Impact de L'annexe 1 Des BPF Sur Les Lignes de Fabrication Des Blow-Fill-Seal

Impact de l’annexe 1 des bonnes pratiques de
fabrication sur les lignes de remplissage Blow-Fill-Seal

Quang-Duc Bui
To cite this version:

Quang-Duc Bui. Impact de l’annexe 1 des bonnes pratiques de fabrication sur les lignes de remplissage
Blow-Fill-Seal. Sciences pharmaceutiques. 2023. �dumas-04104062v2�
HAL Id: dumas-04104062

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-04104062v2
Submitted on 24 May 2023
HAL is a multi-disciplinary open access L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est

archive for the deposit and dissemination of sci- destinée au dépôt et à la diffusion de documents
entific research documents, whether they are pub- scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
lished or not. The documents may come from émanant des établissements d’enseignement et de
teaching and research institutions in France or recherche français ou étrangers, des laboratoires
abroad, or from public or private research centers. publics ou privés.
Distributed under a Creative Commons Attribution - NonCommercial - NoDerivatives| 4.0

International License
ANNEE 2022-2023 – n° - 25 – 23 – 18
Impact de l’annexe 1 des Bonnes Pratiques de Fabrication

sur les lignes de remplissage Blow-Fill-Seal
présentée et soutenue publiquement

le : 17 mai 2023
pour obtenir le Diplôme d'État de
DOCTEUR EN PHARMACIE
PAR BUI Quang-Duc
Né(e) le 01/06/1996
Président : Pr. PELLEQUER Yann - Professeur des Universités, Pharmacie Galénique
Directeur de la thèse : Dr. DELESALLE Patrick - Docteur en Pharmacie
Juges : Dr. BEDUNEAU Arnaud - Docteur en Pharmacie - Maître de Conférences, Pharmacie Galénique
Dr. GARY Emmanuelle - Docteur en Pharmacie - Pharmacienne Assurance Qualité Produit
Université de Franche-Comté UFR Sciences de la santé, tél. 03 63 08 22 00

Membre fondateur de UBFC 19 rue Ambroise Paré CS 71806 F www.univ-fcomte.fr
25030 Besançon Cedex
ANNEE 2022-2023 – n° - 25 – 23 – 18
Impact de l’annexe 1 des Bonnes Pratiques de Fabrication

sur les lignes de remplissage Blow-Fill-Seal
THÈSE
présentée et soutenue publiquement

le : 17 mai 2023
pour obtenir le Diplôme d'État de
DOCTEUR EN PHARMACIE
PAR BUI Quang-Duc
Né(e) le 01/06/1996
Président : Pr. PELLEQUER Yann, Professeur en Pharmacie Galénique
Directeur de la thèse : Dr. DELESALLE Patrick, Docteur en Pharmacie
Juges : Dr. BEDUNEAU Arnaud, Docteur en Pharmacie, Maître de Conférences en Pharmacie Galénique
Dr. GARY Emmanuelle, Docteur en Pharmacie, Pharmacienne Assurance Qualité Produit
1
Liste des professeurs de
l’UFR Santé de Besançon
2
3
4
5
6
7
8
Remerciements
La thèse marque généralement la fin du parcours scolaire d’un pharmacien, et pour y aboutir, nous
avons tous besoin d’aide pour y parvenir.
Je remercie mon président de thèse, M. Pellequer, ce n’est pas facile de guider des jeunes en perdition
pour qu’ils deviennent de jeunes professionnels autonomes et attractifs aux yeux de l’industrie
pharmaceutique, mais c’est la tâche dont il a la charge à la faculté de Pharmacie de Besançon, je ne
peux que le remercier mille fois d’avoir la patience de tous nous gérer. J’arrive aujourd’hui au bout de
mes études et c’est en partie grâce à lui même s’il aura l’humilité de dire le contraire.
Je ne peux oublier dans ces remerciements ceux qui ont été mes mentors durant mon insertion dans
le grand monde de l’industrie pharmaceutique : Jean qui m’a donné ma chance et permis de faire mes
premiers pas, Ludmila qui m’a guidé plus loin et m’a beaucoup apporté en connaissances dans son
domaine des affaires réglementaires et je peux dire qu’on s’est accompagné dans le domaine de la
quality compliance. Un grand merci à Jonathan, et surtout Patrick, mon directeur de thèse qui m’a
permis poursuivre une belle aventure dans le monde de la qualité.
Mon prochain remerciement va à ma famille qui m’a permis d’arriver là où je suis. Je sais que cela n’a
pas toujours été facile pour eux mais ils m’ont permis de toujours avoir des repères là où beaucoup
n’en ont pas. Merci à mes parents qui m’ont aidé à traverser la ligne d’arrivée des longues études.
Merci à mes frères qui ont été d’un excellent soutien moral, ils ne sont pas toujours de tout repos mais
rien ne peut les remplacer. Merci aux cousins qui font toujours l’effort de garder des liens familiaux
forts, les TT, les Nguyen, c’est aussi par leur présence que la cohésion familiale que j’aime tant est
possible.
Pour finir, mes remerciements vont à tous mes camarades qui ont partagé les bancs de la faculté avec
moi, en particulier mes amis qui m’ont permis de tenir les moments difficiles, je pense à tous les
membres de l’équipe qui se rejoignait à Planoise : Alexandre, Dylan, Thibaut, Tarek, Grégory,
Ferdinand. On additionne à ce cœur de groupe, d’autres personnes incroyables comme Clément,
Robin, etc… Grâce à eux, j’ai pu m’accrocher aux wagons de l’université, ils m’ont toujours prodigué
des conseils pour m’en sortir en cours, donné un abri en cas de mauvais temps, fait rire quand j’en
avais besoin, m’ont permis de découvrir le sport et in fine, devenir une meilleure version de moi-même.
Petite pensée à mes colocataires de Dijon, Thibaut et Coco.
Je remercie fortement toutes les personnes qui m’ont permis de m’insérer en douceur dans le milieu
professionnel, les personnes qui me permettent ou m’ont permis de garder le sourire au quotidien
même dans le monde de l’entreprise : Emmanuelle, Céline, Elodie, Alexia, Mélanie (+Mathilde).
9
Serment de Galien
Je jure en présence des Maîtres de la Faculté, des Conseillers de l’Ordre des

Pharmaciens et de mes condisciples :
D’honorer ceux qui m’ont instruit(e) dans les préceptes de mon art et leur
témoigner ma reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement.
D’exercer, dans l’intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience
et de respecter non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de
l’honneur, de la probité et du désintéressement.
De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoir envers le malade et sa
dignité humaine ; en aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances et
mon état pour corrompre les mœurs et favoriser des actes criminels.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert(e) d’opprobre et méprisé(e) de mes confrères si j’y manque.
10
Table des matières
Liste des professeurs de l’UFR Santé de Besançon ........................................................................................................... 2
Remerciements ................................................................................................................................................................. 9
Serment de Galien .......................................................................................................................................................... 10
Table des matières .......................................................................................................................................................... 11
Liste des abréviations...................................................................................................................................................... 12
Liste des figures............................................................................................................................................................... 13
Liste des tableaux............................................................................................................................................................ 14
Introduction .................................................................................................................................................................... 15
PARTIE I : Le guide des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)...................................................................................... 16
I.1. Origine des Good Manufacturing Practices (GMP) et BPF.................................................................................... 16
I.2. L’harmonisation des GMP : l’ICH et le PIC/S ......................................................................................................... 17
I.3. Organisation des BPF ............................................................................................................................................ 19
I.4. Thèmes récurrents des BPF................................................................................................................................... 20
Partie II : La mise à jour de l’annexe 1 des GMP ............................................................................................................. 22
II.1. La fabrication de médicaments stériles ............................................................................................................... 22
II.2. État actuel de la ligne directrice 1 des BPF .......................................................................................................... 23
II.3. Les exigences de la mise à jour de l’annexe 1 des EU GMP ................................................................................. 25
II.3.1. Une évolution considérable de l’annexe 1 des EU GMP ............................................................................... 25
II.3.2. La création de la Contamination Control Strategy ........................................................................................ 29
II.3.3. Les nouvelles technologies introduites dans l’annexe 1 ............................................................................... 39
Partie III : Application de l’annexe 1 des EU GMP sur les lignes Blow-Fill-Seal .............................................................. 44
III.1. Les principes d’une ligne de remplissage Blow-Fill-Seal ................................................................................. 44
III.2. L’intérêt du Blow-Fill-Seal ............................................................................................................................... 47
III.3. Renforcement des exigences de l’annexe 1 pour les lignes Blow-Fill-Seal ..................................................... 47
Conclusion ....................................................................................................................................................................... 57
Bibliographie ................................................................................................................................................................... 58
Annexes ........................................................................................................................................................................... 61
Plan détaillé................................................................................................................................................................... 183
11
Liste des abréviations
APS : Aseptic Process Simulation (Simulation de Procédés Aseptiques)
BFS : Blow-Fill-Seal
BPC : Bonnes Pratiques Cliniques
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
CCS : Contamination Control Strategy (Stratégie de Maîtrise de la Contamination)
CE : Commission Européenne
CFR : Code Of Federal Regulations
cGMP : current Good Manufacturing Practices
DAS : Douche d’Air Stérile
EAEU : Union Economique Eurasiatique
EMA : European Medicines Agency
EU : European Union (Union Européenne)
FDA : Food and Drugs Administration
FFS : Form-Fill-Seal
GMP : Good Manufacturing Practices
ICH : International Committee of Harmonisation (Comité International d’Harmonisation)
IPC : In-Process Controls
ISO : International Organisation for Standardisation
PEBD : Polyéthylène Basse Densité
PDA : Parenteral Drug Association
PIC : Pharmaceutical Inspection Convention
PIC/S : Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme
RABS : Restricted Access Barrier Systems (Systèmes barrières à accès restreint)
SOP : Standard Operating Procedures
SQP ou PQS : Système Qualité Pharmaceutique ou Pharmaceutical Quality System
SUS : Single Use Systems (Systèmes à Usage Unique)
USA ou US : United States of America (Etats-Unis d’Amérique)
ZAC : Zone d’Atmosphère Contrôlée
12
Liste des figures
Figure 1 Processus de gestion du risque qualité ............................................................................................................. 27
Figure 2 Diagramme d'Ishikawa version CCS .................................................................................................................. 38
Figure 3 Isolateur ............................................................................................................................................................ 40
Figure 4 Restricted Access Barrier Systems .................................................................................................................... 41
Figure 5 Principe de la lyophilisation .............................................................................................................................. 41
Figure 6 Lyophilisateur .................................................................................................................................................... 41
Figure 7 Systèmes fermés (référence 16) ....................................................................................................................... 42
Figure 8 Exemple de système à usage unique SARTORIUS ............................................................................................. 43
Figure 9 Machine Form-Fill-Seal ..................................................................................................................................... 43
Figure 10 Schéma de principe du Form-Fill-Seal............................................................................................................. 43
Figure 11 Fonctionnement d’une machine Blow-Fill-Seal alternative ............................................................................ 45
Figure 12 Fonctionnement d'une machine BFS rotative................................................................................................. 46
Figure 13 Schéma d'une zone en sortie de remplissage ................................................................................................. 48
13
Liste des tableaux
Tableau 1 : Division de la Ligne Directrice 1 (LD 1) des BPF............................................................................................ 23
Tableau 2 : Exigences de la partie « Généralités » de la LD1 actuelle ............................................................................ 23
Tableau 3 : Exigences de la partie « Personnel » de la LD1 actuelle .............................................................................. 24
Tableau 4 : Exigences de la partie « Locaux » de la LD1 actuelle ................................................................................... 24
Tableau 5 : Exigences de la partie « Matériel » de la LD1 actuelle ................................................................................. 24
Tableau 6 : Exigences de la partie « Production » de la LD1 actuelle ............................................................................. 24
Tableau 7 : Exigences de la partie « Stérilisation » de la LD1 actuelle ........................................................................... 25
Tableau 8 : Exigences de la partie « Dernières étapes de la fabrication » de la LD1 actuelle ........................................ 25
Tableau 9 : Exigences de la partie « Contrôle qualité » de la LD1 actuelle .................................................................... 25
Tableau 10 : Division de l’annexe 1 des EU GMP révisée ............................................................................................... 26
Tableau 11 : Les 15 items de la Contamination Control Strategy ................................................................................... 30
Tableau 12 : Liste des annexes des Bonnes Pratiques de Fabrication ............................................................................ 61
Tableau 13 : Analyse d'écarts entre GMP Annex 1 2022 et la ligne directrice 1 des BPF actuelle ................................. 62
14
Introduction
Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) en France et Good Manufacturing Practices (GMP)
pour l’Europe font office de textes réglementaires de référence régissant l’industrie pharmaceutique.
Ces textes ont pour assise légale les directives 2001/83/CE et 2003/94/CE, ainsi que le Code de la
Santé Publique L5121-5, et tout manquement est susceptible de sanctions.
Ce texte établit les bases de la production et l’assurance qualité pharmaceutique. Les BPF se
définissent comme « un des éléments de l’assurance de la qualité, garantissant que les produits sont
fabriqués et contrôlés de façon uniforme et selon des normes de qualité adaptées à leur utilisation et
spécifiées dans l’autorisation de mise sur le marché » (1).
Selon les BPF toujours, « la gestion de la qualité est un large concept qui couvre tout ce qui peut,
individuellement ou collectivement, influencer la qualité d’un produit. Elle représente l’ensemble des
dispositions prises pour garantir que les médicaments sont de la qualité requise pour l’usage auquel ils
sont destinés. La gestion de la qualité intègre donc les bonnes pratiques de fabrication. ». Ces
exigences permettent la qualité, la sécurité et l’efficacité d’un médicament.
Le médicament stérile est un médicament qui est exempt de micro-organismes viables, ce sont
des médicaments où il est nécessaire de porter une attention particulière à minimiser les risques de
contamination quelconque (particulaire, microbienne, chimique). C’est le cas des médicaments
fabriqués avec le processus Blow-Fill-Seal, le Blow-Fill-Seal est une machine qui permet de mouler un
récipient, le remplir sous un flux d’air stérile.
L’annexe 1 des BPF constitue une base pour les industries pharmaceutiques qui fabriquent des
médicaments stériles. Des exigences plus strictes sont demandées pour ces derniers..
Au fil du temps, les BPF ont évolué comme l’annexe 1, à cause des nouvelles technologies, des
nouvelles attentes, pour un niveau de sécurité plus élevé encore.
La nouvelle annexe 1 amène de nouvelles exigences et règles pour la fabrication des médicaments
stériles, cette thèse a pour but de mieux comprendre les attentes du texte paru en août 2022, et plus
spécifiquement les attentes pour les lignes de remplissage Blow-Fill-Seal.
Dans un premier temps, le guide des bonnes pratiques de fabrication est présenté pour mieux
comprendre ses origines et son fonctionnement, puis pour de mettre en évidence en la mise à jour de
l’annexe 1 est nécessaire et pourquoi elle a un si fort impact dans le monde pharmaceutique, un focus
sur les lignes Blow-Fill-Seal qui est une innovation importante dans le monde du stérile, terminera ce
travail.
15
PARTIE I : Le guide des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
I.1. Origine des Good Manufacturing Practices (GMP) et BPF

Le concept de qualité pharmaceutique vient d’abord des Etats-Unis d’Amérique (USA). En 1906, ils
adoptent The Pure Food and Drug Act à la suite de la parution d’un livre appelé The Jungle d’Upton
Sinclair, livre qui suit l’industrie de l’emballage de viande à Chicago. L’ouvrage révèle des conditions
d’insalubrité des locaux d’abattoir, notamment des corps de rats trouvés dans la viande(1). Cette loi
impose des notions d’étiquetage et crée le Bureau of Chemistry du Département de l’Agriculture(2). En
1927, le Bureau change de nom pour devenir la Food, Drug, and Insecticide Administration et le nom se
raccourcit pour devenir la Food And Drug Administration (FDA) en 1930(3).
Plus tard, en 1937, le cas de l’Elixir Sulfanilamide, un sirop contre la toux qui a tué 107 personnes
défraye la chronique. L’origine du problème se situait dans le composé alcoolique : diéthylène glycol. A
l’époque, la révision de la toxicologie d’un médicament n’est pas nécessaire et la détection de la forte
toxicité d’un composant n’est donc pas possible. Cet incident pousse le Congrès des US à adopter le
Federal Food, Drug and Cosmetic Act. C’est avec cette loi et la Pure Food and Drug Act mentionné au
début, que les bases de sécurité et qualité du médicament ont été établies(1).
Les fondements de la qualité ont été établi aux Etats-Unis, mais l’élément déclencheur qui a poussé
à la création des GMP est le scandale de la thalidomide. En développement depuis le début des années
1950, le thalidomide est un médicament prescrit comme sédatif et dans le traitement des nausées
matinales chez la femme enceinte, il est principalement prescrit en Allemagne et en Grande-Bretagne. Le
traitement s’est avéré être tératogène, ce qui provoque des défauts congénitaux pour plus de vingt mille
fétus, avec un le nombre de fétus décédés durant la grossesse est inconnue, ce scandale sanitaire a fait
réagir les autorités et a mené à l’inscription dans la loi européenne des GMP (4).
En parallèle de ces événements en Europe, aux US en 1962, l’amendement Kefauver Harris oblige
les entreprises à :
- Tester la sécurité de leurs produits
• Tester les médicaments sur les animaux
• Rapporter les effets indésirables
• Tester les médicaments avec des investigateurs responsables de l’essai
- Tester leur efficacité pour l’utilisation qui leur est prévue.
Et en 1963, le premier guide GMP pour des produits pharmaceutiques finis est paru aux US(1).
Sous la pression des actions prises par les Etats-Unis et la FDA, l’Organisation Mondiale de la Santé
(OMS) publie ses propres GMP en 1969(5). L’introduction est progressive dans chaque pays.
L’Allemagne, par exemple passe le Medicinal Products Act et la France publie « les pratiques de bonne
16
fabrication » en 1978. La France le fait rentrer dans la loi en 1985 avec la deuxième édition du texte, « les
bonnes pratiques de fabrication et de production pharmaceutiques, c’est l’arrêté du 1er octobre 1985(6).
Avec l’effort des 12 pays de la Communauté Economique Européenne, la parution officielle se fait
en 1989 selon la Directive 89/341/CE(7), ce qui oblige tous les pays de la communauté économique à
respecter les standards GMP pour la production industrielle de médicaments(8). La France retranscrit le
guide européen et met en place la version française avec l’arrêté du 20 janvier 1992, les pharmaciens
de l’époque le connaissant sous le surnom du « guide vert »(6). La France sort la dernière version des
BPF en 2015 qui reprend « la présentation du guide européen de bonnes pratiques de fabrication (GMP)
tel que publié par la commission européenne. », qui est régulièrement modifiée par des décisions de
l’ANSM(9). Durant la suite de cette thèse, les termes BPF et GMP seront distingués.
I.2. L’harmonisation des GMP : l’ICH et le PIC/S

Les textes « GMP » des membres de l’Union Européenne sont tous très similaires voire identiques
car ils doivent rentrer dans le cadre de la Directive Européenne 89/341/CEE.
D’autres pays font office de référence mondiale par rapport à leurs standards dans le domaine de la
qualité, notamment aux autres membres de la triade économique(10), qui est le rassemblement de 3
pôles :
- Les Etats-Unis d’Amérique (USA) qui ont les current Good Manufacturing Practices (cGMP), qui
est une partie de leur Code of Federal Regulations (CFR)(11). Les questions pharmaceutiques
se réunissent dans le volume 21, qui interprète le Federal Food, Drug and Cosmetic Act. Les
parties définies comme cGMP sont : 21 CFR Part 314, 21 CFR Part 210, 21 CFR Part 211, 21
CFR Part 212 et 21 CFR Part 600(12). Tout ceci est régi par la FDA.
- Le Japon qui se réfère à leur J-GMP, on étend aujourd’hui ce pôle à l’Asie orientale mais le
Japon reste un pionnier de la standardisation de la qualité(13). Le Japon a son propre organisme
réglementaire : Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)(14).
- L’Union Européenne arrive à ce standard avec les EU GMP, l’organisme en charge de superviser
les médicaments et leur production dans l’UE est l’European Medicines Agency (EMA)(15).
Tous les pays dans le monde ont leur propre réglementation et leur propre organisme réglementaire
pour les superviser. L’Union Européenne est un moteur de l’harmonisation des obligations réglementaires
puisque c’est un groupement de pays qui s’est lancé dans le développement d’un marché unique pour les
produits pharmaceutiques, le marché européen des médicaments comme on le connaît aujourd’hui(16).
En parallèle, la publication des EU GMP a poussé à un mouvement mondial. En effet, les 3 membres de
la triade économique ont créé en 1990 l’International Council for Harmonisation (ICH) dans un sommet
17
organisé par la Fédération européenne des associations et industries pharmaceutiques. Le lancement a
été rapide et les plans d’actions se sont développés immédiatement, le sommet a pu discuter des
implications et les termes de référence de l’ICH. Il a été décidé dès la première réunion après la création
que les thèmes de l’ICH seraient divisés en 3 : Sécurité, Qualité et Efficacité(17). Aujourd’hui, on peut
trouver les titres des ICH sous la forme suivante : ICH QX pour la qualité, ICH EX pour l’efficacité, ICH SX
pour la sécurité (le X est un chiffre qui classe les textes dans un ordre chronologique), dont des textes
fondamentaux pour la pratique dans le monde pharmaceutique comme l’ICH E6 sur les Bonnes Pratiques
Cliniques (BPC) ou l’ICH Q3D sur les impuretés élémentaires. L’ICH aide les industriels à atteindre un
haut niveau de qualité pharmaceutique soit élevé et que les pratiques restent efficaces.
Durant la même année, un organisme appelé Pharmaceutical Inspection Convention (PIC), composé
de 10 membres de départ qui sont l’Autriche, le Danemark, la Finlande, l’Islande, le Liechtenstein, la
Norvège, le Portugal, la Suède, la Suisse et le Royaume-Uni a été créé. En 1993, la Hongrie, l’Irlande, la
Roumanie, l’Allemagne, l’Italie, la Belgique, la France et l’Australie les ont rejoint(18).
Le PIC s’est vite rendu compte dans le début des années 1990 qu’il y avait une incompatibilité
législative entre l’existence du PIC et l’Union Européenne. Le Pharmaceutical Inspection Convention and
Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme est alors créé le 2 novembre 1995, on l’appelle plus
communément PIC/S. Contrairement au PIC, qui est un accord légal signé entre plusieurs pays, PIC/S
est un arrangement coopératif informel entre les autorités réglementaires qui n’oblige à rien ses membres
mais qui recommande simplement que les rapports d’inspections et les certificats GMP soient échangés
entre les différents pays participants(19).
Les membres du PIC/S se rassemblent à 6 mois d’intervalle pour coordonner les activités du groupe.
La mission du PIC/S est selon leurs termes : « Diriger le développement, la mise en œuvre et le maintien
au niveau international de normes BPF harmonisées et de systèmes de qualité des services d’inspection
dans le domaine des médicaments ». Le PIC/S encourage l’harmonisation internationale des GMP,
développe et promeut les Systèmes Qualités pour l’inspectorat GMP(20). Les GMP sont alors similaires
dans la majorité du monde, même les pays non-membres du PIC/S se rapprochent fortement de la
structure des EU GMP ou GMP des PIC/S, comme l’Union Economique Eurasiatique (EAEU) composé
de l’Arménie, la Biélorussie, le Kazakhstan, le Kirghizistan et la Russie. L’EAEU qui sort ses propres GMP
en 2016, et remet à jour en 2020 ont un guide presque identique aux EU GMP(21).
La structure et le contenu des GMP ou BPF sont quasi-unanimes dans le monde sur la meilleure
façon de gérer la qualité.
18
I.3. Organisation des BPF
Les BPF réunissent 4 grandes parties et réunissent environ une vingtaine d’annexes. Le tout forme les BPF
mais ce sont des parties qui pourraient vivre indépendamment. Cependant, leur structure est similaire les unes aux
autres, les titres se répètent, ci-dessous sont présentées les sous-chapitres que l’on peut généralement trouver dans
les BPF(22).
I.3.1. Gestion de la qualité

La gestion de la qualité pharmaceutique considère l’ensemble des mesures prises par l’entreprise
pour garantir la conformité réglementaire et maîtriser les procédés et la qualité du produit. Un système
qualité efficace permet d’intégrer la qualité à l’ensemble des services de l’entreprise, notamment la
production, une conception de la fabrication bien planifiée avec des contrôles en cours de production, des
contrôles du produit fini et une surveillance des procédés et de l’environnement. Si une déviation se
produit, la gestion de la qualité doit faire en sorte de trouver la cause racine du problème et réaliser des
actions correctives. Des actions préventives peuvent aussi être effectuées, cela permet une amélioration
continue des procédés.
I.3.2. Personnel
Le personnel doit être en nombre suffisant, formé aux Bonnes Pratiques de Fabrication. Il doit être
régulièrement qualifié pour les opérations qu’il réalise. Le personnel doit maintenir un comportement
adéquat à l’industrie pharmaceutique, il doit maintenir son hygiène et respecter les règles mises en place
par l’entreprise. Toutes les opérations doivent être réalisées selon des procédures.
La direction détient le rôle le plus important et possède la majorité des responsabilités.
I.3.3. Locaux et matériel

Les locaux et le matériel doivent être qualifiés et validés pour pouvoir être utilisés au quotidien. Le
nettoyage et l’entretien sont régulièrement effectués.
I.3.4. Documentation
Tout ce qui est réalisé dans une entreprise pharmaceutique est documenté et conservé par
l’entreprise pharmaceutique. Les documents sont rédigés selon les règles imposées par l’entreprise et les
BPF. Les opérateurs qui remplissent ces documents doivent respecter le principe Data Integrity et la partie
documentation dicte généralement la durée de conservation les enregistrements physiques par
l’entreprise.
I.3.5. Production
Les parties « Production » sont souvent les plus longues dans les BPF. Elles permettent de décrire
les pratiques attendues pour produire un médicament de qualité. A l’intérieur est regroupé les exigences
19
de la fabrication pharmaceutique et des spécifications de production pour certains médicaments, un
accent sera mis sur la stérilisation et l’asepsie dans l’annexe 1 qui concerne la fabrication de médicaments
stériles ou, la maîtrise des organismes dans les vaccins. Ce chapitre regroupe le plus grand nombre
d’exigences, il fait le lien entre tous les autres chapitres car la production est le cœur de la fabrication
industrielle des médicaments.
I.3.6. Contrôle de la qualité

Un service Contrôle qualité est nécessaire pour vérifier la conformité des produits reçus ou fabriqués
par une entreprise pharmaceutique. Ce service doit rester indépendant de la production pour éviter les
conflits d’intérêt entre la productivité et la qualité du produit. Le contrôle qualité se doit de vérifier la
conformité du produit à toutes les étapes, la réception des matières premières, articles, consommables
critiques, les produits semi-ouvrés, les produits finis.
I.3.7. Transport et stockage

Le transport et le stockage sont deux parties de la logistique d’un produit très différentes mais très
liées. Le transport doit toujours être fait selon l’accord réalisé entre deux parties. Le stockage doit être
effectué selon les spécificités du produit qui doit être conservé. La traçabilité est un point primordial de
cette activité.
I.3.8. Autres (réclamations, libération, etc…)

D’autres parties peuvent toujours être abordées en fonction du sujet. Les annexes ou lignes directrices
peuvent se concentrer sur des problématiques particulières qui nécessitent des précisions
supplémentaires qui ne font pas partie des catégories précédemment citées. Les éléments qui sont reliés
à la libération du produit, par exemple les produits radiopharmaceutiques où la libération paramétrique qui
est un processus unique, sera mis plus en avant que dans d’autres chapitres comme la fabrication de
médicaments à base de plantes.
I.4. Thèmes récurrents des BPF
Des thèmes reviennent dans les BPF, ce qu’on pourrait appeler des « fondamentaux de la qualité »,
qui sont mentionnés de manière récurrente dans les annexes ou dans les chapitres principaux.
I.4.1. Procédures
Les actions réalisées pour la production de médicaments doivent suivre des procédures écrites. Ces
procédures sont enregistrées dans un système qui les regroupent toutes dans un même emplacement
(informatisé, généralement) qui permet de les consulter à tout moment. Ces procédures doivent être
20
accessibles aux opérateurs lors de la réalisation de leurs opérations, elles doivent donc exister de manière
physique dans les locaux où les actions sont réalisées.
I.4.2. Traçabilité et Data Integrity

Tout ce qui est fait sur un site pharmaceutique doit être enregistrée et documentée. En général, le
document de référence lors de la production d’un médicament, est le dossier de lot mais toutes les tâches
support au-delà de la production doivent aussi être tracées. Les données doivent être attribuables, lisibles,
contemporaines, originales et authentiques (exactes, précises) (principe ALCOA) lorsque les opérateurs
remplissent les documents pour pouvoir démontrer que toutes les règles ont été respectés si le système
qualité souhaite revenir jusqu’à la cause d’une déviation ou si des inspections ou des audits veulent revenir
à la cause d’un incident, c’est le principe du Data Integrity(23).
I.4.3. Déviations et 5M
Une fabrication conforme de médicaments tourne autour de 5 pôles majeurs qu’on appelle les 5M :
- Main d’œuvre (le personnel)

- Milieu (paramètres environnementaux des locaux)
- Matériel (les équipements)
- Matière (les matières premières utilisées)
- Méthodes (si les procédures sont bien établies et respectées)
Ces 5 pôles permettent de faire le tour d’une activité pharmaceutique. Lors de la déviation d’un
processus, d’une réglementation ou d’une fabrication, les BPF requiert une investigation de la déviation
et d’identifier l’origine du problème, ce qu’on appelle plus communément, la cause racine. Il est courant
de se référer à la méthode des 5M(24).
I.4.4. Maîtrise de la contamination

La fabrication de médicaments est destinée à l’usage de patients, c’est pour cette raison qu’il faut
limiter tout type de risque sur l’efficacité, la sécurité, et la qualité qui pourrait nuire à leur santé. L’un des
plus grands risques auxquels doit faire face l’industrie pharmaceutique et d’autres types d’industries
(alimentaire, par exemple) est la contamination. Elle peut être de 3 grands types :
- Contamination chimique
- Contamination biologique (microbiologique, etc…)
- Contamination physique (particulaire, etc…)(25)
Il peut aussi y avoir de la contamination croisée, qui est le mélange d’une matière, d’un objet d’une
fabrication précédente avec le produit en cours de fabrication(25). La contamination est un enjeu important
21
à gérer. Des médicaments y sont plus sensibles que d’autres, c’est pour cette raison qu’a été créé l’annexe
1. Cette annexe n’avait pas été mise à jour depuis 2009(26).
Partie II : La mise à jour de l’annexe 1 des GMP
II.1. La fabrication de médicaments stériles

La stérilité se définit comme l’absence de micro-organismes viables. Les médicaments stériles sont
des médicaments généralement destinés à une administration directement dans la circulation générale,
ou entrer par des orifices ou des plaies (ex : vaccins, poches de nutrition parentérale, collyres
ophtalmiques)(27). Ces médicaments stériles doivent être exempt de toute contamination chimique,
particulaire, microbiologique, (ou pyrogène dans le cas des vaccins) du produit car cela porterait une
atteinte grave à la santé du patient.
L’annexe 1 des GMP est dédiée à la fabrication de ces médicaments. Le texte est paru en 1989 et se
concentre sur le risque principal des produits stériles, qui est la contamination microbiologique.
Annexe initialement parue en 1989, elle a déjà subi de multiples révisions partielles, en 1996, 2003,
2005, 2007 et 2009 (28). Des innovations et de nouvelles attentes qualité se sont manifestés dans
l’industrie pharmaceutique, ce qui a poussé l’annexe 1 à être mise à jour dans son entièreté.
La dernière application d’une révision date de 2009. La première proposition de révision a été faite en
2012, puis a été à nouveau proposée en 2014. L’EMA rédige un texte qui est vu et commenté par les
PIC/S et EMA Inspectors’ Working Group (IWG). Un brouillon ou draft en anglais est paru en 2017(28),
ajoutant de nouvelles exigences au secteur des médicaments stériles et demandant de s’adapter aux
nouvelles technologies et notions qualité du 21e siècle.
Une quantité importante de requis ont été ajoutées, et pour un texte aussi complexe, il a eu besoin
d’un travail tout aussi important pour le relire et distinguer les points de discussion nécessaire avec les
industries pharmaceutiques qui doivent se conformer à cette nouvelle réglementation. Après plus de 6000
commentaires(29). Un autre draft est paru en 2020, avec une contribution importante de la FDA et des
PIC/S. Après les retours des industries pharmaceutiques et des organismes comme la Parenteral Drug
Association (PDA), une version finale a été rédigée, la mise à jour officielle de l’annexe 1 est paru le 25
août 2022(30). Les entreprises doivent être prêtes pour son application exactement 1 an plus tard, le 25
août 2023.
La page d’introduction détaille le contexte légal de la nouvelle annexe des EU GMP. Elle rappelle bien
que c’est une mise à jour de la révision 2007 qui a été appliquée en 2009/2010. Les raisons de ces
changements sont mentionnées dans l’introduction : « les nouvelles possibilités dérivées de l’application
22
d’une compréhension plus approfondie des procédés en utilisant des outils innovants décrits dans l’ICH
Q9 et Q10. La révision doit aussi prendre en compte les changements déjà en vigueur autres chapitres,
annexes des GMP et des réglementations. »
II.2. État actuel de la ligne directrice 1 des BPF

La disposition actuelle de la ligne directrice 1 des BPF (version 2009 en vigueur jusqu’à fin août 2023)
est très proche des thèmes répétés qui étaient présentées dans la partie I.3.
Cette ligne directrice se divise en dix parties qui traitent 127 points au total :
Tableau 1 : Division de la Ligne Directrice 1 (LD 1) des BPF
Thèmes de la Ligne Directrice 1 Points traités et pages

Principe Introduction
Généralités 1 à 35
Personnel 36 à 45
Locaux 46 à 55
Matériel 56 à 60
Désinfection 61 à 63
Production 64 à 82
Stérilisation 83 à 115
Dernières étapes de la fabrication 116 à 124
Contrôle de la qualité 125 à 127
Le but de cette ligne directrice est « de réduire au minimum les risques de contamination microbienne,
particulaire et pyrogène »(22).
Comparé aux thèmes généraux des BPF, un thème supplémentaire est présent, c’est la stérilisation.
Dans les prochains tableaux, les points importants de ces thèmes sont mis en avant :
Tableau 2 : Exigences de la partie « Généralités » de la LD1 actuelle
Généralités
Les zones d’atmosphères contrôlées (ZAC)
La classification de ces zones (les états « en activité » et « au repos »)
Les spécifications de ces classifications
La surveillance des zones et des dispositifs d’atmosphères contrôlée
Isotechnie (technologie d’isolateur)
23
Technologie de formage/remplissage/scellage
Les exigences de classe pour les produits stérilisés dans leur récipient final
Les exigences de classe pour les préparations aseptiques
Tableau 3 : Exigences de la partie « Personnel » de la LD1 actuelle
Personnel
Le nombre de personnes dans les ZAC
Formation du personnel
Propreté et hygiène du personnel
Comportement du personnel en zone de production
Propreté et hygiène du personnel
L’habillage en ZAC
Tableau 4 : Exigences de la partie « Locaux » de la LD1 actuelle
Locaux
Les exigences des surfaces, plafonds, sols pour une zone de production
Les utilités ou équipements nécessaires et interdites
Les exigences des vestiaires et SAS
Les différences de pression entre différentes zones classées
Les schémas aérauliques
Alarmes pour l’alimentation en air
Tableau 5 : Exigences de la partie « Matériel » de la LD1 actuelle
Matériel
Le matériel ou équipements obligatoires et interdits dans les ZAC
Traitement de l’eau
L’entretien du matériel
La validation et qualification du matériel
Tableau 6 : Exigences de la partie « Production » de la LD1 actuelle
Production
24
Le test de simulation du procédé de fabrication aseptique (media fill test)
Les actions à faire pour diminuer les risques de contaminations (relargage fibres,
particules, organismes)
Les holdings times
La biocharge (bioburden)
Tableau 7 : Exigences de la partie « Stérilisation » de la LD1 actuelle
Stérilisation
La validation de la stérilisation
L’utilisation des indicateurs biologiques
Les schémas de chargement et les différences entre charge
Les enregistrements des cycles de stérilisation
Les méthodes de stérilisation (Stérilisation par la chaleur humide ou sèche ;
Stérilisation par irradiation ; Stérilisation à l’oxyde d’éthylène)
Filtration stérilisante et ses exigences
Tableau 8 : Exigences de la partie « Dernières étapes de la fabrication » de la LD1 actuelle
Dernières étapes de la fabrication

Sertissage des capsules
Système de fermeture et essais d’intégrité à 100%
Le mirage pour les produits à usage parentéral
Tableau 9 : Exigences de la partie « Contrôle qualité » de la LD1 actuelle
Contrôle qualité
L’essai de stérilité des PF, dernier élément d’une série de mesures pour la
stérilité
Libération paramétrique
II.3. Les exigences de la mise à jour de l’annexe 1 des EU GMP

II.3.1. Une évolution considérable de l’annexe 1 des EU GMP
L’annexe 1 des EU GMP n’a pas beaucoup changé en terme de structures, les chapitres sont les
mêmes comme on peut le voir sur le tableau 10 ci-dessous mais elle a évolué fortement et la quantité
25
d’informations devient plus importante, avec un passage de 16 pages à 58 pages, de 124 exigences à
293 plus complètes et détaillées, avec un glossaire comprenant en partie des anciennes exigences de la
ligne directrice 1 des BPF comme de simples définitions.
Tableau 10 : Division de l’annexe 1 des EU GMP révisée
Chapitres de l’annexe 1 des EU GMP Points traités

1. Domaine d’application L’étendue du texte (page 3)
2. Principe 2.1 – 2.7 (pages 3 – 5)
3. Système Qualité Pharmaceutique 3.1 – 3.2 (pages 5 – 6)
4. Locaux 4.1 – 4.36 (pages 6 – 15)
5. Matériel 5.1 – 5.9 (pages 15 – 16)

