These Doctorat Dysmophismes Sexuel

THESE DE DOCTORAT DE SORBONNE UNIVERSITE
Ecole doctorale 394 – Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique
réalisée au sein de l’UMR_S1158 Inserm-Sorbonne Université

Neurophysiologie Respiratoire Expérimentale et Clinique
directeur : Professeur Thomas SIMILOWSKI
directeurs adjoints : Professeur Laurence BODINEAU et Professeur Christian STRAUS
DIMORPHISMES SEXUELS DE LA NEUROPLASTICITE RESPIRATOIRE

ASSOCIEE AU SYNDROME D’APNEES OBSTRUCTIVES DU SOMMEIL ET
CARACTERISATION D’UN NOUVEAU MODELE MURIN
présentée par
David Marcel BAUM
dirigée par
le Professeur Philippe CARDOT
et
le Docteur Marie-Noëlle FIAMMA
soutenue publiquement le 15 mars 2018
Jury composé de
M. Philippe LE ROUZIC, Professeur Président
Mme Véronique BACH, Professeur Rapporteur
M. Valéry MATARAZZO, Professeur Rapporteur
Mme Véronique FABRE, Chargée de Recherche Inserm Examinateur
Mme Julie PEYRONNET-ROUX, Maître de conférences Examinateur
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4.0 International License
REMERCIEMENTS
Pour commencer, je tiens à remercier Madame le Professeur Véronique Bach et Monsieur le
Professeur Valéry Matarazzo, les Rapporteurs, Madame le Docteur Julie Peyronnet-Roux et
Madame le Docteur Véronique Fabre, les Examinateurs ainsi que Monsieur le Professeur Phi-
lippe Le Rouzic, le Président du jury de me faire l’honneur d’expertiser mon travail.
Ensuite, je souhaite remercier Monsieur le Professeur homas Similowski, Madame le Profes-

seur Laurence Bodineau et Monsieur le Professeur Christian Straus, directeur et co-directeurs
adjoints de l’UMR_S1158 de m’avoir accueilli au sein de l’équipe.
J’aimerais remercier le Docteur Marie-Noëlle Fiamma et le Professeur Philippe Cardot de

m’avoir encadré pendant ces années. Merci, Marie-Noëlle, de m’avoir formé à Somnologica et
à la respiration. Merci, Philippe, des échanges concernant la biologie moléculaire. Merci aussi
d’avoir aidé à inaliser ce manuscrit.
Madame le Professeur Carole Planes et Madame et Monsieur les Docteurs Florine Jeton et Ni-
colas Voituron, directrice et membres de l’équipe EA2363 Hypoxie & Poumon, je tiens à vous
remercier de votre collaboration dans ce projet. Le rôle central que vous avez joué dans ma
thèse est évident. Merci d’avoir fourni les souris et les locaux.
Je tiens à remercier la SFRMS d’avoir accepté de inancer la dernière année de ma thèse.
Je tiens à exprimer ma reconnaissance à Monsieur le Professeur Franck Carreiras et Madame

le Docteur Johanne Leroy-Dudal pour leurs enseignements durant mes études à l’Université de
Cergy-Pontoise. Les quatre années passées dans cette université m’ont beaucoup marqué et j’y
repense avec beaucoup de nostalgie. Croyez-le ou non, je considère que tous les deux, vous
avez contribué à ce que je crois en mes potentiels aujourd’hui et je n’ai pas oublié votre enca-
drement depuis.
J’aimerais remercier Sabrina Martin qui m’a encadré pendant mon stage de M2 et plus tard
encore. Tu m’as transformé de quelqu’un qui part dans tous les sens pendant les jours chargés
en quelqu’un chez qui on arrive à identiier des débuts de capacités organisationnelles. Merci
notamment pour ta loyauté.
Je souhaite remercier de tout mon cœur Madame le Docteur Catherine Monnot, directrice ad-
jointe de l’ED394. Je te suis ininiment reconnaissant de m’avoir accepté au sein de ton école
doctorale et de nos échanges.
Maud Saussereau, mon rayon de soleil, j’aimerais te remercier pour ton aide dans ce projet
durant ton stage de M2. Jusqu’à la in, nous avons continué à interpréter les résultats obtenus
grâce à toi.
Dans ce contexte, je souhaite remercier Constance Nivoit, qui pendant son stage de M1 nous a
aidés à mettre au point la technique de Western blot.
J’aimerais te remercier, Margaux Cauhapé, de ton aide en animalerie et des prélèvements de

tissus.
Besma Barka (Bzzzma), je souhaite te remercier de ton aide en in de thèse. Sans toi, on n’aurait
pas avancé aussi loin.
Christopher Prochasson, l’Irlandais-Portugais, merci des moments de rigolade et de ton écoute.

Tes vannes sont quand-même pourries, par contre.
Madame le Docteur Florence Cayetanot, je te remercie d’avoir ramené l’anticorps anti-ChAT.

Ce marquage me tenait spécialement à cœur. Merci également d’avoir pris le temps pour les
discussions concernant les motoneurones et la technique de patch-clamp.
Je remercie également Monsieur le Professeur Alain Frugière pour nos interactions lors des
réunions de labo.
Je remercie Madame le Docteur Caroline Sevoz-Couche de tous les échanges scientiiques con-
cernant les approches expérimentales et l’interprétation des résultats lors des réunions de labo.
Je souhaite remercier Madame le Docteur Brigitte Quenet. J’adore ton attitude et c’est impos-
sible de ne pas être afecté par ta bonne humeur. Merci de tes discussions concernant le projet
qui avaient toujours une touche philosophique.
Je remercie également le Docteur Valérie Attali pour tous les échanges scientiiques. Nos vies
tournent autour des voies aériennes supérieures comme certains muscles respiratoires autour du
pharynx. Cela n’est pas anatomiquement correct, mais tant pis, c’est pour la métaphore.
Bernadette Millim, je te remercie de ton aide administrative lors de mon arrivée dans ce labo et
lors des déplacements en congrès.
J’aimerais remercier Anne-Sophie Perrin-Terrin, Camille Loiseau et Fanny Joubert pour toute
leur formation et aide en immunohistochimie. Il se trouve que cette technique occupe une bonne
partie de cette thèse.
J’aimerais dire à quel point je suis reconnaissant envers toi, Rodrigo Alvear, ami et tuteur de
thèse, de ta loyauté et de ton envie d’aider les gens ainsi que de ton soutien durant mon chan-
gement d’équipe d’accueil.
Gino Fagard, que je connais depuis le printemps 2013, je veux te remercier de tes soutiens
moraux et inanciers durant ces années et d’être toujours loyal avec les gens qui t’entourent.
Une année comprend 52 semaines, ce qui fait que tu m’as accueilli environ 260 fois chez toi.
Merci également d’avoir ajouté une note de douceur pendant les moments de déprime : « Oh
c’est bon, arrête de te plaindre, c’est toi qui as choisi de faire une thèse » (Fagard, 2015). Merci
donc de m’avoir secoué quand il fallait.
J’aimerais te remercier, Anne-Sophie Perrin-Terrin, pour tes soutiens et de nos pauses pipe qui
ont fait remonter mon … moral (il s’agit ici d’une pipe à tabac). Ta présence et ton attitude
positive ont vraiment un efet apaisant sur moi et je te remercie de tes valeurs ainsi que ta
sincérité dans tes relations amicales.
Je vous remercie, Camille Loiseau et Benjamin Vallin, pour vos soutiens et notamment votre
douceur. Ça aurait été intéressant de calculer le nombre d’heures que vous avez passés à
m’écouter. Merci de m’avoir constamment rappelé qu’il est important de croire en soi-même.
Merci, Benjamin, de tes conseils pour la mise au point des nombreuses approches tentées en
biologie moléculaire.
Ma chère Soledad Acuña Mendoza, toi qui me connais dans tous les moments, je veux te re-
mercier pour ton soutien et ta patience. Merci de ta gentillesse, mais aussi du fait que tu saches
être suisamment « latina » (on n’a pas encore inventé un adjectif pour te décrire) pour me faire
agir dans la bonne direction quand il le faut. Tu as traversé en premières loges les hauts et les
bas avec moi du matin jusqu’au soir. Je sais que tu as soufert à l’idée de ne pas être à mes côtés
pendant la in de l’écriture du manuscrit, mais tu as pourtant été présente au quotidien. Ton
départ nous a faits regarder vers l’avant et m’a sorti de cette bulle à paroi épaisse nommée hèse.
--,-‘-
Je veux remercier ma mère Beatrice et mon père Ingo Baum, sans lesquels j’aurais baissé les
bras à bien plusieurs occasions dans la vie. Comment inalement exprimer ce que je ressens
pour les personnes qui sont là pour moi sans jamais hésiter, qui soufrent à chaque fois que moi
je soufre et qui sont heureux à chaque fois que je le suis aussi ? Ça ressemblerait probablement
à un de ces monologues ridicules tels qu’on les trouve seulement dans les ilms américains …
Je souhaite inir par Madame le Professeur Laurence Bodineau puisque mon séjour au sein de
cette équipe a commencé par toi, Laurence. Lorsque nous nous sommes parlés pour la première
fois, j’avais l’intention d’arrêter le doctorat. Je te remercie de m’avoir accueilli au sein de ton
équipe animale malgré mon manque de connaissances des bases de la neurophysiologie. J’ai pu
m’approprier ce sujet de thèse durant les années et cela grâce aux nombreux échanges scienti-
iques que nous avons eus. Merci beaucoup de ta formation dans ce domaine et de m’avoir
freiné dans l’interprétation des résultats lorsque j’avais laissé les tests stats derrière moi. On sait
tous que j’ai « tendance » à le faire, espérons donc que cela va diminuer « signiicativement ».
Merci notamment de ton input inestimable pour faire avancer mon travail, je me souviendrai
encore longtemps de ton engagement.
Par ordre alphabétique
Anne-Sophie Perrin-Terrin
Beatrice Baum
Benjamin Vallin
Camille Loiseau
Géraldine Raths
Gino Fagard
Ingo Baum
Katharina Breuer
Soledad Acuña Mendoza
Vérane Meyer
Il est incontestable que le plus important dans la vie, ce sont les gens qui nous entourent.
Vous avez chacun formé mon bien-être et je voudrais vous dédier ce manuscrit.
PUBLICATIONS
Article de recherche soumis
Baum DM.*, Morales Rodriguez B.*, Attali V., Arnulf I., Cardot P., Bodineau L., Fiamma
MN. New Zealand Obese mice as translational model of obesity-related Obstructive Sleep
Apnea. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. *, co-premiers auteurs
Articles de recherche à soumettre

Baum DM., Saussereau M., Jeton F., Planes C., Voituron N., Cardot P., Fiamma MN, Bodineau
L. Sex efect on chronic intermittent hypoxic FosB/FosB expression in cardiorespiratory-
related brain structures in mice. Frontiers in Physiology
Communications scientiiques dans des congrès
Symposium
Baum DM., Saussereau M., Jeton F., Voituron N., Planes C., Cardot P., Bodineau L.*, Fiamma
MN*. Obstructive sleep apnea – afecting serotonin signaling without afecting serotonin?
Congrès du Sommeil, Strasbourg novembre 2016; *, co-derniers auteurs
Communications orales
Baum DM., Saussereau M., Jeton F., Voituron N., Planes C., Cardot P., Bodineau L., Fiamma
MN. Central long-term modulation in sleep apnea-like chronic intermittent hypoxia: A matter
of sex. 18èmes Journées de l’Ecole Doctorale 394, Paris mai 2017
MN. Implication de structures cardiorespiratoires dans les apnées du sommeil : Une question
de sexe. Congrès du Sommeil, Marseille novembre 2017
Communications aichées
MN. Obstructive sleep apnea – afecting serotonin signaling without afecting serotonin? 17èmes
Journées de l’Ecole Doctorale 394, Paris mai 2016. Premier prix pour Poster teasing
Baum DM., Saussereau M., Jeton F., Voituron N., Planes C., Cardot P., Bodineau L.*, Fiamma
MN*. Obstructive sleep apnea – afecting serotonin signaling without afecting serotonin?
Federation of European Physiological Societies, Paris juillet 2016; *, co-derniers auteurs
MN. Long-term modulation of brainstem structures in sleep apnea-like chronic intermittent
hypoxia: A matter of sex. Journée des Jeunes Chercheurs de Bichat, Paris juin 2017
ABREVIATIONS
A
A1 à A7 Groupements cellulaires noradrénergiques 1 à 7
A5 Région noradrénergique A5
ADN Acide désoxyribonucléique
ADP Adénosine diphosphate
AMP Adénosine monophosphate
AMPc Adénosine monophosphate cyclique
AP-1 Activator protein complex 1
Aq Aqueduc de Sylvius
AR Récepteurs cytoplasmiques aux androgènes
ARE Androgen response element
ARN Acide ribonucléique
B
B1 à B9 Groupements cellulaires sérotoninergiques 1 à 9
BDNF Brain-derived neurotrophic factor
BötC Complexe de Bötzinger

BrdU Bromodésoxyuridine
C
C (C1, C2, …) Racines cervicales
C1 à C3 Groupements cellulaires adrénergiques 1 à 3
cAMP Cyclic adenosine monophosphate (voir AMPc)
CCR Commande centrale respiratoire

CD133 Prominine 1, un marqueur d’hémangioblastes
CD34 Marqueur d’hémangioblastes
c-FOS FBJ osteosarcoma oncogene homolog
ChAT Acétylcholine transférase, Choline acetyltransferase

CIH Chronic intermittent hypoxia
CIHH Chronic intermittent hypoxia / hypercapnia
cNTS Subdivision commissurale du noyau du tractus solitaire

CPAP Continuous Positive Airway Pressure
Cre recombinase, enzyme à action topoisomérase reconnaissant les

Cre
sites loxP (« floxés »)
CREB cAMP response element binding protein
Cyp19a1 Gène codant pour l’Aromatase
D
DLPAG Subdivision dorsolatérale de la substance grise périaqueductale
DM Noyau hypothalamique dorsomédian
DMPAG Subdivision dorsomédiane de la substance grise périaqueductale
DR Dorsal raphe nucleus, Raphé Dorsal
E
E2 17-estradiol
ER Récepteurs aux œstrogènes translocalisables dans le noyau
ERE Estrogen response element
F
Fi (FiCO2 ou
Fraction inspirée (en CO2 ou O2)
FiO2)
FOSB FBJ osteosarcoma oncogene homolog B
G
GABA Gamma-Amino Butyric Acid
GFAP Glial fibrillary acidic protein
GFP Green fluorescent protein
Gi Protéine G inhibitrice de l’Adénylate cyclase

gpER Récepteurs aux œstrogènes couplés aux protéines G
Gq Protéine G stimulatrice de la Phospholipase C
GRD Groupe respiratoire dorsal
GRP Groupe respiratoire pontique
GRV Groupe respiratoire ventral
Gs Protéine G stimulatrice de l’Adénylate cyclase
H
HHIC Hypoxie et hypercapnie intermittentes chroniques
HIC Hypoxie intermittente chronique
HIF-1 et -2 Hypoxia inducible factors 1 et 2
Facilitation hypoglossale à long terme ou hypoglossal long-term facili-

hLTF
tation
I
IAH Index d’apnées et d’hypopnées
IL-6 Interleukine 6
K
KF Noyau Kölliker-Fuse
L
LC Locus coeruleus
LepR Récepteur à la Leptine
LH Aire hypothalamique latérale
Lmx1b LIM homeobox transcription factor 1
Rapport entre l’intensité du stimulus et l’intensité de la réponse respi-
Loop gain
ratoire
lPB Subdivision latérale du noyau parabrachial
LPGi Noyau réticulaire paragigantocellulaire latéral
LTF Facilitation à long terme ou Long-term facilitation
LTP Potentialisation à long terme ou Long-term potentiation
L-Tph L-tryptophane
M
MAPK Mitogen-activated protein kinase
mAR Récepteurs membranaires aux androgènes
mNTS Subdivision médiane du noyau du tractus solitaire
mPB Subdivision médiane du noyau parabrachial
mPR Récepteurs à la progestérone couplés aux protéines G
NF-B Nuclear factor kappa B
NOX NADPH oxidase

nPR Récepteurs à la progestérone translocalisables dans le noyau
NREM Sommeil lent ou Non-rapid eye movement sleep
NTS Noyau du tractus solitaire
O
OSA(S) Obstructive Sleep Apnea (Syndrome)
OXR Récepteur à l’orexine
P
P Pression
P2X Récepteurs ionotropiques à l’ATP
Pa Pression artérielle
PAG Substance grise périaquéductale ou Periaqueductal gray
PaLM Subdivision latérale magnocellulaire du noyau paraventriculaire
PB Noyau parabrachial
Pression critique (ici : pression négative critique à la fermeture des
Pcrit
VAS)
Pet1 pheochromocytoma 12 ETS factor-1
pFRG Groupement respiratoire parafacial

Pgrmc1 progesterone receptor membrane component 1
PH Aire hypothalamique postérieure

PI3K Phosphoinositide 3-kinase
PiCo Postinspiratory complex
pLTF Facilitation phrénique à long terme ou phrenic long-term facilitation

PPC Pression positive continue
pré-BötC Complexe de pré-Bötzinger
Protéines G
Voir respectivement « Gi », « Gq » et « Gs »
(Gi, Gq, Gs)
PVN Noyau paraventriculaire ou Paraventricular nucleus
R
REM Sommeil paradoxal ou Rapid eye movement sleep
ROS Dérivés réactifs de l’oxygène ou Reactive oxygen species
RTN Noyau rétrotrépézoïde
rVLM Partie rostrale de la VLM
S
Sa Saturation artérielle
SAOS Syndrome d’apnées obstructives du sommeil
SAP Saporine, un agent toxique inhibiteur des ribosomes
Sat (SatO2) Saturation sanguine (en dioxygène)
Noyau du tractus solitaire (angl., nucleus of the solitary tract), subdivi-
Sol(C,M,VL)
sions commissurale, médiane et ventrolatérale
STF Facilitation à court terme ou Short-term facilitation
STP Potentialisation à court terme ou Short-term potentiation
SubC Noyau subcoeruleus
SWS Sommeil lent ou Slow wave sleep
Syndrome X Syndrome métabolique
T
TASK Twik-related acid-sensitive K+ channel
TH Tyrosine hydroxylase
Tph L-tryptophane hydroxylase
TrkB Tropomyosin receptor kinase B
V
v1 et v2 Récepteurs à la vasopressine
VAS Voies aériennes supérieures
VEGF Vascular endothelial growth factor
VEGFR2 Récepteur membranaire au VEGF

VLM Noyau réticulaire ventrolatéral ou Ventrolateral medulla
vlNTS Subdivision ventrolatérale du noyau du tractus solitaire
VLPAG Subdivision ventrolatérale de la substance grise périaqueductale
Autres
10N Noyau dorsomédian du nerf vagal
12N Noyau hypoglosse
4V Quatrième ventricule
5-HT 5-hydroxytryptamine
5-HTIAA Acide 5-hydroxyindolacétique
5-HTR Récepteurs à la sérotonine
5-HTT Transporteur de la sérotonine
5-htt Gène codant pour le transporteur de la sérotonine
7N Noyau facial
IX Nerf glossopharyngien
X Nerf vague
XII Nerf hypoglosse
2FOSB Forme doublement tronquée (delta, delta) de FOSB
FOSB Forme tronquée (delta) de FOSB
1 et 2 Récepteurs adrénergiques couplés aux protéines G Gq (1) et Gi (2)

ILLUSTRATIONS
Figure 1 : Illustration schématique du système respiratoire ....................................................... 3
Figure 2 : Vue transversale de la partie encéphalique de l’Homme par imagerie à résonance
magnétique localisant les voies aériennes supérieures ............................................................... 4
Figure 3: Muscles pharyngés des voies aériennes supérieures .................................................. 6
Figure 4: Contrôle des muscles des voies aériennes supérieures par le noyau hypoglosse via le
nerf hypoglosse .......................................................................................................................... 7
Figure 5: Organisation somatotopique du noyau de l’hypoglosse ............................................. 9
Figure 6: L’activité du génioglosse en fonction de l’état de vigilance chez l’Homme ............ 13
Figure 7: Identification des neurones respiratoires selon le moment de décharge ................... 15
Figure 8: Activité spatio-temporelle des régions génératrices du rythme respiratoire ............ 16
Figure 9 : Représentation schématique des structures respiratoires bulbo-pontiques majeures
chez la souris ............................................................................................................................ 20
Figure 10: Co-localisation de glutamate et substance P dans les neurones sérotoninergiques 24
Figure 11: Illustration schématique de la distribution des noyaux Raphés dans le tronc
cérébral de la souris .................................................................................................................. 25
Figure 12: Distribution des neurones sérotoninergiques dans le tronc cérébral humain ......... 26
Figure 13: Projections des neurones sérotoninergiques vers les motoneurones respiratoires.. 27
Figure 14: Projections du Raphé Dorsal de la souris – Reconstruction in silico ..................... 28
Figure 15: Stimulation des motoneurones respiratoires par le Raphé Obscurus...................... 34
Figure 16: L’activité des neurones sérotoninergiques diminue graduellement entre les stades
d’éveil et de sommeil ............................................................................................................... 37
Figure 17: Stimulation sérotoninergique du tonus du génioglosse pendant le sommeil .......... 38
Figure 18: Chémoréponse à l’hypoxie par les canaux TASK des corps carotidiens ............... 44
Figure 19: L’activité des corps carotidiens en fonction des variations d’O2 ........................... 46
Figure 20: Augmentation des afférences provenant des corps carotidiens en hypoxie
chronique .................................................................................................................................. 47
Figure 21: Réponse respiratoire à l’hypercapnie en fonction du stade de vigilance au cours du
temps ........................................................................................................................................ 48
Figure 22: Effet de la lésion du RTN sur la réponse ventilatoire à l’hypercapnie ................... 50
Figure 23: La chémoréponse au CO2/H+ du génioglosse est sérotonine-dépendante .............. 53
Figure 24: Chémosensibilité H+ et localisation périvasculaire des neurones sérotoninergiques
.................................................................................................................................................. 54
Figure 25: Réponse ventilatoire et réponse des neurones sérotoninergiques à l’hypercapnie
chez l'Homme en fonction de l'état de vigilance ...................................................................... 55
Figure 26: La stéroïdogénèse ................................................................................................... 61
Figure 27: Cycle ovarien chez les rats et souris comparé à la femme ..................................... 62
Figure 28: Signalisation des hormones sexuelles ..................................................................... 63
Figure 29: Modulation et neuroplasticité respiratoires ............................................................ 72
Figure 30: Mécanismes de neuroplasticité respiratoire ............................................................ 73
Figure 31: Désensibilisation de c-FOS suite au pré-conditionnement à l’amphétamine ......... 75
Figure 32: Isoformes de FOSB chez la souris .......................................................................... 76
Figure 33: Induction de l’expression de l’isoforme FOSB .................................................... 77
Figure 34: L’implication de FOSB dans la plasticité dendritique ............................................ 78
Figure 35: Mécanisme de mise en place de la facilitation à long terme phrénique (pLTF)
induite par l’hypoxie intermittente chronique .......................................................................... 79
Figure 36: Plasticité des corps carotidiens suite à l’hypoxie (intermittente) chronique .......... 81
Figure 37: Dualismes de l'hypoxie intermittente...................................................................... 84
Figure 38: La LTF phrénique et hypoglossale chez les rats mâles est estradiol-dépendante... 88
Figure 39: Micro-éveil d’un patient atteint d’apnées obstructives du sommeil ....................... 94
Figure 40: Polygraphies de sujets atteints d'apnées du sommeil.............................................. 95
Figure 41: Schématisation du SAOS cyclique ......................................................................... 98
Figure 42: Impact de l’obésité sur le diamètre des voies aériennes supérieures .................... 101
Figure 43: Activité du génioglosse pendant différents exercices musculaires à l’éveil dans le
SAOS ...................................................................................................................................... 106
Figure 44: Impact de la privation du sommeil sur le muscle génioglosse ............................. 107
Figure 45: Schématisation des modèles du lien entre le syndrome X et le SAOS ................. 114
Figure 46: Accidents cardiovasculaires en fonction de la sévérité du SAOS ........................ 116
Figure 47: Thérapie de Pression Positive Continue chez des patients SAOS avec insuffisance
cardiaque ................................................................................................................................ 120
Figure 48 : Expression de FosB par les structures centrales cardio-respiratoires en réponse à
l’hypoxie intermittente chronique chez le rat mâle ................................................................ 123
Figure 49: Identification des stades ovariens chez les souris C57BL/6 ................................. 171
Figure 50: Répartition de FOSB/FOSB dans les différentes subdivisions du noyau
hypoglosse et caractérisation des neurones immunoréactifs pour FOSB/FOSB ................. 174
Figure 51: Caractérisation des neurones FOSB/FOSB-positifs du noyau hypoglosse ........ 175
Figure 52: FOSB/FOSB n’est pas détecté au sein des neurones ocytocinergiques de la partie
magnocellulaire du PVN ........................................................................................................ 176
Figure 53: FOSB/FOSB n’est pas détecté dans les astrocytes............................................. 177
Figure 54: Coloration à l’éosine du Raphé Dorsal chez les souris mâles .............................. 178
Figure 55: Le nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs n’est pas impacté par le cycle
ovarien .................................................................................................................................... 179
Figure 56: Courbe de croissance des souris New Zealand ..................................................... 193
Figure 57: Cartographie des neurones FOSB/FOSB-positifs dans le tronc cérébral des souris
New Zealand ........................................................................................................................... 195
Figure 58: Cartographie des neurones FOSB/FOSB-positifs dans le diencéphale des souris
New Zealand ........................................................................................................................... 196
Figure 59: Détermination de l’identité des neurones FOSB/FOSB-positifs chez les souris
New Zealand ........................................................................................................................... 198
Figure 60: La distinction des intensités de l’immunomarquage ne donne pas ouverture à une
implication différentielle des structures respiratoires impactées. .......................................... 205
Figure 61: Implication de l’estradiol dans la neuroplasticité en réponse à l’hypoxie
intermittente chronique. ......................................................................................................... 230
Table 1 : Structures rétromarquées par injection du Virus de Pseudo-rage dans les différents
muscles de la langue chez le rat ............................................................................................... 10
Table 2: Les récepteurs de la sérotonine identifiés dans les structures centrales respiratoires 29
Table 3 : Les modèles de SAOS............................................................................................. 126
Table 4: Nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs au sein des structures cardiorespiratoires
des souris New Zealand .......................................................................................................... 197
AVANT PROPOS
Ce travail doctoral s’intègre dans l’étude du Syndrome d’Apnées Obstructives du Sommeil
(SAOS), une pathologie respiratoire qui se manifeste pendant le sommeil par des collapsus des
voies aériennes supérieures (VAS). La stabilité des VAS étant régulée par le système nerveux
central, ce travail se focalise pour l’essentiel sur les répercussions du SAOS au niveau des
structures encéphaliques cardiorespiratoires.
Dans ce contexte, j’introduirai d’abord le rôle joué par diférentes structures centrales dans
l’établissement de la commande respiratoire ainsi que sa modulation suite à des stimuli divers
tels que l’hypoxie (Chapitre 1).
L’hypoxie intermittente étant une des conséquences prédominantes du SAOS, je parlerai des
données qui mettent en évidence ses efets à long terme sur la physiologie cardiorespiratoire
avec des études qui démontrent depuis peu l’implication des structures centrales dans les alté-
rations cardiorespiratoires (Chapitre 2). Quelques données émergentes concernant l’inluence
des hormones sexuelles dans l’induction d’un remodelage de la commande centrale respiratoire
par l’hypoxie intermittente chronique seront mises en évidence au regard de l’intérêt majeur
qu’elles représentent dans ce travail doctoral.
Enin, je inirai par aborder la physiopathologie du SAOS (Chapitre 3). Cette pathologie étant
décrite principalement par des études cliniques, je m’attacherai à mettre en évidence qu’elle est
mal connue en ce qui concerne ses répercussions centrales, notamment en lien avec les hor-
mones sexuelles. C’est cette dernière observation qui a fourni les bases de la première partie de
notre étude qui a pour vocation de permettre une meilleure compréhension du SAOS. Une deu-
xième partie de ce travail doctoral consiste en la caractérisation d’un nouveau modèle murin
qui récapitule davantage de caractérisitiques pathologiques des patients atteints du SAOS.
SOMMAIRE
INTRODUCTION GENERALE ....................................................................... 1
La respiration ...................................................................................................... 2
1) Généralités .............................................................................................................. 2
2) Les voies aériennes supérieures (VAS) ................................................................ 4
2.1 Organisation anatomique des VAS .......................................................................... 4
2.2 Physiologie des voies aériennes supérieures ........................................................... 5
Les muscles dilatateurs des VAS........................................................................ 5
Innervation des muscles des VAS ...................................................................... 7
Contrôle nerveux des motoneurones du noyau hypoglosse, structure
d’innervation principale des muscles des VAS .................................................. 9
Systèmes de neurotransmission qui modulent l’activité des motoneurones du
noyau hypoglosse ............................................................................................. 10
2.3 Instabilité physiologique ........................................................................................ 12
Instabilité anatomique....................................................................................... 12
Instabilité sommeil-dépendante ........................................................................ 12
3) La commande centrale respiratoire ................................................................... 14
3.1 Les structures à la base de la commande centrale respiratoire .............................. 14
Un bref aperçu de la théorisation des principes à la base de l’élaboration du
rythme respiratoire ............................................................................................ 15
Les structures autorythmogènes ....................................................................... 16
3.2 Le réseau bulbo-pontique : La CCR à la base de trois groupes respiratoires ........ 18
4) Les structures respiratoires influençant la CCR .............................................. 21
4.1 Les structures catécholaminergiques ..................................................................... 21
La VLM ............................................................................................................ 21
Le NTS commissural et médian ....................................................................... 21
Le locus coeruleus ............................................................................................ 22
La région A5 ..................................................................................................... 22
4.2 L’influence de la sérotonine sur la CCR................................................................ 23
Généralités sur les systèmes sérotoninergiques ................................................ 23
Effets ventilatoires des structures sérotoninergiques ........................................ 30
La sérotonine dans le contrôle des motoneurones des muscles pharyngés ...... 34
4.3 D’autres structures qui influencent la commande respiratoire et les motoneurones
innervant les muscles des voies aériennes supérieures .......................................... 38
Le noyau subcoeruleus ..................................................................................... 38
La substance grise périaqueductale .................................................................. 39
Les structures hypothalamiques influençant la CCR ........................................ 39
5) Adaptation de la CCR chémo- et mécanosensible ............................................ 41
5.1 La chémosensibilité périphérique .......................................................................... 42
Les structures périphériques chémosensibles ................................................... 42
Le chémoréflexe des structures périphériques à l’O2 ....................................... 43
Le chémoréflexe des structures périphériques au CO2/H+ ............................... 47
5.2 La chémosensibilité centrale.................................................................................. 48
La chémosensibilité centrale au CO2/H+ .......................................................... 48
Les populations sérotoninergiques comme chémorécepteurs du CO2/H+ ........ 51
La chémosensibilité centrale à l’O2 .................................................................. 55
5.3 Adaptation de la CCR mécanosensible.................................................................. 59
Le Negative Pressure Reflex............................................................................. 59
6) Influence des hormones sexuelles sur la CCR ................................................... 61
6.1 Les hormones sexuelles – généralités .................................................................... 61
Les œstrogènes ................................................................................................. 62
La progestérone ................................................................................................ 64
La testostérone .................................................................................................. 66
6.2 Gonadostéroïdogénèse vs neurostéroïdogénèse ..................................................... 67
6.3 La respiration et les dimorphismes sexuels ........................................................... 68
Neuroplasticité respiratoire et neuroprotection ............................................ 71

1) Neuroplasticité versus neuromodulation ........................................................... 71
2) Mécanismes de la mise en place de la neuroplasticité ...................................... 72
3) Marqueurs moléculaires de la neuroplasticité respiratoire ............................. 74
3.1 c-FOS comme marqueur de la réponse respiratoire neuronale .............................. 75
3.2 Le facteur de transcription FOSB comme marqueur de neuroplasticité................ 76
L’isoforme stable FOSB ................................................................................ 76
Gènes cibles de FOSB/FOSB......................................................................... 77
FOSB/FOSB dans la neuroplasticité respiratoire ........................................... 78
4) La neuroplasticité associée à l’hypoxie intermittente....................................... 79
4.1 Mécanismes de neuroplasticité par l’hypoxie intermittente .................................. 79
4.2 Hypoxie intermittente – amie ou ennemie ? .......................................................... 81
Effets bénéfiques de l’hypoxie intermittente .................................................... 82
Effets néfastes de l’hypoxie intermittente ........................................................ 83
4.3 L’hypoxie intermittente chronique – Impact cardiorespiratoire ............................ 85
Les conséquences sur les systèmes cardiovasculaires ...................................... 85
La neuroplasticité cardiorespiratoire ................................................................ 85
Impact sur la signalisation sérotoninergique au sein du noyau hypoglosse ..... 86
5) Influence des hormones sexuelles dans l’HIC ................................................... 87
5.1 Interférences des hormones sexuelles dans la neuroplasticité ............................... 87
Hormones sexuelles masculines versus féminines ........................................... 87
L’effet de la testostérone sous forme masculine ou sous forme d’estradiol ? .. 88
5.2 Les hormones sexuelles féminines – fonctions protectrices ? ............................... 89
Les muscles pharyngés ..................................................................................... 89
La neuroprotection : Une déduction à partir d’observations macroscopiques
mais dont les mécanismes sont inconnus ......................................................... 89
Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil ........................................... 93

1) Définition .............................................................................................................. 93
2) Symptômes, diagnostic et prévalence ................................................................. 95
3) Facteurs de risque ................................................................................................ 98
3.1 L’âge ...................................................................................................................... 99
3.2 Les facteurs anatomiques ....................................................................................... 99
L’obésité ......................................................................................................... 100
3.3 Les facteurs génétiques ........................................................................................ 102
3.4 Le genre et les hormones sexuelles ..................................................................... 103
4) Conséquences fonctionnelles et systémiques ................................................... 105
4.1 Impacts sur les voies aériennes supérieures......................................................... 105
Physiopathologie des muscles pharyngés ....................................................... 105
Neuroplasticité de la commande des muscles pharyngés associée au SAOS . 106
4.2 Les troubles cognitifs et mentaux ........................................................................ 109
4.3 Stress oxydant et inflammation ........................................................................... 111
4.4 Conséquences métaboliques – Syndrome X ou syndrome Z ? ............................ 112
4.5 Impacts sur l’intégrité cardiovasculaire ............................................................... 114
4.6 Tumorogenèse...................................................................................................... 117
5) Prise en charge des patients et traitements ..................................................... 118
6) Modèles de SAOS – Plus de points faibles que forts ...................................... 123
OBJECTIFS DU TRAVAIL DOCTORAL .................................................. 128
PARTIE 1 : ETUDE DE LA NEUROPLASTICITE ASSOCIEE A

L’HYPOXIE INTERMITTENTE CHRONIQUE....................................... 131
1) L’expression de FosB en réponse à l’hypoxie intermittente chronique dans les
structures centrales cardiorespiratoires en fonction du sexe .................................... 133
1.1 Introduction.......................................................................................................... 134
1.2 Material and Methods .......................................................................................... 136
Animals and CIH induction ............................................................................ 136
Brain insolation and sectioning ...................................................................... 136
Immunohistochemistry ................................................................................... 136
Quantitative analysis of the effect of chronic intermittent hypoxia on the
number of FOSB/FOSB-positive cells and their characterization ............... 137
Quantitative analysis of the effect of chronic intermittent hypoxia on
serotoninergic innervation of the 12N ............................................................ 138
Analysis of the number of serotoninergic neurons in the DR ........................ 138
Statistics .......................................................................................................... 139
1.3 Results ................................................................................................................. 140
1.4 Discussion ............................................................................................................ 142
1.5 Conclusion ........................................................................................................... 146
1.6 Author contributions ............................................................................................ 146
1.7 Fundings .............................................................................................................. 146
1.8 Acknowledgments ............................................................................................... 146
1.9 Figures ................................................................................................................. 147
1.10 References............................................................................................................ 163
2) Résultats complémentaires ............................................................................... 170
2.1 Matériel et méthodes............................................................................................ 170
Immunohistochimie ........................................................................................ 170
Quantification des neurones FOSB/FOSB-positifs dans les subdivisions du
noyau hypoglosse ........................................................................................... 170
Caractérisation des neurones FOSB/FOSB-positifs du noyau hypoglosse .. 171
Coloration des coupes d’encéphale à l’éosine ................................................ 171
Caractérisation du stade ovarien des femelles au moment du prélèvement de
l’encéphale ...................................................................................................... 171
Statistiques ...................................................................................................... 172
2.2 Résultats............................................................................................................... 172
Accumulation de FOSB/FOSB dans la partie rostrale du noyau hypoglosse
........................................................................................................................ 172
Les neurones immunoréactifs pour FOSB/FOSB du noyau hypoglosse sont
des motoneurones ........................................................................................... 172
FOSB/FOSB n’est pas détecté dans la population ocytocinergique du PaLM
........................................................................................................................ 173
FosB n’est pas exprimé par les cellules GFAP-positives ............................... 173
Identification des processus neurodégénératifs par coloration à l’éosine ...... 173
L’expression de FosB chez les femelles n’est pas impactée par le cycle ovarien
........................................................................................................................ 173
2.3 Figures ................................................................................................................. 174
PARTIE 2 : CARACTERISATION D’UN MODELE MURIN DE SAOS
........................................................................................................................... 180
1) Caractérisation de la présence d’un syndrome d’apnées du sommeil chez les
souris New Zealand Obese ............................................................................................. 182
2) Etude de la neuroplasticité associée au SAOS des souris NZO ..................... 193
2.1 Cartographie des neurones FOSB/FOSB-positifs au sein du tronc cérébral et du
diencéphale .......................................................................................................... 193
2.2 Détermination du type de neurones caractérisés par une neuroplasticité associée au
SAOS ................................................................................................................... 194
2.3 Figures ................................................................................................................. 195
DISCUSSION GENERALE ........................................................................... 199

