’occasion d’un bilan d’infertilité.
Gène CFTR et agénésie bilatérale des déférents
L’agénésie bilatérale des canaux déférents (ABCD) est
une affection congénitale de transmission essentielle-
ment autosomique récessive retrouvée chez environ un
homme sur 1 000. Elle représente 6 à 8 % des cas
d’azoospermie excrétoire, et 2 % des infertilités mascu-
lines [1, 2]. Elle est aussi présente chez 90 % des hom-
mes atteints de mucoviscidose. Et dès 1971, l’hypothèse
d’une relation entre mucoviscidose et ABCD était éta-
blie. Ces manifestations cliniques sont causées par des
mutations du gène cystic fibrosis transmembrane conduc-
tance regulator (CFTR) codant pour une protéine de
1480 aa, qui règle le passage des ions chlorures à travers
les membranes des cellules épithéliales. Le gène, qui
contient 27 exons, est localisé en 7q31. La mutation plus
fréquemment retrouvée dans la mucoviscidose est la
délétion d’une phénylalanine en position 508 (∆F 508),
mais on a pu mettre à ce jour en évidence, plus de 900
mutations et de nombreux polymorphismes dans le gène
CFTR. L’analyse fine de ce gène a de plus montré le rôle
d’une séquence nucléotidique polypyrimidique poly-
morphe situé dans l’intron 8, juste en amont de l’exon 9,
et qui peut être constituée de cinq, sept ou neuf thymi-
dines. Il a été démontré une relation inverse entre la lon-
gueur de ce motif poly-pyrimidique et la quantité de
transcrit CFTR délété de l’exon 9 (donnant lieu à une
protéine CFTR non fonctionnelle), suggérant que le
variant 5T pourrait se comporter comme une mutation
délétère dans certaines circonstances. Il semblerait en
effet que l’implication de l’allèle 5T dans la pathogenèse
de l’ABCD, se fasse lorsque son effet sur le transcrit
CFTR est combiné à celui d’une autre mutation [4].
Globalement on retient que dans la population ABCD :
– 20 % des patients sont porteurs d’une mutation dans
les deux gènes CFTR (souvent hétérozygotes composi-
tes pour deux mutations légères ou une sévère et une
légère) ;
– 30 % sont hétérozygotes pour une mutation et pré-
sentent l’allèle 5T en trans ;
– 20 % sont hétérozygotes pour une mutation et 7 %
présentent l’allèle 5T seulement. Ce qui n’a, dans ces cas,
588 P. May-Panloup
pas de réelle valeur étiologique dans la mesure où ces ano-
malies sont aussi retrouvées dans la population générale ;
– 23 % ne présentent ni l’allèle 5T, ni aucune muta-
tion. Diverses hypothèses sont alors envisageables :
• une partie de ces patients atteints d’ABCD présente
en outre, des malformations du tractus urinaire. Il
s’agirait dans ce cas, d’une anomalie embryologique
sans rapport avec le gène CFTR ;
• il pourrait exister des anomalies géniques non mises
en évidence (régions difficiles à étudier : introns,
régions promotrices et régulatrices) et peut être à péné-
trance partielle ;
• il y aurait implication de gènes modulateurs inter-
agissant avec le gène CFTR . Cette dernière hypothèse
est confortée par l’observation de discordances entre
les données phénotypiques et génotypiques dans les
fratries où l’un des hommes présente une stérilité mas-
culine par agénésie des déférents.
Le gène CFTR a parfois été lié à certaines OATS [24],
mais sa grande fréquence dans la population générale ne
permet pas de le mettre directement en cause dans ces
infertilités.
