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1

PHARMACOCINTIQUE
Prof. Philippe POCHART
Anne 2010-2011
1
re
partie
2
Plan du Cours
A - Introduction la pharmacocintique
B - Administration intra-vasculaire
C - Administration extra-vasculaire
D - Administration ritre
E - Biodisponibilit et bioquivalence
G - Modifications de la pharmacocintique
F Notion de pharmacocintique non linaire
3
I - Dfinitions et buts
A Introduction la pharmacocintique
II - Absorption des mdicaments
III - Distribution des mdicaments
IV - Mtabolisme
V - Les clairances
4

Etude du devenir dun mdicament dans lorganisme


I Dfinitions et buts

Approche exprimentale

Modlisation

Dtermination des paramtres pharmacocintiques dun


mdicament

Choix de la voie dadministration

Adaptation des posologies


5
Les 4 tapes dans la
pharmacocintique dun mdicament
1. Absorption
2. Distribution
3. Mtabolisme
4. Elimination
6
Processus par lequel le mdicament inchang passe de
son site dadministration la circulation gnrale (site de
mesure)
II Absorption des mdicaments
La voie dadministration influence cette premire phase :
La voie intra-veineuse est la voie de rfrence puisque
par dfinition, toute la dose administre atteint la circulation
gnrale
7
1. Voies dadministration dun mdicament

Voie intra-veineuse : notre rfrence

Voie orale ou per os

Voie rectale : vers les veines hmorrodaires


inf et moyennes

Voie sub-linguale : vers les veines linguales et


maxillaires internes.

Voie sous-cutane : gnralement sur


labdomen

Voie cutane ou trans-dermique

Voie intramusculaire : quadrant supro-ext


fessier ou deltode

Voie inhale

Voie nasale ou oculaire (collyres)

Dans un organe ou in situ : intra-oculaire,


intra-vsicale, intra-thcale, intra-tumoral,
8
2. Modalits dabsorption

Le mdicament doit passer une barrire qui le


spare de la circulation gnrale, les 2 mcanismes
importants :

Diffusion passive

Transport actif

Facteurs influenant labsorption :

Caractristiques du mdicament (pKa,.)

Caractristiques de lindividu (pH digestif,


alimentation,etc.)
9
3. Evaluation de labsorption : la biodisponibilit
La biodisponibilit se dfinit comme tant la
fraction de la dose de mdicament administr
qui atteint la circulation et la vitesse laquelle
elle latteint.
10
III Distribution des mdicaments
Poumons
Organes
Organes
purateurs
Coeur
11
1. Notion de volume apparent de distribution
Dose = 10 mg Volume = 1 Litre
1 -
mg.L 10
Volume
Dose
1
C
C
1
= 10 mg.L
-1
Litre 1
C
Dose
V
1
1
D

1 -
1
1
D
mg.L 10
mg 10
C
Dose
V
12
C
2
= 0,1 mg.L
-1
Dose = 10 mg Volume = 1 Litre
Litres 100
C
Dose
V
2
2
D

1 -
2
2
D
mg.L 0,1
mg 10
C
Dose
V
13
Poumons
Organes
Organes
purateurs
Coeur
0
C
Dose
V
D

Le volume apparent de distribution est dfini ltat dquilibre
comme tant une constante de proportionnalit entre la quantit
de mdicament dans lorganisme et la concentration mesure
dans le milieu de rfrence choisi
14
Connaissant V
D
pour un mdicament, on
peut dterminer la dose requise pour
obtenir une concentration donne.
0
C
Dose
V
D

0
.C V Dose
D

15
2. Volumes apparents de distribution de
quelques mdicaments
Ne pas attribuer aux valeurs ainsi obtenues une
correspondance des entits physiologiques
(volumes liquidiens de lorganisme,)
V
D
(L.kg
-1
) V
D
(pour 70kg)
Gentamicine 0,25 18
Diazepam 1,1 77
Chloroquine 235 43.000
16
3. Volumes liquidiens de lorganisme
Liquides Volumes en litres
Eau extracellulaire 13-16
plasma 3
liquides interstitiel 10-13
Eau intracellulaire 20-28
Eau totale 40-46
17
4. Facteurs pouvant modifier le V
D
Sujets obses : augmentation de V
D
pour les
mdicaments trs lipophiles

