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Aspects gntiques

de la maladie de Parkinson
E Broussol l e
H Mol l i on
A Drr
S Thoboi s
A Bri ce
Rsum. Une revue gnrale sur les facteurs gntiques impliqus dans ltiologie de la maladie de
Parkinson est prsente. Lhypothse dune origine gntique sest en effet considrablement renforce la
suite des travaux de ces 10 dernires annes. Les tudes pidmiologiques rvlent de 10 25 % de cas
familiaux. Plusieurs grandes familles de maladie de Parkinson avec une transmission autosomique dominante
ont t dcrites, dont certaines originaires principalement de Grce et dItalie et associes une mutation du
gne PARK 1. Ce gne code pour une protine, la-synucline, qui est trouve dans les corps de Lewy, et dont
la prsence constitue lun des critres de diagnostic anatomique essentiel de la maladie de Parkinson
idiopathique. Cependant, cette mutation est rare et nest pas observe dans les cas sporadiques de maladie
de Parkinson. En revanche, les formes dbut prcoce de maladie de Parkinson, quelles soient familiales
transmission autosomique rcessive, mais aussi sporadiques, sont frquemment associes une mutation
dun autre gne codant pour une protine appele parkine (PARK 2). Ces formes ont initialement t dcrites
au Japon, mais sont retrouves galement en Europe et sur dautres continents. Elles se caractrisent
anatomiquement par labsence de corps de Lewy. Dautres gnes ou loci moins bien connus sont impliqus
dans des formes familiales autosomiques dominantes (PARK 3, 4, 5 et 8), notamment le gne UCH-L1
impliqu dans la voie de lubiquitine de dgradation des protines, ou des formes autosomiques rcessives
(PARK 6 et 7). ct des formes gntiques pures (monogniques), qui restent minoritaires, les recherches
portant sur des facteurs de suscepti bi l i t gnti que ont t moi ns fructueuses avec des rsul tats
contradictoires, quil sagisse de lassociation de certaines variantes allliques du gne CYP2D6 ou dautres
gnes candidats avec la prsence dune maladie de Parkinson. En conclusion, la physiopathologie de la
maladie de Parkinson nest pas encore lucide. Cette dernire est probablement dorigine multifactorielle,
la fois gntique (notamment dans les cas de dbut prcoce) et environnementale (en particulier dans les
formes de dbut tardif). Ltude des formes monogniques nous a appris que la maladie de Parkinson peut
avoir plusieurs causes et que certains mcanismes impliqus dans ces formes pourraient galement contribuer
la survenue de la maladie de Parkinson idiopathique.
2002 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.
Mots-cls : maladie de Parkinson, gntique, paires de jumeaux, a-synucline, UCH-L1, ubiquitine, parkine,
interaction gntique-environnement, gnes candidats, CYP2D6.
Introduction
La maladie de Parkinson est lune des affections neurodgnratives
les plus frquentes. Elle se dnit cliniquement par des troubles
moteurs, akinsie, rigidit crante, tremblement de repos et
altration des rexes de posture, et anatomiquement par une perte
des neurones dopaminergiques msencphaliques, particulirement
de la substance noire, et la prsence de corps de Lewy au sein des
neurones restants
[100]
. Le principal traitement consiste administrer
de la L-Dopa, prcurseur de la dopamine, et des agonistes
dopaminergiques. Le traitement au long cours a cependant un effet
purement symptomatique et nempche pas la poursuite du
processus dgnratif et la survenue de complications de la
thrapeutique dopaminergique, en particulier les uctuations
motrices et les dyskinsies, aboutissant la perte dautonomie.
De la thorie environnementale
lhypothse gntique
La cause de la maladie de Parkinson reste encore inconnue.
Llucidation des mcanismes en cause est pourtant un objectif
prioritaire pour permettre la dcouverte de nouvelles pistes
thrapeutiques susceptibles dagir sur le processus pathologique
lui-mme.
Parmi les hypothses tiopathogniques, la thorie environ-
nementale a tenu le devant de la scne au tournant des annes 1980
aprs la dcouverte de syndromes parkinsoniens secondaires
lintoxication par une substance toxique slective des neurones
dopaminergiques, le 1-mthyl-1,2,4,6-ttrahydropyridine ou
MPTP
[48]
. La reproduction exprimentale de la dgnrescence
dopaminergique nigrostrie induite par le MPTP chez le primate a
permis deffectuer un bond en avant considrable dans lapproche
Emmanuel Broussolle : Professeur des Universits, praticien hospitalier.
Hlne Mollion : Neurologue attache de neurologie.
Stphane Thobois : Assistant-chef de clinique de neurologie.
Service de neurologie D(professeur Guy Chazot), hpital neurologique et neurochirurgical Pierre Wertheimer,
59, boulevard Pinel, 69003 Lyon, France.
Alexis Brice : Professeur des Universits, praticien hospitalier de gntique.
Alexandra Drr : Praticien hospitalier de neurogntique.
Inserm U 289, dpartement de gntique, cytogntique et embryologie et fdration de neurologie, groupe
hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France.
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17-061-A-15
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Broussolle E, Mollion H, Drr A, Thobois S et Brice A. Aspects gntiques de la maladie de Parkinson. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous
droits rservs), Neurologie, 17-061-A-15, 2002, 9 p.
des mcanismes physiopathologiques de la maladie de Parkinson.
Le mcanisme de leffet toxique du MPTP a t rapidement
lucid
[85]
. Le MPTP ne devient toxique quaprs son oxydation en
1-mthyl-4-phnylpyridinium (MPP
+
) par lenzyme monoamine
oxydase (MAO) B. Son effet neurotoxique peut tre prvenu chez le
singe grce un prtraitement par un inhibiteur de lenzyme
MAO-B (IMAO-B), la slgiline. Le MPP
+
pntre les neurones
dopaminergiques de faon active grce au transporteur de la
dopamine. Le MPP
+
se lie avec la neuromlanine qui le libre
progressivement, puis il est capt par les mitochondries o il exerce
son effet toxique en inhibant le complexe I de la chane respiratoire.
Cela entrane un dcit nergtique cellulaire, modie lhomostasie
calcique et augmente la production de radicaux libres conduisant
ainsi la mort neuronale.
Le modle MPTP a ouvert de nouvelles pistes pour tudier les
mcanismes responsables de la mort des neurones dopaminergiques
de la substance noire dans la maladie de Parkinson idiopathique.
