2022NICEM033

Évaluation de l’eﬀicacité antalgique et de la tolérance de
la kétamine à dose analgésique dans la douleur aiguë du

sujet âgé : une revue systématique de la littérature
Séréna Marie Madeleine Romani
To cite this version:

Séréna Marie Madeleine Romani. Évaluation de l’eﬀicacité antalgique et de la tolérance de la kétamine
à dose analgésique dans la douleur aiguë du sujet âgé : une revue systématique de la littérature.
Médecine humaine et pathologie. 2022. �dumas-03689946�
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Année 2021-2022
THÈSE PRÉSENTÉE POUR OBTENIR LE GRADE DE DOCTEUR EN

MÉDECINE
D.E.S GÉRIATRIE
F.S.T Pharmacologie clinique
Evaluation de l’efficacité antalgique et de la tolérance de la

kétamine à dose analgésique dans la douleur aiguë du sujet
âgé : une revue systématique de la littérature
Présentée publiquement et soutenue à

LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE NICE
Le Vendredi 3 Juin 2022
Par ROMANI Serena, Marie, Madeleine

Née le 7 Février 1994 à Bastia
Membres du jury de la Thèse

Monsieur le Professeur Olivier GUÉRIN Président du jury
Monsieur le Docteur Witold JARZEBOWSKI Directeur de Thèse
Madame le Docteur Véronique MAILLAND-PUTEGNAT Assesseur
Madame le Docteur Elise VAN OBBERGHEN-BLANC Assesseur

LISTE DES ENSEIGNANTS AU 1er SEPTEMBRE 2021
1
2
3
4
5
6
7
8
9
REMERCIEMENTS
Au Président du Jury de Thèse, Professeur Olivier Guérin :
Olivier, je te remercie d’avoir accepté d’être le président de mon jury de thèse. C’est après avoir
échangé avec toi, à l’été 2018, que j’ai compris que la gériatrie serait ma voie. Depuis, tu m’as accueillie
et encadrée avec bienveillance et je suis fière d’avoir pu être ton élève. J’espère pouvoir marcher dans
tes pas et à mon tour transmettre à mes élèves l’amour que je porte pour ma spécialité.
A mon Directeur de Thèse, Docteur Witold Jarzebowski :
Witold, je vous remercie d’avoir accepté d’être mon directeur de thèse. Nous nous sommes rencontrés
au moment où ma vie professionnelle était en plein bouleversement. Vous avez su m’accueillir dans
votre service, être patient et à l’écoute. A vos côtés, j’ai compris qui j’étais et quel médecin je voulais
devenir, je vous en suis très reconnaissante.
Au Docteur Véronique Mailland-Putegnat :
Véronique, je vous remercie d’avoir accepté de rejoindre mon jury de thèse. Vous avez été ma tutrice
durant mon internat, vous avez suivi mon parcours et je vous en remercie. J’apprécie votre
persévérance dans la prise en charge de vos patients, j’espère avoir le plaisir de pouvoir un jour
travailler à vos côtés.
Au Docteur Elise Van Obberghen-Blanc :
Elise, mon amie, nous nous sommes rencontrées alors que j’étais externe et toi tu débutais ton premier
jour comme chef de clinique. Tu m’as vue grandir professionnellement, tu m’as toujours soutenue
dans les meilleurs comme les pires moments, tu as été un vrai pilier pour moi. Tu fais partie de mes
plus belles rencontres, je te souhaite le meilleur dans ta vie professionnelle et personnelle.
A mes maîtres :
Au Professeur Fournier, qui a suivi mon parcours de près depuis mon stage infirmier jusqu’à ma
soutenance de mémoire de FST, en passant par le stage en MGU et le centre de simulation médicale.
Au Professeur Drici, qui m’a fait découvrir et aimer la pharmacologie, m’a permis de mettre un pied
dans la recherche et m’a fait toucher du doigt le monde universitaire.
10
A ma famille :
A ma mère, ma chair, ma Moune, cette thèse c’est un peu la tienne. Sans toi, ta présence, ton soutien
et ta disponibilité jour et nuit, je ne serai certainement pas en train de t’écrire ces mots aujourd’hui.
Sois heureuse. Je t’aime.
A mon père, ma chair, ce travail acharné que j’abats depuis des dizaines d’années, c’est en partie pour
te rendre heureux. Rien ne me fait plus plaisir quand tu m’appelles « Mon genius » avec cette fierté
dans tes yeux. Je t’aime.
A mes grands-mères Mamo et Mémé, mon grand-père Papi, mon parrain Jacques, ma marraine
Simone, mes tantes Marie-France, Mathéa, Francette, mes oncles Pasquin, Tony, Dominique, mes
cousins et mes cousines, cette grande famille qui m’a apporté tant d’amour.
A Christian et Cathy, mes cousins qui se sont occupés de moi lors de mon arrivée à Nice. Vous m’avez
accueillie et offert des moments de bonheur, vous m’avez permis de recréer le cocon familial que je
venais de quitter.
A mes filleules, Valentine et Chjara, qui ont eu une marraine un peu spéciale, un peu jeune et un peu
loin, mais qui les aime très fort.
A Philippe, qui m’a acceptée dans sa vie et que j’ai accepté dans mon cœur, merci de t’être si bien
occupé de moi.
A Mallika, dont l’esprit et le cœur ouverts m’ont acceptée dans sa maison. Je vous remercie pour toutes
ces attentions que vous me portez.
A Damien, mon amour, mon binôme de vie, mon meilleur ami. Tu es une personne extraordinaire, je
remercie la vie de t’avoir mis sur mon chemin. Sois fier de toi, n’oublie jamais que tu es un homme
exceptionnel, brillant, et que tu mérites le bonheur. Mon amour pour toi grandit un peu plus chaque
jour passé à tes côtés.
A mes amies de toujours :
A Eva, la plus ancienne de mes amies, bien que nous ayons eu des parcours différents, la vie nous a
toujours permis de nous retrouver avec bonheur. Je te souhaite d’être comblée avec tes deux bébés.
A Perle, ma cousinette, avec qui je partage des restaurants et des verres depuis des années, je suis si
heureuse de t’avoir dans la vie !
11
A Marion, la petite sœur que je n’ai pas eue, je suis si fière de toi et de ton parcours, tu es devenue
une femme merveilleuse, profite de cette belle vie méritée.
A mes amis de l’université :
A ma bande de P1 Virginie, René, Paula, Pierre-Emmanuel, Félix, Marine et Héloïse, si j’ai supporté ces
deux années de concours c’est grâce à vous, à nos soirées crêpes et à nos fous-rires en amphi !
A mes copains d’externat, ma binôme de coeur Victoria, mes amis Nicolas, Jérémy, Rémy, Pierre,
Christopher, Alexis, Marine, Johair, Alessander, Alexia, Claire, Bryan, Antoine, Matthieu, Diane, on a
ramé, mais on a ramé ensemble ! Merci pour ces années passées avec vous.
Aux cointernes du turfu Akshay et Priya, Axelle, Ewa, Lydie, Pauline, la galère des débuts de l’internat
a été bien plus douce à vos côtés, merci pour votre bonne humeur et votre solidarité !
A mes cointernes des urgences, nos verres en terrasse et la meilleure soirée de fin de stage qu’on ait
faite !
A tous mes cointernes de Bastia qui ont su m’intégrer avec bonne humeur et gentillesse.
A Audrey, ma binôme de master, et à tous mes camarades du Master 2 de Pharmacologie, à nos bières
bordelaises et aux montages photos.
A Alexandre, mon binôme de pharmacovigilance, aux fous rires parce que « tout part à vau-l’eau », je
te souhaite le meilleur.
A Amaya ma binôme du laboratoire de pharmacologie, tu es une amie formidable, je te souhaite tout

le bonheur du monde.
A Alexiane, ma beauté, mon amie, ma chef, tu es une de mes plus belles rencontres. Merci de m’avoir
offert ton amitié et ton enseignement. Tu es la meilleure, ne l’oublie jamais !
A Céline, la kiné la plus forte que je connaisse, tu es un roc, crois en toi, tu es une personne formidable.
A Victoire ma colocataire en or, mon petit bout de médecin, tu feras un Docteur L’Ange formidable !
A Muriel, ma meilleure collègue de bureau, merci pour ces six mois passés à Bastia !
A Bertrand, Thomas, Gérard, Romain et Patrycja de la Dream Team, à Edouard, Lauriane et Matthieu de
la Team Paris Ouest : merci d’avoir accueilli et accepté la petite pièce rapportée que je suis, vous êtes
de vrais amis chers à mon cœur.
12
A mes collègues de travail et bien plus encore :
A l’ensemble de l’équipe médicale, pédagogique, paramédicale et soignante des services de gériatrie

de l’hôpital Cimiez, qui m’a permis de faire mes armes lors de mes premiers semestres de jeune
médecin. L’exigence des équipes a forgé le médecin robuste que je deviens aujourd’hui.
A l’ensemble de l’équipe médicale, pédagogique, paramédicale et soignante du service des urgences

de Pasteur 2, qui m’a accueillie avec bienveillance et m’a permis de dévoiler mes capacités tout au long
du semestre.
A Jennifer et Sofia du centre de pharmacovigilance, au-delà de collègues vous êtes devenues mes
amies, on a traversé des épreuves ensemble, je serai toujours là pour vous.
A l’ensemble de l’équipe médicale, pédagogique et paramédicale du laboratoire de pharmacologie de

Pasteur 1, à Thibaud et Sandra, vous m’avez couverte de gentillesse, je vous en remercie.
A l’ensemble de l’équipe médicale, pédagogique, paramédicale et soignante de la filière gériatrique et

des urgences de l’hôpital de Bastia. J’ai passé une année pleine de vie à vos côtés, merci pour votre
accueil, j’espère avoir l’occasion de travailler de nouveau avec vous.
A la bande à Basile, Magali, Julia, Ella, Anaïs, Jérôme, Matthieu, Adrian, Adeline, je vous dédie mon
amour du squash et de la course à pied, le covid qui est passé par nous, le cinéma et nos apéritifs.
Merci pour tout !
A l’ensemble de l’équipe médicale, pédagogique, paramédicale et soignante de l’UCC de l’hôpital de

