Pharmacocinétique

Phar-370

Partim 1 : ADME

Géraldine Piel
Chargé de cours
Université de Liège
TABLE DES MATIERES
I. Introduction .......................................................................................................................................3
A. Le schéma thérapeutique ...........................................................................................................5
B. Définitions ..................................................................................................................................6
C. Les étapes de developpement du medicament ...........................................................................7
1) Phase I ....................................................................................................................................8
2) Phase II ...................................................................................................................................9
3) Phase III...................................................................................................................................9
4) Phase IV ..................................................................................................................................9
D. Les études pharmacocinétiques ................................................................................................10
E. Le principe de l’homogénéité cinétique .................................................................................... 10
F. Les voies d’administration des médicaments ................................................................................ 12
1) Voies intravasculaires ............................................................................................................ 12
2) Voies extravasculaires ........................................................................................................... 13
G. La fenêtre thérapeutique et le monitoring thérapeutique .........................................................14
H. Les phases biopharmaceutique et pharmacocinétique ..............................................................18
1) La phase biopharmaceutique : ...............................................................................................18
2) La phase pharmacocinétique ................................................................................................. 20
A. Absorption................................................................................................................................21
B. Distribution ..............................................................................................................................22
C. Métabolisation .........................................................................................................................23
D. Élimination ...............................................................................................................................23
II. L’Absorption ..................................................................................................................................... 24
A. Définition.................................................................................................................................. 24
B. La voie gastro-intestinale dite « voie orale » ............................................................................. 25
1. Modalités d’absorption ......................................................................................................... 26
2. Facteurs infuencant l’absorption ...........................................................................................27
a) Facteurs d'absorption relatifs à la molécule active .............................................................27
b) Facteurs physiologiques influençant l’absorption ...............................................................29
c) Facteurs liés à l’effet de premier passage ou à une dégradation ............................................ 34
C. Les voies sublinguales et buccales .............................................................................................40
D. La voie rectale ..........................................................................................................................41
E. Autres voies d’absorption ......................................................................................................... 41
1. L'absorption par la voie sous-cutanée (SC)............................................................................. 41
2. L'absorption par la voie intramusculaire (IM)......................................................................... 41
3. Les autres voies .....................................................................................................................42
F. Évaluation de l’absorption : la biodisponibilité ............................................................................. 43
1. Le facteur quantitatif ............................................................................................................. 44
2. Le facteur vitesse .................................................................................................................. 47
G. Comprendre l’intérêt de l’étude de la biodisponibilité ..............................................................48
III. Distribution ...................................................................................................................................... 49
A. Définition.................................................................................................................................. 49
B. Facteurs influençant la distribution ...........................................................................................49
1. Le débit sanguin .................................................................................................................... 50
2. La liaison du médicament aux protéines plasmatiques ..........................................................51
C. La diffusion tissulaire ................................................................................................................ 55
D. Modèles pharmacocinétiques ................................................................................................... 56

1
 E. Le volume de distribution ......................................................................................................... 60
IV. Métabolisation et élimination ........................................................................................................... 65
A. La métabolisation .....................................................................................................................65
B. L’élimination.............................................................................................................................66
1. Elimination hépatique ........................................................................................................... 68
2. Elimination rénale ................................................................................................................. 69
3. Autres voies d’excrétion ........................................................................................................ 70
4. Quantification du métabolisme et de l’élimination ................................................................71
a) Notion de clairance ............................................................................................................ 71
b) Notion de coefficient d’extraction ......................................................................................72
c) Cinétiques d’élimination........................................................................................................ 74
d) Calcul de la clairance.......................................................................................................... 77
e) La demi-vie apparente d’élimination .................................................................................. 78

2
I. INTRODUCTION

Aux termes de la Directive européenne CEE/65/65, est défini comme médicament « toute substance ou
composition présentée comme ayant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies
humaines ou animales » ou « toute substance ou composition pouvant être administrée à l’homme ou à
l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier des fonctions
organiques chez l’homme ou l’animal est également considérée comme médicament ».

L'utilisation de médicaments pour traiter ou soulager une maladie remonte à l'aube des temps.
Aujourd’hui, les médicaments existent sous diverses formes pharmaceutiques telles que des solides
(comprimés, capsules semi-solides), des pommades, des crèmes, des liquides (solutions, suspensions,
émulsions) destinés à exercer une activité thérapeutique systémique ou locale. Il existe en effet différents
modes d’administration des médicaments. On distingue l’administration systémique (par voie générale)
de l’application topique (locale). Les formes d’administration systémiques agissent sur l’ensemble de
l’organisme, les formes d’application topiques agissent seulement à l’endroit où le médicament est
appliqué (par exemple sur la peau). Les médicaments peuvent être considérés comme des systèmes qui
libèrent et délivrent les molécules actives au site d'action afin qu'ils produisent l'effet thérapeutique
souhaité. Ils sont également conçus pour répondre spécifiquement aux besoins du patient (facilité
d’utilisation, sécurité d’utilisation).

Le processus de développement des médicaments comprend différentes étapes.

1. La molécule ou entité pharmaceutique pharmacologiquement active doit être synthétisée, isolée ou
extraite de diverses sources possibles.
2. La pré-formulation et la formulation (comprimé, capsules, suspension…) de ce médicament doit
permettre de délivrer une dose recommandée au site d'action. Pour réussir le développement d’un
nouveau médicament, il est essentiel de connaître ses caractéristiques physicochimiques.
3. Un schéma posologique (dose et intervalle de prise) doit être établi pour fournir une concentration
efficace du médicament dans le corps, déterminée par des besoins physiologiques et thérapeutiques.

Seule une intégration réussie de ces facettes aboutira à une thérapie médicamenteuse efficace. Par
exemple, un médicament analgésique à haut potentiel thérapeutique peut être totalement inefficace s'il
subit une décomposition rapide dans le tractus gastro-intestinal et/ou s'il ne parvient pas à atteindre la
circulation générale et/ou s'il est trop irritant pour être administré par la voie parentérale.

3
Par conséquent, le but final du processus de développement des médicaments est de développer une
forme posologique optimale pour atteindre les objectifs thérapeutiques souhaités.

La dose optimale est définie comme étant celle qui fournit l'effet thérapeutique maximal avec la quantité
minimale de médicament.

En d'autres termes, un grand nombre de facteurs jouent un rôle important dans la détermination de
l'activité d'un médicament.

Lors de la mise en œuvre d’un traitement, la première étape est le choix de la molécule active. Ce choix
passe par un bon diagnostic.

Une fois la molécule appropriée déterminée, se pose rapidement les questions de « à quelle dose ? », puis,
« à quelle fréquence ? » et « pendant combien de temps ? »,…

La question « à quelle dose ?» reconnaît que les effets thérapeutiques et les effets indésirables dépendent
directement de la dose administrée. En effet, tout médicament est susceptible de provoquer des effets
indésirables : « All drugs are poison, it is just a matter of dose ». A titre d’exemple l’aspirine administrée à
100 mg aura un effet antiagrégant ; à 300-600 mg, un effet antidouleur-antipyrétique ; à 3 g, un effet anti-
inflammatoire et à 10 g, elle pourra être mortelle surtout pour le jeune enfant. Pour toute molécule, il faut
trouver la juste balance entre les effets thérapeutiques et les effets indésirables.

Dose prescrite •Compliance du patient

•Erreur de prescription

•Vitesse et etendue de l'A

•Masse corporelle
Dose •Distribution
administrée •Liaison aux proteines
plasmatiques
•Vitesse élimination

•Interaction avec le récepteur

Concentration à
•Effet placebo
la cible
•...

Intensité de
l'effet

Figure 1 : Le comportement pharmacocinétique du PA et le schéma posologique sont les facteurs principaux qui
déterminent l’activité thérapeutique/toxique du principe actif d’un médicament

4
Il faut savoir que 5% des patients admis à l’hôpital le sont en raison d’une mauvaise utilisation des
médicaments.

La question « à quelle fréquence » reconnaît que l’effet thérapeutique de toute molécule diminue avec le
temps.

La question « pendant combien de temps » dépendra quant à elle de la chronicité de la maladie du patient :
traitement chronique (diabète) ou aigu (mal de tête).

La pharmacocinétique est une discipline qui a pour objectif l’étude descriptive et quantitative du devenir
des médicament dans l’organisme auquel il est administré. En d’autres termes, la pharmacocinétique
étudie l’évolution dans le temps des processus physiques et chimiques auxquels est soumis un
médicament lorsqu’il est administré. Ces phénomènes conditionnent largement sa toxicité et son
efficacité thérapeutique. En d’autres termes, la pharmacocinétique est l'étude de la cinétique de
l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion (ADME) des médicaments et de leurs
réponses pharmacologiques, thérapeutiques ou toxiques chez l'homme et chez les animaux.

La connaissance des données pharmacocinétiques d’un médicament permet de mieux répondre aux
questions posées dans le cadre d’une prescription.

La détermination des paramètres pharmacocinétiques d'une substance active apporte les informations
qui permettent de choisir les voies d'administration et la forme galénique, et de déterminer le schéma
posologique optimal (dose, fréquence d'administration) pour son utilisation future.

L’objectif de ce cours est donc de donner les outils qui permettront de déterminer pour chaque molécule
active, la « bonne dose », soit la dose thérapeutique, qui ne provoquera pas d’effets toxiques.

A. LE SCHEMA THERAPEUTIQUE

Il est possible comme cela était le cas auparavant d’établir le schéma thérapeutique par « essais-erreurs »
en ajustant la dose, l’intervalle thérapeutique… suite à l’effet observé. Toutefois, cette approche
empirique risque d’expérimenter des thérapies non efficaces voire de provoquer quelques effets
indésirables.

5
 Figure 2 Schéma thérapeutique par essais-erreurs

Le progrès est venu de la compréhension du fait que l’effet thérapeutique dépend de la concentration de
l’actif au site d’action et pas uniquement de la dose administrée. La corrélation entre la dose administrée
et l’effet d’un médicament n’étant pas aussi évidente qu’on l’avait cru auparavant, on préfère désormais
établir la corrélation entre la concentration du médicament dans les fluides biologiques et son effet
thérapeutique ou toxique.

Il est donc nécessaire de connaître et comprendre les facteurs qui influencent la concentration au site
d’action.

Figure 3 : Schéma thérapeutique basé sur

les données pharmacocinétiques

Une approche rationnelle de la conception d'un schéma posologique passe par la connaissance des phases
pharmacocinétique et pharmacodynamique. La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du
médicament sont d'abord déterminées. Ensuite, les réponses à l’actif, combinées aux données de
pharmacocinétique, sont utilisées afin de modifier la posologie pour obtenir un traitement optimal.

B. DEFINITIONS

La pharmacocinétique est cette phase qui couvre la relation entre l’administration et la concentration
plasmatique obtenue en fonction du temps soit, comment le corps prend en charge la molécule.

La pharmacodynamique est la relation entre la concentration plasmatique et les effets obtenus

(thérapeutiques et indésirables), soit comment la molécule affecte le corps
En effet, seule la fraction de la dose administrée qui atteint réellement la circulation systémique sera
disponible pour provoquer un effet pharmacologique.

Comme nous le verrons dans la suite du cours, pour une solution intraveineuse, la quantité de médicament
qui atteint la circulation générale est la dose administrée (page 12).

Pour la voie extravasculaire, la quantité de médicament qui atteint la circulation générale est le produit de
la fraction biodisponible (F) et de la dose administrée (page 13).

Il est donc important de connaître la concentration d'un médicament dans le sang (plasma ou sérum) et/ou
la quantité de médicament éliminée dans l'urine (données d'excrétion).

Dose Concentration Effet

Pharmacocinétique Pharmacodynamique

Figure 4 : Relation entre la dose de médicament et l’effet : phase pharmacocinétique et phase

pharmacodynamique

C. LES ETAPES DE DEVELOPPEMENT DU MEDICAMENT

Ce n'est qu'après les multiples étapes du développement préclinique que les premiers essais
thérapeutiques sur l'Homme peuvent être réalisés. On parle alors de développement clinique.

Le développement d'un nouveau médicament pour une indication thérapeutique donnée se déroule le
plus souvent en quatre « phases » précédées d'une phase dite préclinique. Chaque « phase » peut
comporter plusieurs essais. La phase préclinique consiste en l'étude de la molécule, sa structure, ses
propriétés physicochimiques, son effet sur les cellules, son effet sur l'animal au niveau comportemental
et biologique, l'étude des organes-cibles. Elle se réalise in vitro puis in vivo sur des modèles d'animaux, des
rongeurs et des non-rongeurs.

Figure 5 : Les étapes de développement d’un médicament

7
Les essais cliniques (ou essais thérapeutiques) sont une étape obligatoire et systématique du
développement d’un médicament. Ils permettent de préciser l’effet d’un traitement chez l’homme, d’en
déterminer l’efficacité ainsi que les éventuels effets indésirables. On entend par essai clinique « toute
recherche biomédicale organisée et pratiquée chez l’homme en vue du développement des connaissances
biologiques ou médicales.

On distingue 3 phases dans les essais cliniques :

Figure 6 : Les étapes des essais cliniques

1) PHASE I

Lors de la phase 1, les essais sont, généralement, réalisés chez le volontaire sain (c’est-à-dire non malade).
Ces essais ont lieu dans des centres spécialisés qui ont reçu un agrément de la part des autorités de santé.

Ces études ont deux objectifs majeurs :

• Premièrement, il s’agit de s’assurer que les résultats concernant la toxicité obtenus lors du
développement préclinique, sont comparables à ceux obtenus chez l'homme. Cela permet de
déterminer quelle est la dose maximale du médicament en développement tolérée chez l'homme.

• Deuxièmement, il s’agit de mesurer, via des études de pharmacocinétique, le devenir du

médicament au sein de l’organisme en fonction de son mode d’administration (absorption,
diffusion, métabolisme et excrétion).

8
Un médicament ne peut pas être enregistré sans information sur ses caractéristiques pharmacocinétiques.

2) PHASE II

Les essais de phase II ont pour objectif de déterminer la posologie optimale du produit en termes
d'efficacité et de tolérance sur une population limitée et homogène de patients (quelques centaines).

Les interactions médicamenteuses ainsi que la pharmacocinétique font parfois l’objet d’études dès cette
phase.

3) PHASE III

Ces essais, de plus grande envergure, sont conduits sur plusieurs milliers de patients représentatifs de la
population de malades à laquelle le traitement est destiné.

Il s’agit d’essais comparatifs au cours desquels le médicament en développement est comparé à un

traitement efficace déjà commercialisé ou, dans certains cas, à un placebo, c'est-à-dire un traitement sans
activité pharmacologique.

Cette comparaison se fait, le plus souvent, en double aveugle et avec tirage au sort, c’est-à-dire que les
traitements sont attribués de manière aléatoire sans que le patient et le médecin chargé du suivi soient
informés de quelle attribution ils ont fait l’objet.

Ces essais visent à démontrer l'intérêt thérapeutique du médicament et à en évaluer son rapport
bénéfice/risque.

C'est à l'issue de la phase III que les résultats peuvent être soumis aux Autorités Européennes de Santé
(EMEA) pour l’obtention de l'autorisation de commercialisation appelée AMM (Autorisation de Mise sur
le Marché).

4) PHASE IV

Les essais de phase IV sont réalisés une fois le médicament commercialisé, sur un nombre de patients
souvent très important (jusqu'à plusieurs dizaines de milliers de personnes).

Ils permettent d'approfondir la connaissance du médicament dans les conditions réelles d’utilisation et
d'évaluer à grande échelle sa tolérance.

La pharmacovigilance permet ainsi de détecter des effets indésirables très rares qui n'ont pu être mis en
évidence lors des autres phases d'essai.

9
 D. LES ETUDES PHARMACOCINETIQUES

La première administration à l’Homme d’une nouvelle substance active a pour objectif de procéder à une
évaluation à court terme de sa sécurité d’emploi en fonction de la dose et d’établir un premier profil
pharmacocinétique/pharmacodynamique.

Ces premières investigations humaines de phase I ont pour but la détermination :

- de la dose minimale active ;
- des paramètres pharmacocinétiques ;
- de l’acceptabilité du produit.