Dans le cadre d’une AMP, l’ABCD liée à une muta-
tion du gène CFTR pose non seulement le problème de
la transmission à la descendance d’une azoospermie
excrétoire, mais surtout du risque de mucoviscidose chez
l’enfant à naître. Comme pour la mucoviscidose, tout
repose sur le statut de la femme et les interrogations sont
encore plus grandes sur le conseil à donner si elle est
reconnue hétérozygote. Si le patient est hétérozygote com-
posite pour deux mutations retrouvées chez les patients
mucoviscidosiques (CF), l’enfant a un risque sur deux
d’être homozygote ou hétérozygote composite c’est à
dire malade. S’il n’est retrouvé porteur que d’une seule
mutation CF, le risque est de un sur quatre d’avoir un
enfant malade. Dans les deux cas, une concertation entre
parents et praticiens doit tenter de définir la conduite à
tenir quant au choix entre une FIV suivie d’un DPN et
une insémination avec donneur. Si outre une mutation
CF, le père est porteur de l’allèle 5T, le risque de muco-
viscidose se complique d’un risque d’ABCD et pose le
problème d’un DPN pour un fœtus masculin ayant
hérité de l’allèlle 5T du père associé à la mutation CF
maternelle. Si le père n’est retrouvé que porteur de l’allèle
5T, quels sont les arguments permettant d’indiquer un
DPN ? Si on trouve chez l’un des deux conjoints une muta-
tion non décrite dans les mucoviscidoses authentiques, com-
ment évaluer le risque pour le couple ? Même si toutes
les agénésies des canaux déférents ne sont pas en rapport
avec une anomalie du gène CFTR, et que le conseil géné-
tique se complique parfois d’une pénétrance incomplète
de certaines mutations, le diagnostic des mutations de
ce gène doit être proposé à tout patient atteint de ce type
de pathologie. Si une AMP est envisagée en intraconju-
gal, une recherche identique doit être effectuée chez la
conjointe.
Par ailleurs, en raison du possible rôle de certaines
mutations dans les OATS, et de leur grande fréquence
dans la population générale (1/25), une étude du gène
semblerait utile avant la mise en œuvre de toute AMP.
Gènes de la spermatogenèse et chromosome Y
Plusieurs régions chromosomiques sont actuellement
candidates pour la fertilité masculine, et particulière-
ment sur le chromosome Y [2, 4]. Ce dernier représente
2 à 3 % du génome et comprend trois régions détermi-
nées par cytogénétique : la région pseudo-autosomique
(correspondant aux régions qui s’apparient au chromo-
some X durant la méiose) et les régions spécifiques du
chromosome Y contenant d’une part l’hétérochroma-
tine supposée génétiquement inerte qui contient des
séquences hautement répétées, et d’autre part l’euchro-
matine portant des gènes impliqués dans le détermi-
nisme du sexe, le contrôle de la taille, la spermatoge-
nèse [4, 25]. On détermine sur ce chromosome des
régions ayant des fonctions spécifiquement masculines :
Le gène sex determining region Y chromosome (SRY)
situé sur le bras court à proximité de la région pseudo-
autosomique et impliqué dans le déterminisme sexuel
masculin.
