Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
RESUME ABSTRACT
Dans le domaine des dyslipidémies et du syndrome In the field of dyslipidemia and metabolic syndrome,
métabolique, quatre molécules innovantes sont re- four innovative therapies are reviewed :
vues : § Ezetimibe (Ezétrol®) is a selective cholesterol
§ L’ézétimibe (Ezétrol®) est un inhibiteur sélectif de absorption inhibitor. Co-administration of
l’absorption intestinale du cholestérol alimen- ezetimibe with low dose of statins shows LDL
taire. L’administration d’ézétimibe avec une lowering comparable to that of the highest dose
statine à faible dose entraîne une réduction de of the respective statin alone. Combination
LDL de même ampleur que la plus haute dose de therapy helps more patients in achieving target
la statine seule. Cette combinaison permet de LDL-cholesterol.
mieux atteindre les objectifs thérapeutiques. § Nicotinic acid (Niacin®) favourably modifies all
§ L’acide nicotinique modifie favorablement toutes lipoprotein level (including Lp(a)). Extended
les lipoprotéines (y compris la Lp(a)). La forme release niacin (Niaspanâ) is a new galenic form,
galénique retard “ extended release ” de l’acide with less side effects (flushing and
nicotinique (Niaspan®) est une nouvelle présen- hepatotoxicity) than the native nicotinic acid. This
tation, avec moins d’effets secondaires (flushing new preparation represents an effective option
et hépatoxicité) que l’acide nicotinique. Cette in the management of dyslipidemia.
nouvelle préparation représente une option effi- § The polyunsatured fatty acids (PUFA) omega-3
cace dans le traitement des dyslipidémies, mais (Omacor®) decreases cardiovascular deaths and
sa place dans l’arsenal thérapeutique devra en- mainly fatal arrhythmias after myocardial
core être précisée. infarction. Their favourable effects are linked
§ Les acides gras polyinsaturés oméga-3 (Omacor®) mainly to their anti-inflammatory and anti-
réduisent la mortalité cardiovasculaire et princi- arrhythmic properties. The PUFA omega-3 could
palement les arythmies fatales en post-infarctus. be added to the secondary prevention after
Leurs effets favorables sont liés surtout à des myocardial infarction.
actions anti-inflammatoires et anti-arythmogènes. § The blockade of the endocannabinoid system by a
Ils s’ajoutent à la prise en charge de la préven- specific inhibitor of CB1 receptor (rimonabant or
tion secondaire du post-infarctus. Acomplia®) decreases food intake and weight
§ L’inhibition du système endocannabinoïde par un and increases adiponectin and insulin sensitivity.
inhibiteur sélectif des récepteurs CB1 (le Clinical studies on obesity and tobacco
rimonabant ou Acomplia®) réduit l’appétit et le dependence are very encouraging.
poids, tout en augmentant l’insulino-sensibilité
et l’adiponectine. Les résultats des études clini- Rev Med Brux 2005 ; 26 : S 393-405
ques sur l’obésité et la dépendance au tabac sont
très encourageants. Key words : dyslipidemia, ezetimibe, nicotinic acid,
polyunsatured fatty acids omega-3, rimonabant
Rev Med Brux 2005 ; 26 : S 393-405
EZETIMIBE (Ezétrol®)
INTRODUCTION
L’escalade des doses de statines, qui est souvent Figure 1 : Ezétimibe : Actions complémentaires avec une
statine d’après Catapano3).
proposée pour améliorer la performance du traitement,
risque cependant d’accroître la fréquence des effets
secondaires, sans accentuer l’effet hypolipidémiant dans MODE D’ACTION
la même proportion.
L’absorption de cholestérol est inhibée de plus de
En plus des statines et des fibrates, qui sont 50 % par l’ézétimibe, sans que l’absorption des
utilisées en pratique quotidienne pour abaisser le triglycérides, des acides biliaires ou des vitamines
cholestérol, il est utile de bloquer la captation de celui- liposolubles ne soit affectée. L’ézétimibe ou ses
ci dans l’intestin avec un inhibiteur sélectif de cette métabolites qui sont localisés à la surface des
absorption. Jusqu’il y a peu, les moyens thérapeutiques entérocytes inhibent un transporteur spécifique du
pour modifier l’absorption intestinale des lipides cholestérol appelé le Niemann-Pick C1 Like 1 Protein
comprenaient les résines (Colestid®, Questran®), (NPC1L1)1.
l’orlistat (Xenical®) et les phytostérols (Bénécol, Bécel Le métabolisme du cholestérol peut être présenté sous
Proactiv). forme de deux boucles qui se régulent réciproquement
(Figure 1).