Aucun de ces trois objectifs de la phase I n’a pour ambition la mise en évidence d’un effet thérapeutique.
La phase I doit se conduire chez le volontaire sain (certains médicaments peuvent faire exception),
généralement des 2 sexes, de 18 à 55 ans, non-fumeur, de BMI acceptable. Le nombre de sujets impliqués
dans ces essais initiaux reste très restreint, quelques dizaines tout au plus. Ces essais se conduisent dans
des services habilités et spécifiques de Pharmacologie Clinique sous la responsabilité de médecins
spécialisés Pharmacologues.

Une dose unique du médicament est administrée par la voie d’administration appropriée et des prises
d’échantillons (sang, urine…) sont réalisées sur une période de temps couvrant minimum 80% de l’AUC
(voir Figure 45) et permettant une estimation correcte de Cmax et Tmax.

Les échantillons prélevés sont ensuite dosés par une méthode analytique appropriée et des courbes de la
concentration obtenue en fonction du temps sont ensuite tracées.

E. LE PRINCIPE DE L’HOMOGENEITE CINETIQUE

Puisque l’effet pharmacologique est étroitement lié à la concentration au site d’action, on aimerait
pouvoir mesurer cette concentration. Toutefois, en raison du fait que les récepteurs sont pour la plupart
inaccessibles ou sont largement distribués dans l’organisme, on ne peut pas mesurer directement la
concentration en actif au niveau des récepteurs. Par exemple, les sites du récepteur de la digoxine se
trouvent dans le myocarde et on ne peut pas mesurer directement la concentration en actif dans ce tissu.
Cependant, on peut mesurer la concentration dans le sang ou le plasma, dans l’urine, dans la salive ou
dans d’autres fluides qui peuvent être prélevés facilement.

10
 Actif dans le Actif dans les
sang tissus

Échantillon prélevable par prise de sang pour la Échantillon difficilement prélevable pour la
détermination de la concentration détermination de la concentration

Figure 7 : Relation entre la concentration plasmatique et la concentration aux récepteurs

Pour la plupart des actifs, il existe une corrélation étroite entre la concentration plasmatique et l’effet
pharmacologique : si la concentration plasmatique diminue, la concentration dans les tissus diminue aussi.

Figure 8 : Relation entre les concentrations plasmatiques et l’effet thérapeutique

Bien que la concentration au niveau du récepteur détermine la réponse, la concentration plasmatique
peut souvent être reliée à la réponse car le principe actif diffuse du plasma vers le récepteur. Le terme
« homogénéité cinétique » décrit la relation prévisible entre les concentrations plasmatiques et la
concentration au site du récepteur au fur et à mesure que la concentration plasmatique augmente, la
concentration augmente proportionnellement dans la plupart des tissus.

Figure 9 : Principe de l’homogénéité cinétique

Les variations de concentrations plasmatiques indiquent des variations de concentration dans d’autres
tissus. Toutefois, la concentration plasmatique n’est pas égale à la concentration aux autres sites mais
indique simplement comment elle évolue avec le temps.

11
Généralement, si la concentration plasmatique d’un principe actif diminue, la concentration dans les tissus
va également diminuer. La Figure 10 est un graphique simplifié de l’évolution de la concentration en
fonction du temps après une injection intraveineuse et illustre cette propriété d’homogénéité cinétique.

Figure 10 : Évolution des concentrations

plasmatiques en fonction du temps dans différents
organes

F. LES VOIES D’ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS

Les voies d'administration des médicaments sont classées en deux catégories :

· Les voies intravasculaires (injection faite dans une artère ou une veine).
· Les voies extravasculaires.

1) VOIES INTRAVASCULAIRES

L'administration intravasculaire peut être intraveineuse ou intraartérielle.

Figure 11 : Évolution typique de la concentration

plasmatique en fonction du temps, après une
administration d'un médicament par voie
intravasculaire

La Figure 11 illustre l’évolution typique des concentrations plasmatiques en fonction du temps après
l’administration d'un médicament par voie intravasculaire. Cette figure montre que la dose injectée est
immédiatement (T0) disponible dans le sang : la concentration plasmatique est immédiatement maximale.
On observe ensuite une décroissance progressive de la concentration plasmatique dont la vitesse est
fonction de la molécule administrée.

12
Caractéristiques importantes des voies intravasculaires (voir page Erreur ! Signet non défini.)
1. Il n'y a pas de phase d'absorption.
2. Il y a un début d'action immédiat.
3. La totalité de la dose administrée est disponible pour produire des effets pharmacologiques.
4. Cette voie est utilisée plus souvent dans des situations d’urgence.
5. Les effets indésirables sont difficiles à inverser ou à contrôler.

2) VOIES EXTRAVASCULAIRES

L'administration extravasculaire peut se faire par un certain nombre de voies :

o Orale (ou per os)

o Sublinguale : vers les veines linguales et maxillaires internes puis la veine jugulaire externe et la
veine cave supérieure
o Rectale : vers les veines hémorroïdaires inférieures et moyennes
o Sous-cutanée
o Cutanée ou transdermique
o Intramusculaire (quadrant supéro-externe du fessier ou deltoïde…)
o Dans un organe ou in situ : intra-oculaire, intra-thécale, intra-tumoral…
o Voie nasale ou oculaire
o Voie inhalée

Caractéristiques importantes des voies extravasculaires (voir page Erreur ! Signet non défini.)
1. Une phase d'absorption est présente.
2. Le début de l'action est déterminé par des facteurs tels que la formulation et le type de forme
posologique, la voie d'administration, les propriétés physico-chimiques des médicaments et d'autres
variables physiologiques.
3. La dose administrée peut ne pas atteindre complètement la circulation générale (c'est-à-dire
l'absorption incomplète).

La Figure 12 illustre l'importance des caractéristiques d'absorption lorsqu'un médicament est administré
par voie extravasculaire.

La voie orale est de loin la plus utilisée en thérapeutique parce que la plus commode pour l’automédication
et certainement la mieux acceptée par les sujets, surtout dans le cas des médicaments destinés aux
traitement des maladies chroniques

13
 Figure 12 : Profil typique d’évolution des
concentrations plasmatiques en fonction du temps
après une administration par voie extravasculaire
(orale) (MTC = concentration toxique minimale ; MEC
= concentration efficace minimale)

Figure 13 : Comparaison des profils plasmatiques

obtenus après une administration intravasculaire et
une administration orale

G. LA FENETRE THERAPEUTIQUE ET LE MONITORING THERAPEUTIQUE

D’autres observations ont aidé à la rationalisation des schémas thérapeutiques comme le fait que
l’exposition de l’organisme à une dose trop faible ne provoque pas les effets escomptés ou au contraire
que l’administration d’une dose trop forte provoque l’apparition d’effets indésirables.

Il existe donc une zone optimale de concentrations plasmatiques appelée « fenêtre thérapeutique » (ou
intervalle ou index ou range thérapeutique) pour laquelle on observe uniquement l’effet thérapeutique
souhaité.

Ce concept est illustré à la Figure 12. On remarque que, dans un premier temps, la concentration
plasmatique augmente avec le temps. Le seuil thérapeutique est la concentration minimale en dessous
de laquelle aucune activité n'est obtenue. Le début de l’activité thérapeutique (onset of action) sera
observé lorsque la concentration plasmatique atteindra la concentration minimale efficace (MEC). C’est
donc le temps auquel la molécule atteint la fenêtre thérapeutique et commence à produire son effet.

La fin de l’activité a lieu au temps auquel la concentration plasmatique chute sous la MEC.
La durée d’action est le temps entre le début de l’action thérapeutique et la fin de l’activité thérapeutique
et correspond donc à l’intervalle de temps pendant lequel la concentration plasmatique reste supérieure
à la MEC.

Comme le montre la Figure 14, la dose A de la molécule n°1 provoque une efficacité thérapeutique
optimale alors que la dose B reste en dessous de la MEC et est donc insuffisante pour produire un effet.
Pour la molécule n°2, la dose B provoque une bonne efficacité thérapeutique alors que la dose A est trop
importante et provoque des concentrations plasmatiques supérieures à la concentration minimale
toxique (MTC), c’est à dire la concentration au-delà de laquelle apparaissent les effets indésirables.

Molécule n°1 Molécule n°2

Figure 14 : Choix de la dose thérapeutique : Pour la molécule n°1, la dose A provoque une efficacité
thérapeutique alors que la dose B est insuffisante pour produire un effet ; Pour la molécule n°2, la dose B
provoque une efficacité thérapeutique alors que la dose A est trop importante et provoquera des effets
indésirables
Lorsqu'un médicament est administré de façon répétée (traitement chronique) à une dose fixe, avant
l’élimination complète de la première dose et à intervalles de temps réguliers (désignés par les flèches), il
s'accumule dans le corps jusqu'à atteindre un plateau.

Avec le régime A, le succès thérapeutique est atteint mais pas au début. Avec un schéma B, l'objectif
thérapeutique est atteint plus rapidement, mais la concentration du médicament est finalement trop
élevée, ce qui entraîne trop d'effets indésirables.

15
 Figure 15 : Profils plasmatiques obtenus après des
administrations orales répétées suivant deux
schémas thérapeutiques différents

L'importance de l'écart entre les concentrations actives et toxiques est variable. Cet écart est appelé
intervalle ou index thérapeutique.

Figure 16 : Relation entre la concentration de la

molécule et ses effets

L’index thérapeutique est l’intervalle de concentration plasmatique entre lequel la molécule produit son
activité thérapeutique. En deçà de la MEC, la molécule n’a pas une concentration plasmatique suffisante
que pour produire un effet thérapeutique ; au-delà, la concentration plasmatique dépasse la MTC et les
effets indésirables peuvent apparaître. Le tableau suivant fournit des exemples d’intervalles
thérapeutiques de différentes molécules.

Chaque molécule est caractérisée par sa propre fenêtre thérapeutique. Ainsi, on distingue des
médicaments à index thérapeutique élevé et des médicaments à index thérapeutique faible. Pour ces
derniers, les posologies d'administration doivent être bien définies afin que les concentrations
plasmatiques restent strictement dans l'intervalle thérapeutique. C'est le cas par exemple du lithium, de
la phénytoïne, de la digoxine, de la théophylline...

Pour les actifs à fenêtre thérapeutique étroite, la dose toxique est donc proche de la dose efficace.
 Tableau 1 : Exemples de molécules à fenêtre thérapeutique étroite
Molécule Fenêtre thérapeutique
Carbamazepine 4-12 mg L-1
Théophylline 10-20 mg L-1
Tobramycine 4-8 mg L-1
Digoxine 1-2 mg L-1

Si tous les hommes étaient équivalents, une même dose d’un même médicament produirait le même effet
chez toutes les personnes. Ce n’est toutefois pas le cas, il existe des variabilités interindividuelles à la
réponse aux médicaments liées à des différences individuelles d’absorption, de métabolisation et/ou
d’élimination, des interactions médicamenteuses, des états pathologiques ou physiologiques (âge)

Figure 17 : Facteurs pouvant entrainer des variations

interindividuelles à la réponse aux médicaments

Ainsi, si on mesure la concentration plasmatique maximale obtenue après l’administration d’une même
dose d’un même actif à un grand nombre de patients, on observera comme dans la figure suivante que
cette concentration varie fortement. Les doses sont généralement choisies de façon à produire un effet
bénéfique maximal chez une majorité de personnes : « one-dose-for-all ».

Figure 18 : Exemple de variabilité de la concentration

plasmatique chez des sujets ayant reçu la même
dose

Le problème se pose surtout pour les molécules à fenêtre thérapeutique étroite (cyclosporine,
phénytoine…). Pour ces substances, il est parfois nécessaire de réaliser un monitoring thérapeutique. Le

17
dosage de la concentration plasmatique de manière individuelle permettra de développer un traitement
optimal et de maximiser l’effet thérapeutique tout en minimisant les effets indésirables pour chaque
patient.

Figure 19 : Variation des concentrations plasmatiques en

phénytoine en fonction de la dose administrée chez différents
patient

H. LES PHASES BIOPHARMACEUTIQUE ET PHARMACOCINETIQUE

Entre le moment de l’administration du principe actif et celui de l’obtention de l’effet, le principe actif doit
franchir plusieurs étapes ou être soumis à plusieurs processus groupés en 3 phases appelées :
1. Phase biopharmaceutique qui elle-même comprend 2 étapes :
- la libération
- la dissolution
2. Phase pharmacocinétique qui comprend elle-même 3 processus :
- l’absorption
- la distribution
- l’élimination
3. Phase pharmacodynamique : effets pharmacologiques

1) LA PHASE BIOPHARMACEUTIQUE :

La Biopharmacie est une discipline des sciences pharmaceutiques qui se situe à l'interface entre la
galénique et la pharmacocinétique. Elle étudie l'impact de la forme galénique d'un médicament sur son
absorption par l'organisme.

Une étape importante de la vie du médicament dans l'organisme est d'ailleurs dénommée "phase
biopharmaceutique". Pendant la phase biopharmaceutique, le devenir du médicament dans l'organisme
dépend de sa forme galénique. En effet, dans cette phase, on distingue l'étape de libération du principe
actif à partir de la forme galénique et sa dissolution. Le principe actif dissous pourra ensuite être absorbé
pour finalement potentiellement parvenir à la circulation générale.

18
Quel que soit le mécanisme impliqué dans le passage transmembranaire, il est nécessaire que la substance
se présente sous forme d’une solution.

Figure 20 : Représentation schématique des

différentes étapes entre l’administration du principe
actif et l’obtention de l’effet
pharmacothérapeutique.

Figure 21 : Étapes entre la prise d’un médicament

solide et sa phase d’absorption

La galénique, c’est à dire la forme sous laquelle se trouve le médicament (le principe actif + les excipients),
joue un rôle important dans les différentes phases qui conduisent à la solubilisation du médicament,
condition indispensable à sa résorption.

Figure 22 : Influence de la forme

sous laquelle se trouve le
médicament sur les différentes
phases qui conduisent à
l’absorption du médicament

Le principe actif doit être libéré de sa forme galénique afin de se rendre jusqu'au site d’absorption. La
forme galénique (capsule, solution, gélule, forme à libération prolongée…) conditionne la vitesse de
dissolution et la mise en solution, ce qui affectera la vitesse d’absorption du principe actif.

19
 Figure 23 : Passage d’un comprimé depuis
l’administration orale jusqu’au transport à
travers les membranes

Cette étape est critique essentiellement lorsqu'on considère les formes orales. La phase
biopharmaceutique dépend essentiellement des choix réalisés en pharmacotechnie (choix du support
galénique, type de matrices, enrobages et excipients utilisés).
Ainsi la phase biopharmaceutique dépend de 3 facteurs :

o La formulation galénique
o La physicochimie du principe actif, en particulier sa solubilité
o Les caractéristiques physiologiques et biologiques du milieu dans lequel le principe actif est libéré
(intestins, peau, muscle...)

La phase biopharmaceutique a une grande influence sur la biodisponibilité (page 21) du médicament car
elle a un impact sur la phase d'absorption. La relation entre l’actif, sa forme pharmaceutique et sa voie
d’administration détermine la quantité et la vitesse à laquelle le médicament atteint la circulation
systémique.

Cette étape ne peut être considérée comme une phase de pharmacocinétique stricto sensu car la molécule
n'a pas encore passé sa première barrière biologique.

L’étape d'absorption termine ce que l'on appelle la phase biopharmaceutique et commence la

pharmacocinétique.

2) LA PHASE PHARMACOCINETIQUE

La pharmacocinétique, parfois désignée sous le nom de « l'ADME » pour « Absorption / Distribution /

Métabolisme / Élimination » et qui suit la phase biopharmaceutique, a pour but d'étudier le devenir d'une
substance active contenue dans un médicament après son administration dans l'organisme. Elle
comprend, après la phase biopharmaceutique précédant le premier passage transmembranaire, quatre
grandes étapes :

o Absorption (A) ;
o Distribution (D);
o Métabolisme (M);
o Excrétion du principe actif et de ses métabolites (E).

La pharmacocinétique est l’étude de la cinétique d’absorption, de distribution, de métabolisation et

d’élimination des médicaments et de leur réponse pharmacologique, thérapeutique et toxique chez
l’homme et l’animal.

L'absorption et la distribution indiquent le passage des molécules de médicament à partir du site

d'administration vers le sang et le passage des molécules de médicament à partir du sang vers les tissus
respectivement.

L’élimination des médicaments peut se produire par biotransformation et par le passage des molécules à
partir du sang à l'extérieur du corps à travers les urines, la bile ou d'autres voies.