Une dgnrescence par apoptose a t propose sur la base
dobservations anatomopathologiques
[2]
. Cette apoptose des
neurones dopaminergiques surviendrait la suite dune cascade
dvnements dont le stress oxydatif constitue llment majeur, avec
production en excs de radicaux libres oxygns
[40]
. Plusieurs
facteurs potentiellement gnrateurs de radicaux libres ont t mis
en vidence dans la substance noire compacte de patients dcds
de maladie de Parkinson : un dcit ou une inhibition du complexe I
de la chane respiratoire mitochondriale, une diminution de la
concentration en glutathion rduit GSH et une augmentation de la
teneur en fer. Linteraction entre les radicaux libres et les lipides
polyinsaturs entrane une peroxydation lipidique excessive. Des
travaux rcents suggrent galement le rle majeur jou par des
anomalies de conformation, dgradation ou limination des
protines oxydes
[34]
.
Plusieurs tudes pidmiologiques de type cas-tmoin ont t
conduites au cours des annes suivant la dcouverte du MPTP, aux
tats-Unis, au Canada, en Europe et en Chine
[91]
. Mme sil existe
des diffrences mthodologiques, ces tudes ont dans lensemble
donn des rsultats concordants en faveur dune plus grande
prvalence de la maladie de Parkinson dans les pays fortement
industrialises et plus prcisment dans leurs zones rurales
caractrises par limportante utilisation dinsecticides, pesticides et
herbicides ou la consommation deaux de sources o de tels produits
auraient pu se concentrer. Cependant, les nombreuses recherches
effectues la suite de la dcouverte du MPTP nont pas apport la
preuve dautres foyers dintoxication au MPTP, ni dmontr
lexistence dun lien formel entre un agent toxique prcis de
lenvironnement apparent ou non au MPTP et le dveloppement
ultrieur dune maladie de Parkinson.
Paralllement aux recherches de causes neurotoxiques de la maladie
de Parkinson, lhypothse gntique a connu un essor considrable
au cours de ces 10 dernires annes. Le rle de facteurs gntiques
dans ltiologie de la maladie de Parkinson prend ses racines ds la
n du XIX
e
sicle, avec la description des premiers cas familiaux par
Gowers
[32]
. Vers les annes 1950-1960 ont t dcrites plusieurs
grandes familles comportant de nombreux cas de maladie de
Parkinson
[60, 86]
. Celles-ci comprenaient toutefois des cas de
tremblement essentiel sans maladie de Parkinson ou de syndrome
dmentiel tardif. De plus, les donnes anatomopathologiques taient
manquantes ou atypiques. La piste gntique dans la maladie de
Parkinson va connatre une clipse au cours des annes 1980,
notamment la suite de la publication dune tude de gntique
clinique de paires de jumeaux dont lun tait affect par la maladie
de Parkinson
[101]
. La faible concordance entre paires de jumeaux
allait plutt lencontre de limplication de facteurs gntiques.
Lhypothse gntique est relance au cours de annes 1980-1990
sous limpulsion de Barbeau et de Duvoisin
[5, 22]
. Lidentication de
familles o la maladie de Parkinson a une transmission mendlienne
(formes monogniques) et lessor des techniques de gntique
molculaire vont permettre un apport dcisif, concrtis par la
dcouverte de plusieurs gnes ou loci
[27]
. Une revue gnrale est
prsente sur ltat actuel des connaissances concernant limplication
de facteurs gntiques et le rle ventuel de linteraction gntique-
environnement dans la pathognie de la maladie de Parkinson.
tudes des cas familiaux
De nombreux travaux au cours de ces dernires dcennies ont port
sur lestimation de la frquence des cas familiaux de maladie de
Parkinson, partir de cas index dont les apparents sont interrogs
ou examins. Bien que toutes ces tudes puissent faire lobjet de
critiques mthodologiques concernant notamment la reprsentativit
de lchantillon au sein de la population gnrale et lexactitude du
diagnostic chez les ascendants et les collatraux non examins,
celles-ci ont apport des informations intressantes qui ont
fortement orient les recherches ultrieures. Dans lune des
premires tudes de prvalence des formes familiales de maladie de
Parkinson, la proportion de cas familiaux tait surestime du fait de
linclusion trs probable de cas de tremblement essentiel
[5]
. Des
tudes plus rcentes font tat de 10 25 % de patients parkinsoniens
rapportant une atteinte similaire chez au moins un autre membre de
la famille
[8, 12, 22]
. Une similitude clinique entre les cas familiaux et
les cas sporadiques de maladie de Parkinson est retrouve dans
plusieurs tudes
[8, 54]
. Une analyse cas-tmoin dmontre que le
risque relatif des apparents au premier degr des patients
parkinsoniens est trois quatre fois suprieur celui des apparents
des tmoins
[69]
. Ces diffrents travaux suggrent que lagrgation
familiale observe est incompatible avec un mode de transmission
li lX ou mitochondrial, mais plutt de type autosomique
dominant avec pntrance rduite ou autosomique rcessive
[12, 49]
.
Un phnomne danticipation des symptmes de plusieurs annes
dune gnration la suivante a t dcrit
[10, 12, 49, 68]
, faisant suspecter
lintervention dune mutation par expansion dun trinuclotide
rpt, ce qui na pas t dmontr pour linstant
[15]
. Dune manire
gnrale, il est important de souligner que la plupart des tudes ne
rvlent presque exclusivement que de petites familles
comportant deux ou trois cas de maladie de Parkinson possible,
rarement plus. La dcouverte de grandes familles reste un fait
exceptionnel.
tudes des paires de jumeaux
Comme nous lavons signal plus haut, la premire tude de
gntique clinique de 65 paires de jumeaux dont lun tait
parkinsonien ntait pas en faveur dune participation de facteurs
gntiques
[101]
. Le taux de concordance pour la maladie tait faible,
de lordre de 5,6 %, et similaire pour les jumeaux mono- et
dizygotes. Cependant, limplication de facteurs gntiques pourrait
avoir t masque, au moins partiellement, par plusieurs facteurs :
des problmes mthodologiques (taille insuffisante de lchantillon
et absence de suivi au long cours), lintrication de facteurs
environnementaux, une pntrance incomplte, lexistence de cas
prsymptomatiques ou encore un dlai dapparition des premiers
signes de la maladie diffrent de plusieurs annes entre un membre
de la paire de jumeaux et lautre. Cette hypothse est conrme par
plusieurs travaux que nous rsumons ci-dessous.