L’ézétimibe ou Ezétrol® est une nouvelle molécule
qui entraîne une inhibition puissante et spécifique de • La première gère chaque jour les 1.000 mg de
l’absorption intestinale du cholestérol biliaire et cholestérol biliaire qui s’ajoutent aux 300 mg de
alimentaire et réduit de ce fait l’arrivée du cholestérol cholestérol alimentaire.
intestinal au foie.
• La deuxième boucle est constituée par la synthèse
PHARMACOLOGIE hépatique des VLDL, riches en cholestérol et en
triglycérides, qui se transforment en LDL dans la
L’ézétimibe est le premier représentant d’une circulation. Cette deuxième boucle est régulée par
nouvelle classe de médicaments. C’est une prodrogue le contenu en cholestérol au niveau du foie. Celui-ci
qui, après administration orale, est conver tie dépend non seulement de la synthèse hépatique de
massivement dans le foie et dans l’intestin en cholestérol, mais aussi de son absorption digestive.
glucuronide actif. Par la circulation entéro-hépatique, ce Ainsi, une réduction importante du trafic dans la
métabolite se localise de manière préférentielle sur la boucle 1 entraîne une diminution du cholestérol
bordure en brosse des entérocytes. hépatique et déclenche non seulement un
abaissement de l’exportation de cholestérol par le
En raison de sa longue durée d’action (demi-vie foie (boucle 2), mais aussi une stimulation
de 22 h), l’effet du traitement persiste plusieurs jours compensatoire de la synthèse de cholestérol par
après son arrêt. L’ézétimibe, qui se présente en l’HMG Co-A réductase5.
comprimés de 10 mg, doit être prescrit à la dose d’un
comprimé par jour, indépendamment des repas3,4. Ce mécanisme est important car il explique que
l’ézétimibe n’induit pas de réduction du cholestérol
ETUDES
L’association de l’ézétimibe avec une statine se En cas de monothérapie, le profil de sécurité n’est
justifie en raison d’un mode d’action complémentaire. pas différent du placebo.
Elle assure une réduction additionnelle à celle obtenue
par la statine en monothérapie. Néanmoins, quelques élévations des CPK ont été
rapportées.
• La simvastatine seule, à des doses croissantes (de
10 à 80 mg) a été comparée à la simvastatine à la En cas d’association de l’ézétimibe et de statines,
dose de 10 mg, combinée à l’Ezétrol® à la dose de • sur le plan clinique, les effets indésirables (céphalées,
10 mg par jour6. Cette association entraîne une asthénie, troubles gastro-intestinaux et myalgies)
efficacité comparable à la dose maximale de la sont modérés et transitoires.
simvastatine (-46 %) (Figure 2). • sur le plan biologique, il est observé une élévation
des transaminases au-delà de 3 fois la limite
• Cette étude a été répétée avec les autres statines supérieure de la normale, chez 1,5 % des patients
(lovastatine, pravastatine, ator vastatine). traités par l’association. L’évaluation à long terme de
L’abaissement du cholestérol lié à l’association la toxicité, en par ticulier sur l’élévation des
d’atorvastatine et d’ézétimibe est équivalent à transaminases et des CPK, est attendue.
l’abaissement par l’atorvastatine seule à 80 mg
(-54 %)7. L’association ézetimibe + statine n’est pas
recommandée avant 18 ans, en cas de grossesse ou
• Le pourcentage de patients atteignant les buts d’allaitement, en cas d’insuffisance hépatique modérée
thérapeutiques, fixés par les Recommandations ou sévère, ou lors d’élévation des transaminases
Internationales, passe de 19 % avec une statine persistantes.
seule à 70 % avec l’association statine + ézétimibe.
CONCLUSION
• Par ailleurs, l’ézétimibe et les statines à faible dose
abaissent aussi la hs-CRP de manière similaire à la Limiter l’absor ption de cholestérol avec
plus haute dose de la statine (-30 %)8. Des études l’ézétimibe offre l’occasion de renforcer l’efficacité
complémentaires sont en cours sur l’évolution des hypolipidémiante d’une statine.
phénomènes athéroscléreux, notamment sur
l’athérosclérose carotidienne (étude ENHANCE). En combinaison, l’ézétimibe procurerait, sous
réserve de la confirmation d’études en cours, une
L’acide nicotinique fait par tie du groupe des Dans la seconde voie, l’acide nicotinique subit
vitamines B. En tant que vitamine, la dose d’acide une série de réactions d’oxydoréduction pour former du
nicotinique recommandée est de l’ordre de 14 à 16 mg/j. nicotinamide (NAM) et puis des métabolites des
Cependant, quand il est utilisé à des doses mille fois pyrimidines. Ces 2 voies peuvent expliquer les
supérieures (en grammes), l’acide nicotinique réduit le taux différences de toxicité et de tolérance des différentes
de cholestérol et agit sur les autres lipides2. formules d’acide nicotinique. Le métabolisme par la voie
n° 1 est associé avec le flush, tandis que la voie n° 2
Cependant, l’observance du patient au traitement est liée à l’hépatotoxicité. L’acide nicotinique ER a des
par l’acide nicotinique est limitée par ses effets caractéristiques de dissolution qui entraînent un
secondaires, en particulier les effets cutanés, hépatiques métabolisme partagé entre les voies de conjugaison et
et gastro-intestinaux. Le flush cutané entraîne des arrêts d’oxydation et donc un profil plus favorable3.