Les gènes de la région azoospermia factor (AZF). L’uti-
lisation de sondes moléculaires a permis de subdiviser le
chromosome Y en sept intervalles et l’observation de
patients présentant différentes délétions du bras long a
permis d’assigner à la région Yq11 dénommée région
AZF un rôle majeur dans le maintien de la spermatoge-
nèse. Selon les patients infertiles observés, les délétions
pouvaient ne pas être chevauchantes, ce qui a conduit à
subdiviser cette région en trois loci différents AZFa,
AZFb, AZFc [11, 25, 26] (figure 1). L’incidence des
microdélétions du chromosome Y dans les populations
d’hommes infertiles a été estimée entre 5 et 25 % en
fonction de l’atteinte spermatique prise en compte et du
caractère idiopathique ou non de celle-ci (association à
d’autres pathologies affectant la spermatogenèse,
comme une varicocèle ou des antécédents de cryptor-
chidie). Certaines variations dans la fréquence des
microdélétions pourraient par ailleurs traduire des dif-
 Infertilité masculine et génétique
férences ethniques ou géographiques. Les délétions
moléculaires de la région Yq11 sont constamment asso-
ciées à une infertilité masculine, puisqu’elles ne sont
jamais retrouvées dans des populations témoins d’hom-
mes fertiles. En revanche, la gravité de l’atteinte testicu
laire varie selon les cas [11, 25, 27]. Histologiquement,
les délétions intéressant la zone AZFa induisent une
azoospermie par absence totale de cellules germinales
dans les tubes séminifères (syndrome SCO : Sertoli Cell
Only). L’anomalie primaire surviendrait à un stade pré-
méiotique, avant ou pendant la multiplication sperma-
togoniale, et serait responsable d’un arrêt de la sperma-
togenèse en phase prépubertaire. Chez les hommes
porteurs de délétions d’AZFb, on retrouve des sperma-
togonies et des spermatocytes primaires, sans cellules
germinales post-méiotiques. Ceci implique un arrêt de
maturation, avant ou en cours de méiose, au moment
de la puberté. Enfin, les délétions d’AZFc sont associées
à des phénotypes variables : azoospermie ou oligosper-
mie sévère. Dans ce cas, l’histologie testiculaire peut
montrer d’importantes variations d’un tube séminifère
à un autre avec un aspect de SCO sur certaines sections
de tube et une spermatogenèse plus ou moins conservée
sur d’autres. Un certain nombre d’éléments paraissent
de plus relativement constants. La probabilité de trou-
ver une délétion de l’Y est plus importante chez les
patients azoospermiques que chez les patients oligosper-
miques et cela d’autant plus que l’infertilité est idiopa-
thique. Plus que le lieu de la délétion, la taille des délé-
tions semble importante puisque les délétions étendues
sont généralement associées à des anomalies plus mar-
quées de la spermatogenèse. Les délétions d’AZFc et
d’AZFb+ c sont les plus courantes et induisent des phé-
notypes variables. Les délétions de la région AZFa sont
moins fréquentes (1 à 5 %) mais associées à des défauts
spermatogénétiques plus graves. Différents gènes situés
sur les trois loci AZF ont été proposés comme candidats
responsables de la fertilité masculine. Leur liste (qui n’est
pas exhaustive) figure dans le tableau I. Néanmoins, il
n’est pas encore possible de préciser si le chromosome Y
contient des gènes fonctionnels impliqués directement
dans le processus spermatogénétique ou indirectement
comme par exemple des gènes de régulation transcrip-
tionnelle ou post-transcriptionnelle. L’étude des modè-
les animaux, montre que l’inactivation d’un grand nom-
bre de gènes, gonosomiques ou autosomiques, ou leur
surexpression aboutit à un phénotype d’infertilité
(tableau II). Ces modèles permettent non seulement de
déterminer la responsabilité d’un gène particulier dans
589
Figure 1. Schéma du chromosome Y.
une stérilité mais aussi de localiser le niveau de l’atteinte
dans la spermatogenèse par l’étude histologique du tes-
ticule. Il est ainsi possible de différencier les gènes agis-
sant sur la multiplication des spermatogonies, la méiose
et les mécanismes des réparations de l’ADN ou encore
la maturation des spermatides et des spermatozoïdes.
Une corrélation avec la pathologie humaine peut ensuite
être établie.
