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Question mise jour le 11 fvrier 2005

INSTITUT

LA

CONFRENCE

H I P P O C R AT E

www.laconferencehippocrate.com

La Collection Hippocrate
preuves Classantes Nationales

HEPATO-GASTROENTEROLOGIE
Antagonistes des rcepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe protons
HP-10

Dr Laure LAMARE Interne des Hpitaux de Paris


L institut la Confrence Hippocrate, grce au mcnat des Laboratoires SERVIER, contribue la formation des jeunes mdecins depuis 1982. Les rsultats obtenus par nos tudiants depuis plus de 20 annes (15 majors du concours, entre 90 % et 95 % de russite et plus de 50% des 100 premiers aux preuves Classantes Nationales) tmoignent du srieux et de la valeur de lenseignement dispens par les confrenciers Paris et en Province, dans chaque spcialit mdicale ou chirurgicale. La collection Hippocrate, labore par lquipe pdagogique de la Confrence Hippocrate, constitue le support thorique indispensable la russite aux preuves Classantes Nationales pour laccs au 3me cycle des tudes mdicales. Lintgralit de cette collection est maintenant disponible gracieusement sur notre site laconferencehippocrate.com. Nous esprons que cet accs facilit rpondra lattente des tudiants, mais aussi des internes et des praticiens, dsireux de parfaire leur expertise mdicale. A tous, bon travail et bonne chance !

Alain COMBES, Secrtaire de rdaction de la Collection Hippocrate

Toute reproduction, mme partielle, de cet ouvrage est interdite. Une copie ou reproduction par quelque procd que ce soit, microfilm, bande magntique, disque ou autre, constitue une contrefaon passible des peines prvues par la loi du 11 mars 1957 sur la protection des droits dauteurs.
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Antagonistes des rcepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe protons


PRINCIPES ET RGLES DUTILISATION
A/ Scrtion gastrique acide
L H+ (proton) est scrt exclusivement par les cellules paritales du fundus, grce une ion pompe situe au ple apical, appele (H+ K+)-ATPase. Diffrents rcepteurs, situs au ple baso-latral de la cellule paritale, rgulent la scrtion acide : Certains ont une action stimulante : * Rcepteurs histaminiques de type H2. * Rcepteurs gastrine. * Rcepteurs actylcholine. Dautres ont une action inhibitrice : * Rcepteurs somatostatine. * Rcepteurs des prostaglandines.

B/ Antihistaminiques H2
1. Prsentation et posologie
Cimtidine : Tagamet (comprims 800 mg et 400 mg, comprims effervescents 800 mg et 200 mg), posologie par voie orale : 800 mg le soir au coucher. Ranitidine : Azantac, Raniplex (comprims 150 mg et 300 mg, comprims effervescents 150 mg et 300 mg, ampoules injectables 50 mg), posologie par voie orale : 300 mg le soir, posologie par voie parentrale : 1 4 ampoules par 24 heures. Famotidine : Pepdine (comprims 40 mg et 20 mg, ampoules 20 mg), posologie par voie orale : 40 mg le soir, posologie par voie parentrale : 1 ampoule en intraveineuse lente 2 fois par jour. Nizatidine : Nizaxid (glules 300 mg et 150 mg, ampoules 100 mg).

2. Proprits pharmacologiques
Proprits pharmacodynamiques : Les antagonistes H2 rduisent la scrtion gastrique par blocage comptitif des rcepteurs histaminiques de type H2 de la cellule paritale. Proprits pharmacocintiques : La rsorption digestive des antagonistes H2 est rapide. Ils sont rapidement mtaboliss par le foie (mtabolisme partiel : 40 70 %) et/ou limins par voie urinaire (30 60 % sous forme inchange). Leur demi-vie est de 2 3 heures. Il existe un passage transplacentaire et un passage dans le lait maternel.

3. Effets indsirables (exceptionnels)

Cphales, constipation ou diarrhe, nauses, myalgies.


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ruptions cutanes, vertiges, asthnie ou excitation, hypersudation, bradycardie sinusale, lvation transitoire des transaminases, hpatites, syndromes confusionnels (surtout chez les sujets gs et les sujets prsentant une insuffisance rnale ou hpatique svre). Trs exceptionnels : leucopnie, thrombo-pnie, agranulocytose, pancytopnie. Effets antiandrogniques observs avec la Cimtidine : gyncomastie, galactorrhe et impuissance essentiellement.

4. Contre-indications

Grossesse au premier trimestre (par prudence) et allaitement. Hypersensibilit connue aux diffrents produits

5. Prcautions demploi
Rduire la posologie en cas dinsuffisance rnale : Clairance de la cratinine < 50 ml/min : diminuer la posologie de 50 %. Clairance de la cratinine < 30 ml/min : diminuer la posologie de 75 %. Rduire la posologie en cas dinsuffisance hpatocellulaire svre. Associations mdicamenteuses.

