3éme année Pharmacie

Pharmacologie

Devenir du médicament
dans l’organisme
1. Absorption

Année universitaire 2020-2021

 Introduction
• La pharmacocinétique

Étudie le sort du médicament dans l’organisme,

depuis son administration jusqu’à son élimination.
Permet d’établir des règles d’évolution des concentrations
du médicament en fonction du temps.

Conditionne
– Le choix du médicament
Elimination (rénale ou hépatique)
– Les modalités d’utilisation du médicament
Posologie = dose et fréquence d’administration
Voie d’administration
• Rôle:
l’application de ces règles à un malade donné de façon à
ajuster son traitement en fonction des paramètres qui lui sont
personnels (âge, poids, pathologies associées…).

4 étapes
– Absorption
– Distribution
– Métabolisme
– Elimination
ABSORPTION DES MEDICAMENTS
 I.DÉFINITION

L'absorption est un phénomène qui correspond au

transfert du médicament dans la circulation générale à partir de
son site d’administration.

Cette étape n’existe pas lorsque le médicament est introduit

directement dans la circulation par voie intraveineuse, intra-
artérielle et intra-cardiaque.

Une même molécule médicamenteuse sera absorbée

différemment selon la voie et la forme d'administration.
Le médicament doit d’abord être mis en solution avant de franchir les
membranes

on distingue deux étapes

La libération: La désintégration de la forme solide de la molécule; sa vitesse

dépend de la forme pharmaceutique du médicament ( formes a libération
rapide , prolongée ou retardée )

La dissolution: Permet au PA de traverser les membranes

Ultra-structue de la barrière physiologique
impliquée dans l’absorption
II.Les propriétés physico-chimiques impliquées dans
l'absorption des médicaments

II.1.Caractère de solubilité

A cause de la nature lipoprotéique des membranes biologiques, le principe

actif doit être suffisamment lipophiles pour traverser la membrane cellulaire,
et suffisamment hydrosoluble pour se dissoudre dans l'eau.

Liposolubilité: Ks = concentration du médicament dans un solvant non

polaire/ concentration du médicament dans un solvant polaire

.Hydrosolubilité: Les substances peu hydrosolubles sont faiblement

résorbées au niveau digestif car la quantité se trouvant en solution est très
limitée.
Certains mécanismes d’absorption n’auront lieu que pour les
molécules liposolubles, cependant un seuil d’ hydrosolubilité doit
être conservé pour assurer la dissolution du médicament dans la
phase aqueuse intra cellulaire

Un état d’équilibre doit exister entre l’hydrosolubilité et la

liposolubilité
II.1.Etat d'ionisation:

Les molécules médicamenteuses sont des acides ou des bases

faibles, caractérisées par leur pKa. L’ionisation des médicaments
dépend de leur pKa et du pH du milieu dans lequel ils se trouvent.
La fraction ionisée peut être calculée par l’équation d’Henderson-
Hasselbach :
On considère que la forme non ionisée d'un médicament est lipophile et
donc susceptible d’étre absorbée.

Acide faible s’ionise plus en milieu alcalin ce qui limite son passage
transmembranaire.

Base faible s’ionise plus en milieu acide ce qui limite son passage
transmembranaire.
Théorie de la diffusion des médicaments par effet pH
II.3.Masse molaire:

La vitesse de transfert d’un médicament est inversement

proportionnelle à sa masse molaire.
III.Les mécanismes impliqués dans
l'absorption des médicaments
Filtration Pinocytose
• Passage à travers les pores • Concerne les grosses
de la membrane cellulaire molécules
• Concerne l’eau et les
molécules de faible poids
moléculaire
• Se fait selon le gradient de
pression hydrostatique ou
osmotique ;

• Pas de saturation, pas de

spécificité et pas de
compétition
 IV.Absorption digestive

• Caractéristiques du tube digestif :