Monaco, à l’ensemble des médecins du Centre Rainier III qui ont su m’accueillir et m’intégrer
rapidement à leur équipe. Je suis heureuse de partager six mois à vos côtés. L’aventure ne fait que
commencer !
Je remercie l’ensemble du personnel pédagogique et administratif des facultés de médecine de

l’Università di Corsica et de l’Université Côte-d’Azur de m’avoir accompagnée pendant ces onze années
d’études.
Au Docteur Baldocchi qui a pris de son temps pour répondre à mes questions, et à Monsieur Michel
Frassati qui a accepté de traduire le serment d’Hippocrate en corse, vi ringraziu !
13
Aux personnes qui ont façonné le médecin que je suis aujourd’hui :
A Madame Massoni, mon institutrice qui a cru en moi avant les autres et qui s’est battue pour m’offrir
la meilleure formation,
A Madame Guyon, mon institutrice qui avait déjà deviné que je deviendrai médecin et qui m’a tenu la
main pendant ces années de primaire,
A Monsieur Bruna, mon professeur d’histoire qui m’a poussée à donner le meilleur de moi-même et
ne m’a jamais lâchée,
Au Docteur Emmanuelli, qui a toujours pris le temps de m’expliquer la médecine bien avant mes
années universitaires,
A Valérie, qui a redoublé d’efforts pour me faire enfin comprendre que j’étais faite pour la médecine
et pas pour autre chose,
A Madame Berti, mon professeur de biochimie qui a su me conseiller en P1 alors que ma vésicule
biliaire me jouait des tours,
A tous ceux que j’ai omis de citer,
Je vous dédie cette thèse.
Aux êtres qui m’étaient chers et qui reposent désormais en paix :
A Pépé, mon grand-père. Tu es parti bien avant ma naissance, mais les photos de toi dans la maison
de Mémé ont baigné mon enfance, tu fais partie de moi.
A Mamie, mon arrière-grand-mère. Les berlingots de caramel que tu façonnais à mains nues, les
confitures, le colombo d’agneau… Tu as été délivrée de cette enveloppe si vulnérable qui ne te
ressemblait pas.
A Dédée, ma troisième grand-mère. Nos chorégraphies dans la piscine, nos recettes de cuisine, les
notes de piano que tu jouais du bout des doigts sur mon dos… Tu reposes auprès de ton petit frère
tant aimé.
A Brigitte, ma tante. La peluche Bugs Bunny, le 33 tours de la Marche officielle de la Légion Etrangère,
les promenades dans le 4x4 militaire… Tu reposes auprès de ta mère que tu as tant chérie, à laquelle
tu t’es tant dévouée.
14
TABLE DES MATIERES
LISTE DES ENSEIGNANTS AU 1er SEPTEMBRE 2021 ................................................................................. 1
REMERCIEMENTS .................................................................................................................................. 10
RESUME ................................................................................................................................................. 16
INTRODUCTION ..................................................................................................................................... 17
MATERIEL ET METHODE ........................................................................................................................ 18
Liens d’intérêt et supports financiers................................................................................................ 18
Critères d’éligibilité ........................................................................................................................... 18
Sources d’information et équation de recherche ............................................................................. 20
Sélection des études.......................................................................................................................... 20
Extraction des données ..................................................................................................................... 21
Synthèse des données ....................................................................................................................... 21
Evaluation du risque de biais............................................................................................................. 21
RESULTATS ............................................................................................................................................. 22
Sélection des articles ......................................................................................................................... 22
Méthodologie des études colligées................................................................................................... 23
Extraction des résultats et synthèse ................................................................................................. 26
1.L’amélioration du score EVA ...................................................................................................... 26
2.Nécessité d’un antalgique de secours ........................................................................................ 28
3.Effets secondaires ...................................................................................................................... 32
4.Satisfaction du patient ............................................................................................................... 34
Synthèse des données ....................................................................................................................... 36
Biais et limites ................................................................................................................................... 38
DISCUSSION ........................................................................................................................................... 40
CONCLUSION ......................................................................................................................................... 42
BIBLIOGRAPHIE ...................................................................................................................................... 43
ANNEXES................................................................................................................................................ 47
A. PRISMA 2020 Checklist.................................................................................................................. 47
B. PRISMA Abstract Checklist ............................................................................................................ 48
C. Echelle Visuelle Analogique........................................................................................................... 48
D. Cochrane Risk of Bias .................................................................................................................... 49
E. Niveau de preuve d’une étude selon l’Oxford Centre for Evidence-Based Medicine ................... 49
F. Grade des recommandations selon la Haute Autorité de Santé ................................................... 50
G. Synopsis du projet de recherche .................................................................................................. 50
SERMENT D’HIPPOCRATE ...................................................................................................................... 55
GHJURAMENTU D’HIPPOCRATE ............................................................................................................ 56
15
RESUME
Introduction : La douleur aiguë est insuffisamment prise en charge chez le sujet âgé, du fait de
difficultés d’évaluation et d’une tolérance modifiée aux traitements. La kétamine est un antagoniste
des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) ayant des effets amnésiques, psychosensoriels,
analgésiques et neuroprotecteurs. L’objectif de ce travail est de synthétiser l’état des connaissances
issues de la recherche clinique sur l’efficacité antalgique et la tolérance de la kétamine à dose
analgésique dans la douleur aiguë du sujet âgé.
Méthode : Nous avons effectué une revue systématique de littérature. L’ensemble des articles publiés
jusqu’au 01/11/2021 a été recensé dans différentes bases de données en utilisant les mots-clés « aged
» et « acute pain » associés au mot-clé « ketamine ». Les articles ont ensuite été triés et analysés à
l’aide de l’outil Covidence. L’évaluation du risque de biais de chaque article a été réalisée avec la grille
Cochrane Risk of Bias. La revue a été réalisée selon les recommandations PRISMA 2020.
Résultats : Quinze études ont été retenues dans la revue de littérature, dont trois études portant
spécifiquement sur une population d’âge moyen égal ou supérieur à 65 ans. La compilation des
données sur l’amélioration de l’Echelle Visuelle Analogique de douleur permet d’objectiver une
différence moyenne significative de 0.8 points en faveur de la kétamine (p=0.02). Trois études
montrent que les patients traités par kétamine ont significativement moins recours à un antalgique de
secours par rapport à un comparateur. Les résultats concernant la survenue d’effets secondaires sont
hétérogènes et de faible niveau de preuve.
Discussion : Cette étude est la première revue systématique de littérature s’intéressant à la kétamine
dans la douleur aiguë du sujet âgé. Notre revue permet de conclure à un bon niveau de preuve de
l’efficacité de la kétamine dans la douleur aiguë du sujet âgé malgré le faible nombre et l’hétérogénéité
des études, mais la généralisation des résultats à une population gériatrique constituée de patients
présentant des troubles cognitifs ne peut être attestée. Des recherches futures s’intéressant aux effets
secondaires spécifiques du sujet âgé permettraient d’assurer une meilleure généralisation des
résultats et potentiellement de mieux mettre en valeur l’apport de la kétamine dans cette population
fragile.
Support financier : Aucun organisme n’a apporté de soutien financier ou non financier aux auteurs
pour la réalisation de la revue de littérature.
16
INTRODUCTION
La douleur aiguë est insuffisamment prise en charge chez le sujet âgé(1,2) : en effet, l’intensité en est
souvent peu ou mal évaluée chez ces patients qui peuvent présenter des troubles de l’expression
verbale de leur douleur(3), et il existerait un excès de précaution de la part des prescripteurs et des
soignants, par exemple une réticence à l’usage des opioïdes forts(4). Le sujet âgé présente des
spécificités physiologiques et pharmacocinétiques comparativement au sujet jeune(5,6), le rendant
susceptible d’avoir une tolérance modifiée à ces thérapeutiques avec un risque de survenue d’effets
secondaires.
La classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) des antalgiques hiérarchise ces derniers
en trois paliers en fonction de l’intensité de la douleur présentée par le patient(7). Le palier 3
correspond aux thérapeutiques à employer en cas de douleurs intenses à très intenses et regroupe les
opioïdes forts dont la morphine est le chef de file. Ces traitements, dont le risque non négligeable de
survenue d’effets secondaires nécessite un suivi accru chez les patients qui en bénéficient, ont
démontré une efficacité importante sur le court terme concernant les douleurs nociceptives(8). Ils
présentent divers effets secondaires dont un risque de chute, de constipation, de confusion(9) pouvant
être responsables d’une prolongation d’hospitalisation chez le sujet âgé(10). Par ailleurs, le délai
d’action de la morphine, bien que relativement rapide, entraine un retard analgésique dû à un délai
entre la survenue de la douleur aiguë et le soulagement de la douleur incompressible(11).
La kétamine est une molécule aux propriétés anesthésiques développée dans les années 1960(12). Elle
agit en antagonisant les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA)(13) qui sont des sites de liaison au
glutamate, entrainant des effets amnésiques, psychosensoriels, analgésiques et neuroprotecteurs(14).
Son mécanisme pharmacocinétique permet une action analgésique survenant 30 minutes après
injection intraveineuse et durant plusieurs heures après une injection unique de kétamine. Elle est
précédée d’une première action hypnotique quasi-immédiate, de l’ordre de la minute après injection
intraveineuse, ce qui pourrait permettre une meilleure expérience de la douleur. La dissociation
réversible entre système thalamique et système limbique entrainée par la kétamine permet une action
antihyperalgésique et une action sur les douleurs neuropathiques. L’étude de cette molécule, dont la
structure se rapproche de celle de la mémantine, en fait un objet d’étude remarquable dans une
population constituée en partie de sujets présentant des troubles neurocognitifs(15,16).
Au-delà de son potentiel anesthésique, la kétamine est évaluée également dans la dépression(17), la
douleur chronique(18) mais également dans la douleur aiguë. Certains services d’urgences utilisent la
kétamine en pratique courante dans la douleur aiguë, en établissant des protocoles locaux basés sur
17
des recommandations d’experts(19). Elle est appréciée pour sa tolérance notamment au niveau
respiratoire qui permet l’absence de monitorage du patient(20). Une revue systématique de la
littérature a déjà été réalisée sur l’efficacité de la kétamine à dose analgésique dans les services
d’urgences(21). L’article conclut que la kétamine pourrait être une alternative analgésique grâce à son
potentiel d’épargne morphinique et ses effets secondaires neuropsychologiques limités, mais s’appuie
sur des données de qualité faible à modérée.
Il n’existe pas à ce jour d’étude faisant une revue de la littérature sur l’efficacité de la kétamine dans
la douleur aiguë du sujet âgé. L’hypothèse que nous avançons dans cette étude est que la kétamine
pourrait être une alternative antalgique satisfaisante dans la prise en charge du sujet âgé hyperalgique.
L’objectif de l’étude est de faire le point sur l’état de l’art de l’utilisation de la kétamine à ce jour par
la réalisation d’une revue systématique de littérature. Celle-ci permettra d’évaluer le nombre et la
qualité méthodologique des études, les méthodes d’évaluation choisies et l’état des connaissances
concernant l’efficacité et à la tolérance de la kétamine dans la douleur aiguë du sujet âgé.
MATERIEL ET METHODE
La revue de littérature a été réalisée selon les recommandations PRISMA 2020(22) (cf. grille en annexe
A et B).
Liens d’intérêt et supports financiers

