Doctorat en Pectine en Pharmacie F

2018-2019
Thèse
Pour le
Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie
La Pectine
Applications d’un polymère
biodégradable dans le domaine de la santé
Mahé Joaquim
Sous la direction de Mme Pech Brigitte
et co-direction de Mme Chambin Odile
Membres du jury
VENIER Marie-Claire Président
PECH Brigitte Directeur
CHAMBIN Odile Co-Directeur
BAGLIN Isabelle Membre
Soutenu publiquement le :
24 Octobre 2018
L’auteur du présent
document vous
autorise à le partager,
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LISTE DES ENSEIGNANTS de la Faculté de SANTÉ
D’ANGERS
Directeur de la Faculté de Santé : Pr Nicolas Lerolle

Directeur adjoint de la Faculté de Santé
et directeur du département pharmacie : Pr Frédéric Lagarce
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ASFAR Pierre Réanimation Médecine
AUBE Christophe Radiologie et imagerie médicale Médecine
AUGUSTO Jean-François Néphrologie Médecine
AZZOUZI Abdel Rahmène Urologie Médecine
BARON-HAURY Céline Médecine générale Médecine
BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine
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BEYDON Laurent Anesthésiologie-réanimation Médecine
BIGOT Pierre Urologie Médecine
BONNEAU Dominique Génétique Médecine
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BOUVARD Béatrice Rhumatologie Médecine
BOURSIER Jérôme Gastroentérologie ; hépatologie Médecine
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CALES Paul Gastroentérologe ; hépatologie Médecine
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CAROLI-BOSC François-Xavier Gastroentérologie ; hépatologie Médecine
CHAPPARD Daniel Cytologie, embryologie et cytogénétique Médecine
CONNAN Laurent Médecine générale Médecine
COUTANT Régis Pédiatrie Médecine
COUTURIER Olivier Biophysique et médecine nucléaire Médecine
CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Médecine
DE BRUX Jean-Louis Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Médecine
DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique Médecine
DINOMAIS Mickaël Médecine physique et de réadaptation Médecine
DIQUET Bertrand Pharmacologie Médecine
DUCANCELLE Alexandra Bactériologie-virologie ; hygiène Médecine
hospitalière
DUVAL Olivier Chimie thérapeutique Pharmacie
DUVERGER Philippe Pédopsychiatrie Médecine
EVEILLARD Mathieu Bactériologie-virologie Pharmacie
FANELLO Serge Épidémiologie ; économie de la santé et Médecine
prévention
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FURBER Alain Cardiologie Médecine
GAGNADOUX Frédéric Pneumologie Médecine
GARNIER François Médecine générale Médecine
GASCOIN Géraldine Pédiatrie Médecine
GOHIER Bénédicte Psychiatrie d'adultes Médecine
GRANRY Jean-Claude Anesthésiologie-réanimation Médecine
GUARDIOLA Philippe Hématologie ; transfusion Médecine
GUILET David Chimie analytique Pharmacie
HAMY Antoine Chirurgie générale Médecine
HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion Médecine
IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Médecine
JEANNIN Pascale Immunologie Médecine
KEMPF Marie Bactériologie-virologie ; hygiène Médecine
hospitalière
LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie Médecine
LAGARCE Frédéric Biopharmacie Pharmacie
LARCHER Gérald Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie
LASOCKI Sigismond Anesthésiologie-réanimation Médecine
LEGRAND Erick Rhumatologie Médecine
LERMITE Emilie Chirurgie générale Médecine
LEROLLE Nicolas Réanimation Médecine
LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène Médecine
hospitalière
MARCHAIS Véronique Bactériologie-virologie Pharmacie
MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie Médecine
MENEI Philippe Neurochirurgie Médecine
MERCAT Alain Réanimation Médecine
MERCIER Philippe Anatomie Médecine
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PASSIRANI Catherine Chimie générale Pharmacie
PELLIER Isabelle Pédiatrie Médecine
PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire Médecine
PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile Médecine
PROCACCIO Vincent Génétique Médecine
PRUNIER Fabrice Cardiologie Médecine
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métaboliques
ROHMER Vincent Endocrinologie, diabète et maladies Médecine
métaboliques
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ROUSSEAU Audrey Anatomie et cytologie pathologiques Médecine
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CHEVAILLER Alain Immunologie Médecine
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CLERE Nicolas Pharmacologie Pharmacie
COLIN Estelle Génétique Médecine
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AUTRES ENSEIGNANTS
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AHU
BRIS Céline Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie
LEROUX Gaël Toxico Pharmacie
BRIOT Thomas Pharmacotechnie Pharmacie
CHAPPE Marion Pharmacotechnie Pharmacie
CONTRACTUEL
VIAULT Guillaume Chimie Pharmacie
À mon président de thèse,
REMERCIEMENTS
Madame Marie-Claire Venier, pharmacien et professeur à l’UFR santé d’Angers. Merci de me faire
l’honneur de présider ce travail de mémoire. Je vous remercie également pour les cours passionnants que
vous avez pu nous apporter au cours de nos études en pharmacie. Veuillez trouver ici l’expression de mes
sincères remerciements.
À mon directeur de thèse,
Madame Brigitte Pech, pharmacien et maître de conférence à la faculté́ de pharmacie d’Angers.
Vous m’avez fait le grand plaisir d’accepter la direction de cette thèse. Je tiens à vous remercier pour
votre disponibilité́, vos conseils, votre aide et votre confiance. Veuillez trouver dans ce travail l’expression
de mes sincères remerciements et de mon profond respect.
À mon co-directeur de thèse,
Madame Odile Chambin, pharmacien et professeur à la faculté́ de pharmacie de Dijon. Un grand
merci pour votre écoute, votre gentillesse et votre accompagnement tout au long de la rédaction de ce
manuscrit. C’est avec un grand plaisir que j’entame ma dernière année de thèse de science sous votre
direction. Merci de me faire l’honneur et le plaisir d’être présente au sein du jury pour ce jour important.
À madame Isabelle Baglin,
Pharmacien et maître de conférence à la faculté́ de pharmacie d’Angers. Je souhaite vous
exprimer ma gratitude pour avoir accepté́ de faire partie de ce jury.
À ma mère,
Qui est et sera mon idole de toujours. Tu es un exemple pour moi de courage, que ce soit dans
ta vie professionnelle, personnelle ou sportive. Merci de l’éducation que tu nous as donné et de ton soutien
au quotidien. Merci, de nous avoir appris dès le plus jeune âge que rien n’est acquis et que seul le travail
paye. Tous les projets que j’ai pu entreprendre ont en partie pu être réalisé grâce toi.
À mon père,
L’homme du pacifique, je suis très fier de t’avoir comme père. Merci de l’amour et du soutien
que tu as su me donner. Merci de m’avoir fait découvrir ta passion. Bien que nos conversations ne tournent
qu’autour de la boxe, je sais que tu suis mon parcours avec attention.
À Monsieur Martial Brillant,
Merci de m’avoir donné autant de ton temps pour que je puisse réaliser mes ambitions sportives.
Je sais que nous aurions pu aller beaucoup plus haut, mais ce regret est largement compensé par ta
rencontre, car tu es un homme d’exception, tout comme ta communauté.
À mes frères,
Ningel, dit l’homme à la chicha, Mendy, l’homme de la nuit, Vovo, notre petit bébé et Idriss notre
petit éthiopien. Merci de l’amour et du soutien que vous me donnez. Je suis fier d’être votre grand frère
et j’espère être à la hauteur.
À Leilanie,
Tu es la plus petite de la famille, mais certainement celle qui prend le plus de place. Merci, pour
ta malice et ta joie de vivre.
À toute ma famille,
Merci pour les moments heureux partagés ensemble. J’espère qu’ils seront encore nombreux.
Aux amis,
REMERCIEMENTS
Malcolm, mon plus vieil ami. Après toutes ces années et malgré́ l’éloignement, notre amitié́ reste
la même que lorsque nous avions 12 ans. Je remercie également tes parents, Anne et Olivier, qui m’ont
toujours accueilli comme un membre de votre famille.
Valentin, le beau goss thaïlandais. Merci pour ton amitié, elle compte énormément pour moi.
Promis un jour, je te règlerai toutes mes dettes.
Sébastien et Davy, grâce à vous mes années lycée ont été superbes. Je suis fier de vos parcours
respectifs. J’espère qu’un jour, vous allez pouvoir jouer ensemble à la N-gage.
Sofiane, mon acolyte de la première heure. On s’est connu alors que nous n’avions pas un poil
sur le menton et aujourd’hui c’est toujours le cas. J’ai également que des bons souvenirs avec toi. Je te
souhaite tout le bonheur avec Cécile.
Samuel, je suis heureux d’avoir une petite crevette comme toi en ami. Bien qu’avec Sofiane nous
t’ayons sauvé la vie plus d’une fois, c’est nous qui te sommes reconnaissant pour ton amitié.
Augustin, avec qui j’ai voyagé à Sunse, Chenou et Aht§$ta, les Bourget, avec qui j’ai appris à
compter jusqu’à Serge en japonais, Wahiba, qui a toujours été comme une maman pour nous et Camille,
qui est bien plus qu’une collègue.
À Camélia,
Qui aurait dit que notre rencontre à la BU conduise à une si belle aventure. Merci, d’avoir été
présente toutes ces années. Merci, pour ton soutien et ton amour. Pour ton humour, tes danses, tes
chants, ta gentillesse et ta générosité au quotidien. Merci de supporter mes retards, mes oublies, mon
zouk love et mon sweat à capuche. C’est en partie grâce toi que je suis devenu « un homme » … ou du
moins presque. Ma plus grande fierté est certainement d’avoir une femme comme toi à mes côtés.
Sommaire
LISTE DES ABREVIATIONS

INTRODUCTION
PARTIE I : LES PECTINES
1. Les pectines dans le monde végétal
1.1. Paroi cellulaire
1.1.1. Lamelle moyenne
1.1.2. Paroi primaire
1.1.3. Paroi secondaire
1.2. Rôle de la pectine dans les tissus végétaux
1.3. Synthèse des polysaccharides
1.3.1. Synthèse in situ de la cellulose
1.3.2. Synthèse golgienne des autres polysaccharides
1.3.3. Modifications enzymatiques
2. Structure et propriétés physiques
2.1. Structure de la pectine
2.1.1. Monomères d’acide galacturonique
2.1.2. Biopolymère de pectine
2.1.3. Degré d’estérification
2.2. Propriétés physiques de la pectine
2.2.1. Solubilité
2.2.2. Propriétés stabilisantes
2.2.3. Propriétés viscosifiantes
2.2.4. Propriétés gélifiantes
a) Pectine HM
b) Pectine LM
3. Source et production
3.1. Extraction
3.1.1. Hydrolyse en milieu acide
3.1.2. Extraction par micro-ondes
3.1.3. Extraction enzymatique
3.1.4. Extraction par chauffage assisté par ultrasons
3.1.5. Extraction avec des agents de chélation
3.1.6. Autres méthodes d’extraction
3.2. Dé-ésterification de la pectine
3.2.1. Dé-estérification alcaline
3.2.2. Dé-estérification acide
3.2.3. Dé-estérification enzymatique
PARTIE II : MODIFICATIONS DE LA PECTINE
1. Substitution
1.1. Réactions d’alkylation
1.1.1. Alkylation des fonctions acides carboxyliques
1.1.2. Alkylation des groupements hydroxyles
1.2. Réactions d’amidation
1.3. Autres substitutions
1.3.1. Quaternisation
1.3.2. Thiolation
1.3.3. Sulfatation
1.3.4. Oxydation
2. Copolymérisation par “grafting from”
3. Réticulation
4. Dépolymérisation
4.1. Dépolymérisation chimique
4.2. Dépolymérisation physique
4.3. Dépolymérisation enzymatique
4.4. Déméthoxylation
5. Modifications enzymatiques
PARTIE III : PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DE LA PECTINE
1. Activités hypolipémiante et hypoglycémiante de la pectine
1.1. Activité hypolipémiante
1.2. Activité antidiabétique de la pectine
2. Traitement de la diarrhée chronique chez l’enfant par la pectine
3. Élimination de métaux toxiques par la pectine et la pectine modifiée
4. Activités anti-cancéreuses
4.1. Activités anti-cancéreuses de la pectine, par activation de la caspase-3
4.2. Activités anti-cancéreuses de la pectine modifiée, par interaction avec
les galectines-3
4.3. Activités anticancéreuses de la pectine et de la pectine modifiée, par
stimulation du système immunitaire.
PARTIE IV : PECTINE COMME SUPPORT DE SUBSTANCES ACTIVES
1. Pectine et les différentes voies d'administration de médicaments
1.1. Voie d’administration entérale
1.1.1. Anatomie et physiologie du système digestif
1.1.2. Intérêt de l’utilisation de la pectine par voie orale
1.2. Voie d’administration nasale
1.2.1. Anatomie et physiologie des voies nasales
1.2.2. Intérêt de l’utilisation de la pectine par voie nasale
1.3. Voie d’administration oculaire
1.3.1. Anatomie et physiologie de l’œil
1.3.2. Intérêt de la pectine par voie oculaire
1.4. Ciblage du cancer, par voie parentérale
2. Formulations à base de pectine
2.1. Comprimés
2.2. Microencapsulation
2.3. Nanoencapsulation
2.4. Polyplexes
2.5. Ingénierie tissulaire
2.6. Pansements
CONCLUSION
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE
LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES SCHEMAS
Liste des abréviations
Aa : Acide aminée PAE : Pectine acétylestérase
CAP : Cellulose acétate phthalate PCM : pectine de citron modifiée
Ce IV : Oxyde de chrome VI PE : Pectine-estérase
DA : Degré d’acétylation PG : Polygalacturonase
DAm : Degré d’amidation PGL : Pectate lyase
DISC : Complexe de signalisation de la PMG : Polyméthylgalacturonase
mort cellulaire
DM : Degré d’estérification PSA : Prostate Specific Antigen
DMSA : acide dimercaptosuccinique PSADT: Prostate Specific Antigen Doubling Time
DMSO : Diméthylsulfoxyde RI : Récepteur membranaire à l’insuline
EDAC : 1-éthyl-3-(3-diméthylamino- SR : Solution de réhydratation
propyl) carbodiimide
EDTA : TAG : Triglycéride
Fe III : Oxyde de fer III TiO2 : Oxyde de titane
Fe2O3 : Oxyde ferrique TLR4 : Toll-like recepteur 4
GSK3 : Glycogène synthase 3 kinase UV : Ultraviolet
HCl : Acide chlorhydrique VV : Oxyde de vanadium V
HM : Hautement estérifié
HP : Haute pression
HPMCP : Hydroxypropylmethyl
cellulose phthalate
HT : Haute température
IL : Interleukine
LDL : Low density lipoprotein
LM : Faiblement estérifié
LPS : Lipopolysaccharide
NHS : N-hydroxysuccinimide
NF-kB : Facteur nucléaire kappa B
PA : Principe actif
Mahé Joaquim | La Pectine : Applications d’un polymère biodégradable dans le domaine de la santé 1
Introduction
Depuis toujours « l’amélioration de la qualité de vie » est au centre des préoccupations
humaines. C’est dans cet environnement que la recherche tente de faciliter le quotidien de
chacun en inventant continuellement de nouveaux matériaux plus performants et répondant
aux exigences et contraintes de l’époque. Dans le premier quart du 20ème siècle, cette
recherche a ainsi conduit à la découverte des matières plastiques (Rutot 2004). Aujourd’hui,
ces matériaux ont envahi notre quotidien et il apparait comme inimaginable de vivre sans. En
effet, ces matériaux sont présents dans de très nombreux domaines comme l’agroalimentaire,
l’automobile, le bâtiment ou encore dans des secteurs de pointe comme l’aéronautique ou la
santé.
Cependant, ces matières polymères issus de l’industrie pétrochimique peuvent mettre
jusqu’à 600 ans pour se décomposer dans la nature, ce qui impacte fortement notre
environnement. En effet, chaque année en France environ 100 kilos de plastiques sont produits
par habitant. Malgré les 3 voies de valorisation des matières plastiques usagées (recyclage,
valorisation chimique et énergétique) (Rutot 2004), 50% de ces produits finiront enfuis ou
dans la nature, contribuant à la formation d’un 7ème continent dans l’océan pacifique. Cette
détérioration de notre environnement a un impact direct sur notre « qualité de vie ».
Pour répondre à cette problématique la recherche se tourne désormais vers l’émergence
des polymères biodégradables. Ces nouveaux matériaux auront ainsi la possibilité d’être
dégradés par la nature avec des durées beaucoup plus réduites. On peut différencier ces
polymères biodégradables en deux grandes classes : les polymères biodégradables d’origine
fossile et les biopolymères biodégradables originaires des ressources renouvelables. Avec le
prix du pétrole en constante augmentation, et les réserves de cette ressource limitées dans le
temps (Wei 2016), l’utilisation de ressources renouvelables apparait alors comme une
alternative séduisante. Produites en très grande quantité dans la nature, ces ressources ont
l’avantage que leur dégradation ne participe pas à l’augmentation de l’effet de serre. Ces
biopolymères sont séparés en 3 grandes familles en fonction de leur origine : végétale,
bactérienne, ou semi-synthétique (polymérisation de monomères issus des ressources
végétales). Parmi ceux issus des ressources renouvelables, les polysaccharides forment la
classe de biopolymères la plus répandue et utilisée, avec comme fer de lance la cellulose.
Cependant d’autres polysaccharides font également l’objet de nombreuses recherches comme
l’alginate, ou encore la pectine. Ainsi on peut observer que les publications portant sur ces
matériaux ont fortement progressé depuis les années 2000.
Malgré cette progression, peu de documents de synthèse sont consacrés à la pectine.
Ainsi, l’objet de cette thèse est donc de proposer une vue d’ensemble sur les origines et les
propriétés de la pectine, tout en passant en revue ses modifications et ses applications en
particulier dans le domaine pharmaceutique.
Le premier chapitre de cette thèse présentera les origines et le rôle de la pectine à l’état
naturel, ainsi que sa structure et ses propriétés physico-chimiques. Seront également présenté
les différentes méthodes d’extraction.
Le deuxième chapitre proposera une vue d’ensemble des différentes modifications
physiques, chimiques et enzymatiques de la pectine.
Le troisième chapitre portera sur les propriétés pharmacologiques de la pectine et de
ses dérivés.
Le quatrième chapitre concernera l’intérêt de la pectine dans les diverses applications
pharmaceutiques, tout en passant en revue les différentes formes galéniques à base de
pectine.
Partie I : Les pectines
La pectine (Figure 1) est un polysaccharide qui a été découvert pour la première fois
dans le jus de pomme par Vauquelin en 1790 (Chan 2017). Son nom est issu du mot grec ”
pektikos” qui signifie se congeler ou se solidifier. Dans le monde végétal, la pectine est un
biopolymère indispensable. Présente dans tous les végétaux et localisée au niveau de la paroi
cellulaire, cette dernière assure la cohésion et la rigidité, en agissant comme ciment
intercellulaire.
Figure 1. La pectine (Tilly 2010)
1. Les pectines dans le monde végétal

1.1. Paroi cellulaire
Les eucaryotes sont une famille d’êtres vivants regroupant des organismes uni- ou
pluricellulaires. Cet ordre se distingue par la présence dans les cellules d’un noyau et
généralement de mitochondries. On y distingue quatre grandes familles : les animaux, les
champignons, les plantes et les protistes.
Les plantes se différencient principalement des autres, au niveau cellulaire par la
présence de chlorophylle et de la paroi cellulaire. La paroi cellulaire (Schéma 1), assure une
certaine rigidité indispensable au maintien de la pression osmotique intracellulaire, essentielle
à la survie de la plante. Elle joue un rôle de premier ordre dans le transport, la sécrétion,
l’absorption de substances et dans la défense de la plante face à des organismes pathogènes
(bactéries, champignons, …). Elle est également la principale responsable de la taille et de la
forme de la cellule. Sa structure (épaisseur et composition) est en relation avec la fonction de
la cellule. Ainsi, elle permet souvent de distinguer les différents types cellulaires présents dans
les tissus végétaux (tissu de soutien, tissu vasculaire, tissu assimilateur). La paroi cellulaire
est composée de la paroi primaire, de la lamelle moyenne et de la paroi secondaire.
1.1.1. Lamelle moyenne
La lamelle moyenne est principalement composée de pectine. Elle réunit les parois
primaires de deux cellules voisines. Également appelée substance intercellulaire, elle assure la
cohésion entre les cellules (Raven 2008).
Schéma 1. Structure de la paroi cellulaire (Raven 2008)
1.1.2. Paroi primaire

La paroi primaire (Schéma 2) est composée de protéines, de celluloses, d’hémi-
celluloses, de substances pectiques et d’eau. Présente dans toutes les cellules végétales, elle
est la seule composante de la paroi cellulaire des cellules en croissance et en division et des
cellules adultes participant à la respiration, la photosynthèse et à la sécrétion. L’armature de
fibres cellulosiques, qui la compose, comprend des microfibrilles de cellulose de 10 à 25 nm.
Ces fibres sont rattachées à des molécules d’hémicelluloses, de pectines et de glycoprotéines
structurales. Les fibres de cellulose s’organisent sans orientation en s’entremêlant, formant
une structure dispersée. En association avec le calcium, les molécules de pectine ont pour rôle
de retenir l’eau, donnant un aspect de gel hydraté. Cette paroi riche en eau conserve sa
plasticité, tout en étant rigide. Ainsi, lorsque la paroi cellulaire est composée uniquement de
la paroi primaire, les cellules ont le possibilité de se diviser et de perdre leurs fonctionnalités
pour de nouveau se différencier (Raven 2008).
1.1.3. Paroi secondaire

La paroi secondaire est principalement formée d’un réseau fibrillaire de cellulose,
d’hémicellulose et de lignine (pour le bois). Elle se forme lorsque la cellule a cessé de croître.
De structure rigide, elle joue un rôle important pour les cellules impliquées dans la conduction
de l’eau et la consolidation des tissus. La paroi secondaire est composée de 3 régions,
distinctes, caractérisées par des orientations fibrillaires différentes (Raven 2008).
Schéma 2. Structure de la paroi primaire (Chan 2017)
1.2. Rôle de la pectine dans les tissus végétaux

