Université de Blida 1

Département de Génie des Procédés

M1 PHI
2021-2022

Travaux pratiques -traitement de donnés -1 et 2-

Réaliser par chitachani

SELMA
 TP 1 : Traitement de donné de cinétique de dissolution de comprimé

1-INTRODUCTION :

L’industrie pharmaceutique est confrontée à la perte de nombreux brevets et à une

concurrence de plus en plus précoce des génériques. En plus de cette pression
financière, l’industrie pharmaceutique doit faire face à une demande croissante pour
le contrôle de qualité des produits qu’elle fabrique. Ces tests de contrôle qualité en
fin de processus de fabrication sont chers, c’est bien après sa production que la
qualité d’un lot est contrôlée. Le lot contrôlé peut éventuellement s’avérer
défectueux. Ainsi, faute de contrôle qualité en temps réel de fabrication, des lots
entiers peuvent être détruits, ce qui représente un cout non négligeable.

L’assurance de la qualité appliquée à la fabrication des médicaments et garantissant

notamment la bonne organisation des activités de production et des contrôles est
essentielle pour que le consommateur reçoive des médicaments satisfaisant aux
normes.

Ainsi, le rôle des laboratoires de contrôle de la qualité est de vérifier, par des essais
appropriés, que les médicaments satisfont aux normes de qualité requises le but des
bonnes pratique de fabrication est de régir la fabrication des produits
pharmaceutiques.

L’assurance de la qualité des médicaments génériques et de leur conformité aux

exigences réglementaires est un point très important pour leur efficacité
thérapeutique.

LE BUT DE TP :

On va étudier 4 modèles de la cinétique de dissolution des comprimer pour

déterminer a la fin le meilleur modèles mathématique .
2-Partie bibliographique :

2-1 les comprimés :

Un comprimé est une forme pharmaceutique solide, destinée à la voie orale,

équivalent à une dose (unité de prise) qui peut contenir une ou plusieurs substances
actives (principe actif). Les comprimés sont obtenus en agglomérant par
compression un volume de particules (poudre ou granule). Les comprimés sont
avalés ou croqués, dissous ou désagrégés dans de l’eau, certains doivent rester dans
la bouche pour y libérer la substance (comprimé à sucer ou sublingual).

Les particules sont constituées d’une ou plusieurs substances actives, additionnées

ou non d’excipients tels que : diluants, liants, désagrégeant, agents
d’écoulement, lubrifiants, composés pouvant modifier le comportement de la
préparation dans le tube digestif, colorants, arôme. [1] 

 Il existe de nombreuses variantes de comprimés :

Comprimés non enrobés :

-Comprimé effervescent

-Comprimé dispersible

-Comprimé orodispersible

Comprimé enrobé :

-Comprimé pelliculé

Comprimés Particuliers :

-Comprimé gastro-résistant

-Comprimé à libération prolongée

-Comprimé à libération modifiée

Il existe trois principales méthodes de fabrication d'un comprimé, le choix se faisant

principalement selon les caractéristiques physico-chimiques des composants du
comprimé (substance active et excipients) :

 Granulation par voie humide

 Compression directe
 Granulation par voie sèche
2-2-La dissolution

La dissolution est par définition le processus physico chimique par lequel un soluté
est dissous dans un solvant pour former un mélange homogène appelé solution ,
donc la dissolution est la mélange des deux phases avec formation d’une nouvelle
phase homogène.

Le teste de dissolution détermine la quantité cumulée de PA dissout en fonction du

temps , la dissolution d’une forme pharmaceutique implique au moins deux étapes
consécutives . [2]

2-3- mathematical modeling :

Mathematical models are useful tools for engineers who study the effects of traffic
on a bridge, telephone companies that want to know the best price to charge for
long distance service, and social scientists who wish to predict trends in population
and disease.Mathematical modeling is the process of using various mathematical
structures – graphs, equations, diagrams, scatterplots, tree diagrams, and so forth
– to represent real world situations. The model provides an abstraction that
reduces a problem to its essential characteristics.

