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UE 2 : INTÉGRATION

Cours 10 - APOPTOSE

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I. Généralités sur l’apoptose

A. Introduction
B. Les phases de l’apoptose
C. Différence entre nécrose et apoptose

II. Les mécanismes moléculaires mis en jeu

A. Découverte de l’apoptose
B. Les médiateurs de l’apoptose
C. La voie extrinsèque
D. La voie intrinsèque

III. Les rôles de l’apoptose

A. Le premier rôle
B. Le deuxième rôle
C. Le troisième rôle

A TOI DE JOUER

 ACC
 ASTUCES, pour répondre rapidement et sans erreurs
 Correction détaillée

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I. Généralités sur l’apoptose

A) Introduction

L’apoptose est un processus de mort cellulaire actif mis en route par la cellule. Le terme
d’apoptose fait référence à la chute programmée des feuilles en automne. On a un programme
cellulaire actif. Elle peut être induite par 2 voies distinctes :
● des facteurs extérieurs qui vont activer des récepteurs cellulaires
● par des signaux intracellulaires.
Cette apoptose est un phénomène physiologique et peut avoir des conséquences en
physiopathologie. La mise en place de différentes structures de l’organisme résulte d’un
équilibre entre une prolifération à partir d’une cellule (cellule souche), une différenciation
mais également un contrôle du nombre de ces cellules qui se différencient et éventuellement
une mort de certaines cellules qui ont proliféré par apoptose, afin de contrôler le nombre de
cellules qui vont se différencier.
Ces différentes étapes de prolifération – apoptose – différenciation sont contrôlées par
différents mécanismes : des signaux de l’environnement, des gènes et des signaux
intracellulaires.

B) Les phases de l’apoptose

On passe donc d’une cellule souche à un organe entier de cette façon. Cette mort cellulaire
ordonnée, active et silencieuse procède par différentes phases :
● Phase de décision : la cellule reçoit ou décide de l’ordre de mort cellulaire. C’est un
évènement contrôlé par un certain nombre de voies de signalisation.
● Phase d’exécution : la décision est irréversible, la cellule va se dégrader en
particulier son matériel génétique et ses protéines ce qui va entraîner un certain
nombre de modifications morphologiques.
● Phase d’élimination de la cellule morte. Cette élimination ne laisse pas de traces,
n'entraîne pas de dommages pour les tissus. On n’a en particulier pas d’inflammation
locale.

Elle est déclenchée par


1° La phase ● soit des signaux extracellulaires (TNF, FAS, TRAIL, suppression de
facteurs de croissance, agents cytotoxiques.)
d’initiation/ ● soit par des signaux intracellulaires (dommages irréversibles de
De décision l’ADN : on a ici un mécanisme de protection cellulaire pour
empêcher une cellule qui a un ADN endommagé, muté de
proliférer, signaux intracellulaires de stress cellulaire ou oxydatif
..).
On parle de voie extrinsèque et intrinsèque.

On a deux grands types d’activation, d’enzymes destruction du matériel


2° La phase génétique et fragmentation de la chromatine.
● Activation de protéases à cystéine particulières, les caspases
d’exécution ● Fragmentation de la chromatine, coupure de l’ADN : activation de
nucléases
Cela entraîne des modifications irréversibles au niveau de la cellule qui
rentre en apoptose.

Elle se fait par phagocytose, par des cellules voisines. Et surtout a priori,

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3° La phase cette phase d’élimination est silencieuse : elle n'entraîne pas de


d’élimination dommages sur les tissus environnants ni d’inflammation.

D’un point de vue morphologique, on oppose classiquement la mort


cellulaire programmée, active, ordonnée qui est l’apoptose à un autre type
de mort cellulaire plutôt passive et accidentelle qui est la nécrose.

C) Différence entre nécrose et apoptose

Dans la nécrose, phénomène désordonné, les cellules vont lyser leur membrane plasmique, se
gorger d’eau, exploser dans le milieu intracellulaire et générer une inflammation du tissu.

Les organites seront endommagés au cours des phénomènes de nécrose, l’ADN sera fragmenté au
hasard, il y aura une lyse des organites et une lyse de la cellule avec une lyse de la membrane
cellulaire. Cette explosion de la cellule, ce relargage d’organites, d’enzymes et autres autour de
cette cellule nécrosée entraîne une inflammation tissulaire.