La pectine joue un rôle important dans la rigidité et la structure du tissu végétal. Elle
est retrouvée dans la paroi primaire et la lamelle moyenne impliquée dans l’adhésion cellulaire.
Dans ces zones, ce biopolymère forme un réseau plus ou moins lâche, dépendant du type
cellulaire, stabilisé par des liaisons cationiques et hydrogène décrites dans la partie “Propriétés
physiques” (cf. page 11). La pectine joue également un rôle dans la défense de la plante.
Lorsqu’un agent pathogène digère la paroi cellulaire par l’intermédiaire d’enzyme, la pectine
est le premier substrat. Les enzymes sécrétées par ces agents dégradent la pectine et libèrent
des oligogalacturonides. Ces molécules agissent ensuite comme des molécules de signal
initiant la réponse immunitaire de la plante, stimulant ainsi la production de molécules
oxygénées (H2O2 et O2), d’inhibiteurs de protéase et d’antimicrobien comme la phytoalexine
(Chan 2017). La pectine influence aussi diverses propriétés des parois cellulaires telles que la
porosité, la charge de surface, le pH et l'équilibre ionique en formant des réseaux et en
piégeant des molécules de soluté qui permettent le transport ionique (Chan 2017).
1.3. Synthèse des polysaccharides
Tous les polysaccharides de la paroi cellulaire sont synthétisés à partir de la molécule
d’UDP-glucose (Figure 2). L’Uridine diphosphate glucose (UDP-glucose) est un produit de
dégradation du saccharose et/ou de l’amidon(Meyer 2008).
Figure 2. Représentation de la molécule d’UDP-glucose
1.3.1. Synthèse in situ de la cellulose

Un important complexe enzymatique, comprenant la cellulose synthétase, est associé
à la membrane cellulaire. La cellulose synthétase polymérise l’UDP-glucose en chaîne de
cellulose vers le compartiment extracellulaire. Les molécules de glucose sont reliées par des
liaisons b 1-4 (Meyer 2008) (Schéma 3).
Schéma 3. Synthèse de la cellulose par la cellulose synthase (Raven 2008)
1.3.2. Synthèse golgienne des autres polysaccharides

La synthèse des pectines et des hémicelluloses est réalisée dans l’appareil de Golgi par
l’intermédiaire d’enzymes. Les polysaccharides sont ensuite exportés vers la membrane
plasmatique, via des vésicules golgiennes. Ensuite, les polysaccharides sont transportés vers
la paroi cellulaire par exocytose (Meyer 2008) (Schéma 4).
1.3.3. Modifications enzymatiques
En fonction du rôle de la pectine dans le tissu cellulaire, celle-ci va subir différentes
modifications pour adapter sa structure à son usage. Au niveau cellulaire, ce sont des enzymes
qui vont intervenir et assurer ces modifications. Une des principales enzymes intervenant sur
la pectine est la pectine methylestérase. Présente dans la plupart des cellules végétales, cette
enzyme agit sur la déméthoxylation de la pectine.
Schéma 4. Synthèse golgienne des autres polysaccharides (Pratt)
2. Structure et propriétés physiques

2.1. Structure de la pectine
Bien que découverte il y a plus de 200 ans, la structure de la pectine fait encore l’objet
de nombreuses études. L’importante hétérogénéité de cette famille de polymère et les limites
technologiques rendent la caractérisation de sa structure difficile.
2.1.1. Monomères d’acide galacturonique

La pectine est majoritairement formée de monomères d’acide galacturonique (Figure
3A). Ce monomère est un acide uronique, obtenu par oxydation du carbone 6 du
monosaccharide de galactose (Figure 3B). L’acide galacturonique est un hexose, cyclisé sous
une forme de pyranose galacturonique (Figure 3C). Cet hétérocycle est composé de 6 atomes
: 5 de carbone et 1 d’oxygène. Les atomes de carbone qui composent le cycle, présentent une
fonction hydroxyle en position C1, C2, C3 et C4 et une fonction carboxylique en C5. Dans les
polymères de pectine, on retrouve principalement la forme D de l’acide galacturonique. En
effet, la présence de carbones asymétriques dans cette molécule entraine une chiralité. La
forme D indique un type particulier de stéréoisomère, où l’hydroxyle porté en C1 se positionne
à droite (Walter 1991).
Figure 3. Représentation de la molécule de D-acide galacturonique (A), D-galactose

(B) et du cycle pyranose (C).
2.1.2. Biopolymère de pectine

Ce biopolymère est principalement composé de monomères d’acide galacturonique, qui
se polymérisent par des liaisons glycosidiques de type a 1-4 pour former des chaînes de
pectine, dites région homogalacturonique à chaîne droite (Schéma 5). La liaison glycosidique
ou osidique, met en jeux les fonctions hydroxyles du monomère en position C1 et C4. Cette
liaison résulte de la condensation de 2 fonctions hydroxyles de 2 monomères différents avec
l’élimination d’une molécule d’eau. Cette liaison de type covalente bloque la conformation des
carbones asymétriques impliqués. La conformation a de ce biopolymère indique que les
enzymes de l’homme, comme l’a-amylase, sont capables de la dégrader, a contrario de la
conformation b présente dans la cellulose.
A B C D
Figure 4. Représentation de la molécule de rhamnose (A), arabinose (B), galactose

(C) et xylose (D).
Plus de 17 autres monosaccharides peuvent entrer dans la composition de la pectine

dans différentes proportions en fonction de l’origine de celle-ci. Ces monomères sont
principalement : le rhamnose, l’arabinose, le galactose et le xylose (Figure 4) (Novosel’skaya
2000). En fonction de la répartition de ces sucres, deux autres types de régions sont identifiés
sur la pectine (Schéma 5) (Annexe 1). La première, appelée rhamnogalacturonique I,
correspond à une succession de 100, ou plus, unités de disaccharide de a-1,2-L-rhamnose-a-
1,4-D-acide galacturonique. La liaison osidique de ce dimère intervient sur les fonctions
hydroxyles en position C1 et C2 du rhamnose et C1 et C4 de l’acide galacturonique. Dans la
plupart des cas, l’hydroxyle en C4 du rhamnose sert de point d’ancrage des chaînes latérales.
Ces chaînes latérales sont principalement constituées de sucres neutres comme le galactose,
xylose, mannose, …. La taille de ces chaînes varie d’un à 50 monomères de sucre et est
dépendante de l’origine de la pectine (Chan 2017). Cette zone spécifique de chaînes latérales
est encore nommée « régions ramifiées ». La dernière zone est appelée région
rhamnogalacturonique II. Elle se différencie de la précédente par son squelette formé de
monomères d’acide galacturonique. Cette zone fait également partie des régions ramifiées. En
effet, des chaînes latérales sont greffées sur le squelette. Cette fixation est permise par la
formation de liaison entre les hydroxyles en position C2 et C3 du monomère d’acide
galacturonique et des sucres neutres par un réaction d’estérification (Novosel’skaya 2000).
D’autre part, les monomères d’acide galacturonique sont présents sous différentes
formes dans le squelette pectinique. Leurs fonctions hydroxyles peuvent subir une réaction
d’acétylation par l’acide acétique. Et leurs fonctions acides peuvent être amidées par une
amine, formant la pectine amidée, neutralisées par des cations ou encore estérifiées (Figure
5). Ces modifications dépendantes de l’origine de la pectine auront un impact sur les
différentes propriétés de celle-ci. Ainsi, en fonction de ces modifications, la pectine est
caractérisée par son degré d’acétylation (DA), d’amidation (Dam) et d’estérification (DE).
Schéma 5. Structure du biopolymère de pectine (Chan 2017)
Figure 5. Représentation des substitutions de l’acide galacturonique (Tilly 2010)
2.1.3. Degré d’estérification

Sur les chaînes linéaires, les fonctions acides carboxyliques des monomères
galacturoniques peuvent subir une méthoxylation. Ainsi, il sera défini le degré de
méthoxylation (DM) correspondant à la proportion des fonctions acides méthylées. Deux types
de pectines sont alors identifiées les « pectines hautement méthylées » (HM), correspondant
à plus 50% de méthylation des fonctions acides, et les « pectines faiblement méthylées » (LM),
correspondant à moins de 50% de méthylation des fonctions acides (Novosel’skaya 2000)
(Figure 6). Le DM de la pectine dépend de son origine végétale, du type de tissu et de la
maturité de celui-ci. A l’état naturel, on retrouve essentiellement de la pectine HM avec un
DM qui varie entre 60 et 90% (Walter 1991). Celui-ci a un rôle important dans la structure de
la plante et dans les propriétés physiques de la pectine.
Figure 6. Représentation de la structure de la pectine (Tilly 2010)
2.2. Propriétés physiques de la pectine

La pectine est principalement utilisée dans l’industrie agroalimentaire et
pharmaceutique pour ses propriétés physiques. Ces propriétés sont, comme dit
précédemment, généralement dépendantes de sa structure.
2.2.1. Solubilité
La structure de la pectine la rend insoluble dans les solvants organiques et soluble dans
l’eau. La solubilité dans l’eau est généralement dépendante de la distribution des groupements
méthoxylés et de la masse molaire. La solubilité de la pectine augmente avec la diminution du
DM (Chen 2015) et pour les petites masses molaires de pectine (Thakur 1997). De plus, la
présence de groupements chargés sur le polymère entraine des répulsions électrostatiques
entre ces groupements chargés, ce qui diminue la formation d’agrégats et facilite sa solubilité.
L’ionisation de ces groupements se réalise lorsque la pectine est dans une solution au pH
supérieur au pKa des fonctions carboxyliques de la pectine (pKa ≈ 3,5) (BeMiller 1986). Ainsi,
un pH supérieur à 5,5 favorise la solubilisation de la pectine (Simpson 1984). La pectine se
solubilise grâce à 3 étapes successives : hydratation, gonflement et dissolution (Chen 2015).
2.2.2. Propriétés stabilisantes

Les stabilisants sont des additifs qui permettent de maintenir l’état physico-chimique
du produit. Ils stabilisent les phases non miscibles entre elles et évitent la séparation des
constituants du produit. Trois stratégies sont envisageables pour obtenir cette propriété. La
première consiste à augmenter la viscosité de la solution. La deuxième crée un réseau assurant
le maintien en suspension des particules. La troisième masque les éléments qui peuvent
interagir entre eux (Tilly 2010). Cette dernière est utilisée dans le cas des boissons laitières
acides contenant des protéines, comme la caséine. En effet, ces protéines ont tendance à
s’agréger, puis à sédimenter sous l’effet de l’acidité du milieu. A pH acide, ces particules se
chargent de façon dipolaire entrainant une attraction entre elles. Or, en présence de pectine,
ces chaînes interagissent avec les charges positives des particules les empêchant de
s’agglomérer (Schéma 6) (SKW Biosystems 2001).
Pour un pH< 4,6 les molécules de caséine vont se charger en partie positivement (pKi
caséine = 4,6) et former des particules dipolaires. Ces particules vont interagir entre elles en
absence de pectine, puis précipiter.
Schéma 6. Stabilisation de boissons laitières acides par la pectine (Tilly 2010)
2.2.3. Propriétés viscosifiantes

La viscosité est la grandeur qui relie le taux de cisaillement à la contrainte. Les agents
dits viscosifiants ont la propriété de modifier le comportement de la phase continue, sans
former des zones de jonction contrairement aux gélifiants et certains stabilisants. La pectine
HM possède cette caractéristique due à son haut poids moléculaire. Ainsi, on retrouve son
utilisation dans les boissons fruitées (Tilly 2010).
2.2.4. Propriétés gélifiantes

La gélification est un procédé qui consiste à former un gel. On peut définir un gel comme
”un système colloïdal : les molécules gélifiantes sont des macromolécules qui forment un
réseau en se solvatant. Ce réseau tridimensionnel solide contient entre ses mailles une phase
liquide” (Wehrlé 2012).
a) Pectine HM
La gélification des pectines HM est permise par un ensemble de liaisons hydrogènes et

d’interactions hydrophobes formant un réseau tridimensionnel, comprenant un solvant
(Schéma 7).
Schéma 7. Zone de jonction des pectines HM lors de la gélification (Tilly 2010)
Liaisons hydrogènes
Pour les chaînes de pectine HM, les liaisons hydrogènes interviennent entre les groupes
méthoxyles, carboxyles et hydroxyles. Ces forces intra- et intermoléculaires, considérées
d’intensité faible, représentent 70% de la force du gel (Tilly 2010). Cependant, l’énergie
dégagée par ce type de liaisons n’est pas suffisante, les interactions hydrophobes sont donc
indispensables à la formation du gel.
Intéractions hydrophobes
Les interactions hydrophobes sont essentielles à la formation d’un gel pour les pectines
HM. Celles-ci impliquent les fonctions méthoxylées des monomères d’acides galacturoniques
(Figure 6). Ainsi, le degré de méthoxylation de la pectine aura un impact sur le réseau formé.
Se situant au niveau des chaînes linéaires de la pectine, la longueur des zones de jonction tend
à stabiliser le système colloïdal. A noter que les régions ramifiées, comprenant les autres
sucres, limitent les zones de jonctions empêchant ainsi la précipitation des chaînes (Tilly 2010).
Facteurs affectant la gélification de la pectine HM
Le pH est un facteur affectant la gélification de la pectine. Lorsqu’il est inférieur au pKa

des fonctions carboxyliques des acides galacturoniques (pKa ≈ 3,5), ces fonctions se
retrouvent sous la forme non-ionisée, favorisant la formation de liaisons hydrogènes (Tilly
2010). La concentration en polyols (sucres) dans la chaîne de pectine joue également un rôle
dans les liaisons hydrogènes. Les sucres agissent comme un déshydratant facilitant le
rapprochement des chaînes et donc la formation de liaisons hydrogènes. De plus, les
interactions hydrophobes se retrouvent renforcées et stabilisées par la présence des sucres
(El-Nawawil 1997).
b) Pectine LM
La pectine LM possède moins de 50% de fonctions carboxyliques qui sont estérifiées.

Celle-ci possède des interactions similaires à la pectine HM (liaisons hydrogènes et liaison
hydrophobes). Cependant, la pectine LM est capable de former des liaisons de coordination en
présence de cations donnant naissance à un réseau.
La présence de cations avec la pectine entraine la formation d’interactions entre les
chaînes, formant des ponts cationiques. Ces associations sont responsables de la formation
d’un gel (Ravanat 1980) (Schéma 8). La force de ces interactions est influencée par des
facteurs intrinsèques (masse molaire, régions ramifiées, distribution des groupements
méthoxylés, DM) et extrinsèques (pH, température et concentration en cation, nature du
cation) (Capel 2005). L’influence du pH est importante lors de la formation de ce type de gel.
Pour un pH supérieur à 4,5, la pectine est chargée négativement par ses groupements
carboxyles, ce qui assure une attraction électrostatique et la formation d’un gel en présence
de cations (Capel 2006). Dans la littérature, plusieurs modèles se sont suivis pour décrire ces
interactions. A noter que dans ces modèles, les régions ramifiées et les fonctions d’acides
estérifiées sont des facteurs limitant des zones de jonctions. Ainsi, ce type de liaison est
considéré comme stable lorsqu’au moins sept motifs de répétitions d’acide galacturonique se
suivent et participent aux liaisons de coordination (Powell 1982).
Schéma 8. Mécanisme de gélification de la pectine LM (Tilly 2010)
Modèle « egg-box »
Ces interactions ont tout d’abord été décrites en 1973 par Grant dans le modèle « egg
box » impliquant le cation calcium (Grant 1973) (Schéma 9). Dans ce modèle inspiré de
l’alginate, des paires de chaînes hélicoïdales de pectine s’entremêlent autour des Ca2+ et sont
maintenues par des liaisons de coordination. Ici, chaque cation forme 10 liaisons de
coordination avec les oxygènes de deux chaînes : 8 oxygènes des fonctions hydroxyles et 2
oxygènes des fonctions carboxyliques (Grant 1973).
Schéma 9. Représentation du modèle « egg box » (Grant 1973)
Modèle « shifted egg-box »
En 2001, Braccini et Perez ont remis en question le modèle « egg-box » pour établir le
modèle « shifted egg-box » (Braccini 2001). En effet, il était très peu probable au vu de la
littérature sur les complexes calcium-carbohydrate que le calcium forme autant de liaisons de
coordination. Étant donné la complexité pour étudier la conformation d’un gel de
polysaccharides, cette théorie a été envisagée par modélisation moléculaire. Ici, le calcium
forme entre 7 et 9 (principalement 8) liaisons de coordination avec les oxygènes de deux
chaînes de pectines. En 2011, Plazinski confirme ce modèle par simulation dynamique
moléculaire sur un modèle calcium-oligoglucuronate (Schéma 10) (Plazinski 2011).
Schéma 10. Structure moyenne sur un modèle calcium-oligoglucuronate déterminée
par simulation moléculaire dynamique (Plazinski 2011)
Approfondissement du modèle « shifted egg-box »
Une fois le modèle « shifted egg-box » admis, des études ont été réalisées pour définir
le mécanisme d’association des chaînes de pectine en présence de cations divalents. Fang et
al. ont tout d’abord étudié le mécanisme d’association des chaînes en présence d’une
concentration croissante de calcium. Ainsi, ils ont démontré que la liaison de la pectine LM
avec le Ca2+ est un processus en deux étapes. L'étape I correspond à la formation de
monocomplexes entre les Ca2+ et les unités d'acide galacturonique. L'étape II représente la
formation de dimères de « shifted egg-box » par appariement des monocomplexes (Fang
2008). Par la suite, Huynh et al. ont tenté d’approfondir le modèle en tenant compte des
caractéristiques intrinsèques des cations divalents (M2+) induisant la gélification (le rayon
ionique, la densité de charge, l’énergie d'interaction entre les molécules M2+ et les molécules
d'eau, le nombre de coordination, etc.). Ainsi, il a été étudié différents types de M2+ (Ba2+,
Ca2+, Mg2+ et Zn2+) pour établir le mécanisme d’interaction et la structure finale du réseau
formé. L’étude par simulation dynamique moléculaire a montré que le cation divalent Zn2+ se
fixe à un seul oxygène du groupement carboxylate et le Ca2+ et Ba2+ à deux oxygènes. A noter
qu’aucun gel n’a été obtenu avec le Mg2+. Le mécanisme d’association proposé par cette étude
est composé de 2 étapes : la formation de monocomplexes et de réticulations ponctuelles, puis
la formation de dimères (Huynh 2016) (schéma 11), ceci en fonction du temps et/ou des
concentration en pectine et en cations.
Schéma 11. Mécanisme d’association du polygalacturonate en présence de cations
divalents (Huynh 2016)
3. Source et production
Les pectines sont une bio-ressource très disponible dans le monde végétal, comme vu
précédemment. Cependant, les sources naturelles pour un usage industriel restent limitées.
En effet, les caractéristiques structurales, propres à chaque végétal, ne leur confèrent pas les
mêmes propriétés pour des applications industrielles. Ainsi, en fonction des besoins
industriels, la source ne sera pas la même. Le choix de la source se fait indépendamment de
la quantité de pectine présente dans le végétal (Brudieux 2007) (Annexe 2). Les pectines
sélectionnées ont une forte teneur en acide carboxylique. Les exigences dans l’industrie
alimentaire et pharmaceutique sont au minimum de 65% d’acides galacturoniques (May 1990).
Actuellement, le marc de pomme et le zeste d’agrumes sont les principales sources
commercialement acceptables (Thakur 1997).
La pectine a d’abord été utilisée pour ses propriétés gélifiantes. On la retrouve dans les
confitures pour compléter celle issue du fruit. A l’origine, la production de pectine remonte au
développement des manufactures de conserve. Les déchets produits comme les peaux et les
noyaux ont été utilisés pour extraire la pectine. Ainsi, le développement du marché de la
pectine a été étroitement lié à l’industrie de la conserve. Au vu de la quantité de résidus de
fruits produits par l’industrie du jus et du cidre dans les années 1920 et 1930, de nombreuses
entreprises ont été créées pour extraire la pectine de ces déchets. Les résidus de pomme se
sont alors révélés très appropriés pour l’extraction (May 1990).
3.1. Extraction
La pectine fut isolée pour la première fois par J. Braconnot en 1825, mais ce n’est qu’au
début du 20e siècle qu’elle est extraite de façon industrielle. D’abord pour compenser la faible
teneur en pectine de certains fruits, aujourd’hui son usage s’est étendu dans le domaine
pharmaceutique et agroalimentaire, notamment pour ses propriétés viscosifiantes,
stabilisantes et gélifiantes (Tilly 2010). L’industrie utilise principalement des sources riches en
pectine comme le marc de pomme (reste des pommes broyées et pressées) ou les écorces
d’agrumes qui sont riches en propectine (précurseur de la pectine liée aux autres composants
de la paroi primaire) et en acide pectinique. D’autres sources moins utilisées existent comme
la betterave à sucre, la mangue et le fruit de la passion. Différentes techniques d’extraction
ont été décrite en cherchant à optimiser les conditions opératoires en fonction de la source de
la pectine (Annexe 3).
3.1.1. Hydrolyse en milieu acide

Le procédé d’extraction en milieu acide de la pectine consiste à hydrolyser le polymère,
par cuisson en milieu acide des sous-produits issus de l’industrie du jus de fruits (Annexe 4).
Dans une première étape, l’hydrolyse acide dans une solution chaude va transformer la
propectine en acide pectinique. Cette réaction chimique intervient au niveau des liaisons entre
la propectine et les autres constituants de la paroi cellulaire. Il en résulte une fraction insoluble,
comprenant l’acide pectinique, et une fraction soluble. La fraction insoluble est séparée, puis
concentrée. Elle est ensuite mélangée avec de l’alcool (isopropanol) pour faire précipiter la
pectine et former un coagulum. Celui-ci est lavé, séché et broyé pour obtenir une poudre. La
pectine obtenue est généralement HM, elle devra subir une seconde étape de désestérification
chimique pour devenir LM (Tilly 2010).
3.1.2. Extraction par micro-ondes

