Rapport circonstancié

Nom et prénom du doctorant / de la doctorante : Monsieur KOUAME Koffi Jean Martial

Nom et prénom du directeur / de la directrice de thèse : Madame SIANI Carole

Titre de la thèse : Evaluation Médico-Economique de la toxine botulique dans la prise en charge des
Douleurs pelviennes chroniques à partir de deux types d’analyses (En vie réelle et Modélisation) :
Application à la Dysménorrhée et comparaison des résultats

NB. Les critères rattachés aux trois rubriques sont donnés à titre indicatif et de façon non
exhaustive ; ils ne sont pas nécessairement pertinents dans tous les cas.

1. Présentation synthétique de la thèse, notamment de son contexte (unité(s) de recherche,

interdisciplinarité, partenariat socio-économique ou autre, …) et de son contenu (indiquer
par exemple le nombre de pages, les annexes, la structure d’ensemble, les hypothèses, les
principaux résultats etc.)

La thèse a été réalisée au sein de l’UMR 1252 SESSTIM (INSERM, IRD, AMU).
Le manuscrit de Monsieur KOUAME représente un ouvrage composé de 126 pages, avec la
bibliographie et les annexes. Il est présenté sous la forme d’une thèse par articles, composé
de trois articles originaux.
Le candidat a divisé son manuscrit en quatre chapitres.
Le chapitre I (pages 10 à 28), intitulé « Etat de l’art », est composé de deux sections. La
section I aborde les enjeux et la justification scientifique de la recherche. Elle est composée
d’une introduction qui pose bien le contexte dans lequel se situe ce travail de recherche, à
savoir, d’une part, d’évaluer l’efficacité clinique et l’efficience de la toxine botulique
comparativement au traitement conventionnel, chez les patientes souffrant de
dysménorrhées sévères, et d’autre part, d’évaluer l’impact du type d’étude (étude en vie
réelle ou versus Modélisation), de la méthode d’analyse statistique et la source de données
sur la prise de décision institutionnelle médico-économique. La justification du travail portant
sur l’évaluation de l’efficacité clinique et l’efficience de la toxine botulique dans traitement
des patientes souffrant de dysménorrhées sévères est bien précisé. L’objectif en lien avec
l’évaluation de l’impact du type d’étude (étude en vie réelle ou versus Modélisation), de la
méthode d’analyse statistique et la source de données sur la prise de décision institutionnelle,
bien que très intéressant, aurait mérité d’être justifié.
Cette première section expose également la physiopathologie des dysménorrhées, leurs
conséquences ainsi que les méthodes diagnostiques et les traitements conventionnels et
innovants par toxine botulique. Elle se termine par la formulation de l’hypothèse de
recherche : la toxine botulique permettrait d’améliorer la qualité de vie des patients, tout en
diminuant le coût de la prise en charge.

La section II détaille les objectifs et les retombées de la recherche et de la thèse. Les objectifs
principaux et secondaires de la recherche annoncés par le candidat sont les suivants :

Les objectifs principaux sont au nombre de deux :

- L’objectif principal clinique est d’évaluer l’efficacité clinique de la « toxine botulique » +
« traitement conventionnel » par rapport au « traitement conventionnel » seul chez des

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 patientes atteintes de douleurs pelviennes chroniques d’origine utérine à travers
l’amélioration de la qualité de vie,
- L’objectif principal médico-économique est évaluer l’efficience de la « toxine botulique »
+ « traitement conventionnel » chez les patientes dysménorrhéiques en comparaison au
« traitement conventionnel » seul selon la perspective de l’Assurance-Maladie. L’analyse
de référence porte sur une analyse coût-utilité, exprimée en coût par QALY gagnée à 1
an.
Les objectifs secondaires sont au nombre de cinq :
Les objectifs secondaires cliniques sont :
- Evaluer l’amélioration de l’intensité de la douleur a l’aide d’une échelle EQ-VAS,
- Evaluer l’amélioration de la qualité des activités sexuelles féminines,
- Evaluer l’amélioration de la qualité de vie globale avec le questionnaire EQ-5D-5L.