A l’inverse, l’apoptose ne va pas présenter de lyse membranaire de la membrane plasmique.


● Dans un premier temps la cellule en apoptose va s’isoler des autres, perte de contact de la
cellule apoptotique avec le reste des cellules qui n’entrent pas en apoptose.
● On a une condensation de la chromatine particulière appelée condensation de la
chromatine en croissant.
● Les organites restent intacts, l’ADN va être clivée en fragments réguliers d’environ 180
paires de base qui donne un profil de barreau d’échelle. Le clivage de la chromatine se
fait entre chaque nucléosome : c’est pourquoi on a 180 paires de bases.
● On a un bourgeonnement à partir de la cellule (sans lyse de la membrane) de corps
apoptotiques : la membrane plasmique n’est pas altérée et on n’a pas de déversement du
contenu cellulaire dans le milieu intracellulaire des différents éléments.
● Afin de signaler la reconnaissance des corps apoptotiques afin d’être phagocytée, la
cellule va signaler son état apoptotique grâce à l’orientation, au changement de
localisation de molécules de la membrane plasmique (phosphatidylserines qui passent
d’une orientation cytoplasmique à une orientation extracellulaire). Par cette translocation,
on peut signaler aux cellules phagocytaires que la cellule est en apoptose.

L’apoptose est visible en microscopie classique.

II. Les mécanismes moléculaires mis en jeu

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A) Découverte de l’apoptose

C’est un phénomène physiologique hautement conservé entre les différentes espèces et


l’évolution aussi lointaine que le nématode c elegans .

L’apoptose, la prolifération et la différenciation sont des phénomènes indispensables à la vie.


Les premières découvertes de l’apoptose ont été faites sur ce nématode dont une partie des
cellules au cours du développement est éliminée systématiquement par apoptose.

Les chercheurs ont réalisé des expériences de mutagénèse qui ont permis d’introduire dans le
matériel génétique de ce nématode des modifications qui ont entraîné un non fonctionnement
de gènes.

Une fois que ces expériences de mutagenèse ont été réalisées sur un certain nombre de gènes,
un peu au hasard, les chercheurs ont observé les éliminations normales devant intervenir au
cours de la formation de cette bébête. En éliminant certains gènes on n’a plus certains
mécanismes de suppressions de cellules qui normalement se font au cours du développement
de ce charmant animal.

Ces approches de mutagenèse dirigée ont permis de découvrir les gènes impliqués dans
l’apoptose. En éliminant ces gènes, de l’apoptose ou certains, on n’observe plus de processus
apoptotiques et les cellules qui sont normalement éliminées ne le sont plus. Ces gènes ont été
appelés les CED.

B) Les médiateurs de l’apoptose

1- Les gènes CED

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Le schéma représente les différents gènes de l’apoptose chez le joli petit ver qui ont été mis en
évidence comme très importants.

Parmi les gènes et après traduction, les protéines produites, certains gènes, certaines
protéines ont été démontrées comme
 pro-apoptotiques :
o ced-3
o ced-4
 et d’autres permettant à l’inverse la survie cellulaire comme :
o ced-9

Ce sont des phénomènes physiologiques largement conservés au cours de l’évolution des


espèces, donc chez l’homme il existe des gènes équivalents avec les gènes mis en évidence
chez le nématode.

Les protéines présentent aussi des homologies de structures avec les protéines traduites à
partir des gènes pro ou anti apoptotiques mis en évidence chez le ver.

Le clonage des différents gènes qui présentent des homologies avec les gènes de l’homme a
révélé que ced-3 avait un équivalent chez les hommes pour un gène qui codait pour une
protéase à cystéine : une caspase, la caspase 9 pro apoptotique, que ced-4 avait un équivalent
humain codant pour une protéine humaine appelée Apaf-1 qui est également un gène et donc
une protéine inducteur d’apoptose. A l’inverse ced-9 a un équivalent chez l’homme, les
mammifères qui va coder pour une protéine appelée Bcl-2 qui est une protéine plutôt de
survie (anti apoptotique).

2- Les caspases

Les premiers effecteurs importants de l’apoptose, ce sont les caspases. Ce sont des
protéases à cystéine cytosoliques qui vont cliver de nombreux substrats protéiques et sont
donc responsables de la protéolyse qui signe l’apoptose.

