Qas21 878 Iaea Who GMP For Radiopharmaceutical Products FR

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Document de travail QAS/21.878/Rev1

juillet 2021
2 PROJET DE DOCUMENT DE TRAVAIL POUR COMMENTAIRES :

3
4 Directive AIEA/OMS sur la bonne
5 pratiques de fabrication pour l'investigation
6 produits radiopharmaceutiques
7
8
Veuillez envoyer vos commentaires au Dr Herbert Schmidt, Norms and Standards for Pharmaceuticals,
Technical Standards and Specifications (schmidth@who.int), avec copie à Mme Sinéad Jones
(jonessi@who.int) avant le 17 septembre 2021. Veuillez utiliser le « tableau des commentaires » à cette fin.
Nos documents de travail sont envoyés par voie électronique et sont également placés sur le site Web de l'OMS sur
les médicaments (https://www.who.int/teams/healthproductandpolicystandards/standards
and specifications/pharmaceuticals/currentprojects) pour commentaires sous le lien "Documents de travail en
consultation publique" . Si vous souhaitez recevoir tous nos projets de lignes directrices, veuillez envoyer votre
adresse email à jonessi@who.int et votre nom sera ajouté à notre liste de diffusion électronique.
9
10 11 © Organisation mondiale de la Santé 2021
12
13 Tous les droits sont réservés.
14
15 Ceci est un brouillon. Le contenu de ce document n'est pas définitif et le texte peut faire l'objet de révisions avant publication. Le document
16 ne peut être commenté, résumé, cité, reproduit, transmis, distribué, traduit ou adapté, en tout ou en partie, sous quelque forme ou par
17 quelque moyen que ce soit sans l'autorisation de l'Organisation mondiale de la santé.
18
19 Veuillez adresser toute demande d'autorisation à : Sinéad Jones, Norms and Standards for Pharmaceuticals, Technical Standards and
Specifications , Department of Health Products Policy and Standards, World Health Organization, CH1211 Genève 27, 21 22
Suisse, courriel : jonessi@who.int.
23 Les désignations employées et la présentation du matériel dans ce projet n'impliquent pas l'expression d'une quelconque opinion 24 de
la part de l'Organisation mondiale de la santé concernant le statut juridique de tout pays, territoire, ville ou région ou de ses autorités, ou
concernant la délimitation de ses frontières ou limites. Les lignes pointillées sur les cartes représentent environ 26 lignes frontalières pour
lesquelles il se peut qu'il n'y ait pas encore d'accord complet.
27
28 La mention de sociétés spécifiques ou de certains produits de fabricants n'implique pas qu'ils soient approuvés ou 29 recommandés par
l'Organisation mondiale de la santé de préférence à d'autres de même nature qui ne sont pas mentionnés. Sauf erreur 30 et omission, les noms de
spécialités se distinguent par des lettres majuscules initiales.
31
32 Toutes les précautions raisonnables ont été prises par l'Organisation mondiale de la santé pour vérifier les informations contenues dans ce projet.
33
34 Cependant, le matériel imprimé est distribué sans garantie d'aucune sorte, expresse ou implicite. La responsabilité de l'interprétation et
de l'utilisation du matériel incombe au lecteur. En aucun cas, l'Organisation mondiale de la santé ne pourra être tenue responsable 36 des
dommages résultant de son utilisation.
37
38 Ce projet ne représente pas nécessairement les décisions ou la politique déclarée de l'Organisation mondiale de la santé.
39

Page 2
40 CALENDRIER POUR LE PROJET DE DOCUMENT DE TRAVAIL QAS/21.878 :
41 Directive AIEA/OMS sur les bonnes pratiques de fabrication

42 pour produits radiopharmaceutiques expérimentaux
43
Description de l'activité Date
Suite à une recommandation du Cinquantecinquième Comité d'experts des Octobre 2020

spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques (ECSPP), il a
été recommandé au Secrétariat de l'OMS de réviser la directive
existante sur les bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour
les produits expérimentaux.
Préparation du premier projet de document de travail. Les directives GMP JanvierFévrier 2021
pour les produits radiopharmaceutiques expérimentaux sont préparées
conformément au document révisé sur les BPF pour les produits
expérimentaux QAS/20.863 par un groupe de travail d'experts de l'Agence
internationale de l'énergie atomique (AIEA).
Envoi du document de travail au Groupe consultatif d'experts sur la Mars 2021

Pharmacopée internationale et les préparations pharmaceutiques (EAP)
invitant les commentaires et affichage du document de travail sur le site Web
de l'OMS pour consultation publique.
Consolidation des commentaires reçus et examen des commentaires. Mai 2021

Préparation du document de travail pour discussion.
Discussion des commentaires reçus sur le document de travail lors d'une Juin 2021
réunion virtuelle avec un groupe de travail d'experts de l'AIEA.
Préparation de la révision 1 du document de travail pour la prochaine ronde juillet 2021

de consultation publique.
Envoi par la poste de la révision 1 du document de travail invitant les

commentaires, y compris au PAE, et affichage du document de travail sur
juillet septembre2021
le site Web de l'OMS pour une deuxième série de consultations publiques.
Consolidation des commentaires reçus et examen des commentaires. Septembre 2021

Préparation du document de travail pour discussion.
Discussion des commentaires reçus sur le document de travail lors d'une SeptembreOctobre 2021
réunion virtuelle avec un groupe de travail d'experts de l'AIEA.
Présentation à la cinquantesixième réunion de l'ECSPP. À déterminer
Toute autre action de suivi au besoin.
44

Page 3
45 Directive AIEA/OMS sur les bonnes 46 pratiques de fabrication pour 47 produits
radiopharmaceutiques 48 expérimentaux
49
50
51 Contexte
52
53 Compte tenu de l'expansion rapide du domaine de l'imagerie moléculaire et de la thérapie radiopharmaceutique ciblée,
54 combinée à l'absence d'un guide dédié spécifique à la fabrication de produits expérimentaux
55 radiopharmaceutiques utilisés dans les essais cliniques précoces et tardifs, l'Organisation mondiale de la santé (OMS),
56 en partenariat avec l'Agence internationale de l'énergie atomique (AIEA), a relevé l'urgence de la
57 génération d'une nouvelle directive AIEA/OMS sur les bonnes pratiques de fabrication pour les
58 produits radiopharmaceutiques .
59
60 L'objectif de cette ligne directrice est de répondre aux attentes et aux tendances actuelles en matière de bonnes
61 pratiques (BPF) spécifiques aux radiopharmaceutiques expérimentaux utilisés dans les essais cliniques (c.àd. Phase I, Phase
62 II et essais de phase III) et d'harmoniser le texte avec les principes d'autres
63 lignes directrices.
64
65 Ce texte a été élaboré conformément aux Bonnes pratiques de fabrication ; lignes directrices supplémentaires
66 pour la fabrication de produits pharmaceutiques expérimentaux destinés à des essais cliniques chez l'homme (1).
67
68 1. Introduction
69 2. Portée
70 3. Glossaire
71 4. Gestion de la qualité
72 5. Gestion du risque qualité
73 6. Personnel
74 7. Documentation
75 • Caractéristiques
76 • Formules de fabrication et instructions de traitement

Page 4
77 • Dossiers de fabrication par lots

78 8. Locaux
79 9. Équipement et utilités
80 10. Matériaux
81 • Matériaux de départ
82 • Étalons de référence à des fins d'analyse
83 11. Production
84 • Opérations de fabrication
85 • Emballage et étiquetage
86 12. Contrôle de qualité
87 13. Qualification et validation
88 14. Plaintes
89 15. Rappels
90 16. Retour
91 17. Expédition
92 18. Destruction
93
94 Abréviations
95 références
96 Lectures complémentaires