Les patients porteurs d’une anomalie du chromosome
Y ont un phénotype d’infertilité très variable. Certains
patients peuvent obtenir des grossesses spontanées,
d’autres avoir recours à la FIV classique (fécondance du
sperme correcte) et d’autres relèvent de l’ICSI. En ce qui
concerne les azoospermies, il semble que la nature même
de la délétion permette de préciser la probabilité de trou-
ver des cellules germinales matures dans le tissu testicu-
laire. Ce qui présente un intérêt majeur avant la mise en
route d’une ICSI avec biopsie testiculaire. Les grandes
délétions emportant la région AZFb+ c ou la région
AZFa+ b+ c sont associées à une absence de spermato-
zoïdes testiculaires. Celles concernant AZFb unique-
ment sont de mauvais pronostic, bien qu’il semble fal-
loir faire la distinction entre différentes délétions
d’AZFb (complètes ou partielles) [27]. En revanche, des
spermatozoïdes ont été retrouvés chez 50 % des patients
azoospermiques présentant une délétion d’AZFc. Un
autre facteur susceptible de modifier le phénotype asso-
cié à une microdélétion est l’âge du patient puisqu’il a
pu être montré une aggravation de l’atteinte testiculaire
au cours des années chez certains hommes délétés [27].
Le conseil génétique et la prise en charge thérapeutique
 590
Tableau I. Gènes candidats pour la fertilité masculine.
Région Gène Transcrit Homologue Expression Rôle
AZFa DFFRY protéine de désubiquination USP9Y en Xq11-4 ubiquitaire gamétogenèse
Région proximale Yq (1-3 Mb) Drosophila fats facets related Y délétion→ SCO
DBY ARN hélicase sur le chromosome X ubiquitaire
Dead box Y
UTY sur le chromosome X ubiquitaire médiation d’interaction protéine-
Ubiquitous tetratricopeptide protéine
repeat motif Y
Tβ4Y isoforme de Tymosin B4 sur le chromosome X ubiquitaire séquestration de l’actine
Thymosin β4-Y isoform
AZFb RBMY RBMYA1 et A2 codent pour En Xq26 et en 6p12 spermatogonies développement de la lignée germinale :
1 à 3 Mb RNA binding motif des RNA binding protein et spermatocytesI delétion→ azoospermie ou OATS sévère
PY6H spermatocytes I spermatogenèse
CDY protéine liant l’ADN avec un sur le chromosome 6 testicule adulte compaction durant la spermatogenèse
Chromodomaine Y chromodomaine
eIF-1AY facteur d’initiation de la traduc- sur le chromosome X différents tissus
eukaryotic translation- tion
initiation factor 1A Y isoform

P. May-Panloup
SMCY antigène mâle spécifique de
Selected mouse cDNA-Y l’histocompatibilité
AZFc DAZ protéine de liaison à l’ARN : 3p24 spermatogonies étapes précoces de la spermatogenèse ou
Proximité hétérochromatine Deleted in azoospermia métabolisme des ARNm (stoc- maintien de la population des cellules
1,4 Mb kage, transport) souches germinales
délétion→ phénotype variable
SPGY protéine de liaison à l’ARN testicule délétion→ stérilité
Spermatogenesis gene on the Y
PRY tyrosine phosphatase testicule
PTP-BL-related Y
BPY sur le chromosome X testicule
Basic proteine Y
TTY2 testicule
Testis transcrip Y2
Copies de RBM et CDY
Autres gènes de Y RPS4Y protéine ribosomale sur le chromosome X ubiquitaire
Ribosomal protein S4
Yp11
ZFY Y facteur de transcription sur le chromosome X ubiquitaire
encoded zinc finger protein
Yp11
TSPY
Testis specific protein on Y
Yq11
proto-oncogènes
prolifération des cellules
SET et NAP1
souches
(assemblage des nucléosomes)
 Infertilité masculine et génétique 591

Tableau II. Modèles animaux.

