7-043-B-10

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-043-B-10

Suivi à court terme (3 mois)

après transplantation hépatique chez l’adulte
(avec prise en charge du rejet aigu)
Y Calmus
D Bernard
F Baudin Résumé. – La transplantation hépatique (TH) est devenue une thérapeutique courante depuis 1980.
F Conti L’amélioration de la survie a été spectaculaire, passant à 80 % à 1 an et 60-70 % à 5 ans. En France, le
nombre de TH réalisées est actuellement de l’ordre de 700 à 800 par an. Depuis 1990, l’offre des greffons est
devenue insuffisante du fait de l’élargissement des indications et des refus de prélèvements. Améliorer le
nombre des prélèvements, multiplier les « greffons partagés », favoriser le don de donneurs vivants, recourir à
des greffons « marginaux » est actuellement un souci majeur des transplanteurs.
Les complications précoces, survenant au cours des 3 premiers mois, sont responsables des deux tiers des
décès, environ.
La mortalité immédiate, de l’ordre de 5 à 10 %, est dominée par l’hémorragie périopératoire, la non-fonction
primaire du greffon, les défaillances multiviscérales et l’infection. L’âge du receveur, la gravité de la maladie
initiale, la fonction rénale, la présence d’une infection, l’hospitalisation en unité de soins intensifs ou la
nécessité d’une assistance rénale ou ventilatoire représentent les facteurs prédictifs essentiels de la mortalité
après TH. Non-fonction précoce du greffon et thrombose de l’artère hépatique nécessitent la
retransplantation en urgence, dont les résultats sont 10 à 20 % inférieurs à la première TH. Une surveillance
étroite a lieu pendant cette période, afin de détecter précocement la survenue de ces complications.
Entre j7 et j21, le rejet aigu et les complications chirurgicales (vasculaires et biliaires, surtout) dominent le
suivi postgreffe. Les traitements immunosuppresseurs ont néanmoins encore d’importantes limitations :
l’incidence du rejet aigu reste élevée (30 à 50 %) ; on est encore loin d’atteindre un état de tolérance
spécifique ; la prévalence du rejet chronique reste de l’ordre de 5 % en TH ; les immunosuppresseurs actuels
comportent des effets secondaires réduisant la qualité de vie et la survie à long terme des patients. De
nouveaux immunosuppresseurs sont apparus : ciclosporine micronisée (Néoralt), tacrolimus, mycophénolate
mofétil, sirolimus et rad, anticorps antirécepteur de l’IL2 (basiliximab et daclizumab). La philosophie de
l’immunosuppression change : la réduction du rejet aigu à court terme n’est plus le seul enjeu. La réduction
des effets secondaires à moyen et long terme (en particulier effets secondaires des corticoïdes, néphrotoxicité
des anticalcineurines, risque de néoplasie) est devenue une préoccupation essentielle.
Au-delà, le risque de récidive de la maladie initiale (hépatites B et C, cancers) les infections et le risque
néoplasique, cancers de novo, dominés par les syndromes lymphoprolifératifs, les cancers cutanés et les
cancers des voies aérodigestives supérieures chez les alcooliques ainsi que la récidive de cancers traités avant
la TH dominent le suivi.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : transplantation hépatique, hémorragie périopératoire, complications liées au greffon,

insuffisance rénale.

Introduction à 50 %) ; on est encore loin d’atteindre un état de tolérance

La transplantation hépatique (TH) est devenue une thérapeutique
courante depuis 1980. L’amélioration de la survie a alors été
spectaculaire, passant à 80 % à 1 an et 60-70 % à 5 ans (European
Liver Transplant Registry, 2000).
Les progrès considérables effectués depuis une dizaine d’années en
transplantation d’organe sont en partie liés à l’amélioration des
traitements immunosuppresseurs. Ceux-ci ont néanmoins encore
d’importantes limitations : l’incidence du rejet aigu reste élevée (30
Yvon Calmus : Professeur.
François Baudin : Praticien hospitalier, anesthésiste-réanimateur.
Denis Bernard : Praticien hospitalier, anesthésiste-réanimateur.
Filomena Conti : Assistante hospitalo-universitaire.
Service du professeur Houssin, hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.
spécifique, comme en témoigne le risque de survenue de rejet après
interruption ou simplement réduction, même tardive, de
l’immunosuppression ; la prévalence du rejet chronique reste notable
(de l’ordre de 5 % en TH) ; les immunosuppresseurs actuels
comportent des effets secondaires réduisant la qualité de vie et la
survie à long terme des patients. De nouveaux immunosuppresseurs
sont apparus : ciclosporine micronisée (Néoralt), tacrolimus,
mycophénolate mofétil, sirolimus et rad, anticorps antirécepteur de
l’IL2 (basiliximab et daclizumab). De nouveaux médicaments sont
dans les pipe-lines des grandes firmes (FTY 720, anticorps
monoclonaux contre des molécules d’adhésion). La philosophie de
l’immunosuppression change : la réduction du rejet aigu à court
terme n’est plus le seul enjeu. La réduction des effets secondaires à
moyen et long terme (en particulier effets secondaires des
corticoïdes, néphrotoxicité des anticalcineurines, risque de néoplasie)
est devenue une préoccupation essentielle.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Calmus Y, Bernard D, Baudin F et Conti F. Suivi à court terme (3 mois) après transplantation hépatique chez l’adulte (avec prise en charge du rejet aigu). Encycl Méd Chir
(Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Hépatologie, 7-043-B-10, 2002, 13 p.
7-043-B-10 Suivi à court terme (3 mois) après transplantation hépatique chez l’adulte Hépatologie
(avec prise en charge du rejet aigu)
En France, le nombre de TH réalisées est actuellement de l’ordre de
700 à 800 par an. Depuis 1990, l’offre des greffons est devenue Tableau II. – Suivi après transplantation hépatique.
insuffisante du fait de l’élargissement des indications et de Pouls, TA, saturation O2, fréquence respiratoire ± PVC, PAP, Pcap (tant que le
l’augmentation du nombre des refus de prélèvements (actuellement cathéter de Swan-Ganz est présent)
de l’ordre de 50 %). Améliorer le nombre des prélèvements, Diurèse horaire
Quantification des drainages (éventuellement dosages spécifiques : hématocrite,
multiplier les « greffons partagés », favoriser le don de donneurs amylase, bilirubine, triglycérides) : abdominal, biliaire, gastrique
vivants, recourir à des greffons « marginaux » est actuellement un Bilan de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, GGT, PAL, bilirubine, TP + cofacteurs)
souci majeur des transplanteurs. Dosage des immunosuppresseurs (ciclosporine ou tacrolimus)
Les indications ont beaucoup changé depuis 10 ans (European Liver Bilan de la fonction rénale : urée, créatinine, ionogramme urinaire, éventuellement
clairance)
Transplant Registry, 2000) : la cirrhose alcoolique a progressé du fait Bilans divers (glycémie, ionogramme, lactates, lipasémie)
de ses résultats satisfaisants et de la chute de barrières Bilan de la fonction cardiorespiratoire (radiographie de thorax, gaz du sang, pH)
psychologiques ; en revanche, la cirrhose posthépatitique B et les Cultures bactériologiques/levures (sang, urines, drains, éventuellement LBA)
tumeurs sont des indications qui ont reculé du fait de leurs résultats Bilan virologiques (PCR ou antigénémie CMV, autres virus selon le contexte)
plus médiocres, liés au risque de récidive. La cirrhose Échodoppler hépatique, éventuel scanner avec injection (recherche de foyer infec-
tieux ou de collection intra-abdominale
posthépatitique C est devenue également une indication majeure.
PBH en cas de doute sur un rejet
Seules sont abordées ici les suites précoces, des 3 premiers mois,
TA : tension artérielle ; PAP : pression artérielle pulmonaire ; Pcap : pression capillaire ; PVC : pression veineuse
après TH. Le rejet chronique, la majorité des récidives de la maladie centrale ; ASAT : aspartate-aminotransférases ; ALAT : alanine-aminotransférases ; GGT : gammaglutamyl-
initiale, les complications métaboliques et les autres complications à transpeptidases ; PAL : phosphatases alcalines ; TP : taux de prothrombine ; LBA : lavage bronchioloalvéolaire ;
PCR : polymerase chain reaction ; CMV : cytomégalovirus ; PBH : ponction-biopsie hépatique.
long terme des traitements, la qualité de vie après TH ne sont pas
abordés. Si l’âge du receveur reste un facteur pronostique, les résultats sans
cesse meilleurs de la TH ont fait progressivement reculer l’âge des
receveurs. Près de 20 % des receveurs américains avaient plus de
Complications précoces 60 ans en 1998 [169]. L’excès de mortalité liée à l’âge du receveur est
lié à des causes infectieuses, cardiaques (insuffisance cardiaque et
après transplantation hépatique : infarctus) et neurologiques (accidents ischémiques ou
facteurs prédictifs (tableau I) hémorragiques). Cette surmortalité, liée à des complications
extrahépatiques, impose une recherche plus systématique de contre-
Les complications précoces, survenant au cours des 3 premiers mois, indications à la TH lors du bilan prégreffe chez les sujets âgés.
mais surtout pendant l’hospitalisation postopératoire, sont La dénutrition est pratiquement constante chez les patients en
responsables des deux tiers des décès, environ [1]. La mortalité attente de TH (réduction des apports alimentaires liée à la perte
immédiate, de l’ordre de 5 à 10 %, est dominée par l’hémorragie d’appétit et à l’ascite, malabsorption, augmentation des besoins
périopératoire, la non-fonction primaire (NFP) du greffon, les énergétiques). La dénutrition est un facteur de surmortalité
défaillances multiviscérales et l’infection [1, 7, 32]. postopératoire [21, 44], augmente la durée d’hospitalisation, ainsi que
En ce qui concerne le receveur, l’âge, la gravité de la maladie initiale, les complications chirurgicales et les complications infectieuses et
jugée sur la biologie hépatique et la présence d’une encéphalopathie, respiratoires [ 7 9 ] . La supplémentation protéique induit une
la fonction rénale, la présence d’une infection évolutive, augmentation significative des paramètres nutritionnels et peut
l’hospitalisation en unité de soins intensifs ou la nécessité d’une réduire la mortalité [79].
assistance rénale ou ventilatoire représentent les facteurs prédictifs La durée de l’attente est diversement appréciée. Pour certains,
essentiels de la mortalité après TH [1, 7, 32, 48, 63, 89, 103]. En particulier, 50 jours supplémentaires réduisent les chances de survie de 1 à
une bilirubinémie supérieure à 100 µmol/L, un taux de 2 % [69].
prothrombine (TP) inférieur à 30 %, une créatininémie supérieure à Parmi les paramètres peropératoires, l’introduction de l’aprotinine
100 µmol/L et une infection systémique récente augmentent en 1990, même si elle a permis de réduire significativement le
significativement la mortalité postopératoire. L’urgence de la TH et volume transfusionnel, n’a pas modifié la valeur pronostique du
la retransplantation s’accompagnent également d’un risque de volume de sang transfusé au cours de la TH qui reste le facteur de
mortalité accru. risque peropératoire essentiel de mortalité [7, 32, 96, 113].
