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Les corticodes
Syndrome de sevrage
Cr le 03/11/1999 Auteur : A. Taytard

Une cure de moins de 2 semaines de cortisone par voie gnrale ne ncessite


pas de sevrage progressif.

Clinique

Il existe une vraie addiction physique et psychologique aux corticodes


mais ce diagnostic ne peut tre port quaprs avoir exclu
une insuffisance surrnalienne
une reprise de la maladie sous-jacente.

Dpression, anorexie, malaise, amaigrissement, nauses, desquamation, cphales, fivre, arthralgies, myalgies
(elles apparaissent au-dessous de 20mg de prednisone ou quivalent par jour, sont plus prononces sur les
muscles proximaux et disparaissent en quelques jours).

La clinique de l'insuffisance surrnalienne secondaire est trompeuse (inexistante ou aspcifique).


Le dpistage biologique est indispensable chez les patients risque ou exposs des circonstances physiques
stressantes.

Le sevrage en corticodes aprs un traitement prolong et posologie leve expose 2 risques principaux :
la reprise volutive de la maladie pour laquelle la corticothrapie a t prescrite,
une insuffisance corticotrope avec son risque d'insuffisance surrnalienne aigu en cas d'agression.

Sont risque d'insuffisance surrnalienne clinique :


tous les patients ayant pris une posologie correspondant plus de 10mg de prednisone ou quivalent par
jour pendant plus de 3 mois
les patients prsentant des signes cliniques d'imprgnation en corticodes.

Protocole de sevrage de la corticothrapie


La procdure dcrite ci-dessous est une suggestion qui doit tre adapte chaque contexte mdical.

Diminuer la posologie de prednisone de


- 10 mg/semaine tant que la posologie est > 40 mg/j
- 5 mg/semaine lorsqu'elle est entre 20 et 40 mg/j
- 2,5 mg/semaine en dessous de 20 mg/j

A la posologie quotidienne de 5 7,5 mg de prednisone, si l'affection pour laquelle a t prescrit le corticode


est stable, on peut envisager le sevrage complet en corticodes et administrer chez l'adulte 20 mg
d'Hydrocortisone en 1 prise le matin.
En cas de rebond de la maladie, il faut rintroduire la prednisone la posologie quotidienne de 5 7,5 mg et
diminuer par palier de 1 mg/semaine tout en introduisant l'Hydrocortisone partir du palier de 5 mg/j.
Evaluation biologique du patient

Cette valuation peut tre faite environ 2 semaines aprs le sevrage en corticodes et toujours le matin jeun
avant la reprise de l'Hydrocortisone matinale. Dans tous les cas, le laboratoire ralisant le dosage du cortisol
doit tre un laboratoire de rfrence en hormonologie.

a- En service non spcialis, on peut proposer le protocole suivant :


environ 2 semaines aprs le sevrage en corticodes, raliser un dosage de la cortisolmie le matin entre 7 et 8
heures. 3 cas de figure sont possibles :
la cortisolmie est dans la moiti suprieure de la fourchette de la normale
arrter l'Hydrocortisone ; pas de risque d'insuffisance surrnalienne secondaire
le cortisol est bas ou indtectable
maintenir l'Hydrocortisone et retester le patient 1 mois plus tard
la cortisolmie est dtectable mais dans les valeurs basses ou dans la moiti infrieure de la normale
exploration spcialise pour valuer plus finement l'axe corticotrope.

b- En service spcialis

environ 15 jours aprs le sevrage en corticodes, et avant la prise des 20 mg d'Hydrocortisone le matin

test au Synacthne (1g par voie IV) et mesure de la cortisolmie 20 minutes aprs l'injection. 2 cas de
figure :

la cortisolmie post-synacthne est < 400 nmol/l


maintenir l'Hydrocortisone et tester le patient 1 mois plus tard
la cortisolmie post-synacthne est 400 nmol/l, l'insuffisance surrnalienne est a priori peu
probable
confirmer en ralisant un test de rfrence (hypoglycmie insulinique ou test la Mtopirone en
cas de contre-indication de la prcdente).