Le suivi de lune des paires de jumeaux de ltude de Ward et al
[101]
a fait lobjet dune publication anatomoclinique trs rcente
[21]
. Les
deux frres jumeaux avaient t rapports comme discordants dans
ltude initiale. Le recul volutif a montr en fait une concordance
pour la maladie. Celle-ci sest dveloppe chez le second jumeau
avec un dcalage de 20 ans par rapport au premier, les signes
cliniques et les lsions neuropathologiques tant similaires. Ce fait
dobservation sapplique vraisemblablement dautres paires de
jumeaux.
Plusieurs tudes par tomographie par mission de positons (TEP)
utilisant la [18F]Dopa comme marqueur des neurones
dopaminergiques ont t ralises chez des paires de jumeaux. Burn
et al
[14]
ont montr un taux de concordance de diminution de
17-061-A-15 Aspects gntiques de la maladie de Parkinson Neurologie
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capture striatale de ce traceur chez 45 % des jumeaux monozygotes
et 25 % des jumeaux dizygotes, suggrant la participation dun
facteur gntique. La poursuite de ce travail sur une plus grande
cohorte et une rptition des examens rvle des taux de
concordance respectifs de 55 et 18 % dont la valeur augmente avec
le temps
[ 71]
. Ce rsultat suggre lexistence de formes
asymptomatiques de la maladie et une grande variabilit de lge
de dbut. Nanmoins, la concordance infrieure 100 % pour les
jumeaux monozygotes montre que les facteurs gntiques
nexpliquent pas eux seuls la maladie et quinterviennent
galement des facteurs environnementaux.
Une tude amricaine rcente de gntique clinique grande chelle
chez des anciens combattants de la Secondaire Guerre mondiale va
dans ce sens
[92]
. Sur les 19 842 paires de jumeaux tudies, au moins
un cas de maladie de Parkinson probable tait observ dans
268 paires. Sur ce chiffre, des donnes prcises sur le statut
neurologique et de la zygotie ont pu tre recueillies pour 161 paires
de jumeaux. Le taux de concordance clinique de maladie de
Parkinson savre similaire entre jumeaux mono- et dizygotes
lorsque lge de dbut est de plus de 50 ans, indiquant quun facteur
environnemental est principalement en cause pour les cas de dbut
tardif. En revanche, pour les paires de jumeaux dont lun deux a
dbut la maladie avant 50 ans, le risque dtre affect par la maladie
chez lautre jumeau est multipli par six pour les paires
monozygotes compar aux paires dizygotes, ce qui dmontre le rle
important de facteurs gntiques dans les formes dbut prcoce.
En rsum, les rsultats des travaux sur les paires de jumeaux sont
compatibles avec une inuence prpondrante dun facteur
gntique dans les cas de maladie de Parkinson dbut prcoce et,
au contraire, dun facteur environnemental dans les cas dbut
tardif.
Formes autosomiques dominantes
(PARK 1, 3, 4, 5 et 8)
Lanalyse de la littrature de ces 50 dernires annes permet de
retrouver plusieurs familles comportant de nombreux cas de
maladie de Parkinson et dont le mode de transmission autosomique
dominante est probable. Outre les premires familles que nous avons
dj mentionnes
[60, 86]
, dautres grandes familles ont fait lobjet de
travaux particulirement fructueux sur le plan clinique puis
molculaire, conduisant lidentication de cinq loci (PARK 1, 3, 4,
5 et 8), dont deux des gnes ont pu tre identis, la-synucline et
lhydroxylase L1 de lextrmit C-terminale de lubiquitine (UCH-
L1) (tableau I).
PARK 1
Il y a une dizaine dannes, le cas dune famille italo-amricaine
originaire dune ville du sud de lItalie, Contursi, dont une partie a
migr aux tats-Unis il y a un sicle et dans laquelle plusieurs
dizaines de cas de maladie de Parkinson ont t retrouvs sur cinq
huit gnrations, a t rapport
[30]
. Une publication ultrieure a
recens dans cette famille 60 cas de maladie de Parkinson probable
sur 592 membres
[31]
. Le mode de transmission est compatible avec
une hrdit autosomique dominante. La prsentation clinique est
sensiblement diffrente de celle de la maladie de Parkinson
idiopathique en raison dun ge de dbut plus prcoce (46 ans en
moyenne), dune volution plus rapide vers le dcs (en moyenne
9 ans), de la prsence parfois de signes atypiques tels des troubles
de loculomotricit et dune dtrioration intellectuelle frquente.
Cependant, lexamen anatomopathologique de deux patients a
rvl des anomalies compatibles avec une maladie de Parkinson
idiopathique, en particulier la prsence de corps de Lewy dans la
substance noire compacte.
Une tude de liaison gntique dans la famille de Contursi a permis
didentier un locus sur le bras long du chromosome 4. Le gne a
pu tre localis par une technique mixte associant clonage
positionnel et approche gne candidat. Ce gne appel PARK 1 code
pour une protine dj connue, la-synucline
[75]
. Lanomalie est une
mutation ponctuelle G209A, retrouve dans la famille italienne de
Contursi et dans plusieurs familles dorigine grecque, avec des cas
asymptomatiques indiquant un taux de pntrance incomplte
[67, 75]
.
Cette mutation faux sens transforme lalanine en position 53 en
thronine (Ala53Thr). La description, dans une famille allemande,
dune autre mutation de type faux sens Ala30Pro est venue
conrmer limplication de ce gne
[45]
. Deux tudes par TEP furent
ralises chez des patients atteints soit de mutation Ala30Pro, soit
de mutation Ala53Thr. Celles-ci rvlent une nette diminution de
capture striatale de [18F]Dopa, plus marque dans le putamen que
dans le noyau caud, somme toute comparable ce qui est dcrit
dans la maladie de Parkinson idiopathique
[44, 78]
.
La dtection de la-synucline dans les laments des corps de Lewy
permet dtablir un lien entre ce gne et la maladie de Parkinson
[87]
.
Un travail exprimental sur des souris transgniques exprimant la-
synucline humaine semble indiquer une relation de cause effet
entre laccumulation de la-synucline dune part, et la diminution
des terminaisons dopaminergiques et lapparition des signes
moteurs dautre part
[55]
. Le rle de la protine mute dans la
formation des corps de Lewy est encore mal prcis, tout comme le
mcanisme par lequel le processus dgnratif reste limit aux
neurones dopaminergiques nigrostris
[17]
. Cependant, des travaux
rcents suggrent que la dopamine oxyde en quinones dans les
neurones mlaniss pourrait se lier la-synucline et ainsi stabiliser
les oligomres da-synucline qui constitueraient leur forme
toxique
[18]
.