Gène Fonction Si anomalie Localisation/homme
Anomalies fonctionnelles et malformations
Dynéïne et tubuline protéines flagellaires akinétospermie
Acrosine protéase de l’acrosome tératospermie 22q13
Anomalies de l’environnement
RXRB (retinoïd X recepteur B) récepteur du rétinoïde X Anomalie sertolienne 6q21
MEA (male enhanced antigen) différenciation et fonction testiculaire 6p23-q12
Tyro3, Ax1, Mer récepteurs avec activité tyrosine kinase Anomalie de maturation et du sup-
port
Défaut de prolifération et dégénérescence des cellules germinales
STK3 (serine thréonine protéine kinase) ségrégation chromosomique 19q13-3
BAX (Bcl2 associated X protein) apoptose azoospermie 19q13.3-13.4
TEGT (testis enhanced gene transcript) apoptose 12q12
Hsp 70-2 (heat shock protein) associée au complexe synaptonémal des dégénérescence des spermatocytes 14q24
spermatocytes
Anomalies de structure de l’ADN
Mlh1 (mutl homolog) réparation de l’ADN arrêt de la méiose 3q21
PRM1 et 2 (protamines) protamines anomalie condensation ADN 16p13
Tnp1 et Tnp2 (transition protein) protéines de structure de la chromatine anomalie chromatinienne 2q35 / 16p13
Anomalies de la méiose
Basigin interaction cellule germinale/Sertoli azoospermie ? (souris)
Sting mort des spermatocytes ? (drosophile)
c-myc proto-oncogène dégénérescence des spermatocytes ? (rat)
OTT (ovary testis transcripted) spécifique de la méiose ?
TESK1 (testis specific protein kinase) serine–threonine kinase spécifique des sper- anomalie méiose et spermiogenèse 9p
matocytes et spermatides
Anomalies de maturation
CREM (cAMP responsiv element modula- facteur de transcription indispensable à la absence de maturation et apoptose 10p12
tor) spermatogenèse

de tels patients soulèvent donc diverses questions. D’une
part, il faut garder présent à l’esprit qu’en dépit de la
transmission obligatoire de l’Y délété d’un père à son
fils [28], le phénotype du fils peut varier considérable-
ment et l’étendue de l’infertilité peut ne pas être com
plètement prévisible. D’autre part, la possible aggrava-
tion phénotypique au cours du temps, pose le problème
de la mise en œuvre d’une autoconservation systémati-
que chez certains patients porteurs de délétions, d’AZFc
notamment [27]. Enfin, certains auteurs soulignent la
possible instabilité du chromosome Y délété. Ce qui
conduit, chez des patients porteurs de délétions, à la pro-
duction d’une importante proportion de spermatozoï-
des nullosomiques pour les gonosomes, avec risque en
cas de fécondation par de tels spermatozoïdes, d’obten-
tion d’embryons 45, X0 [29].
Grossesses multiples et risque génétique
Les grossesses multiples posent un problème supplé-
mentaire qui est celui de l’accroissement du risque de
transmission de l’anomalie génétique à la descendance.
En effet, en cas de maladie génétique, la probabilité
d’avoir au moins un enfant atteint dépend du nombre
d’enfants attendus et donc du nombre d’embryons
transférés [4]. Or, un des écueils majeurs des techniques
d’AMP est le risque de grossesses multiples, et bien que
le nombre moyen d’embryons replacés ait considérable-
ment diminué depuis le début de l’AMP, la proportion
de grossesses multiples reste d’environ 25 %. En cas de
maladie récessive autosomique (hétérozygotie chez les
deux parents), la probabilité théorique de 25 % passe à
43.8 % pour une grossesse gémellaire et à 57.8 % pour
592 P. May-Panloup
une grossesse triple. En cas de maladie dominante auto-
somique, le risque est respectivement de 50 % (grossesse
unique), 75 % (grossesse gémellaire) et 87.5 % (gros-
sesse triple). Enfin concernant les anomalies chromoso-
miques transmissibles, les risques peuvent, en cas de gros-
sesse gémellaire, passer de 10 % à 19 % et de 15 % à
27,8 % pour une translocation à faible risque de désé-
quilibre viable. Si à l’inverse, le risque d’anomalie chro-
mosomique déséquilibrée viable est très élevé (80 %), la
probabilité d’avoir au moins un enfant atteint en cas de
grossesse multiple avoisine 100 %.