1) Résumé des résultats.......................................................................................... 200
2) L’étude de la neuroplasticité associée à l’HIC ................................................ 202
2.1 Considérations méthodologiques ......................................................................... 202
L’hypoxie intermittente chronique comme modèle de SAOS ........................ 202
Les limites de l’approche centrale pour étudier les effets de l’HIC sur les
mouvements respiratoires et les dimorphismes sexuels associés ................... 203
FOSB comme outil de détection de la neuroplasticité respiratoire ................ 203
La détection de l’implication différentielle des neurones par FOSB/FOSB 205
L’outil FOSB pour l’étude de la neuroplasticité des motoneurones
hypoglossaux .................................................................................................. 206
La quantification de l’innervation sérotoninergique du noyau hypoglosse .... 206
2.2 L’hyperventilation normoxique et l’hypertension chronique observée dans l’HIC
chez la souris peuvent être reliées à l’expression de FosB .................................. 207
Similitudes et différences entre les souris et les rats mâles ............................ 207
Nouveauté : La cartographie de FOSB/FOSB en HIC chez les femelles .... 208
Une implication potentiellement cardiorespiratoire du Raphé Médian ? ....... 210
Les dimorphismes sexuels observés en HIC, peuvent-ils être reliés à des
dimorphismes dans la neuroplasticité ? .......................................................... 210
2.3 Implication du stress oxydant dans la neuroplasticité cardiorespiratoire associée à
l’HIC .................................................................................................................... 212
Implication des populations cellulaires pro-inflammatoires .......................... 212
Le stress oxydant entraîne une perte partielle des neurones sérotoninergiques
au sein du Raphé Dorsal ................................................................................. 213
2.4 L’HIC affecte le noyau hypoglosse de façon sexe-dépendante ........................... 214
Signifiance physiopathologique ..................................................................... 214
Signifiance de la neuroplasticité de la commande sérotoninergique au sein du
noyau hypoglosse chez les souris mâles ......................................................... 215
Possible implication espèce-dépendante de la partie ventromédiane du noyau
hypoglosse dans la stabilisation des VAS ...................................................... 221
Des systèmes non sérotoninergiques à la base de l’induction de FosB dans la
subdivision rostrale du noyau hypoglosse chez les mâles .............................. 222
2.5 Une forte expression de FosB chez les femelles, confère-t-elle une meilleure
adaptabilité à l’HIC ? ........................................................................................... 223
L’expression de FosB n’est pas impactée par le taux d’hormones sexuelles
circulantes ....................................................................................................... 223
L’estradiol, favorise-t-il une activité FOSB basale et en réponse à l’HIC ? .. 224
Dualisme de l’estradiol : La neuroplasticité et la neuroprotection ? Ou la
neuroprotection dépendante de la neuroplasticité ? ........................................ 225
2.6 Remarques concluantes concernant l’effet des hormones sexuelles sur la
neuroplasticité respiratoire associée à l’HIC ....................................................... 229
3) Les souris New Zealand Obese en tant que modèle du SAOS obèse.............. 231
3.1 Considérations méthodologiques ......................................................................... 232
3.2 L’hypertension des souris NZO peut être associée à une neuroplasticité révélée par
FosB ..................................................................................................................... 233
3.3 Comment expliquer les différences de neuroplasticité entre les souris mâles
soumises à l’HIC et les souris mâles NZO ? ....................................................... 233
CONCLUSION ET PERSPECTIVES .......................................................... 236
REFERENCES ................................................................................................ 241

INTRODUCTION
GENERALE
1
La respiration – Généralités
La respiration
1) Généralités
La respiration fait partie des grandes fonctions physiologiques. Elle est présente chez tous les
organismes, y compris unicellulaires, et est indispensable à leur survie. Lorsque l’on parle de
respiration aérobie, on s’intéresse soit à la respiration cellulaire, le processus de conversion
métabolique de nutriments en énergie utilisable consommant du dioxygène (O2) et produisant
du dioxyde de carbone (CO2) au niveau des cellules, ou bien à la respiration physiologique,
appelée ventilation. Cette dernière correspond au renouvellement d’air dans les poumons, à la
base des échanges gazeux entre l’organisme et son environnement, qui permet un apport en O2
vers les tissus et l’élimination du CO2 produit par les cellules vers le milieu extérieur. Les pou-
mons constituent un sac lexible et gonlable dont les mouvements suivent ceux des muscles
ventilatoires. Lorsque je mentionnerai la respiration, je vous parlerai de la respiration physio-
logique et l’homéostasie en O2 et CO2 qui y est associée. La respiration dépend d’une
commande centrale respiratoire (CCR) adaptée en permanence aux besoins physiologiques de
l’organisme. La respiration est un processus autonome, c'est-à-dire non-conscient, sous contrôle
d’une CCR automatique qui peut également être modulée de façon consciente, par exemple
quand le sujet veut accélérer ou ralentir sa ventilation volontairement pendant la toux ou pen-
dant la prise de la parole.
Le système respiratoire est complexe : structurellement, il assure l’entrée et le trajet de l’air
dans les voies aériennes et les poumons et les échanges gazeux alvéolaires (Figure 1). Le larynx
délimite les voies aériennes supérieures des voies aériennes inférieures.
Fonctionnellement, le système respiratoire dépend de la CCR à la source de tout mouvement
des muscles respiratoires et des systèmes qui assurent sa régulation. Ainsi, la ventilation pul-
monaire constitue le processus par lequel les muscles respiratoires modulent le volume de la
cage thoracique, modiiant ainsi la pression intra-thoracique ce qui conduit à l’inspiration ou à
l’expiration qui se traduisent respectivement par l’entrée de l’air ou la sortie de gaz.
L’inspiration est un processus actif basé sur la contraction du diaphragme, principal muscle
inspiratoire (Cappello et al., 2002), et des muscles inspiratoires extra-diaphragmatiques (les
muscles scalènes, les muscles intercostaux externes et accessoirement les muscles sterno-
cleïdo-mastoïdiens). Leurs contractions entraînent une augmentation du volume de la cage tho-
racique dans les trois dimensions (Duron, 1970). Ils sont innervés par les ibres nerveuses de
motoneurones tels que les motoneurones phréniques pour le diaphragme localisés chez
l’Homme dans la corne ventrale de la moelle épinière cervicale, principalement au niveau de la
quatrième racine cervicale C4 avec des racines accessoires au niveau de C3 et C5.
–2–
La respiration – Généralités
Figure 1 : Illustration schématique du système respiratoire
Schématisation des trois parties nécessaires à la respiration. En bleu, Système nerveux central
avec l’encéphale, lieu d’élaboration de la CCR, et la partie supérieure de la moelle épinière
contenant les racines cervicales. En rouge, Voies aériennes supérieures qui s’étendent de l’es-
pace du nasopharynx et oropharynx à travers le pharynx jusqu’au larynx. Le pharynx constitue
la partie souple des voies aériennes. En violet, Voies aériennes inférieures qui sont constituées
majoritairement de la trachée, des bronches, des bronchioles jusqu’aux sacs alvéolaires. L’air
pénètre jusqu’aux alvéolaires pulmonaires où se font les échanges gazeux. Le diaphragme, prin-
cipal muscle inspiratoire, sépare l’espace thoracique de la cavité abdominale. Cette dernière
n’est pas illustrée ici.
Lorsque les muscles inspiratoires se contractent, le volume thoracique augmente et génère une
pression négative intra-thoracique. Les poumons qui sont solidaires de la cage thoracique sui-
vent alors passivement le même mouvement et génèrent la même pression négative. Sous cette
pression, l’air ambiant, riche en O2, est conduit dans les poumons. L’O2 difuse ensuite à travers
la paroi des alvéoles vers le sang en suivant un gradient de pression partielle. Le CO2 difuse à
travers la paroi des alvéoles en suivant le mouvement inverse en fonction des pressions par-
tielles. L’O2 sanguin sera ensuite transporté via la circulation systémique vers tous les autres
organes. Pendant l’expiration non forcée, chez l’Homme, les muscles inspiratoires se relâchent
et le gaz alvéolaire, enrichi en CO2 est expulsé. Ces deux phases d’inspiration et d’expiration
constituent un cycle respiratoire.
Lors d’un efort physique, la consommation d’O2 et la production de CO2 augmentent et les
cycles respiratoires s’accélèrent ce qui permet de maintenir un apport suisant en O2 et une
élimination appropriée de CO2. L’expiration passive étant trop lente, ce processus devient alors
actif sous contraction des muscles abdominaux et des muscles intercostaux internes (Cappello
et al., 2002). Le même phénomène est observé lorsque le sujet se trouve en hypercapnie, c’est-
à-dire en situation de CO2 sanguin augmenté, ou en hypoxie, d’O2 sanguin abaissé. Chez les
rongeurs, l’expiration est toujours exercée sous efort musculaire actif, et cela indépendamment
d’un efort physique et d’une augmentation des demandes métaboliques.
–3–
La respiration – Les voies aériennes supérieures (VAS)
2) Les voies aériennes supérieures (VAS)
2.1 Organisation anatomique des VAS

Les voies aériennes supérieures (VAS) sont constituées de plusieurs cavités en continuité. De
haut en bas, les cavités sont : le nasopharynx, l’oropharynx1 relié à la cavité buccale et le larynx
qui mène vers la partie extra-thoracique de la trachée (Figure 2). Le pharynx est une cavité
souple avec ses parois constituées de muscles qui parmi d’autres fonctions oriente les aliments
dans l’œsophage et assure l’entrée de l’air dans la trachée. Il est délimité en arrière par le rachis
cervical et en avant et latéralement par la mandibule. Ainsi, la souplesse des muscles pharyngés
lui accorde un caractère collabable2, à l’inverse de la cavité nasale et le larynx qui forment des
cavités osseuses/cartilagineuses. Les narines sont aussi des parties souples, mais aucune étude
n’a documenté des collapsus respiratoires des narines et elles ne sont généralement pas consi-
dérées comme une structure collabable. Selon les sujets, une quantité plus ou moins importante
de tissu mou (musculaire et adipeux) enveloppe le pharynx et le larynx ; ces tissus impactent
sur le diamètre des VAS.
Figure 2 : Vue transversale de la partie encéphalique de l’Homme par imagerie à réso-

nance magnétique localisant les voies aériennes supérieures
En bleu, L'encéphale et les segments cervicaux de la moelle épinière. En rouge, Les VAS. A
l’exception du pharynx et du larynx, les VAS sont délimitées par des structures osseuses, ex-
cepté par le nez qui est cartilagineux. Le pharynx et larynx, dont la paroi est constituée de
muscles et de tissu adipeux, peuvent ainsi être le siège de collapsus. L’espace oropharyngé est
masqué sur cette photo par le génioglosse qui s’étend entre la mâchoire inférieure et supérieure.
La mandibule, selon sa position, peut pousser la langue vers l’arrière et ainsi réduire le diamètre
des VAS. (D’après Dempsey et al., 2010)
1
L’orophaynx héberge la base de la langue (le génioglosse). La langue constitue la plus grande structure muscu-
laire et flexible des VAS.
2
Le verbe « collaber » décrit le phénomène de dégonflement par un objet qui fait que les parois de celui se collent.
–4–
Bien que ne faisant pas directement partie des VAS, la mandibule est également un élément
important dans la ventilation. Sa position, si elle est trop en retrait, peut impacter de façon
majeure le diamètre des VAS en faisant reculer davantage la base de la langue.
Comparé aux autres primates, l’Homme possède un pharynx allongé et de petit diamètre (Fitch,
2000). Le diamètre réduit du pharynx, la souplesse de la langue, ainsi que la position en arrière
de cette dernière ont conféré à l’Homme des caractéristiques favorisant le développement d’une
phonation et d’articulation complexe (Davidson, 2003). Il s’avère néanmoins que ces caracté-
ristiques sont défavorables quant à la stabilité des VAS pendant la respiration.
2.2 Physiologie des voies aériennes supérieures

Les VAS participent à diférentes fonctions telles que la ventilation, la déglutition, la phonation.
Dans la respiration, leur rôle est d’assurer le passage de l’air en se maintenant en position ou-
verte. Pendant l’inspiration, le thorax exerce une pression négative sur les VAS qui, sans un
maintien actif de leur diamètre par stimulation des muscles pharyngés, collapseraient, ce qui
arrêterait le lux d’air. Les muscles dilatateurs qui entourent les VAS, en particulier les muscles
pharyngés, se contractent notamment en amont de la contraction du diaphragme et des autres
muscles extra-diaphragmatiques inspiratoires permettant ainsi d’éviter une obstruction. Il existe
ainsi une organisation spatio-temporelle de la CCR. L’activité des muscles « dilatateurs » des
VAS durant l’inspiration maintient l’ouverture adéquate de ces dernières malgré la pression
négative intra-thoracique (Suratt et al., 1983). Le fonctionnement des VAS joue par conséquent
un rôle crucial dans la respiration.
Les muscles dilatateurs des VAS

Il n’existe en réalité aucun muscle proprement dit dilatateur des VAS, à l’exception de ceux
des narines. Les mouvements de ces muscles sont constricteurs ou élévateurs et leur activité
aboutit à un maintien du diamètre des VAS pendant l’inspiration et non à la dilatation de ces
derniers. Le pharynx héberge la langue qui occupe une grande partie de la cavité buccale. Ses
mouvements interviennent dans la mastication, l’articulation et la déglutition. La langue peut
être considérée comme une masse musculaire qui est capable de basculer vers l’arrière et l’avant.
Comme tous les muscles, la langue a un volume constant qui ne change pas au cours de la
contraction et l’ouverture des VAS se fait donc par son déplacement (Smith et al., 1985). Elle
est constituée de huit paires de muscles : quatre muscles extrinsèques (génioglosse, hyoglosse,
styloglosse et palatoglosse) qui s’insèrent sur des structures osseuses, quatre muscles intrin-
sèques (longitudinal inférieur, transversal, géniohyoïdien, pharyngoglosse), ainsi qu’un muscle
impair (longitudinal supérieur) (Figure 3).
–5–
Figure 3: Muscles pharyngés des voies aériennes supérieures
Gauche, Vue transversale de l’oropharynx humain et illustration 3D des muscles de la langue.

Les lèches indiquent la direction du déplacement du muscle correspondant lors de sa contrac-
tion. Droite, Vue frontale de l’oropharynx humain. (D’après Lamiot, 2008, Wikimedia
Commons selon la Licence Creative Commons Paternité 3.0; Sanders et al., 2013)
Le génioglosse, muscle extrapharyngé lingual, est considéré comme le muscle principal des
VAS. Il s’insère sur la face interne de la mandibule en avant et sur l’os hyoïde en bas et en
avant (Shaw et al., 2013; Attali, 2015). La contraction du génioglosse déplace la base de la
langue vers le bas et l’avant ce qui ouvre les VAS. Néanmoins, l’attribution au génioglosse du
titre de muscle dilatateur principal est due au fait que ce muscle est le plus facile d’accès pour
des études expérimentales (Mateika et al., 1999). Naturellement, cette facilité d’accès a abouti
à une meilleure connaissance du génioglosse comparée aux autres muscles pharyngés. Les
muscles styloglosse et l’hyoglosse par exemple sont impliqués dans le positionnement de la
langue dans la cavité buccale, mais leur étude demande des méthodes invasives (Mateika et al.,
1999). Selon la thèse doctorale du Dr. Valérie ATTALI (2015), le géniohyoïde par exemple dé-
place l’os hyoïde sur lequel s’insère le génioglosse (Shaw et al., 2013). Le rôle du géniohyoïde
n’a pas encore été décrit déinitivement car son anatomie varie entre les sujets et qu’il n’est pas
certain si sa contraction contribue à l’ouverture des VAS tel que c’est le cas du génioglosse
(Zaidi et al., 2013). L’hyoglosse est antagoniste du génioglosse et son activité de rétraction est
toujours synchronisée avec l’activité d’ouverture du génioglosse (Fuller et al., 1998). La stabi-
lité des VAS est supérieure lors de l’activité simultanée du génioglosse et du géniohyoïde
comparée à l’activité du génioglosse seul (Oliven et al., 2007). Au sein du génioglosse même,
certaines ibres présentent également des mouvements antagonistes au mouvement principal de
celui-ci (Dotan et al., 2011). Le palatoglosse est un élévateur du voile du palais. Le stylopha-
ryngien est élévateur du larynx et sa contraction dilate le pharynx, facilitant la déglutition (Rea,
2014). La coordination des mouvements musculaires des VAS joue ainsi un rôle crucial dans
le maintien de leur position ouverte.
–6–
Innervation des muscles des VAS

Sept des huit paires de muscles de la langue sont innervées par la douzième paire de nerfs
crâniens (XII) : les nerfs hypoglosses (Figure 4). La stimulation électrique des nerfs hypo-
glosses chez les chiens augmente le tonus musculaire des VAS (Hida et al., 1995). Les muscles
palatoglossaux constituent la huitième paire des muscles de la langue et celui-ci et les muscles
stylopharyngés sont innervés par le nerf vague, la dixième paire de nerfs crâniens (X). La neu-
vième paire de nerfs crâniens (IX), les nerfs glossopharyngiens, s’associent au nerf vague dans
l’innervation des muscles stylopharyngés.
Figure 4: Contrôle des muscles des voies aériennes supérieures par le noyau hypoglosse
via le nerf hypoglosse
(Benson et al., 2006)
–7–
Les nerfs crâniens sont composés d’axones arrangés en faisceaux et provenant de motoneurones
dont les corps cellulaires sont situés dans ce qui est appelé des Noyaux ou « N » au niveau du
tronc cérébral et du diencéphale. Pour la paire crânienne XII, les corps cellulaires sont situés
dans le noyau hypoglosse (Hypoglossal nucleus, 12N, Figure 4). Ces axones se terminent di-
rectement sur les muscles dont ils contrôlent la contraction (Barnard, 1940; Heckman et al.,
2012).
Le noyau hypoglosse est majoritairement composé de motoneurones, mais d’autres populations
cellulaires y sont également localisées. Ainsi, 13% du millier de ses cellules chez la souris sont
des interneurones3 (Sturrock, 1991). Tous les motoneurones expriment l’Acétylcholine trans-
férase qui est par conséquent utilisée comme marqueur moléculaire de ces cellules (Paxinos et
al., 2004).
Dans le noyau hypoglosse, les motoneurones sont organisés de manière spéciique en fonction
des diférents muscles pharyngés qu’ils innervent (Figure 5). Cette structuration interne est con-
nue sous le terme de somatotopie (Krammer et al., 1979; Uemura et al., 1979; Fay et al., 1997).
Ainsi, au niveau caudal, la partie ventromédiane du noyau hypoglosse du rat innerve les muscles
intrinsèques de la langue, la partie ventrolatérale innerve le génioglosse et le géniohyoïde (Fay
et al., 1997), bien que des motoneurones immunomarqués à partir d’injections d’un traceur
rétrograde dans le génioglosse sont présents sur toute la surface ventrale du noyau hypoglosse
selon quelques études chez la même espèce (Krammer et al., 1979; Schwarz et al., 2009). La
partie dorsale innerve les muscles rétruseurs (styloglosse et hyoglosse) (Odutola, 1976). Au
niveau rostral, après apparition du quatrième ventricule, les motoneurones en position dorsale
innervent le muscle styloglosse et ceux en position ventrale l’hyoglosse (Fay et al., 1997).
L’activation d’un motoneurone a toujours un efet excitateur du muscle qu’il innerve. La force
contractile d’un muscle se régule par le nombre de motoneurones stimulés, la taille de l’unité
motrice4 de ces derniers ainsi que la fréquence des spikes5 (Hick et al., 2002; Vestergaard et al.,
2015). Le relâchement ou l’inhibition de la contraction musculaire se fait alors respectivement
par arrêt de la stimulation ou par une inhibition active du motoneurone.
3
Les interneurones relaient les messages entre deux neurones. Ainsi, ils peuvent par exemple transmettre des
messages entre des neurones sensoriels et des motoneurones.
4
L’unité motrice traduit le nombre de plaques motrices formés par un même motoneurone. Un bourgeonnement
axonal important d’un motoneurone fait ainsi qu’il peut stimuler un muscle à plusieurs endroits et augmenter
par conséquent la force contractile de ce dernier.
5
Les spikes décrivent l’activité mesurable d’un nerf provenant d’un groupe de neurones, à l’inverse du potentiel
d’action qui se mesure sur les neurones individuellement. Tandis qu’une unique stimulation musculaire aboutit
à sa contraction, celle-ci ne déclenche pas une contraction maximale possible. Une deuxième stimulation aug-
mente la contraction selon le principe de superposition. Par conséquent, l’activité d’un nerf est définie par
l’amplitude (nombre de neurones participant à l’activité) et sa fréquence.
–8–
Figure 5: Organisation somatotopique du noyau de l’hypoglosse
A, Vue sagittale de l’encéphale de rat avec indication du niveau des coupes coronales réalisées
au niveau du noyau de l’hypoglosse i.e. rostral (B) et caudal (C). Ces coupes ont été immuno-
marquées à l’Acétylcholine transférase. A droite, Deux schémas délimitant les subdivisions du
noyau de l’hypoglosse au sein de la coupe rostrale (D) et la coupe caudale (E). En position
rostrale, le noyau de l’hypoglosse (12) le styloglosse (S) et l’hyoglosse (H). La partie caudale
innerve le retruseur (R), le génioglosse (Gg), les muscles intrinsèques (T), ainsi que le génio-
hyoïde (Gh). (D’après Fay et al., 1997; Paxinos et al., 2004)
Contrôle nerveux des motoneurones du noyau hypoglosse, structure d’innervation

principale des muscles des VAS
La contraction des muscles pharyngés et ceux des ailes du nez est renforcée juste avant l’inspi-
ration et diminue lors de l’expiration, mettant en évidence une commande centrale en phase
avec l’imposition d’une pression négative inspiratoire (Strohl et al., 1980; Meurice et al., 1996;
Series et al., 2003). Lorsque le besoin ventilatoire augmente (p.ex. en hypoxie ou hypercapnie),
l’activité des muscles des VAS augmente, ce qui traduit une « stabilisation » des VAS (Oliven
et al., 1989; Dinh et al., 1991). A l’inverse, leur stabilité est diminuée lorsque le besoin venti-
latoire baisse provoquant une baisse de la commande centrale respiratoire (Series et al., 1989)
comme par exemple au cours du sommeil.
Le noyau hypoglosse reçoit des aférences de nombreuses structures participant directement ou
indirectement à l’élaboration d’une CCR adaptée aux besoins de l’organisme, telles que la subs-
tance grise périaquéductale (PAG), le noyau réticulaire paragigantocellulaire latéral (LPGi), le
noyau gigantocellulaire réticulaire  (GiA), le noyau du tractus solitaire (NTS), l’area postrema,
le noyau ambiguu, le groupe respiratoire ventral, le Kölliker-Füse, le noyau parabrachial latéral
(lPB), le locus coeruleus (LC), le noyau Roller, le noyau subcoeruleus (SubC) et les noyaux
Raphés Pallidus, Obscurus, Magnus et Dorsal (Table 1) (Fay et al., 1997; Barker et al., 2009).
–9–
Table 1 : Structures rétromarquées par injection du Virus de Pseudo-rage dans les diffé-
rents muscles de la langue chez le rat
E Gg Gh H S T
Noyau hypoglosse + (0) + (0) + (0) + (0) + (0) + (0)
Noyau facial + + + + + +
Région noradrénergique A5 + + + + + +
Aire tegmentale centrale ++ (+) ++ ++ + + +
Noyau cuneiforme + + + + + +
Aire paragigantocellulaire dorsale + + + + + +
+ + + + + +
Noyau réticulaire gigantocellulaire 
Noyau réticulaire gigantocellulaire
++ (+) ++ (+) + ++ (+) ++ (+) +
Noyau réticulaire gigantocellulaire ventral + ++ (+) + + + +
VLM rostrale + + + + + +
Kölliker-Fuse + + + + + +
Locus Coeruleus + + + + + +
Noyau tegmental dorsolatéral + + + + + +
Parabrachial latéral + + + + + +
Noyau réticulaire paragigantocellulaire latéral + ++ + + + +
Noyau réticulaire latéral + + + + + +
Aire réticulaire ventrale bulbaire ++ (+) + + ++ (+) ++ (+) ++ (+)
Aire réticulaire dorsale bulbaire + + + + + +
Parabrachial médian + + + + + +
Noyau du Tractus Solitaire ++ +++ (++) +++ (++) +++ (++) +++ (++) +++ (++)
Substance grise périaquéductale ++
++++ ++ +++ +++ (++) ++ +
Noyau parvicellulaire réticulaire (+++) ++++ (++) +++ ++++ (++) * (+++) *
Raphé Dorsal (RDo) + + + + + +
Raphé Magnus (RMg) + + + + + +
Raphé Pallidus (RPa) + + + + + +
Substance noire, pars compacta + + + + + +
Substance noire, pars reticulata + + + + + +
Noyau du tronc mandibulaire caudal ++ (+) ++ (+) ++ (+) ++ +++ (+) ++ (+)
Subcoeruleus ++ ++ (+) ++ ++ (+) ++ (+) +
E, Muscles extrinsèques de la langue (génioglosse, hyoglosse, styloglosse et palatoglosse); Gg,
Génioglosse; Gh, Géniohyoïde; H, Hyoglosse; S, Styloglosse; T, Muscles intrinsèques (longi-
tudinal inférieur, transversal, géniohyoïdien, pharyngoglosse). 0, 0.00%; +, 0.01<2.50%; ++,
2.51<5.00%; +++, 5.01<7.50%; ++++, 7.51<10.0%; *>10.01%. Les proportions ont été calcu-
lées par le rapport entre neurones infectés et neurones marqués au Neutral Red. Les symboles
entre parenthèses décrivent des diférences observées entre le côté gauche et le côté droit d’une
structure. (D’après Fay et al., 1997)
Systèmes de neurotransmission qui modulent l’activité des motoneurones du noyau

hypoglosse
De nombreux messagers chimiques sont impliqués dans la signalisation aférente au noyau hy-
poglosse. Les neurotransmetteurs tels que le GABA, le glutamate, les catécholamines et la
sérotonine sont quelques-uns des messagers majeurs agissant sur les motoneurones du noyau
hypoglosse et constituent probablement des éléments clés dans les pathologies respiratoires
telles que les apnées du sommeil (Fenik et al., 2003; Morrison et al., 2003a, 2003b; Sood et al.,
2005; Dempsey et al., 2010; Yokota et al., 2011). Chez le rat, des stimulations électriques et
des marquages antérogrades ont mis en évidence que les motoneurones du noyau hypoglosse
sont stimulés par des aférences provenant du Raphé Dorsal, une structure riche en neurones
sérotoninergiques, catécholaminergiques et GABAergiques (angl. Gamma-Amino Butyric Acid)
– 10 –
(Vertes et al., 1994; Fay et al., 1997; Wu et al., 2017). L’antagonisation des récepteurs GABAA
au sein du noyau hypoglosse augmente l’activité du génioglosse (Morrison et al., 2003a, 2003b).
A l’intérieur du noyau hypoglosse même, des neurones GABAergiques sont également trouvés.
Selon des études de knock-in du gène codant pour la GFP dans le gène GAD67 (GAD, angl.
Glutamic acid decarboxylase), une enzyme impliquée dans la synthèse du GABA à partir du
glutamate, ces neurones sont localisés dans la partie ventrale du noyau hypoglosse (Aldes et al.,
1988).
Des neurones GABAergiques sont également trouvés au sein du noyau Roller (Aldes et al.,
1988; van Brederode et al., 2011). Les neurones du noyau Roller sont actifs en phase avec
l’activité des neurones du pré-BötC (une structure dont l’activité marque la phase inspiratoire)
et des motoneurones hypoglossaux et pourraient contribuer à la régulation des motoneurones
du noyau hypoglosse pendant la ventilation (van Brederode et al., 2011). En efet, l’agonisation
des récepteurs GABAA dans le noyau Roller par le muscimol augmente l’activité du muscle
génioglosse en réponse à la pression négative inspiratoire chez le rat (Chamberlin et al., 2007).
Le glutamate, précurseur du GABA, lui est un des neurotransmetteurs les plus abondants dans
le système nerveux central et, à l’inverse de GABA, il est généralement associé à des fonctions
excitatrices via ses récepteurs couplés aux protéines G et ionotropiques, parmi lesquels le ré-
cepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) (McEntee et al., 1993; Meldrum, 2000). Plusieurs
études démontrent en efet son implication dans la fréquence de décharge des motoneurones
phréniques et hypoglossaux6 (Liu et al., 1990; Funk et al., 1993; Berger, 2000; Rekling et al.,
2000; Wang et al., 2002a). L’inhibition de la recapture du glutamate dans le noyau hypoglosse
augmente l’activité du génioglosse chez le rat anesthésié, mais n’a pas d’efet pendant l’éveil
(Steenland et al., 2008). Lors d’un stress sévère, le glutamate peut avoir des efets cytotoxiques
sur les neurones en stimulant une entrée excessive de Ca2+ et Na+, susceptible d’induire des
stress oxydatifs et ainsi des dysfonctionnements dans la CCR (Meldrum et al., 1990).
De nombreuses études démontrent également des aférences sérotoninergiques dans le noyau
hypoglosse. La sérotonine (5-HT, pour 5-hydroxytryptamine) est un neuromodulateur qui im-
pacte le fonctionnement encéphalique global dont le contrôle de l’activité des muscles
pharyngés. La sérotonine constitue un intérêt particulier dans le cadre de la réalisation de ce
travail doctoral. La régulation des muscles des VAS par la sérotonine sera de ce fait traitée en
détail dans le chapitre L’inluence de la sérotonine sur la CCR, page 23.
Ainsi, l’activité des motoneurones hypoglossaux est sous contrôle d’un vaste réseau respiratoire
formant la CCR qui est à l’origine de la dynamique musculaire des VAS.
6
Le tonus des motoneurones décrit l’activité périodique du motoneurone qui ne varie pas entre les cycles respira-
toires. Son activité résulte en un tonus musculaire qui décrit l’intensité de contraction basale du muscle.
– 11 –
2.3 Instabilité physiologique
Instabilité anatomique
La taille réduite du pharynx et la souplesse de la langue de l’Homme constituent un désavantage
pour les VAS qui sont alors susceptibles de collapser sous la pression négative inspiratoire. En
efet, il est possible d’obtenir une obstruction complète chez des sujets humains sains en appli-
quant une forte pression négative via l’intermédiaire d’un masque nasal qui empêche l’entrée
d’air pendant l’inspiration (Suratt et al., 1984; Schwartz et al., 1988).
Un autre facteur à prendre en considération est la posture du sujet. La position avec la tête
léchie ou une bouche ouverte pendant le sommeil, ou alors le décubitus dorsal diminuent le
tonus musculaire ou la stabilité des VAS et augmentent la collapsibilité de celles-ci (Meurice
et al., 1996; Walsh et al., 2008).
Instabilité sommeil-dépendante
Lorsque le sujet passe de l’état de veille au sommeil, il y a une baisse physiologique générale
du tonus musculaire, y compris de celui des VAS (Sauerland et al., 1976; Jelev et al., 2001;
McSharry et al., 2014). Le sommeil chez l’Homme est divisé en cinq phases : les trois phases
de sommeil lent léger I à III (NREM, angl. Pour Non-Rapid Eye Movement), le stade IV du
NREM, nommé sommeil lent profond, et le sommeil paradoxal 7 (REM, angl., Rapid Eye
Movement). Lors de la progression des phases, le tonus musculaire de la plupart des muscles, y
compris celui des muscles pharyngés des VAS, s’atténue jusqu’à l’atonie générale pendant le
sommeil paradoxal. Pendant cette dernière phase, seuls le muscle cardiaque, le diaphragme et
les muscles responsables des mouvements oculaires sont actifs. Les mouvements des globes
oculaires sont d’ailleurs caractéristiques du sommeil paradoxal8.
En efet, si l’activité du génioglosse est maintenue en phase avec l’inspiration pendant le som-
meil, son tonus est diminué et la latence de sa réponse à l’inspiration augmentée (Figure 6)
(Sériès, 2002). Sa participation au maintien de l’ouverture des VAS est de ce fait moins grande.
La résultante Pcrit9 est cinq fois plus élevée pendant le sommeil qu’à l’éveil (Dempsey et al.,
2010). Pendant le sommeil lent, l’activité contractile des muscles des VAS est parfois nulle
pendant une durée allant jusqu’à 90 secondes. Par la suite, cette activité reprend de manière
courte et élevée (Sauerland et al., 1976). De façon similaire, le muscle génioglosse ne présente
pas d’activité pendant des phases prolongées pendant le sommeil paradoxal avec une activité
phasique sporadique pendant l’inspiration (Sauerland et al., 1976). Les auteurs n’ont pas décrit
7
La désignation comme étant paradoxale a été attribuée à cette phase du sommeil étant donné qu’elle présente
des caractéristiques similaires à l’éveil. Elle est caractérisée par un EEG similaire à celui d’un travail cognitif,
un rythme ventilatoire irrégulier, une fréquence cardiaque et une pression sanguine élevées, des érections gé-
nitales périodiques et une consommation d’O2 encéphalique qui peut dépasser celle à l’éveil.
8
Le phénomène d’atonie nous sert probablement de protection contre des blessures éventuellement auto-induites
pendant nos rêves (Chiu et al., 2000). Ainsi, seuls les muscles vitaux sont actifs et assurent le maintien de
l’apport d’O2 vers les tissus. En revanche, les mouvements oculaires pendant le sommeil paradoxal n’ont pas
un rôle défini, mais il est suggéré qu’ils sont influencés par les rêves étant donné qu’ils concordent avec des
pics d’activités dans les régions centrales visuelles.
9
La Pcrit ou pression critique décrit la pression négative critique en-dessous de laquelle les VAS se ferment. Plus
la Pcrit des muscles pharyngés est négative, plus ces derniers sont résistants au collapsus.
– 12 –
l’origine de cette reprise d’activité temporaire, mais il est possible que cela est associée aux
ronlements qui stimulent déclenchent des mouvements de la langue par contraction musculaire
(Sauerland et al., 1976).
Figure 6: L’activité du génioglosse en fonction de l’état de vigilance chez l’Homme

éveil sommeil lent
EMG GG tracé intégré
EMG GG tracé brut
pression intra-VAS
-25
cm H2O
0 50ms 50ms
Tracés intégrés et bruts de l’électromyogramme du génioglosse (EMG GG) en fonction de la

pression au sein des voies aériennes supérieures. La diminution de la pression d’air (bas) traduit
l’activité inspiratoire du sujet. A noter, la latence augmentée et l’amplitude réduite pendant le
sommeil lent (droite) en comparaison de l’éveil (gauche). (D’après Sériès, 2002)
L’activité des systèmes excitateurs tels que des neurones sérotoninergiques (Levine et al., 1992;
Portas et al., 1998; Gervasoni et al., 2000; Python et al., 2001) et noradrénergiques (Aston-
Jones et al., 1981) s’atténue lors du sommeil ou leur action est contrée par des signaux inhibi-
teurs tels que les signaux cholinergiques, GABAergiques et glycinergiques (Horner, 2001).
Pendant le sommeil paradoxal, les motoneurones innervant les muscles des VAS sont inhibés
par des aférences provenant du LC (Jouvet et al., 1959; Berger, 1961). Les motoneurones sont
hyperpolarisés, ce qui augmente l’intensité des stimuli nécessaires pour déclencher un potentiel
d’action (Steriade et al., 1990). L’administration de 5-HT dans le noyau hypoglosse induit une
augmentation de l’activité des motoneurones du noyau hypoglosse chez le chat décérébré
(Douse et al., 1996) et du génioglosse de rat pendant le sommeil (Jelev et al., 2001).
Par conséquent la stabilité des VAS et le maintien de leur position ouverte n’est pas seulement
dépendante de facteurs anatomiques, mais également sous contrôle d’un système de neurotrans-
mission dynamique.
– 13 –
La respiration – La commande centrale respiratoire
3) La commande centrale respiratoire