La plupart des cas familiaux dcrits concernent des mutations
G209A de la-synucline chez des personnes originaires de Grce,
plus rarement dItalie du Sud, ce qui suggre lexistence dun effet
fondateur commun toutes ces familles dans cette rgion
mditerranenne. Dans un article trs rcent, Bostanjopoulou et al
[11]
recensent onze familles publies et rapportent huit nouveaux cas
provenant de six familles diffrentes. Lge de dbut est relativement
prcoce (de 35 50 ans), la Dopa-sensibilit est le plus souvent trs
marque, mais lvolution de la maladie semble plus rapide que
dans la maladie de Parkinson idiopathique, avec un dlai moyen de
9 ans entre les premiers symptmes et le dcs. Plusieurs tudes
ralises depuis lidentication du gne de la-synucline montrent
cependant que le gne de la-synucline ne reprsente quun locus
mineur en terme de frquence. Lors de recherches portant sur
plusieurs centaines de familles amricaines et europennes, la
mutation Ala53Thr na pas t dtecte et aucune mutation na t
mise en vidence par squenage des sept exons du gne
[16, 25, 96]
.
Tableau I. Principales formes familiales de maladie de Parkinson
avec localisation chromosomique connue.
Nom
Locus
du gne
Protine
code
Mode de
transmission
ge
moyen
de dbut
Corps
de Lewy
PARK 1 4q21-q23 a-synucline autosomique
dominant
46 ans prsents
PARK 2 6q25.2-q27 parkine autosomique
rcessif
30 ans absents
PARK 3 2p13 ? autosomique
dominant
60 ans prsents
PARK 4 4p14-16.3 ? autosomique
dominant
30 ans prsents
PARK 5 4p14 UCH-L1 autosomique
dominant
50 ans ?
PARK 6 1p35-p36 ? autosomique
rcessif
40 ans ?
PARK 7 1p36 ? autosomique
rcessif
40 ans ?
PARK 8 12p11.2-
q13.1
? autosomique
dominant
? ?
Neurologie Aspects gntiques de la maladie de Parkinson 17-061-A-15
3
Ainsi, les mutations du gne de la-synucline constituent une cause
trs rare de maladie de Parkinson. Dautres gnes sont impliqus
dans les formes autosomiques dominantes de maladie de Parkinson,
comme le conrment les tudes postrieures la dcouverte du gne
de la-synucline que nous prsentons ci-dessous.
PARK 3
Une tude de liaison gntique ralise dans six familles originaires
du Danemark, dItalie, dAngleterre et dAllemagne du Nord a mis
en vidence un locus sur le chromosome 2, en 2p13, appel PARK 3
[28]
. Dans ces familles, la transmission est compatible avec un mode
autosomique dominant, mais avec une pntrance rduite, estime
40 %. Le phnotype est superposable celui de la maladie de
Parkinson idiopathique avec un ge de dbut moyen de 59 ans.
Cependant, dans certaines familles, plusieurs patients ont une
dmence associe au syndrome extrapyramidal. Lexamen
anatomique est compatible avec le diagnostic de maladie de
Parkinson, avec perte neuronale et prsence de corps de Lewy dans
la substance noire du msencphale, mais rvle galement une
dgnrescence neurobrillaire et des plaques sniles comme dans
la maladie dAlzheimer. Il reste dcouvrir le gne compris dans
cet intervalle et dont la mutation cause la maladie, et dterminer
si ce gne est impliqu dans dautres formes familiales.
PARK 4
Une grande famille de maladie de Parkinson mode de
transmission autosomique dominant a fait lobjet de plusieurs
publications anatomocliniques au cours de la seconde moiti du
XX
e
sicle, la famille Spellman-Muenter
[63, 86]
. Le phnotype est
similaire celui dune forme sporadique de maladie de Parkinson,
mais avec un ge de dbut plus prcoce (ge moyen : 33,6 ans) et
des signes atypiques dans certains cas, avec apparition prcoce
damaigrissement, de dysautonomie et de dmence, ou des formes
avec tremblement postural isol. Les lsions neuropathologiques
comportent une dgnrescence neuronale et des corps de Lewy
dans la substance noire msencphalique, mais galement des
vacuoles dans certains neurones de lhippocampe et dautres rgions
crbrales. Une tude de liaison gntique rcente
[24]
a permis
didentier le locus sur le chromosome 4 (4p14-16.3) (PARK 4). Le
gne nest pas encore isol.
PARK 5
Comme la-synucline, lubiquitine est lun des constituants majeurs
des neurones en dgnrescence et notamment des corps de Lewy
dans la maladie de Parkinson
[26, 87]
. Cela suggre limplication de la
voie de dgradation des protines dans le processus pathologique.
Un dcit de la voie ubiquitine/protasome, implique dans la
dgradation des protines, devrait entraner la formation
dinclusions intracellulaires pathognes. De ce fait, une tude du rle
du gne UCH-L1 a t entreprise dans 72 familles avec une maladie
de Parkinson. Celle-ci a permis de mettre en vidence dans une
famille allemande une mutation faux sens Ile 93 Met dans lexon 4
du gne UCH-L1
[51]
. Ce gne est situ sur le chromosome 4p (locus
PARK 5), mais en dehors de la rgion chromosomique identie
dans la famille Spellman-Muenter. Il ny a pas actuellement de
donnes neuropathologiques sur cette famille. Une mutation du
gne UCH-L1 na pas t retrouve, pour linstant, dans dautres cas
familiaux de maladie de Parkinson
[35]
.
La mutation du gne UCH-L1 entrane une diminution denviron
50 % de lactivit enzymatique in vitro. Bien que son rle pathogne
ne soit pas encore formellement tabli, celui-ci est suggr par des
donnes exprimentales obtenues par linactivation du gne chez la
souris qui entrane un phnotype neurologique svre
[77]
.
PARK 8
Le dernier locus connu appel PARK 8 vient dtre dcrit. Il sagit
dune famille japonaise prsentant une maladie de Parkinson
transmission autosomique dominante, avec une pntrance
incomplte. Huit porteurs sains et 15 porteurs malades du gne
mut sont dcrits. Le locus est situ sur le chromosome 12, en
12p11.2-q13.1. Cela suggre donc que dautres facteurs modient
lexpression de la maladie, quils soient gntiques ou
environnementaux. Cette rgion du chromosome 12 code pour
diffrents gnes (Funayama M, Hasegawa K, Kowa H, Saito M, Isuji
S, Obata F. A new locus for Parkinsons disease (PARK 8) maps to
chromosome 12p11.2-q13.1. Ann Neurol 2002 ; 51 : 296-301).