Page 5
97 1. Présentation
98
99 1.1. Les radiopharmaceutiques réapparaissent rapidement en tant qu'outils cliniquement précieux utilisés dans le
100 diagnostic et traitement de divers types de maladies. Offre d'agents d'imagerie moléculaire
101 méthodologie inégalée non seulement pour aider à élucider la présence et l'étendue de
102 maladie mais aussi pour aider à caractériser la maladie, sélectionner des patients spécifiques pour un
103 traitement ou pour évaluer une réponse au traitement. De plus, un nouveau radioligand ciblé
104 les thérapies offrent des alternatives aux patients pour lesquels il n'existe pas d'autres options de traitement.
105
106 1.2. Cette expansion rapide s'accompagne d'un ensemble de défis dus à la complexité et
107 caractère unique de ces agents. L'un des principaux défis associés au roman
108 développement radiopharmaceutique est de savoir comment définir le juste équilibre par rapport à la
109 contrôles de fabrication de produits radiopharmaceutiques expérimentaux requis lors de la conduite
110 études cliniques précoces et la mise en place ultérieure de contrôles supplémentaires à mesure que
111 radiopharmaceutique est développé plus avant dans des essais pivots de phase III. Ayant inadéquat
112 les contrôles de fabrication lors des premières évaluations cliniques comportent soit des risques de
113 préjudice inutile au patient ou compromet la validité des résultats de l'étude recueillis. Sur le
114 d'autre part, des contrôles de fabrication redondants, notamment dans les phases initiales de
115 développement, comportent le risque de ralentir le rythme du développement clinique de maladies potentiellement mortelles
116 thérapies salvatrices. Ce risque est encore aggravé par d'autres facteurs tels que les coûts élevés et
117 long temps associé à la conduite clinique réelle de l'étude, l'achèvement de
118 l'évaluation préclinique de l'agent, et la faible probabilité de réussite de la commercialisation
119 approbation. À la lumière de ces défis, une approche équilibrée en matière de fabrication
120 les contrôles de processus sont essentiels car le degré de contrôle des processus de fabrication est corrélé
121 au stade particulier du développement radiopharmaceutique, à la nature de l'agent luimême,
122 et les objectifs de l'étude clinique.
123
124 1.3. Ce guide fournit des recommandations sur les normes minimales qui devraient être
125 lieu lors de la préparation de nouveaux radiopharmaceutiques pour les investigations cliniques de Phases IIII qui
126 n'ont pas d'autorisation de mise sur le marché.
127
128 1.4. Les radiopharmaceutiques expérimentaux sont utilisés à des fins de test, comme référence dans un
129 essai pour une indication non autorisée et pour obtenir de plus amples informations sur la forme autorisée.

Page 6
130 1.5. Selon les pays, ces produits ne sont parfois pas couverts par les dispositions légales et
131 dispositions réglementaires en matière de bonnes pratiques de fabrication (BPF). Le manque des deux
132 exigences élevées en matière de BPF et connaissance préalable du risque de contamination et de croisement
133 la contamination des produits contribuent au risque de leur utilisation chez des sujets humains. Dans
134 En outre, le risque peut être encore accru en cas de connaissance incomplète de la puissance,
135 la biodistribution humaine et la toxicité des radiopharmaceutiques expérimentaux.
136
137 1.6. Afin de minimiser les risques et de s'assurer que les résultats des essais cliniques ne sont pas affectés par
138 une innocuité, une qualité ou une efficacité inadéquates résultant d'une production insatisfaisante,
139 les radiopharmaceutiques doivent être produits et gérés conformément à une politique de qualité efficace
140 système de management (SMQ) et les recommandations contenues dans cette ligne directrice.
141
142 1.7. Les procédures doivent être flexibles pour permettre des changements chaque fois que nécessaire, grâce à une
143 système de gestion des changements contrôlé et traçable à mesure que la connaissance du processus augmente
144 selon les étapes de développement du produit.
145
146 1,8 Les radiopharmaceutiques expérimentaux doivent être produits d'une manière conforme aux
147 Exigences BPF spécifiques à l'étape particulière de développement de l'agent.
148
149 1,9 Au fur et à mesure que le développement clinique du radiopharmaceutique progresse des phases III à la
150 phase pivot III et phase commerciale, contrôles supplémentaires du processus de fabrication et
151 la validation des méthodes analytiques doit être mise en œuvre de manière à garantir :
152 • que les sujets des essais cliniques seront protégés des produits de mauvaise qualité en raison de
153 fabrication insatisfaisante ;
154 • cette cohérence existe entre et au sein des lots de l'investigation
155 radiopharmaceutiques; et
156 • qu'il existe une cohérence entre le produit expérimental et le futur
157 produit commercial.
158
159 1.10 Le choix d'une forme posologique appropriée pour les essais cliniques est important. Alors qu'il est
160 accepté que la forme posologique dans les premiers essais puisse être différente de la forme finale prévue
161 formulation (par exemple, différents tampons, radiostabilisants et autres excipients), dans le pivot
162 études de phase III, il doit être équivalent à la présentation commerciale projetée en termes

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163 du profil de biodistribution attendu. S'il existe des différences significatives entre les
164 formes posologiques expérimentales et commerciales, les données doivent être soumises à l'enregistrement
165 autorités de démontrer que la forme galénique finale est équivalente, en termes de biodistribution
166 et la stabilité, à celle utilisée dans les essais cliniques.
167
168 1.11 La qualité des produits radiopharmaceutiques expérimentaux doit être adaptée à
169 stade de développement. Par exemple, il devrait être possible de n'appliquer que les
170 contrôles de fabrication pour les agents dans les essais de phase I et de phase II, tandis que la fabrication de
171 les radiopharmaceutiques expérimentaux destinés aux études cliniques de phase III doivent généralement
172 même degré de contrôles appliqués que pour les produits manufacturés commerciaux.
173
174 1.12 Ce document doit être lu conjointement avec d'autres documents de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)
175 Les directives GMP, y compris les bonnes pratiques cliniques (BPC), les bonnes pratiques de documentation et
176 Documents de radioprotection de l'Agence internationale de l'énergie atomique (AIEA) relatifs à
177 radiopharmaceutiques (28).
178
179 2. Portée
180
181 2.1 Les recommandations de cette ligne directrice s'appliquent aux produits radiopharmaceutiques expérimentaux.
182 produits à usage humain.
183
184 2.2 Les recommandations de cette recommandation ne s'appliquent pas aux radiopharmaceutiques en Phase IV (avec
185 autorisation de mise sur le marché) qui ont déjà l'approbation des autorités réglementaires pour un certain
186 indication mais pourrait être utilisé pour mener une étude clinique pour une indication différente. Dans ceux
187 situations, les lignes directrices de l'AIEA/OMS sur les BPF pour les produits radiopharmaceutiques doivent être utilisées
188 (2).
189
190 3. Glossaire
191
192 Les définitions données cidessous s'appliquent aux termes utilisés dans la présente ligne directrice. Ils peuvent avoir différents
193 significations dans d'autres contextes.
194

Page 8
195 ingrédient pharmaceutique actif (API). En ce qui concerne les préparations radiopharmaceutiques, l'API est
196 la molécule radioactive qui est responsable du mécanisme d'action radiopharmaceutique. Cette API
197 peut se présenter sous la forme du radionucléide seul, si son utilisation seule est cliniquement indiquée, ou sous la forme
198 de radionucléide couplé à un ligand non radioactif ou à une molécule vecteur.
199
200 « aussi bas que raisonnablement possible » (ALARA). Permet de définir le principe d'optimisation sousjacente de
201 radioprotection. Ceci est pratiqué sur la base des principes de temps, de distance et de blindage, ainsi que
202 en mettant l'accent sur la sensibilisation adéquate de toutes les parties prenantes.
203
204 essai clinique. Toute étude systématique de produits (radio)pharmaceutiques chez l'homme, que ce soit en
205 patients ou autres volontaires, afin de découvrir ou de vérifier les effets de, et/ou d'identifier tout effet indésirable
206 réaction aux produits expérimentaux et/ou pour étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et
207 excrétion des produits dans le but de s'assurer de leur efficacité et de leur innocuité.
208
209 Les essais cliniques sont généralement divisés en phases IIV, bien que les études de phase IV ne s'appliquent généralement pas aux
210 radiopharmaceutiques expérimentaux et, par conséquent, ne sont pas mentionnés davantage. Il n'est pas toujours possible de
211 établir des distinctions claires entre ces phases et différentes opinions sur les détails et la méthodologie ne
212 existent. Cependant, les phases individuelles, en fonction de leurs objectifs liés au développement clinique
213 des produits pharmaceutiques, peut être brièvement défini comme suit :
214 Phase I. Il s'agit des premiers essais de nouveaux radiopharmaceutiques (aussi appelés « first in human »),
215 souvent réalisées chez des volontaires sains. Leur but est de faire une évaluation préliminaire de
216 l'innocuité et un profil pharmacocinétique/pharmacodynamique initial, une évaluation initiale de l'innocuité
217 du principe actif et la dosimétrie des rayonnements.
218 Phase II. Le but de ces études est de déterminer l'activité et d'évaluer à court terme
219 sécurité. Les essais sont réalisés sur un nombre limité de sujets, mais supérieur à la phase I, et
220 visent également à déterminer la dose optimale administrée. En cas de thérapeutique
221 radiopharmaceutiques, elles visent également à clarifier les relations doseréponse
222 afin de fournir un cadre optimal pour la conception d'essais thérapeutiques de grande envergure.
223 Phase III. Cette phase implique des essais dans de grands groupes de patients (et éventuellement variés) dans le but
224 de déterminer la sécuritéefficacité à court et à long terme , et d'évaluer son efficacité globale et relative.
225 la précision diagnostique et la valeur thérapeutique du radiopharmaceutique visé. Phase III
226 Les études sont souvent multicentriques. Le schéma et le profil de tout effet indésirable fréquent
227 doivent être étudiées et les caractéristiques particulières du produit doivent être explorées (par exemple,