Ces caspases, quand on transfecte un ADN supplémentaire dans une cellule qui a priori n’est
pas en apoptose, quand on transfère un ADN qui code pour une caspase dans une cellule, on
va induire l’apoptose de cette cellule.

Ces protéases à cystéine cytosolique existent sous forme de pro enzymes dans la cellule qui
sont activées par clivage dans un premier temps. Ces clivages vont se faire en cascades
activatrices. On a aussi activation par dimerisation : si on prend une pro enzyme on a un pro
domaine N-ter qui sera clivé dans l’enzyme active.
On a une grande sous unité et une petite sous unité , les deux seront clivées et on va avoir :
➢ une hétérodimersation pour former la caspase active
➢ une homodimérisation

Ces clivages se font en cascade activatrice. C’est la grande sous unité qui va porter le site actif.
Alors que l’homodimère va porter des régions régulatrices de cette pro caspases.

Caspases initiatrices/activatrices où le substrat de l’enzyme est une


Les 2 familles caspase

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de caspases
Ces caspases initiatrices vont aller cliver d’autres caspases et en
particulier des caspases sous forme de pro caspase et entraîner une cascade
de clivages. Elles présentent un prodomaine long. Ces prodomaines (DED
pour la caspase 8 et CARD pour la caspase 9) présentent des séquences
régulatrices pour contrôler leur activité. Ces caspases initiatrices sont les
premières à être activées. Leur rôle (notamment les caspases 8 et 9) est
d’activer les caspases effectrices. Une caspase initiatrice est activée au
départ du phénomène d’apoptose. Elle s’auto activera et ira activer par
clivage des caspases effectrices qui seront responsables des modifications
morphologiques.

Caspases effectrices
commes les caspases 3, 6 et 7 dont les pro-domaines sont courts, où le
substrat de l’enzyme est une protéine cellulaire.

ll existe un phénomène d’activation en cascade des caspases. Une caspase initiatrice s’auto
activera au départ du phénomène d’apoptose puis ira activer par clivage les caspases
effectrices qui seront responsables des modifications morphologiques de la cellule.
Cascade de caspases avec activation des caspases effectrices en fonction de deux grandes
voies :
- voie extrinsèque : induction de l’apoptose par des ligands extracellulaires
- voie intrinsèque : induction de l’apoptose par des signaux intracellulaire
En fonction de la voie, la caspase inductrice sera différente (caspase 8, caspase 9…), par contre
les caspases effectrices seront les mêmes.

Les cibles des caspases effectrices


➢ Protéines structurales : actine, kératine, lamine
➢ Protéines de signalisation en particulier de nombreuses kinases
➢ Des protéines du métabolisme : métabolisme ADN, ARN = comme des histones, la poly
ADP à ribose polymérase, des protéines kinases DNA dépendantes, toutes sortes
d’enzymes qui jouent un rôle important
➢ Des facteurs « nucléaires » : cyclines, pRb …
Avec comme conséquence différents mécanismes possibles : inactivation (RAB),
désassemblages (dégradation des lamines), activation (activation des caspases effectrices par
les caspases initiatrices) phénomènes de libération (caspase).
Les substrats des caspases effectrices rendent compte des caractéristique (morphologique
notamment) de l’apoptose.

3- Les molécules de la famille des BCL-2

Le clonage de ced-9 chez le nématode, il existe un gène homologue chez l’homme qui code
pour une protéine anti apoptotique, BCL-2.
Il a été reconnu comme étant un membre fondateur d’une douzaine de familles impliquée s
dans l’apoptose au sens général : soit dans la survie (BCL-2, Bcl-xl), soit dans l’apoptose (Bak,
Bax, Bad..). Ces protéines même si elles présentent des actions apparemment antagonistes
présentent des similitudes de séquences.
Le rôle principal de BCL - 2 est d’empêcher la sortie du cytochrome C à partir de la
mitochondrie.
Ces différentes protéines : d’un côté BCL-2 anti apoptotique et de l’autres des protéine spro
apoptotiques de la même famille vont former des homo et des hétérodimères et c’est le
rapport entre le niveau des protéines pro et anti apoptotiques de cette famille qui va

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déterminer la susceptibilité de la cellule à entrer en apoptose.

Globalement Bcl-2 et BAx, qui ont des fonctions opposées, sont capables de se dimériser, de
s’associer et globalement en se liant elles se neutralisent. Leur association se fait sur la
membrane de la mitochondrie.