Éléments Rôle physiologique pH vascularisation

anatomiques

Estomac (fendus, -Sécrétion par le fundus de la 1.5 – 3.5 faible

antre) mucine, pepsinogène et acide
chlorhydrique
- sécrétion par l’antre de la gastrine
Intestin grêle Absorption par les villosités des 5-8 importante
éléments nutritifs et
médicamenteux
• Estomac :

Lieu peu favorable :

- Faible surface (1 m2)
- Faible vascularisation (0.2l/min)
- Temps de latence modéré (vidange gastrique)
- pH acide: 1,5 à 3,5 => dégradation de certains composés

Mais milieu favorable:

Pour les médicaments acides faibles.
Pour la transformation de certains principes actifs (chlorazépate
en nordiazépam).
• Intestin grêle :

• Lieu très favorable :

- surface, longueur, élevées : 200 m2, 4-5 m
- pH 5 à 8
- Forte vascularisation (1 l/min) , villosités, capillaires
lymphatiques
- Transporteurs actifs
- Bile, surfactant: accroît la solubilisation des PA.
- Concerne la majorité des formes per os
IV.1.Facteurs limitant la résorption
digestive des médicaments
• Dissolution:
Un médicament ne peut être absorbé que s’il se trouve sous
forme dissoute. Donc la faible hydrosolubilité des formes
non ionisées limite la résorption digestive des médicaments.

• Vidange gastrique: l’absorption étant plus rapide dans

l’intestin que dans l’estomac, la modification de la vidange
gastrique modifie la vitesse d’absorption.

• Débit sanguin: Au niveau intestinal, le débit sanguin

influence directement la vitesse de résorption des
médicaments liposolubles.
IV.2.Facteurs influençant l’absorption digestive
des médicaments

• les constituants physiologiques de la digestion:

Les sécrétions digestives peuvent entraîner des modifications physico-

chimiques des molécules médicamenteuses, ces modifications sont
responsables de la diminution ou de l’annulation de l’absorption digestive
des médicaments. Exp:

oLa dégradation chimique de la pénicilline G par la forte acidité du milieu

gastrique.
• Interaction avec les éléments physique de l’alimentation

oAugmentation du débit sanguin splanchnique.

oDiminution de la vidange gastrique.

oLe calcium des produits laitiers complexe certains

médicaments (tétracyclines)
• Interactions médicamenteuses

• Modification des propriétés physico-chimiques (variation de

pH, formation de complexe)

• Modification de la vidange gastrique

• Modification du flux sanguin splanchnique

• Influences des états pathologiques

Exemples Conséquences

Absence de sécrétion du facteur Diminution de l’absorption intestinale

intrinsèque de la vitamine B12

Absence de sécrétion biliaire Diminution de l’absorption de la

vitamine K
Dégénérescence des villosités Diminution de l’absorption intestinale
intestinales de tous les médicaments
V. Absorption rectale

• souvent utilisée chez l’enfant

• Effet de premier passage hépatique et/ou pulmonaire

• Aléatoire et imprévisible

• Mêmes mécanismes d’absorption, en particulier la diffusion

passive
VI. Absorption pulmonaire

• Diffusion passive

• L’absorption des substances volatiles et les gaz se fait au

niveau de la paroi alvéolaire et à un degré moindre au niveau
de la trachée.

• Vaste surface d’échange, epithélium très fin, riche

vascularisation

• Les composés très solubles sont extraits en totalité de l’air

alvéolaire à la fin de chaque inspiration
VII. Absorption après administration par voie
parentérale
• Voies intra-arterielle et intraveineuse:
ne sont pas concernées.
• Voie intramusculaire:
• Diffusion passive ou diffusion facilitée.

• Les muscles sont hautement vascularisés mais peu innervés,

permettant une absorption rapide (en 10 à 30 minutes) et peu
douloureuse

• Une forte irrigation du tissu musculaire, par dilatation des vaisseaux

sanguins (action de la chaleur, etc.), maintient un gradient de
concentration élevé et favorise une absorption musculaire rapide.
• La voie sous cutanée:

• diffusion passive ou diffusion facilitée.