La respiration est une fonction physiologique hautement régulée qui dépend d’une commande
centrale respiratoire (CCR) ajustée en permanence aux besoins de l’organisme. La CCR com-
mande minutieusement le timing, l’amplitude, la durée et la fréquence des inspirations et
éventuellement des expirations actives. Elle dépend de générateurs de rythme situés dans le
bulbe rachidien qui par leurs interactions sont à l’origine du rythme respiratoire (Smith et al.,
1991; Onimaru et al., 2003; Anderson et al., 2016). Elle s’adapte constamment aux besoins
métaboliques de l’organisme, dans un contexte physiologique de base comme pendant
l’exercice, et également dans des situations pathologiques comme l’acidose / alcalose, hy-
per- ou hypocapnie ou hyper- ou hypoxie (Feldman et al., 2003). L’élaboration et la
régulation de la CCR sont articulées autour de trois éléments clés (Dempsey et al., 2014) :
1 — Des structures d’intégration et de rythmogenèse situées aux niveaux bulbo-pontiques
2 — La transmission des informations provenant de récepteurs sensoriels chémosensibles et
mécanosensibles centraux et périphériques vers les structures d’intégration et de rythmogénèse
3 — L’activité des motoneurones qui reçoivent la commande rythmique issue des structures
d’intégration et de rythmogénèse bulbo-pontiques et qui commandent l’état de contraction ou
de relâchement des muscles respiratoires. Les motoneurones caractérisent le couplage neuro-
mécanique qui fait alors le lien entre l’input neuronal et l’output musculaire ventilatoire.
3.1 Les structures à la base de la commande centrale respiratoire

Une structure respiratoire, comme toute autre structure associée à une fonction, est un groupe
de cellules qui participe à l’élaboration et la modulation de la CCR. Les cellules composant les
structures sont de diverses natures i.e. des neurones, des cellules gliales dont les astrocytes
(souvent considérées comme cellules de soutien mais qui ont bien d’autres rôles), les cellules
microgliales ou encore les oligodendrocytes. Les cellules gliales sont dix fois plus petites que
les neurones mais aussi dix fois plus nombreuses et jouent un rôle crucial dans le maintien de
l’homéostasie des neurones, le guidage des axones et dans la réponse immunitaire. Les cellules
gliales les plus abondantes sont les astrocytes. Au cours des dernières années, de plus en plus
de fonctions ont été associées aux astrocytes en particulier la régulation du lux sanguin cérébral
et réponse respiratoire au CO2 (Santello et al., 2009; Mulkey et al., 2011). Cependant, les po-
pulations cellulaires non-neuronales ne sont pas prises en compte dans la déinition de structures
respiratoires.
En fonction de la méthodologie expérimentale utilisée, les structures ont été reconnues comme
respiratoires si des neurones qu’elles contiennent sont actifs de façon synchronisée par rapport
au cycle ventilatoire ou si ces mêmes neurones établissent des connections susceptibles d’in-
luencer la CCR.
– 14 –
Un bref aperçu de la théorisation des principes à la base de l’élaboration du rythme

respiratoire
Classiication des neurones respiratoires selon le moment de leur décharge
Selon certains auteurs, un neurone est considéré comme respiratoire s’il présente une activité
en phase avec une des phases du cycle respiratoire. Sur la base de l’enregistrement du nerf
phrénique qui innerve le diaphragme, le principal muscle inspiratoire, un cycle respiratoire est
déini par la phase inspiratoire, suivie par les phases post-inspiratoire et expiratoire. Ainsi, un
neurone déchargeant pendant l’inspiration est qualiié d’inspiratoire (de même pour la post-
inspiration et l’expiration). A cette classiication s’ajoute le fait que le neurone décharge préco-
cement ou tardivement dans la phase concernée (Figure 7). Outre cela, des neurones présentant
un renforcement de leur décharge pendant une des phases du cycle respiratoire sont aussi sou-
vent classiiés comme respiratoires i.e. toniques modulés par l’inspiration, la phase post-
inspiratoire ou l’expiration.
Figure 7: Identiication des neurones respiratoires selon le moment de décharge
Neurones inspiratoires, post-inspiratoires et expiratoires identiiés chez le chat anesthésié au

penthobarbital selon le moment de leur décharge (PA, potentiel d’action) par rapport au cycle
ventilatoire identiié par l’activité du nerf phrénique (NP). (D’après Richter, 1982)
Classiication des neurones respiratoires selon leurs sites de projection
Ajoutées aux études portant sur les modalités de décharge des neurones, des études ont conclu
à une diférenciation des neurones respiratoires sur la base de leurs sites de projection (Bianchi
et al., 1995) :
- Les motoneurones bulbaires projettent sur les muscles pharyngés des VAS (Bianchi, 1969,
1971).
- Les pré-motoneurones projettent sur les motoneurones spinaux innervant les muscles inter-
costaux et le diaphragme (Bianchi, 1969, 1971).
- Les neurones propio-bulbaires qui ont été déinis en 1982 comme des neurones qui ne sont
activés ni à partir de la stimulation électrique des eférences laryngée ou pharyngée, ni à partir
de la moelle épinière (Richter, 1982). Ils sont probablement à l’origine des activités synchroni-
sés entre neurones rythmogènes et neurones pré-moteurs (Duin et al., 1990).
Diférentes théories ont été proposées au cours des dernières années en passant par un modèle
d’inhibitions réciproques entre diférents groupes neuronaux à un modèle où seuls des neurones
– 15 –
autorythmiques (voir paragraphe suivant) seraient responsables de l’élaboration du rythme res-

piratoire. Entre ces deux modèles, un continuum de propositions a posé l’idée d’un modèle
associant neurones autorythmiques et interconnections entre ces neurones et des neurones inté-
gratifs ou intrinsèquement chémosensibles (Onimaru et al., 1987; Smith et al., 2007a, 2013;
Anderson et al., 2016).
Les structures autorythmogènes

Certaines structures contiennent des neurones dont l’activité semble intrinsèquement ordonnée.
En efet, ces neurones maintiennent une activité rythmique sur des préparations ex vivo de tronc
cérébral (Figure 8) (Onimaru et al., 1987).
Figure 8: Activité spatio-temporelle des régions génératrices du rythme respiratoire
Observation de l’activité neuronale dans les rythmogénérateurs bulbaires de rat à l’aide du Di-
2-ANEPEQ, un luorochrome dont le spectre d’émission est voltage-dépendant et ainsi sensible
aux changements de potentiels membranaires. Les temps indiqués réfèrent au début de la phase
inspiratoire, la barre bleue à la phase inspiratoire et la barre rouge au moment d’acquisition de
l’image. Le tracé noir indique la décharge de la racine cervicale C4 correspondant au nerf phré-
nique. On note l’activité accumulée au sein du groupe respiratoire parafacial (-200ms – 0ms),
qui recouvre au moins en partie le RTN ; cette région étant ainsi communément dénommée par
de nombreux groupes de chercheurs région RTN/pFRG. Ensuite, on note une activité augmen-
tée en partie caudale, correspondant au pré-BötC, synchrone avec l’activité du nerf phrénique.
(Onimaru et al., 2003)
Les autorythmogénérateurs apparaissent successivement le long du bulbe rachidien ventrolaté-

ral. Ces générateurs sont considérés comme des oscillateurs étant donné qu’ils sont à l’origine
des phases du cycle ventilatoire.
Le complexe pré-BötC
Sur une préparation de tronc cérébral isolé ex vivo de rat nouveau-né, Smith et al. (1991) ont
montré que des sections coronales étagées du tronc cérébral ne modiient pas l’activité respira-
toire jusqu’à ce qu’une section supprime une région entraînant un arrêt du rythme respiratoire.
Cette région, située en position ventromédiane par rapport au noyau ambiguu, a été dénommée
– 16 –
par ces auteurs le complexe de pré-Bötzinger (pré-BötC) en raison de son positionnement im-
médiat caudal au complexe de Bötzinger. L’enregistrement intracellulaire de neurones dans le
pré-BötC a permis d’identiier dans ce complexe une sous population de neurones présentant
une fonction d’autorythmicité inspiratoires et leur permettant de générer une activité rythmique
spontanément, même isolés du reste du réseau (Johnson et al., 1994; Rekling et al., 1998; Pena
et al., 2004). L’administration de la tétrodotoxine, un inhibiteur des canaux Na+ voltage-dépen-
dants, dans cette région abolit la respiration de manière irréversible, conirmant le rôle crucial
de cette région dans la genèse du rythme inspiratoire (Ramirez et al., 1998). Sur des prépara-
tions ex vivo de souris nouveau-née, l’activité des nerfs phréniques est préservée des deux côtés,
mais de manière asynchrone suite la section des tranches bulbaires dans la ligne médiane, indi-
quant que les complexes pré-BötC localisés bilatéralement génèrent l’inspiration sans
dépendance l’un de l’autre (Kobayashi et al., 2010).
Le RTN/pFRG
En 1987, ONIMARU et HOMMA ont caractérisé sur des préparations ex vivo contenant le bulbe
rachidien et le pont chez le rat nouveau-né une région au niveau de la surface ventrolatérale du
bulbe rachidien rostral qui présente une activité phasique précédant l’activité inspiratoire enre-
gistrée sur la racine C4 (Onimaru et al., 1987). L’utilisation du traceur chromophore voltage-
dépendant Di-2-ANEPEQ (Figure 8) a permis de mettre en évidence cette activité dans une
région para-faciale qui a été nommée groupe respiratoire parafacial (pFRG, adjacent au 7N)
(Onimaru et al., 2003). Cette étude a mis en évidence le rôle fonctionnel de cette structure dont
la lésion partielle et bilatérale perturbe la rythmogénèse respiratoire en diminuant signiicative-
ment la fréquence des décharges inspiratoires. Sur des préparations ex vivo de rat nouveau-né,
l’ablation successive des parties rostrales vers les parties caudales n’abolit pas la génération de
l’inspiration jusqu’à atteinte du pré-BötC, indiquant que le pFRG exerce une fonction distincte
dans la rythmogénèse respiratoire (Janczewski et al., 2006). En efet, des études in vivo mon-
trent que des sections du tronc cérébral supprimant le pFRG mais laissant le pré-BötC intact
abolissaient l’expiration active avec un efet limité sur l’inspiration (Janczewski et al., 2006).
Le pFRG est localisé au voisinage d’un autre groupe de la surface ventrale du bulbe rachidien,
le noyau rétrotrapézoïde (RTN). Ce dernier est connecté avec les groupes respiratoires ventral
et dorsal (voir Le réseau bulbo-pontique, page 18) (Pearce et al., 1989; Smith et al., 1989; Bo-
dineau et al., 2000a). Des études montrent que cette structure est impliquée dans la régulation
de la CCR en réponse à l’hypercapnie et l’hypoxie (Larnicol et al., 1994; Nattie et al., 1996;
Teppema et al., 1997; Bodineau et al., 2000b; Voituron et al., 2006). En raison de leur locali-
sation étroite, le pFRG et le RTN sont considérés comme une même structure fonctionnelle, le
RTN/pFRG.
Le complexe post-inspiratoire PiCo
Une étude récente a inalement démontré l'existence d'une structure post-inspiratoire avec une
activité excitatrice, appelée PiCo (angl., Postinspiratory Complex) (Anderson et al., 2016). Son
– 17 –
rôle n'est pas encore clairement déini mais elle semble inhiber l'activité du pré-BötC et réci-
proquement être inhibée par ce dernier. PiCo contient des neurones Acétylcholinetransferase-
positifs qui présentent une activité autorythmique dont la durée d’activité est corrélée à la durée
de la phase post-inspiratoire. Cette structure pourrait être impliquée dans d’importantes fonc-
tions physiologiques post-inspiratoires telles que la phonation (Anderson et al., 2016).
C’est le pré-BötC et le RTN/pFRG qui ordonnent le rythme respiratoire en stimulant des neu-
rones pré-moteurs du bulbe qui eux projettent et activent les motoneurones du noyau phrénique,
des noyaux intercostaux et du noyau hypoglosse. Le timing et la durée de l'activité des neurones
autorythmiques inluence directement celle des neurones (pré-)moteurs respiratoires. Un dys-
fonctionnement résulterait en une perturbation du cycle ventilatoire dont les conséquences
pourraient être une baisse d’O2 sanguin et une rétention de CO2 dans l'organisme.
3.2 Le réseau bulbo-pontique : La CCR à la base de trois groupes

respiratoires
Les structures autorythmogènes présentées dans le paragraphe précédent s’intègrent dans un
réseau respiratoire plus large qui comprend de nombreuses structures encéphaliques impliquées
dans l’homéostasie de la CCR. En efet, bien qu'autorythmiques, les neurones des structures
autorythmogènes reçoivent des informations d’autres structures respiratoires qui peuvent mo-
duler leur activité. Parmi les aférences, les plus nombreuses proviennent du cNTS, du mNTS,
du lPB, du LC et de la PAG qui forment entre autre le groupe respiratoire dorsal et pontique
(Figure 9, page 20). Ainsi, c’est l’ensemble des activités intrinsèques des centres autorythmo-
gènes et signaux extrinsèques aférents des structures respiratoires qui génèrent et adaptent le
rythme respiratoire et l’amplitude des mouvements respiratoires.
Le groupe respiratoire ventral
Le groupe respiratoire ventral (GRV) a été décrit pour la première fois par Bianchi en 1971
chez le chat (Bianchi, 1971). Il est localisé dans noyau réticulaire ventrolatéral (VLM, angl.,
Ventrolateral Medulla) du bulbe rachidien sous forme de colonne verticale et situé bilatérale-
ment. Il est subdivisé en trois régions distinctes : caudale (GRVc), intermédiaire (GRVi) et
rostrale (GRVr).
Le GRVc s’étend de la jonction bulbo-spinale à l’obex10 (Bianchi et al., 1995). Il renferme le
noyau rétro-ambiguu qui contient en majorité des neurones antidromiquement activés par une
stimulation de la racine motrice lombaire L1 (Miller et al., 1985). L1 est une racine lombaire
décrite comme innervant des muscles ayant des fonctions expiratoires notamment les muscles
abdominaux transverses et obliques externes et internes (Merrill, 1970; Bianchi, 1971; Miller
et al., 1985). De ce fait, le GRVc contient une forte densité de neurones expiratoires bulbo-
10
L’obex définit le point où le canal central se termine à son extrémité rostrale dans le 4 e ventricule.
– 18 –
spinaux (Arita et al., 1987; Zheng et al., 1991; Dobbins et al., 1994) projetant sur les neurones
pré-moteurs et motoneurones expiratoires des muscles abdominaux et intercostaux internes.
Le GRVi correspond aux noyaux ambiguu et para-ambiguu (Bianchi, 1971; Kalia, 1981). Le
noyau ambiguu contient les motoneurones laryngés et pharyngés (Bieger et al., 1987) qui sont
à l’origine d’une commande s’exerçant sur les muscles des VAS qui accompagnent les mouve-
ments respiratoires du thorax (Bianchi et al., 1988; Grelot et al., 1989; Barillot et al., 1990). Le
noyau para-ambiguu contient des neurones pré-moteurs bulbo-spinaux respiratoires qui projet-
tent sur les motoneurones spinaux innervant les muscles respiratoires thoraciques et des
neurones propriobulbaires qui interviendraient dans la synchronisation des muscles des VAS et
ceux de la cage thoracique (Bianchi, 1971; Ellenberger et al., 1990b; Dobbins et al., 1994;
Bianchi et al., 1995; Bellingham, 1998).
Le GRVr correspond à la portion rostrale du noyau ambigu et à la formation réticulée adjacente.
Il contient le BötC et le pré-BötC. Le complexe de Bötzinger contient des neurones expiratoires
qui projettent vers le bulbe rachidien caudal et la moelle épinière (Bystrzycka, 1980).
Le groupe respiratoire dorsal
Le groupe respiratoire dorsal (GRD) a initialement été décrit chez le chat comme une structure
bilatérale située dans la partie dorso-médiane du bulbe rachidien (Bianchi, 1971). Il correspond
à la sous-division ventrolatérale du noyau du tractus solitaire (vlNTS) et contient des neurones
bulbo-spinaux majoritairement inspiratoires dont les axones projettent vers les motoneurones
phréniques et intercostaux (Bianchi, 1971; Berger, 1977; Grelot et al., 1988; Duin et al., 1990).
Chez le rat l’existence du GRD est controversée. En efet, il a été mis en évidence des activités
respiratoires par des enregistrements extracellulaires (Saether et al., 1987; De Castro et al.,
1994), mais pas par des enregistrements intracellulaires (Zheng et al., 1991) suggérant que les
activités recueillies en extracellulaire proviennent d’axones et non de corps cellulaires.
Le groupe respiratoire pontique
Des travaux réalisés sur des animaux vagotomisés ont démontré que l’ablation d’un groupe de
neurones pontiques comprenant les noyaux Kölliker-Fuse (KF) et parabrachial médian (mPB)
modiiait le rythme respiratoire (Cohen et al., 1959; Bertrand et al., 1971; Feldman et al., 1976).
Ce groupe de neurones, localisé au niveau de la partie dorsolatérale du pont, est désigné sous
le terme de groupe respiratoire pontique (GRP) (Feldman, 1986). Ces neurones présentent une
fréquence de décharge accrue pendant l’inspiration, l’expiration et la transition entre l’inspira-
tion et l’expiration (Bertrand et al., 1971; Cohen, 1979). L’utilisation d’un marqueur trans-
synaptique, le virus de la rage, a permis de montrer que le mPB et le KF font partie intégrante
du réseau respiratoire chez la souris (Gaytan et al., 2002). Le GRP est connecté avec des struc-
tures bulbaires telles que le pré-BötC (Tan et al., 2010), le NTS (Loewy et al., 1978), les noyaux
Raphés (Gang et al., 1990) ou encore la surface ventrale du bulbe rachidien (Loewy et al., 1981;
Song et al., 2012) mais également des structures suprapontiques comme les noyaux paraventri-
culaire et dorsomédian de l’hypothalamus (Saper et al., 1976; Vibert et al., 1979; Bester et al.,
– 19 –
1997). Bien que le GRP contienne des neurones dont la décharge est phasique avec la respira-
tion et que l’ensemble de ces connexions l’intègre aux groupes respiratoires bulbaires, le GRP
ne semble pas être nécessaire à la genèse du rythme respiratoire (Dick et al., 1994). En efet,
sur des tranches de bulbe rachidien isolées, un rythme respiratoire est conservé malgré l’absence
du GRP (Smith et al., 1991). Ainsi, les neurones du GRP pourraient servir de relais entre les
centres respiratoires bulbaires et les structures supra-pontiques (Bianchi et al., 1995).
Figure 9 : Représentation schématique des structures respiratoires bulbo-pontiques ma-

jeures chez la souris
A, Photo d’un encéphale de souris C57BL/6. B, Vue latérale des groupes respiratoires. C, Vue
dorsale des groupes respiratoires. En vert, Le groupe respiratoire pontique (GRP) qui contient
le noyau de Kölliker-Fuse (KF) et le noyau parabrachial médian (mPB). En jaune, Le groupe
respiratoire dorsal (GRD) qui est formé de la partie ventrolatérale du noyau du tractus solitaire
(NTS). En bleu, Le groupe respiratoire ventral ou ventrolateral medulla (VLM), contenant les
parties caudale (GRVc), intermédiaire (GRVi) et rostrale (GRVr). La partie rostrale comprend
le noyau ambiguu (Amb) et les complexes pré-BötC et BötC. En orange, Le RTN/pFRG. En
rose, le complexe post-inspiratoire (PiCo, angl., Post-inspiratory Complex); 12N, Noyau
hypoglosse; LC, Locus coeruleus. (D’après Squire, Encyclopedia of Neuroscience, 2009; An-
derson et al., 2016)
– 20 –
La respiration – Les structures respiratoires influençant la CCR
4) Les structures respiratoires inluençant la CCR
4.1 Les structures catécholaminergiques

Les catécholamines sont des messagers chimiques composés d’un catéchol, c’est-à-dire d’un
benzène avec deux groupements OH C6H4(OH)2 et un résidu qui difère selon le type de caté-
cholamines dont l’adrénaline (épinéphrine), la noradrénaline (norépinéphrine) et la dopamine.
Elles sont synthétisées à partir de l’acide aminé L-tyrosine qui est converti en L-3,4-dihydroxy-
phénylalanine (L-DOPA) par la Tyrosine hydroxylase. L-DOPA est le précurseur de la
dopamine qui elle est précurseur de l’adrénaline et noradrénaline. Le long du tronc cérébral ces
derniers ont été numérotés selon l’axe caudo-rostral, et vont des groupes A1 à A7 pour les
neurones noradrénergiques et de C1 à C3 pour les neurones adrénergiques.
Dans la synthèse de ces messagers, la Tyrosine hydroxylase est l’enzyme limitante du taux de
production des catécholamines (Abel et al., 2012). La Tyrosine hydroxylase est couramment
utilisée comme marqueur moléculaire des neurones catécholaminergiques (Levitt et al., 1965).
Les catécholamines jouent un rôle important dans la maturation et la modulation des compor-
tements rythmiques telles que la ventilation (Guyenet et al., 1993; Hilaire et al., 2004; Viemari
et al., 2004a, 2006). Les catécholamines peuvent moduler l’activité du réseau respiratoire en
exerçant un efet excitateur ou inhibiteur selon qu’elles se ixent sur des récepteurs 1 ou 2
respectivement.
La VLM
Le noyau réticulaire bulbaire ventrolatéral (VLM) est situé dans la région ventrolatérale du
bulbe rachidien. Il contient des neurones noradrénergiques (A1 – partie caudale) et adréner-
giques (C1 – partie rostrale) (Kalia et al., 1985). Ces derniers sont localisés en partie dans le
GRV (Ellenberger et al., 1990a). Des expériences ont montré qu’une application locale d’un
antagoniste des récepteurs 2 sur des préparations ex vivo ainsi qu’une lésion au niveau de la
région A1/C1 induit une dépression du rythme respiratoire (Zanella et al., 2005). De plus, sur
des préparations ex vivo contenant le pont, le bulbe rachidien et la moelle épinière, l’ajout de
tyrosine augmente la fréquence de décharge du nerf phrénique (Viemari et al., 2005; Zanella et
al., 2005). Enin, des expériences in vivo couplant la pléthysmographie à l’immunohistochimie
d’un marqueur d’activité neuronale ont montré que les neurones A1/C1 sont activés par l’hy-
poxie ce qui suggère leur implication dans la réponse respiratoire à la baisse d’O2 (Erickson et
al., 1994; Wakai et al., 2015), mettant en évidence leur participation dans la régulation de la
CCR.
Le NTS commissural et médian

Les parties commissurales (cNTS) et médianes (mNTS) du NTS contiennent les groupes A2 et
C2. Sur des préparations ex vivo de bulbe de souris, il a été montré que des lésions bilatérales
d’A2/C2 n’afectent pas le rythme respiratoire mais entraînent des irrégularités de ce dernier
(Zanella et al., 2005), suggérant que les neurones A2/C2 jouent un rôle dans la stabilisation de
– 21 –
ce rythme (Viemari et al., 2005; Zanella et al., 2005). Les neurones A2/C2, comme les neurones
A1/C1 avec qui ils agissent de concert, stabiliseraient la CCR via les récepteurs 2 (Viemari,
2008). Par ailleurs, le cNTS et le mNTS ont été décrits pour leur rôle en tant que centre d’inté-
gration de nombreuses aférences périphériques qui véhiculent entre autre des informations
provenant des chémo- et barorécepteurs périphériques situés dans les corps carotidiens et dans
les parois des VAS (Davies et al., 1973; Massari et al., 1996; Chamberlin et al., 2007). Le cNTS
envoie des eférences vers le RTN/pFRG (Bodineau et al., 2000a; Takakura et al., 2006).
Le locus coeruleus
Le locus coeruleus (LC) contient une haute densité de neurones catécholaminergiques du
groupe A6. Des souris nouveau-nées homozygotes rnx-/- (déicientes du gène respiratory neu-
ron homeobox11) présentent des apnées centrales et une fréquence respiratoire augmentée entre
les apnées avec des phases inspiratoires courtes comparées au souris contrôles (Shirasawa et
al., 2000). A l’inverse, des souris déicientes en Phox2a12 présentent une fréquence respiratoire
basse et meurent dans les 24 heures après la naissance (Viemari et al., 2004b). Ces données
mettent en évidence la fonction facilitatrice de l’inspiration par le groupe A6.
Le LC participe également à la régulation des cycles sommeil-éveil et sa stimulation par des
aférences orexinergiques provenant de l’hypothalamus caudal en réponse à l’hypercapnie sti-
mule l’éveil chez le rat (Pineda et al., 1997; Hagan et al., 1999). Le LC fait ainsi le lien entre
les structures respiratoires diencéphaliques et celles du tronc cérébral.
La région A5
Une autre région catécholaminergique, localisée au niveau du pont latéral et ventrolatéral con-
tient le groupe de neurones noradrénergiques A5 (Dobbins et al., 1994; Gaytan et al., 2002). La
présence de cette structure sur des préparations ex vivo de tronc cérébral isolé entraîne une
inhibition de la fréquence respiratoire qui est levée lors de l’enlèvement cette structure (Errchidi
et al., 1990, 1991). L’antagonisation des récepteurs α2-adrénergiques sur des préparations ex
vivo contenant le groupe A5 entraîne également une augmentation de la fréquence respiratoire
suggérant que le groupe A5 exerce une inhibition permanente sur le générateur du rythme res-
piratoire par l’intermédiaire des récepteurs α2-adrénergiques (Errchidi et al., 1990, 1991;
Hilaire, 2006).
11
Le knock-out de ce gène perturbe le développement des groupes catécholaminergiques à l’exception du groupe
A6
12
Ce modèle permet le développement normal des groupes noradrénergiques sauf celui du LC.
– 22 –
4.2 L’inluence de la sérotonine sur la CCR

La sérotonine est produite dans divers organes, y compris l’encéphale (Erspamer et al., 1937;
Rapport et al., 1948; Twarog et al., 1953; Twarog, 1954). Initialement, elle a été découverte
dans le tractus digestif où elle stimule les muscles lisses (Erspamer et al., 1937). Elle a ensuite
été découverte dans le sang et nommée 5-HT suite à des études de sa structure chimique (Rap-
port et al., 1948). Plus tard, la 5-HT a été trouvée dans l’encéphale (Twarog et al., 1953; Twarog,
1954) et décrite depuis comme un puissant neurotransmetteur et –modulateur. En efet, elle est
impliquée dans le développement du système nerveux et son maintien, la régulation de l’appétit,
du sommeil, la cognition, la mémoire, la température corporelle, l’humeur, les émotions, la
réponse au stress, la nociception, la sécrétion endocrine et les fonctions cardio-respiratoires
(Cyan, 1963; Curzon, 1990; Young et al., 2002a; Hornung, 2003; Hilaire et al., 2010; Cowen
et al., 2013).
Généralités sur les systèmes sérotoninergiques
Production de la sérotonine
La 5-HT est le produit inal de la conversion en étapes successives du L-tryptophane. Dans un

premier temps, le L-tryptophane (L-Tph) est converti en 5-hydroxytryptophane (5-HTP) par la
L-tryptophane hydroxylase (Tph). Cette étape est limitante dans la synthèse de la sérotonine
étant donné que c’est la plus lente (Kuhn et al., 2002). L’enzyme est par ailleurs utilisée comme
marqueur des neurones sérotoninergiques. Le 5-HTP est ensuite converti en 5-HT par la Aro-
matic L-amino acid decarboxylase (Aadc).
Dans l’encéphale, la sérotonine est libérée par les neurones sérotoninergiques localisés dans
neuf groupes cellulaires, nommés B1 à B9. La majorité des neurones sérotoninergiques est lo-
calisée dans les noyaux Raphés Pallidus, Obscurus, Magnus, Médian et Dorsal (Steinbusch,
1981). Dans une moindre mesure, des neurones sérotoninergiques sont retrouvés dans l’area
postrema, le groupement parapyramidal, la partie caudale du LC et le Raphé Pontin.
Les noyaux Raphés sont localisés tout le long du tronc cérébral sur la ligne médiane ventro-
dorsale (Olszewski et al., 1954; Taber et al., 1960; Hilaire et al., 2010). Seule exception, le
noyau Raphé Dorsal s’étend latéralement (Baker et al., 1991a). Les noyaux Raphés peuvent
être séparés en deux groupements, l’un localisé dans le tronc cérébral rostral et l’autre en caudal,
selon leur origine pendant l’embryogénèse. Ainsi, le groupe rostral et le groupe caudal sont
issus de rhombomères13 diférents (Alonso et al., 2013). Les structures sérotoninergiques au
sein des groupes sont adjacentes les unes des autres et forment une continuité caudo-rostrale.
13
Les rhombomères décrivent des segments au sein du tube neural pendant le développement embryonnaire. Ceci
est dû à la prolifération accélérée de progéniteurs par endroit, avec la formation de pseudo-frontières entre ces
endroits qui empêchent alors les progéniteurs d’un segment de transmigrer vers un autre. Les rhombomères
donnent naissance aux neuromères qui vont plus tard développer les parties encéphaliques distinctes.
– 23 –
Dans les noyaux Raphés, d’autres neurotransmetteurs sont également exprimés, tels que la
substance P, le GABA et le glutamate (Baker et al., 1991a). Cependant, les neurones sérotoni-
nergiques constituent la majorité des neurones des noyaux Raphés (Hornung, 2003; Hilaire et
al., 2010).
Beaucoup de neurones sérotoninergiques co-localisent avec le marquage immunohistochimique
de la substance P et du glutamate (Figure 10). Environ 40% des neurones sont sérotonine /
substance P co-positifs (Baker et al., 1991b; Nicholas et al., 1992).
Figure 10: Co-localisation de glutamate et substance P dans les neurones sérotoniner-

giques
Co-immunomarquages de la sérotonine (A, 5-HT, rouge), la substance P (B, SP, bleu) et du

glutamate (C, GLU, vert) dans le Raphé Pallidus du rat. Flèche jaune, Exemple d’un neurone
triple-positif. (D’après Nicholas et al., 1992)
– 24 –
Organisation anatomique : les noyaux Raphé rostraux
Le groupe rostral chez l’Homme renferme 85% de tous les neurones sérotoninergiques retrou-
vés dans l’encéphale (Hornung, 2003). Il est situé dans le mésencéphale et est constitué des
Raphés Médian, Pontique et Dorsal (Figure 11). Quant au Raphé Dorsal, il est composé d’une
partie caudale et une partie rostrale, cette dernière nommée caudal linear nucleus. C’est dans
la partie caudale que sont localisés la majorité des neurones sérotoninergiques du Raphé Dorsal,
avec dix fois moins de neurones sérotoninergiques retrouvés dans le caudal linear nucleus
(Hornung, 2003).
Adjacent au Raphé Dorsal, le Raphé pontin se localise alors entre Raphé Dorsal et Médian. Le
Raphé pontin n’est pas visiblement distinguable des deux derniers. Par ailleurs, il est rarement
mentionné dans la littérature (Jacobs et al., 2002).
Figure 11: Illustration schématique de la distribution des noyaux Raphés dans le tronc
cérébral de la souris
A, Schéma avec vue sagittale illustrant le groupe caudal (jaune) et rostral (orange). B, Schéma
avec vue dorsale. Notez la localisation des noyaux Raphés sur la ligne médiane ventro-dorsale.
Seul le Raphé Dorsal s’étend bi-latéralement. Groupe caudal (Gr. caudal) : RMg, Raphé Ma-
gnus; ROb, Raphé Obscurus; RPa, Raphé Pallidus. Groupe rostral (Gr. rostral) : MnR, Raphé
Médian; RDo, Raphé Dorsal; RPo, Raphé Pontin en ligne pointillée étant donné qu’il n’est pas
distinguable des noyaux Raphé Médian et Dorsal en immunohistochimie.
Le Raphé Médian est composé d’une partie médiane dorso-ventrale entourée d’une partie bila-
térale péri-médiane. La partie médiane du Raphé Médian est particulièrement riche en neurones
sérotoninergiques avec plus de 80% des neurones qui synthétisent la sérotonine (Baker et al.,
1991b). Le Raphé Médian reçoit des aférences des noyaux Raphés caudaux Pallidus et Magnus
et du noyau hypoglosse (Behzadi et al., 1990). La structure sérotoninergique la plus riche en
neurones 5-HT est cependant le Raphé Dorsal. DESCARRIES et al. (1982) ont administré intra-
cérébralement chez le rat de la sérotonine radioactivement marquée et estimé le nombre de
neurones sérotoninergiques dans cette structure à 11500. Chez l’Homme, des études d’immu-
nohistochimie ont révélé une quantiication d’environ 165000 neurones 5-HT sur un total de
235000 neurones (Figure 12) (Hornung, 2003).
Organisation anatomique : les noyaux Raphés caudaux
Le groupe caudal s’étend du bulbe rachidien jusque dans le pont et contient les Raphés Pallidus,
Obscurus et Magnus (Figure 11). Les neurones sérotoninergiques de ce groupe ne représentent
– 25 –
qu’environ 15% des neurones sérotoninergiques totaux de l’encéphale. Parmi eux, le Raphé
Magnus contient la majorité des neurones sérotoninergiques du groupe caudal, environ 30000,
alors que le noyau Raphé Pallidus en compte 30 fois moins (Figure 12) (Hornung, 2003).
Figure 12: Distribution des neurones sérotoninergiques dans le tronc cérébral humain
A, Représentations ventrale et B, latérale des neurones sérotoninergiques immunomarqués si-

tués dans le tronc cérébral humain. La lèche indique la séparation des noyaux Raphés caudaux
(Pallidus (RPa), Obscurus (ROb) et Magnus (RMg)) des rostraux (Médian (MnR) et Dorsal
(RDo)). C, Nombre de neurones sérotoninergiques dans les noyaux Raphés avec ordre croissant.
(D’après Baker et al., 1991a, 1991a; Hornung, 2003)
Aférences vers et eférences à partir des noyaux Raphés
Les noyaux Raphés reçoivent des aférences de nombreuses structures respiratoires, comme
notamment les aires hypothalamiques dorsomédian (DM) et latéral (LH), la PAG dorsolatérale
(DLPAG) et ventrolatérale (VLPAG), le noyau PB médian, le groupe noradrénergique A6 du
LC, le noyau Kölliker-Fuse et le noyau subcoeruleus (SubC), mais aussi de structures respira-
toires du bulbe rachidien dont le LPGi, les groupements noradrénergiques A1, A2 et A5 compris
de la VLM, le NTS commissural (cNTS) et du groupe A5, ainsi que des aférences provenant
des noyaux Raphés mêmes (Behzadi et al., 1990; Hermann et al., 1996, 1997; Peyron et al.,
1996; Pollak Dorocic et al., 2014). Les noyaux Raphés caudaux reçoivent des aférences du
noyau mPB, du Kölliker-Fuse, du groupe respiratoire ventral et de la PAG ventrolatérale (Za-
gon et al., 1991; Gang et al., 1993; Zagon, 1993; Tanaka et al., 1994; Snowball et al., 1997).
Ces aférences sécrètent entre autre des catécholamines (Tanaka et al., 1994). Plus spéciique-
ment, il a été montré que les Raphés Pallidus et Magnus reçoivent des aférences de la PAG
dorso-latérale et de l’hypothalamus par exemple (Zagon, 1993; Hermann et al., 1997). Les
noyaux Raphés rostraux, eux reçoivent de nombreuses aférences des systèmes corticaux tels
que le système limbique et l’hypothalamus. Ces aférences sont plutôt de type glutamatergique
(Behzadi et al., 1990; Hermann et al., 1996). Les noyaux Raphés Pallidus, Obscurus et Magnus
reçoivent également des aférences des corps carotidiens (Fuller et al., 2017).
Quant aux projections eférentes, la quasi-totalité de l’encéphale est innervée par des ibres
sérotoninergiques (Steinbusch, 1981), suggérant un rôle des systèmes sérotoninergiques dans
– 26 –
diverses fonctions physiologiques. Les noyaux Raphés situés dans la partie caudale de l’encé-
phale se distinguent des Raphés rostraux par rapport à l’orientation de leurs eférences. En efet,
les noyaux Raphés projettent presque vers la totalité de l’encéphale, mais la majorité des neu-
rones sérotoninergiques des noyaux Raphés caudaux projettent vers les structures caudales,
telles que les motoneurones phréniques, le noyau mPB et lPB, le Kölliker-Fuse, le noyau am-
biguu, le cNTS et mNTS, le RTN, le BötC et pré-BötC et le noyau hypoglosse dans le tronc
cérébral (Figure 13) (hor et al., 1989; Holtman et al., 1990; Tallaksen-Greene et al., 1993; Ptak
et al., 2009). Chez le rat, ils forment également des connexions monosynaptiques vers les neu-
rones pré-ganglionnaires de la moelle épinière, parmi lesquels ceux qui innervent la glande
surrénale (Bacon et al., 1990).
Figure 13: Projections des neurones sérotoninergiques vers les motoneurones respira-
toires
Immunomarquages sur des encéphales de rat nouveau-né. Les motoneurones respiratoires du

pré-BötC (A-D) et du noyau hypoglosse (12N) (E-H) ont été précédemment identiiés par en-
registrement électrophysiologique par patch-clamp. La pipette de patch a administré de la
biocytine dans les neurones enregistrés pour identiication luorophore ultérieure (AMCA-
avidine, rouge). Aférences de substance P (B, D et F, H, vert) et sérotonine (C, D et G, H,
bleu) sur les motoneurones. Les lèches indiquent les projections co-positives (D et H). (D’après
Ptak et al., 2009)
– 27 –
A l’opposé, les noyaux Raphés rostraux projettent majoritairement vers le télencéphale et le

diencéphale, mais aussi vers des structures caudales, même si le nombre de projections caudales
sont moins nombreuses (Figure 14). Des traceurs injectés dans le Raphé Dorsal du rat révèlent
que parmi les structures caudales innervées igurent dans l’ordre d’intensité décroissant le
noyau gigantocellulaire, le LC, le Raphé Médian, la PAG, le noyau facial 7N, les Raphés Ma-
gnus, Obscurus et Pallidus mêmes et le noyau hypoglosse (Vertes et al., 1994; Rampon et al.,
1999). En direction rostrale vers les structures du néocortex, les eférences du Raphé Dorsal et
du Raphé Médian se terminent pour la plupart sur des cibles communes, mais les projections
du Raphé Dorsal sont plus nombreuses (Hornung, 2003). Le Raphé Médian projette plus abon-
damment vers l’hippocampe, une région impliquée dans la cognition. Le Raphé Dorsal est
fortement innervé par des aférences GABAergiques, dont une partie provient de l’hypothala-
mus (Wang et al., 1992; Peyron et al., 1997). STEINBUSCH et al. ont démontré une forte
innervation sérotoninergique des motoneurones phréniques et hypoglossaux chez le rat (Stein-
busch, 1981).
La majorité des neurones sérotoninergiques possède des varicosités tout le long de l’axone per-
mettant la libération de neurotransmetteurs à plusieurs endroits indépendants de la terminaison
axonale (Leger et al., 2001), ce qui suggère que chacune des projections sérotoninergiques
serait susceptible de stimuler les cellules qu’elles « croisent ».
Figure 14: Projections du Raphé Dorsal de la souris – Reconstruction in silico
A et B, Vue latérale de l’encéphale de souris avec le tronc cérébral (bulbe rachidien, pont,
mésencéphale) et diencéphale (rose). B, Les projections (eférences, orange) du Raphé Dorsal
(vert). C, Agrandissement de la partie encadrée illustrant les projections vers les parties cau-
dales. (D’après Allen Institute for Brain Science, 2017 en Brain Explorer 2.3.5)
– 28 –
La plus grande des familles de récepteurs de neurotransmetteurs – Les récepteurs 5-HTR
La sérotonine libérée se ixe sur un vaste groupe de récepteurs 5-HTR qui forment la famille la
plus grande de tous les récepteurs aux messagers chimiques dont le type de récepteur lié va
déterminer l’efet que la sérotonine aura sur le neurone récepteur (post-synaptique) ou le neu-
rone pré-synaptique. Les 5-HTR sont récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés
aux protéines G et subdivisés en groupes selon le type de protéine G liée (Table 2). Les récep-
teurs 5-HTR3 sont également formées de sept domaines transmembranaires, mais ne lient pas
des protéines G.
Table 2: Les récepteurs de la sérotonine identifiés dans les structures centrales respira-
toires
Type de Effets Structures Fonction
Récepteur Localisation
protéines G physiologiques cardiorespiratoires dans la CCR
noyaux Raphés, bulbe
↑conductance K+, pré- et inhibition
5HTR 1A Gi rachidien et pont, p.
hyperpolarisation postsynaptique neuronale
ex. 12N
↑conductance K+, pré- et inhibition