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228 interactions médicamenteuses pertinentes, facteurs entraînant des différences d'effet, tels que l'âge, etc.). Dans
229 général, les conditions dans lesquelles les essais sont menés doivent être aussi proches que possible
230 aux conditions normales d'utilisation.
231
232 produit pharmaceutique fini (FPP). En ce qui concerne les préparations radiopharmaceutiques, les produits finis
233 produit pharmaceutique est une combinaison de l'ingrédient pharmaceutique actif et d'autres
234 composants de la formulation tels que diluants, radioprotecteurs et autres excipients de formulation. Dans
235 certains cas, l'ingrédient pharmaceutique actif est coproduit en même temps que le produit fini
236 produits pharmaceutiques en un seul processus continu. Dans d'autres cas, l'actif radioactif
237 ingrédient pharmaceutique est d'abord synthétisé, puis fomulé dans le cadre d'un processus séparé pour
238 donnent le produit pharmaceutique fini. Dans tous les cas, le produit pharmaceutique fini est créé
239 une fois que l'ingrédient pharmaceutique actif est formulé sous la forme de formulation finale.
240
241 bonnes pratiques de fabrication des produits radiopharmaceutiques. Bonnes pratiques de fabrication (BPF)
242 pour les produits radiopharmaceutiques sont un ensemble de pratiques, selon un processus traçable, qui garantissent que
243 produits radiopharmaceutiques sont systématiquement produits et contrôlés selon les normes de qualité
244 appropriés à l'usage auquel ils sont destinés et conçus pour produire de manière constante le produit radiopharmaceutique.
245 Les BPF relèvent du système global de gestion de la qualité (SMQ).
246
247 radiopharmaceutiques expérimentaux. Tout produit radiopharmaceutique (nouveau composé ou un
248 produit commercial) en cours d'évaluation dans un essai clinique.
249
250 enquêteur. La personne responsable du procès et de la protection des droits, de la santé et du bienêtre
251 des sujets de l'essai. L'enquêteur doit être une personne dûment qualifiée, légalement
252 autorisés à pratiquer la médecine/dentisterie.
253
254 fabrication ou production. Aux fins du présent document, ce terme est défini dans le même
255 manière comme dans la directive de l'OMS sur les bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les produits radiopharmaceutiques
256 (3). Ces termes font référence à toutes les opérations effectuées menant au produit pharmaceutique fini.
257 produit, y compris l'achat des matières premières, la production, le contrôle qualité (CQ), la libération et
258 stockage de radiopharmaceutiques.
259

Page 10
260 moniteur. Une personne nommée par le parrain et responsable devant lui du suivi et du signalement des
261 déroulement de l'essai et pour la vérification des données.
262
263 commande. Une instruction de traiter, conditionner et/ou expédier un certain nombre de doses d'un
264 radiopharmaceutiques expérimentaux.
265
266 préparation ou kitreconstitution. Aux fins du présent document, ces termes sont définis dans le
267 de la même manière que dans la directive de l'OMS sur les bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour
268 radiopharmaceutiques (3). Ces termes se réfèrent à toutes les procédures effectuées selon les instructions de
269 titulaires d'autorisation de mise sur le marché qui implique l'ajout d'une solution de radionucléide approuvée par
270 autorités réglementaires à un kit froid homologué.
271
272 fichier(s) de spécifications produit(s). Dossier(s) de référence contenant toutes les informations nécessaires à la rédaction du
273 instructions écrites détaillées sur le traitement, l'emballage, l'étiquetage, les tests de contrôle de la qualité, les lots
274 libération, conditions de stockage et expédition.
275
276 protocole. Un document qui donne le contexte, la justification et les objectifs de l'essai et décrit·
277 sa conception, sa méthodologie et son organisation, y compris les considérations statistiques et les conditions
278 qu'il doit être exécuté et géré. Il doit être daté et signé par l'investigateur/établissement
279 impliqué et le sponsor, et peut, en outre, fonctionner comme un contrat.
280
281 produit radiopharmaceutique. Aux fins du présent document, ce terme est défini dans le même
282 comme dans la directive de l'OMS sur les bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les produits radiopharmaceutiques
283 (3), comme tout produit pharmaceutique qui, lorsqu'il est prêt à l'emploi, contient un ou plusieurs radionucléides
284 (isotopes radioactifs) inclus à des fins médicales.
285
286 échantillon de rétention. Un échantillon supplémentaire du produit médicamenteux final qui est prélevé et conservé pour la
287 fins d'analyse, le cas échéant.
288
289 parrain. Une personne, une entreprise, une institution ou une organisation qui assume la responsabilité de la
290 l'initiation, la gestion et/ou le financement d'un essai clinique. Lorsqu'un enquêteur indépendant
291 initie et assume l'entière responsabilité d'un essai, l'investigateur assume également alors le rôle de
292 parrain.

Page 11
293 4. Gestion de la qualité
294
295 4.1 Il devrait y avoir un plan complet, clairement défini, documenté et correctement
296 mis en place le SMQ. La haute direction devrait en assumer la responsabilité, car
297 ainsi que pour la qualité du produit expérimental.
298
299 4.2 Toutes les parties du système de gestion de la qualité doivent disposer de ressources et d'une maintenance adéquates.
300
301 4.3 Le SMQ devrait intégrer les BPF qui seraient appliquées à toutes les étapes du cycle de vie du
302 produits, y compris le transfert de technologie et l'interface entre la fabrication et
303 le site d'essai (par exemple, expédition, stockage, étiquetage).
304
305 4,4 Le SMQ doit garantir que :
306 • les produits sont conçus et développés conformément aux exigences de la présente
307 document et autres lignes directrices associées, telles que les bonnes pratiques cliniques (BPC), les bonnes
308 pratiques de laboratoire (BPL) et bonnes pratiques de stockage et de distribution (GSDP), où
309 approprié (35);
310 • les responsabilités sont clairement spécifiées dans les descriptions de poste ;
311 • les opérations sont clairement spécifiées par écrit ;
312 • des dispositions sont prises pour la fabrication, la fourniture et l'utilisation du bon
313 et matériaux d'emballage;
314 • tous les contrôles nécessaires sur les matières premières, les produits intermédiaires, les produits en vrac et
315 d'autres contrôles en cours de fabrication sont en place ;
316 • des étalonnages et des validations sont effectués si nécessaire ;
317 • le produit pharmaceutique fini est correctement traité et sa qualité est contrôlée
318 selon les procédures définies ;
319 • les déviations et les changements sont étudiés et enregistrés avec un niveau de racine approprié
320 analyse des causes effectuée et actions correctives et/ou actions préventives appropriées
321 (CAPA) identifié et pris. Pour la fabrication de radiopharmaceutiques de phase I et II
322 produits expérimentaux, les informations sur les déviations, le processus de fabrication
323 les changements, les enquêtes et les actions correctives peuvent être capturés dans une documentation
324 système moins réglementé que le CAPA structuré, Déviation, hors


Page 12
325 spécification (OOS), et les procédures d'exploitation standard (SOP) de contrôle des changements et
326 formes qui sont normalement utilisées lors de la fabrication de produits radiopharmaceutiques commerciaux
327 produits où le degré de variabilité et de fiabilité du processus a été
328 établie et validée. Ce système de documentation moins réglementé permet de
329 flexibilité du fabricant qui est essentielle pour la fabrication du nouvel agent , comme
330 ce processus est intrinsèquement sujet à un degré plus élevé de variabilité par rapport à
331 agents à des stades ultérieurs de développement pharmaceutique. Quel que soit le
332 système de documentation utilisé, les informations pertinentes doivent être saisies de manière adéquate
333 et être traçable.
334 • il existe un système approprié de gestion du risque qualité ; et
335 • des dispositions satisfaisantes existent pour garantir, dans la mesure du possible, que
336 les radiopharmaceutiques sont stockés, distribués puis manipulés de manière à ce que leur
337 la qualité est maintenue.
338
339 5. Gestion du risque qualité
340
341 5.1 Un système de gestion des risques qualité (QRM) devrait couvrir un processus systématique
342 l'évaluation, le contrôle, la communication et l'examen des risques pour la qualité du produit et,
343 en fin de compte, à la protection des sujets de l'essai et des patients (6). Domaines spécifiques de risque qualité
344 l'évaluation devrait inclure :
345
garantie de stérilité ;
346
date d'expiration;
347
méthode de stérilisation;
348
masse de la substance médicamenteuse ou du ligand ;
349
propriétés physicochimiques du radionucléide/radopharmaceutique ;
350
schéma posologique prévu (c'estàdire dose unique ou doses multiples dans la même étude
351 sujet);
352
voie d'administration;
353
la stabilité in vitro spécifique de l'agent ; et
354
le degré de supervision de l'investigateur clinique.
355
356 5,2 Le QRM doit garantir que :