L’extraction par micro-ondes est une méthode qui réduit considérablement le temps et
les coûts d’extraction par rapport à l’hydrolyse en milieu acide. En effet, 15 min de chauffage
par micro-ondes est équivalent, en quantité de pectine extraite, à une extraction de 3h en
milieu acide. De plus, l’extraction par micro-ondes limiterait les phénomènes de
dépolymérisation de la pectine qui peuvent être observés lors de l’extraction acide (Fishman
1999).
Dans cette méthode, lors du chauffage par micro-ondes, la pression s’accumule dans le
matériau à extraire. Cette pression modifie la structure cellulaire du résidu et permet une
meilleure pénétration des solvants d’extraction (acide citrique, acide chlorhydrique, acide
nitrique) (Srivastava 2011; Dranca 2018).
3.1.3. Extraction enzymatique

L’extraction enzymatique de la pectine est effectuée par la pectinase. La pectinase est
une enzyme extraite de micro-organismes et de champignons. Le traitement enzymatique
intervient sur les liaisons osidiques de la pectine et assure leurs coupures. Cette action diminue
la viscosité de la solution, facilitant la filtration et la centrifugation. Cette méthode d’extraction
a l’avantage d’être moins polluante que les précédentes. De plus, les pectinases ont une
réactivité spécifique à la pectine. Cependant, la production enzymatique reste coûteuse et la
réaction est difficile à contrôler. Enfin, cette méthode peut entrainer une dégradation de la
pectine et une perte de ses propriétés (Munarin 2012).
3.1.4. Extraction par chauffage assisté par ultrasons

L’extraction à chaud assisté par ultrasons est une méthode étudiée pour diminuer le
temps d’extraction et augmenter le rendement par rapport aux méthodes classiques
(hydrolyse en milieu acide). Cependant, les recherches portant sur ce type d’extraction restent
limitées. En effet, il a été constaté que les ultrasons ont tendance à dégrader les polymères
comme la pectine (Wang 2015).
En milieu liquide, le traitement par ultrasons conduit à un phénomène de cavitation.
Cela entraine la formation de bulles microscopiques instables qui vont imploser. Ce phénomène
fait varier la température et la pression à proximité des bulles. Ces conditions modifient la
structure du résidu mis en solution, ce qui permet une meilleure pénétration des solvants
d’extraction.
3.1.5. Extraction avec des agents de chélation

La pectine est très répandue dans la lamelle moyenne. Dans cette zone, elle
forme des liaisons avec des ions calcium, formant des pectates de calcium. Ainsi, cette
caractéristique est utilisée pour l’extraction par les agents chélateurs.
Les chélateurs, comme l’éthylène diamine tétraacétate (EDTA), le cyclohexanediamine
tétraacétate (CDTA) ou encore les tampons imidazole, vont capter le cation Ca2+ pour former
un complexe. Cette capture entraine une désorganisation de la structure formée avec le cation
et permet l’extraction de la pectine désolidarisée de la matrice. Cette extraction a l’avantage
de ne pas endommager les chaînes de pectine. Cependant, la purification des chélateurs est
difficile. Et leur présence dans le produit final affectent les propriétés de gélification de la
pectine (Munarin 2012).
3.1.6. Autres méthodes d’extraction

Il existe d’autres options pour l’extraction de la pectine comme l’extraction par
l’autoclave, ou encore les procédés physiques comme le prétraitement par cuisson-extrusion.
3.2. Dé-ésterification de la pectine

Les pectines obtenues par extraction industrielle sont principalement sous la forme HM.
Les pectines LM existent à l’état naturel mais sont généralement obtenues par dé-estérification
de la forme HM. Plusieurs méthodes existent pour obtenir cette modification : la dé-
estérification acide, alcaline et ou enzymatique.
3.2.1. Dé-estérification alcaline

L'une des méthodes industrielles les plus couramment utilisées est la dé-estérification
alcaline par l'ammoniac dans l'alcool. Cette méthode a pour résultat la formation d’une pectine
LM et amidée (ALMP). Pour réaliser cette modification, d’autres dérivés de l’ammoniac peuvent
également être utilisés comme l’hydroxylamine. Dans cette réaction, les monomères d’acide
galacturonique estérifiés subissent une aminolyse entrainant la diminution progressive du DM,
et l’augmentation du DAm (Figure 7). Deux avantages ont été identifiés avec cette méthode :
le poids moléculaire de la molécule et les chaînes latérales comportant les sucres neutres
restent inchangés après la modification. Ainsi, il a été suggéré que cette modification
n’entrainait pas la dépolymérisation de la molécule de pectine (Chan 2017). La dé-estérification
alcaline peut également être effectuée en utilisant de l’hydroxyde de sodium. La réaction de
saponification est alors responsable de la dé-estérification. Cette voie est plus rapide et
n’entraine pas la formation d’amide. Cependant, elle peut dégrader la molécule.
Figure 7. Mécanisme réactionnel de la dé-estérification alcaline (Chan 2017)
3.2.2. Dé-estérification acide
La dé-estérification acide est réalisée par des acides inorganiques forts comme l’acide
chlorhydrique. La réaction d’hydroxylation intervient au niveau des fonctions esters de la
molécule. Cette méthode a l’inconvénient d’intervenir aussi sur les liaisons glycosidiques de la
pectine par hydrolyse ou ß-élimination, entrainant la dégradation du squelette. Concernant ces
deux types de réaction de dégradation, il a été démontré que l’hydrolyse est pH dépendant
(Krall 1998) et que la ß-élimination est température dépendante (BeMiller 1986). Ainsi, en
contrôlant ces paramètres, la maitrise de la dépolymérisation est envisageable.
3.2.3. Dé-estérification enzymatique

La déestérification enzymatique est une voie de plus en plus populaire pour obtenir la
pectine LM. En effet, elle apparait comme la stratégie la plus efficace et la plus écologique.
Plus important encore, cette stratégie est capable de produire une distribution aléatoire ou en
bloc de monomères d’acide galacturonique non estérifié. La pectine méthyl-estérase est
l’enzyme la plus utilisée par cette voie.
Deux mécanismes sont proposés pour la dé-estérification enzymatique de la pectine :
- La réaction à chaîne unique, une seule enzyme se déplace de façon linéaire sur le
squelette de pectine, de façon à produire des séquences de monomères dé-estérifiés.
- Le mécanisme à attaque multiple impliquant plusieurs enzymes sur la pectine,
produisant des blocs plus courts de pectine dé-estérifiée (Chan 2017).
La pectine est un polysaccharide issu des parois végétales. Elle se
compose principalement de motifs de répétition d'acide D-
galacturonique reliés par des liaisons glycosidiques de type α 1-4. Cette
structure régulière est toutefois interrompue par des monomères de L-
rhamnose et des chaînes latérales contenant d'autres sucres. La chaîne
principale du polymère présente des fonctions carboxyliques estérifiées
à divers degrés (pectines LM et HM), qui ont un impact sur les propriétés
de la pectine. La structure de la pectine, dépendante de son origine
végétale, lui apporte la capacité à former des gels dans certaines
conditions. C’est notamment le cas avec la pectine LM où des interactions
se forment en présence de cations divalents. Cette propriété de
gélification apparait comme la propriété physique la plus importante et
la plus utilisée dans l’industrie agro-alimentaire et pharmaceutique. La
formation de gel se produit lorsque les chaînes polymères interagissent
entre elles, formant un réseau tridimensionnel. Les nombreuses
méthodes d’extraction utilisées pour extraire la pectine sont, pour la
plupart, peu coûteuses et faciles d’utilisation. Ainsi, la pectine est un
biopolymère largement disponible, peu coûteux, biodégradable,
biocompatible, non toxique, aux propriétés physiques intéressantes,
notamment dans le domaine pharmaceutique.
Partie II : Modifications de la pectine
Depuis des décennies, les études portant sur les modifications chimiques des
polysaccharides ne cessent de s’enrichir. En effet, les différentes fonctions présentes sur leur
squelette en font des bons candidats pour un large panel de modifications chimiques. Ces
modifications ont pour objectif de modifier, de créer, ou d’améliorer les propriétés des
polysaccharides. Ainsi, des nouvelles propriétés permettront, dans notre cas, à la pectine de
trouver sa place dans de nouvelles formulations pharmaceutiques.
Dans ce chapitre, il sera présenté une vue d’ensemble des mécanismes de modifications
chimiques, physiques et enzymatiques de la pectine.
1. Substitution
La réaction de substitution est une réaction chimique qui consiste à remplacer un atome
ou un groupe fonctionnel par un autre atome ou groupe fonctionnel ( Muller 1994). La réaction
de substitution met en jeu deux éléments : le substituant et la molécule subissant la réaction
de substitution. Il existe différents types de réaction de substitution qui dépendent de la nature
du réactif qui réagit avec la molécule initiale. Dans la substitution électrophile, le substituant
est pauvre en électrons, il est électrophile. Le substituant est alors attiré pour réagir avec une
zone de la molécule riche en électrons. Dans la substitution nucléophile, le substituant est
riche en électrons, il est nucléophile. Le substituant est alors attiré pour réagir avec une zone
pauvre en électrons. Dans la substitution radicalaire, le substituant réagit avec la molécule
d’intérêt par un mécanisme en chaîne qui comporte 3 étapes : l’amorçage, la propagation et
la terminaison. Parmi les réactions de substitution, on retrouve de nombreuses réactions
chimiques comme l’alkylation, l’amidation ou la quaternisation.
1.1. Réactions d’alkylation

La réaction d’alkylation est une réaction où le substituant est un groupement alkyle. Ce
groupement transféré augmente le nombre d’atomes de carbone de la molécule initiale. Pour
la pectine, deux sites sont favorables à cette réaction : le groupement carboxylique des acides
galacturoniques et les fonctions hydroxyles présentes sur le squelette de la pectine. Cette
réaction a pour objectif d’augmenter l’hydrophobicité de la pectine, de modifier la gélification
ainsi que les propriétés rhéologiques.
1.1.1. Alkylation des fonctions acides carboxyliques
L’objectif de cette réaction est de rajouter une chaîne carbonée sur les fonctions acides
carboxyliques de la pectine. Cet ajout donne naissance à une fonction ester entre la pectine et
l’alkyl ajouté. Cette liaison peut être réalisée par une substitution nucléophile ou électrophile
(tableau 1). Dans le premier cas, l’acide carboxylique est déprotoné par une base faible
formant un carboxylate. Cette fonction nucléophile (riche en électrons) peut ainsi réagir avec
un agent alkylant pour générer un ester, il s’agit d’une substitution électrophile (Renard 1999
a). Dans le deuxième cas, l’acide carboxylique est activé par un acide fort donnant naissance
à une fonction électrophile (pauvre en électrons). L’acide activé peut alors réagir avec un alcool
nucléophile pour former un ester (Cumpstey 2013). Lorsque l’alkyle ajouté est composé d’un
seul atome de carbone, la réaction est nommée méthoxylation de la pectine (Chen 2015).
Cette méthoxylation entraine l’augmentation du DM de la pectine qui modifie l’hydrophobicité
et les propriétés de gélification de la pectine (BeMiller 1986).
1.1.2. Alkylation des groupements hydroxyles

Le but de cette réaction est de rajouter une chaîne carbonée sur les fonctions hydroxyles
de la pectine. Cet ajout conduit à la formation d’une liaison ester entre la pectine et l’alkyl.
Dans la littérature, cette réaction a lieu en milieu basique en présence d’un dérivé carboxylique
activé (anhydride). La base qui agit comme catalyseur capte un proton de la fonction hydroxyle
donnant naissance à une région nucléophile. Le substituant électrophile peut alors réagir avec
cette zone formant une liaison ester.
L’acétylation est la réaction d’alkylation des fonctions hydroxyles la plus étudiée. Cette
réaction existe à l’état naturel sur les fonctions hydroxyles en position 2 et 3 de l’acide
galacturonique (Chen 2015). Renard et Jarvis ont démontré que l’acétylation des fonctions
hydroxyles modifiait la conformation et la complexation de la pectine avec un cation (Renard
1999 b). Ce dérivé de la pectine a été étudié comme stabilisant, émulsionnant (Chen 2015) et
pour la libération de principe actif par voie orale (Bhatia 2008). D’autres réactions d’alkylation
sur les fonctions hydroxyles, faisant intervenir des acides gras, ont également fait l’objet de
travaux (Monfregola 2011). Ici, l’anhydride acétique est remplacé par des anhydrides d’acide
gras pour modifier la solubilité de la pectine (tableau 1).
Site Initiateur/catalyse
Réaction Substituants Références
d’action ur
Fonction acide Alkylation Iodométhane Renard 1999b
Tetrabutylamonium
carboxylique nucléophile Alkyl allyle Chen 2015
Fonction acide Alkylation Acide sulfurique
Méthanol Chen 2015
carboxylique électrophile Acide chlorhydrique
Fonction Alkylation Pyridine Dongowski
Anhydride acétique
hydroxyle nucléophile N-methylimidazole 1997
Anhydride palmitique
Fonction Alkylation Monfregola
K2CO3 Anhydride oléique
hydroxyle nucléophile 2011
Anhydride linoléique
Tableau 1. Différents types de réaction d’alkylation
1.2. Réactions d’amidation

L’amidation est une réaction qui consiste à ajouter un groupe fonctionnel comprenant
un atome d’azote lié à un carbonyle. Ainsi, cette réaction conduit à la formation d’un amide.
Lorsque l’atome d’azote est lié à un seul carbonyle, on parle d’amide primaire. Dans cette
réaction, le substituant est une amine qui réagit avec le carbone électrophile du carbonyle, de
la fonction méthoxylée de la pectine. La principale méthode utilisée pour cette réaction fait
intervenir l’ammoniaque (Anger 1988). L’ammoniaque réagit avec le carbonyle de la fonction
ester et remplace le groupement méthoxylé par un amide, on parle d’aminolyse. D’autres
études font intervenir des amines primaires comme l’éthanolamine (Mishra 2012) ou
l’hydroxylamine (Chen 2015) (tableau 2). Comme vu dans la partie précédente, la fonction
amide peut être présente à l’état naturel. Cette fonction apporte des propriétés intéressantes
à la pectine, notamment au niveau de la gélification. En effet, l'incorporation de groupes
amides sur la pectine conduit à une amélioration significative de la gélification et de la capacité
à former un film (Mishra 2012). Il a également été démontré que la pectine amidée possède
de bonnes propriétés de gonflement. De plus, elle apporte un caractère thermoréversible aux
gels de pectine. Ils peuvent être liquéfiés par chauffage puis de nouveau solidifiés après
refroidissement, ce qui n’est pas possible avec les gels de pectine classique (Chen 2015). Cette
modification peut également être utilisée en vue d’une préparation à la réticulation (Mishra
2012).
Site
Réaction Initiateur/catalyseur Substituant Références
d’action
Fonction acide
Aminolyse Ammoniac Anger 1988
carboxylique
Fonction acide Éthanolamine Mishra 2012
Aminolyse
carboxylique Hydroxylamine Chen 2015
Tableau 2. Différents types de réaction d’amidation
1.3. Autres substitutions

1.3.1. Quaternisation
La quaternisation est une réaction qui consiste à greffer à la molécule d’intérêt un
ammonium quaternaire. L’ammonium quaternaire est un cation polyatomique, chargé
positivement. La quaternisation est généralement réalisée par substitution électrophile. La
molécule de pectine réagit avec une molécule contenant l’ammonium quaternaire au niveau
de ses sites nucléophiles. Il a été décrit que la pectine quaternisée possède d’excellentes
propriétés d’absorption et de rétention de l’humidité. De plus, l’ammonium quaternaire apporte
à la pectine un effet antimicrobien (Chen 2015). Ce dérivé a notamment été étudié dans la
délivrance de gènes (Katav 2008) et dans la modification des propriétés de solubilisation de la
pectine (Šimkovic 2009).
1.3.2. Thiolation
La thiolation est une réaction qui consiste à rajouter sur la molécule d’intérêt un thiol
ou une molécule comprenant un thiol. La fonction thiol est composée d’un atome de souffre et
d’hydrogène. Dans ce type de réaction, le substituant est ajouté au squelette de la pectine sur
les fonctions acides carboxyliques par formation de liaisons amides ou esters. Cette réaction
peut faire intervenir un catalyseur, comme les carbodiimides (EDAC, EDC), les succinimides
(NHS) ou l’acide chlorhydrique (HCl), qui auront pour rôle l’activation des fonctions acides
carboxyliques de la pectine (tableau 3) (Cheewatanakornkool 2017; Perera 2010).
En fonction de la nature des substituants, ils peuvent réduire l’hydrophilie de la pectine.
L’ajout de groupement thiol amplifie le caractère muco-adhésif du biopolymère. En effet, ces
groupements portés par le polymère réagissent avec ceux des acides aminés (cystéine)
présents dans le mucus des muqueuses formant des ponts disulfures (Perera 2010). La
formation de ponts disulfures peut également intervenir entre deux groupements présents sur
la pectine modifiée formant ainsi un gel réticulé (Perera 2010).
Initiateur
Site d’action Réaction / Substituant Références
catalyseur
Fonction acide
Thiolation EDAC 4-aminothiophenol Perera 2010
carboxylique
Fonction acide
Thiolation EDAC Cystéine Majzoob 2006
carboxylique
Fonction acide Cheewatana-
Thiolation HCl Acide thioglycolique
carboxylique kornkool 2017
Fonction acide Cystamine Cheewatana-
Thiolation NHS+EDAC
carboxylique dihydrochloride kornkool 2017
Tableau 3. Différents types de réaction de thiolation
1.3.3. Sulfatation
La sulfatation est une réaction qui consiste à rajouter sur la molécule d’intérêt une
fonction sulfate ou un groupe de fonctions sulfates. Cette réaction intervient principalement
sur les fonctions hydroxyles de la pectine. La sulfatation fait intervenir des substituants comme
l'acide sulfurique, l'acide chlorosulfonique, le monométhyle de sulfate ou le sulfotrioxyde (Chen
2015). La réaction s’effectue en général en présence d’un catalyseur comme le formamide, le
diméthylsulfoxyde, la triméthylamine ou la pyridine (Chen 2015). L’utilisation de l'acide
chlorosulfonique est la plus courante dans ce type de réaction, cependant ce substituant peut
entraîner une réaction d’hydrolyse ou une dégradation de la chaîne du biopolymère. Par
conséquent, d'autres agents de sulfatation ont été développés pour réaliser la réaction dans
des conditions dites douces (Fan 2011) (tableau 4).
Site Initiateur/
Réaction Substituant Références
d’action catalyseur
Fonction
Sulfatation Pyridine Acide chlorosulfonique Maas 2012
hydroxyle
Fonction Nitrite de
Sulfatation Bisulfite de sodium Fan 2011
hydroxyle sodium
Fonction
Sulfatation Pyridine Sulfotrioxyde Román 2017
hydroxyle
Fonction
Sulfatation Formamide Acide chlorosulfonique Bae 2009
hydroxyle
Tableau 4. Différents types de réaction de sulfatation
La réaction de sulfatation apporte de nombreuses propriétés physiologiques à la
pectine. En effet, il a été démontré que l'introduction de groupements sulfates sur le
biopolymère apporte une activité antimicrobienne, anticoagulante et antithrombotique (Fan
2011; Maas 2012).
1.3.4. Oxydation
L’oxydation est une réaction chimique dans laquelle une fonction de la molécule d’intérêt
perd un électron. Les fonctions de la pectine impliquées dans la réaction d’oxydation sont
dépendantes de l’agent oxydant utilisé. Ainsi, le periodate de sodium agit principalement sur
les fonctions hydroxyles en position C-2 et C-3 de l’acide galacturonique. Cette oxydation
entraine la rupture de la liaison carbone/carbone (C2/C3) avec la formation de 2 fonctions
aldéhydes (Abdel-Hamid 2003). L’utilisation de l’oxyde de fer III (FeIII) et de vanadium V (VV)
a une action sur les fonctions carboxyliques terminales des chaînes (Gessa 1983). L’oxydation
réalisée par l’oxyde de chrome VI (CrVI) intervient principalement sur les fonctions
carboxyliques libres du squelette de pectine. Toutes ces réactions peuvent également
intervenir sur la liaison glycosidique entrainant une rupture de la liaison ou sur les liaisons
carbone/carbone du monomère d’acide galacturonique. Ces modifications structurales
fragilisent le squelette de la pectine et entrainent une dégradation plus rapide du polymère.
Cette propriété est notamment intéressante dans la formulation de support à libération
immédiate de principes actifs. D’autre part, les fonctions aldéhydes formées lors de l’oxydation
sont plus réactives que les fonctions hydroxyles, ainsi elles pourront par la suite être utilisées
dans d’autres types de modifications comme la réticulation (Chen 2015) (Tableau 5).
Initiateur/
Site d’action Réaction Références
catalyseur
Fonction hydroxyle Oxydation Periodate de Sodium Abdel-Hamid 2003
Fonction acide
carboxylique Oxydation FeIII et VV Gessa 1983
terminale
Fonction acide
Oxydation CrVI Bellú 2008
carboxylique
Tableau 5. Différents types de réaction d’oxydation
2. Copolymérisation par “grafting from”
Un copolymère est généralement composé d’une longue séquence de monomères
formant la chaîne principale, avec la possible présence d’une ou plusieurs chaînes secondaires
formées d’un autre monomère (Roy 2009). Ainsi, la copolymérisation permet de combiner les
propriétés de deux ou plusieurs polymères dans une seule entité. Le greffage de polymères
sur la pectine est régulièrement utilisé pour modifier, créer, ou améliorer les propriétés
physiques ou chimiques de la pectine. Cette modification est un moyen d’ajouter de nouveaux
groupements fonctionnels au squelette de pectine (Chen 2015; Roy 2009).
Schéma 12. Greffage par “grafting from” sur le squelette de la cellulose (Roy 2009)
La procédure de greffage la plus couramment utilisée est le “grafting from”, traduit par
le terme “greffage à partir de” (Schéma 12). Dans cette approche, les monomères sont liés de
manière covalente au polymère à partir d’un site d’amorçage du squelette. Cette méthode
assure un accès facile des monomères aux extrémités des chaînes en croissance et permet la
formation d’une structure en peigne. Différents processus de polymérisation existent, ils sont
classés en trois principaux groupes : la polymérisation radicalaire, la polymérisation ionique et
cyclique et la polymérisation vivante radicalaire. Le greffage par polymérisation radicalaire de
monomères vinyliques ou acryliques a été le plus étudié avec la pectine (tableau 6). Il s’agit
d’une réaction en chaîne qui fait intervenir des radicaux. Ce processus est composé de trois
étapes : l'amorçage, la propagation et la terminaison. La première étape consiste en la création
de sites radicalaires sur la pectine, appelé site d’amorçage. Les monomères réagissent ensuite
avec ces derniers lors de l’étape de propagation, formant des liaisons covalentes ainsi qu’un
nouveau site radicalaire. La terminaison de la chaîne se produit lorsque les radicaux en
propagation réagissent par recombinaison ou dismutation (Roy 2009). La plupart de ces
réactions utilisent le cérium (CeIV) comme agent radicalaire. Les travaux présentés dans le
tableau ci-dessous ont principalement porté sur la formulation d’hydrogels réticulés pour
contrôler la libération d’un principe actif (PA) (J. Chen 2015; Assaf 2011; Fares 2010).
Initiateur/
Site d’action Monomère Références
catalyseur
Fonction hydroxyle CeIV N-isopropylacrylamide Assaf 2011
Fonction hydroxyle CeIV N-vinylpyrrolidone Fares 2010
Fonction hydroxyle CeIV Vinyl acetate Mishra 2016
Fonction hydroxyle Persulfate d’ammonium Methacrylamide Sadeghi 2013
Acrylamide
Fonction hydroxyle Persulfate d’ammonium Geethanjali 2014
Acide acrylique
Tableau 6. Différents types de polymérisation radicalaire
3. Réticulation
La réticulation d’un polymère correspond à la formation d’interactions fortes entre les
chaînes du polymère formant un réseau tridimensionnel. La réticulation peut être réalisée par
voie chimique ou physique. Comme vu dans la partie 1, des interactions entre les chaînes de
pectine existent déjà à l’état naturel (liaisons hydrogènes, interactions hydrophobes,
complexations ioniques). En outre, la plupart des études portant sur la réticulation de la pectine
reposent sur les propriétés de gélification du polysaccharide en présence de cation (Mg2+, Ca2+,
Zn2+, …). Cependant, la force de ces interactions reste limitée. Ainsi, pour les renforcer d’autres
agents réticulants conduisant à l’établissement de liaisons covalentes entre les
macromolécules de pectine ont été recherchés (tableau 7).
Comme vu précédemment, ces structures réticulées peuvent être réalisées après une
première étape de modification de la pectine (oxydation, greffage de copolymère ou
thiolation). Par exemple, l’ajout de groupements thiols sur le squelette de pectine peut assurer
la formation de ponts disulfures entre les chaînes. D’autres agents réticulants ne nécessitant
pas de modification préalable de la pectine ont également fait l’objet de travaux (éthylène
glycol diglycidyl éther, acide adipique, glutéraldehyde, …) (Yoshimura 2005). La plupart de ces
agents réticulants forment des liaisons covalentes de type éther ou ester entre les chaînes de
pectine. Ces interactions limitent la dégradation du polymère qui peut être soumis à diverses
conditions stressantes. De plus, la réticulation peut renforcer ou apporter des propriétés
mécaniques intéressantes à la pectine, notamment dans la formulation d’hydrogels à libération
contrôlée.
Initiateur/
Site d’action Réaction Monomère Références
catalyseur
Fonction Réticulation N-
CeIV Assaf 2011
hydroxyle radicalaire isopropylacrylamide
Fonction Réticulation
CeIV N-vinylpyrrolidone Fares 2010
hydroxyle radicalaire
Persulfate
Fonction Polymérisation d’ammonium/
Thibault 1986
hydroxyle oxydative Peroxyde
d’oxygène
Thiolation +
Fonction
Réticulation EDAC 4-aminothiophenol Perera 2010
carboxylique
oxydative
Fonction Ethylene glycol Yoshimura
Réticulation Pyridine
hydroxyle diglycidyl ether 2005
Fonction
Réticulation NaOH Epichlorhydrine Chen 2015
hydroxyle
Fonction Réticulation par Sodium Souto-Maior
hydroxyle phosphorylation trimethaphosphate 2010
Fonction Réticulation par
H2SO4 Acide adipique Li 2007
hydroxyle esterification
Fonction Polymérisation Yoshimura
Glutéraldehyde
hydroxyle radicalaire 2005
Tableau 7. Différentes méthodes de réticulation
4. Dépolymérisation
La dépolymérisation est un procédé qui consiste à transformer un polymère en
monomères, en mélange de monomères, en oligomères ou en toutes autres molécules
organiques. Les recherches sur la dépolymérisation de la pectine sont importantes pour
plusieurs raisons. La dégradation sélective de la pectine en oligomères est nécessaire pour
caractériser sa structure et les mécanismes de gélification de manière fine. En effet, la
molécule de pectine est trop grande et hétérogène pour être analysée dans son ensemble. De
plus, la dépolymérisation de la pectine est une méthode importante dans la préparation de
chaînes plus courtes de pectine (oligosaccharides pectidiques), avec notamment des
applications pharmaceutiques dans le domaine des anticancéreux, des inhibiteurs de
l'angiogenèse ou encore des antidiabétiques (cf. Partie 3). Enfin, la compréhension du
mécanisme de dégradation de la pectine est indispensable au vu des différents traitements
physico-chimiques qu’elle peut subir, notamment lors de l’extraction ou des modifications
chimiques.
4.1. Dépolymérisation chimique