Les principaux facteurs pronostiques postopératoires sont la fonction
Tableau I. – Facteurs de risque au cours ou au décours de la transplan- initiale du greffon, la créatininémie postopératoire et l’apparition de
tation hépatique (TH). complications neurologiques d’une pneumopathie bactérienne ou
d’une infection fungique systémique [32, 48].
Avant TH
Âge > 60 ans (ou < 1 an) Une surveillance étroite a lieu pendant cette période, afin de détecter
Coma hépatique (stade III-IV), bilirubinémie > 100 µmol/L, TP < 30 % précocement la survenue de complications (tableau II).
Créatininémie > 150 µmol/L
Hypoxémie (PaO2 < 70 mmHg)
HTAP (PAPs > 40 mmHg)
Troubles psychiques
Complications liées au greffon
Antécédent de chirurgie sus-mésocolique
Thrombose portale extensive La pénurie relative en greffon hépatique a conduit les transplanteurs
Dénutrition sévère à utiliser plus volontiers des greffons « marginaux » : greffons issus
Infection systémique récente de donneurs plus âgés, en instabilité hémodynamique ou présentant
Urgence de la TH ou retransplantation
des sérologies positives pour les hépatites (sérologies de l’hépatite
Pendant la TH C, présence d’anticorps anti-HBc), porteurs de maladies malignes
Volumes transfusionnels du système nerveux central ou ayant des antécédents ou un
comportement sexuel ou social à risque.
Après TH
Retard de fonction du greffon (pic d’ASAT, TP ou facteur V à j2 ou j3)
Insuffisance rénale (nécessité de dialyse +++)
PROBLÈMES LIÉS À LA CONSERVATION DU GREFFON
Défaillance circulatoire (nécessité d’amines pressives)
HÉPATIQUE
Hypoxie (oxygénothérapie, syndrome de détresse respiratoire +++)
Infections Malgré les progrès apportés par le liquide de l’Université du
Wisconsin, la durée de conservation du foie reste inférieure à celle
TP : taux de prothrombine ; PaO2 : pression partielle d’oxygène dans le sang artériel ; HTAP : hypertension artérielle
pulmonaire ; PAPs : pression artérielle pulmonaire systolique ; ASAT : aspartate-aminotransférases. du rein (moins de 20 h). En outre, les premiers jours postopératoires

2
Hépatologie Suivi à court terme (3 mois) après transplantation hépatique chez l’adulte
(avec prise en charge du rejet aigu)
sont constamment caractérisés par une cytolyse et une insuffisance
hépatocellulaire, conséquences de la conservation et de la
reperfusion [15]. Au maximum est réalisé le tableau de NFP du
greffon qui nécessite la retransplantation.
¶ Dysfonction, non-fonction du greffon
Une classification des dysfonctions du greffon (DFG) en plusieurs
grades a été proposée [23, 57, 112, 121, 149] : ces classifications tiennent
notamment compte du pic de transaminases alanine-
aminotransférases (ALAT) ou aspartate-aminotransférases (ASAT),
du débit biliaire, du TP spontané au cours des 3 premiers jours (ou
des besoins de plasma frais congelé) et éventuellement de la
bilirubinémie au cours des premiers jours. La DFG ainsi définie
s’accompagne d’un séjour plus long en unité de soins intensifs et
d’un séjour à l’hôpital également plus long. La survie du patient et
du greffon est réduite en cas de DFG [23]. Ces classifications restent
cependant discutables, car aucun paramètre ne permet actuellement
de prévoir l’évolution vers la NFP, c’est-à-dire le moment où la
retransplantation s’impose. L’utilisation de prostacycline (PGE1) a
été proposée en cas de DFG [57]. Elle pourrait améliorer la fonction
rénale [76].
La NFP est une reprise insuffisante de fonction du greffon,
incompatible avec la survie du receveur. Sa fréquence, diversement
appréciée selon les critères utilisés et les centres, atteint 10 % des
greffons hépatiques en Amérique du Nord [23]. Son incidence est plus
proche de 5 % en Europe [7, 149]. Le diagnostic repose sur des signes
d’insuffisance hépatocellulaire, un débit biliaire faible ou nul, et par
une forte élévation des transaminases, une hypoglycémie, des
anomalies de l’hémostase, puis une hyperkaliémie, une acidose
métabolique et une insuffisance rénale [23]. Il est important de faire
un diagnostic précoce de NFP, afin de proposer rapidement la
retransplantation.
À ce jour, les paramètres expliquant la qualité du greffon sont encore
mal connus. Ce sont notamment : un TP allongé chez le receveur,
l’attente en unité de soins intensifs, une bilirubinémie du receveur
élevée, l’âge du donneur supérieur à 60 ans, une hospitalisation d’au
moins 3 jours du donneur, l’acidose du donneur, une durée
d’ischémie froide supérieure à 15 heures [23, 149], la stéatose du
greffon. Un aspect médiocre du greffon [168], l’incompatibilité
ABO [149] seraient également des éléments prédictifs de DFG.
En ce qui concerne l’âge, un âge du donneur supérieur à 60 ans
serait associé à un risque plus élevé de DFG et à une survie réduite
du greffon et du patient [10, 24]. Les greffons âgés pourraient être plus
sensibles aux différentes agressions, peut-être du fait de mécanismes
de cytoprotection réduits dans les greffons âgés.
Environ 25 % des greffons présentent un degré quelconque de
stéatose. Cependant, seules les stéatoses majeures (> 60 % des
hépatocytes) comportent un risque majeur de NFP ; au-dessous de
30 %, il n’existe probablement pas d’augmentation du risque ; entre
30 et 60 %, on doit considérer qu’il existe un risque potentiel,
additionnel avec les autres facteurs de risque de DFG [132, 168].
Il est raisonnable de penser que l’association de handicaps, soit chez
le donneur, soit chez le receveur, augmente significativement le
risque de DFG. En conséquence, il paraît sage de déconseiller
l’utilisation d’un greffon marginal chez un receveur à risque, et de
cumuler les facteurs de gravité : stéatose de plus de 60 %, âge du
donneur supérieur à 60 ans, aspect médiocre du greffon, durée
d’ischémie froide supérieure à 16 heures, incompatibilité ABO.
¶ Défaillance multiviscérale
La défaillance multiviscérale est fréquemment la cause directe du
décès postopératoire précoce [5]. Elle associe de façon diverse DFG,
insuffisance rénale, syndrome de détresse respiratoire, infection,
troubles neuropsychiques, insuffisance circulatoire. La cause initiale
en est souvent la DFG, qui favorise les autres défaillances viscérales.
Elle est favorisée par les facteurs précédemment définis (mauvais
état du receveur, dénutrition, insuffisance rénale préopératoire, âge
élevé, en particulier).
7-043-B-10
¶ Lésions tardives d’ischémie-reperfusion
Les lésions d’ischémie-reperfusion peuvent se traduire de façon
retardée (en moyenne 7 jours) par une cholestase biologique, et
histologiquement par des signes de souffrance hépatocytaire
prédominant dans la région centrolobulaire, une cholestase, une
infiltration polymorphe comportant des polynucléaires
neutrophiles [159] . Ces signes disparaissent spontanément. Les
conséquences à long terme de ces lésions sur le greffon ne sont pas
connues.
TRANSPLANTATION HÉPATIQUE EFFECTUÉE
À PARTIR D’UN DONNEUR VIVANT
La TH à partir d’un donneur vivant apparenté est couramment
pratiquée chez l’enfant. Plus récemment, la TH à partir d’un
donneur vivant apparenté a été proposée chez l’adulte [84, 136, 148]. Elle
est légalement possible, en France, à partir d’un donneur apparenté
de premier degré (parents, enfants, fratrie) ou du conjoint en cas
d’urgence. La TH à partir d’un donneur vivant s’est longtemps
heurtée chez l’adulte au problème des greffons trop petits, surtout
lorsque ces greffons provenaient du foie gauche. Pour pallier cette
difficulté, de nombreux auteurs proposent actuellement la
transplantation à partir d’un lobe droit [84]. L’étude du volume du
greffon potentiel reste néanmoins essentielle, car les greffons trop
petits (< 40 % du volume idéal) s’accompagnent d’un risque de
DFG [148]. Les receveurs d’un geffon partagé ou d’un greffon issu de
donneur vivant ont les mêmes chances que ceux d’un greffon
conventionnel [54, 153].
GREFFONS « DOMINO »
La neuropathie amyloïde familiale est une maladie métabolique
d’origine hépatique, caractérisée par la production et l’accumulation
d’une préalbumine (transthyrétine) mutée, et par l’absence de
maladie hépatique associée. L’accumulation de transthyrétine mutée
est responsable d’une polyneuropathie à prédominance
neurovégétative susceptible d’engager le pronostic vital vers 30 ans.
La maladie neurologique peut être stabilisée par la TH. Le foie
explanté de ces malades est sain à l’exception de la mutation
génétique. La carence en greffons cadavériques a conduit certaines
équipes à proposer la réutilisation de ces foies explantés pour les
transplanter à des malades dont le pronostic était menacé à court
terme, et incompatible avec le délai d’attente d’un greffon
cadavérique conventionnel [3].
GREFFON PROVENANT D’UN DONNEUR AcHBc +
Le risque d’infection du receveur par le virus de l’hépatite B (VHB)
dépasse 50 % lorsque le greffon provient d’un donneur porteur de
l’anticorps anti-HBc (AcHBc +) [26, 114]. Cet anticorps doit donc être
systématiquement recherché chez les donneurs d’organe potentiels.