A model is a description of a system, theory, or phenomenon that accounts for its

known or inferred properties and may be used for further study of its
characteristics. By extension, a mathematical model is a mathematical structure
that can be used to describe and study a real situation.

While most dictionaries and textbooks do not explicitly define “mathematical

model,” Peter Tannenbaum and Robert Arnold provide an explanation in their
book Excursions in Modern Mathematics. When a mathematical structure such as a
graph is used to describe and study a real world problem we call such a structure a
mathematical model for the original problem.

The National Council of Teachers of Mathematics (NCTM) suggests:

Modeling involves identifying and selecting relevant features of a real-world

situation, representing those features symbolically, analyzing and reasoning about
the model and the characteristics of the situation, and considering the accuracy
and limitations of the model. In the program proposed [by NCTM], middle-grades
students will have used linear functions to model a range of phenomena and
explore some nonlinear phenomena. High school students should study modeling
in greater depth, generating or using data and exploring which kinds of functions
best fit or model those data.[3]
3-PARTIE EXPERIMENTAL :

3-1 les données

Tableau 1 :

time G Log G Log T Racine T

0 0 0 0 0
1 47.78 1.6792461 0 1
2 48.26 1.6835873 0.30103 1.2975312
3 61.91 1.7917608 0.4771213 1.3385667
4 68.21 1.833848 0.60206 1.3541965
5 79.99 1.9030357 0.69897 1.3795056
6 86.69 1.937969 0.7781513 1.3921096
7 90.53 1.9567925 0.845098 1.398854
8 99.63 1.9983901 0.90309 1.4136443

Tableau 2 :

T P Log P Log T Racine T

0 0 0 0 0
1 28.17 1.4497868 0 1
2 39.14 1.5926208 0.30103 1.2619908
3 61.08 1.788599 0.4771213 1.3363753
4 77.13 1.8872233 0.60206 1.3737625
5 84.63 1.9275243 0.69897 1.3883531
6 91.24 1.9601853 0.7781513 1.4000662
7 96.62 1.985067 0.845098 1.4089241
8 99.98 1.9999131 0.90309 1.4141828
3-2 Traitement des donnés :

3-2-1 les 4 graphes qui représente le médicament glypérine générique :

3-2-2 les 4 graphes qui représente le médicament glypérine princeps :
3-3 Résultat

Mathematical G
modeling
Mathematical P
Zero order R² 0.95 modeling

K0 14.47 Zero order R² 0.97

First order R² 0.84 K0 14.92

K1 0.33 First order R² 0.86

Higuchi R² 0.96 K1 0.33

model KH 55.59 Higuchi R² 0.93

model KH 55.72
Korsmeyer R² 0.48
pepos
model Korsmeyer R² 0.60
KKP 1.26 pepos
model
n 2.70 KKP 1.43

n 2.43

3-4 Discussion :

D’après les résultat obtenue dans le tableau précédant les valeur sont très proche est le
modèle le plus adéquat c’est le mécanisme HIGUCHI .

3-5 conclusion

Dans ce TP on a étudier 4 modèles mathématiques et a la fin on a trouvé que le modèle

Higuchi et le plus adéquat .

3-6 référence :

[1] cour formes pharmaceutiques solides

[2] S.FAURE., (2014), (science de médicament) »,1ére édition : PP.153.