Modifications des volumes liquidiens de lorganisme :


perturbations hydro-lectrolytiques, lge

Modifications de certaines barrires physiologiques :


placenta, barrire hmato-encphalique
18
Voir cours correspondant
IV Mtabolisme
19
V Les clairances
Concept de clairance (de langlais to clear) introduit en
pharmacocintique par Rowland en 1973.
Permet de dcrire llimination dune substance soit
par un organisme entier (clairance totale), soit par des
organes purateur (clairance rnale, hpatique,).
Ces diffrents mcanismes dlimination sadditionnent
(additivit des clairances) pour concourir llimination
totale (clairance totale).
20
Q
Ca
Q
Cv
Organe purateur
Extraction (filtration,
Mtabolisme, scrtion,)
Q = dbit dans lorgane
Ca = concentration affrent (artrielle)
Cv = concentration effrente (veineuse)
1. Concepts et dfinitions
21
Coefficient dextraction :

Varie entre 0 et 1

Exprime la capacit de lorgane considr


capter le produit partir du fluide qui le
perfuse.

E=0,7 chaque passage dun V donn,


lorgane extrait 70% de la concentration
affrente.
Ca
Cv) - (Ca
E
22
Si on tient compte de Q (dbit) on obtient
Cette valeur est la clairance
Cl
Ca
Cv) - (Ca
. Q Q.E
C
(dA/dt)
ion concentrat
n liminatio d' vitesse
Ca
Cv) - (Ca
. Q Cl
23
La clairance (Cl) indique la capacit de
lorgane purer totalement un volume
de fluide par unit de temps.

Lunit est gnralement L.h


-1
ou ml.min
-1

Il existe diffrentes clairances (selon le fluide


pur, lorgane purateur, les mcanismes mis
en jeu)

Sa valeur ne peut excder la valeur maximale


du dbit : E=1 Cl=Q
24
Additivit des clairances
Cl totale = Cl hpatique + Cl rnale + .
= Cl partielles
25
Additivit des clairances
mtabolisme excrtion
ORGANISME
FOIE REINS
clairance totale
clairance
hpatique
clairance
rnale
26
2. Clairance totale

Un de paramtres les plus importants en


pharmacocintique.

Organe purateur = somme de tous les organes purateurs

Fluide pur = sang ou plasma

Mcanisme purateur = somme de tous les mcanismes


27
C
dt dA
Cl
tot
/

0
0
) / (
Cdt
dt dt dA
Cl
tot

0
AUC
F D
Cl
tot
D = dose administre
F = facteur de biodisponibilit
28
La clairance rnale
3 mcanismes au niveau rnal :
1- Filtration glomrulaire
2- Scrtion tubulaire
3- Rabsorption tubulaire
29
La clairance rnale dune substance
La clairance rnale est le volume de sang
dbarrass dune substance par unit de
temps
U
p
U
rnale
D
C
C
C
dt dA
Cl
/
on rabsorpti scrtion filtration rnale
Cl Cl Cl Cl +
30
La clairance rnale de la cratinine
- Cp stable, non lie aux protines
- Filtre, pas rabsorbe, trs peu excrte
reflet du dbit de filtration glomrulaire
Cratine phosphate Cratinine
muscles
31
La clairance rnale de la cratinine
Prlvement sanguin :
Dosage de la cratinine plasmatique Cp
Recueil des urines de 24 heures :

Mesure du volume urinaire Du

Dosage de la cratinine urinaire Cu


U
p
U
D
C
C
C
dt dA
Cl
/
32
La clairance rnale de la cratinine
Prlvement sanguin :
Dosage de la cratinine plasmatique Cp = 100 mol.L
-1
Recueil des urines de 24 heures :

Mesure du volume urinaire Du = 1,5 L pour 24 h

Dosage de la cratinine urinaire Cu = 12 mmol.L


-1
1
1 _
1
min . 125
min 60 24
1500
. 1 , 0
. 12

ml
ml
L mmol
L mmol
D
C
C
Cl
U
p
U
33
La clairance rnale de la cratinine
< 15 Insuffisance rnale terminale 5
15-29 Insuffisance rnale svre 4
30-59 Insuffisance rnale modre 3
60-89 Insuffisance rnale lgre 2
> 90 Fonction rnale normale 1
Clairance de la cratinine
(ml/min/1,73 m)
Dfinition Stade
34
La clairance rnale dune substance
Cl
r
du glucose : ?
Cl
r
de lure : environ 70 ml.min
-1
Filtr, rabsorb et scrt
de faon variable
35
3. Demi-vie
Cl
V ln2
t
D
2 / 1