6. Utilités 6.1 – 6.22 (pages 16 – 18)
7. Personnel 7.1 – 7.18 (pages 18 – 21)
8. Production et technologies 8.1 – 8.139 (pages 21 – 41)
spécifiques
9. Surveillance environnementale et 9.1 – 9.49 (pages 42 – 51)
surveillance des procédés
10. Contrôle Qualité 10.1 – 10.11 (pages 51 – 52)
11. Glossaire Définitions (pages 53 – 58)
La partie qui va suivre présente l’analyse d’écarts entre la mise à jour de l’annexe 1 des GMP et la
ligne directrice 1 actuelle des BPF (annexe 2 de ce document). Dans cette annexe 2 apparaissent les 124
points de la ligne directrice 1 des BPF et les associe à une exigence actuelle de l’annexe 1 des EU GMP,
nous pouvons voir alors comment les exigences ont été changées entre l’ancienne version des BPF et la
nouvelle annexe 1 paru en 2022. Dans cette comparaison, nous pouvons observer qu’outre les
modifications de texte, certains points de la ligne directrice 1 ne sont plus des exigences mais sont
devenus des définitions qui ne font plus partie du corps du texte. Ces définitions sont presque des
évidences et à la place de ces explications ou définitions, des exigences supplémentaires ont été
rajoutées.
Les changements du contenu sont nombreux : dans les grandes lignes, l’ICH Q9 et Q10 qui prennent
une place dans le monde pharmaceutique donc aussi dans les produits stériles. L’ICH Q9 est la « gestion
du risque qualité » et l’ICH Q10 est le « management des systèmes qualité », ils sont essentiels au
développement de la maîtrise de la qualité sur un site pharmaceutique.
26
L’ICH Q9 est la gestion du risque qualité, le risque se définit comme « la combinaison de la probabilité
d’occurrence d’un dommage et sa gravité » selon l’ICH Q9. L’approche de la gestion du risque qualité
permettrait une prise de décisions plus rapide, pertinente et éclairée vis-à-vis de la qualité(31).
Pour une bonne gestion du risque qualité, il faut systématiquement évaluer les risques, trouver leurs
moyens de maîtrise/contrôle. La communication et la surveillance de ces risques qualité doivent être
assurés tout au long du cycle de vie du médicament. Le modèle de l’ICH Q9 est présenté ci-dessous :
Figure 1 Processus de gestion du risque qualité
3 étapes importantes se distinguent dans ce modèle :
- La première est l’appréciation du risque qui se divise elle-même en 3. L’identification des

risques : il faut savoir nommer les risques qui peuvent atteindre la fabrication du produit ; ensuite
l’analyse de ces risques pour connaître leurs causes et leurs effets puis l’évaluation des risques
27
pour leur donner un score ou au moins, savoir quel est le risque le plus dangereux pour la
fabrication d’un procédé connu.
- La deuxième étape est la maîtrise du risque. Après avoir identifié des risques, il faut identifier
leurs moyens de maîtrise, ce qui permet de réduire au risque qui a été identifié, dans le pire des
cas, s’il se produit, d’affecter le moins possible la production et dans le meilleur des cas, le risque
est totalement prévenu. Après avoir identifié ses moyens de maîtrise ou créé des moyens de
maîtrise, il y a l’acceptation du risque, c’est redonner un score après réduction, si ce score est
acceptable, on peut laisser en état mais s’il n’est pas acceptable, il faut repasser par
l’appréciation du risque et déterminer des moyens de maîtrise plus efficace.
- La troisième est la revue du risque. Après avoir établi les deux premières étapes, il est important
de revoir les résultats et évaluer si ce qui a été mis en place est efficace.
Le processus de gestion du risque qualité est un processus qui vit en permanence, le cycle de
l’appréciation, la maîtrise et la revue du risque est quelque chose de fait en continu, à chaque évolution
des procédés ou à une fréquence fixe. La revue permet de savoir ce qui est efficace et permet aussi de
toujours s’adapter aux risques que les industries reconnaissent dans le temps. La gestion du risque qualité
est à intégrer dans ce qu’on appelle le système qualité pharmaceutique.
Cette gestion du risque est une exigence pour la gestion de la qualité, dorénavant. Elle va faire partie
entière de la gestion qualité d’un site pharmaceutique, ce qu’on appelle le système qualité
pharmaceutique, qui est plus décrit dans l’ICH Q10(32). Dans l’annexe 1 des GMP, une partie entière est
dédié au système qualité pharmaceutique. Il y a sept exigences à l’intérieur afin de s’assurer que le
système qualité pharmaceutique puisse contrôler efficacement toutes les activités d’un fabricant de
médicaments stériles et que le risque de contamination particulaire, microbienne,
endotoxique/pyrogénique soit minimisé.
Le système qualité pharmaceutique (SQP) doit avoir un système efficace de management du risque
qui est impliqué dans tous les domaines du cycle de vie du produit. Cette gestion des risques doit inclure
un rationnel des décisions prises en matière de réduction des risques et de leur acceptation. Il est aussi
demandé au SQP de pouvoir revenir à la cause racine d’un échec d’équipement, d’une procédure ou un
procédé pour pouvoir mettre en place des actions correctrices. L’organisation de cette SQP est centrale
à l’entreprise : la direction du site doit être impliqué dans les décisions du système qualité, par exemple,
lors de comités de direction pour décider de la stratégie de la qualité du site et les personnes responsables
de la certification/libération possèdent des connaissances et une expérience adéquate de la fabrication
des produits stériles afin de savoir si les produits ont été fabriqué correctement selon le processus. Même
les processus associés à la finition, au stockage et au transport des produits ne doivent pas compromettre
l’état stérile du produit.
28
Une exigence supplémentaire est que toutes les non-conformités, telles que les échecs aux tests de
stérilité, les écarts de surveillance environnementale ou les déviations par rapport aux procédures établies,
doivent faire l’objet d’une enquête adéquate avant la certification/la libération du lot. L’enquête doit
déterminer l’impact potentiel sur la qualité des procédés et du produit et si d’autres procédés ou lots sont
potentiellement concernés. L’investigation nécessite de nombreux outils, ce qui peut faire revenir au
diagramme d’Ishikawa (24) et dans le cas de contamination, à la Contamination Control Strategy (CCS)
comme présenté dans la partie précédente.
Ce sont des exigences qui sont appliquées depuis longtemps dans l’univers de l’industrie
pharmaceutique, puisque c’est la partie III des BPF et, les ICH sont des textes fondamentaux sur lesquels
les entreprises qui fabriquent des médicaments s’appuient beaucoup. Encore une fois, tous ces ajouts à
l’annexe 1 des GMP sont faits en sorte que le monde pharmaceutique puisse s’adapter aux changements
et aux nouvelles exigences, ce qui s’applique pour les nouvelles technologies l’intégration des
technologies « barrières », les sous-chapitres « Form-Fill-Seal » ou « Blow-Fill-Seal » ont été
développées, et la création de la CCS, etc…
D’autres technologies ou exigences sont modifiées depuis la ligne directrice 1 des BPF à l’annexe 1
des EU GMP, comme l’ajout de spécifications sur la lyophilisation, des détails sur la simulation de procédé
aseptique. Les exigences ont augmenté pour les locaux ou les utilités par exemple, avec des zones de
classe supérieures demandées pour certaines activités.
II.3.2. La création de la Contamination Control Strategy

Un des points les plus importants de cette mise à jour de l’annexe 1 de l’EU GMP est la création de
la Contamination Control Strategy (CCS) ou Stratégie de Maîtrise de la Contamination (SMC). La
Contamination Control Strategy se définit comme « la maîtrise des contaminants microbiologiques,
pyrogéniques et particulaires, dérivés de la compréhension du produit et des procédés qui assurent la
performance et la qualité du produit. Des contrôles incluant les paramètres et attributs liés à la substance
active, à l’excipient, aux composants et matières du produit, liés à l’établissement et conditions d’opération
des équipements, les contrôles en cours de production, les spécifications du produit fini et les méthodes
associées puis la fréquence de surveillance et de contrôle » (33).
En effet, la contamination est le risque le plus important à gérer pour une entreprise qui fabrique des
médicaments stériles. Il est demandé d’avoir ce document, présentable lors d’audits et inspections
réglementaires qui définit ces points de contrôle critiques (conception, procédurale, technique, et
organisationnel) et les mesures de surveillance pour prévenir les risques à la qualité et la sécurité du
produit.
29
Cette CCS doit être revu en continu et doit être régulièrement mise à jour dans une démarche
d’amélioration continue de la fabrication et des méthodes de contrôle.
Les 16 items de cette Contamination Control Stategy sont :
Tableau 11 : Les 16 items de la Contamination Control Strategy
Numéro item Titre de l’item

i. Conception du site et des procédés
ii. Locaux et matériel
iii. Personnel
iv. Utilités
v. Contrôles des matières premières – y compris les contrôles en
cours de production (IPC : In-Process Controls)
vi. Récipients du produit et leur fermeture
vii. Approbation des vendeurs – comme les fournisseurs de
composants clés, la stérilisation de composants et de systèmes
à usage unique, et les fournisseurs de services critiques.
viii. Le management des activités sous-traitées et la
disponibilité/transfert d’information critique entre partie, par
exemple les contrats avec les services de stérilisation
ix. Le management du risque des procédés
x. La validation des procédés
xi. La validation des procédés de stérilisation

xii. Maintenance préventive – maintenance du matériel, utilités,
locaux (planifiée et maintenance non planifiée)
xiii. Nettoyage et désinfection
xiv. Surveillance des systèmes – y compris une évaluation de la
faisabilité de l’introduction de méthodes alternatives
scientifiquement fondées qui optimisent la détection de
contamination environnementale
xv. Mécanismes de prévention – analyse de tendance,
investigations détaillées, détermination de la cause racine,
actions préventives et correctives et le besoin d’outils
d’investigation complets
30
xvi. Amélioration continue basée sur les thèmes précédents
La CCS a la possibilité d’être un document unique qui contient toutes les normes et exigences des
thèmes, ou un document-maître qui définit les principes généraux de la CCS et listant tous les éléments
nécessaires, surtout s’ils ont déjà été créé avant l’arrivée de la mise à jour de l’annexe 1 des EU GMP
(référence 9).
Cette stratégie doit considérer tous les aspects de la maîtrise de la contamination avec une revue
actuelle et périodique qui aboutit à des mises à jour du système qualité pharmaceutique. Les changements
aux systèmes en place doivent être évalués avant et après l’implémentation.
Le management du risque doit être impliqué dans le développement et le maintien de la CCS, cela
sera développé plus bas.
Ci-dessous sont toutes les exigences qui sont mentionnées dans l’annexe 1 pour la CCS, ces
exigences sont traduites et résumées selon mon point de vue, la numérotation correspond à celle qui
apparaît dans l’annexe 1 :
- 2.6. La CCS doit considérer toute la conception de l’entreprise et des procédés, donc l’utilisation
d’un équipement au lieu d’un autre peut être détaillé.
Les points suivants résument les exigences qui mentionnent la CCS dans la partie « locaux » :
- 4.3. Les RABS ou isolateurs sont rendus quasiment obligatoires, leur non-utilisation dans des
zones qui le requièrent, doit être justifié dans la CCS de l’entreprise.
- 4.12. Là où la CCS indique que le risque de contamination est fort, des vestiaires différents
doivent être utilisés pour l’entrée et la sortie des zones de production.
- 4.12.ii. Le mouvement de matériel ou d’équipement d’une zone de classe inférieure ou une zone
non-classée doit être sujet au nettoyage et à la désinfection proportionnellement et
conformément à la CCS. Tout mouvement d’objet à travers une zone de classe B (qui sert
généralement à une utilisation dans la classe A) doit avoir une évaluation appropriée du risque
et, des mesures de réduction doivent être appliquées et enregistrées selon les CCS, et ces
mesures doivent inclure une désinfection spécifique et un programme de surveillance approuvé
par l’assurance qualité.
- 4.16. Les indicateurs de différence de pression doivent être équipés entre les zones de classes
différentes et/ou entre l’isolateur et son environnement, des points définis et la criticité des
différences de pression d’air doivent être considérés dans la CCS. Les délais d’alarme sont
définis, ceci doit être évalué et justifié dans la CCS.
31
Les technologies barrières
- 4.20.i. La classification de la zone extérieure des isolateurs doit être décidé selon une évaluation
du risque et justifié dans la CCS. Pour un isolateur ouvert, au moins une classe C et pour un
isolateur fermé, au moins une classe D. Des considérations clés sont nécessaires comme le
programme de bio-décontamination, l’étendue de l’automation, l’impact des manipulations des
gants qui ont potentiellement compromis la protection de « l’air » aux points de procédés
critiques, l’impact de potentielles pertes d’intégrité de la barrière/gants, les mécanismes de
transfert utilisés et les activités (installation ou autres…), ou la maintenance qui peut requérir
l’ouverture des portes avant la bio-décontamination finale de l’isolateur. Quand des risques
additionnels sont identifiés, il faut les intégrer dans l’évaluation de l’installation d’une zone de
classe supérieur dans la CCS.
- 4.20.ii RABS placé en classe B, validé en terme de non entrée d’air B lors des interventions
notamment ouvertures de portes
- 4.21. La fréquence de changement des gants d’un isolateur doit être défini dans la CCS.
Qualification des Zones d’Atmosphère Contrôlée et équipement d’air propre

- 4.30. Le flux d’air laminaire doit avoir une vitesse homogène de 0,36 à 0,54 m/s, à moins que ce
soit scientifiquement justifié dans la CCS. Le test de vélocité de l’air est obligatoirement fait pour
les classes A mais pour les classes B, C et D, le test de vélocité de l’air dépend de l’évaluation
du risque documenté dans la CCS.
- 4.32. Le test de vélocité de l’air doit être réalisé dans les zones de classe B, C et D lors selon
une analyse de risque documenté dans la CCS. Ce test est requis pour les zones de classe A
Désinfection
- 4.35. Il peut être requis d’utiliser des agents de désinfection en grade C et D stériles lorsque la
CCS le juge nécessaire.
Les exigences suivantes de la CCS traitent des « utilités » :

- 6.1. L’étendue des contrôles des utilités doit être proportionnelle aux risques associés des utilités
à la qualité des produits. Ceci doit être déterminé à travers une évaluation du risque documenté
dans la CCS.
Les systèmes d’eaux
32
- 6.13. Les programmes d’échantillonnage des utilités doivent refléter les exigences de la CCS et
doivent inclure tous les points de sortie et d’utilisation d’eau pour s’assurer que les échantillons
d’eau soient obtenus à intervalles réguliers pour leur analyse.
La partie « personnel » a aussi des points qui mentionnent la CCS :

- 7.9. L’utilisation et la désinfection des appareils électroniques utilisés et dédiés aux zones
classées doivent être inclus dans la CCS.
- 7.13. iv. L’habillage supplémentaire comme les gants ou les masques sont requis en classe C
et D lorsque des activités considérées comme des risques de contamination par la CCS sont
réalisées.
Ci-dessous sont toutes les mentions de la CCS dans la partie « Production et technologies
spécifiques » :
Produits stérilisés dans leur récipient final

- 8.4. Lorsque la CCS identifie un risque inhabituel de contamination d’environnement pour le
produit, parce que par exemple, le remplissage est lent, les récipients ont des cols larges ou sont
exposés plus de quelques secondes avant d’être fermés, alors le produit doit être rempli en
classe A avec un environnement de classe C.
Préparation aseptique et traitement

- 8.7. Le procédé aseptique doit être clairement défini. Les risques associés avec ce procédé ou
toutes autres exigences doivent être identifiés, évalués et maîtrisés adéquatement. La CCS du
site doit définir clairement les critères d’acceptation de ces moyens de maîtrise, des exigences
de surveillance et la revue de leur efficacité. Les méthodes et procédures pour contrôler ces
risques doivent être décrites et implémentées.
- 8.8 Les précautions doivent être prises pour minimiser la contamination particulaire, microbienne
et pyrogénique/endotoxique, selon la CCS du site, durant la préparation de l’environnement
aseptique, durant toutes les étapes aseptiques, jusqu’à que le produit soit scellé dans son
récipient final.
Stérilisation
- 8.39. Les cycles de stérilisation à la chaleur doivent être revalidés à une fréquence annuelle au
minimum pour les schémas de chargement considérés comme pires scénarii. Les autres
schémas de chargement doivent être validés à une fréquence justifiée dans la CCS.
33
Filtration stérilisante des produits qui ne peuvent pas être stérilisés dans leur récipient final
- 8.80. Pour la fabrication aseptique, dû aux potentiels risques d’un procédé de filtration stérile
comparé aux autres processus de stérilisation, une filtration additionnelle à travers un filtre
stérilisant, aussi proche du point de remplissage que possible, doit être considéré dans la CCS.
- 8.95. Lorsqu’une campagne de fabrication d’un produit a été justifié correctement dans la CCS
et validé, l’utilisation du filtre doit être : i. Evaluer et documenter les risques associés avec la
durée de l’utilisation pour le procédé de filtration stérile d’un produit donné ; ii. Conduire et
documenter des études de qualification et validation pour démontrer que la durée d’utilisation du
filtre pour un procédé de filtration stérile donné et pour un fluide donné, ne compromet pas la
performance du filtre de grade stérilisant ou la qualité du filtrat. iii. Documenter la durée maximale
validée d’utilisation du filtre et implémenter des contrôles pour s’assurer que les filtres ne sont
pas utilisés au-delà de la durée maximale validée. Des enregistrements des contrôles doivent
être maintenus. iv. Implémenter des contrôles pour s’assurer que les filtres contaminés avec du
fluide ou des résidus d’agent nettoyant, ou considérés défectueux d’une manière ou d’une autre,
sont privés d’utilisation.
Form-Fill-Seal
- 8.97. Pour le procédé Form-Fill-Seal (FFS), la fréquence d’échantillonnage, la biocontamination
et, lorsque c’est applicable, les niveaux d’endotoxines/pyrogènes des films d’emballage et des
composants associés doivent être définis et contrôlés par le système qualité pharmaceutique et
considérés dans la CCS.
- 8.100. Les contrôles identifiés durant la qualification du FFS doivent être alignés avec la CCS.
Les aspects à considérer sont, entre autres, les suivants : i. Détermination des limites de la zone
critique. ii. Contrôle et surveillance de l'environnement, de la machine et du milieu dans lequel
elle est placée. iii. Exigences de tenue du personnel. iv. Test d'intégrité des lignes de remplissage
du produit et des systèmes de filtration, ici. v. Durée du lot ou de la campagne de remplissage.
vi. Contrôle des films d'emballage, y compris toute exigence de décontamination ou de
stérilisation des films. vii. Nettoyage en place et stérilisation en place de l'équipement, si
nécessaire. viii. Fonctionnement des machines, réglages et gestion des alarmes (le cas
échéant).
Blow-Fill-Seal
- 8.112. Pour les systèmes Blow-Fill-Seal (BFS), la capacité du système d'extrusion à fournir une
assurance de la stérilité appropriée pour le récipient moulé doit être comprise et validée. La
34
fréquence d'échantillonnage, la biocontamination et, les niveaux d'endotoxines/de pyrogènes du
polymère brut doivent être définis et contrôlés dans le cadre du système qualité pharmaceutique
et pris en compte dans le CCS.
- 8.114. Les contrôlés identifiés durant la qualification du BFS doivent être en alignement avec la
CCS du site. Les aspects à considérer sont les mêmes que pour 8.112 et les systèmes FFS, la
seule différence le contrôle des films d’emballage qui sont remplacés ici par le contrôle des
granules de polymères, cela inclus les systèmes de distribution et les températures critiques
d’extrusion.
Lyophilisation
- 8.121. La lyophilisation est une étape critique du processus et toutes les activités qui peuvent
affecter la stérilité du produit ou de la matière doivent être considérées comme des extensions
du traitement aseptique du produit stérilisé. Toutes les mesures de contrôle en place doivent
être déterminées par la CCS du site.
- 8.123. Pour les lyophilisateurs chargés et déchargés par des systèmes automatisés ou protégés
par des systèmes de barrière fermés, la fréquence de stérilisation doit être justifiée et
documentée dans la CCS.
Systèmes clos (ou circuits fermés)

- 8.129. Pour les systèmes clos, des mesures appropriées doivent être prises pour assurer
l’intégrité des composants utilisés dans les connections aseptiques. Les moyens utilisés pour y
arriver doivent être déterminés et identifiés dans la CCS.
Systèmes à usage unique (Single Use Systems ou SUS)

- 8.132. Il existe certains risques spécifiques associés au SUS qui doivent être évalués dans le
cadre de la CCS. Ces risques comprennent, sans s'y limiter, les éléments suivants : i.
L'interaction entre le produit et la surface de contact du produit (comme l'adsorption, ou les
substances lixiviables et extractibles) ; ii. La nature fragile du système par rapport aux systèmes
fixes réutilisables ; iii. L'augmentation du nombre et de la complexité des opérations manuelles
(y compris l'inspection et la manipulation du système) et des connexions effectuées ; iv. La
complexité de l'assemblage ; v. La performance des tests d'intégrité avant et après utilisation
pour les filtres de qualité stérilisante (voir paragraphe 8.87) ; vi. Le risque de trous et de fuites ;
vii. Le risque de compromettre le système au moment de l'ouverture de l'emballage extérieur ;
viii. Le risque de contamination par des particules.
35
Les exigences suivantes qui incluent la CCS concernent la partie « Surveillance environnementale
et surveillance des procédés » :
Surveillance environnementale et surveillance des procédés

- 9.1. Le programme de surveillance de l'environnement et des processus du site fait partie de la
stratégie CCS globale et est utilisé pour surveiller les contrôles conçus pour minimiser le risque
de contamination microbienne et particulaire.
- 9.4.ii. Le programme de surveillance doit être considéré dans le contexte global de l'analyse des
tendances et du CCS pour le site.
- 9.9. Des niveaux d'alerte et d'action appropriés doivent être fixés pour les résultats de la
surveillance des particules viables et totales. Ces niveaux sont décrits dans des tableaux de
l’annexe 1. Toutefois, des seuils d'intervention plus stricts peuvent être appliqués en fonction de
l'évolution des données, de la nature du procédé ou de ce qui est déterminé dans le cadre de la
CCS.
- 9.20. Une augmentation de la surveillance des particules viables devrait être envisagée pour
assurer une surveillance complète du processus. De plus, la surveillance doit être effectuée
pendant les opérations simulées. Ces opérations doivent être réalisées à des intervalles
appropriés. L'approche doit être définie dans le CCS.
Surveillance environnementale et du personnel – particules viables

- 9.22. Lorsque des opérations aseptiques sont effectuées, la surveillance microbienne doit être
fréquente en utilisant une combinaison de méthodes telles que les boîtes de sédimentation,
l'échantillonnage volumétrique de l'air, l'échantillonnage des doigts de gants, des blouses et des
surfaces (par exemple, écouvillons et boîtes de contact). La méthode d'échantillonnage utilisée
doit être justifiée dans le CCS et il doit être démontré qu'elle n'a pas d'impact négatif sur les
schémas de circulation d'air des catégories A et B.
- 9.26. La surveillance microbienne du personnel dans les zones de grade A et de grade B devrait
être effectuée. Lorsque les opérations sont de nature manuelle (par exemple, la préparation ou
le remplissage aseptique), le risque accru doit conduire à mettre davantage l'accent sur la
surveillance microbienne des blouses et à la justifier au sein du CCS.
Simulations de procédé aseptique (anciennement Media Fill Test ou MFT)

- 9.36.xiii. Les résultats des "simulations de procédé aseptique de fin de production ou de
campagne" peuvent être utilisés comme assurance supplémentaire ou à des fins d'investigation
36
; cependant, leur utilisation doit être justifiée dans le CCS et ne doit pas remplacer les simulations
aseptiques de routine.
- 9.40. Le nombre d'unités traitées (remplies) pour les simulations de procédé aseptique doit être
suffisant pour simuler efficacement toutes les activités représentatives du processus de
fabrication aseptique. La justification du nombre d'unités à remplir doit être clairement indiquée
dans la CCS.
La partie « Contrôle qualité » mentionne une seule fois la CCS, c’est la spécification suivante :
- 10.2. Les spécifications des matières premières, des composants et des produits doivent inclure
des exigences relatives aux limites microbiennes, particulaires et d'endotoxines/de pyrogènes
lorsqu’il est déterminé nécessaire par la surveillance et/ou par la CCS.
La CCS peut aider à prendre une décision toute déviation du processus vis-à-vis d’une contamination,
les thèmes de la CCS, excepté l’amélioration continue, identifient des sources d’erreur et permettent de
remonter à l’origine de problèmes possibles qui peuvent aboutir à une contamination.
Le diagramme sur la page suivante est inspiré du diagramme d’Ishikawa sur les 5M mais est adapté
aux thèmes de la CCS.
37
Figure 3 Diagramme d'Ishikawa version CCS
Figure 2 Diagramme d'Ishikawa dérivé CCS
38
Cet élément découle de la gestion du système de la qualité pharmaceutique et permet une meilleure
gestion des risques, ce sont des principes forts qui ont été ajoutés à l’annexe 1 des BPF. La CCS
s’applique à tout le site, tous les procédés qui ont besoin d’avoir une contamination maîtrisée doivent être
enregistrés dans le document, ce qui est le cas aussi pour toutes exigences de nouvelles technologies qui
ne sont pas écrits noir sur blanc dans l’annexe 1 des EU GMP.
II.3.3. Les nouvelles technologies introduites dans l’annexe 1

Des exigences pour les nouvelles technologies ou des mises à jour pour les technologies existantes
ont été ajoutées dans l’annexe 1 des GMP. Pour les technologies déjà citées, elles n’avaient quasiment
pas d’exigences dans la précédente version. Dans la nouvelle version, ce qui était écrit auparavant est
dans la partie définition de la nouvelle annexe car c’est de la connaissance de base. Ces technologies
sont décrites dans l’annexe 1 car elles permettent de contenir, minimiser ou prévenir la contamination.
Les deux premières technologies mentionnées sont dans cette optique : les isolateurs et les systèmes
barrières restreignant l’accès (Restricted Access Barrier Systems ou RABS). Les isolateurs sont déjà
présents dans la ligne directrice 1 des BPF actuelle et les RABS sont une nouveauté pour le texte
réglementaire. Ces deux points sont importants car ce sont deux technologies qui permettent à du
personnel d’intervenir dans des zones d’opération critiques, souvent de la classe A, pour des opérations
de remplissage ou des opérations de fermeture de récipients qui sont des opérations sensibles à la
contamination particulaire ou microbienne.
Les isolateurs
Les isolateurs sont des enceintes pouvant faire l'objet d'une biodécontamination intérieure
reproductible, avec une zone de travail interne répondant aux conditions de grade A, qui assure une
isolation continue et sans compromis de son intérieur par rapport à l'environnement extérieur (par
exemple, l'air ambiant de la salle blanche et le personnel). Deux types principaux d’isolateurs :
i. Les systèmes d’isolateur fermés qui exclut tout contamination de l’intérieur en accomplissant
le transfert de matériel par des connexions aseptiques. Les systèmes clos sont scellés jusqu’à
la fin des opérations
ii. Les systèmes d’isolateur ouverts conçus pour permettre une arrivée ou une sortie continue ou
semi-continue de matière durant les opérations à travers une ou plusieurs ouvertures. Les
ouvertures sont faites pour qu’aucun contaminant extérieur rentre
39
L’environnement extérieur des isolateurs doit être au moins de classe C pour les isolateurs dits
« ouverts » et de classe D pour les isolateurs dits « fermés ».
Figure 4 Isolateur
D’autres exigences s’ajoutent comme les conditions de la classe A de l’isolateur(34), la pression

positive à l’intérieur de l’équipement, le programme de décontamination de l’isolateur, l’impact des
manipulations faites avec les gants qui peuvent potentiellement compromettre la protection du flux
laminaire et la fréquence de changement de ces gants. Les gants sont vraiment un élément central de
l’isolateur, c’est pour cela qu’il est aussi prévu un contrôle d’intégrité des gants et lors de la
qualification/validation, il faut considérer que le matériel pour ces gants doit être capable de résister
mécaniquement aux stress des actions mais aussi aux produits chimiques avec lesquels ils sont en
contact.
Restricted Access Barrier Systems (RABS ou Systèmes Barrières à Accès Restreints)
Les RABS sont des systèmes qui fournissent un environnement clos, mais pas totalement isolé,
répondant à des conditions définies de qualité de l'air (pour un traitement aseptique de grade A) avec des
parois rigides et des gants intégrés. Les surfaces intérieures du RABS sont désinfectées et décontaminées
avec un agent sporicide. Ces systèmes sont conçus afin qu’il y ait le moins d’ouverture possible.
Les RABS ont une attente similaire aux isolateurs, ce sont des équipement conçus afin de séparer
l’environnement extérieur des opérations à l’intérieur de l’équipement qui se font dans des conditions de
classe A avec un flux d’air laminaire et une première protection de l’air dans la zone critique, l’équipement
est moins strict en termes de protection du produit à l’intérieur alors pour compenser, les RABS doivent
se situer dans un environnement de classe B.
40
Il doit y avoir un programme de décontamination appropriée pour les RABS, notamment pour les
gants, même chose que pour les isolateurs(35).
Figure 5 Restricted Access Barrier Systems
Les lyophilisateurs
La lyophilisation est un procédé de séchage très connu permettant de sécher en passant d’un état
solide à un état gazeux par sublimation pour assurer la stabilité des produits ou des matériau. Des
systèmes aqueux et non aqueux peuvent être éliminés selon les conditions imposées. Le lyophilisat
désigne le produit fini (36). C’est plus récemment que le procédé est appliqué à une échelle industrielle
pour des formes stériles. Les lyophilisateurs doivent être conçus afin que la stérilité soit maintenue tout au
long du procédé aseptique en empêchant toute contamination microbienne ou particulaire. Le
lyophilisateur doit être stérilisé de manière fréquente comme validé. Les étapes de chargement et
déchargement doivent être disposés afin qu’il y ait le moins possible d’intervention humaine.
Figure 6 Principe de la lyophilisation Figure 7 Lyophilisateur
41
Les systèmes fermés
Figure 8 Systèmes fermés (référence 16)
Les systèmes fermés ou clos sont des systèmes dans lesquels le produit n'est pas exposé au milieu
environnant. Par exemple, cela peut être réalisé par l'utilisation de supports de produits en vrac (tels que
des réservoirs ou des sacs) qui sont connectés les uns aux autres par des tuyaux ou des tubes en tant
que système, et lorsqu'ils sont utilisés pour des produits stériles, le système complet est stérilisé après
que les connexions aient été faites. Il peut s'agir par exemple (mais pas uniquement) de systèmes
réutilisables à grande échelle, tels que ceux utilisés dans la fabrication de substances actives, ou de
systèmes de sacs et de collecteurs jetables, tels que ceux utilisés dans la fabrication de produits
biologiques. Les systèmes fermés ne sont pas ouverts avant la fin d'une opération. L’environnement
approprié pour les systèmes fermés dépendent de leur conception et des procédés qui nécessitent ces
systèmes clos. Si ce système clos est ouvert, il faut que ce soit réalisé dans une zone classifiée de manière
approprié pour les matières (ex : classe C pour des procédés de stérilisation dans les récipients finaux ou
classe A pour des procédés aseptiques).
Les systèmes à usage unique (Single Use Systems ou SUS)
Les systèmes à usage unique (Single Use Systems ou SUS) sont des systèmes dans lesquels les
composants en contact avec le produit ne sont utilisés qu'une seule fois pour remplacer les équipements
réutilisables tels que les lignes de transfert en acier inoxydable ou les conteneurs en vrac. Les SUS
couverts par l’annexe 1 des GMP sont ceux qui sont utilisés dans les processus de fabrication de produits
stériles et sont généralement constitués de composants jetables tels que des sacs (figure 8)(37), des
filtres, des tubes, des connecteurs, des bouteilles de stockage et des capteurs.
42
Figure 9 Exemple de système à usage unique SARTORIUS
Form-Fill-Seal (FFS)
Le Form-Fill-Seal(38) est un procédé de remplissage automatisé, généralement utilisé pour les

produits stérilisés en phase terminale, qui construit le récipient primaire à partir d'un rouleau plat continu
de film d'emballage tout en remplissant le récipient formé avec le produit et en scellant les récipients
remplis dans un processus continu(39). Des exigences ont principalement été installées pour observer les
points les plus critiques de la machine qui incluent la mise en place, le remplissage et le scellage et
maîtriser tous les paramètres de cette partie. La maîtrise comprend une gestion des risques, et des
procédures opérationnelles pour décrire comment retracer l’origine des problèmes du FFS et de les
résoudre.
Figure 11 Schéma de principe du Form-Fill- Figure 10 Machine Form-Fill-Seal

Seal
43
Le Form-Fill-Seal intègre un processus de thermoformage comme le Blow-Fill-Seal. Ces deux
technologies de fabrication aseptique ont un fort intérêt pour le respect des exigences de l’annexe 1 des
EU GMP car ils limitent l’intervention humaine dans les zones de remplissage et de conditionnement
primaire. Ces deux procédés limitent aussi le nombre d’étapes nécessaires à la fabrication d’un produit.
Dans ce document, nous allons nous concentrer plus particulièrement sur le Blow-Fill-Seal car c’est un
procédé utilisé dans le domaine de la fabrication de produits ophtalmiques.
Partie III : Application de l’annexe 1 des EU GMP sur les lignes Blow-Fill-Seal
III.1. Les principes d’une ligne de remplissage Blow-Fill-Seal
Les lignes Blow-Fill-Seal (BFS) font partie de ces technologies qui sont déjà mentionnées dans la
ligne directrice 1 des BPF mais dont toutes les exigences sont revues pour être en conformité avec le
nouveau niveau d’attente de l’annexe 1 des EU GMP(40).
Le BFS selon le glossaire de l’annexe 1 des EU GMP est : « Une technologie dans laquelle les
récipients sont formés à partir d'un granulé thermoplastique, remplis de produit, puis scellés dans une
opération continue, intégrée et automatique. Les deux types les plus courants de machines BFS sont les
remplisseuses alternatives (avec coupe de la paraison) et les remplisseuses rotatives (paraison fermé). ».
Ces machines BFS sont détaillées dans l’annexe 1 des EU GMP car elles ont un intérêt dans la maîtrise
de la contamination pour des procédés de fabrication aseptique. Pour la plupart des doses ophtalmiques
qui sont sur le marché, la production de doses est en plaquettes de 5 remplies entre 0,2 mL et 0,6 mL.
Le remplissage Blow, Fill, Seal est une technique de remplissage possible à l’aide du thermoformage.
Le plastique (Polyéthylène de Basse Densité ou PEBD) est approvisionné dans une Zone d’Atmosphère
Contrôlée (ZAC) de classe C, elle va arriver dans une trémie, à partir de cette trémie, ce plastique va être
extrudé (passe à une température d’environ 180°C à travers un extrudeur), il forme une coulée de
plastique appelée paraison :
- Le corps de la dose va être moulé à partir de la paraison soufflée à l’air stérile, c’est la partie
Blow (Soufflage) du BFS. Le reste du procédé aseptique se fait strictement dans un
environnement de classe A.
- Les seringues de la remplisseuse descendent au niveau des moules formés lors de l’étape
précédente, la solution stérile remplit la dose, c’est la partie Fill (Remplissage)
- Les moules vont finir de former la dose en fermant la tête, c’est la partie Seal (Scellage).
44
Deux types de technologies pour le remplissage BFS(41) :
Figure 12 Fonctionnement d’une machine Blow-Fill-Seal alternative
- Pour le remplissage à l’aide d’une machine BFS alternative, les 2 mâchoires du moule (composé
de plusieurs cavités de formage) se déplacent latéralement vers la paraison maintenue dans un
flux stérile d’air filtré qui va vers le bas. Ce flux empêche la paraison de s’effondrer. Comme on
peut le voir sur la figure 11, il y a un mouvement d’avant-en-arrière de deux moitiés de moules
qui sont de côtés opposés. La particularité de la remplisseuse BFS alternative est l’action d’un
« couteau » qui vient couper les doses moulées afin de les séparer du reste de la paraison. Très
rapidement, la partie moulée traverse en dessous de la tête de la paraison pour être rempli. Cela
prend typiquement moins d’une seconde.
45
Le reste des opérations se passe sous ce qu’on appelle une douche d’air stérile (DAS). Le but
d’une douche d’air stérile est d’assurer un flux continu d’air de classe A au-dessus des aiguilles
au niveau du point de remplissage. Cette environnement de classe A est isolé de l’homme et
permet de garantir la stérilité du produit. Le remplissage est accompli par des seringues qui
descendent dans le moule.
Figure 13 Fonctionnement d'une machine BFS rotative
Après remplissage, l’appareillage des seringues remonte et les têtes des moules sont refermés.
Des plaquettes sont formées avec du déchet plastique autour, ce déchet sera décarotté pour
obtenir les doses qui sont libérées sur le marché.
- Pour le remplissage à l’aide d’une machine BFS rotative, comme on peut le voir sur la figure 12,
un mécanisme de moules rotatifs permet de remplir plus vite les doses. L’air filtré stérile passe à
travers la paraison pour l’empêcher de s’effondrer sur elle-même. Les moules tournent et se
ferment autour de la paraison pour former les nouvelles doses et sceller les doses précédemment
formées.
Les doses sont remplies immédiatement après leur formation. Les plaquettes de doses sortent
sous forme d’un seul ruban. Ce dernier est décarotté et séparé en plaquettes de 5 en dehors de
la zone de remplissage. Une phase de moulage et de remplissage prend approximativement 3 à
4 secondes. Dépendant des modèles, ces 3 à 4 secondes peuvent remplir au moins 25 doses.
46
III.2. L’intérêt du Blow-Fill-Seal
Les bénéfices sont multiples lors de la fabrication (41) :
- Une courte exposition à l’air du produit et du récipient final. Le récipient est formé juste avant le
remplissage, typiquement il n’est pas ouvert pendant plus de 10 secondes en classe A. C’est
une réduction du risque d’entrée de particules ou de microbes dans le produit. C’est
principalement ce point qui est la source de tous les autres bénéfices
- Tout se fait en une étape alors le risque de génération de particules pendant la production, le
traitement, le conditionnement, le transport et le stockage des flacons est complètement réduit
dû à la technologie de thermoformage.
- C’est un procédé automatique qui minimise l’intervention humaine.
- La conception de la machine fait que la configuration du management de l’air (la zone de
remplissage critique est sous un flux d’air à pression positive, flux d’air stérile), minimise les
risques posés par de quelconques interventions humaines autour. Si des interventions risquent
de compromettre la stérilité du produit, la ligne est lavée et restérilisée en place pour reprendre
le remplissage aseptique.
- Un gain de place, la zone de remplissage est à l’intérieur de la machine BFS. Il n’y a pas besoin
de station de lavage, tunnel de dépyrogénisation, ou des stations de fermeture de bouchon.
Dans ces avantages, on peut y observer des gains financier/industriels (rapidité du process, moins
de main d’œuvre), ce qui peut empêcher des ruptures sur le marché.
La fabrication des doses avec le BFS permet d’avoir une plus grande assurance de stérilité dans un
processus aseptique, la plupart des doses ne peuvent pas subir une stérilisation dans leur récipient final
car le plastique du récipient est thermolabile mais la fabrication en procédé aseptique est très courant
dans l’industrie pharmaceutique puisqu’il y a des principes actifs ou produits thermolabiles qui ne peuvent
pas supporter la stérilisation terminale. La technologie BFS est versatile, elle permet de fabriquer des
préparations ophtalmiques, des solutions injectables, des vaccins, des suspensions pour nébulisation, des
solutions nasales, des traitements pour plaies, des nutraceutiques d’herbe ou oraux, des solutions orales,
des dispositifs médicaux, des boissons/nourritures fonctionnels. C’est pour sa versatilité et ses bénéfices
que le BFS prend une place plus importante dans le monde pharmaceutique. De ce fait, les autorités
considèrent important le fait de mieux réguler ce procédé de fabrication.
III.3. Renforcement des exigences de l’annexe 1 pour les lignes Blow-Fill-Seal