5HTR 1B Gi noyaux Raphés, 12N
hyperpolarisation postsynaptique neuronale
présynaptique
↑conductance K+, inhibition
5HTR 1D Gi dans neurones 5- Raphé dorsal, PAG
hyperpolarisation neuronale
HT et non 5-HT
5HTR 1E/1F Gi non identifié non identifié non identifié non identifié
Bulbe rachidien et stimulation

5HTR 2A/2B/2C Gq ↓ conductance K+ non identifié
pont, p. ex. 12N neuronale
pré- et
aucun, transport Na+ et K+, NTS, Area postrema, stimulation
5HTR 3 postsynaptique,
ionotropique dépolarisation 10N, 12N neuronale
SNC et SNP
stimulation
5HTR 4 Gs ↓ conductance K+ postsynaptique pré-BötC
neuronale
5HTR 5 Gi et Gs non identifié non identifié non identifié non identifié
postsynaptique en
5HTR 6 Gs non identifié dehors du tronc non identifié non identifié
cérébral
Raphé Dorsal, pré- stimulation

5HTR 7 Gs ↓ conductance K+ non identifié
BötC, 12N neuronale
Tableau des récepteurs 5-HTR récapitulant leurs types de protéines G, leurs efets, leur locali-
sation neuronale et structurale, ainsi que leur rôle connu. SNC et SNP, Système nerveux central
et périphérique. (D’après Hoyer et al., 1994; Okabe et al., 1997; hompson et al., 2006; Brandes
et al., 2007; Hilaire et al., 2010)
– 29 –
Les récepteurs 5-HTR1 sont couplés aux protéines Gi qui inhibent l’Adénylate cyclase et ainsi
la formation et l’accumulation d’AMP cyclique (AMPc) (Hoyer et al., 1994). Ces récepteurs
sont détectés sur les terminaisons pré-synaptiques et jouent potentiellement un rôle dans la ré-
gulation ine de la transmission de signal par le neurone aférent (Hoyer et al., 1994; Hilaire et
al., 2010). Par exemple chez le chat, le 5-HTR1A auto-inhibe l’activité neuronale dans le Raphé
Dorsal (Bjorvatn et al., 1998). Il n’existe pas de récepteur 5-HTR1C. Ce récepteur a efective-
ment été cloné, mais il est couplé aux protéines Gq et a été renommé par conséquent 5-HTR2C
(NCBI Gene ID : 3358) selon la nouvelle classiication (Palacios et al., 2011).
Les récepteurs 5-HTR2 sont eux couplés aux protéines Gq qui stimulent la Phospholipase C et
augmentent l’Inositol triphosphate et les 5-HTR4 aux protéines Gs qui stimulent l’Adenylate
cyclase, cette dernière convertissant l’ATP en AMPc. L’inositol triphosphate et l’AMPc fonc-
tionnent comme des messagers secondaires inluant l’expression protéique et l’ouverture de
canaux à ions. Les récepteurs 5-HTR4 jusqu’à 5-HTR7 eux sont des groupes hétérogènes cou-
plés aux protéines Gi et Gs, ayant respectivement un rôle inhibiteur et stimulateur de l’Adénylate
cylase. Ainsi, les récepteurs 5-HTR sont susceptibles d’induire des hyperpolarisations (via
Gi/AMPc) ou dépolarisations (via Gs/AMPc et Gq/Isonitol triphosphate) de neurones qui
expriment ces récepteurs et ainsi inluencer leur excitabilité.
Seule exception, les récepteurs 5-HTR3 ne sont pas couplés aux protéines G et constituent un
groupe à part. Les récepteurs 5-HTR3 sont récepteurs ionotropiques K+ et Na+ (Hoyer et al.,
1994). Cinq sous-unités constitutives des récepteurs 5-HTR3 ont été identiiés jusqu’à au-
jourd’hui (5-HTR3A à 5-HTR3E) (Karnovsky et al., 2003; Niesler et al., 2003). Ces dernières
s’assemblent à la membrane plasmique sous forme d’hétéropentamères. Les pentamères sont
toujours constitués d’au moins une sous-unité 5-HTR3A qui est d’ailleurs la seule sous-unité qui
peut s’homopentamériser. 5-HTR3A peut être tronqué par splicing alternatif, mais cela n’afecte
pas sa capacité à former des multimères (Hope et al., 1993). En revanche, sa conductance des
cations est potentialisée ou atténuée (Brüss et al., 2000).
Chaque récepteur (5-HTR1A et 5-HTR2A, 5-HTR2B, 5-HTR4, …) et chaque sous-unité du récep-
teur 5-HTR3 est codé par un gène distinct. A l’exception du 5-HTR5B, tous les récepteurs sont
trouvés au niveau du système nerveux central.
La possibilité de la sérotonine à moduler le potentiel de membrane via les récepteurs 5-HTR
laisse supposer que sa signalisation est complexe et que les types de récepteurs jouent un rôle
clé dans l’action que la sérotonine exerce dans les fonctions physiologiques.
Efets ventilatoires des structures sérotoninergiques
Premières observations de l’inluence de la sérotonine sur la respiration
Parmi les premières expériences essayant de décrire le rôle de la sérotonine dans la respiration,
GINZEL et KOTTEGODA (1954) ont montré chez le chat que l’administration de 5-HT dans les
artères carotidiennes induit des apnées avec une augmentation de la fréquence respiratoire post-
apnéique. Le même phénomène a également été observé deux ans plus tôt chez le chien au cours
– 30 –
d’un même type d’expérience (Douglas et al., 1952). La section du nerf carotidien annulait
l’efet de la 5-HT et semblait indiquer que la sérotonine agisse sur la respiration via les systèmes
périphériques (Ginzel et al., 1954). La stimulation des corps carotidiens par du CO2 augmente
l’activité du Raphé Obscurus chez le chat et cette modulation persiste quelques minutes après
la stimulation (Morris et al., 1996, 2000). L’activité des neurones sérotoninergiques des Raphés
Pallidus et Obscurus était augmentée chez le chat qui était soumis à respirer du CO2 de FiCO2
de 1 à 8% (Veasey et al., 1995). L’activité neuronale était corrélée à la fraction de CO2 inhalée
(Veasey et al., 1995).
La sérotonine exerce une fonction respiratoire au sein du système nerveux central
C’est en 1979 et 1990 que FALLERT et al. et MORIN et al. montrent un efet central de la séroto-
nine sur la respiration. Sur des préparations ex vivo de tronc cérébral et moelle épinière de rat
nouveau-né, la fréquence de décharge et l’amplitude du nerf phrénique étaient augmentées lors
de la perfusion avec de la 5-HT (Fallert et al., 1979; Morin et al., 1990).
L’analyse de l’efet de l’exposition à la 5-HT sur des cellules individuelles montre qu’elles
peuvent être stimulés ou inhibés par cette dernière (Fallert et al., 1979). Ceci peut s’expliquer
par l’hétérogénéité des neurones qui ont été enregistrés, en particulier leur rôle au cours du
cycle ventilatoire et d’autre part à la grande diversité des récepteurs 5-HTR (Manzke et al.,
2003, 2009). L’implication de chaque noyau Raphé dans la CCR sera précisée plus loin.
La CCR sérotonine-dépendante sous inluence des récepteurs 5-HTR
Chez le chat et le rat, l’administration intraveineuse d’un agoniste de 5-HTR1A, la Buspirone,

stimule la ventilation (Garner et al., 1989; Mendelson et al., 1990). Le DOI (1-(2,3-dimethoxy-
4-iodophényl), agoniste des récepteurs 5-HTR2A/2C, en injection péritonéale stimule également
la ventilation chez le rat (Cayetanot et al., 2002), ce qui est en cohérence avec le fait que les
récepteurs 5-HTR2 sont couplés aux protéines Gq excitatrices.
L’action de la sérotonine en fonction des types de récepteurs 5-HTR a été explorée chez le rat
nouveau-né. Sur des préparations ex vivo de tronc cérébral, MORIN et al. (1990) montraient une
stimulation de l’activité du nerf phrénique par exposition à la 5-HT qui était inhibée par la co-
application de Méthysergide (antagoniste des récepteurs 5-HTR1A et 5-HTR2B/C) mais qui était
potentialisée par la Buspirone (agoniste des récepteurs 5-HTR1A), tandis que l’antagoniste des
récepteurs 5-HTR2 la Kétansérine seule ne suisait pas à l’inhiber. L’inhibition du récepteur
ionotropique 5-HTR3 par le Zacopride ne changeait pas l’activité respiratoire suite à l’adminis-
tration de 5-HT. Par ailleurs, l’amplitude du nerf phrénique était inhibée par le Méthysergide et
la Kétansérine, mais pas le Zacopride (Morin et al., 1990). En conclusion, il est suggéré que la
fréquence respiratoire phrénique est facilitée par les récepteurs 5-HTR1 tandis que le tonus est
régulé par les 5-HTR2. Renforçant l’hypothèse du rôle des récepteurs 5-HTR1 dans la facilita-
tion de la rythmogénèse respiratoire, l’induction d’apnées centrales chez le rat par des doses
élevées de morphines peut être reversée par l’administration des agonistes du 5-HTR1A Buspi-
rone et 8-hydroxy-dipropylaminotetraline (8-OH-DPAT) (Sahibzada et al., 2000).
– 31 –
Des micro-injections de 5-HT sur des encéphales ex vivo dans les Raphés Pallidus, Obscurus et
Magnus diminuent la fréquence de décharge des motoneurones phréniques chez le chat, mais
l’administration d’antagonistes tels que la Cinansérine, antagoniste des 5-HTR1A et 5-HTR2B/C,
le Méthysergide, et la Métergoline, antagoniste général des 5-HTR, restaurait partiellement
l’activité phrénique (Lalley, 1986a).
Des données contradictoires suggéraient initialement que les neurones sérotoninergiques se-
raient subdivisés en sous-populations hétérogènes responsables d’une augmentation et d’une
diminution de l’activité respiratoire et que la sérotonine pourrait alors avoir un rôle facilitateur
ou inhibiteur sur la ventilation en fonction des types de récepteurs 5-HTR (Lalley, 1986b; Lal-
ley et al., 1997). Cependant, plus de données témoignent d’un efet stimulateur de la sérotonine
et RICHERSON (2004) l’explique de la façon suivante : « La stimulation d’une sous-population
sérotoninergique et l’inhibition d’une autre population sérotoninergique pourrait efectivement
résulter en une commande sérotoninergique globale inhibitrice. En revanche, une commande
respiratoire inhibitrice n’a pas nécessairement comme conséquence une diminution ventila-
toire, étant donné que l’inhibition de neurones expiratoires par exemple pourrait résulter en
une augmentation de l’activité des neurones inspiratoires. ». Aujourd’hui, il est généralement
admis que physiologiquement, les neurones sérotoninergiques sont des stimulateurs de la
respiration (Teran et al., 2014).
Le Raphé Pallidus
Sur le chat anesthésié et décérébré, LALLEY (1986b) suggère une interaction fonctionnelle entre
cette structure et le contrôle de la respiration en montrant que la dépolarisation des neurones
contenus dans le Raphé Pallidus induite par stimulation électrique entraîne une augmentation
de la fréquence de décharge des motoneurones phréniques, proportionnellement à l’intensité du
stimulus. Par la suite, un lien anatomique direct entre les motoneurones phréniques spinaux et
les neurones du Raphé Pallidus a été mis en évidence grâce à des études de traceurs trans-
synaptiques (Dobbins et al., 1994; Hosogai et al., 1998). Il a par ailleurs été suggéré que parmi
les neurones du Raphé Pallidus, certains sont des neurones proprio-bulbaires projetant notam-
ment sur le pré-BötC (Yu et al., 2011). L’ajout de Méthysergide (antagoniste des récepteurs 5-
HTR1A et 5-HTR2B/C) réduit l’efet facilitateur du Raphé Pallidus suite à l’électrostimulation,
mettant en évidence l’implication des neurones sérotoninergiques dans ce phénomène (Cao et
al., 2006).
Le Raphé Obscurus
Sur des préparations ex vivo de bulbe rachidien de souris nouveau-née, la lésion mécanique de
la partie ventrale (contenant le Raphé Pallidus et Obscurus) inhibe presque totalement l’activité
du nerf phrénique (Kobayashi et al., 2010). Trois études chez le chat montrent que la stimulation
électrique in vivo du Raphé Obscurus stimule l’activité des motoneurones phréniques (Millhorn,
1986; Holtman et al., 1987), avec une fréquence de décharge maintenue élevée pendant 45 mi-
nutes après une électrostimulation de 10 minutes (Ptak et al., 2009).
– 32 –
Dans un modèle de souris transgéniques exprimant la Cre recombinase sous dépendance du

promoteur du gène Pet1 (pheochromocytoma 12 ETS factor-1), un co-facteur du développement
des neurones sérotoninergiques, le Raphé Obscurus a été transducé par un adénovirus codant
pour des canaux cationiques photosensibles dont l’expression dépend de l’activité de la Cre
recombinase (Depuy et al., 2011). Cette étude a inalement pu démontrer l’implication spéci-
ique des neurones sérotoninergiques du Raphé Obscurus dans la stimulation respiratoire
étant donné que l’activité du diaphragme et la fréquence respiratoire étaient augmentées sur
l’animal anesthésié en fonction de la stimulation lumineuse. Cet efet était atténué lors de l’ad-
ministration de Méthysergide (antagoniste des récepteurs 5-HTR1A et 5-HTR2B/C).
Le Raphé Magnus
Les expériences de LALLEY (1986a) démontrent que la stimulation électrique du Raphé Magnus
chez le chat entraîne une diminution dose-dépendant de la fréquence de décharge des motoneu-
rones phréniques. CAO et al. (2006) ont observé des efets similaires chez le rat anesthésié.
Cependant, l’administration de Biccuculine (un antagoniste des récepteurs GABAA) diminue
l’inhibition respiratoire suite à l’électrostimulation du Raphé Magnus, soulevant des questions
quant à l’interaction des neurones sérotoninergiques et GABAergiques dans cette structure ainsi
que leurs efets distincts dans la respiration (Cao et al., 2006). Des résultats contradictoires
obtenus par pléthysmographie ont avancé le fait que chez le rat, la lésion spéciique des neu-
rones sérotoninergiques du Raphé Magnus par la 5-HTT-SAP (une toxine couplée à un
anticorps dirigé contre le transporteur de la sérotonine) ne modiiait pas la ventilation (Dias et
al., 2007).
Le Raphé Dorsal
A l’inverse des Raphés bulbo-pontiques, peu de données existent quant à l’action respiratoire
des noyaux Raphés rostraux. Le Raphé Dorsal est le noyau Raphé le plus grand et la plus riche
en neurones sérotoninergiques. Son activité est fortement dépendante de l’état de vigilance du
sujet (Jacobs et al., 2002).
L’administration du glutamate au sein du Raphé Dorsal stimule la fréquence respiratoire et la
tension artérielle sans changer la fréquence cardiaque (Alvarenga et al., 2005).
On soupçonne au Raphé Dorsal un rôle dans le phénomène de cataplexie (perte brutale du tonus
musculaire) associée à la narcolepsie (Wu et al., 2004). Au sein du Raphé Dorsal du chat, l’ac-
tivité phasique des neurones sérotoninergiques, identiiés par leur activité tonique basale lente
et leurs potentiels d’actions de longues durées, précède toujours des mouvements musculaires
de la langue, suggérant que cette structure pourrait constituer une clé dans la physiologie des
motoneurones des VAS (Fornal et al., 1996). Ces données laissent supposer que cette popula-
tion neuronale est impliquée dans le contrôle des mouvements des muscles pharyngés. L’équipe
de WU et al. (2017) a inalement mis en évidence que l’électrostimulation in vivo du Raphé
Dorsal chez le rat stimule l’activité du noyau hypoglosse via une libération de 5-HT.
– 33 –
Le Raphé Médian
La recherche bibliographique de l’efet cardiorespiratoire du Raphé Médian n’a abouti qu’à une
publication peu récente qui démontre que l’administration du glutamate dans cette structure
chez le rat, comme pour le Raphé Dorsal, augmente la pression sanguine et la fréquence respi-
ratoire, même si l’efet sur cette dernière semble négligeable par rapport à la stimulation du
Raphé Dorsal (Alvarenga et al., 2005).
Suite à l’application de l’Ondansétron, un antagoniste des récepteurs 5-HTR3, la consommation
en glucose est augmentée dans le Raphé Médian chez le rat (Mitchell et al., 1991). Etant donné
que l’Ondansétron diminue les dysfonctionnements ventilatoires dans les apnées du sommeil
(Veasey et al., 2001), le Raphé Médian pourrait bien exercer certaines fonctions respiratoires.
La sérotonine dans le contrôle des motoneurones des muscles pharyngés

En plus de réguler l’activité phrénique, les populations sérotoninergiques exercent un contrôle
spéciique de l’activité des motoneurones du noyau hypoglosse. PTAK et al. (2009) ont montré
sur des tranches encéphaliques ex vivo chez le rat juvénile que la stimulation des motoneu-
rones phréniques et hypoglossaux par les neurones sérotoninergiques du Raphé Obscurus
dépendait d’une libération de substance P et de sérotonine. En efet, après l’enregistrement, les
neurones ont été marqués immunohistochimiquement pour la L-Tph ain de conirmer le phé-
notype. L’antagonisation du récepteur NKR1 de la substance P des neurones L-Tph-positifs
diminuait l’efet excitateur des motoneurones. La co-antagonisation des récepteurs NK1R, 5-
HTR1 et 5-HTR2 accentuait l’efet diminuant (Figure 15) (Ptak et al., 2009).
Figure 15: Stimulation des motoneurones respiratoires par le Raphé Obscurus
A, Tracés intégrés de l’activité des motoneurones phréniques (MP) et hypoglossaux (12N) en

fonction de l’activité d’un neurone sérotoninergique du Raphé Obscurus (ROb) mesurée par
pipette de patch. L’administration spéciique de l’agoniste de récepteur de glutamate (AMPA)
dans le ROb accélère l’activité des neurones du ROb qui stimulent les motoneurones respira-
toires. B, L’inhibition des récepteurs NKR1 de la substance P par l’antagoniste SR140333 (SR,
points noirs) diminue la fréquence de décharge des motoneurones et la co-administration avec
du Méthysergide (MeSG, antagoniste des 5-HTR1 et 5-HTR2, points gris) accentue cet efet.
(D’après Ptak et al., 2009; Hodges et al., 2010)
– 34 –
Des micro-injections de 5-HT dans le 4e ventricule ou dans le noyau hypoglosse chez le chat
vagotomisé ou le rat augmentent l’amplitude du nerf hypoglosse (Kubin et al., 1992; Rose et
al., 1995; Douse et al., 1996; Fenik et al., 2003), y compris les subdivisions génio- et stylo-
hyoïde (Rose et al., 1995). Ces résultats mettent en évidence l’action directe de la sérotonine
sur les motoneurones hypoglossaux. Ces derniers sont fortement innervés par des aférences
sérotoninergiques (Behan et al., 1999; Barker et al., 2009), provenant majoritairement des Ra-
phés Pallidus et Obscurus (Manaker et al., 1993; Barker et al., 2009). Peu de données en
revanche sont disponibles sur la fonction des noyaux Raphés rostraux dans la commande res-
piratoire du noyau hypoglosse, malgré le fait que le Raphé Dorsal projette vers le noyau
hypoglosse (Vertes et al., 1994; Fay et al., 1997). Dans les mouvements musculaires impliquant
la langue, tels que le léchage et la toilette, les neurones sérotoninergiques du Raphé Dorsal
voient leur activité augmentée et cette hausse précède toujours les mouvements musculaires
(Fornal et al., 1996), indiquant une fonction active du Raphé Dorsal dans la commande des
mouvements des muscles pharyngés.
Les récepteurs 5-HTR exprimés par le noyau hypoglosse
Chez le rat, des analyses par qPCR sur des micropunchs du noyau hypoglosse ont montré
une forte expression des transcrits codant pour les récepteurs 5-HTR1B, 5-HTR2A et 5-
HTR2C et une expression moins importante de 5-htr3 et 5-htr7 (Okabe et al., 1997). L’ap-
proche de qPCR présente l’avantage de pouvoir analyser plus spéciiquement l’expression
génétique des cellules du noyau hypoglosse étant donné que la biosynthèse se fait dans les corps
cellulaires, à l’inverse des techniques de Western blotting ou d’immunohistochimie qui détec-
tent également les récepteurs 5-HTR présents sur les terminaisons nerveuses provenant d’autres
structures. La forte expression de 5-HTR2A dans le noyau hypoglosse a également été montrée
chez le chien avec une co-localisation du marquage avec le traceur rétrograde Choléra
toxine B dans les motoneurones qui innervent le génioglosse (Brandes et al., 2007). Il est à
noter que l’immunoréactivité pour le récepteur 5-HTR2A est plus grande chez les rates que les
mâles et que l’expression augmente chez les femelles avec l’âge tandis qu’elle reste inchangée
chez les mâles (Seebart et al., 2007).
Dépendance de l’activité du noyau hypoglosse en fonction des récepteurs 5-HTR
Pharmacologiquement, il a été montré que les motoneurones hypoglossaux sont sous contrôle
direct de la sérotonine et que cette dernière exerce des efets diférentiels sur les motoneurones
en fonction des récepteurs 5-HTR. Ainsi, chez le chat, l’activité tonique du génioglosse est
élevé lorsque de la 5-HT ou l’agoniste de 5-HTR2A/C le DOI sont micro-injectés dans le noyau
hypoglosse (Kubin et al., 1992). L’administration de Miansérine, antagoniste des récepteurs 5-
HTR de type 1D, 2A, 2B, 2C, 3, 6 et 7, de Méthysergide, un antagoniste des récepteurs 5-
HTR1A et 5-HTR2B/C ou de Kétansérine, un antagoniste des récepteurs 5-HTR2, diminue le tonus
basal du génioglosse par 20 à 50%. Plus spéciiquement, l’agonisation des récepteurs 5-HTR1A
et 5-HTR7 par 8-OH-DPAT et Buspirone n’avait pas d’efet sur l’activité du génioglosse, tandis
– 35 –
que le DOI (2,5-Dimethoxy-4-iodoamphetamine), un agoniste des récepteurs 5-HTR2A/C l’aug-

mente, indiquant un rôle primordial des récepteurs 5-HTR2 (Kubin et al., 1992). Chez le rat,
des résultats similaires ont été obtenus avec une atténuation de l’activité du noyau hypoglosse
par l’antagonisation de 5-HTR2A par MDL-100907 et 5-HTR2C par SB-242084, suggérant un
rôle important des récepteurs 5-HTR2 dans le maintien de la stabilité des VAS (Fenik et
al., 2003). En efet, l’agonisation de 5-HTR2C par RO-600175 augmente l’activité du noyau
hypoglosse et le DOI diminue signiicativement la Pcrit au collapsus pharyngé chez les rats
Zucker, rendant ainsi les VAS plus résistantes à l’obstruction (Fenik et al., 2003; Ogasa et al.,
2004). Aucun efet n’est observé lorsque 5-HTR7 est bloqué par l’antagoniste SB-269970 dans
le noyau hypoglosse (Fenik et al., 2003).
L’activité des neurones sérotoninergiques est diminuée pendant le sommeil et relète le tonus
des VAS
L’endormissement est accompagné d’une chute brutale de la fréquence respiratoire et du tonus

musculaire des VAS (Worsnop et al., 1998). De manière concordante, il existe un dualisme
dans l’activité des neurones sérotoninergiques des noyaux Raphés entre les phases éveil-
lées et endormies. Que ce soit in vitro ou in vivo, les neurones sérotoninergiques des cinq
noyaux Raphés déchargent de façon hautement régulière (tonique) à l’éveil au repos avec une
fréquence entre 0,5Hz et 6Hz et cela est vériié pour plusieurs espèces telles que le rat (Aghaja-
nian et al., 1968; Mosko et al., 1974, 1976; Aghajanian et al., 1982a; Jacobs et al., 1984, 1992;
Mason, 1997). A l’inverse, des populations bulbaires non sérotoninergiques déchargent à des
fréquences irrégulières (Mason, 1997). Les neurones sérotoninergiques du Raphé Dorsal qui
s’étendent bilatéralement ne varient pas dans leur fréquence de décharge au repos en fonction
de leur localisation au sein du Raphé Dorsal (Mlinar et al., 2016).
En revanche, durant le sommeil lent (SWS, angl., Slow Wave Sleep, ou NREM, angl. Non-
Rapid Eye Movement), le Raphé Dorsal, par exemple, diminue son activité de 50% sous l’action
des aférences GABAergiques qui inhibent l’activité des neurones sérotoninergiques (Levine et
al., 1992). Durant le sommeil paradoxal, l’activité des neurones sérotoninergiques est quasi-
ment nulle sous l’action des aférences GABAergiques situées au sein de la VLPAG et du
Raphé Dorsal même, un efet qui peut être réverse par administration localisée de la Bicuculline,
un antagoniste de GABAA (Gervasoni et al., 2000). Cette baisse d’activité progressive condui-
sant à l’extinction quasi-totale est également observée dans les noyaux Raphés Médian, Magnus,
Obscurus et Pallidus (Figure 16) (Marshall, 1990).
La consommation d’antidépresseurs de nature inhibiteurs de la recapture de la sérotonine sont
associés à des phases de sommeil paradoxal ne présentant pas d’atonie musculaire (Lee et al.,
2016). Un lien avec l’activité élevée observée dans cette étude et l’activité des muscles pharyn-
gés n’a pas été vériié.
– 36 –
Figure 16: L’activité des neurones sérotoninergiques diminue graduellement entre les
stades d’éveil et de sommeil
La fréquence de décharge (Activité) des neurones sérotoninergiques des noyaux Raphés Dorsal
(RDo), Magnus (RMg), Médian (MnR) et Pallidus (RPa) chez le chat. Notez la baisse d’activité
progressive en passant de l’éveil au sommeil paradoxal. A, Éveil actif; préP, Sommeil lent pro-
fond; R, Eveil non actif; S, Somnolent; SL1 à SL3, Stades de sommeil lent léger; SP, Sommeil
paradoxal. (Jacobs et al., 1992)
Au regard de ces données, l’implication de la sérotonine dans la CCR est mise en évidence,
mais son rôle demeure insuisamment compris. Certaines études suggèrent par ailleurs même
que la sérotonine exerce une fonction mineure dans la régulation des motoneurones du noyau
hypoglosse comparée à d’autres voies qui impliquent le glutamate, l’adrénaline et la noradré-
naline (Bouryi et al., 2003; Kubin, 2014). Dans des conditions basales, SOOD et al. montrent
que ni le tonus, ni l’amplitude, ni l’activité phasique du génioglosse sont modulés lors de l’ad-
ministration de 5-HT dans des rats contrôles et rats Zucker obèses (Sood et al., 2007). Les
auteurs suggèrent, par conséquent et à l’encontre des études précédentes (Morin et al., 1990;
Kubin et al., 1992; Fenik et al., 2003; Sood et al., 2003; Ogasa et al., 2004), que les neurones
sérotoninergiques exercerait une fonction mineure dans l’activité basale des motoneurones hy-
poglossaux, et qu’ils jouerait principalement un rôle crucial pendant la réponse respiratoire en
réponse aux changements gazeux (Adaptation de la CCR chémo- et mécanosensible, page 41)
(Sood et al., 2005, 2007). En cohérence avec cette hypothèse, l’activité des neurones sérotoni-
nergiques au sein des noyaux Raphés caudaux augmente au moment de la déglutition et
l’hyperventilation post-hypopnéique (Veasey et al., 1995; Ribeiro-do-Valle, 1997) et pendant
l’éveil et les mouvements impliquant les motoneurones permettant de mâcher et lécher (Fornal
et al., 1996).
En vue du dualisme dans l’activité des neurones sérotoninergique, la baisse de l’activité du
génioglosse pendant le sommeil (Instabilité sommeil-dépendante, page 12) corrèle avec la
baisse du tonus musculaire des VAS (Mason, 1997; Jacobs et al., 1999; Dempsey et al., 2010)
et pourrait ainsi rendre les VAS moins stables pendant le sommeil.
– 37 –
Il a été suggéré que la stimulation des systèmes sérotoninergiques est capable de stabiliser les
VAS pendant le sommeil (Trulson et al., 1981; Jelev et al., 2001; Lee et al., 2016). En efet, la
micro-injection de 5-HT dans le noyau hypoglosse du rat augmente l’activité du génioglosse
pendant toutes les phases de sommeil (Figure 17) (Jelev et al., 2001). L’administration (d’ago-
nistes) de la sérotonine dans le noyau hypoglosse pendant le sommeil induit une augmentation
du tonus musculaire du génioglosse et l’administration du Méthysergide (antagoniste des ré-
cepteurs 5-HTR1C, 5-HTR2B/C et agoniste de 5-HTR1A), de la Miansérine (antagoniste des
récepteurs 5-HTR1D, 5-HTR2, 5-HTR3, 5-HTR6 et 5-HTR7) et de la Kétansérine (antagoniste
des récepteurs 5-HTR2) réduit l’efet des agonistes et le chémorélexe14 pharyngé à l’hypercap-
nie (Kubin et al., 1992; Jelev et al., 2001).
Figure 17: Stimulation sérotoninergique du tonus du génioglosse pendant le sommeil
Tracés de l’EEG, l’EMG du cou et l’activité du diaphragme en moyenne glissante (Dia (moy))
et l’EMG du génioglosse (EMG GG), aussi représentée par moyenne glissante (GG (moy))
après micro-injection d’un liquide céphalo-rachidien (LCR) seul ou supplémenté du 5-HT chez
le rat. Notez la stimulation du génioglosse par administration de 5-HT (lèches rouges). A droite,
Représentation graphique du tonus musculaire du GG sous inluence du 5-HT par rapport aux
conditions témoins. PS, Sommeil paradoxal; SL, Sommeil lent. (Jelev et al., 2001, traduit en
français)
4.3 D’autres structures qui inluencent la commande respiratoire et les

motoneurones innervant les muscles des voies aériennes supérieures
Le noyau subcoeruleus
Des traceurs rétrogrades chez le rat ont mis en évidence que le noyau subcoeruleus (SubC)
contient des neurones pré-moteurs qui projettent vers le noyau hypoglosse, suggérant une im-
plication du SubC dans les mouvements des muscles pharyngés (Dobbins et al., 1995; Fay et
al., 1997). La combinaison de traceurs rétrogrades injectés dans le noyau hypoglosse avec l’im-
munodétection de la Tyrosine hydroxylase a révélé que les aférences provenant de la partie
dorsale du SubC vers le noyau hypoglosse proviennent du groupe noradrénergique A7 (Aldes
et al., 1992). L’administration localisée dans le SubC d’un agoniste des récepteurs 2, récep-
teurs dont l’action est inhibitrice, diminuait l’amplitude du nerf hypoglosse (Fenik et al., 2008).
14
Le chémoréflexe décrit la réponse respiratoire aux variations gazeuses qui se manifeste par un changement de
l’activité des muscles respiratoires.
– 38 –
L’analyse de fœtus de chèvre dont les mères ont été soumises à respirer une FiO2 de 9% a
montré que c-FOS15 est exprimé entre autre dans la partie dorsale du SubC (Breen et al., 1997).
Cette activité est également détectée chez les souris nouveau-nées (Joubert et al., 2016a).
La substance grise périaqueductale