• Pour accélérer le transfert du médicament du milieu sous cutané vers

le milieu circulant, on associe une enzyme (hyaluronidase).

• il est peu vascularisé mais richement innervé, ce qui explique que

l'absorption par cette voie sera relativement lente et douloureuse
VIII. Absorption perlinguale

• Essentiellement par diffusion passive

• Evite l’action des enzymes digestives et le mélange du

médicament avec le bol alimentaire
 Effets de premier passage

perte de médicament par métabolisme avant son arrivée dans

la circulation générale, des son premier contact avec l’organe

responsable de la biotransformation
 Effets de premier passage
Voies d’administration
Intra-artérielle
Intraveineuse, intramusculaire,
sous-cutanée, pulmonaire,
percutanée, perlinguale
Orale
rectale
Nature de l’effet de premier passage
Absence
Effet de premier passage pulmonaire
Effet de premier passage pulmonaire, hépatique
et intestinale
- Si absorption par les veines hémorroïdales
supérieures et moyennes : effet de premier
passage pulmonaire
- Si absorption par les veines hémorroïdales
inférieures : effet de premier passage hépatique
et pulmonaire
 Notion de biodisponibilité

• Quantité de médicament atteignant la circulation générale après

administration.
• Conjonction de 2 phénomènes:
- Résorption (f).
- Effets de 1° passage (f’)
• La biodisponibilité de la voie IV est de
100%
• F de la voie orale (per os)
très variable
La distribution des
médicaments
I. Introduction

• Correspond au processus de répartition du médicament dans l’ensemble

des tissus et organes.

• le médicament se retrouve dans la circulation générale

• se fixe sur les protéines plasmatiques par des liaisons réversibles.

• La fraction libre du médicament, qui est en équilibre avec la fraction

liée, va quitter la circulation sanguine pour diffuser dans les tissus .

• Certains médicaments se fixent également sur les éléments figurés du

sang.
Forme libre: Médicament est diffusible, active pharmacologiquement

Forme liée : Inactive pharmacologiquement

II. LA DISTRIBUTION SANGUINE

II.1. Fixation sur les éléments figurés du sang

appréciée par le rapport érythro- plasmatique pour 1 ml de sang:
Quantité du mdt au niveau des hématies / quantité du mdt au niveau du
plasma

Si supérieur a 1 fixation élevée

Promazine
oxaliplatine

Comportement pharmacocinétique particulier

Remarque :
La valeur des paramètres pharmacocinétiques, des médicaments qui se
fixent sur les éléments figurés du sang, doit être exprimée en données
sanguines et non plasmatiques.
II.2.Fixation sur les protéines plasmatiques

phénomène réversible. Répond à la loi d’action de masse

dépend de la concentration de la protéine liante ainsi que de l’affinité

du médicament pour cette protéine.
Loi d’action de masse :

Ka
[M]+[P] [M–P]
Kd

Ka = [M-P] / ( [M] + [ P ]) Ka : constante d’association

Kd = 1 / Ka Kd constante de dissociation
 Les protéines plasmatiques impliquées dans la fixation des
médicaments:

• l’albumine ;
• l’–glycoprotéine acide ;
• les globulines (, , ) ;
• les lipoprotéines (HDL, LDL, VLDL).
a. Caractéristiques de la fixation plasmatique des médicaments
• L’affinité :
• Exprimée par la Constante d’affinité ou d’association Ka. plus Ka est grand , plus
la liaison est stable .

• Nombre de site de fixation

Les sites de fixation sur une protéine peuvent être restreints ou nombreux.

• Spécificité
Il existe des sites de fixation spécifique pour certains médicaments.

• Pourcentage de fixation
Permet de classer les médicaments en : fortement fixés, moyennement fixés et
faiblement fixés.
Fixation des médicaments acides faibles
L’albumine est la seule protéine porteuse. L’affinité est élevée, par
contre le nombre de sites est faible.