Page 13
357 • l'évaluation du risque est basée sur les connaissances scientifiques et l'expérience
358 processus et produit, et devrait être en fin de compte lié à la protection de la
359 patient;
360 • à mesure que le développement de l'agent se poursuit, la base de l'évaluation des risques devrait être la
361 passage des connaissances et expériences scientifiques à la validation des procédés ;
362 • les procédures et les enregistrements pour le QRM sont conservés ; et
363 • le niveau d'effort, de formalité et de documentation du processus QRM est proportionné
364 avec le niveau de risque.
365
366 5.3 Le QRM devrait être appliqué à la fois de manière proactive et rétrospective, le cas échéant.
367
368 6. Personnel
369
370 6.1 Il devrait y avoir un nombre suffisant de personnel dûment qualifié disponible pour effectuer
371 toutes les tâches dont le fabricant de produits expérimentaux est responsable.
372
373 6,2 Les responsabilités individuelles doivent être clairement définies, enregistrées sous forme de descriptions écrites et
374 compris par toutes les personnes concernées.
375
376 6.3 Une personne désignée, ayant de l'expérience dans le développement de produits et les processus d'essais cliniques, et
377 les directives GMP/GCP pertinentes, doivent s'assurer qu'il existe des systèmes en place qui répondent aux
378 exigences de cette directive et d'autres directives BPF pertinentes.
379
380 6,4 Personnel impliqué dans le développement, la production et le contrôle de la qualité des
381 les produits doivent être formés de manière appropriée aux BPF pertinentes et aux exigences spécifiques à
382 la fabrication de produits radiopharmaceutiques expérimentaux.
383
384 6,5 Les opérations de production et de contrôle de la qualité doivent être effectuées sous le contrôle de
385 des personnes responsables clairement identifiées, désignées séparément et indépendantes,
386 l'un de l'autre.
387
388 6,6 Dans la fabrication de produits radiopharmaceutiques expérimentaux, le même opérateur peut être

Page 14
389 qualifié soit comme opérateur de production, soit comme opérateur de contrôle qualité, soit les deux, et le
390 la formation pour une fonction spécifique doit être documentée. Normalement, le même opérateur doit
391 ne pas effectuer à la fois des tests de fabrication et de contrôle de la qualité du même lot de
392 radiopharmaceutiques expérimentaux. Dans des circonstances où cela peut ne pas être possible (par exemple
393 radiopharmacies fabriquant rarement des radiopharmaceutiques expérimentaux pour la phase I
394 II évaluations cliniques), le même opérateur formé peut effectuer à la fois la production et la qualité
395 contrôle, mais il faut s'assurer que la libération des lots est effectuée par un autre
396 personne indépendante.
397
398 6,7 Dans la fabrication de produits radiopharmaceutiques expérimentaux, il peut être possible pour un
399 personne qualifiée responsable de la libération des lots pour participer également soit au lot
400 la production ou le contrôle qualité d'un lot particulier de radiopharmaceutique expérimental.
401 Cependant, si cette personne qualifiée participe aux tests de production ou de contrôle de la qualité
402 du lot particulier, il ne peut être responsable de la libération de ce lot de
403 radiopharmaceutique expérimental..
404
405 7. Documents
406
407 7.1 Une bonne documentation est un élément essentiel d'un SMQ. Les documents doivent être convenablement
408 conçu, préparé, revu et distribué. Ils doivent également être adaptés à leur
409 utilisation prévue.
410
411 7,2 Les documents doivent être approuvés, signés et datés par le responsable approprié
412 personne(s). Aucun document autorisé ne doit être modifié sans l'autorisation préalable et
413 l'approbation de la ou des personnes responsables.
414
415 7,3 Les exigences de documentation appliquées lors de la fabrication des phases III expérimentales
416 les produits radiopharmaceutiques peuvent être moins vigoureux que les exigences de documentation appliquées
417 pendant la fabrication des radiopharmaceutiques expérimentaux de phase III, mais ils seraient toujours
418 doivent être adéquats pour permettre la traçabilité du processus de fabrication.
419
420
421

Page 15
422 Spécifications
423
424 7,4 Spécifications (pour les matières premières, les emballages primaires, les produits intermédiaires, en vrac et
425 produits finis), les formules de lots et les instructions de production doivent être aussi précisément détaillées
426 que possible et devrait tenir compte de l'état de la technique le plus récent.
427
428 7,5 Lors de l'élaboration des spécifications, il convient de prêter attention aux caractéristiques qui peuvent
429 affecter l'efficacité et l'innocuité des produits, à savoir :
430 • stérilité et endotoxines bactériennes ;
431 • force radioactive;
432 • pureté radiochimique;
433 • activité spécifique, le cas échéant;
434 • la taille du lot destiné à l'essai, le cas échéant ;
435 • la stabilité en cours d'utilisation ;
436 • les conditions préalables de stockage ;
437 • la durée de conservation du produit ;
438 • l'aspect du produit pharmaceutique fini ;
439 • la pureté radionucléidique, le cas échéant ; et
440 • pureté chimique, le cas échéant.
441
442 7,6 À la suite du développement d'un produit radiopharmaceutique expérimental, les spécifications peuvent
443 être modifié en suivant une procédure documentée. Les modifications doivent être autorisées par un
444 responsable. Chaque nouvelle version doit tenir compte des dernières données et
445 l'information, la technologie actuelle et les exigences réglementaires et pharmacopées. Là
446 devrait être la traçabilité de la ou des versions précédentes. Les raisons de tout changement doivent être
447 enregistré. L'impact du changement sur tout essai clinique en cours, la qualité du produit, la stabilité, la bio
448 la disponibilité et la bioéquivalence (le cas échéant) doivent être prises en compte.
449
450 7,7 Les informations nécessaires à la préparation du produit radiopharmaceutique expérimental prévu doivent
451 être résumées dans un dossier de spécification de produit, qui contient la référence aux
452 documentation (par exemple, SOP, protocoles de qualification/validation, méthodes analytiques, stabilité
453 données, conditions de stockage et d'expédition, etc.) nécessaires pour effectuer le traitement, l'emballage,
454 tests de contrôle de la qualité, libération des lots, étiquetage, conditions de stockage et/ou expédition du

Page 16
455 produit désiré.
456
457 7,8 Le dossier de spécifications du produit doit indiquer qui a été désigné ou formé comme
458 personne(s) responsable(s) désignée(s) pour la libération des lots.
459
460 7,9 Le(s) dossier(s) de spécifications du produit doivent être mis à jour en permanence tout en
461 assurer la traçabilité appropriée à la (aux) version(s) précédente(s).
462
463 Formules de fabrication et instructions de transformation
464
465 7.10 Les formules de fabrication détaillées , les instructions de traitement et d'emballage et les
466 être disponible. Lorsque cela n'est pas possible, d'autres instructions écrites claires et des enregistrements écrits
467 doit être disponible pour chaque opération de fabrication ou fourniture.
468
469 7.11 Ces enregistrements doivent être utilisés lors de la préparation de la version finale des documents à
470 utilisé dans la fabrication courante.
471
472 7,12 Les dossiers de lot doivent être conservés pendant au moins cinq ans après la résiliation ou l'interruption
473 de l'essai clinique ou après l'approbation du radiopharmaceutique expérimental.
474
475 7.13 Lorsque les données sont destinées à être incluses dans une demande d'autorisation de mise sur le marché
476 fins, les enregistrements doivent être conservés jusqu'à la fin du cycle de vie du produit.
477
478 Dossiers de fabrication par lots
479
480 7.14 Les enregistrements de traitement, d'emballage et de test doivent être suffisamment détaillés pour la séquence
481 d'opérations à tracer avec précision. Ils doivent contenir toutes les remarques pertinentes qui
482 augmenter la connaissance existante du produit, permettre et refléter les changements et les améliorations
483 dans les opérations de fabrication, et justifier les procédés utilisés.
484
485 8. Locaux
486
487 8,1 Les locaux où sont fabriqués les produits radiopharmaceutiques expérimentaux doivent être