Les lignes Blow-Fill-Seal étaient déjà présentes dans la ligne directrice 1 mais la partie sur les unités
de « formage, remplissage, scellage » ne remplissent qu’une demi-page, avec 2 exigences :
47
- L’une contient la définition, que les machines permettent de « façonner les récipients à partir de
granulés thermoplastiques, les remplir, puis les sceller, en une chaîne continue et automatisée
d'opérations. ». Il doit y avoir une douche d’air efficace de classe A dans un local de classe C au
moins avec des vêtements de classe A/B. Si les produits sont stérilisés dans leur récipient final,
les BFS peuvent être installées dans des locaux de classe D.
- L’autre contient les points particuliers à prendre en considération pour le BFS : la conception et
qualification du matériel, la validation et reproductibilité des opérations de nettoyage et de
stérilisation en place, la classe de l’environnement, la formation et la tenue de l’opérateur en
zone de remplissage, les interventions dans la zone critique de la machine et toute opération
d’assemblage aseptique avant remplissage.
En effet, une machine Blow-Fill-Seal se séparera en deux zones, une zone blanche où la formation
des doses et le remplissage se fera, avec un environnement de classe A, dans un local de classe C
au moins. Ensuite, il y a aura une zone grise où les doses formés peuvent être étiquetés,
conditionnés dans des conditions moins strictes. Les zones grises peuvent ne pas être classées car
les opérations qui suivent ne sont pas critiques comme le remplissage.
Figure 14 Schéma d'une zone en sortie de remplissage
Ces deux exigences sont incluses dans les généralités de la ligne directrice 1 des BPF. Cela donnait
plus de flexibilités aux industriels pour la fabrication des produits avec les lignes BFS à l’époque où la
48
technologie était moins répandue. Maintenant, les machines sont mieux connues et les fabricants ont plus
de recul et d’historique pour maîtriser la contamination potentielle des machines.
Par la suite, les exigences de la nouvelle annexe 1 des EU GMP sur les BFS vont être présentés, les
impacts et les raisons de ces exigences seront présentées de mon point de vue :
« 8.105 Les équipements de formage-remplissage-scellage utilisés pour la fabrication de produits qui

sont stérilisés en phase terminale doivent être installés dans un environnement de classe D au moins. Les
conditions au point de remplissage doivent être conformes aux exigences environnementales des
paragraphes 8.3 et 8.4. »
Cette exigence était déjà présente dans la précédente version. Si les produits sont stérilisés en phase
terminale, ce sera la stérilisation en bout de chaîne qui sera le garant de la stérilité du produit, donc un
local de classe D peut être l’environnement de fabrication du produit. Les conditions au point de
remplissage des points 8.3 et 8.4 sont un environnement de classe C pour la machine BFS si le processus
de remplissage est trop risqué dû à la durée d’exposition de la dose ouverte, il faut une classe A dans un
environnement de classe C, ce qui était déjà le cas dans la précédente version.
En conclusion de ce paragraphe 8.105 : Pas d’exigences supplémentaires.
« 8.106 BFS utilisé dans un processus aseptique :
i. Pour les remplisseuses alternatives utilisés pour le remplissage aseptique, la paraison est ouverte
à l'environnement et, par conséquent, les zones où l'extrusion de la paraison, le formage et le
scellage ont lieu doivent répondre à des conditions de classe A au niveau des zones critiques.
L'environnement de remplissage doit être conçu et entretenu pour répondre à des conditions de
classe A pour les limites de particules viables et totales à la fois au repos et en fonctionnement.
ii. Pour les remplisseuses rotatives utilisés pour le remplissage aseptique, la paraison est
généralement fermée à l'environnement une fois formée, l'environnement de remplissage à
l'intérieur de la paraison doit être conçu et entretenu pour répondre à des conditions de classe A
pour les limites de particules viables et totales à la fois au repos et en fonctionnement.
iii. L'équipement doit être installé dans un environnement de grade C au minimum, à condition que
des vêtements de grade A/B soient utilisés. La surveillance microbiologique des opérateurs portant
des vêtements de catégorie A/B dans une zone de catégorie C doit être effectuée conformément
aux principes de gestion des risques, et les limites et fréquences de surveillance doivent être
appliquées en tenant compte des activités réalisées par ces opérateurs. »
Les deux premiers points de l’exigence 8.106 revient à la conception des machines BFS, des
explications plus techniques sont faites sur le processus BFS par rapport à la ligne directrice 1 des BPF.
49
Les conditions de classe A étaient exigés pour le remplissage mais elles sont maintenant nécessaires
aussi à l’extrusion de la paraison, le formage au niveau des moules et le scellage qui se fait après le
remplissage. Les machines doivent être remises aux normes si les conditions de classe A ne peuvent pas
être respectés pour ces parties.
Le troisième point était déjà présent, les opérateurs intervenant dans la zone de classe C doivent
portés des vêtements de grade A/B. Des ajouts ont été faits sur les exigences des tenues de classe A et
B, il faut : avoir des sous-vêtements dédiés sous des combinaisons stérilisés ; tout le visage doit être
couvert et l’opérateur doit porter des équipements stérilisés sur les yeux (lunettes de sécurité par exemple)
; les manches doivent bien être rentrés dans une seconde paire de gants mises par-dessus celles qu’on
met lors de l’habillage ; les sous-vêtements doivent être qualifiés et validés pour mesurer leur taux de
perte de fibres et déchirement. Il est en plus exigé d’avoir une analyse de risque pour la surveillance
microbiologique des opérateurs dans la zone de classe C, cette analyse doit par exemple déterminer les
fréquences de prélèvements des opérateurs.
En conclusion de ce paragraphe 8.106 : Investissement nécessaire dans les plus vieilles

machines alternatives pour que l’extrusion de la paraison, le formage et le scellage soient dans
des conditions de classe A. Se mettre en conformité avec les nouvelles exigences d’habillage et
avoir une analyse de risques au sujet des prélèvements sur les opérateurs.
« 8.107 En raison de la génération de particules par l'extrusion et la découpe de polymères pendant

le fonctionnement, et de la taille restrictive des zones de remplissage critiques des équipements BFS, la
surveillance en fonctionnement des particules totales pour les équipements BFS n'est pas prévue.
Cependant, des données devraient être disponibles pour démontrer que la conception de l'équipement
garantit que les zones critiques de l'environnement du processus de remplissage répondent aux conditions
de classe A en marche. »
L’annexe 1 des EU GMP s’attarde sur une meilleure compréhension du processus BFS. L’exigence
de départ dans la précédente version était que la surveillance particulaire des zones critiques, comme le
remplissage, devait être en continu. Dû à la conception des BFS, le prélèvement de l’air en cours de
remplissage est impossible pour certaines remplisseuses car la paraison de plastique serait aspirée et
s’effondrerait sur elle-même.
Les données disponibles qui peuvent être surveillés à la place sont par exemple :
- Le comptage particulaire avant le début du remplissage et après la fin du remplissage pour savoir
si l’environnement est sujet à contamination ou pas
50
- Les particules dans le produit final ou les particules dans la salle mesurées de manière
périodique (qualification/validation).
- Les validations de procédé aseptique sont aussi un argument en faveur de la stérilité du procédé.
- D’autres machines ont un comptage en continu des particules, les facteurs précédemment
mentionnés sont toujours à prendre en compte mais seront moins importants.
En conclusion de ce paragraphe 8.107 : Rendre des données disponibles de la production et

de la qualification/validation pour remplacer un éventuel comptage particulaire en continu.
« 8.108 La surveillance environnementale des particules viables des procédés BFS doit être basée
sur la gestion des risques et conçue conformément à la section 9 de la présente annexe. En
fonctionnement, une surveillance des particules viables doit être entreprise pendant toute la durée du
processus critique, y compris l'assemblage de l'équipement. Pour les remplisseuses BFS rotatives, il est
reconnu que la surveillance de la zone de remplissage critique peut ne pas être possible. »
La surveillance des particules viables se fait à l’aide des boîtes de pétri, des prélèvements d’air,
prélèvements de doigts de gant, des tenues et des surfaces pour démontrer que les classes A ou B ne
sont pas impactés par une potentielle contamination selon la section 9. Il est cependant peut-être
nécessaire aux points où les opérateurs interviennent le plus d’avoir des prélèvements sur le personnel
pour se mettre en conformité avec l’annexe 1. Ceci doit être géré selon un processus de gestion des
risques.
En conclusion de ce paragraphe 8.108 : Concevoir sa surveillance environnementale des

particules viables en fonction du management des risques (interventions opérateurs), installer des
boîtes de pétri et faire des prélèvements aux endroits sensibles de fabrication.
« 8.109 Le programme de monitoring/surveillance et la maîtrise de l’environnement doivent prendre

en compte les pièces mobiles et les trajets d'écoulement d'air complexes générés par le procédé BFS,
ainsi que l'effet des fortes chaleurs dégagées par le procédé (par exemple, en utilisant des études de
visualisation de l'écoulement d'air et/ou d'autres études équivalentes). Les programmes de surveillance
de l'environnement doivent également prendre en compte des facteurs tels que la configuration des filtres
à air, l'intégrité des filtres à air, l'intégrité des systèmes de refroidissement (voir paragraphe 6.21), la
conception et la qualification des équipements. »
Le surveillance et maîtrise de l’environnement passe par les mesures de différentiels de pression

dans les zones et la connaissance des flux d’air d’une zone d’atmosphère contrôlée avec les équipements
en activité ou au repos, ceci est fait en général avec des schémas aérauliques qu’on peut visualiser à
l’aide de tests de fumée. Ce procédé est fait périodiquement afin de savoir si les centrales de traitement
51
d’air, et si les flux d’air sont bien maîtrisés. L’autre exigence pour la surveillance de l’environnement dans
ce point est une demande aux fabricants de médicaments de bien contrôler les filtres, l’intégrité des
systèmes de refroidissement et les états qualifiés.
En conclusion de ce paragraphe 8.109 : il faut faire des schémas aérauliques (smoke tests)
pour connaître les flux d’air des procédés BFS, installer des capteurs de différentiels de pression
afin de savoir si le flux d’air est bien dirigé. Il faut aussi contrôler l’intégrité des filtres, les systèmes
de refroidissement, la conception et la qualification des équipements lors de la production.
8.110 L'air ou les autres gaz qui entrent en contact avec les surfaces critiques du récipient pendant
l'extrusion, le formage ou le scellage du récipient moulé doivent subir une filtration appropriée. La qualité
du gaz utilisé et l'efficacité des systèmes de filtration des gaz doivent être vérifiées périodiquement
conformément aux paragraphes 6.18 et 6.19.
Généralement, l’air le plus courant lors de la fabrication d’un produit est l’air. Ici, il est demandé de
filtrer l’air pour éviter que de l’air contaminé soit poussé dans le produit. Les systèmes de filtration des gaz
doivent être vérifiées périodiquement comme tout autre procédé.
En conclusion de ce paragraphe 8.110 : Il faut des filtres à air pour l’air de maintien de la
paraison ou lors du formage et du scellage.
8.111 La contamination particulaire et microbienne des granulés de polymère doit être évitée par une
conception, un contrôle et un entretien appropriés des systèmes de stockage, d'échantillonnage et de
distribution des granulés de polymère.
En conclusion de ce paragraphe 8.111 : Pour la maîtrise de la contamination des granulés de

polymère, il faut bien concevoir, contrôler et entretenir les systèmes de stockage, échantillonnage
et distribution.
8.112 La capacité du système d'extrusion à fournir une assurance de stérilité appropriée pour le
récipient moulé doit être comprise et validée. La fréquence d'échantillonnage, la biocharge et, le cas
échéant, les niveaux d'endotoxines/de pyrogènes du polymère brut doivent être définis et contrôlés dans
le cadre du PQS et pris en compte dans la CCS.
Le système d’extrusion est le système qui permet de transformer les granulés de polymère en une
paraison qui permet de former les doses avec des moules. Ce système d’extrusion chauffe à une valeur
de 180°C à 200°C. On peut comparer ce processus au chauffage des cuves ou les stérilisateurs qui
montent leur température à une très haute valeur pour pouvoir assurer la destruction d’une grande majorité
des bactéries et virus. C’est pour cela que ce système d’extrusion fournit une assurance de stérilité
52
supplémentaire lors de la fabrication BFS. Ensuite, la fréquence d’échantillonnage pour déterminer la
biocharge et les niveaux d’endotoxines est traitée dans l’exigence,
En conclusion de ce paragraphe 8.112 : Il faut comprendre et valider la stérilité apportée par

le système d’extrusion. Il faut définir selon la CCS et dans le cadre du système qualité
pharmaceutique la fréquence d’échantillonnage pour la biocharge et les niveaux
d’endotoxines/pyrogènes.
8.113 Les interventions nécessitant l'arrêt du remplissage et/ou de l'extrusion, du moulage et du

scellage et, le cas échéant, la re-stérilisation de la machine de remplissage doivent être clairement définies
et décrites dans la procédure de remplissage, et incluses dans la simulation aseptique des procédés, le
cas échéant (voir paragraphes 9.34, 9.35 et 9.36).
En conclusion de ce paragraphe 8.113 : Il doit y avoir une liste des interventions nécessitant
l’arrêt complet de la machine et ces interventions doivent être simulés dans les simulations
aseptiques de procédés.
8.114 Les contrôles identifiés lors de la qualification des BFS doivent être alignés sur le CCS du site.
Les aspects à prendre en compte incluent, mais ne sont pas limités à :
i. Détermination des limites de la zone critique.

ii. Contrôle et surveillance de l'environnement, à la fois de la machine et de la zone dans laquelle
elle est placée.
iii. Exigences relatives à la tenue du personnel.
iv. Test d'intégrité des lignes de remplissage du produit et des systèmes de filtration (le cas échéant).
v. Durée du lot ou de la campagne de remplissage.
vi. Contrôle des granulés de polymère, y compris les systèmes de distribution et les températures
critiques d'extrusion.
vii. Nettoyage en place et stérilisation en place de l'équipement, si nécessaire. Le fonctionnement de
la machine, les réglages et la gestion des alarmes (le cas échéant).
En conclusion de ce paragraphe 8.114 : La qualification des BFS doit inclure tous les aspects
cités qui sont aussi mentionnées dans les précédents points sauf pour la durée de lot de
campagne, le nettoyage en place et la gestion des alarmes.
8.115 Les paramètres de processus critiques pour le BFS doivent être déterminés pendant la
qualification de l'équipement et doivent inclure, sans s'y limiter, les éléments suivants :
i. Nettoyage en place et stérilisation en place des conduites de produit et des aiguilles de

remplissage (mandrins).
53
ii. Réglage, entretien et surveillance des paramètres d'extrusion, y compris la température, la vitesse
et le réglage de la gorge de l'extrudeur pour l'épaisseur de la paraison.
iii. Réglage, maintien et surveillance des températures du moule, y compris la vitesse de
refroidissement si nécessaire pour la stabilité du produit.
iv. Préparation et stérilisation des composants auxiliaires ajoutés à l'unité moulée, par exemple les
bouchons de flacons.
v. Contrôle environnemental, nettoyage, stérilisation et surveillance des zones critiques d'extrusion,
de transfert et de remplissage, le cas échéant.
vi. Essai spécifique au lot de l'épaisseur de la paroi d’emballage aux points critiques du récipient.
vii. Réglages pour des volumes, des vitesses et une uniformité de remplissage corrects.
viii. Les réglages pour toute impression supplémentaire (codage par lot), gaufrage ou débosselage afin
de s'assurer que l'intégrité et la qualité de l'unité ne sont pas compromises.
ix. Méthodes et paramètres pour le contrôle d'intégrité de 100 % de tous les récipients remplis (voir
paragraphe 8.22).
x. Les réglages des coupeurs ou des poinçons utilisés pour retirer les déchets de plastique entourant
les unités remplies (élimination des bavures).
En conclusion de ce paragraphe 8.115 : La qualification des BFS doit inclure tous les
paramètres critiques des BFS cités qui sont mentionnés dans la liste au-dessus.
8.116 Des procédures appropriées pour la vérification, la surveillance et l'enregistrement des

paramètres critiques du processus BFS et du fonctionnement de l'équipement doivent être appliquées
pendant la production.
En conclusion de ce paragraphe 8.116 : Les spécifications en cours de production doivent être

vérifiés.
8.117 Les procédures opérationnelles doivent décrire comment les problèmes de soufflage, de
formage et de scellage sont détectés et corrigés. Les unités rejetées ou les problèmes de scellage doivent
être enregistrés et faire l'objet d'une enquête.
En conclusion de ce paragraphe 8.117 : Avoir un système qualité pharmaceutique à jour avec

un système d’ouverture de déviations et d’enquête de ces dernières. Il est nécessaire de
répertorier les problèmes potentiels via la système de management de la qualité.
8.118 Lorsque le processus de BFS comprend l'ajout de composants aux récipients moulés (par
exemple, l'ajout de bouchons aux flacons LVP), ces composants doivent être décontaminés de manière
appropriée et ajoutés au processus en utilisant un processus propre et contrôlé.
54
i. Pour les procédés aseptiques, l'ajout de composants doit être effectué dans des conditions de
classe A, pour garantir la stérilité des surfaces critiques, en utilisant des composants pré-stérilisés.
ii. Pour les produits stérilisés en phase terminale, la validation des processus de stérilisation en phase
terminale doit garantir la stérilité de toutes les voies critiques du produit entre le composant et le
récipient moulé, y compris les zones qui ne sont pas mouillées pendant la stérilisation.
iii. Des procédures de test doivent être établies et validées pour garantir l'étanchéité effective des
composants et des récipients moulés.
Le processus BFS peut aussi fabriquer des flacons, ces flacons doivent être couverts par des
bouchons à la suite du remplissage. Ce procédé n’était pas mentionné dans la précédente ligne
directrice 1 des BPF. Dorénavant, les « composants », sous-entendu les bouchons doivent être
stériles ou stérilisés avant d’être vissé et de sceller le flacon. Ceci est considéré comme une opération
critique du processus pour assurer l’étanchéité du flacon et qui est à un point critique car le flacon est
ouvert avant d’être scellé. Pour les produits stérilisés en phase terminale, la stérilisation doit être
validé. L’étanchéité doit être contrôlé pour tous les produits.
En conclusion de ce paragraphe 8.118 : Remettre en conformité les machines remplisseuses

BFS qui fabriquent des flacons. Le scellage doit être dans des conditions de classe A et les
bouchons doivent être stériles. Des tests t’étanchéité validés doivent contrôler les produits finaux.
8.119 Des procédures d'entretien appropriées doivent être établies en fonction des risques, et inclure
des plans d'entretien et d'inspection pour les éléments essentiels au scellage, à l'intégrité et à la stérilité
de l'unité.
En conclusion de ce paragraphe 8.119 : Il doit y avoir des moyens de contrôle et d’entretien

des éléments de scellage, de stérilité et du contrôle d’intégrité.
8.120 Les moules utilisés pour former les récipients sont considérés comme de l'équipement critique
et tout changement ou modification des moules doit donner lieu à une évaluation de l'intégrité des
récipients du produit fini, et lorsque l'évaluation l'indique, elle doit être appuyée par une validation. Tous
les problèmes identifiés qui indiquent un problème potentiel de qualité du produit doivent être documentés
et étudiés.
L’installation de nouveau moule ou les changements de moule doivent être documentés et évalués
pour s’assurer d’une bonne intégrité des récipients du produit fini. Les problèmes identifiés doivent être
enregistrés et étudiés.
55
En conclusion de ce paragraphe 8.120 : Les changements de moule sont un changement
qualité et doivent être documentés dans des change control, ce qui nous permet de valider et
d’évaluer l’impact.
Toutes les exigences ont un impact sur la qualité, sécurité et l’efficacité du médicament. Cela permet
une meilleure maîtrise de ces trois aspects essentiels d’un médicament. Les entreprises sont fortement
impactées dans tous les secteurs, une montée des exigences qualité, de nouvelles exigences qui viennent
de l’ISO ou de l’ICH comme la gestion des risques, un impact financier important car des investissements
doivent être faits sur les infrastructures ou équipements.
56
Conclusion
Les GMP est le texte de référence de la fabrication des médicaments dans l’Union Européenne, le
texte fait office de loi dans l’Union Européenne selon la directive 2003/94/CE. C’est un texte en constante
évolution et cela permet de remonter les standards de la qualité de l’industrie pharmaceutique. La mise à
jour du texte entraîne des changements de l’industrie pharmaceutique.
On a pu voir de nombreux changements au fil d’une longue histoire des EU GMP et des BPF en
France, ce qui se poursuit aujourd’hui avec l’évolution de l’annexe 1 sur la fabrication de médicaments
stériles, c’est un texte qui a été mis à jour officiellement le 25 août 2022.
De fortes modifications ont été apportées à l’annexe 1 pour parer au plus grand risque pour les
médicaments stériles qui est la contamination. L’intégration de grands principes fondamentaux de la
qualité, le système qualité pharmaceutique et le management des risques sont des axes qui doivent être
travaillés selon l’annexe 1 ; d’autres changements importants comme l’addition dans le texte de nouvelles
technologies, la maîtrise des procédés en profondeur sur tous les domaines, dont les utilités et
l’amélioration continue.
L’annexe 1 des EU GMP est mise en application officielle le 25 Août 2023, les entreprises doivent
se mettre en conformité pour une meilleure maîtrise de la contamination. Des investissements financiers
importants doivent être faits sur les machines plus anciennes ou sur les locaux, une grande mise à jour
du système qualité pharmaceutique doit être faite, notamment avec un document maître qui doit guider
les principes de l’entreprise sur la maîtrise de la contamination : la Contamination Control Strategy doit
être créée. Ce texte a un impact sur tous les plans d’un site de fabrication pharmaceutique, les autorités
sont plus strictes sur les locaux, le comportement et les tenues du personnel, etc…
Ceci est montré avec une analyse d’une partie du texte, à propos des machines Blow-Fill-Seal.
Presque tout le texte est mis à jour dont la manière de fabriquer, de qualifier et valider, les nouvelles
innovations de ces machines, et dans une partie comme le Blow-Fill-Seal, on peut y trouver des références
à d’autres extraits du texte car cette mise à jour est globale.
Cependant, les limites de ce travail sont qu’il reste très général, ce n’est pas un cas d’étude qui suit
la mise en conformité d’une entreprise par rapport aux exigences de la nouvelle annexe 1. Cette thèse est
en plus limitée par le fait que les industries viennent de sortir de la crise du COVID-19 et doivent encore
faire face aux problèmes de supply chain. Tous ces éléments pourraient être prises en compte pour la
série d’inspections qui commencera après le 23 août 2023 de l’ANSM et des autres autorités de santé
pour les sites de fabrication.
57
Bibliographie
1. Immel BK. A Brief History of the GMPs for Pharmaceuticals. Biopharm. 2000;13(8):26‑36.
2. Offiche of the Commissioner. FDA’s Origin. FDA [Internet]. 15 mars 2019 [cité 19 févr 2023]; Disponible
sur: https://www.fda.gov/about-fda/changes-science-law-and-regulatory-authorities/fdas-origin
3. Office of the Commissioner. Milestones in U.S. Food and Drug Law. FDA [Internet]. 30 janv 2023 [cité
19 févr 2023]; Disponible sur: https://www.fda.gov/about-fda/fda-history/milestones-us-food-and-drug-
law
4. Lefrère JJ, Berche P. Les bébés du thalidomide. Presse Médicale. 1 mars 2011;40(3):301‑8.
5. Good Manufacturing Practices [Internet]. [cité 19 févr 2023]. Disponible sur:

https://www.who.int/teams/health-product-policy-and-standards/standards-and-specifications/gmp
6. Morénas J. La nécessaire évolution des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) en lien avec les
concepts de qualité et la mondialisation.
7. Council Directive 89/341/EEC of 3 May 1989 amending Directives 65/65/EEC, 75/318/EEC and
75/319/EEC on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action
relating to proprietary medicinal products [Internet]. OJ L mai 3, 1989. Disponible sur:
http://data.europa.eu/eli/dir/1989/341/oj/eng
8. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. In: GMP/ISO Quality Audit Manual for
Healthcare Manufacturers and Their Suppliers, (Volume 2 - Regulations, Standards, and Guidelines)
[Internet]. 0 éd. CRC Press; 2004 [cité 4 mars 2023]. p. 257‑316. Disponible sur:
https://www.taylorfrancis.com/books/9780203026656/chapters/10.3109/9780203026656-14
9. Actualité - Décision du 29/12/2022 modifiant la décision du 29/12/2015 modifiée relative aux bonnes
pratiques de fabrication - ANSM [Internet]. [cité 4 mars 2023]. Disponible sur:
https://ansm.sante.fr/actualites/decision-du-29-12-2022-modifiant-la-decision-du-29-12-2015-modifiee-
relative-aux-bonnes-pratiques-de-fabrication
10. Glossary:Triad/fr [Internet]. [cité 4 mars 2023]. Disponible sur: https://ec.europa.eu/eurostat/statistics-

explained/index.php?title=Glossary:Triad/fr
11. Research C for DE and. Facts About the Current Good Manufacturing Practices (CGMPs). FDA
[Internet]. 6 janv 2021 [cité 4 mars 2023]; Disponible sur: https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-
quality-resources/facts-about-current-good-manufacturing-practices-cgmps
12. Research C for DE and. Current Good Manufacturing Practice (CGMP) Regulations. FDA [Internet]. 16
nov 2022 [cité 4 mars 2023]; Disponible sur: https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-
resources/current-good-manufacturing-practice-cgmp-regulations
13. History of Quality - Quality Management History | ASQ [Internet]. [cité 4 mars 2023]. Disponible sur:
https://asq.org/quality-resources/history-of-quality
14. GMP | Pharmaceuticals and Medical Devices Agency [Internet]. [cité 4 mars 2023]. Disponible sur:
https://www.pmda.go.jp/english/review-services/gmp-qms-gctp/0001.html
58
15. EMA. Good manufacturing practice [Internet]. European Medicines Agency. 2018 [cité 4 mars 2023].
Disponible sur: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-
development/compliance/good-manufacturing-practice
16. Médicaments et dispositifs médicaux | Fiches thématiques sur l’Union européenne | Parlement
européen [Internet]. 2022 [cité 4 mars 2023]. Disponible sur:
https://www.europarl.europa.eu/factsheets/fr/sheet/50/medicaments-et-dispositifs-medicaux
17. ICH Official web site : ICH [Internet]. [cité 5 mars 2023]. Disponible sur:
https://www.ich.org/page/history
18. History [Internet]. [cité 5 mars 2023]. Disponible sur: https://picscheme.org/en/history
19. PIC/S Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) [Internet]. [cité 5 mars 2023].
Disponible sur: https://picscheme.org/en/about-introduction-in-french
20. Mission, Vision and Values [Internet]. [cité 5 mars 2023]. Disponible sur:
https://picscheme.org/en/mission-vision-and-values
21. Particularities of Russian GMP inspections from a specialist interpreter’s point of view - GMP Journal
[Internet]. [cité 5 mars 2023]. Disponible sur: https://www.gmp-journal.com/current-
articles/details/particularities-of-russian-gmp-inspections-from-a-specialist-interpreters-point-of-
view.html
22. ANSM. Guide des Bonnes Pratiques de Fabrication (02/01/2023).
23. Guidance on GxP data integrity [Internet]. GOV.UK. 2021 [cité 5 mars 2023]. Disponible sur:
https://www.gov.uk/government/publications/guidance-on-gxp-data-integrity
24. Liliana L. A new model of Ishikawa diagram for quality assessment. IOP Conf Ser Mater Sci Eng. nov
2016;161:012099.
25. TRS 957 - Annex 3: WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products containing
hazardous substances [Internet]. [cité 5 mars 2023]. Disponible sur:
https://www.who.int/publications/m/item/trs957-annex3
26. Sandle T. EU GMP Annex 1: What The ‘Final’ Draft Reveals. 10 avr 2020;24:1‑15.
27. La stérilisation - Définition [Internet]. [cité 5 mars 2023]. Disponible sur: http://unt-
ori2.crihan.fr/unspf/2009_Lille_Odou_Sterilisation/co/Cours2_1.html
28. McGurk G. Annex 1 Revision [Internet]. [cité 5 mars 2023]. Disponible sur:
https://na.eventscloud.com/file_uploads/53b53e49266b4ea9781fcc5c9634bf76_2.Annex1revision.pdf
29. Finalised: The revised EU Annex 1 is published - ECA Academy [Internet]. [cité 5 mars 2023].
Disponible sur: https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/finalised-the-revised-eu-annex-1-is-
published
30. PDA EU Annex 1 Revision [Internet]. [cité 5 mars 2023]. Disponible sur: https://www.pda.org/topic-
areas/eu-annex-1-revision
31. ICH guideline Q9 on quality risk management.
59
32. ICH guideline Q10 on pharmaceutical quality system - Step 5.
33. CCS Task Force issues new Guideline - ECA Foundation [Internet]. [cité 5 mars 2023]. Disponible sur:
https://www.eca-foundation.org/news/ccs-task-force-issues-new-guideline.html
34. Isolateur à vaporisateur H202-FCIS [Internet]. STERIGENE. [cité 6 mars 2023]. Disponible sur:
https://sterigene.com/produit/isolateur-pharmaceutique-a-vaporisateur-de-peroxyde-dhydrogene-fcis/
35. RABS versus Isolators | CHEManager [Internet]. [cité 6 mars 2023]. Disponible sur:
https://www.chemanager-online.com/news/rabs-versus-isolators
36. Advantages of lyophilization [Internet]. Cytiva. [cité 6 mars 2023]. Disponible sur:
https://www.cytivalifesciences.com/en/us/solutions/genomics/knowledge-center/advantages-of-
lyophilization
37. Flexsafe® Liquid Storage and Shipping | Sartorius [Internet]. [cité 6 mars 2023]. Disponible sur:
https://www.sartorius.com/en/products/fluid-management/liquid-storage-shipping/flexsafe-liquid-
storage-shipping
38. Automatic Forming Filling Sealing Machines (FFS) [Internet]. [cité 6 mars 2023]. Disponible sur:
https://cehuma.com/yz-series
39. How a Vertical Form Fill Seal Machine Works [Internet]. admin. 2020 [cité 6 mars 2023]. Disponible sur:
https://www.nvenia.com/blog/how-a-vertical-form-fill-seal-machine-works/
40. European Commission. GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products [Internet]. [cité 5 mars
2023]. Disponible sur: https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0.pdf
41. PDA Technical Report No. 77 (TR 77) The Manufacture of Sterile Pharmaceutical Products Using
Blow-Fill-Seal Technology (single user digital version) [Internet]. 2017 [cité 6 mars 2023]. Disponible
sur: https://www.pda.org/bookstore/product-detail/3677-tr-77-blow-fill-seal
60
Annexes
Annexe 1
Tableau 12 : Liste des annexes des Bonnes Pratiques de Fabrication
Lignes Numéro Nom des annexes Date d’application

directrices des officielle des dernières
(LD) ou annexes révisions (GMP)
annexes
LD 1 Fabrication des médicaments stériles 1 mars 2009
Annexe 2 Fabrication des substances actives et des 26 juin 2018
médicaments biologiques à usage humain
LD 3 Fabrication des médicaments 1 mars 2009
radiopharmaceutiques
LD 4 et 5 Sans objet (destinés aux produits vétérinaires) N/A
Annexe 6 Fabrication des gaz médicinaux 31 juillet 2010
Annexe 7 Fabrication des médicaments à base de plantes 1 septembre 2009
LD 8 Echantillonnage des matières premières et des N/A
articles de conditionnement
LD 9 Liquides, crèmes, pommades N/A
LD 10 Fabrication de préparations pressurisées en N/A
aérosol à inhaler présentées en récipients munis
d’une valve doseuse
Annexe 11 Systèmes informatisés 30 juin 2011
LD 12 Utilisation des rayonnements ionisants dans la N/A
fabrication de médicaments
LD 13 Fabrication des médicaments expérimentaux 15 septembre 2017
Annexe 14 Fabrication des médicaments dérivés du sang ou 30 novembre 2011
du plasma humains
Annexe 15 Qualification et validation 1 octobre 2015
Annexe 16 Certification par une personne qualifiée et 15 avril 2016
libération des lots
Annexe 17 Essai de libération en temps réel et libération 26 décembre 2018
paramétrique
LD 18 Sans objet N/A
LD 19 Echantillon de référence et échantillon modèle 1 juin 2016
61
Annexe 2
Tableau 13 : Analyse d'écarts entre GMP Annex 1 2022 et la ligne directrice 1 des BPF actuelle
Incré-
GMP annex 1 Requirements (éléments ajoutés Exigences de la ligne directrice 1 des BPF Statut de
men
dans les modifications) (éléments supprimés lors des modifications) l'exigence
tation
1. Scope
The manufacture of sterile products covers a
wide range of sterile product types (active
substance, excipient, primary packaging
material and finished dosage form), packed sizes
(single unit to multiple units), processes (from
highly automated systems to manual processes)
and technologies (e.g. biotechnology, classical
1 small molecule manufacturing systems and N/A Nouveau
closed systems). This Annex provides general
guidance that should be used in the design and
control of facilities, equipment, systems and
procedures used for the manufacture of all
sterile products applying the principles of
Quality Risk Management (QRM), to ensure that
microbial, particulate and endotoxin/pyrogen
contamination is prevented in the final product.
QRM applies to this document in its entirety and

will not, normally, be referred to in specific
paragraphs. Where specific limits or frequencies
or ranges are specified, these should be
2 N/A Nouveau
considered as a minimum requirement. They are
stated due to historical regulatory experience of
issues that have been identified and have
impacted the safety of patients.
62
Incré-
men
tation
The intent of the Annex is to provide guidance
for the manufacture of sterile products.
However, some of the principles and guidance,
such as contamination control strategy, design
of premises, cleanroom classification,
qualification, validation, monitoring and
personnel gowning, may be used to support the
manufacture of other products that are not
intended to be sterile such as certain liquids,
3 creams, ointments and low bioburden biological N/A Nouveau
intermediates, but where the control and
reduction of microbial, particulate and
endotoxin/pyrogen contamination is considered
important. Where a manufacturer elects to
apply guidance herein to non-sterile products,
the manufacturer should clearly document
which principles have been applied and
acknowledge that compliance with those
principles should be demonstrated.
2. Principle PRINCIPE (lignes 1-2)
2.1 The manufacture of sterile products is La fabrication des médicaments stériles impose
subject to special requirements in order to des exigences particulières en vue de
4 Existant
minimize risks of microbial, particulate and réduire au minimum les risques de
endotoxin/pyrogen contamination. The contamination microbienne, particulaire et
following key areas should be considered: pyrogène.
i. Facility, equipment and process should be
appropriately designed, qualified and/or
validated and where applicable, subjected to
ongoing verification according to the relevant
sections of the Good Manufacturing Practices
(GMP) guidelines. The use of appropriate
technologies (e.g. Restricted Access Barriers
Systems (RABS), isolators, robotic systems,
5 rapid/alternative methods and continuous N/A Nouveau
monitoring systems) should be considered to
increase the protection of the product from
potential extraneous sources of
endotoxin/pyrogen, particulate and microbial
contamination such as personnel, materials and
the surrounding environment, and assist in the
rapid detection of potential contaminants in the
environment and the product.
63
Incré-
men
tation
ii. Personnel should have adequate