Aucun organisme n’a apporté de soutien financier ou non financier aux auteurs pour la réalisation de
la revue de littérature. Aucun conflit d’intérêt n’est à déclarer.
Critères d’éligibilité
L’objectif de cette revue systématique de littérature est d’estimer l’efficacité antalgique et la tolérance
de la kétamine à dose analgésique par rapport à d’autres antalgiques ou un placebo dans la douleur
aiguë du sujet âgé. La question de recherche a été définie selon la méthodologie PICOS, dont les
critères sont résumés dans le tableau 1a.
18
Les articles retenus devaient étudier une population adulte, mais en incluant également des sujets
âgés de 65 ans et plus, présentant une douleur au stade aigu. Les études excluant les sujets âgés de 65
ans et plus, spécifiques à la population pédiatrique, celles concernant exclusivement la prise en charge
d’une douleur chronique, n’ont pas été retenues dans la revue.
L’intervention devait consister en l’administration de kétamine à dose analgésique, c’est-à-dire une

dose maximale de 0.5mg/kg par voie intraveineuse. Les voies d’administration acceptées étaient la
voie orale, intranasale, intraveineuse, intramusculaire. Les études s’intéressant à l’administration de
kétamine à dose anesthésique n’ont pas été retenues dans la revue.
Le design des études retenues pouvait être une étude randomisée avec comparateur, contre placebo
ou autre antalgique, une étude de cohorte prospective, une étude de cohorte rétrospective. Les études
de cas n’ont pas été retenues.
Les critères d’évaluation des études retenues devaient être l’efficacité antalgique via l’amélioration du
score sur l’Echelle Visuelle Analogique (EVA) ou la nécessité de prendre un antalgique de secours, et la
tolérance via la survenue d’effets secondaires ou la satisfaction du patient. Les études dont
l’intervention et le critère de jugement étaient séparées par un acte chirurgical n’ont pas été retenues.
Les critères d’inclusion et d’exclusion de la revue de littérature sont résumés dans le tableau 1b.
19
Sources d’information et équation de recherche
Afin d’identifier les articles scientifiques éligibles, les bases de données MedLine (PubMed), Scopus,
Cochrane Library, Web of Science et Clinical trials ont été consultées. La recherche a été effectuée sur
l’ensemble des articles publiés jusqu’au 01/11/2021.
Dans chaque base de données, une recherche d’articles a été effectuée en utilisant les mots-clés et les
« Medical Subject Headings » (MeSH) suivants : les MeSH « aged » et « acute pain » associés au mot-
clé « ketamine ». L’équation de recherche finale est la suivante : MeSH « aged » AND MeSH « acute
pain » AND « ketamine ». Les références ont ensuite été transférées sur le logiciel de gestion
bibliographique Zotero®(23).
Sélection des études

Après suppression des doublons par le logiciel Zotero®(23), le processus de tri des articles a été réalisé
à l’aide de l’outil Covidence®(24), qui permet le criblage et l’extraction de données dans le cadre d’une
revue systématique de littérature. Deux médecins gériatres ont réalisé de façon indépendante une
première sélection des articles sur titre et résumé, en excluant ceux ne répondant pas aux critères
d’éligibilité. Les discordances de sélection ont été résolues après conciliation au cas par cas. Une
seconde sélection des articles, portant sur l’intégralité de l’article, est réalisée par les deux mêmes
relecteurs de façon indépendante, avec justification de chaque exclusion d’article. Les discordances de
sélection ont été résolues après conciliation au cas par cas.
20
Extraction des données
Un modèle d’extraction de données a été élaboré par deux médecins gériatres à partir d’un modèle
de base proposé par Covidence®(24), puis l’extraction des données de chaque article a été réalisée par
un médecin gériatre.
Les données recherchées concernant les résultats des études étaient le nombre de participants, le
nombre d’exclus, le nombre de participants inclus dans l’analyse finale, l’âge moyen, le pourcentage
d’hommes, la douleur moyenne avant intervention (sur une échelle de douleur de 0 à 10), la douleur
moyenne à la fin de l’intervention(sur une échelle de douleur de 0 à 10), le delta ou le pourcentage de
réduction de douleur, le taux d’effets secondaires, le type d’effet secondaire, le taux de satisfaction
des patients, le taux de patients ayant recours à un antalgique de secours, la dose d’antalgique de
secours utilisée par patient.
Les données recherchées concernant les autres variables de l’étude étaient le design de l’étude, les
dates de début et de fin d’étude, la présence de liens d’intérêts et/ou de conflits d’intérêt, l’âge requis
des participants, les critères d’inclusion, les critères d’exclusion, le nombre de sujets nécessaires, le
type de comparateur, la méthode d’évaluation de la douleur, la chronologie de mesure de la douleur,
la douleur minimale requise, la voie d’administration, la posologie de kétamine utilisée, la posologie
du comparateur utilisée, le critère de jugement principal, les critères de jugement secondaires.
Synthèse des données

Les critères d’amélioration de l’EVA (cf. outil en annexe C), de recours à un antalgique de secours, de
la présence d’effets secondaires et de la satisfaction du patient ont été synthétisés sous forme de
tableaux récapitulatifs permettant de comparer visuellement les résultats issus des différentes études.
Dans les études randomisées, lorsque la différence de moyennes ou de proportions entre le groupe
kétamine et le groupe comparateur n’était pas testée, si les données nous le permettaient, nous avons
réalisé un test statistique à l’aide du logiciel R(25) via la plateforme BiostaTGV(26). Les données
significatives et exploitables issues des études ont été analysées et représentées par un graphique en
entonnoir (« funnel plot) et un graphique en forêt (« forest plot ») à l’aide du logiciel Review Manager
5.4(27).
Evaluation du risque de biais

Le risque de biais présent dans chaque étude a été évalué à l’aide de l’outil Cochrane Risk of Bias(28),
qui permet l’évaluation du risque de biais des études randomisées (cf. grille en annexe D). L’évaluation
21
a été réalisée de façon indépendante par deux médecins gériatres. Les discordances entre les réponses
ont été résolues après conciliation au cas par cas. Les données ont été ensuite synthétisées sous forme
de graphiques à l’aide du logiciel Review Manager 5.4(27). Les études ont été enfin classées en fonction
de leur niveau de preuve selon l’Oxford Centre for Evidence Based Medecine(29) (cf. grille en annexe
E) et le grade des recommandations selon la Haute Autorité de Santé (HAS)(30) (cf. grille en annexe F).
RESULTATS
Sélection des articles

La recherche dans les différentes bases de données bibliographiques a permis d’obtenir 415 références
importées à l’aide du logiciel Zotero®. Le logiciel a supprimé 53 doublons. Trois-cent soixante-deux
études ont été importées dans le logiciel Covidence® et analysées sur titre et résumé. Deux-cent
quarante-sept études ont été exclues, 115 études ont été analysées sur texte intégral. Cent études ont
été exclues : 28 pour résultats incomplets, 27 pour design d’étude incompatible, 27 pour population
de patients incompatible, 10 pour intervention incompatible, 8 pour indication incompatible.
L’extraction de données a été réalisée sur les 15 études retenues. Les données ont été synthétisées
par un diagramme de flux (figure 1).
22
Méthodologie des études colligées
Les caractéristiques méthodologiques des études retenues dans la revue de littérature ont été
synthétisées dans le tableau 2.
Concernant le design de l’étude, neuf articles étaient des études randomisées contrôlées (Andolfatto
et al. 2019(31), Dove et al. 2021(32), Lumanauw et al. 2019(33), Jennings et al. 2014(34), Motov et al.
2019(35), Sin et al. 2017(36), Kugler et al. 2019(37), Kollender et al. 2008(38), Takieddine et al.
2018(39)), trois articles étaient des études prospectives de cohorte (Ahern, Herring, Miller et al.
2015(40), Ahern et al. 2013(41), Johansson et al. 2009(42)) et trois articles étaient des études
rétrospectives (Ahern, Herring, Anderson et al. 2015(43), Motov, Drapkin, Likourezos, Doros et al.
2018(44), Motov, Drapkin, Likourezos, Beals et al. 2018(45)). A propos des études randomisées, quatre
utilisaient comme comparateur un placebo(31,33,36,37), quatre utilisaient comme comparateur la
morphine(34,35,38,42), une utilisait comme comparateur l’hydromorphone(39), une comparait
différentes doses de kétamine(32).
23
Concernant l’âge requis des participants, Motov et al. 2019(35) et Kugler et al. 2019(37) incluaient
uniquement les patients de 65 ans et plus, une étude n’avait pas de critère d’âge(42), les autres
incluaient les patients de 18 ans et plus.
Concernant la douleur minimale requise, sur une échelle de zéro à dix, sept études incluaient les
patients évaluant leur douleur à cinq ou plus(31,32,34,35,38,40,41), une étude à trois ou plus(36), une
étude à quatre ou plus(42), une étude à sept ou plus(33), les autres études n’avaient pas de critère de
douleur minimale requise.
Concernant la voie d’administration et la dose de kétamine utilisée, treize études administraient la

kétamine par voie veineuse : Motov, Drapkin, Likourezos, Doros et al. 2018(44), Sin et al. 2017(36),
Motov et al. 2019(35), Kugler et al. 2019(37), Lumanauw et al. 2019(33), Motov, Drapkin, Likourezos,
Beals et al. 2018(45), utilisaient une posologie adaptée au poids (entre 0.1mg/kg et 0.5mg/kg), tandis
que Kollender et al.(38), Ahern et al. 2013(41), Jennings et al. 2014(34), Ahern Herring, Miller et al.
2015(40) utilisaient une dose fixe, variant de 1.5mg à 20mg. Deux études administraient la kétamine
en nébulisation ou en intranasal : Dove et al. 2021(32) et Andolfatto et al. 2019(31) administraient une
dose adaptée au poids, entre 0.75 et 1.5mg/kg . Ahern, Herring, Anderson et al. 2015(43) utilisaient
une posologie fixe à la fois par voie intraveineuse (20mg) et par voie intramusculaire (25mg).
24
25
Extraction des résultats et synthèse
Trois études avaient une population dont l’âge moyen était supérieur à 65 ans : Johansson et al.
2009(42), Kugler et al. 2019(37) et Motov et al. 2019(35).
L’intervention consistait en l’administration de kétamine et/ou administration d’un comparateur.
1.L’amélioration du score EVA

a. Etudes dont l’âge moyen de la population est supérieur ou égal à 65 ans
Kugler et al. 2019(37) ont évalué l’EVA après administration de kétamine ou d’un placebo, à 12-24
heures et 24-48 heures après intervention. A 12-24 heures après intervention, l’EVA moyenne était de
5.4(+/-1.9) dans le groupe kétamine contre 5.2(+/-1.6) dans le groupe placebo, avec une différence
non statistiquement significative (p=0.61). A 24-48 heures après intervention, l’EVA moyenne était de
5.1(+/-1.7) dans le groupe kétamine contre 4.4(+/-1.6) dans le groupe placebo, avec une différence
non statistiquement significative (p=0.17).
Motov et al. 2019(35) ont évalué l’EVA 15mn après administration de kétamine ou de morphine. L’EVA
moyenne à 15mn était à 3(+/-3.6) dans le groupe kétamine contre 5(+/-3.5) dans le groupe morphine
avec une différence statistiquement significative (p<0.05).
Johansson et al. 2009(42) ont évalué l’EVA après administration de kétamine+morphine ou de

morphine seule. Le délai de mesure après intervention n’était pas précisé. Le traitement était
administré en préhospitalier et la mesure de l’EVA se faisait à l’arrivée à l’hôpital. Après intervention,
l’EVA moyenne était à 3.1(+/-1.4) dans le groupe kétamine+morphine contre 5.4(+/-1.9) dans le groupe
morphine seule avec une différence statistiquement significative (p<0.05).
b. Etudes randomisées – kétamine versus placebo