Le statut de l’AcHBs chez le donneur ne modifie pas le risque de
transmission virale B. Le risque de lésions hépatiques importantes
dans 90 % des cas est un argument important pour rejeter les
greffons hépatiques provenant de patients AcHBc + . Une exception
est peut-être possible lorsque le receveur est lui-même AcHBs +, ce
qui le protège probablement de la récidive virale (donnée à
confirmer). La vaccination des futurs receveurs contre l’hépatite B
est utile, mais pas toujours possible compte tenu du statut
immunitaire déficient de ces patients. Une autre possibilité est
d’utiliser systématiquement lamivudine + immunoglobulines
(Ig)HBs, comme chez les receveurs transplantés pour une maladie
virale B, au décours de la TH [167]. L’avenir à long terme de ces
patients reste cependant incertain : il est possible que le virus B
continue à se répliquer à bas bruit dans le greffon, qu’il apparaisse
une mutation à la lamivudine, et que quelques patients deviennent
porteurs de l’AgHBs (mutant YMDD) à long terme.
3
7-043-B-10 Suivi à court terme (3 mois) après transplantation hépatique chez l’adulte
(avec prise en charge du rejet aigu)
Rejet aigu et immunosuppression
REJET AIGU
L’incidence du rejet aigu est de l’ordre de 30 à 50 % [2, 7]. Le premier
épisode de rejet survient habituellement entre le septième et le
28e jour. Les signes biochimiques (élévation de la bilirubinémie et
des activités sériques des phosphatases alcalines, gamma-GT et
transaminases) sont essentiels au diagnostic, qui doit être confirmé
par l’histologie. Les lésions histologiques essentielles [2, 70, 159] sont
l’infiltrat portal de cellules mononucléées, les lésions biliaires et
l’endothélite. Les lésions sont hétérogènes, et un nombre minimal
d’espaces portes (> 5) doit être exigé pour porter le diagnostic de
rejet. Le rejet aigu est habituellement quantifié en trois grades
(minime, modéré, sévère), selon les propositions d’Hubscher ou la
classification de Banff de 1995 [159].
La plupart des équipes traitent le rejet, dans un premier temps, par
un à trois bolus successifs de 500 mg ou 1 g de méthyl-
prednisolone [161]. En cas de corticorésistance, c’est-à-dire lorsque la
biologie et/ou l’histologie restent perturbées malgré la
corticothérapie à forte dose, le traitement fait appel à des anticorps
antilymphocytaires, mono- (Orthoclone OKT3t) ou polyclonaux [152].
Ce type de traitement s’accompagne d’effets indésirables importants
(syndrome de relargage de cytokines). Il est également possible de
convertir les patients au tacrolimus (chez les patients initialement
traités par la ciclosporine) ou par une augmentation des doses de
tacrolimus (chez les patients déjà traités par ce médicament). Le rejet
aigu corticorésistant et les rejets aigus récidivants sont des facteurs
de risque d’évolution vers le rejet chronique [2, 19]. L’incidence du
rejet chronique, élevée dans les publications initiales, est réduite à
moins de 5 %, actuellement, avec l’amélioration de l’immuno-
suppression prophylactique [19].
L’appariement human leukocyte antigen (HLA) exerce un effet
différent sur la survie du greffon selon que l’étiologie est auto-
immune (hépatite auto-immune ou cirrhose biliaire primitive), ou
non auto-immune. Dans le deuxième cas, la présence de deux
incompatibilités HLA-B réduit significativement la survie. Dans le
groupe des patients avec une maladie auto-immune, la présence de
nombreuses incompatibilités améliore au contraire la survie du
greffon [27]. L’appariement HLA joue également un rôle sur la
survenue du rejet aigu [27] : que les patients soient atteints d’une
maladie auto-immune ou non, la présence de misappariements
HLA-A ou DR augmente le risque de rejet.
La transplantation en ABO compatible mais non identique ne
s’accompagne ni d’un risque accru de rejet aigu ni d’une
augmentation de la mortalité des patients. En revanche, elle
s’accompagne d’un risque accru de rejet chronique [27].
Le cross-match s’avère positif dans environ 5 % des cas [100]. La
réalisation du cross-match par cytométrie en flux augmente la
sensibilité de la prédiction. La présence d’un cross-match positif peut
réduire la survie du greffon [27], un effet inconstamment retrouvé [100].
TRAITEMENTS IMMUNOSUPPRESSEURS ET SUIVI
¶ Ciclosporine [12, 18]
L’absorption intestinale de la ciclosporine, liposoluble, nécessite la
présence d’acides biliaires. La biodisponibilité, qui est normalement
de l’ordre de 30 %, peut diminuer à 10 % ou moins en cas de
drainage biliaire externe, de retard à la vidange gastrique, de
diarrhée, ou de maladie intestinale associée (mucoviscidose). La
ciclosporine est métabolisée par le foie, et les métabolites éliminés
par voie biliaire. Ce métabolisme repose sur des systèmes
enzymatiques dépendant du cytochrome P-450 3A. La
dexaméthasone, la rifampicine, la phénytoïne et le phénobarbital
induisent ces systèmes et diminuent la ciclosporinémie par
augmentation du métabolisme hépatique ; en revanche, le
kétoconazole et l’érythromycine augmentent la ciclosporinémie en
inhibant ce métabolisme. Les aminosides, l’amphotéricine B,
4
Hépatologie
l’aciclovir et le cotrimoxazole ont des effets toxiques additifs ou
synergiques avec la ciclosporine, sans modifier le métabolisme de
cette dernière.
La ciclosporine-microémulsion (Néoralt) [33, 163] peut être administrée
d’emblée par voie digestive après TH, même avec drain de Kehr
ouvert. La dose initiale nécessaire est de l’ordre de 10 mg/kg/j pour
les patients sans drainage biliaire, et de l’ordre de 15 mg/kg/j pour
ceux avec un drain de Kehr ouvert. La dose nécessaire pour
maintenir une ciclosporinémie efficace diminue rapidement, pour
atteindre 5 mg/kg/j après 1 à 3 semaines. La DFG ne modifie pas
les doses requises de Néoralt.
La concentration sanguine résiduelle souhaitée de ciclosporine est
généralement de l’ordre de 200 à 300 µg/L au cours des premiers
mois, puis de 100 à 200 ensuite. Ces chiffres peuvent cependant
varier en fonction des habitudes, de la survenue ou non d’épisodes
de rejet, de l’administration concomitante d’autres immuno-
suppresseurs.
¶ Tacrolimus (Prograft)
Il possède des propriétés proches de la ciclosporine [12, 109, 162]. La
forme orale du tacrolimus est associée à l’hydroxy-propyl-méthyl-
cellulose, qui favorise l’absorption du médicament, et la rend
indépendante de la bile. La présence d’aliments ralentit cependant
l’absorption du médicament, qui doit donc être absorbé à jeun ou à
distance d’un repas (au moins 1 h 30). Le dosage du tacrolimus
repose sur une méthode immunoenzymatique, qui dose à la fois le
tacrolimus et ses métabolites. L’élimination du médicament se fait
au niveau du foie par le cytochrome P450 3A, comme la ciclosporine,
et les mêmes interactions sont à prévoir.
Les doses utilisées sont actuellement de l’ordre de 0,05 à
0,1 mg/kg/j, et le tacrolimus d’emblée utilisé par voie orale, sans
passage par la voie intraveineuse. La concentration sanguine
résiduelle souhaitée est généralement de l’ordre de 10 à 20 µg/L au
cours des premiers mois, puis de 5 à 15 ensuite.
Les effets secondaires du tacrolimus sont proches de ceux de la
ciclosporine (néphrotoxicité, hypertension artérielle [HTA],
neurotoxicité, risques infectieux et tumoral), mais sans hirsutisme ni
hypertrophie gingivale. Hyperlipidémie et HTA sont plus
importantes sous ciclosporine [88, 145], alors que le diabète et certaines
formes de neurotoxicité sont plus fréquents sous tacrolimus [35, 71].
Par rapport au Sandimmunt, le Prograft réduit l’incidence du rejet
aigu, du rejet aigu corticorésistant ou réfractaire et du rejet
chronique, et augmente la survie des patients et des greffons à 3 ans
après TH [111]. Les apports respectifs du Prograft et du Néoralt sont
actuellement en cours d’évaluation dans plusieurs études
contrôlées [120].
Plusieurs travaux non contrôlés suggèrent que le tacrolimus est
également capable d’améliorer une proportion élevée (de l’ordre de
75 % des cas) des rejets « réfractaires » et des rejets chroniques
débutants (ductopénie inférieure à 50 %) [133].
¶ Mycophénolate mofétil (Cellceptt)
Il n’inhibe que la voie de novo de synthèse des purines, active au
niveau des lymphocytes, mais épargne la voie de secours qui existe
au niveau de la plupart des cellules mais pas des lymphocytes. De
ce fait, sa spécificité d’action sur les lymphocytes est augmentée.
Les études disponibles comparant mycophénolate et azathioprine en
transplantation rénale indiquent que le mycophénolate réduit
l’incidence du rejet aigu, et probablement du rejet chronique. De
plus, thrombopénie et leucopénie étaient moins importantes sous
mycophénolate [146]. Son effet immunosuppresseur est synergique
avec celui de la ciclosporine ou du tacrolimus. Les effets secondaires
du mycophénolate sont essentiellement la diarrhée, qui est dose-
dépendante, les nausées, la leucopénie, qui est rarement
prédominante. Le risque infectieux est semblable à celui de
l’azathioprine. Le risque de complication tumorale est encore mal
apprécié.
Associé à la ciclosporine-microémulsion ou au tacrolimus, le
mycophénolate réduit le taux de rejet (20 %) [46]. Si le mycophénolate
Hépatologie Suivi à court terme (3 mois) après transplantation hépatique chez l’adulte
(avec prise en charge du rejet aigu)
s’avère un excellent médicament adjuvant aux anticalcineurines
[118, 144]
, il s’avère insuffisant comme immunosuppresseur principal,
associé par exemple aux corticoïdes et aux anticorps anti-CD25 [129].
Après TH, le remplacement de l’azathioprine par le mycophénolate,
chez des sujets antérieurement traités par l’azathioprine, permet de
rendre traitable un rejet réfractaire au traitement [65], au prix de
troubles digestifs fréquents. Associé au Néoralt ou au tacrolimus, le
mycophénolate permet de s’affranchir des corticoïdes dans la
majorité des cas [118, 145].