Page 17
488 situés, conçus, construits et entretenus en fonction des opérations à effectuer. La conception
489 des laboratoires utilisés pour la manipulation de matières radioactives devrait toujours tenir compte de la nécessité
490 pour la radioprotection, la conformité ALARA, et présentent un haut niveau de propreté et de contrôles pour
491 minimiser la contamination microbienne possible (79).
492
493 8,2 En raison de la radiotoxicité potentiellement élevée de certains produits à longue durée de vie et très puissants (par ex.
494 émetteurs alpha), la décontamination radioactive et la surveillance active revêtent une importance particulière
495 importance. Des procédures efficaces de confinement des rayonnements doivent être suivies afin de
496 éviter la contamination des opérateurs.
497
498 8,3 Dans le cas où la même installation et le même équipement sont utilisés pour préparer différents radiopharmaceutiques,
499 radiopharmaceutiques expérimentaux, l'aménagement et la conception des locaux doivent viser à
500 minimiser le risque d'erreurs et de mélanges et permettre un nettoyage et un entretien efficaces afin de
501 éviter la contamination, la contamination croisée et, en général, tout effet néfaste sur la qualité de la
502 des produits.
503
504 8,4 Exigences techniques générales pour les locaux impliqués dans la production courante de
505 radiopharmaceutiques s'appliquent également en cas de radiopharmaceutiques expérimentaux. Par exemple,
506 les drains doivent être évités dans la mesure du possible et ne doivent pas être présents dans les salles blanches. Où draine
507 sont nécessaires, ceuxci doivent être conçus de manière appropriée ; les éviers doivent être exclus des zones propres ;
508 zone technique (ex. locaux d'accès à l'arrière des cellules chaudes) les points d'accès doivent être configurés dans un
509 moyen de minimiser l'entrée du personnel de maintenance et technique à la production (propre)
510 domaines.
511
512 8,5 Le système de chauffage, de ventilation et de climatisation (CVC) et la conception de la cascade de pression pour le
513 différentes zones doivent être conçues et entretenues de manière appropriée afin de minimiser le risque de
514 contamination et de protéger le personnel des risques d'exposition aux radiations. La pression
515 différentiels pour les zones de l'installation où les différentiels de pression relative doivent être maintenus
516 (par exemple les salles blanches où la qualité de l'air est contrôlée) doivent être surveillées (11).
517
518 8,6 L'installation doit être équipée de systèmes de surveillance radiologique appropriés adaptés aux
519 surveillance de la contamination radioactive des zones et des opérateurs.
520
521 8,7 Les contrôles appropriés doivent être en place pour favoriser le confinement des gaz radioactifs et

Page 18
522 vapeurs. Les locaux doivent être équipés d'une surveillance appropriée des émissions de gaz radioactifs
523 système.
524
525 8,8 Les gaz radioactifs doivent être éliminés par des centrales de traitement d'air séparées équipées des
526 filtres avant d'être épuisés. Ceuxci doivent être régulièrement vérifiés pour leurs performances. Le
527 la recirculation d'air potentiellement contaminé par les rayonnements ne devrait pas être autorisée.
528
529 8.9 Une zone dédiée et un équipement dédié devraient être utilisés pour la fabrication de
530 produit radiopharmaceutique expérimental impliquant du sang ou du plasma humain.
531
532 8.10 Les laboratoires de contrôle de la qualité doivent être séparés des zones de production.
533
534 8.11 Les locaux doivent être équipés de zones de décontamination radioactive conçues de manière appropriée
535 où la décontamination de l'opérateur peut être effectuée conformément aux protocoles approuvés. À
536 minimum, ces zones doivent être équipées de stations de lavage des mains et des yeux.
537
538 8.12 L'installation doit être équipée de zones de stockage des déchets radioactifs conçues de manière appropriée.
539
540 9. Équipement et services publics
541
542 9.1 L'équipement et les services publics doivent être choisis, situés, construits et entretenus en fonction de la
543 opérations à effectuer.
544
545 9,2 L'équipement et les utilités doivent être qualifiés pour l'usage auquel ils sont destinés. Cela peut inclure l'utilisateur
546 spécifications des exigences, qualification de la conception (le cas échéant), qualification de l'installation (IQ),
547 qualification opérationnelle (OQ) et qualification de performance (PQ). Équipements et appareils, comme
548 appropriés, doivent être calibrés et entretenus.
549
550 9,3 Les opérations de maintenance, de qualification et d'étalonnage des équipements doivent être enregistrées et
551 dossiers conservés.
552
553 9,4 Les systèmes informatisés, tels que ceux qui contrôlent l'équipement, doivent être vérifiés pour s'assurer qu'ils
554 sont fiables et adaptés à l'usage auquel ils sont destinés (10).

Page 19
555 9,5 Le calibrateur de dose (également connu sous le nom d'activimètre) doit être qualifié à l'aide d'un
556 normes de référence. Si une telle norme de référence reconnue par une autorité nationale n'est pas
557 disponibles, les recommandations du fabricant du calibrateur de dose ou la littérature publiée peuvent être utilisées
558 lors du choix du réglage approprié du cadran.
559
560 10. Matériaux
561
562 Matières premières
563
564 10.1 La cohérence de la production de produits radiopharmaceutiques expérimentaux peut être
565 influencée par la qualité des matières premières. Leurs propriétés physiques, chimiques et, le cas échéant,
566 appropriées, les propriétés microbiologiques doivent donc être définies, documentées dans leur
567 cahier des charges et maîtrisé.
568
569 10.2 Les spécifications relatives aux précurseurs pour le radiomarquage doivent être aussi complètes que possible, étant donné
570 l'état actuel des connaissances. Ils doivent inclure, par exemple, l'identité, la pureté ou
571 certification d'origine (le cas échéant) et tout autre paramètre ou caractéristique requis pour faire
572 le matériau adapté à l'usage auquel il est destiné.
573
574 10,3 Des informations détaillées sur la qualité des précurseurs de radiomarquage et des excipients (ainsi que des
575 matériaux d'emballage) doivent être disponibles.
576
577 10.4 Les matières premières doivent être acceptées en effectuant des tests internes. Lors de la fabrication
578 de radiopharmaceutiques expérimentaux pour les essais cliniques de phase III, les tests internes peuvent
579 également être sous la forme d'un examen du certificat d'analyse (CoA) fourni par le
580 fournisseur de matière, pour confirmer le respect du cahier des charges fixé par l'agent d'investigation
581 fabricant. Pour les radiopharmaceutiques de tomographie par émission de positrons (TEP), les matériaux
582 l'acceptation basée sur l'examen du CoA peut également s'appliquer à l'étape de la phase III, tant que le
583 les tests de libération du produit confirment de manière adéquate que les matériaux sont de bonne qualité ont été utilisés.
584 Pour la fabrication de produits de kits de froid, de générateurs et de radiopharmaceutiques thérapeutiques en
585 étapes de phase III, des tests physiques supplémentaires (par exemple, confirmation de l'identité du matériau) peuvent être nécessaires.
586 effectuée par le fabricant de produits radiopharmaceutiques dans le cadre du processus d'acceptation du matériel,
587 en plus de l'examen du CoA.


Page 20
588 Étalons de référence à des fins d'analyse
589
590 10.5 Des étalons de référence provenant de sources fiables (par exemple, des fournisseurs qualifiés) doivent être utilisés, si
591 disponible.
592
593 10.6 Si elles ne sont disponibles auprès d'aucune source, la ou les substances de référence pour le précurseur pour le radiomarquage
594 doivent être préparés, testés et diffusés en tant que matériel(s) de référence par le producteur du
595 produit pharmaceutique expérimental.
596
597 11. Fabrication
598
599 11.1 Les radiopharmaceutiques expérimentaux destinés à être utilisés dans des essais cliniques
600 fabriqué dans une installation qui est spécifiée dans le règlement de l'agent expérimental
601 application.
602
603 11.2 Lorsque des activités sont soustraitées à des installations sous contrat, le contrat doit alors indiquer clairement,
604 entre autres, les responsabilités de chaque partie, la conformité aux BPF ou à la présente directive, et
605 que le ou les produits à fabriquer ou à contrôler sont destinés à être utilisés dans des essais cliniques.
606 Une coopération étroite entre les parties contractantes est essentielle.
607
608 11.3 L'accès aux zones réglementées ne doit être réservé qu'au personnel autorisé et formé.
609
610 11.4 Les procédés doivent être conçus pour minimiser le risque de contamination, de contamination croisée et
611 confusions. Les mesures suivantes peuvent être adoptées pour minimiser ces risques :
612 (un) les procédures de nettoyage de la salle des matériaux de produits précédents ;
613 (b) transformation et remplissage dans des zones séparées ;
614 (c) évitant la fabrication de produits différents en même temps, soit dans le même
615 espace dédié ou par le même personnel ;
616 (d) effectuer la décontamination de la zone de fabrication et les prévérifications visuelles ;
617 (e) utiliser des « systèmes fermés » de fabrication (par exemple des systèmes automatisés), dans la mesure du possible ;
618 et
619 (F) à l'aide de kits préassemblés (cassettes), dans la mesure du possible.
620

Page 21
621 11.5 La stabilité et la durée de conservation du produit fini doivent être définies après l'exécution des
622 un protocole écrit adapté.