Formes autosomiques rcessives
(PARK 2, 6 et 7)
SYNDROME PARKINSONIEN JUVNILE AUTOSOMIQUE
RCESSIF
Plusieurs tudes ont t consacres aux formes prcoces et aux
formes juvniles de maladie de Parkinson
[79]
. Il est habituel de
considrer que les formes dbut prcoce de maladie de Parkinson
sont celles dbutant avant 40 ans (10 % des patients) et les formes
juvniles celles dbutant avant 21 ans (trs rares).
Les auteurs japonais ont t les premiers individualiser il y a plus
de 40 ans des formes familiales autosomiques rcessives de
syndrome parkinsonien j uvnile
[ 66, 103]
. Les principales
caractristiques de ce syndrome ont t prsentes dans une
publication rcente
[39]
. Lge moyen de dbut est de 28 ans et varie
de 9 43 ans ; latteinte fminine y est plus frquente. La triade
bradykinsie, rigidit et tremblement est presque constamment
retrouve, avec cependant un handicap fonctionnel relativement peu
svre et une volution lente pouvant se faire sur une priode de 30
40 ans, voire plus. Dautres signes sont frquemment associs, tels
des rexes vifs, des pisodes de pitinements, ou une dystonie
matinale du pied. Une amlioration par le sommeil (le matin ou
aprs la sieste) est rapporte et trs vocatrice, mais inconstante. La
sensibilit la L-Dopa est excellente, mais au prix de dyskinsies
prcoces et de uctuations des performances motrices de type on-
off, et parfois de troubles svres de posture.
Lexamen neuropathologique des quelques cas autopsis montre un
prol neuropathologique particulier se distinguant de celui de la
maladie de Parkinson idiopathique
[59, 66, 90, 103, 104]
. Les lsions sont
caractrises par une perte massive des neurones dopaminergiques
de la substance noire compacte. De plus, les neurones restants sont
par ailleurs peu pigments en neuromlanine et sans corps de Lewy.
Une atteinte un moindre degr des neurones du locus coeruleus a
t rapporte. Ces donnes neuropathologiques et notamment
labsence de corps de Lewy ont conduit les auteurs japonais
individualiser cette entit clinique et gntique sous le terme de
syndrome parkinsonien juvnile autosomique rcessif (en anglais,
autosomal recessive-juvenile parkinsonism [AR-JP]). Comme nous
allons le voir, lanalyse molculaire des familles de formes prcoces
de maladie de Parkinson a permis la dcouverte de trois loci
(PARK 2, 6 et 7) dont un gne majeur, le gne de la parkine
(tableau I).
PARK 2
Dans les familles avec AR-JP, une tude de liaison gntique
[56]
a
conduit cartographier sur le bras long du chromosome 6 un locus
appel PARK 2 (tableau I). Une stratgie de clonage positionnel,
facilite par lexistence de dltions dans la rgion implique dans
certaines familles
[41, 56, 94]
, a ensuite permis disoler le gne, qui code
pour une protine appele parkine
[42]
. Le gne correspondant, qui
comporte 12 exons, a une taille particulirement grande puisquil
stend sur 1,5 million de paires de bases.
Depuis lidentication de mutations du gne de la parkine, plusieurs
travaux se sont attachs dterminer sa frquence, sa rpartition
gographique, et prciser les corrlations phnotype-gnotype
dans les familles o la maladie dbute prcocement. Ainsi, il
apparat dune part que ce type de mutation nest pas propre au
Japon, et dautre part quelle concerne nombre de cas sporadiques
dbut prcoce.
17-061-A-15 Aspects gntiques de la maladie de Parkinson Neurologie
4
Dans ltude de Tassin et al
[94]
, une liaison au locus PARK 2 tait
probable dans huit des onze familles originaires dEurope et
dAlgrie. Jones et al
[41]
rapportent des familles PARK 2 au Moyen-
Orient et aux tats-Unis. Dans ltude collaborative europenne trs
rcente laquelle le rseau franais a apport une contribution
importante, la frquence et le phnotype des patients ayant une
mutation du gne de la parkine ont pu tre prciss
[53]
. La recherche
de mutations du gne de la parkine a t ralise dans 77 familles
avec syndrome parkinsonien Dopa-sensible transmission
autosomique rcessive et dans 100 cas sporadiques similaires
dbut prcoce avant 45 ans. La technique de recherche des mutations
a utilis un protocole de polymerase chain reaction (PCR) multiplexe
semi-quantitatif suivi dans un nombre important de cas par le
squenage des 12 exons codants du gne de la parkine. Le prol
clinique des patients sans et avec mutation du gne de la parkine a
ensuite t compar. Les rsultats montrent que 49 % des cas
familiaux portent une mutation du gne de la parkine, avec un ge
de dbut pouvant varier de 7 58 ans. Une proportion importante
de mariages consanguins est retrouve dans ces familles. Dans les
cas sporadiques, la frquence des mutations du gne de la parkine
est de 18 %, tant troitement dpendante de lge de dbut : 77 %
des cas si celui-ci est avant 20 ans ; 26 % lorsque lge se situe entre
20 et 30 ans ; seulement 3 % chez les patients dont les premiers
signes sont apparus aprs 30 ans. Les patients ayant une mutation
du gne de la parkine se caractrisent par rapport ceux sans
mutation par un ge de dbut plus prcoce, une dystonie assez
souvent retrouve (avant tout traitement), la prsence frquente de
rexes vifs, une asymtrie plus rare des signes moteurs, une
rponse plus importante et durable la L-Dopa, et des uctuations
motrices et des dyskinsies sous Dopa-thrapie au long cours plus
marques. La dure dvolution est trois quatre fois plus lente que
celle rapporte dans la littrature concernant les patients ayant une
maladie de Parkinson idiopathique
[74]
. Le dlai pour atteindre le
stade V de Hoehn et Yahr (stade le plus volu) est de 40 ans pour
les patients ayant une mutation du gne de la parkine contre 10 ans
pour la maladie de Parkinson idiopathique. Sur le plan molculaire,
les mutations mises en vidence dans ltude europenne
[53]
portaient soit sur des rarrangements de 19 types diffrents des
exons, avec notamment des cas de dltion et de multiplication des
exons, soit sur des mutations ponctuelles de 16 types diffrents. Les
diffrents types de mutations du gne de la parkine rapports ce
jour sont reprsents sur la gure 1.