¶ Rapamycine (sirolimus)
Il appartient à une nouvelle classe d’immunosuppresseurs, qui
inhibe la réponse immunitaire en aval des corticoïdes et des
inhibiteurs de l’IL2, au niveau de la phase tardive G1 de la cellule.
De ce fait, elle est synergique avec les corticoïdes et la ciclosporine.
La cible intracellulaire de la rapamycine est une kinase du cycle
cellulaire qui joue un rôle dans le passage de la phase G1 à la phase
S. Le sirolimus possède également des propriétés antiprolifératives
qui pourraient lui donner un avantage dans le traitement des
pathologies néoplasiques.
Le sirolimus appartient à la famille des macrolides. Il est métabolisé
par le cytochrome P450, a une demi-vie longue, de l’ordre de
48 heures, permettant une seule prise par jour. Il existe une grande
variabilité interindividuelle de la biodisponibilité, d’où la possibilité
d’un dosage des taux résiduels, qui sont corrélés à l’efficacité et à la
toxicité : le taux résiduel souhaité en début de greffe est de 20 à
30 ng/mL pendant 6 mois, puis 15-20 ng/mL. Ses effets secondaires
sont nombreux : hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie,
thrombopénie, arthralgies, leucopénie, anémie, pneumopathies
interstitielles, céphalées, diarrhées, épistaxis, augmentation de la
fréquence des aphtes. En revanche, il n’y a pas de néphrotoxicité et
pas d’HTA [4]. Cependant, le sirolimus augmente la néphrotoxicité
de la ciclosporine.
Après TH, la rapamycine permet de réduire l’incidence du rejet
aigu [93]. L’utilisation avec une anticalcineurine peut également
permettre de s’affranchir des corticoïdes [154], voire d’interrompre
secondairement l’anticalcineurine [160]. La rapamycine a été proposée
pour remplacer le Néoralt en cas d’effets secondaires de ce
dernier [14]. Elle a également été proposée en « sauvetage » en cas de
rejet aigu réfractaire ou de rejet chronique débutant [68].
Un nouveau venant du même groupe, l’everolimus, a des propriétés
très proches de la rapamycine [73, 83].
¶ Anticorps
Les sérums antilymphocytaires polyclonaux (SAL) sont des
anticorps de lapin ou de cheval dirigés contre de multiples antigènes
présents à la surface des lymphocytes T. Ils ont un effet
principalement lymphopéniant, responsable d’une déplétion
lymphocytaire profonde et durable. Ils peuvent être utilisés, soit
dans le traitement du rejet aigu, soit dans l’induction de
l’immunosuppression au cours des premiers jours postopératoires.
Ils induisent de nombreux effets secondaires : trombopénie,
leucopénie, et un effet de première dose par relargage de cytokines
(fièvre, diarrhée, frissons, myalgies, arthralgies, dyspnée,
vomissements, céphalées). Une maladie sérique peut apparaître
après 7 à 10 jours de traitement. L’immunisation xénotypique
apparaît fréquemment, empêchant les retraitements.
Le premier anticorps monoclonal disponible en clinique a été
l’anticorps anti-CD3 (OKT3t), utilisé dans le traitement du rejet aigu
ou en induction [152]. L’OKT3t entraîne la disparition du récepteur T
de la surface des lymphocytes, une discrète lymphopénie. Les deux
premières injections sont caractérisées par une sécrétion massive de
cytokines pro-inflammatoires, responsable d’un syndrome de
première dose. L’immunisation xénogénique le rend souvent
inefficace après 2 à 3 semaines, et empêche toute utilisation
ultérieure. L’incidence du rejet aigu est réduite lorsqu’une induction
(pendant les 7 ou 10 premiers jours post-TH) par l’OKT3t est
utilisée. Les nouveaux anti-CD3 humanisés sont mieux tolérés que
l’OKT3t.
7-043-B-10
Les anticorps chimériques ou humanisés dirigés contre la chaîne
alpha du récepteur à l’IL2 (CD25) inhibent spécifiquement les
lymphocytes activés et ont donc une spécificité plus grande que les
SAL ou l’OKT3t. Plusieurs anticorps anti-CD25 sont disponibles : le
basiliximab (Simulectt), le daclizumab (Zenapaxt), l’inolimomab
(LeukotacTM). Il s’agit d’anticorps où la partie FC est tout ou partie
humaine, et la partie variable provient d’un clone murin.
Chimérisme ou humanisation permettent de diminuer le risque
d’immunisation. Ils n’ont aucun effet secondaire et ne semblent pas
exposer au risque de surimmunosuppression.
Le basiliximab a été utilisé avec succès en transplantation rénale et
hépatique : avec deux doses de 20 mg administrées à j0 et j4,
l’incidence du rejet aigu est diminuée de façon significative [77]. La
durée d’inhibition complète de CD25 est plus courte (23 ± 5 jours
versus 30 à 40 jours) après TH qu’après transplantation rénale
(déperdition par le drainage d’ascite et par les pertes sanguines).
Associé au tacrolimus ou au Néoralt, le daclizumab permet de
réduire l’incidence du rejet aigu [11, 34]. Dans une étude portant sur
des patients atteints d’insuffisance rénale, l’administration de
daclizumab, associé au mycophénolate et aux corticoïdes a permis
d’introduire secondairement de petites doses de tacrolimus après
TH. La survie a été meilleure que dans deux groupes historiques de
référence, recevant de l’OKT3t ou du tacrolimus d’emblée [36].
L’anticorps anti-LFA-1 (CD11A) (OdulimomabTM) n’a pas montré
d’efficacité versus le SAL.
L’anticorps anti-CD40 ligand est en cours d’évaluation dans des
protocoles d’induction de tolérance.
¶ Politique actuelle : réduction
ou arrêt des immunosuppresseurs
Arrêt des corticoïdes
L’importance des effets secondaires de ces médicaments pousse
actuellement certaines équipes à interrompre les corticoïdes le plus
rapidement possible [38, 116]. La meilleure date pour entreprendre le
sevrage des corticoïdes reste à déterminer. De nombreux auteurs ont
entrepris le sevrage à 3 mois ; l’absence totale de corticoïdes est
possible [118]. Globalement :
– les effets métaboliques et l’ostéopénie sont améliorés par le
sevrage ;
– l’HTA est réduite, alors que la fonction rénale n’est pas améliorée ;
– les corticoïdes peuvent être interrompus chez les patients ayant
subi des épisodes de rejet aigu, même corticorésistants ;
– le rôle de la corticothérapie sur la rédicive virale est mal
déterminé : la corticothérapie augmente la réplication virale et son
interruption peut donc s’accompagner d’une amélioration des
lésions. Cette donnée mérite d’être confirmée.
Réduction ou arrêt des anticalcineurines
Plusieurs essais ont tenté d’interrompre progressivement les
anticalcineurines. La plupart de ces essais ont porté sur des patients
dont la fonction du greffon était stable depuis plusieurs mois, à
distance de tout rejet, et ont pris prétexte d’un effet secondaire (en
particulier la néphrotoxicité) pour réduire la dose d’anticalcineurine.
L’arrêt est possible dans un tiers des cas, environ ; une réduction
d’au moins 50 % est possible dans un autre tiers ; des rejets graves
rendent toute réduction impossible dans le reste des cas [25, 91]. Aucun
test ne permet actuellement de prédire les patients chez qui l’arrêt
sera possible. La gravité du rejet dans un nombre élevé de cas rend
peu attrayant un arrêt complet de l’immunosuppression dans l’état
actuel.
En revanche, l’introduction d’une nouvelle molécule, mycophénolate
ou rapamycine, rend probablement la réduction de l’anticalcineurine
possible [105, 160]. Cette interruption peut améliorer la fonction rénale
[4, 66]
.
Avenir de l’immunosuppression
Les traitements immunosuppresseurs entrent dans une nouvelle
période.
5
7-043-B-10 Suivi à court terme (3 mois) après transplantation hépatique chez l’adulte
(avec prise en charge du rejet aigu)
– Un grand nombre de médicaments différents apparaissent sur le
marché. Ils vont devoir trouver leur place dans le traitement
immunosuppresseur et permettront probablement de réduire les
effets secondaires liés à chacun.
– L’immunosuppression à la carte, adaptée à l’état immunitaire de
chaque patient, fait actuellement l’objet de nombreuses réflexions :
les sujets âgés, les alcooliques ou les patients porteurs d’une
hépatopathie virale B ont un risque de rejet plus faible que les autres
patients [41], et un risque plus élevé d’infection ; ils bénéficieraient
donc probablement d’une immunosuppression allégée ; en revanche,
les patients transplantés pour une maladie auto-immune, ou
présentant un cross-match positif, par exemple, sont à risque accru
de rejet et bénéficieraient donc probablement d’une immuno-
suppression renforcée.
– L’évaluation du statut immunitaire des patients et son suivi feront
l’objet de nombreux travaux dans les années à venir.
– L’avenir à long terme de l’immunosuppression est probablement
dans la mise au point de traitements capables d’induire une
tolérance spécifique permettant d’interrompre le traitement
immunosuppresseur au long cours.
Complications infectieuses
Elles sont fréquentes (50-70 % des cas) [47, 61, 74, 141, 158, 164] et peuvent
survenir à tout moment après la TH. Elles sont favorisées par le
mauvais état préopératoire du receveur et sont responsables, au
moins en partie, d’une proportion importante des décès précoces :
60 % environ des patients qui décèdent précocement présentent une
infection au moment du décès [141].
[71, 140, 158]
INFECTIONS BACTÉRIENNES
Une infection bactérienne profonde apparaît dans 25 à 50 % des cas
après TH. Ce sont particulièrement des bactériémies et des infections
urinaires, respiratoires, intra-abdominales et pariétales [158].
Staphylococcus aureus et les germes à Gram négatif sont les plus
fréquemment rencontrés. L’agent infectieux peut pénétrer via le
greffon, les lignes vasculaires, les drains. En revanche, la présence
d’une bactériémie chez le donneur ou d’une bactérie dans le liquide
d’ascite n’a pas de conséquence chez le receveur.
Ces infections surviennent surtout au cours des 4 premières
semaines postopératoires. Les facteurs de risque d’infection
bactérienne profonde sont un mauvais état préopératoire, la
présence d’épisodes de rejet, le nombre de culots globulaires
transfusés. Une antibioprophylaxie périopératoire à large spectre est
généralement proposée pour en réduire la fréquence [61, 142, 157, 158].