Localisée dans le mésencéphale, la substance grise périaquéductale (PAG, angl., Periaque-
ductal gray) est une structure qui entoure l’aqueduc de Sylvius et qui est subdivisée
fonctionnellement en trois colonnes : la PAG dorsolatérale (DLPAG), latéral (LPAG) et
ventrolatéral (VLPAG) (Liu et al., 1980; Behbehani, 1995). La PAG est impliquée dans de
multiples processus : l’anxiété, le comportement sexuel, la nociception et outre ces inluences,
elle est capable de moduler l’activité sympathique en stimulant la prise de la fuite, la phonation,
le rythme cardiaque et la pression sanguine (Zhang et al., 2005).
Chez le rat, la PAG reçoit de nombreuses aférences provenant de l’hypothalamus et en retour
envoie des eférences vers diférentes structures /subdivisions bulbaires et pontiques, comme le
KF, le groupe respiratoire ventral et le NTS, suggérant un fort potentiel à moduler la CCR
(Cameron et al., 1995a, 1995b). En efet, la stimulation électrique de la DPAG chez le rat di-
minue le temps expiratoire et augmente la fréquence respiratoire (Hayward et al., 2003; Zhang
et al., 2005). En réponse à l’administration systémique chez le rat de phényléphrine, utilisée
pour augmenter la pression artérielle via les récepteurs 1, l’activité de la PAG est augmentée
dans toutes les subdivisions, en particulier la partie ventrolatérale (Hayward et al., 2002). Les
parties latérales jouent un rôle facilitateur dans le rythme respiratoire et dans la phonation en
stimulant l’accélération de la contraction du diaphragme et pendant l’expiration, la contraction
des muscles abdominaux, normalement inactifs durant la ventilation pendant les périodes de
repos. (Hayward et al., 2003; Zhang et al., 2005). Ainsi, cette partie exerce un contrôle respira-
toire pendant la phase post-inspiratoire et serait responsable des mouvements respiratoires
pendant la prise de parole (Subramanian et al., 2008).
Depuis, la PAG a principalement été décrite pour son rôle dans l’adaptation de la CCR à des
stimuli hypercapniques et notamment de par le fait qu’elle pourrait servir de relais entre le
structures hypothalamiques chémosensibles aux CO2/H+ et le réseau respiratoire bulbo-pon-
tique (Ryan et al., 1995; Horn et al., 1998).
Les structures hypothalamiques inluençant la CCR

Dans le diencéphale, l’hypothalamus régule de nombreuses fonctions contribuant à l’homéos-
tasie du milieu intérieur, la température, le comportement sexuel, les concentrations en ions
mais aussi les fonctions cardiorespiratoires.
L’hypothalamus caudal : les neurones à orexine
L’hypothalamus caudal est subdivisé en trois régions majeures : l’aire hypothalamique pos-
térieure (PH), le noyau dorso-médian de l’hypothalamus (DM) et l’aire hypothalamique
15
c-Fos est un marqueur moléculaire de l’activité neuronale. Son expression est induite par influx de Ca2+.
– 39 –
latérale (LH). L’hypothalamus caudal est le seul lieu de localisation de neurones orexiner-
giques qui sont présents dans ces trois aires hypothalamiques (de Lecea et al., 1998; Sakurai et
al., 1998; Sunanaga et al., 2009). L’efet de l’orexine, aussi appelée hypocrétine, est médiée par
deux récepteurs couplés aux protéines G, nommés OX1R et OX2R. Des expériences ont établi
que l’orexine A se ixe avec la même ainité sur OX1R et OX2R tandis que l’orexine B a une
faible ainité pour OX1R. OX1R est couplé à une protéine Gq et OX2R avec des protéines Gq
et Gi (Ohno et al., 2008). Le proil de distribution de ces deux récepteurs varie le long du sys-
tème nerveux central et il semble que le LC n’exprime que OX1R tandis que le noyau
tubéromammilaire de l’hypothalamus n’exprime que OX2R (Ohno et al., 2008). Il a été décrit
que la ixation de l’orexine A et B sur OX1R entraîne l’activation de la phospholipase C ce qui
induit un inlux de Ca2+ (de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998; Lund et al., 2000; Ohno et
al., 2008).
L’utilisation de traceurs antéro- et rétrogrades dans l’hypothalamus caudal ou le bulbe rachidien
a mis en évidence chez le rat que l'hypothalamus caudal envoie des aférences au mésencéphale,
au Kölliker-Fuse, au groupe respiratoire ventral ainsi qu’au mNTS (Ricardo et al., 1978; Vertes
et al., 1996; Vicente et al., 2016). Par ailleurs, il a également été montré que l’hypothalamus
caudal contient des neurones pré-moteurs qui envoient des projections aux motoneurones phré-
niques (Yeh et al., 1997). L’inactivation des neurones de l’hypothalamus caudal par injection
de barbituriques ou par des lésions électrolytiques diminue l’activité de la CCR, en particulier
la fréquence respiratoire, indiquant que les neurones de l'hypothalamus caudal stimulent la CCR
basale (Redgate et al., 1958; Keller, 1960; Waldrop et al., 1986, 1995). Par la suite, des enre-
gistrements unitaires réalisés sur ces neurones ont montré qu’ils présentent une activité tonique
proportionnelle à la fréquence respiratoire et une activité phasique augmentée en réponse à
l’hypoxie et l’hypercapnie chez le chat anesthésié (Dillon et al., 1993). Il a été observé qu’en
cas de stimuli hypoxiques ou hypercapniques, les neurones de l’hypothalamus caudal augmen-
tent leur fréquence de décharge et que cette réponse n’est pas altérée en cas de blocage des
transmissions synaptiques, suggérant une propriété intrinsèque de ces neurones (Dillon et al.,
1993). A noter qu’il est apparu dans cette étude que les neurones répondant à l’hypoxie ne sont
pas les mêmes que ceux qui répondent à l’hypercapnie.
L’hypothalamus rostral
Plus rostralement, le noyau paraventriculaire (PVN) contient des neurones vasopressiner-

giques, encore appelé hormone antidiurétique (ADH), et ocytocinergiques. Des analyses de
traceurs antérogrades ont mis en évidence une forte densité d’aférences provenant du PVN
dans le pré-BötC, le noyau hypoglosse et les motoneurones phréniques (Kc et al., 2002, 2010;
Mack et al., 2007).
L’ocytocine a longtemps été considérée comme l’hormone de la grossesse impliquée dans l’éta-
blissement du lien émotionnel et comportement protecteur entre la mère et le nouveau-né (Yang
et al., 2013). Mais outre ces efets classiques, elle exerce également des fonctions cardiorespi-
ratoires. En efet, l’ocytocine est impliquée chez le rat dans l’atténuation de la mise en place de
– 40 –
La respiration – Adaptation de la CCR chémo- et mécanosensible
l’hypertension en réponse à l’hypoxie via des aférences vers le 10N, qui lui exerce des rôles
parasympathiques (Jameson et al., 2016). L’administration dans cette dernière de Bicuculline,
un antagoniste des récepteurs GABAA, augmente la fréquence respiratoire et cardiaque, la pres-
sion sanguine et l’activité du génioglosse chez le rat et l’antagonisation des récepteurs de
l’ocytocine par un analogue d’ocytocine dans le pré-BötC abolit ces efets (Mack et al., 2007).
L’ocytocine, lorsqu’elle est libérée dans la circulation sanguine, exerce des fonctions stabilisa-
trices de la paroi vasculaire en réponse à la survenance d’ischémie / reperfusion oxygénique via
des récepteurs d’ocytocine exprimés sur les cardiomyocytes (Alizadeh et al., 2010, 2011, 2012).
En efet, l’injection d’ocytocine dans la circulation précédant des ischémies stabilise la pression
sanguine pendant la reperfusion et réduit la taille de l’infarctus, les arythmies, le stress oxydant
et l’inlammation (Faghihi et al., 2012).
La vasopressine exerce également des fonctions centrales et périphériques. En tant que neuro-
transmetteur, la vasopressine exerce des fonctions similaires à l’ocytocine en augmentant la
fréquence respiratoire et cardiaque, la pression sanguine et l’activité du génioglosse, des efets
qui sont atténués lors de l’administration d’un bloquant des récepteurs de la vasopressine dans
le pré-BötC (Kc et al., 2010). Libérée dans la circulation sanguine, la vasopressine augmente la
pression sanguine par deux mécanismes. Premièrement, elle stimule via la ixation des récep-
teurs v2, localisés sur la membrane basale des tubules rénaux, la résorption d’eau déminéralisée
et augmente ainsi le volume sanguin (Nielsen et al., 1993). Par l’intermédiaire des récepteurs
v1, exprimés par les cellules musculaires lisses, la vasopressine stimule la vasoconstriction
(Bankir et al., 2017).
Ainsi, les neurones vasopressinergiques et ocytocinergiques ont des efets majeurs sur la respi-
ration et les adaptations cardiovasculaires qui sont associées aux réponses respiratoires aux
variations gazeuses.
5) Adaptation de la CCR chémo- et mécanosensible

Comme annoncé dans les parties précédentes, de nombreuses structures peuvent être considé-
rées comme partie intégrante du réseau respiratoire dans la mesure où elles inluencent la CCR.
Ces inluences sont à la base de ce qui est communément appelé réponse respiratoire à une
situation environnementale ou physiologique. Ces réponses correspondent à des changements
dans la fréquence respiratoire et/ou l’amplitude des mouvements ventilatoires qui se traduisent
par des variations globales de la ventilation. Ces variations résultent de la modulation de l’ac-
tivité des neurones respiratoires. Ainsi, la CCR s’adapte par exemple suite à des diicultés
respiratoires, à des modiications de l’environnement ou encore lors d’une accélération du mé-
tabolisme cellulaire comme c’est le cas lors d’un efort physique. L’ensemble de ces situations
sont à l’origine d’hypoxémie et/ou d’hypercapnie. Ainsi, une ventilation insuisante vis-à-vis
des besoins de l’organisme a pour conséquence la survenue d’épisodes d’hypoxie réduisant les
apports en O2 aux tissus et d’hypercapnie par accumulation d’une quantité trop importante de
CO2.
– 41 –
L’hypoxie, tout comme l’hypercapnie sont à l’origine de l’activation de chémorécepteurs ce

qui déclenche une adaptation de la CCR à la base de ce qui est communément appelé : chémo-
rélexe ou réponse respiratoire à l’hypoxie/hypoxémie et à l’hypercapnie. Ces réponses
permettant un retour à un état de normocapnie, dépendent donc de la modulation de l’activité
de neurones respiratoires.
Des variations d’O2 légères restent souvent inaperçues par les systèmes respiratoires sensoriels.
En efet, la chute de la pression partielle artérielle en O2 (PaO2) de l’artère radiale de 120mmHg
(normoxie) jusqu’à 60mmHg (hypoxie 16 ) ne fait chuter la saturation d’hémoglobine en O2
(SatO2) que de 10% et ne déclenche pas de réponse ventilatoire majeure. Par contre, en dessous
d’une PaO2 de 60mmHg / SatO2 de 90%, la ventilation augmente de façon considérable. A
l’inverse, de faibles variations en CO2 déclenchent des réponses respiratoires majeures.
5.1 La chémosensibilité périphérique
Les structures périphériques chémosensibles

Le corps carotidien est considéré comme la structure majeure de la chémoréponse périphérique.
C’est la structure la plus vascularisée du corps humain et qui présente le débit sanguin le plus
élevé (Kumar, 2007). Situés sur les artères carotides, ces structures sont donc parmi les pre-
mières à ressentir des variations gazeuses dans la circulation.
Les corps carotidiens exercent des fonctions majeures dans la réponse respiratoire à l’hypoxie
impliquant des canaux potassium situés sur les corpuscules carotidiens, mais ils sont également
sensibles à l’acidose générée par l’augmentation du taux de CO2, la température corporelle et
même à l'osmolarité (Gallego et al., 1979; Smith et al., 2015; Conde et al., 2017).
L’importance des chémorécepteurs dans l’homéostasie respiratoire est mise en évidence par le
fait que l’ablation ou l’inhibition des corps carotidiens diminue la ventilation même dans des
conditions basales (Blain et al., 2009; Forster et al., 2014). Une étude sur le rat a montré que
l’augmentation de l’activité du nerf phrénique en réponse à l’hypoxie est augmentée davantage
lorsque les corps carotidiens sont en plus électrostimulés (Davies et al., 1973; Dwinell et al.,
1999).
Dans une moindre mesure, les corps aortiques peuvent être considérés parmi les récepteurs
périphériques chémosensibles. Leur rôle est controversé étant donné que peu de données ont
été obtenues concernant leurs réponses aux stimuli chimiques. Néanmoins, des analyses in vitro
sur des cellules dérivées de corps aortiques semblent indiquer qu’elles ressemblent morpholo-
giquement et en ce qui concerne leur sensibilité au Ca2+ et l’ATP aux corps carotidiens (Piskuric
et al., 2012). Aussi, le fait que les corps aortiques projettent comme les corps carotidiens vers
16
La normoxie et l’hypoxie décrivent respectivement des états de PaO2 physiologique et en déficit d’O2. L’hypoxie
est généralement induite en soumettant le sujet à respirer de l’air pauvre en O2, tel que l’air contenant seulement
10% d’O2 (FiO2, fraction inspirée de 10%). La pression partielle d’O2 varie entre les tissus. Ainsi, une pression
artérielle d’O2 (PaO2) de 40mmHg et une saturation artérielle (SaO2) de 80% dans le cortex cérébral de la
souris sont considérées comme normoxiques et une FiO2 de 10% fait chuter la PaO2 à 30mmHg et la SaO2 à
50% (Shonat et al., 1997).
– 42 –
le NTS, dont préférentiellement les parties commissurale et médiane, mais aussi le NTS ven-
trolatéral (Donoghue et al., 1984; Jordan et al., 1986; Paton et al., 2001) et qu’ils expriment des
neurotransmetteurs tels que la sérotonine, les catécholamines, l’ATP et l’acétylcholine, suggère
qu’ils pourraient partager le même rôle que les corps carotidiens (Dvorakova et al., 2005; Pis-
kuric et al., 2011).
Le chémorélexe des structures périphériques à l’O2
Mécanisme de la chémosensibilité à l’O2
Il est admis que la réponse respiratoire à l’hypoxie a ses origines majoritairement dans les
cellules du glomus de type I situées dans les corps carotidiens et dans une moindre mesure
au niveau de la crosse aortique jusqu’à une saturation sanguine en O2 (SatO2) de 90% (Pittman,
2011). Ces cellules du glomus font synapse sur des aférences du nerf du sinus carotidien pro-
venant du ganglion pétreux. Ce dernier envoie des projections vers le NTS commissural et
médian. La transmission de signal vers les structures centrales se fait via la génération d’un
potentiel de récepteur par les cellules de glomus en réponse à la baisse d’O2. Les corps caroti-
diens, en position périvasculaire, ont la capacité de répondre rapidement aux variations de la
PaO2 (Buckler, 2015). En efet, l’augmentation de l’activité des cellules glomiques de type I se
fait après seulement quelques secondes (Weir et al., 2005).
Le déclenchement de la réponse se fait par inhibition de canaux K+ ATP-dépendants de type
Twik-related acid-sensitive K+ channel (canaux TASK, Figure 18). Ces canaux maintiennent
en conditions physiologiques le potentiel membranaire de repos en permettant au potassium de
quitter la cellule en équilibre avec la pompe Na+/K+/ATPase et l’inlux de Na+ par des canaux
Na+. L’inhibition des canaux TASK a pour conséquence l’augmentation de la concentration de
K+ intracellulaire et donc une dépolarisation du potentiel de membrane. A un potentiel élec-
trique supérieur à -50mV, des canaux Na+ et Ca2+ voltage-dépendants s’ouvrent et provoquent
l’élévation du potentiel de membrane et l’inlux du calcium, permettant la libération de neuro-
transmetteurs par la cellule (Buckler et al., 1994). Ces messagers chimiques ainsi libérés
induisent un potentiel post-synaptique au niveau de la terminaison de la ibre nerveuse qui, s’il
est d’amplitude suisante, induit des potentiels d’action dont la fréquence code le stimulus dé-
tecté par les cellules du glomus. La signalisation vers l’encéphale stimule les structures
respiratoires qui augmentent les mouvements ventilatoires jusqu’à extinction des signaux afé-
rents par les corps carotidiens.
Les canaux TASK s’assemblent en homo- ou hétérodimères de TASK1 et TASK3, dont
l’hétérodimère TASK1/3 est la forme la plus exprimée par les cellules de glomus de la souris
(Turner et al., 2013). La délétion de TASK1 dans des souris knock-out diminue l’activité des
aférences carotidiennes et la réponse à l’hypoxie et l’efet est plus marqué lorsque TASK1 et
TASK3 sont co-délétés, tandis que la délétion de TASK3 n’a pas d’efet chez la souris (Trapp
et al., 2008). Cela suggère un rôle primordial de TASK1 dans la réponse à l’hypoxie des cellules
du glomus.
– 43 –
Figure 18: Chémoréponse à l’hypoxie par les canaux TASK des corps carotidiens
L’inhibition des canaux TASK (angl., Twik-related acid-sensing K+ channels) en hypoxie (1)
inhibe la sortie du potassium (2). Cela provoque l’élévation du potentiel membranaire et
l’ouverture des canaux Ca2+ voltage-dépendants qui entraîne l’inlux de calcium (augmentation
de la concentration intracellulaire [Ca2+]i, (3). Le calcium entraîne la libération de
neurotransmetteurs (mesurée en pA, pour picoampères, (4) ce qui délenche la signalisation vers
les structures encéphaliques qui adaptent la respiration ain de faire revenir la saturation
sanguine en dioxygène (SpO2) à l’état normal (5). Les variations de conductance du potassium
en normoxie (2, gauche) sont associées aux oscillations naturelles des récepteurs TASK entre
position ouverte et fermée (D’après Williams et al., 2004; Weir et al., 2005)
La réponse des cellules de glomus à l’hypoxie difère de celle à l’hypercapnie. Tandis qu’en
hypercapnie et acidose, les canaux TASK sont directement inhibés par un changement de
conformation suite à la ixation d’un H+ sur une histidine extracellulaire, leur inhibition par
l’hypoxie serait d’origine métabolique suite à des changements de l’activité mitochondriale
(Buckler, 2015). La première observation qui va dans le sens de cette hypothèse est que des
changements de la conductance du potassium ne sont pas observées en hypoxie lorsque des
morceaux de membrane contenant les canaux TASK sont extraits par patch-clamp (Buckler et
al., 2000). Cela indique que la réponse à l’hypoxie dépend de composants intracellulaires. Une
deuxième observation est que l’administration d’inhibiteurs de la chaîne respiratoire
mitochondriale chez le chat augmente l’activité du nerf carotidien en réponse à l’hypoxie en
inhibant les canaux TASK (Mulligan et al., 1981). En efet, la Cytochrome C oxydase des
cellules de glomus sont particulièrement sensibles aux variations d’O2 et son état « redox »
change à des variations de PO2 moins importantes que dans d’autres tissus (Wilson et al., 1979;
Gnaiger et al., 1998; Scandurra et al., 2010). L’inhibition de la chaîne mitochondriale
impliquerait deux mécanismes même si les hypothèses restent controversées jusqu’à ce jour :
Premièrement, l’inhibition du transport d’électrons induit une diminution de la quantité d’ATP
intracellulaire qui est nécessaire à l’ouverture des canaux TASK en conditions physiologiques
(Varas et al., 2007; Buckler et al., 2013). Cependant, les canaux TASK ne contiennent pas de
site de liaison de l’ATP visible in silico. Deuxièmement, la diminution de l’ATP provoquerait
la génération d’ADP et d’AMP, dont ce dernier active la AMP kinase qui serait susceptible de
– 44 –
phosphoryler les canaux TASK et d’induire des changements de conformation. En efet, l’AMP
kinase co-localise avec les canaux TASK dans des cellules embryonnaires rénales HEK293 et
la stimulation de l’AMP kinase par le 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-D-
ribofuranoside augmente l’activité des cellules de glomus en réponse à l’hypoxie chez le rat
nouveau-né (Wyatt et al., 2007).
Un troisième mécanisme potentiel est la régulation des canaux TASK par des ROS (angl., Reac-
tive oxygen species, pour dérivés réactifs de l’oxygène) générées pendant l’hypoxie. Les ROS
sont des produits inévitables de la respiration cellulaire. En efet, la fuite d’électrons pendant
les transports à travers la chaîne respiratoire dans la mitochondrie génère les radicaux libres,
des ions oxygénés, le superoxyde et des peroxydes (Zhou et al., 2016). Les ROS s’accumulent
en particulier en présence d’O2, mais également en conditions de déicit d’O2. En efet, des
changements redox, qui surviennent lors du ralentissement de la chaîne respiratoire en hypoxie,
induisent une accumulation de ROS (Chandel et al., 1998). A ce jour, aucun lien moléculaire
n’a pu être établi entre les ROS et les canaux TASK (Buckler, 2015).
La production de ROS en hypoxie constitue par ailleurs un mécanisme crucial dans la stabili-
sation de HIF-1 (Görlach, 2014), ce dernier étant impliqué dans l’adaptation de longue durée à
l’hypoxie.
L’information de l’état d’hypoxie intégrée par les corps carotidiens est relayée via une stimu-
lation nerveuse Ca2+-dépendante à des ibres aférentes du ganglion pétreux (Kumar et al., 2012).
Ce ganglion contient des neurones qui projettent bi-directionnellement à la fois sur les cellules
du glomus et les neurones du NTS commissural et médian et qui forment ainsi les nerfs caroti-
diens. Les aférences carotidiennes véhiculent les informations provenant des cellules du
glomus majoritairement via des catécholamines. Des aférences Tyrosine hydroxylase-positives
à partir de ce ganglion sont trouvés principalement dans la partie commissurale du NTS (Mas-
sari et al., 1996). D’autres neurotransmetteurs trouvés dans les cellules du glomus et les nerfs
carotidiens incluent le glutamate, le GABA, la substance P et la dopamine (Pamenter et al.,
2016).
– 45 –
Implication des structures périphériques dans la réponse respiratoire à l’hypoxie
Chez le chien, la perfusion des corps carotidiens par son propre sang, qui a été désoxygéné par
injection d’azote, augmente la fréquence respiratoire et cardiaque (Daly et al., 1959). Ce phé-
nomène s’arrête lors du passage de la perfusion de sang désoxygéné au sang oxygéné. La
stimulation des corps carotidiens suite à l’hypoxie est indépendante de la pression sanguine,
indiquant que la réponse à l’hypoxie par les corps carotidiens n’est pas associée à leur barosen-
sibilité (Daly et al., 1959). L’activité des corps carotidiens et la fréquence respiratoire suite à
l’hypoxie isocapnique sont inversement proportionnelles à la PO2 sanguine (Figure 19) (Niel-
sen et al., 1988; Vidruk et al., 2001).
Figure 19: L’activité des corps carotidiens en fonction des variations d’O2
Enregistrement de l’activité des cellules du glomus à l’unité chez le rat in vivo en fonction de
la sévérité de l’hypoxie isocapnique. (Vidruk et al., 2001, traduit en français)
La stimulation électrique des corps carotidiens et une hypoxie pendant trois heures induisent
l’accumulation de c-FOS dans les structures respiratoires telles que le Kölliker-Fuse, le LC, le
RTN/pFRG, le noyau PB latéral et les Raphés Pallidus, Obscurus et Magnus, ainsi que dans les
noyaux Raphés rostraux Médian, Pontique et Dorsal. c-Fos était co-localisé dans les neurones
catécholaminergiques (positifs à la Tyrosine hydroxylase) du LC, du groupe respiratoire ventral
et dans les neurones sérotoninergiques des noyaux Raphés caudaux. En revanche, dans les
noyaux Raphés rostraux c-FOS n’était pas co-localisé dans les neurones catécholaminergiques
et sérotoninergiques (Erickson et al., 1994; Teppema et al., 1997), suggérant que les populations
sérotoninergiques rostrales ne sont pas activées par des aférences provenant des corps caroti-
diens suite à l’hypoxie.
Lors de l’inhibition du NTS commissural par administration de Muscimol, un agoniste des ré-
cepteurs GABAA, l’augmentation du nerf phrénique en réponse à la stimulation des corps
carotidiens n’est plus observée, mettant en évidence l’importance du NTS commissural dans la
transmission de la réponse hypoxique provenant des corps carotidiens (Chitravanshi et al.,
1994).
– 46 –
Adaptation des corps carotidiens à l’hypoxie chronique
En fonction de la durée et du proil d’hypoxie, tels que l’hypoxie chronique ou intermittente,

des activités élevées des corps carotidiens plus ou moins prolongées sont observées, même
après retour aux conditions de normoxie. En efet, seulement quelques heures d’exposition à
l’hypoxie suisent pour induire un maintien d’une activité élevée des corps carotidiens après
retour à la normoxie (Wang et al., 2008). Cette réponse prolongée est associée à des expressions
des kinases comme ERK, STAT3 et une prolifération des cellules du glomus et ce remodelage
est associé à une augmentation de l’activité du nerf phrénique (Wang et al., 2008). PARDAL et
al. (2007) montrent qu’en plus d’observer une stimulation de la mitose des cellules Tyrosine
hydroxylase-positives des cellules du glomus, les corps carotidiens possèdent également des
cellules souches adultes neurogéniques qui prolifèrent suite à une hypoxie chronique durant 7
jours chez les souris C57BL/6 (immunomarquage de BrDU, Figure 20). L’adaptation des corps
carotidiens à l’hypoxie chronique semble être médiée par HIF-1. En efet, chez des souris pré-
alablement soumises à une hypoxie chronique, les souris hétérozygotes Hif1a+/- présentent une
augmentation de l’activité ventilatoire moins importante en réponse à l’hypoxie aiguë que des
souris contrôles (Kline et al., 2002).
Figure 20: Augmentation des aférences provenant des corps carotidiens en hypoxie chro-
nique
A et B, Photo et représentation de la bifurcation de l’aorte carotide humaine contenant les corps

carotidiens (CB). La lèche indique la localisation du CB, entouré par du tissu adipeux. Quan-
tiication des cellules Tyrosine hydroxylase-positives (TH, rouge) dans des CB ex vivo de souris
C57BL/6 en normoxie (C) et hypoxie chronique (FiO2 10%) pendant 21 jours (D). E-G, cellules
prolifératives (BrdU, vert) en normoxie ou hypoxie chronique après 7 jours. (D’après Pardal et
al., 2007; Lopez-Barneo et al., 2016)
Le chémorélexe des structures périphériques au CO2/H+

LAHIRI et DELANEY (1975a, 1975b) ont montré que lors d’une élévation de la PaCO2 chez le
chat, l’activité des nerfs carotidiens ainsi que la fréquence respiratoire sont augmentées. Des
co-cultures de cellules isolées de corps carotidiens et de ganglions pétreux de rat ont montré
– 47 –
que les cellules du ganglion pétreux augmentent leur fréquence de décharge en réponse au
CO2/H+, un efet qui n’est pas observé dans des monocultures dérivées des ganglions pétreux
seules (Zhang et al., 2004a). Cette stimulation est également diminuée lors de la diminution de
la concentration extracellulaire en Ca2+ ou partiellement lors du blocage des récepteurs à l’ATP
P2X (Zhang et al., 2004a). Ces observations vont dans le sens opposé de l'hypothèse que la
réponse aux variations de CO2 est d'origine purement centrale (Read, 1967; Duin, 2010). En
comparant des observations avant et après dénervation des aférences carotidiennes, il a été
conclu que les corps carotidiens contribuent à environ 30% de la réponse respiratoire à l’hyper-
capnie (Heeringa et al., 1979; Buckler, 2015). La majorité de cette réponse serait ainsi attribuée
aux systèmes situés dans l’encéphale. En efet, la dénervation bilatérale des aférences caroti-
diennes chez la chèvre diminue la réponse à l’hypercapnie seulement de manière transitoire et
celle-ci ressemble aux conditions physiologiques après 15 jours (Pan et al., 1998).
5.2 La chémosensibilité centrale
La chémosensibilité centrale au CO2/H+
Mécanisme de la chémosensibilité au CO2/H+
La chémosensibilité au CO2 est une propriété qui classiquement est considérée comme étant
réservée aux structures respiratoires centrales, en partie parce que la réponse respiratoire à l’hy-
percapnie est réduite lors du sommeil (Figure 21) (Schlaefke et al., 1979a, 1979b, Nakamura et
al., 2007, 2007; Nattie et al., 2012).
Figure 21: Réponse respiratoire à l’hypercap-

nie en fonction du stade de vigilance au cours
du temps
Enregistrement de la ventilation minute (Ve)
chez le rat non anesthésié sous une FiCO2 de 25%
pendant l’éveil (points noirs) ou le sommeil
(points blancs). (D’après Nattie et al., 2012)
Il semble que toute structure chémosensible à l’hypercapnie n’est en réalité pas sensible au taux
de CO2 même. En revanche, ces structures semblent être chémosensibles au pH qui traduit le
taux de protons présent. En efet, le CO2 inspiré est majoritairement véhiculé passivement dans
la circulation sanguine sous forme dissoute où il réagit avec l’eau et forme l’acide carbonique
qui, en milieu aqueux se décompose en HCO3-/H+. Le pH relète la fraction inspirée de CO2
(FiO2), indiquant que le recensement du pH permet d’adapter la CCR proportionnellement au
taux de CO2 présent dans l’organisme (Fencl et al., 1966; Nattie et al., 2012).
La chémosensibilité centrale au pH impliquerait l’expression de canaux TASK par les struc-
tures citées ci-dessous. Mais contrairement à la chémosensibilité à l’O2, le mécanisme serait
plus direct. En efet, dans le mécanisme proposé, les canaux TASK1/3 sont inhibés par la
– 48 –
protonation d’une histidine extracellulaire, avec une sensibilité des canaux TASK1 supérieure
à celle des canaux TASK3, survenant préférentiellement respectivement à un pH de 7,3 à 7,2
et de 6,7 à 6,0 (Buckler, 2015). L’expression des canaux TASK1 et dans une moindre mesure
TASK3 est efectivement détectée dans le pré-BötC (Koizumi et al., 2010). Les canaux TASK2
ont été détectés dans le RTN /pFRG et ils y jouent un rôle majeur dans la chémosensibilité au
CO2/H+ du RTN (Wang et al., 2013a). Les canaux TASK2 sont sensibles aux changements
de pH via une arginine et une lysine situés à proximité d’ouverture de TASK2 (Cid et al., 2013).
Ainsi, le mécanisme d’activation des structures chémosensibles est probablement l’acidose,
mais nous préservons le terme chémosensibilité CO2/H+, étant donné que certaines études dé-
montrent une stimulation de structures sensibles à l’hypercapnie dans des conditions
d’hypercapniques isohydriques à pH physiologique, même si ces données ont été obtenues con-
cernant les corps carotidiens (Buckler et al., 1993; Lahiri et al., 1996; Zhang et al., 2004a). En
efet, jusqu’à ce jour, le mécanisme de réponse à l’hypercapnie des chémorécepteurs centraux
reste controversé, même s’il est probable qu’il soit similaire à celui des corps carotidiens (Guye-
net et al., 2010). Pour des raisons de simplicité, nous préservons le terme de la « réponse
respiratoire à l’hypercapnie ».
Il est intéressant de noter qu’une grande partie des neurones chémosensibles au CO2/H+ a été
localisée en proximité des artères dans le LC, le RTN, les noyaux Raphés Pallidus et Obscurus
ainsi que le Raphé Dorsal, suggérant une localisation idéale de ces cellules pour intégrer rapi-
dement des changements du pH (Severson et al., 2003; Nattie et al., 2012).
L’expression des canaux TASK1 a par ailleurs été détectée dans les motoneurones du noyau
hypoglosse, soulevant d’importantes questions quant à une certaine autonomie de ces neurones
à stimuler l’ouverture des VAS en réponse à l’hypercapnie (et/ou l’hypoxie) (Talley et al., 2000).
Le RTN/pFRG
Des premières analyses immunohistochimiques du marqueur c-FOS a mis en évidence l’acti-

vation du RTN/pFRG suite à l’hypercapnie in vivo et ex vivo (Sato et al., 1992; Teppema et al.,
1994, 1997; Belegu et al., 1999; Okada et al., 2002). Cela suggère qu’il jouerait un rôle dans la
réponse respiratoire au CO2/H+, d’autant plus qu’il projette vers les structures respiratoires ma-
jeures du bulbe et du pont et les motoneurones de la moelle épinière innervant les muscles
expiratoires (Pearce et al., 1989; Smith et al., 1989; Ellenberger et al., 1990a).
La dénervation carotidienne in vivo, le blocage des transmissions excitatrices glutamatergiques
par l’acide kyrunérique ou le blocage des inlux de Na+ par la tétradotoxine sur des préparations
ex vivo ne diminue pas la chémosensibilité des neurones du RTN/pFRG à l‘hypercapnie, ce qui
prouve sa sensibilité intrinsèque (Okada et al., 2002; Mulkey et al., 2004).
Le RTN/pFRG, du moins pour la partie du RTN, est considéré comme le chémorécepteur cen-
tral au CO2/H+ principal. En efet, la lésion de ce dernier par administration de l’acide kaïnique
diminue de façon majeure la réponse ventilatoire à l’hypercapnie (Figure 22) (Nattie et al.,
2012).
– 49 –
L’identité des neurones chémosensibles dans le RTN/pFRG reste controversée, mais il semble-
rait qu’ils auraient un phénotype glutamatergique, NK1R- et GPR4-positifs (respectivement les
récepteurs de la substance P et la guanine) et qu’ils exprimeraient également le facteur de trans-
cription Phox2B (Kumar et al., 2015).
Figure 22: Efet de la lésion du RTN sur la

réponse ventilatoire à l’hypercapnie
Enregistrement de l’amplitude du nerf phré-
nique chez le rat anesthésié avant (ligne
continue) et après (ligne en pointillées) admi-
nistration de l’acide kaïnique dans le RTN.
Notez l’absence quasi-totale de la réponse du
nerf phrénique (amplitude) en cas de lésion du
RTN. (Nattie et al., 2012, traduit en français)
Le pré-BötC
Chez le rat, l’enregistrement par patch-clamp sur des préparations ex vivo a montré que les
neurones du bulbe rachidien ventrolatéral qui présentaient une activité inspiratoire se voyaient
stimulés suite à la perfusion d’une solution hypercapnique (Kawai et al., 1996). Cette augmen-
tation est accompagnée par une augmentation de la fréquence de décharge du nerf phrénique
(Solomon et al., 2000). Ces données suggèrent une implication du pré-BötC dans la réponse à
l’hypercapnie, mais la chémosensibilité intrinsèque de cette structure au CO2/H+ reste à être
prouvée.
Le LC
Les neurones noradrénergiques du LC sont sensibles au CO2/H+. En efet, Des études in vivo
ont mis en évidence une augmentation de l’expression de c-Fos au niveau des neurones du LC
suite à l’hypercapnie (Haxhiu et al., 1996; Teppema et al., 1997; Johnson et al., 2005).
Des enregistrements des neurones du LC sur des préparations ex vivo ont montré qu’ils aug-
mentent leur fréquence de décharge suite à l’hypercapnie proportionnellement au taux de CO2
(Elam et al., 1981; Stunden et al., 2001). L’injection localisée dans le LC d’acétazolamide, un
inhibiteur de l’Anhydrase carbonique qui induit une accumulation de HCO3-,H+, augmentait la
fréquence de décharge du nerf phrénique chez le chat (Coates et al., 1991). Chez le rat, des
lésions des neurones catécholaminergiques du LC diminuent de manière signiicative la réponse
ventilatoire au CO2 (Li et al., 2006; Biancardi et al., 2008).
L’hypothalamus caudal : les neurones orexinergiques
L’hypothalamus caudal semble lui aussi impliqué dans la réponse respiratoire à l’hypercapnie.
En efet, des études ont montré une sensibilité à l’hypercapnie d’une sous-population des neu-
rones localisée au niveau de l’hypothalamus caudal (Dillon et al., 1992; Horn et al., 1994),
– 50 –
région comprenant le noyau dorsomédian de l’hypothalamus, l’aire hypothalamique postérieure