Les objectifs secondaires médico-économiques sont :

- Estimer l’impact budgétaire de l’introduction de la toxine botulique dans la prise en
charge des dysménorrhées du point de vue de l’assurance-maladie, sur 5 ans,
- Estimer les coûts indirects liés aux arrêts de travail, correspondant aux indemnités
journalières et supportées par la collectivité.
En complément des objectifs de la recherche, le candidat propose un objectif de thèse :
- Evaluer l’impact du type d’étude, de la méthode d’analyse statistique et de la source de
données sur la prise de décision institutionnelle et médico-économique.
Cette façon de classer les objectifs n’est pas classique. Toutefois, l’objectif de thèse affiché
porte sur un sujet particulièrement intéressant.

Le chapitre II (pages 29 à 53), intitulé « Matériel et Méthodes », expose le déroulement de

la recherche et les éléments de méthode en lien avec l’évaluation clinique et l’évaluation
médico-économique. Ce chapitre est divisé en trois sections. La section I porte sur le
déroulement de la recherche, la section II sur la méthodologie de l’étude, et la section III
sur l’aspect statistique. Ce chapitre est très utile pour comprendre les travaux propres du
candidat.
Les choix méthodologiques sont justifiés, et la méthodologie est clairement explicitée.
Le design de l’étude clinique correspond à une étude rétrospective de type Avant/Après
comparant les résultats des patientes sur les deux périodes, c’est-à-dire Avant et Après
l’injection de toxine botulique. Il s’agit d’une étude pilote ayant inclus au total 20 patientes.
Le design de l’étude médico-économique s’appuie sur le schéma d’une analyse coût-utilité
(ACU) adossée à l’étude clinique, rétrospective et de type Avant/Après. Afin de comparer les
résultats et d’évaluer l’impact du type d’étude, de la méthode d’analyse et la source de
données sur la prise de décision institutionnelle, deux approches méthodologiques
complémentaires ont été développées : une approche en vie réelle ou RWE (Real-World
Evidence) et une approche par modélisation. Ce point constitue un point original et pertinent
de ce travail de thèse.
Dans la partie portant sur l’étude en vie réelle ou Real-World Evidence (RWE), sont abordées
les point relatifs à l’horizon temporel, la perspective, le type et la mesure des coûts (avec
l’identification et la valorisation des ressources consommées) et l’actualisation des coûts. La
mesure de l’efficacité au moyen du QALY est ensuite envisagée, avant d’aborder l’évaluation
de l’efficience au moyen du ratio coût-efficacité incrémental. En complément, une analyse
d’impact budgétaire (AIB) évalue la soutenabilité financière pour l’Assurance Maladie de
l’association de la toxine botulique au traitement conventionnel. Les sujets d’intérêt en lien
avec ce type d’étude (population d’intérêt, type de modèle retenu, perspective l’horizon
temporel, scenarios et actualisation) sont abordés.
Dans la partie portant sur la modélisation, sont évoqués les éléments de méthode en lien
avec la conception et la mise en œuvre d’un modèle Markovien : les sources de données, les
stratégies thérapeutiques, la structure du modèle et ses paramètres (états de santé,
probabilités de transition, le nombre et la durée des cycles, l’efficacité et les coûts).

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 La dernière section (section III) décrit le plan d’analyse, la gestion des données manquantes,
le logiciel utilisé et le traitement de l’incertitude. Des analyses de sensibilité déterministes et
probabilistes ont été effectuées. Afin de tester l’incertitude aux fluctuation d’échantillonnage
du modèle, des simulations de Monte-Carlo ont été mises en œuvre.