Fixation des médicaments bases faibles

Les médicaments bases faibles se fixent à toutes les protéines

circulantes mais vis-à-vis de l’albumine l’affinité est faible et le nombre
de sites est élevé.
b. Facteurs qui influencent la fixation proteique

Variation de la fixation si :
-Fluctuations des concentrations en protéines plasmatiques.
-Modification de la conformation des protéines.
-Compétition sur un même site de fixation
• pH sanguin:

- Fraction chargée et non chargée change

Exp:
- Lors de l’acidose métabolique, l’affinité entre le médicament et
la protéine liante peut être altérée par modification de la
conformation de la protéine (par fixation des protons).

- Un médicament basique, initialement fixé sur alpha 1 GPA au

pH physiologique va se trouver non chargé à un pH plus élevé
et se fixer sur les lipoprotéines aptes à fixer les molécules non
chargées.
• Site de liaison:
- Médicaments acides faibles: nombre réduit de site de liaison, affinité
plus grande et une fixation saturable.
- Médicaments bases faibles: nombre plus grand de site de liaison,
affinité moindre et une fixation insaturable.

• L’âge
• Nouveau né: Modification structurale de l’albumine + ↑ bilirubine et
acides gras
• Personne âgé: Hypoalbuminémie.

• Femme enceinte: Hypoprotéinémie .

• Facteurs pathologiques
• Insuffisance hépatique, Insuffisance rénale, brûlures : hypo
albuminémie

• Névrose, psychose, schizophrénie : Hyper albuminémie

• Infarctus du myocarde, maladie de Crohn : ↑ 1-glycoprotéine acide.

• Infections chroniques : ↑ -globuline

• Hyperthyroïdisme : ↑ lipoprotéines
• Interactions:

- Substances endogènes:
• L’augmentation des acides gras libres et la bilirubine ( particulièrement
chez le nouveau né) => diminution liaison « acide faible »

- Interactions médicamenteuses:
• inhibition compétitive
• Inhibition non compétitive
• Classification générale:

Pourcentage de liaison classification Exp de médicaments

Supérieur à 75% Médicaments fortement fixés Warfarine 99%

Compris entre 45- 75% Médicaments moyennement Penicilline G 52%

fixés

Inférieur à 45% Médicaments faiblement fixés Paracétamol 4%

III. Diffusion tissulaire des médicaments
• La diffusion tissulaire correspond au processus de répartition
(distribution) d’un médicament dans l’ensemble des tissus et
compartiments liquidiens.

• Interagit avec les récepteurs spécifiques , subit des réactions de

biotransformations et/ou peut être stocké.

• Etat d’équilibre entre les deux formes tissulaires libre et liée.

• III.1. Mécanismes de passage
a) Transfert passif
• Par diffusion passive, diffusion facilitée ou filtration.
• Le passage se fait à travers les pores ménagés entre les
cellules de l'endothélium permettant la filtration que de
molécules d'un poids moléculaire inférieur à 64 000.
a) Transfert actif
• Dans le cas d’une fixation préférentielle des tissus pour
certains médicaments. Ex : thyroïde et iodures
•
III.2. Facteurs influençant la distribution tissulaire

• Fixation aux protéines plasmatiques:

- Seule la fraction libre d’une substance médicamenteuse peut
diffuser vers les tissus.
Exemple : Acide salicylique, fixation élevée à l’albumine => Faible
distribution tissulaire

• Caractéristiques physicochimiques du médicament

Seule la fraction liposoluble et non ionisée traverse la membrane
cellulaire de nature lipido-protidique.
La diffusion à travers la membrane lipidique est un facteur limitant la
diffusion tissulaire.
• Affinité particulière des organes :

Pour un même médicament, la quantité fixée diffère d’un organe à l’autre.