et une partie de l’aire hypothalamique latérale (Waldrop et al., 1995). Parmi eux, des neurones
orexinergiques (de Lecea et al., 1998) sont connus pour être sensibles à des variations de pH
(Song et al., 2012) et pour être activés en hypercapnie (Sunanaga et al., 2009). De plus, des
souris déicientes en neurones orexinergiques présentent une réponse respiratoire à l’hypercap-
nie diminuée d’environ 50% pendant l’éveil, accompagnée d’une augmentation du nombre
d’apnées spontanées (Nakamura et al., 2007; Kuwaki et al., 2010).
Le NTS
Les parties commissurale et médiane du NTS, correspondant au NTS caudal, semblent intrin-
sèquement sensible à l’hypoxie et l’hypercapnie étant donné que l’acidiication du milieu
extracellulaire dans cette région entraîne une hyperventilation (Sato et al., 1992; Nattie et al.,
1996). Le nombre de neurones du NTS commissural et médian qui expriment le marqueur d’ac-
tivité c-FOS est proportionnel au taux de CO2 (Teppema et al., 1997). De manière importante,
cette activité ne serait pas associée à la chémosensibilité au CO2/H+ des corps carotidiens étant
donné que la dénervation carotidienne ne modiie pas l’expression de c-Fos dans le NTS caudal
(Jansen et al., 1996). Par ailleurs, la destruction d'environ 75% des neurones du NTS par injec-
tion bilatérale d'acide kaïnique ainsi que l’inhibition de ces derniers par injections de Muscimol,
un agoniste des récepteurs GABAA, entraîne in vivo une importante diminution de la réponse
ventilatoire à l’hypercapnie (Berger et al., 1982; Nattie et al., 2008).
La PAG
Des analyses d’immunodétection de c-FOS ont montré que les neurones de la PAG étaient ac-
tivés par l’hypercapnie in vivo (Teppema et al., 1997, Johnson et al., 2011). Il a été montré que
la délétion de la partie dorsomédiane ou dorsolatérale de la PAG réduit signiicativement la
réponse respiratoire à l’hypercapnie chez le rat, suggérant leur implication dans la réponse à
celle-ci (Lopes et al., 2012). En efet, la PAG a été associée au stress émotionnel (Zhang et al.,
2005) et les attaques de panique peuvent être associées à un sentiment d’étoufement induisant
des hyperventilations (Kinkead et al., 2014). Par conséquent, la PAG pourrait être un médiateur
important de l’homéostasie CO2/H+, même si aucune donnée ne pointe vers une chémosensibi-
lité intrinsèque.
Les populations sérotoninergiques comme chémorécepteurs du CO2/H+
Chémosensibilité intrinsèque au CO2/H+ des neurones sérotoninergiques
La chémosensiblité des neurones sérotoninergiques a été montrée chez le rat par administration
d’un agent toxique conjugué à la substance P et au transporteur 5-HTT ain d’éliminer spécii-
quement les populations de neurones exprimant NK1R et/ou la sérotonine. L’élimination d’une
seule des populations ou l’élimination simultanée de deux atténuait de la même manière l’aug-
mentation de la fréquence respiratoire en réponse au CO2 (Nattie et al., 2004). L’analyse par
– 51 –
patch-clamp sur des préparations bulbaires de rat ex vivo immergées a révélé qu’environ 15%
des neurones des noyaux Raphés caudaux sont stimulés en hypercapnie et inhibés en hypocap-
nie (Richerson, 1995). Cependant, il n’est pas possible de dire à partir de ces données si les
neurones sérotoninergiques sont intrinsèquement sensibles à l’hypercapnie.
Chez le rat, à partir d’enregistrements par patch-clamp sur des coupes de mésencéphale,
SEVERSON et al. (2003) proposaient que les neurones proches des vaisseaux sanguins dans le
Raphé Dorsal fussent intrinsèquement sensibles aux variations de CO2 et qu’ils augmentent leur
fréquence de décharge lorsque le pH baisse. Les immunomarquages de la L-Tph des neurones
enregistrés ont ensuite révélé qu’il s’agissait bien de neurones sérotoninergiques. Des cultures
primaires de neurones issus du bulbe rachidien de rat ont inalement montré que les neurones
des noyaux Raphés caudaux semblent intrinsèquement sensibles à l’acidose hypercapnique (pH
< 7,4 ; CO2 > 5%) et que tous ces neurones sont L-Tph-positifs (Wang et al., 2001). Le stimulus
primaire semble être la baisse du pH intracellulaire étant donné que la même réponse était ob-
servée en acidose isocapnique (Wang et al., 2002b).
Au regard du fait que les neurones sérotoninergiques maintiennent leur capacité de répondre à
l’hypercapnie in vitro et ex vivo, il semblerait qu’il s’agisse bien d’une chémosensibilité in-
trinsèque au CO2/pH. Par conséquent, il est proposé qu’il s’agisse des populations
sérotoninergiques de chémorécepteurs centraux.
Efet ventilatoire de la chémoréponse au CO2/H+ des neurones sérotoninergiques
Dans l’étude de DEPUY et al. (2011) qui utilisait un modèle de souris qui exprime un récepteur
cationique photosensible spéciiquement dans les neurones sérotoninergiques du Raphé Obs-
curus, l’activité du diaphragme et la fréquence respiratoire étaient augmentées en réponse à une
FiCO2 de 10% et étaient potentialisées lors de la photostimulation. La lésion des neurones sé-
rotoninergiques du Raphé Magnus par application de la toxine 5-HTT-SAP n’induit pas de
changements dans la ventilation basale mais diminue la réponse au CO2 (Dias et al., 2007),
renforçant la théorie que la sérotonine n’exercerait que des efets mineurs sur l’activité respira-
toire basale, mais qu’elle est importante dans la réponse respiratoire à l’hypercapnie.
Chez le chat, l’analyse par patch-clamp a montré que les neurones du Raphé Dorsal augmentent
aussi leur fréquence de décharge pendant la ventilation hypercapnique in vivo (Veasey et al.,
1997)17. Les immunomarquages post-enregistrement ont révélé qu’il s’agissait de neurones sé-
rotoninergiques (Veasey et al., 1997).
Il a été montré que l’augmentation de l’activité du génioglosse en réponse au CO2 est dépen-
dante de la libération de sérotonine dans le noyau hypoglosse. En efet, l’administration de
créatinine sulfate, en tant qu’analogue de 5-HT, dans le noyau hypoglosse chez le rat anesthésié
et vagotomisé, augmente son activité lorsque le rat est soumis à l’inhalation de CO2 (Sood et
al., 2003). De plus, l’antagonisation des récepteurs 5-HTR1A 5-HTR1D, 5-HTR2A, 5-HTR2B, 5-
17
Dans cette étude, les neurones sérotoninergiques ont été identifiés grâce à leur fréquence de décharge lente et
régulière avec des phases d’hyperpolarisation entre les décharges comme cela a été proposé par AGHAJANIAN
et VANDERMAELEN (1982b).
– 52 –
HTR2C, 5-HTR3, 5-HTR6, 5-HTR7 par administration de Miansérine diminuait l’amplitude du

génioglosse en réponse au CO2, tandis que l’antagonisation n’avait aucun efet sur l’activité
diaphragmatique (Figure 23) (Sood et al., 2003). La Miansérine, en revanche est également un
antagoniste de grande ainité des récepteurs noradrénergiques qui jouent également un rôle
dans le maintien du tonus du noyau hypoglosse (Fenik et al., 2005; Kubin, 2014). Cela suggère
tout de même une fonction clé de la sérotonine dans la chémoréponse des VAS.
Figure 23: La chémoréponse au CO2/H+ du génioglosse est sérotonine-dépendante
Enregistrements de l’EEG, la pression artérielle (P. sang.), l’EMG du diaphragme (Dia) et du

génioglosse (GG), ainsi que les représentations des activités musculaires en moyenne glissante
(moy) chez des rats avant (Pré), pendant (CO2) et après (Post) soumission à l’inhalation de 5%
de CO2. A, Micro-injections de LCR (liquide céphalo-rachidien) dans le noyau hypoglosse et
B, Micro-injections de Miansérine (antagoniste des récepteurs 5-HTR1A 5-HTR1D, 5-HTR2A, 5-
HTR2B, 5-HTR2C, 5-HTR3, 5-HTR6, 5-HTR7). C-F, Amplitude du génioglosse et du dia-
phragme, fréquence respiratoire (fréquence de décharge) et pression artérielle en fonction de la
sévérité de l’hypercapnie et de la signalisation sérotoninergique. (Sood et al., 2003, traduit en
français)
– 53 –
Localisation périvasculaire des neurones sérotoninergiques
De manière intéressante, une grande partie des neurones sérotoninergiques des noyaux Raphés
Pallidus, Obscurus, Médian et Dorsal sont localisés à proximité des vaisseaux majeurs qui
perfusent l’encéphale, comme l’artère basilaire18 (Figure 24) (Bradley et al., 2002; Severson et
al., 2003). En efet, leurs dendrites sont en contact avec les parois vasculaires (Bradley et
al., 2002). Des vaisseaux larges sont également trouvés au niveau du groupement parapyramidal
et des neurones sérotoninergiques y sont également associés avec les parois vasculaires (Bra-
dley et al., 2002). Cela leur confère un emplacement idéal pour réagir rapidement aux
conditions gazeuses. En efet, des analyses immunohistochimiques révèlent que les neurones c-
FOS-positifs en réponse à l’acidose métabolique sont situés près des vaisseaux sanguins (Ptak
et al., 2009; Hodges et al., 2010).
Figure 24: Chémosensibilité H+ et localisation périvasculaire des neurones sérotoniner-

giques
Chémosensibilité des neurones sérotoninergiques des noyaux Raphés caudaux (A) et rostraux
(C). B et D, Localisation des neurones sérotoninergiques (L-Tph, L-Tryptophane hydroxylase,
vert) et des vaisseaux sanguins (Albumine luorescente, rouge). LPGi, Noyau réticulaire para-
gigantocellulaire latéral; MnR, Raphé Médian; P, Tractus pyramidal; RDo, Raphé Dorsal; ROb,
Raphé Obscurus; RPa, Raphé Pallidus. (D’après Severson et al., 2003)
Induction de l’éveil sérotonine-dépendante en réponse à l’hypercapnie
Dans des études de polygraphie, des souris C57BL/6 déicientes en neurones sérotoninergiques,
issues d’un croisement de femelles homozygotes Lmx1blox/lox et de mâles homozygotes
Lmx1blox/lox hémizygotes Pet1-Cre+/- étaient soumises à des épisodes d’hypoxie (FiO2 de 5%)
ou d’hypercapnie (FiCO2 de 7%) lorsqu’il était détecté qu’elles dormaient ain de détecter la
stimulation de l’éveil en réponse à ces épisodes en fonction des systèmes sérotoninergiques
(Buchanan et al., 2010, 2015). Ces souris mutantes ne présentent pas d’induction d’éveil en
réponse à l’hypercapnie intermittente, mais des réponses inchangées à l’hypoxie intermittente
18
L’artère basilaire a pour origine les artères carotides, qui elles sont issues de la crosse aortique. Elle longe le
tronc cérébral sur la face ventrale avec des arborescences latérales dont les artérioles pontiques.
– 54 –
(FiO2 de 5 à 8%) (Zhao et al., 2006; Buchanan et al., 2010). Lmx1b (LIM homeobox transcrip-
tion factor 1), out comme Pet1 est un co-facteur impliqué dans le développement des neurones
sérotoninergiques et l’administration d’agonistes de 5-HTR2A DOI et TCB-2 restaurait de ma-
nière dose-dépendante l’éveil induit par CO2 (Buchanan et al., 2015). Dans ce modèle mutant,
l’agonisation et l’antagonisation des récepteurs 5-HTR n’altérait pas l’éveil induit par hypoxie
(Buchanan et al., 2015). Cela suggère que les systèmes sérotoninergiques exercent une fonction
cruciale dans l’éveil induit par l’hypercapnie telle qu’elle survient dans le SAOS pendant le
sommeil et qui dans ce contexte est nécessaire à la réouverture des VAS.
La réponse au CO2/H+ des neurones sérotoninergiques diminue pendant le sommeil
La chémosensibilité des neurones sérotoninergiques au CO2/H+ est réduite pendant le sommeil

chez l’Homme, notamment pendant le sommeil paradoxal (Veasey et al., 1995; Teran et al.,
2014) (Figure 25).
Figure 25: Réponse ventilatoire et réponse des neurones sérotoninergiques à l’hypercap-

nie chez l'Homme en fonction de l'état de vigilance
A, Rythme ventilatoire en fonction de la PACO2 (Pression alvéolaire en CO2) et de l’état de

vigilance. B, Activité (fréquence de décharge) des neurones sérotoninergiques du Raphé Palli-
dus en fonction de la FiCO2 (Fraction inspirée en CO2). (D’après Teran et al., 2014)
La chémosensibilité centrale à l’O2

Alors que le chémorélexe à l’hypoxie semble être majoritairement médié par des structures
périphériques, des données suggèrent que l’hypoxie est également détectée intrinsèquement par
des cellules centrales. En efet, après ablation des corps carotidiens chez les chiens, chats,
poneys, chèvres ainsi que les souris et les rats, la réponse à l’hypoxie est seulement
partiellement ou pas diminuée (Gourine et al., 2017). Ces observations peuvent être expliquées
par le fait que d’autres chémorécepteurs périphériques tels que les corps aortiques pourraient
compenser l’ablation des corps carotidiens et qu’ils pourraient être responsables de la
restauration de la réponse à l’hypoxie. Cependant, plusieurs données indiquent que des
structures centrales distinctes pourraient contenir des cellules intrinsèquement sensibles aux
variations d’O2 (Gourine et al., 2017).
– 55 –
Le RTN/pFRG
En réponse à l’hypoxie, le RTN/pFRG présente un nombre augmenté de neurones qui expri-

ment le marqueur d’activité c-FOS (Larnicol et al., 1994). Des analyses électrophysiologi-ques
sur la face encéphalique ventrale du chat ont inalement conirmé que plus de 95% des neurones
enregistrés préservent leur stimulation en réponse à l’hypoxie, suggérant qu’il pourrait s’agir
d’une population intrinsèquement sensible aux variations d’O2 (Bodineau et al., 2000b).
L’hypothalamus caudal en tant que chémosenseur de l’O2
L’hypothalamus caudal a été la première structure centrale à être proposée comme étant
intrinsèquement O2-sensible. En efet, l'injection locale de chlorure de cobalt (un bloquant
synaptique) dans les aires hypothalamiques latérale (LH), dorsomédiane (DM) et
postérieure (PH) (Waldrop et al., 1995), diminue l’augmentation de la fréquence respiratoire
en réponse à l’hypoxie (Horn et al., 1994). De plus, diférentes études ont montré la présence
au sein de l'hypothalamus caudal d'une population de neurones activés par l’hypoxie
indépendamment des chémorécepteurs périphériques. Sur des préparations de diencéphale ex
vivo, l’hypoxie induit une augmentation de la fréquence de décharge proportionnelle à la
sévérité du stimulus pour 80% des neurones de l’hypothalamus caudal testés (Dillon et al.,
1992). Ces résultats ont été conirmés par une étude in vivo montrant que l’hypoxie induit une
augmentation de la fréquence de décharge de 21% des neurones de l’hypothalamus caudal testés,
et que cette proportion n’est pas modiiée par la chémodénervation (Dillon et al., 1993). Le
chémorélexe à l’hypoxie médié par l’hypothalamus caudal pourrait impliquer une transmission
de signaux vers la VLPAG qui se trouve également stimulée en hypoxie (Voituron et al., 2005).
En efet, cette dernière reçoit de nombreuses aférences du LH et du PH (Moga et al., 1990).
Le pré-BötC
Initialement, il a été proposé que le pré-BötC pourrait aussi constituer une structure
intrinsèquement chémosensible à l’hypoxie. En efet, chez le chat in vivo, l’hypoxie locale
provoquée par administration de cyanure de sodium dans le pré-BötC entraîne une
augmentation de l’activité du nerf phrénique (Solomon, 2000). De même, sur des préparations
bulbaires de souris ex vivo, une augmentation de la fréquence de décharge des neurones du pré-
BötC ainsi qu’une augmentation de l’activité du nerf hypoglosse est observée lors d’une
hypoxie (Ramirez et al., 1998; hoby-Brisson et al., 2000; Pena et al., 2004). Le blocage des
récepteurs ionotropiques au glutamate par injection d’acide kynurénique au niveau du pré-BötC
associé à une hypoxie locale provoquée par cyanure de sodium au même endroit, montre que
les propriétés de sensibilité à l’O2 des neurones du pré-BötC ne dépendent pas d’une excitation
externe par le glutamate chez le chat (Solomon, 2005). L’ensemble de ces résultats suggère que
les neurones du pré-BötC seraient intrinsèquement sensibles aux variations d’O2 et
participeraient à l’augmentation de fréquence respiratoire observée lors de l’hypoxie.
– 56 –
Les populations sérotoninergiques
Si l’implication des populations sérotoninergiques dans la réponse au CO2 est bien décrite, leur
implication dans la réponse aux variations d’O2 l’est moins. A ma connaissance, aucune étude
n’a démontré jusqu’alors une chémosensibilité intrinsèque des neurones sérotoninergiques à
l’O2, même si plusieurs études témoignent leur implication dans la réponse respiratoire à l’hy-
poxie.
La facilitation à long terme phrénique (pLTF) induite par hypoxie intermittente aiguë et chro-
nique est un processus partiellement dépendant des systèmes sérotoninergiques qui implique
les récepteurs 5-HTR2 et 5-HTR7 (voir Mécanismes de neuroplasticité par l’hypoxie intermit-
tente, page 79) (Bach et al., 1996; Ling et al., 2001; McGuire et al., 2004). En efet, la LTF
induite par l’hypoxie intermittente augmente l’immunoréactivité du récepteur 5-HTR7 des mo-
toneurones phréniques et hypoglossaux de rat (Hofman et al., 2013).
Chez le rat soumis à l’hypoxie avec une FiO2 à 10% pendant plusieurs heures, le nombre de
neurones 5-HT-positifs augmente dans les Raphés Pallidus, Obscurus et Magnus (Morinaga et
al., 2016). De plus, chez le rat, une FiO2 de 7 à 10% pendant trois heures induit une accumula-
tion de c-FOS dans les neurones sérotoninergiques des noyaux Raphés Pallidus, Obscurus et
Magnus et du Raphé Dorsal (Erickson et al., 1994), qui est associée à une augmentation de
l’innervation sérotoninergique dans le NTS, la VLM et le 10N (Morinaga et al., 2016). Dans la
VLM, ces projections sérotoninergiques étaient localisées à proximité voir co-localisées avec
les neurones NK1R et dans le NTS, elles l’étaient avec les neurones DBH-positifs (Dopamine
 hydroxylase), un marqueur de neurones catécholaminergiques, indiquant un efet crucial des
neurones sérotoninergiques sur les centres autorythmiques et sensorielles de l’hypoxie dans le
chémorélexe à l’hypoxie.
Au regard de ces données, il n’est cependant pas possible de déterminer une chémosensibilité
intrinsèque à l’O2 des neurones sérotoninergiques. Si le nombre de neurones c-FOS-positifs est
augmenté dans les Raphés Pallidus, Obscurus et Magnus en réponse à trois heures d’hypoxie
(Teppema et al., 1997), cette augmentation est également observée en condition normoxique
lorsque les corps carotidiens sont stimulés électriquement (Erickson et al., 1994). Cependant,
pour l’électrostimulation, les auteurs n’ont pas analysé la co-localisation de c-Fos dans les neu-
rones sérotoninergiques. En vue d’une éventuelle co-localisation en stimulation électrique des
corps carotidiens, cela voudrait dire que l’induction de c-Fos pourrait en efet être sous la dé-
pendance des aférences périphériques et non résulter d’une chémosensibilité intrinsèque. En
faveur de cette hypothèse, le Raphé Obscurus qui est sensible à l’hypercapnie, ne semble pas
indispensable à la réponse à l’hypoxie. Chez les rats dont les neurones sérotoninergiques ont
été éliminés par injection in vivo de 5-HTT-SAP (agent toxique couplé à un anticorps dirigé
contre le transporteur 5-HTT) dans le Raphé Obscurus, la ventilation n’était pas changée en
condition normoxique, ni en réponse à une FiO2 de 7% pendant une heure (da Silva et al., 2013).
Au regard de l’ensemble de ces données concernant les populations sérotoninergiques, il sem-

blerait que les neurones sérotoninergiques exercent une fonction de chémorécepteurs centraux
– 57 –
pour le CO2/H+, tandis que leur réponse aux variations d’O2 est, du moins partiellement, dépen-
dante des systèmes périphériques. Le fait que les neurones à sérotonine projettent vers des
structures respiratoires rythmogènes du groupe respiratoire ventral, les neurones pré-moteurs et
moteurs, leur confèrent une capacité majeure à moduler la commande centrale respiratoire
et les mouvements ventilatoires.
Implication des cellules gliales dans la réponse respiratoire à l’O2 et mécanisme potentiel
Des populations non neuronales pourraient attribuer au pré-BötC la chémosensibilité observée

sur les études ex vivo. De plus en plus d’importance dans l’homéostasie respiratoire est attribuée
aux cellules gliales. Parmi celles-ci, les astrocytes médient des signalisations majeures dans
l’homéostasie encéphalique et stimulant par exemple la neurogénèse et en régulant des proces-
sus inlammatoires. Outre, ils participent également à la régulation de l’activité électrique des
neurones en libérant des neurotransmetteurs (gliotransmetteurs) comme la D-sérine, le gluta-
mate, l’ATP et le GABA, et seraient également impliqués dans la résorption des
neurotransmetteurs (Santello et al., 2009), mais cette dernière fonction reste controversée
(Agulhon et al., 2010). A l’inverse des neurones, les astrocytes ne sont pas électriquement sti-
mulables mais sensibles à des signaux Ca2+ qu’il relaieraient entre eux via l’exocytose d’ATP
et la ixation de ce dernier sur les récepteurs P2X (Volterra et al., 2005; Haydon et al., 2006;
Halassa et al., 2010; Henneberger et al., 2010; Araque et al., 2014).
Dans les astrocytes, une accumulation rapide de Ca2+ est observée en réponse à l’hypoxie,
suggérant que ces derniers pourraient être directement stimulés par l’hypoxie (Angelova et al.,
2015). Chez ces rats, l’analyse histochimique a révélé que le calcium était co-localisé avec le
marqueur astrocytaire SR101 au sein du pré-BötC. Par ailleurs, l’administration de
l’antioxydant mitochondrial mitoQ inhibait l’accumulation de Ca2+ dans les astrocytes (Ange-
lova et al., 2015). De plus, lorsque l’hypoxie systémique est induite pendant le sommeil chez
des chiens dont les corps carotidiens sont maintenus normoxiques et normocapniques par une
perfusion sanguine isolée, une augmentation rapide de la ventilation minute est observée (Cur-
ran et al., 2000). Des résultats similaires sont observés chez la chèvre éveillée (Daristotle et al.,
1991). Sur des préparations ex vivo, le nerf phrénique décharge plus rapidement lorsque des
astrocytes exprimant des canaux lumière-sensibles au sein du groupe respiratoire ventral sont
photostimulés, mettant en évidence la fonction respiratoire des astrocytes (Gourine et al., 2010).
Le mécanisme proposé est la génération de ROS suite à l’inhibition de la chaîne respiratoire
mitochondriale et une stimulation de la Phospholipase C. La libération de l’inositol triphophate
qui en suit stimulerait l’ouverture des récepteurs ionotropiques au calcium situé sur la
membrane du réticulum endoplasmique ce qui déclencherait l’accumulation de Ca2+ dans
le cytoplasme (Angelova et al., 2015). C’est l’exocytose de l’ATP par la suite qui serait
responsable d’une augmentation de la fréquence respiratoire. En efet, chez le rat, la dégradation
pharmacologique d’ATP sur des préparation ex vivo inhibe l’accumulation de Ca2+ dans les
astrocytes et diminue l’augmentation de la fréquence respiratoire.
– 58 –
L’administration d’un antagoniste des récepteurs à l’ATP MRS2179 sur des coupes de rats ex
vivo de bulbe rachidien diminue la réponse à l’hypoxie (Marina et al., 2015). Chez des rats
vigilants, l’administration d’un chélateur de l’ATP extracellulaire dans la région du pré-BötC
diminue également la réponse ventilatoire à l’hypoxie (FiO2 de 10%) (Angelova et al., 2015).
Au regard de ces données, il est possible que les astrocytes en proximité des centres
rythmogènes pourraient constituer des chémorécepteurs intrinsèquement sensibles aux
variations d’O2 encéphalique et capables de moduler l’activité respiratoire indépendamment
des chémorécepteurs périphériques. Des données comparatives entre régions corticales et le
tronc cérébral révèlent par ailleurs une sensibilité élevée des astrocytes autour de la VLM,
suggérant une fonction spéciique de ces derniers dans la régulation des structures
autorythmiques, même si cette spéciicité a été déterminée en réponse à l’acidose (Kasymov et
al., 2013).
5.3 Adaptation de la CCR mécanosensible
Le Negative Pressure Relex

Des récepteurs sensibles à l’étirement sont localisés dans les VAS et fonctionnent selon le
même principe que les barorécepteurs. En efet, les VAS contiennent des mécanorécepteurs
dans leur muqueuse qui sont stimulés par l’étirement de la paroi des VAS pendant l’inspiration
(Wirth et al., 2013). Dans ce qui est connu sous Negative Pressure Relex (angl. pour rélexe
induit par pression négative), les mécanorécepteurs déclenchent des stimulations aférentes
vers les structures contrôlant les muscles pharyngés en réponse à la pression inspiratoire
intra-VAS (Horner et al., 1991).
Le phénomène du negative pressure relex participe activement à la stimulation des motoneu-
rones innervant les muscles des VAS ainsi que la stabilisation de ces derniers. Ainsi, le fait
d’inspirer avec la bouche ouverte diminue la pression intra-pharyngée pendant l’inspiration et
augmente la pression critique Pcrit au collapsus en comparaison à l’inspiration avec bouche fer-
mée (Meurice et al., 1996). De plus, une anesthésie locale de la cavité nasale (nerf trigéminé),
le larynx (nerf vague, partie supérieure) et l’oropharynx (nerf hypoglosse) réduit respective-
ment l’activité du génioglosse de 43%, 32% et 21% pendant l’inspiration (Horner et al., 1991).
L’application d’une seule charge inspiratoire résistive19 suit pour stimuler ce rélexe chez le
lapin qui augmente et prolonge la contraction du génioglosse pendant l’inspiration (Aleksan-
drova et al., 2002). Une augmentation du seuil d’activation de ce rélexe, comme par exemple
pendant le sommeil, pourrait favoriser l’obstruction des VAS (Dematteis et al., 2005).
A ma connaissance, des données sur la distribution encéphalique des aférences provenant des
mécanorécepteurs des VAS sont peu nombreuses. De nombreuses aférences vers le mNTS
19
La charge inspiratoire résistive peut être considérée comme une contrainte mécanique qui augmente l’effort
musculaire nécessaire pour augmenter le volume pulmonaire. L’augmentation de l’effort musculaire est tra-
duite par une augmentation de l’amplitude du nerf qui le stimule. L’amplitude nerveuse correspond au nombre
de neurones qui participent à la stimulation.
– 59 –
proviennent du nerf laryngé supérieur qui véhicule des informations à partir du larynx, ce der-
nier participant à 32% du negative pressure relex chez l’Homme (Horner et al., 1991). En efet,
l’application de Muscimol dans le mNTS et les régions périphypoglossales diminue le negative
pressure relex du génioglosse chez le rat, suggérant que cette structure constitue un centre
d’intégration important de la pression intra-pharyngée et un médiateur de la stabilité des VAS
pendant l’inspiration (Chamberlin et al., 2007). En revanche, les projections du mNTS vers le
noyau hypoglosse sont peu nombreuses et le negative pressure relex est par conséquence pro-
bablement médié par d’autres structures projetant vers le noyau hypoglosse (Chamberlin et al.,
2007).
– 60 –
La respiration – Influence des hormones sexuelles sur la CCR
6) Inluence des hormones sexuelles sur la CCR

Des diférences entre hommes et femmes sont observées dans la CCR. Ces diférences sont liées
à l’impact des hormones sexuelles sur l’élaboration et la régulation de la CCR (Behan et al.,
2008; Wenninger et al., 2009).
6.1 Les hormones sexuelles – généralités

Toutes les hormones sexuelles font partie des stéroïdes et sont dérivées d’une seule et même
molécule, le cholestérol. Par conversion enzymatique dans la mitochondrie et le réticulum en-
doplasmique, leurs précurseurs stéroïdiens sont alors transformés en hormones sexuelles telles
que la testostérone, les œstrogènes et la progestérone (Figure 26).
Figure 26: La stéroïdogénèse
Synthèse des hormones sexuelles à partir du cholestérol par conversion enzymatique. L’Aro-
matase transforme la testostérone en estradiol. (Häggström et al., 2014)
– 61 –
Les œstrogènes
Les œstrogènes regroupent le 17-estradiol, l’œstriol et l’œstrone, parmi lesquels le 17-estra-
diol le plus abondant est dénommé E2. Ces trois hormones se distinguent en leur nombre de
groupes hydroxyles ; l’E2 en contient deux. Les œstrogènes participent à la régulation du cycle
ovarien, contribuant à la croissance des follicules pendant la phase folliculaire avant l’ovulation
(Owen, 1975). Chez les rongeurs, cette phase dure du diestrus au proestrus. Tandis que le cycle
ovarien de la femme prend environ 28 jours, celui des rongeurs femelles est bien plus rapide.
Un cycle complet se fait généralement en quatre jours chez la souris (Staley et al., 2005) (Figure
27).
Figure 27: Cycle ovarien chez les rats et souris comparé à la femme
Chez le rat et la souris, un cycle ovarien est complété après 4 à 5 jours. Les fonds noirs indiquent
la nuit. (D’après Staley et al., 2005)
Avant la ménopause, l’E2 est majoritairement produit par les ovaires par conversion d’andro-
testédione en estrone et puis en E2. Comme la femme, les hommes produisent de l’E2, mais en
quantité moindre dans leurs testicules. L’E2 est également produit directement par aromatisa-
tion de la testostérone par l’Aromatase, même après la ménopause (Harada, 1999).
Les récepteurs des œstrogènes
Les œstrogènes se ixent sur les récepteurs ER (angl., estrogen receptor) ERet ER qui exer-
cent des fonctions génomiques en ixant des séquences d’ADN. ERet ER sont codés par
deux gènes distincts, mais ils sont néanmoins très homologues dans leur séquence de liaison
d’ADN de réponse à l’œstrogène (angl., estrogen response element, ERE).
Initialement, il a été suggéré que ces récepteurs sont présents dans le cytoplasme et que lors de
la ixation d’un ligand, ils subissent une translocation dans le noyau (Gorski et al., 1968). Ce-
pendant, des études d’immunocytologie in vitro ont révélé la présence de ces récepteurs dans
le noyau indépendamment de leurs ligands (King et al., 1984). A l’aide du couplage de la GFP
(angl., Green luorescent protein), il a été montré que ces récepteurs sont bien présents dans le
noyau en absence des ligands, mais sous forme d’agglomérats difus. En présence des ligands,
ces agglomérats s’intensiient et se concentrent dans des endroits distincts dans le noyau, indi-
quant que la ixation des ligands leur confère la capacité à reconnaître les séquences ERE (Htun
et al., 1999). Aujourd’hui, il est admis que les ER sont associés à la membrane plasmique,
– 62 –
localisés dans le cytoplasme ou dans le noyau et que la ixation des ligands induit l’homo- ou
l’hétérodimérisation, leur translocation dans le noyau ainsi que le recrutement de co-facteurs
de transcription (Shang et al., 2000; Ramírez et al., 2009).
Les œstrogènes exercent des efets rapides sur la cellule, de l’ordre des secondes, qui semblent
improbables d’être associés à une néo-biosynthèse (Schwartz et al., 2016). Ainsi, l’hypothèse
a émergé que les hormones sexuelles pourraient exercer leurs efets via des récepteurs couplés
aux voies kinases. En efet, les œstrogènes se ixent également sur des récepteurs couplés aux
protéines G gpER, étant aussi appelé GPR30 (Filardo et al., 2000). Ce sont des récepteurs mem-
branaires qui déclenchent des efets non génomiques en activant les kinases Protein kinase C,
MAPK / ERK1/2, Phosphoinositide 3-kinase / Akt et l’adénosine monophosphate cyclique
(AMPc) et qui lient d’autres facteurs tels que le tamoxifen (Figure 28) (Meyer et al., 2009). Il
est à rappeler que les gpER sont également susceptibles d’induire des remodelages majeurs en
agissant indirectement au niveau génomique via les voies kinases.
Figure 28: Signalisation des hormones sexuelles
– 63 –
A, Voies de signalisation des hormones sexuelles féminines à l’exemple des œstrogènes. B,

Voies de la testostérone. La testostérone est convertible en hormones sexuelles féminines par
l’Aromatase. Les hormones sexuelles exercent à la fois des efets non génomiques et géno-
miques selon si leurs récepteurs sont membranaires ou nucléaires. AR, Récepteurs des
androgènes; ARE et ERE, Androgen et Estrogen Response Element; ER, Récepteurs des œstro-
gènes; GP, Protéines G; gpER, Récepteurs des œstrogènes couplés aux protéines G. (D’après
Salerni et al., 2015)
L’ARNm codant pour les ER est détecté dans l’hypothalamus rostral et caudal, en particulier
l’aire hypothalamique latérale et dans l’hippocampe, la PAG, le Raphé Dorsal et ses neurones
sérotoninergiques, les subdivisions commissurale, médiane et ventrolatérale du NTS, l’area
postrema, le 10N, le noyau hypoglosse et la corne dorsale de la moelle épinière (Simerly et al.,
1990; Shughrue et al., 1997; Behan et al., 2005; Vanderhorst et al., 2005). Chez la souris, le
Raphé Dorsal présente une immunoréactivité plus importante des ER que chez le rat (Sheng et
al., 2004). Le récepteur ER est également détecté par Western blot dans les corps carotidiens
chez le rat mâle nouveau-né et adulte (Joseph et al., 2006).
Quant aux gpER, leur localisation cellulaire est controversée. Des analyses immunocytolo-
giques suggèrent à la fois que ces récepteurs sont associés à la membrane plasmique et aux
membranes du réticulum endoplasmique (Srivastava et al., 2013). Les gpER ont été détectés
chez le rat et les souris mâles au sein de l’hippocampe, l’hypothalamus dont le PVN (co-loca-
lisation de la vasopressine ou l’ocytocine et des gpER) et chez les rats mâles et femelles dans
l’area postrema, le mNTS, le 10N, le noyau hypoglosse et le noyau ambiguu (Brailoiu et al.,
2007; Hazell et al., 2009).
La progestérone
La progestérone est dérivée du cholestérol par l’intermédiaire de la pregnénolone. Elle contri-
bue également à la régulation du cycle ovarien avec une quantité circulante maximale quelques
jours plus tard que le maximum des œstrogènes chez la femme et chez le rongeur décalé de
quelques heures. Chez la femme, la progestérone est élevée durant la phase lutéale (post-ovu-
latoire) et dure jusqu’à 14 jours. Chez les hommes, la progestérone est produite dans la glande
surrénale et dans l’encéphale.
Les récepteurs de la progestérone
A ce jour, trois types de récepteurs à la progestérone PR (PR, angl., progesterone receptor) ont
été identiiés : les isoformes de PR nucléaires (nPR) nPR-A et nPR-B issus d’un promoteur
alternatif, cinq récepteurs membranaires couplés aux protéines G nommés mPR et un proges-
terone receptor membrane component 1 (Pgrmc1), le mécanisme d’action de ce dernier non
élucidé jusqu’alors (Boukari et al., 2017). Le Pgrmc1 ixe à la fois la progestérone et la testos-
térone, mais pas les œstrogènes, et exercerait des efets de survie cellulaire via la kinase Akt
(Falkenstein et al., 1996).
– 64 –
Tous les types de récepteurs semblent être impliqués dans l’inluence de la progestérone sur la
CCR, même si leurs fonctions respectives les uns par rapport aux autres sont seulement partiel-
lement élucidées (Marcouiller et al., 2014; Boukari et al., 2016).
Les nPR sont exprimés dans la VLM, le groupe noradrénergique A2 du NTS caudal, le noyau
hypoglosse, le LC, le noyau PB, l’hypothalamus dorsomédian et rostral, le cortex et le cervelet
(Lauber et al., 1991; Kato et al., 1994; Haywood et al., 1999; Kastrup et al., 1999; Guerra-
Araiza et al., 2001; Behan et al., 2005; Helena et al., 2009). Dans le noyau hypoglosse, ils ne
sont en revanche que faiblement exprimés (Behan et al., 2005). Des analyses de Western blot
chez des rats mâles nouveau-né et adulte montrent que les nPR ainsi que les enzymes de syn-
thèse progestéronergiques sont également exprimées par les corps carotidiens (Joseph et al.,
2006).
L’expression des récepteurs de la progestérone est augmentée après exposition préalable aux
œstrogènes et l’expression des nPR est proportionnelle aux taux d’œstrogènes durant le cycle
ovarien (MacLusky et al., 1980; Haywood et al., 1999; Monks et al., 2001; Furuta et al., 2010).
La ixation de la progestérone sur les récepteurs nPR-A et nPR-B induit leur homodimérisation
et translocation dans le noyau où ils exercent un rôle de facteur de transcription.
Les récepteurs membranaires mPR sont également trouvés dans de nombreuses régions encé-
phaliques, y compris l’hypothalamus caudal ventromédian, le PVN de l’hypothalamus rostral,
l’hippocampe, le cortex, le cervelet, le tronc cérébral dont le NTS et le noyau hypoglosse et les
motoneurones phréniques (Labombarda et al., 2010; Zuloaga et al., 2012; Mefre et al., 2013;
Pang et al., 2013). Les mPR, couplés aux protéines G, exercent des rôles non génomiques via
les voies kinases. Cinq mPR ont été identiiés dont les mPR,  et  sont couplés aux protéines
G inhibitrices et les mPR et aux protéines G stimulatrices20 (Pang et al., 2013).
Les mPR et  ont une ainité élevée pour la progestérone tandis que le mPR lie de préférence
l’allopregnanolone (Pang et al., 2013). Chez l’humain, mPR présente le taux de transcrit le
plus haut dans l’hypothalamus et le tronc cérébral (Pang et al., 2013). Tandis que l’expression
de mPR dans l’encéphale de rat et de souris est ubiquitaire, il est moins exprimé que les autres
récepteurs mPR chez l’Homme (Pang et al., 2013).
Quant au Pgrmc1, il a été détecté au sein de l’hypothalamus caudal, la PAG, le noyau hypo-
glosse, le NTS et le pré-BötC (Intlekofer et al., 2011; Tan et al., 2012; Petersen et al., 2013).
Des luctuations dans l’expression des récepteurs GABA sont observées en parallèle des
luctuations des hormones sexuelles durant le cycle ovarien (Sabaliauskas et al., 2015). Il a été
montré que des métabolites de la progestérone peuvent inluencer la composition des récepteurs
GABAA et inluer directement l’activité des récepteurs GABAA et NMDA par modulation al-
lostérique (Compagnone et al., 2000; Smith et al., 2007b, 2007b). Ces récepteurs ont alors la
20
Les récepteurs couplés aux protéines G inhibitrices (Gi) inhibent l’activité de l’Adénylate cyclase. Cette dernière
stimule la production de l’AMP cyclique qui active la Protein kinase A (PKA). Les Gi provoquent alors la
diminution de l’ouverture des canaux Ca2+ PKA-dépendante. A l’inverse, les récepteurs couplés aux protéines
G stimulatrices Gs et Gq stimulent respectivement l’accumulation de l’AMP cyclique et de l’inositol triphos-
phate qui stimulent l’ouverture des canaux Ca2+ via les Protein kinases A et C.
– 65 –
capacité d’intervenir dans la signalisation trans-synaptique en se liant sur des récepteurs

d’autres messagers chimiques.
La testostérone
La testostérone fait partie de la famille des androgènes et est produite chez l’homme dans les
testicules et chez la femme dans les glandes surrénales. Les femmes ont des taux de testostérone
20 à 25 fois inférieurs à ceux des hommes (Zabka et al., 2006). Dans la phase de transition vers
la ménopause, les femmes présentent une hausse des taux de testostérone importante (Salerni
et al., 2015).
Les récepteurs de la testostérone
La testostérone, comme les œstrogènes et la progestérone, exerce des efets génomiques via les
récepteurs cytoplasmiques aux androgènes AR (angl., androgen receptor) qui sont translocali-
sés dans le noyau lors de la ixation des androgènes et qui agissent comme facteurs de
transcription (Figure 28). Deux isoformes ont été identiiés : AR-A et AR-B, dont le premier
résulte d’une protéolyse (Gregory et al., 2001).
Les AR sont exprimés dans de nombreuses régions encéphaliques telles que l’hippocampe,
l’hypothalamus, en particulier l’aire hypothalamique dorsomédiane et latérale, dans la PAG, le
Raphé Dorsal, le NTS médian, l’area postrema, le noyau hypoglosse et les motoneurones phré-
niques (Simerly et al., 1990; Sheng et al., 2004; Behan et al., 2005).
Des données controversées suggèrent qu’il existerait des AR membranaires (mAR) associés
aux protéines G qui exercent des efets non génomiques via les voies kinases ERK1/2 (Walker,
2010). Mais il n’est pas clair si les AR et mAR difèrent dans leurs séquences et leurs méca-
nismes de signalisation (Shihan et al., 2014). Il a même été suggéré que ces récepteurs
augmentent la concentration intracellulaire de Ca2+ dans les cellules germinales et que ces efets
seraient observés même par la stimulation des récepteurs par la testostérone couplée à l’albu-
mine, incapable de traverser la membrane plasmique (Aleksandrova et al., 2002). Des fonctions
respiratoires de ces récepteurs ne me sont pas connues.
Testostérone vs estradiol
La testostérone est convertible en E2 par l’Aromatase et une grande partie des efets respira-
toires attribués à la testostérone sont en réalité dépendants d’E2 (Zabka et al., 2006). En efet,
la castration de rats diminue l’expression d’ARNm codant pour le transporteur 5-HTT et 5-
HTR2A dans le Raphé Dorsal et l’expression est restaurée lors de l’administration d’estradiol
ou de testostérone mais pas par la 5α-dihydrotestosterone (non convertible par l’Aromatase),
attribuant à la testostérone / à l’estradiol la possibilité de moduler la stimulation respiratoire
sérotonine-dépendante (Fink et al., 1999).
L’Aromatase est codée par le gène Cyp19a1 localisé sur le chromosome 15 (Homme) et 9 (sou-
ris). L’Aromatase est exprimée par les corps carotidiens (Joseph et al., 2006), suggérant une
fonction de la testostérone dans le fonctionnement des récepteurs respiratoires périphériques.
– 66 –
6.2 Gonadostéroïdogénèse vs neurostéroïdogénèse