623
624 11.6 Les dates et heures de péremption des produits radiopharmaceutiques doivent être basées sur les résultats d'une
625 nombre suffisant d'études de stabilité.

626
627 Opérations de fabrication
628
629 11.7 Étant donné que la connaissance du procédé d'un produit radiopharmaceutique expérimental n'est souvent pas comparable
630 avec celle d'un radiopharmaceutique utilisé pour les soins cliniques standard, la validation du processus peut
631 ne pas toujours être complet lors de la phase de développement des produits ; ainsi, la qualité critique
632 les attributs, les paramètres de processus et les contrôles en cours de processus doivent être identifiés, en fonction du risque
633 principes de gestion et expérience avec des produits analogues, si disponible.
634
635 11.8 Les instructions nécessaires à la production doivent être définies et peuvent être adaptées en fonction
636 sur l'expérience acquise lors du développement radiopharmaceutique luimême.
637
638 11,9 Pour les produits expérimentaux stériles, les contrôles pour assurer la stérilité du produit médicamenteux final
639 ne doit pas être inférieur à celui des produits sous licence (9). Cependant, les études de vérification de la stérilité (c.àd.
640 bactéristasis/fungistasis) peuvent ne pas avoir besoin d'être menées avant les études pivots de phase III.
641
642 Emballage et étiquetage
643
644 11.10 Au moins les informations suivantes doivent figurer sur l'étiquette de l'emballage primaire :
645 (un) nom du produit et numéro de lot ;
646 (b) nom du fabricant ;
647 (c) voie d'administration;
648 (d) quantité d'activité à la date et à l'heure de l'étalonnage dans les unités appropriées ;
649 (e) volume;
650 (F) le cas échéant, le symbole international de la radioactivité ;
651 (g) des mises en garde (par exemple « Pour usage expérimental clinique uniquement ») ; et
652 (h) le numéro de l'étude ou de l'essai.
653
654 Remarque : La déclaration des informations sur l'activité («force») sur l'étiquette principale peut ne pas toujours être

Page 22
655 possible pour des raisons de radioprotection. Dans ce cas, les informations peuvent être communiquées sur
656 l'étiquette de l'emballage secondaire.
657
658 11.11 En l'absence d'exigences des autorités de réglementation, les informations minimales suivantes peuvent
659 figurer sur l'étiquette du contenant d'emballage secondaire, en plus de toute information figurant sur
660 l'emballage primaire :
661 (un) la composition de la formulation du produit pharmaceutique fini ;
662 (b) informations sur les excipients ;
663 (d) instructions de stockage ;
664 (e) l'adresse du fabricant, du promoteur de l'étude ou de l'investigateur, selon le cas ;
665 (F) concentration radioactive à la date et à l'heure de l'étalonnage, le cas échéant ;
666 (g) date et heure de fin de synthèse ;
667 (h) date et heure de péremption ; et
668 (je) activité ou masse spécifique.
669
670 11.12 L'emballage doit garantir que le produit expérimental reste en bon état pendant
671 transport et stockage. Toute ouverture ou altération de l'emballage extérieur pendant
672 le transport doit être facilement discernable.
673
674 12. Contrôle qualité
675
676 12.1 Le contrôle de la qualité doit couvrir l'échantillonnage et l'analyse des matières premières et des
677 les produits pharmaceutiques finaux radiopharmaceutiques, en veillant à ce que les matériaux ne soient pas libérés pour utilisation avant
678 leur qualité a été déterminée conformément aux spécifications d'acceptation prédéfinies.
679
680 12.2 Comme les processus peuvent ne pas être standardisés ou entièrement validés, les tests prennent plus d'importance dans
681 s'assurer que chaque lot respecte les spécifications approuvées au moment de l'essai.
682
683 12.3 La libération d'un lot d'un produit radiopharmaceutique expérimental ne devrait avoir lieu que
684 après que la personne responsable désignée a certifié que le produit correspond au lot concerné
685 exigences de libération. Au minimum, ces exigences devraient inclure les éléments suivants :
686 • un examen et une approbation des dossiers de lot, y compris les rapports de contrôle, les tests en cours
687 rapports, modifications, déviations et rapports de version démontrant la conformité avec les

Page 23
688 dossier de spécification du produit, la commande et le protocole ;
689 • vérification des conditions de production appropriées ;
690 • vérification de la qualité des matières premières (statut d'agrément, CoA, etc.) ;
691 • vérification du statut de validation des installations, équipements, procédés et méthodes, ainsi que
692 approprié; et
693 • vérification des conditions de stockage et d'expédition, le cas échéant.
694 • vérification de la réussite des tests de contrôle qualité requis pour la libération des lots.
695
696 12.4 En raison de la décroissance radioactive rapide inhérente des radiopharmaceutiques contenant des radionucléides
697 ayant des demivies relativement courtes, ces produits peuvent être libérés et administrés avant
698 l'achèvement de tous les tests de contrôle de la qualité. Dans ces circonstances, la prélibération requise
699 et les tests postdiffusion doivent être clairement définis et documentés.
700
701 12.5 Les procédures d'échantillonnage devraient tenir compte de la nature et des caractéristiques du matériau
702 échantillonné (par exemple, un petit lot et/ou son contenu radioactif) pour s'assurer que les échantillons
703 sont représentatifs de l'ensemble du lot de radiopharmaceutique.
704
705 12.6 Les échantillons de contrôle qualité doivent être préparés, manipulés et stockés de manière à garantir
706 identification et séparation adéquates des échantillons d'essai pour éviter les confusions et les croisements
707 contamination.
708
709 12,7 Dans le cas où un lot de produits pharmaceutiques finis ne satisfait pas à une acceptation de libération
710 spécification (c'estàdire qu'un événement OOS se produit), une enquête doit être menée et
711 documenté. Au cours de l'enquête, le lot concerné doit être isolé. Si la
712 l'enquête confirme le résultat OOS, le produit pharmaceutique fini doit être rejeté.
713 Un OOS confirmé qui est détecté lors des tests postcommercialisation, mais avant que le produit ait été
714 administré au patient/bénévole, nécessite une notification immédiate à l'utilisateur final. UN
715 lot de produit pharmaceutique fini impliqué dans un événement OOS ne peut être libéré que si (1)
716 l'enquête révèle une preuve claire que le résultat obtenu est invalide, et (2)
717 les résultats des essais de confirmation confirment l'absence de nonconformité à l'acceptation
718 Caractéristiques.
719
720 12.8 Conserver des échantillons de chaque lot d'un produit radiopharmaceutique expérimental particulier

Page 24
721 produit ne doivent être collectés que s'ils peuvent être utilisés pour obtenir des données de test significatives dans
722 l'avenir. Cependant, la collecte des échantillons de rétention n'est pas requise. La durée
723 de stockage des échantillons de conservation doit être basé sur la capacité à collecter des données de test valides
724 de l'utilisation de l'échantillon.
725
726 13. Qualification et validation
727
728 13.1 L'étendue des activités de qualification et de validation devrait être conforme à un
729 approche, compte tenu de la complexité et des aspects critiques du produit radiopharmaceutique visé
730 production.
731
732 13.2 L'étendue de la qualification et de la validation requises pour la fabrication de
733 radiopharmaceutiques dans les essais de phases III peut être inférieur à celui de la fabrication de
734 radiopharmaceutiques expérimentaux dans des essais pivots de phase III. Néanmoins, la critique
735 les caractéristiques du produit radiopharmaceutique expérimental doivent toujours être abordées. Pour
736 par exemple, les paramètres de contrôle en cours d'étape de fabrication critiques tels que la réaction
737 températures et/ou le transfert des activités, peuvent devoir être définis et surveillés à tout moment.
738 stade de développement; d'autre part, la validation de contrôles moins critiques tels que
739 la collecte d'échantillons de charge microbienne ou la détermination des durées maximales de conservation en cours de traitement, peuvent ne pas
740 être requis pendant les Phases III.
741
742 13.3 Les installations et l'équipement doivent être correctement entretenus et calibrés à tout stade de
743 développement.
744
745 13.4 L'équipement devrait être qualifié pour l'usage auquel il est destiné. Au minimum, l'équipement doit être
746 vérifié pour avoir la conformité à l'entretien préventif (MP) du fabricant de l'équipement
747 et les exigences OQ, ainsi que la PQ du fabricant de produits radiopharmaceutiques expérimentaux
748 exigences, selon le cas.
749
750 13.5 La validation des procédures de production aseptique de radiopharmaceutiques expérimentaux présente
751 problèmes particuliers, car la taille du lot est souvent très petite et le nombre d'unités remplies peut ne pas être
752 adéquat pour un protocole de validation complet. Ainsi, la validation des procédures aseptiques doit être
753 prise en charge par un opérateur et validation du processus via un test de remplissage du média, qui consiste à effectuer