6. Interactions mdicamenteuses
Nombreuses, elles concernent essentiellement la cimtidine (Tagamet), par rduction du flux sanguin hpatique et inhibition du cytochrome hpatique P450. Associations dconseilles : phnytone (risque de surdosage), tacrine. Associations utiliser avec prcaution : alfentanil, antivitamines K, benzodiazpines, btabloquants forte mtabolisation hpatique, carbamazpine, carmustine, ciclosporine, clozapine, dihydropyridines, diltiazem, lidocane, moclobmide, thophylline et drivs. Incompatibilit physicochimique avec le phnobarbital (de moins en moins utilis).

7. Indications
Ulcre duodnal ou gastrique volutif, traitement associ le plus souvent lradication dHelicobacter pylori. Traitement dentretien de lulcre duodnal (situation rare depuis la possibilit dradication dHelicobacter pylori). Ulcre gastro-duodnal dorigine mdicamenteuse. Ulcres hmorragiques (formes injectables). sophagite par reflux gastro-sophagien. L efficacit des anti-H2 est insuffisante dans certaines circonstances : Syndrome de Zollinger-Ellison. sophagite svre.

C/ Inhibiteurs de la pompe protons (IPP)


1. Prsentation et posologie
Omprazole : Mopral, Zoltum (glules 20 mg), Mopral IV (ampoules 40 mg), Irexium : Posologie : 1 glule par jour (voire 2 glules par jour). Posologie par voie IV : 1 ampoule 40 mg par jour. Lanzoprazole : Lanzor, Ogast (glules 30 mg). Pantoprazole : Inipomp, Eupantol (comprims enrobs 40 mg).

2. Proprits pharmacologiques

Les IPP agissent au niveau de la phase terminale de la scrtion en inhibant de faon spcifique la pompe protons (H+ K+)-ATPase. Ils provoquent une inhibition durable de la scrtion acide gastrique basale et stimule. Leur action est indpendante de la nature du stimulus.
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Les IPP sont rapidement mtaboliss par le foie avec une demi-vie sanguine de lordre de 2 heures. Ils sont rapidement purs des divers compartiments biologiques sauf du canalicule acide des cellules paritales. L excrtion des mtabolites inactifs est rnale et biliaire. Leur dure daction est trs prolonge (> 24 heures) : la liaison des IPP lATPase est irrversible ; comme le temps de demi-renouvellement de cette enzyme est de lordre de 36 heures, la dure daction des IPP est extrmement longue. L efficacit des IPP est suprieure celle des antihistaminiques H2.

Taux de cicatrisation des lsions sous IPP ou antihistaminique H2 IPP Ulcre duodnal Ulcre gastrique 95 % 4 semaines 75 % 4 semaines > 85 % 8 semaines Antihistaminique H2 80 % 4 semaines 95 % 6 semaines 60 % 4 semaines > 85 % 8 semaines 50 60 % 4 semaines

sophagite peptique 80 % 4 semaines

3. Effets indsirables (exceptionnels)


Nauses ou vomissements, flatulence, cphales et vertiges, diarrhe, douleurs abdominales. Ractions cutanes allergiques, syndrome confusionnel, leucopnie, thrombopnie, anmie hmolytique, agranulocytose, rection douloureuse. La rduction importante de lacidit gastrique long terme pourrait favoriser, par le biais dune hypergastrinmie, lapparition de tumeurs carcinodes gastriques. Pour linstant, les donnes concernant lemploi de lomprazole des doses thrapeutiques normales ou mme leves, chez des patients atteints dsophagite, sont rassurantes.

4. Interactions mdicamenteuses

Interaction avec la biosynthse de certaines isoformes du cytochrome P 450. L limination de certains mdicaments (phnytone, thophylline, AVK, benzodiazpine, contraceptifs oraux) peut tre modifie.

5. Contre-indications
Grossesse au premier trimestre. Allaitement. Enfants (innocuit non tablie).

6. Indications
Ulcre duodnal ou gastrique volutif, traitement associ le plus souvent lradication dHP . Syndrome de Zollinger-Ellison. Traitement dentretien des ulcres duodnaux rsistants aux anti-H2 (et surtout lradication dHP, ce qui est peu frquent). sophagite par reflux gastro-sophagien svre ou rsistante aux anti-H2.
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D/ Indications des antiscrtoires