PRINCIPE (lignes 2-4)
qualifications and experience, training and
La qualité dépend dans une grande mesure du
behaviour with a specific focus on the principles
6 savoir-faire, de la formation et du Existant
involved in the protection of sterile product
comportement
during the manufacturing, packaging and
du personnel impliqué.
distribution processes.
iii. Processes and monitoring systems for sterile PRINCIPE (lignes 4-6)
product manufacture should be designed, L'assurance de la qualité revêt ici une
commissioned, qualified, monitored and importance particulière et ce type de
7 Existant
regularly reviewed by personnel with fabrication doit strictement suivre des
appropriate process, engineering and méthodes de fabrication et des procédures
microbiological knowledge. soigneusement mises au point et validées.
iv. Raw materials and packaging materials
should be adequately controlled and tested to
8 N/A Nouveau
ensure that level of bioburden and
endotoxin/pyrogen are suitable for use.
2.2 Processes, equipment, facilities and

manufacturing activities should be managed in
accordance with QRM principles to provide a
proactive means of identifying, scientifically
evaluating and controlling potential risks to
quality. Where alternative approaches are used,
these should be supported by appropriate
rationale, risk assessment and mitigation, and 82. L'efficacité de toute nouvelle procédure doit
should meet the intent of this Annex. être validée et la validation vérifiée à intervalles
9 In the first instance, QRM priorities should déterminés sur la base de résultats antérieurs Modifié
include appropriate design of the facility, ou lors de toute modification significative du
equipment and processes, followed by the procédé ou du matériel.
implementation of well-designed procedures,
and finally application of monitoring systems as
the element that demonstrates that the design
and procedures have been correctly
implemented and continue to perform in line
with expectations. Monitoring or testing alone
does not give assurance of sterility.
64
Incré-
men
tation
2.3 A Contamination Control Strategy (CCS)

should be implemented across the facility in
order to define all critical control points and
assess the effectiveness of all the controls
(design, procedural, technical and
organisational) and monitoring measures
employed to manage risks to medicinal product
quality and safety. The combined strategy of the
CCS should establish robust assurance of
contamination prevention. The CCS should be
10 N/A Nouveau
actively reviewed and, where appropriate,
updated and should drive continual
improvement of the manufacturing and control
methods. Its effectiveness should form part of
the periodic management review. Where
existing control systems are in place and are
appropriately managed, these may not require
replacement but should be referenced in the
CCS and the associated interactions between
systems should be understood.
2.4 Contamination control and steps taken to

minimize the risk of contamination from
microbial, endotoxin/pyrogen and particle
sources includes a series of interrelated events
11 N/A Nouveau
and measures. These are typically assessed,
controlled and monitored individually but their
collective effectiveness should be considered
together.
2.5 The development of the CCS requires

detailed technical and process knowledge.
Potential sources of contamination are
attributable to microbial and cellular debris (e.g.
12 N/A Nouveau
pyrogen, endotoxin) as well as particulate (e.g.
glass and other visible and sub-visible particles).
Elements to be considered within a CCS should
include (but are not limited to):
i. Design of both the plant and processes

13 N/A Nouveau
including the associated documentation.
14 ii. Premises and equipment. N/A Nouveau
15 iii. Personnel. N/A Nouveau
16 iv. Utilities. N/A Nouveau
65
Incré-
men
tation
v. Raw material controls – including in-process
17 N/A Nouveau
controls.
18 vi. Product containers and closures. N/A Nouveau
vii. Vendor approval – such as key component

19 suppliers, sterilisation of components and single N/A Nouveau
use systems (SUS), and critical service providers.
viii. Management of outsourced activities and

availability/transfer of critical information
20 N/A Nouveau
between parties, e.g. contract sterilisation
services.
21 ix. Process risk management. N/A Nouveau
22 x. Process validation. N/A Nouveau
23 xi. Validation of sterilisation processes. N/A Nouveau
xii. Preventative maintenance – maintaining
equipment, utilities and premises (planned and
24 unplanned maintenance) to a standard that will N/A Nouveau
ensure there is no additional risk of
contamination.
25 xiii. Cleaning and disinfection. N/A Nouveau
xiv. Monitoring systems - including an
assessment of the feasibility of the introduction
26 of scientifically sound, alternative methods that N/A Nouveau
optimize the detection of environmental
contamination.
xv. Prevention mechanisms – trend analysis,
detailed investigation, root cause
27 determination, corrective and preventive N/A Nouveau
actions (CAPA) and the need for comprehensive
investigational tools.
xvi. Continuous improvement based on
28 N/A Nouveau
information derived from the above.
2.6 The CCS should consider all aspects of
contamination control with ongoing and
periodic review resulting in updates within the
29 pharmaceutical quality system as appropriate. N/A Nouveau
Changes to the systems in place should be
assessed for any impact on the CCS before and
after implementation.
66
Incré-
men
tation
PRODUCTION
64. Des précautions doivent être prises aux
différents stades de la production, y compris
2.7 The manufacturer should take all steps and
avant la stérilisation, pour diminuer les
precautions necessary to assure the sterility of
contaminations.
the products manufactured within its facilities.
30 PRINCIPE (lignes 6-8) Existant
Sole reliance for sterility or other quality aspects
La garantie de la stérilité et des autres aspects
should not be placed on any terminal process or
de la qualité des médicaments ne repose pas
finished product test.
uniquement sur les choix de traitement
terminal ou des tests réalisés sur les produits
finis.
3 Pharmaceutical Quality System (PQS)
3.1 The manufacture of sterile products is a
complex activity that requires specific controls
and measures to ensure the quality of products
manufactured. Accordingly, the manufacturer’s
PQS should encompass and address the specific
requirements of sterile product manufacture
and ensure that all activities are effectively
31 N/A Nouveau
controlled so that the risk of microbial,
particulate and endotoxin/pyrogen
contamination is minimized in sterile products.
In addition to the PQS requirements detailed in
Chapter 1 of the GMP guidelines (Part I - Basic
Requirements for Medicinal Products), the PQS
for sterile product manufacture should also
ensure that:
i. An effective risk management system is
integrated into all areas of the product life cycle
32 with the aim to minimize microbial N/A Nouveau
contamination and to ensure the quality of
sterile products manufactured.
ii. The manufacturer has sufficient knowledge

and expertise in relation to the products
33 manufactured and the equipment, engineering N/A Nouveau
and manufacturing methods employed that
have an impact on product quality.
67
Incré-
men
tation
iii. Root cause analysis of procedural, process or

equipment failure is performed in such a way
34 that the risk to product is correctly identified N/A Nouveau
and understood so that suitable corrective and
preventive actions (CAPA) are implemented.
iv. Risk management is applied in the

development and maintenance of the CCS, to
identify, assess, reduce/eliminate (where
applicable) and control contamination risks. Risk
35 N/A Nouveau
management should be documented and should
include the rationale for decisions taken in
relation to risk reduction and acceptance of
residual risk.
v. Senior management should effectively

oversee the state of control throughout the
facility and product lifecycle. Risk management
outcome should be reviewed regularly as part of
36 N/A Nouveau
the on-going quality management, during
change, in the event of a significant emerging
problem, and during the periodic product
quality review.
vi. Processes associated with the finishing,

storage and transport of sterile products should
not compromise the sterile product. Aspects
that should be considered include: container
37 N/A Nouveau
integrity, risks of contamination and avoidance
of degradation by ensuring that products are
stored and maintained in accordance with the
registered storage conditions.
vii. Persons responsible for the
certification/release of sterile products have
appropriate access to manufacturing and quality
information and possess adequate knowledge
and experience in the manufacture of sterile
38 products and the associated critical quality N/A Nouveau
attributes. This is in order to allow such persons
to determine if the sterile products have been
manufactured in accordance with the registered
specifications and approved process and are of
the required quality.
68
Incré-
men
tation
3.2 All non-conformities, such as sterility test

failures, environmental monitoring excursions
or deviations from established procedures
should be adequately investigated before
certification/release of the batch. The
investigation should determine the potential
39 N/A Nouveau
impact upon process and product quality and
whether any other processes or batches are
potentially impacted. The reason for including
or excluding a product or batch from the scope
of the investigation should be clearly justified
and recorded.
4 Premises
4.1 The manufacture of sterile products should
GENERALITES
be carried out in appropriate cleanrooms, entry
1. La fabrication des médicaments stériles doit
to which should be through change rooms that
s’effectuer dans des zones d'atmosphère
act as airlocks for personnel and airlocks for
contrôlée; l'entrée dans ces zones doit se faire
equipment and materials. Cleanrooms and
par des sas réservés au personnel et/ou au
change rooms should be maintained to an
40 matériel et aux substances. Les zones Modifié
appropriate cleanliness standard and supplied
d'atmosphère contrôlée doivent être
with air that has passed through filters of an
maintenues à un niveau de propreté approprié
appropriate efficiency. Controls and monitoring
et alimentées en air filtré sur des filtres
should be scientifically justified and should
d'efficacité correspondant au niveau de
effectively evaluate the state of environmental
propreté requis.
conditions of cleanrooms, airlocks and pass-
through hatches.
2. Les différentes opérations de préparation des

accessoires, de préparation du produit et de
4.2 The various operations of component remplissage doivent être effectuées dans des
preparation, product preparation and filling locaux séparés au sein de la zone d'atmosphère
should be carried out with appropriate technical contrôlée. Les opérations de fabrication sont
41 Modifié
and operational separation measures within the divisées en deux catégories : premièrement,
cleanroom or facility to prevent mix up and celles où la préparation est stérilisée dans son
contamination. récipient final et, deuxièmement, celles qui sont
menées de façon aseptique à certaines ou à
toutes les étapes de la fabrication.
69
Incré-
men
tation
4.3 Restricted Access Barrier Systems (RABS) or

isolators are beneficial in assuring required
conditions and minimizing microbial
contamination associated with direct human
42 N/A Nouveau
interventions in the critical zone. Their use
should be considered in the CCS. Any alternative
approaches to the use of RABS or isolators
should be justified.
3 (suite 4). […] Pour la fabrication de

4.4 For the manufacture of sterile products,
43 médicaments stériles, on distingue quatre Existant
there are four grades of cleanroom/zone.
classes de zones à atmosphère contrôlée : […]
Grade A: The critical zone for high-risk
operations (e.g. aseptic processing line, filling
3 (suite 5). [...] Classe A : Les points où sont
zone, stopper bowl, open primary packaging or
réalisées des opérations à haut risque, tels que
for making aseptic connections under the
le point de remplissage, les bols de bouchons,
protection of first air). Normally, such conditions
les ampoules et flacons ouverts ; les points de
are provided by a localised airflow protection,
raccordements aseptiques. Les postes de travail
such as unidirectional airflow workstations
sous flux d'air laminaire doivent normalement
44 within RABS or isolators. The maintenance of Modifié
garantir les conditions requises pour ce type
unidirectional airflow should be demonstrated
d'opérations.
and qualified across the whole of the grade A
Un flux d’air uni-directionnel et des vitesses
area. Direct intervention (e.g. without the
inférieures peuvent être utilisés dans les
protection of barrier and glove port technology)
isolateurs clos et dans les systèmes clos type «
into the grade A area by operators should be
boîte à gants ». [...]
minimized by premises, equipment, process and
procedural design.
Grade B: For aseptic preparation and filling, this

is the background cleanroom for grade A (where
3 (suite 7). […] Classe B : Pour les opérations de
it is not an isolator). Air pressure differences
préparation et de remplissage aseptiques, cette
45 should be continuously monitored. Cleanrooms Modifié
classe constitue l’environnement immédiat
of lower grade than grade B can be considered
d’une zone de travail de classe A. […]
where isolator technology is used (see
paragraph 4.20 ).
Grade C and D: These are cleanrooms used for

carrying out less critical stages in the
manufacture of aseptically filled sterile products
3 (fin). […] Classes C et D : Zones à atmosphère
or as a background for isolators. They can also
46 contrôlée destinées aux étapes moins critiques Modifié
be used for the preparation/filling of terminally
de la fabrication des médicaments stériles.
sterilised products. (See section 8 for the
specific details on terminal sterilisation
activities).
70
Incré-
men
tation
46. Dans les zones d'atmosphère contrôlée,

4.5 In cleanrooms and critical zones, all exposed
toutes les surfaces apparentes doivent être
surfaces should be smooth, impervious and
47 lisses, imperméables et sans fissure afin de Existant
unbroken in order to minimize the shedding or
réduire la libération ou l'accumulation de
accumulation of particles or micro-organisms.
particules ou de micro-organismes . [...]
47. Pour diminuer l'accumulation de poussières

4.6 To reduce accumulation of dust and to
et pour faciliter le nettoyage, il ne doit pas y
facilitate cleaning there should be no recesses
avoir de recoins difficiles à nettoyer. Les saillies,
that are difficult to clean effectively, therefore
les étagères, les placards et le matériel doivent
projecting ledges, shelves, cupboards and
48 être réduits au minimum. Les portes doivent Existant
equipment should be kept to a minimum. Doors
être d'un modèle ne présentant pas
should be designed to avoid recesses that
d'anfractuosités difficiles à nettoyer. Les portes
cannot be cleaned. Sliding doors may be
coulissantes ne sont donc pas souhaitables pour
undesirable for this reason.
cette raison.
4.7 Materials used in cleanrooms, both in the

construction of the room and for items used
46 (fin). […] et de permettre l'usage répété de
within the room, should be selected to minimize
49 produits de nettoyage et, le cas échéant, de Modifié
generation of particles and to permit the
désinfectants.
repeated application of cleaning, disinfectant
and sporicidal agents where used.
4.8 Ceilings should be designed and sealed to 48. Les faux plafonds doivent être scellés pour
50 prevent contamination from the space above éviter les contaminations provenant de l'espace Modifié
them. supérieur.
50. Les éviers et les canalisations d'évacuation

4.9 Sinks and drains should be prohibited in the
doivent être exclus des zones de classe A/B
grade A and grade B areas. In other cleanrooms,
utilisées pour des fabrications aseptiques. Dans
air breaks should be fitted between the machine
les autres zones, des systèmes antiretour
or sink and the drains. Floor drains in lower
51 doivent être installés entre les machines ou les Modifié
grade cleanrooms should be fitted with traps or
éviers et les canalisations. Les évacuations au
water seals designed to prevent back flow and
sol des zones d'atmosphère contrôlée de classe
should be regularly cleaned, disinfected and
inférieure doivent être équipées de siphons ou
maintained.
de gardes d'eau pour éviter tout reflux.
71
Incré-
men
tation
4.10 The transfer of equipment and materials

into and out of the cleanrooms and critical
zones is one of the greatest potential sources of
contamination. Any activities with the potential
52 N/A Nouveau
to compromise the cleanliness of cleanrooms or
the critical zone should be assessed and if they
cannot be eliminated, appropriate controls
should be implemented.
4.11 The transfer of materials, equipment, and
components into the grade A or B areas should
be carried out via a unidirectional process.
Where possible, items should be sterilised and
passed into these areas through double-ended
sterilisers (e.g. through a double-door autoclave
or depyrogenation oven/tunnel) sealed into the
wall. Where sterilisation upon transfer of the 81. Les accessoires, les récipients, le matériel et
items is not possible, a procedure which tout autre article nécessaire en zone
achieves the same objective of not introducing d'atmosphère contrôlée lors de fabrications
contamination should be validated and aseptiques doivent être stérilisés et introduits
53 implemented, (e.g. using an effective transfer dans la zone par des stérilisateurs à double Modifié
disinfection process, rapid transfer systems for porte, scellés dans le mur ou suivant une
isolators or, for gaseous or liquid materials, a procédure garantissant une non contamination.
bacteria-retentive filter). The removal of items Les gaz non combustibles doivent passer au
from the grade A and B areas (e.g. materials, travers d'un filtre antimicrobien.
waste, environmental samples) should be
carried out via a separate unidirectional process.
If this is not possible, time-based separation of
movement (incoming/exiting material) by
procedure should be considered and controls
applied to avoid potential contamination of
incoming items.
72
Incré-
men
tation
4.12 Airlocks should be designed and used to
provide physical separation and to minimize
microbial and particle contamination of the
different areas and should be present for
material and personnel moving between
different grades. Wherever possible, airlocks
used for personnel movement should be
separated from those used for material 51. Les vestiaires doivent être conçus et utilisés
movement. Where this is not practical, time- comme des sas en vue de fractionner
based separation of movement physiquement les différentes phases de
(personnel/material) by procedure should be l'habillage et de diminuer ainsi la contamination
considered. Airlocks should be flushed microbienne et particulaire des vêtements
effectively with filtered air to ensure that the protecteurs. Ces locaux doivent être
54 Modifié
grade of the cleanroom is maintained. The final efficacement ventilés avec de l'air filtré. La
stage of the airlock should, in the “at rest” state, dernière partie du vestiaire doit relever, « au
be of the same cleanliness grade (viable and repos », de la même classe que la zone à
total particle) as the cleanroom into which it laquelle il mène. L'utilisation de vestiaires
leads. The use of separate change rooms for distincts pour l'entrée et la sortie de la zone
entering and leaving the grade B area is d'atmosphère contrôlée est parfois préférable.
desirable. Where this is not practical, time-
based separation of activities (ingress/egress) by
procedure should be considered. Where the CCS
indicates that the risk of contamination is high,
separate change rooms for entering and leaving
production areas should be used. Airlocks
should be designed as follows:
i. Personnel airlocks: Areas of increasing

cleanliness used for entry of personnel (e.g.
from the grade D area to the grade C area to the 51 (fin). […] De manière générale, les lave-mains
55 grade B area). In general hand washing facilities ne doivent être installés que dans la première Modifié
should be provided only in the first stage of the partie des vestiaires.
changing room and not be present in changing
rooms directly accessing the grade B area.
73
Incré-
men
tation
ii. Material airlocks: used for materials and
equipment transfer.
• Only materials and equipment that have been
included on an approved list and assessed
during validation of the transfer process should
be transferred into the grade A or grade B areas
via an airlock or pass-through hatches.
Equipment and materials (intended for use in
the grade A area) should be protected when
transiting through the grade B area. Any
unapproved items that require transfer should
be pre-approved as an exception. Appropriate
risk assessment and mitigation measures should
56 N/A Nouveau
be applied and recorded as per the
manufacturer's CCS and should include a specific
disinfection and monitoring programme
approved by quality assurance.
• Pass-through hatches should be designed to
protect the higher-grade environment, for
example by effective flushing with an active
filtered air supply.
• The movement of material or equipment from
lower grade or unclassified area to higher-grade
clean areas should be subject to cleaning and
disinfection commensurate with the risk and in
line with the CCS.
4.13 For pass-through hatches and airlocks (for

material and personnel), the entry and exit
doors should not be opened simultaneously. For
airlocks leading to the grade A and grade B 52. Les différentes portes d'un sas ne doivent
areas, an interlocking system should be used. pas être ouvertes en même temps. Un système
57 For airlocks leading to grade C and D areas, a de blocage alterné ou une alerte visuelle et/ou Modifié
visual and/or audible warning system should be sonore doit être utilisé en vue d'empêcher
operated as a minimum. Where required to l'ouverture de plus d'une porte à la fois.
maintain area segregation, a time delay
between the closing and opening of interlocked
doors should be established.
74
Incré-
men
tation
4.14 Cleanrooms should be supplied with a

filtered air supply that maintains a positive
pressure and/or an airflow relative to the
53. Une alimentation en air filtré doit maintenir
background environment of a lower grade under
en toutes circonstances une pression positive et
all operational conditions and should flush the
une circulation d’air par rapport aux zones
area effectively. Adjacent rooms of different
voisines de classe inférieure et doit ventiler
grades should have an air pressure difference of
efficacement la zone. Les écarts de pression
a minimum of 10 Pascals (guidance value).
entre pièces adjacentes relevant de classes
Particular attention should be paid to the
différentes doivent être de 10 à 15 pascals
protection of the critical zone. The
(valeurs guides). Une attention particulière doit
recommendations regarding air supplies and
être apportée à la protection de la zone de plus
pressures may need to be modified where it is
haut risque, c'est-à-dire à l'environnement
necessary to contain certain materials (e.g.
immédiat auquel sont exposés les produits et
58 pathogenic, highly toxic or radioactive products Modifié
les accessoires propres destinés à être en
or live viral or bacterial materials). The
contact avec eux. Les différentes
modification may include positively or
recommandations concernant l'alimentation en
negatively pressurized airlocks that prevent the
air et les différences de pression peuvent au
hazardous material from contaminating
besoin être modifiées lorsqu'il s'agit de locaux
surrounding areas. Decontamination of facilities
contenant du matériel ou des produits
(e.g. the cleanrooms and the heating,
pathogènes, hautement toxiques, radioactifs ou
ventilation, and air-conditioning (HVAC)
contenant des virus ou bactéries vivants. Des
systems) and the treatment of air leaving a
moyens de décontamination de la zone et le
clean area, may be necessary for some
traitement de l'air extrait de la zone peuvent
operations. Where containment requires air to
s'avérer nécessaires dans certains cas.
flow into a critical zone, the source of the air
should be from an area of the same or higher
grade.
75
Incré-
men
tation
4.15 Airflow patterns within cleanrooms and
zones should be visualised to demonstrate that
there is no ingress from lower grade to higher
grade areas and that air does not travel from
less clean areas (such as the floor) or over
operators or equipment that may transfer
contamination to the higher grade areas. Where
unidirectional airflow is required, visualisation
studies should be performed to determine
compliance, (see paragraphs 4.4 & 4.19). When
54. Il doit être démontré que le schéma
filled, closed products are transferred to an
aéraulique ne présente pas de risque de
adjacent cleanroom of a lower grade via a small
contamination. Il faut, par exemple, éviter que
egress point, airflow visualization studies should
59 la circulation de l’air n'entraîne les particules Modifié
demonstrate that air does not ingress from the
provenant d'une personne, d'une opération ou
lower grade cleanrooms to the grade B area.
d'une machine, vers une zone de plus haut
Where air movement is shown to be a
risque pour le produit.
contamination risk to the clean area or critical
zone, corrective actions, such as design
improvement, should be implemented. Airflow
pattern studies should be performed both at
rest and in operation (e.g. simulating operator
interventions). Video recordings of the airflow
patterns should be retained. The outcome of the
air visualisation studies should be documented
and considered when establishing the facility's
environmental monitoring programme.
4.16 Indicators of air pressure differences
should be fitted between cleanrooms and/or
between isolators and their background. Set
points and the criticality of air pressure
differences should be considered within the
CCS. Air pressure differences identified as
55. L'alimentation en air doit être munie d'un
critical should be continuously monitored and
système d'alarme détectant toute déficience.
recorded. A warning system should be in place
Les zones entre lesquelles il est important de
to instantly indicate and warn operators of any
maintenir une différence de pression doivent
60 failure in the air supply or reduction of air Modifié
être équipées d'un indicateur de différentiel de
pressure differences (below set limits for those
pression et ce différentiel de pression doit être
identified as critical). The warning signal should
régulièrement relevé ou consigné de toute
not be overridden without assessment and a
autre manière.
procedure should be available to outline the
steps to be taken when a warning signal is given.
Where alarm delays are set, these should be
assessed and justified within the CCS. Other air
pressure differences should be monitored and
recorded at regular intervals.
76
Incré-
men
tation
4.17 Facilities should be designed to permit

observation of production activities from
outside the grade A and B areas (e.g. through
the provision of windows or remote cameras
61 with a full view of the area and processes to N/A Nouveau
allow observation and supervision without
entry). This requirement should be considered
when designing new facilities or during
refurbishment of existing facilities.
Barrier Technologies
4.18 Isolators or RABS, which are different
technologies, and the associated processes,
should be designed to provide protection
through separation of the grade A environment 22. Toutes les opérations de transfert vers
from the environment of the surrounding room. l'intérieur et vers l'extérieur de l'isolateur sont
62 Modifié
The hazards introduced from entry or removal une des plus importantes sources potentielles
of items during processing should be minimized de contamination.
and supported by high capability transfer
technologies or validated systems that robustly
prevent contamination and are appropriate for
the respective technology.
21. Le recours à l'isotechnie en vue de diminuer

4.19 The design of the technology and processes les interventions humaines dans les zones de
used should ensure appropriate conditions are fabrication peut réduire sensiblement le risque
63 Modifié
maintained in the critical zone to protect the de contamination microbiologique au contact
exposed product during operations. de l'environnement des produits fabriqués de
façon aseptique.
77
Incré-
men
tation
i. Isolators:
a. The design of open isolators should ensure
21. Le recours à l'isotechnie en vue de diminuer
grade A conditions with first air protection in
les interventions humaines dans les zones de
the critical zone and unidirectional airflow that
fabrication peut réduire sensiblement le risque
sweeps over and away from exposed products
de contamination microbiologique au contact
during processing.
de l'environnement des produits fabriqués de
b. The design of closed isolators should ensure
façon aseptique. Les isolateurs et les dispositifs
grade A conditions with adequate protection for
de transfert peuvent être de conceptions très
exposed products during processing. Airflow
variées. La conception de l'isolateur et du local
may not be fully unidirectional in closed
dans lequel il se trouve doit permettre d’obtenir
isolators where simple operations are
la qualité d’air requise dans chacune des zones.
conducted. However, any turbulent airflow
Les isolateurs sont construits à partir de
64 should not increase risk of contamination of the Modifié
matériaux divers plus ou moins sujets à la
exposed product. Where processing lines are
perforation et aux fuites. Les dispositifs de
included in closed isolators, grade A conditions
transfert peuvent être équipés d'une porte
should be ensured with first air protection in the
simple, de doubles portes ou des systèmes
critical zone and unidirectional airflow that
entièrement hermétiques intégrant des
sweeps over and away from exposed products
techniques de stérilisation.
during processing
22 (suite). D'une manière générale, les
c. Negative pressure isolators should only be
manipulations à haut risque se déroulent à
used when containment of the product is
l'intérieur de l'isolateur, bien qu'il soit admis
considered essential (e.g. radiopharmaceutical
que les postes de travail de ces dispositifs ne
products) and specialized risk control measures
soient pas toujours sous flux d'air laminaire.
should be applied to ensure the critical zone is
not compromised.
ii. RABS:
The design of RABS should ensure grade A
conditions with unidirectional airflow and first
65 N/A Nouveau
air protection in the critical zone. A positive
airflow from the critical zone to the supporting
background environment should be maintained.
4.20 The background environment for isolators

66 or RABS should ensure the risk of transfer of N/A Nouveau
contamination is minimized.
78
Incré-
men
tation
i. Isolators:
a. The background environment for open
isolators should generally correspond to a
minimum of grade C. The background for closed
isolators should correspond to a minimum of
grade D. The decision on the background
classification should be based on risk
23. La qualité de l'air requise dans le local
assessment and justified in the CCS.
dépend de la conception et de l’utilisation de
b. Key considerations when performing the risk
l'isolateur. Celle-ci doit être contrôlée et
assessment for the CCS of an isolator should
correspond au moins à la classe D en cas de
include (but are not limited to); the bio-
fabrication aseptique.
decontamination programme, the extent of
24. Les isolateurs ne doivent être installés
automation, the impact of glove manipulations
67 qu'après une validation appropriée. Cette Modifié
that may potentially compromise ‘first air’
validation doit tenir compte de tous les facteurs
protection of critical process points, the impact
critiques que comporte cette technologie, et
of potential loss of barrier/glove integrity,
notamment la qualité de l'air à l'intérieur et à
transfer mechanisms used and activities such as
l'extérieur (local) de l'isolateur, la stérilisation
set-up or maintenance that may require the
du système, le procédé de transfert et l'intégrité
doors to be opened prior to the final bio-
de l'isolateur.
decontamination of the isolator. Where
additional process risks are identified, a higher
grade of background should be considered
unless appropriately justified in the CCS.
c. Airflow pattern studies should be performed
at the interfaces of open isolators to
demonstrate the absence of air ingress.
ii. RABS:
The background environment for RABS used for
aseptic processing should correspond to a
68 minimum of grade B and airflow pattern studies N/A Nouveau
should be performed to demonstrate the
absence of air ingress during interventions,
including door openings if applicable.
4.21 The materials used for glove systems (for

both isolators and RABS), should be
69 demonstrated to have appropriate mechanical N/A Nouveau
and chemical resistance. The frequency of glove
replacement should be defined within the CCS.
79
Incré-
men
tation
i. Isolators:
a. For isolators, leak testing of the glove system
should be performed using a methodology
demonstrated to be suitable for the task and
criticality. The testing should be performed at
defined intervals. Generally glove integrity
testing should be performed at a minimum
frequency of the beginning and end of each
batch or campaign. Additional glove integrity
testing may be necessary depending on the 25. Une surveillance en routine doit être
validated campaign length. effectuée et comprendre des essais fréquents
70 Nouveau
Glove integrity monitoring should include a de fuite sur l'isolateur et sur le système
visual inspection associated with each use and manchettes/ gants.
following any manipulation that may affect the
integrity of the system.
For manual aseptic processing activities where
single unit or small batch sizes are produced, the
frequency of integrity verification may be based
on other criteria, such as the beginning and end
of each manufacturing session.
b. Integrity / leak testing of isolator systems
should be performed at defined intervals.
ii. RABS:
For RABS, gloves used in the grade A area should
be sterilised before installation and sterilised or
effectively bio-decontaminated by a validated
method prior to each manufacturing campaign.
71 If exposed to the background environment N/A Nouveau
during operation, disinfection using an approved
methodology following each exposure should be
completed. Gloves should be visually examined
with each use, and integrity testing should be
performed at periodic intervals.
80
Incré-
men
tation
4.22 Decontamination methods (cleaning and

bio-decontamination, and where applicable
inactivation for biological materials) should be
appropriately defined and controlled. The
cleaning process prior to the bio-
decontamination step is essential; any residues
72 N/A Nouveau
that remain may inhibit the effectiveness of the
decontamination process. Evidence should also
be available to demonstrate that the cleaning
and bio-decontamination agents used do not
have adverse impact on the product produced
within the RABS or isolator.
i. For isolators
The bio-decontamination process of the interior
should be automated, validated and controlled
within defined cycle parameters and should
include a sporicidal agent in a suitable form (e.g.
gaseous or vaporized form). Gloves should be
73 N/A Nouveau
appropriately extended with fingers separated
to ensure contact with the agent. Methods used
(cleaning and sporicidal bio-decontamination)
should render the interior surfaces and critical
zone of the isolator free from viable
microorganisms.
ii. For RABS

The sporicidal disinfection should include the
routine application of a sporicidal agent using a
74 method that has been validated and N/A Nouveau
demonstrated to robustly include all areas of
the interior surfaces and ensure a suitable
environment for aseptic processing.
81
Incré-
men
tation
Cleanroom and clean air equipment

3. Les zones d'atmosphère contrôlée destinées
qualification
à la fabrication des produits stériles sont
4.23 Cleanrooms and clean air equipment such
classées selon les qualités requises pour leur
as unidirectional airflow units (UDAFs), RABS
environnement. Chaque opération de
and isolators, used for the manufacture of
fabrication requiert un niveau approprié de
sterile products, should be qualified according
propreté de l'environnement « en activité » de
to the required characteristics of the
75 façon à réduire au minimum le risque de Modifié
environment. Each manufacturing operation
contamination particulaire ou microbienne des
requires an appropriate environmental
produits ou des substances manipulés. Afin de
cleanliness level in the operational state in order
satisfaire aux conditions requises " en activité ",
to minimize the risk of contamination of the
ces zones doivent être conçues de manière à
product or materials being handled. Appropriate
atteindre des niveaux définis de propreté de
cleanliness levels in the “at rest” and
l'air " au repos ". [...]
“operational” states should be maintained.
5. Lors des essais de classification des zones

d'atmosphère contrôlée de classe A, un volume
minimal d'échantillon de 1m³ doit être prélevé à
chaque point d’échantillonnage. Pour les zones
de classe A, la classification particulaire
correspond à une classification ISO 4.8 basée
sur la limite fixée pour les particules ≥ 5.0 µm.
Pour les zones de classe B (au repos), la
classification particulaire correspond à une
classification ISO 5 pour les deux tailles de
4.24 Cleanrooms and clean air equipment particules considérées. Pour les zones de classe
should be qualified using methodology in C (au repos et en activité), la classification
accordance with the requirements of Annex 15. particulaire correspond respectivement à une
76 Modifié
Cleanroom qualification (including classification) classe ISO 7 et 8. Pour les zones de classe D (au
should be clearly differentiated from repos), la classification particulaire correspond à
operational environmental monitoring. une classe ISO 8.
8. Pour les zones de classe D (au repos), la
classification particulaire correspond à une
classe ISO 8.
Pour les essais de classification, la méthodologie
EN/ISO 14644-1 définit le nombre minimal de
points d’échantillonnage et le volume des
échantillons en se basant sur la concentration
maximale admissible pour la plus grande taille
de particules considérée ainsi que la méthode
d’interprétation des résultats obtenus
82
Incré-
men
tation
4.25 Cleanroom and clean air equipment

qualification is the overall process of assessing
the level of compliance of a classified cleanroom
or clean air equipment with its intended use. As
77 N/A Nouveau
part of the qualification requirements of Annex
15, the qualification of cleanrooms and clean air
equipment should include (where relevant to
the design/operation of the installation):
i. Installed filter system leakage and integrity

testing.
ii. Airflow tests - volume and velocity.
iii. Air pressure difference test.
iv. Airflow direction test and visualisation.
78 v. Microbial airborne and surface N/A Nouveau
contamination.
vi. Temperature measurement test.
vii. Relative humidity test.
viii. Recovery test.
ix. Containment leak test.
Classification des zones et des dispositifs
Reference for the qualification of the d’atmosphère contrôlée
79 cleanrooms and clean air equipment can be 4. Les zones et les dispositifs d’atmosphère Modifié
found in the ISO 14644 series of standards. contrôlée doivent être classés conformément à
la norme EN/ISO 14644-1. […]
4.26 Cleanroom classification is part of the

cleanroom qualification and is a method of
7. La classification "en activité" peut être
assessing the level of air cleanliness against a
démontrée pendant les opérations de routine,
specification for a cleanroom or clean air
des opérations simulées ou pendant la
equipment by measuring the total particle
validation du procédé de fabrication à l'aide
concentration. Classification activities should be
d'un milieu de culture puisqu'il est demandé à
80 scheduled and performed in order to avoid any Modifié
cette occasion de reproduire les situations les
impact on process or product quality. For
plus défavorables. La norme ISO 14644-2 fournit
example, initial classification should be
des informations sur les essais à réaliser pour
performed during simulated operations and
démontrer le maintien de la conformité aux
reclassification performed during simulated
classes de propreté définies.
operations or during aseptic process simulation
(APS).
83
Incré-
men
tation
4.27 For cleanroom classification, the total of 4 (fin). […] Leur classification doit être
particles equal to or greater than 0.5 and 5 μm clairement distincte de la surveillance de
should be measured. This measurement should l’environnement « en activité ». La
81 Modifié
be performed both at rest and in simulated concentration maximale autorisée pour les
operations in accordance with the limits particules en suspension dans l’air est donnée
specified in Table 1. dans le tableau ci-dessous.
82 Modifié
4.28 For classification of the cleanroom, the

minimum number of sampling locations and
their positioning can be found in ISO 14644 Part
5 (fin). [...] Pour les essais de classification, la
1. For the aseptic processing area and the
méthodologie EN/ISO 14644-1 définit le
background environment (the grade A and
nombre minimal de points d’échantillonnage et
grade B areas, respectively), additional sample
le volume des échantillons en se basant sur la
83 locations should be considered and all critical Modifié
concentration maximale admissible pour la plus
processing areas such as the point of fill and
grande taille de particules considérée ainsi que
container closure feeder bowls should be
la méthode d’interprétation des résultats
evaluated. Critical processing locations should
obtenus
be determined by documented risk assessment
and knowledge of the process and operations to
be performed in the area.
3 (suite 1). […] Les états « en activité » et « au