Les hormones sexuelles sont majoritairement produites par les gonades, mais aussi en quantité
moindre par les glandes surrénales et pendant la grossesse, par le placenta.
Cependant, les hormones sexuelles sont également produites, indépendamment du sexe par les
systèmes nerveux central et périphérique, dans les neurones et/ou des cellules gliales (Mellon
et al., 2002). L’encéphale est en efet le tissu le plus riche en cholestérol contenant plus que 20%
de la quantité totale dans l’organisme (Orth et al., 2012). Les enzymes nécessaires à l’anabo-
lisme des hormones telles que la Cytochrome P450 17-hydroxylase, la 3-hydroxysteroïde
déshydrogénase, la 17-hydroxysteroïde déshydrogénase et l’Aromatase et de leur catabolisa-
tion telles que la Sulfotransférase et la Sulfatase sont exprimées dans l’encéphale (Srivastava et
al., 2013). De plus, l’enzyme StAR (angl., Steroidogenic acute regulatory protein) est égale-
ment détectée dans les neurones et astrocytes du cortex et de l’hippocampe (Wehrenberg et al.,
2001; Lavaque et al., 2006).
La neurostéroïdogénèse est indépendante de la stéroïdogénèse par les gonades et chez les rats
mâles et femelles, les variations des taux d’hormones présentes dans l’encéphale (neurosté-
roïdes) ne relètent pas celles des hormones circulantes, du moins dans le liquide
céphalorachidien (Caruso et al., 2013). Par ailleurs, la gonadectomie est susceptible de stimuler
la stéroïdogénèse de novo par le système nerveux central étant donné qu’une augmentation du
taux d’ARNm des enzymes de synthèse des hormones sexuelles est observée dans l’encéphale
chez le rat mâle suite à l’ablation des gonades (Ye et al., 2008). Cela pourrait contribuer à des
biais dans l’interprétation des résultats obtenus dans les études qui se servent de cette technique
ain d’identiier le mécanisme d’action de ces hormones. De plus, il est à noter que chez les rats,
les doses de neurostéroïdes sont généralement plus importantes que ceux du plasma (concen-
trations picomolaires vs nanomolaires) ce qui met en question l’impact de l’ablation des sources
des gonadostéroïdes sur le fonctionnement central (Ishii et al., 2007; Hojo et al., 2009). Cer-
taines études rapportent en efet que la gonadectomie chez les rats ne résulte pas toujours en
une baisse signiicative de la quantité de testostérone, de progestérone et d’œstrogènes (Zabka
et al., 2006).
En revanche, l’administration de l’acide kaïnique dans l’hippocampe peu après l’estrus chez la
ratte induit moins de dommages neuronaux, tandis que la lésion à d’autres moments du cycle
ovarien induit des dommages similaires à ceux observés chez des rattes ovariectomisés, témoi-
gnant une certaine dépendance des structures encéphaliques des systèmes de synthèse
périphérique, mettant en évidence une certaine dépendance des systèmes centraux des hor-
mones gonadostéroïdiennes (Azcoitia et al., 1999).
Les neurostéroïdes exercent comme les hormones sexuelles circulantes des efets autocrines,
paracrines et à distance.
Les hormones sexuelles interviennent dans quasiment la totalité des processus physiologiques,
tels que l’homéostasie cardiovasculaire, sexuelle et respiratoire (Behan et al., 2008).
– 67 –
6.3 La respiration et les dimorphismes sexuels
Dimorphismes dans l’expression des récepteurs aux hormones sexuelles
Comme cela a été montré précédemment, les récepteurs aux hormones sexuelles sont expri-
més dans les structures respiratoires majeures comme le pré-BötC, le NTS, le noyau
hypoglosse et les motoneurones phréniques.
Des analyses de RT-qPCR et d’immunohistochimie chez le rat et la souris ont révélé que le
taux d’expression des mPR et mPR ne varie pas entre les sexes (Mefre et al., 2013). Ces
taux n’étaient pas modiiés lors de l’administration d’œstrogènes et de progestérone. Chez le
rat adulte, aucune diférence sexuelle n’est observée dans le taux d’ARNm des AR dans le
noyau hypoglosse et les motoneurones phréniques (Behan et al., 2005). En revanche, des ana-
lyses histochimiques dans le Raphé Dorsal ont révélé que les AR sont pratiquement absents
chez les souris et rats femelles (Sheng et al., 2004).
Chez le rat, le nombre des neurones ER- et Er-positifs est similaire entre les deux sexes, mais
des diférences se dégagent quant à l’intensité du marquage. Ainsi, chez les femelles, les ER
et ER sont plus nombreux dans les neurones des subdivisions commissurale, ventrolatérale et
médiane du NTS, dont le groupement noradrénergique A2, dans le 10N, le noyau hypoglosse
et le Raphé Dorsal (Vanderhorst et al., 2005; Schlenker et al., 2006). Dans ce dernier, les ER
étaient en partie présents dans les neurones sérotoninergiques (Vanderhorst et al., 2005).
Inluence sur la ventilation de base
Malgré les faibles diférences sexuelles dans l’expression des récepteurs de la progestérone, les
œstrogènes et la testostérone, des efets hormone-dépendants sont observés dans la ventilation
physiologique. En efet, des luctuations dans la ventilation sont observées chez la femme en
fonction du stade du cycle menstruel (Driver et al., 2005; Jensen et al., 2005; Slatkovska et al.,
2006). La ventilation est accélérée et le taux de CO2 (PaCO2) diminué durant la phase lutéale,
phase pendant laquelle la progestérone est élevée (Jensen et al., 2005; Slatkovska et al., 2006).
Chez le chat, l’injection de progestérone dans la circulation sanguine entraîne de manière dose-
dépendante une augmentation de la fréquence et de l’amplitude du nerf phrénique (Bayliss et
al., 1987). L’administration de la progestérone chez des rats mâles diminue le nombre d’apnées
pendant le sommeil et cet efet est annulé lorsque les rats sont co-administrés avec le mifepris-
tone, un antagoniste des PR (Yamazaki et al., 2005).
Inluence sur la réponse respiratoire hypercapnique et hypoxique
Chez des souris femelles adultes, le knock-out homozygote de nPR augmente le nombre d’ap-
nées centrales pendant le sommeil lent et paradoxal et diminue la réponse ventilatoire
progestérone-dépendante à l’hypercapnie, l’hypoxie et l’hypoxie hypercapnique (CO2 5%, O2
12% et CO2 5%/O2 12%) (Marcouiller et al., 2014). En efet, ces souris présentaient une aug-
mentation de la ventilation minute moins importante que des souris témoins et ne présentaient
– 68 –
aucune augmentation suite à l’administration de la progestérone, contrairement aux souris té-

moins. L’inhibition des récepteurs mPR dans le cNTS et mNTS par administration d’ARN
interférant dans le 4e ventricule augmentait chez les souris C57BL/6 mâles et femelles le
nombre d’apnées et l’inhibition de mPR ou mPR réduisait l’augmentation de la ventilation
en réponse à l’hypercapnie (Boukari et al., 2016). L’inhibition de mPR réduisait également le
chémorélexe à l’hypoxie, mais seulement chez les mâles (Boukari et al., 2016). De façon inté-
ressante, les femelles présentaient une augmentation plus importante de la ventilation en
réponse à l’hypoxie et l’hypercapnie que les mâles et lors de l’inhibition de mPR, ce dimor-
phisme disparaissait. Au regard de ces données, la progestérone, en particulier via les récepteurs
nPR et mPR semble exercer une inluence sur l’adaptation de la CCR à l’hypoxie et à l’hyper-
capnie. L’ovariectomie chez la rate diminue la réponse respiratoire à l’hypoxie et cet efet est
réversible lors de l’administration d’œstrogènes et progestérone dans la circulation (Tatsumi et
al., 1997). Ces résultats sont similaires au phénomène observé chez les femmes qui présentent
une réponse respiratoire plus importante à l’hypercapnie durant la grossesse que des femmes
contrôles (Jensen et al., 2005).
Alors que les données citées ci-dessus pointent vers une sensibilisation de la réponse respira-
toire à l’hypoxie partiellement progestérone- et/ou œstrogènes-dépendante, plusieurs équipes
montrent que des rates âgées de 3 à 4 mois présentent des activités ventilatoires moins élevées
en réponse à l’hypoxie ou l’hypercapnie que les mâles du même âge (Schlenker et al., 1985;
Wenninger et al., 2009). Aux stades tardifs (âgées de 12 à >20 mois), en revanche, ce phéno-
mène est inversé et pourrait être associé à la baisse d’hormones sexuelles féminines circulantes
liée à l’âge (Wenninger et al., 2009; Boukari et al., 2016). Quant aux mâles, le vieillissement
des rats est accompagné d’une baisse de la chémosensiblité, ce qui pourrait résulter d’une baisse
de la production de la testostérone (Wenninger et al., 2009). Ces données suggéreraient alors
que la CCR est plus sensible chez les mâles et que les hormones sexuelles féminines stabilise-
raient la CCR étant donné que la baisse des hormones sexuelles circulantes chez les femelles
rend la CCR plus sensible. Au regard des connaissances controversées sur l’efet respiratoire
des hormones sexuelles, des questions sont soulevées quant à leurs mécanismes d’action dans
la CCR.
Inluence sur la stabilité des VAS
Concernant les VAS, des mesures du débit d’air au sein des VAS pendant l’éveil et les stades
de sommeil lent et profond révèlent moins de variations en phase lutéale qu’en phase follicu-
laire, indiquant une augmentation de la stabilité des VAS qui est partiellement dépendante des
hormones sexuelles féminines (Driver et al., 2005).
Concernant les œstrogènes, HOU et al., (2010) ont démontré que l’ovariectomie chez les rates
diminue la force de contraction du muscle génioglosse et augmente sa fatigabilité21 et que ces
21
Le génioglosse était coupé au niveau de son insertion dans la mandibule. A ce bout, un outil de mesure de tension
a été attaché. La fatigue du muscle était le ratio entre la force de contraction initiale et après deux minutes suite
à la stimulation répétée du nerf hypoglosse à 60Hz.
– 69 –
propriétés étaient restaurées par l’administration d’estradiol. L’ablation des ovaires dans cette
étude a entraîné une baisse de l’expression des transcrits et des protéines ER Le 17-estradiol
restaurait l’expression protéique d’ER, sans moduler le niveau de transcrits, indiquant que les
œstrogènes pourraient inluer le fonctionnement des VAS via les récepteurs ER (Hou et al.,
2010).
Au regard de ces données, il est évident que les hormones sexuelles exercent des fonctions de
régulation de la CCR, même si leurs mécanismes d’action ne sont pas connus et leurs rôles
respectifs pas élucidés. La progestérone, les œstrogènes et la testostérone sont ainsi des puis-
sants modulateurs du niveau d’adaptation de la CCR aux besoins physiologiques de l’organisme.
Pour des raisons de simplicité, le terme d’« hormones sexuelles féminines » regroupera les œs-
trogènes et la progestérone et les « hormones sexuelles masculines » la testostérone et ses
analogues tout le long du manuscrit.
– 70 –
Neuroplasticité respiratoire et neuroprotection – Neuroplasticité versus neuromodulation
Neuroplasticité respiratoire et neuropro-

tection
1) Neuroplasticité versus neuromodulation

Diférents stimuli nécessitant une réponse respiratoire engendrent des modulations de la CCR
plus ou moins durables dans le temps en fonction de la durée, de la sévérité et de la fréquence
des stimuli. Cette réponse est d’origine centrale étant donné que par exemple des sujets hypno-
tisés, bien qu’au repos, présentent une augmentation de la fréquence respiratoire, de la
fréquence cardiaque et de la pression artérielle suite à l’imagination de l’exécution d’exercices
physiques (hornton et al., 2001; Williamson et al., 2002).
En réponse à des stimuli de faible intensité, peu fréquents ou courts, l’activité des structures
cardiorespiratoires est modiiée jusqu’au retour à la normale (normocapnie, normoxie, pH phy-
siologique). Les neurones de ces structures ont alors subi une modulation d’activité qui s’arrête
lors du retour à l’état physiologique (Figure 29).
En revanche, des stimuli de forte intensité, fréquents et/ou chroniques sont susceptibles d’in-
duire des changements fonctionnels durables dans le temps de la CCR. Ainsi, l’activité des
diférentes populations cellulaires cardiorespiratoires reste élevée même en absence de stimuli
particuliers. Ce phénomène se nomme neuroplasticité respiratoire et il décrit « la persistance
de changements neuronaux morphologiques et/ou fonctionnels suite à des expériences préa-
lables » (Mitchell et al., 2003).
La neuroplasticité constitue un élément indispensable de la physiologie respiratoire étant donné
qu’elle garantit que cette dernière reste toujours dans un « équilibre modulable » ou une « dy-
namique stable » (Turrigiano, 1999). La neuroplasticité permet ainsi aux structures
cardiorespiratoires de répondre plus eicacement aux futurs stimuli. En fonction du proil et la
fréquence des stimuli, la neuroplasticité peut perdurer plus ou moins longtemps. Dans le cas
des motoneurones respiratoires, ce phénomène est déini comme une potentialisation ou facili-
tation à court/long terme (LTP ou STP, angl., Long-term et Short-term potentiation; LTF ou
STF, Long-term et Short-term facilitation). La LTF décrit l’augmentation de l’activité tonique
des nerfs hypoglosse (hLTF) et phrénique (pLTF) (Bach et al., 1996). Après un certain temps
en absence de stimuli, l’activité respiratoire retournera progressivement à l’état basal, une phase
appelée Of Response (angl., signiiant réponse en baisse) (Powell et al., 1998; Pamenter et al.,
2016).
La métaplasticité décrit le phénomène de superposition des remodelages de la CCR induits par
des stimuli distincts. Le masse corporelle d’une personne obèse ou la présence d’hormones
sexuelles spéciiques, comme premiers stimuli induisent des changements de la CCR. Les sti-
muli qui s’y ajoutent impacteront, de manière dépendante des premiers stimuli, la CCR à court
(métamodulation) ou long terme (métaplasticité).
– 71 –
Neuroplasticité respiratoire et neuroprotection – Mécanismes de la mise en place de la neuroplasticité
Figure 29: Modulation et neuroplasticité respiratoires
Activation des baro-, chémo- et mécanorécepteurs par des stimuli physiologiques (activité phy-
sique, éveil) et ou pathologiques (SAOS, prise de poids) suivie d’une adaptation de l’activité
des motoneurones respiratoires. Barres noires et barre grise, Stimuli; Les tracés représentent la
dynamique respiratoire et ne sont pas à confondre avec l’activité des motoneurones ou un tracé
pléthysmographique. Modulation, Changement d’activité respiratoire (lèche bidirectionnelle
noire) par un stimulus (barre noire) avec retour à l’état basal. Plasticité, Changement d’activité
respiratoire en réponse au stimulus avec une activité modiiée persistante (lèche bidirection-
nelle rouge). Métaplasticité, Modulation (lèche bidirectionnelle grise, gauche) par un premier
stimulus (barre grise) avec une mise en place de plasticité (lèche bidirectionnelle rouge) en
réponse à un deuxième stimulus (barre noire) SAOS, Syndrome d’Apnées Obstructives du
Sommeil ; VAS, Voies aériennes supérieures. (D’après Mitchell et al., 2003)
2) Mécanismes de la mise en place de la neuroplasticité

La neuroplasticité peut se traduire par un changement de l’activité neuronale, la stabilité d’une
connexion synaptique et du nombre de terminaisons axonales qui stimulent une dendrite (Fuller
et al., 2017). Plusieurs mécanismes sont impliqués dans la mise en place de la neuroplasticité
respiratoire. Un stimulus est par exemple susceptible de réactiver une terminaison axonale dor-
mante ou de générer la formation de nouvelles synapses (Figure 30 (1) et (5)). En efet, dans un
modèle de lésion unilatérale de la moelle épinière en C2 chez le rat, l’administration systémique
du précurseur de la sérotonine le 5-hydroxytryptophane a restauré l’activité du nerf phrénique
du côté lésé (Ling et al., 1994; Zhou et al., 2000) et des analyses en microscopie électronique
ont mis en évidence que le 5-hydroxytryptophane a augmenté le nombre de terminaisons séro-
toninergiques au niveau des motoneurones phréniques de ce côté (Tai et al., 1997). Le même
– 72 –
Neuroplasticité respiratoire et neuroprotection – Mécanismes de la mise en place de la neuroplasticité
phénomène a été observé chez l’Homme dans le cas d’un traumatisme du rachis cervical avec
une restauration complète du proil ventilatoire (Loveridge et al., 1992; Lane et al., 2008).
A l’inverse, des stimuli peuvent également provoquer une extinction de la transmission synap-
tique ou une baisse dans l’eicacité de la neurotransmission, un phénomène appelé Long-term
depression (Daniel et al., 1998; Kemp et al., 2001).
La disponibilité des neurotransmetteurs et -modulateurs et de leurs récepteurs ionotropiques et
métabotropiques sont des facteurs de neuroplasticité (Figure 30 (2) et (3)). L’augmentation du
nombre de récepteurs présents à la surface cellulaire ou de la libération de messagers facilite la
transmission de signal (potentialisation ou facilitation).
D’autres facteurs tels que le potentiel de membrane inluencent également la facilitation de la
transmission de signal. En fonction de la polarité membranaire, le neurone est plus ou moins
excitable (Figure 30 (4)).
Figure 30: Mécanismes de neuroplasticité respiratoire
La neuroplasticité est induite par plusieurs mécanismes, marqués en rouge, tels que la réactiva-
tion d’une terminaison axonale dormante (1), les changements de synthèse et libération et
recapture de neurotransmetteurs et -modulateurs (2), la transmission du signal via les récepteurs
et canaux (3), les changements de l’excitabilité des neurones par changement du potentiel de
membrane (4), ainsi que la formation de nouvelles connexions nerveuses (5). Ces mécanismes
génèrent via une cascade de réactions une potentialisation à court ou à long terme (STP et LTP,
angl. Short-term et Long-term potentiation). La STP implique majoritairement les facteurs de
signalisation déjà synthétisés tels que les kinases, tandis que la LTP nécessite la biosynthèse de
novo via les facteurs de transcription tels que FOSB.
– 73 –
Neuroplasticité respiratoire et neuroprotection – Marqueurs moléculaires de la neuroplasticité respiratoire
L’ensemble de ces adaptations fonctionnelles impacte l’activité du neurone post-synaptique soit

en activant des cascades de réactions via des voies kinases ou via des facteurs de transcription.
En particulier, la modiication de l’expression génétique pourra alors engendrer des change-
ments fonctionnels importants de l’activité du neurone à long terme.
3) Marqueurs moléculaires de la neuroplasticité respiratoire

L’activité respiratoire à court et à long terme peut être mesurée à plusieurs niveaux : à l’échelle
systémique, en mesurant l’oxémie et la capnie par exemples, à l’échelle des mouvements ven-
tilatoires, en mesurant l’activité des muscles respiratoires ou celle de leurs nerfs, à l’échelle des
populations cellulaires par analyse histologique ou par technique de patch-clamp.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) reste une technique de référence, du moins chez
l’Homme, ain d’identiier les régions encéphaliques qui sont plus actives que d’autres en cas
de stimulation comme par exemple l’hypoxie. En répétant des analyses à des moments plus
tardifs, l’IRM peut déterminer les modulations d’activité à long terme, c’est-à-dire la plasticité.
Chez l’animal, il est possible d’isoler les structures d’intérêt et de procéder à des analyses par
des techniques invasives. Ainsi, l’enregistrement de l’activité des racines nerveuses phréniques
à l’aide d’électrodes détermine la réponse immédiate à des variations gazeuses et à des stimuli
pharmacologiques. Cette méthode est couramment utilisée dans l’unité UMR-S 1158 Neuro-
physiologie Respiratoire Expérimentale et Clinique (Loiseau et al., 2014; Joubert et al., 2016b).
Des analyses histologiques, biochimiques et moléculaires au sein des structures respiratoires
permettent par la suite de déterminer les populations neuronales impliquées dans la réponse aux
stimuli.
Ain d’établir une cartographie des structures et des populations neuronales impliquées dans les
diverses réponses respiratoires, l’analyse histologique de l’expression de certains facteurs de
transcription appartenant aux complexes Activator Proteins 1 (AP-1) est une approche expéri-
mentale courante. Les AP-1 sont composés d’homo- ou hétérodimères de JUN et FOS, des
facteurs de transcription inductibles de type Leucine Zippers. Les protéines c-FOS et FOSB
sont exprimées à un niveau basal bas dans le système nerveux central et sont accumulées lors
d’un stimulus constituant ainsi des marqueurs de réponse cellulaire (Herdegen et al., 1991; Bao
et al., 1997; Nestler et al., 2001). Ce sont des proto-oncogènes qui régulent les gènes contenant
des séquences de reconnaissance TGAC/GTCA et qui jouent un rôle dans la réponse cellulaire
à des facteurs de croissance, la prolifération, diférentiation, l’inhibition d’apoptose et régéné-
ration tissulaire (Greenberg et al., 1984; Kruijer et al., 1984; Shen et al., 2008).
– 74 –
3.1 c-FOS comme marqueur de la réponse respiratoire neuronale

c-FOS est codé par le gène c-Fos22 localisé sur le chromosome 14 (Homme) ou 12 (souris) dont
l’expression est stimulée par une augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2+ (Mor-
gan et al., 1987; Sagar et al., 1988; Teppema et al., 1997). Il fait partie du groupe des gènes
d’expression précoce ou immediate early genes, c’est-à-dire les gènes dont l’expression est ra-
pidement induite dès lors que le neurone est confronté à une stimulation. La stimulation
pharmacologique de neurones in vivo induit une augmentation maximale de la transcription du
gène c-Fos en 60 minutes et c-TFOS est détectée par immunohistochimie dans le noyau cellu-
laire après 90 minutes (Morgan et al., 1987). Après 6 à 16 heures, l’expression de c-FOS
retourne à son état basal (Morgan et al., 1987; Nestler, 2012).
Fos est exprimé en réponse à l’hypoxie (Hirooka et al., 1997), l’hypercapnie (Sato et al., 1992)
ou la stimulation des chémorécepteurs périphériques (Hayward et al., 2002) par les neurones
au sein des structures respiratoires, telles que le LC (Haxhiu et al., 1996; Teppema et al., 1997).
D’autres structures supra-pontiques telles que le PB latéral et le KF présentent également des
nombres augmentés de neurones c-FOS-positifs chez le rat nouveau-né et adulte (Berquin et al.,
2000a, 2000b). Dans le diencéphale, l’hypoxie et l’hypercapnie induisent une accumulation de
neurones c-FOS-positifs dans les aires hypothalamiques latérale et postérieure ainsi que dans
le noyau supraoptique (Berquin et al., 2000a). L’hypoxie tissulaire induite par inhalation de
monoxyde de carbone à 1% qui traduit les efets centraux de l’hypoxie induit une augmentation
de l’expression de c-Fos dans le NTS, l’area postrema, le 10N, la VLM, le groupement parapy-
ramidal PP, les noyaux Raphés Pallidus et Dorsal, le LC, le PB latéral et les aires
hypothalamiques DM et PH et dans le RTN (Bodineau et al., 2001). Chez le rat, dans les mo-
toneurones du noyau facial et du noyau hypoglosse, c-Fos est peu exprimé en réponse à
l’hypoxie et l’hypercapnie, les auteurs trouvant une accumulation JUN (Miura et al., 1994).
Par ailleurs, le pré-conditionnement chronique aux amphétamines diminue l’expression
de c-Fos induite par une dose supplémentaire d’amphétamines chez le rat (Figure 31) (Renthal
et al., 2008). C’est par conséquent un marqueur moléculaire adapté pour des réponses respira-
toires précoces, mais inapproprié pour la détection de modulations neuronales à long-terme.
Figure 31: Désensibilisation de c-FOS suite au pré-conditionnement à l’amphétamine

L’expression de c-Fos de rats
exposés à une dose unique
d’amphétamine (acute) com-
parés à des rats exposés à des
doses de manière chronique.
Après des périodes de sevrage
(withdrawal), les rats ont reçu
une unique dose supplémen-
taire d’amphétamines (Amph).
(D’après Renthal et al., 2008)
22
Fos : FBJ osteosarcoma oncogene, homologue du Finkel–Biskis–Jinkins murine osteogenic sarcoma virus.
– 75 –
3.2 Le facteur de transcription FOSB comme marqueur de

neuroplasticité
L’isoforme stable FOSB

c-FOS induit l’expression de FosB, gène codant pour FOSB et localisé sur le chromosome 19.
FOSB est rapidement dégradé par les cellules, mais l’induction répétitive de son expression
favorise par splicing alternatif la synthèse de l’isoforme stable FOSB, tronquée en Cterminal.
FOSB marque ainsi une activité maintenue et une réponse cellulaire chronique (Herdegen et
al., 1991; Chen et al., 1997; Nestler et al., 2001; Sabatakos et al., 2008) (Figure 32). Un troi-
sième isoforme de FOSB doublement tronquée FOSB résulte d’une initiation de la
traduction à la méthionine en position 79. Cet isoforme ne contient pas le domaine de trans-
activation FH, mais induit malgré cela l’expression de gènes cibles ostéoblastiques (Sabatakos
et al., 2008). Cela amène à poser la question de savoir si FOSB contiendrait un autre domaine
de transactivation non identiié et conservé dans FOSB.
Figure 32: Isoformes de FOSB chez la souris
La structure primaire (A) et schématisation (B) des isoformes FOSB (haut) et FOSB (bas)
chez la souris. FOSB tronquée en Cterminal et dépourvue du domaine de transactivation riche
en proline (rouge). La phosphorylation de la sérine en position 27 (bleu) lui confère sa stabilité.
L’initiation de la traduction à la méthionine en position 79 (jaune) résulte en un transcrit dou-
blement tronquée 2FOSB (pas schématisé). La partie grisée est contenue dans toutes les
isoformes et contient les domaines de liaison d’ADN (B) et Leucine Zipper (LZ). FH, Domaine
d’homologie FOS de dimérisation en complexe AP-1. (D’après Sabatakos et al., 2008)
– 76 –
A ce jour, les mécanismes d’induction de FOSB et d’accumulation de l’isoforme stable FOSB

ne sont pas élucidés. Il semble que son expression se fait sous la dépendance des Protéines
kinases A et C, qui sont activées suite à l’accumulation de l’AMP cyclique, induite par l’inlux
de calcium, et implique la phosphorylation et la translocation dans le noyau de CREB (cAMP
response element-binding protein) (Robison et al., 2011).
Le temps de demi-vie de FOSB est d’au moins 12 heures dans le noyau accumbens en réponse
à l’administration de la cocaïne et FOSB reste détectable plusieurs jours après la dernière
administration (Nestler, 2008). La stabilité de FOSB est due à l’absence du domaine Cterminal
ce qui multiplie son temps de demi-vie par quatre (Carle et al., 2007). Mais la stabilité est en
particulier augmentée suite à la phosphorylation de la sérine en position 27 (Ulery-Reynolds et
al., 2009). A l’inverse de c-FOS, l’induction de l’expression de FosB est sommable, signiiant
que FOSB s’accumule et marque une adaptation durable en réponse à des stimuli intermittents
(Figure 33). Par ailleurs, FOSB exerce un rétrocontrôle négatif sur l’expression de c-FOS en
formant des hétérodimères c-FOS/FOSB ce qui pourrait expliquer le phénomène de désensibi-
lisation de c-FOS à l’administration d’amphétamine décrit plus haut (Mechta-Grigoriou et al.,
2001).
Figure 33: Induction de l’expression de l’isoforme FOSB
A, Taux de facteurs FOS détectés lors de l’administration de cocaïne (lèche noire, jour 1).
Notez l’induction précoce de c-FOS, suivie de l’induction de FOSB qui stable dans le temps.
B, Sommation de l’induction de FOSB par l’administration répétée (lèches noires) de la
drogue. (Nestler, 2008, traduit en français)
Gènes cibles de FOSB/FOSB

FOSB interagit avec les facteurs de transcription TFIID et TATA binding protein qui forment
avec d’autres facteurs les complexes d’initiation de la transcription, suggérant une inluence de
FOSB sur l’expression de nombreux gènes (Herdegen et al., 1998). FOSB/FOSB augmente
l’expression de la Synaptotagmine 6, sensible à l’augmentation de Ca2+ intraneuronal, et Sy-
naptogyrine 1, deux facteurs impliqués respectivement dans l’exocytose des messagers dans la
fente synaptique et dans la plasticité synaptique, c’est-à-dire le renforcement ou l’afaiblisse-
ment d’une connexion synaptique (Figure 34) (Janz et al., 1999; Chapman, 2002; McClung et
al., 2003; Maze et al., 2010). Il stimule également l’expression des canaux ioniques au K+ et au
– 77 –
Cl-, des facteurs de prolifération, d’apoptose et des récepteurs au glutamate, ainsi que de la
Glutamate décarboxylase 2 (McClung et al., 2003; Nestler, 2008).
Il a été mis en évidence que des souris déicientes en FosB ne présentent aucune adaptation à la
consommation chronique de cocaïne (Hiroi et al., 1997). FOSB/FOSB induit alors l’expres-
sion des gènes tardifs responsables d’une adaptation durable.
Figure 34: L’implication de FOSB dans la plasticité dendritique
Analyse du nombre d’épines dendritiques (spines) des neurones du noyau accumbens chez les
souris C57BL/6. Les souris ont reçu une injection localisée d’un adénovirus codant pour la GFP
(AAV-GFP) ou la GFP et FOSB (AAV-FosB) et ont été soumises à des administrations
répétées ou non de cocaïne. (Maze et al., 2010)
FOSB/FOSB dans la neuroplasticité respiratoire

Dans le domaine de la physiologie respiratoire, l’implication de FOSB est peu documentée.
MALIK et al. (2005) ont montré que l’hypoxie chronique pendant trois jours augmente la fré-
quence respiratoire en normoxie et induit une augmentation de la réponse respiratoire à
l’hypoxie aiguë (fréquence et amplitude des mouvements respiratoires) chez les souris. Ces
phénomènes ne sont pas observés chez des souris mutantes FosB-/-, indiquant que FOSB est un
facteur indispensable à la mise en place de la neuroplasticité respiratoire (Malik et al., 2005).
Depuis peu, seulement quelques études se sont tournées vers une analyse histologique de
FOSB/FOSB de l’encéphale pour étudier le remodelage respiratoire. En efet, seuls BATHINA
et al., CUNNINGHAM et al., KNIGHT et al. et WU et al. se sont servis de ce marqueur pour étudier
les efets cardiorespiratoires dans des protocoles d’hypoxie intermittente chronique chez les
rongeurs (Knight et al., 2011, 2011; Cunningham et al., 2012; Wu et al., 2012; Bathina et al.,
2013). Chez le rat, KNIGHT et al. (2011) ont montré que sept jours d’hypoxie intermittente aug-
mentent de manière chronique la pression sanguine et que cette augmentation est accompagnée
d’une expression de FOSB/FOSB dans des structures centrales cardiorespiratoires impliquées
dans l’activité sympathique.
– 78 –
Neuroplasticité respiratoire et neuroprotection – La neuroplasticité associée à l’hypoxie intermittente
4) La neuroplasticité associée à l’hypoxie intermittente
4.1 Mécanismes de neuroplasticité par l’hypoxie intermittente

L’hypoxie intermittente augmente l’activité ventilatoire. Cette augmentation dure après l’expo-
sition au stimulus, contrairement à l’hypoxie continue de 20 minutes (Baker et al., 2000). Ce
phénomène est connu sous le terme LTF phrénique (pLTF) et l’hypoxie intermittente est l’un
des modèles les plus étudiés de la LTF (Mitchell et al., 2003). La LTF a été mise en évidence
chez le chat, la chèvre, le chien, le canard, le lapin, la souris, le rat et chez l’Homme à l’éveil et
pendant le sommeil (Pamenter et al., 2016).
La pLTF implique deux voies de signalisation, la voie Q et la voie S (Figure 35) : en ce qui
concerne la voie Q, l’activation périodique en réponse à l’hypoxie intermittente des récepteurs
5-HTR2 exprimés par les motoneurones stimule la biosynthèse de Brain-derived neurotrophic
factor (BDNF). Le BDNF stimule, via une action autocrine son récepteur TrkB (angl., Tropo-
myosin-related kinase B), situé à la membrane plasmique et qui phosphoryle des kinases
ERK1/2. Ces kinases renforcent l’excitabilité des récepteurs au glutamate NMDA à la surface
post-synaptique en les phosphorylant (Pamenter et al., 2016).
Figure 35: Mécanisme de mise en place de la facilitation à long terme phrénique (pLTF)
induite par l’hypoxie intermittente chronique
Illustration des voies Q et S, respectivement dépendants de la stimulation du TrkB par le BDNF

et l’activation de l’AKT par la forme immature du TrkB. Les voies contribuent à une plus
grande excitabilité du neurone post-synaptique (ici : phrénique) par agonisation des récepteurs
NMDA (violet) par exemple. (Gonzalez-Rothi et al., 2015)
– 79 –
L’activation de la voie Q implique également la biosynthèse de BDNF par les récepteurs 1

adrénergiques via la kinase PKC (angl., Protein kinase C). De cette manière, la LTF peut être
induite même chez des souris déicientes en sérotonine (Hickner et al., 2014). Les récepteurs 5-
HTR2 et 1 adrénergiques impliqués dans la voie Q sont couplés aux protéines Gq, d’où le nom
de cette voie. Au cours de l’hypoxie intermittente, l’inhibition de l’expression du bdnf par ARN
d’interférence inhibe la mise en place de la LTF (Baker-Herman et al., 2004).
L’autre voie, la voie S, implique l’activation des récepteurs 5-HTR7 ou des récepteurs à l’adé-
nosine A2AR (Hofman et al., 2011). Ces récepteurs sont couplés aux protéines Gs qui stimulent
l’accumulation d’AMPc dans le cytoplasme. De manière intéressante, cette accumulation active,
indépendamment du BDNF, la forme immature du récepteur TrkB qui est situé à la membrane
de l’appareil Golgi et stimule la kinase AKT et ainsi l’excitabilité des récepteurs au glutamate
(Golder et al., 2008; Gonzalez-Rothi et al., 2015).
La voie S est la voie prédominante dans des protocoles d’hypoxie intermittente sévère, possi-
blement via une augmentation de la disponibilité de l’adénosine, tandis que l’hypoxie
intermittente modérée stimule de préférence la voie Q (Devinney et al., 2013).
Une troisième voie de mise en place de la LTF phrénique impliquerait l’activation du récepteur
VEGFR2 (Flk-1) exprimés par les motoneurones phréniques et l’induction en aval des kinases
ERK et Akt (Dale-Nagle et al., 2011).
Il n’est pas clair à ce jour si la neuroplasticité des motoneurones qui innervent les VAS implique
les mêmes mécanismes que la pLTF. En réponse à l’hypoxie intermittente, les motoneurones
hypoglossaux exercent un proil de plasticité similaire à celui observé dans la pLTF (Baker-
Herman et al., 2011). L’hypoxie intermittente augmente dans tous les cas les aférences séroto-
ninergiques et l’expression de 5-HTR7 dans le noyau hypoglosse, suggérant que la voie
sérotoninergique participe également à la LTF hypoglossale (hLTF) (Rukhadze et al., 2010;
Hofman et al., 2013). En efet, le Méthysergide, antagoniste des réceptepteurs 5-HTR2B/C et
agoniste des récepteurs 5-HTR1A, administré dans la circulation sanguine chez le rat, abolit la
pLTF et la hLTF (Bach et al., 1996).
Concernant la chémoréponse périphérique, l’hypoxie intermittente augmente la sensibilité aux
changements d’O2. En efet, les aférences des corps carotidiens déchargent à des PO2 plus
élevées lorsque des rats sont soumis à l’hypoxie intermittente chronique sévère (FiO2 de 5%)
pendant sept jours (Figure 36) (Moya et al., 2016). L’analyse histochimique des corps caroti-
diens après sept et 21 jours d’hypoxie chronique révèle une prolifération des cellules de glomus
(matérialisée par l’incorporation du BrdU) et une augmentation du nombre de cellules Tyrosine
hydroxylase-positives (Pardal et al., 2007; Lopez-Barneo et al., 2016).
– 80 –
Figure 36: Plasticité des corps carotidiens suite à l’hypoxie (intermittente) chronique
A, Augmentation des cellules Tyrosine hydroxylase-positives (TH) en réponse à l’hypoxie

chronique pendant 21 jours chez le rat. B, Fréquence (f) de décharge des cellules des corps
carotidiens de rats soumis à l’hypoxie intermittente chronique (HIC, rouge) ou témoins (noir)
à diférentes PO2 (Pression partielle en O2 inspiré). (D’après Lopez-Barneo et al., 2016; Moya
et al., 2016)
4.2 Hypoxie intermittente – amie ou ennemie ?