Pour être efficace, le médicament doit atteindre son site d’action et y rester suffisamment longtemps pour
exercer son activité thérapeutique.

A. ABSORPTION

Seule l’administration par la voie intraveineuse ne fait pas l’objet d’une phase d’absorption. L’actif injecté
par voie intraveineuse est directement administré dans le sang et donc 100% de la dose atteint la
circulation systémique. Ceci en fait la voie d'administration privilégiée dans les cas d'urgence.

Pour les autres voies d’administration, une fois libérée de son support galénique, la substance active doit
traverser les membranes biologiques du site d'absorption vers le sang pour pénétrer dans la circulation
systémique. L'absorption est la résultante de deux phénomènes : la résorption (passage membranaire) et
les effets de premier passage (biotransformation métabolique survenant entre l'administration et la
distribution générale).

Seule la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation systémique sera disponible pour exercer
un effet thérapeutique.

La résorption des molécules thérapeutiques se fait le plus souvent par diffusion passive, dont la vitesse est
gouvernée par la loi de Fick.

21
 dQ D . S . ∆C
=
dt ε

D = coefficient de diffusion
S = surface de la membrane
DC = gradient de concentration
e = épaisseur de la membrane Équation 1 : Loi de Fick

Cette loi indique que la vitesse d’absorption est inversement proportionnelle à l'épaisseur de la membrane
considérée (e), et dépend de la liposolubilité du composé (D), de la surface d'échange (S), ainsi que du
différentiel de concentration de part et d'autre de la membrane (DC). Cette loi permet donc de déduire
intuitivement que l'intestin grêle (grande surface, faible épaisseur, forte vascularisation assurant un
drainage important de l'autre côté de la membrane) présente les caractéristiques assurant une absorption
maximale après administration orale d'un médicament.

La phase d'absorption se caractérise par un paramètre pharmacocinétique appelé Biodisponibilité du

principe actif, qui est le pourcentage de molécule administrée atteignant effectivement la circulation
générale. Ce paramètre rend compte des phénomènes de résorption transmembranaires et des premiers
passages digestifs et/ou hépatique. La biodisponibilité d'une voie intraveineuse est de 100 %, la
biodisponibilité des formes orales peut varier entre 0 et 100 % en fonction des paramètres de résorption
digestive et de l’importance du premier passage hépatique ou digestif.

B. DISTRIBUTION

La substance active parvenue à la circulation systémique peut se lier plus ou moins fortement et de façon
réversible aux protéines plasmatiques (albumine, alpha-1 glycoprotéine, lipoprotéines).

La molécule se retrouve dans le flux sanguin sous forme libre ou sous forme liée. Seule la forme libre
pourra passer les membranes biologiques et exercer ultérieurement un effet pharmacodynamique. La
forme liée est une forme de stockage et de transport, qui va se dissocier pour libérer la molécule.

En fonction de ses propriétés physico-chimiques et biochimiques, la substance active peut également

s'accumuler dans certains organes ou tissus contenant ou non des récepteurs pharmacologiques.

On peut notamment calculer le volume de distribution de la substance pour caractériser quantitativement

la distribution dans l'organisme d'un médicament. Au plus le volume est important, au plus la molécule
aura tendance à quitter le flux vasculaire pour diffuser dans l'organisme, augmentant la probabilité que le
tissu siège de la pathologie soit exposé à la substance active. Certains organes tel le cerveau sont toutefois
protégés de l'effet de xénobiotiques (substances présentes dans un organisme vivant mais qui lui est
étrangère) potentiellement toxiques par des structures spécifiques telle la barrière hémato-encéphalique.
Ces structures peuvent rendre problématique l'accès des substances actives aux récepteurs
pharmacodynamiques à atteindre. L'essor de la nanomédecine (application des nanotechnologies aux
sciences pharmaceutiques) vise essentiellement à améliorer la distribution des substances actives en la
rendant plus spécifique envers les tissus associés à la pathologie à traiter.

C. METABOLISATION

C’est la transformation du médicament par le système enzymatique de l’organisme, en particulier au

niveau du foie (organe contenant un équipement enzymatique riche et varié). Généralement, la
biotransformation aboutit à des métabolites plus hydrophiles via des réactions de fonctionnalisation. Le
gain en hydrophilie permet à l'organisme d'éliminer plus facilement par voie urinaire le médicament, sous
forme de métabolites qui seront filtrés au niveau glomérulaire.

Les métabolites ainsi produits peuvent alors avoir :

o Aucune activité (directement éliminés) ;

o Une activité pharmacologique avant élimination ;
o Une activité toxique avant élimination.

Les substances métabolisées peuvent être transformées en un autre produit actif. Ce phénomène peut
être exploité pour concevoir un médicament inactif sous sa forme administrée au patient, mais conduisant
à des métabolites actifs. On parle alors de médicament pro-drogue (page 34). Cet artifice peut être
particulièrement utile quand la forme active de la substance active présente des difficultés
d'administration ou d'absorption.

D. ÉLIMINATION

Lorsqu'elle est présente dans la circulation générale, la substance active du médicament a tendance à être
évacuée par l'organisme, qui utilise de nombreux mécanismes d'élimination (excrétion et/ou
métabolisation). La substance active est éliminée par l'organisme soit sous forme inchangée, soit sous
forme d'un ou de plusieurs métabolites généralement inactifs, soit encore sous les deux formes, dans des
proportions variables. Cette “auto-épuration” de l'organisme se quantifie par le paramètre de clairance.

23
 Figure 24 : Schématisation des phases
d’élimination

II. L’ABSORPTION

A. DEFINITION

Les médicaments à visée systémique sont administrés le plus souvent par voie extravasculaire. De ce fait,
l’absorption des actifs est, hormis pour les médicaments à action locale, un prérequis nécessaire à leur
activité.

L'absorption, c'est l'ensemble des transferts irréversibles entre le site d'administration et le sang.
L’absorption est le processus par lequel le médicament inchangé passe de son site d’administration à la
circulation générale. La voie d’administration du médicament influence cette première phase : la voie
intraveineuse est la voie de référence puisque par définition, à la différence des autres voies (orale par
exemple) toute la dose administrée atteint la circulation générale.

Le processus d’absorption est complexe car il intègre une première phase de résorption de la molécule du
milieu extérieur vers les structures membranaires puis vers la circulation systémique et une deuxième
phase de métabolisme par le premier contact de l’actif lors de son passage par les organes qu’il atteint
avant d’arriver dans la circulation sanguine. L’absorption correspond ainsi à la hase de résorption associée
aux éventuels phénomènes de dégradation de l’actif au premier contact d’un organe.

En fonction de la voie d’administration, les obstacles à franchir pour passer dans la circulation systémique
sont :

o La paroi du tube digestif lors de l'administration de formulations orales,

o La peau lors de l'administration de formulations percutanées,
o La paroi du rectum lors de l'administration de suppositoires,
o La paroi du vagin lors de l'administration de formulations vaginales,
o La paroi des poumons pour les formes inhalées.

La physiologie de ces différentes membranes va influencer le degré d’absorption de la molécule. Une

même molécule médicamenteuse pourra donc être absorbée différemment selon la voie et la forme
d'administration.

De même, le délai entre l’administration du médicament et son apparition dans la circulation sanguine
peut être une source de variabilité importante de la réponse aux médicaments

La plupart des médicaments étant administrés par voie orale, ce chapitre traitera surtout du phénomène
de résorption digestive. Celui-ci associe le franchissement de la muqueuse gastro-intestinale et,
éventuellement, un effet de premier passage hépatique.

B. LA VOIE GASTRO-INTESTINALE DITE « VOIE ORALE »

La voie gastro-intestinale implique que la forme galénique soit ingérée, c'est-à-dire déglutie.

Plusieurs formes galéniques permettent une administration per os : gélules ou capsules dures, capsules
molles, comprimés, comprimés enrobés, solutions, émulsions ou suspensions buvables, gouttes buvables,
ampoules buvables, sirops, gels...

L'absorption par voie orale permet un usage plus simple, plus sécuritaire et généralement bien accepté
par rapport à d'autres voies d’administration. Il s'agit de la voie la plus compatible avec un usage
ambulatoire chez l'adulte, qui par ailleurs, s'avère relativement peu coûteuse.

Cependant, les recours à la voie orale seront limités pour les substances au goût désagréable ou irritantes
(anti-inflammatoires non stéroïdiens), même s'il est possible de pallier ces problèmes par un enrobage.
Pour les composés instables à pH gastrique ou sensibles aux enzymes gastriques, un enrobage
gastrorésistant sera également nécessaire.

25
L'appareil digestif est principalement constitué d'un tube, ouvert sur le milieu extérieur à ses deux
extrémités, par la bouche d'un côté et par l'anus de l'autre côté. Le tube digestif possède plusieurs
fonctions, dont les principales sont impliquées dans la nutrition. En outre, le tube digestif est aussi capable
d'absorber des xénobiotiques tels que des médicaments.

Figure 25 : L’appareil digestif

1. MODALITES D’ABSORPTION

La substance administrée doit traverser une ou plusieurs membranes biologiques avant de se retrouver
dans la circulation. L'absorption est réalisée par le passage de membranes épithéliales lipoprotéiques
comme la muqueuse buccale, gastro-intestinale, pulmonaire ou la peau.

Figure 26 : Différents mécanismes d’absorption

membranaires

Les processus d'absorption pourront être actifs ou passifs selon les caractéristiques de la molécule et de
la membrane à traverser. Pour 95 % des médicaments, l'absorption sera réalisée par diffusion passive,
c'est-à-dire par la bicouche lipidique, dans le sens du gradient de concentration. Généralement, le passage
est transcellulaire, plus rarement paracellulaire, selon la difficulté de la molécule à traverser la barrière
constituée de membranes cellulaires plus ou moins fluides et de jonctions cellulaires plus ou moins

26
serrées. Les membranes cellulaires jouent un rôle important dans l’absorption des médicaments. La
membrane est constituée de molécules lipidiques : cholestérol, phospholipides, sphingolipides (moins
nombreux) et de protéines (glycoprotéines, protéines réceptrices, protéines transporteuses …) qui
s’insèrent dans la membrane. La principale caractéristique d’une membrane biologique est sa lipophilie :
cette propriété favorise le passage des molécules liposolubles.

Figure 27 : Diffusion passive à travers les

membranes (C0, concentration de la molécule à
l’extérieur de la cellule ; Ci, concentration de la
molécule à l’intérieur de la cellule)

La membrane joue un rôle passif dans l'absorption du médicament lors de la diffusion passive. La plupart
des médicaments traversent la membrane par ce mécanisme. La vitesse d’absorption est déterminée par
les propriétés physico-chimiques (masse moléculaire, solubilité en milieu aqueux, degré d’ionisation,
lipophilie…) et le gradient de concentration du médicament de part et d’autre de la membrane (c'est-à-
dire la différence entre la concentration dans le fluide gastro-intestinal et celle dans le sang).

La diffusion ou le transfert passif suit une cinétique de premier ordre (c'est-à-dire que le taux de transfert
est directement proportionnel à la concentration du médicament) et répond à la loi de Fick (Équation 1).

2. FACTEURS INFUENCANT L’ABSORPTION

A) FACTEURS D'ABSORPTION RELATIFS A LA MOLECULE ACTIVE

Pour être absorbée par les membranes,

o La substance active doit être suffisamment hydrosoluble pour être dissoute. Plus la solubilité du
principe actif sera élevée, plus grande sera sa capacité à franchir les membranes (cf cours principes
physico-chimiques).

o La substance active doit être suffisamment liposoluble pour franchir les barrières biologiques
lipophiles. Seule la forme liposoluble peut être résorbée par diffusion passive, des logP compris entre
0 et 5 caractérisent donc des molécules à bonne perméabilité membranaire et sont donc favorables à
une bonne résorption digestive.

27
o La substance active doit être sous forme neutre pour franchir les barrières biologiques par voie
passive. L’état d’ionisation est un facteur déterminant de la résorption car seule la dorme non ionisée
peut traverser les membranes cellulaires par diffusion passive (voir paragraphe suivant).

o La molécule doit être de taille suffisamment petite. La taille des molécules du principe actif peut aussi
avoir son importance, les molécules de masse moléculaire importante sont difficilement absorbées.
Un poids moléculaire inférieur à 500 Da est un critère favorable au franchissement des membranes.
Les molécules plus volumineuses ne franchiront que très difficilement, voire pas du tout les
membranes.

Figure 28 : Absorption des molécules en fonction de

leurs caractéristiques physicochimiques

Les règles de Lipinski prédisent que l’absorption sera probablement faible quand
1. Le poids moléculaire est plus grand que 500.
2. Le nombre de liaisons hydrogène donneur est plus grand que 5.
3. Le nombre de liaisons hydrogène accepteur est plus grand que 10.
4. Le coefficient de partage [évalué par log (P)] est plus grand que 5.

Figure 29 : Les règles de Lipinski s’appliquent à la

morphine. Biodisponibilité de 33% chez l’homme

Si 2 conditions non validées, la molécule aura une diffusion passive faible

28
Un système de classification biopharmaceutique (BCS) permet de différencier les médicaments sur la base
de leur solubilité dans les fluides digestifs et de leur perméabilité et constitue donc un guide pour prédire
l’absorption intestinale des médicaments. Les médicaments sont ainsi classés en 4 catégories :

Les médicaments de classe I correspondent aux substances apolaires et ionisables, rapidement dissoutes
et qui traversent les membranes facilement

Les médicaments de classe II correspondent aux substances apolaires et non-ionisables, peu solubles, leur
faible fraction solubilisée traverse facilement traversent les membranes facilement

Les médicaments de classe III correspondent aux substances polaires et ionisables. Très solubles, elles ont
du mal à traverser les membranes.

Les médicaments de classe IV correspondent aux substances polaires et non-ionisables. Peu solubles, elles
ont du mal à traverser les membranes, leur absorption orale est faible.

Les médicaments de classe I sont les meilleurs candidats à l’absorption orale (paracétamol, AINS…)

Figure 30 : Système de classification

biopharmaceutique (BCS)

B) FACTEURS PHYSIOLOGIQUES INFLUENÇANT L’ABSORPTION

Les deux facteurs physiologiques influençant principalement l’absorption gastro-intestinale sont :

• La surface disponible des membranes absorbantes qui varie selon les régions : la surface de
l’intestin grêle est nettement supérieure à celle de l’estomac et du gros intestin.

Tableau 2 : Principales différences physiologiques entre l’estomac et l’intestin

Estomac Intestin grêle
Surface <1 m2 ~ 200 m2
Perfusion 0,15 L/min 1 L/min

• Le pH des sucs digestifs qui varie de 1,5 au niveau de l’estomac à 8 au niveau de l’intestin.

29
 Figure 31 : Variation du pH dans les différentes zones
du tube digestif

L’équation de Henderson-Hasselbalch (Équation 2) gouverne l'état d'ionisation d'une molécule présentant

un pKa donné, en fonction du pH du milieu dans lequel elle se trouve. Cette loi permet de déduire le degré
d'ionisation de la molécule, et donc sa capacité ou non à diffuser à travers une membrane biologique par
voie passive : seule la forme non ionisée d’un médicament (si elle est suffisamment liposoluble) est capable
de passer la membrane cellulaire.

L’état d’ionisation dépend du pKa de la molécule et du pH du milieu.

Le pKa est défini comme le pH pour lequel une molécule se présente à 50% sous forme non ionisée et 50%
sous forme ionisée. Le rapport forme ionisée/non ionisée est défini par les équations d’Henderson-
Hasselbach.

Base faible : pH = pKa + log [B]/[BH+] Équation 2 : Equations d’Henderson-Hasselbach

Acide faible : pH = pKa + log [A-]/[AH]

Par conséquent, selon le pH du milieu dans lequel se trouve le médicament (plasma : pH 7,4 ; estomac :
pH 2,0 ; jéjunum : pH 8,0), son rapport fraction ionisée / fraction non ionisée varie.