Prvention de l'insuffisance surrnalienne aigu chez des patients substitus par Hydrocortisone pour
insuffisance corticotrope post-corticothrapie

Circonstances modrment "stressantes"


ablation dentaire, grippe ...
doubler ou tripler la posologie d'Hydrocortisone ou administrer 50mg d'Hydrocortisone en 2
prises/j tant que dure l'affection intercurrente
artriographie, endoscopie
administrer 100mg d'Hydrocortisone par voie IV juste avant la procdure, doubler la posologie
usuelle d'Hydrocortisone per os le lendemain de la procdure puis revenir la procdure habituelle.
Circonstances "stressantes" majeures (anesthsie)
doubler la dose d'Hydrocortisone per os le jour prcdent l'intervention, administrer 100mg

d'Hydrocortisone par voie IV avant l'intervention puis toute les 8 heures pendant 24 heures. Diminuer la
posologie de 50% par jour pour un retour la posologie usuelle per os.

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Corticoizii sistemici .Sindromul de sevraj
Auteur : A. Taytard
O cur de mai puin de 2 sptmni de cortizon sistemic, nu are nevoie de retragere treptat.

Clinique

Exist o real dependen fizic i psihologic pentru steroizi, dar acest diagnostic poate fi pus numai dup ce s-
a exclus:
insuficien suprarenal
o reluare a bolii de baz.

Depresia, anorexia, stare general de ru, pierderea n greutate, grea, exfolierea pielii, dureri de cap, febra,
artralgii, mialgii (ele apar la doze < 20mg de prednison sau echivalent pe zi, sunt mai pronuntate in muschi
proximale i dispar n cteva zile).

Insuficiena suprarenal secundar clinic este neltoare (non-existent sau non-specific).


Screening-ul biologic este esenial la pacienii cu risc sau expui la situaii stresante fizice.

Suprimarea corticosteroizilor dup tratament prelungit i la doze mari, expune la 2 riscuri principale:
reactivarea bolii pentru care a fost prescris tratamentul cu steroizi;
insuficien corticotropic cu risc de insuficien suprarenal acut, n caz de agresiune;

Sunt la risc de insuficien suprarenal clinic:


toi pacienii care au luat o doz corespunztoare > 10 mg /zi prednison sau echivalent
pentru mai mult de 3 luni;
pacienii cu semne clinice de impregnare corticosteroid;

Protocole de sevrage de la corticothrapie


Procedura descris mai jos este o sugestie care trebuie s fie adaptat la fiecare context medical.
Reduce doza de prednison cu:
- 10 mg / sptmn, cnd doza este > 40 mg / zi;
- 5 mg / sptmn, cnd doza este 20 - 40 mg / zi;
- 2,5 mg / saptamana cnd doza este < 20 mg / zi;
O doz zilnic de 5 - 7,5 mg de prednison, n cazul n care condiia pentru care a fost prescris corticosteroidul
este stabil, poate fi considerat oprirea complet a corticosteroizilor i a administra , la aduli 20 mg de
hidrocortizon ntr-o priz dimineaa.
n cazul rebound-ului bolii, trebuie s reintroduc prednison 5 - 7.5 mg / zi i scderea s fie n trepte de 1 mg /
sptmn, n timp ce se introduce hidrocortizon de la nivelul de 5 mg / zi.

Evaluation biologique du patient

Aceast evaluare se poate face la aproximativ 2 sptmni dup oprirea corticosteroizilor i ntotdeauna
dimineaa, nainte de micul dejun, nainte de reluarea hidrocortizonului dimineaa. n toate cazurile, laboratorul
care efectueaz testul de cortizol trebuie s fie un laborator de referin n endocrinologie.
ntr-un serviciu non-specializat, putem sugera urmtorul protocol:
- aproximativ 2 sptmni dup stoparea corticosteroizilor, s fac o determinare de cortizol
dimineaa ntre 7.00 i 8.00. Trei scenarii sunt posibile:
cortizolul este n jumtatea superioar a intervalului valorilor normale:
Hidrocortizonul oprit; nici un risc de insuficien suprarenal secundar;
cortizolul este sczut sau nedetectabil:
Hidrocortizonul se menine i pacientul se retesteaz o lun mai trziu;
cortizolul este detectabil, dar cu valori sczute sau n jumtatea inferioar a normalului:
Explorare specializat pentru a evalua mai precis axa corticotrop;

ntr-un serviciu specializat


- aproximativ 15 zile dup stoparea corticosteroizilor, nainte de a lua 20 mg Hidrocorti-
zon n testul Synacthen dimineaa (1g intravenos),apoi msurarea cortizolului la 20 de
minute de la injectare. Dou cazuri posibile:
post-synacthen corticolezolemia este < 400 nmol / l:
Hidrocortizonul se menine i se va testa pacientul o lun mai trziu;
post-synacthen cortizolemia este de 400 nmol / l, insuficiena suprarenal este puin
probabil; confirmat prin efectuarea unui test de referin (hipoglicemie insulinic
sau test la Metopiron n cazul de contra-indicaie la precedenta).

