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PHARMACOCINTIQUE
Prof. Philippe POCHART
Anne 2010-2011
1
re
partie
2
Plan du Cours
A - Introduction la pharmacocintique
B - Administration intra-vasculaire
C - Administration extra-vasculaire
D - Administration ritre
E - Biodisponibilit et bioquivalence
G - Modifications de la pharmacocintique
F Notion de pharmacocintique non linaire
3
I - Dfinitions et buts
A Introduction la pharmacocintique
II - Absorption des mdicaments
III - Distribution des mdicaments
IV - Mtabolisme
V - Les clairances
4
Approche exprimentale
Modlisation
Voie inhale
Diffusion passive
Transport actif
15
2. Volumes apparents de distribution de
quelques mdicaments
Ne pas attribuer aux valeurs ainsi obtenues une
correspondance des entits physiologiques
(volumes liquidiens de lorganisme,)
V
D
(L.kg
-1
) V
D
(pour 70kg)
Gentamicine 0,25 18
Diazepam 1,1 77
Chloroquine 235 43.000
16
3. Volumes liquidiens de lorganisme
Liquides Volumes en litres
Eau extracellulaire 13-16
plasma 3
liquides interstitiel 10-13
Eau intracellulaire 20-28
Eau totale 40-46
17
4. Facteurs pouvant modifier le V
D
Sujets obses : augmentation de V
D
pour les
mdicaments trs lipophiles
Varie entre 0 et 1
0
0
) / (
Cdt
dt dt dA
Cl
tot
0
AUC
F D
Cl
tot
D = dose administre
F = facteur de biodisponibilit
28
La clairance rnale
3 mcanismes au niveau rnal :
1- Filtration glomrulaire
2- Scrtion tubulaire
3- Rabsorption tubulaire
29
La clairance rnale dune substance
La clairance rnale est le volume de sang
dbarrass dune substance par unit de
temps
U
p
U
rnale
D
C
C
C
dt dA
Cl
/
on rabsorpti scrtion filtration rnale
Cl Cl Cl Cl +
30
La clairance rnale de la cratinine
- Cp stable, non lie aux protines
- Filtre, pas rabsorbe, trs peu excrte
reflet du dbit de filtration glomrulaire
Cratine phosphate Cratinine
muscles
31
La clairance rnale de la cratinine
Prlvement sanguin :
Dosage de la cratinine plasmatique Cp
Recueil des urines de 24 heures :
ml
ml
L mmol
L mmol
D
C
C
Cl
U
p
U
33
La clairance rnale de la cratinine
< 15 Insuffisance rnale terminale 5
15-29 Insuffisance rnale svre 4
30-59 Insuffisance rnale modre 3
60-89 Insuffisance rnale lgre 2
> 90 Fonction rnale normale 1
Clairance de la cratinine
(ml/min/1,73 m)
Dfinition Stade
34
La clairance rnale dune substance
Cl
r
du glucose : ?
Cl
r
de lure : environ 70 ml.min
-1
Filtr, rabsorb et scrt
de faon variable
35
3. Demi-vie
Cl
V ln2
t
D
2 / 1
dt A k dA . .
10
Elimination du PA par
processus de transfert :
dt C k dC . .
10
Compartiment ayant un V constant :
Soit en intgrant :
43
On linarise le trac exponentiel en utilisant des
coordonnes semi-logarithmiques
t k
e C C
10
0
c
t
c
0
t k C C
10 0
ln ln
c
t
c
0
k
10
Lordonne lorigine de cette droite correspond
la concentration initiale C
0
et la pente ngative la
constante de vitesse dlimination k
10
44
2. Modle bicompartimental
courbe complexe
Two Compartment Model
45
C
1
k
10
A
0
V
1
Compartiment 1
C
2
V
2
k
21
k
12
Compartiment 2
2 21 1 12 1 10
. . . A k A k A k
dt
dA
+
Avec A
1
= V
1
.C
1
et A
2
= V
2
.C
2
46
2 21 1 12 1 10
. . . A k A k A k
dt
dA
+
Avec A
1
= V
1
.C
1
et A
2
= V
2
.C
2
t t
e B e A C
+ . .
1
Les V tant constants , lquation donne par intgration une
somme de 2 exponentielles
47
t
e B
t
e A C
+
. .