A partir des équations ci-dessus, il est évident que la plupart des médicaments acides faibles sont
principalement présents sous forme non-ionisée au pH du liquide gastrique (pH 1-2,5) et peuvent donc
être significativement absorbés dans l'estomac et dans une certaine mesure au niveau de l'intestin.
Certains médicaments acides très faibles (pKa > 7) tels que les barbituriques, la phénytoïne et la
théophylline restent, essentiellement, sous forme non ionisée dans tout le tractus gastro-intestinal. La
plupart des bases faibles sont mal absorbées, voire pas du tout, dans l'estomac, puisqu'elles sont
largement ionisées à faible pH. Quand un médicament basique atteint l'intestin grêle, où le pH est compris
entre 5-8, l'absorption de la forme non-ionisée a lieu.
 Figure 32 : Ionisation des acides
faibles et des bases faibles en
fonction du pH du tube digestif

Les substances actives acides faibles sont absorbées au niveau de l'estomac, car elles ne sont pas ionisées
en milieu acide ; sous forme non-ionisée liposoluble, elles sont par conséquent capables de franchir les
barrières biologiques lipidiques. Les substances actives bases faibles sont-elles faiblement absorbées au
niveau de l'estomac, car elles sont ionisées en milieu acide.

Exemple de l’aspirine:

Prenons le cas de l’aspirine dont le pKa de la fonction carboxylique est de 3,5.

En milieu gastrique (pH 2), elle est non ionisée et

donc bien résorbée, tandis qu’au niveau du
duodénum (pH 8), après vidange gastrique, elle
est totalement ionisée et très mal résorbée.
Après avoir franchi la muqueuse gastrique, elle
se retrouve au niveau du liquide extracellulaire
(pH 7.4) où elle est ionisée et n’a aucune
tendance à franchir la membrane en sens opposé

Pour un acide faible :

- à pH alcalin : l’ionisation est importante, d’où une fraction ionisée plus grande, ce qui limitera le passage
transmembranaire de cette substance,
- à pH acide : l’ionisation est faible, la fraction non ionisée plus importante, le médicament passera mieux
les membranes cellulaires.
Pour une base faible, on observera l’inverse :
- à pH alcalin : l’ionisation est faible, le médicament passera bien les membranes cellulaires,
- à pH acide : l’ionisation sera plus importante, d’où une fraction ionisée plus grande, le médicament
passera mal les membranes cellulaires.
En pratique :
- les acides faibles (mais pas les bases faibles) sont absorbés dans l’estomac,
- l’acidification des urines entraîne une accélération de l’excrétion des bases faibles
- l’alcalinisation des urines entraîne une accélération de l’élimination urinaire des acides faibles.

L'anatomie de l'estomac révélant un épithélium épais, une muqueuse mal vascularisée, une surface limitée
(environ 1 m2), et un pH très acide (1,2 à 1,5), les conditions ne seront pas très favorables à une bonne
absorption. En règle générale, l'absorption per os sera supérieure au niveau intestinal du fait des
conditions plus favorables comme :

• une plus grande surface d'échanges au niveau de l'épithélium grâce aux nombreuses villosités
et microvillosités (environ 200 m2 soit l'équivalent d'un terrain de tennis) ;
• une importante vascularisation de la muqueuse (nécessaire à l'absorption des nutriments
apportés par l'alimentation) ;
• un pH plus proche de la neutralité (5 au niveau des villosités et entre 6 et 7 dans l'espace
luminale.

L'absorption orale est généralement majoritaire au niveau du pylore et de l'intestin grêle (duodénum,
jéjunum, iléon).

Au vu du pKa de la majorité des molécules pharmacologiquement actives, le range de pH que l'on retrouve
dans l'intestin grêle fait qu’une grande majorité de médicaments bases faibles ou acides faibles se
retrouveront sous forme majoritaire non-ionisée et pourront ainsi être résorbés par diffusion passive.

Malgré la théorie d’ionisation, la plupart des médicaments, quel que soit leur pKa, sont absorbés au niveau
de l'intestin grêle en raison de la grande surface et du temps de séjour relativement long. En effet, bien
que les médicaments faiblement acides soient absorbés par l'estomac, un médicament n'est généralement
pas suffisamment longtemps dans l'estomac pour qu’une grande quantité puisse y être absorbée. De plus,
la surface de l'estomac est relativement petite

Notons également que le pH gastrique et/ou intestinal peut être modifié suite à un traitement
médicamenteux concomitant ou à une pathologie associée (hypochlorhydrie)

D’autres facteurs physiologiques que le pH interviennent également comme la vitesse de vidange

gastrique et la vitesse de transit intestinal.

32
La vitesse de vidange gastrique qui est fonction de l’activité physique du sujet, de la position corporelle du
sujet (assis, allongé, debout), de la proximité ou non d’un repas, de la nature du repas et d’interférences
médicamenteuses possibles (les spasmolytiques, les parasympatholytiques ralentissent la vidange
gastrique). La vidange gastrique détermine la vitesse d’arrivée du PA dans l’intestin grêle. Le temps de
vidange gastrique influence le temps de contact avec la muqueuse gastrique. Si elle est trop rapide, les
médicaments absorbés par l'estomac n'auront pas suffisamment de temps pour franchir les parois de
l'estomac ; si elle est trop lente, les médicaments absorbés par l'intestin grêle parviendront dans le milieu
sanguin avec un certain retard.

La vacuité ou non de l’estomac (prise à jeun ou après un repas) influence également l’absorption. La figure
suivante illustre le profil plasmatique obtenu après la prise orale d’un médicament à jeun ou après un
repas. On remarque que la prise du repas influence fortement les concentrations plasmatiques.

Figure 33 : Effet d’un repas sur les concentrations

plasmatiques

Les variations observées peuvent s’expliquer entre autres, par des variations du pH gastro-intestinal
induites par la prise d’un repas.

Tableau 3 : Valeurs de pH dans l’intestin chez l’homme sain avant et après un repas
Localisation A jeun Après repas
Duodenum 4,9 5,2
6,1 5,4
6,3 5,1
6,4
Jejunum 4,4-6,5 5,2-6,0
6,6 6,2
Ileum 6,5 6,8-7,8
6,8-8,0 6,8-8,0
7,4 7,5

33
Notons également :

o L’administration du médicament avec une quantité plus ou moins grande de liquides

o L’ingestion de liquides chauds ou froids simultanément à la prise médicamenteuse

o La prise simultanée de médicaments adsorbants chélateurs ou complexants du principe actif :

antiacides ou le charbon activé qui peuvent réduire l'absorption de médicaments administrés
conjointement.

o La nature du bol alimentaire : la consommation d’aliments simultanément à l’ingestion de

médicaments peut influencer le processus de résorption. En effet, la prise d’un repas entraîne des
modifications physiologiques : augmentation du débit sanguin splanchnique, diminution de la vidange
gastrique, stimulation de la sécrétion biliaire. Il est difficile d‘établir des règles générales permettant
de prévoir l’influence de la nourriture sur la résorption d’un médicament. D’une façon générale, on
peut comprendre que la prise d’un médicament par un estomac vide favorise la résorption. En
revanche, la prise d’aliments riches en graisses favorise la résorption de certains médicaments tels que
la griséofulvine. Des interactions alimentaires peuvent par exemple générer des chélations,
empêchant toute absorption. C'est ce qui est observé avec les bisphosphonates, médicaments
indiqués dans la prévention de l'ostéoporose qui devront donc être administrés par voie orale à jeun
et à distance de toute prise alimentaire, en particulier de produits laitiers riches en calcium.

A B

Figure 34 : A : Les procinétiques (métoclopramide, dompéridone, cisapride, …) accélèrent la vidange gastrique ; B:

Les anticholinergiques (propanthéline, atropine, scopolamine, …) ralentissent la vidange gastrique

C) FACTEURS LIES A L’EFFET DE PREMIER PASSAGE OU A UNE

DEGRADATION

Lors de la prise orale d'un médicament, suivie d'une absorption gastro-intestinale, la substance active est
d'abord transportée par la veine porte vers le foie avant d'atteindre la circulation générale, et donc avant

34
d'atteindre les sites d'action au niveau des organes. Lorsque le médicament a une forte affinité pour
l’hépatocyte et les enzymes hépatiques, une fraction de la dose absorbée est captée lors du premier
passage, c’est à dire avant même d’atteindre la circulation générale. La quantité de médicament retrouvée
dans la circulation systémique est alors diminuée. La substance active peut ainsi subir une métabolisation
hépatique pré-systémique avant d'atteindre la circulation générale : c'est l'effet de premier passage
hépatique.

Figure 35 : L’effet de premier passage hépatique

L’effet de premier passage est un terme généralement réservé à la métabolisation hépatique puisque le
principe actif passe par le foie via la veine porte après son absorption digestive.

Figure 36 : Vascularisation du système digestif

Cet effet peut conduire à une perte importante de médicament et entraîner ainsi une diminution de l’effet
thérapeutique. L’effet de premier passage hépatique est surtout marqué pour les médicaments
liposolubles. Il est saturable et soumis à des variations interindividuelles importantes. Les conséquences
sont généralement une diminution de la biodisponibilité. Les posologies utilisées en thérapeutique doivent
en tenir compte.

35
Le tableau ci-dessous compare les conséquences de l’effet de premier passage hépatique sur la
biodisponibilité de deux bêtabloquants ayant des liposolubilités différentes : si une bonne liposolubilité
favorise la résorption digestive du propranolol, elle est également liée à un effet de premier passage
hépatique important résultant finalement en une biodisponibilité faible.

Figure 37 : Illustration de la perte en molécule active

suite à une administration par la voie orale par
rapport à la voie intraveineuse.

Les molécules présentant un effet de premier passage hépatique important sont par exemple : félodipine,
nifédipine, vérapamil, propranolol, cyclosporine, alprénolol, aspirine, lidocaine, métoprolol,
nitroglycerine, morphine, clarithromycine, imipramine, désipramine.

Tableau 4 : Conséquences de l’effet de premier passage hépatique sur la biodisponibilité de deux bêtabloquants
ayant des liposolubilités différentes
Bêta-bloquant Résorption digestive Premier passage hépatique Biodisponibilité
Log P
Propranolol >90% +++ Faible
0,73
Aténolol 50% 0 Moyenne
0,01
Si le pourcentage de médicament métabolisé lors du premier passage hépatique est très élevé, la
biodisponibilité d’un médicament à action systémique sera trop réduite et il sera préférable de ne pas
utiliser la voie digestive.

Dans la Figure 38, le médicament administré par voie orale est résorbé à raison de 70% puis subit un effet
de premier passage hépatique de plus de 40%. Seuls 30 % de la dose initiale atteignent la circulation
sanguine

36
 Figure 38 : Illustration de l’effet de premier passage
hépatique et du taux de résorption sur la
biodisponibilité

A titre d’exemple, la lidocaine subit un effet de premier passage hépatique tellement important, que son
administration par la voie orale est impossible.

Les conséquences de l’effet de premier passage hépatique ne sont pas toujours défavorables : le
métabolisme de la substance administrée peut aboutir à la formation de métabolites actifs, faisant ainsi
de l’étape de premier passage hépatique un élément favorable à l’activité thérapeutique.

Plusieurs possibilités permettent de contourner cet effet comme l’administration par une autre voie. Ainsi,
l'organisation du système vasculaire permet d'éviter en grande partie l'effet de premier passage hépatique
en cas d'administration par suppositoire (voie rectale) : un tiers seulement du sang circulant dans les veines
rectales passe par le foie avant d'atteindre la circulation générale.

Figure 39 : L’absorption par la voie rectale

Le premier passage est totalement évité par l’administration sub-linguale (médicament à faire fondre sous
la langue): la substance active est absorbée et déversée dans les veines jugulaires, aboutissant directement
dans la circulation au niveau de l'arc aortique.
Cette caractéristique fait en grande partie l'intérêt de ces modes d'administration en cas d'urgence relative
(un quart d'heure à une demi-heure de délai d'action). La voie inhalée et la voie transdermique évitent
aussi en partie l'effet de premier passage hépatique.

Figure 40 : Voies d’administration permettant d’éviter l’effet de premier passage hépatique

Les voies d’administration permettant d’éviter l’effet de premier passage hépatique

- Voie intraveineuse
- Voie sublinguale
- Voie transdermique
- Voie inhalée
- Voie nasale

Certains actifs subissent également un cycle entéro-hépatique. Ce processus par lequel un médicament
éliminé par voie biliaire peut être à nouveau résorbé à son arrivée dans le duodénum, permet à l’actif de
rejoindre la circulation générale. Ce phénomène intervient pour des principes actifs ayant une excrétion
biliaire. La molécule est métabolisée au niveau hépatique et après transformation en dérivé conjugué est
éliminée par voie biliaire. Au niveau du duodénum, les métabolites conjugués peuvent être hydrolysés et
redonner la molécule initiale qui est alors réabsorbée et rejoint la circulation générale. Ce recyclage
conduit à une augmentation des concentrations plasmatiques : c’est l’effet rebond.

L’effet de premier passage hépatique n’est toutefois pas la seule barrière qui diminue la quantité de
molécule pouvant atteindre la circulation systémique. Comme le montre la Figure 43, une partie de la
molécule peut déjà être perdue au niveau du tube digestif avant son absorption.

Les enzymes de la muqueuse gastro-intestinale (ex : cytochrome P450, estérase…) ainsi que celles de la
flore bactérienne de la lumière du tube digestif peuvent conduire à la dégradation ou à la transformation

38
métabolique de certains médicaments. C’est par exemple le cas des peptides qui ne peuvent pas être
administrés par voie orale en raison de leur dégradation par les micro-organismes du tractus gastro-
intestinal.

Figure 41 : Barrières à l’absorption gastro-

intestinale

Pour pouvoir diffuser à travers les membranes le médicament doit être stable en solution aux différents
pH du tractus gastro-intestinal et en présence des enzymes digestifs. Ainsi, la pénicilline G perd son activité
par hydrolyse acide au niveau gastrique. Des modifications de sa structure chimique permettent de la
stabiliser et d’augmenter sa biodisponibilité.

Figure 42 : Biodisponibilité de différents

dérivés de la pénicilline

D’autres médicaments sont inactivés au niveau du tube digestif comme les tétracyclines qui forment un
complexe insoluble avec des ions tels le calcium ou l’isoprotérénol qui perd son activité par sulfo-
conjugaison au niveau des cellules digestives.

Pour certains médicaments, la transformation au niveau de la muqueuse du tube digestif conduit à la

libération d’un principe actif : le médicament administré n’est pas actif (on parle d’un pro-médicament ou
pro-drogue) mais sa structure liposoluble permet le passage à travers les membranes de la muqueuse
gastro-intestinale où il se trouvera partiellement métabolisé pour libérer un composé actif (moins
liposoluble).

39
La P-glycoprotéine (P-gp) présente au niveau apical de l’épithélium intestinal est impliquée dans la
sécrétion de différents médicaments vers la lumière intestinale (digoxine, quinidines, méfloquine,
phénytoïne, érythromycine, acébutolol, ciclosporine, inhibiteurs de protéase…), c’est un mécanisme
d’efflux vers la lumière intestinale d’un médicament résorbé. La P-gp contribue à réduire la résorption
mais aussi à augmenter l’élimination de ces médicaments. La P-gp peut être modulée par d’autres
médicaments (vérapamil, ciclosporine) ou par la prise de certains aliments, par exemple le jus de
pamplemousse (inhibiteur de la P-gp).

En conclusion, avant d’atteindre la circulation sanguine, la substance active va devoir franchir de

nombreuses barrières résumées dans les Figure 41 et Figure 43 comme la dégradation dans le lumen du
tube digestif, la diffusion dans la couche muqueuse, l’effet de premier passage hépatique…

Au niveau du tube digestif, l'absorption peut avoir lieu à tous les niveaux. Elle sera de mécanisme et
d'amplitude différents selon les caractéristiques histologiques et physiologiques spécifiques de chaque
étage.

Figure 43 : Barrières à l’absorption gastro-

intestinale

C. LES VOIES SUBLINGUALES ET BUCCALES

La voie sublinguale ou perlinguale permet la diffusion passive d'une molécule à travers la paroi buccale
(pénétration) puis sa résorption par les capillaires pour atteindre la circulation générale via les veines
jugulaires externes puis la veine cave supérieure.

Les voies sublinguale et buccale permettent d'éviter aux molécules d'avoir à traverser la barrière digestive,
accélérant donc l'arrivée dans la circulation générale et évitant une éventuelle dégradation. Ces voies
présentent aussi l'intérêt d'éviter un effet de premier passage hépatique. Cependant, ces voies doivent
être réservées aux substances non irritantes et au goût supportable. Ces voies sont utilisées en pratique
pour des médicaments pour lesquels est recherchée une action rapide, comme des vasodilatateurs

40
coronaires indiqués dans le cas de douleurs thoraciques tels que la trinitrine, des antalgiques puissants
tels que le fentanyl ou des substituts nicotiniques utilisés dans le sevrage tabagique.