de traitement chez 10 à 50 % des patients.
Figure 2 : Acide nicotinique. Modes d’action (d’après L’étude HATS a randomisé 160 patients
Meyers5). AGL : acides gras libres. coronariens avec des taux bas de HDL en 4 bras : soit
CONCLUSION
Les oméga-3 sont des acides gras polyinsaturés • Les oméga-3 ont des propriétés anti-inflammatoires.
dont la première double liaison se trouve située à partir De plus, le taux de DHA et d’EPA sont inversement
du 3ème carbone (n 3) (Figure 1). Il y a 2 représentants corrélés aux marqueurs de la dysfonction
importants des oméga-3, l’acide eicosopentaénoïque endothéliale.
(EPA) ou C20 : 5 (n -3) et l’acide docosahexaénoïque Les oméga-3 diminuent l’adhésion des monocytes à
(DHA) ou C22 : 6 (n -3). l’endothélium et améliorent la relaxation endothéliale
en favorisant la compliance artérielle. Ils accroissent
la sécrétion de NO et réduisent l’accumulation
d’esters de cholestérol dans les foam cells de la
paroi artérielle3.
Tableau : Oméga-3. Comparaison de la réduction du risque relatif (RRR), de la réduction du risque absolu (RRA) et du nombre de
patients à traiter (NNT) dans 5 études de prévention secondaire.
LE RIMONABANT (Acomplia®)
INTRODUCTION
BIOLOGIE
De nombreuses pathologies pourraient être dues La localisation principale des récepteurs CB1
soit à une stimulation excessive de la synthèse des dans le cerveau, et en par ticulier au niveau de
endocannabinoïdes, soit à une diminution de leur l’hypothalamus, apporte une lumière complémentaire
dégradation, provoquant une hyperactivation sur les mécanismes du contrôle de l’appétit. Les
permanente des récepteurs CB1. Les progrès endocannabinoïdes sont impliqués dans les différentes
principaux ont été faits dans les maladies structures hypothalamiques, paraventriculaires, proches
métaboliques5. des cellules riches en neuropeptides comme le
neuropeptide Y ou la proopiomélanocortine qui sont les
OBESITE ET DIABETE voies neuronales véhiculant les réponses intégrées de
l’appétit. Le blocage du système des endocanna-
Rôle du système nerveux central binoïdes pourrait altérer la valeur du plaisir des aliments
et réduire l’appétit. Comme la plupart des cas d’obésité
Le système endocannabinoïde présent dans le humaine sont en partie liés à la difficulté de réguler la
CONCLUSION
Le rimonabant, commercialisé
en Belgique sous le nom d’Acomplia®
à la dose de 20 mg/jour, pourrait être
très utile pour traiter divers facteurs
de risque cardiovasculaires chez les
patients atteints d’un syndrome
métabolique. Ses effets marqués sur
l’adiposité abdominale et sur les
facteurs de risque qui y sont liés, ainsi
que par son action sur le tabagisme,
sont particulièrement appréciables.
Lors du récent congrès de l’American Diabetes 3. Di Mazo V, Bifulco M, De Petrocellis L : The endocannabinoid
system and its therapeutic exploitation.
Association qui s’est tenu du 10 au 14 juin 2005 à San Nature Reviews 2004 ; 3 : 771-84
Diego, les résultats de l’étude RIO-diabetes ont été
présentés par le Docteur Scheen (ULg). Cette étude a 4. Pertwee R : Pharmacology of cannabinoid CB and CB2 receptors.
évalué, pendant un an, les effets du rimonabant (20 ou Pharmacol Ther 1997 ; 74 : 129-80
9. Bensaid M, Gary-Bobo M, Esclangon A et al : The cannabinoid Travail reçu le 1 er avril 2005 ; accepté dans sa version définitive
CB, receptor antagonist SR141716 increases Acrp 30 mRNA le 7 juillet 2005 .
expression in adipose tissue of obese fa/fa rats and in cultured
adipocyte cells. Mol Pharmacol 2003 ; 63 : 908-14