Page 25
754 une simulation de processus utilisant des milieux de croissance bactérienne à large spectre pour démontrer que le
755 le traitement/les contrôles aseptiques et l'environnement de production sont capables de produire un produit stérile
756 produit. La réussite des tests de remplissage du support est une condition préalable à l'examen clinique
757 production de radiopharmaceutiques expérimentaux à n'importe quel stade de développement.
758
759 13.6 La validation du processus de fabrication ne doit être effectuée qu'après toutes les
760 exigences (par exemple, test de remplissage du support, procédures d'exploitation standard pertinentes {SOP} pour
761 la formation des opérateurs et l'équipement PM et OQ) ont été achevés. Les lots de validation
762 campagne doit inclure un nombre suffisant de lots du produit
763 radiopharmaceutique(s). Le nombre de lots et la plage de taille des lots doivent être
764 prédéterminé dans le cadre d'une évaluation des risques effectuée avant la validation du processus. En général,
765 la réalisation d'un minimum de trois lots consécutifs visant la validation et la stabilité
766 études sont suffisantes pour terminer la validation du procédé de fabrication en phase I
767 essais. Cependant, le nombre de lots produits peut devoir être augmenté dans certains cas.
768 situations. Par exemple, davantage d'exécutions de validation et de stabilité peuvent être nécessaires lorsque le
769 fabricant essaie de qualifier plusieurs fournisseurs d'un composant critique particulier (par exemple
770 radionucléide fourni par plusieurs fournisseurs).
771
772 13,7 Des méthodes analytiques définies, documentées et reproductibles visant à établir des
773 pureté radiochimique et radionucléidique, ainsi que l'identité, l'activité spécifique (le cas échéant) et
774 teneur en impuretés, doit être établie avant le début de toute fabrication pour des sujets humains.
775 Cependant, les protocoles de validation des méthodes analytiques entièrement conformes au Conseil international
776 pour l'harmonisation des exigences techniques pour les produits pharmaceutiques à usage humain (ICH)
777 des normes (12) de validation peuvent être générées et mises en œuvre dans le cadre de la transition vers
778 essais pivots de phase III.
779
780 13.8 Méthodes analytiques officinales appliquées par le laboratoire radiopharmaceutique expérimental
781 fabricant qui sont décrits dans la pharmacopée pertinente ne nécessitent pas de validation mais peuvent
782 nécessitent une vérification avant le début de la fabrication pour les essais pivots de phase III. Pour
783 Par exemple, la méthode officinal d'analyse des endotoxines peut ne pas nécessiter une méthode d'analyse complète
784 la validation telle que décrite dans les directives pertinentes de l'ICH, mais peut nécessiter la vérification via
785 réalisation d'études d'inhibition/renforcement spécifiques au produit pharmaceutique fini.

786
787 13.9 Les principes généraux de validation des procédures analytiques peuvent être suivis (12), cependant,

Page 26
788 le caractère unique de la radioactivité doit être pris en compte et des adaptations spécifiques doivent être faites,
789 si nécessaire.
790
791 14. Réclamations
792
793 14.1 Il devrait y avoir une procédure écrite décrivant la gestion des plaintes. Le
794 procédure doit fournir une description claire et concise des responsabilités, des actions qui peuvent
795 à entreprendre, les voies et la structure de communication, la traçabilité et les rapports
796 exigences en cas de réception d'une plainte.
797
798 14.2 Toute réclamation concernant un défaut de produit doit être enregistrée avec tous les détails originaux et
799 minutieusement étudié.
800
801 14.3 Si nécessaire, les mesures de suivi appropriées, y compris éventuellement le rappel du produit, doivent
802 être prises après l'enquête et l'évaluation de la plainte.
803
804 14.4 Toutes les décisions prises et les mesures prises à la suite d'une plainte doivent être enregistrées et
805 référencés aux fiches de lot correspondantes.
806
807 14.5 Tout impact potentiel sur l'essai et/ou sur le développement du produit doit être
808 enquête afin d'en déterminer la cause et de prendre les mesures correctives nécessaires.
809
810 15. Rappels
811
812 15.1 Il devrait y avoir une procédure écrite décrivant la gestion d'un rappel d'un
813 radiopharmaceutique. La procédure doit fournir une description claire et concise des
814 responsabilités, les actions qui peuvent être nécessaires, les voies de communication et
815 la structure, la traçabilité et les exigences de déclaration en cas de lancement d'un rappel de produit.
816
817 15.2 Le rappel d'un produit doit être documenté et des registres d'inventaire doivent être conservés.
818
819 15.3 Il peut être nécessaire de mettre en œuvre plusieurs procédures spécifiques au projet et de rappel de produit pour

Page 27
820 différents radiopharmaceutiques afin de refléter les exigences d'un projet spécifique.
821 Par exemple, les exigences de rappel de produits pour un fabricant qui fournit
822 les agents expérimentaux à la clinique au sein d'un même établissement ou hôpital peuvent différer
823 de manière significative du fabricant qui travaille avec une société pharmaceutique sponsor
824 et distribue le produit fabriqué à plusieurs cliniques externes. Dans tous les cas, le
825 les exigences exactes doivent être clairement définies et le personnel doit être formé sur ces
826 exigences particulières.
827
828 16. Retours
829
830 16.1 Les produits radiopharmaceutiques expérimentaux doivent être retournés dans les conditions convenues
831 définis par le commanditaire, spécifiés dans des procédures écrites et approuvés par le personnel autorisé
832 membres.
833
834 16,2 Les processus de retour doivent être conformes à la gestion de la radioactivité et des rayonnements
835 règles de protection.
836
837 16.3 Des registres d'inventaire des produits retournés doivent être conservés.
838
839 16.4 Les produits radiopharmaceutiques retournés ne doivent pas être réutilisés.
840
841 16.5 Étant donné que le retour des produits radioactifs n'est souvent pas pratique, le but principal du rappel
842 procédures applicables aux produits radiopharmaceutiques devraient consister à empêcher leur utilisation plutôt qu'à
843 retour réel. Le cas échéant, le retour des produits radioactifs doit être effectué dans
844 conformément aux réglementations nationales et, le cas échéant, internationales en matière de transport (13).
845
846 17. Expédition
847
848 17.1 L'expédition de produits radiopharmaceutiques expérimentaux devrait être effectuée conformément
849 avec des modalités écrites précisées dans le protocole ou l'ordre d'expédition donné par le commanditaire.
850
851 17.2 Les processus d'expédition doivent également être conformes aux règles internationales et locales (13).

Page 28
852
853 17.3 L'envoi doit être accompagné d'un formulaire imprimé, comprenant les
854 informations relatives au produit radiopharmaceutique expérimental (par exemple, les mêmes informations
855 inclus dans l'étiquette de l'emballage secondaire).
856
857 18. Destruction
858
859 18.1 L'activité du principe actif des radiopharmaceutiques expérimentaux diminue

860 suivre la loi de désintégration et la demivie du radionucléide ; ainsi, il n'est généralement pas nécessaire de
861 destruction du produit.
862
863 18.2 En cas de destruction du produit, les règles internationales et locales de manipulation
864 la radioactivité et la radioprotection doivent être respectées. Un certificat daté ou un reçu
865 car la destruction doit être fournie au commanditaire. Ces documents doivent clairement identifier,
866 ou permettre la traçabilité des lots et/ou des numéros de patients concernés et les quantités réelles
867 détruit.
868
869 Abréviations
870
871 API ingrédient pharmaceutique actif

872 CAPA actions correctives et/ou actions préventives
873 CoA certificat d'analyse
874 BPC bonnes pratiques cliniques
875 BPL bonnes pratiques de laboratoire
876 BPF bonnes pratiques de fabrication

877 GSDP bonnes pratiques de stockage et de distribution
878 CVC Chauffage, ventilation et air conditionné
879 QI qualification d'installation
880 QO qualification opérationnelle
881 QP qualification de performance
882 PM entretien préventif
883 SMQ système de gestion de la qualité