La survie ou la mort cellulaire dépend du ratio de ces protéines sur la mitochondrie. L’excès
de BCL-2 va déterminer la survie cellulaire. L’excès de Bax va déterminer la mort cellulaire.
C’est l’équilibre entre les niveaux d’expression des membres de cette famille, pro apoptotique
ou anti apoptotique qui règle la décision de déclenchement de l’apoptose.

On a donc vu les deux grands médiateurs de l’apoptose.

On a deux grandes voies cellulaires :


➢ une voie dite extrinsèque ou la mort cellulaire par l’apoptose est déclenchée par des
signaux extracellulaires. C’est une voie spécifique des récepteurs membranaires dits
de mort. Ces récepteurs de la membrane plasmique sont sensibles à des signaux, des
ligands proa poptotiques.
➢ Voie intrinsèque qui est mise en place, déclenchée par des signaux intracellulaires.

C) La voie extrinsèque

Des ligands de type TNF, FASL (FAS ligand) se fixent sur des récepteurs dits de mort. (FAS : se lie
sur le récepteur membranaire FAS, TNF ). La liaison de ces ligands sur leurs récepteurs
membranaires va entraîner la mort cellulaire par l’activation d’une première caspase initiatrice à
prodomaine long qui est la caspase 8.

Au cours de cette activation, au niveau de la membrane, on aura pour activer la pro caspase 8 en
caspase 8 la formation d’un complexe appelé le complexe DISC. Le complexe DISC. Ce complexe
DISC va permettre la transduction des signaux apoptotiques à partir des liaisons du ligand sur le
récepteur membranaire et surtout l’activation de la caspase initiatrice, caspase 8.

Ses récepteurs présentent un domaine particulier appelé le domaine DD (death domain). Après
liaison du ligand sur le récepteur, ce domaine de mort fixe une protéine adaptatrice qui va mettre
en contact le domaine de mort du récepteur avec les domaines DED qu’on retrouve au niveau du
prodomaine de la procaspase 8. Cette protéine adaptatrice présente des domaines homologues
au death domaine et homologues au domaine de type DED localisé sur le prodomaine de la
caspase 8.
Cette protéine adaptatrice fait lien entre le récepteur qui a lié le ligand (qui présente un domaine
DD) et la procaspase 8 dont le prodomaine possède un prodomaine DED homologue à celui de la
protéine adaptatrice. C’est ce qu’on appelle le complexe DISC

La formation de ce complexe permet d’activer par clivage du prodomaine et par dimérisation de la


grande sous unité et la petite, hétérodimerisation, à activer la procaspase 8 en caspase 8.
Cette caspase 8 active à son tour des caspases effectrices responsables du clivage des protéines
cellulaires dont la plus connue et plus importante est la caspase 3 (passage procaspase 3 en
caspase 3).

Ça c’est la voie des ligands de mort.


D) La voie intrinsèque

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Elle sera mise en place par exemple si des mutations de l’ADN sont détectées et non réparées, la
cellule va entraîner l’apoptose. Cette voie peut aussi intervenir lorsqu’il y a absence de facteurs de
croissance.

Cette voie intrinsèque est une voie mitochondriale. Le phénomène majeur initial de cette voie
mitochondriale est la libération, la sortie du cytochrome C de la mitochondrie. Ce cytochrome va
former par interaction avec une protéine APAF-1 (codée par un gène homologue ced-4 comme on
l’a vu tout à l’heure) avec la procaspase 9 pour former l’apoptosome (cytochrome c +
prosacaspase 9+ APAF-1) et le but de la formation de l’apoptosome est d’activer la procaspase 9
en caspase 9. La caspase 9 est la caspase initiatrice de la voie mitochondriale.

La libération du cytochrome C, le passage du cytochrome C de la mitochondrie dans le cytosol est


dû à l’augmentation de la perméabilité de la membrane mitochondriale. Cette augmentation de
la perméabilité est liée directement à l’augmentation de concentration de molécules pro
apoptotiques (bad ou bax). Bax et BCL-2 forment à la surface de la membrane mitochondriale un
dimère. BCL-2 bloque la sortie de ce dimère.