La courbe exprimentale peut-tre considre comme la
rsultante de ces deux fonctions.
Aprs transformation logarithmique, la courbe peut se
dcomposer en 2 droites :
+
+
Les constantes k10, k12 et k21 peuvent tre calcules
partir de A, B, et laide des formules suivantes
49
Mthode des rsiduels ou des diffrences :
On extrapole la droite correspondant la phase dlimination
jusqu laxe des ordonnes :
Intersection B
Pente
On dtermine pour chaque temps de prlvement la diffrence
entre la concentration relle (courbe) et les concentrations
homologues sur la droite extrapole.
On reporte sur le trac et on obtient une droite de pente leve,
caractrisant les cintiques prcoces dlimination et de
diffusion.
Lintersection de cette droite avec laxe des ordonnes donne A,
et la pente permet dvaluer .
50
51
III Dtermination des paramtres
pharmacocintiques
Temps de demi-vie plasmatique
52
kt kt
e
C
C
e C C
0
0
: o d'
2
1
2
1
a on pour
2 / 1
0
2 / 1
kt
e
C
C
t
2
1
0
2 ln
2
1
ln ln kt
C
C
k
t
2 ln
2
1
1. Temps de demi-vie plasmatique
1.1 Modle monocompartimental
53
2 ln
2
1
t
1.2 Modle bicompartimental
La phase repsentant llimination on obtient le
temps de demi-vie partir de celle-ci :
54
1.3 Calcul en pratique
2
1 0
0
ln
2
ln kt C
C
C
t
c
0
k
2
C
0
2
1
t
2
1
2 ln
t
2
1
2 ln
t
k
On peut alors calculer la
constante de vitesse
dlimination k (ou ) :
ou
55
0
) , 0 (
.dt C AUC
2. Laire sous la courbe AUC
Surface dlimite par les axes de coordonnes et la
courbe de concentration plasmatique entre t=0 et t=,
soit :
Caractrise la quatit de PA qui est entre dans
lorganisme, et la vitesse de son limination.
Sexprime en unit de concentration x unit de temps,
par exemple : g.h.ml
-1
2.1 Dfinition
56
1
]
1
0
0
0
0
0 ) , 0 (
. .
k
e
C dt e C dt C AUC
kt
kt
k
C
k
C
k
C
k
e
C
kt
0
0 0
0
0
1
. )
1
( 0
1
]
1
1
]
1
k
C
AUC
0
) , 0 (
+
0
) , 0 (
). . . ( dt e B e A AUC
t t
B A
AUC +
) , 0 (
2.3 Modle bicompartimental
1
]
1
+
1
]
1
+
0 0
0 0
. .
t t
t t
e
B
e
A dt e B dt e A
B A
B A +
1
]
1
+
1
]
1
1 0 1 0
58
Mthode des trapzes
2.4 Graphiquement
( )
i i
i i
i
t t
C C
S
+
+
+
1
1
.
2
+
t
t
i
k
C
S AUC
0
) , 0 (
: surface de la phase terminale de t
k
C
t
59
3. Volume apparent de distribution V
D
3.1 Dfinition
Volume hypothtique dans lequel le PA est
uniformment rparti et la mme concentration
que dans le plasma.
Permet dapprcier limportance de la diffusion du
PA dans lorganisme :
61
3.3 Modle bicompartimental
,
_
B A
A A
V
.
) AUC(0, .
0 0
On peut dfinir plusieurs volumes de distribution. On value
notamment un V
:
On peut dterminer le volume du compartiment 1 sachant que la
concentration initiale dans ce compartiment est C1
0
= A+B
B A
A
C
A
V
+
0
1
0
1
0
62
4. Clairance plasmatique totale
4.1 Dfinition
La clairance total Cl
tot
reprsente le volume de
plasma totalement pur du PA par unit de temps.
Elle caractrise limportance des diffrents facteurs
responsables de llimination.
Elle correspond la somme de plusieurs clairances
en rapport avec les divers processus dlimination.
Elle sexprime gnralement en ml.min
-1
.
63
) , 0 (
0
0
AUC
A
AUC
F D
Cl
tot
k
C
AUC
0
) , 0 (
0
0
0
0
.
C
A
k
k
C
A
Cl
tot
D tot
V k Cl .
et
Do
4.2 Modle monocompartimental
64
) , 0 (
0
0
AUC
A
AUC
F D
Cl
tot
V
B A
A
Cl
tot
.