1. Ulcres duodnaux et gastriques
a) radication dHelicobacter pylori Mthode : les antiscrtoires sont ncessaires laction des antibiotiques dont lactivit diminue en milieu acide. Trithrapie orale associant un antiscrtoire et deux antibiotiques : * Choix de lantiscrtoire : Les meilleurs rsultats publis actuellement sont obtenus avec les IPP double dose : omprazole 40 mg/j en 2 prises ou lansoprazole 60 mg/j en 2 prises. Le degr defficacit des anti-H2 est moins bien connu. Choix des antibiotiques : Association amoxicilline et clarithromycine ou clarithromycine et imidazols (mtronidazole ou tinidazole) ou amoxicilline et imidazols. Posologies : amoxicilline 1 gramme x 2 par jour, imidazols 500 mg x 2 par jour, clarithromycine 500 mg x 2 par jour. * Ce traitement est prescrit pendant 7 jours en cas dulcre duodnal et de 5 semaines en cas dulcre gastrique. Ce schma permet lradication du germe dans prs de 90 % des cas. b) Ulcre duodnal en pousse associ Helicobacter pylori L ulcre duodnal est associ dans plus de 90 % des cas HP. Le risque de rcidive de lulcre diminue considrablement avec lradication de la bactrie. Le traitement consiste en lradication dHP . Les rcidives doivent faire discuter : * Une rsistance lradication. * Une rinfestation par HP (rare). * Une autre cause : AINS, maladie de Crohn, Zollinger-Ellison. c) Ulcre gastrique volutif Helicobacter pylori doit tre recherch par biopsies antrales et galement fundiques : la prvalence dHP dans cette situation est de 70 %. Si la prsence de la bactrie est dcele, le traitement dradication est tent, suivi du traitement antiscrtoire de 5 7 semaines. Le risque de mconnatre un cancer (ulcro-cancer) et le risque de dgnrescence de lulcre gastrique (risque faible) impose la stratgie suivante : * Gastroscopie avec ralisation systmatique de biopsies sur les bords de lulcration et son voisinage. * Contrle endoscopique au dcours du traitement, pour contrler la cicatrisation, faire de nouvelles biopsies (mme une cicatrice doit tre biopsie). * Ces biopsies permettent de contrler lradication dHP.

2. Reflux gastro-sophagien et sophagite par reflux


Dans la plupart des cas, le RGO nest pas compliqu, les symptmes sont intermittents et peu svres. Il ne justifie alors que dun traitement symptomatique, la demande, par antiacides ou alginates ; Les formes symptomatiques plus svres ou rsistantes aux mesures prcdentes relvent dun traitement antiscrtoire, associ ou non un traitement prokintique. Le traitement dattaque est prolong pendant 6 8 semaines. Les RGO avec lsions sophagiennes lgres ou modres (grade I ou II) relvent dun traitement par antiscrtoire : anti-H2 (ranitidine 300 mg/j, famotidine 40 mg/j, nizatidine 300 mg/j) ou IPP (omprazole 20 mg/j ou lansoprazole 30 mg/j) pendant 6 8 semaines. Les formes rcidivant rapidement larrt du traitement ou la rduction du traitement
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mdical posent des problmes dindication plus dlicats entre le traitement chirurgical et le traitement mdical prolong par IPP . Les RGO avec lsions sophagiennes svres (grade III ou IV) relvent dun traitement par IPP pendant 8 semaines : omprazole ou lansoprazole la dose de 20 mg/j (omprazole) ou 30 mg/j (lansoprazole). Cette poso-logie peut tre double si besoin, puis contrle par FOGD.

POINTS FORTS

L ion H+ (proton) est scrt exclusivement par les cellules paritales du fundus grce une pompe situe au ple apical, appele (H+ K+)-ATPase. Diffrents rcepteurs, situs au ple basolatral de la cellule paritale, rgulent la scrtion acide (rcepteurs histaminiques de type H2, rcepteurs gastrine). Les antagonistes H2 rduisent la scrtion gastrique par blocage comptitif des rcepteurs histaminiques de type H2 de la cellule paritale. Les IPP agissent au niveau de la phase terminale de la scrtion en inhibant de faon spcifique la pompe protons (H+ K+)-ATPase. Les principales indications des antiscrtoires (antagonistes H2 et IPP) sont les ulcres duodnaux et gastriques ainsi que le reflux gastro-sophagien compliqu ou non dsophagite. Le traitement des ulcres gastroduodnaux comprend lradication dHelicobacter pylori (HP). Le risque de rcidive de lulcre diminue considrablement avec lradication de la bactrie. L radication dHP repose sur une trithrapie orale associant un antiscrtoire et deux antibiotiques. Les antiscrtoires sont ncessaires laction des antibiotiques dont lactivit diminue en milieu acide. Un reflux gastro-sophagien peut conduire la prescription prolonge, voire continue, dantiscrtoire.

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