Il ressortit clairement de ltude de Lcking et al
[53]
que la mutation
du gne de la parkine est lune des causes majeures des formes
juvniles de maladie de Parkinson aussi bien pour les formes
familiales autosomiques rcessives que pour les formes sporadiques.
Si les mutations du gne de la parkine concernent les formes
prcoces de syndrome parkinsonien sensible la L-Dopa, des formes
plus tardives, semblables cliniquement la maladie de Parkinson
idiopathique, sont cependant possibles dans certaines familles, avec
un ge de dbut allant jusqu 64 ans
[1, 43]
. Cependant, la recherche
systmatique de mutations du gne de la parkine est le plus souvent
ngative dans les cas de maladie de Parkinson dbutant aprs
45 ans
[65]
. Une tude sur lorigine des mutations du gne de la
parkine en Europe suggre que les rarrangements dexons
surviendraient de faon indpendante, tandis que les mutations
ponctuelles observes dans des familles de localisation
gographique pourtant variable seraient transmises partir dun
anctre fondateur commun probablement trs ancien
[70]
.
La mutation du gne de la parkine constitue un modle de
dgnrescence pratiquement pur de la voie dopaminergique
nigrostrie. Le prol mtabolique peut tre explor en TEP avec la
[18F]Dopa, un marqueur du mtabolisme prsynaptique de la
dopamine. Une tude prliminaire chez trois patients
[13]
montre une
forte diminution du taux de capture striatale de la [18F]Dopa,
reprsentant 28 % des valeurs tmoins dans le putamen et 44 % dans
le noyau caud (g 2). Ce prol mtabolique est bien diffrent de
celui rapport comme normal ou lgrement diminu dans la
dystonie Dopa-sensible dont le diagnostic diffrentiel nest pas
toujours facile cliniquement
[84]
. Le problme de la parent ou de la
distinction entre les deux affections est dailleurs relanc par une
tude rcente montrant des dltions sur les exons du gne de la
parkine dans des familles europennes prsentant un phnotype de
dystonie Dopa-sensible
[93]
.
Depuis la dcouverte du gne de la parkine, le nombre
dobservations anatomiques post-mortem de patients avec maladie
de Parkinson dbut prcoce et chez lesquels une mutation du gne
de la parkine est dmontre reste trs faible. Dans trois des quatre
cas que nous avons rpertoris
[36, 62, 98]
, il nest pas retrouv de corps
de Lewy, marqueur anatomopathologique de la maladie de
Parkinson, ce qui est conforme aux rsultats des observations
anatomocliniques antrieures des auteurs japonais. En revanche,
dans un cas autopsique avec mutation du gne de la parkine publi
trs rcemment
[23]
, des corps de Lewy sont retrouvs dans la
substance noire. Par ailleurs, il semble que la perte de neurones
dopaminergiques dans la substance noire compacte diffre entre
Mutations tronquantes
c.202-203delAG
c.202delA c.255delA ex3del40bp Cys268Stop c.1142-1143delGA
c.1147-1148delAA
c.1276-1277delGA
IVS5+2T->A
IVS7-1 G->C
c.1385-1386insA
IVS1+2G->A
Arg33Stop c.321-322insGT c.636delG c.871delG Gln311Stop c.1072delCTrp445Stop Trp453Stop
Met1Stop
5' UTR
ATG (Start)
Arg42Pro Ala82Glu
Lys161Asn Thr240Arg Arg256Cys Gly328Glu Thr415Asn
3' UTR
TAG (Stop)
Cys441Arg
Cys431Phe Cys418Arg Arg334Cys Arg275Trp Lys211Asn
Cys212Ty Asp280Asn Ala398Thr Gly430Asp Pro437Leu
Cys289Gly
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
1
Mutations faux sens
Ubiquitine-like domain RING RING IBR
Dltions d'exons
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
dup dup dup dup dup dup
trip
1
Multiplications d'exons
1 Reprsentation des diffrents types de mutations connues sur les douze exons du
gne de la parkine. Les mutations peuvent consister soit en des mutations ponctuelles
de type mutations tronquantes ou faux sens (A), soit en des rarrangements dexons,
par dltion dun ou plusieurs exons, ou par duplication (dup) ou plus rarement tripli-
cation (trip) dun exon (B).
*A
*B
2 Images de tomographie par mission de positons (TEP). Coupe horizontale du
cerveau montrant la xation striatale de [18F]Dopa chez un sujet normal ( gauche) et
chez un patient prsentant une maladie de Parkinson dbut prcoce par mutation du
gne parkine ( droite). Chez ce patient, la diminution de capture du traceur est trs im-
portante dans le putamen et nettement visible, quoique moins svre, dans la tte du
noyau caud (images TEP du CERMEP, hpital neurologique Pierre Wertheimer,
Lyon).
Neurologie Aspects gntiques de la maladie de Parkinson 17-061-A-15
5
maladie de Parkinson idiopathique et forme parkine. Ces
constatations soulvent plusieurs questions
[19]
: y a-t-il une
similitude neuropathologique entre maladie de Parkinson
idiopathique et maladie de Parkinson secondaire une mutation du
gne de la parkine ou sagit-il dentits distinctes ? En dautres
termes, les formes de maladie de Parkinson juvnile avec mutation
du gne parkine sont-elles superposables ou non celles pour
lesquelles il ny a pas de mutation ? De plus, une autre question
dbattue concerne le mode mme de transmission des mutations du
gne parkine. Il a t suggr dans certaines familles une hrdit
autosomique dominante et non pas rcessive
[43]
, ce qui pourrait
correspondre un phnomne de pseudodominance
[9, 52]
.
Depuis sa dcouverte, la parkine a fait lobjet dintenses et
fructueuses recherches qui voluent trs rapidement. Il sagit dune
protine de 465 acides amins, trs conserve jusque chez le
nmatode et de fonction encore pratiquement inconnue. Cette
protine comporte deux domaines fonctionnels identis ; lun,
lextrmit N-terminale, prsente une homologie avec lubiquitine
et lautre, lextrmit C-terminale, est un domaine RING-IBR (in
between ring)-RING, commun dautres protines
[61]
. Cela suggre
que la parkine aurait une fonction de E3 ubiquitine ligase
[81]
. Les
protines E3 ubiquitine ligase sont capables d ubiquitinyler des
substrats spciques en vue de leur dgradation par le protasome.