Prvention de l'insuffisance surrnalienne aigu chez des patients substitus par Hydrocortisone pour
insuffisance corticotrope post-corticothrapie

Circumstanele moderat "stresante":


extracii dentare, gripa ...
Dubleaz sau tripleaz doza de Hidrocortizon sau administreaz 50 mg de Hidrocortizon, n
2 doze / zi pe durata bolii intercurente;
arteriografie, endoscopie
Administreaz intravenos Hidrocortizon 100 mg, chiar inainte de procedur, dubleaz doza
uzual de Hidrocortizon pe cale oral n a doua zi dup procedur i apoi revino la proce-
dura obinuit.

Circumstanele sever "stresante" (anestezie)


Dublarea dozei de Hidrocortizon pe cale oral cu o zi nainte de operatie,administreaz
Hidrocortizon iv. 100 mg nainte de operatie i apoi la fiecare 8 ore, timp de 24 de ore;
Reducerea dozei cu 50% pe zi pentru o revenire la doza uzual oral.

Corticostrodes
Cr le 30/11/1998 Auteur : A. Taytard (Mis jour le 13/12/2008)
Les corticodes diffusent travers la membrane cellulaire et se lient aux rcepteurs glucocorticodes dans le
cytoplasme. Ce complexe parvient rapidement dans le noyau o il se lie l'ADN et agit sur la transcription des
gnes.
La dactylation du rcepteur aux glucocorticodes par HDAC2 (histone deactylase 2) est ncessaire la
suppression de l'expression des "gnes inflammatoires". L'expression et l'activit de HDAC2 sont diminues
chez les fumeurs et les patients avec BPCO, expliquant sans doute la rsistance la corticothrapie.

Les corticodes ont 2 modes d'action


gnomique : effet suppresseur sur les gnes qui encodent la synthse de protines inflammatoires

(blocage des facteurs de transcription : NF- B, AP-1 (activator protein-1), STAT, NF-AT (nucleau factor of
activated T-cells)), activateur sur les gnes qui encodent la synthse des protines anti-inflammatoires
(annexine-1, interleukine-10...) et d'autres protines (rcepteur 2-adrnergiques), avec un dlai d'action de 4-
12h voire plus ;
non-gnomique : spcifique par une interaction avec des rcepteurs de membrane ou cytoplasmiques

ou non spcifique avec la membrane elle-mme, des canaux ioniques (K+, Ca++), enzymes ou transporteurs ;
cette rponse est trs rapide (minutes), passagre (environ 30 min) et dose-dpendante. Ces sites rcepteurs ont
t retrouvs sur les membranes des cellules musculaires lisses des vaisseaux bronchiques. Cet effet est
l'origine de la vasoconstriction de la muqueuse des voies ariennes, ce qui peut diminuer la clairance des
bronchodilatateurs.

Les corticodes ont une triple action


anti-inflammatoire

up-rgulation (augmentation de la synthse et/ou restauration de la fonction) des rcepteurs 2

potentialisent l'effet des 2-agonistes sur le muscle lisse

vasoconstriction rduction de la production de mucus

Rf :
Barnes PJ, Adcock IM. How do corticosteroids work in asthma? Ann Intern Med 2003;139:359-70
On dcrit des corticodes dissocis (DIssociated Glucocorticod Receptor Agonists
-DIGRAs ou SElective Glucocorticoid Receptor Agonists - SEGRAs) qui se lient
spcifiquement aux rcepteurs intracellulaires des glucocorticodes permettant leur
activation sans dimrisation ; le monomre se lie aux facteurs de transcription (NF- B et
AP-1) et les empche de stimuler l'expression de leurs gnes cibles qui induisent la
production de protines comme la cyclo-oxygnase, la phospholipase A2, le TNF, le TGF-
... On considre que la forme dimre est l'origine des effets indsirables des
corticodes en plus des effets anti-inflammatoires ; il y a donc un intrt des formes
monomres dans les maladies inflammatoires chroniques. Mais l'effet anti-inflammatoire
des rcepteurs monomres semble moindre.
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Corticostrodes
Auteur : A. Taytard

Corticosteroizii difuzeaz prin membrana celulelor i se leag de receptorii glucocorticoizi n


citoplas-m. Acest complex ajunge rapid n cazul n nucleu i se leag de ADN afectnd
transcrierea genei.
Dezacetilarea receptorului glucocorticoid HDAC2 (deacetylase histone 2) este necesar pentru
suprimarea expresiei "genei inflamatorii."Exprimarea i activitatea HDAC2 sunt sczute la
fumatori i la pacientii cu BPOC, explicnd, probabil, rezistena la tratamentul cu steroizi.