[3] Principles and Standards for School Mathematics, p. 302
 TP 2 : traitement de donné de cinétique de biodisponibilité de PA

1-INTRODUCTION

L'industrie pharmaceutique a pour but de faire du profit en inventant, développant

et commercialisant des médicaments à usage humain ou vétérinaire. La production
des médicaments est mise à de nombreuses exigences notamment sur la qualité.
Pour cela, l’industrie pharmaceutique doit avoir un système d'assurance de qualité
performant qui permet de garantir l'efficacité et la sécurité des produits mis sur le
marché. La qualité des médicaments est un des majeurs soucis des professionnels
des services de santé et des patients, elle se définit par la maîtrise de l’ensemble de
paramètres et propriétés qui permettent d’assurer la sécurité des patients, et
amener le médicament à un niveau des exigences satisfaisantes. La maîtrise du
contrôle physicochimique, pharmaco technique, microbiologique dans l’industrie
pharmaceutique reste une préoccupation constante et s’inscrit dans le contexte
général de l’efficacité et de la sécurité des médicaments. Cependant les missions
assignées au contrôle ont évolué, elles sont présentes tout au long de la chaîne de
production pour répondre aux exigences réglementaires.

Le but

Dans le cadre de développement d’un générique a base de GLIM on va étudier la

cinétique de la biodisponibilité de principe actif 

2 -PARTIE Théorique :

2-1La pharmacocinétique :

La pharmacocinétique, parfois désignée sous le nom de « l'ADME » et qui suit

la phase biopharmaceutique, a pour but d'étudier le devenir d'une substance
active contenue dans un médicament après son administration dans l'organisme. Elle
comprend, après la phase biopharmaceutique précédant le premier passage trans-
membranaire

L'acronyme international ADME, qui est souvent utilisé pour désigner la

pharmacocinétique, renvoie aux quatre grands processus qui la composent :
Absorption, Distribution, Métabolisme, et Élimination. Un autre sigle international
couramment utilisé pour désigner la pharmacocinétique est "PK" pour
l'anglais : pharmacokinetics.
L'acronyme ADME peut entraîner une erreur d'interprétation dans un déroulement
supposé strictement séquentiel des étapes de la pharmacocinétique d'un
médicament.Si une molécule prise individuellement va passer successivement à
travers les diverses étapes de l'ADME dans un ordre séquentiel, lorsque l'on
s'intéresse à la globalité d'une prise médicamenteuse les étapes A, D, M et E se
produisent de façon concomitante et dynamique. Une partie de la dose d'un
médicament administré par voie orale peut ainsi être déjà filtrée au niveau
glomérulaire (Élimination) alors que la totalité de la dose n'a pas encore été
entièrement résorbée au niveau digestif (Absorption). À un instant t, les phases A, D,
M et E se déroulent donc de façon simultanée au sein de l'organisme.[1]

2-2 Les paramètres pharmacocinétique :

Grâce à la mesure de la concentration de médicament dans des échantillons
biologiques au cours du temps, il est possible d'en déduire des paramètres
pharmacocinétiques avec lesquels il sera possible de concevoir un schéma
d'administration thérapeutique. Cette démarche permet d'éviter un surdosage ou un
sous-dosage [2]
Les paramètres pharmacocinétiques usuels sont :

 Cl : clairance, la constante de proportionnalité qui relie la vitesse de transfert du

principe actif à sa concentration dans un compartiment à un instant donné. Il
peut s'agir d'une clairance d'élimination si l'on réfère à la vitesse de transfert
vers l'extérieur de l'organisme (élimination) ou d'une clairance de distribution si
l'on réfère à la vitesse de transfert entre le compartiment sanguins et des
compartiments extravasculaires.
 Vd : volume apparent de distribution, la constante de proportionnalité qui relie
la quantité de médicament présente dans un compartiment à sa concentration
plasmatique à un instant donné.
 F : biodisponibilité, la fraction de la dose qui a été administrée par une voie autre
que le système cardiovasculaire, qui atteint la circulation sanguine générale.
 t½ : demi-vie, temps nécessaire pour observer une diminution de 50 % du taux
plasmatique.
Il en existe d'autres, qui dépendent de l'analyse pharmacocinétique que l'on veut
entreprendre.
En outre, la mesure de la concentration de médicament au cours du temps
permettra de déduire des variables pharmacocinétiques, qui dépendent de la dose
administrée. Les variables usuelles sont:

 ASC : aire sous la courbe (AUC dans IUPAC - un standard international)

 Cmax : concentration maximale observée
 Tmax : temps nécessaire pour atteindre la Cmax

2-3 LA Biodisponibilité :
La biodisponibilité correspond à la vitesse et à l'importance du passage du principe
actif (médicament ou métabolite) dans la circulation générale, gagnant ainsi le site
d'action.