En plus de l’étude Kugler et al. 2019(37) ci-dessus, nous avons recensé trois autres études dont l’âge
moyen de la population est inférieur à 65 ans.
Andolfatto et al. 2019(31) ont évalué le pourcentage de patients présentant une diminution égale ou
supérieure à deux points sur l’EVA 30 minutes après intervention. Le pourcentage de patients ayant
présenté une diminution supérieure ou égale à deux points sur l’EVA était de 76% dans le groupe
kétamine contre 41% dans le groupe placebo avec une différence statistiquement significative
(p=0.002). Les données disponibles nous ont permis, à l’aide d’un test de Fischer, de calculer un risque
relatif à 1.85.
26
Lumanauw et al. 2019(33) ont évalué le pourcentage de patients présentant une diminution égale ou
supérieure à deux points sur l’EVA après intervention. Le pourcentage de patients ayant présenté une
diminution supérieure ou égale à deux points sur l’EVA était de 80% dans le groupe kétamine
0.25mg/kg contre 40.6% dans le groupe placebo avec une différence statistiquement significative
(p<0.001). Le pourcentage de patients ayant présenté une diminution supérieure ou égale à deux
points sur l’EVA était de 83.3% dans le groupe kétamine 0.5mg/kg contre 40.6% dans le groupe placebo
avec une différence statistiquement significative (p<0.001). Les données disponibles nous ont permis,
à l’aide d’un test de Fischer, de calculer un risque relatif à 2.01 pour le groupe 0.25mg/kg, 2.02 pour le
groupe 0.5mg/kg.
Sin et al. 2017(36) ont évalué l’EVA 15mn et 30mn après intervention. L’EVA médiane à 15mn était à
3.5(1-7.3) dans le groupe kétamine contre 6(4-9) dans le groupe placebo avec une différence
statistiquement significative (p=0.018). L’EVA médiane à 30mn était à 3(1-6.3) dans le groupe kétamine
contre 5(3-8) dans le groupe placebo avec une différence statistiquement significative (p=0.047).
c. Etudes randomisées – kétamine versus opioïde fort

En plus de l’étude Motov et al. 2019(35) ci-dessus, nous avons recensé une autre étude dont l’âge
Takieddine et al. 2018(39) ont évalué l’EVA 24 heures, 48 heures et 72 heures après intervention. L’EVA
médiane à 24 heures était à 6.5(3-7) dans le groupe kétamine contre 5(3.5-5) dans le groupe
hydromorphone avec une différence non statistiquement significative (p=0.30). L’EVA médiane à 48
heures était à 5.5(4-8) dans le groupe kétamine contre 4.25(1-6) dans le groupe hydromorphone avec
une différence non statistiquement significative (p=0.26). L’EVA médiane à 72 heures était à 7(6-8)
dans le groupe kétamine contre 3.5(3-6) dans le groupe hydromorphone avec une différence non
statistiquement significative (p=0.13).
d. Etude randomisée – kétamine dose x versus kétamine dose y

Dove et al. 2021(32) ont évalué l’EVA avant et après administration de trois doses de
kétamine (0.75mg/kg, 1mg/kg, 1.5mg/kg) à 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes et 120
minutes après injection. Avant intervention, la moyenne de l’EVA était à 8.7(+/-1.4) dans les trois
groupes. A 30 minutes, l’EVA moyenne était à 4.7(+/-2.7) dans le groupe 0.75mg/kg contre 4.4(+/-3.2)
dans le groupe 1mg/kg contre 4.6(+/-2.8) dans le groupe 1.5mg/kg, avec une différence non
statistiquement significative entre chaque groupe (intervalle de confiance comprenant zéro). Cette
étude ne faisant pas appel à un comparateur autre que la kétamine, les résultats ne sont pas présentés
dans le tableau 3.
27
e. Etudes comparatives – kétamine + morphine versus morphine seule
En plus de l’étude Johansson et al. 2009(42) ci-dessus, nous avons recensé deux autres études dont
l’âge moyen de la population est inférieur à 65 ans.
Jennings et al. 2014(34) ont comparé l’EVA six mois après intervention. L’EVA médiane à six mois était
à 0(0-2) dans le groupe kétamine+morphine contre 0(0-3) dans le groupe morphine seule avec une
différence non statistiquement significative (p=0.44).
Kollender et al. 2008(38) ont comparé l’EVA post-opératoire après intervention à l’aide de la méthode
ANOVA avec mesures répétées. A partir du graphique issu de l’article, nous avons sélectionné trois
EVA à trois heures, 24 heures et 96 heures, qui étaient respectivement 2.5(+/-1.9), 0.9(+/-1.2) et
0.5(+/-1) dans le groupe kétamine+morphine contre 5.9(+/-3), 5.1(+/-3) et 4(+/-2.2) dans le groupe
morphine seule. L’EVA post-opératoire était moins élevée dans le groupe kétamine+morphine que
dans le groupe morphine seule, avec une différence statistiquement significative (p<0.001).
f. Etudes observationnelles non comparatives

Ahern, Herring, Miller et al. 2015(40) ont évalué le pourcentage de patients ayant présenté une
diminution égale ou supérieure à deux points sur l’EVA après traitement par kétamine à 15 minutes,
60 minutes et 120 minutes. Le pourcentage de patients ayant présenté une diminution égale ou
supérieure à deux points sur l’EVA était à 57% à 15 minutes, 65% à 60 minutes, 68% à 120 minutes.
Ahern et al. 2013(41) ont évalué la différence de points sur l’EVA avant et après traitement par
kétamine, à cinq minutes et dix minutes. La différence moyenne de points sur l’EVA à cinq minutes
était à 6(+/-3.2), à dix minutes était à 5.5(+/-2.9). Le pourcentage de patients ayant présenté une
diminution égale ou supérieure à deux points sur l’EVA était de 93%.
2.Nécessité d’un antalgique de secours

Motov et al. 2019(35) ont évalué le pourcentage de patients ayant reçu un antalgique de secours 15
minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes et 120 minutes après intervention. Pour chaque
évaluation, le pourcentage de patients ayant reçu un antalgique de secours n’était pas
significativement différent entre le groupe kétamine et le groupe morphine (intervalle de confiance
comprenant zéro).
Kugler et al. 2019(37) ont évalué la dose d’équivalent morphine orale nécessaire à 12-24 heures et à
24-48 heures après intervention. La dose médiane d’équivalent morphine orale nécessaire à 12-24
heures était de 21.3mg(0-203) dans le groupe kétamine contre 30mg(0-131) dans le groupe placebo,
28
avec une différence non statistiquement significative (p=0.41). La dose médiane d’équivalent
morphine orale nécessaire à 24-48 heures était de 25.0mg(0-765) dans le groupe kétamine contre
44.0mg(0-302) dans le groupe placebo, avec une différence non statistiquement significative (p=0.19).

En plus de l’étude Kugler et al. 2019(37) ci-dessus, nous avons recensé deux autres études dont l’âge
Lumanauw et al. 2019(33) ont évalué le pourcentage de patients ayant nécessité une antalgie de
secours après intervention. Le pourcentage de patients ayant nécessité une antalgie de secours était
de 34.3% dans le groupe kétamine 0.25mg/kg contre 53.1% dans le groupe placebo, avec une
différence statistiquement significative (p=0.03). Le pourcentage de patients ayant nécessité une
antalgie de secours était de 23.3% dans le groupe kétamine 0.5mg/kg contre 53.1% dans le groupe
placebo, avec une différence statistiquement significative (p=0.03). Les données disponibles nous ont
permis, à l’aide d’un test de Fischer, de calculer un risque relatif à 0.66 pour le groupe 0.25mg/kg, 0.43
pour le groupe 0.5mg/kg.
Sin et al. 2017(36) ont évalué la dose de morphine nécessaire comme antalgie de secours après
administration de kétamine ou placebo. La dose moyenne de morphine administrée à 15 minutes était
de 0.23mg(+/-1.3) dans le groupe kétamine contre 0.14mg(+/-0.74) dans le groupe placebo avec une
différence non significative (intervalle de confiance comprenant zéro). La dose moyenne de morphine
administrée à 30 minutes était de 0.37mg(+/-1.45) dans le groupe kétamine contre 0.28mg(+/-1.03)
dans le groupe placebo avec une différence non significative (intervalle de confiance comprenant
zéro).