4.29 Cleanroom classification should be carried
84 repos » doivent être définis pour chaque zone Existant
out in the “at rest” and “in operation” states.
d’atmosphère contrôlée. […]
i. The definition of “at rest” state is the

condition whereby the installation of all the 3 (suite 2). […] L’état " au repos ", est l’état où
utilities is complete including any functioning les locaux sont opérationnels avec le matériel
85 Modifié
HVAC, with the main manufacturing equipment de production en place, sans que les opérateurs
installed as specified but not operating and soient à leur poste. […]
without personnel present in the room.
84
Incré-
men
tation
ii. The definition of “in operation” state is the

condition where the installation of the
cleanroom is complete, the HVAC system fully 3 (suite 3). […] L’état "en activité", est l’état où
operational, equipment installed and les locaux et les équipements fonctionnent
86 Modifié
functioning in the manufacturer’s defined selon le mode opératoire défini et en présence
operating mode with the maximum number of du nombre prévu d'opérateurs.
personnel present performing or simulating
routine operational work.
iii. The total particle limits given in Table 1

above for the “at rest” state should be achieved
after a “clean up” period on completion of 14. Les limites particulaires indiquées dans le
operations and line clearance/cleaning tableau « au repos » doivent être atteintes
activities. The "clean up" period (guidance value après un bref temps d’épuration de 15 à 20
87 Modifié
of less than 20 minutes) should be determined minutes (valeur guide) en l’absence du
during the qualification of the rooms, personnel et après la fin des opérations de
documented and adhered to in procedures to production.
reinstate a qualified state of cleanliness if
disrupted during operation.
4.30 The speed of air supplied by unidirectional

airflow systems should be clearly justified in the
qualification protocol including the location for
air speed measurement. Air speed should be
designed, measured and maintained to ensure
that appropriate unidirectional air movement 3 (suite 6). […] Les systèmes de flux d'air
provides protection of the product and open laminaire doivent délivrer de l’air circulant à
components at the working position (e.g. where une vitesse homogène de 0,36 – 0,54 m/s
88 Modifié
high-risk operations occur and where product (valeur guide) dans les systèmes non clos. Le
and/or components are exposed). Unidirectional maintien de la laminarité du flux doit être
airflow systems should provide a homogeneous démontré et validé. […]
air speed in a range of 0.36 – 0.54 m/s (guidance
value) at the working position, unless otherwise
scientifically justified in the CCS. Airflow
visualization studies should correlate with the
air speed measurement.
85
Incré-
men
tation
4.31 The microbial contamination level of the

cleanrooms should be determined as part of the
cleanroom qualification. The number of
sampling locations should be based on a
documented risk assessment and the results
obtained from room classification, air
89 N/A Nouveau
visualization studies and knowledge of the
process and operations to be performed in the
area. The maximum limits for microbial
contamination during qualification for each
grade are given in Table 2. Qualification should
include both “at rest” and “in operation” states.
90 N/A Nouveau
(a) Settle plates should be exposed for the

duration of operations and changed as required
91 after a maximum of 4 hours. Exposure time N/A Nouveau
should be based on recovery studies and should
not allow desiccation of the media used.
Note 1: All methods indicated for a specific

grade in the table should be used for qualifying
the area of that specific grade. If one of the
92 N/A Nouveau
methods tabulated is not used, or alternative
methods are used, the approach taken should
be appropriately justified.
86
Incré-
men
tation
Note 2: Limits are applied using CFU throughout

the document. If different or new technologies
are used that present results in a manner
93 N/A Nouveau
different from CFU, the manufacturer should
scientifically justify the limits applied and where
possible correlate them to CFU.
Note 3: For the qualification of personnel
94 gowning, the limits given for contact plates and N/A Nouveau
glove prints in Table 6 should apply.
Note 4: Sampling methods should not pose a
95 risk of contamination to the manufacturing N/A Nouveau
operations.
4.32 The requalification of cleanrooms and clean

air equipment should be carried out periodically
following defined procedures. The
requalification should include at a minimum the
following:
- Cleanroom classification (total particle
concentration).
- Integrity test of final filters.
- Airflow volume measurement.
96 N/A Nouveau
- Verification of air pressure difference between
rooms.
- Air velocity test (Note: For grade B, C and D the
air velocity test should be performed according
to a risk assessment documented as part of the
CCS. However, it is required for filling zones
supplied with unidirectional airflow (e.g. when
filling terminally sterilised products or
background to grade A and RABS).
For grades with non-unidirectional airflow, a

measurement of recovery testing should replace
velocity testing).
97 The maximum time interval for requalification of N/A Nouveau
grade A & B areas, is 6 months.
The maximum time interval for requalification of
grade C & D areas, is 12 months.
87
Incré-
men
tation
Appropriate requalification consisting of at least

the above tests should also be carried out
following completion of remedial action
implemented to rectify an out of compliance
equipment or facility condition or after changes
to equipment, facility or processes as
appropriate. The significance of a change should
be determined through the change
management process. Examples of changes to
98 be considered include but are not limited to the N/A Nouveau
following:
i. Interruption of air movement which affects
the operation of the installation.
ii. Change in the design of the cleanroom or of
the operational setting parameters of the HVAC
system.
iii. Special maintenance which affects the
operation of the installation (e.g. change of final
filters).
Disinfection
4.33 The disinfection of cleanrooms is
particularly important. They should be cleaned
and disinfected thoroughly in accordance with a
written programme. For disinfection to be
effective, prior cleaning to remove surface DESINFECTION
contamination should be performed. Cleaning 61. La désinfection des zones d'atmosphère
programmes should effectively remove contrôlée est particulièrement importante. Elles
disinfectant residues. More than one type of doivent être minutieusement nettoyées,
disinfecting agent should be employed to conformément à un programme écrit. Lorsque
99 Modifié
ensure that where they have different modes of des désinfectants sont utilisés, il convient d'en
action, their combined usage is effective against employer plusieurs et de différents types. Une
bacteria and fungi. Disinfection should include surveillance microbiologique régulière est
the periodic use of a sporicidal agent. nécessaire en vue de détecter tout
Monitoring should be undertaken regularly in développement de souches résistantes.
order to assess the effectiveness of the
disinfection programme and to detect changes
in types of microbial flora (e.g. organisms
resistant to the disinfection regime currently in
use).
88
Incré-
men
tation
4.34 The disinfection process should be

validated. Validation studies should
demonstrate the suitability and effectiveness of
disinfectants in the specific manner in which
100 N/A Nouveau
they are used and on the type of surface
material, or representative material if justified,
and should support the in-use expiry periods of
prepared solutions.
4.35 Disinfectants and detergents used in grade
A and grade B areas should be sterile prior to
use. Disinfectants used in grade C and D may
also be required to be sterile where determined
in the CCS. Where the disinfectants and
62. Les désinfectants et les détergents doivent
detergents are diluted / prepared by the sterile
être contrôlés sur le plan de la contamination
product manufacturer, this should be done in a
microbienne ; leurs dilutions doivent être
manner to prevent contamination and they
conservées dans des récipients nettoyés au
should be monitored for microbial
101 préalable et ne peuvent être stockées pour une Modifié
contamination. Dilutions should be kept in
durée déterminée à moins qu’elles n’aient été
previously cleaned containers (and sterilized
stérilisées. Les désinfectants et détergents
where applicable) and should only be stored for
utilisés dans des zones de classe A et B doivent
the defined period. If the disinfectants and
être stériles.
detergents are supplied “ready-made” then
results from certificates of analysis or
conformance can be accepted subject to
successful completion of the appropriate vendor
qualification.
4.36 Where fumigation or vapour disinfection
(e.g. Vapour-phase Hydrogen Peroxide) of 63. La fumigation des zones d'atmosphère
cleanrooms and associated surfaces are used, contrôlée peut s'avérer utile pour diminuer la
102 Modifié
the effectiveness of any fumigation agent and contamination microbienne dans les endroits
dispersion system should be understood and inaccessibles.
validated.
5 Equipment
5.1 A written, detailed description of the
equipment design should be available (including
103 N/A Nouveau
process and instrumentation diagrams as
appropriate). This should form part of the initial
qualification package and be kept up to date.
89
Incré-
men
tation
5.2 Equipment monitoring requirements should

be defined in “user requirements specifications”
during early stages of development, and
confirmed during qualification. Process and
104 equipment alarm events should be N/A Nouveau
acknowledged and evaluated for trends. The
frequency at which alarms are assessed should
be based on their criticality (with critical alarms
reviewed immediately).
5.3 As far as practicable, equipment, fittings and 57. Dans la mesure du possible, le matériel, les
services should be designed and installed so that appareils et les installations techniques doivent
operations, maintenance, and repairs can be être conçus et installés afin de permettre que
performed outside the cleanroom. If les interventions, l'entretien et les réparations
maintenance has to be performed in the puissent être effectués de l'extérieur de la zone
cleanroom, and the required standards of d'atmosphère contrôlée. Si une stérilisation
cleanliness and/or asepsis cannot be s'impose, celle-ci doit être effectuée, dans la
maintained, then precautions such as restricting mesure du possible, après la remise en état.
105 Modifié
access to the work area to specified personnel, 58. Lorsque l'entretien du matériel a été
generation of clearly defined work protocols effectué au sein de la zone d'atmosphère
and maintenance procedures should be contrôlée, et s'il apparaît que les conditions de
considered. Additional cleaning, disinfection and propreté requises et/ou de stérilité n'ont pas pu
environmental monitoring should also be être maintenues pendant les opérations
considered. If sterilisation of equipment is d'entretien, cette zone doit être nettoyée,
required, it should be carried out, wherever désinfectée et éventuellement stérilisée avant
possible, after complete reassembly. toute nouvelle fabrication.
5.4 The cleaning process should be validated to

be able to:
i. Remove any residue or debris that would
detrimentally impact the effectiveness of the
106 N/A Nouveau
disinfecting agent used.
ii. Minimize chemical, microbial and particulate
contamination of the product during the process
and prior to disinfection.
90
Incré-
men
tation
5.5 For aseptic processes, direct and indirect

product contact parts should be sterilised.
Direct product contact parts are those that the
product passes through, such as filling needles
or pumps. Indirect product contact parts are
107 equipment parts that do not contact the N/A Nouveau
product, but may come into contact with other
sterilised surfaces, the sterility of which is
critical to the overall product sterility (e.g.
sterilised items such as stopper bowls and
guides, and sterilised components).
60. L'ensemble du matériel, tels que les

5.6 All equipment such as sterilisers, air handling stérilisateurs, les systèmes de conditionnement
systems (including air filtration) and water et de filtration de l'air, les filtres évents et les
systems should be subject to qualification, filtres à gaz, les systèmes de traitement, de
108 Existant
monitoring and planned maintenance. Upon production, de stockage et de distribution de
completion of maintenance, their return to use l'eau, doit être validé et entretenu de façon
should be approved. planifiée. Leur remise en service doit être
approuvée.
5.7 Where unplanned maintenance of

equipment critical to the sterility of the product
109 is to be carried out, an assessment of the N/A Nouveau
potential impact to the sterility of the product
should be performed and recorded.
5.8 A conveyor belt should not pass through a 56. Les tapis roulants ne peuvent franchir les
partition between a grade A or B area and a parois entre une zone de classe A ou B et une
110 processing area of lower air cleanliness, unless zone de classe inférieure, sauf dans le cas où le Existant
the belt itself is continually sterilised (e.g. in a tapis roulant lui-même est continuellement
sterilising tunnel). stérilisé (ex. : tunnel de stérilisation).
91
Incré-
men
tation
6. Compte-tenu du taux élevé de particules
supérieures ou égales à 5.0 μm susceptibles de
sédimenter dans les tubes de prélèvements
longs, des compteurs de particules portables
5.9 Particle counters, including sampling tubing, équipés de tubes courts doivent être utilisés
should be qualified. The manufacturer’s pour la classification des zones et des dispositifs
recommended specifications should be d'atmosphère contrôlée. Des sondes
considered for tube diameter and bend radii. isocinétiques doivent être utilisées sous les flux
Tube length should typically be no longer than d'air unidirectionnels.
1m unless justified and the number of bends 11. Les systèmes de surveillance des particules
should be minimized. Portable particle counters en suspension peuvent être des compteurs de
111 Modifié
with a short length of sample tubing should be particules indépendants, un réseau de points
used for classification purposes. Isokinetic d’échantillonnage en accès séquentiel raccordé
sampling heads should be used in unidirectional à un compteur unique ou une combinaison des
airflow systems. They should be oriented deux. Le système retenu doit être adapté à la
appropriately and positioned as close as taille de particule recherchée. Lorsque les
possible to the critical location to ensure that compteurs de particules sont éloignés des têtes
samples are representative. d’échantillonnage, les longueurs des tubulures
et les diamètres de chacune des tubulures des
systèmes d’échantillonnage doivent être pris en
compte quant aux risques de perte de
particules dans la tubulure.
6 Utilities
6.1 The nature and extent of controls applied to
utility systems should be commensurate with
112 the risk to product quality associated with the N/A Nouveau
utility. The impact should be determined via a
risk assessment and documented as part of the
CCS.
6.2 In general, higher risk utilities are those that:

i. Directly contact product e.g. water for
washing and rinsing, gases and steam for
sterilisation.
113 ii. Contact materials that will ultimately become N/A Nouveau
part of the product.
iii. Contact surfaces that come into contact with
the product.
iv. Otherwise directly impact the product.
6.3 Utilities should be designed, installed,

qualified, operated, maintained and monitored
114 N/A Nouveau
in a manner to ensure that the utility system
functions as expected.
92
Incré-
men
tation
6.4 Results for critical parameters and critical
quality attributes of high risk utilities should be
115 N/A Nouveau
subject to regular trend analysis to ensure that
system capabilities remain appropriate.
6.5 Records of utility system installation should

be maintained throughout the system’s life-
cycle. Such records should include current
drawings and schematic diagrams, construction
material lists and system specifications.
Typically, important information includes
116 N/A Nouveau
attributes such as:
i. Pipeline flow direction, slopes, diameter and
length.
ii. Tank and vessel details.
iii. Valves, filters, drains, sampling and user
points.
6.6 Pipes, ducts and other utilities should not be

present in cleanrooms. If unavoidable, then they
49. Les canalisations et les gaines doivent être
should be installed so that they do not create
installées de façon à ne pas créer de recoins,
117 recesses, unsealed openings and surfaces which Modifié
d'orifices non scellés et de surfaces difficiles à
are difficult to clean. Installation should allow
nettoyer.
cleaning and disinfection of outer surface of the
pipes.
Water systems
6.7 Water treatment plant and distribution
systems should be designed, constructed,
installed, commissioned, qualified, monitored
and maintained to prevent microbiological
contamination and to ensure a reliable source of
59. Les installations de traitement et de
water of an appropriate quality. Measures
distribution de l'eau doivent être conçues,
should be taken to minimize the risk of presence
construites et entretenues en vue d'assurer de
118 of particulates, microbial Modifié
façon fiable une production d'eau de qualité
contamination/proliferation and
appropriée. Elles ne doivent pas être utilisées
endotoxin/pyrogen (e.g. sloping of piping to
au-delà de leur capacité nominale.
provide complete drainage and the avoidance of
dead legs). Where filters are included in the
system, special attention should be given to
their monitoring and maintenance. Water
produced should comply with the current
monograph of the relevant Pharmacopeia.
93
Incré-
men
tation
6.8 Water systems should be qualified and

validated to maintain the appropriate levels of
119 N/A Nouveau
physical, chemical and microbial control, taking
the effect of seasonal variation into account.
6.9 Water flow should remain turbulent through

the pipes in water distribution systems to
minimize the risk of microbial adhesion, and
120 N/A Nouveau
subsequent biofilm formation. The flow rate
should be established during qualification and
be routinely monitored.
6.10 Water for injections (WFI) should be

produced from water meeting specifications
that have been defined during the qualification
process, stored and distributed in a manner 59 (suite). L'eau destinée aux préparations
which minimizes the risk of microbial growth injectables doit être produite, stockée et
(e.g. by constant circulation at a temperature distribuée de façon à inhiber la croissance de
121 Modifié
above 70°C). WFI should be produced by micro-organismes, par exemple par une
distillation or by a purification process that is circulation constante à une température
equivalent to distillation. This may include supérieure à 70°C.
reverse osmosis coupled with other appropriate
techniques such as electrodeionization (EDI),
ultrafiltration or nanofiltration.
6.11 Where WFI storage tanks are equipped

with hydrophobic bacteria retentive vent filters,
the filters should not be a source of
122 contamination and the integrity of the filter N/A Nouveau
tested before installation and after use. Controls
should be in place to prevent condensation
formation on the filter (e.g. by heating).
94
Incré-
men
tation
6.12 To minimize the risk of biofilm formation,

sterilisation, disinfection or regeneration of
water systems should be carried out according
to a predetermined schedule and as a remedial
action following out-of-limit or specification
results. Disinfection of a water system with
chemicals should be followed by a validated
123 rinsing/flushing procedure. Water should be N/A Nouveau
tested after disinfection/regeneration. Chemical
testing results should be approved before the
water system is returned to use and
microbiological/endotoxin results verified to be
within specification and approved before
batches manufactured using water from the
system are considered for certification/release.
6.13 Regular ongoing chemical and microbial

monitoring of water systems should be
performed to ensure that the water continues
to meet compendial expectations. Alert levels
should be based on the initial qualification data
and thereafter periodically reassessed on data
obtained during subsequent re-qualifications,
72. Les installations de traitement d'eau, ainsi
routine monitoring, and investigations. Review
que l'eau en amont et en aval de celles-ci
of ongoing monitoring data should be carried
doivent être régulièrement contrôlées. Ce
out to identify any adverse trend in system
contrôle doit porter sur la contamination
124 performance. Sampling programmes should Modifié
chimique et biologique et, si nécessaire, les
reflect the requirements of the CCS and should
endotoxines. Les résultats des contrôles et de
include all outlets and points of use, at a
toutes les mesures prises doivent être
specified interval, to ensure that representative
consignés et conservés.
water samples are obtained for analysis on a
regular basis. Sample plans should be based on
the qualification data, should consider the
potential worst case sampling locations and
should ensure that at least one representative
sample is included every day of the water that is
used for manufacturing processes.
95
Incré-
men
tation
6.14 Alert level excursions should be

documented and reviewed, and include an
investigation to determine whether the
excursion is a single (isolated) event or if results
are indicative of an adverse trend or system
125 N/A Nouveau
deterioration. Each action limit excursion should
be investigated to determine the probable root
causes and any potential impact on the quality
of products and manufacturing processes as a
result of the use of the water.
6.15 WFI systems should include continuous

monitoring systems such as Total Organic
Carbon (TOC) and conductivity, as these may
126 N/A Nouveau
give a better indication of overall system
performance than discrete sampling. Sensor
locations should be based on risk.
Steam used as a direct sterilising agent

6.16 Feed water to a pure steam (clean steam)
generator should be appropriately purified. Pure
127 steam generators should be designed, qualified N/A Nouveau
and operated in a manner to ensure that the
quality of steam produced meets defined
chemical and endotoxin levels.
96
Incré-
men
tation
6.17 Steam used as a direct sterilising agent

should be of suitable quality and should not
contain additives at a level that could cause
contamination of product or equipment. For a
generator supplying pure steam used for the
direct sterilisation of materials or product-
contact surfaces (e.g. porous hard-good
autoclave loads), steam condensate should meet
the current monograph for WFI of the relevant 96. La vapeur utilisée pour la stérilisation doit
Pharmacopeia (microbial testing is not être de qualité convenable et ne doit pas
128 Modifié
mandatory for steam condensate). A suitable contenir d'additifs en quantité telle qu'ils
sampling schedule should be in place to ensure pourraient contaminer le produit ou le matériel.
that representative pure steam is obtained for
analysis on a regular basis. Other aspects of the
quality of pure steam used for sterilisation
should be assessed periodically against validated
parameters. These parameters should include
the following (unless otherwise justified): non-
condensable gases, dryness value (dryness
fraction) and superheat
6.19 Gases used in aseptic processes should be

filtered through a sterilising grade filter (with a
nominal pore size of a maximum of 0.22 μm) at
the point of use. Where the filter is used on a
batch basis (e.g. for filtration of gas used for
overlay of aseptically filled products) or as
product vessel vent filter, then the filter should
129 N/A Nouveau
be integrity tested and the results reviewed as
part of the batch certification/release process.
Any transfer pipework or tubing that is located
after the final sterilising grade filter should be
sterilised. When gases are used in the process,
microbial monitoring of the gas should be
performed periodically at the point of use.
97
Incré-
men
tation
6.20 Where backflow from vacuum or pressure
systems poses a potential risk to the product,
130 there should be mechanism(s) to prevent N/A Nouveau
backflow when the vacuum or pressure system
is shut off.
Heating and cooling and hydraulic systems

6.21 Major items of equipment associated with
hydraulic, heating and cooling systems should,
131 where possible, be located outside the filling N/A Nouveau
room. There should be appropriate controls to
contain any spillage and/or cross contamination
associated with the system fluids.
6.22 Any leaks from these systems that would

present a risk to the product should be
132 N/A Nouveau
detectable (e.g. an indication system for
leakage).
7 Personnel
7.1 The manufacturer should ensure that there
are sufficient appropriate personnel, suitably
qualified, trained and experienced in the
133 manufacture and testing of sterile products, and N/A Nouveau
any of the specific manufacturing technologies
used in the site’s manufacturing operations, to
ensure compliance with GMP applicable to the
manufacture and handling of sterile products.
7.2 Only the minimum number of personnel 36. Le nombre de personnes présentes dans les
required should be present in cleanrooms. The zones d'atmosphère contrôlée doit être réduit
maximum number of operators in cleanrooms au minimum; ceci est particulièrement
134 should be determined, documented and important lors des fabrications aseptiques. Les Modifié
considered during activities such as initial inspections et les contrôles doivent s’effectuer,
qualification and APS, so as not to compromise dans la mesure du possible, de l'extérieur des
sterility assurance. zones.
98
Incré-
men
tation
7.3 All personnel including those performing

cleaning, maintenance, monitoring and those
that access cleanrooms should receive regular
training, gowning qualification and assessment
in disciplines relevant to the correct
37. Toutes les personnes (y compris le
manufacture of sterile products. This training
personnel de nettoyage et d'entretien)
should include the basic elements of
employées dans ces zones doivent recevoir une
microbiology and hygiene, with a specific focus
formation continue portant sur les bonnes
135 on cleanroom practices, contamination control, Modifié
pratiques de fabrication des médicaments
aseptic techniques and the protection of sterile
stériles. Cette formation doit comporter des
products (for those operators entering the
modules relatifs à l'hygiène et aux éléments de
grade B cleanrooms and/or intervening into
base en microbiologie.
grade A) and the potential safety implications to
the patient if the product is not sterile. The level
of training should be based on the criticality of
the function and area in which the personnel
are working.
7.4 The personnel accessing grade A and B areas

should be trained for aseptic gowning and
aseptic behaviours. Compliance with aseptic
gowning procedures should be confirmed by
assessment and periodic reassessment at least
annually, and should involve both visual and
microbial assessment (using monitoring
locations such as gloved fingers, forearms, chest
136 N/A Nouveau
and hood (facemask / forehead). See paragraph
9.30 for the expected limits). The unsupervised
access to the grade A and grade B areas where
aseptic operations are or will be conducted
should be restricted to appropriately qualified
personnel, who have passed the gowning
assessment and have participated in a
successful APS.
99
Incré-
men
tation
7.5 Unqualified personnel should not enter

grade B cleanrooms or grade A in operation. If
needed in exceptional cases, manufacturers
should establish written procedures outlining
37 (suite). Quand du personnel extérieur qui n’a
the process by which unqualified personnel are
pas bénéficié d’une telle formation est amené à
brought into the grade B and A areas. An
pénétrer dans ces locaux (par exemple du
137 authorized person from the manufacturer Modifié
personnel de sociétés d'entretien ou de
should supervise the unqualified personnel
construction), il convient d’assurer leur
during their activities and should assess the
information et leur supervision.
impact of these activities on the cleanliness of
the area. Access by these persons should be
assessed and recorded in accordance with the
PQS.
7.6 There should be systems in place for the

disqualification of personnel from working in or
given unsupervised entry into cleanrooms that is
based on aspects including ongoing assessment
and/or identification of an adverse trend from
the personnel monitoring programme and/or
after being implicated in a failed APS. Once
138 disqualified, retraining and requalification N/A Nouveau
should be completed before permitting the
operator to have any further involvement in
aseptic practices. For operators entering grade B
cleanrooms or performing intervention into
grade A, this requalification should include
consideration of participation in a successful
APS.
100
Incré-
men
tation
7.7 High standards of personal hygiene and

39. Une propreté et une hygiène personnelle de
cleanliness are essential to prevent excessive
haut niveau sont essentielles. Il doit être
shedding or increased risk of introduction of
demandé aux membres du personnel
microbial contamination. Personnel involved in
participant à la fabrication de médicaments
the manufacture of sterile products should be
stériles de signaler toute affection qui pourrait
instructed to report any specific health
entraîner la dissémination de contaminants en
conditions or ailments that may cause the
139 nombre ou de types anormaux. Des contrôles Modifié
shedding of abnormal numbers or types of
médicaux périodiques sont souhaitables en vue
contaminants and therefore preclude
de rechercher ces cas. Les actions à
cleanroom access. Health conditions and actions
entreprendre vis-à-vis des opérateurs qui
to be taken with regard to personnel who could
pourraient présenter un risque microbiologique
be introducing an undue microbial hazard
excessif doivent être décidées par une personne
should be provided by the designated
compétente, désignée à cet effet.
competent person and described in procedures.
38. Lorsque du personnel a participé à des

opérations de fabrication faisant intervenir des
substances provenant de tissus animaux ou de
cultures de micro-organismes différents de ceux
7.8 Personnel who have been engaged in the utilisés pour la fabrication en cours, il ne doit
processing of human or animal tissue materials pas pénétrer dans les zones consacrées à la
or of cultures of micro-organisms, other than fabrication de produits stériles, qu’après avoir
those used in the current manufacturing suivi des procédures d’entrée précises et
process, or any activities that may have a rigoureuses.
140 Modifié
negative impact to quality (e.g. microbial 65. Des médicaments d'origine microbienne ne
contamination), should not enter clean areas devraient pas être préparés ou faire l'objet
unless clearly defined and effective d'une répartition dans les zones utilisées pour la
decontamination and entry procedures have fabrication d'autres médicaments ; cependant,
been followed and documented. la répartition de vaccins à base de germes tués
ou constitués d'extraits bactériens peut
s'effectuer, après inactivation, dans les mêmes
locaux que ceux utilisés pour la répartition
d'autres médicaments stériles.
101
Incré-
men
tation
7.9 Wristwatches, make-up, jewellery, other

personal items such as mobile phones and any
other non-essential items should not be allowed
in clean areas. Electronic devices used in
cleanrooms, e.g. mobile phones and tablets, 40. Les montres-bracelets, le maquillage et les
141 that are supplied by the manufacturer solely for bijoux doivent être exclus des zones Modifié
use in the cleanrooms, may be acceptable if d’atmosphère contrôlée.
suitably designed to permit cleaning and
disinfection commensurate with the grade in
which they are used. The use and disinfection of
such equipment should be included in the CCS.
41. Le changement et le lavage des vêtements

7.10 Cleanroom gowning and hand washing
doivent être effectués selon une procédure
should follow a written procedure designed to
écrite destinée à minimiser la contamination
142 minimize contamination of cleanroom clothing Existant
des vêtements portés dans les zones
and/or the transfer of contaminants to the clean
d’atmosphère contrôlée ou l’apport de
areas.
contaminants dans ces zones.
102
Incré-
men
tation
7.11 The clothing and its quality should be

appropriate for the process and the grade of the
working area. It should be worn in such a way as
to protect the product from contamination.
When the type of clothing chosen needs to
provide the operator protection from the
product, it should not compromise the
protection of the product from contamination.
Garments should be visually checked for
cleanliness and integrity immediately prior to
and after gowning. Gown integrity should also
42. Les vêtements et leur qualité doivent être
checked upon exit. For sterilised garments and
adaptés aux fabrications et aux classes des
143 eye coverings, particular attention should be Modifié
zones de travail. Ils doivent être portés de façon
taken to ensure they have been subject to the
à protéger le produit des contaminations.
sterilisation process, are within their specified
hold time and that the packaging is visually
inspected to ensure it is integral before use.
Reusable garments (including eye coverings)
should be replaced if damage is identified, or at
a set frequency that is determined during
qualification studies. The qualification of
garments should consider any necessary
garment testing requirements, including
damage to garments that may not be identified
by visual inspection alone.
7.12 Clothing should be chosen to limit shedding

144 N/A Nouveau
due to operators’ movement.
103
Incré-
men
tation
7.13 A description of typical clothing required
for each cleanliness grade is given below:
i. Grade B (including access / interventions into
grade A): appropriate garments that are
dedicated for use under a sterilised suit should
be worn before gowning (see paragraph 7.14).
Appropriately sterilised, non-powdered, rubber
or plastic gloves should be worn while donning 43. Les vêtements requis pour chaque classe
the sterilised garments. Sterile headgear should sont décrits ci-dessous :
enclose all hair (including facial hair) and where Classe A/B : une cagoule doit totalement
separate from the rest of the gown, it should be enfermer les cheveux et, le cas échéant, la
tucked into the neck of the sterile suit. A sterile barbe et la moustache ; cette cagoule doit être
facemask and sterile eye coverings (e.g. goggles) reprise dans le col de la veste ; un masque doit
should be worn to cover and enclose all facial couvrir le visage pour éviter l’émission de
skin and prevent the shedding of droplets and gouttelettes ; des gants de caoutchouc ou de
145 Modifié
particles. Appropriate sterilised footwear (e.g. plastique, stérilisés et non poudrés, ainsi que
over-boots) should be worn. Trouser legs should des bottes stérilisées ou désinfectées doivent
be tucked inside the footwear. Garment sleeves être portés. Le bas du pantalon doit être
should be tucked into a second pair of sterile enserré dans les bottes, de même que les
gloves worn over the pair worn while donning manches dans les gants. Ce vêtement
the gown. The protective clothing should protecteur ne doit pratiquement pas libérer ni
minimize shedding of fibres or particles and fibres ni particules et doit retenir les particules
retain particles shed by the body. The particle émises par l’opérateur.
shedding and the particle retention efficiencies
of the garments should be assessed during the
garment qualification. Garments should be
packed and folded in such a way as to allow
operators to don the gown without contacting
the outer surface of the garment and to prevent
the garment from touching the floor.
Classe C : les cheveux et, le cas échéant, la

ii. Grade C: Hair, beards and moustaches should barbe et la moustache doivent être couverts.
be covered. A single or two-piece trouser suit Un vêtement constitué d’une veste et d’un
gathered at the wrists and with high neck and pantalon ou d’une combinaison, serré aux
146 Existant
appropriately disinfected shoes or overshoes poignets et muni d’un col montant, ainsi que
should be worn. They should minimize the des chaussures ou couvre-chaussures adaptés
shedding of fibres and particles. doivent être portés. Le tissu ne doit,
pratiquement pas libérer ni fibres ni particules.
104
Incré-
men
tation
Classe D : les cheveux et, le cas échéant, la

iii. Grade D: Hair, beards and moustaches should
barbe doivent être couverts. Un vêtement
be covered. A general protective suit and
protecteur normal et des chaussures ou des
appropriately disinfected shoes or overshoes
147 couvre-chaussures adaptés doivent être portés. Existant
should be worn. Appropriate measures should
Des mesures appropriées doivent être prises en
be taken to avoid any ingress of contaminants
vue d’éviter toute contamination provenant de
from outside the clean area.
l’extérieur de la zone d’atmosphère contrôlée.
iv. Additional gowning including gloves and

facemask may be required in grade C and D
148 Nouveau N/A
areas when performing activities considered to
be a contamination risk as defined by the CCS.
7.14 Cleanroom gowning should be performed

in change rooms of an appropriate cleanliness 44. Les vêtements personnels ne doivent pas
grade to ensure gown cleanliness is maintained. être introduits dans les vestiaires menant aux
Outdoor clothing including socks (other than locaux de classe B et C. Un vêtement protecteur
personal underwear) should not be brought into propre et stérile (stérilisé ou désinfecté
changing rooms leading directly to grade B and efficacement) doit être fourni à chaque
149 C areas. Single or two-piece facility trouser suits, opérateur en zones de classe A/B, lors de Modifié
covering the full length of the arms and the legs, chaque séance de travail. Les gants doivent être
and facility socks covering the feet, should be régulièrement désinfectés pendant les
worn before entry to change rooms for grades B opérations; les masques et les gants doivent
and C. Facility suits and socks should not present être changés au moins à chaque séance de
a risk of contamination to the gowning area or travail.
processes.
7.15 Every operator entering grade B or A areas

should gown into clean, sterilised protective
garments (including eye coverings and masks) of
150 an appropriate size at each entry. The maximum N/A Nouveau
period for which the sterilised gown may be
worn before replacement during a shift should
be defined as part of the garment qualification.
7.16 Gloves should be regularly disinfected

during operations. Garments and gloves should
151 be changed immediately if they become N/A Nouveau
damaged and present any risk of product
contamination.
105
Incré-
men
tation
7.17 Reusable clean area clothing should be

cleaned in a laundry facility adequately
segregated from production operations, using a
qualified process ensuring that the clothing is
45. Les vêtements des zones d'atmosphère
not damaged and/or contaminated by fibres or
contrôlée doivent être nettoyés et manipulés de
particles during the repeated laundry process.
façon à ce qu'ils ne se chargent pas de
Laundry facilities used should not introduce risk
contaminants qui pourraient être libérés
of contamination or cross-contamination.
ultérieurement. Ces opérations doivent
Inappropriate handling and use of clothing may
152 s’effectuer selon des procédures écrites. Il est Modifié
damage fibres and increase the risk of shedding
souhaitable de disposer d'une installation de
of particles. After washing and before packing,
nettoyage réservée à ces vêtements. Certains
garments should be visually inspected for
traitements inadaptés peuvent endommager les
damage and visual cleanliness. The garment
fibres et accroître le risque de libérer des
management processes should be evaluated
particules.
and determined as part of the garment
qualification programme and should include a
maximum number of laundry and sterilisation
cycles.
7.18 Activities in clean areas that are not critical

to the production processes should be kept to a
minimum, especially when aseptic operations
are in progress. Movement of personnel should
be slow, controlled and methodical to avoid
73. Les activités doivent être limitées au
excessive shedding of particles and organisms
minimum dans les zones d'atmosphère
due to over-vigorous activity. Operators
contrôlée, et particulièrement lors de
performing aseptic operations should adhere to
fabrications aseptiques. Les mouvements des
153 aseptic technique at all times to prevent Modifié
opérateurs
changes in air currents that may introduce air of
doivent être mesurés et méthodiques pour
lower quality into the critical zone. Movement
éviter l’émission de particules et d'organismes
adjacent to the critical zone should be restricted
lors de mouvements trop vifs.
and the obstruction of the path of the
unidirectional (first air) airflow should be
avoided. A review of airflow visualisation studies
should be considered as part of the training
programme.
106
Incré-
men
tation
Produits stérilisés dans leur récipient final

8 Production and Specific Technologies
28. La préparation des accessoires et de la
Terminally sterilised products
plupart des produits doit être effectuée au
8.1 Preparation of components and materials
moins dans un local de classe D en vue d'obtenir
should be performed in at least a grade D
de faibles niveaux de contamination
cleanroom in order to limit the risk of microbial,
microbiologique et particulaire adaptés aux
endotoxin/pyrogen and particle contamination,
opérations de filtration et de stérilisation. La
so that the product is suitable for sterilisation.
préparation doit être effectuée dans un local de
Where the product is at a high or unusual risk of
classe C s'il existe un risque important ou
microbial contamination (e.g. the product
inhabituel de contamination microbiologique du
actively supports microbial growth, the product
produit (qui serait dû, par exemple, au fait que
154 must be held for long periods before filling or Modifié
celui-ci constitue un milieu favorable à la
the product is not processed mostly in closed
croissance des microorganismes, que sa
vessels), then preparation should be carried out
stérilisation ne doit pas intervenir avant une
in at least a grade C environment. Preparation
longue période ou qu'une partie seulement de
of ointments, creams, suspensions and
sa fabrication fait appel à des récipients en
emulsions should be carried out in at least a
système clos).
grade C environment before terminal
30 (suite). Pour les pommades, les crèmes, les
sterilisation. Specific guidance regarding
suspensions et les émulsions, la préparation et
terminally sterilised veterinary medicinal
le remplissage avant
products can be found within Annex 4 of the
stérilisation finale doivent généralement être
GMP guidelines.
effectués dans un local de classe C.
8.2 Primary packaging containers and

components should be cleaned using validated
155 processes to ensure that particle, N/A Nouveau
endotoxin/pyrogen and bioburden
contamination is appropriately controlled.
8.3 Filling of products for terminal sterilisation 29. Le remplissage des produits destinés à être
156 should be carried out in at least a grade C stérilisés dans leur récipient final doit être Existant
environment. réalisé dans un local de classe C au moins.
30. Lorsqu'il existe un risque inhabituel de

8.4 Where the CCS identifies that the product is contamination du produit au contact de
at an unusual risk of contamination from the l'environnement, en raison par exemple, de la
environment because, for example, the filling lenteur de l'opération de remplissage,
operation is slow, the containers are wide de la largeur d'ouverture des récipients ou de la
157 Nouveau
necked or are necessarily exposed for more than nécessité d'exposer les produits pendant plus
a few seconds before closing, then the product de quelques secondes avant de les sceller, le
should be filled in grade A with at least a grade C remplissage doit être effectué à un
background. poste de travail de classe A dans un local de
classe C au moins.
107
Incré-
men
tation
8.5 Processing of the bulk solution should

include a filtration step with a microorganism
retaining filter, where possible, to reduce
158 bioburden levels and particles prior to filling into N/A Nouveau
the final product containers and there should be
a maximum permissible time between
preparation and filling.
17. Le tableau ci-dessous fournit quelques

8.6 Examples of operations to be carried out in exemples d’opérations qui doivent être
159 Existant
the various grades are given in Table 3. réalisées dans les différentes classes. (Voir aussi
les paragraphes 28 à 35).
160 Existant
Aseptic preparation and processing

8.7 The aseptic process should be clearly
defined. The risks associated with the aseptic
process, and any associated requirements,
should be identified, assessed and appropriately
controlled. The site’s CCS should clearly define
161 N/A Nouveau
the acceptance criteria for these controls,
requirements for monitoring and the review of
their effectiveness. Methods and procedures to
control these risks should be described and
implemented. Accepted residual risks should be
formally documented.
8.8 Precautions to minimize microbial,

endotoxin/pyrogenic and particle contamination
75. Dans la mesure du possible, les récipients et
should be taken, as per the site’s CCS, during the
les produits susceptibles de libérer des fibres ne
preparation of the aseptic environment, during
doivent pas être introduits dans les zones
all processing stages (including the stages before
162 d'atmosphère contrôlée. Modifié
and after bulk product sterilisation), and until
76. Des mesures doivent être prises, le cas
the product is sealed in its final container. The
échéant, pour minimiser la contamination
presence of materials liable to generate
particulaire des produits finis.
particles and fibres should be minimized in
cleanrooms.
108
Incré-
men
tation
8.9 Where possible, the use of equipment such

as RABS, isolators or other systems, should be
considered in order to reduce the need for
critical interventions into grade A and to
163 minimize the risk of contamination. Robotics N/A Nouveau
and automation of processes can also be
considered to eliminate direct human critical
interventions (e.g. dry heat tunnel, automated
lyophilizer loading, sterilisation in place).
8.10 Examples of operations to be carried out in

the various environmental grades are given in
164 Table 4. Existant
Table 4: Examples of operations and grades for
aseptic preparation and processing operations
Grade A
- Aseptic assembly of filling equipment.
- Connections made under aseptic conditions
(where sterilised product contact surfaces are
exposed) that are post the final sterilising grade
filter. These connections should be sterilised by
steam-in-place whenever possible.
- Aseptic compounding and mixing.
- Replenishment of sterile bulk product,
165 containers and closures. Voir tableau ci-dessus Modifié
- Removal and cooling of unprotected (e.g. with
no packaging) items from sterilisers.
- Staging and conveying of sterile primary
packaging components in the aseptic filling line
while not wrapped.
- Aseptic filling, sealing of containers such as
ampoules, vial closure, transfer of open or
partially stoppered vials.
- Loading of a lyophilizer.
109
Incré-
men
tation
Grade B
31 (suite). La manipulation des matières
- Background support for grade A (when not in
premières et accessoires stériles qui ne seront,
an isolator).
pas soumis ultérieurement à stérilisation ou à
166 - Conveying or staging, while protected from the Modifié
filtration stérilisante doit être réalisée à un
surrounding environment, of equipment,
poste de travail de classe A dans un local de
components and ancillary items for introduction
classe B.
into grade A.
32. La préparation de solutions qui doivent