Le chapitre III (pages 54 à 104), intitulé « Résultats », constitue la partie la plus longue du
manuscrit. Ce chapitre présente les travaux propres du candidat. Il est divisé en trois
parties/sections correspondant à trois articles. Le premier article publié en avril 2023 dans
le European Journal of Obstetrics and Gynecology (IF=2.6) porte sur les résultats cliniques.
Le deuxième article soumis à Health economics resource allocation (IF=2.3) porte sur
l’analyse de l’efficience (analyse coût-utilité) des deux stratégies de prise en charge, en
situation de vie réelle. Le troisième article soumis à Value in Health (IF=4.5) aborde la
modélisation Markovienne appliquée aux deux stratégies de prise en charge et l’analyse
d’impact budgétaire.
Les résultats présentés dans ces trois articles, portant notamment sur l’évolution de la
symptomatologie douloureuse, de la qualité de vie, des QALY, de la consommation des
ressources, des coûts et sur le ratio coût-utilité incrémental, convergent sur l’efficience de la
toxine botulique (stratégie dominante) dans la prise en charge des douleurs pelviennes
chroniques d’origine utérine. Ces résultats répondent aux standards de présentation
habituellement retrouvés dans les revues médico-scientifiques internationales. Ils sont
présentés de façon claire et lisible, et sont correctement discutés, notamment en ce qui
concerne leurs intérêts, leurs limites et leur mise en perspective avec les données de la
littérature.

Le chapitre IV (pages 105 à 111) propose une discussion générale, suivie d’une conclusion.
La discussion aborde successivement l’évolution des symptômes douloureux, l’évolution de
la qualité de vie et l’évolution de la consommation médicale.
Dans cette partie le candidat discute notamment des apports de l’utilisation d’un modèle
multi-états comparativement à l’étude d’efficience menée en situation de vie réelle, ainsi que
le caractère efficient de la toxine botulique dans la prise en charge des douleurs pelviennes
chroniques d’origine utérine.
Ce chapitre appelle différents commentaires de ma part qui figurent dans le paragraphe
suivant.

2. Expertise scientifique du travail : évaluer, par exemple, le degré d’originalité (innovation,

avancées par rapport à l’état de l’art, contribution à l’avancement des connaissances), les
apports méthodologiques (originalité de la méthode, rigueur dans l’analyse des données, des
objets ou situations étudiés, rigueur de l’argumentation), la portée du travail réalisé
(complexité, ampleur de la recherche, qualité des résultats obtenus), les capacités du
candidat (analyse critique, synthèse, maturité scientifique, aptitude à la mise en perspective
des résultats), la valorisation des travaux etc. Le cas échéant, indiquer les points qui pourront
donner lieu à discussion lors la soutenance.

Le candidat montre sa bonne connaissance de la méthodologie standard dans les champs de

l’évaluation clinique, de l’évaluation économique appliquée au domaine de la santé et des
modèles multi-états.
L’originalité et l’intérêt des travaux présentés tiennent en deux points :
- Le premier concerne le fait qu’aucune étude clinique ou médico-économique portant sur
l’efficacité et l’efficience de la toxine botulique dans la prise en charge des douleurs
pelviennes chroniques d’origine utérine, n’a été réalisée, tant au niveau national
qu’international, avant celles figurant dans cette thèse. Les travaux présentés apportent
des informations très utiles, sur la valeur ajoutée du traitement associant la toxine
botulique, aux décideurs (ANSM, HAS), au financeur (l’Assurance Maladie), aux
professionnels de santé et bien sûr aux patientes, tant d’un point de vue clinique que
d’un point de vue économique,