Il existe de nombreuses méthodes assurant la dépolymérisation de la pectine. Dans la
dépolymérisation chimique catalysée par un acide ou une base, le squelette de la pectine est
fractionné par la réaction de β-élimination. Cette réaction se réalise en parallèle à la
saponification des groupements esters de la pectine (déméthoxylation). De nombreux facteurs
vont influencer cette réaction comme le type de milieu (acide, neutre ou basique), la
température de la réaction, le DM de la pectine ou encore la présence et la concentration en
ions. En conditions neutres ou faiblement acides, la rupture de la chaîne intervient sur les
liaisons glycosidiques voisines des motifs d’acides galacturoniques estérifiés. Ainsi, la pectine
avec un DM élevé est plus sujette à une réaction de β-élimination que la pectine à faible DM.
En conditions basiques, l’élévation de la température augmente davantage la réaction de β-
élimination par rapport à la déméthoxylation, tandis que l’augmentation du pH diminue la
réaction de β-élimination par rapport à la déméthoxylation (Chen 2015). Un second mécanisme
chimique conduit également à la dégradation de la pectine, l'hydrolyse acide (pH <3,0). A
faible température, l'hydrolyse des groupes méthoxylés, acétylés et des chaînes latérales
neutres est favorisée. Pour des températures élevées, la dégradation est accélérée et favorise
le clivage des liaisons glycosidiques. La dégradation des pectines par l’hydrolyse acide est la
méthode la plus couramment utilisée pour caractériser la structure de la pectine (Chen 2015).
4.2. Dépolymérisation physique

Un traitement physique peut également être utilisé pour la dépolymérisation de la
pectine tels que les ultrasons, les traitements à haute pression, les rayonnements ionisants ou
la photolyse (Chen 2015). Les résultats de la dégradation varient selon la méthode physique
utilisée. La dépolymérisation aux ultrasons repose sur le même processus décrit
précédemment dans l’extraction (cf. Patie I.3.1.4). Les résultats obtenus ont montré une
réduction du poids moléculaire de la pectine. Cependant, il a été démontré que cette méthode
a une influence négative sur les propriétés rhéologiques de la pectine (réduction de la force du
gel et augmentation de temps pour la gélification) (Seshadri 2003). Le traitement à haute
pression (HP) et haute température (HT) a permis une dépolymérisation de la pectine par les
réactions de β-élimination et de déméthoxylation. A noter que dans des conditions HT, la
réaction de β-élimination est largement prédominante alors que la combinaison HT/HP favorise
la déméthoxylation par rapport à la β-élimination (De Roeck 2009). Les rayonnements
ionisants entrainent la dépolymérisation de la pectine par coupure des liaisons glycosidiques
induite par des radicaux libres. Cette méthode a l’avantage de réduire fortement le poids
moléculaire de la pectine, sans affecter considérablement les propriétés rhéologiques du
polymère (Dogan 2007). Dans un contexte respectueux de l’environnement, la réaction
photochimique en présence d’un catalyseur d'oxyde de titane (TiO2) a été étudiée pour
dépolymériser le polymère. Les résultats obtenus ont montré une réduction du poids
moléculaire de la pectine, passant de 400kDa à 200kDa à pH 7 pendant 6h. Cette méthode a
l’avantage de réduire la taille du polysaccharide par rupture aléatoire des liaisons glycosidiques
sans modification concomitante de la structure primaire du polymère. De plus, le poids
moléculaire de la pectine dépolymérisée pourrait être maitrisé par le temps d'exposition aux
ultra-violets et la valeur du pH (Burana-osat 2010). D’autres traitements physiques peuvent
également conduire à la dégradation de la pectine tels que le broyage, l'extrusion et la
déshydratation (Chen 2015).
4.3. Dépolymérisation enzymatique

La dépolymérisation enzymatique fait l’objet de plus en plus d’études au vu de la régio-
sélectivité des enzymes et des conditions douces dans lesquelles se déroulent leur activité. La
pectine-estérase (PE), la polygalacturonase (PG), la pectate lyase (PGL), la pectine
acétylestérase (PAE), la polyméthylgalacturonase (PMG), la β-galactosidase et l'arabinosidase
sont les principales enzymes utilisées dans la dégradation de la pectine (Yadav 2009; Pedrolli
2009; Walter 1991). Ces enzymes se répartissent généralement en deux groupes. Le premier
groupe est responsable de la dépolymérisation de la région homogalacturonique dite à chaîne
droite (PE, PG, PGL, PAE, PMG) (Figure 8) (Pedrolli 2009; Yadav 2009). Le deuxième groupe
est responsable de la dépolymérisation spécifique des chaînes latérales, encore appelées
« régions ramifiées » (la β-galactosidase, l'arabinosidase, la rhamnogalacturonase, …) (Chen
2015). Au vu des avantages que procure l’utilisation des enzymes dans les procédés de
dépolymérisation, cette méthode améliorerait la qualité et le rendement des produits finis dans
les procédés industriels. Ainsi, il est important d'étudier les conditions optimales d’utilisation
et les caractéristiques physico-chimiques de ces enzymes. A noter que la production des
enzymes reste encore onéreuse, ce qui limite leur utilisation.
Figure 8. Dépolymérisations enzymatiques de la région homogalacturonique (Pedrolli

2009) (a) R = H pour PG et CH3 pour PMG; (b) PE; et (c) R = H pour PGL et CH3 pour PL.
4.4. Déméthoxylation
La réaction de déméthoxylation consiste à retirer la fonction méthyle par dé-
estérification. Cette réaction est souvent utilisée dans l’industrie pour transformer la pectine
HM native en pectine LM (Tilly 2010). Plusieurs voies existent pour réaliser cette réaction :
l’alcalo-déméthoxylation (Renard 1996) (réaction de saponification), l’acido-déméthoxylation
(réaction d’hydrolyse), et la déméthoxylation par réaction enzymatique. Les deux premières
ont l’inconvénient de ne pas être spécifiques, pouvant entrainer une coupure des liaisons
glycosidiques, comme vu précédemment. Les réactions enzymatiques comme avec les pectine-
esterases sont quant à elles plus spécifiques et peuvent être utilisées en conditions dites
douces (Y. Kim et al. 2008).
5. Modifications enzymatiques
Les modifications enzymatiques apparaissent comme un bon moyen de modifier, de
créer, ou d’améliorer les propriétés de la pectine, afin d'élargir ses champs d’applications. En
effet, compte tenu de la réduction de l'énergie d’activation nécessaire aux modifications, de
l'impact environnemental, et des propriétés de sélectivité, les procédés enzymatiques ont été
étudiés comme alternatives aux approches chimiques toxiques et non spécifiques. Ainsi, de
nombreux travaux ont étudié les modifications enzymatiques de la pectine par oxydo-
réduction, acétylation et estérification.
Les réactions d’oxydo-réduction ont été réalisées par des laccases et les peroxydases.
Ces enzymes ont permis le greffage de composés phénoliques ou de protéines (Karaki 2016).
Les réactions d’acétylation et d’estérification obtenues par les lipases, estérases, protéases ou
encore transglutaminases, ont quant à elles permis le greffage de glycérol, d’acides aminés,
de protéines ou encore d’acides gras (Figure 9) (Karaki 2016).

Figure 9. Modifications enzymatiques de la pectine par acétylation et estérification
(Karaki 2016)
En résumé, de nombreux travaux ont été effectués concernant la
modification de la pectine. Ces modifications structurales permettent
d'élargir les champs d’application de ce polymère, notamment dans le
domaine pharmaceutique. A noter que la pectine commerciale est
réglementée en tant qu'additif alimentaire dans la plupart des pays. Les
traitements chimiques telles que la méthoxylation, la déméthoxylation,
l’acétylation, la désacétylation sont autorisés, étant donné la présence
de ces fonctions sur la pectine à l’état naturel (Chen 2015). Les
modifications physiques obtenues par micro-ondes ou ultrasons sont
également acceptées au vu de leur large utilisation en agro-alimentaire.
Les autres dérivés, modifiant la structure de base de la pectine, devront
pour leur part prouver leur innocuité par des études toxicologiques ou
les données scientifiques disponibles.
Partie III : Propriétés pharmacologiques de la pectine
La pectine possède naturellement diverses propriétés biologiques bénéfiques à
l’homme. Malgré ces effets thérapeutiques constatés dans de nombreuses études, la pectine
est toujours considérée comme un complément alimentaire. En 2012, les autorités de santé
européennes (EFSA, European Food Safety Authority et la Commission européenne) ont
estimé, d’après les données scientifiques disponibles, que les alicaments utilisant la pectine ne
pouvaient prétendre qu’à une réduction du pic de glycémie et à une contribution au maintien
d’un taux sanguin en cholestérol normal (VIDAL 2014).
Dans ce chapitre, il sera détaillé les principales propriétés thérapeutiques de la pectine
et de la pectine modifiée, ainsi que les mécanismes pharmacologiques impliqués. Il sera étudié
les propriétés hypolipémiante et hypoglycémiante, son utilisation dans le traitement des
diarrhées chroniques chez l’enfant, son rôle d’élimination des métaux toxiques et ses
propriétés anticancéreuses.
1. Activités hypolipémiante et hypoglycémiante de la pectine

L’hyperlipémie et l’hyperglycémie sont des dysfonctionnements métaboliques qui se
traduisent respectivement par un taux élevé de graisses et de sucres dans le sang. Ces
pathologies sont de plus en plus courantes dans les pays riches et développés, et sont souvent
liées à une mauvaise hygiène de vie. Leur prévalence tend à s’accroitre dans le temps avec
l’augmentation des personnes obèses et en surpoids. Ces dysfonctionnements sont des
facteurs de risques pour des pathologies comme les maladies cardiovasculaires, le diabète et
certains cancers (Fréour 2017).
1.1. Activité hypolipémiante

De nombreuses études sur l’homme et l’animal ont démontré qu’un taux plasmatique
élevé de lipides était néfaste pour la santé. Dans ce contexte, l’impact des fibres alimentaires
a été étudié sur la lipidémie. Les effets de ces fibres sont évalués par le taux sanguin de
différents marqueurs lipidiques comme le LDL cholestérol, les triglycérides (TAG), les
apolipoprotéines B et les esters de cholestérol. Ainsi in vivo, il a été constaté que les sujets
nourris avec un régime riche en pectine observent une baisse significative de ces différents
indicateurs plasmatiques (Vergara-Jimenez 1998; Liu 2016). A noter que dans cette étude, les
effets hypolipémiants de la pectine sont dépendants des autres nutriments présents dans le
régime. Par exemple, en associant la pectine avec un régime riche en matières grasses, les
effets apparaissent plus prononcés par rapport à un régime faible en gras (Vergara-Jimenez
1998). Ainsi, il a été démontré que la présence de la pectine dans l’alimentation influence
l’absorption dans le tube digestif des autres nutriments présents dans le régime. Ce mécanisme
d’action affecte par la suite le métabolisme du foie et modifie la sécrétion et le catabolisme
des VLDL, LDL, TAG et cholestérol (Vergara-Jimenez 1998).
1.2. Activité antidiabétique de la pectine

Le diabète de type II ou diabète sucré est une des maladies chroniques graves les plus
courantes au monde, touchant plus de 422 millions de personnes en 2014. Le diabète de type
II est le principal type de diabète, représentant plus de 90% des cas de diabète. Il est
caractérisé par une production insuffisante ou une résistance à l'insuline entrainant une
hyperglycémie (OMS 2016). Bien que les antidiabétiques synthétiques soient largement utilisés
pour traiter cette pathologie, ces médicaments peuvent provoquer des effets secondaires
graves (Liu 2016). Par conséquent, des composés d'origine naturelle attirent l'attention en
tant que complément dans le traitement du diabète.
La caractéristique la plus significative du diabète de type II est l’hyperglycémie. Ainsi,
les premières études sur ce sujet ont porté sur l’évaluation de l’impact de la pectine sur la
glycémie. Pour mesurer celui-ci, la glycémie à jeun et une hyperglycémie provoquée ont été
étudiées in vivo. Les résultats ont montré une amélioration de la glycémie à jeun et une
meilleure tolérance au glucose suite à l’hyperglycémie provoquée (Novosel’skaya 2000; Derivi
2002; Liu 2016; Silva 2011). Ces résultats pourraient être associés à l’amélioration de la
sensibilité à l’insuline.
La résistance à l’insuline est le premier indicateur des troubles métaboliques associés
au diabète de type II. Pour mesurer cette résistance le test HOMA-IR (Homeostasis Model
Accessment of Insuline Resistance) est réalisé. Cet index est déterminé à partir des valeurs de
la glycémie et de l’insuline (HOMA-IR = Insuline x Glucose/ 22,5). Ainsi, un index supérieur à
3 est signe d’insulino-résistance, qui se traduit par une mauvaise répartition du sucre dans le
sang et les cellules (Wallace 2004). In vivo, l’index HOMA-IR indique que le traitement à la
pectine atténue la résistance à l’insuline chez le sujet diabétique. Au cours de ce test, Il a
également été constaté une augmentation du glycogène sécrété par le foie. Ce phénomène est
directement lié à l'activité de l’insuline, en accord avec la diminution de la résistance à l’insuline
(Liu 2016).
Pour expliquer le mécanisme d’action de la pectine, la voie phosphatidylinositol-3 kinase
(PI3K) a été étudiée. Cette voie joue un rôle majeur dans la transduction du signal de l'insuline,
notamment dans la mise en réserve des substrats glucidiques et lipidiques (Capeau 2003). La
PI3K est activée par la liaison de l’insuline aux récepteurs membranaires (RI). En se
phosphorylant, elle crée des sites de reconnaissance pour d’autres kinases cellulaires comme
la protéine kinase B/Akt. Il s’en suit une réaction en chaîne jusqu’à la phosphorylation de la
glycogène synthase 3 kinase (GSK3), qui régule négativement la synthèse de glycogène
(Capeau 2003) (Schéma 13). L’étude in vivo menée par Liu a montré une augmentation de
protéine kinase B/Akt et une diminution du taux de GSK3 chez les sujets atteints de diabète
de type II. Sur la base de ces résultats, le mécanisme antidiabétique de la pectine,
s’expliquerait par la régulation positive de l'expression des protéines majeures dans la voie de
signalisation PI3K / Akt, contribuant à l'amélioration de la sensibilité à l'insuline (Liu 2016).
Schéma 13. Voies de signalisation de l’insuline (Capeau 2003)
2. Traitement de la diarrhée chronique chez l’enfant par la

pectine
La diarrhée se définit comme une modification de la consistance des selles (molles ou
liquides), et un volume émis plus important que la normale. Elle est considérée comme
chronique lorsque un épisode diarrhéique aigu est supérieur à 14 jours (World Health
Organization 1988). La persistance d’une diarrhée aigüe chez l’enfant est souvent associée à
des symptômes de malnutrition, malabsorption et à un retard de croissance (Strina 2005;
Piloquet 2017). Cette pathologie a une forte prévalence dans les pays en voie de
développement. En effet, 8% des cas de diarrhées aigües se transforment en diarrhées
chroniques (World Health Organization 1988). Toutes les causes et les mécanismes
pathogènes de cette maladie ne sont pas encore définis et les traitements utilisés ne sont pas
satisfaisants (Rabbani 2001).
Figure 10. Suivi journalier du poids des selles (g/kg/jour) (Rabbani 2001)
Cette figure suit le poids des selles des enfants souffrant de diarrhées chroniques traités
avec un régime à base de riz associé à de la banane verte ou de la pectine, comparé à un
régime à base de riz seul (contrôle). Le graphique montre qu’après le troisième jour, il y a
une baisse significative et persistante du poids des selles pour le groupe banane verte et
pectine.
Figure 11. Diagramme de consommation en solution de réhydratation (SR) (mL/jour)