Takieddine et al. 2018(39) ont évalué la dose d’opioïde utilisée comme antalgique de secours pendant
chaque jour de suivi. La dose médiane d’opioïde utilisée le premier jour était de 4.6mg(2.5-15) dans le
groupe kétamine contre 5mg(2.5-15) dans le groupe hydromorphone, avec une différence non
statistiquement significative (p=1). La dose médiane d’opioïde utilisée le deuxième jour était de
12.5mg(10-15) dans le groupe kétamine contre 10mg(0-15) dans le groupe hydromorphone, avec une
différence non statistiquement significative (p=0.36). La dose médiane d’opioïde utilisée le troisième
jour était de 12.5mg(10-25) dans le groupe kétamine contre 12.5mg(0-15) dans le groupe
hydromorphone, avec une différence non statistiquement significative (p=0.65).
29
d. Etude randomisée – kétamine dose x versus kétamine dose y
Dove et al. 2021(32) ont comparé la proportion de patients ayant nécessité de la morphine comme
antalgique de secours parmi les trois bras d’étude. Au total, un patient sur 40 avait eu recours à un
antalgique de secours dans le groupe 0.75mg/kg contre six patients sur 40 dans le groupe 1mg/kg
contre 3 patients sur 40 dans le groupe 1.5mg/kg. Cette étude ne faisant pas appel à un comparateur
autre que la kétamine, les résultats ne sont pas présentés dans le tableau 3.
e. Etudes comparatives – kétamine+morphine versus morphine seule

Kollender et al. 2008(38) ont évalué la dose de morphine utilisée par patient durant les 24 heures et
les 96 heures suivant l’intervention. La dose de morphine moyenne utilisée par patient durant les 24
heures suivant l’intervention était de 14.6mg(+/-11.4) dans le groupe kétamine+morphine contre
32.9mg(+/-24.9) dans le groupe morphine seule, avec une différence statistiquement significative
(p<0.05). La dose de morphine moyenne utilisée par patient durant les 96 heures suivant l’intervention
était de 18.8mg(+/-20.67) dans le groupe kétamine+morphine contre 38mg(+/-35.7) dans le groupe
morphine seule, avec une différence statistiquement significative (p=0.02).
f. Etudes observationnelles non comparatives

Ahern, Herring, Miller et al. 2015(40) ont évalué le pourcentage de patients ayant eu recours à une
antalgie de secours 20 minutes, 40 minutes et 60 minutes après traitement par kétamine. Le
pourcentage de patients ayant eu recours à une antalgie de secours était de 42% à 20 minutes, 50% à
40 minutes et 11% à 60 minutes.
Ahern et al. 2013(41) ont évalué le pourcentage de patients ayant refusé l’antalgie de secours après
traitement par kétamine. Quinze minutes après traitement par kétamine, le pourcentage de patients
ayant refusé l’antalgie de secours était de 67%.
Motov, Drapkin, Likourezos, Doros et al. 2018(44) ont évalué le pourcentage de patients n’ayant pas
nécessité d’antalgie de secours avant versus après traitement par kétamine. Dans le cas d’une injection
intraveineuse directe, le pourcentage de patients n’ayant pas nécessité d’antalgie de secours était de
28% avant kétamine contre 45% après kétamine, avec une différence non statistiquement significative
(p=0.145). Dans le cas d’une perfusion de courte durée, le pourcentage de patients n’ayant pas
nécessité d’antalgie de secours était de 27% avant kétamine contre 44% après kétamine, avec une
différence statistiquement significative (p<0.001). Dans le cas d’une perfusion continue, le
pourcentage de patients n’ayant pas nécessité d’antalgie de secours était de 12% avant kétamine
contre 49% après kétamine, avec une différence statistiquement significative (p<0.001). Les données
disponibles permettaient de calculer le risque relatif à l’aide d’un test de Chi2 d’égalité des répartitions
entre les groupes pour illustrer comme dans les autres études la diminution du recours aux autres
30
antalgiques. Toutes voies d’administration confondues, le pourcentage de patients ayant reçu une
antalgie de secours était de 54.2% après kétamine, contre 73.4% avant kétamine, avec une différence
statistiquement significative (p<0.001) et un RR estimé à 0.73.
Les données à propos de l’efficacité antalgique et du recours à une antalgie de secours sont
synthétisées dans le tableau 3.
31
3.Effets secondaires
Les données descriptives concernant les effets secondaires ont été synthétisées dans le tableau 4.

Motov et al. 2019(35) ont évalué la proportion de patients ayant présenté un effet secondaire 15mn
et 30 minutes après intervention, soit respectivement 86.7% et 73.3% dans le groupe kétamine, 46.7%
et 36.7% dans le groupe morphine. Les données disponibles nous ont permis de réaliser un test de
Fischer ayant permis de révéler une différence statistiquement significative (respectivement p=0.02 et
p=0.008). Les auteurs ont également évalué la proportion de patients ayant présenté un vertige 15mn
et 30 minutes après intervention, soit respectivement 62.7% et 53.3% dans le groupe kétamine, 30%
et 23.3% dans le groupe morphine. Les données disponibles nous ont permis de réaliser un test de
Fischer ayant permis de révéler une différence statistiquement significative (respectivement p=0.02 et
p=0.03).
Kugler et al. 2019(37) ont évalué la proportion de patients ayant présenté une détresse respiratoire,
une sédation, des hallucinations et un délire après intervention, soit respectivement 0%, 5.1%, 6.7%
et 3.6% dans le groupe kétamine contre 0%, 6.9%, 6.9%, 10.7% dans le groupe placebo. Les données
disponibles nous ont permis de réaliser un test de Fischer revenu non significatif (respectivement p=1,
p=0.61, p=1, p=0.61).
Johansson et al. 2009(42) ont évalué la proportion de patients ayant présenté une nausée après
intervention, soit quatre patients sur 16 dans le groupe kétamine contre un patient sur 11 dans le
groupe morphine. Les données disponibles nous ont permis de réaliser un test de Fischer revenu non
significatif (p=0.62).

En plus de l’étude Kugler et al. 2019(37) ci-dessus, nous avons recensé trois autres études dont l’âge
Andolfatto et al. 2019(31) ont évalué la proportion de patients ayant présenté un effet secondaire
après intervention, soit 62% dans le groupe kétamine contre 20% dans le groupe placebo. A noter que
l’ensemble des patients a bénéficié d’un traitement par MEOPA avant l’administration de kétamine ou
de placebo. Les données disponibles nous ont permis de réaliser un test de Fischer revenu non
significatif (p=0.08).
Lumanauw et al. 2019(33) ont évalué la proportion de patients ayant présenté un effet secondaire
après intervention, soit 40% dans le groupe kétamine contre 3% dans le groupe placebo. Les données
32
disponibles nous ont permis de réaliser un test de Fischer ayant permis de révéler une différence
statistiquement significative (p<0.0001).
Sin et al. 2017(36) ont évalué la proportion de patients ayant présenté une nausée après intervention,
soit 3.3% dans le groupe kétamine contre 10% dans le groupe placebo. Les données disponibles nous
ont permis de réaliser un test de Fischer revenu non significatif (p=0.61).

Takieddine et al. 2018(39) ont évalué la supplémentation quotidienne nécessaire en oxygène ainsi que
la pression artérielle moyenne après intervention. La supplémentation en oxygène médiane était de
0.5L/mn(0-1.5) dans le groupe kétamine contre 2L/mn(0.5-3) dans le groupe hydromorphone, avec
une différence statistiquement significative (p=0.02). La pression artérielle moyenne maximale était
de 107mmHg(104-113) dans le groupe kétamine contre 95mmHg(87-104) dans le groupe
hydromorphone, avec une différence statistiquement significative (p=0.01).
d. Etudes comparatives – kétamine+morphine versus morphine seule

En plus de l’étude Johansson et al. 2009(42) ci-dessus, nous avons recensé une autre étude dont l’âge
Kollender et al. 2008(38) ont évalué la proportion de patients ayant présenté des vomissements post-
opératoires à 24 heures, 48 heures et 72 heures. A 24 heures, quatre patients sur 28 présentaient des
nausées ou vomissements dans le groupe kétamine+morphine contre sept patients sur 28 dans le
groupe morphine seule, à 48 heures ils étaient un sur 28 contre cinq sur 28, à 72 heures plus aucun
patient ne présentait de nausées. La différence entre les deux groupes était statistiquement
significative (p=0.03). Les auteurs ont également comparé la somnolence postopératoire des patients
à l’aide d’une autoévaluation sur EVA, à l’aide de la méthode ANCOVA avec mesures répétées. A partir
du graphique issu de l’article, nous avons sélectionné trois valeurs à trois heures, 24 heures et 96
heures, qui étaient respectivement 2.5(+/-1.1), 2.5(+/-3) et 2(+/-1.7) dans le groupe
kétamine+morphine contre 4.7(+/-1), 5(+/-1.3) et 4(+/-1) dans le groupe morphine seule. La
somnolence postopératoire était moins élevée dans le groupe kétamine+morphine que dans le groupe
morphine seule, avec une différence statistiquement significative (p<0.001).
33
4.Satisfaction du patient
Sin et al. 2017(36) et Andolfatto et al. 2019(31) ont évalué la satisfaction des participants concernant
la gestion de leur douleur à l’aide d’un score de satisfaction, allant de zéro à dix. Chez Sin et al.
2017(36), la moyenne de ce score était de 8.57(+/-2.1) dans le groupe kétamine contre 6.05(+/-2.6)
dans le groupe placebo, avec une différence statistiquement significative (p=0.01). Chez Andolfatto et
al. 2019(31), la médiane de ce score était de 5(2-8.7) dans le groupe kétamine contre 2(0-6) dans le
groupe placebo, avec une différence statistiquement significative (p=0.02).
Ahern et al. 2013(41) et Ahern, Herring, Miller et al. 2015(40) ont demandé aux participants de l’étude
si ils souhaitaient de nouveau recevoir de la kétamine ultérieurement. Ils étaient respectivement 90%
et 84% à souhaiter de nouveau recevoir de la kétamine ultérieurement.
Les patients semblent satisfaits et nombreux à souhaiter bénéficier de ce traitement ultérieurement.
34
35
Synthèse des données
L’ensemble des données évaluées à l’aide d’un test statistique a été synthétisé dans le tableau 5.
Les données significatives et exploitables issues des différents articles inclus dans la revue de
littérature ont permis de créer trois graphiques en forêt (Figures 2a, 3 et 4) et un graphique en
entonnoir (Figure 2b).
La figure 2 représente un graphique en forêt issu des données sur l’amélioration de l’EVA, à partir des
trois études dont l’âge moyen de la population est supérieur ou égal à 65 ans(35,37,42). Après
comparaison des moyennes entre les articles, la différence de moyenne globale était de -0.8 avec un
résultat significativement en faveur de la kétamine (p=0.02). La figure 2b représente un graphique en
entonnoir issu des données sur l’amélioration de l’EVA à partir des mêmes études(35,37,42).
L’asymétrie de ce dernier peut laisser redouter un biais de publication avec des études de faible
puissance non significatives qui n’auraient pas été publiées. Néanmoins, la non-significativité de
l’étude de Kugler et al. 2019(37) pourrait être expliquée par le fait que l’efficacité antalgique n’ait été
mesurée qu’à 12-24h après intervention, contrairement à Motov et al. 2019(35) et Johansson et al.
2009(42) qui ont mesuré l’efficacité antalgique dans les dizaines de minutes suivant l’intervention.
36
Les figures 3 et 4 représentent deux graphiques en forêt issus de données sur les effets secondaires,
précisément la présence de nausées et la présence d’un effet secondaire neuropsychiatrique. Après
comparaison des proportions d’effets secondaires entre les différentes données exploitables, les deux
odds ratios obtenus étaient non significatifs. Le faible nombre de données incluses peut expliquer cette
absence de significativité.
37
Biais et limites
L’évaluation des biais à l’aide de l’outil Cochrane Risk of Bias a permis d’obtenir un graphique
présentant l’évaluation du risque de biais pour chaque type de biais sous forme de pourcentage
graphique (Figure 5a), et un graphique résumant l’évaluation du risque de biais pour chaque étude et
pour chaque type de biais (Figure 5b).
Kugler et al. 2019(37), Lumanauw et al. 2019(33) et Kollender et al. 2008(38) sont de bonne qualité
méthodologique avec un risque de biais globalement faible. Six études sont de qualité méthodologique
moyenne avec un risque de biais variable selon le type de biais. Andolfatto et al. 2019(31), Motov et
al. 2019(35) et Sin et al. 2017(36) présentaient un haut risque de biais concernant la qualité de leur
randomisation ; Dove et al. 2021(32) présentait un haut risque de biais concernant la qualité des
résultats publiés ; Takieddine et al. 2018(39) et Jennings et al. 2014(34) présentaient un haut risque de
biais à la fois sur la qualité de leur randomisation et celle des résultats publiés. Les six études
présentant un haut niveau de risque dans toutes les catégories de biais étaient celles qui n’étaient pas
des essais randomisés(40–45).
38
Le niveau de preuve selon l’Oxford Centre of Evidence Based Medecine et le grade des
recommandations selon la Haute Autorité de Santé a été évalué pour chaque étude et est résumé dans
le tableau 6.
39
DISCUSSION
Cette revue systématique de littérature met en lumière l’efficacité de la kétamine dans la douleur
aiguë du sujet âgé. Une amélioration de la douleur mesurée par l’EVA dans les premières dizaines de
minutes après administration de la kétamine est objectivée de façon significative dans toutes les
études en comparaison au placebo ou à la morphine, de l’ordre de deux points sur dix, ceci dans les
études sur population de moyenne d’âge égale ou supérieur à 65 ans comme dans les autres. Cette
efficacité s’est également traduite par une réduction du recours à une antalgie de secours dans la
quasi-totalité des études qui l‘ont mesuré (seule l’étude de Sin et al. 2017(36) est non significative). A
plus long terme, plus de 12h après une administration unique, les études et les résultats sont moins
homogènes, ne permettant pas de conclure : une étude favorable(38), une autre non significative(37),
une troisième également non significative mais mesurant l’EVA à 6 mois(34). La kétamine atteint un
40
pic d’efficacité antalgique environ 30 minutes après injection intraveineuse et a une demi-vie
d’élimination de trois heures(46), il est possible que son action après injection unique ne soit pas
soutenue dans le temps.
D’autres études bien conduites permettraient de renforcer le niveau de preuve de l’efficacité : le