D. LA VOIE RECTALE

La voie rectale permet également d'absorber des molécules médicamenteuses, généralement par
l'intermédiaire de suppositoires. Cette voie permet d'éviter une potentielle dégradation par les enzymes
digestives et en partie un éventuel effet de premier passage hépatique. Cette voie est particulièrement
intéressante chez les jeunes enfants qui ne peuvent déglutir, chez le patient présentant des nausées ou
pour les substances au goût désagréable. Cependant, l'absorption au niveau du rectum ne sera pas très
importante du fait d'un passage hépatique pour environ un tiers du principe actif administré (seule la part
du médicament absorbée par les veines hémorroïdaires inférieures et moyennes échappe à la circulation
hépatique en rejoignant directement la veine cave inférieure) et d'une surface d'échange limitée. Il est à
noter toutefois que la pénétration y est toutefois relativement bonne de par la forte concentration du
médicament dans l'ampoule rectale confinée. Les substances irritantes pour les muqueuses ne pourront
pas être administrées par voie rectale.

E. AUTRES VOIES D’ABSORPTION

1. L'ABSORPTION PAR LA VOIE SOUS-CUTANEE (SC)

Le tissus sous-cutané ou hypoderme est constitué de fibres de collagène lâches, il est peu vascularisé mais
richement innervé, ce qui explique que l'absorption par cette voie sera relativement lente et douloureuse.
Une absorption sous-cutanée continue peut-être réalisée au moyen d'implants. Il s'agit d'une préparation
solide et stérile introduite sous la peau.

De nombreux composés sont habituellement administrés par cette voie, comme l’insuline, les
anesthésiques locaux, les vaccins. Le volume d’injection est compris entre 0,5-2 ml.

2. L'ABSORPTION PAR LA VOIE INTRAMUSCULAIRE (IM)

Les muscles sont richement vascularisés mais peu innervés, permettant une absorption rapide (en 10 à 30
minutes) et peu douloureuse (sauf pour certaines molécules).

L’injection IM est intéressante pour des principes actifs qui ne sont pas ou peu absorbés par voie orale à
cause d’une dégradation dans le tractus gastro-intestinal ou qui subissent un effet de premier passage
important.

41
De nombreux facteurs peuvent influencer la biodisponibilité du principe actif après injection IM : la nature
du solvant et les caractéristiques physico-chimiques du principe actif, la viscosité du véhicule, le volume
injecté (2-5 ml), la présence d’agents vasoconstricteurs (lidocaïne/adrénaline pour anesthésie locale), …

Le flux sanguin intramusculaire (0,02-0,07 ml/min/g) est un facteur important qui influence la vitesse
d’absorption du principe actif à partir du site d’injection : bras (deltoïde) > fesse (gluteus maximus),
homme > femme.

3. LES AUTRES VOIES

De nombreuses autres muqueuses permettent l'absorption de médicaments, comme les muqueuses

rhinopharyngée, oculaire ou vaginale.

La peau est une barrière physiologique qui peut cependant laisser passer dans certaines conditions des
molécules actives. La voie transdermique (ou percutanée) évite l’effet de premier passage
intestinal/hépatique. Les caractéristiques physico-chimiques de la molécule, les excipients, l’état de la
peau… influent sur la pénétration des dispositifs transdermiques (TTS de nitroglycérine, scopolamine,
estradiol, fentanyl…).

Tableau 5 : Comparaison des voies d’administration IV, IM, SC, per os et transdermique

La voie nasale peut être utilisée pour une activité locale, par exemple en cas de rhinite ou pour une activité
systémique lorsque les autres voies sont difficilement utilisables comme dans le cas de vomissements
(traitement de migraine) ou quand le principe actif est inactivé par les sécrétions gastro-intestinales ou
par un effet de premier passage hépatique. L’absorption est rapide pour des molécules avec une masse
moléculaire faible, mais la capacité d’absorption est limitée. C’est une voie intéressante pour des peptides
à masse moléculaire relativement basse (ocytocine, vasopressine, calcitonine…).

42
 Figure 44 : Concentrations sériques de propranolol
après administration par différentes voies de la
même dose chez des volontaires.

F. ÉVALUATION DE L’ABSORPTION : LA BIODISPONIBILITE

L’absorption est caractérisée par le paramètre pharmacocinétique de biodisponibilité et par la vitesse

d'arrivée du principe actif dans la circulation générale.

La biodisponibilité, définie comme la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation et la vitesse
à laquelle elle l'atteint. Elle est fonction d'une part, de la libération du principe actif (délitement ou
désagrégation puis solubilisation) et d'autre part, de l'absorption (passage intestinal et effet de premier
passage). Pour une molécule donnée, la biodisponibilité est caractéristique d'une forme galénique et d'une
voie d'administration. La biodisponibilité orale peut varier d'un sujet à l'autre selon la prise concomitante
d'autres médicaments pouvant interférer avec l'absorption, la prise de repas (vacuité du tube digestif,
nutriments, pH...), l'existence de pathologies digestives (constipation, diarrhées, maladies inflammatoires
chroniques de l'intestin comme la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique)... (page 29)

La quantité de principe actif disponible pour l’organisme constitue un élément essentiel qui conditionne
l’efficacité thérapeutique mais aussi l’apparition des effets indésirables. C’est pourquoi il est important de
connaître la biodisponibilité d’une substance et ses éventuelles variations pour adapter la posologie à
chaque individu.

La biodisponibilité se définit comme étant la fraction de la dose de médicament administré qui atteint la
circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint. La biodisponibilité signifie la vitesse et
l’importance avec laquelle la substance active ou la molécule thérapeutiquement active est absorbée à
partir d’une forme médicamenteuse et devient disponible au site d’action.

L’absorption digestive proprement dite, c’est-à-dire la quantité de principe actif atteignant la circulation
systémique est difficile à mesurer puisque la circulation porte est d’accès peu aisé. L’approche de cette
quantité disponible au niveau systémique se fait donc de manière indirecte à partir de la quantité de
médicament dans le plasma prélevé au niveau périphérique, c’est à dire après le foie.

La quantité de médicament qui atteint la circulation générale (ou systémique) est fonction de la quantité
absorbée par l’épithélium digestif (et donc de la dose administrée) mais également, d’autres processus
d’élimination pré-systémique (dégradation dans la lumière intestinale, métabolisme au niveau des
entérocytes, premier passage).

1. LE FACTEUR QUANTITATIF

Le facteur quantitatif (F) de la biodisponibilité ne peut être apprécié que par rapport à une forme de
référence. On distingue ainsi :

o La biodisponibilité absolue : une forme extravasculaire est comparée à la forme de référence qui est
la même molécule active à la même dose administrée par voie intraveineuse (IV) puisque par définition
toute la dose atteint la circulation générale.

o La biodisponibilité relative où la forme de référence est administrée par une autre voie que la voie
intraveineuse. Cette forme de référence peut être administrée par la même voie que la forme à tester,
mais il s’agit soit d’une autre forme galénique (solution aqueuse, suspension...) soit d’une autre
formulation d’une forme commercialisée depuis longtemps (cas des génériques).

Figure 45 : Les paramètres de l’absorption : AUC,

Cmax et Tmax

En général la quantification du facteur (F) de la biodisponibilité s’effectue par comparaison des surfaces
sous la courbe (AUC) des concentrations en fonction du temps après administration de chaque forme
séparément.

Ces aires sous la courbe (AUC pour « Area Under Curve » des anglo saxons ou ASC en français) représentent
bien la quantité de médicament disponible au niveau sanguin en fonction du temps.

L’AUC peut être calculée par la méthode des trapèzes (Erreur ! Source du renvoi introuvable.) qui consiste
à tracer des trapèzes entre les points expérimentaux, calculer leur surface et effectuer la somme des aires.

44
Elle peut aussi être calculée par une méthode mathématique, la surface sous la courbe représentant
l'intégrale de 0 à l'infini de l'équation exponentielle décrivant l'évolution des concentrations.

Elle s'exprime en concentration x temps.

Pour le calcul de la biodisponibilité absolue, la forme de référence est le même médicament administré
par la voie IV.

Figure 46 : Évaluation de la
biodisponibilité absolue pour un PA
administré par voie extravasculaire.

F est obtenu selon :

AUCPO
F= Équation 3 : La biodisponibilité absolue
AUCIV
où AUCPO = AUC après administration orale (per os)
AUC i.v. = AUC après administration intraveineuse

On voit selon cette équation que si toute la dose administrée par voie orale est absorbée (comme en
intraveineux), la biodisponibilité absolue de ce produit sera 1.

Une biodisponibilité absolue de 0,5 pour un produit signifie que seule la moitié de la quantité
administrée est retrouvée dans le circulation générale. F est donc par définition compris entre 0 et 1

Ainsi, la dose contenue dans le comprimé ou la gélule ne reflète pas toujours la dose biodisponible.

La biodisponibilité absolue permet d’apprécier la fraction de la quantité du principe actif administrée par
une voie extravasculaire qui arrive dans la circulation générale par rapport à la voie intravasculaire où
l’actif est considéré comme complètement disponible (100 %).

45
 Figure 47 : La biodisponibilité absolue

La biodisponibilité relative permet de comparer plusieurs formes galéniques d’un même actif entre elles.
Elle est déterminée par le rapport des aires sous la courbe des concentrations plasmatiques d’une forme
galénique donnée (autre que la solution injectable IV) et de la forme habituellement utilisée (= forme de
référence).

Figure 48 : Évaluation de la biodisponibilité relative

Figure 49 : Évaluation de la
biodisponibilité relative pour un
PA administré en comprimé et
en solution buvable
La biodisponibilité relative est utilisée pour comparer la performance de formes galéniques identiques ou
différentes et administrées soit par la même voie, soit par une autre voie.

AUC formeA Équation 4 : Biodisponibilité relative

F:
AUC forme B

Exemple :
Si un patient change de forme pharmaceutique et passe de comprimés dosés à 250 mg de digoxine à des
capsules molles, quelle devrait être l’adaptation posologique ?
Digoxine voie orale : Comprimés : F = 0,7
Capsules molles : F = 1
Dose capsule molle = 0,7 x 250 mg / 1 = 175 mg / 1 = 175 mg
Pour obtenir le même effet thérapeutique, il faut passer d’une dose de 250 mg en comprimé à une dose
de 175 mg de digoxine en capsule molle.

2. LE FACTEUR VITESSE

Le facteur vitesse est apprécié par la constante de vitesse d’absorption Ka ou plus facilement par la
concentration plasmatique maximale (Cmax) et le temps pour atteindre cette concentration (Tmax).

Au même titre que la quantité absorbée, la vitesse d’absorption d’un médicament est un paramètre
significatif pour le délai d’action d’un principe actif.

La vitesse d’absorption est un paramètre prépondérant pour les médicaments destinés à une action rapide
(antalgique par exemple) en prise unique. Pour les traitements chroniques, où une imprégnation constante
est recherchée, la notion de Tmax est moins déterminante.

La Figure 50 A illustre les profils plasmatiques obtenus lors de l’administration d’un même actif, sous la
même forme galénique mais à doses différentes. Dans ce cas, les biodisponibilités sont différentes car les
AUC sont différentes. La Figure 50 B illustre les profils plasmatiques obtenus après l’administration d’un
même produit à la même dose mais sous des formes galéniques différentes. Dans ce cas, les
biodisponibilités sont différentes en raison d’une absorption différente en fonction de la forme galénique.

Puisque la concentration plasmatique est liée à l’effet thérapeutique, plus une molécule sera rapidement
absorbée, plus la concentration plasmatique sera élevée et plus l’effet sera rapide.
 40
40
Même vitesse, Même quantité,
30

Cp (ng/ml)
30
Cp (ng/ml)

quantités différentes vitesses différentes

20 20

10 10

0 0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 0 4 8 12 16 20 24 28 32
time (h) time (h)

Figure 50 : A : Même actif, même forme galénique mais doses différentes : biodisponibilités différentes ; B :
Même produit, même dose mais formes galéniques différentes : biodisponibilités différentes dues à une
absorption différente

G. COMPRENDRE L’INTERET DE L’ETUDE DE LA BIODISPONIBILITE

o La biodisponibilité relative est déterminée lors de l’étude d’un nouveau médicament.

La détermination de la biodisponibilité relative est utilisée pour comparer des formes galéniques ; elle est
obligatoire pour tout changement de formulation (changement d’excipient...) et avant la
commercialisation d’un médicament « générique ». Un exemple classique permet de comprendre la
nécessité de telles études est la survenue, en 1972, en Angleterre, d’intoxications digitaliques chez
plusieurs patients liées une modification dans le procédé de fabrication de la digoxine (Lanoxine®) qui
entraîna un doublement de sa biodisponibilité.

o Il ne faut pas assimiler obligatoirement mauvaise biodisponibilité et faible efficacité.

En effet, la mauvaise biodisponibilité peut provenir d’un captage hépatique au 1er passage. Il est possible
que ce captage aboutisse à la transformation du médicament en métabolite pharmacologiquement actif.
Dans ces conditions, malgré une faible biodisponibilité, le médicament administré par voie orale pourrait
être aussi actif que par voie intraveineuse. C’est le cas du propranolol dont la biodisponibilité est de 30 %
mais qui est métabolisé en 4-OH propranolol dont l’activité est comparable à celle du propranolol.

A l’inverse, le vérapamil (inhibiteur calcique) avec une biodisponibilité de 15 % est, à dose identique, 7 à
10 fois moins actif par voie orale que par voie IV : ses métabolites sont beaucoup moins actifs que le
produit inchangé.

o Par définition, les pro-drogues (précurseurs de médicament) ont une biodisponibilité nulle ou très
faible puisqu’elles ne sont pas retrouvées dans la circulation générale : elles sont rapidement transformées
en molécules responsables de l’activité.
 o Une faible biodisponibilité ne serait pas gênante en soi si elle était constante pour un même
individu et entre les individus. Ceci n’est pas le cas dans la réalité. Plus la biodisponibilité d’un médicament
est faible, plus ses variations auront un effet sur son profil pharmacocinétique.

Exemple : la biodisponibilité d’un médicament varie au maximum de 5 % entre les individus. Si sa

biodisponibilité est faible (10 % en moyenne par exemple) elle peut alors passer de 10 % à 15 % soit 50 %
d’augmentation relative. A l’inverse, si sa biodisponibilité est forte (90 % en moyenne par exemple), une
variation de 5 % aura moins d’effet relatif.

III. DISTRIBUTION

A. DEFINITION

Après avoir été absorbé, le principe actif est distribué à partir de la circulation sanguine aux différents
organes, tissus... En effet, la taille moléculaire des principes actifs étant généralement petite, ils peuvent
quitter facilement la circulation sanguine pour atteindre les tissus.

La distribution est l'ensemble des transferts réversibles entre le sang et le reste de l'organisme, y compris
les organes d'élimination. Elle est caractérisée par le paramètre pharmacocinétique de volume de
distribution.

B. FACTEURS INFLUENÇANT LA DISTRIBUTION

Une fois la circulation sanguine atteinte, les médicaments vont se distribuer dans l’organisme. Tous les
médicaments se distribuent, c’est à dire quittent le compartiment plasmatique pour pouvoir exercer leur
effet pharmacologique car la plupart des cibles se situent en dehors du compartiment vasculaire. Les

49
caractéristiques physico-chimiques du médicament (log P, masse molaire…) conditionnent son affinité
pour les différents tissus mais d’autres facteurs vont également influencer la distribution.

1. LE DEBIT SANGUIN

Ainsi, un médicament pourra atteindre tous les tissus, et le temps mis pour atteindre la concentration
d’équilibre est proportionnel au débit sanguin.

En effet le cœur, le foie, les reins et d’autres organes bien perfusés reçoivent le principe actif quelques
minutes après l’absorption. L’équilibre est rapide.

Tableau 6 : Débit sanguin de différents organes

Organe/tissus Débit sanguin total Débit sanguin par unité de masse
(ml/min) (ml/min/100 g)
Poumons 5000 1000
Foie 1350 80 Bien perfusé :
Reins 1100 400 central

Cerveau 700 50
Cœur 200 60
Surrénales 25 120

Muscle 750 2,5

Peu perfusé :
Peau 300 4
périphérique
Os 250 2
Graisse 200 3

L’arrivée des médicaments aux muscles, viscères, peau et graisse est plus lente et l’équilibre dans les
tissus peut demander plusieurs minutes voire plusieurs heures avant d’être atteint (

Figure 51).