On peut montrer que :


La demi-vie est la rsultante de 2
paramtres : la clairance et le volume
de distribution
Temps au bout duquel C = C
0
/ 2
36
I Notions prliminaires
II Cintique plasmatique
III Dtermination des paramtres
V - Exemples
IV Perfusion intraveineuse
B Administration intra-vasculaire
37
I Notions prliminaires
Administration intravasculaire rapide (qqs
secondes 1 minute)
Amne directement le mdicament dans la
circulation
La rfrence en pharmacocintique clinique
38
1. Transfert et cintique linaire
A k
dt
dA
.
k constante de vitesse de transfert
A quantit de mdicament prsente linstant t
kt
e A A

.
0
kt
e C C

.
0
Transfert dun principe actif travers une barrire,
souvent dordre 1
Lintgration de cette quation donne :
Le volume restant constant :
39
2. Compartiments et modles
mathmatiques
1 Dtermination de lvolution de la concentration
sanguine du PA en fonction du temps : C = f(t)
2 Modlisation mathmatique en assimilant lorganisme
1,2 ou plus volumes distincts : compartiments
Le PA va schanger entre les diffrents compartiments
suivant des cintiques dfinies (ordre 1)
3 Le modle mathmatique permet de calculer les
paramtres pharmacocintiques ncessaires tablir
les schmas thrapeutiques (posologie, voie,
frquence dadministration,)
40
II Cintique plasmatique
1- Injection iv rapide dune quantit Q de PA
2- On trace exprimentalement le plus prcisment
possible C = f(t) (prlvements rapprochs, mthodes
analytiques performantes,)
Aspects diffrents :
Trac simple de type exponentiel Organisme =
ensemble homogne vis vis de la cintique du PA
utilisation dun modle monocompartimental
Trac complexe Organisme = ensemble
htrogne vis vis de la cintique du PA recours
un modle bi- ou pluricompartimental
41
1. Modle monocompartimental
c
t
courbe de type
exponentiel simple
42
1. Modle monocompartimental
C
k
10
A
0
t k
e C C
10
.
0

dt A k dA . .
10

Elimination du PA par
processus de transfert :
dt C k dC . .
10

Compartiment ayant un V constant :
Soit en intgrant :
43
On linarise le trac exponentiel en utilisant des
coordonnes semi-logarithmiques
t k
e C C
10
0

c
t
c
0
t k C C
10 0
ln ln
c
t
c
0
k
10
Lordonne lorigine de cette droite correspond
la concentration initiale C
0
et la pente ngative la
constante de vitesse dlimination k
10
44
2. Modle bicompartimental
courbe complexe
Two Compartment Model
45
C
1
k
10
A
0
V
1
Compartiment 1
C
2
V
2
k
21
k
12
Compartiment 2
2 21 1 12 1 10
. . . A k A k A k
dt
dA
+
Avec A
1
= V
1
.C
1
et A
2
= V
2
.C
2
46
2 21 1 12 1 10
. . . A k A k A k
dt
dA
+
Avec A
1
= V
1
.C
1
et A
2
= V
2
.C
2
t t
e B e A C

+ . .
1
Les V tant constants , lquation donne par intgration une
somme de 2 exponentielles
47
t
e B
t
e A C

+

. .
La courbe exprimentale peut-tre considre comme la
rsultante de ces deux fonctions.
Aprs transformation logarithmique, la courbe peut se
dcomposer en 2 droites :

Phase de distribution (phase )

Phase dlimination (phase )


A partir de ces droites on peut dterminer A, B, et .
48
10 21 12
21
10
21
.
. .
k k k
k
k
B A
B A
k
+

+
+




Les constantes k10, k12 et k21 peuvent tre calcules
partir de A, B, et laide des formules suivantes
49
Mthode des rsiduels ou des diffrences :
On extrapole la droite correspondant la phase dlimination
jusqu laxe des ordonnes :
Intersection B
Pente
On dtermine pour chaque temps de prlvement la diffrence
entre la concentration relle (courbe) et les concentrations
homologues sur la droite extrapole.
On reporte sur le trac et on obtient une droite de pente leve,
caractrisant les cintiques prcoces dlimination et de
diffusion.
Lintersection de cette droite avec laxe des ordonnes donne A,
et la pente permet dvaluer .
50
51
III Dtermination des paramtres
pharmacocintiques
Temps de demi-vie plasmatique

Aire sous la courbe (AUC)