Page 30
917 6. Directives de l'OMS sur la gestion des risques liés à la qualité. Dans : Comité d'experts de l'OMS sur les spécifications
918 Préparations pharmaceutiques : quaranteseptième rapport. Genève : Organisation mondiale de la Santé ; 2013 :
919 Annexe 2 (Série de rapports techniques de l'OMS, n° 981 ; https://www.who.int/docs/default
920 source/médicaments/normesetstandards/directives/production/trs981annex2whoquality
921 riskmanagement.pdf?sfvrsn=2fa44bc4_2, consulté le 4 novembre 2020).
922 7. Normes de sûreté de l'AIEA pour la protection des personnes et de l'environnement. Radioprotection et
923 sûreté des sources de rayonnements : normes fondamentales internationales de sûreté. Parrainé conjointement par la CE, la FAO,
924 AIEA, OIT, OCDE/AEN, OPS, PNUE, OMS. Vienne : Agence internationale de l'énergie atomique ; 2014
925 (Exigences générales de sécurité, partie 3, n° GSR, partie 3 ; https://wwwpub.iaea.org/MTCD/
926 publications/PDF/Pub1578_web57265295.pdf, consulté le 4 décembre 2019).
927 8. Normes de sûreté de l'AIEA pour la protection des personnes et de l'environnement. Radioprotection et
928 sécurité dans les usages médicinaux des rayonnements ionisants. Parrainé conjointement par l'AIEA, l'OIT, l'OPS, l'OMS.
929 Vienne : Agence internationale de l'énergie atomique ; 2018 (Guide Particulier de Sécurité N°SSG46 ;
930 https://wwwpub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/PUB1775_web.pdf, consulté le 4 décembre
931 2019).
932 9. Bonnes pratiques de fabrication de l'OMS pour les produits pharmaceutiques destinés aux produits stériles. Dans : QUI
933 Comité d'experts des spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques : quaranteseptième rapport.
934 Genève : Organisation mondiale de la Santé ; 2011 : Annexe 6 (Série de rapports techniques de l'OMS, n° 961 ;
935 https://www.who.int/docs/defaultsource/medicines/normsand
936 normes/lignes directrices/production/trs961annex6gmpsterilepharmaceutical
937 products.pdf?sfvrsn=61682f0c_0, consulté le 4 novembre 2020).
938 10. Bonnes pratiques de fabrication de l'OMS : lignes directrices sur la validation. Annexe 5. Validation de
939 systèmes informatisés. Dans : Comité d'experts de l'OMS sur les spécifications relatives aux produits pharmaceutiques
940 Préparatifs : cinquantetroisième rapport. Genève : Organisation mondiale de la Santé ; 2019 : Annexe 3 (OMS
941 Technique Rapport Série, Non. 1019 ;
942 https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/WHO_TRS_1019_An
943 nex3.pdf?ua=1, consulté le 12 août 2020).
944 11. ISO 14644:2019(fr). Salles blanches et environnements maîtrisés associés – Partie 3 : Test
945 méthodes (https://www.iso.org/obp/ui/#iso:std:iso:14644:3:ed2:v1:en, consulté le 4 décembre
946 2019).
947 12. ICH Topic Q2(R1) "Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology", juin 2005 ;
948 (https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientificguideline/ichq2r1validation
949 analyticsprocedurestextmethodologystep5_en.pdf, consulté le 28/1/2021).


Page 31
950 13. Normes de sûreté de l'AIEA pour la protection des personnes et de l'environnement. Réglementation du coffrefort
951 transport de matières radioactives, édition 2018. Vienne : Agence internationale de l'énergie atomique ;
952 2018 (spécifique Exigences de sécurité n° SSR6 (Rév. 1); (https://www
953 pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/PUB1798_web.pdf, consulté le 8 janvier 2020).
954
955 Lectures complémentaires
956
957 • Lignes directrices internationales d'éthique pour la recherche en santé avec des êtres humains Préparées par le
958 Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) en collaboration avec le
959 Santé mondiale internationale (OMS), Genève, 2016 (https://cioms.ch/wp
960 content/uploads/2017/01/WEBCIOMSEthicalGuidelines.pdf, consulté le 4 novembre
961 2020).
962 • La Pharmacopée Internationale. Genève, Organisation mondiale de la Santé ; mis à jour régulièrement
963 (https://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/en/ et https://apps.who.int/
964 phint/2019/index.html#p/home, consulté le 1er mai 2020).
965 • EudraLex Volume 4 Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication (BPF), Commission européenne
966 Directives 91/356/CEE, modifiée par la directive 2003/94/CE, et 91/412/CEE
967 (https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol4_fr, consulté le 4 novembre 2020).
968 • Bonnes pratiques de fabrication de l'OMS pour les produits pharmaceutiques : grands principes. Dans : QUI
969 Comité d'experts des spécifications relatives aux préparations pharmaceutiques : quarantehuitième rapport.
970 Genève : Organisation mondiale de la Santé ; 2014 : Annexe 2 (Série de rapports techniques de l'OMS, n° 986
971 https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/TRS986annex2.
972 pdf?ua=1 consulté le 4 novembre 2020).
973
974 ***

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Document de travail QAS/21.878/Rev1

2 PROJET DE DOCUMENT DE TRAVAIL POUR COMMENTAIRES :

4 Directive AIEA/OMS sur la bonne

5 pratiques de fabrication pour l'investigation

Document de travail QAS/21.878/Rev1

40 CALENDRIER POUR LE PROJET DE DOCUMENT DE TRAVAIL QAS/21.878 :

41 Directive AIEA/OMS sur les bonnes pratiques de fabrication

Description de l'activité Date

Suite à une recommandation du Cinquante­cinquième Comité d'experts des Octobre 2020

Envoi du document de travail au Groupe consultatif d'experts sur la Mars 2021

Consolidation des commentaires reçus et examen des commentaires. Mai 2021

Préparation de la révision 1 du document de travail pour la prochaine ronde juillet 2021

Envoi par la poste de la révision 1 du document de travail invitant les

Consolidation des commentaires reçus et examen des commentaires. Septembre 2021

Présentation à la cinquante­sixième réunion de l'ECSPP. À déterminer

Toute autre action de suivi au besoin.

Document de travail QAS/21.878/Rev1

45 Directive AIEA/OMS sur les bonnes 46 pratiques de fabrication pour 47 produits

54 combinée à l'absence d'un guide dédié spécifique à la fabrication de produits expérimentaux

56 en partenariat avec l'Agence internationale de l'énergie atomique (AIEA), a relevé l'urgence de la

62 II et essais de phase III) et d'harmoniser le texte avec les principes d'autres

Document de travail QAS/21.878/Rev1

77 • Dossiers de fabrication par lots

Document de travail QAS/21.878/Rev1

109 contrôles de fabrication de produits radiopharmaceutiques expérimentaux requis lors de la conduite

117 long temps associé à la conduite clinique réelle de l'étude, l'achèvement de

118 l'évaluation préclinique de l'agent, et la faible probabilité de réussite de la commercialisation

121 au stade particulier du développement radiopharmaceutique, à la nature de l'agent lui­même,

122 et les objectifs de l'étude clinique.

126 n'ont pas d'autorisation de mise sur le marché.

Document de travail QAS/21.878/Rev1

135 la biodistribution humaine et la toxicité des radiopharmaceutiques expérimentaux.

144 selon les étapes de développement du produit.

147 Exigences BPF spécifiques à l'étape particulière de développement de l'agent.

153 fabrication insatisfaisante ;

154 • cette cohérence existe entre et au sein des lots de l'investigation

156 • qu'il existe une cohérence entre le produit expérimental et le futur

157 produit commercial.

Document de travail QAS/21.878/Rev1

166 et la stabilité, à celle utilisée dans les essais cliniques.

176 Documents de radioprotection de l'Agence internationale de l'énergie atomique (AIEA) relatifs à

177 radiopharmaceutiques (2­8).

182 produits à usage humain.

193 significations dans d'autres contextes.

Document de travail QAS/21.878/Rev1

198 de radionucléide couplé à un ligand non radioactif ou à une molécule vecteur.

216 l'innocuité et un profil pharmacocinétique/pharmacodynamique initial, une évaluation initiale de l'innocuité

217 du principe actif et la dosimétrie des rayonnements.

220 visent également à déterminer la dose optimale administrée. En cas de thérapeutique

221 radiopharmaceutiques, elles visent également à clarifier les relations dose­réponse

225 la précision diagnostique et la valeur thérapeutique du radiopharmaceutique visé. Phase III

Document de travail QAS/21.878/Rev1

230 aux conditions normales d'utilisation.

245 Les BPF relèvent du système global de gestion de la qualité (SMQ).

247 radiopharmaceutiques expérimentaux. Tout produit radiopharmaceutique (nouveau composé ou un

248 produit commercial) en cours d'évaluation dans un essai clinique.

252 autorisés à pratiquer la médecine/dentisterie.

258 stockage de radiopharmaceutiques.

Document de travail QAS/21.878/Rev1

261 déroulement de l'essai et pour la vérification des données.

264 radiopharmaceutiques expérimentaux.

270 autorités réglementaires à un kit froid homologué.

Suite à une recommandation du Cinquantecinquième Comité d'experts des Octobre 2020

Présentation à la cinquantesixième réunion de l'ECSPP. À déterminer

121 au stade particulier du développement radiopharmaceutique, à la nature de l'agent luimême,

177 radiopharmaceutiques (28).

221 radiopharmaceutiques, elles visent également à clarifier les relations doseréponse

309 approprié (35);

324 système moins réglementé que le CAPA structuré, Déviation, hors