Par ailleurs, pour ces grossesses multiples et dans le
cadre d’un éventuel diagnostic pré-natal (DPN), le ris-
que de fausse-couche secondaire à des ponctions amnio-
tiques multiples, se trouve considérablement majoré.
En cas de risque génétique, il semble donc préférable
(plus que jamais) d’éviter la survenue de grossesses mul-
tiples, ce qui doit conduire à limiter le nombre
d’embryons replacés, notamment en cas d’ICSI (fem-
mes à fécondité souvent normale). La culture embryon-
naire prolongée avec transfert de blastocyste pourrait
être indiquée, ici. Cette technique a pour avantage de
permettre le replacement d’un nombre réduit
d’embryons, tout en n’altérant pas les chances de gros-
sesse (taux d’implantation par blastocyste d’environ
30 %, contre 15 % pour un embryon à j2). Par ailleurs,
cette technique permettrait dans une certaine mesure
d’écarter les embryons à caryotype anormal. En effet, si
la majorité des anomalies chromosomiques semblent
persister jusqu’au stade de blastocyste et même après
(mosaïques, trisomies), d’autres (embryons chaotiques
et monosomies) conduiraient à des arrêts de développe-
ment ultra-précoces en culture in vitro [30]. Dans
l’attente de pouvoir réaliser un diagnostic préimplanta-
toire (DPI) valide et efficace, et afin d’éviter une aug-
mentation des réductions embryonnaires sélectives, le
transfert d’un seul embryon (et à fortiori un blastocyste)
pourrait être la solution de moindre souffrance.
CONCLUSION
Les causes génétiques d’infertilité masculine sont mul-
tiples. Elles peuvent être d’origine chromosomique ou
génique. Les progrès dans la compréhension des méca-
nismes de contrôle de la spermatogenèse ont permis
l’identification d’un certain nombre de régions et de
gènes candidats. La liste actuelle n’est néanmoins pas
exhaustive et de nouveaux gènes sont régulièrement
découverts. La recherche de mutations dans certains
d’entre eux a été initiée, mais se complique d’une pro-
bable grande hétérogénéité génétique. Mieux cerner les
causes de ces infertilités, permettrait un dépistage spéci-
fique en fonction du phénotype observé, et donc, d’éva-
luer plus précisément les risques de traitement par AMP
pour chaque couple pris en charge (en particulier lors de
l’utilisation de techniques telles que l’ICSI). Les anoma-
lies caryotypiques et géniques, plus fréquentes dans les
populations d’hommes infertiles, indiquent la réalisa-
tion d’un caryotype sanguin associé à une recherche de
mutations sur le chromosome Y et dans certains cas du
gène CFTR semble souhaitable avant la réalisation d’une
ICSI. Par ailleurs, le risque de transmission à la descen-
dance de ces anomalies génétiques est très élevé et par-
fois même systématique. La décision de mise en place
d’une AMP ne peut se faire qu’au cas par cas, sur déci-
sion pluridisciplinaire et surtout avec consentement
éclairé du couple après information sur les risques
encourus, les possibilités de diagnostic prénatal et
d’interruption médicale de grossesse (IMG) ou éven-
tuellement de diagnostic préimplantatoire. Néanmoins,
même si l’AMP est à considérer au même titre que la pro-
création naturelle, la situation est souvent épineuse, en
particulier lorsque la pathologie peut entraîner de lourds
handicaps après la naissance, lorsque aucun DPN fiable
ne peut être envisagé ou lorsque réalisable, le couple
n’envisage en aucun cas une IMG. La position de
l’équipe médicale est alors délicate qui doit choisir entre
le traitement de la stérilité et l’orientation du couple vers
une IAD ou une adoption. L’essor considérable de la
génétique médicale et de l’AMP n’est pas sans soulever
de complexes problèmes éthiques…
RÉFÉRENCES
1 Van Steirteghem A, Liebaers I, Camus M. Infertilités masculines
d’origine génétique. Rev Prat 1999 ; 49 : 1309-13.