0
V Cl
tot
.
et
Do
4.3 Modle bicompartimental
B A
AUC +
) , 0 (
65
IV Exemples
Exemple 1: modle monocompartimental
66
1. Exemple 1: modle monocompartimental
Une molcule M est administre 10 sujets
par voie intraveineuse la dose de 1 mg.kg
-1
.
Le poids moyen des sujets est de 79 kg. Les
concentrations plasmatiques obtenues
diffrents temps apparaissent dans le tableau
suivant.
A partir de ces rsultats exprimentaux,
dterminez les paramtres
pharmacocintiques pour cette molcule
0,003 200
0,005 168
0,008 144
0,013 120
0,022 96
0,030 80
0,048 55
0,056 48
0,072 35
0,079 30
0,090 24
0,101 18
0,114 12
0,118 10
0,125 7
0,130 5
0,136 3
0,141 1
temps (h) C (g.ml
-1
)
67
0,000
0,020
0,040
0,060
0,080
0,100
0,120
0,140
0,160
0 50 100 150 200 250
1re tape : On trace la courbe exprimentale C=f(t)
On obtient un trac simple de type exponentiel, on va
donc pouvoir utiliser un modle monocompartimental
68
0
1
2
3
4
5
6
0 50 100 150 200 250
temps (h)
l
n
(
1
0
0
0
.
C
)
2me tape : On linarise soit en utilisant du papier
semi-log, soit en traant ln(C)=f(t).
ln(1000.C
0
)=5
1 0 1
5
0
. 074 , 0
2
. 148 , 0
1000
ml g
C
ml g
e
C
35h
ln(74)=4,3
69
3me tape : A partir du temps de demi-vie
plasmatique, on peut calculer :
h t 35
2
1
1
2
1
10
0198 , 0
35
693 , 0 2 ln
h
t
k Constante de vitesse dlimination
LAUC(0,)
1 1
10
0
. . 27 , 7
0198 , 0
144 , 0
) , 0 (
h ml g
k
C
AUC
Volume apparent de
distribution
L
ml mg
mg
C
A
V
D
549
. 10 . 144
79
1 6
0
0
Clairance plasmatique totale
1
min . 181 .
ml V k Cl
D tot
70
4me tape : Conclusion
La molcule M est intressante car elle a une
limination relativement lente (t
1/2
= 35 h) et
diffuse bien dans lorganisme (V
D
= 6,9 L.kg
-1
).
71
2. Exemple 2: modle bicompartimental
Une molcule N est administre un sujet
de 95 kg par voie intraveineuse la dose de
30 mg.
A partir de ces rsultats exprimentaux,
dterminez les paramtres
pharmacocintiques pour cette molcule
72
1re tape : On trace la courbe exprimentale C=f(t)
On obtient un trac complexe ncessitant le recours
un modle pluricompartimental.
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
C g.ml
-1
0 12 24 36 t (heures)
0,7
73
2me tape : On linarise soit en utilisant du papier
semi-log, soit en traant ln(C)=f(t).
Courbe biphasique avec deux portions
de droite en semi-log. Le modle sera
donc bicompartimental :
t
e B e A C
+ . .
Graphiquement on dtermine :
A = 0,388 g.ml
-1
= 0,912 h
-1
B = 0,239 g.ml
-1
= 0,022 h
-1
74
t t t
e e e B e A C
22 , 0 912 , 0
. 239 , 0 . 388 , 0 . .
+ +
On peut alors calculer :
1
10 21 12
1
21
10
1
21
517 , 0
055 , 0
.
361 , 0
. .
+
+
h k k k
h
k
k
h
B A
B A
k
h 5 , 31
022 , 0
693 , 0 2 ln
) (
2
1
t
h 76 , 0
912 , 0
693 , 0 2 ln
) (
2
1
t
1 -
) , 0 (
g.h.ml 288 , 11 +
B A
AUC
1 -
0
L.kg 1,27 soit L 61 , 120
) AUC(0, .
A
V
1 - 1 -
) , 0 (
0
ml.min 44,1 soit L.h 65 , 2
AUC
A
Cl
tot
75
V Perfusion intraveineuse
Permet de dliver une quantit de PA par
unit de temps
Concentration stable