Les corticodes ont 2 modes d'action

genomic: efectul de supresie asupra genelor care codific sinteza de proteine inflamatorii
(blocarea
factorilor de transcriptie: NF-B, AP-1 (activatorul proteic-1), STAT, NF-AT
(factorul
nuclear de activare a Ly T), activarea genelor care codific sinteza de proteine
anti-
inflamatorii (annexin-1, interleukina-10 ...) i alte proteine (receptor 2-
adrenergic ), cu
un debut al aciunii de la 4 -12h sau mai mult;
non-genomica: n special, prin interaciunea cu receptorii membranari sau citoplasmatici sau
nespe-
cific, cu membrana n sine, canalele ionice (K +, Ca + +), enzime sau
transportatori,
acest rspuns este foarte rapid (minute), tranzitor (de aproximativ 30 min) i
depen
dent de doz. Aceste receptori locali au fost gsii pe membranele celulelor
muscu
lare netede ale vaselor bronsice. Acest efect este responsabil pentru
vasoconstricia
mucoasei cilor respiratorii, care poate reduce clearance-ul
bronhodilatatoarelor.

Les corticodes ont une triple action


1. anti-inflamator
2. up-reglementare (sintez crescut i / sau restaurarea funciei) receptorului-2 potennd
efectul 2-agoniste asupra musculaturii netede;
3. vasoconstricie : reducerea produciei de mucus;
Rf : Barnes PJ, Adcock IM. How do corticosteroids work in asthma? Ann Intern Med 2003;139:359-70

Se descriu corticosteroizi disociai (agonitii receptorilor glucocorticoizi disociai DIGRAs-


Gluco-corticoid sau agonitii receptorilor glucocorticoizi selectivi - SEGRAs), care n mod
specific se leag de receptorii pentru glucocorticoizi intracelulari permind activarea lor, fr
a dimeriza, monomerul legndu-se de factorii de transcriptie (NF- B i AP-1) i le mpiedic
stimularea expresiei genelor lor int, care induc producerea de proteine, cum ar fi
ciclooxigenaza, fosfolipaza A2, TNF, TGF- ... Se consider c forma dimeric este cauza
efectelor secundare ale corticosteroizilor, n plus fa de efecte anti-inflamatorii, astfel nct nu
exist un interes de forme monomerice n bolile inflamatorii cronice. Dar efectul antiinflamator
al receptorilor monomerici pare mai mic.

Corticostrodes inhals
Auteur : A. Taytard

L'inhalation des corticostrodes permet


une amlioration du contrle de l'asthme
une rduction du besoin de corticothrapie gnrale et donc de ses effets dltres
nette amlioration du rapport effets attendus/effets secondaires
grce
une plus grande concentration sur la cible bronchique
une diminution de la pntration systmique

Les corticostrodes inhals sont


l'lment essentiel du traitement de fond de l'asthme

recommands dans le traitement de fond des BPCO ; ils ne modifient pas le dclin du VEMS mais
amliorent les symptmes, la qualit de vie, la frquence des exacerbations chez certains malades.

Une relation dose/effet semble exister mais qui ne se voit que pour des doublements de dose ; il n'est pas sr
que des doses leves donnent un meilleur rsultat, dans les asthmes modrs, que des doses de l'ordre de
200g/j ; par contre les effets secondaires augmentent nettement avec la dose.
Une dose de 2000g/j de fluticasone (FP) permet de rduire de quelques mg la corticothrapie gnrale des
asthmatiques cortico-dpendants.
Ils doivent cependant toujours tre utiliss la dose minimale ncessaire
Bien qu'il y ait des diffrences dans la pharmacocintique des corticodes inhals, les diffrences en matire
d'efficacit doses quivalentes restent dmontrer.