2 Seifer I, Fellous M, Bignon YJ. Causes génétiques de l’infertilité mas-
culine. Ann Biol Clin 1999 ; 57 : 301-8.
3 Küpker W, Schwinger E, Hiort O, Ludwig M, Nikolettos N,
Schlegel P, Diedrich K. Genetics of male subfertility : consequences
for the clinical work-up. Human Reprod 1999 ; 14 (Suppl 1) : 24-37.
4 Bienvenu T, Bergère M, Selva J, Briard ML. Génétique et infertilité
masculine. Les traitements actuels de la stérilité masculine. Mont-
rouge : Éditions John Libbey ; 1998. p. 143-97.
5 Viville S, Mollard R, Bach ML, Falquet C, Gerlinger P, Warter S.
Do morphological anomalies reflect chromosomal aneuploidies ?
Human Reprod 2000 ; 15 (12) : 2563-6.
6 Pang MG, Hoegerman SF, Cuticchia AJ, Moon SY, Doncel GC,
Acosta AA, Kearns WG. Detection of aneuploidy for chromosomes
4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 17, 18, 21, X and Y by fluoresence in-situ
hybridization in spermatozoa from nine patients with oligoastheno-
teratospermia undergoing intracytoplasmic sperm injection. Human
Reprod 1999 ; 14 (5) : 1266-73.
7 Aran B, Blanco J, Vidal, Vendrell JM, Egozcue S, Barri PN, et al.
Screening for abnormalities of chromosomes X, Y and 18 and for
 Infertilité masculine et génétique
diploidy in spermatozoa from infertile men participating in an
in-vitro fertilization-intracytoplasmic sperm injection program. Fer-
til Steril 1999 ; 7 (4) : 696-701.
8 Ushijima C, Kumasako Y, Kihaile PE, Hirotsuru K, Utsunomiya T.
Analysis of chromosomal abnormalities in human spermatozoa using
multi-colour fluorescence in situ hybridization. Human Reprod
2000 ; 1 (5) : 1107-11.
9 Hargreave TB. Genetics and male infertility. Curr Opin Obstet
Gynecol 2000 ; 1 (3) : 207-19.
10 Gavzani MR, Debra E, Wilson A, Richmond DH, Howard P, Kings-
land CR, Lewis-Jones I. Evaluation of the role of mitotic instability
in karyotypically normal men with oligozoospermia. Fertil Steril
2000 ; 7 (1) : 51-5.
11 Siffroi JP, Le Bourhis C, Krausz C, Dadoune JP, Fellous M. Inferti-
lité masculine : des anomalies moléculaires aux possibilités thérapeu-
tiques. Medecine/sciences 2000 ; 16 : 307-15.
12 Smyth CM, Bremner WJ. Klinefelter syndrome. Arch Intern Med
1998 ; 158 (22) : 1309-14.
13 Foresta C, Galeazzi C, Bettella A, Marin P, Rossato M, Garolla A,
Ferli A. Analysis of meiosis in intratesticular germ cells from subjects
affected by classic Klinefelter’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab
1999 ; 84 (10) : 3807-10.
14 Bielanska M, Lin Tan S, Ao A. Fluorescence in situ hybridization of
sex chromosomes in spermatozoa and spare preimplantation embryos
of a Klinefelter 46, XY/47, XXY male. Human Reprod 2000 ; 1 (2) :
440-4.
15 Nodar F, De Vicentiis S, Brugo Olmedo S, Papier S, Urrutia F,
Acosta A. Birth of twin males with normal karyotype after intracy-
toplasmic sperm injection with use of testicular spermatozoa from a
non mosaic patient with Klinefelter’s syndrome. Fertil Steril 1999 ;
7 (6) : 1149-52.