Les infections du site opératoire sont fréquentes (environ 30 % des
cas) [ 6 7 ] . Les fuites des anastomoses cholédochojéjunales et
cholédochocholédociennes, les durées d’interventions prolongées,
les hypoalbuminémies profondes, la présence d’une ascite et une
forte imunosuppression favorisent ces complications [67] . Ces
infections augmentent la durée d’hospitalisation, les coûts, et
réduisent la survie du greffon [67].
Les infections pulmonaires sont parmi les plus fréquentes (15 à 30 %
des cas) [45, 140]. Le staphylocoque méticilline-résistant, Pseudomonas
aeruginosa, les enterobactéries et autres bactéries à Gram négatif sont
les germes les plus fréquemment rencontrés. L’aspergillose invasive,
l’infection à Pneumocystis carinii sont les diagnostics d’élimination.
La mortalité est élevée (20 à 30 %), surtout en cas d’insuffisance
rénale et de score Apache élevé.
Le syndrome d’hémophagocytose, qui associe fièvre élevée,
pancytopénie, syndrome de coagulation intravasculaire et syndrome
inflammatoire peut compliquer les infections [17]. Son pronostic est
désastreux.
INFECTIONS FUNGIQUES
Une infection fungique, surtout liée à Candida ou Torulopsis, plus
rarement à Aspergillus, peut apparaître dans 10 à 30 % des cas
[47, 61, 141]
. Les facteurs de risque de la colonisation ou de l’infection à
6
Hépatologie
levure sont un mauvais état préopératoire, l’utilisation d’une
antibioprophylaxie préopératoire, l’existence d’une anastomose
biliaire cholédochojéjunale, le nombre de culots globulaires
transfusés, l’existence d’une infection à cytomégalovirus (CMV), la
durée d’hospitalisation en unité de soins intensifs, la
retransplantation [61, 158]. Le pronostic des infections profondes à
levures est désastreux, justifiant l’utilisation d’une décontamination
digestive (nystatine ou Fungizonet) en pré-, per- et postopératoire,
voire une prévention par amphotéricine B ou fluconazole
intraveineux chez les patients à risque.
COMPLICATIONS VIRALES
¶ Infection à cytomégalovirus
Elle reste la plus fréquente, pouvant toucher 30 % des patients [61] en
l’absence de prophylaxie. Dans 50 % des cas, environ, il s’agit d’une
réactivation, et dans 50 % des cas d’une primo-infection. Les formes
symptomatiques se traduisent par de la fièvre, une atteinte
médullaire (au minimum une leucopénie), plus rarement par des
atteintes hépatiques et digestives. Les atteintes pulmonaires,
oculaires et cérébrales sont rares après TH. Les facteurs de risque de
la maladie à CMV sont l’utilisation d’anticorps antilymphocytaires
et le statut CMV (la combinaison donneur + /receveur - étant la
plus à risque) [61, 158]. L’infection peut être prévenue par des mesures
prophylactiques (produits sanguins CMV négatifs pour les receveurs
CMV négatifs). La prophylaxie par ganciclovir [164] ou aciclovir [125]
est efficace. Elle peut être reservée aux receveurs séronégatifs de
donneurs séropositifs et aux receveurs séropositifs développant un
rejet aigu précoce, ou administrée systématiquement à tous les
patients, compte tenu de sa bonne tolérance [125, 164]. Le traitement
préemptif, guidé par l’antigénémie, est moins coûteux que la
prophylaxie ; son efficacité est discutée [115]. Le traitement par le
ganciclovir est efficace dans la plupart des cas [115].
¶ Infections à herpes simplex et à herpes zoster
Elles sont également fréquentes. Les infections à virus Epstein-Barr
(EBV), surtout fréquentes chez le jeune enfant précédemment
séronégatif, sont associées à un risque de développement d’un
syndrome lymphoprolifératif. Aucune prophylaxie n’est possible
pour l’EBV.
Complications cardiopulmonaires
Les maladies terminales du foie sont souvent caractérisées par un
« état hyperdynamique » (augmentation de l’index cardiaque,
diminution des résistances vasculaires périphériques, diminution de
la pression artérielle moyenne), une hypoxémie (réalisant parfois un
syndrome hépatopulmonaire), une insuffisance respiratoire de type
restrictif (liée notamment à la présence d’ascite et/ou
d’épanchements pleuraux) [119] . La plupart de ces anomalies
régressent en quelques jours à quelques mois après TH [75]. Le
syndrome hépatopulmonaire régresse en quelques mois à quelques
années, selon sa gravité initiale [37].
En dehors de problèmes infectieux, la période postopératoire
précoce peut être caractérisée par des infiltrats [55] . Œdème
pulmonaire, atélectasie, syndrome de détresse respiratoire aiguë,
contusions pulmonaires sont les diagnostics à éliminer devant une
image pulmonaire suspecte [140, 166].
La défaillance circulatoire est rare après TH [119]. Elle entre le plus
souvent dans le cadre d’une défaillance multiviscérale.
Les maladies cardiovasculaires sont moins fréquentes qu’après
transplantation rénale ou cardiaque [59]. Ceci pourrait être biaisé par
le fait que le bilan pré-TH exclut la plupart des patients présentant
de telles pathologies.
Insuffisance rénale
Le taux de filtration glomérulaire diminue au cours des semaines
qui suivent la TH, puis atteint un plateau à 36 mois [75]. La toxicité
rénale des médicaments (anticalcineurines, antibiotiques et produits
Hépatologie Suivi à court terme (3 mois) après transplantation hépatique chez l’adulte
(avec prise en charge du rejet aigu)
de contraste iodés) en est la première cause. Les néphropathies
préexistantes, les infections, la défaillance multiviscérale, le diabète,
la microangiopathie thrombotique peuvent également jouer un rôle.
L’insuffisance rénale postopératoire s’accompagne d’une
surmortalité importante et s’accompagne de complications morbides
telles qu’infections, hémorragies digestives, insuffisance
respiratoire [45, 48].
La néphrotoxicité de la ciclosporine apparaît sous deux formes : une
forme aiguë, dose-dépendante, et une forme chronique, caractérisée
par une atteinte tubulo-interstitielle et vasculaire. La fibrose
interstitielle est un marqueur classique de la néphrotoxicité
chronique induite par la ciclosporine [39]. La néphrotoxicité du
tacrolimus était supérieure à celle de la ciclosporine dans les études
initiales. Cependant, ces études ont été réalisées avec des doses
élevées de tacrolimus, et cette donnée mérite d’être réévaluée.
Diabète
La cirrhose s’accompagne de troubles de la glycorégulation dans la
majorité des cas et d’un diabète dans 15 à 20 % des cas [9]. La
prévalence du diabète est particulièrement élevée lorsque l’origine
de la maladie est alcoolique ou virale C (20 à 30 % des cas). Le
mécanisme associe hyperinsulinisme (altération de la captation
hépatique de l’insuline, présence de shunts), hyperglucagonémie
(résistance du tissu hépatique au glucagon), des anomalies de
l’insulinosécrétion, et insulinorésistance (hyperinsulinisme,
hyperglucagonémie, augmentation des acides gras) [72].
Lorsque le mécanisme prédominant du diabète est une
insulinorésistance, la TH peut améliorer les anomalies de la
glycorégulation (environ deux tiers des cas). En revanche, lorsque le
mécanisme principal est un défaut de sécrétion insulinique, le
diabète perdure après TH [108, 138]. De plus, après TH, un diabète de
novo apparaît dans environ 10 % des cas ; corticoïdes et
anticalcineurines exercent un effet propre, et le tacrolimus aurait un
effet diabétogène (insulinorésistance et effet toxique propre sur les
îlots b) plus important que la ciclosporine.
La survie des patients après TH est réduite chez les diabétiques
[9, 139]
. En analyse multivariée, le type de diabète (patients traités par
insuline versus les autres) et l’origine alcoolique de la maladie
étaient les deux paramètres indépendants associés à la survie. La
cause de la réduction de survie était multifactorielle. Le rein pourrait
être une cible privilégiée du diabète [52].
Hypertension artérielle
L’HTA est fréquente après TH. Le pourcentage de patients
hypertendus augmente progressivement pour atteindre 30 à 50 % à
5 ans [137] . L’hypertension des transplantés est probablement
d’origine multifactorielle. Les corticoïdes et les anticalcineurines
semblent jouer un rôle indépendant. L’HTA semble être plus
fréquente sous ciclosporine que sous tacrolimus. L’HTA est
expliquée, au moins en partie, par une augmentation des résistances
vasculaires périphériques. Les médicaments antihypertenseurs
doivent être choisis pour réduire la toxicité rénale. C’est le cas en
particulier des inhibiteurs calciques et des inhibiteurs de l’enzyme
de conversion. Ces médicaments peuvent interagir avec le
métabolisme de la ciclosporine et nécessitent un monitorage précis
de la ciclosporinémie.
Complications neurologiques [58, 97]
Elles touchent 30 %, environ, des patients. Elles sont favorisées par
le mauvais état antérieur du patient, la survenue de rejets ou d’une
DFG, et par les médicaments, notamment les immunosuppresseurs.
Les complications neurologiques surviennent essentiellement au
cours du premier mois (90 % des cas) et atteignent essentiellement
7-043-B-10
le système nerveux central (90 %) : confusion ou troubles de la
conscience (70 %), convulsions et beaucoup plus exceptionnellement
coma, ataxie, myoclonies, parésies, troubles cérébelleux, cécité
corticale ou mutisme akinétique. Des lésions cérébrovasculaires se
voient dans moins de 10 % des cas : hémorragie cérébrale, ischémie
cérébrale. Dans ces cas, il existe souvent des anomalies de
l’hémostase, une HTA ou un trouble du rythme. Le pronostic de ces
dernières est défavorable. La myélinolyse centropontine,
heureusement rare, pourrait être favorisée par d’autres facteurs
(malnutrition, infection, œdème cérébral, variations rapides de la
natrémie, insuffisance hépatique). Elle est le plus souvent mortelle.