(*p < 0.05, **p < 0.01) (Rabbani 2001)
Diagramme des effets du traitement avec un régime à base de riz associé à de la banane
verte ou de la pectine, comparé à un régime à base de riz seul (contrôle) sur la
consommation de SR chez les enfants atteints de diarrhée chronique. À partir du 5ème jour
de traitement, baisse persistante et significative du volume de SR consommé par les
enfants du groupe banane verte et pectine.
Dans certaines communautés, les bananes vertes (non mûres) sont utilisées comme
traitement populaire pour traiter les troubles digestifs, comme les diarrhées chroniques. Après
des études in vivo portant sur ce traitement (Dunji 2009; Best 1984), il a été émis l'hypothèse
que la banane verte renforce la résistance de la muqueuse et favorise la cicatrisation des tissus
digestifs endommagés (Rabbani 2001). Ces phénomènes pourraient s’expliquer par la teneur
élevée en polysaccharides non digestibles. Non digérés dans l’intestin grêle, ces sucres
atteignent le côlon où ils subiront la fermentation bactérienne. Ce mécanisme de dégradation
est supposé stimuler l'absorption en eau et en sel, fournir de l'énergie et induire un effet
trophique aux muqueuses du côlon et de l'intestin grêle (Binder 1989; Ramkrishna 2000).
Dans ce contexte, la pectine, qui se dégrade également par la fermentation bactérienne du
côlon, a été étudiée dans le traitement des diarrhées chroniques chez l’enfant. Les résultats
portant sur cette étude ont montré une réduction du volume des selles émises (Figure 10),
une meilleure consistance et une diminution de la durée des symptômes. De plus, les enfants
recevant cet apport diététique ont montré une diminution des besoins en solution de
réhydratation (SR) (Figure 11) et de solutés intraveineux (Figure 12) (Rabbani 2001). Ainsi,
l’étude clinique a confirmé l’hypothèse émise ci-dessus et a montré un réel bénéfice
thérapeutique de la pectine, comme apport diététique, dans la prise en charge de la diarrhée
chronique chez les enfants (Novosel’skaya 2000; Rabbani 2001).
Figure 12. Diagramme de consommation en solutés intraveineux (mL/jour) (*p <

0.05, **p < 0.01)(Rabbani 2001)
Diagramme des effets du traitement avec un régime à base de riz associé à de la banane
verte ou de la pectine, comparé à un régime à base de riz seul (contrôle) sur les besoins en
solutés intraveineux chez les enfants atteints de diarrhée chronique. Dès le premier jour de
traitement, baisse persistante et significative du volume de solutés intraveineux pour les
enfants du groupe banane verte et pectine.
3. Élimination de métaux toxiques par la pectine et la pectine
modifiée
Il existe de nombreux métaux lourds comme l’arsenic, le cadmium, le plomb ou encore
le mercure qui ont une activité néfaste pour l’organisme. Ces métaux considérés comme
toxiques perturbent les fonctions neurologiques, endocriniennes et immunitaires du corps
humain (Carpenter 2001). En cas d’intoxication, des chélateurs spécifiques sont utilisés comme
traitement, tels que l’EDTA (acide éthylènediaminetétraacétique) ou le DMSA (acide
dimercaptosuccinique). Ces chélateurs agissent en se liant à ces métaux, accélérant leur
élimination par les urines et les fèces (Eliaz 2006; Andersen 2002). Cependant, ces traitements
peuvent entrainer de lourds effets secondaires tels que la redistribution des métaux vers le
cerveau ou les os, la perturbation du transit gastro-intestinal ou l’apparition d’éruptions
cutanées (Andersen 2002). Dans ce contexte, d’autres agents de chélation, dits plus doux,
sont étudiés pour permettre une alternative de traitement.
Comme vu précédemment, la pectine est capable d’interagir avec des cations divalents,
elle apparait alors comme un bon candidat pour élargir les options de traitement dans les
intoxications aux métaux lourds. Ainsi, il a été démontré in vivo, que la pectine administrée
par voie orale diminue l’absorption et l’accumulation dans l’organisme de ces métaux. Dans
ces études, le plomb et le strontium ont été utilisés comme modèle (Paskins-Hurlburt 1977;
Waldron-Edward 1965). Ces phénomènes sont attribués à la formation de liaisons avec la
pectine dans le tube digestif, limitant l’absorption et facilitant leurs éliminations dans les fèces
(Paskins-Hurlburt 1977; Waldron-Edward 1965). Cependant, il est important de rappeler que
l’affinité de la liaison pectine/métaux lourds est dépendante de l’origine de la pectine et du
type de métaux impliqués dans l’intoxication (Kartel 1999). Ainsi, on peut considérer que
l’efficacité de ce traitement sera dépendante de ces deux paramètres. A noter que ces études
ont porté sur des sujets fortement exposés. Pour compléter ces investigations, les effets de la
pectine ont également été évalués chez des individus en bonne santé ayant une exposition
normale au plomb. Dans cette étude, la pectine de citron modifiée (cf. p46) a été utilisée (Eliaz
2006). Ainsi, il a été démontré que l'administration par voie orale de la PCM absorbée dans le
tube digestif entraîne une augmentation de l'excrétion urinaire de l'arsenic, du cadmium, du
mercure et du plomb. Ces travaux suggèrent que la PCM accélère l’élimination des métaux
toxiques par chélation des métaux dans le sang (Eliaz 2006). En conclusion, la pectine et la
pectine modifiée pourraient être une bonne alternative de traitement ; notamment pour les
patients chez qui les chélateurs conventionnels sont contre-indiqués (Andersen 2002; Eliaz
2006; Paskins-Hurlburt 1977; Novosel’skaya 2000).
4. Activités anti-cancéreuses
Le cancer est un problème majeur de santé publique. En 2015, 385000 nouveaux cas
de cancers ont été recensés en France métropolitaine. Sur la période 2004-2008, il a été
enregistré 148 737 décès liés au cancer ; ce qui en fait la première cause de mortalité chez
l’homme et la deuxième chez la femme (Institut national du cancer 2016). Pour lutter contre
ce problème de santé publique, d’importants efforts sont déployés dans la recherche de
nouveaux traitements. Ainsi, l’institut national de cancer soutient chaque année 170 projets
de recherche dans ce domaine (Institut national du cancer 2017). D’autres acteurs participent
également à ces efforts comme les associations caritatives, les fondations ou encore les
laboratoires pharmaceutiques. Malgré tout cet investissement, le cancer reste un problème
majeur. De plus, l’émergence de mécanismes de résistance aux chimiothérapies
anticancéreuses limite souvent une rémission complète (Belpomme 1991).
La carcinogénèse est un phénomène en plusieurs étapes qui repose sur l’activation de
certains oncogènes et l’inactivation d’anti-oncogènes des cellules. Il en résulte un déséquilibre
entre la prolifération et l’apoptose cellulaire dont le génome a été modifié (Leclere 2013).
4.1. Activités anti-cancéreuses de la pectine, par activation de la

caspase-3
Les fibres alimentaires sont des substances résiduelles d’origine végétale non digérées
par les enzymes du tube digestif (Larousse). Ces substances ont un effet régulateur sur le
transit intestinal. Principalement composée de cellulose, d’hémicellulose, de gommes, de
mucilages, de pectine et de lignine, les fibres alimentaires assurent une augmentation de
l’hydratation des selles et favorisent la diminution de la pression dans le côlon (Larousse). Elles
sont conseillées lors de constipation, colopathie spasmodique, etc. Ces polysaccharides
résistants aux enzymes du tube digestif vont en partie être dégradés dans le côlon, par la flore
bactérienne.
Des études in vitro, portant sur des cellules d’adénocarcinome du côlon incubées en
présence de pectine, ont démontré que la pectine intervient dans les phénomènes apoptotiques
de ces cellules (Olano-Martin 2003). Des travaux in vivo ont également permis d’observer une
diminution du volume tumoral chez les sujets traités avec de la pectine. De plus, en comparant
différents régimes alimentaires, il a été démontré que le régime enrichi en pectine diminue
l’induction de carcinomes dans le côlon (Watanabe 1979) et prévient l’apparition du cancer
du côlon chez des sujets traités avec un principe actif cancérigène (Heitman 1992; Ohkami
1995).
Le mécanisme mis en jeu dans ce phénomène apoptotique est l’augmentation de
l'activité de la caspase-3 par la pectine. La caspase-3 est une protéase à cystéine qui joue un
rôle central dans le déclenchement de l’apoptose cellulaire. Son activation est permise par la
molécule de butyrate, issue de la fermentation de la pectine par la flore digestive du côlon
(Avivi-Green 2000). En effet, in vitro la présence de butyrate augmente fortement l’expression
de la protéase jusqu’à un niveau sept fois plus élevé qu’à la normale (Leclere 2013; Medina
1997). Ici, le butyrate agit comme un facteur extrinsèque favorisant la formation d’un
complexe de signalisation de la mort cellulaire (DISC). La formation de ce complexe est suivi
d’une suite d’activation en chaîne induisant l’expression de la caspase-3 (Harrington 2008)
(Schéma 14).
Schéma 14. Voie intrinsèque et extrinsèque d’activation de la caspase-3

(Harrington 2008)
4.2. Activités anti-cancéreuses de la pectine modifiée, par

interaction avec les galectines-3
Comme vu précédemment, l’émergence de mécanismes de résistance aux
chimiothérapies anticancéreuses limite souvent une rémission complète (Belpomme 1991).
Pour contourner ces mécanismes de résistance, les chercheurs se sont dirigés vers les produits
naturels d’origine végétale afin d’accroitre les chances de rémission complète (Leclere 2013).
Dans le cadre de ces recherches, l’activité anti-tumorale de la pectine modifiée a été étudiée.
Les galectines-3 sont des protéines exprimées de façon ubiquitaire dans la cellule et
surexprimées dans certains types de cancer. Au niveau de la membrane cellulaire, elles jouent
le rôle de ligands endogènes participant aux interactions intercellulaires et cellules/matrice
extracellulaire (Desbène 2014). Ces liaisons sont permises par l’affinité spécifique de cette
protéine aux ß-galactosides (Schéma 15).
Schéma 15. Structure tertiaire de la galectine-3 (Desbène 2014)

Formée de 250 acides aminés (aa), elle possède un domaine de reconnaissance des
carbohydrates de 130 aa. De structure globulaire et composée de 12 feuillets plissés (F1 –
F5 et S1 – S6a/S6b). Le site de liaison aux galactosides est formé par les feuillets plissés S4
– S6a/6b.
Dans la cancérogénèse, les galectines-3 ont trois rôles principaux (Fuchs 2004):
- Elles permettent aux cellules cancéreuses de se lier entre elles, formant des groupes
de cellules qui peuvent survivre dans la circulation sanguine et voyager vers d'autres sites
(Schéma 16).
- Elles permettent à ces groupes de cellules cancéreuses libres de se fixer sur de
nouveaux sites, formant ainsi une nouvelle tumeur (processus de métastase).
- Les cellules cancéreuses sont des cellules affamées qui ont besoin de vaisseaux
sanguins pour leur apporter des nutriments. Les galectines-3 peuvent interagir avec les
vaisseaux sanguins pour stimuler la croissance de nouveaux vaisseaux (angiogenèse), et ainsi
augmenter les apports sanguins à la tumeur.
La pectine étudiée a été modifiée par des traitements à différents pH. Cette pectine
extraite du citron, a été initialement traitée à pH alcalin pour réaliser une réaction de ß-
élimination. Ce traitement entraine une dépolymérisation du squelette peptidique et une dé-
estérification des fonctions méthoxylées. La pectine est ensuite traitée à pH acide pour cliver
les liaisons glycosidiques. Cette réaction agit principalement sur les sucres neutres présents
dans les régions ramifiées (Leclere 2013). Il en résulte une pectine modifiée de petite taille,
riche en galactose.
L’activité anti-tumorale a d’abord été étudiée in vitro, sur des cellules de mélanome.
Les résultats ont montré que la pectine modifiée de citron (PCM) limite les interactions des
cellules tumorales entre elles, empêchant l’agrégation homotypique. Ainsi, il a été émis
l’hypothèse que la PCM avait un rôle antagoniste aux interactions intercellulaires,
concurrençant les ligands endogènes des cellules tumorales (Platt 1992). In vivo, ces
interactions ont conduit à une réduction du nombre de métastases et une diminution du volume
des tumeurs qui se sont développées par rapport au traitement témoin (Platt 1992; Hayashi
2000) (Figure 13). Ces résultats s’expliquent par la capacité de la PCM à former des liaisons
avec les galectines-3.
Figure 13. Suivi de la taille des tumeurs implantées dans des souris traitées à la PCM
(Hayashi 2000)
Dans cette étude, une tumeur de côlon humain provenant d'une souris donneuse a été
implantée chez des souris dépourvues de système immunitaire. Les sections implantées ont
été mesurées en utilisant une boîte de Pétri. Deux concentrations de PCM solubilisée dans
de l’eau distillée ont été administrées par voie orale. Les mesures ont commencé lorsque la
tumeur a pu être palpée (environ huit jours après l'implantation). L'administration du
traitement par voie orale a débuté au premier jour de la palpation.
Ainsi, ces interactions pectine/galectine-3 inhibent les fonctions induites par cette
protéine, telles que l'agrégation homotypique des cellules tumorales (Schéma 17), la liaison
des cellules endothéliales tumorales, la croissance tumorale dépendante de l'ancrage et la
liaison au ligand de la matrice extracellulaire (Pienta 1995; Platt 1992; Nangia-Makker 2002).
Schéma 16. Agrégation homotypique des cellules tumorales (Fuchs 2004)
Schéma 17. Inhibition de l’agrégation homotypique des cellules tumorales par la PCM
(Fuchs 2004)
Il a également été démontré que la PCM avait un rôle dans l’inhibition de l’angiogenèse.
En se liant aux galectines-3 présentes dans la matrice et / ou sur les cellules endothéliales, il
a été constaté une réduction de la densité des vaisseaux sanguins associés aux tumeurs et
une inhibition spécifique des liaisons cellules cancéreuses/cellules endothéliales, pouvant
expliquer en partie l’inhibition de l'invasion et de la métastase (Nangia-Makker 2002).
Figure 14. Suivi du log PSA chez 10 patients (Guess 2003)
Mesures du log de PSA avant et après la prise de PCM en fonction du temps t (en mois) avec
observation d’un point de rupture au moment du traitement.
Au vu de ces résultats in vitro et in vivo, une étude clinique de phase II a été menée
sur des patients porteurs d’un cancer de la prostate. Dans cette étude, il a été évalué la
tolérance à la PCM sur 13 patients et les effets de la PCM en tant que supplément nutritionnel
sur 10 patients. Le critère d’évaluation de cette étude a été la variation du taux de PSA
(Prostate Specific Antigen) et PSADT (Prostate Specific Antigen Doubling Time) avant et
pendant le traitement à la PCM (Figure 14). Le PSA est considéré dans la littérature comme le
meilleur indicateur de cette forme de cancer. Le PSADT, qui correspond au temps de
doublement du PSA , apporte en plus une notion cinétique, permettant une meilleure prédiction
du comportement des cellules tumorales de la prostate (Ruffion 2005). Les études portant sur
ces marqueurs indiquent que le taux de PSA (exprimé en log) augmente linéairement dans le
temps avec la croissance du cancer de la prostate. L’augmentation de PSADT est quant à lui
corrélé à la décroissance du cancer. L’étude clinique a montré que 70% de patients étudiés
(n=10) présentaient une augmentation statistiquement significative de la PSADT. Cependant,
23% des patients (n=13) observaient une intolérance au traitement caractérisée par des
crampes abdominales légères et de légères diarrhées, effets secondaires propres aux fibres
alimentaires. L’étude ne portant que sur 12 mois, l’impact à long terme et le rôle exact de la
PCM sur le cancer de la prostate semblent encore à approfondir (Guess 2003). Cependant, les
résultats de ces travaux apparaissent séduisants. Ainsi la mise en place d’une nouvelle
stratégie thérapeutique pourrait être envisagée en combinant la PCM à différents agents
anticancéreux, améliorant ainsi les effets thérapeutiques de ces derniers.
4.3. Activités anticancéreuses de la pectine et de la pectine modifiée,
par stimulation du système immunitaire.
Les résultats des recherches portant sur les pathologies inflammatoires et le cancer
conduisent à émettre l’hypothèse d’une corrélation entre ces deux phénomènes. Il est
notamment démontré que les patients atteints de maladie inflammatoire de l’intestin, comme
les colites, ont un risque plus élevé de développer un cancer du côlon ( Liu 2010; Boland 2005;
Mantovani 2008). Cet environnement inflammatoire facilite la prolifération cellulaire, la
migration et l'angiogenèse, favorisant le développement et la croissance de tumeurs (Liu 2010;
Boland 2005; Mantovani 2008). Actuellement, les traitements anti-inflammatoires montrent
un effet préventif. Cependant, ils sont sujets à de nombreux effets indésirables comme les
troubles gastro-intestinaux et cardiovasculaires.
Dans ce contexte, d’autres stratégies sont étudiées comme alternatives thérapeutiques.
Ainsi, les effets de l’oligogalactane, molécule composée de cinq acides galacturoniques issus
de la pectine de pomme, ont été étudiés pour prévenir la carcinogenèse de la colite en ciblant
la voie LPS / TLR4 / NF-kB. Le facteur nucléaire kappa B (NF-kB) est une molécule impliquée
dans le processus inflammatoire. Il est également reconnu comme un important promoteur
endogène de tumeur (Mantovani 2008). Par un processus en chaîne, ce facteur nucléaire est
en partie activé par les lipopolysaccharides (LPS) se liant au Toll-like recepteur (TLR 4)
(Schéma 18) (Lu 2008). Les résultats de l’étude ont montré que l’oligogalactane de pomme se
lie de manière compétitive aux récepteurs membranaires TLR 4. Cette liaison entraine une
internalisation des récepteurs membranaires TLR-4 dans le cytosol. Cette redistribution limite
la réactivité aux LPS, atténuant les phénomènes inflammatoires, prévenant ainsi la
carcinogénèse (Liu 2010) (Schéma 19). En accord avec ces résultats, Chen et al. ont étudié
les effets de la pectine avec différents degrés d’estérification (DM) sur les macrophages activés
par les LPS (Chen 2006). Ainsi, il a été démontré que la pectine avec différents DM (30, 60,
90%) était capable d'inhiber l’expression de l’oxyde nitrique synthétase et de la cyclo-
oxygénase-2 des macrophages (éléments impliqués dans les mécanismes inflammatoires), par
le mécanisme vu précédemment. A noter que la pectine DM 90%, conduit à de meilleurs
résultats que les deux autres pectines étudiées (Chen 2006).
Schéma 18. Voie LPS / TLR4 / NF-kB (Lu 2008)
Vue d'ensemble de la signalisation LPS / TLR4. La reconnaissance de LPS est facilitée par
LBP et CD14, et est médiée par le complexe récepteur TLR4 / MD-2. La signalisation LPS /
TLR4 peut être séparée en voies MyD88-dépendantes et indépendantes de MyD88, qui
induisent l'activation NF-kB
Schéma 19. Mécanisme anti-inflammatoire des PCM (Leclere 2013)
D’autres études, portant sur la cytotoxicité induite par les macrophages sur des cellules
tumorales, ont été réalisées avec de la pectine extraite du ginseng rouge combinée au
traitement par interféron. Ces travaux ont montré que la pectine extraite du ginseng rouge
associée aux interférons augmente la production d'interleukine-1 (IL-1), d'IL-6, de facteur de
nécrose tumorale (TNF-alpha) et d'oxyde nitrique (NO) des macrophages (Figure 15). Ces
résultats ont eu pour conséquence l’augmentation de la mort des cellules tumorales (Choi
2008).
L'effet de la pectine seule sur le système immunitaire a été précédemment attribué à
la régulation négative de la réponse inflammatoire modérant la production de facteurs pro-
inflammatoires induits par des endotoxines. Pour approfondir la question, les effets de la PCM
ont également été testés sur l’activité d’autres types de cellules immunitaires. Ainsi, il a été
démontré que la PCM induit une augmentation de l’activation des lymphocytes T cytotoxiques,
des lymphocytes B et des lymphocytes NK (par rapport aux témoins), induisant une
cytotoxicité vers des cellules tumorales (Figure 16) (Ramachandran 2011). Cependant, leurs
mécanismes d’activation restent encore à déterminer.
A B
C D
Figure 15. Augmentation significative de la production IL-1 (A), d'IL-6 (B), TNF-alpha
(C) et NO (D) pour les macrophages traités par la combinaison interféron/pectine de ginseng
rouge (*p < 0.05, **p < 0.01) (Choi 2008).
A B
Figure 16. Augmentation de l’activation des lymphocytes NK (A), B (B) et T

cytotoxiques (C) comparé au témoin (IL-2, PWM, CD2/CDR2 et PMA) (Ramachandran 2011)
A. La PCM induit une augmentation, significative et dose dépendante, de l’activation des

lymphocytes NK. L'activation des lymphocytes NK est obtenue par dosage de ses marqueurs
d'activation (CD56 / CD69 / CD45). B. La PCM induit une augmentation dose dépendante de
l’activation des lymphocytes B. Cependant, le niveau d’activation reste inférieur au témoin
et apparait non significatif. L'activation des lymphocytes B est obtenue par dosage de ses
marqueurs d'activation (CD19 / CD69 / CD45). C. La PCM induit une augmentation,
significative et dose dépendante, de l’activation des lymphocytes T cytotoxiques. L'activation
des lymphocytes T cytotoxiques est obtenue par dosage de ses marqueurs d'activation (CD8
/ CD69 / CD3).
En résumé, la pectine possède certaines propriétés thérapeutiques.
Son utilisation apparait intéressante comme supplément nutritionnel
dans la prise en charge du diabète ou des hyperlipidémies, dans la
prévention de pathologies (exemple : maladies inflammatoires), en
complément aux traitements conventionnels (exemple : cancer de la
prostate), ou encore comme alternatives thérapeutiques (exemple :
intoxications aux métaux lourds). A noter que ses effets restent très
dépendants de l’origine végétale de la pectine et par conséquent de sa
structure chimique (cf. Partie I). Ainsi, l’analyse structurale est
primordiale dans la compréhension des mécanismes d’action de la
pectine. La corrélation entre sa structure et ses propriétés
pharmacologiques ouvre la voie à des stratégies de modifications
structurales (enzymatiques, chimiques ou physiques) pour modifier
et/ou réguler ces effets thérapeutiques. Dans ce sens, les résultats
obtenus par la PCM démontrent l’intérêt de ces modifications.
Partie IV : Pectine comme support de substances actives
D’années en années, les découvertes portant sur de nouvelles substances actives
tendent à se réduire. Ainsi, la recherche pharmaceutique se tourne vers l’amélioration de
l’efficacité des principes actifs connus. Dans ce contexte, la formulation apparait comme le
nouveau fer de lance de la recherche. Depuis longtemps, la pectine est utilisée en agro-
alimentaire, notamment pour ses propriétés de gélification. Ses caractéristiques, telles que
son faible coût de production, sa biocompatibilité, sa non-toxicité et la disponibilité des
ressources, en font un bon candidat pour des applications pharmaceutiques.
La pectine possède également de nombreuses propriétés rendant ce biopolymère
intéressant pour le ciblage et la libération de principes actifs (PA). Ses propriétés dépendantes
de sa structure permettent que la pectine soit utilisée sous différentes formes galéniques. De
plus, la pectine possède des propriétés thérapeutiques qui ont montré de bons résultats in
vitro et in vivo (cf. Partie III). Ainsi, ses effets pharmacologiques pourront être couplés à ceux
du PA transporté.
Dans cette partie, il sera développé une vue d’ensemble des différentes utilisations de
la pectine comme support de principes actifs. Dans un premier temps seront étudiées les
utilisations de la pectine en fonction des voies d’administration. Ensuite, seront développées
les applications de la pectine dans l’ingénierie tissulaire et les pansements. Pour finir, un état
des lieux sera fait sur les différentes formes galéniques utilisant la pectine.
1. Pectine et les différentes voies d'administration de

médicaments
En pharmacie galénique, les excipients utilisés dans les formulations ont pour fonction
d’assurer la sécurité et l’efficacité du PA. Ces deux paramètres peuvent être améliorés en
utilisant un support approprié. La plupart des polymères naturels ont d’abord été utilisés
comme support inerte et biocompatible. Cependant, le choix portant sur ces biopolymères tend
de plus en plus vers ceux capables de cibler une cellule, un organe ou de moduler la libération
de la molécule active transportée (Munarin 2012). Ainsi, le contrôle de la libération et le
ciblage du PA assurent une plus grande efficacité et sécurité du médicament.
Parmi les biopolymères utilisés dans l’industrie pharmaceutique, la pectine apparait
comme un candidat intéressant aux vues de ses nombreuses propriétés. En effet, en fonction
de son contexte d’utilisation ses propriétés assureront le ciblage et/ou une libération contrôlée
du PA.
1.1. Voie d’administration entérale
La voie d’administration entérale, encore appelée orale, gastro-intestinale ou per os,
correspond à une administration du médicament par la bouche. La substance active
administrée a une action systémique (le plus souvent) ou locale. Cette voie a l’avantage de
correspondre à une administration naturelle, qui peut être faite en ambulatoire, sans
assistance, en ne soumettant pas le patient à des risques infectieux lors de la prise. Par
conséquent, l'administration par voie orale reste la voie préférée, en particulier pour les
pathologies chroniques nécessitant des administrations répétées. Ainsi, les formes galéniques
empruntant la voie entérale représentent plus de 60% des médicaments produits en 2008
(Pharma intelligence).
1.1.1. Anatomie et physiologie du système digestif