Pour la plupart des médicaments lipophiles, les membranes tissulaires ne représentent aucune barrière et
la distribution dépend essentiellement de la vitesse de perfusion du sang dans le tissu. La captation du
principe actif par le tissu s’effectue jusqu’à ce que l’équilibre soit atteint entre la forme diffusable du
médicament dans le tissu et le sang le perfusant.

50
 Figure 51 : Distribution d’un médicament en
fonction du débit sanguin de chaque organe

2. LA LIAISON DU MEDICAMENT AUX PROTEINES PLASMATIQUES

Le sang contient des globules rouges, des globules blancs, et des plaquettes. Ces cellules constituent
l’hématocrite représentant environ 45% du volume sanguin total. Le plasma (55% du volume sanguin total)
est constitué du sang privé des cellules sanguines. Il contient des protéines en solution (70 g/L) (albumine,
globulines...), des minéraux, du glucose (0,8 g/L) ....

La distribution d’un principe actif peut être limitée par la fixation du médicament aux protéines
plasmatiques. Les principes actifs de type acide faible se lient généralement à l’albumine, tandis que les
principes actifs de type base faible peuvent se fixer essentiellement à une globuline, l’α1-glycoprotéine
acide.

Tableau 7 : protéines plasmatiques impliquées dans la fixation des médicaments

La liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques réduit sa disponibilité dans les tissus et à son site
d’action car seule la fraction non liée du principe actif peut traverser la membrane et est active.
 Figure 52 : La liaison des médicaments aux protéines
plasmatiques

La liaison des médicaments aux protéines plasmatiques est un processus non sélectif.

Comme illustré à la Figure 53 de nombreux médicaments ayant des caractéristiques physico-chimiques

similaires peuvent entrer en compétition les uns avec les autres ou encore avec des substances endogènes
pour les sites de fixation des protéines plasmatiques. Apparaissent alors des interactions
médicamenteuses dites « pharmacocinétiques ».
Exemples de médicaments

o Fortement liés aux protéines plasmatiques : dicoumarol (anticoagulant), phénytoïne (antiépileptique)

o Moyennement liés aux protéines plasmatiques : phénobarbital (antiépileptique, hypnotique),
théophylline (antiasthmatique)…
o Faiblement liés aux protéines plasmatiques : digoxine (cardiotonique), paracétamol (analgésique,
antipyrétique) …

Figure 53 : Un principe actif (ou une substance

endogène) peut entrer en compétition pour les
mêmes sites de liaison à la protéine
 Figure 54 : Exemple de pourcentage de liaison aux
protéines plasmatiques de différentes molécules

La liaison médicament – protéine dépend de plusieurs facteurs : l’affinité du médicament pour les sites de
liaison, le nombre de sites de liaison « disponibles » et la concentration du médicament.

• L’affinité, comme son nom l’indique, définit la capacité de fixation du médicament à la protéine.
La fixation aux protéines peut être très forte même si l’affinité est faible : il suffit que la
concentration en médicament soit élevée, ou que le nombre de sites disponibles soit important.
La fixation aux protéines peut être faible avec une très forte affinité.

• La quantité de protéines disponibles pour la fixation peut varier en fonction de l’état

physiologique et pathologique, mais aussi du fait de phénomènes de compétition entre le
médicament et une autre molécule. Deux médicaments peuvent entrer en compétition pour les
mêmes sites de fixation et la fixation de l’un peut déplacer celle du second (Figure 53). Cela
dépendra de l’affinité de chacun. Aussi, outre connaître l’existence d’une fixation, il est très
important de définir la nature de la protéine concernée afin d’anticiper ces phénomènes de
compétition. Enfin, on peut également observer des phénomènes de compétition avec un produit
endogène.

• Le pourcentage fixé : la concentration du médicament est très importante car elle peut saturer
les sites de fixation et tout nouvel apport de médicament se fait comme si la fixation était nulle.
Dans ce cas la fraction libre est plus importante et donc la fraction potentiellement active est
augmentée.

Au total, si un médicament présente une forte affinité pour de nombreux sites de fixation, il y aura une
forte fixation aux protéines plasmatiques, et un déplacement sera peu probable en cas d’administration
d’un médicament se fixant aux mêmes protéines. En cas de faible affinité, et même en cas de nombreux
sites de fixation, le phénomène de déplacement sera plus important.
La fixation est définie par le pourcentage de liaison pouvant aller de 0 à 100%.

Par exemple, la fixation aux protéines plasmatiques de certains anti-inflammatoires est de 95%. La fixation
du paracétamol est par contre nulle. On considère qu’une substance est fortement liée si son pourcentage
de fixation dépasse 75%.

Cette liaison ou interaction médicament libre (non fixé) – protéine plasmatique libre fournit un complexe
[PM]. Soit [P] la concentration molaire de la protéine, [M] la concentration molaire du médicament, et
[MP] la concentration de la liaison protéine-médicament ; on écrit la liaison de la façon suivante, afin
d’exprimer la réversibilité :

[P] + [M] ↔ [MP]

[𝑴]
𝒇𝒖 = ([𝑷𝑴]*[𝑴]) Équation 5 : Relation entre la concentration en médicament libre et lié aux protéines

Il y a équilibre entre la forme libre [M] et la forme liée [PM]. Si [M] augmente, [MP] augmente aussi. Si on
diminue [M], alors [MP] va diminuer et un rééquilibre va être atteint entre la forme libre et la forme liée.

Cette relation est fondamentale, car seul le médicament sous sa forme libre [M] ou la fraction libre fu est
active. Aussi, la forme libre est diffusible à travers les membranes et peut être éliminée et/ou métabolisée.
La forme liée agit comme une réserve qui ne traverse pas les membranes. Elle engendre une diminution
de l’intensité de l’action, ralentit la dégradation et l’élimination. C’est un phénomène à prendre en compte
dans la détermination de la dose.

La fixation aux protéines plasmatiques n’est à considérer que si elle est élevée et si le médicament
présente un index thérapeutique étroit, c’est à dire que la concentration efficace est proche de la
concentration toxique. C’est le cas par exemple des anticoagulants oraux (antagonistes de la vitamine K).
Prenons un exemple simple : soit un médicament présentant une fixation aux protéines plasmatiques de
98%. Imaginons un phénomène de compétition avec une molécule, entraînant une réduction de la fixation
de 2%, soit à 96%. Ce phénomène entraîne une augmentation de 100 % de la forme libre du médicament
(2% à 4%), c’est à dire de sa forme active. Si l’index thérapeutique est étroit, on peut avoir une
multiplication très importante de l’effet et donc du risque de toxicité. Si au contraire, on imagine un
médicament avec fixation aux protéines plasmatiques de 60%, un phénomène de compétition entraînant
une réduction de 2% de la fixation fait passer la forme libre de 40 à 42%, soit une augmentation de
seulement 5%.

54
 C. LA DIFFUSION TISSULAIRE

Une fois le compartiment plasmatique atteint, le médicament se distribue dans l’organisme soit pour
accéder à son récepteur et entraîner une réponse pharmacologique, soit pour être métabolisé et ensuite
éliminé, soit pour se fixer de manière non spécifique ou être stocké de manière prolongée dans des
secteurs constituant un compartiment profond tel que la masse adipeuse.

Les médicaments peuvent s’accumuler dans certains tissus à des concentrations très élevées. Ainsi le tissu
donné dans lequel le médicament est accumulé peut servir de réservoir, ce qui prolonge la durée d’action
du médicament dans ce tissu. Lorsque le réservoir a une grande capacité et se remplit rapidement, des
concentrations plus élevées en médicament sont requises pour fournir l’effet thérapeutique efficace à
l’organe cible. Chez les personnes obèses, la graisse peut servir de réservoir important pour les
médicaments liposolubles. C’est un réservoir plutôt stable du fait que le débit sanguin y est relativement
faible.

Généralement, la distribution se fait dans l’espace extracellulaire (volume plasmatique + volume

interstitiel) et peut aussi comprendre le volume cellulaire. Pour diffuser, les médicaments doivent passer
les membranes tissulaires. Dans certains tissus (foie…), la paroi vasculaire est composée de capillaires
discontinus permettant une diffusion facile du médicament. A l’opposé dans d’autres organes (cerveau et
barrière hémato-encéphalique…), la paroi vasculaire est composée de capillaires continus difficilement
franchissables.

Figure 55 : Représentation de la barrière

hématoencéphalique et de ses jonctions
serrées

Les mécanismes du passage transmembranaire du médicament sont identiques à ceux exposés pour
l’absorption digestive.
La diffusion tissulaire est donc dépendante :

o Des caractéristiques physico-chimiques du médicament (lipophilie)

55
o De la capacité du médicament à franchir les parois vasculaires et cellulaires
o De la fixation protéique (sanguine et tissulaire)
o Du débit sanguin tissulaire (très élevé pour le foie et le rein, faible pour l’os et la peau…)

Figure 56 : Concentrations en thiopental dans

différents tissus après administration IV (bolus) de
25 mg/kg chez un chien

Ainsi, pour une molécule ayant une certaine lipophilie (par ex. Kp = 1) (Figure 57), la distribution dans les
tissus/organes dépendra de leur perfusion. La molécule se distribuera mieux dans les organes bien
perfusés (rein) que dans les compartiments moins perfusés (graisse). Par contre, la distribution d’un PA
dans un certain tissu (par ex. le tissu adipeux) sera plus rapide pour une molécule lipophile (Kp5>Kp1).

Figure 57 : Différences de distribution en fonction de la perfusion des organes ou de la lipophilie de la molécule

D. MODELES PHARMACOCINETIQUES

Afin de prédire le comportement d’une molécule dans l’organisme, une modélisation de celui-ci est
nécessaire. Malgré la complexité de l’organisme humain, il a été possible d’établir un modèle commun.

Pour simplifier la description du devenir d’un médicament dans l’organisme, il est possible d’assimiler
l’organisme à plusieurs compartiments aqueux séparés entre eux par des membranes cellulaires
lipidiques. Il s’agit du modèle compartimental. Ce modèle permet de résumer, simplifier et faciliter

56
l’extrapolation et la prédiction après l’administration d’une molécule. L’analyse compartimentale consiste
à construire un modèle mathématique qui permette de décrire les données expérimentales de
concentration en fonction du temps.

Classiquement, le compartiment est un espace virtuel dans lequel la molécule se distribue de façon
instantanée et homogène et présente en tout point un comportement identique. Il peut être virtuel ou
posséder une réalité anatomique (compartiment sanguin). Les compartiments représentent un groupe de
tissus ou de fluides semblables.

L'approche compartimentale consiste à décrire le corps comme un ensemble de boîtes (les

compartiments), dans lesquelles la concentration est homogène.

Les organes et les tissus dans lesquels la distribution du principe actif est similaire sont regroupés dans un
seul compartiment. Par exemple, pour beaucoup de principes actifs, la distribution dans le tissu adipeux
diffère de la distribution dans le rein : donc, ces tissus seront dans des compartiments différents. Les
organes bien perfusés (cœur, poumons, reins, voir ) ont souvent des profils de distribution similaires. Ces
territoires peuvent être considérés comme un compartiment. Le compartiment qui comprend le plasma,
le cœur, les poumons, le foie et les reins est souvent appelé le compartiment central.

Figure 58 : Groupe d’organes des compartiments

centraux et périphériques

Le nombre de compartiments est variable : il peut être réduit à un unique compartiment (pour le modèle
dit monocompartimental), mais n'est pas limité, selon les besoins de la modélisation. L'objectif est
d'identifier un modèle, c'est-à-dire une fonction mathématique, permettant de décrire au mieux
l'évolution des observations (concentrations plasmatiques) au cours du temps faisant suite à
l'administration du médicament. Une fois cette fonction décrite, et si elle est suffisamment robuste, elle
permettra d'identifier d'éventuelles sources de variabilité entre les individus et surtout de procéder à des
simulations. Un compartiment n’est pas une région anatomique ou physiologique mais plutôt un tissu ou
un groupe de tissus qui ont le même flux sanguin ou la même affinité pour la molécule.

57
A l’intérieur de chaque compartiment, le pa est considéré comme distribué uniformément.

Un compartiment est donc un espace virtuel de distribution dans lequel la substance médicamenteuse est
instantanément répartie de manière homogène puis s’élimine ou s’échange avec d’autres compartiments,
suivant une cinétique identique en tous les points du compartiment.

Quand on administre un médicament dans un compartiment, il diffuse de façon homogène dans le

compartiment puis peut diffuser vers un 2ème compartiment avec une certaine constance, il y a un
échange entre les 2 compartiments.

Figure 59 : Représentation schématique de la

distribution dans les modèles à un et à deux
compartiments

Du compartiment 1, le médicament peut aussi diffuser vers l’extérieur (= étape d’élimination).

En fonction de l’évolution du médicament (concentrations en fonction du temps), on estime qu’il suit un

modèle à 1, 2 ou 3 compartiments.

Le nombre de compartiments dépend du nombre nécessaire pour décrire le comportement de la molécule

dans l’organisme (1, 2…).

Le passage du médicament d’un compartiment à l’autre dépend de ses caractéristiques physicochimiques

(liposolubilité, pKa…). Ainsi, le médicament doit être hydrosoluble pour séjourner en phase aqueuse alors
que pour diffuser d’un compartiment à l’autre, il doit être liposoluble.

Le modèle à 1 compartiment est le plus souvent utilisé dans la pratique clinique car tous les tissus et fluides
de l’organisme sont considérés comme faisant partie de ce compartiment unique. En outre, on suppose

58
qu’après l’administration d’une dose, elle se distribue instantanément dans tous les territoires de
l’organisme. Ce schéma est une représentation simplifiée de la réalité : on n’aura jamais une distribution
homogène d’un actif dans notre corps, mais un équilibre entre les concentrations dans la circulation et
celles dans les différents tissus et organes s’établit à partir d’un certain moment après l’administration.
X0 = dose administrée
X1 = quantité de la molécule présente dans le
compartiment central
K = constante d’élimination de la molécule du
compartiment central vers l’extérieur du corps

Figure 60 : Modèle à un compartiment

Caractéristiques d'un modèle à un seul compartiment

1. L'équilibre entre les concentrations dans les différents tissus ou organes est obtenu rapidement
(pratiquement instantanément) après l’administration. Par conséquent, une distinction entre les phases
de distribution et d'élimination n'est pas possible.
2. La quantité (masse) de médicament distribué dans les différents tissus peut être différente.
3. Après l'équilibre, les changements de concentration du médicament dans le sang reflètent les
changements de concentration dans d'autres tissus.

Cependant, certains actifs ne se distribuent pas instantanément dans toutes les régions du corps, même
après une administration en bolus IV : l’actif se distribue d’abord rapidement dans la circulation sanguine
et dans les organes richement perfusés tels que le foie et les reins. Ensuite, à une vitesse plus lente, la
molécule se distribue dans d’autres tissus. On peut alors représenter ce modèle de distribution par un
modèle à 2 compartiments.
X0 = dose administrée
X1 = quantité de la molécule présente dans le
compartiment central
X2 = quantité de la molécule présente dans le
compartiment périphérique
K10 = constante d’élimination de la molécule
du compartiment central vers l’extérieur du
corps
K21 = constante d’élimination de la molécule
du compartiment périphérique vers le
compartiment central
K12 = constante d’élimination de la molécule
du compartiment central vers compartiment
périphérique
Figure 61 : Modèle à deux compartiments

59
Les molécules polaires (comme les aminoglycosides) ne se distribuent que dans les fluides extracellulaires.
Elles suivent généralement un modèle à un compartiment, alors que les molécules apolaires (comme les
benzodiazepines) subissent une distribution importante dans les tissus ou une absorption intracellulaire
importante. Elles suivent plutôt un modèle compartimental plus complexe.

En pratique, si le modèle à un compartiment est suffisant pour prédire les concentrations plasmatiques,
alors un modèle plus complexe ne sera pas nécessaire.

E. LE VOLUME DE DISTRIBUTION

Jusqu’à maintenant, nous avons parlé d’une quantité présente dans un compartiment.