Environ 30 % des complications neurologiques sont liées à une
neurotoxicité des anticalcineurines : convulsions, troubles
cérébelleux, hémi- ou quadriparésies, confusion, aphasie. Ces signes
apparaissent dans les jours qui suivent l’opération et disparaissent
spontanément, habituellement sans récidiver. La neurotoxicité
semble plus fréquente sous tacrolimus que sous ciclosporine. Les
symptômes neurologiques sont comparables dans les deux cas.
D’autres médicaments ont également des effets neurotoxiques,
notamment l’amphotéricine B ; des déficits vitaminiques (B1, B6, PP)
ou ioniques (hyponatrémie, hypomagnésémie, hypophosphorémie)
pourraient également jouer un rôle dans ces complications
neurologiques courantes.
Des anomalies neurologiques de type périphérique, à type de
polyneuropathie motrice, pourraient également être provoquées par
les médicaments. Des lésions du plexus brachial sont liées à une
compression peropératoire. Ces anomalies régressent.
Complications osseuses [20, 81, 137]
Après TH, la densité osseuse baisse de façon significative au cours
des 3 premiers mois postopératoires. Elle se complique fréquemment
de fractures spontanées. L’ostéopénie est favorisée par les
hépatopathies chroniques, surtout cholestatiques, et la
corticothérapie. En revanche, le rôle des autres
immunosuppresseurs, en particulier ciclosporine et tacrolimus, est
mal établi. L’interruption de la déminéralisation osseuse a
probablement lieu lorsque le traitement immunosuppresseur est
diminué et que la fonction hépatique se normalise. La masse osseuse
pourrait être complètement restaurée en 2 à 3 ans. Le traitement
peut comporter des biphosphonates ou une association de vitamine
D3 et de calcium [155].
Ascite postopératoire
L’ascite postopératoire, banale après TH, est habituellement
rapidement résolutive. Une ascite abondante et prolongée peut poser
des problèmes thérapeutiques, notamment chez l’enfant où son
incidence est proche de 25 % [31]. Il s’agit généralement d’une ascite
riche en protides (30 g/L ou plus) et en éléments (plus de
1 000/mm 3 ) à prédominance lymphocytaire, et pauvre en
triglycérides (< 3 g/L). Cette composition suggère fortement une
participation lymphatique. La faible concentration des triglycérides
et l’absence de chylomicrons suggèrent une origine hépatique à cette
ascite lymphatique. La souffrance du greffon (lésions de préservation
ou rejet aigu), la disproportion morphologique entre donneur et
receveur, la gravité de l’insuffisance hépatocellulaire préopératoire,
l’existence d’une gêne à l’effluent sus-hépatique en cas de greffon
réduit implanté en terminolatéral sur la veine cave peuvent favoriser
la genèse d’une ascite. La mortalité est plus élevée que chez les
patients sans ascite. Le traitement est avant tout préventif. Il repose
sur la ligature des lymphatiques pédiculaires, sur la prévention du
rejet aigu et sur la transplantation des hépatopathies chroniques de
l’enfant avant l’installation d’une insuffisance hépatocellulaire grave.
Complications chirurgicales
La fréquence des reprises chirurgicales peut atteindre 25 % des cas.
Elles augmentent la durée d’hospitalisation et la mortalité.
7
7-043-B-10 Suivi à court terme (3 mois) après transplantation hépatique chez l’adulte
(avec prise en charge du rejet aigu)
COMPLICATIONS VASCULAIRES
Elles constituent une cause majeure de morbidité et de mortalité
après TH. Leur fréquence est proche de 10 % [13, 134, 135].
¶ Thrombose de l’artère hépatique
C’est la thrombose la plus fréquente. Son incidence est plus élevée
chez l’enfant (10 à 20 %) que chez l’adulte (4 à 8 %) [13, 135]. Elle
survient le plus souvent pendant les 2 premières semaines
postopératoires. Elle doit être suspectée devant une fièvre ou une
hémoculture positive à bacilles à Gram négatif. Parfois, le tableau
est celui d’une insuffisance hépatique aiguë ou d’une complication
biliaire (sténose ou fistule). Le diagnostic peut être fait précocement
grâce à la réalisation régulière d’échographies associées au doppler
des vaisseaux hépatiques [51]. En cas de doute, l’angiographie en
urgence peut confirmer le diagnostic. Le greffon peut être sauvé par
revascularisation dans la majorité des cas asymptomatiques (80 %),
mais dans moins de 50 % si la thrombose de l’artère hépatique est
symptomatique [51].
De nombreux facteurs prédisposent à la thrombose de l’artère
hépatique : rejet précoce, déficit en protéine C, ischémie froide
prolongée, artère de calibre inférieur à 3 mm, petit poids du receveur
ou du donneur, utilisation d’un greffon vasculaire pour
l’anastomose, retransplantation. L’utilisation de greffons issus de
partage ou issus d’un donneur vivant ne semble pas modifier le
risque de thrombose artérielle [22]. La chimioembolisation pour
cancer avant la TH ne semble pas augmenter considérablement le
risque [117]. Éviter les transfusions systématiques de plasma ou de
plaquettes en l’absence de syndrome hémorragique et maintenir un
hématocrite inférieur ou égal à 30 % peuvent réduire le risque.
Dans les thromboses précoces, l’absence de circulation collatérale
expose le greffon à une nécrose massive. La retransplantation est la
solution radicale, au prix d’une forte mortalité. La désobstruction
chirurgicale éventuellement associée à l’injection d’un
thrombolytique dans l’artère désobstruée peut éviter la
retransplantation, mais impose la surveillance prolongée des voies
biliaires, à la recherche d’une ischémie biliaire séquellaire. Lorsque
la thrombose est révélée par des complications biliaires ou
infectieuses, c’est l’évolution des signes cliniques et biologiques qui
fait décider ou non d’une retransplantation.
Dans les thromboses de l’artère hépatique secondaires révélées par
des nécroses biliaires ou des complications infectieuses, c’est
l’évolution des signes cliniques et biologiques qui fait décider ou
non d’une retransplantation. Les tentatives de désobstruction
artérielle chirurgicale semblent inutiles à ce stade. Le traitement des
complications biliaires peut associer drainage percutané,
hépaticojéjunostomie intrahépatique, ou hépatectomie partielle et
peut permettre, soit d’éviter la retransplantation, soit de la différer
pour la réaliser en situation élective. Les thromboses découvertes
après le premier mois, lorsqu’elles ne s’accompagnent pas de signes
cliniques ou biologiques de dysfonction hépatique, justifient
l’abstention chirurgicale dans l’attente d’un réseau collatéral
suffisant. La surveillance échographique et biologique recherche
l’apparition de complications biliaires secondaires.
¶ Pseudoanévrismes de l’artère hépatique
Ils surviennent dans environ 1 % des cas après TH. Ils peuvent être
découverts fortuitement lors d’un bilan radiologique. Ils doivent être
évoqués devant une hémorragie digestive ou intrapéritonéale qui
traduit leur rupture. Les lésions de découverte fortuite peuvent être
traitées par résection-reconstruction ou ligature de l’artère
hépatique. Dans les formes révélées par une rupture, le traitement
fait appel, soit à une résection-ligature, soit à une résection-
reconstruction, soit à une embolisation. Lorsqu’une infection intra-
abdominale est associée, la ligature chirurgicale est le plus logique.
¶ Thrombose portale
Elle survient dans 1 à 3 % des cas [135, 165]. Elle est favorisée par une
hypoplasie de la veine porte, une dérivation portosystémique ou une
8
Hépatologie
splénectomie antérieure. La thrombose de la veine porte doit être
suspectée devant l’apparition d’hémorragies digestives ou d’une
ascite abondante. Des altérations du vaisseau ou la nécessité d’une
splénectomie sont des facteurs de risque [135]. Le traitement dépend
de la date de survenue et des symptômes associés. Lorsque
l’échodoppler permet un diagnostic précoce, la thrombectomie avec
reconstruction portale peut être efficace. Dans les formes révélées
par une insuffisance hépatique aiguë, la retransplantation est seule
possible. L’abstention peut être proposée dans les formes
asymptomatiques de découverte tardive. Dans les formes tardives
révélées par une ascite, une dérivation portosystémique peut être
réalisée. Elle peut également être proposée après hémorragie
digestive, en cas d’échec de la sclérothérapie. La sténose portale est
rare. Une résection-anastomose ou une dilatation par voie
percutanée peuvent être proposées dans les formes symptomatiques.
¶ Thrombose de la veine cave inférieure
Elle est rarement symptomatique, car elle n’intéresse habituellement
pas la veine cave inférieure sus-hépatique [135]. La sténose de la veine
cave inférieure sus-hépatique peut s’accompagner de signes
d’hypertension portale, d’insuffisance hépatocellulaire, de syndrome
de Budd-Chiari ou d’entéropathie exsudative. Le montage de type
piggy-back peut augmenter le risque de sténose cave [99, 106].
COMPLICATIONS BILIAIRES ET PANCRÉATIQUES
La fréquence des complications biliaires varie de 7 à 22 %, avec une
mortalité de 10 % [86, 98, 102, 110, 151]. L’incidence des complications
biliaires n’est pas augmentée par la transplantation de foie réduit.
En revanche, la transplantation à partir de greffons issus de partage
s’accompagne d’un taux de complications biliaires plus élevé
(données personnelles). La reconstruction biliaire après TH est le
plus souvent réalisée par une anastomose cholédochocholédocienne
sur un drain de Kehr, dont le bénéfice n’est pas démontré [128].
L’anastomose cholédochojéjunale est le plus souvent utilisée chez
l’enfant, pour des indications particulières chez l’adulte (cholangite
sclérosante, mucoviscidose), et lors de la transplantation de greffons
partagés. Le taux de complications biliaires ne semble pas influencé
par le mode de reconstruction biliaire. Les complications biliaires
incluent les fistules biliaires, les sténoses anastomotiques et les
sténoses non anastomotiques [56, 127]. La plupart des complications
biliaires apparaissent dans les 3 mois suivant la greffe, les fistules
survenant plus précocement que les sténoses. Les fistules biliaires
surviennent, soit sur l’anastomose biliaire, soit sur l’orifice de sortie
du drain de Kehr (précocement avec le drain en place, ou
tardivement lors de son ablation), soit encore il s’agit d’une fistule
de la tranche d’hépatectomie en cas de greffon réduit ou partagé. En
l’absence de thrombose artérielle, la grande majorité de ces fistules
se tarit spontanément en quelques jours, par le maintien du drainage
chirurgical ou par la réouverture du drain de Kehr. En cas d’échec,
le traitement non opératoire par drainage percutané d’un bilome,
éventuellement associé à un drainage nasobiliaire avec
sphinctérotomie endoscopique, permet le plus souvent d’éviter la
chirurgie pour les fistules biliaires compliquant les anastomoses
cholédochocholédociennes [56, 78]. En revanche, la majorité des fistules
biliaires survenant sur une anastomose hépaticojéjunale requièrent
une reprise chirurgicale.