Cette observation est utile dans la mesure o les corps de Lewy,
structures absentes lorsque la parkine est mute, sont fortement
ubiquitinyls . Trs rcemment, des substrats de la parkine furent
identis. De faon intressante, lun dentre eux est une forme
glycosyle de la-synucline qui saccumule chez les patients avec
une mutation de la parkine
[83]
. Cette dcouverte permet dtablir un
lien fonctionnel entre la parkine dune part, et PARK 1 (a-synucline)
ou la maladie de Parkinson idiopathique dautre part. Plusieurs
tudes dexpression chez lanimal montrent que la parkine,
principalement localise dans les neurones, est distribue de faon
ubiquitaire dans le cerveau
[33, 88]
. Les rsultats obtenus chez lhomme
sont similaires
[82, 105]
. La protine parkine est prsente en abondance
dans les neurones mlaniss de la substance noire compacte chez les
sujets normaux comme chez les patients atteints de maladie de
Parkinson sporadique, o elle est dtecte en association avec la-
synucline au sein des corps de Lewy. En revanche, en cas de
mutations du gne parkine, lexpression de la protine parkine est
abolie compltement dans toutes les rgions crbrales
[82]
. La
distribution subcellulaire de la parkine suggre quelle est associe
des vsicules impliques dans le transport entre le cytoplasme et les
terminaisons synaptiques. Il reste rconcilier lexpression diffuse
de la parkine avec la slectivit de la perte neuronale dans la
substance noire compacte et, un moindre degr, le locus coeruleus
quentranent les mutations du gne parkine. Certains auteurs
suggrent soit lexistence dune redondance dans certaines rgions
du systme nerveux pour pallier linactivation du gne parkine, soit
que des protines importantes, dont le gne parkine assure le turn-
over, sont exprimes spciquement de faon plus importante dans
les structures altres au cours de la maladie.
PARK 6 ET PARK 7
Dans la grande tude europenne rcente
[53]
, 50 % des formes
prcoces de maladie de Parkinson ntaient pas lies une mutation
du gne parkine. Cela suppose que dautres gnes puissent tre en
cause. Trs rcemment ont t effectivement identis des cas
familiaux de maladie de Parkinson transmission autosomique
rcessive, dbut prcoce et Dopa-sensibles, pour lesquels une
mutation du gne parkine a pu tre exclue.
Deux loci distincts mais trs proches lun de lautre ont pu tre
identis sur le bras court du chromosome 1, chacun dans une
famille. Lun, appel PARK 6, concerne une famille dorigine
sicilienne
[97]
, tandis que lautre, PARK 7, porte sur des personnes
dascendance nerlandaise
[99]
. Les loci sont respectivement 1p35-
p36 et 1p36. Les donnes neuropathologiques ne sont pas
disponibles. La frquence relative des mutations nest pas connue,
mais PARK 6 semble concerner aussi des familles hors dItalie
[97]
.
La nature des gnes en cause reste dterminer.
Lvolution des connaissances est trs rapide, puisque des mutations
du locus PARK 6 viennent dtre rapportes chez neuf patients
appartenant trois familles italiennes sans relation entre elles
[6]
.
Lanalyse de ces cas montre un mode de transmission autosomique
rcessif, un ge de dbut prcoce (en moyenne 36 ans), une dure
dvolution moyenne de 21 ans, une asymtrie des signes
parkinsonniens, une bonne rponse la L-Dopa avec la survenue de
dyskinsies et labsence datypies cliniques.
tudes des gnes candidats
et de linteraction
gntique-environnement
La dcouverte de plusieurs gnes dans les formes monogniques de
maladie de Parkinson ne doit pas faire oublier que la plupart des
cas de la maladie sont sporadiques. Dans cette ventualit,
lintervention de facteurs de susceptibilit gntique en conjonction
avec des facteurs lis lenvironnement est fortement suspecte.
Plusieurs tudes portant sur des gnes candidats ont de fait t
ralises ces dernires annes en se fondant sur des hypothses
physiopathologiques
[27]
. Les principaux rsultats de ces tudes sont
rsums et comments dans le tableau II.
Sil existe une interaction entre un facteur gntique et un facteur
environnemental, le polymorphisme de certains gnes codant pour
des enzymes dtoxiants pourrait exercer une inuence sur le
mtabolisme de substances potentiellement toxiques. Ce concept fait
suite la mise en vidence dune hydroxylation dciente de la
dbrisoquine par Barbeau et al
[4]
, soulevant lhypothse dun facteur
mixte cogntique de la maladie de Parkinson. Il a t effectivement
mis en vidence, dans plusieurs tudes, une association entre la
survenue de maladie de Parkinson et certaines formes allliques du
gne CYP2D6, une isoenzyme du cytochrome P450. Le gne code en
effet pour lenzyme dbrisoquine 4-hydroxylase, qui joue le rle
dagent dtoxiant pour de nombreux produits neurotoxiques
exognes, dont le MPTP et les pesticides, et endognes comme la
dopamine. La frquence plus grande de ces variantes allliques,
correspondant au phnotype mtaboliseur lent pour la
dbrisoquine, pourrait avoir pour consquence une sensibilit accrue
certains agents toxiques indtermins partir dun certain seuil
dexposition, alors quune telle toxicit ne se manifesterait pas pour
Tableau II. Principaux gnes candidats ayant fait lobjet dtudes
dassociation
(1)
.
Nom du gne candidat Locus
Association
(positive
ou
ngative)
Absence
dassociation
Debrisoquine-4-hydroxylase
(CYP2D6)
22q13 x x
Cytochrome P4501A1 (CYP1A1) 5q22-24 x
N-actyltransfrase 2 x x
Monoamine oxydase-A X x x
Monoamine oxydase-B Xp11.3 x x
Catchol-O-mthyltransfrase 22q12.1 x x
Tyrosine hydroxylase 11p15.5 x
Transporteur de la dopamine
(DAT)
5p15.3 x x
Rcepteurs dopaminergiques D2 11q-22-23 x x
Rcepteurs dopaminergiques D3 3q13.3 x
Rcepteurs dopaminergiques D4 11p15.5 x
Facteur de croissance neuronale
(BDNF)
11p14 x
Catalase 11p13 x
Syperoxyde dismutase (SODI) 21q21 x
Glutathion peroxydase 3q11 x
Glutathion S transfrase x
Apolipoprotine E x x
(1)
Pour certains gnes candidats, la littrature est contradictoire. Certaines tudes suggrent un risque accru de
maladie de Parkinson (association positive) ou un risque diminu (association ngative), et dautres ne montrent
pas dassociation.