nombre d’études est faible, les critères de jugements sont hétérogènes, et la qualité méthodologique
interne des études est moyenne. Nous attribuons volontiers l’asymétrie détectée dans le diagramme
en entonnoir de l’efficacité antalgique à la temporalité du critère de jugement, car l’étude(37) qui
n’objective pas de supériorité significative du groupe kétamine mesure l’EVA à 12-24h d’une
administration unique ; néanmoins un risque de biais de publication ne peut être exclu.
Concernant les effets secondaires, les données issues des études sont hétérogènes et ne permettent
pas de conclure avec un bon niveau de preuve. En comparaison avec le groupe contrôle il semble que
le taux global d’effets secondaires rapportés soit plus important sous kétamine(33,35), avec
possiblement une plus grande fréquence des vertiges(35), une PAM en moyenne plus élevée(39),
moins d’oxygénodépendance(39) et de sédation(38).
Sans que les études ne permettent d’objectiver une différence significative par rapport au
comparateur, les effets secondaires les plus fréquemment rapportés par les patients seraient le
trouble dissociatif avec déréalisation, suivi des nausées. Ces effets secondaires pourraient aussi se
rapporter au contexte post opératoire. Certaines études décrivent un taux global d’effets secondaires,
dont certains pourraient représenter un bénéfice lié à la kétamine : l’augmentation de la pression
artérielle pourrait aussi refléter en miroir l’effet hypotenseur des opiacés et n’est pas négatif chez des
patients pour lesquels l’hémodynamique doit être conservée ; la déréalisation pourrait procéder de la
dissociation thymo-limbique faisant partie du mode d’action de la kétamine, qu’il conviendrait de
soigneusement de distinguer de la confusion et du vertige.
La déréalisation et le delirium sont des effets secondaires d’intérêt car les effets de la kétamine sur les
troubles neurocognitifs ne semblent pas avoir été encore explorés à ce jour chez l’homme et il n’y a
pas d’étude clinique robuste ayant mis en évidence une association entre âge et tolérance psychique
de la kétamine. Rasmussen et al.(47) ont mené une étude rétrospective sur 50 patients ayant bénéficié
d’une perfusion de kétamine à dose analgésique. Vingt-deux pour cent d’entre eux ont présenté des
effets secondaires psychiatriques, mais aucune association entre âge et symptomatologie
psychiatrique n’a pu être mise en évidence. L’analogie de la kétamine avec la mémantine motive
d’autant plus des recherches futures sur le profil de tolérance cognitive de cette molécule. En effet le
sujet âgé présente un profil de tolérance globale qui lui est propre, avec une tendance à présenter une
symptomatologie confusionnelle, qu’elle soit d’origine médicamenteuse, douloureuse ou encore
41
septique, qui peut parfois être difficile à diagnostiquer(48). L’établissement d’un diagnostic précis de
syndrome confusionnel et/ou de trouble neurocognitif avec des scores comme la Confusion
Assessment Method(49) ou l’Inventaire Neuropsychiatrique(50), la recherche d’effets secondaires
spécifiques au sujet âgé tels que l’agitation, la rétention aiguë d’urine, la constipation, serait
importante.
Il reste difficile de généraliser à une population gériatrique ces résultats sur l’efficacité antalgique et la
tolérance de la kétamine : seulement trois études avaient une moyenne d’âge des participants égale
ou supérieure à 65 ans, dont une qui incluait également des sujets âgés de moins de 65 ans, et aucune
étude n’utilisait d’échelle d’évaluation de la douleur adaptée au sujet âgé ou aux sujets présentant des
troubles neurocognitifs. Au-delà du critère d’âge, les autres critères d’inclusion sont relativement
restrictifs et similaires entre les études(51–53). Le sujet ne doit pas consommer d’opioïdes de façon
chronique, ne doit pas présenter de trouble cardiovasculaire, ne doit pas être insuffisant rénal ou
hépatique, ne doit pas présenter de troubles psychiatriques. Cependant, à l’examen des critères
d’exclusion dans les trois études qui concernent une population âgée en moyenne de 65 ans et plus,
nous pouvons constater que ceux-ci sont sensiblement similaires aux études qui excluent les patients
âgés. Ainsi Johansson et al. 2009(42) incluent uniquement les patients sachant se servir d’une échelle
EVA, ce qui exclut de facto les patients présentant des troubles cognitifs modérés à sévères, y sont
également exclus les patients douloureux chroniques, ceux présentant un antécédent d’infarctus du
myocarde ou de malaise. Kugler et al. 2019(37) et Motov et al. 2019(35) excluent tous deux les patients
présentant des troubles cognitifs, des troubles psychiatriques et les patients traités chroniquement
par opioïdes.
CONCLUSION
Cette étude est la première revue systématique de littérature s’intéressant à l’utilisation de la

kétamine dans la douleur aigüe du sujet âgé. Les résultats issus de notre étude confirment le délai
rapide d’une l’efficacité antalgique à court terme permettant une épargne morphinique, avec l’intérêt
de l’explorer davantage chez les patients présentant des troubles neurocognitifs. Les effets
secondaires de la kétamine, bien qu’existants, semblent mineurs et peu rédhibitoires pour les patients
qui sont nombreux à souhaiter bénéficier de nouveau d’un traitement par kétamine. Il est primordial
dans les recherches futures de s’intéresser plus précisément aux effets secondaires spécifiques au
sujet âgé afin d’assurer une meilleure validité externe. Les données y compris méthodologiques de
cette revue systématique de littérature nous ont fourni les critères permettant la construction d’une
étude future qui viendrait répondre à ces questions résiduelles (synopsis en annexe G).
42
BIBLIOGRAPHIE
1. Jones JS, Johnson K, McNinch M. Age as a risk factor for inadequate emergency department
analgesia. Am J Emerg Med. 1 mars 1996;14(2):157‑60.
2. Rat P, Bonin-Guillaume S, Pickering G, Leglise MS. Algorithme d’évaluation de la douleur chez les
patients âgés. Douleurs Eval - Diagn - Trait. 1 avr 2014;15(2):52‑6.
3. Knorreck F, Petrognani A, Gomas JM. Modalités de réalisation d’un test antalgique chez la
personne âgée démente. Douleur Analgésie. 1 juin 2011;24(2):93‑5.
4. RAT Patrick, BONIN GUILLAUME Sylvie, ATTARD Nathalie. Prise en charge de la douleur du sujet
âgé au SAU. 2012;37(1):29‑34.
5. Péhourcq F. MM. Pharmacocinétique chez le sujet âgé [Internet]. EM-Consulte. [cité 19 févr 2022].
Disponible sur: https://www.em-consulte.com/article/144657/pharmacocinetique-chez-le-sujet-
age
6. Brihier M., Boddaert J. Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liées à l’âge.