Les sténoses biliaires anastomotiques sont les complications biliaires
les plus fréquentes. Leur diagnostic est le plus souvent facile devant
l’apparition d’une cholestase associée à une dilatation des voies
biliaires intrahépatiques. L’histologie montre une péricholangite
avec infiltrats de polynucléaires associée à une néogenèse ductulaire.
La plupart de ces sténoses peuvent se compliquer d’angiocholite et
d’accumulation de sludge, de débris ou de moules endobiliaires en
amont de la sténose. Le traitement de ces sténoses anastomotiques
est, en première intention, non chirurgical [86] : dilatation au
ballonnet, parfois répétée ; plus rarement, mise en place d’un stent.
Pour les anastomoses cholédochocholédociennes, le traitement peut
être réalisé, soit par voie endoscopique avec mise en place transitoire
d’un stent, soit par dilatation et mise en place d’un drain biliaire
Hépatologie Suivi à court terme (3 mois) après transplantation hépatique chez l’adulte
(avec prise en charge du rejet aigu)
percutané. Le problème essentiel de la cholangioplastie
endoscopique ou percutanée est représenté par les difficultés
d’évacuation des débris et moules endobiliaires, ce qui explique
l’échec du traitement non chirurgical dans 40-50 % après anastomose
biliobiliaire et dans 20-30 % après anastomose biliodigestive [56, 78].
Dans ces cas, le traitement chirurgical consiste en une désobstruction
des voies biliaires et la conversion (ou la réfection) en anastomose
hépaticojéjunale. Les sténoses biliaires non anastomotiques posent
les problèmes les plus difficiles. Elles regroupent les sténoses hilaires
prenant tout ou partie de la convergence et les cholangites
intrahépatiques diffuses. Les sténoses hilaires sont volontiers
bilatérales et de traitement difficile. Elles requièrent des dilatations
percutanées répétées avec drainage biliaire externe prolongé,
responsables de lésions de cholangite associées. La resténose
survient dans plus de la moitié des cas rendant la chirurgie
nécessaire. Celle-ci comporte une anastomose biliodigestive sur la
convergence, ou sur les deux canaux droits et gauches et peut
nécessiter une segmentectomie IV d’exposition. Les cholangites
intrahépatiques diffuses ou les sténoses hilaires multifocales sont
favorisées par une ischémie froide prolongée, une ischémie artérielle
(thrombose ou sténose artérielle), un rejet chronique ou une
transplantation ABO-incompatible [127, 130]. Il a été également suggéré
que le lavage extensif des voies biliaires lors du prélèvement
pourrait réduire la survenue de ce type de complications, en raison
des propriétés toxiques de la bile sur l’épithélium biliaire
ischémique. Le traitement percutané répété des sténoses, combiné
au traitement chirurgical associant reconstruction biliodigestive
intrahépatique et/ou hépatectomie partielle du greffon peut parfois
permettre de sauver des greffons, ou de retarder la retransplantation
qui s’avère nécessaire une fois sur deux.
La pancréatite aiguë apparaît dans 2 à 3 % des cas [156]. Elle est plus
fréquente chez les hommes que chez les femmes, chez les
alcooliques, en cas de manipulations biliaires prolongées, ou en cas
d’antécédent de cancer. Un traitement chirurgical est nécessaire dans
près de 50 % des cas.
Récidive de la maladie initiale
La récidive de la maladie initiale peut apparaître précocement après
la TH. Elle est une cause importante de mortalité tardive (50 à 60 %
des décès au-delà de 1 an).
CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE (CHC)
Les petits CHC sur cirrhose, dont le taux de récidive après résection
est élevé (jusqu’à 100 % à 5 ans), pourraient être une bonne
indication de TH [64, 92]. La récidive survient surtout dans le greffon
et dans les poumons. Les traitements immunosuppresseurs
pourraient favoriser la croissance de micrométastases dormantes
laissées en place au moment de la TH. La fréquence de la récidive
dépend de l’extension tumorale. La survie actuarielle à 3 ans est
meilleure lorsque la TH est effectuée sur une tumeur de diamètre
inférieur à 3 cm que lorsque la tumeur a un diamètre supérieur à
3 cm [64] . La fréquence de la récidive dépend également de
l’extension ganglionnaire : la survie actuarielle passe de 40 à 0 % à
1 an en cas d’extension ganglionnaire, avec une récidive constante
dans ce dernier cas. Le scanner est supérieur à la laparotomie
exploratrice pour dépister les adénopathies [64]. Plusieurs études
pilotes ont suggéré que l’association d’une chimiothérapie adjuvante
était susceptible de diminuer le risque de récidive, même chez des
malades porteurs de tumeurs avancées [16, 147].
CHOLANGIOCARCINOME
La survie à 1 et 5 ans est de 53-70 % et 18-25 %, respectivement. La
récidive est le problème majeur : son incidence dépasse 50 %. Le
délai médian de survenue de la récidive est de 10 mois [95]. Le rôle
accélérateur de l’immunosuppression dans la chronologie de la
récidive après TH reste hypothétique. L’extension ganglionnaire, la
7-043-B-10
taille de la tumeur, des localisations multiples, la reconnaissance
préopératoire (versus une découverte fortuite) sont de mauvais
pronostic.
MÉTASTASES HÉPATIQUES DE TUMEURS ENDOCRINES
Ce sont des métastases des tumeurs suivantes : carcinome,
gastrinome, insulinome, glucagonome, vipome, tumeurs
neuroendocrines non sécrétantes. La plupart de équipes ont retenu
comme indication les métastases hépatiques bilatérales,
symptomatiques (syndrome sécrétoire ou syndrome tumoral), sans
extension extrahépatique, et dont la tumeur primitive avait été
réséquée. Les résultats sont difficiles à analyser en raison des effectifs
faibles des séries publiées et de l’évolution lente de ces tumeurs,
même en cas de récidive [30]. Des résultats meilleurs pour les tumeurs
carcinoïdes que pour les tumeurs non carcinoïdes (survie à 5 ans de
69 % versus survie à 4 ans de 8 %) ont été rapportés [80].
RÉCIDIVE DE L’HÉPATITE B
L’infection du greffon hépatique par le VHB survient dans près de
80 % en l’absence de prophylaxie. La récidive virale B s’accompagne,
dans environ 60 % des cas, de lésions hépatiques graves, et est
responsable de la perte du greffon dans 20 à 40 % des cas [101, 126], par
hépatite chronique active, hépatite fulminante ou subfulminante, ou
hépatite cholestatique fibrosante. Dans quelques cas, la récidive
virale B se traduit par une hépatite aiguë résolutive ou des lésions
hépatiques minimes. Le traitement immunosuppresseur favorise la
réplication du VHB et pourrait réduire la réponse immunitaire
antivirale. L’incidence de la récidive dépend de la réplication virale
au moment de la TH [126] : 96 % des patients ADN - VHB + en
hybridation conventionnelle avant la TH se sont réinfectés, contre
29 % des ADN - VHB - (chez des patients recevant des Ig anti-HBs).
Les patients co-infectés par le virus delta ont moins de récidives
[101, 126]
. La récidive est également moins fréquente après TH pour
hépatite fuminante que pour hépatopathie chronique liée au
VHB [126]. Cependant, le risque de récidive existe et un traitement
prophylactique est justifié dans tous les cas. L’administration d’Ig
anti-HBs après la TH a fait la preuve de son efficacité en prophylaxie
de la récidive. Elle doit être prolongée [126], comportant de fortes
doses initiales (10 000 UI pendant les 6 premiers jours post-
opératoires), puis des doses maintenant la concentration des AcHBs
au-dessus de 100 UI/L. La lamivudine est capable de négativer la
réplication virale dans la majorité des cas. Néanmoins, en
monothérapie, elle s’accompagne d’un taux élevé de mutations, qui
atteint 20 % entre 6 mois et 1 an, et 30 à 40 % à 2 ans. L’arrêt de la
réplication virale B sous lamivudine est rapide, que les patients
soient traités avant ou après TH [87]. La lamivudine a donc clairement
un intérêt pour interrompre la réplication virale B avant TH, chez
les patients encore répliquants au moment de l’évaluation prégreffe.
Néanmoins, le bon sens suggère de traiter les patients le plus près
possible de la TH et d’éviter des durées de traitement supérieures à
6 mois, dans la mesure du possible. D’autre part, le devenir de ces
patients au décours de la TH reste inconnu [90, 122, 131]. L’intérêt de
l’adefovir dans ce contexte reste à préciser.
HÉPATITE C
En fonction des centres, 20 à 40 % des patients sont porteurs du
virus de l’hépatite C (VHC) au moment de l’inscription en liste
d’attente. Après TH, la réinfection par le VHC est quasi constante
[49, 50, 150]
. La récidive virale C se traduit souvent par une hépatite
aiguë bénigne, survenant en médiane 3 mois après TH [50]. Le
problème principal associé à la récidive virale C est le
développement d’une hépatite chronique, dont la fréquence est
estimée entre 50 et 80 % des cas [49, 50, 150]. Les transaminases reflètent
mal l’intensité des lésions histologiques, et seule la ponction-biopsie
hépatique permet d’évaluer les lésions hépatiques. L’évolution est
souvent plus rapide que chez les patients non transplantés, et 20 %
environ des patients atteints d’hépatite chronique évoluent vers la
cirrhose en 5 ans [49, 50]. Les facteurs capables d’expliquer la variabilité
9
7-043-B-10 Suivi à court terme (3 mois) après transplantation hépatique chez l’adulte
(avec prise en charge du rejet aigu)
des lésions hépatiques sont encore mal connus : la réplication virale
est plus intense après TH [49] et le traitement immunosuppresseur
est probablement responsable de cette augmentation de
réplication [104]. La présence d’une hépatite chronique active ou d’une
cirrhose est plus fréquemment constatée chez les sujets porteurs du
génotype 1b que chez les sujets porteurs d’un autre génotype
viral [50]. Certains auteurs [49] ont suggéré que les lésions hépatiques
pourraient être favorisées par des rejets plus fréquents.