Le tube digestif est un système continu qui parcourt une bonne partie de l’organisme.
Il a pour principales fonctions la digestion des aliments et l’absorption des éléments
transformés lors de la précédente étape. Ces éléments traversent la muqueuse du tube digestif
et sont dirigés vers le sang ou la lymphe.
Les organes du tube digestif sont divisés en deux sous-groupes : les organes du tube
digestif proprement dit et les organes digestifs annexes. Les premiers comprennent la bouche,
le pharynx, l’œsophage, l’estomac, le duodénum, l’intestin grêle (iléum), le gros intestin
(côlon) et l’anus (Schéma 20). Les seconds sont composés de la langue, des dents, de la
vésicule biliaire et des glandes digestives (les glandes salivaires, le foie et le pancréas) (Marieb
2010).
Le processus de digestion est un ensemble de transformation des aliments qui vise à
les rendre utilisables par l’organisme. Cet ensemble de mécanismes peut être résumé en 6
principales étapes : l’ingestion, la propulsion, la digestion mécanique, la digestion chimique,
la fermentation, l’absorption et la défécation (Marieb 2010).
Schéma 20. Représentation de l’anatomie du tube digestif (Marieb 2010)
La digestion chimique est un procédé comprenant une série de réactions chimiques qui
a pour objectif de transformer les aliments en éléments assimilables par l’organisme. Ces
réactions sont réalisées grâce à des enzymes synthétisées dans les organes digestifs annexes
et sécrétées dans la lumière du tube digestif. Le mécanisme de digestion chimique repose sur
la réaction d’hydrolyse qui transforme les molécules complexes en plus petites, pouvant
traverser les membranes cellulaires. Les enzymes agissent comme un catalyseur biologique,
réduisant l’énergie d’activation nécessaire à la réaction d’hydrolyse. A noter que les enzymes
ont un site actif spécifique pour leurs substrats, par conséquent chaque enzyme intervient sur
un type de liaison particulier. Par conséquent, ces enzymes sont spécifiques au catabolisme de
chaque nutriment (glucides, lipides, protides). Pour les polysaccharides, la dégradation est
réalisée par les amylases salivaires, les amylases pancréatiques, les maltases, les sucrases et
les lactases (Marieb 2010). Ces enzymes interviennent les unes après les autres, à cause de
leur sélectivité. Par exemple, l’amidon est dégradé par les amylases, donnant le maltose qui
est à son tour dégradé par la maltase, produisant deux molécules de glucose capable de
traverser les membranes cellulaires.
Certains polymères glucidiques, appelées fibres alimentaires, ne sont pas dégradés par
ces enzymes, ils vont donc subir une fermentation. La fermentation est réalisée par la flore
bactérienne présente dans le côlon. Les micro-organismes sont capables de fermenter une
grande variété de disaccharides, d'oligosaccharides et de polysaccharides non absorbables
(Vandamme 2002; Monsoni 2014).
1.1.2. Intérêt de l’utilisation de la pectine par voie orale

Comme vu précédemment, l’administration par voie orale reste privilégiée. Cependant,
le PA est transporté sur une longue distance et subit de nombreuses contraintes
environnementales (pH, enzymes, péristaltisme, etc.). Cette voie apparait alors comme peu
utilisable pour les PA sensibles ou nécessitant un ciblage, notamment vers la fin du tractus
gastro-intestinal. Pour ces raisons, l’administration par cette voie reste encore limitée pour
certains PA et/ou certaines pathologies.
Les PA sensibles peuvent être protégés par l’utilisation d’un support adapté. Ce support
agit alors comme un manteau protecteur résistant aux différentes contraintes
environnementales, citées précédemment. Le ciblage et la libération contrôlée reposent sur
ces mêmes propriétés. En effet, en fonction de l’environnement rencontré, le support peut
subir des modifications, conduisant à la libération du PA dans une zone précise avec une
cinétique donnée (immédiate, prolongée, …).
Dans ce contexte, l’utilisation de la pectine par la voie entérale a largement été
étudiée (Urbano 2006; Perera 2010; Das 2011; Dhalleine 2011). Ces études ont démontré que
la pectine n’est pas dégradée par les enzymes du tube digestif (protéases et amylases), à
cause des liaisons osidiques de type a 1-4 (Mishra 2012). Considérée alors comme fibre
alimentaire, elle est catabolisée par les microorganismes présents dans la flore intestinale du
côlon (Vandamme 2002). De plus, la pectine résiste au pH acide en formant des gels, ce qui
lui assure le passage de l’estomac. En outre, elle se solubilise plus rapidement en milieu
alcalin. Tous ces arguments en font donc un bon candidat pour la libération de PA destinés à
cibler les pathologies du côlon (Munarin 2012). A noter que le gonflement de la pectine en
milieux aqueux peut provoquer la libération du PA avant d’atteindre le côlon. Pour limiter ce
phénomène, des cations divalents, des modifications chimiques ou des mélanges avec d’autres
polymères peuvent être envisagés dans la formulation afin de limiter le gonflement (Munarin
2012).
1.2. Voie d’administration nasale

L’administration de médicaments par voie nasale est principalement utilisée pour les
traitements locaux tels que les allergies, la congestion, et les infections nasales. Elle a
l’avantage de pouvoir être appliquée en ambulatoire sans assistance et administrée en
automédication (Alagusundaram 2010). De plus, cette voie apparait également comme une
bonne alternative aux injections. En effet, les cavités nasales disposent d’une vascularisation
très riche qui assure au PA un passage systémique rapide, évitant le métabolisme hépatique.
Ainsi, des études ont démontré que la voie nasale est envisageable pour remplacer les
injections systémiques de PA de faible poids moléculaire (peptides, protéines), difficile à
administrer par voies parentérales ou qui nécessitent une action rapide (Munarin 2012; Liu
2006).
1.2.1. Anatomie et physiologie des voies nasales

Le nez est composé de deux cavités nasales séparées par un septum. Il joue un rôle
dans les voies respiratoires et dans l’olfaction. Les cavités nasales possèdent comme fonctions
la filtration des petites particules en suspension dans l'air, le réchauffement et l’humidification
de l'air inhalé avant qu’il n'atteigne les poumons (Liu 2006). Les cavités nasales sont tapissées
d’un épithélium respiration. Cet épithélium est composé de cellules ciliées, basales, non ciliées
et caliciformes (Schéma 21). Ces cellules ont la particularité d’être recouvertes de
microvillosités augmentant la surface de contact avec la lumière des cavités nasales. Sous cet
épithélium, on retrouve la lamina propria. Cette zone est riche en vaisseaux sanguins, nerfs,
glandes sécrétrices et séreuses. Dans cette région, le réseau vasculaire est particulièrement
dense, et les nombreux capillaires qui le composent sont très perméables (Talegaonkar 2004;
Alagusundaram 2010).
Schéma 21. Représentation de l’épithélium nasal (Alagusundaram 2010)

Cellule ciliée (A), cellule non ciliée (B), cellules caliciformes (C), couche de gel muqueux (D),
couche sol (E), cellule basale (F), membrane basale (G).
L’épithélium nasal est recouvert d’une couche de mucus renouvelée toutes les 10-15
min. Le mucus, synthétisé par les cellules basales, a un pH qui varie entre 5 et 6,5 chez
l’homme. Dans la cavité nasale, il a pour fonction : la protection physique et enzymatique de
la muqueuse ; la capacité à retenir l'eau ; une activité électrique de surface ; un transfert de
chaleur ; l’adhésion et le transport de particules vers le nasopharynx (Bernstein 1997; Kaliner
1984). Jouant un rôle important dans la défense immunitaire contre les virus et les bactéries
inhalés, la protection physique est assurée par le piégeage des éléments déposés sur les parois
nasales. Ces éléments seront ensuite évacués avec le mucus par le mouvement des cils des
cellules ciliaires. Ainsi, la clairance des éléments piégés est assurée toutes les 20 min
(Talegaonkar 2004; Alagusundaram 2010). Le mucus est composé de 95% d'eau, 2% de
mucine, 1% de sels, 1% d'autres protéines (l'albumine, les immunoglobulines, le lysozyme et
la lactoferrine) et 1% de lipides. Les mucines sont des glycoprotéines très riches en sucres qui
confèrent au mucus ses propriétés physico-chimiques et biologiques. Ces molécules
interagissent avec l’environnement chimique et biologique. Cette activité est principalement
attribuée aux groupements sucrés de la glycoprotéine et tend à entraver la diffusion des
éléments vers l’épithélium nasal en interagissant avec eux (Porchet 1991).
1.2.2. Intérêt de l’utilisation de la pectine par voie nasale

L’administration de médicament par la voie nasale présente de nombreux avantages.
Cependant, son utilisation reste encore limitée à cause de nombreuses contraintes comme
l’environnement nasal, la stabilité du support ou encore la solubilité du PA (Schéma 22). De
plus, les formes galéniques conventionnelles pour cette voie (gouttes ou sprays) ont un temps
de séjour très limité dans le nez (environ 15 min chez l’homme) (Talegaonkar 2004). Les
gouttes ou les sprays ne peuvent être utilisés pour toutes les formes de PA (solutions
visqueuses, poudre), nécessitant alors des dispositifs médicaux sophistiqués. L’utilisation de
PA faiblement solubles en milieu aqueux exige des formulations adaptées permettant une
absorption suffisante par la muqueuse nasale. Enfin, les traitements nécessitant un taux
sanguin constant requiert une administration nasale fréquente (Talegaonkar 2004; Beule
2011).
Schéma 22. Facteurs influençant les applications par voie nasale (Beule 2011)
Dans ce contexte, les polymères muco-adhésifs, comme la pectine, ont été étudiés dans
les formulations à destination des voies nasales. Ces formulations ont pour objectif de
repousser une partie des limites vues précédemment en augmentant le temps de séjour dans
les cavités nasales. Cet allongement du temps a pour conséquence d’accroitre la diffusion et
la biodisponibilité du PA (Liu 2006). Selon Sriamonrsak, les propriétés muco-adhésives de la
pectine semblent provenir d’un mécanisme d’adsorption sur la muqueuse nasale. Ce processus
reposerait sur des liaisons hydrogènes formées entre les fonctions carboxyliques de la pectine
et la molécule de mucine. De plus, il a été émis l’hypothèse que la présence de charges
négatives sur la pectine assurerait des répulsions électrostatiques, entraînant un déroulement
des chaînes du polymère, facilitant ainsi les interactions avec la muqueuse nasale
(Sriamornsak 2010).
Les études portant sur la pectine et ses dérivés modifiés avec une amine primaire ont
confirmé les interactions avec la mucine. Ce processus se caractérise par la formation d’un gel,
ralentissant la libération du PA incorporé dans la formulation (Liu 2006). D’autres travaux ont
mis en évidence l’intérêt des formulations à base de pectine pour contrôler la libération du PA
( fentanyl, peptide, chlorhydrate de chlorpromazine ou nicotine) (Munarin 2012). Par exemple,
pour un spray nasal à base de pectine contenant de la nicotine, deux types de libération ont
été proposés : une libération prolongée qui est obtenue en formulant un complexe poly-
électrolytique de pectine et de nicotine ; ou une libération rapide qui est obtenue avec le même
principes mais avec un excès de nicotine ( Danbiosyst UK Limited 1999). Ainsi, le contrôle de
la libération de PA dépend de la densité du réseau du support et de la concentration en PA
incorporé. Actuellement sur le marché, on peut retrouver le spray nasal PecFent â où la
gélification in situ du polymère avec le calcium présent dans les sécrétions nasales contrôle la
libération du fentanyl.
En outre, les formulations à base de pectine ont démontré d’autres avantages. En effet,
leur conception n’utilise pas de solvants organiques. La structure de ce biopolymère lui permet
de gélifier en solution aqueuse dans des conditions douces en présence d’éléments cationiques.
Ainsi, de nombreux PA peuvent être facilement incorporés dans ce support par diffusion,
mélange, encapsulation ou précipitation. Ces méthodes non brutales évitent la dénaturation
du PA (Liu 2006).
L'administration nasale apparait alors comme une alternative de traitement pour les
patients ayant des difficultés à avaler des comprimés ou à supporter les injections. Cependant,
cette voie n’est pas envisageable pour tous les PA et le risque d’irritation nasale n’est pas
négligeable notamment pour les formulations fortement concentrées en PA.
1.3. Voie d’administration oculaire

L’administration de médicaments par voie oculaire est principalement utilisée pour les
divers traitements des troubles oculaires. Elle a l’avantage de pouvoir être utilisée en
ambulatoire (Munarin 2012).
1.3.1. Anatomie et physiologie de l’œil
Schéma 23. Anatomie de l’œil (Institut de l’oeil des laurentides)
L’œil ou le globe oculaire est composé principalement de trois éléments : la sclère, la
cornée et la rétine (Schéma 23). La sclère ou sclérotique correspond au manteau externe du
globe oculaire. Cette couche est composée d’un tissu conjonctif dense et très peu vascularisé.
Elle a pour fonction la protection de l’œil. Elle est enveloppée par la conjonctive qui est une
membrane très fine et transparente. Au centre de la sclérotique, on retrouve la cornée.
Transparente, elle laisse passer la lumière dans le globe oculaire. La cornée est non
vascularisée et riche en récepteurs nociceptifs. Ces récepteurs sont responsables du
clignement de l’œil et des sécrétions lacrymales. La cornée joue également un rôle important
dans l’absorption des PA. Dans cette région, l’oxygène et les nutriments sont apportés par le
liquide lacrymal et l’humeur aqueuse. La tunique interne de l’œil forme la rétine. Cette zone
est composée d’une couche externe et interne. La couche externe, appelée pigmentaire, évite
la diffusion de la lumière dans l’œil. La couche interne est une structure nerveuse composée
de photorécepteurs (cônes et bâtonnets) qui ont pour fonction le traitement des informations
visuelles. L’œil est recouvert sur sa partie externe de la paupière. Les paupières ont pour rôle
la protection de l’œil et la distribution homogène du liquide lacrymal. La conjonctive, vu
précédemment, recouvre la surface interne des paupières et une partie du globe oculaire. Cette
membrane est hautement vascularisée et contient les cellules caliciformes responsables de la
sécrétion du mucus. Un volume d’environ 2-3 µL de mucus est sécrété quotidiennement.
Comme vu dans les voies nasales, les propriétés physiques et chimiques du mucus sont
importantes pour piéger les particules étrangères et les bactéries qui seront ensuite évacuées
par le clignement de la paupière. La couche de mucus est renouvelée toutes les 15-20h (Ludwig
2005). L’œil possède également un système de drainage nasolacrymal qui comprend une partie
sécrétoire et une partie de collecte. La partie sécrétoire est composée de la glande lacrymale.
Les larmes sécrétées sont ensuite réparties sur la surface oculaire par les paupières. Puis, les
larmes sont récupérées par le système de collecte qui comprend les canalicules, le sac lacrymal
et le canal nasolacrymal relié aux voies nasales (Ludwig 2005).
1.3.2. Intérêt de la pectine par voie oculaire

L’application topique de médicaments sur l’œil est la voie d’administration la plus
adaptée pour les différents troubles oculaires. Cependant, la biodisponibilité du PA est limitée
en raison de l’imperméabilité des différents épithéliums présents dans le globe oculaire. De
plus, le temps de séjour est réduit par le clignement de l’œil, le système de drainage
nasolacrymal et le renouvellement du mucus (Munarin 2012). Ainsi, dans certaines
pathologies, les instillations de collyre doivent être réalisées fréquemment pour maintenir un
taux thérapeutique de PA. Cependant, l’utilisation de solution concentrée et ce de façon
répétée peut induire des effets indésirables comme l’endommagement des cellules de l’œil.
Dans ce contexte de nombreuses stratégies ont été envisagées pour augmenter le temps de
séjour et ainsi améliorer la biodisponibilité du PA (Ludwig 2005).
Dans un premier temps, l’utilisation de polymères hydrosolubles, comme la pectine, a
été envisagée pour augmenter le temps de séjour. Cette stratégie repose sur la capacité de
ces polymères à former des hydrogels en condition physiologique. Ces travaux ont montré des
résultats prometteurs in vivo, en augmentant la biodisponibilité du PA incorporé dans la
formulation. Cependant, chez l’homme un faible allongement du temps de séjour a été
observé. Cette différence correspond à une faible corrélation entre le modèle animal et
l’homme, due à la fréquence du clignement des paupières (Ludwig 2005).
Une autre approche utilise les propriétés de gélification de polymères, pour former un
gel in situ lors de l’application. Cette stratégie consiste à instiller le médicament sous forme
liquide, le support change ensuite de phase en passant sous forme de gel ou de solide dans
l’environnement de l’œil. Ce changement de phase est permis par le pH, les électrolytes ou la
température (Robinson 1995). Pour la pectine, la formation de gel in situ est possible grâce à
la présence de cations. Les premiers résultats in vitro ont montré une meilleure maîtrise de la
libération prolongée des PA ( Carrington Laboratories 2004).
La dernière approche utilise les propriétés mucoadhésives des polymères pour optimiser
la biodisponibilité du PA. Cette stratégie repose sur les mêmes interactions avec la mucine,
que celles vues précédemment dans la voie nasale (Ludwig 2005).
En résumé, la pectine possède toutes les propriétés nécessaires pour répondre aux
attentes des différentes stratégies envisagées pour la voie oculaire. Cependant, aucune étude
sur l’homme n’a encore démontré un impact significatif sur le temps de séjour des formulations
base de pectine.
1.4. Ciblage du cancer, par voie parentérale

Comme vu dans le chapitre précédent la pectine et la pectine modifiée (PCM) possèdent
une activité anti-cancéreuse. Cette activité repose essentiellement sur la capacité de la pectine
à former des liaisons avec les protéines de galectines-3. Ces protéines exprimées de façon
ubiquitaire dans les cellules sont surexprimées dans certains types de cancer. Ainsi, il a été
émis l’hypothèse d’utiliser cette propriété pour le ciblage des cellules cancéreuses par voie
parentérale. Dans ce cas, la PCM pourrait être utilisée dans la formulation d’une matrice
chargée en PA cytotoxiques, pour induire l’apoptose. Ce ciblage permettrait d’augmenter
l'efficacité du traitement tout en réduisant les effets indésirables d'une chimiothérapie
conventionnelle (Munarin 2012).
2. Formulations à base de pectine