Si la concentration de Bax augmente par exemple, on n’aura plus formation d’hétérodimères Bax-
BCL 2 mais d’homodimères Bax-Bax par exemple. Ceci entraînera la libération du cytochrome C
dans le cytosol. On en revient donc au ration BCL-2 / Bax qui, dans un sens, oriente vers la mort
(homodimères Bax/Bax en concentration très importante) et dans l’autre sens oriente vers la
survie (BCL2/BCL2 en concentration très importante). BCL-2 bloque la sortie du cytochrome C.

Dans les conditions normales BCL-2 inhibe la sortie du cytochrome C. Dans les conditions
apoptotique, le niveau d’expression des protéines pro apoptotiques a largement augmenté. Le
rôle de BCL-2 n’existe plus et le cytochrome C peut sortir de la mitochondrie.

Il y a donc quand on regarde les deux voies : externes et intrinsèque, on a des caspases effectrices
qui sont les mêmes. La plus fréquemment décrite est la caspase 3. Elles ont un effet protéolytique
qui va aller dégrader des protéines.

L’apoptose est un phénomène physiologique !

III. Les rôles de l’apoptose

A) Premier rôle

Un des premiers rôles de l'apoptose est un rôle important dans le développement embryonnaire
et en particulier elle permet l’élimination des structures cellulaires inutiles ou mal formées et va
assurer qu’un nombre correct de cellules de type souches se différencient.

L’exemple type est l’exemple de la main : on va former la main, les doigts par des phénomènes
d’apoptose qui vont modeler globalement la main et former des doigts. De la même façon la
transformation de têtard en grenouille. On peut donc avoir formation d’une nouvelle structure ou
suppression de structures éventuelles.

B) Deuxième rôle

L’apoptose à un rôle dans le développement de certaines cellules neuronales. Seules vont survivre

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les cellules nerveuses, neuronales, qui vont entrer en contact avec leurs cellules cibles. Celles-ci
produisent un facteur dit de survie, qui lorsque la cellule normale la rencontrera, permettra la
survie de cette cellule nerveuse. Les autres cellules incapables d’atteindre la cellule cible qui
sécrètent le facteur de survie vont mourir par apoptose. Au cours du développement du système
nerveux le système apoptotique mettra en place exactement le nombre de cellules nerveuses qui
sécrètent le facteur de survie. Les autres mourront par apoptose..

C) Troisième rôle

Un des grands rôles de l’apoptose en physiologie et physiopathologie est l’élimination après


détection de cellules tumorales !
Il existe des mécanismes de détection, voire de réparation, de cellules dont l’ADN est muté
(mutation délétion). Ces systèmes de réparation ou de détection lorsqu’ils ne peuvent pas réparer
l’ADN, la cellule dont l’ADN a muté, sont potentiellement tumoraux et souvent dans un
phénomène impliquant la protéine P53, ces cellules à fort potentiel tumoral sont éliminées par
apoptose.

Malheureusement, on a des phénomènes d’échappement de cette apoptose (soit des systèmes de


détection, soit des systèmes de réparation, soit des systèmes apoptotiques) qui font que la cellule
tumorale survit et aboutit à une tumeur. On a donc un rôle dans la destruction de cellules mutées.
Toute atteinte, altération de facteurs impliqués dans l’apoptose peut aboutir au développement
de tumeurs justement parce que l’apoptose joue un rôle important dans l’élimination de cellules
tumorales.

On a vu que BCL-2 antiapoptotic. Si on altère l’expression cette protéine on aboutit à des tumeurs
comme des lymphomes B.

Deuxième notion, un certain nombre d’agents anticancéreux peuvent exercer leur action en
induisant l’apoptose éventuellement de cellules tumorales. Toujours dans le même ordre d’idée,
l’efficacité d’une thérapie anti tumorale est souvent liée, corrélée à la capacité de la cellule
tumorale à répondre à l’apoptose. C’est un corollaire.

A contrario, la résistance à un traitement anticancéreux reflète la plupart du temps une certaine


incapacité de la cellule tumorale à induire l’apoptose.

Ces mécanismes d’apoptose jouent un rôle très important dans le développement mais aussi
d’élimination de cellules tumorales avec toutes les conséquences que ça implique.