La survie des patients porteurs d’hépatite C n’est pas différente à
court terme de celle des autres transplantés hépatiques [49, 50] .
Cependant, il est vraisemblable que la survie sera moins bonne au-
delà de 5 ans [50] . Le traitement de la récidive virale C par
l’interféron a seul donne un taux de réponse faible et expose au
risque de syndrome de disparition des voies biliaires [29, 43]. La
ribavirine seule, qui est capable de diminuer l’activité des
aminotransférases pendant la durée de son administration, semble
dénuée d’effet sur la réplication virale. L’association de la ribavirine
et de l’interféron semble en revanche prometteuse, avec un taux
élevé de réponse, sans rejet [8].
SYNDROME DE BUDD-CHIARI (SBC)
Le traitement du SBC par TH [62, 123] s’accompagne d’un risque de
rethrombose des veines sus-hépatiques et de thrombose portale ou
artérielle. La plupart des SBC surviennent sur une maladie
thrombogène avérée ou latente, et cette maladie persiste après TH, à
l’exception des déficits en protéine C, protéine S et antithrombine III
qui sont corrigés par la TH. La prévention de la rethrombose après
TH repose sur l’utilisation d’un traitement anticoagulant au long
cours [ 1 2 3 ] et sur le traitement éventuel du syndrome
myéloprolifératif.
MALADIES AUTO-IMMUNES
Elles récidivent surtout au-delà de 3 mois [42].
TRANSPLANTATION HÉPATIQUE POUR CIRRHOSE
ALCOOLIQUE
Elle a été longtemps contestée. Cependant [94], plusieurs constatations
ont été faites.
– Les résultats à court et long termes de la TH pour maladie
alcoolique du foie sont équivalents, voire meilleurs, que ceux des
autres indications. De plus, le bénéfice en termes de qualité de vie
est équivalent à celui observé dans les autres indications. Ces
données doivent être tempérées par l’existence d’un risque accru de
cancers des voies aériennes et digestives supérieures chez ces
patients. Ce type de complications peut être prévenu au moins en
partie par un bilan oto-rhino-laryngologique et respiratoire extensif
avant la transplantation, mais toutes les dysplasies prénéoplasiques
ne sont probablement pas détectées avec les techniques couramment
en usage.
– L’incidence de la récidive alcoolique est très diversement
appréciée en fonction des critères utilisés : elle est de l’ordre de 85 %
si l’on utilise des tests très sensibles tels que la recherche d’une
alcoolurie ou le dosage de la transferrine désialylée ; ces tests
détectent en effet des prises minimes de boissons alcoolisées, qui
ont probablement un effet bénéfique sur la survie du greffon et sur
les risques cardiovasculaires. En tenant compte des déclarations du
patient, le risque varie de 11 à 49 %, selon la précision de
l’interrogatoire utilisé. Il est de 10 % environ, si l’on ne considère
ques les consommations « à risque » (supérieures à 40 g/j). Enfin,
pas plus de 5 % des patients ont des lésions du greffon liées à la
consommation d’alcool.
– La compliance des patients atteints d’hépatopathie alcoolique est
équivalente à celle des autres patients. Ceci résulte probablement de
la sélection effectuée avant la greffe, qui a permis d’éliminer à la fois
les patients à plus haut risque de récidive alcoolique, et ceux à faible
compliance. Le seul critère habituellement utilisé pour prédire le
10
Hépatologie
risque de récidive alcoolique est la durée de sevrage avant TH : une
durée supérieure ou égale à 6 mois est le critère usuel. Il n’a
cependant qu’une valeur prédictive positive et une sensibilité
relativement faibles pour prédire les récidives alcooliques graves, et
d’autres critères seraient probablement plus utiles [6, 85].
Cancers induits
La fréquence des cancers est anormalement élevée chez les patients
transplantés. Leur fréquence augmente régulièrement avec le temps.
Après TH, une fréquence de 6, 20 et 55 % a été observée après 5, 10
et 15 ans [60]. Les cancers observés après TH sont des lymphomes
(20 %), des cancers spinocellulaires, des sarcomes de Kaposi, des
cancers urogénitaux (rein, vessie, col utérin, testicule, ovaire), des
cancers des voies aérodigestives supérieures [60, 137]. Le risque de
cancer colique est également augmenté par rapport à la population
générale [60]. L’incidence des cancers après transplantation semble
liée plus au degré d’immunosuppression qu’à un médicament
particulier.
Ils peuvent survenir précocement après la transplantation. C’est en
particulier le cas des syndromes lymphoprolifératifs (SLP) et des
cancers des voies aérodigestives supérieures. Les SLP sont plus
fréquents chez l’enfant que chez l’adulte (5 %, environ, versus moins
de 1 %) [107]. Plus le traitement immunosuppresseur est intense, plus
le risque de SLP est élevé [143]. La positivité du cross-match pourrait
également être un facteur favorisant [143]. Les SLP après TH ont un
mauvais pronostic (50 % de mortalité) [143]. La présence d’Ig mono-
ou oligoclonales à l’immunofixation a été détectée dans 8 à 18 % des
cas après TH. Ce type d’anomalie, qui témoigne de la présence de
clones anormaux de lymphoplasmocytes, pourrait être un facteur
prédictif de SLP [82], surtout dans les formes où l’Ig monoclonale est
persistante. Des lymphomes non liés à l’EBV, notamment
T-lymphocytaires, peuvent également apparaître après TH.
L’incidence du sarcome de Kaposi est élevée après TH. Globalement,
le sarcome de Kaposi apparaît 5 mois après la transplantation. Il
s’agit essentiellement d’hommes. Le seul facteur de risque commun
est l’appartenance au Bassin méditerranéen (47 % des cas) ou à
l’Afrique (24 % des cas). Le pronostic global est médiocre : 34 % des
patients sont décédés, en moyenne 32 mois après le diagnostic ; il
s’agissait essentiellement des sujets ayant une atteinte viscérale
(stades 3 ou 4 de Khader) [40].
Problème des cancers traités avant
la transplantation
Il existe trois groupes de cancer en fonction du risque de récidive
après transplantation [107] :
– un groupe à faible risque (0 à 10 %) : cancer du rein
asymptomatique, lymphome, cancer du testicule, cancer du col
utérin et cancer de la thyroïde ;
– un groupe à risque intermédiaire (11 à 25 %) : cancer du corps
utérin, tumeur de Wilms, cancer du côlon, cancer de la prostate et
cancer du sein ;
– un groupe à haut risque (> 26 %) : cancer de la vessie, sarcome,
mélanome, autres cancers cutanés, cancer du rein symptomatique et
myélome.
Plus le délai entre le traitement du cancer et la transplantation est
bref, plus le risque de récidive est élevé. Dans un série [107], 53 % des
cancers sont survenus chez des sujets dont le cancer avait été traité
dans les 24 mois précédant la transplantation, 34 % sont survenus
chez des patients traités entre 25 et 60 mois, et 13 % seulement chez
des patients traités plus de 60 mois avant la transplantation. Dans
les séries européennes, le risque de récidive est plus faible. Ceci
pourrait être lié à une immunosuppression plus faible en Europe
qu’aux États-Unis [124]. Le délai minimal d’attente après le traitement
d’un cancer avant de réaliser une transplantation doit donc être d’au
Hépatologie Suivi à court terme (3 mois) après transplantation hépatique chez l’adulte
(avec prise en charge du rejet aigu)
moins 2 ans pour les cancers à haute malignité (mélanomes, cancers
du sein, cancers colorectaux en particulier) ; seuls certains cancers
particuliers n’ont pas besoin de délai d’attente : cancers du rein
asymptomatique, carcinome in situ ou petit cancer unique, cancer
de vessie de faible malignité, cancer basocellulaire [28, 107]. Ce délai de
2 ans ne peut pas être toujours tenu pour la TH, qui est souvent
plus urgente. La logique est de permettre la TH lorsque le traitement
du cancer a été considéré comme curateur et que le stade de la
maladie s’accompagnait d’un risque de récidive faible [124].
Le taux de rejet est similaire dans le groupe avec antécédent de
cancer et celui sans antécédent de cancer, suggérant que la présence
d’un antécédent cancéreux ne s’accompagne pas d’un état
d’immunodépression, et ne justifie donc pas une réduction du
traitement immunosuppresseur après TH [124].
Retransplantation
La retransplantation précoce (< 3 mois) est le fait d’une NFP (10 %
des cas, environ), d’une thrombose de l’artère hépatique (2,5 %
environ), plus rarement à cette date d’une récidive de la maladie
initiale ou d’un rejet chronique précoce, exceptionnellement d’une
thrombose portale ou d’un rejet aigu [53].
La survie après retransplantation n’est pas influencée par la cause
de la retransplantation. Le principal paramètre associé à la mortalité
est l’état du patient au moment de la retransplantation : la mortalité
7-043-B-10
est considérable (90 %) lorsqu’il existe plusieurs défaillances
viscérales : défaillance respiratoire (pression partielle en oxygène
dans le sang artériel [PaO2]/concentration d’oxygène dans l’air
inspiré [FiO 2 ] < 150) ; défaillance rénale (débit urinaire
< 400 mL/24 h ou créatininémie > 250 µmol/L) ; défaillance
cardiovasculaire (pression artérielle systolique < 80 mmHg malgré
l’utilisation de drogues inotropes) ; défaillance neurologique
(encéphalopathie grade IV) ; trouble de la coagulation (temps de
prothrombine > à 18 s ou temps de céphaline activé [TCA] > à 50 s
malgré l’utilisation de facteurs de la coagulation) ; sepsis. La survie
n’est pas significativement différente si la retransplantation est
urgente ou élective.
Problèmes particuliers à l’enfant
Le pronostic est légèrement plus favorable chez l’enfant. Ceci tient
notamment au fait que les indications de TH chez l’enfant
s’accompagnent d’un faible risque de récidive de la maladie initiale.
Cependant, les TH réalisées chez les enfants de petit poids (moins
de 15-20 kg) posent un problème de disponibilité de greffons
adaptés en taille et comportent un risque accru de thrombose
artérielle. La technique du foie réduit et celle du foie partagé
permettent actuellement de fournir des greffons à ces enfants.
L’autre possibilité est celle du donneur vivant, où un des parents
donne en général un lobe gauche.

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