Grade C
subir ultérieurement une filtration stérilisante
167 - Preparation of solutions to be filtered including Modifié
doit
sampling and dispensing.
être effectuée dans un local de classe C;
Grade D
- Cleaning of equipment.
- Handling of components, equipment and
accessories after cleaning. 31. Après nettoyage, les accessoires doivent
168 - Assembly under HEPA filtered airflow of être manipulés dans un local de classe D au Modifié
cleaned components, equipment and moins.
accessories prior to sterilisation.
- Assembly of closed and sterilised SUS using
intrinsic sterile connection devices.
8.11 For sterile products where the final

formulation cannot be filtered, the following
should be considered:
i. All product and component contact
169 equipment should be sterilised prior to use. N/A Nouveau
ii. All raw materials or intermediates should be
sterilised and aseptically added.
iii. Bulk solutions or intermediates should be
sterilised.
8.12 The unwrapping, assembly and preparation

of sterilised equipment, components and
32 (suite). [...] filtration stérilisante [...] ; si non,
ancillary items with direct or indirect product
la préparation du matériel et des produits doit
contact should be treated as an aseptic process
se faire à un poste de travail de classe A, dans
and performed in grade A with a grade B
un local de classe B.
170 background. The filling line set-up and filling of Modifié
33. La manipulation et le remplissage des
the sterile product should be treated as an
produits fabriqués aseptiquement doivent être
aseptic process and performed in grade A with a
effectués à un poste de travail de classe A dans
grade B background. Where an isolator is used,
un local de classe B.
the background should be in accordance with
paragraph 4.20.
110
Incré-
men
tation
8.13 Preparation and filling of sterile products

such as ointments, creams, suspensions and
emulsions should be performed in grade A with 35. Pour les formes stériles telles que les
a grade B background when the product and pommades, les crèmes, les suspensions et les
components are exposed to the environment émulsions, la préparation et le remplissage
171 Modifié
and the product is not subsequently filtered (via doivent se faire à un poste de travail de classe
a sterilising grade filter) or terminally sterilised. A, dans un local de classe B, si le produit est
Where an isolator or RABS is used, the exposé et s'il n'est pas filtré ultérieurement.
background should be in accordance with
paragraph 4.20.
8.14 Aseptic connections should be performed

in grade A with a grade B background unless
subsequently sterilised in place or conducted
with intrinsic sterile connection devices that
minimize any potential contamination from the
immediate environment. Intrinsic sterile
connection devices should be designed to
172 mitigate risk of contamination. N/A Nouveau
Where an isolator is used, the background
should be in accordance with paragraph 4.20.
Aseptic connections should be appropriately
assessed and their effectiveness verified. For
requirements regarding intrinsic sterile
connection devices see paragraphs 8.129 and
8.130.
8.15 Aseptic manipulations (including non-

intrinsic sterile connection devices) should be
minimized through the use of engineering
173 design solutions such as preassembled and N/A Nouveau
sterilised equipment. Whenever feasible,
product contact piping and equipment should
be pre-assembled, and sterilised in place.
111
Incré-
men
tation
8.16 There should be an authorized list of

allowed and qualified interventions, both
inherent and corrective, that may occur during
production (see paragraph 9.34). Interventions
should be carefully designed to ensure that the
risk of contamination of the environment,
174 process and product is effectively minimized. N/A Nouveau
The process of designing interventions should
include the consideration of any impact on air-
flows and critical surfaces and products.
Engineering solutions should be used whenever
possible to minimize incursion by operators
during the intervention.
Aseptic technique should be observed at all

times, including the appropriate use of sterile
tools for manipulations. The procedures listing
the types of inherent and corrective
interventions, and how to perform them, should
be first evaluated via risk management and APS
and be kept up to date. Non-qualified
175 N/A Nouveau
interventions should only be used in exceptional
circumstances, with due consideration of the
risks associated with the intervention and with
the authorisation of the quality unit. The details
of the intervention conducted should be subject
to risk assessment, recorded and fully
investigated under the manufacturer's PQS. Any
non-qualified interventions should be
thoroughly assessed by the quality department
and considered during batch disposition.
8.17 Interventions and stoppages should be

recorded in the batch record. Each line stoppage
or intervention should be sufficiently
176 N/A Nouveau
documented in batch records with the
associated time, duration of the event, and
operators involved (ref to paragraph 9.34).
112
Incré-
men
tation
8.18 The duration of each aspect of aseptic

preparation and processing should be minimized
and limited to a defined and validated maximum
time, including:
i. The holding time between equipment,
component, and container cleaning, drying and
sterilisation.
78. L'intervalle de temps entre le lavage, le
ii. The holding time for sterilised equipment,
séchage et la stérilisation des accessoires, des
components, and containers before use and
récipients et du matériel, ainsi qu'entre la
during filling/assembly.
stérilisation et l'utilisation, doit être le plus
iii. The holding time for a decontaminated
court possible. Une durée limitée doit être fixée
environment, such as the RABS or isolator
en fonction des conditions de stockage.
177 before use. Modifié
79. L'intervalle de temps entre le début de la
iv. The time between the start of the
préparation de la solution et sa stérilisation ou
preparation of a product and its sterilisation or
sa filtration sur un filtre antimicrobien doit être
filtration through a microorganism-retaining
le plus bref possible. Une durée limite est fixée
filter (if applicable), through to the end of the
pour chaque produit, compte tenu de sa
aseptic filling process. There should be a
composition et des conditions de stockage.
maximum permissible time for each product
that takes into account its composition and the
prescribed method of storage.
v. The holding time for sterilised product prior
to filling.
vi. The aseptic processing time.
vii. The filling time.
8.19 Aseptic operations (including APS) should

be observed on a regular basis by personnel
with specific expertise in aseptic processing to
178 N/A Nouveau
verify the correct performance of operations
including operator behaviour in the cleanroom
and address inappropriate practices if detected.
Finishing of sterile products

8.20 Open primary packaging containers should
be maintained under grade A conditions with
179 the appropriate background for the technology N/A Nouveau
as described in paragraph 4.20. For partially
stoppered vials or prefilled syringes (see
paragraph 8.126).
113
Incré-
men
tation
8.21 Final containers should be closed by 117. Les récipients doivent être fermés selon
180 Existant
appropriately validated methods. des méthodes convenablement validées. […]
8.22 Where final containers are closed by

fusion, e.g. Blow-Fill-Seal (BFS), Form-Fill-Seal
(FFS), Small and Large Volume Parenteral (SVP &
LVP) bags, glass or plastic ampoules, the critical
parameters and variables that affect seal
integrity should be evaluated, determined,
117 (fin) [...]. Les récipients fermés par fusion,
effectively controlled and monitored during
par exemple les ampoules de verre et de
operations. Glass ampoules, BFS units and small
plastique, doivent être soumis à 100% à des
volume containers (≤100 ml) closed by fusion
181 essais démontrant leur intégrité. Pour les autres Modifié
should be subject to 100% integrity testing using
types de récipients, le test d’intégrité doit être
validated methods. For large volume containers
réalisé sur la base d’un d’échantillonnage, selon
(>100 ml) closed by fusion, reduced sampling
des procédures appropriées.
may be acceptable where scientifically justified
and based on data demonstrating the
consistency of the existing process, and a high
level of process control. It should be noted that
visual inspection is not considered as an
acceptable integrity test method.
8.23 Samples of products using systems other

than fusion should be taken and checked for
integrity using validated methods. The
frequency of testing should be based on the
knowledge and experience of the container and
182 closure systems being used. A scientifically N/A Nouveau
justified sampling plan should be used. The
sample size should be based on information
such as supplier management, packaging
component specifications and process
knowledge.
8.24 Containers sealed under vacuum should be

123. Pour les récipients scellés sous vide, le
tested for maintenance of vacuum after an
183 maintien du vide doit être vérifié après un délai Existant
appropriate pre-determined period prior to
approprié et prédéterminé.
certification/release and during shelf life.
114
Incré-
men
tation
8.25 The container closure integrity validation

should take into consideration any
transportation or shipping requirements that
184 N/A Nouveau
may negatively impact the integrity of the
container (e.g. by decompression or extreme
temperatures).
8.26 Where the equipment used to crimp vial 119. Comme l’équipement utilisé pour le
caps can generate large quantities of non-viable sertissage des capsules peut générer
particle, measures to prevent particle d’importantes quantités de particules non-
185 Existant
contamination such as locating the equipment viables, il doit être situé dans un emplacement
at a physically separate station equipped with séparé et équipé d’un système d’extraction d’air
adequate air extraction should be taken. adéquat.
8.27 Vial capping of aseptically filled products

can be undertaken as an aseptic process using
sterilised caps or as a clean process outside the
aseptic processing area. Where the latter
approach is adopted, vials should be protected 120. Le sertissage des capsules peut être
by grade A conditions up to the point of leaving considéré comme partie intégrante du procédé
the aseptic processing area, and thereafter aseptique utilisant des capsules stérilisées ou
stoppered vials should be protected with a comme une opération réalisée en dehors de la
186 Modifié
grade A air supply until the cap has been zone stérile. Dans ce dernier cas, les récipients
crimped. The supporting background doivent être protégés par un flux d’air de classe
environment of grade A air supply should meet A de la sortie de la zone stérile jusqu’au
at least grade D requirements. Where capping is sertissage de la capsule.
a manual process, it should be performed under
grade A conditions either in an appropriately
designed isolator or in grade A with a grade B
background.
8.28 Where capping of aseptically filled sterile

product is conducted as a clean process with
grade A air supply protection, vials with missing 121. Les flacons dont le bouchon est manquant
187 or displaced stoppers should be rejected prior to ou mal placé doivent être rejetés avant le Modifié
capping. Appropriately qualified, automated sertissage de la capsule. […]
methods for stopper height detection should be
in place.
115
Incré-
men
tation
121 (fin). […] Quand l’intervention d’un

opérateur est nécessaire au niveau du
8.29 Where human intervention is required at sertissage, des mesures appropriées doivent
the capping station, appropriate technological être utilisées pour éviter le contact direct avec
and organizational measures should be used to les récipients et pour minimiser les risques de
188 prevent direct contact with the vials and to contamination microbienne. Modifié
minimize contamination. RABS and isolators 122. La mise en place de dispositifs de
may be beneficial in assuring the required protection ou des isolateurs peuvent permettre
conditions d’assurer les conditions requises de stérilité et
de limiter les interventions humaines directes
pendant les opérations de sertissage.
8.30 All filled containers of parenteral products

should be inspected individually for extraneous
contamination or other defects. Defect
classification and criticality should be
determined during qualification and based on
risk and historical knowledge. Factors to
consider include, but are not limited to, the
potential impact of the defect to the patient and
the route of administration. Different defect
types should be categorized and batch
performance analysed. Batches with unusual 124. Après la répartition, les produits à usage
levels of defects, when compared with routine parentéral doivent subir un contrôle individuel
189 Modifié
defect numbers for the process (based on destiné à détecter tout corps étranger ou autre
routine and trend data), should be investigated. défaut. […]
A defect library should be generated and
maintained which captures all known classes of
defects. The defect library should be used for
the training of production and quality assurance
personnel. Critical defects should not be
identified during any subsequent sampling and
inspection of acceptable containers. Any critical
defect identified subsequently should trigger an
investigation as it indicates a possible failure of
the original inspection process.
116
Incré-
men
tation
8.31 When inspection is performed manually, it

should be conducted under suitable and
controlled conditions of illumination and
background. Inspection rates should be
appropriately controlled and qualified.
Operators performing the inspection should
124 (suite 1). [...] Lorsque ce contrôle est
undergo visual inspection qualification (whilst
effectué visuellement, il doit être fait dans des
wearing corrective lenses, if these are normally
conditions appropriées de lumière et d’arrière-
worn) at least annually. The qualification should
plan préalablement déterminées. Les
190 be undertaken using appropriate samples from Modifié
opérateurs effectuant ce contrôle subissent des
the manufacturer's defect library sets and taking
examens oculaires réguliers, avec leurs verres
into consideration worst case scenarios (e.g.
correcteurs s'ils en portent, et ont droit à des
inspection time, line speed where the product is
pauses répétées. [...]
transferred to the operator by a conveyor
system, container size or fatigue) and should
include consideration of eyesight checks.
Operator distractions should be minimized and
frequent breaks, of an appropriate duration,
should be taken from inspection.
8.32 Where automated methods of inspection

are used, the process should be validated to
detect known defects (which may impact
124 (suite 2). [...] Lorsque l'on utilise d'autres
product quality or safety) and be equal to, or
méthodes de contrôle, le procédé doit être
191 better than, manual inspection methods. The Modifié
validé et le bon fonctionnement de
performance of the equipment should be
l'appareillage contrôlé régulièrement. [...]
challenged using representative defects prior to
start up and at regular intervals throughout the
batch.
8.33 Results of the inspection should be

recorded and defect types and numbers
trended. Reject levels for the various defect
124 (fin). [...] Les résultats des contrôles doivent
192 types should also be trended based on statistical Modifié
être enregistrés.
principles. Impact to product on the market
should be assessed as part of the investigation
when adverse trends are observed.
117
Incré-
men
tation
Sterilisation
8.34 Where possible, finished product should be
terminally sterilised, using a validated and
controlled sterilisation process, as this provides
a greater assurance of sterility than a validated
and controlled sterile filtration process and/or
193 N/A Nouveau
aseptic processing. Where it is not possible for a
product to undergo terminal sterilisation,
consideration should be given to using post-
aseptic processing terminal heat treatment,
combined with aseptic process to give improved
sterility assurance
8.35 The selection, design and location of the

equipment and cycle/programme used for
sterilisation should be based on scientific
principles and data which demonstrate
194 N/A Nouveau
repeatability and reliability of the sterilisation
process. All parameters should be defined, and
where critical, these should be controlled,
monitored and recorded.
8.36 All sterilisation processes should be

validated. Validation studies should take into
account the product composition, storage
conditions and maximum time between the
start of the preparation of a product or material
83. Toutes les méthodes de stérilisation doivent
to be sterilised and its sterilisation. Before any
être validées. [...]
sterilisation process is adopted, its suitability for
84. Avant d'adopter une méthode de
the product and equipment, and its efficacy in
stérilisation, il faut démontrer au moyen de
consistently achieving the desired sterilising
195 mesures physiques et le cas échéant, Modifié
conditions in all parts of each type of load to be
d'indicateurs biologiques, qu'elle convient au
processed should be validated notably by
produit et qu'elle est capable de réaliser les
physical measurements and where appropriate
conditions nécessaires à la stérilisation pour
by Biological Indicators (BI). For effective
tous les types de charge à traiter. [...]
sterilisation, the whole of the product, and
surfaces of equipment and components should
be subject to the required treatment and the
process should be designed to ensure that this is
achieved.
118
Incré-
men
tation
83 (suite). [...] Une attention particulière doit

être portée aux méthodes de stérilisation non
décrites dans l'édition en vigueur de la
8.37 Particular attention should be given when
Pharmacopée européenne, ou lorsque la
the adopted product sterilisation method is not
méthode est appliquée à un produit autre
described in the current edition of the
qu’une simple solution aqueuse ou huileuse.
196 Pharmacopoeia, or when it is used for a product Modifié
Lorsqu'elle est envisageable, la stérilisation par
which is not a simple aqueous solution. Where
la chaleur est la méthode de choix. Dans tous
possible, heat sterilisation is the method of
les cas, le procédé de stérilisation doit être
choice.
conforme à l’autorisation d’ouverture de
l’établissement et à l’autorisation de mise sur le
marché.
8.38 Validated loading patterns should be

established for all sterilisation processes and
86. Des schémas des chargements validés
load patterns should be subject to periodic
197 doivent être établis pour chaque méthode de Modifié
revalidation. Maximum and minimum loads
stérilisation.
should also be considered as part of the overall
load validation strategy.
8.39 The validity of the sterilizing process should

be reviewed and verified at scheduled intervals
84 (suite). […] La validité de la méthode doit
based on risk. Heat sterilization cycles should be
être contrôlée à intervalles déterminés, au
revalidated with a minimum frequency of at
198 moins annuellement, et après chaque Modifié
least annually for load patterns that are
modification importante apportée au matériel.
considered worst case. Other load patterns
Les résultats doivent être consignés.
should be validated at a frequency justified in
the CCS.
8.40 Routine operating parameters should be

established and adhered to for all sterilisation
199 N/A Nouveau
processes, e.g. physical parameters and loading
patterns.
8.41 There should be mechanisms in place to

detect a sterilisation cycle that does not
conform to the validated parameters. Any failed
200 sterilisation or sterilisation that deviated from N/A Nouveau
the validated process (e.g. have longer or
shorter phases such as heating cycles) should be
investigated.
119
Incré-
men
tation
8.42 Suitable BIs placed at appropriate locations

should be considered as an additional method
to support the validation of the sterilisation
87. Les indicateurs biologiques ne doivent pas
process. BIs should be stored and used
être considérés comme un moyen
according to the manufacturer’s instructions.
supplémentaire de contrôler la stérilisation. Ils
Where BIs are used to support validation and/or
doivent être stockés et utilisés conformément
to monitor a sterilisation process (e.g. with
aux instructions du fabricant. Leur qualité doit
201 ethylene oxide), positive controls should be Modifié
être vérifiée à l’aide de témoins positifs. Si des
tested for each sterilisation cycle. If BIs are used,
indicateurs biologiques sont utilisés, il convient
strict precautions should be taken to avoid
de prendre toutes les précautions en vue
transferring microbial contamination to the
d'éviter qu'ils soient à l'origine de
manufacturing or other testing processes. BI
contaminations microbiennes.
results in isolation should not be used to
override other critical parameters and process
design elements.
8.43 The reliability of BIs is important. Suppliers

should be qualified and transportation and
storage conditions should be controlled in order
that BI quality is not compromised. Prior to use
of a new batch/lot of BIs, the population, purity
202 N/A Nouveau
and identity of the indicator organism of the
batch/lot should be verified. For other critical
parameters, e.g. D-value, Z-value, the batch
certificate provided by the qualified supplier can
normally be used.
120
Incré-
men
tation
8.44 There should be a clear means of

differentiating products, equipment and
components, which have not been subjected to
the sterilisation process from those which have.
88. La distinction entre les produits déjà
Equipment such as baskets or trays used to
stérilisés et ceux qui doivent l'être doit être
carry products, other items of equipment
évidente. Chaque panier, chariot ou autre
and/or components should be clearly labelled
dispositif de transport de produits ou
(or electronically tracked) with the product
d'accessoires doit être étiqueté de façon claire
name and batch number and an indication of
et porter le nom du produit, son numéro de lot
203 whether or not it has been sterilised. Indicators Modifié
et l'indication de sa stérilisation ou non. Des
such as autoclave tape, or irradiation indicators
indicateurs comme les bandelettes pour
may be used, where appropriate, to indicate
autoclave peuvent être utilisés le cas échéant,
whether or not a batch (or sub-batch material,
pour indiquer si un lot (ou un sous-lot) a été ou
component, equipment) has passed through a
non soumis à un processus de stérilisation, mais
sterilisation process. However, these indicators
elles ne garantissent pas la stérilité du lot.
show only that the sterilisation process has
occurred; they do not indicate product sterility
or achievement of the required sterility
assurance level.
8.45 Sterilisation records should be available for

89. Les enregistrements de chaque cycle de
each sterilisation run. Each cycle should have a
stérilisation doivent pouvoir être consultés. Ils
204 unique identifier. Their conformity should be Modifié
doivent être approuvés dans le cadre de la
reviewed and approved as part of the batch
procédure de libération des lots.
certification/release procedure.
121
Incré-
men
tation
8.46 Where required, materials, equipment and

components should be sterilised by validated
methods appropriate to the specific material.
Suitable protection after sterilisation should be
provided to prevent recontamination. If
sterilised items are not used immediately after
sterilisation, these should be stored using
appropriately sealed packaging and a maximum
hold time should be established. Where
justified, components that have been packaged
205 N/A Nouveau
with multiple sterile packaging layers need not
be stored in a cleanroom if the integrity and
configuration of the sterile pack allows the
items to be readily disinfected during transfer by
operators into grade A (e.g. by the use of
multiple sterile coverings that can be removed
at each transfer from lower to higher grade).
Where protection is achieved by containment in
sealed packaging, this packaging process should
be undertaken prior to sterilisation.
8.47 Where materials, equipment, components

and ancillary items are sterilised in sealed
packaging and then transferred into grade A,
this should be done using appropriate validated
methods (for example, airlocks or pass-through
hatches) with accompanying disinfection of the
exterior of the sealed packaging. The use of
rapid transfer port technology should also be
206 N/A Nouveau
considered. These methods should be
demonstrated to effectively control the
potential risk of contamination of the grade A
and grade B areas and, likewise, the disinfection
procedure should be demonstrated to be
effective in reducing any contamination on the
packaging to acceptable levels for entry of the
item into the grade B and grade A areas.
122
Incré-
men
tation
8.48 Where materials, equipment, components

and ancillary items are sterilised in sealed
packaging or containers, the packaging should
be qualified for minimizing the risk of
particulate, microbial, endotoxin/pyrogen or
chemical contamination, and for compatibility
with the selected sterilisation method. The
207 packaging sealing process should be validated. N/A Nouveau
The validation should consider the integrity of
the sterile protective barrier system, the
maximum hold time before sterilisation and the
maximum shelf life assigned to the sterilised
items. The integrity of the sterile protective
barrier system for each of the sterilised items
should be checked prior to use
8.49 For materials, equipment, components and

ancillary items that are not a direct or indirect
product contact part and are necessary for
aseptic processing but cannot be sterilised, an
77. Après le dernier processus de nettoyage, les
effective and validated disinfection and transfer
accessoires, les récipients et le matériel doivent
208 process should be in place. These items, once Modifié
être manipulés de façon à ne pas être
disinfected, should be protected to prevent
recontaminés.
recontamination. These items, and others
representing potential routes of contamination,
should be included in the environmental
monitoring programme.
Sterilisation by heat
8.50 Each heat sterilisation cycle should be
recorded either electronically or by hardcopy,
Stérilisation par la chaleur
using equipment with suitable accuracy and
90. Chaque cycle de stérilisation par la chaleur
precision. The system should have safeguards
doit être enregistré sur un diagramme indiquant
209 and/or redundancy in its control and monitoring Modifié
le temps et la température sur une échelle
instrumentation to detect a cycle not
suffisamment grande ou par tout autre
conforming to the validated cycle parameter
dispositif suffisamment juste et précis. […]
requirements and abort or fail this cycle (e.g. by
the use of duplex/double probes connected to
independent control and monitoring systems).
123
Incré-
men
tation
8.51 The position of the temperature probes

used for controlling and/or recording should be 90 (suite). [...] La position des sondes
determined during the validation and selected permettant l'enregistrement et/ou le contrôle
based on system design and in order to correctly de la température doit être déterminée au
record and represent routine cycle conditions. cours de la validation. La température doit être,
Validation studies should be designed to s’il y a lieu, contrôlée grâce à une seconde
210 Modifié
demonstrate the suitability of system control sonde de température indépendante située au
and recording probe locations, and should même endroit.
include the verification of the function and 91. Des indicateurs chimiques ou biologiques
location of these probes by the use of an peuvent aussi être utilisés mais ne doivent pas
independent monitoring probe located at the remplacer les contrôles physiques.
same position during validation.
8.52 The whole of the load should reach the

required temperature before measurement of
92. Il faut prévoir un temps de chauffage
the sterilising time-period starts. For
suffisant pour que la totalité de la charge
sterilisation cycles controlled by using a
atteigne la température requise avant de
211 reference probe within the load, specific Modifié
commencer à mesurer le temps de stérilisation.
consideration should be given to ensuring the
Ce temps doit être déterminé pour chaque type
load probe temperature is controlled within
de charge à stériliser.
defined temperature range prior to cycle
commencement.
93. Après le plateau de stérilisation d'un cycle,

8.53 After completion of the high temperature
des précautions doivent être prises pour éviter
phase of a heat sterilisation cycle, precautions
la contamination de la charge stérilisée au cours
should be taken against contamination of a
212 du refroidissement. Tout fluide ou gaz de Modifié
sterilised load during cooling. Any cooling liquid
refroidissement en contact avec le produit doit
or gas that comes into contact with the product
être stérile, sauf s'il peut être démontré que
or sterilised material should be sterilised.
tout flacon non étanche sera refusé.
8.54 In those cases where parametric release

has been authorized, a robust system should be
applied to the product lifecycle validation and
213 the routine monitoring of the manufacturing N/A Nouveau
process. This system should be periodically
reviewed. Further guidance regarding
parametric release is provided in Annex 17.
124
Incré-
men
tation
Moist heat sterilisation
8.55 Moist heat sterilisation can be achieved
using steam, (direct or indirect contact), but also
includes other systems such as superheated
214 N/A Nouveau
water systems (cascade or immersion cycles)
that could be used for containers that may be
damaged by other cycle designs (e.g. Blow-Fill-
Seal containers, plastic bags).
8.56 The items to be sterilised, other than

95. Les produits à stériliser, à l'exception des
products in sealed containers, should be dry,
récipients scellés, sont emballés dans un
packaged in a protective barrier system which
matériau qui permet la sortie de l'air et la
allows removal of air and penetration of steam
pénétration de la vapeur, mais qui protège de la
215 and prevents recontamination after sterilisation. Modifié
recontamination après stérilisation. Toute la
All loaded items should be dry upon removal
charge doit être en contact avec l’agent
from the steriliser. Load dryness should be
stérilisant, à la température et à la durée
confirmed by visual inspection as a part of the
requises.
sterilisation process acceptance.
94. La température et la pression doivent être

8.57 For porous cycles (hard goods), time,
toutes deux utilisées pour contrôler le procédé.
temperature and pressure should be used to
Le système de pilotage doit normalement être
monitor the process and be recorded. Each
indépendant du système de surveillance et des
sterilised item should be inspected for damage,
enregistrements. Les systèmes de pilotage et de
216 packaging material integrity and moisture on Modifié
contrôle automatiques sont validés pour
removal from the autoclave. Any item found not
garantir le respect des exigences liées aux
to be fit for purpose should be removed from
étapes critiques du procédé. Les défaillances du
the manufacturing area and an investigation
système ou du cycle de stérilisation sont
performed.
enregistrées et contrôlées par l'opérateur.[…]
8.58 For autoclaves capable of performing

94 (suite 1). [...] Les résultats des enregistreurs
prevacuum sterilisation cycles, the temperature
de température indépendants de l’autoclave
should be recorded at the chamber drain
sont comparés en routine à ceux enregistrés
throughout the sterilisation period. Load probes
durant le cycle de stérilisation. Pour des
may also be used where appropriate but the
217 stérilisateurs munis d'une évacuation dans le Modifié
controlling system should remain related to the
bas de la chambre, il peut aussi s'avérer
load validation. For steam in place systems, the
nécessaire d'enregistrer la température à cet
temperature should be recorded at appropriate
endroit, tout au long du cycle de stérilisation.
condensate drain locations throughout the
[...]
sterilisation period.
125
Incré-
men
tation
8.59 Validation of porous cycles should include a

calculation of equilibration time, exposure time,
correlation of pressure and temperature and the
minimum/maximum temperature range during
exposure. Validation of fluid cycles should
218 N/A Nouveau
include temperature, time and/or F0. Critical
processing parameters should be subject to
defined limits (including appropriate tolerances)
and be confirmed as part of the sterilisation
validation and routine cycle acceptance criteria.
8.60 Leak tests on the steriliser should be

carried out periodically (normally weekly) when
94 (fin). […] La chambre doit subir
a vacuum phase is part of the cycle or the
219 régulièrement des tests d'étanchéité lorsque le Modifié
system is returned, post-sterilisation, to a
cycle comprend une phase de dépression.
pressure lower than the environment
surrounding the steriliser.
8.61 There should be adequate assurance of air

removal prior to and during sterilisation when
the sterilisation process includes air purging
(e.g. porous autoclave loads, lyophilizer
chambers). For autoclaves, this should include
220 an air removal test cycle (normally performed N/A Nouveau
on a daily basis) or the use of an air detector
system. Loads to be sterilised should be
designed to support effective air removal and be
free draining to prevent the build-up of
condensate.
8.62 Distortion and damage of non-rigid

containers that are terminally sterilised, such as
containers produced by Blow-Fill-Seal or Form-
221 Fill-Seal technologies, should be prevented by N/A Nouveau
appropriate cycle design and control (for
instance setting correct pressure, heating and
cooling rates and loading patterns).
126
Incré-
men
tation
8.63 Where steam in place systems are used for

sterilisation (e.g. for fixed pipework, vessels and
lyophilizer chambers), the system should be
appropriately designed and validated to assure
all parts of the system are subjected to the
required treatment. The system should be
monitored for temperature, pressure and time
at appropriate locations during routine use to
ensure all areas are effectively and reproducibly
222 N/A Nouveau
sterilised. These locations should be
demonstrated as being representative of, and
correlated with, the slowest to heat locations
during initial and routine validation. Once a
system has been sterilised by steam in place, it
should remain integral and where operations
require, maintained under positive pressure or
otherwise equipped with a sterilising vent filter
prior to use.
8.64 In fluids load cycles where superheated

water is used as the heat transfer medium, the
heated water should consistently reach all of
the required contact points. Initial qualification
223 studies should include temperature mapping of N/A Nouveau
the entire load. There should be routine checks
on the equipment to ensure that nozzles (where
the water is introduced) are not blocked and
drains remain free from debris.
8.65 Validation of the sterilisation of fluids loads

in a superheated water autoclave should include
temperature mapping of the entire load and
heat penetration and reproducibility studies. All
parts of the load should heat up uniformly and
224 N/A Nouveau
achieve the desired temperature for the
specified time. Routine temperature monitoring
probes should be correlated to the worst case
positions identified during the qualification
process.
127
Incré-
men
tation
Dry heat sterilisation

8.66 Dry heat sterilisation utilizes high
temperatures of air or gas to sterilise a product
or article. Dry heat sterilisation is of particular
use in the thermal removal of difficult-to-
eliminate thermally robust contaminants such
as endotoxin/pyrogen and is often used in the
preparation of components for aseptic filling.
225 The combination of time and temperature to N/A Nouveau
which product, components or equipment are
exposed should produce an adequate and
reproducible level of lethality and/or
endotoxin/pyrogen inactivation/removal when
operated routinely within the established limits.
The process may be operated in an oven or in a
continuous tunnel process, e.g. for sterilisation
and depyrogenation of glass containers.
8.67 Dry heat sterilisation/depyrogenation

tunnels should be configured to ensure that
airflow protects the integrity and performance
of the grade A sterilising zone by maintaining
appropriate pressure differentials and airflow
through the tunnel. Air pressure difference
profiles should be assessed. The impact of any Chaleur sèche
airflow change should be assessed to ensure the 97. Le procédé doit comporter une circulation
heating profile is maintained. All air supplied to d'air dans la chambre et pouvoir maintenir une
226 Modifié
the tunnel should pass through at least a HEPA surpression pour empêcher l’entrée d'air non
filter and periodic tests (at least biannually) stérile. Tout air entrant doit passer sur un filtre
should be performed to demonstrate air filter à haute efficacité (HEPA). […]
integrity. Any tunnel parts that come into
contact with sterilised components should be
appropriately sterilised or disinfected. Critical
process parameters that should be considered
during validation and/or routine processing
should include, but are not limited to:
128
Incré-
men
tation
i. Belt speed or dwell time within the sterilising

zone.
ii. Temperature – minimum and maximum
temperatures.
227 iii. Heat penetration of the material/article. N/A Nouveau
iv. Heat distribution/uniformity.
v. Airflows determined by air pressure
difference profiles correlated with the heat
distribution and penetration studies.
8.68 When a thermal process is used as part of

the depyrogenation process for any component
or product contact equipment/material,
validation studies should be performed to 97 (fin). […] Lorsque la méthode est aussi
demonstrate that the process provides a utilisée pour la destruction des pyrogènes, la
228 Modifié
suitable Fh value and results in a minimum 3 validation doit comporter l'utilisation
log10 reduction in endotoxin concentration. d'endotoxines
When this is attained, there is no additional
requirement to demonstrate sterilisation in
these cases.
8.69 Containers spiked with endotoxin should

be used during validation and should be
carefully managed with a full reconciliation
performed. Containers should be representative
229 of the materials normally processed (in respect N/A Nouveau
to composition of the packaging materials,
porosity, dimensions, nominal volume).
Endotoxin quantification and recovery efficiency
should also be demonstrated.
129
Incré-
men
tation
8.70 Dry heat ovens are typically employed to

sterilise or depyrogenate primary packaging
components, starting materials or active
substances but may be used for other
processes. They should be maintained at a
positive pressure relative to lower grade clean
230 areas throughout the sterilisation and post N/A Nouveau
sterilisation hold process unless the integrity of
the packaging is maintained. All air entering the
oven should pass through a HEPA filter. Critical
process parameters that should be considered
in qualification and/or routine processing should
include, but are not limited to:
i. Temperature.
ii. Exposure period/time.
iii. Chamber pressure (for maintenance of over
pressure).
iv. Air speed.
v. Air quality within the oven.
231 N/A Nouveau
vi. Heat penetration of material/article (slow to
heat spots).
vii. Heat distribution/uniformity.
viii. Load pattern and configuration of articles to
be sterilised/depyrogenated including minimum
and maximum loads.
130
Incré-
men
tation
Stérilisation par irradiation

98. La stérilisation par irradiation s'utilise
principalement pour la stérilisation
d’accessoires et de produits sensibles à la
chaleur. Compte tenu que de nombreux
médicaments et certains articles de
conditionnement sont sensibles aux radiations,
cette méthode n'est acceptable que si l'absence
de détérioration a été démontrée
expérimentalement. Le rayonnement ultraviolet
ne constitue pas normalement une méthode
Sterilisation by radiation acceptable de stérilisation.
8.71 Sterilisation by radiation is used mainly for 99. La dose d'irradiation doit être mesurée
the sterilisation of heat sensitive materials and pendant le processus de stérilisation. Dans ce
232 products. Ultraviolet irradiation is not an but, des dosimètres mesurant la dose Modifié
acceptable method of sterilisation. Guidance réellement reçue par le produit lui-même,
regarding ionising radiation sterilisation can be indépendamment de la dose d'irradiation,
found within Annex 12. doivent être utilisés. Les dosimètres doivent
être introduits dans la charge en nombre
suffisant et suffisamment rapprochés, pour qu'il
y ait toujours un dosimètre dans l'irradiateur.
Lorsque l'on utilise des dosimètres en plastique,
ils doivent être employés dans les limites de
validité de leur calibration. Les dosimètres sont
lus peu de temps après leur exposition aux
radiations.
100. Des indicateurs biologiques peuvent être
utilisés comme un moyen de contrôle
supplémentaire.
101. Les procédures de validation doivent

démontrer que les variations de densité des
conditionnements ont été prises en
considération.
102. Des procédures doivent permettre d'éviter
8.72 Validation procedures should ensure that
les risques de confusion entre produits irradiés
233 the effects of variation in density of the product Modifié
et non irradiés. Chaque conditionnement doit
and packages are considered.
porter un indicateur radiosensible montrant s'il
a été ou non soumis au traitement radioactif.
103. La dose totale d'irradiation doit être
administrée en un intervalle de temps
prédéterminé.
131
Incré-
men
tation
Sterilisation with ethylene oxide Stérilisation à l'oxyde d'éthylène

8.73 This method should only be used when no 104. Cette méthode ne doit être employée que
other method is practicable. During process lorsqu’aucune autre méthode n'est utilisable.
validation, it should be shown that there is no Au cours de la validation, l'absence d'effets
damaging effect on the product and that the nuisibles sur le produit doit être démontrée et il
234 Existant
conditions and time allowed for degassing result doit être prouvé que les conditions et le temps
in the reduction of any residual ethylene oxide prévu pour la désorption permettent d'abaisser
(EO) gas and reaction products to defined le taux de gaz résiduel et les produits de
acceptable limits for the given product or réaction jusqu'à des limites acceptables pour le
material. type de produit ou de matériel considéré.
105. Le contact direct entre le gaz et les micro-

8.74 Direct contact between gas and microbial
organismes est essentiel. Des précautions
cells is essential, precautions should be taken to
doivent être prises pour éviter la présence
avoid the presence of organisms likely to be
d'organismes susceptibles d'être inclus dans
235 enclosed in material such as crystals or dried Existant
certaines substances telles que des cristaux ou
protein. The nature, porosity and quantity of
des protéines déshydratées. La quantité et la
packaging materials can significantly affect the
nature des articles de conditionnement peuvent
process.
influencer la stérilisation de façon significative.
8.75 Before exposure to the gas, materials

should be brought into equilibrium with the 106. Avant l'exposition au gaz, les produits
humidity and temperature required by the doivent atteindre le degré d'humidité et la
process. Where steam is used to condition the température requis par la méthode. Le temps
236 Modifié
load for sterilisation, it should be of an nécessaire à l’obtention de cet équilibre doit
appropriate quality. The time required for this tenir compte de l'exigence de diminuer le temps
should be balanced against the opposing need avant stérilisation.
to minimize the time before sterilisation.
8.76 Each sterilisation cycle should be

107. Chaque cycle de stérilisation doit être
monitored with suitable BIs, using the
surveillé au moyen d'indicateurs biologiques
appropriate number of test units distributed
237 appropriés, utilisés en nombre convenable et Modifié
throughout the load at defined locations that
répartis à travers la charge. L'information ainsi
have been shown to be worst case locations
obtenue doit faire partie du dossier de lot.
during validation.
132
Incré-
men
tation
8.77 Critical process parameters that could be