17-061-A-15 Aspects gntiques de la maladie de Parkinson Neurologie
6
dautres formes allliques. Cependant, les rsultats de nombreuses
tudes publies ce jour concernant le polymorphisme du gne
CYP2D6 sont souvent contradictoires ou mme ngatifs, ne
permettant pas de conclure une association formelle entre la
frquence de lallle B et un risque accru de maladie de Parkinson,
notamment pour les formes sporadiques
[76]
.
Dautres tudes de polymorphisme de gnes dtoxiants ont t
ralises, en particulier pour le gne CYP1A1 et celui de la
N-actyltransfrase 2, l encore avec des rsultats discordants
[3, 64]
.
De faon similaire, certains auteurs se sont intresss au
polymorphisme du gne codant pour la MAO-B. La MAO-B produit
de leau oxygne H
2
O
2
lors du mtabolisme oxydatif de la
dopamine. De plus, lenzyme MAO-B transforme le MPTP en MPP
+
,
toxique pour les neurones dopaminergiques (cf supra). Dans
lhypothse o un agent de lenvironnement apparent au MPTP
serait un facteur causal de la maladie de Parkinson, un tel effet
pourrait au moins en partie provenir dune susceptibilit
individuelle chez les personnes ayant une forme alllique
particulire du gne codant pour la MAO-B. Cette hypothse a t
conforte par les rsultats de certains travaux sur des
polymorphismes de la MAO-B
[47, 58]
, mais dautres publications ne
conrment pas ces donnes
[38, 73]
.
Dautres tudes dassociation ou de liaison avec des loci ou gnes
candidats ont t ralises au cours des 10 dernires annes : gnes
codant pour une enzyme ou protine intervenant dans le
mtabolisme de la dopamine (tyrosine hydroxylase, catchol-O-
mthyl-transfrase), ou pour le transporteur prsynaptique de la
dopamine, les rcepteurs dopaminergiques, ou un facteur de
croissance neuronale, ou encore des enzymes intervenant dans le
stress oxydatif de la dopamine (catalase, superoxyde dismutase,
glutathion peroxydase, glutathion S transfrase). Dans lensemble,
les rsultats de ces tudes sont contradictoires et ne permettent pas
de tirer de conclusion claire
[29, 37, 47, 50, 64, 72, 73, 89, 102]
.
Le rle du polymorphisme du gne de lapolipoprotine E dans la
survenue dune maladie de Parkinson a fait lobjet de plusieurs
travaux. Il est un fait bien tabli que lallle E4 de lapolipoprotine E
est associ un risque accru de maladie dAlzheimer. De mme,
lassociation entre maladie de Parkinson et dmence de type
Alzheimer est dmontre par plusieurs tudes. Dans la maladie de
Parkinson comme dans la maladie dAlzheimer, lge de dbut est
modul par le gnotype de lapolipoprotine E
[106]
. Cependant, dans
une tude, la frquence de lallle E4 de lapolipoportine E sest
avre similaire entre les patients ayant une maladie de Parkinson
familiale ou sporadique et des sujets tmoins sains
[95]
. Dautres
tudes de liaison ont suggr un risque accru de maladie de
Parkinson avec certaines combinaisons du gnotype de
lapolipoprotine E avec celui de la-synucline
[46]
, ou du CYP2D6
[7]
,
mais ces donnes mritent dtre conrmes.
En rsum, les tudes des gnes candidats et dinteraction gntique
et environnement se sont rvles beaucoup moins fructueuses que
celles des familles de maladie de Parkinson. Plusieurs facteurs sont
probablement lorigine des rsultats contradictoires publis. Les
mthodes danalyse (liaison ou association), comme les critres de
diagnostic, varient selon les tudes. De plus, la petite taille des
chantillons ou lappariement incorrect des tmoins avec les cas
peuvent avoir jou un rle. Enn, lorigine des populations tudies
est trs variable et il nest pas impossible de penser que les facteurs
de susceptibilit gntique la maladie de Parkinson puissent tre
en partie diffrents selon le groupe ethnique. Il sera ncessaire de
reprendre tout ou partie de ces recherches en constituant une
cohorte de patients et de tmoins bien apparis et de taille plus
importante pour raliser des tudes dassociation avec une
puissance suffisante.
Conclusion
Cette revue de la littrature dmontre lvolution trs rapide des
connaissances grce lapproche gntique de la maladie de Parkinson
au cours des 10 dernires annes. La mise en vidence de diffrents
gnes (-synucline, parkine, UCH-L1) pose la question de
lexistence de plusieurs causes de la maladie de Parkinson et ouvre
autant de pistes pour lapproche de la pathognie. Les recherches
fondamentales en cours tentent de relier diffrents lments dun puzzle
trs complexe
[57, 83]
, faisant intervenir la voie ubiquitine/protasome
(parkine, UCH-L1) et l-synucline dont limplication rsulte des
tudes gntiques rcentes. La dcouverte de plusieurs gnes muts
dans les formes familiales de maladie de Parkinson conduit penser
quune modication de la conformation ou de la dgradation dune
protine ou que son accumulation sont des lments essentiels
lorigine du processus dgnratif, cest--dire de la mort neuronale,
aussi bien dans les formes familiales que sporadiques.
Beaucoup reste faire concernant les recherches gntiques. En effet, de
nombreux cas familiaux et une partie des cas sporadiques pourraient
rsulter de mutations gntiques non encore identies. Leur
dcouverte ncessite la mise en uvre de stratgies de recherches
gntiques parfois trs lourdes et coteuses, comme le criblage du
gnome humain dans des paires de germains atteints
[20]
, ou un grand
nombre de familles avec une maladie de Parkinson
[80]
. En ltat actuel,
il est prmatur de proposer lexamen de lacide dsoxyribonuclique
pour rechercher des mutations gntiques, aussi bien pour une
conrmation diagnostique que pour un test prdictif. Dans les rares
formes monogniques, les analyses vise diagnostique qui sont
envisageables sont encore loin dtre passes dans la routine
hospitalire. Il reste que, pour la plupart des patients, la maladie de
Parkinson est probablement dorigine multifactorielle, avec des
composantes la fois environnementales et gntiques quil reste
lucider.
Les auteurs remercient les membres du Rseau franais dtudes gntiques de la maladie de
Parkinson pour leur collaboration et Magali Periquet pour les donnes de la gure 1. Ces
travaux sont nancs par lAP-HP (PHRC n AOM 95006), la Communaut europenne
(contrat Biomed 2 n BMH4CT960664) et lassociation France Parkinson.
Rfrences
Neurologie Aspects gntiques de la maladie de Parkinson 17-061-A-15
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