Dans la crise d'asthme, il est possible que les corticodes inhals aient un intrt pendant la phase initiale du
traitement.

C'est l'appareilage utilis et la technique d'inhalation du malade qui sont les lments essentiels de la
dose dlivre au poumon.

On observe davantage de pneumonies chez les malades BPCO traits par corticodes inhals (Calverley, 2007 ;
Ernst, 2007 ; Drummond, 2008 ; Singh, 2009) ; mais leur svrit semble modre (Chen, 2011) avec moins de
dcs chez ces malades traits par association corticodes-bta-agonistes longue action inhale compars aux
malades uniquement traits par anticholinergiques longue action (Calverley, 2011).
Les symptmes d'exacerbation de BPCO sont rapports par le malade avant la pneumonie qui apparat comme
un chec du traitement de l'exacerbation (Calverley, 2011).
Rf :
Adams N, Bestall J, Jones P, Lasserson T, Griffiths B, Cates C. Inhaled fluticasone at different doses for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database

Syst Rev 2005;3:CD003534


Calverley PMA, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, Yates JC, Vestbo J for the

TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary
disease. N Eng J Med 2007;356:775-89
Calverley PMA, Stockley RA, Simungal TAR, Hagan G, Willits LR et al. Reported pneumonia in

patients with COPD. Findings from the INSPIRE study. Chest 2011;139:505-12
Chen D, Restrepo MI, Fine MJ, V Pugh MJ, Anzueto A, Metersky ML, Nakashima B, Good C,

Mortensen EM. Observational Study of Inhaled Corticosteroids on Outcomes for COPD Patients with
Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:312-6
Drummond MB, Dasenbrook EC, Pitz MW, Murphy DJ, Fan E. Inhaled Corticosteroids in Patients

With Stable Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review and Meta-
analysis. JAMA 2008;300:2407-16
Ernst P, Gonzalez AV, Brassard P, Suissa S. Inhaled corticoisteroid use in chronic obstructive

pulmonary disease and the risk of hospitalization for pneumonia. Am J respir Crit Care Med 2007;176:162-6
Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in

chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Arch Intern Med 2009;169:219-29


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Corticostrodes inhals
Auteur : A. Taytard

L'inhalation des corticostrodes permet:


1. mbuntirea controlului astmului bronic;
2. o nevoie sczut de corticosteroizi i, prin urmare, efectele lor nocive;
3. mbuntirea raportului de ateptat efecte / reacii adverse;
grce
4. mai mare concentrare pe inta bronic;
5. o scdere a penetrrii sistemice;

Les corticostrodes inhals sont:


- elementul esenial al tratamentului de baz n astmul bronic;
- recomandai n tratamentul de baz al BPOC;
- ei nu schimb declinul VEMS dar vor ameliora simptomele, calitatea vieii, frecvena exacerbrilor la
unii pacieni.O relaie doz / efect pare s existe, dar este vzut numai pentru dublarea dozei; nu este
clar faptul c dozele mari vor da un rezultat mai bun, n astmul bronic moderat, dect dozele de
aproximativ 200g / zi ; din contr efectele secundare cresc n mod clar cu doza.O doz de 2000g /zi
de fluticazon (FP) permite reducerea cu cteva miligrame a corticosteroizilor la astmaticii steroizi-
dependeni.

Corticostrodes systmiques
par voie orale
Auteur : A. Taytard

Dnomination internationale Nom Action anti- Rtention Freination


commercial inflammatoire hydrosode hypophysaire
Dure

Cortisone Cortisone 0,8 1 courte

Hydrocortisone Hydrocortisone 1 1 courte

Prednisone Cortancyl 4 0,8 intermdiaire

Prednisolone Solupred 4 0,8 intermdiaire

Mthyl-prednisolone Mdrol 5 0,5 intermdiaire


Btamthasone Clestne 25 0,1 prolonge
Betnsol 25 0,1 prolonge
Dexamthasone Decadron 30 0,1 prolonge

Dectancyl 30 0,1 prolonge


Liste non exhaustive

Tableau de correspondance de dose entre ces corticostrodes

Corticostrodes per os
quivalences en mg
Cr le 15/07/1999 Auteur : A. Taytard (Mis jour le 25/09/2006)

Dnomination Equivalence
internationale en mg

Cortisone 25

Prednisone 5

Prednisolone 5

Mthylprednisolone 4

Btamthasone 0,75

Dxamthasone 0,75