108. Les enregistrements de chaque cycle de
considered as part of the sterilisation process
stérilisation doivent comporter la durée du
validation and routine monitoring include, but
cycle, la pression, la température, l'humidité et
are not limited to:
la concentration en gaz dans la chambre ainsi
i. EO gas concentration.
238 que la quantité totale de gaz utilisée. La Modifié
ii. Pressure.
pression et la température doivent être
iii. Amount of EO gas used.
enregistrées sur un diagramme durant la
iv. Relative humidity.
totalité du cycle. Ces enregistrements doivent
v. Temperature.
faire partie du dossier de lot.
vi. Exposure time.
8.78 After sterilisation, the load should be

aerated to allow EO gas and/or its reaction
109. Après la stérilisation, la charge doit être
products to desorb from the packaged product
stockée selon une méthode établie et dans un
to predetermined levels. Aeration can occur
239 endroit ventilé, pour favoriser l'élimination du Modifié
within a steriliser chamber and/or in a separate
gaz résiduel et des produits de réaction jusqu'au
aeration chamber or aeration room. The
niveau requis. Ce procédé doit être validé.
aeration phase should be validated as part of
the overall EO sterilisation process validation.
Filtration des médicaments qui ne peuvent pas

être stérilisés dans leur récipient final
110. La filtration seule n’est pas considérée
Filter sterilisation of products which cannot be
comme suffisante lorsqu'il est possible
sterilised in their final container
d'effectuer une stérilisation dans le récipient
8.79 If the product cannot be sterilised in its
final. Parmi les méthodes actuellement
final container, solutions or liquids should be
disponibles, c'est la stérilisation à la chaleur
sterilised by filtration through a sterile sterilising
humide qui doit être préférée. Si le produit ne
grade filter (with a nominal pore size of a
peut pas être stérilisé dans son récipient final,
maximum of 0.22 μm that has been
240 les solutions ou les liquides peuvent être filtrés Modifié
appropriately validated to obtain a sterile
sur un filtre stérile à pores de diamètre nominal
filtrate) and subsequently aseptically filled into a
de 0,22 micron (ou moins) ou sur un filtre
previously sterilised container. The selection of
possédant des propriétés de rétention
the filter used should ensure that it is
microbienne au moins équivalentes, puis,
compatible with the product and as described in
recueillis dans un récipient stérilisé. Ces filtres
the marketing authorization (see paragraph
peuvent retenir les bactéries et les moisissures,
8.135).
mais pas tous les virus ni les mycoplasmes. Il
convient d'envisager de compléter la filtration
par un traitement ultérieur à la chaleur
133
Incré-
men
tation
8.80 Suitable bioburden reduction prefilters

and/or sterilising grade filters may be used at
multiple points during the manufacturing 111. Etant donné que la filtration comporte plus
process to ensure a low and controlled de risques que les autres méthodes de
bioburden of the liquid prior to the final stérilisation, une seconde filtration sur filtre
241 sterilising filter. Due to the potential additional antimicrobien stérile, immédiatement avant la Modifié
risks of a sterile filtration process, as compared répartition, peut être recommandée. La
with other sterilisation processes, an additional filtration stérilisante finale doit être effectuée
filtration through a sterile sterilising grade filter, aussi près que possible du point de répartition.
as close to the point of fill as possible, should be
considered as part of an overall CCS.
8.81 The selection of components for the

filtration system and their interconnection and
arrangement within the filtration system,
including pre-filters, should be based on the
critical quality attributes of the product, justified
and documented. The filtration system should
112. Les caractéristiques des filtres doivent être
minimize the generation of fibres and particles,
telles que le relargage de fibres soit minimal.
not cause or contribute to unacceptable levels
242 115. Le filtre ne doit pas altérer le produit, ni en Modifié
of impurities, or possess characteristics that
absorbant ses constituants, ni en relarguant
otherwise alter the quality and efficacy of the
d'autres substances.
product. Similarly, the filter characteristics
should be compatible with the fluid and not be
adversely affected by the product to be filtered.
Adsorption of product components and
extraction/leaching of filter components should
be evaluated (see paragraph 8.135).
134
Incré-
men
tation
8.82 The filtration system should be designed

to:
i. Allow operation within validated process
parameters.
ii. Maintain the sterility of the filtrate.
iii. Minimize the number of aseptic connections
required between the final sterilising grade filter
and the final filling of the product.
iv. Allow cleaning procedures to be conducted 113. L'intégrité des filtres stérilisés doit être
243 as necessary. contrôlée avant usage et confirmée Modifié
v. Allow sterilisation procedures, including immédiatement après usage […]
sterilisation in place, to be conducted as
necessary.
vi. Permit in-place integrity testing, of the 0.22
μm final sterilising grade filter, preferably as a
closed system, both prior to, and following
filtration as necessary. In-place integrity testing
methods should be selected to avoid any
adverse impact on the quality of the product.
8.83 Sterile filtration of liquids should be

validated in accordance with relevant
Pharmacopeia requirements. Validation can be
244 grouped by different strengths or variations of a N/A Nouveau
product but should be done under worst-case
conditions. The rationale for grouping should be
justified and documented.
8.84 During filter validation, wherever possible,

the product to be filtered should be used for
bacterial retention testing of the sterilising
grade filter. Where the product to be filtered is
245 not suitable for use in bacterial retention N/A Nouveau
testing, a suitable surrogate product should be
justified for use in the test. The challenge
organism used in the bacterial retention test
should be justified.
135
Incré-
men
tation
8.85 Filtration parameters that should be

considered and established during validation
should include, but are not limited to:
i. The wetting fluid used for filter integrity
testing:
• It should be based on the filter manufacturer’s
recommendation or the fluid to be filtered. The
appropriate integrity test value specification
should be established.
• If the system is flushed or integrity tested in-
situ with a fluid other than the product,
appropriate actions are taken to avoid any
deleterious effect on product quality.
246 N/A Nouveau
ii. Filtration process conditions including:
• Fluid pre-filtration holding time and effect on
bioburden.
• Filter conditioning, with fluid if necessary.
• Maximum filtration time/total time filter is in
contact with the fluid.
• Maximum operating pressure.
• Flow rate.
• Maximum filtration volume.
• Temperature.
• The time taken to filter a known volume of
bulk solution and the pressure difference to be
used across the filter.
8.86 Routine process controls should be

implemented to ensure adherence to validated 113 (suite 2). [...] La durée de filtration d'un
filtration parameters. Results of critical process volume connu de solution et la différence de
parameters should be included in the batch pression entre l'entrée et la sortie du filtre
record, including but not limited to the doivent être déterminées pendant la validation
247 Modifié
minimum time taken to filter a known volume of et toute divergence significative durant le
bulk solution and pressure difference across the processus habituel de fabrication notée et
filter. Any significant difference from critical examinée. Les résultats de ces contrôles doivent
parameters during manufacturing should be faire partie du dossier de lot. […]
documented and investigated.
136
Incré-
men
tation
8.87 The integrity of the sterilised filter

assembly should be verified by integrity testing
before use (pre-use post sterilisation integrity
test or PUPSIT), to check for damage and loss of
integrity caused by the filter preparation prior to
use. A sterilising grade filter that is used to
sterilise a fluid should be subject to a non-
destructive integrity test post-use prior to
removal of the filter from its housing. The
integrity test process should be validated and
test results should correlate to the microbial
retention capability of the filter established
113 (suite 1). […] par une méthode appropriée
during validation. Examples of tests that are
248 telle que les tests de point de bulle, de diffusion Modifié
used include bubble point, diffusive flow, water
ou de maintien en pression. [...]
intrusion or pressure hold test. It is recognized
that PUPSIT may not always be possible after
sterilisation due to process constraints (e.g. the
filtration of very small volumes of solution). In
these cases, an alternative approach may be
taken providing that a thorough risk assessment
has been performed and compliance is achieved
by the implementation of appropriate controls
to mitigate any risk of a non-integral filtration
system. Points to consider in such a risk
assessment should include but are not limited
to:
i. In depth knowledge and control of the filter

249 sterilisation process to ensure that the potential N/A Nouveau
for damage to the filter is minimized.
ii. In depth knowledge and control of the supply

chain to include:
• Contract sterilisation facilities.
250 • Defined transport mechanisms. N/A Nouveau
• Packaging of the sterilised filter, to prevent
damage to the filter during transportation and
storage.
137
Incré-
men
tation
iii. In depth process knowledge such as:

• The specific product type, including particle
burden and whether there exists any risk of
impact on filter integrity values, such as the
potential to alter integrity-testing values and
therefore prevent the detection of a non-
251 N/A Nouveau
integral filter during a post-use filter integrity
test.
• Pre-filtration and processing steps, prior to the
final sterilising grade filter, which would remove
particle burden and clarify the product prior to
the sterile filtration.
8.88 The integrity of critical sterile gas and air

vent filters (that are directly linked to the 113 (suite 3). […] L'intégrité des filtres évents et
252 sterility of the product) should be verified by des filtres à gaz situés aux points critiques doit Modifié
testing after use, with the filter remaining in the être confirmée après usage.
filter assembly or housing.
8.89 The integrity of non-critical air or gas vent

filters should be confirmed and recorded at
appropriate intervals. Where gas filters are in
place for extended periods, integrity testing
113 (fin). […] L'intégrité des autres filtres doit
should be carried out at installation and prior to
253 être confirmée à intervalles de temps Modifié
replacement. The maximum duration of use
appropriés.
should be specified and monitored based on risk
(e.g. considering the maximum number of uses
and heat treatment/ sterilisation cycles
permitted as applicable).
8.90 For gas filtration, unintended moistening or

254 wetting of the filter or filter equipment should N/A Nouveau
be avoided.
8.91 If the sterilising filtration process has been
validated as a system consisting of multiple
filters to achieve the sterility for a given fluid,
255 the filtration system is considered to be a single N/A Nouveau
sterilising unit and all filters within the system
should satisfactorily pass integrity testing after
use.
138
Incré-
men
tation
8.92 In a redundant filtration system (where a

second redundant sterilising grade filter is
present as a backup but the sterilising process is
validated as only requiring one filter), post-use
integrity test of the primary sterilising grade
filter should be performed and if demonstrated
to be integral, then a post-use integrity test of
256 N/A Nouveau
the redundant (backup) filter is not necessary.
However, in the event of a failure of the post-
use integrity test on the primary filter, post-use
integrity test on the secondary (redundant) filter
should be performed, in conjunction with an
investigation and risk assessment to determine
the reason for the primary filter test failure.
8.93 Bioburden samples should be taken from

the bulk product and immediately prior to the
final sterile filtration. In case where a redundant
257 filtration set-up is used, it should be taken prior N/A Nouveau
to the first filter. Systems for taking samples
should be designed so as not to introduce
contamination.
8.94 Liquid sterilising grade filters should be

discarded after the processing of a single batch
258 and the same filter should not be used N/A Nouveau
continuously for more than one working day
unless such use has been validated.
139
Incré-
men
tation
8.95 Where campaign manufacture of a product

has been appropriately justified in the CCS and
validated, the filter user should:
i. Assess and document the risks associated with
the duration of filter use for the sterile filtration
process for a given fluid.
ii. Conduct and document effective validation
and qualification studies to demonstrate that
the duration of filter use for a given sterile
filtration process and for a given fluid does not
259 compromise performance of the final sterilising N/A Nouveau
grade filter or filtrate quality.
iii. Document the maximum validated duration
of use for the filter and implement controls to
ensure that filters are not used beyond the
validated maximum duration. Records of these
controls should be maintained.
iv. Implement controls to ensure that filters
contaminated with fluid or cleaning agent
residues, or considered defective in any other
way, are removed from use.
Form-Fill-Seal (FFS)
8.96 The conditions for FFS machines used for
terminally sterilised products should comply
with the environmental requirements of
260 paragraphs 8.3 and 8.4 of this Annex. The N/A Nouveau
conditions for FFS machines used in aseptic
manufacture should comply with the
environmental requirements of paragraph 8.10
of this Annex.
140
Incré-
men
tation
8.97 Contamination of the packaging films used

in the FFS process should be minimized by
appropriate controls during component
fabrication, supply and handling. Due to the
criticality of packaging films, procedures should
be implemented to ensure that the films
supplied meet defined specifications and are of
the appropriate quality, including material
261 N/A Nouveau
thickness and strength, microbial and
particulate contamination, integrity and
artwork, as relevant. The sampling frequency,
the bioburden and, where applicable,
endotoxin/pyrogen levels of packaging films and
associated components should be defined and
controlled within the PQS and considered in the
CCS.
8.98 Particular attention should be given to 26. Les unités de formage/remplissage/scellage

understanding and assessing the operation of sont des machines spécifiquement conçues
the equipment, including set-up, filling, sealing pour façonner des récipients à partir de
262 Modifié
and cutting processes, so that critical process granulés thermoplastiques, les remplir, puis les
parameters are understood, validated, sceller, en une chaîne continue et automatisée
controlled and monitored appropriately. d'opérations.
8.99 Any product contact gases, e.g. those used

to inflate the container or used as a product
overlay, should be appropriately filtered, as
263 close to the point of use as possible. The quality N/A Nouveau
of gases used and the effectiveness of gas
filtration systems should be verified periodically
in accordance with paragraphs 6.18 and 6.19.
141
Incré-
men
tation
8.100 The controls identified during qualification

of FFS should be in alignment with the CCS.
Aspects to be considered include but are not
limited to:
i. Determination of the boundaries of the critical
zone.
ii. Environmental control and monitoring, both
of the machine and the background in which it is
placed.
iii. Personnel gowning requirements.
264 N/A Nouveau
iv. Integrity testing of the product filling lines
and filtration systems (as relevant).
v. Duration of the batch or filling campaign.
vi. Control of packaging films, including any
requirements for film decontamination or
sterilisation.
vii. Cleaning-in-place and sterilisation-in-place of
equipment as necessary.
viii. Machine operation, settings and alarm
management (as relevant).
8.101 Critical process parameters for FFS should
be determined during equipment qualification
and should include, but are not limited to:
i. Settings for uniform package dimensions and
cutting in accordance with validated
parameters. 27. En raison de la spécificité de cette
ii. Setting, maintenance and monitoring of technologie, il convient notamment de prêter
validated forming temperatures (including pre- une attention particulière aux points suivants :
heating and cooling), forming times and - conception et qualification du matériel; -
pressures as relevant. validation et reproductibilité des opérations de
iii. Setting, maintenance and monitoring of nettoyage et de stérilisation en place ;
validated sealing temperatures, sealing - classe du local dans lequel le matériel est
265 Modifié
temperature uniformity across the seal, sealing installé ;
times and pressures as relevant. - formation et tenue vestimentaire de
iv. Environmental and product temperature. l'opérateur ;
v. Batch-specific testing of package seal strength - interventions dans la zone critique de la
and uniformity. machine, et notamment toute opération
vi. Settings for correct filling volumes, speeds d'assemblage aseptique préalable au
and uniformity. remplissage.
vii. Settings for any additional printing (batch
coding), embossing or debossing to ensure that
unit integrity is not compromised.
viii. Methods and parameters for integrity
testing of filled containers (see paragraph 8.22).
142
Incré-
men
tation
8.102 Appropriate procedures for the

verification, monitoring and recording of FFS
266 N/A Nouveau
critical process parameters and equipment
operation should be applied during production.
8.103 Operational procedures should describe

how forming and sealing issues are detected
267 N/A Nouveau
and rectified. Rejected units or sealing issues
should be recorded and investigated.
8.104 Appropriate maintenance procedures

should be established based on risk, and include
maintenance and inspection plans for tooling
268 critical to the effectiveness of unit sealing. Any N/A Nouveau
issues identified that indicate a potential
product quality concern should be documented
and investigated.
Blow-Fill-Seal
8.105 Blow-Fill-Seal equipment used for the 26 (fin). Le matériel de
manufacture of products which are terminally formage/remplissage/scellage utilisé pour la
269 sterilised should be installed in at least a grade fabrication de produits destinés à être stérilisés Existant
D environment. The conditions at the point of dans leur récipient final doit être installé dans
fill should comply with the environmental des locaux de classe D au moins.
requirements of paragraphs 8.3 and 8.4.
8.106 BFS used for aseptic processing:

i. For shuttle type equipment used for aseptic
filling, the parison is open to the environment
and therefore the areas where parison
extrusion, blow-moulding and sealing take place
270 N/A Nouveau
should meet grade A conditions at the critical
zones. The filling environment should be
designed and maintained to meet grade A
conditions for viable and total particle limits
both at rest and when in operation.
ii. For rotary-type equipment used for aseptic

filling, the parison is generally closed to the
environment once formed, the filling
271 environment within the parison should be N/A Nouveau
designed and maintained to meet grade A
conditions for viable and total particle limits
both at rest and when in operation.
143
Incré-
men
tation
26 (suite). Une unité de

iii. The equipment should be installed in at least
formage/remplissage/scellage pour la
a grade C environment, provided that grade A/B
production aseptique équipée d'une douche
clothing is used. The microbiological monitoring
d’air efficace de classe A peut être installée
of operators wearing grade A/B clothing in a
dans un local de classe C au moins, pour autant
272 grade C area, should be performed in Modifié
que des vêtements de protection de classe A/B
accordance with risk management principles,
soient utilisés. « Au repos », le local se doit être
and the limits and monitoring frequencies
conforme aux limites microbiologiques et
applied with consideration of the activities
particulaires et, « en activité », aux limites
performed by these operators.
microbiologiques seulement.
8.107 Due to the generation of particles from

polymer extrusion and cutting during operation,
and the restrictive size of critical filling zones of
BFS equipment, in operation monitoring of total
particle for BFS equipment is not expected.
273 N/A Nouveau
However, data should be available to
demonstrate that the design of the equipment
ensures that critical zones of the filling process
environment would meet grade A conditions in
operation.
8.108 Viable environmental monitoring of BFS
processes should be risk-based, and designed in
accordance with section 9 of this Annex. In
operation viable monitoring should be
274 undertaken for the full duration of critical N/A Nouveau
processing, including equipment assembly. For
rotary-type BFS equipment, it is acknowledged
that monitoring of the critical filling zone may
not be possible.
8.109 The environmental control and

monitoring programme should take into
consideration the moving parts and complex
airflow paths generated by the BFS process and
the effect of the high heat outputs of the
process, (e.g. through the use of airflow
275 N/A Nouveau
visualization studies and/or other equivalent
studies). Environmental monitoring programmes
should also consider factors such as air-filter
configuration, air-filter integrity, cooling systems
integrity (see paragraph 6.21), equipment
design and qualification.
144
Incré-
men
tation
8.110 Air or other gases that make contact with

critical surfaces of the container during
extrusion, formation or sealing of the moulded
container should undergo appropriate filtration.
276 N/A Nouveau
The quality of gas used and the effectiveness of
gas filtration systems should be verified
periodically in accordance with paragraphs 6.18
and 6.19.
8.111 Particulate and microbial contamination

of the polymer granulate should be prevented
277 by appropriate design, control, and N/A Nouveau
maintenance of the polymer granulate storage,
sampling and distribution systems.
8.112 The capability of the extrusion system to

provide appropriate sterility assurance for the
moulded container should be understood and
validated. The sampling frequency, the
278 N/A Nouveau
bioburden and, where applicable,
endotoxin/pyrogen levels of the raw polymer
should be defined and controlled within the PQS
and considered in the CCS.
8.113 Interventions requiring cessation of filling

and/or extrusion, moulding and sealing and,
where required, re-sterilisation of the filling
279 machine should be clearly defined and N/A Nouveau
described in the filling procedure, and included
in the APS as relevant (see paragraphs 9.34, 9.35
and 9.36).
145
Incré-
men
tation
8.114 The controls identified during qualification
of BFS should be in alignment with the site’s
CCS. Aspects to be considered include but are
not limited to:
i. Determination of the boundaries of the critical
zone.
ii. Environmental control and monitoring, both
of the machine and the background in which it is
placed.
iii. Personnel gowning requirements.
280 N/A Nouveau
iv. Integrity testing of the product filling lines
and filtration systems (as relevant).
v. Duration of the batch or filling campaign.
vi. Control of polymer granulate, including
distribution systems and critical extrusion
temperatures.
vii. Cleaning-in-place and sterilisation-in-place of
equipment as necessary.
viii. Machine operation, settings and alarm
management (as relevant).
8.115 Critical process parameters for BFS should
be determined during equipment qualification
and should include, but are not limited to:
i. Clean-in-place and sterilisation-in-place of
product pipelines and filling needles (mandrels).
ii. Setting, maintenance and monitoring of
extrusion parameters, including temperature, 27. En raison de la spécificité de cette
speed and extruder throat settings for parison technologie, il convient notamment de prêter
thickness. une attention particulière aux points suivants :
iii. Setting, maintenance and monitoring of - conception et qualification du matériel; -
mould temperatures, including rate of cooling validation et reproductibilité des opérations de
where necessary for product stability. nettoyage et de stérilisation en place ;
iv. Preparation and sterilisation of ancillary - classe du local dans lequel le matériel est
281 Modifié
components added to the moulded unit, e.g. installé ;
bottle caps. - formation et tenue vestimentaire de
v. Environmental control, cleaning, sterilisation l'opérateur ;
and monitoring of the critical extrusion, transfer - interventions dans la zone critique de la
and filling areas as relevant. machine, et notamment toute opération
vi. Batch-specific testing of package wall- d'assemblage aseptique préalable au
thickness at critical points of the container. remplissage.
vii. Settings for correct filling volumes, speeds
and uniformity.
viii. Settings for any additional printing (batch
coding), embossing or debossing to ensure that
unit integrity and quality is not compromised.
ix. Methods and parameters for integrity testing
146
Incré-
men
tation
of 100% of all filled containers (see paragraph
8.22).
x. Settings for cutters or punches used to
remove waste plastic surrounding filled units
(flash removal).
8.116 Appropriate procedures for the

verification, monitoring and recording of BFS
282 N/A Nouveau
critical process parameters and equipment
operation should be applied during production.
8.117 Operational procedures should describe

how blowing, forming and sealing issues are
283 N/A Nouveau
detected and rectified. Rejected units or sealing
issues should be recorded and investigated.
8.118 Where the BFS process includes the

addition of components to moulded containers
(e.g. addition of caps to LVP bottles), these
components should be appropriately
decontaminated and added to the process using
a clean, controlled process.
i. For aseptic processes, the addition of
components should be performed under grade
A conditions, to ensure the sterility of critical
284 surfaces, using pre-sterilised components. N/A Nouveau
ii. For terminally sterilised products, the
validation of terminal sterilisation processes
should ensure the sterility of all critical product
pathways between the component and
moulded container, including areas that are not
wetted during sterilisation.
iii. Testing procedures should be established and
validated to ensure the effective sealing of
components and moulded containers.
8.119 Appropriate maintenance procedures

should be established based on risk, and include
285 N/A Nouveau
maintenance and inspection plans for items
critical to unit sealing, integrity and sterility.
147
Incré-
men
tation
8.120 The moulds used to form containers are

considered critical equipment and any changes
or modification to moulds should result in an
assessment of finished product container
286 integrity, and where the assessment indicates, N/A Nouveau
should be supported by validation. Any issues
identified that indicate a potential product
quality concern should be documented and
investigated.
Lyophilization
8.121 Lyophilization is a critical process step and
all activities that can affect the sterility of the
product or material need to be regarded as
extensions of the aseptic processing of the
sterilised product. The lyophilization equipment
287 and its processes should be designed to ensure N/A Nouveau
that product or material sterility is maintained
during lyophilization by preventing microbial
and particle contamination between the filling
of products for lyophilization, and completion of
lyophilization process. All control measures in
place should be determined by the site’s CCS.
8.122 The sterilisation of the lyophilizer and

associated equipment (e.g. trays, vial support
rings) should be validated and the holding time
between the sterilisation cycle and use
appropriately challenged during APS (see
288 paragraph 9.33). The lyophilizer should be N/A Nouveau
sterilised regularly, based on system design. Re-
sterilisation should be performed following
maintenance or cleaning. Sterilised lyophilizers
and associated equipment should be protected
from contamination after sterilisation.
148
Incré-
men
tation
8.123 Lyophilizers and associated product

transfer and loading/unloading areas should be
designed to minimize operator intervention as
far as possible. The frequency of lyophilizer
sterilisation should be determined based on the
design and risks related to system
contamination during use. Lyophilizers that are
289 N/A Nouveau
manually loaded or unloaded with no barrier
technology separation should be sterilised
before each load. For lyophilizers loaded and
unloaded by automated systems or protected by
closed barrier systems, the frequency of
sterilisation should be justified and documented
as part of the CCS.
8.124 The integrity of the lyophilizer should be

maintained following sterilisation and during
lyophilization. The filter used to maintain
lyophilizer integrity should be sterilised before
each use of the system and its integrity testing
results should be part of the batch
290 N/A Nouveau
certification/release. The frequency of
vacuum/leak integrity testing of the chamber
should be documented and the maximum
permitted leakage of air into the lyophilizer
should be specified and checked at the start of
every cycle.
8.125 Lyophilization trays should be checked

291 regularly to ensure that they are not misshapen N/A Nouveau
or damaged.
149
Incré-
men
tation
8.126 Points to consider for the design of

loading (and unloading, where the lyophilised
material is still unsealed and exposed), include
but are not limited to:
i. The loading pattern within the lyophilizer
should be specified and documented.
ii. The transfer of partially closed containers to a
lyophilizer should be undertaken under grade A
conditions at all times and handled in a manner
designed to minimize direct operator 34. Le transfert, avant bouchage, de récipients
intervention. Technologies such as conveyor partiellement clos, tels que ceux qui sont
systems or portable transfer systems (e.g. clean utilisés pour la lyophilisation, doit s'effectuer
292 Modifié
air transfer carts, portable unidirectional airflow soit à un poste de travail de classe A dans un
workstations) should be used to ensure that the local de classe B, soit dans des chariots de
cleanliness of the system used to transfer the transfert scellés dans un local de classe B.
partially closed containers is maintained.
Alternatively, where supported by validation,
trays closed in grade A and not reopened whilst
in the grade B area may be used to protect
partially stoppered vials (e.g. appropriately
closed boxes).
iii. Airflow patterns should not be adversely
affected by transport devices and venting of the
loading zone.
iv. Unsealed containers (such as partially

stoppered vials) should be maintained under
grade A conditions and should normally be
separated from operators by physical barrier
technology or any other appropriate measures.
116. Les récipients lyophilisés partiellement
v. Where seating of the stoppers is not
bouchés doivent être maintenus sous classe A
293 completed prior to opening the lyophilizer Modifié
jusqu’à ce que le bouchon soit entièrement
chamber, product removed from the lyophilizer
inséré.
should remain under grade A conditions during
subsequent handling.
vi. Utensils used during loading and unloading of
the lyophilizer (e.g. trays, bags, placing devices,
tweezers) should be sterile.
150
Incré-
men
tation
Closed systems
8.127 The use of closed systems can reduce the
risk of microbial, particle and chemical
294 contamination from the adjacent environment. N/A Nouveau
Closed systems should always be designed to
reduce the need for manual manipulations and
the associated risks.
8.128 It is critical to ensure the sterility of all

product contact surfaces of closed systems used
for aseptic processing. The design and selection
of any closed system used for aseptic processing
should ensure maintenance of sterility.
295 N/A Nouveau
Connection of sterile equipment (e.g.
tubing/pipework) to the sterilised product
pathway after the final sterilising grade filter
should be designed to be connected aseptically
(e.g. by intrinsic sterile connection devices).
8.129 Appropriate measures should be in place

to ensure the integrity of components used in
aseptic connections. The means by which this is
achieved should be determined and captured in
the CCS. Appropriate system integrity tests
296 N/A Nouveau
should be considered when there is a risk of
compromising product sterility. Supplier
assessment should include the collation of data
in relation to potential failure modes that may
lead to a loss of system sterility.
151
Incré-
men
tation
8.130 The background environment in which

closed systems are located should be based on
their design and the processes undertaken. For
aseptic processing and where there are any risks
that system integrity may be compromised, the
system should be located in grade A. If the
system can be shown to remain integral at every
usage (e.g. via pressure testing and/or
monitoring) then a lower classified area may be
297 used. Any transfer between classified areas N/A Nouveau
should be thoroughly assessed (see paragraph
4.10). If the closed system is opened (e.g. for
maintenance of a bulk manufacturing line) then
this should be performed in a classified area
appropriate to the materials (e.g. grade C for
terminal sterilisation processes, or grade A for
aseptic processing) or be subject to further
cleaning and disinfection (and sterilisation in
case of aseptic processes).
Single use systems (SUS)

8.131 SUS are those technologies used in
manufacture of sterile products which are used
as an alternative to reusable equipment. SUS
can be individual components or made up of
298 N/A Nouveau
multiple components such as bags, filters,
tubing, connectors, valves, storage bottles and
sensors. Single use systems should be designed
to reduce the need for manipulations and
complexity of manual interventions.
152
Incré-
men
tation
8.132 There are some specific risks associated

with SUS which should be assessed as part of
the CCS. These risks include but are not limited
to:
i. The interaction between the product and
product contact surface (such as adsorption, or
leachables and extractables).
ii. The fragile nature of the system compared
with fixed reusable systems.
iii. The increase in the number and complexity of
299 N/A Nouveau
manual operations (including inspection and
handling of the system) and connections made.
iv. The complexity of the assembly.
v. The performance of the pre- and post-use
integrity testing for sterilising grade filters (see
paragraph 8.87).
vi. The risk of holes and leakage.
vii. The potential for compromising the system
at the point of opening the outer packaging.
viii. The risk of particle contamination.
8.133 Sterilisation processes for SUS should be

300 validated and shown to have no adverse impact N/A Nouveau
on system performance.
8.134 Assessment of suppliers of disposable
systems including sterilisation is critical to the
selection and use of these systems. For sterile
301 SUS, verification of sterility assurance should be N/A Nouveau
performed as part of the supplier qualification
and evidence of sterilisation of each unit should
be checked on receipt.
8.135 The adsorption and reactivity of the
302 product with product contact surfaces should be N/A Nouveau
evaluated under process conditions.
153
Incré-
men
tation
8.136 The extractable and leachable profiles of

the SUS and any impact on the quality of the
product especially where the system is made
from polymer-based materials should be
evaluated. An assessment should be carried out
for each component to evaluate the applicability
of the extractable profile data. For components
considered to be at high risk from leachables,
303 including those that may absorb processed N/A Nouveau
materials or those with extended material
contact times, an assessment of leachable
profile studies, including safety concerns, should
be taken into consideration. If applying
simulated processing conditions, these should
accurately reflect the actual processing
conditions and be based on a scientific
rationale.
8.137 SUS should be designed to maintain

integrity throughout processing under the
intended operational conditions. Attention to
the structural integrity of the single use
components is necessary where these may be
exposed to more extreme conditions (e.g.
304 N/A Nouveau
freezing and thawing processes) either during
routine processing or transportation. This
should include verification that intrinsic sterile
connection devices (both heat sealed and
mechanically sealed) remain integral under
these conditions.
154
Incré-
men
tation
8.138 Acceptance criteria should be established

and implemented for SUS corresponding to the
risks or criticality of the products and its
processes. On receipt, each piece of SUS should
be checked to ensure that they have been
manufactured, supplied and delivered in
305 accordance with the approved specification. A N/A Nouveau
visual inspection of the outer packaging (e.g.
appearance of exterior carton, product
pouches), label printing, and review of attached
documents (e.g. certificate of conformance and
proof of sterilisation) should be carried out and
documented prior to use.
8.139 Critical manual handling operations of SUS

such as assembly and connections should be
306 N/A Nouveau
subject to appropriate controls and verified
during APS.
9 Environmental & process monitoring

General
9.1 The site’s environmental and process
monitoring programme forms part of the overall
CCS and is used to monitor the controls
designed to minimize the risk of microbial and
particle contamination. It should be noted that
307 the reliability of each of the elements of the N/A Nouveau
monitoring system (viable, non-viable and APS)
when taken in isolation is limited and should not
be considered individually to be an indicator of
asepsis. When considered together, the results
help confirm the reliability of the design,
validation and operation of the system that they
are monitoring.
155
Incré-
men
tation
9.2 This programme is typically comprised of the

following elements:
i. Environmental monitoring – total particle.
ii. Environmental and personnel monitoring –
308 N/A Nouveau
viable particle.
iii. Temperature, relative humidity and other
specific characteristics.
iv. APS (aseptically manufactured product only).
9.3 The information from these systems should

be used for routine batch certification/release
and for periodic assessment during process
309 review or investigation. This applies for both N/A Nouveau
terminal sterilisation and aseptic processes,
however, the criticality of the impact may differ
depending upon the product and process type.
Environmental and process monitoring

9.4 An environmental monitoring programme
should be established and documented. The
purpose of the environmental monitoring
programme is to:
i. Provide assurance that cleanrooms and clean
310 air equipment continue to provide an N/A Nouveau
environment of appropriate air cleanliness, in
accordance with design and regulatory
requirements.
ii. Effectively detect excursions from
environmental limits triggering investigation and
assessment of risk to product quality.
156
Incré-
men
tation
Risk assessments should be performed in order

to establish this comprehensive environmental
monitoring programme, i.e. sampling locations,
frequency of monitoring, monitoring methods
and incubation conditions (e.g. time,
temperature(s), aerobic and/or anaerobic
conditions). These risk assessments should be
311 N/A Nouveau
conducted based on detailed knowledge of; the
process inputs and final product, the facility,
equipment, the criticality of specific processes
and steps, the operations involved, routine
monitoring data, monitoring data obtained
during qualification and knowledge of typical
microbial flora isolated from the environment.
The risk assessment should include the

determination of critical monitoring locations,
those locations where the presence of
microorganisms during processing may have an
impact upon product quality, (e.g. grade A,
aseptic processing areas and the grade B areas
that directly interface with the grade A area).
312 Consideration of other information such as air N/A Nouveau
visualisation studies should also be included.
These risk assessments should be reviewed
regularly in order to confirm the effectiveness of
the site’s environmental monitoring
programme. The monitoring programme should
be considered in the overall context of the trend
analysis and the CCS for the site.
9.5 Routine monitoring of cleanrooms, clean air

equipment and personnel should be performed
313 N/A Nouveau
in operation throughout all critical stages of
processing, including equipment set-up.
157
Incré-
men
tation
16. D'autres paramètres comme la température

et l'humidité relative dépendent du produit et
9.6 Other characteristics, such as temperature
de la nature des opérations réalisées. Ces
and relative humidity, should be controlled
paramètres ne doivent pas interférer avec les
within ranges that align with
314 standards définis de propreté. Existant
product/processing/personnel requirements
73 (fin). [...] La température ambiante et
and support maintenance of defined cleanliness
l'humidité ne doivent pas être trop élevées en
standards (e.g. grade A or B).
raison du type de vêtements portés dans ces
zones.
9.7 The monitoring of grade A should

demonstrate the maintenance of aseptic
processing conditions during critical operations.
Monitoring should be performed at locations
posing the highest risk of contamination to the
315 sterile equipment surfaces, containers, closures N/A Nouveau
and product. The selection of monitoring
locations and the orientation and positioning of
sampling devices should be justified and
appropriate to obtain reliable data from the
critical zones.
9.8 Sampling methods should not pose a risk of

316 N/A Nouveau
contamination to the manufacturing operations.
9.9 Appropriate alert levels and action limits

should be set for the results of viable and total
particle monitoring. The maximum total particle
action limits are described in Table 5 and the
maximum viable particle action limits are
described in Table 6. However, more stringent 20. Des seuils d'alerte et d’action appropriés
317 action limits may be applied based on data doivent être définis pour les résultats de la Modifié
trending, the nature of the process or as surveillance particulaire et microbiologique. […]
determined within the CCS. Both viable and
total particle alert levels should be established
based on results of cleanroom qualification tests
and periodically reviewed based on ongoing
trend data.
158
Incré-
men
tation
9.10 Alert levels for grade A (total particle only)

grade B, grade C and grade D should be set such
that adverse trends (e.g. a numbers of events or
318 N/A Nouveau
individual events that indicate a deterioration of
environmental control) are detected and
addressed.
9.11 Monitoring procedures should define the

approach to trending. Trends should include,
but are not limited to:
i. Increasing numbers of excursions from action
limits or alert levels.
ii. Consecutive excursions from alert levels.
iii. Regular but isolated excursion from action
limits that may have a common cause, (e.g.
319 single excursions that always follow planned N/A Nouveau
preventative maintenance).
iv. Changes in microbial flora type and numbers
and predominance of specific organisms.
Particular attention should be given to
organisms recovered that may indicate a loss of
control, deterioration in cleanliness or
organisms that may be difficult to control such
as spore-forming microorganisms and moulds.
9.12 The monitoring of grade C and D

cleanrooms in operation should be performed
based on data collected during qualification and
routine data to allow effective trend analysis.
320 The requirements of alert levels and action N/A Nouveau
limits will depend on the nature of the
operations carried out. Action limits may be
more stringent than those listed in Table 5 and
Table 6.
159
Incré-
men
tation
9.13 If action limits are exceeded, operating

procedures should prescribe a root cause
investigation, an assessment of the potential
impact to product (including batches produced
between the monitoring and reporting) and
20 (fin). […] En cas de dépassement de ces
requirements for corrective and preventive
321 limites, des procédures opérationnelles doivent Modifié
actions. If alert levels are exceeded, operating
imposer des mesures correctives.
procedures should prescribe assessment and
follow-up, which should include consideration of
an investigation and/or corrective actions to
avoid any further deterioration of the
environment.
Environmental and process monitoring

9.14 A total particle monitoring program should
be established to obtain data for assessing
322 N/A Nouveau
potential contamination risks and to ensure the
maintenance of the environment for sterile
operations in a qualified state.
9.15 The limits for environmental monitoring of
323 airborne particle concentration for each graded N/A Nouveau
area are given in Table 5.
324 Existant
15. La surveillance des classes C et D en activité