16 Tournaye H, Staessen C, Liebaers I, Van Assche E, Devroey P, Bon-
duelle M, Van Steiteghem A. Testicular sperm recovery in nine 47,
XXY Klinefelter patients. Human Reprod 1996 ; 11 (8) : 1644-9.
17 Ron-El R, Raziel A, Strassburger D, Schachter M, Bern O, Frie-
dler S. Birth of healhy male twins after intracytoplasmic sperm injec-
tion of frozen-thawed testicular spermatozoa from patient with non-
mosaic Klinefelter syndrome. Fertil Steril 2000 ; 7 (4) : 832-3.
18 Ron-El R, Strassburger D, Gelman-Kohan S, Friedler S, Raziel A,
Appelman Z. A 47, XXY fetus concieved after ICSI of spermatozoa
from a patient with non-mosaic Klinefelter’s syndrome : case report.
Human Reprod 2000 ; 15 (8) : 1804-6.
593
19 Berta P, de Santa Barbara P, Boizet B, Bonneaud N, Moniot B, Pou-
lat F. Détermination du sexe chez les mammifères : état des lieux.
Contracep Fertil Sex 1999 ; 27 (6) : 423-33.
20 Peschka B, Leygraaf JL, Van der Ven K, Montag M, Schartmann B,
Schubert R, et al. Type and frequency of chromosome aberrations in
781 couples undergoing intracytoplasmic sperm injection. Human
Reprod 1999 ; 14 (9) : 2257-63.
21 Giltary JC, Kastrop PMM, Tuerlings JHAM, Kremer JAM, Tiemes-
sen CHJ, Gerssen-Schoorl KBJ, et al. Subfertile men with constitu-
tive chromosome abnormalities do not necessarily refrain from intra-
cytoplasmic sperm injection treatment : a follow-up study on 75
Dutch patients. Human Reprod 1999 ; 1 (2) : 318-20.
22 Bonduelle M, Camus M, De Vos A, Staessen C, Tournaye H, Van
Assche E, et al. Seven years of intracytoplasmic sperm injection and
follow-up of 1987 subsequent children. Human Reprod 1999 ; 14
(Suppl 1) : 243-63.
23 Kearns G, Pang MG, Griffin D, Brihn L, Stacey M, Doncel GF, et
al. Molecular cytogenetic analysis from infertile males undergoing
intracytoplasmic sperm injection. Methods Mol Bio 2000 ; 123 :
307-21.
24 Lewis-Jones DI, Gavzani MR, Mountford R. Cystic fibrosis in infer-
tility : screening before assisted reproduction. Human Reprod
2000 ; 15 (11) : 2415-7.
25 Krausz C, Siffroi JP, Souleyreau-Therville N, Bourgeon T, McElrea-
vey K, Fellous M. Contrôle génétique de la spermatogenése : chro-
mosome Y et infertilité masculine. Ann Biol Clin 1999 ; 57 : 309-
17.
26 Cooke HJ, Hargreave T, Elliott DJ. Understanding the genes invol-
ved in spermatogenesis : a progress report. Fertil Steril 1998 ; 6 (6) :
989-95.
27 Krausz C, Quintam-Murci L, McElreavey K. Pronostic value of Y
deletion analysis. Human Reprod 2000 ; 15 (7) : 1431-4.
28 Meschede D, Lemcke B, Behre HM, De Geyter C, Nieschlag E,
Horst J. Clustering of male infertility in the families couples treated
with intracytoplasmic sperm injection. Human Reprod 2000 ; 15
(7) : 1604-8.
29 Siffroi JP, Le Bourris C, Krausz C, Barbaux S, Quintana-Murci L,
Kanafani S, et al. Sex chromosome mosaicism in males carrying Y
chromosome long arm deletions. Human Reprod 2000 ; 15 (12) :
2559-62.
30 Jones GM, Trounson AO. Blastocyst stage transfer : pitfalls and bene-
fits. Human Reprod 1999 ; 14 (6) : 1405-8.