La biodisponibilité d'un médicament dépend plus de sa forme galénique qui

dépend à la fois de sa conception et de sa fabrication. Les différences de
biodisponibilité entre diverses formulations pharmaceutiques d’un certain
médicament peuvent avoir une importance clinique; par conséquent, la
connaissance de la notion d'équivalence entre les formulations médicamenteuses
est essentielle.

L'équivalence chimique se rapporte aux formes pharmaceutiques qui contiennent

le même composé en quantité identique et satisfont aux normes officielles
actuelles; cependant, les ingrédients inactifs dans les produits médicamenteux
peuvent différer. La bioéquivalence se rapporte aux produits pharmaceutiques,
qui, lorsqu'ils sont administrés au même patient selon le même protocole
posologique, produisent des concentrations équivalentes du médicament dans le
plasma et les tissus. L'équivalence thérapeutique se rapporte aux produits
pharmaceutiques, qui, lorsqu'ils sont administrés au même patient selon le même
protocole posologique, produisent les mêmes effets thérapeutiques et
indésirables.
Il est logique de s'attendre à ce que les préparations bioéquivalentes soient
équivalentes du point de vue thérapeutique. La non-équivalence thérapeutique (p.
ex., plus d'effets indésirables, moins d'efficacité) est habituellement observée lors
d'un traitement au long cours, lorsqu'on administre à un patient équilibré avec une
préparation pharmaceutique donnée, un substitut qui n'est pas équivalent.

Parfois, l'équivalence thérapeutique est possible malgré des différences de

biodisponibilité. L'index thérapeutique (rapport entre la concentration toxique
minimale et la concentration efficace médiane) de la pénicilline est tellement large
que l'efficacité et la tolérance ne sont habituellement pas modifiées par les
différences modérées de concentration plasmatique dues à des variations de la
biodisponibilité dans les dérivés de la pénicilline. En revanche, pour les
médicaments ayant un index thérapeutique relativement faible, les variations de la
biodisponibilité peuvent entraîner une non-équivalence thérapeutique
substantielle.[3]

2-4 La relation entre la cinétique de dissolution et la biodisponibilité :

Si la biodisponibilité augmente la cinétique de dissolution augmente et le sens
inverse
3-Partie expérimental :
3-1 Les donnés :

t(h) [Glim]G [Glim]P [Glim]FI

0 0 0 0

1 56.01 18.83 62.17

2 58.37 30.26 59.43

4 54.42 40.58 57.63

4 31.74 50.45 49.48

5 22.44 41.47 43.47

6 19.5 36.34 31.91

12 16.32 29.59 31.16

24 0 0 0

3-2 Traitement des donnés :

La courbe n-01 correspond [Glim]G=F(t)

La courbe n-02 correspond [Glim]P=F(t)

La courbe n-03 correspond [Glim]FI=F(t)

3-3Résultat :

G P FI

Cmax 58.37 50.45 62.17

tmax 2 4 1

T1/2 1 2 ½

AUC 438.11 575.09 664.30

3-4 Discussion :

Dans le cadre d’étude de la cinétique de la biodisponibilité de PA on a trouvé

que Le comportement de AUC (area under control ) est important.

3-5 Conclusion :

Area under control est important dans le cas de développement de générique a

base de glim

3-6 Référence :

[1] M. DEFRANCESCHI., (2011), « Chimie et médicaments », Ellipse Edition paris

[2] ANONYME., (2004), « Pharmacopéenne », 4éme édition

[3] Jennifer Le , PharmD, MAS, BCPS-ID, FIDSA, FCCP, FCSHP, Skaggs

 

School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California

San Diego]
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