9.15. (a) For grade D, in operation limits are not doit être réalisée conformément aux principes
predetermined. The manufacturer should de gestion des risques qualité. Les exigences et
325 establish in operation limits based on a risk les seuils d’alerte et d’action sont fonction de la Modifié
assessment and on routine data, where nature des opérations réalisées, mais les temps
applicable. d’épuration recommandés doivent être
respectés.
160
Incré-
men
tation
Note 1: The particle limits given in the table for 14. Les limites particulaires indiquées dans le
the “at rest” state should be achieved after a tableau « au repos » doivent être atteintes
short “clean up” period defined during après un bref temps d’épuration de 15 à 20
326 Existant
qualification (guidance value of less than 20 minutes (valeur guide) en l’absence du
minutes) in an unmanned state, after the personnel et après la fin des opérations de
completion of operations (see paragraph 4.29). production.
13. Dans les zones de classe A et B, la

surveillance de la concentration en particules ≥
5.0 µm revêt une importance particulière car
9.15. Note 2: The occasional indication of macro elle constitue un indicateur précoce des
particle counts, especially ≥ 5 μm, within grade défaillances. La détection ponctuelle de
A may be considered to be false counts due to particules ≥ 5.0 µm peut être attribuée a des
electronic noise, stray light, coincidence loss etc. faux comptages liés au bruit de fond
However, consecutive or regular counting of low électronique, aux interférences lumineuses et
levels may be indicative of a possible autres artéfacts. Toutefois, la détection répétée
327 Modifié
contamination event and should be ou régulière de faibles quantités de particules
investigated. Such events may indicate early est le signe d'une éventuelle contamination et
failure of the room air supply filtration system, nécessitent une enquête. De tels événements
equipment failure, or may also be diagnostic of peuvent indiquer précocement une défaillance
poor practices during machine set-up and du système de traitement d'air, de l'équipement
routine operation. de répartition ou peuvent également révéler
des pratiques non satisfaisantes lors des
montages de l'équipement ou lors des
opérations de routine.
9. Pour les zones de classe A, la surveillance

particulaire doit être conduite pendant toute la
durée des étapes critiques y compris pendant le
montage des équipements sauf dans les cas
justifiés où des contaminants générés par le
9.16 For grade A, particle monitoring should be
procédé sont susceptibles de détériorer le
328 undertaken for the full duration of critical Modifié
compteur de particules ou de présenter un
processing, including equipment assembly.
risque, dû par exemple à des organismes vivants
ou des risques radioactifs. Dans ces cas, la
surveillance des opérations de montage des
équipements ne peut être entreprise que
préalablement à l’exposition au danger.
161
Incré-
men
tation
9.17 The grade A area should be monitored

continuously (for particles ≥0.5 and ≥5 μm) and
with a suitable sample flow rate (at least 28 9. Les zones de classe A doivent être surveillées
litres (1ft3) per minute) so that all interventions, selon une fréquence et avec des volumes de
transient events and any system deterioration is prélèvements tels que toutes les interventions,
captured. The system should frequently évènements transitoires et toute défaillance du
correlate each individual sample result with système puissent être détectés et les alarmes
329 alert levels and action limits at such a frequency activées si les seuils d’alerte sont dépassés. Il Modifié
that any potential excursion can be identified est admis qu’il est difficile de démontrer de
and responded to in a timely manner. Alarms faibles niveaux de particules ≥5.0 μm au point
should be triggered if alert levels are exceeded. de remplissage du fait de la génération de
Procedures should define the actions to be particules ou de gouttelettes à partir du produit
taken in response to alarms including the lui- même.
consideration of additional microbial
monitoring.
10. Il est recommandé d’appliquer des principes

similaires de surveillance pour les zones de
classe B, toutefois la fréquence de
l’échantillonnage peut être diminuée. Le niveau
9.18 It is recommended that a similar system be de surveillance particulaire doit être déterminé
used for the grade B area although the sample en fonction de la conception de la zone,
frequency may be decreased. The grade B area notamment des dispositions mises en place
should be monitored at such a frequency and pour séparer la zone de classe A de la zone de
330 Modifié
with suitable sample size that the programme classe B.
captures any increase in levels of contamination Les zones de classe B doivent être surveillées
and system deterioration. If alert levels are avec une fréquence et un volume de
exceeded, alarms should be triggered. prélèvement adéquats de telle façon que toute
modification du niveau de contamination et
toute défaillance du système soient détectées
et que les alarmes soient activées si les seuils
d’alerte sont dépassés
9.19 The selection of the monitoring system

11. Le choix du système de surveillance doit
should take into account any risk presented by
prendre en compte tous les risques présentés
the materials used in the manufacturing
par les matières utilisées en production, par
331 operation (e.g. those involving live organisms, Modifié
exemple celles qui entrent dans les productions
powdery products or radiopharmaceuticals) that
d’organismes vivants ou de produits
may give rise to biological, chemical or radiation
radiopharmaceutiques.
hazards.
162
Incré-
men
tation
9.20 In the case where contaminants are

present due to the processes involved and
would potentially damage the particle counter
or present a hazard (e.g. live organisms,
powdery products and radiation hazards), the
frequency and strategy employed should be
such as to assure the environmental
332 classification both prior to and post exposure to N/A Nouveau
the risk. An increase in viable particle
monitoring should be considered to ensure
comprehensive monitoring of the process.
Additionally, monitoring should be performed
during simulated operations. Such operations
should be performed at appropriate intervals.
The approach should be defined in the CCS.
9.21 The size of monitoring samples taken using 12. Les volumes d’échantillons prélevés par des
automated systems will usually be a function of systèmes automatisés pour la surveillance des
the sampling rate of the system used. It is not zones, sont fonction de leur vitesse
333 necessary for the sample volume to be the same d’échantillonnage. Il n’est pas nécessaire que le Existant
as that used for formal classification of volume d’échantillonnage soit le même que
cleanrooms and clean air equipment. celui utilisé pour la classification des zones et
Monitoring sample volumes should be justified. des dispositifs d’atmosphère contrôlée.
163
Incré-
men
tation
18. Les opérations aseptiques doivent être

fréquemment surveillées par des méthodes
telles que l’utilisation des boîtes de Pétri, des
Environmental and personnel monitoring –
échantillons volumétriques d'air et des
viable particle
prélèvements de surfaces (écouvillons et
9.22 Where aseptic operations are performed,
géloses de contact, par exemple). Les méthodes
microbial monitoring should be frequent using a
d'échantillonnage utilisées en activité ne
combination of methods such as settle plates,
doivent pas interférer avec la protection des
volumetric air sampling, glove, gown and
zones. Les résultats de la surveillance doivent
334 surface sampling (e.g. swabs and contact Modifié
être pris en compte lors de la revue des dossiers
plates). The method of sampling used should be
de lots en vue de la libération des produits finis.
justified within the CCS and should be
Les surfaces et le personnel doivent être
demonstrated not to have a detrimental impact
contrôlés après chaque opération critique. Une
on grade A and B airflow patterns. Cleanroom
surveillance microbiologique supplémentaire
and equipment surfaces should be monitored at
est également nécessaire en dehors des phases
the end of an operation.
de production, par exemple après des
opérations de validation, de nettoyage ou de
désinfection.
9.23 Viable particle monitoring should also be

performed within the cleanrooms when normal
manufacturing operations are not occurring (e.g.
post disinfection, prior to start of
manufacturing, on completion of the batch and
after a shutdown period), and in associated
335 rooms that have not been used, in order to N/A Nouveau
detect potential incidents of contamination
which may affect the controls within the
cleanrooms. In case of an incident, additional
sample locations may be used as a verification
of the effectiveness of a corrective action (e.g.
cleaning and disinfection).
164
Incré-
men
tation
9.24 Continuous viable air monitoring in grade A

(e.g. air sampling or settle plates) should be
undertaken for the full duration of critical
processing, including equipment (aseptic set-up)
assembly and critical processing. A similar
approach should be considered for grade B
336 cleanrooms based on the risk of impact on the N/A Nouveau
aseptic processing. The monitoring should be
performed in such a way that all interventions,
transient events and any system deterioration
would be captured and any risk caused by
interventions of the monitoring operations is
avoided.
9.25 A risk assessment should evaluate the

locations, type and frequency of personnel
monitoring based on the activities performed
and the proximity to critical zones. Monitoring
should include sampling of personnel at periodic
intervals during the process. Sampling of
personnel should be performed in such a way
that it will not compromise the process.
Particular consideration should be given to
monitoring personnel following involvement in
337 N/A Nouveau
critical interventions (at a minimum gloves, but
may require monitoring of areas of gown as
applicable to the process) and on each exit from
the grade B cleanroom (gloves and gown).
Where monitoring of gloves is performed after
critical interventions, the outer gloves should be
replaced prior to continuation of activity. Where
monitoring of gowns is required after critical
interventions, the gown should be replaced
before further activity in the cleanroom.
165
Incré-
men
tation
9.26 Microbial monitoring of personnel in the

grade A and grade B areas should be performed.
Where operations are manual in nature (e.g.
338 aseptic compounding or filling), the increased N/A Nouveau
risk should lead to enhanced emphasis placed
on microbial monitoring of gowns and justified
within the CCS.
9.27 Where monitoring is routinely performed

by manufacturing personnel, this should be
339 N/A Nouveau
subject to regular oversight by the quality unit
(refer also to paragraph 8.19).
9.28 The adoption of suitable alternative

monitoring systems such as rapid methods
should be considered by manufacturers in order
to expedite the detection of microbiological
340 contamination issues and to reduce the risk to N/A Nouveau
product. These rapid and automated microbial
monitoring methods may be adopted after
validation has demonstrated their equivalency
or superiority to the established methods.
9.29 Sampling methods and equipment used

should be fully understood and procedures
should be in place for the correct operation and
341 N/A Nouveau
interpretation of results obtained. Supporting
data for the recovery efficiency of the sampling
methods chosen should be available.
19. Recommandations pour la surveillance

9.30 Action limits for viable particle
342 microbiologique des zones à atmosphère Modifié
contamination are shown in Table 6
contrôlée durant la production.
166
Incré-
men
tation
343 Existant
(a) - Settle plates should be exposed in grade A

and B areas for the duration of operations
(including equipment set-up) and changed as
required after a maximum of 4 hours (exposure
time should be based on validation including
Notes :
recovery studies and it should not have any
(a) Il s'agit de valeurs moyennes.
344 negative effect on the suitability of the media Modifié
(b) Certaines boîtes de Pétri peuvent être
used).
exposées pendant moins de quatre heures.
- For grade C and D areas, exposure time (with a
maximum of 4 hours) and frequency should be
based on QRM.
- Individual settle plates may be exposed for less
than 4 hours.
(b) Contact plate limits apply to equipment,

room and gown surfaces within the grade A and
grade B areas. Routine gown monitoring is not
345 normally required for grade C and D areas, N/A Nouveau
depending on their function.
(c) It should be noted that for grade A, any
growth should result in an investigation.
167
Incré-
men
tation
Note 1: It should be noted that the types of

monitoring methods listed in the table above
are examples and other methods can be used
provided they meet the intent of providing
information across the whole of the critical
process where product may be contaminated
(e.g. aseptic line set-up, aseptic processing,
346 N/A Nouveau
filling and lyophilizer loading).
Note 2: Limits are applied using CFU throughout
the document. If different or new technologies
are used that present results in a manner
different from CFU, the manufacturer should
scientifically justify the limits applied and where
possible correlate them to CFU.
9.31 Microorganisms detected in the grade A

and grade B areas should be identified to
species level and the potential impact of such
microorganisms on product quality (for each
batch implicated) and overall state of control
should be evaluated. Consideration should also
be given to the identification of microorganisms
detected in grade C and D areas (for example
347 N/A Nouveau
where action limits or alert levels are exceeded)
or following the isolation of organisms that may
indicate a loss of control, deterioration in
cleanliness or that may be difficult to control
such as spore-forming microorganisms and
moulds and at a sufficient frequency to maintain
a current understanding of the typical flora of
these areas.
168
Incré-
men
tation
Aseptic process simulation (APS) (also known
as media fill)
9.32 Periodic verification of the effectiveness of
the controls in place for aseptic processing
should include an APS using a sterile nutrient
media and/or surrogate in place of the product.
The APS should not be considered as the
primary means to validate the aseptic process or
aspects of the aseptic process. The effectiveness
of the aseptic process should be determined
through process design, adherence to the
66. La validation des procédés de fabrication
pharmaceutical quality system and process
aseptique doit comprendre la simulation du
controls, training, and evaluation of monitoring
procédé à l’aide d’un milieu de culture (test de
data. Selection of an appropriate nutrient media
répartition aseptique). Le choix du milieu de
and/or surrogate should be made based on the
348 culture doit dépendre d’une part de la forme Modifié
ability of the media and/or surrogate to imitate
pharmaceutique du produit et d’autre part de la
physical product characteristics assessed to
sélectivité, de la limpidité, de la concentration
pose a risk to product sterility during the aseptic
et de l’aptitude à la stérilisation du milieu
process. Where processing stages may indirectly
nutritif.
impact the viability of any introduced microbial
contamination, (e.g. aseptically produced semi-
solids, powders, solid materials, microspheres,
liposomes and other formulations where
product is cooled or heated or lyophilized),
alternative procedures that represent the
operations as closely as possible should be
developed. Where surrogate materials, such as
buffers, are used in parts of the APS, the
surrogate material should not inhibit the growth
of any potential contamination.
9.33 The APS should imitate as closely as 67. Le test de simulation du procédé de
possible the routine aseptic manufacturing fabrication doit se rapprocher le plus possible
349 Existant
process and include all the critical des procédés de fabrication aseptique habituels
manufacturing steps, specifically: et en comprendre les étapes critiques.
i. The APS should assess all aseptic operations

performed subsequent to the sterilisation and
350 decontamination cycles of materials utilised in N/A Nouveau
the process to the point where the container is
sealed.
ii. For non-filterable formulations, any additional
351 N/A Nouveau
aseptic steps should be assessed.
169
Incré-
men
tation
iii. Where aseptic manufacturing is performed

under an inert atmosphere, the inert gas should
352 N/A Nouveau
be substituted with air in the process simulation
unless anaerobic simulation is intended.
v. Separate simulations of individual unit

operations (e.g. processes involving drying,
blending, milling and subdivision of a sterile
powder) should be avoided. Any use of
353 N/A Nouveau
individual simulations should be supported by a
documented justification and ensure that the
sum total of the individual simulations continues
to fully cover the whole process.
vi. The process simulation procedure for

lyophilized products should represent the entire
aseptic processing chain including filling,
354 transport, loading, a representative duration of N/A Nouveau
the chamber dwell, unloading and sealing under
specified, documented and justified conditions
representing worst case operating parameters.
vii. The lyophilization process simulation should

mimic all aspects of the process, except those
that may affect the viability or recovery of
355 contaminants. For instance, boiling-over or N/A Nouveau
actual freezing of the solution should be
avoided. Factors to consider in determining APS
design include, where applicable:
• The use of air to break vacuum instead of

nitrogen or other process gases.
• Replicating the maximum interval between
sterilisation of the lyophilizer and its use.
• Replicating the maximum period of time
356 N/A Nouveau
between filtration and lyophilization.
• Quantitative aspects of worst-case situations,
e.g. loading the largest number of trays,
replicating the longest duration of loading
where the chamber is open to the environment.
170
Incré-
men
tation
9.34 The APS should take into account various
aseptic manipulations and interventions known
to occur during normal production as well as
worst-case situations, and take into account the
67 (suite). Il doit également prendre en compte
following:
les diverses interventions susceptibles d’avoir
i. Inherent and corrective interventions
357 lieu pendant les productions normales ainsi que Modifié
representative of the routine process should be
les situations considérées comme les cas les
performed in a manner and frequency similar to
plus défavorables.
that during the routine aseptic process.
ii. The inclusion and frequency of interventions
in the APS should be based on assessed risks
posed to product sterility.
9.35 APS should not be used to justify practices 71. Il convient de veiller à ce que les validations
358 Modifié
that pose unnecessary contamination risks. n'entraînent aucun risque pour les fabrications.
9.36 In developing the APS plan, consideration

359 N/A Nouveau
should be given to the following:
i. Identification of worst case conditions

covering the relevant variables, such as
360 container size and line speed, and their impact N/A Nouveau
on the process. The outcome of the assessment
should justify the variables selected.
ii. Determining the representative sizes of

container/closure combinations to be used for
validation. Bracketing or matrix approach may
361 be considered for validation of the same N/A Nouveau
container/closure configuration for different
products where process equivalence is
scientifically justified.
iii. Maximum permitted holding times for sterile
362 product and equipment exposed during the N/A Nouveau
aseptic process.
iv. The volume filled per container, which should

be sufficient to ensure that the media contacts
all equipment and component surfaces that may
directly contaminate the sterile product. The
363 N/A Nouveau
volume used should provide sufficient
headspace to support potential microbial
growth and ensure that turbidity can be
detected during inspection.
171
Incré-
men
tation
v. The requirement for substitution of any inert

gas used in the routine aseptic manufacturing
process by air unless anaerobic simulation is
364 intended. In these situations, inclusion of N/A Nouveau
occasional anaerobic simulations as part of the
overall validation strategy should be considered
(see paragraph 9.33 point iii).
vi. The selected nutrient media should be

capable of growing a designated group of
365 reference microorganisms as described by the N/A Nouveau
relevant pharmacopeia and suitably
representative local isolates.
vii. The method of detection of microbial
contamination should be scientifically justified
366 N/A Nouveau
to ensure that contamination is reliably
detected.
viii. The process simulation should be of

sufficient duration to challenge the process, the
operators that perform interventions, shift
367 N/A Nouveau
changes and the capability of the processing
environment to provide appropriate conditions
for the manufacture of a sterile product.
ix. Where the manufacturer operates different

or extended shifts, the APS should be designed
to capture factors specific to those shifts that
368 N/A Nouveau
are assessed to pose a risk to product sterility,
for example the maximum duration for which an
operator may be present in the cleanroom.
x. Simulating normal aseptic manufacturing

interruptions where the process is idle (e.g. shift
369 N/A Nouveau
changeovers, recharging dispensing vessels,
introduction of additional equipment).
xi. Ensuring that environmental monitoring is
conducted as required for routine production,
370 N/A Nouveau
and throughout the entire duration of the
process simulation.
172
Incré-
men
tation
xii. Where campaign manufacturing occurs, such

as in the use of Barrier Technologies or
manufacture of sterile active substances,
consideration should be given to designing and
371 performing the process simulation so that it N/A Nouveau
simulates the risks associated with both the
beginning and the end of the campaign and
demonstrating that the campaign duration does
not pose any risk.
xiii. The performance of "end of production or

campaign APS" may be used as additional
assurance or investigative purposes; however,
their use should be justified in the CCS and
372 N/A Nouveau
should not replace routine APS. If used, it should
be demonstrated that any residual product does
not negatively impact the recovery of any
potential microbial contamination.
9.37 For sterile active substances, batch size

should be large enough to represent routine
operation, simulate intervention operation at
the worst case, and cover all surfaces that may
come into contact with the sterile product. In
373 addition, all the simulated materials (surrogates N/A Nouveau
or growth medium) should be subjected to
microbial evaluation. The simulation materials
should be sufficient to satisfy the evaluation of
the process being simulated and should not
compromise the recovery of micro-organisms.
173
Incré-
men
tation
9.38 APS should be performed as part of the

initial validation, with at least three consecutive
satisfactory simulation tests that cover all
working shifts that the aseptic process may
occur in, and after any significant modification
to operational practices, facilities, services or
68. Les tests de simulation du procédé doivent
equipment which are assessed to have an
être réalisés pour la validation initiale avec trois
impact on the sterility assurance of the product
essais de simulation consécutifs conformes pour
(e.g. modification to the HVAC system,
chacune des équipes et doivent être répétés à
equipment, changes to process, number of
intervalles réguliers et après toute modification
374 shifts and numbers of personnel, major facility Modifié
significative du système d’alimentation en air
shut down). Normally, APS (periodic
filtré, des équipements, du procédé ou du
revalidation) should be repeated twice a year
nombre d’équipes. Les tests de simulation
(approximately every six months) for each
doivent normalement être répétés deux fois par
aseptic process, each filling line and each shift.
an, pour chaque équipe et chaque procédé.
Each operator should participate in at least one
successful APS annually. Consideration should
be given to performing an APS after the last
batch prior to shut down, before long periods of
inactivity or before decommissioning or
relocation of a line.
9.39 Where manual operation (e.g. aseptic

compounding or filling) occurs, each type of
container, container closure and equipment
train should be initially validated with each
operator participating in at least 3 consecutive
375 N/A Nouveau
successful APS and revalidated with one APS
approximately every 6 months for each
operator. The APS batch size should mimic that
used in the routine aseptic manufacturing
process.
174
Incré-
men
tation
9.40 The number of units processed (filled) for

APS should be sufficient to effectively simulate
all activities that are representative of the 69. Le nombre de contenants utilisés pour la
aseptic manufacturing process. Justification for réalisation des tests de simulation doit
the number of units to be filled should be clearly permettre d’évaluer correctement le procédé.
376 Modifié
captured in the CCS. Typically, a minimum of Pour les lots de petite taille, le nombre de
5000 to 10000 units are filled. For small batches contenants remplis doivent être au moins égal à
(e.g. those under 5000 units), the number of la taille d’un lot de production [...].
containers for APS should at least equal the size
of the production batch.
9.41 Filled APS units should be agitated, swirled

or inverted before incubation to ensure contact
of the media with all interior surfaces in the
container. All integral units from the APS should
be incubated and evaluated, including units with
cosmetic defects or those which have gone
through non-destructive in-process control
checks. If units are discarded during the process
simulation and not incubated, these should be
comparable with units discarded during a
routine fill, and only if production SOPs clearly
specify that units must be removed under the
same circumstances (i.e. type of intervention;
377 N/A Nouveau
line location; specific number of units removed).
In no case should more units be removed during
a media fill intervention than would be cleared
during a production run. Examples may include
those that must be discarded during routine
production after the set-up process or following
a specific type of intervention. To fully
understand the process and assess
contamination risks during aseptic setup or
mandatory line clearances, these units would
typically be incubated separately, and would not
necessarily be included in the acceptance
criteria for the APS.
175
Incré-
men
tation
9.42 Where processes include materials that

contact the product contact surfaces but are
then discarded (e.g. product flushes), the
discarded material should be simulated with
378 N/A Nouveau
nutrient media and be incubated as part of the
APS, unless it can be clearly demonstrated that
this waste process would not impact the sterility
of the product.
9.43 Filled APS units should be incubated in a
clear container to ensure visual detection of
microbial growth. Where the product container
is not clear (e.g. amber glass, opaque plastic),
clear containers of identical configuration may
be substituted to aid in the detection of
contamination. When a clear container of
379 N/A Nouveau
identical configuration cannot be substituted, a
suitable method for the detection of microbial
growth should be developed and validated.
Microorganisms isolated from contaminated
units should be identified to the species level
when practical, to assist in the determination of
the likely source of the contaminant.
9.44 Filled APS units should be incubated
without unnecessary delay to achieve the best
possible recovery of potential contamination.
The selection of the incubation conditions and
380 N/A Nouveau
duration should be scientifically justified and
validated to provide an appropriate level of
sensitivity of detection of microbial
contamination.
9.45 On completion of incubation:

i. Filled APS units should be inspected by
personnel who have been appropriately trained
and qualified for the detection of
microbiological contamination. Inspection
should be conducted under conditions that
381 N/A Nouveau
facilitate the identification of any microbial
contamination.
ii. Samples of the filled units should undergo
positive control by inoculation with a suitable
range of reference organisms and suitably
representative local isolates.
176
Incré-
men
tation
L’objectif doit être de « zéro contenant une

contamination micro biologique » et les règles
suivantes doivent s’appliquer
- Quand le nombre d’unités remplies est
9.46 The target should be zero growth. Any
inférieur à 5000 contenants, aucun contenant
contaminated unit should result in a failed APS
contaminé ne doit être détecté.
and the following actions should be taken:
- Quand le nombre d’unités remplies est de
i. An investigation to determine the most
5000 à 10 000 unités :
probable root cause(s).
a) une unité contaminée doit conduire à une
ii. Determination and implementation of
382 enquête incluant la possibilité de répéter le test Modifié
appropriate corrective measures.
de simulation
iii. A sufficient number of successful,
b) deux unités contaminées entraînent une
consecutive repeat APS (normally a minimum of
revalidation après enquête.
3) should be conducted in order to demonstrate
- Quand le nombre d’unités remplies est
that the process has been returned to a state of
supérieur à 10 000 unités :
control. [...]
a) une unité contaminée doit conduire à une
enquête
b) deux unités contaminées entraînent une
revalidation après enquête.
177
Incré-
men
tation
9.46. [...] iv. A prompt review of all appropriate

records relating to aseptic production since the
last successful APS.
a) The outcome of the review should include a
risk assessment of potential sterile breaches in
batches manufactured since the last successful
APS.
70. Quelle que soit la taille du lot, des
b) All other batches not released to the market
contaminations microbiennes sporadiques
should be included in the scope of the
peuvent indiquer un faible niveau de
investigation. Any decision regarding their
contamination qui doit faire l’objet d’une
release status should consider the investigation
enquête.
383 outcome. Modifié
L’enquête menée suite à des non conformités
v. All products that have been manufactured on
avérées doit intégrer l’évaluation du risque de
a line subsequent to a process simulation failure
non-stérilité des lots fabriqués depuis le dernier
should be quarantined until a successful
test de simulation de répartition aseptique
resolution of the process simulation failure has
conforme.
occurred.
vi. Where the root cause investigation indicates
that the failure was related to operator activity,
actions to limit the operator’s activities, until
retrained and requalified, should be taken.
vii. Production should resume only after
completion of successful revalidation.
9.47 All APS runs should be fully documented

and include a reconciliation of units processed
(e.g. units filled, incubated and not incubated).
Justification for filled and non-incubated units
should be included in the documentation. All
384 interventions performed during the APS should N/A Nouveau
be recorded, including the start and end time of
each intervention and the involved person. All
microbial monitoring data as well as other
testing data should be recorded in the APS
batch record.
9.48 An APS run should be aborted only under

circumstances in which written procedures
385 require commercial lots to be equally handled. N/A Nouveau
An investigation should be documented in such
cases.
178
Incré-
men
tation
9.49 An aseptic process should be subject to a

repeat of the initial validation when:
i. The specific aseptic process has not been in
operation for an extended period of time.
386 ii. There is a change to the process, equipment, N/A Nouveau
procedures or environment that has the
potential to affect the aseptic process or an
addition of new product containers or
container-closure combinations.
10 Quality Control (QC)

10.1 There should be personnel available with
appropriate training and experience in
microbiology, sterility assurance and knowledge
387 of the processes to support the design of the N/A Nouveau
manufacturing activities, environmental
monitoring regime and any investigation
assessing the impact of microbiologically linked
events to the safety of the sterile product.
10.2 Specifications for raw materials,

74. La contamination microbienne des matières
components and products should include
premières doit être minimale. Les spécifications
requirements for microbial, particulate and
388 doivent comporter des normes de propreté Modifié
endotoxin/pyrogen limits when the need for this
microbiologique lorsque les contrôles en ont
has been indicated by monitoring and/or by the
démontré la nécessité.
CCS.
10.3 The bioburden assay should be performed 80. La biocharge (contamination microbienne)
on each batch for both aseptically filled product doit être contrôlée avant la stérilisation. Une
and terminally sterilised products and the valeur limite doit être fixée pour la
results considered as part of the final batch contamination microbienne immédiatement
review. There should be defined limits for avant la stérilisation, limite qui est fonction de
bioburden immediately before the final l'efficacité de la méthode utilisée. La
sterilising grade filter or the terminal détermination de la biocharge doit être réalisée
389 sterilisation process, which are related to the sur chaque lot qu’il soit produit aseptiquement Modifié
efficiency of the method to be used. Samples ou stérilisé dans son conditionnement final.
should be taken to be representative of the Quand des paramètres de stérilisation excédant
worst-case scenario (e.g. at the end of hold les valeurs stérilisatrices recommandées «
time). Where overkill sterilisation parameters surdestruction » sont définis pour les
are set for terminally sterilised products, stérilisations finales, la biocharge peut être
bioburden should be monitored at suitable surveillée à une fréquence préétablie et
scheduled intervals. justifiée.
179
Incré-
men
tation
10.4 For products authorised for parametric
release, a supporting pre-sterilisation bioburden
monitoring programme for the filled product 80 (suite). Pour les produits autorisés en
prior to initiating the sterilisation cycle should libération paramétrique, la détermination de la
be developed and the bioburden assay should biocharge doit être réalisée sur chaque lot et
be performed for each batch. The sampling est considérée comme un contrôle en cours de
locations of filled units before sterilisation procédé. Le niveau de contamination en
390 Modifié
should be based on a worst case scenario and endotoxines doit être contrôlé si nécessaire.
be representative of the batch. Any organisms Toutes les solutions et notamment les
found during bioburden testing should be préparations injectables de grands volumes,
identified and their impact on the effectiveness doivent être filtrées sur un filtre anti-microbien,
of the sterilising process determined. Where si possible immédiatement avant la répartition.
appropriate, the level of endotoxin/pyrogen
should be monitored.
10.5 The sterility test applied to the finished
product should only be regarded as the last in a CONTROLE DE LA QUALITE
series of critical control measures by which 125. L'essai de stérilité appliqué au produit fini
sterility is assured. It cannot be used to assure doit être considéré comme le dernier d'une
391 Existant
sterility of a product that does not meet its série de mesures permettant de garantir la
design, procedural or validation parameters. The stérilité. L'essai doit être validé pour le(s)
test should be validated for the product produit(s) concerné(s).
concerned.
10.6 The sterility test should be performed
under aseptic conditions. Samples taken for
sterility testing should be representative of the
127. Les échantillons prélevés pour l'essai de
whole of the batch but should in particular
stérilité doivent être représentatifs de
include samples taken from parts of the batch
l'ensemble du lot, et doivent comporter en
considered to be most at risk of contamination,
particulier des échantillons provenant de
for example:
certaines parties du lot que l'on considère
i. For products which have been filled
comme davantage à risques, par exemple :
aseptically, samples should include containers
a- pour les produits qui ont été répartis de
filled at the beginning and end of the batch.
façon aseptique, des échantillons doivent être
392 Additional samples, e.g. taken after critical Modifié
prélevés parmi les récipients répartis au début
interventions should be considered based on
et à la fin de l'opération, ainsi qu'après chaque
risk.
intervention importante.
ii. For products which have been heat sterilised
b- pour les produits qui ont été stérilisés par la
in their final containers, samples taken should
chaleur dans leur récipient final, il faut
be representative of the worst case locations
envisager de prendre des échantillons
(e.g. the potentially coolest or slowest to heat
provenant de la partie potentiellement la plus
part of each load).
froide de la charge.
iii. For products which have been lyophilized,
samples taken from different lyophilization
loads.
180
Incré-
men
tation
Note: Where the manufacturing process results

in sub-batches (e.g. for terminally sterilised
products) then sterility samples from each sub-
393 batch should be taken and a sterility test for N/A Nouveau
each sub-batch performed. Consideration
should also be given to performing separate
testing for other finished product tests.
10.7 For some products it may not be possible

to obtain a sterility test result prior to release
because the shelf life of the product is too short
to allow completion of a sterility test. In these
394 cases, the additional considerations of design of N/A Nouveau
the process and additional monitoring and/or
alternative test methods required to mitigate
the identified risks should be assessed and
documented.
10.8 Any process (e.g. Vaporized Hydrogen

Peroxide, Ultra Violet) used to decontaminate
the external surfaces of sterility samples prior to
395 N/A Nouveau
testing should not negatively impact the
sensitivity of the test method or the reliability of
the sample.
10.9 Media used for product testing should be

quality control tested according to the related
Pharmacopeia before use. Media used for
environmental monitoring and APS should be
tested for growth promotion before use, using a
scientifically justified and designated group of
396 reference microorganisms and including suitably N/A Nouveau
representative local isolates. Media quality
control testing should normally be performed by
the end user. Any reliance on outsourced testing
or supplier testing of media should be justified
and transportation and shipping conditions
should be thoroughly considered in this case.
181
Incré-
men
tation
10.10 Environmental monitoring data and trend

data generated for classified areas should be
reviewed as part of product batch
certification/release. A written procedure
should be available that describes the actions to
be taken when data from environmental
monitoring are found out of trend or exceeding
397 N/A Nouveau
the established limits. For products with short
shelf life, the environmental data for the time of
manufacture may not be available; in these
cases, the compliance should include a review of
the most recent available data. Manufacturers
of these products should consider the use of
rapid/alternative methods.
10.11 Where rapid and automated microbial

methods are used for general manufacturing
398 N/A Nouveau
purposes, these methods should be validated
for the product(s) or processes concerned.
182
Plan détaillé
Liste des professeurs de l’UFR Santé de Besançon ........................................................................................................... 2

Remerciements ................................................................................................................................................................. 9
Serment de Galien .......................................................................................................................................................... 10
Table des matières .......................................................................................................................................................... 11
Liste des abréviations...................................................................................................................................................... 12
Liste des figures............................................................................................................................................................... 13
Liste des tableaux............................................................................................................................................................ 14
Introduction .................................................................................................................................................................... 15
PARTIE I : Le guide des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)...................................................................................... 16
I.1. Origine des Good Manufacturing Practices (GMP) et BPF .................................................................................... 16
I.2. L’harmonisation des GMP : l’ICH et le PIC/S ......................................................................................................... 17
I.3. Organisation des BPF ............................................................................................................................................ 19
I.4. Thèmes récurrents des BPF................................................................................................................................... 20
Partie II : La mise à jour de l’annexe 1 des GMP ............................................................................................................. 22
II.1. La fabrication de médicaments stériles ............................................................................................................... 22
II.2. État actuel de la ligne directrice 1 des BPF .......................................................................................................... 23
II.3. Les exigences de la mise à jour de l’annexe 1 des EU GMP ................................................................................. 25
II.3.1. Une évolution considérable de l’annexe 1 des EU GMP ............................................................................... 25
II.3.2. La création de la Contamination Control Strategy ........................................................................................ 29
II.3.3. Les nouvelles technologies introduites dans l’annexe 1 ............................................................................... 39
Partie III : Application de l’annexe 1 des EU GMP sur les lignes Blow-Fill-Seal .............................................................. 44
III.1. Les principes d’une ligne de remplissage Blow-Fill-Seal ................................................................................. 44
III.2. L’intérêt du Blow-Fill-Seal ............................................................................................................................... 47
III.3. Renforcement des exigences de l’annexe 1 pour les lignes Blow-Fill-Seal ..................................................... 47
Conclusion ....................................................................................................................................................................... 57
Bibliographie ................................................................................................................................................................... 58
Annexes ........................................................................................................................................................................... 61
Plan détaillé................................................................................................................................................................... 183
183

Impact de L'annexe 1 Des BPF Sur Les Lignes de Fabrication Des Blow-Fill-Seal

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Impact de L'annexe 1 Des BPF Sur Les Lignes de Fabrication Des Blow-Fill-Seal

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Impact de l’annexe 1 des bonnes pratiques de

fabrication sur les lignes de remplissage Blow-Fill-Seal

To cite this version:

HAL Id: dumas-04104062

HAL is a multi-disciplinary open access L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est

Distributed under a Creative Commons Attribution - NonCommercial - NoDerivatives| 4.0

Impact de l’annexe 1 des Bonnes Pratiques de Fabrication

présentée et soutenue publiquement

PAR BUI Quang-Duc

Président : Pr. PELLEQUER Yann - Professeur des Universités, Pharmacie Galénique

Directeur de la thèse : Dr. DELESALLE Patrick - Docteur en Pharmacie

Dr. GARY Emmanuelle - Docteur en Pharmacie - Pharmacienne Assurance Qualité Produit

Université de Franche-Comté UFR Sciences de la santé, tél. 03 63 08 22 00

Impact de l’annexe 1 des Bonnes Pratiques de Fabrication

présentée et soutenue publiquement

PAR BUI Quang-Duc

Président : Pr. PELLEQUER Yann, Professeur en Pharmacie Galénique

Directeur de la thèse : Dr. DELESALLE Patrick, Docteur en Pharmacie

Dr. GARY Emmanuelle, Docteur en Pharmacie, Pharmacienne Assurance Qualité Produit

Je jure en présence des Maîtres de la Faculté, des Conseillers de l’Ordre des

BPC : Bonnes Pratiques Cliniques

BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication

CCS : Contamination Control Strategy (Stratégie de Maîtrise de la Contamination)

CFR : Code Of Federal Regulations

cGMP : current Good Manufacturing Practices

DAS : Douche d’Air Stérile

EAEU : Union Economique Eurasiatique

EMA : European Medicines Agency

EU : European Union (Union Européenne)

FDA : Food and Drugs Administration

GMP : Good Manufacturing Practices

ICH : International Committee of Harmonisation (Comité International d’Harmonisation)

IPC : In-Process Controls

ISO : International Organisation for Standardisation

PEBD : Polyéthylène Basse Densité

PDA : Parenteral Drug Association

PIC : Pharmaceutical Inspection Convention

PIC/S : Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme

RABS : Restricted Access Barrier Systems (Systèmes barrières à accès restreint)

SOP : Standard Operating Procedures

SQP ou PQS : Système Qualité Pharmaceutique ou Pharmaceutical Quality System

SUS : Single Use Systems (Systèmes à Usage Unique)

USA ou US : United States of America (Etats-Unis d’Amérique)

ZAC : Zone d’Atmosphère Contrôlée

I.1. Origine des Good Manufacturing Practices (GMP) et BPF

I.2. L’harmonisation des GMP : l’ICH et le PIC/S

I.3.1. Gestion de la qualité

La direction détient le rôle le plus important et possède la majorité des responsabilités.

I.3.3. Locaux et matériel

I.3.6. Contrôle de la qualité

I.3.7. Transport et stockage

I.3.8. Autres (réclamations, libération, etc…)

I.4. Thèmes récurrents des BPF

I.4.2. Traçabilité et Data Integrity

- Main d’œuvre (le personnel)

I.4.4. Maîtrise de la contamination

Partie II : La mise à jour de l’annexe 1 des GMP

II.1. La fabrication de médicaments stériles

II.2. État actuel de la ligne directrice 1 des BPF

Tableau 1 : Division de la Ligne Directrice 1 (LD 1) des BPF

Thèmes de la Ligne Directrice 1 Points traités et pages

Tableau 2 : Exigences de la partie « Généralités » de la LD1 actuelle

Tableau 3 : Exigences de la partie « Personnel » de la LD1 actuelle