Or, ce sont des concentrations (masse ou quantité par unité de volume), et non des masses qui sont
généralement mesurées dans le plasma ou le sérum. Par conséquent, un terme est nécessaire pour relier
la concentration mesurée (Cp) à un moment (t) à la masse du médicament (X) à ce même moment. Ce
terme est défini comme le volume apparent de distribution (Vd). Le volume de distribution apparent (Vd)
est une constante de proportionnalité dont le seul but est de rapporter la concentration plasmatique (Cp)
et la masse de médicament (X) dans le corps. Ce n'est pas un volume physiologique.

Si on considère la concentration présente dans le compartiment, celle-ci est représentée par :

Dose
Cp, =
Vd Équation 6 : Relation entre la dose administrée, la
concentration plasmatique initiale et le volume de
• Cp0 est la concentration plasmatique initiale
distribution
• Vd est le Volume apparent.

Le volume apparent de distribution ne correspond pas à un volume réel mais est le volume qui, multiplié
par la concentration plasmatique de l’actif, donne la quantité totale de principe actif dans le corps à un
certain et même moment.
- Qcorps : quantité du PA dans le corps à un temps t
Qcorps Dose
Vd= = -Cp : concentration plasmatique de l’actif au même
Cp Cp0
temps t
Équation 7 : Volume de distribution
-Cp0 : concentration plasmatique de l’actif au temps 0

Le volume de distribution s'exprime en unité de volume, généralement le litre, parfois rapporté au poids.
Il évalue la capacité de distribution tissulaire des médicaments après leur administration.
Si on administre 28 mg d’un médicament à un patient de 70 kg soit 0,4 mg/kg (ou 400 μg/kg) et on mesure
400
une Cp0 de 10 μg/l, aors Vd est = = 40 l/kg
10

Cet exemple illustre la notion de volume apparent de distribution : un volume de distribution supérieur à
1 l/kg de poids corporel indique une capacité de stockage ou de forte liaison dans un compartiment de
l’organisme.

Le volume de distribution est un paramètre introduit mathématiquement qui ne recouvre pas une entité
physiologique.

Le calcul du volume de distribution d’un principe actif dans notre corps est analogue à la détermination
du volume d’un réservoir qu’on obtient en divisant la quantité totale d’une substance ajoutée dans ce
dernier par la concentration de la substance obtenue après vérification de l’homogénéité du mélange.

Supposons qu’on prend un réservoir, qui a un volume de 500 ml et on y dissout 10 mg d’un actif. La
concentration mesurée sera égale à 20 mg/L. Le volume apparent est donc égal à 10/20 soit 0,5L ou 500
ml.

Figure 62 : Représentation schématique du volume

de distribution

Supposons maintenant qu’on prend le même réservoir, qui a donc un volume de 500 ml, mais maintenant
à l’intérieur il y a une couche de charbon actif. Cette couche est tellement fine que le volume reste
pratiquement de 500 ml. Si la substance ajoutée est adsorbée (à 90%) par le charbon actif, on va mesurer
un volume apparent ou fictif qui ne représente plus le volume réel du réservoir car la concentration a
diminué (2 mg/ml) suite à l’absorption par le charbon.

Le volume mesuré est maintenant un volume fictif ou apparent parce que la répartition de la substance
ajoutée n’est plus homogène.

Si l'on applique ce concept au corps animal ou humain, on observera des résultats similaires.

61
Dans cet exemple, on peut visualiser que le bécher est comme un corps humain, que l'eau est équivalente
aux fluides biologiques et que le charbon est équivalent aux organes et aux tissus présents dans le corps.

La pénétration des molécules de médicament dans ces organes et tissus joue un rôle important dans la
distribution des médicaments et dans l'évaluation et la détermination de son étendue. Plus les molécules
de médicament pénètrent dans les tissus et les organes après l'administration de la dose d'un médicament,
plus la concentration dans le plasma et/ou le sérum est faible, et plus le volume hypothétique dans lequel
le médicament est distribué est élevé. La nature hydrophile/lipophile du médicament détermine la mesure
dans laquelle les molécules de médicament pénètrent dans les tissus ou l'étendue de la distribution du
médicament. La structure chimique d'un composé, à son tour, détermine la lipophilie d'un médicament.

Figure 63 : Illustration du concept du volume

apparent de la distribution des médicaments.
Application du concept du bécher au corps humain,
qui contient des organes et des tissus avec des
barrières lipophiles

Si une substance est fortement fixée au niveau tissulaire, la concentration plasmatique sera faible et le
volume de distribution grand et réciproquement.

Figure 64 : Évolution du volume de distribution en

fonction de la concentration plasmatique

La concentration de l’actif est déterminée dans le plasma mais l’actif n’est pas distribué d’une façon
homogène dans le plasma et les autres organes/tissus du corps. La valeur obtenue par calcul est en fait le
volume apparent de distribution qui serait atteint en supposant une répartition homogène de la molécule
dans un volume tel que la concentration de médicament serait partout identique à celle du plasma.

62
 Figure 65 : Distribution des fluides chez un adulte

Bien que le volume apparent de distribution soit constant pour un médicament et reste non influencé par
la dose administrée, certains états pathologiques ou pathologiques peuvent entraîner des changements
dans le Vd. De plus, étant donné que ce volume reflète la mesure dans laquelle un médicament pénètre
dans les tissus, l'altération des caractéristiques de perméabilité des tissus va modifier le volume apparent
de distribution d'un médicament. Il est également important de noter que le Vd d'un médicament peut
varier selon les groupes d’âge : les nourrissons, les adultes et la population gériatrique.

Des médicaments comme les antidépresseurs imipraminiques peuvent atteindre des valeurs de Vd
supérieures à mille litres au lieu des 40 litres d’eau corporel de l’homme standard (3 litres plasma + 12
litres de liquide interstitiel + 25 litres de liquide intracellulaire) reflétant les très faibles concentrations
plasmatiques atteintes après des doses thérapeutiques.

o Si une molécule a un volume de distribution apparent de 3 L chez un adulte de 70 kg, on peut

supposer que le médicament ne se distribue pas et ne quitte pas le plasma.
o Si une molécule a un volume de distribution apparent de 15-18 L chez un adulte de 70 kg, on peut
supposer que la distribution est limitée aux fluides extracellulaires puisque ce volume correspond
approximativement à celui des fluides extracellulaires
o Si une molécule a un volume de distribution apparent de 40 L chez un adulte de 70 kg, on peut
supposer que la distribution s’effectuera dans toute l’eau de l’organisme car un adulte de 70 kg a
environ 40 L d’eau dans son corps.
o Si une molécule a un volume de distribution apparent >> 40-50 L chez un adulte de 70 kg, la
substance active est probablement concentrée dans un tissu extérieur au plasma (liaisons
protéiques, lipides…).
 Figure 66: Exemples de
volume de distribution de
différentes molécules

Une des conséquences cliniques de cette caractéristique pharmacocinétique est qu’en cas d’intoxication
par surdosage, il sera vain d’entreprendre une épuration extra-rénale par dialyse pour toutes les molécules
à grand volume de distribution : le dialyseur n’ayant accès qu’à des quantités circulantes très faibles,
l’efficacité de l’épuration sera insignifiante.

Il est à noter que l’Équation 7 est applicable pour la détermination du volume apparent de la distribution
du médicament seulement lorsque le médicament est administré sous la forme d'un bolus intraveineux et
présente les caractéristiques d'un modèle à un seul compartiment. Si le médicament administré présente
les caractéristiques d'un modèle à deux compartiments (c'est-à-dire une distribution lente), alors ce
médicament aura plus de deux volumes apparents de distributions. Nous en discuterons plus en détail
plus tard.

Les limites théoriques pour le volume apparent de distribution seront aussi faibles que 7 à 10 L (équivalent
au volume du fluide corporel si le médicament ne pénètre pas complètement dans les tissus ou si le
médicament est extrêmement hydrophile) jusqu'à 500 L voire plus.
IV. METABOLISATION ET ELIMINATION

A. LA METABOLISATION

Après son administration, au cours de sa distribution, avant ou après avoir exercé son action, le principe
actif va subir plusieurs modifications de sa structure chimique au sein de l’organisme : c’est le métabolisme
ou la biotransformation.

La métabolisation est la transformation par une réaction enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs
métabolites actifs ou inactifs. La métabolisation est souvent la première étape de l’élimination d’un
médicament de l’organisme.

Les réactions métaboliques se déroulent principalement dans le foie mais également dans le plasma, le
rein, le tractus gastro-intestinal, le cerveau, les poumons, la peau, ... Le foie est toutefois le principal
organe impliqué dans le métabolisme des médicaments.

Les molécules issues de ces transformations sont des métabolites. Les métabolites générés peuvent
conserver, perdre ou acquérir des propriétés pharmacologiques éventuellement autres que celles du
composé initial. Enfin, certains métabolites peuvent être toxiques.

La métabolisation est parfois requise pour transformer la molécule en un principe actif porteur de l’activité
recherchée, c’est le concept de prodrogue.

Les transformations de la molécule initiale sont souvent assistées par des catalyseurs de nature protéique
appelés enzymes.

65
L’objectif de la métabolisation est de rendre les principes actifs plus hydrosolubles pour faciliter leur
élimination du corps. Le fait qu’un médicament soit lipophile facilite son passage à travers les membranes
biologiques et l’accès à son site d’action mais retardera son élimination du corps. En effet, l’excrétion
rénale d’un médicament sous forme inchangée joue un rôle modeste dans son élimination étant donné
que le composé lipophile filtré par le filtre glomérulaire est réabsorbé à travers les membranes tubulaires
rénales.

Le métabolisme (ou biotransformation) par un ou plusieurs systèmes enzymatiques des médicaments en

métabolites hydrophiles est essentiel à la terminaison de leur activité biologique et à l’élimination de ces
composés du corps.

Selon la voie d’administration, le métabolisme d’un même principe actif peut être différent. Ainsi,
lorsqu’un médicament est pris oralement, une partie significative de la dose peut être inactivée par
métabolisation dans le foie par effet de premier passage, alors qu’une injection intraveineuse retardera
cette transformation (voir effet de premier passage hépatique)

Les maladies hépatiques ainsi que l'âge et le sexe du patient influencent également le métabolisme des
médicaments. Les facteurs génétiques interviennent aussi. En effet, les différences interindividuelles d'une
population dans la biotransformation de médicaments peuvent être expliquées par le polymorphisme
génétique.

B. L’ELIMINATION

L'élimination, c'est l'ensemble des transferts irréversibles conduisant à la réduction des quantités de
principe actif dans l'organisme, incluant l'excrétion de la molécule chimique inchangée et son
métabolisme. Elle est caractérisée par le paramètre pharmacocinétique de clairance.

Un médicament et/ou ses métabolites peuvent être éliminés par la sueur, la salive, la bile ou l’urine.

L'épuration d'un médicament par l'organisme n'est généralement pas le fait d'un seul et unique organe.
En effet, les possibilités pour l'organisme de se débarrasser d'une substance médicamenteuse sont
multiples.

66
 Figure 67 : La métabolisation et
l’élimination

Deux mécanismes peuvent néanmoins être envisagés :

• L’élimination directe du composé ;

• L’élimination du composé après biotransformation (métabolisation).

Les voies d'excrétion sont elles aussi multiples. De manière logique, les voies prédominantes sont
généralement la voie urinaire ou la voie biliaire, le plus souvent sous forme de métabolites conjugués
(fèces). Cependant, de nombreux autres organes peuvent participer à cette élimination : les poumons, la
peau (transpiration), les glandes salivaires, les glandes lacrymales…

Ainsi, un médicament subit généralement plusieurs processus d'épuration.

La clairance totale correspond à la somme des clairances partielles (rénale, hépatique, intestinale,
pulmonaire…). Très schématiquement, on distingue la clairance rénale et la clairance extrarénale.

Tout organe présente un courant d'entrée (flux artériel) et un courant de sortie (flux veineux). La présence
d'une concentration médicamenteuse moindre au niveau veineux qu'au niveau artériel prouve que
l'organe a éliminé une partie du médicament. Cette capacité d'épuration de l'organe correspond au
processus de la clairance.

On définit généralement la clairance sanguine ou plasmatique d'un médicament par un organe comme le
volume sanguin ou plasmatique totalement débarrassé de la substance par unité de temps. Ce paramètre
correspond à un débit exprimé en ml/min.

En résumé, pour l'élimination, le foie est le site principal de la biotransformation de la substance active :
métabolisation de la substance active en dérivés hydrosolubles, actifs ou inactifs. Dans une moindre part,
il constitue un organe d'excrétion (élimination biliaire). Le rein est le principal organe d'excrétion de la
substance active inchangée et des métabolites plus hydrosolubles.
 1. ELIMINATION HEPATIQUE

Outre ses capacités métaboliques, le foie participe à l’excrétion des médicaments hors de l’organisme par
le biais du système biliaire.

Une substance métabolisée par le foie peut être éliminée dans la bile et libérée dans l’intestin via les voies
biliaires (vésicule biliaire, canal cholédoque), où elle peut soit être éliminée dans les fèces soit subir un
cycle entéro-hépatique

Ce cycle entéro-hépatique est un processus par lequel une molécule parvenue au foie est éliminée dans le
duodénum par l’intermédiaire des voies biliaires puis est absorbée ou réabsorbée si elle avait été
administrée par la voie orale.

Le plus souvent, le foie métabolise le médicament en un dérivé conjugué et il subit une hydrolyse
enzymatique par les enzymes de la flore bactérienne intestinale pour redonner naissance à la molécule
initiale. La substance est ensuite absorbée par les intestins et repart dans la circulation générale

Ce recyclage conduit à une augmentation des Cp et l’apparition d’un second pic plasmatique.

Figure 68 : Le cycle entéro-hépatique

Si un principe actif subit un cycle entérohépatique, son séjour dans le corps va être prolongé. Ainsi, la
digitoxine est un actif excrété dans la bile et qui subit un tel cycle. Son temps de demi-vie (voir page 78)
est de 136 h alors que celui de la digoxine est de 36 h.

Le mycophenolate mofétil est une pro-drogue transformé en acide mycophénolique par effet de premier
passage hépatique impliquant des estérases. Après administration orale, le pic d’acide mycophénolique
est atteint en 1h environ. La molécule se conjugue ensuite en plusieurs dérivés glucuronoconjugés. Ces
métabolites sont ensuite éliminés dans la bile jusque dans l’intestin et donnent lieu à un cycle entéro-
hépatique après hydrolyse, à l’origine d’un second pic de concentration plasmatique (Figure 69).

68
 Figure 69 : Évolution des
concentrations plasmatiques en
fonction du temps après
administration par voie orale de
mycophénolate mofétil en présence
ou non d’un cycle entéro-hépatique

2. ELIMINATION RENALE

La plupart des molécules sont éliminées dans les urines, soit sous forme inchangée, soit sous forme de
produits de dégradation. Le plus souvent les médicaments ou leurs métabolites ont une masse moléculaire
bien inférieure à 5000 et sont de ce fait filtrés par le glomérule.

La présence d’un actif dans les urines s’explique par la contribution de la filtration glomérulaire et, parfois,
de la sécrétion tubulaire, deux mécanismes qui permettent le passage du sang vers la lumière des tubules
rénaux. Une partie plus ou moins importante du principe actif filtré/sécrété peut retourner au sang par la
réabsorption tubulaire.

Figure 70 : La réabsorption tubulaire : l’actif

filtré/sécrété peut être réabsorbé au niveau des
tubules, en général par un mécanisme de diffusion
passive ; cette réabsorption est située surtout dans
le tubule distal.

La réabsorption tubulaire intervient tout au long du néphron. Il s’agit le plus souvent d’un processus passif
qui est influencé par le degré d’ionisation du médicament : seule la fraction non ionisée au pH urinaire est
réabsorbée. La réabsorption tubulaire dépend de la liposolubilité du principe actif, de son degré
d’ionisation, qui est déterminé par le pKa et le pH de l’environnement (le pH urinaire), et du débit urinaire,
qui influence le gradient de concentration nécessaire pour la diffusion passive (voir page 32).

Figure 71 : Possibilité d’augmenter l’élimination de

toxiques en modifiant le pH des urines.

Dans une urine plutôt acide, la methamphétamine est fortement ionisée et donc la réabsorption tubulaire
sera faible et par conséquent l’excrétion rénale sera importante. Le contraire est vrai en cas d’un pH
urinaire plutôt alcalin.