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A TOI DE JOUER
ACC : l’apoptose

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Questions à choix multiples

Décembre 2014

QUESTION N°43
Au cours de l’apoptose, quelle(s) est (sont) la (les) modification(s) cellulaire(s)
observées?
A. fragmentation de l’ADN au hasard
B. absence de lyse de la membrane plasmique
C. clivage des protéines par protéolyse
D. présence de molécules de phosphatidylsérine sur le feuillet externe de la
membrane plasmique
E. présence d’un processus inflammatoire

QUESTION N°44
Au cours de l’apoptose, quelle(s) est (sont) la (les) réponse(s) exacte(s) ?
A. l'apoptose peut être induite par des agents cytotoxiques
B. l’apoptose est un mécanisme physiologique de contrôle du nombre de cellules d’un
organisme
C. l’apoptose peut être induite par FasL (Fas ligand).
D. la résistance à l’apoptose est souvent une caractéristique des cellules tumorales
la voie intrinsèque de l’apoptose s’accompagne d’une sortie du cytochrome c de la
mitochondrie

Décembre 2013

QUESTION N°58
A propos de l’apoptose, quelle(s) est (sont) la(es) réponse(s) exacte(s) ?
A. C’est une mort cellulaire programmée
B. C’est l’unique mort cellulaire connue
C. Elle n’est induite que par des facteurs environnementaux
D. Elle joue un rôle dans le contrôle du nombre de cellules normales au cours du
développement
E. Au cours de l’apoptose, il y a une lyse de la membrane plasmique de la cellule

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QUESTION N°59
A propos des caspases, quelle(s) est (sont) la(es) réponse(s) exacte(s) ?
A. La surexpression d’un ADNc codant pour une caspase dans une cellule induit
l’apoptose
B. L’action d’une caspase peut entraîner un gain de fonction d’une protéine
C. La caspase 8 est initiatrice
D. La caspase 3 a un prodomaine long
E. Les substrats des caspases effectrices sont des protéines cellulaires

QUESTION N°60
A propos de l’apoptose, quelle(s) est (sont) la(es) réponse(s) exacte(s) ?
A. L’altération d’un gène codant pour une protéine anti-apoptotique peut être
impliquée dans le processus de transformation tumorale d’une cellule
B. Certains agents anti-cancéreux exercent leur action en induisant l’apoptose de la
cellule tumorale
C. L’efficacité d’une thérapie anti-cancéreuse peut être corrélée à la capacité de la
cellule tumorale cible à répondre à l’apoptose.
D. L’apoptose joue un rôle dans l’élimination des cellules anormales
E. La protéine p53 peut induire l’apoptose

QUESTION N°61
Au cours de l’apoptose, quelle(s) est (sont) la (les) modification(s) cellulaire(s)
morphologique(s) ?
A. Condensation de la chromatine
B. Lyse des organites
C. Formation de corps apoptotiques
D. Lyse de la membrane plasmique des corps apoptotiques
E. Absence de processus inflammatoire

Décembre 2012

QUESTION N°44
L'apoptose :
A. Peut être induite par une carence en facteurs de croissance
B. Peut être induite par des agents cytotoxiques
C. Peut être induite par FasL (Fas ligand)
D. N’est pas induite par des mutations de l’ADN de la cellule
E. S’accompagne d’une sortie du cytochrome p450 de la mitochondrie

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QUESTION N°45
Parmi les gènes CED (Cell Death Genes) impliqués dans l’apoptose et mis en évidence
chez C. Elegans, quelle(s) est (sont) la (les) réponse(s) exacte(s) ?
A. Ced-3 est pro-apoptotique
B. Ced-4 est pro-apoptotique
C. Ced-9 code pour une protéine homologue à la protéine Bcl-2 chez l’Homme
D. Ced-4 code pour une protéine homologue à la protéine Apaf-1 chez l’Homme
E. Ced-9 est pro-apoptotique

QUESTION N°46
Au cours de l'apoptose, quelle(s) est (sont) la (les) réponse(s) exacte(s) ?
A. La cellule dégrade son matériel génétique et ses protéines
B. L’ADN est dégradé au hasard
C. Les organites sont endommagés
D. Les procaspases effectrices ont un pro-domaine long
E. Le substrat d’une caspase initiatrice est une autre caspase

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Questions à choix multiples

Décembre 2015 Décembre 2014 Décembre 2013 Décembre 2012


Q58 :A B C D Q43 : B C D Q58 : A D Q44 : A B C
Q59 : A Q44 : A B C D E Q59 : A B C E Q45 : A B C D
Q60 :A B C D Q60 : A B C D E Q46 : A E
Q61 : D Q61 : A C E

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