Volume apparent de distribution

Clairance plasmatique totale

52
kt kt
e
C
C
e C C


0
0
: o d'
2
1

2
1
a on pour
2 / 1
0
2 / 1

kt
e
C
C
t
2
1
0
2 ln
2
1
ln ln kt
C
C

k
t
2 ln
2
1

1. Temps de demi-vie plasmatique
1.1 Modle monocompartimental
53

2 ln
2
1
t
1.2 Modle bicompartimental
La phase repsentant llimination on obtient le
temps de demi-vie partir de celle-ci :
54
1.3 Calcul en pratique
2
1 0
0
ln
2
ln kt C
C

C
t
c
0
k
2
C
0
2
1
t
2
1
2 ln
t

2
1
2 ln
t
k
On peut alors calculer la
constante de vitesse
dlimination k (ou ) :
ou
55


0
) , 0 (
.dt C AUC
2. Laire sous la courbe AUC
Surface dlimite par les axes de coordonnes et la
courbe de concentration plasmatique entre t=0 et t=,
soit :
Caractrise la quatit de PA qui est entre dans
lorganisme, et la vitesse de son limination.
Sexprime en unit de concentration x unit de temps,
par exemple : g.h.ml
-1
2.1 Dfinition
56


1
]
1


0
0
0
0
0 ) , 0 (
. .
k
e
C dt e C dt C AUC
kt
kt
k
C
k
C
k
C
k
e
C
kt
0
0 0
0
0
1
. )
1
( 0
1
]
1


1
]
1

k
C
AUC
0
) , 0 (

2.2 Modle monocompartimental


57

+
0
) , 0 (
). . . ( dt e B e A AUC
t t

B A
AUC +
) , 0 (
2.3 Modle bicompartimental



1
]
1

+
1
]
1

+

0 0
0 0
. .



t t
t t
e
B
e
A dt e B dt e A

B A
B A +
1
]
1

+
1
]
1

1 0 1 0
58
Mthode des trapzes
2.4 Graphiquement
( )
i i
i i
i
t t
C C
S
+

+
+
1
1
.
2

+
t
t
i
k
C
S AUC
0
) , 0 (
: surface de la phase terminale de t
k
C
t
59
3. Volume apparent de distribution V
D
3.1 Dfinition
Volume hypothtique dans lequel le PA est
uniformment rparti et la mme concentration
que dans le plasma.
Permet dapprcier limportance de la diffusion du
PA dans lorganisme :

VD > 0,6 L.kg-1 forte diffusion

VD < 0,3 L.kg-1 faible diffusion


60
0
0
C
A
V
D

3.2 Modle monocompartimental
dt C V k dt A k dA
D
. . . . .
) AUC(0, . . . . .
0 0



D D
V k Cdt V k dt A k A
0
0
0
0 0
.
.
) AUC(0, . C
A
C k
k A
k
A
V
D

61
3.3 Modle bicompartimental

,
_

B A
A A
V
.
) AUC(0, .
0 0
On peut dfinir plusieurs volumes de distribution. On value
notamment un V

:
On peut dterminer le volume du compartiment 1 sachant que la
concentration initiale dans ce compartiment est C1
0
= A+B
B A
A
C
A
V
+

0
1
0
1
0
62
4. Clairance plasmatique totale
4.1 Dfinition
La clairance total Cl
tot
reprsente le volume de
plasma totalement pur du PA par unit de temps.
Elle caractrise limportance des diffrents facteurs
responsables de llimination.
Elle correspond la somme de plusieurs clairances
en rapport avec les divers processus dlimination.
Elle sexprime gnralement en ml.min
-1
.
63
) , 0 (
0
0