In: Traité de médecine d’urgence de la personne âgée.
7. Weltgesundheitsorganisation, éditeur. Traitement de la douleur cancéreuse. Genève:

Organisation Mondiale de la Santé; 1987. 80 p.
8. McQuay HJ, Dm, Carroll D, Hons, Moore RA. Injected Morphine in Postoperative Pain: A
Quantitative Systematic Review. J Pain Symptom Manage. 1 mars 1999;17(3):164‑74.
9. Résumé des caractéristiques du produit - MORPHINE (CHLORHYDRATE) AGUETTANT 10 mg/mL,

solution injectable - Base de données publique des médicaments [Internet]. [cité 17 oct 2021].
Disponible sur: https://base-donnees-
publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=60762795&typedoc=R
10. Daoust R, Paquet J, Moore L, Émond M, Gosselin S, Lavigne G, et al. Recent opioid use and fall-
related injury among older patients with trauma. CMAJ. 23 avr 2018;190(16):E500‑6.
11. Carter D, Sendziuk P, Eliott JA, Braunack-Mayer A. Why is Pain Still Under-Treated in the
Emergency Department? Two New Hypotheses. Bioethics. mars 2016;30(3):195‑202.
12. Mion G, Villevieille T. Ketamine pharmacology: an update (pharmacodynamics and molecular

aspects, recent findings). CNS Neurosci Ther. juin 2013;19(6):370‑80.
13. Zorumski CF, Izumi Y, Mennerick S. Ketamine: NMDA Receptors and Beyond. J Neurosci Off J Soc
Neurosci. 2 nov 2016;36(44):11158‑64.
14. Willetts J, Balster RL, Leander JD. The behavioral pharmacology of NMDA receptor antagonists.
Trends Pharmacol Sci. 1 oct 1990;11(10):423‑8.
15. Matsunaga S, Kishi T, Nomura I, Sakuma K, Okuya M, Ikuta T, et al. The efficacy and safety of
memantine for the treatment of Alzheimer’s disease. Expert Opin Drug Saf. oct
2018;17(10):1053‑61.
43
16. Smalheiser NR. Ketamine: A Neglected Therapy for Alzheimer Disease. Front Aging Neurosci. 24
juill 2019;11:186.
17. Corriger A, Pickering G. Ketamine and depression: a narrative review. Drug Des Devel Ther. 27 août
2019;13:3051‑67.
18. Culp C, Kim HK, Abdi S. Ketamine Use for Cancer and Chronic Pain Management. Front Pharmacol.
2 févr 2021;11:599721‑599721.
19. Vivien B, Adnet F, Bounes V, Chéron G, Combes X, David JS, et al. Recommandations formalisées
d’experts 2010: sédation et analgésie en structure d’urgence (réactualisation de la conférence
d’experts de la SFAR de 1999). Ann Fr Médecine Urgence. janv 2011;1(1):57‑71.
20. Sub-dissociative dose ketamine for analgesia - Policy Resource and Education Paper [Internet].
[cité 15 mai 2022]. Disponible sur: https://www.acep.org/globalassets/new-pdfs/preps/sub-
dissociative-dose-ketamine-for-analgesia---prep.pdf
21. Ghate G, Clark E, Vaillancourt C. Systematic review of the use of low-dose ketamine for analgesia
in the emergency department. CJEM. janv 2018;20(1):36‑45.
22. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020
statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 29 mars 2021;372:n71.
23. Zotero. (2011). zotero. GitHub repository. Retrieved from https://github.com/zotero/zotero

[Internet]. 2011. Disponible sur: https://github.com/zotero/zotero
24. Covidence systematic review software, Veritas Health Innovation, Melbourne, Australia. Available
at www.covidence.org [Internet]. Covidence. [cité 20 févr 2022]. Disponible sur:
https://www.covidence.org/
25. R Foundation for Statistical Computing. R Core Team (2020). R: A language and environment for
statistical computing. [Internet]. Vienna, Austria; Disponible sur: https://www.R-project.org/
26. Institut Pierre Louis d’Epidémiologie et de Santé Publique UMR S 1136. BiostaTGV [Internet].
Disponible sur: http://www.u707.jussieu.fr/biostatgv
27. Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 5.4, The Cochrane Collaboration, 2020.
28. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials.
29. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine: Levels of Evidence (March 2009) — Centre for
Evidence-Based Medicine (CEBM), University of Oxford [Internet]. [cité 15 mai 2022]. Disponible
sur: https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-
based-medicine-levels-of-evidence-march-2009
30. Niveau de preuve et gradation des recommandations de bonne pratique - Haute Autorité de Santé.
31. Andolfatto G, Innes K, Dick W, Jenneson S, Willman E, Stenstrom R, et al. Prehospital Analgesia
With Intranasal Ketamine (PAIN-K): A Randomized Double-Blind Trial in Adults. Ann Emerg Med.
août 2019;74(2):241‑50.
32. Dove D, Fassassi C, Davis A, Drapkin J, Butt M, Hossain R, et al. Comparison of Nebulized Ketamine
at Three Different Dosing Regimens for Treating Painful Conditions in the Emergency Department:
44
A Prospective, Randomized, Double-Blind Clinical Trial. Ann Emerg Med [Internet]. 2021;
Disponible sur: https://www.scopus.com/inward/record.uri?eid=2-s2.0-
85109108615&doi=10.1016%2fj.annemergmed.2021.04.031&partnerID=40&md5=cb076e5192f
354bdc5f1188212c48bc1
33. Lumanauw DD, Youn S, Horeczko T, Yadav K, Tanen DA. Subdissociative-dose Ketamine Is Effective
for Treating Acute Exacerbations of Chronic Pain. Acad Emerg Med. 2019;26(9):1044‑51.
34. Jennings PA, Cameron P, Bernard S, Walker T, Jolley D, Fitzgerald M, et al. Long-term pain
prevalence and health-related quality of life outcomes for patients enrolled in a ketamine versus
morphine for prehospital traumatic pain randomised controlled trial. Emerg Med J.
2014;31(10):840‑3.
35. Motov S, Mann S, Drapkin J, Butt M, Likourezos A, Yetter E, et al. Intravenous subdissociative-dose
ketamine versus morphine for acute geriatric pain in the Emergency Department: A randomized
controlled trial. Am J Emerg Med. févr 2019;37(2):220‑7.
36. Sin B, Tatunchak T, Paryavi M, Olivo M, Mian U, Ruiz J, et al. The Use of Ketamine for Acute
Treatment of Pain: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Emerg Med.
2017;52(5):601‑8.
37. Kugler NW, Carver TW, Juul J, Peppard WJ, Boyle K, Drescher KM, et al. Ketamine infusion for pain
control in elderly patients with multiple rib fractures: Results of a randomized controlled trial. J
Trauma Acute Care Surg. nov 2019;87(5):1181‑8.
38. Kollender Y, Bickels J, Stocki D, Maruoani N, Chazan S, Nirkin A, et al. Subanaesthetic ketamine
spares postoperative morphine and controls pain better than standard morphine does alone in
orthopaedic-oncological patients. Eur J CANCER. mai 2008;44(7):954‑62.
39. Takieddine SC, Droege CA, Ernst N, Droege ME, Webb M, Branson RD, et al. Ketamine versus
hydromorphone patient-controlled analgesia for acute pain in trauma patients. J Surg Res.
2018;225:6‑14.
40. Ahern TL, Herring AA, Miller S, Frazee BW. Low-Dose Ketamine Infusion for Emergency
Department Patients with Severe Pain. Pain Med U S. 2015;16(7):1402‑9.
41. Ahern TL, Herring AA, Stone MB, Frazee BW. Effective analgesia with low-dose ketamine and
reduced dose hydromorphone in ED patients with severe pain. Am J Emerg Med.
2013;31(5):847‑51.
42. Johansson P, Kongstad P, Johansson A. The effect of combined treatment with morphine sulphate
and low-dose ketamine in a prehospital setting. Scand J Trauma Resusc Emerg Med [Internet].
2009;17(1). Disponible sur: https://www.scopus.com/inward/record.uri?eid=2-s2.0-
79952278040&doi=10.1186%2f1757-7241-17-
61&partnerID=40&md5=2b91b801435469a023a37ce98fb28bc9
43. Ahern TL, Herring AA, Anderson ES, Madia VA, Fahimi J, Frazee BW. The first 500: initial experience
with widespread use of low-dose ketamine for acute pain management in the ED. Am J Emerg
Med. févr 2015;33(2):197‑201.
44. Motov S, Drapkin J, Likourezos A, Doros J, Monfort R, Marshall J. Sub-dissociative dose ketamine
administration for managing pain in the emergency department. WORLD J Emerg Med. sept
2018;9(4):249‑55.
45
45. Motov S, Drapkin J, Likourezos A, Beals T, Monfort R, Fromm C, et al. Continuous intravenous sub-
dissociative dose ketamine infusion for managing pain in the emergency department. West J
Emerg Med. 2018;19(3):559‑66.
46. Résumé des caractéristiques du produit - KETAMINE PANPHARMA 250 mg/5 ml, solution
injectable (I.V.-I.M.) - Base de données publique des médicaments [Internet]. [cité 15 mai 2022].
Disponible sur: https://base-donnees-
publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=69278297&typedoc=R
47. Rasmussen KG. Psychiatric side effects of ketamine in hospitalized medical patients administered
subanesthetic doses for pain control. Acta Neuropsychiatr. août 2014;26(4):230‑3.
48. Syndrome confusionnel du sujet âgé : les difficultés d’un diagnostic facile [Internet]. Revue
Medicale Suisse. [cité 15 mai 2022]. Disponible sur: https://www.revmed.ch/revue-medicale-
suisse/2008/revue-medicale-suisse-178/syndrome-confusionnel-du-sujet-age-les-difficultes-d-
un-diagnostic-facile
49. Jackson JC, Ely EW. The Confusion Assessment Method (CAM). Int J Geriatr Psychiatry. juin
2003;18(6):557‑8.
50. Cummings JL, Mega M, Gray K, Rosenberg-Thompson S, Carusi DA, Gornbein J. The
Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia.
Neurology. déc 1994;44(12):2308‑14.
51. Abbasi S, Bidi N, Mahshidfar B, Hafezimoghadam P, Rezai M, Mofidi M, et al. Can low-dose of
ketamine reduce the need for morphine in renal colic? A double-blind randomized clinical trial.
Am J Emerg Med. 2018;36(3):376‑9.
52. Hosseininejad SM, Jahanian F, Erfanian Irankar S, Moosazadeh M, Hosseini SA, Shahbakhti N, et al.
Comparing the analgesic efficacy of morphine plus ketamine versus morphine plus placebo in
patients with acute renal colic: A double-blinded randomized controlled trial. Am J Emerg Med.
2019;37(6):1118‑23.
53. Majidinejad S, Esmailian M, Emadi M. Comparison of Intravenous Ketamine with Morphine in Pain
Relief of Long Bones Fractures: a Double Blind Randomized Clinical Trial. EMERGENCY.
2014;2(2):77‑80.
46
ANNEXES
A. PRISMA 2020 Checklist
47
B. PRISMA Abstract Checklist
C. Echelle Visuelle Analogique
48
D. Cochrane Risk of Bias
E. Niveau de preuve d’une étude selon l’Oxford Centre for Evidence-Based Medicine
49
F. Grade des recommandations selon la Haute Autorité de Santé
G. Synopsis du projet de recherche
A. Titre de l’étude
Evaluation de l’efficacité et de la tolérance de la kétamine à dose analgésique dans la douleur aiguë du