On peut expliquer ceci par :

- un tropisme vers le site d’action

- l’activité métabolique et excrétrice ;

- les réactions chimiques entre médicaments et constituants de l’organisme

(tetracycline).
• Irrigation des organes et débit sanguin locale
La vitesse de captation tissulaire des médicaments dépend de l’état
d’irrigation des organes,
Les tissus peuvent être classés selon leur vascularisation :

- Tissus richement vascularisés : cœur, poumons, foie, reins, cerveau,

glandes endocrines

-Tissus moyennement vascularisés : peau, muscles

-Tissus peu vascularisés : moelle, tissu adipeux

-Tissus très peu vascularisés : os, dents, tendons, ligaments, cartilages,

phanères (Ces deux derniers représentent un lieu de stockage avec la
possibilité d’atteindre, dans ces tissus, des concentrations toxiques si le
médicament est utilisé au long cours.)
III.3.Stockage des médicaments dans les organes
• Réservoirs cellulaires:

- Tissu adipeux: Md liposoluble, exp ; barbituriques. Réservoir assez

stable du fait de son débit sanguin assez faible

- Tissu osseux: tetracycline adsorbe sur la surface de la matrice osseuse.

Le tissu osseux peut devenir un réservoir à libération lente d’agent
toxique tlq: plomb …

•Ex: amiodarone(Cordarone®).
-Accumulation dans les tissus profonds (muscles, graisses).
-Demi-vie: 28-50 jours! Entretien: prise 5j/7 (fenêtre thérapeutique).
-Persistance de l’effet pharmacologique plusieurs semaines après arrêt
de la prise (10-30j) !
III.4.Phénomènes de redistribution:

Pour certains médicaments liposolubles, la distribution

tissulaire peut être si rapide et intense dans certains organes
à fort débit sanguin, que l’on assiste à une inversion du
gradient de concentration avec des concentrations plus
élevées dans le tissu que dans le plasma. Il en résulte une
redistribution de ces médicaments vers le plasma.

Exp: le thiopental va diffuser très rapidement dans le système

nerveux central et induire une anesthésie rapide mais en
créant un gradient de concentration tel que cette situation va
rapidement s’inverser et le thiopental va être éliminé du
cerveau
III.5. Passages particuliers des médicaments

Certains organes disposent de structures propres qui limitent la diffusion

des médicaments. On utilise le terme de “ barrière ” tissulaire pour
décrire ces structures.

• Passage dans le système nerveux central (S.N.C)

- molécules liposolubles non ionisées .

- Inflammation de la barrière hemato encéphalique

- Réactions de biotransformation.(ex : mono-amino-oxydases, les catéchol-

o-méthyl-transférases, les GABAtransaminsases)

- le système de la P-glycoprotéine (PGP), pompe qui rejette dans les

capillaires des substances (telles que les anticancéreux, les stéroïdes…)
ayant pénétré dans la cellule.
Suivant les cas, la présence de barrière protégeant le SNC peut être
considérée comme un facteur favorable ou défavorable à la
thérapeutique.

- La pénicilline G ne franchissant pas la BHE illustre paradoxalement

l’aspect bénéfique du phénomène car cet antibiotique est
épileptogéne, mais en cas de méningite elle la traverse.

- La dopamine (en déficit chez les parkinsoniens) ne traverse pas la

BHE si elle est donnée.

- Anticancéreux limite traitement des tumeurs du cerveau.

• Passage transplacentaire des médicaments

- les grosses molécules (héparine, insuline, curares) ne

passent pas.

- Risque de malformation congénitale : effet tératogène.

- Risque d’intoxication à la naissance du nouveau - né.

Exp: Anesthésiques généraux, anticancéreux, analgésiques,

benzodiazépines, neuroleptiques, thalidomide.
 IV. Volume de distribution (Quantification de la distribution):

• Volume fictif (ou “ apparent ”) dans lequel devrait se distribuer une

quantité de médicament pour être en équilibre avec la concentration
plasmatique.

• Le volume de distribution Vd représente l’aptitude d’un médicament à

diffuser dans les tissus. Plus le Vd est élevé, plus la drogue se distribue
dans les tissus.
Vd= Q / Cp

Q = quantité totale de médicament dans l’organisme à T

Cp = concentration plasmatique du médicament à T

Vd = Clairance / Ke