AUC
A
AUC
F D
Cl
tot
k
C
AUC
0
) , 0 (

0
0
0
0
.
C
A
k
k
C
A
Cl
tot

D tot
V k Cl .
et
Do
4.2 Modle monocompartimental
64
) , 0 (
0
0

AUC
A
AUC
F D
Cl
tot


V
B A
A
Cl
tot
.
0

V Cl
tot
.
et
Do
4.3 Modle bicompartimental

B A
AUC +
) , 0 (
65
IV Exemples
Exemple 1: modle monocompartimental

Exemple 2: modle bicompartimental

66
1. Exemple 1: modle monocompartimental
Une molcule M est administre 10 sujets
par voie intraveineuse la dose de 1 mg.kg
-1
.
Le poids moyen des sujets est de 79 kg. Les
concentrations plasmatiques obtenues
diffrents temps apparaissent dans le tableau
suivant.
A partir de ces rsultats exprimentaux,
dterminez les paramtres
pharmacocintiques pour cette molcule
0,003 200
0,005 168
0,008 144
0,013 120
0,022 96
0,030 80
0,048 55
0,056 48
0,072 35
0,079 30
0,090 24
0,101 18
0,114 12
0,118 10
0,125 7
0,130 5
0,136 3
0,141 1
temps (h) C (g.ml
-1
)
67
0,000
0,020
0,040
0,060
0,080
0,100
0,120
0,140
0,160
0 50 100 150 200 250
1re tape : On trace la courbe exprimentale C=f(t)
On obtient un trac simple de type exponentiel, on va
donc pouvoir utiliser un modle monocompartimental
68
0
1
2
3
4
5
6
0 50 100 150 200 250
temps (h)
l
n

(
1
0
0
0
.
C
)
2me tape : On linarise soit en utilisant du papier
semi-log, soit en traant ln(C)=f(t).
ln(1000.C
0
)=5
1 0 1
5
0
. 074 , 0
2
. 148 , 0
1000

ml g
C
ml g
e
C
35h
ln(74)=4,3
69
3me tape : A partir du temps de demi-vie
plasmatique, on peut calculer :
h t 35
2
1

1
2
1
10
0198 , 0
35
693 , 0 2 ln

h
t
k Constante de vitesse dlimination
LAUC(0,)
1 1
10
0
. . 27 , 7
0198 , 0
144 , 0
) , 0 (

h ml g
k
C
AUC
Volume apparent de
distribution
L
ml mg
mg
C
A
V
D
549
. 10 . 144
79
1 6
0
0


Clairance plasmatique totale
1
min . 181 .

ml V k Cl
D tot
70
4me tape : Conclusion
La molcule M est intressante car elle a une
limination relativement lente (t
1/2
= 35 h) et
diffuse bien dans lorganisme (V
D
= 6,9 L.kg
-1
).
71
2. Exemple 2: modle bicompartimental
Une molcule N est administre un sujet
de 95 kg par voie intraveineuse la dose de
30 mg.
A partir de ces rsultats exprimentaux,
dterminez les paramtres
pharmacocintiques pour cette molcule
72
1re tape : On trace la courbe exprimentale C=f(t)
On obtient un trac complexe ncessitant le recours
un modle pluricompartimental.
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
C g.ml
-1
0 12 24 36 t (heures)
0,7
73
2me tape : On linarise soit en utilisant du papier
semi-log, soit en traant ln(C)=f(t).
Courbe biphasique avec deux portions
de droite en semi-log. Le modle sera
donc bicompartimental :
t
e B e A C

+ . .
Graphiquement on dtermine :
A = 0,388 g.ml
-1
= 0,912 h
-1
B = 0,239 g.ml
-1
= 0,022 h
-1
74
t t t
e e e B e A C
22 , 0 912 , 0
. 239 , 0 . 388 , 0 . .

+ +

On peut alors calculer :
1
10 21 12
1
21
10
1
21
517 , 0
055 , 0
.
361 , 0
. .

+
+

h k k k
h
k
k
h
B A
B A
k



h 5 , 31
022 , 0
693 , 0 2 ln
) (
2
1

t
h 76 , 0
912 , 0
693 , 0 2 ln
) (
2
1

t
1 -
) , 0 (
g.h.ml 288 , 11 +


B A
AUC
1 -
0
L.kg 1,27 soit L 61 , 120
) AUC(0, .

A
V
1 - 1 -
) , 0 (
0
ml.min 44,1 soit L.h 65 , 2

AUC
A
Cl
tot
75
V Perfusion intraveineuse
Permet de dliver une quantit de PA par
unit de temps

Concentration stable

Administration de fortes quantits de PA sans


dpasser un certain seuil de concentration
(intressant pour les PA dont lindex
thrapeutique est faible)
Associe un processus dordre 0 (apport du PA
vitesse constante) un processus dordre 1
(limination du PA).
76
1. Cintique plasmatique
77
1. Cintique plasmatique
78
2. Calcul des paramtres pharmacocintiques
79
3. Dtermination des donnes ncessaires
la mise en place dune perfusion
80
a- Dure et dbit de la perfusion
81
a- Dure et dbit de la perfusion
82
b- Dlai ncessaire lobtention du
plateau dquilibre
83
d- Dose de charge
84
Fin de PK 1
re
partie