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 - Le deuxième porte sur le fait d’avoir complété l’étude clinique par, d’une part, une étude
d’efficience en situation de vie réelle, et d’autre part, une étude intégrant un modèle
multi-états. Ainsi, malgré les limites de l’étude clinique et de l’étude d’efficience (effectif
réduit à 20 patientes), l’utilisation d’un modèle Markovien a permis d’envisager et de
discuter la généralisation des résultats.
Toutefois, ces travaux soulèvent plusieurs commentaires de ma part.
Mon premier commentaire porte sur la prise en charge effectuée en hospitalisation de jour
pour l’injection de la toxine botulique. Cette prise en charge hospitalière (classé dans le GHM
23M20T avec le GHS 7917 de niveau intermédiaire) est aujourd’hui susceptible de poser
problème aux établissements de santé. En l’absence d’AMM dans cette indication de la toxine
botulique, il est impossible pour un établissement de santé, au plan réglementaire, de classer
une séjour hospitalier dans ce GHM, et secondairement de le facturer à l’assurance maladie.
Pourrait être facturé à l’assurance maladie, une consultation médicale réalisée en soins
externe, sans facturation de la toxine botulique. Ce point aurait mérité d’être pris en compte
dans l’analyse de sensibilité.
Mon deuxième commentaire concerne l’étude d’efficience menée en situation de vie réelle.
Ce travail a été réalisé sans utiliser les données du SNDS. L’approche en population, fondée
sur l’utilisation de données en vie réelle, est utile car elle permet de produire des estimations
non/peu biaisées correspondant à des résultats fondés sur les pratiques réelles. Dans ce
contexte, l’exploitation des bases de données médico-administratives du SNDS aurait pu être
très utile. D’une part, utiliser les données du SNDS aurait été de nature à renforcer la
robustesse des résultats observés, et d’autre part, l’exploitation de ces bases est une
compétence utile à acquérir pour le candidat.
Mon troisième commentaire est en lien avec le choix d’un modèle Markovien. Le choix de ce
modèle aurait mérité d’être plus justifié et discuté. En effet, le choix et la mise en œuvre
d’autres modèles (Optimal Matching, modèles individus centrés…) auraient pu être évoqués.
On aurait également souhaité que certains point méthodologiques soient plus développés au
regard des débats récents dans la littérature, par exemple : la prise en compte de l’équité
dans l’analyse coût-utilité et dans la modélisation est passée sous silence, les controverses
sur l’actualisation ne sont pas relatées (choix du modèle d’actualisation, actualisation
différentielle des coûts et des résultats de santé, choix du taux), la question du traitement
de l’incertitude structurelle (ou structurale) n’est pas évoquée, tout comme la place des
analyse fondées sur la valeur de l’information. Enfin, les perspectives à plus large échelle de
ces travaux auraient mérité d’être développées, avec par exemple des pistes de réflexion sur
les collaborations avec d’autres équipes (ce sujet est peu abordé dans le manuscrit), ou le
développement/la structuration/le renforcement des approches pluri/multidisciplinaires.

3. Expertise formelle du manuscrit de thèse : évaluer, par exemple, la structuration de la

réflexion, la qualité de la rédaction (clarté et correction de l’expression), la présentation
matérielle (notes de bas de page, citations, titres et sous-titres, renvois internes etc.), la
gestion de la bibliographie (pertinence des références bibliographiques, respect des normes
de présentation), la qualité des figures et des tableaux etc.

Globalement, le manuscrit est très structuré, bien écrit, facile à lire et aéré. Les références
bibliographiques sont très clairement présentées. Même si quelques fautes de frappe
persistent, le candidat a soigné la rédaction, rendant le document très didactique.
Une liste des acronymes/abréviations aurait été utile.
Trois points sont à souligner :
- Le manuscrit présenté répond aux objectifs annoncés par le candidat,
- On perçoit clairement la progression du cheminement et la structuration des travaux
effectués par le candidat,
- La structuration du manuscrit sous la forme d’une thèse par articles, complétée d’une
discussion générale, témoigne d’une réflexion structurée et aboutie.

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 4. Conclusion
Au regard de la bonne connaissance des méthodes appliquées aux champs de l’évaluation
clinique, de l’évaluation économique en santé et des modèles multi-états, ainsi que des
travaux réalisés, je donne un avis favorable à la soutenance de la thèse de Monsieur Koffi
Jean Martial KOUAME.

5. Le cas échéant, lister ici les corrections demandées

Nom et prénom du rapporteur / de la rapporteure : MOLINIER Laurent, PU-PH de Santé Publique

Date : 23/11/2023

Signature du rapporteur / de la rapporteure :

Cadre réservé à l’Administration

Avis du directeur / de la directrice de l’École Doctorale

 Accepté

 Accepté avec corrections ponctuelles (corrections remises le jour de la soutenance)

 Je demande le report de la soutenance pour révision complète du manuscrit.

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