Figure 72 : La réabsorption tubulaire de

methamphétamine, une base faible (pKa 10), est
fortement influencée par le pH urinaire

3. AUTRES VOIES D’EXCRETION

Les autres voies (salivaire, pulmonaire…) sont usuellement négligeables par rapport aux voies rénale et
hépatique. Néanmoins on soulignera l’importance de la voie lactée pouvant donner des risques
d’intoxications du nourrisson lors de l’allaitement.

70
 4. QUANTIFICATION DU METABOLISME ET DE L’ELIMINATION

A) NOTION DE CLAIRANCE

La clairance est un paramètre qui a peut-être le plus grand potentiel de tout paramètre pharmacocinétique
pour les applications cliniques. En outre, c'est le paramètre le plus utile disponible pour l'évaluation du
mécanisme d'élimination et des organes éliminateurs (rein et foie). L'utilité de la mesure de la clairance
réside dans son indépendance intrinsèque du modèle.

Le concept de clairance a été développé par les physiologistes rénaux au début des années 1930 comme
une mesure empirique de la fonction rénale. La base pharmacocinétique du terme a été définie à peu près
au même moment, avec la reconnaissance que le concept pourrait être appliqué plus généralement à
d'autres organes et voies d'élimination.

La capacité globale de l’organisme à éliminer une molécule est la clairance (Cl), définie comme le volume
de plasma totalement épuré par unité de temps ; elle est ainsi habituellement exprimée comme un débit
en ml/min.

La clairance d’élimination plasmatique est le facteur de proportionnalité entre la vitesse d’élimination du

médicament exprimée en quantité de médicament par unité de temps, et la concentration plasmatique.

La clairance est la fraction d’un volume théorique totalement épuré (c’est à dire ne contenant plus le
médicament) par unité de temps. C’est une constante cinétique. Comme indiqué à la Figure 73, on imagine
qu’on garde la même concentration et on regarde le volume qui a été totalement nettoyé.

Figure 73 : Représentation schématique de la clairance

La clairance permet de décrire l’élimination d’une substance soit par un organisme entier (clairance
totale), soit par des organes épurateur (clairance rénale, hépatique…). Ces différents mécanismes
d’élimination s’additionnent (additivité des clairances) pour concourir à l’élimination totale (clairance

71
totale). La clairance totale est égale à la somme des clairances de chaque organe susceptible d’intervenir
dans l’élimination du médicament : clairance rénale, hépatique, intestinale, pulmonaire...

La notion de clairance recouvre deux aspects complémentaires l’un de l’autre :

• La biotransformation du composé en métabolites dans les différents organes (foie, intestin, peau…),

• L’excrétion du composé inchangé par les voies classiques (rein, voies biliaires, sueur, larmes...).

La clairance est utilisée comme mesure de la fonction rénale (clairance à la créatinine). La créatinine est
formée par la destruction du muscle à une vitesse constante et par conséquent, il en résulte un taux
plasmatique constant. En mesurant la concentration plasmatique et l’excrétion rénale de la créatinine, on
peut estimer la clairance rénale et par conséquent la fonction rénale puisque la créatinine est
principalement filtrée dans l’urine :
Débit urinaire . Concentration urinaire
CLcréatinine = Concentration plasmatique
Équation 8 :

B) NOTION DE COEFFICIENT D’EXTRACTION

La capacité d’un organe à éliminer un médicament est ainsi exprimée par la fraction du flux sanguin le
traversant qui est complètement épurée du médicament par unité de temps. Cette fraction est définie
comme le coefficient d’extraction E.

Le coefficient d’extraction (E) varie entre 0 et 1.

Les médicaments peuvent ainsi être divisés en plusieurs groupes selon leur comportement au niveau de
l’organe, c’est à dire selon la valeur de leur coefficient E. On définit classiquement les médicaments en :

• E > 0.7: fortement extraits, le processus d’élimination est très efficace et la clairance n’est pas
limitée à la fraction non liée dans le sang ; le débit sanguin de l’organe est le facteur limitant
• E < 0.3: faiblement extraits, le processus d’élimination n’est pas très efficace et la clairance est
limitée à la fraction non liée dans le sang ; la capacité intrinsèque du mécanisme d’élimination est
aussi un facteur limitant
• 0.3 < E < 0.7: moyennement extraits, l’efficacité du processus d’élimination du PA est intermédiaire

72
 Figure 74 : La clairance et le coefficient d’extraction

Q.CA = vitesse entrée

Q.Cv = vitesse de sortie
Q.(CA-CV) = vitesse d’extraction
(CA-CV)
Cl = Q. = Q. E
CA
Q = débit sanguin
E = coefficient d’extraction

Cl=Q . E Équation 9 : La clairance

Pour un organe, la clairance correspond au débit sanguin (Q) multiplié par le coefficient d’extraction de
l’organe. Le débit sanguin influence la quantité de médicament qui parvient par unité de temps à l’organe
d’élimination.

Tableau 8 : Exemples de molécules faiblement, moyennement ou fortement extraites

Lorsque la molécule est totalement extraite du sang lors de son passage à travers l’organe (E = 1), la
clairance (Cl) du médicament est égale au débit sanguin à travers ce même organe : Cl = Q

Exemple : D’une façon simple, la clairance hépatique indique le volume virtuel de sang perfusant le foie
qui est totalement débarrassé du médicament par unité de temps. Le flux sanguin hépatique est
normalement de 1,5 l/min chez l’adulte de 70 kg. Si le médicament est essentiellement éliminé sous forme
de métabolites par le foie et que son coefficient d’extraction est de 0,50, la clairance hépatique de ce
produit sera donc de 0,75 l/mn pour ce sujet.

A contrario, un coefficient d’extraction proche de zéro signifie que la clairance hépatique est très faible et
donc qu’il ne participe pas à l’élimination de ce médicament.

C) CINETIQUES D’ELIMINATION

De nombreux processus se produisent à vitesse constante, comme par exemple la consommation

d’énergie d’une pendule ou la vitesse à laquelle nous vieillissons. Ces processus sont dits des processus
d’ordre zéro. Pour un processus d’ordre zéro, la vitesse de changement (dx/dt) est simplement une
constante, appelée ici k :

dx Équation 10 : Cinétique d’ordre 0

k=
dt

Les unités de k sont une quantité/temps.

D’autres processus se produisent à une vitesse proportionnelle à la quantité. Par exemple, la vitesse à
laquelle nous payons les intérêts d’un emprunt est proportionnelle au capital restant dû. Le banquier ne
dit pas : « Vous payerez 25 euros tous les mois quel que soit le montant de votre emprunt ». Au contraire,
le banquier risque de dire : « Vous payerez 1 % du capital restant dû tous les mois ». Ceci est un processus
du premier ordre. Les calculs sont juste un peu plus complexes comparés à ceux pour un processus d’ordre
zéro. La vitesse de changement pour un processus du premier ordre est proportionnelle à la quantité :

dx Équation 11 : Cinétique d’ordre 1

kx=
dt

Figure 75 : Éliminations d’ordre 0 et d’ordre 1

Lorsqu’une molécule subit une élimination de premier ordre, la quantité d’actif éliminée pendant un
certain temps est proportionnelle à la quantité d’actif présente dans l’organisme contrairement à la

74
cinétique d’ordre zéro où la quantité éliminée reste constante quelle que soit la quantité d’actif présente
dans l’organisme. Pour la cinétique d’ordre 1, c’est la fraction éliminée qui reste constante.

Tableau 9 : Illustration des éliminations de premier ordre et d’ordre zero.

Temps Quantité d’actif présente Quantité éliminée depuis le Fraction éliminée depuis le
dans le corps (mg) temps précédent temps précédent

0 1000

1 850 150 0,15

2 700 150 0,18

3 550 150 0,21

4 400 150 0,27

5 250 150 0,38

Temps Quantité d’actif présente Quantité éliminée depuis le Fraction éliminée depuis
dans le corps (mg) temps précédent le temps précédent

0 1000
1 850 150 0,15
2 723 127 0,15
3 614 109 0,15
4 522 92 0,15
5 444 78 0,15
6 377 67 0,15

La représentation graphique des cinétiques d’élimination d’ordre 0 et 1 est illustrée à la

75
Figure 76. La cinétique d’ordre 1 peut être facilement linéarisée par la transformation logarithmique des
concentrations plasmatiques. Dans ce cas, le logarithme des concentrations plasmatique en fonction du
temps correspond à une droite.

La pharmacocinétique de la plupart des médicaments est linéaire, ce qui signifie que la vitesse
d’élimination suit une cinétique d’ordre 1 : la vitesse d’élimination est proportionnelle à la quantité de
médicament. Cette cinétique d’élimination d’ordre 1 est due au fait que le facteur limitant généralement
la vitesse de transfert du principe actif est le passage à travers les membranes biologiques par diffusion
passive. Dans ce cas, la vitesse de diffusion est régie par la loi de Fick qui établit que la vitesse de diffusion
est proportionnelle au gradient de concentration entre les deux côtés de la membrane.

Figure 76 : Représentation
graphique des cinétiques
d’élimination d’ordre 0 ou 1

Le tracé du logarithme népérien des concentrations plasmatiques (ln (Cp)) en fonction du temps se
traduira dès lors par une droite avec une pente égale à –Ke.

Le taux d'élimination (Ke) est une constante pharmacocinétique utilisée pour décrire la vitesse à laquelle
un médicament est éliminé de l’organisme. Ke représente la fraction d'une substance qui est éliminée par
unité de temps. Ke s’exprime en unité de temps-1.

Ceci peut être exprimé mathématiquement par l'équation

Cpt=Cp0 . e-Ke.t Équation 12 : Evolution des concentrations

plasmatiques en fonction du temps
Soit ln Cpt= ln Cp0-Ke.t
Cpt est la concentration après un temps t
Cp0 est la concentration initiale (t = 0)

76
 Ke est la constante de vitesse d'élimination

Figure 77 :
Détermination de la
constante d’élimination
Ke

Ainsi Ke peut être calculée comme suit :

ln Cp1- ln Cp2 Équation 13 : Calcul de Ke

Ke=
t2-t1

Plus la pente de la droite est élevée, plus la molécule est éliminée rapidement de l’organisme (Figure 78).

Figure 78 : Une pente plus

importante indique une
élimination plus rapide

D) CALCUL DE LA CLAIRANCE

Comme vu précédemment, quel que soit le mode d’administration, il peut être démontré que

ClT = Ke x Vd Équation 9 : La clairance

La clairance s'exprime en volume/temps.

La clairance sanguine totale (ou systémique) est généralement calculée à partir des données sanguines du
médicament obtenues après injection intraveineuse (bolus).

77
Elle correspond au rapport de la dose injectée par voie intraveineuse à l’aire sous la courbe des
concentrations sanguines ou plasmatiques obtenues :

Dose IV Équation 14 : Calcul de la clairance à partir de la dose

ClT = administrée en IV et de l’AUC
AUC IV

Si l’on administre le médicament par voie orale, il faut dans le calcul de la clairance tenir compte de la
fraction qui atteint réellement la circulation, ce que l’on exprime par :

Dose orale Équation 15 : Calcul de la clairance à partir de la dose

ClT =F x administrée par voie orale et de l’AUC
AUC orale

où F correspond à la biodisponibilité

Si l’on ne pondère pas par la fraction F, cela revient à surestimer la clairance ; à l’extrême si la molécule
n’est que peu résorbée au niveau du tractus gastro-intestinal, les concentrations sanguines seront très
faibles, la surface sous la courbe tendra vers zéro et la clairance sera très élevée, donnant l’illusion d’une
grande capacité d’élimination d’une dose de médicament alors qu’en fait ce médicament n’a jamais atteint
la circulation.

Tableau 10 : Clairance moyenne de différentes molécules actives

650 ml/minute
Aspirine
Cephalexine 300 ml/minute
Digoxine 130 ml/minute
Gentamycine 90 ml/minute

Lovastatine 4-18 ml/minute

Ranitidine 730 ml/minute
Vancomycine 98 ml/minute
Zidovudine 26 ml/minute

E) LA DEMI-VIE APPARENTE D’ELIMINATION

Un paramètre largement utilisé pour exprimer l’élimination d’un médicament de l’organisme est la demi-
vie (T1/2).

La T1/2 correspond au temps nécessaire pour passer d’une concentration plasmatique à sa moitié, quel que
soit le niveau de cette concentration. Le facteur de proportionnalité, entre la dose administrée et la
concentration plasmatique, est le volume de distribution. Une autre manière d’exprimer la même notion
est de considérer la T1/2 comme le temps mis pour diminuer de moitié la quantité totale de molécule
contenue dans l’organisme quelle que soit la dose.

78
Généralement la demi-vie est calculée à partir des concentrations plasmatiques mesurées durant la phase
d’élimination.

Figure 79 : Détermination de la demi-vie

plasmatique de façon graphique

La demi-vie d'élimination d'un médicament peut être déterminée en utilisant l’Équation 16, à condition
que la valeur de la constante de vitesse d'élimination soit connue ou donnée.

0,693 Équation 16 : Demi-vie

T10
2= Ke

Le temps de demi-vie s'exprime en unité de temps (heure ou minute).

La demi-vie d'élimination peut aussi être obtenue à partir du graphique semilogarithmique de la

concentration plasmatique en fonction du temps, comme décrit dans la figure suivante.

A noter que vous pouvez choisir deux valeurs de concentrations (lues de l'axe des ordonnées de la
concentration en fonction du tracé du temps) qui sont la moitié de l'autre et les valeurs de temps
correspondantes (à partir de l'axe x du tracé). La différence entre les deux valeurs de temps représente la
demi-vie d'élimination du médicament.

Le

Tableau 11 donne les valeurs de demi-vie d'élimination pour certains médicaments.

79
Notons également que lorsqu'une molécule suit un processus d'élimination du premier ordre, la demi-vie
d'élimination (comme le volume de distribution apparent) est constante pour un médicament et
indépendante de la dose administrée.

Une des conséquences pratiques de cette notion de demi-vie est l’évaluation du temps qu’il faut pour
qu’un médicament soit éliminé de l’organisme : après une administration unique un médicament est
éliminé à plus de 99 % au bout de 7 demi-vies.

L’exemple ci-dessous illustre la courbe de décroissance des concentrations plasmatiques d’un médicament
ayant une demi-vie d’élimination de 6 heures. Ainsi après 7 demi-vies, la concentration résiduelle du
médicament dans le sang est inférieure à 1% et considérée comme négligeable).

Figure 80 : Représentation graphique de

l’élimination de l’actif après 7 demi-vies.

Comme la quantité de médicament dans le sang ou le plasma à tout moment dépend du volume de
distribution, la vitesse de disparition du médicament dépendra à la fois de la clairance et du volume de
distribution.

Pour une clairance élevée, les molécules à petit volume de distribution, donc à concentrations
plasmatiques élevées, seront éliminées avec une demi-vie courte et réciproquement. La T1/2 n’est ainsi
qu’un résumé de deux paramètres physiologiques caractéristiques de chaque molécule, la clairance et le
volume de distribution.

La demi-vie n’est donc pas le reflet unique de l’élimination du médicament mais un critère lié à la
distribution et à l’élimination de celui-ci.

Les études pharmacocinétiques chez les malades qui n’utilisent que la demi-vie comme l’indicateur de
l’élimination se trouvent parfois faussées car elles négligent le fait qu’une pathologie donnée puisse
modifier la clairance et/ou le volume de distribution : si l’on est dans le cas où Vd et Cl sont diminués, tous
les deux de la même proportion, la T1/2 calculée selon l’équation restera inchangée mais les concentrations

80
plasmatiques du médicament auront augmenté et ce de façon potentiellement importante. Les risques de
toxicité peuvent augmenter en même temps.

Tableau 11 : Demi vie de différentes molécules actives

En pratique, la T1/2 intervient dans la réflexion pour établir le rythme posologique. Elle permet d’estimer
le temps mis pour atteindre l’équilibre (voir page Erreur ! Signet non défini.) et la fluctuation de
concentrations entre les prises. Lorsqu’un médicament est administré de façon chronique, le profil des
concentrations dépendra du rapport entre la T1/2 et l’intervalle entre les prises.

81
Les paramètres pharmacocinétiques - la demi-vie d'élimination, la constante d'élimination, le volume
apparent de distribution d'un médicament sont toujours indépendants de la dose administrée tant que le
médicament suit un processus d'élimination du premier ordre et une diffusion passive.

82