2.1. Comprimés
La pectine a été largement étudiée dans la formulation de comprimés pour la voie orale.
Ce biopolymère a notamment été utilisé comme matrice ou enrobage dans des comprimés à
libération contrôlée (Mishra 2012). Les travaux portant sur ce sujet ont ainsi démontré que
l’utilisation de la pectine dans la formulation assure le passage de l’estomac, du duodénum,
du jéjunum et de l’iléon. Cette capacité à résister aux différents environnements rencontrés
pendant le trajet est propre aux propriétés de la pectine. En effet, la pectine forme un gel dans
un environnement acide limitant la libération du PA et résiste aux diverses enzymes présentes
dans l’intestin grêle (Sriamornsak 2003). Dégradée par la flore bactérienne du côlon, la
pectine montre un réel potentiel pour cibler spécifiquement cet organe, notamment pour des
pathologies telles que la colite ulcéreuse, la maladie de Crohn ou encore les carcinomes du
côlon. A noter que le gonflement de la pectine en milieu aqueux peut entrainer une perte de
PA. Ainsi, la réticulation de la pectine en présence de cation, comme le calcium, agit comme
un facteur retardant la libération (Mishra 2012).
La fabrication d’un comprimé nécessite plusieurs étapes de formulation : la préparation
du mélange, la granulation de la poudre (si besoin), la compression et le pelliculage /enrobage
(si besoin).
Lorsque la pectine est utilisée comme matrice, le PA y est directement intégré lors de
l’étape de préparation du mélange. La matrice forme un réseau fibreux tridimensionnel
régulant la libération du PA. Les travaux portant sur l’utilisation de la pectine à différents DM
ont démontré que plus le DM est élevé, plus sa solubilité est faible et meilleur est son effet
protecteur. Cette différence de solubilité s’explique par un nombre plus important de fonction
carboxylates sur la pectine LM (Ashford 1993; Wakerlya 1996). L’utilisation de la pectine LM
reste cependant envisageable en réduisant sa solubilité par réticulation avec le calcium.
Néanmoins, la teneur en calcium a un effet marqué sur la force du gel, ainsi sa quantité doit
être soigneusement contrôlée (Ashford 1994). Les études sur la faisabilité d’utiliser la pectine
en compression directe ont démontré une faible aptitude à la compression entrainant la
fabrication de comprimés de qualité médiocre (faible dureté, clivage et laminage quelle que
soit la force de compression appliquée) (Kim 1998). De plus, la pectine comme matrice ne
montre pas toujours des résultats satisfaisants pour le ciblage du côlon en raison d’une
libération précoce du PA (Kim 1998). Par conséquent, il a été étudié différents mélanges pour
améliorer la qualité du comprimé et favoriser la libération du PA dans le côlon (tableau 8) (Kim
1998; Ahrabi 2000). Ainsi, l’ajout de l’éthylcellulose ou de Emdexâ (dextrate) dans la matrice
améliore significativement la qualité du comprimé (Ahrabi 2000; Mura 2003). Pour le ciblage
du côlon, les mélanges avec l’hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), l’éthylcellulose ou encore
le chitosan ont également montré des résultats intéressants (Liu 2003; Wu 2007; Ahrabi
2000).
Composition Méthodes Intérêts Références
Pectine + dextrate Compression direct Qualité du comprimé Mura 2003
Compression directe
Pectine + Ciblage du côlon Kim 1998
Granulation humide +
ethycelullose Qualité du comprimé Ahrabi 2000
compression
Pectine + chitosan Ciblage du côlon Sriamornsak 2003
Granulation humide + Sriamornsak 2003

Pectine + HPMC Ciblage du côlon
compression Wu 2007
Tableau 8. Comprimés matriciels à base de pectine
Lorsque la pectine est utilisée comme agent d’enrobage, le polymère est intégré à la
formulation lors du pelliculage. Le procédé d’enrobage est une technique qui consiste à
appliquer sur un produit de base une couche de liquide ou de poudre afin de lui apporter des
propriétés particulières. L’enrobage ou le pelliculage peut avoir un rôle dans la protection du
PA face à l’environnement extérieur ou au contraire protéger les muqueuses contre le pouvoir
irritant de certains PA. Il peut également jouer un rôle biopharmaceutique, comme dans notre
cas, en modifiant la cinétique de libération du PA. Il est aussi utilisé pour modifier une couleur
ou un goût désagréable, favorisant l’observance du patient (Dubald 2016). Pour réaliser
l’enrobage, trois techniques distinctes peuvent être utilisées dans l’industrie pharmaceutique :
la dragéification, l’enrobage à sec et le pelliculage. Les travaux portant sur la pectine dans
l’enrobage des comprimés utilisent principalement l’enrobage à sec ou le pelliculage. Pour cette
application, la pectine HM a montré une meilleure capacité à protéger les comprimés dans le
tractus gastro-intestinal supérieur. En effet, la pectine LM apparait plus hydrophile et soluble
que la pectine HM en milieu basique (Ashford 1993; Wakerlya 1996). A noter qu’une
importante quantité de pectine est nécessaire pour assurer la protection. Cependant,
l’augmentation de la quantité de pectine est corrélée à une augmentation de la fragilité et à
une diminution de la résistance de l’enrobage (Macleod 1997). Ainsi, de nombreux travaux ont
porté sur des mélanges pour diminuer la quantité de pectine nécessaire tout en conservant les
propriétés de protection (tableau 9). Les mélanges pectine/HPMCP (Hydroxypropylmethyl
cellulose phthalate) et pectine/chitosan permettent ainsi une diminution de la quantité de
pectine nécessaire. La combinaison avec l’éthylcellulose améliore quant à elle la protection du
PA (Fernandez-Hervas 1998; Macleod 1999; Macleod 1997).
Composition Méthodes Références

Wakerlya 1996
Pectine HM ou LM Enrobage à sec
Ashford 1993
Pectine + Ethycelullose Pelliculage Macleod 1997
Turkoglu 2002
Pectine HM + HPMCP Enrobage à sec Hodges 2009
Tung 2016
Pectine HM + HPMC +
Pelliculage Macleod 1999
chitosan
Pectine HM + Chitosan Enrobage à sec Fernandez-Hervas 1998
Tableau 9. Comprimés enrobés à base de pectine
2.2. Microencapsulation
La microencapsulation est un procédé qui consiste à encapsuler un produit au sein d’une
microparticule. On parle de microsphères lorsque ces particules possèdent une structure pleine
matricielle et de microcapsules lorsque ces particules ont une structure cœur/couronne avec
une membrane. La micro-encapsulation présente l’avantage de pouvoir protéger le PA
encapsulé. Cette technologie peut également augmenter la durée de vie du PA et assurer un
contrôle de la libération. Plusieurs critères sont évalués lors de la microencapsulation :
l’efficacité d'encapsulation, le rendement d’encapsulation, la préservation de l'activité du PA
pendant l'encapsulation et le stockage, le contrôle de la libération du PA, le taux de gonflement
et la taille des particules (Tran 2011). Actuellement, les études sur les microparticules de
pectine s’orientent principalement sur l’administration par voie orale pour le ciblage des
maladies du côlon. Cependant, la voie intranasale ou encore vaginale reste envisageable pour
ce type de formulation (Mishra 2012).
La microencapsulation à base de pectine repose principalement sur les propriétés de
gélification de ce biopolymère (cf. Partie I). Dans ce procédé de fabrication, une solution de
pectine LM contenant le PA est mise en contact avec une solution de cation divalent (calcium,
zinc, …) pour former des billes de pectine. La première étape de ce procédé consiste à
solubiliser la pectine dans de l’eau désionisée. Puis, un PA hydrosoluble ou lipophile est
incorporé à la solution. La solution de pectine contenant le PA (solubilisé ou dispersé) est
ensuite mise en contact avec la solution ionique, goutte à goutte. Les microsphères formées
sont ensuite récupérées et lavées à l’eau distillée (Schéma 24) (Aydin 1996). D’autres
méthodes de réticulation existent, cependant elles nécessitent la modification de la pectine
(Perera 2010; Noreen 2017) (cf. Partie II).
Schéma 24. Fabrication de microsphère de pectine par mise en contact avec ion
cationique
Comme vu dans la partie I, plus la pectine a un faible DM, plus sa réactivité avec le
cation utilisé augmente. Le degré d’amidification de la pectine joue également un rôle dans la
réticulation avec le calcium, en renforçant les interactions ioniques (Sriamornsak 1998).
D’autres facteurs vont également influencer la formulation finale : la concentration en pectine
dans la solution initiale, la nature du cation, la nature et la concentration du PA encapsulé, le
pH de la solution cationique, le temps de contact entre les billes et la solution cationique et le
mode de séchage. Tous ces facteurs auront un impact sur les critères cités précédemment.
Pour améliorer certaines propriétés de ces microparticules à base de pectine, des études ont
évalué l’intérêt de modifier chimiquement la pectine (cf. Partie II) ou de réaliser des mélanges
(tableau 10).
Composition Méthodes Intérêts Références

Pectine HM modifiée Réticulation des Contrôle de la
Perera 2010
(aminotiophénol) groupements thiol libération
Pectine LM + Contrôle de la Das 2011

Zn2+ ou Ca2+
Chitosan libération Oliveira et al. 2010
Contrôle de la
Pectine LM + HPMCP Ca2+ Oliveira et al. 2010
libération
Contrôle de la
Pectine LM + CAP Ca2+ Oliveira et al. 2010
libération
Adsorption de métaux
lourd Yu et al. 2009
Alginate + Pectine Ca2+
Contrôle de la Noreen 2017
libération
Amélioration des
Pectine modifiée Réticulation des
propriétés muco- Noreen 2017
(acide acrylique) fonctions acryliques
adhésive
Tableau 10. Microparticules formulées à base de pectine (CAP= cellulose acetate
phthalate )
2.3. Nanoencapsulation
La nanoencapsulation est un procédé qui consiste à encapsuler un produit sous forme
de nanoparticules. On parle de nanosphères lorsque ces particules sont des systèmes
matriciels dans lesquels le PA est dispersé physiquement et uniformément et de nanocapsules
lorsque le PA est confiné dans une cavité entourée d'une membrane de polymères. Ces
nanoparticules sont des systèmes colloïdaux dont la taille varie entre 10 et 1000 nm (Singh
2009). En raison de leur petit volume, ces formes galéniques ont l’avantage de pouvoir
traverser facilement les tissus (passage intra- ou paracellulaire), d’être absorbées par divers
types de cellules et éliminées par les phagocytes (Mishra 2012). Ainsi, elles ont reçu une
attention particulière depuis les années 2000 pour le ciblage et la protection de PA, notamment
pour le traitement des cancers ou la thérapie génie. En fonction de l’application thérapeutique,
les propriétés des nanoparticules de polymère doivent être optimisées. Ainsi, plusieurs
caractéristiques de la forme finale vont être déterminantes : la taille des particules, le type de
surface des particules (charge, struture), le taux d’encapsulation du PA, le contrôle de la
libération et la capacité à cibler les cellules ou tissus d’intérêt (Singh 2009). Aujourd’hui, il
existe de nombreuses formes de nano-objets dépendant des excipients utilisés et de la
méthode de formulation (hydrogels, nanotubes, nanocellules, micelles, liposomes,
dendrimères, polymersomes, …) (Singh 2009).
Dans ce domaine, les polysaccharides ont fait l’objet de nombreuses études en raison
de leurs propriétés physicochimiques, de leur nature biocompatible et biodégradable. La
pectine a été utilisée dans la fabrication de nanoparticules en utilisant différentes méthodes
de formulations (tableau 11). La méthode la plus couramment utilisée repose sur les propriétés
de gélification de la pectine en présence de cation. Certaines utilisent des agents réticulants
comme le glutéraldéhyde pour former des nanoparticules. D’autres méthodes ont également
été proposées donnant certaines caractéristiques à l’objet final (taille, surface, taux
d’encapsulation, …). Ces nombreux systèmes ont utilisé la pectine sous la forme HM, LM,
amidée, modifiée ou en mélanges (tableau 11). Malgré, un nombre limité de travaux portant
sur la pectine, différents types d’application ont pu être étudiés (traitement oculaire,
chimiothérapie, thérapie génie, …).
Composition Méthodes Taille Références

Gélification ionique
Pectine HM 100-150 nm Dutta 2012
(Ca2+)
Pectine LM, HM et
Émulsion 500-600nm Burapapadh 2016
amidée
Pectine HM 100-200 nm Dutta 2012
(Ca2+)
Pectine LM: 175-
Beta lactoglobuline + Complexation par 210nm
Jones 2010
Pectine LM ou HM traitement thermique Pectine HM: 185-
300nm
Tableau 11. Nanoparticules formulées à base de pectine
Composition Méthodes Taille Références
200-260 nm pectine
Pectine LM ou pectine de citron
(pentasodium Rampino 2016
HM+ Chitosan 330-450 nm pectine
tripolyphosphate)
de pomme
Chitosan + Pectine Réticulation avec

40 nm Andriani 2015
LM glutéraldéhyde
Pectine HM modifiée Gélification ionique

200-700nm Sharma 2012
(acide thioglycolique) (Mg2+)
Micro-onde : 687.0 ±
Séchage par nano- 105.6 nm ; Micro-
Pectine HM (traité par atomisation + onde + Na+ 341.7 ±
Zainudin 2018
micro-onde) gélification ionique 5.9 nm ;Micro-onde
(Ca2+ ou Na+) + Ca2+ 509.4 ± 11.2
nm
Pectine HM + Zéine + Complexation par

180-500nm Veneranda 2018
caséine traitement thermique
Pectine + Fe2O3 250-600 nm Dai 2013
(Ca2+)
Gélification ionique Ca2+ : > 900nm

Pectine LM amidée Opanasopit 2008
(Ca2+, Mg2+) Mg2+ :300-1000nm
Réticulation avec
Albumine + Pectine 190-300 nm Kumar 2007
glutéraldéhyde
Tableau 12. Nanoparticules formulées à base de pectine
2.4. Polyplexes
Un polyplexe est un complexe de polymère et d’ADN. Ce complexe a pour objectif la
protection de l’ADN dans le traitement des troubles génétiques. Ce traitement, appelé thérapie
génique, consiste à remplacer un gène défectueux, à substituer un gène manquant ou à réduire
l'expression de gènes indésirables, afin d'éliminer les causes premières de certaines
pathologies. Les études sur le transfert de gènes dans les cellules cibles portent sur des
vecteurs de transfection viraux et non viraux (Munarin 2012). Les vecteurs de types viraux
montrent en général une efficacité supérieure. Cependant, la réponse immunogène associée à
ce vecteur peut être défavorable. Ainsi, les supports non viraux tendent à se développer. Parmi
eux, les polymères polycationiques sous forme de polyéthylènimine ou de chitosan ont montré
des résultats de transfection intéressants dans les études in vivo et in vitro (Köping-Höggård
2001; Fortune 2011). Néanmoins, leurs charges positives peuvent provoquer une cytotoxicité
et une instabilité au contact d’éléments de la matrice extracellulaire ou du sérum (Munarin
2012). Dans ce contexte, des polymères anioniques, comme la pectine, ont été rajoutés à la
formulation pour diminuer les charges de surface de ces polyplexes. Ainsi, la pectine a montré
que son ajout diminue la cytotoxicité et augmente la stabilité du vecteur par réduction des
charges de surface (Munarin 2012). Une autre approche suggère l’utilisation de pectine
modifiée, substituée par un ammonium quartenaire, rendant le biopolymère capable de
transporter l’ADN (cf. Partie II) (Katav 2008). D’autres travaux ont étudié la formation de
micro- et nanoparticules de pectine complexées avec des cations pour encapsuler de l'ADN.
Les résultats tendent à démontrer que les nanoparticules de pectine ont des effets cytotoxiques
négligeables. Ainsi, ces formes peuvent être considérées comme des candidats potentiels pour
une utilisation en tant que vecteurs de gènes (Opanasopit 2008).
2.5. Ingénierie tissulaire

L’ingénierie tissulaire est un domaine regroupant un ensemble de sciences comme la
culture cellulaire, les sciences de la vie et les sciences des matériaux. L’ingénierie tissulaire a
pour objectif le développement de substituts biologiques pouvant restaurer, maintenir ou
améliorer les fonctions des tissus. La conception d’un tissu artificiel repose sur trois étapes
(CNRS) : tout d’abord, le prélèvement et la mise en culture de cellules saines, suivi du
développement d’un tissu à partir des cellules saines autour d’une matrice de polymère
assurant la topologie, avec la multiplication et la différenciation des cellules saines, pour finir
avec l’implantation du tissu développé chez le patient.
La matrice est un support tridimensionnel utilisé comme gabarit pour modeler
l’architecture tissulaire des cellules en croissance. Une matrice adaptée possède une surface
chimique et une microstructure qui facilite la fixation, la prolifération et la différenciation
cellulaire. De plus, elle doit posséder une résistance mécanique et une biodégradation adaptée
sans aucun sous-produits indésirables (Liu 2007).
Dans ce contexte, on s’intéresse de plus en plus aux biopolymères, biocompatibles et
biodégradables (Mishra 2012). Les études portant sur la pectine dans ce domaine restent
encore limitées, probablement à cause de la non-adhésivité des cellules sur ce biopolymère.
Cependant, des travaux portant sur les hydrogels de pectine ont montré l’intérêt d’utiliser ce
polymère dans l’ingénierie tissulaire osseuse. En effet, il a été démontré que les hydrogels de
pectine favorisent la nucléation 1
d’une phase minérale lorsqu’ils sont immergés dans une
solution physiologique (Munarin 2010) avec le développement d’un tissu imitant l’architecture
de l’os (Munarin 2012). D’autres travaux portant sur des gels et microsphères de pectine ont
montré également des propriétés intéressantes pour la viabilité cellulaire, l'activité
métabolique et la différenciation (Munarin 2012). Les études in vitro obtenues avec des
ostéoblastes humains ont confirmé la biocompatibilité et la non-cytotoxicité du biomatériau
(Mishra 2012). A noter que la réimplantation du biomatériau peut provoquer une inflammation
ou une toxicité. Pour limiter ces phénomènes, des travaux ont été réalisés sur une matrice
poreuse à base de pectine et de chitosan contenant un anti-inflammatoire, la pentoxifylline.
Les résultats in vivo ont montré l’activité anti-inflammatoire du dispositif et une libération
prolongée de PA incorporée (Lin 2010; Munarin 2012).
L’ingénierie tissulaire est un domaine en plein développement. La pectine possède de
nombreuses propriétés pour répondre aux attentes de ce domaine, notamment dans
l’ingénierie tissulaire osseuse. Cependant, il reste encore beaucoup d’études à mener avant de
pouvoir passer en phase clinique.
2.6. Pansements
Dans les pansements, les hydrogels sont principalement utilisés pour la cicatrisation
des plaies ou des ulcères pour prévenir les infections bactériennes et à accélérer la guérison
en maintenant un environnement humide. Ces dispositifs médicaux (DM) peuvent également
contenir des PA comme des facteurs de croissance pour participer activement aux mécanismes
de cicatrisation.
Dans ce type de formulation, l’ajout de pectine apporte plusieurs avantages au
pansement. En effet, la pectine hydrophile gonfle en présence des liquides formant un gel mou.
Cette propriété assure l’élimination des exsudats émis par les plaies. De plus, l’environnement
acide obtenu par la solubilisation de la pectine peut agir comme barrière antibactérienne ou
§ 1
« Formation, dans un milieu de structure et de composition définies, de germes constituant
des centres de développement d'une nouvelle structure physique ou chimique. (La nucléation
est dite homogène si les germes sont répartis de façon uniforme, hétérogène si elle s'effectue
dans les sites privilégiés [paroi d'un récipient, surface libre d'un liquide, etc.].) » (Larousse)
antivirale. La pectine peut également être utilisée pour protéger le PA incorporé dans le
pansement (Munarin 2012). Ainsi, on retrouve la pectine dans de nombreuses formes
galéniques de pansements ou de gels brevetés et commercialisés (tableau 12). Ces DM sont
majoritairement composés de polymères adhésifs, absorbants, de gélifiants de pectine et de
carboxyméthylcellulose de sodium. Ils sont principalement utilisés pour la cicatrisation des
ulcères ou plaies peu profondes avec de faibles à moyennes émissions d’exsudats (Munarin
2012).
Pansement Composition
Cellulose, pectine, Salsorb90 (polymère

CombiDERMâ (ConvaTec Ltd.)
acrylique)
Carboxyméthylcellulose, pectine, propylène
DuoDERMâ (ConvaTec Ltd.)
glycol
Mousse de polyuréthane recouverte de
Granuflexâ (ConvaTec Ltd.) pectine, gélatine et de
carboxyméthylcellulose
Hydrocoll â
(Hartmann) Pectine, gélatine et carboxyméthylcellulose
Gel Composition
Pectine + Fe2O3 Gélification ionique (Ca2+)
CitruGelâ (Advances medical) Pectine, carboxyméthylcellulose
Tableau 13. Pansement et gel pour la cicatrisation des plaies contenant de la pectine
(ConvaTEC; Hartmann; Munarin 2012)
Aujourd’hui, la pectine est principalement utilisée comme support
de substances actives. Ses propriétés comme la résistance aux enzymes
du tube digestif, sa muco-adhésivité ou encore sa capacité à gélifier, en
font un support approprié, notamment pour les formes galéniques à
destination des voies orale, nasale et oculaire. Ainsi, la pectine a fait
l’objet de nombreuses études comme excipient dans différentes
formulations sous forme de comprimés, microparticules, nanoparticules,
polyplexes, ingénierie tissulaire et pansements, conduisant à la
commercialisation de médicament contenant de la pectine (comprimés,
pansements). D’autre part, les modifications chimiques de la pectine et
les mélanges avec d’autres polymères (chitosan, HPMCP, cellulose, …)
ouvrent également de nouveaux horizons à cet excipient.
Conclusion
En conclusion, la pectine est un polysaccharide largement disponible parmi les
ressources végétales. Elle est, de plus, peu coûteuse, biodégradable, biocompatible et non
toxique. Sa structure est majoritairement composée d’acides galacturoniques reliés par des
liaisons glycosidiques. Sa composition, dépendante de son origine végétale, lui confère de
nombreuses propriétés physiques. La plus importante de ses propriétés est la capacité à
gélifier, lui permettant la formation d’un réseau tridimensionnel dans certaines conditions.
C’est notamment le cas avec la pectine LM où des interactions se forment en présence de
cations divalents. Toutes ces caractéristiques en font un bon candidat en tant qu’excipient pour
la fabrication de différentes formes galéniques (comprimés, microparticules, nanoparticules,
polyplexes, ingénierie tissulaire et pansements). Ainsi, les formulations à base de pectine ont
fait l’objet de nombreuses études dans le domaine médical et biomédical. Les propriétés
intrinsèques de la pectine (résistance aux enzymes du tube digestif, muco-adhésivité, …)
permettent la formulation d’un support adapté assurant efficacité et sécurité du PA pour de
nombreuses voies d’administration. A cela s’additionnent les propriétés thérapeutiques de la
pectine dans la prévention de certaines pathologies (exemple : maladies inflammatoires), en
complément aux traitements conventionnels (exemple : cancer de la prostate, diabète,
hyperlipémie), ou encore comme alternatives thérapeutiques (intoxications aux métaux
lourds). Ainsi, ces propriétés pourront apporter une plus-value aux formes galéniques
développées. Cependant, la nature hautement hydrophile de la pectine apparait comme un
inconvénient majeur pour certaines formulations. Afin de dépasser cette limite, de nombreux
travaux se sont tournés vers la modification chimique et la réticulation de la pectine pour
réduire sa solubilité dans l'eau. La pectine peut également être combinée avec différents
polymères naturels, synthétiques ou avec d'autres composés afin d’associer les avantages de
chacun et d’améliorer les propriétés de la forme finale. Par conséquent, la pectine est un
polymère qui offre l’opportunité de créer des matériaux innovants aux propriétés appropriées à
une grande variété d'applications.
Annexes
Annexe 1. Représentation de la composition des différentes régions des chaînes de pectine