sujet âgé : une étude randomisée contrôlée contre placebo
B. Contexte et justification
La douleur en médecine aiguë est insuffisamment prise en charge chez le sujet âgé, du fait de difficultés
d’évaluation de la douleur mais aussi d’une tolérance modifiée aux traitements antalgiques due à des
modifications pharmacocinétiques. La kétamine est une molécule antagoniste des récepteurs NMDA
entrainant de effets amnésiques, psychosensoriels, analgésiques et neuroprotecteurs. Son mécanisme
pharmacocinétique permet une action hypnotique quasi immédiate et une action analgésique 30
minutes après administration, durant plusieurs heures après une seule injection. La dissociation
réversible entre système thalamique et système limbique entrainée par la kétamine permet une action
antihyperalgésique et une action notamment sur les douleurs neuropathiques. Peu d’études existent
à ce jour sur l’efficacité de la kétamine dans la douleur aiguë du sujet âgé ; hétérogènes et de qualité
méthodologique moyenne, elles objectivent l’efficacité de cette molécule mais la généralisation des
résultats à une population gériatrique incluant des troubles cognitifs ne peut être attestée alors que
50
des bénéfices pourraient être spécifiquement attendus dans une population cognitivement fragile et
à risque de mauvaise tolérance de la morphine.
C. Question de recherche et objectifs
La kétamine est-elle une alternative antalgique satisfaisante dans la prise en charge du sujet âgé
présentant une douleur aiguë ?
Objectif principal : Evaluer l’efficacité de la kétamine versus placebo dans une prise en charge
antalgique standard chez un sujet âgé présentant une douleur aiguë modérée à sévère.
Objectif secondaire : Evaluer la tolérance de la kétamine versus placebo dans une prise en charge
antalgique standard chez un sujet âgé présentant une douleur aiguë modérée à sévère.
D. Schéma de l’étude
I. Revue systématique de la littérature
1. Définition de la question de recherche selon la méthodologie PICOS : Estimation de l’efficacité

antalgique et de la tolérance de la kétamine à dose analgésique par rapport à d’autres antalgiques ou
un placebo dans la douleur aiguë du sujet âgé.
2. Recherche des articles dans les différentes sources d’information à disposition et implémentation
dans le logiciel Zotero®
3. Sélection des études et extraction des données à l’aide de l’outil Covidence®
4. Synthèse des données et évaluation du risque de biais à l’aide du logiciel Review Manager 5.4®
II. Essai randomisé contrôlé
Design de l’étude : essai multicentrique randomisé contrôlé en double-aveugle en groupes parallèles :

groupe kétamine+traitement standard de la douleur aiguë versus placebo+traitement standard de la
douleur aiguë.
Procédure de randomisation : répartition selon une randomisation par blocs
Paramètres d’étude : après signature du consentement, préparation d’une perfusion de kétamine à

0.15mg/kg dans un pochon de 100ml de sérum physiologique ou préparation d’une perfusion de 100ml
de sérum physiologique en fonction de la liste de randomisation par un IDE impartial. L’attribution est
51
générée en aveugle de l’IDE traitant, et l’aveugle est maintenu en créant un numéro d’identification
commun à la liste de randomisation et au pochon contenant un des deux traitements. Le pochon est
délivré à l’IDE traitant et celui-ci l’administre en perfusion courte sur 30 minutes.
E. Sources de données
L’identification des patients éligibles sera réalisée par le médecin en charge du patient.
F. Population de l’étude
Critères d’inclusion : patient âgé de 65 ans et plus, présentant une douleur aiguë avec EVA≥5/10.
Critères d’exclusion : patient âgé de moins de 65 ans, EVA initiale<5/10, allergie à la kétamine,
antécédent de trouble psychotique actuellement décompensé, insuffisance rénale chronique sévère
(DFG<30mL/mn/1.73m2), insuffisance cardiaque sévère, insuffisance respiratoire sévère,
hypertension artérielle non contrôlée, instabilité hémodynamique, traitement par linézolide ou bleu
de méthylène dans les 15 jours précédant l’inclusion, traitement au long cours par morphine,
oxycodone ou fentanyl, impossibilité pour le patient ou sa personne de confiance de donner son
consentement.
G. Critères de jugement
Le critère de jugement principal est la différence moyenne de points sur l’EVA entre les deux groupes
30 minutes après intervention.
Les critères de jugement secondaire sont le taux de patients ayant recours à un antalgique de secours
dans les trois heures et les 24 heures après l’inclusion, le taux de patients présentant un effet
secondaire, une confusion mentale à 30 minutes et à 24h, un trouble du comportement à 24h, une
oxygénorequérance à 30minutes et à 24h, et l’évaluation de la satisfaction du patient par une échelle
numérique.
H. Recueil des données
Les données de chaque patient sont recueillies dans un cahier d’étude anonymisé, comprenant les
initiales du patient et le numéro de randomisation, la date et l’heure d’inclusion dans l’essai, les
52
antécédents du patient, l’état cognitif antérieur, les traitements en cours, le type de douleur aiguë
présentée, les paramètres vitaux (fréquence cardiaque, température, pression artérielle, saturation en
oxygène, fréquence respiratoire), l’EVA avant intervention, l’EVA après intervention, la CAM avant
intervention, la CAM après intervention, le NPI avant intervention, le NPI après intervention, la
présence d’un trouble du comportement avant intervention et à 24h après, la présence et le débit
d’une oxygénothérapie avant intervention et à 30 minutes et 24heures après, la survenue d’un effet
secondaire et sa description le cas échéant, l’évaluation de la satisfaction du patient par une échelle
numérique.
I. Nombre de sujets nécessaires
En supposant que la différence de moyenne attendue entre l’EVA du groupe kétamine et l’EVA du
groupe contrôle est de 2.15, avec un écart-type commun aux deux groupes de 2.6, un risque alpha à
5%, un risque bêta à 90% et un test bilatéral, le nombre de sujets nécessaires est estimé à 31 sujets
par groupe pour objectiver l’efficacité de la kétamine.
En supposant que la proportion de confusion mentale à 24h soit de 15% dans le groupe kétamine et
de 30% dans le groupe placebo, avec un risque alpha à 5%, un risque bêta à 90% et un test bilatéral, le
nombre de sujets nécessaires est estimé à 159 sujets par groupe pour objectiver un effet cognitif
protecteur de la kétamine sur la confusion mentale dans le traitement de la douleur aigue du sujet
âgé.
J. Analyse statistique
L’analyse statistique réalisée est un test de comparaison des moyennes de Student pour le critère de
jugement principal, un test du Chi2 pour les critères de jugement secondaires.
K. Aspects réglementaires
La revue systématique de littérature ne nécessite pas d’avis favorable du CPP, de déclaration à l’ANSM
ni à la CNIL.
L’essai randomisé envisagé entre dans le cadre d’une RIPH 1. Elle nécessite une notice d’information
et un consentement écrit des participants, l’accord de la DRCI, un avis favorable du CPP, une
autorisation de l’ANSM, un enregistrement de l’étude sur le site clinicaltrials.gov, un enregistrement
53
dans la liste des traitements tenue par le Délégué à la Protection des données ainsi qu’une analyse
d’impact du risque. Cet essai entre dans le cadre de la méthodologie de référence MR-001 de la CNIL
et ne nécessite pas une autorisation recherche de la CNIL. L’avis du Comité d’Ethique local sera
également recueilli.
L. Calendrier
09/2021 : Définition de la question de recherche
11/2021 : Recherche des articles dans les différentes sources d’information à disposition
01/2022 : Sélection des études éligibles à la revue systématique de littérature
03-2022 : Extraction des données issues des articles sélectionnés
04/2022 : Synthèse des données
05/2022 : Rédaction d’un protocole préliminaire de recherche avec calcul du nombre de sujets
nécessaires pour la réalisation d’une étude randomisée
06/2022 : Enregistrement de la revue systématique de littérature sur Prospero
09/2022 : Soumission du protocole d’étude à la DRCI, au CPP, à l’ANSM, au Comité d’Ethique local
54
SERMENT D’HIPPOCRATE
Au moment d’être admise à exercer la médecine, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de
l’honneur et de la probité.
Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments,
physiques et mentaux, individuels et sociaux.
Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon
leur état ou leurs convictions. J’interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou
menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes
connaissances contre les lois de l’humanité.
J’informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences.
Je ne tromperai jamais leur confiance et n’exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour
forcer les consciences.
Je donnerai mes soins à l’indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer
par la soif du gain ou la recherche de la gloire.
Admise dans l’intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçue à l’intérieur des
maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs.
Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne
provoquerai jamais la mort délibérément.
Je préserverai l’indépendance nécessaire à l’accomplissement de ma mission. Je n’entreprendrai rien

qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les
services qui me seront demandés.
J’apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu’à leurs familles dans l’adversité.
Que les hommes et mes confrères m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je
sois déshonorée et méprisée si j’y manque.
55
GHJURAMENTU D’HIPPOCRATE
À l’ora d’esse addimessa à praticà a medicina, prumettu è ghjurgu fideltà à e lege di l’onore è di a
prubbità.
U mo pinseru maestru sarà quellu di ristabbilisce, di mantene è di prumove a salute in tutti i so

elementi, fisichi è mentali, individuali è suciali.
Rispittaraghju tutte e persone, a so autunumia è a so vuluntà, senza discriminazione alcuna rispettu à

u so statu o à e so ideie. M’impignaraghju à prutegele s’elle si trovanu addibbulite, vulnerabbile o
minacciate ind’a so integrità o a so dignità. Ancu per esseci custretta, ùn apprudaraghju micca e mo
cunniscenze contr’à e lege di l’umanità.
Infurmaraghju i mo malati di e decisione pigliate, di e so ragione è di e so cunsiquenze.
Ùn tradisceraghju mai a so cunfidenza è ùn mi ghjuvaraghju micca di u pudere datumi da e circustanze

pè furzà e cuscenze.
Curaraghju l’indigente è aldilà tutti quelli chì mi ne faranu a dumanda. Ùn mi lasciaraghju micca purtà
da a voglia d’arricchiscemi o da a mo brama di gloria.
Addimessa in l’intimità di e persone, ùn palisaraghju micca i sicreti ch’elli sparteranu cù mè. Ricivuta
ind’è e case, rispittaraghju i sicreti di e famiglie è u mo cumpurtamentu ùn ghjuvarà micca à currompe
e so manere di campà.
Faraghju tuttu per alligerisce e suffrenze. Ùn prulungaraghju micca l’angunie di manera abbusiva. Ùn
pruvucaraghju mai a morte apposta.
Priservaraghju l’indipendenza necessaria pè compie a mo missione. Ùn pruvaraghju nulla chì

trapassessi e mo cumpetenze. L’intrattinaraghju è e perfezziunaraghju da guarantisce per u megliu i
servizii chì mi saranu chersi.
Purghjaraghju una manu à i mo cunfratelli è dinò à e so famiglie sfurtunate.
Ch’elli m’accordinu a so stima l’omi è i mo cunfratelli s’e fermu fidata à e meie e prumesse ; ch’e sia
disunurata è disprizzata s’e mi ne scordu.
Sicondu una traduzzione di Michele Frassati.
56

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Évaluation de l’eﬀicacité antalgique et de la tolérance de

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