(Dranca 2018)
Rendement de
% en acide
Source végétale récupération DM
galacturonique
de pectine
Granny 4,2% 58,6% 76,4%
Pomme Royal 16,5% 67,1% 52,5%
Golden 18,8% / /
Zeste de citron 13,4-26,3% 91,6% 82,2%

Zeste de mandarine 22% 68,9% 37,5%
Zeste d’orange 24,2% / /
Agrume
Zeste d’orange amère 29% / /
Zeste de pamplemousse 27,3% / /
Zeste de pomelo 27,6-37,5% / /
Pulpe de betterave 23-24,9% 72,4% 52%
Marc de tomate 7,5% 78,4% 77-89%

Déchets de tomate
Peau de tomate séchée 32,6% / /
Carotte rejetée
8,9% 62-69% 53-77%
Marc de tomate
Déchets de carotte 5-15,2% / /
Vapeur de pelures de
9% / /
carotte
Peau de pastèque 19-21% 68,7-74,2% 61,5%
Épluchures de
17,1% 29,3-53,3% 85-89%
mangue
Peau de fruits de
10-12,7% 66,6-68,7% 60%
la passion
Épluchures de
9% 40,2-71,8% 49-50%
banane
Déchets de
7,4% 63,3-73,8% 18%
citrouille
Annexe 2. Rendement de récupération de la pectine, % en acide galacturonique et DM en fonction
de la source végétale (Dranca 2018)
Technique d’extraction Source végétale Condition d’opération
Solvant d’extraction : eau + acide
citrique ou HCl
Coque de noix de coco pH : 2,5 ou 4
T°C= 50 a 95°C
Temps : 1,5 à 3h
Extraction acide
nitrique
Zeste de citron pH : 1,5 à3,1
T°C= 60 à 80°C
Temps : 1,5 à 3h

pH : 2 à 4
Extraction par micro-onde Déchet de mangue Ratio solide/liquide 1 :10 à 1:30
g/ml
Temps : 15 min
Enzyme : Endo-xylanase et endo-

cellulase
Enzyme dose : 50 U/g
Pomme
Ratio solide/liquide 1 :15 g/ml
T°C : 40°C
Temps : 10h
Extraction par enzyme
Enzyme : Laminex C2K Ò, Multifect

Zeste de citron BÒ, GC220Ò et GC880Ò
pH : 3,5-6,5
Solvant d’extraction : 1 mol/L

HNO3
pH : 2,0
Fruit de passion Ratio solide/liquide : 1:30 g/ml
T°C= 45 à 85°C
Temps et fréquence: 10 min,
20kHz
Extraction par ultrason

Solvant d’extraction : Acide
citrique
pH : 2,5
Épluchures de Mangue Ratio solide/liquide : 1:40 g/ml
T°C= 20 à 85°C
Temps et fréquence: 15 min,
20kHz
Annexe 3. Technique d’extraction et condition d’opération en fonction de la source végétale

(Dranca 2018)
Annexe 4. Procédé d’extraction de la pectine en milieu acide (Tilly 2010)
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Table des matières
LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................... 1

INTRODUCTION................................................................................................ 2
PARTIE I : LES PECTINES ................................................................................. 4
1. Les pectines dans le monde végétal .......................................................... 4
1.1. Paroi cellulaire ....................................................................................... 4
1.1.1. Lamelle moyenne .................................................................................. 5
1.1.2. Paroi primaire........................................................................................ 5
1.1.3. Paroi secondaire .................................................................................... 5
1.2. Rôle de la pectine dans les tissus végétaux .............................................. 6
1.3. Synthèse des polysaccharides ................................................................. 7
1.3.1. Synthèse in situ de la cellulose................................................................ 7
1.3.2. Synthèse golgienne des autres polysaccharides ........................................ 7
1.3.3. Modifications enzymatiques .................................................................... 8
2. Structure et propriétés physiques............................................................. 8
2.1. Structure de la pectine ........................................................................... 8
2.1.1. Monomères d’acide galacturonique .......................................................... 8
2.1.2. Biopolymère de pectine .......................................................................... 9
2.1.3. Degré d’estérification ........................................................................... 11
2.2. Propriétés physiques de la pectine ......................................................... 12
2.2.1. Solubilité ............................................................................................ 12
2.2.2. Propriétés stabilisantes......................................................................... 12
2.2.3. Propriétés viscosifiantes ....................................................................... 13
2.2.4. Propriétés gélifiantes ............................................................................ 13
a) Pectine HM ..................................................................................... 14
Liaisons hydrogènes ............................................................................ 14
Intéractions hydrophobes ..................................................................... 14
Facteurs affectant la gélification de la pectine HM ................................... 14
b) Pectine LM ...................................................................................... 15
Modèle « egg-box » ............................................................................. 16
Modèle « shifted egg-box » .................................................................. 16
Approfondissement du modèle « shifted egg-box » ................................. 17
3. Source et production ............................................................................... 18
3.1. Extraction ........................................................................................... 19
3.1.1. Hydrolyse en milieu acide ..................................................................... 19
3.1.2. Extraction par micro-ondes ................................................................... 19
3.1.3. Extraction enzymatique ........................................................................ 20
3.1.4. Extraction par chauffage assisté par ultrasons ........................................ 20
3.1.5. Extraction avec des agents de chélation ................................................. 20
3.1.6. Autres méthodes d’extraction................................................................ 21
3.2. Dé-ésterification de la pectine ............................................................... 21
3.2.1. Dé-estérification alcaline ...................................................................... 21
3.2.2. Dé-estérification acide .......................................................................... 22
3.2.3. Dé-estérification enzymatique ............................................................... 22
PARTIE II : MODIFICATIONS DE LA PECTINE ................................................ 24
1. Substitution ............................................................................................. 24
1.1. Réactions d’alkylation ........................................................................... 24
1.1.1. Alkylation des fonctions acides carboxyliques ......................................... 25
1.1.2. Alkylation des groupements hydroxyles ................................................. 25
1.2. Réactions d’amidation .......................................................................... 26
1.3. Autres substitutions ............................................................................. 27
1.3.1. Quaternisation ..................................................................................... 27
1.3.2. Thiolation ............................................................................................ 27
1.3.3. Sulfatation .......................................................................................... 28
1.3.4. Oxydation ........................................................................................... 29
2. Copolymérisation par “grafting from” ..................................................... 30
3. Réticulation ............................................................................................. 31
4. Dépolymérisation .................................................................................... 32
4.1. Dépolymérisation chimique ................................................................... 33
4.2. Dépolymérisation physique ................................................................... 33
4.3. Dépolymérisation enzymatique ............................................................. 34
4.4. Déméthoxylation ................................................................................. 35
5. Modifications enzymatiques .................................................................... 35
PARTIE III : PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DE LA PECTINE ................. 38
1. Activités hypolipémiante et hypoglycémiante de la pectine ................... 38
1.1. Activité hypolipémiante ........................................................................ 38
1.2. Activité antidiabétique de la pectine....................................................... 39
2. Traitement de la diarrhée chronique chez l’enfant par la pectine........... 40
3. Élimination de métaux toxiques par la pectine et la pectine modifiée .... 43
4. Activités anti-cancéreuses ...................................................................... 44
4.1. Activités anti-cancéreuses de la pectine, par activation de la caspase-3 .... 44
4.2. Activités anti-cancéreuses de la pectine modifiée, par interaction avec les
galectines-3 45
4.3. Activités anticancéreuses de la pectine et de la pectine modifiée, par
stimulation du système immunitaire. ............................................................................ 50
PARTIE IV : PECTINE COMME SUPPORT DE SUBSTANCES ACTIVES ............... 55
1. Pectine et les différentes voies d'administration de médicaments ......... 55
1.1. Voie d’administration entérale ............................................................... 56
1.1.1. Anatomie et physiologie du système digestif........................................... 56
1.1.2. Intérêt de l’utilisation de la pectine par voie orale ................................... 58
1.2. Voie d’administration nasale ................................................................. 58
1.2.1. Anatomie et physiologie des voies nasales ............................................. 59
1.2.2. Intérêt de l’utilisation de la pectine par voie nasale ................................. 60
1.3. Voie d’administration oculaire ............................................................... 62
1.3.1. Anatomie et physiologie de l’œil ............................................................ 62
1.3.2. Intérêt de la pectine par voie oculaire .................................................... 63
1.4. Ciblage du cancer, par voie parentérale ................................................. 64
2. Formulations à base de pectine .............................................................. 65
2.1. Comprimés ......................................................................................... 65
2.2. Microencapsulation .............................................................................. 67
2.3. Nanoencapsulation ............................................................................... 69
2.4. Polyplexes ........................................................................................... 71
2.5. Ingénierie tissulaire ............................................................................. 72
2.6. Pansements ........................................................................................ 73
CONCLUSION .................................................................................................. 76
ANNEXES ........................................................................................................ 77
BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................. 81
LISTE DES FIGURES ....................................................................................... 96
LISTE DES TABLEAUX ..................................................................................... 96
LISTE DES SCHEMAS ...................................................................................... 97
Liste des figures
Figure 1. La pectine ............................................................................................. 4
Figure 2. Représentation de la molécule d’UDP-glucose ........................................... 7
Figure 3. Représentation de la molécule de D-acide galacturonique (A), D-galactose (B)
et du cycle pyranose (C). ............................................................................................... 9
Figure 4. Représentation de la molécule de rhamnose (A), arabinose (B), galactose (C)
et xylose (D). ............................................................................................................. 10
Figure 5. Représentation des substitutions de l’acide galacturonique ...................... 11
Figure 6. Représentation de la structure de la pectine ........................................... 12
Figure 7. Mécanisme réactionnel de la dé-estérification alcaline ............................. 21
Figure 8. Dépolymérisations enzymatiques de la région homogalacturonique. ......... 35
Figure 9. Modifications enzymatiques de la pectine par acétylation et estérification .. 36
Figure 10. Suivi journalier du poids des selles ...................................................... 41
Figure 11. Diagramme de consommation en solution de réhydratation.................... 41
Figure 12. Diagramme de consommation en solutés intraveineux ........................... 42
Figure 13. Suivi de la taille des tumeurs implantées dans des souris traitées à la PCM
................................................................................................................................. 47
Figure 14. Suivi du log PSA chez 10 patients ........................................................ 49
Figure 15. Augmentation significative de la production IL-1 (A), d'IL-6 (B), TNF-alpha
(C) et NO (D) pour les macrophages traités par la combinaison interféron/pectine de ginseng
rouge ......................................................................................................................... 52
Figure 16. Augmentation de l’activation des lymphocytes NK (A), B (B) et T cytotoxiques
(C) comparé au témoin (IL-2, PWM, CD2/CDR2 et PMA) ................................................. 53
Liste des tableaux

Tableau 1. Différents types de réaction d’alkylation .............................................. 26
Tableau 2. Différents types de réaction d’amidation .............................................. 27
Tableau 3. Différents types de réaction de thiolation ............................................. 28
Tableau 4. Différents types de réaction de sulfatation ........................................... 28
Tableau 5. Différents types de réaction d’oxydation .............................................. 29
Tableau 6. Différents types de polymérisation radicalaire ...................................... 31
Tableau 7. Différentes méthodes de réticulation ................................................... 32
Tableau 8. Comprimés matriciels à base de pectine .............................................. 66
Tableau 9. Comprimés enrobés à base de pectine................................................. 67
Tableau 10. Microparticules formulées à base de pectine ....................................... 69
Tableau 11. Nanoparticules formulées à base de pectine ....................................... 70
Tableau 11. Nanoparticules formulées à base de pectine ....................................... 71
Tableau 12. Pansement et gel pour la cicatrisation des plaies contenant de la pectine
(ConvaTEC; Hartmann; Munarin 2012).......................................................................... 74
Liste des schémas

Schéma 1 Structure de la paroi cellulaire ............................................................... 5
Schéma 2. Structure de la paroi primaire ............................................................... 6
Schéma 3. Synthèse de la cellulose par la cellulose synthase ................................... 7
Schéma 4. Synthèse golgienne des autres polysaccharides ...................................... 8
Schéma 5. Structure du biopolymère de pectine ................................................... 11
Schéma 6. Stabilisation de boissons laitières acides par la pectine ......................... 13
Schéma 7. Zone de jonction des pectines HM lors de la gélification ........................ 14
Schéma 8. Mécanisme de gélification de la pectine LM .......................................... 15
Schéma 9. Représentation du modèle « egg box » ............................................... 16
Schéma 10. Structure moyenne sur un modèle calcium-oligoglucuronate déterminée
par simulation moléculaire dynamique .......................................................................... 17
Schéma 11. Mécanisme d’association du polygalacturonate en présence de cations
divalents .................................................................................................................... 18
Schéma 12. Greffage par “grafting from” sur le squelette de la cellulose ................. 30
Schéma 13. Voies de signalisation de l’insuline..................................................... 40
Schéma 14. Voie intrinsèque et extrinsèque d’activation de la caspase-3 ................ 45
Schéma 15. Structure tertiaire de la galectine-3 ................................................... 46
Schéma 16. Agrégation homotypique des cellules tumorales ................................. 48
Schéma 17. Inhibition de l’agrégation homotypique des cellules tumorales par la PCM
................................................................................................................................. 48
Schéma 18. Voie LPS / TLR4 / NF-kB................................................................... 51
Schéma 19. Mécanisme anti-inflammatoire des PCM ............................................. 51
Schéma 20. Représentation de l’anatomie du tube digestif .................................... 57
Schéma 21. Représentation de l’épithélium nasal ................................................. 59
Schéma 22. Facteurs influençant les applications par voie nasale ........................... 61
Schéma 23. Anatomie de l’œil ............................................................................ 62
Schéma 24. Fabrication de microsphère de pectine par mise en contact avec ion
cationique .................................................................................................................. 68
ENGAGEMENT
DE NON PLAGIAT
Je soussigné Joaquim Mahé
Déclare être pleinement conscient que le plagiat de documents ou d’une
partie d’un document publiée sur toutes formes de support, y compris l’internet,
constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée.
En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées
pour écrire ce rapport ou mémoire.
signé par l'étudiant(e) le
Cet engagement de non plagiat doit être signé et joint

à tous les rapports, dossiers, mémoires.
Présidence de l'université
40 rue de rennes – BP 73532
49035 Angers cedex
Tél. 02 41 96 23 23 | Fax 02 41 96 23 00
La Pectine
Applicatons d'un polymère biodégradable dans le domaine de la santé
Actuellement, les études portant sur les polymères biosourcés comme les polysaccharides ne
RÉSUMÉ
cessent de s’accroitre. En effet, ils apparaissent comme une alternative intéressante aux polymères
pétrosourcés qui impactent fortement notre environnement. Dans ce contexte de nombreuses études
ont été réalisées sur la pectine qui est un polysaccharide exclusivement d’origine végétale.
Principalement composée de chaînes linéaires de monomères d'acide α-D-galacturonique, la pectine
présente de nombreuses propriétés comme la biodégradabilité, la biocompatibilité, un faible coût et des
bonnes propriétés de gélification. De plus, les fonctions carboxyliques et hydroxyles présentes sur son
squelette laissent entrevoir une large gamme de modifications (substitution, réticulation,
dépolymérisation, copolymérisation, …) afin de modifier, créer, ou améliorer ses propriétés. En outre,
la pectine possède naturellement des propriétés thérapeutiques (antidiabétique, anticancéreux,
antidiarrhéique, …), de résistance aux enzymes du tube digestif ou encore de muco-adhésivité. Tous
ces éléments en font logiquement un bon candidat pour des applications pharmaceutiques, notamment
comme vecteur de principes actifs sous différentes formes galéniques (comprimé, pansement,
microcapsule, …). Ainsi, cette thèse a pour objectif de passer en revue tous ces éléments afin d’élaborer
un document synthétique concernant la pectin afin d’optimiser son utilisation industrielle en pharmacie.
Mots-clés : Pectine, biopolymère, gélification, modification, , formes galéniques.
Pectin
Applicatons in Health of a Biodegradable Polymer
Currently, the interest in studying biosourced polymer such as polysaccharides has widely
ABSTRACT
increased. Indeed, it is an interesting alternative to the petroleum derivatives polymer, that strongly
impact our environment. In this context, numerous studies have been conducted on pectin, which is a
polysaccharide exclusively of plant origin. Mainly composed of linear chains of a 1,4-D-galacturonic acid
monomers, pectin has many interesting properties such as biodegradability, biocompatibility low cost,
high stability and good gelation properties. In addition, hydroxyl and carboxyl groups present along
pectin backbone suggest a wide range of modifications (substitution, cross-linking, depolymerization,
copolymerization, ...) in order to modify, create or improve its properties. Moreover, pectin has
naturally therapeutic properties (antidiabetic, anti-cancer, antidiarrheal, ...), resistance to enzymes in
the digestive tract or mucoadhesive properties. All these elements make it a good candidate for
pharmaceutical applications, especially as a drug delivery system such as tablets, microcapsules or
dressings. Thus this thesis presented a review of pectin properties to obtain a state of the art concerning
pectin to optimize its industrial applications in pharmaceutical industry.
Keywords: Pectin, biopolymer, gelation, modification, drug delivery systems.

Doctorat en Pectine en Pharmacie F

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Directeur de la Faculté de Santé : Pr Nicolas Lerolle

PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS

O’SULLIVAN Kayleigh Anglais Médecine

LISTE DES ABREVIATIONS

Figure 1. La pectine (Tilly 2010)

1. Les pectines dans le monde végétal

Schéma 1. Structure de la paroi cellulaire (Raven 2008)

1.1.2. Paroi primaire

1.1.3. Paroi secondaire

Schéma 2. Structure de la paroi primaire (Chan 2017)

1.2. Rôle de la pectine dans les tissus végétaux

Figure 2. Représentation de la molécule d’UDP-glucose

1.3.1. Synthèse in situ de la cellulose

Schéma 3. Synthèse de la cellulose par la cellulose synthase (Raven 2008)

1.3.2. Synthèse golgienne des autres polysaccharides

Schéma 4. Synthèse golgienne des autres polysaccharides (Pratt)

2. Structure et propriétés physiques

2.1.1. Monomères d’acide galacturonique

Figure 3. Représentation de la molécule de D-acide galacturonique (A), D-galactose

2.1.2. Biopolymère de pectine

Figure 4. Représentation de la molécule de rhamnose (A), arabinose (B), galactose

Plus de 17 autres monosaccharides peuvent entrer dans la composition de la pectine

Schéma 5. Structure du biopolymère de pectine (Chan 2017)

Figure 5. Représentation des substitutions de l’acide galacturonique (Tilly 2010)

2.1.3. Degré d’estérification

2.2. Propriétés physiques de la pectine

2.2.2. Propriétés stabilisantes

Schéma 6. Stabilisation de boissons laitières acides par la pectine (Tilly 2010)

2.2.3. Propriétés viscosifiantes

2.2.4. Propriétés gélifiantes

La gélification des pectines HM est permise par un ensemble de liaisons hydrogènes et

Schéma 7. Zone de jonction des pectines HM lors de la gélification (Tilly 2010)

Facteurs affectant la gélification de la pectine HM

Le pH est un facteur affectant la gélification de la pectine. Lorsqu’il est inférieur au pKa

La pectine LM possède moins de 50% de fonctions carboxyliques qui sont estérifiées.

Schéma 8. Mécanisme de gélification de la pectine LM (Tilly 2010)

Schéma 9. Représentation du modèle « egg box » (Grant 1973)

Modèle « shifted egg-box »

Approfondissement du modèle « shifted egg-box »

3.1.1. Hydrolyse en milieu acide

3.1.2. Extraction par micro-ondes

3.1.3. Extraction enzymatique

3.1.4. Extraction par chauffage assisté par ultrasons

3.1.5. Extraction avec des agents de chélation

3.1.6. Autres méthodes d’extraction

3.2. Dé-ésterification de la pectine

3.2.1. Dé-estérification alcaline

Figure 7. Mécanisme réactionnel de la dé-estérification alcaline (Chan 2017)

3.2.3. Dé-estérification enzymatique

1.1. Réactions d’alkylation

1.1.2. Alkylation des groupements hydroxyles

1.2. Réactions d’amidation

1.3. Autres substitutions

Fonction hydroxyle Oxydation Periodate de Sodium Abdel-Hamid 2003

Fonction hydroxyle CeIV N-vinylpyrrolidone Fares 2010

Fonction hydroxyle CeIV Vinyl acetate Mishra 2016

Fonction hydroxyle Persulfate d’ammonium Methacrylamide Sadeghi 2013

4.1. Dépolymérisation chimique

4.2. Dépolymérisation physique

4.3. Dépolymérisation enzymatique

Capeau J. 2003. « Voies de signalisation de l’insuline : mécanismes affectés dans l’insulino-