L’hypoxie est le plus souvent vécue sous forme aiguë ou chronique. Généralement, une hypoxie
aiguë a pour conséquence une réponse aiguë avec un retour relativement rapide à l’état basal
sans déclencher d’adaptations durables des systèmes cardiorespiratoires, moteurs ou hormo-
naux (Pamenter et al., 2016). L’hypoxie chronique comme par exemple celle liée à l’altitude
augmente la production d’hématies ce qui permet d’assurer l’apport de quantités d’O2 sui-
santes vers les tissus (Zubieta-Calleja et al., 2007). Une autre forme d’hypoxie telle qu’elle est
observée dans des pathologies respiratoires est l’hypoxie intermittente, c’est-à-dire la survenue
d’épisodes d’hypoxie plus ou moins longs, avec un retour à la normoxie entre ces épisodes.
Cette hypoxie intermittente est caractéristique de nombreuses pathologies respiratoires telles
que la bronchopneumopathie chronique obstructive et le syndrome d’apnées obstructives du
sommeil.
Les conséquences de l’hypoxie intermittente sont soit décrites comme positives, soit comme
négatives. Il y a donc controverse concernant ses efets sur l’organisme. Des études cliniques
et expérimentales semblent montrer des efets bénéiques sur les capacités cognitives et phy-
siques, tandis que de nombreuses études démontrent des efets néfastes, ressemblant au tableau
clinique observé au cours des pathologies cardiorespiratoires. Chaque étude est spéciique car
dépendante du protocole expérimental utilisé. Des changements portant sur la durée des épi-
sodes d’hypoxie, la fréquence des cycles hypoxie/normoxie, l’application des cycles pendant la
phase active ou pendant le sommeil, la durée totale du protocole et la sévérité des cycles hy-
poxies (% FiO2) inluencent les résultats issus de ces études. Il est donc diicile de tirer une
conclusion globale de ces études.
– 81 –
Efets bénéiques de l’hypoxie intermittente

Parmi les études qui démontrent des efets bénéiques, des publications décrivent une augmen-
tation de l’endurance des sujets âgés entre 60 et 70 ans pendant des exercices physiques
lorsqu’ils étaient préalablement soumis à trois épisodes d’hypoxie de 90 minutes quotidiens
pendant 3 semaines (Katayama et al., 2003). Une autre étude montre une augmentation des
performances dans des tests de cognition tels que le Number Combination Test et une qualité
de sommeil élevée chez des sujets du même âge après six semaines d’hypoxie intermittente
(Schega et al., 2013). Dans cette étude, l’hypoxie était considérée comme modérée avec une
FiO2 supérieure à 12%, une désaturation entre 10 et 20% et des cycles lents (10 minutes hypoxie
suivis de 5 minutes normoxie).
De la même façon, chez le rat, l’hypoxie intermittente atténue la perte de mémoire (évaluée par
l’analyse de ses mouvements dans la cage) en stimulant la neuro- et la synaptogénèse dans
l’hippocampe et dans la zone sous-ventriculaire23 via le BDNF (Zhu et al., 2005; Tsai et al.,
2011). De façon surprenante, une amélioration de la mémoire a également été documentée chez
des patients SAOS, une pathologie caractérisée par la survenue d’hypoxie intermittente, qui
présentent des désaturation d’O2 sévères, comparé à ceux présentant des désaturations modé-
rées (Hoth et al., 2013). Le phénomène de pré-conditionnement semble préparer les tissus par
des épisodes d’hypoxie modérés à réagir eicacement à des conditions hypoxiques plus sévères
et a pour conséquence la diminution des dommages cellulaires. En efet, des souris soumises à
des cycles d’hypoxie intermittente lents (6 cycles de 10 minutes à 8% O2 et 10 minutes à 21%
O2) survivent environ 33 minutes lorsqu’elles étaient ensuite placées en hypoxie létale (FiO2 de
5%), alors que les souris contrôles meurent après 14 minutes (Zhang et al., 2004b). De plus,
des œdèmes pulmonaires se développent rapidement en hypoxie létale chez les souris témoins
alors que ce processus était atténué chez les souris pré-conditionnées, permettant ainsi de main-
tenir les échanges gazeux pendant plus longtemps (Zhang et al., 2009b). Le pré-
conditionnement des cellules dépendrait de l’activation des facteurs transcriptionnels tels que
les Hypoxia-inducible factors 1 et 2 (HIF-1 et HIF-2), le Nuclear factor B (NF-B) et le cyclic
AMP response element binding protein (CREB) (Cummins et al., 2005). HIF-1 est exprimé
d’une manière plus élevée en hypoxie intermittente chronique qu’en hypoxie continue. CREB
exerce ensuite des efets activateurs sur d’autres gènes de neuroplasticité tels que c-FOS, les
récepteurs GABAA et 1 et le BDNF (McClung et al., 2003).
Au niveau périphérique, l’hypoxie intermittente atténue les efets post-ischémiques sur le cœur
des souris et des rats (Cai et al., 2003; Béguin et al., 2005, 2007), action médiée en partie via
HIF-1 (Cai et al., 2003). L’efet protecteur cardiovasculaire inclut la baisse de la taille de l’in-
farctus, de la mort cellulaire et du dysfonctionnement contractile (Béguin et al., 2005, 2007).
Un autre mécanisme de protection pourrait être l’augmentation de la production d’Érythropoïé-
tine qui aboutit à une capacité d’assimilation d’oxygène plus importante et une augmentation
de l’apport de l’oxygène dans les tissus (Rodríguez et al., 1999).
23
La zone sous-ventriculaire (angl., subventricular zone) contient la population majeure de neuroprogéniteurs
prolifératifs chez l’Homme, le singe et les rongeurs (Gates et al., 1995; Lim et al., 1999).
– 82 –
Enin, chez les nouveau-nés une instabilité respiratoire naturelle est observée. Pendant cette
période néo-natale, les sujets sont susceptibles de faire des hypoventilations spontanées, donc
des épisodes hypoxiques suivies d’une hyperventilation sans raisons apparentes. Ces épisodes
pourraient avoir aux stades adultes des efets réducteurs sur la senescence liée à l’âge. En efet,
des rats âgés de 21 jours soumis à des épisodes d’hypoxie sévères et rapides, montrent au stade
adulte une sénescence moindre. Cet efet se manifeste par une incorporation du marqueur de
prolifération BrdU augmentée et des taux d’apoptose réduits, ainsi qu’une densité cellulaire
élevée dans le cortex avec une activation élevée de la Synapsine, une protéine impliquée dans
la libération des messagers chimiques (Martin et al., 2012). Ces efets bénéiques n’ont cepen-
dant pas pu être conirmés chez les enfants nés prématurément dont 25% à 90% font des apnées
centrales et obstructives (Comer et al., 2001).
D’autres efets bénéiques de l’hypoxie intermittente pourraient inclure la stimulation du sys-
tème immunitaire en stimulant la prolifération et le homing 24 des cellules souches
hématopoïétiques.
Efets néfastes de l’hypoxie intermittente

Malgré des efets potentiellement bénéiques, il est reconnu que l’hypoxie intermittente est à
l’origine de nombreux dysfonctionnements systémiques, tissulaires et cellulaires, notamment
lorsque celle-ci survient à des fréquences plus rapides ou de façon plus sévère (FiO2 <12%) ou
lorsqu’elle est appliquée pendant une phase spéciique telle que le sommeil (Figure 37) (Quin-
tero et al., 2013; Almendros et al., 2014). Dans l’hypoxie intermittente, la reperfusion
oxygénique entre les épisodes d’hypoxie est caractérisée par un apport de quantités d’O2 im-
portantes et serait à l’origine des dommages tissulaires observés dans l’hypoxie intermittente.
La reperfusion oxygénique serait à l’origine de la génération d’un stress oxydant. Celui-
ci se caractérise par le déséquilibre entre la production de produits pro-oxydants ou ROS (angl.,
Reactive oxygen species pour dérivés réactifs de l’oxygène) et la capacité de dégradation par
des produits anti-oxydants. En cas de déicience d’anti-oxydants, le stress oxydant peut induire
des dommages importants au niveau cellulaire, comme par exemple la péroxydation des lipides,
l’oxydation de l’ADN et de l’ARN et des protéines.
Les ROS sont des produits inévitables issus de la respiration cellulaire. En efet, la survenue de
fuite d’électrons pendant la chaîne respiratoire mitochondriale génère les radicaux libres, des
ions oxygénés, le superoxyde et des peroxydes (Zhou et al., 2016). Les ROS sont également
produits par la NADPH oxidase (NOX), la Xanthine oxidase et la Monoamine oxidase (Lavie,
2015). Ces composants sont générés en petites quantités par la cellule qui grâce à des enzymes
antioxydants, tels que la Superoxide dismutase et la Gluthatione peroxidase, sont capables de
neutraliser ces produits (Lavie, 2003; Lavie et al., 2009).
24
Les cellules souches hématopoiétiques (CSH) sont libérées dans la circulation sanguine. Les tissus endommagés
stimulent l’expression des chémokines et récepteurs sur les cellules endothéliales qui aident alors les CSH de
pénétrer dans le tissu approprié.
– 83 –
Figure 37: Dualismes de l'hypoxie intermittente
L’hypoxie intermittente génère, selon sa fréquence, sa durée et la sévérité, des efets bénéiques
(en bleu) dans le contexte du sport ou la thérapie ou des conséquences néfastes (en rouge)
comme dans les apnées du sommeil. (D’après Almendros et al., 2014)
Chez le rat, l’hypoxie intermittente ralentit le fonctionnement du complexe de transfert d’élec-

trons I et stimule l’expression de NOX dans les corps carotidiens, ce qui résulte en une
libération d’électrons importante par la membrane mitochondriale et une augmentation de la
production de ROS (Peng et al., 2003, 2009). L’accumulation des ROS est susceptible d’aboutir
à des réactions avec les électrons de valence libres sur les protéines ou l’ADN et entraînant
ainsi d’importants dommages cellulaires. En réponse à l’accumulation des ROS, des facteurs
comme NF-B stimulent l’activation des voies pro-inlammatoires via le Tumor necrosis factor
 (TNF-), IL-6 et IL-8 et des facteurs d’adhésion cellulaire et de chémokines (Blackwell et
al., 1997). Un phénotype inlammatoire est également susceptible de causer des dommages ma-
jeurs par la nécrose et ibrose.
Cependant, la phase d’hypoxie serait également en partie à l’origine d’efets pathologiques. Elle
diminue la pression partielle en dioxygène dans les tissus et plus particulièrement dans les tissus
avec un métabolisme rapide comme par exemple l’encéphale, le foie et les reins (Almendros et
al., 2010, 2011). L’hypoxie génère des réponses cardiorespiratoires et -vasculaires, en partie
médiées par HIF-1. HIF-1 est constitué d’une sous-unité  qui est exprimée de façon constitu-
tive, et une sous-unité  qui est rapidement dégradée en conditions basales et qui s’accumule
en hypoxie (Wang et al., 1995). En hypoxie intermittente chronique durant le sommeil, HIF-1
est d’abord activé en phase précoce du protocole et diminue ensuite par dégradation par la Pro-
lyl hydroxylase (Li et al., 2011; Dayyat et al., 2012; Nair et al., 2013). HIF-2 est également un
facteur régulé par l’oxémie, stimulé par l’hypoxie chronique en phase tardive, mais non par
– 84 –
l’hypoxie aiguë (Holmquist-Mengelbier et al., 2006; Nanduri et al., 2009). Ces facteurs indui-
sent l’activation des systèmes de production d’ATP oxygène-indépendante ainsi que le
Vascular endohelial growth factor (VEGF). L’activation précoce de HIF-1 et l’activation tar-
dive de HIF-2 pourraient témoigner d’un rôle crucial de ces facteurs dans la réponse respiratoire
aiguë et la neuroplasticité respiratoire induite par l’hypoxie intermittente chronique.
4.3 L’hypoxie intermittente chronique – Impact cardiorespiratoire
Les conséquences sur les systèmes cardiovasculaires

Les conséquences cardiorespiratoires à long terme de l’hypoxie intermittente chronique (HIC)
sont bien documentées étant donné qu’elles igurent parmi les premières comorbidités du syn-
drome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS). L’HIC induit une augmentation de l’activité
sympathique, une hypertrophie bi-ventriculaire, des dysfonctionnements contractiles du ventri-
cule gauche et un risque accru d’infarctus (Arzt et al., 2006; Usui et al., 2006; Lévy et al., 2015).
Ces phénomènes sont en partie dépendants des chémorécepteurs périphériques. En efet, chez
le rat, la dénervation des corps carotidiens et des glandes surrénales annule l’augmentation de
la pression sanguine, diminue les arrythmies cardiaques et les dysfonctionnements contractiles
induits par l’HIC (Fletcher et al., 1992a; Gautier et al., 1992; Lesske et al., 1997; Rio et al.,
2016).
Les expériences sur des modèles murins dévoilent également des phénomènes inlammatoires
et de la ibrose péri-vasculaire et cardiaque (Nishioka et al., 2013; Xing et al., 2013). Chez le
rat, l’hypoxie intermittente induit une hypersensibilisation de l’endothélium à l’Endothéline 1,
aboutissant à une hypersensibilité aux signaux vasoconstricteurs (Tahawi et al., 2001; Allahdadi
et al., 2008; Snow et al., 2011; Wang et al., 2013b). L’endothélium subit également un remo-
delage suite à la stimulation de progéniteurs endothéliaux (Lui et al., 2013). Ces
dysfonctionnements vasculaires contribuent chez les patients SAOS à de l’athérosclérose et des
accidents vasculaires cérébraux (Drager et al., 2011b; Das et al., 2012).
La neuroplasticité cardiorespiratoire
Les patients atteints du SAOS présentent une activité du système sympathique élevée qui ren-
force les comorbidités cardiovasculaires (Dempsey et al., 2010). Cette activité sympathique
reste élevée pendant la journée alors que les patients sont éveillés et ne subissent pas d’épisodes
d’hypoxie, témoignant d’une plasticité neuronale mise en jeu et qui perdure. En 1992,
FLETCHER et al. ont caractérisé un modèle rongeur de SAOS, dans lequel l’HIC nocturne pen-
dant 35 jours induit une augmentation de la pression sanguine qui est maintenue pendant la
journée en absence des épisodes d’hypoxie (Fletcher et al., 1992b). Chez le rat, l’hypertension
est en partie médiée par le Système Rénine-Angiotensine étant donné que la dénervation rénale
ou l’inhibition des récepteurs de l’Antiotensine II retarde l’élévation de la pression sanguine
– 85 –
suite à l’exposition à l’HIC (Bao et al., 1997; Fletcher et al., 2002). Les catécholamines circu-
lants dans le plasma ont été identiiés comme des biomarqueurs de l’activité sympathique (Bao
et al., 1997).
Chez des rats soumis pendant trois semaines à de l’HIC pendant leur phase de sommeil (8h00
– 16h00), FOSB/FOSB était accumulé dans des structures cardiorespiratoires telles que l’hy-
pothalamus dorso-médian, le NTS, la région noradrénergique A5 et la VLM rostrale (Knight et
al., 2011). Ceci est cohérent avec l’observation de l’augmentation de la pression artérielle chez
ces rats (Knight et al., 2013). Le fait que l’hypertension perdure durant les phases pendant les-
quelles aucun épisode d’hypoxie est appliqué, témoigne d’un remodelage de la CCR (Mitchell
et al., 2001; Peng et al., 2003; Shell et al., 2016). En efet, l’administration d’ARN interférant
dirigé contre la Tyrosine hydroxylase dans le NTS caudal, n’altère pas l’augmentation de la
pression artérielle pendant les cycles nocturnes d’HIC, mais abolit l’hypertension en dehors de
l’application des cycles (Bathina et al., 2013). Le nombre de neurones positifs pour
FOSB/FOSB était réduit dans le NTS caudal et le PVN, mais pas dans la VLM rostrale (Ba-
thina et al., 2013). Dans le phénomène d’hypertension chronique associée à l’HIC,
FOSB/FOSB exerce une fonction cruciale dans le remodelage neuronal en favorisant l’ex-
pression des facteurs du Système Rénine-Angiotensine tels que l’Angiotensin converting
enzyme (Cunningham et al., 2012).
Dans la neuroplasticité en réponse à l’HIC, la communication entre chémorécepteurs périphé-
riques et structures cardiorespiratoires centrales joue un rôle primordial. En efet, l’ablation
bilatérale des corps carotidiens inhibe l’augmentation de la pression artérielle et la ibrose car-
diaque chez des rats soumis à l’HIC (Rio et al., 2016).
Dans les apnées du sommeil, les épisodes récurrents d’hypoxie et d’hypercapnie sont aussi as-
sociés à des dysfonctionnements cognitifs et des troubles mentaux en partie dus à la
fragmentation du sommeil (Kheirandish et al., 2006). Ainsi, des patients SAOS symptoma-
tiques et asymptomatiques présentaient des dommages cellulaires dans le cortex, dont le cortex
préfrontal, et pour les patients symptomatiques, dans l’hippocampe bilatéral (Cross et al., 2008).
Ces dommages semblent être liés à l’inlammation chronique induite par l’HIC (Sapin et al.,
2015) et à l’apoptose des cellules touchées (Gozal et al., 2001b). L’expression de marqueurs de
stress oxydant est augmentée en hypoxie intermittente chronique dans le cortex, le cervelet, le
pont dorsal dont le LC et l’hippocampe aboutissant à l’apoptose accrue et des capacités d’ap-
prentissage diminuées (Row et al., 2003; Xu et al., 2004; Ramanathan et al., 2005; Sanilippo-
Cohn et al., 2006; Shan et al., 2007; Deng et al., 2015).
Par ailleurs, l’HIC pendant huit semaines réduit la phase d’éveil chez les souris C57BL/6, sug-
gérant une implication de l’hypoxie intermittente dans les phénomènes de somnolence diurne
chez les patients SAOS (Sanilippo-Cohn et al., 2006).
Impact sur la signalisation sérotoninergique au sein du noyau hypoglosse

Des altérations du système de transmission sérotonine ont été documentées en hypoxie inter-
mittente chronique et ces modulations sont susceptibles d’impacter de façon majeure les
– 86 –
Neuroplasticité respiratoire et neuroprotection – Influence des hormones sexuelles dans l’HIC
mouvements respiratoires des VAS. En efet, deux études chez le rat démontrent que l’HIC
augmente l’innervation sérotoninergique dans des le pré-BötC et la partie ventromédiane du
noyau hypoglosse (Rukhadze et al., 2010; Wei et al., 2010). Le taux d’ARNm codant pour 5-
HTR2A était également augmentée dans le pré-BötC, mais seulement en hypoxie sous forme
intermittente et non en hypoxie chronique (Rukhadze et al., 2010).
VEASEY et al. montrent en 2004 que l’HIC pendant trois semaines chez le rat mâle diminue la
réponse des motoneurones du noyau hypoglosse aux injections de 5-HT locales in vivo (Veasey
et al., 2004). WU et al. (2017) ont récemment montré que dans le noyau hypoglosse, le relargage
de 5-HT à partir du Raphé Dorsal est diminué chez le rat soumis à l’HIC pendant trois et cinq
semaines et que le nombre de synapses est diminué au sein du noyau hypoglosse. Une stimula-
tion sérotoninergique du noyau hypoglosse diminuée est susceptible de déstabiliser les VAS.
En revanche, il a récemment été montré chez le rat in vivo que la micro-injection de la Miansé-
rine (antagoniste de 5-HTR1D, 5-HTR2A/B/C, 5-HTR3 et 5-HTR7) dans le noyau hypoglosse, ne
diminue l’amplitude de l’EMG de la langue que pendant l’éveil, mais pas pendant les phases
de sommeil lent et paradoxal (Kubin et al., 2018).
5) Inluence des hormones sexuelles dans l’HIC
5.1 Interférences des hormones sexuelles dans la neuroplasticité

Il a été montré par quelques études que l’HIC n’impacte pas les mâles et les femelles de la
même manière. En efet, l’HIC pendant 7 ou 10 jours induit de l’hypertension chronique chez
les rats mâles et femelles (Hinojosa-Laborde et al., 2005; Souza et al., 2015). En revanche, la
ventilation basale est signiicativement augmentée uniquement chez les mâles après exposition
à l’hypoxie intermittente chronique, tandis que les femelles ne présentent qu’une tendance
(Skelly et al., 2012; Souza et al., 2015).
Hormones sexuelles masculines versus féminines

Des dimorphismes sexuels dans la LTF induite par hypoxie intermittente ont été observés dans
une série d’études efectuées par ZABKA et al. (2001a, 2001b, 2006)25. Chez le rat mâle âgé de
13 mois soumis à l’hypoxie intermittente, l’activité des nerfs phrénique et hypoglosse en ré-
ponse à l’hypoxie sont réduites par rapport aux jeunes rats (4 mois), tandis que la réponse à
l’hypercapnie n’est pas altérée (Zabka et al., 2001a). Chez les femelles, ces mêmes auteurs ont
démontré, à l’inverse, une LTF phrénique et hypoglossale plus élevée chez des rates âgées de
13 mois comparé aux rates jeunes (4 mois) avec une augmentation de la LTF particulièrement
marquée en diestrus, sans altération de la réponse à l’hypercapnie (Zabka et al., 2001b). Ces
25
Il est à noter que ces études ne soumettent pas les animaux à de l’hypoxie intermittente chronique afin d’induire
une LTF. Il s’agit ici de protocoles à court terme avec trois cycles d’hypoxie (FiO 2 de 11%) et d’hyperoxie
(FiO2 de 50%) afin de mesurer les effets de ces cycles sur la réponse à un épisode d’hypoxie et un autre épisodes
d’hypercapnie supplémentaires dans une fenêtre de temps d’environ une heure.
– 87 –
données indiquent que le déclin de la synthèse de la testostérone se manifesterait par un déclin

de la LTF et que le déclin de la synthèse des hormones sexuelles féminines se manifesterait par
une LTF augmentée. Ainsi, la présence d’hormones sexuelles masculines pourrait rendre la
CCR plus sensible à des dérégulations et la présence d’hormones sexuelles féminines pourrait
atténuer les efets « perturbateurs » et exercer des fonctions de stabilisation de la CCR, du moins
en réponse à l’hypoxie. De manière cohérente, SCHLENKER et al. (1985) ont montré que la LTF
en réponse à l’hypoxie diminue chez les mâles avec l’âge et augmente, à l’inverse, chez les
femelles tandis que la LTF hypercapnie-dépendante diminuait avec l’âge indépendamment du
sexe, renforçant l’hypothèse que les hormones sexuelles féminines stabilisent la CCR pen-
dant l’hypoxie intermittente spéciiquement. Cependant, des questions quant au mécanisme
d’action et aux rôles respectifs des hormones sexuelles persistent.
L’efet de la testostérone sous forme masculine ou sous forme d’estradiol ?

Une étude chez des rats mâles a montré que la castration diminue la LTF des nerfs phrénique
et hypoglosse en réponse à l’hypercapnie aiguë suite à trois épisodes de 5 minutes d’hypoxie
intermittente (Zabka et al., 2006). Si l’administration systémique de la testostérone restaurait
cette LTF, la co-administration d’un inhibiteur de l’Aromatase annulait cette restauration
(Figure 38) (Zabka et al., 2006). Cela indique que l’adaptation respiratoire induite par hypoxie
intermittente nécessite, du moins partiellement, la conversion de testostérone en hormones
sexuelles féminines. NELSON et al. (2011) ont montré que des rats mâles âgés de 12 mois pré-
sentaient une LTF hypoglossale diminuée, malgré le fait que les taux de testostérone et
d’Aromatase circulants étaient similaires aux jeunes rats (3 mois). Le déclin de la LTF hypo-
glossale chez les sujets âgés pourrait donc être dû à une baisse de la biodisponibilité de la
testostérone et non à une synthèse diminuée.
Figure 38: La LTF phrénique et hypoglossale chez les rats mâles est estradiol-dépendante
Amplitude de l’activité intégrée des nerfs phrénique (A) hypglosse (B) 15, 30 ou 60 minutes
après l’exposition à trois épisodes d’hypoxie. Contrôle (-), Rats témoins; Contrôle (+), Rats
soumis à une chirurgie sham; GDX, Rats gonadectomisés; GDX+T (+ADT ou +DHT); Rats
gonadectomisés supplémentés avec la testostérone (T), co-supplémentés avec T et la 1,4,6-
Androstatriene-3,17-dione (ADT, un inhibiteur de l’Aromatase) ou avec T et la 5α-
dihydrotestosterone (DHT, un androgène non convertible par l’Aromatase). Notez l’absence de
LTF en cas de GDX, sa restauration par la T et l’absence de restauration lors de l’inhibition de
l’Aromatase ou l’administration de DHT. (D’après Zabka et al., 2006)
– 88 –
Ces données mettent en évidence l’implication potentielle de l’estradiol dans la neuroplas-

ticité respiratoire. Il est alors intéressant de noter que l’estradiol stimule via les voies ERK et
PI3K/Akt l’expression du BDNF et la phosphorylation du récepteur TrkB (Arevalo et al., 2015).
Ainsi, c’est un régulateur potentiellement majeur de la LTF BDNF- ou TrkB-dépendante. De
plus, les ER et ER pourraient favoriser l’expression des composants des complexes AP-1.
Dans des lignées cellulaires tumorales, l’expression de c-Fos est stimulée par l’E2 et les ER
indépendamment des voies Ras et MAPK (Duan et al., 1998, 2001). A ma connaissance, aucune
donnée n’est disponible concernant l’interférence des hormones sexuelles avec les mécanismes
d’action de FOSB et aucune étude n’a été menée sur la neuroplasticité respiratoire sexe-dépen-
dante au niveau des structures centrales en réponse à l’hypoxie intermittente. Ces
problématiques constituent des éléments clés d’une des séries expérimentales mise en œuvre
dans ce travail doctoral.
5.2 Les hormones sexuelles féminines – fonctions protectrices ?
Les muscles pharyngés

Alors que les hormones sexuelles féminines exercent des fonctions dans la neuroplasticité, elles
semblent dans ce contexte jouer spéciiquement un rôle neuroprotecteur. Chez le rat mâle,
l’application de l’HIC pendant neuf jours diminue la force contractile et l’endurance du muscle
sternohyoïde in vitro (Skelly et al., 2012). De la même manière que chez les rats mâles, l’expo-
sition à l’HIC pendant 35 jours induit également chez les femelles des altérations de la
composition des ibres musculaires et une diminution de l’endurance du génioglosse (Liu et al.,
2009; Huang et al., 2011; Lu et al., 2014). L’efet est cependant plus marqué chez des femelles
ovariectomisées (Liu et al., 2009; Huang et al., 2011). Chez les rates ovariectomisées soumises
à l’HIC, la résistance à la fatigue et la prolifération des progéniteurs myogéniques du génio-
glosse sont réduites et l’expression de HIF-1 augmentée comparé aux témoins, des efets
reversés par l’administration systémique d’œstrogènes (Liu et al., 2009; Zhou et al., 2013). Ces
observations renforcent la théorie d’un efet protecteur des hormones sexuelles féminines, et
cela d’autant plus que l’administration d’œstrogènes ou de phytoœstrogènes26 augmente la ré-
sistance à la fatigue du muscle génioglosse et normalise l’expression de HIF-1 (Liu et al., 2009;
Jia et al., 2010; Zhou et al., 2013).
La neuroprotection : Une déduction à partir d’observations macroscopiques mais

dont les mécanismes sont inconnus
Une activité anti-oxydante
LAOUAFA et al. (2017) ont récemment montré que chez des rates ovariectomisées, l’adminis-
tration d’E2 pendant l’HIC de sept jours normalise complètement le proil ventilatoire (nombre
26
Certaines plantes produisent naturellement des phytohormones de structures similaires à par exemple le 17-
estradiol et exerçant ainsi des effets similaires aux hormones sexuelles produites chez les animaux.
– 89 –
de soupirs, et nombre d’apnées post-soupirs, fréquence respiratoire et ventilation minute), la

pression artérielle et l’activité de la NADPH oxydase, la Xanthine oxydase et restaure l’activité
de la Gluthatione peroxydase et la Superoxyde dismutase mitochondriale (mesures biochi-
miques in vitro) dans le cortex et dans le tronc cérébral. Cela met en évidence la fonction
stabilisatrice de la CCR par les hormones sexuelles féminines, probablement partiellement via
une action anti-oxydante. L’estradiol et la progestérone sont connus pour exercer des fonctions
anti-oxydantes en régulant l’activité de la NADPH oxydase et en augmentant l’activité des en-
zymes antioxydantes. En efet, la NADPH oxydase serait à l’origine de la production des ROS
en phase de reperfusion oxygénique (Brann et al., 2012).
Des résultats préliminaires du groupe de chercheurs de LAOUAFA indiquent que l’efet de nor-
malisation de la pression artérielle est également observées lorsque les rates ovariectomisées
sont traitées par un agoniste des récepteurs ER en absence d’E2 (Boukari et al., 2017). L’efet
protecteur des œstrogènes pourrait alors être directement médié par le récepteur ER, proba-
blement en réduisant la génération de stress oxydant (Borrás et al., 2003). En efet, la
transplantation de progéniteurs myéloïdes déicients en ER, génère des stress oxydants mito-
chondriaux dans des cellules dérivées du tissu transplanté telles que les adipocytes, hépatocytes
et muscles (Ribas et al., 2011). Par ailleurs, l’administration d’E2 dans des souris ovariectomi-
sées augmente la production de substances vasodilatatrices dans l’aorte, telles que le monoxyde
d’azote (Darblade et al., 2002). Cet efet est retrouvé chez des souris transgéniques déicientes
en ER, mais pas chez les souris déicientes en ER, suggérant que les ER pourraient égale-
ment exercer des fonctions protectrices localisées dans les systèmes périphériques (Darblade et
al., 2002).
Au niveau central, il existe peu de données sur l’implication des hormones sexuelles dans l’HIC.
L’ovariectomie chez les rates entraîne une augmentation de l’activité de la NADPH oxydase
dans l’hippocampe suite à l’ischémie cérébrale et cet efet est atténué par administration d’E2
(Zhang et al., 2009a). La progestérone et l’estradiol benzonate augmentent l’activité de la Su-
peroxyde dismutase et la Gluthatione peroxydase (Pajović et al., 2008). Chez des souris
C57BL/6 mâles et femelles exposées à l’HIC pendant huit semaines, les femelles présentaient
des stress oxydants moins marqués que les mâles au sein de la partie dorsale du pont (Sani-
lippo-Cohn et al., 2006). De plus, chez les rates, la libération de ROS dans le foie et l’encéphale
est diminuée par rapport aux rats mâles, une diférence qui n’est plus observée après ovariecto-
mie, mais restituée par administration d’œstrogènes (Borrás et al., 2003).
Dans l’ensemble de ces études, aucune analyse histologique n’a été efectuée et les données
regroupaient des parties encéphaliques grossièrement coupées, rendant impossible une conclu-
sion sur le mécanisme d’action des hormones sexuelles dans le processus de neuroprotection
des structures centrales respiratoires.
– 90 –
Une fonction anti-inlammatoire
Des données mettent également en évidence une fonction des œstrogènes dans la régulation des
processus inlammatoires. L’administration d’E2 préalablement à l’induction d’une inlamma-
tion par administration de lipopolysaccharides dans le 3e ventricule, atténue la production de
facteurs pro-inlammatoires et le recrutement de monocytes dans l’encéphale de façon dose-
dépendante. Cet efet n’est pas observé chez des souris déicientes en ER (Vegeto et al., 2003).
Origine des dimorphismes sexuels dans la neuroprotection
Au regard des dimorphismes sexuels observés dans la CCR basale et en réponse à l’hypoxie
intermittente, il est surprenant que des diférences majeures ne soient pas observées dans les
systèmes récepteurs des hormones sexuels. Comme décrit dans le premier chapitre
(Dimorphismes dans l’expression des récepteurs aux hormones sexuelles, page 68), des dimor-
phismes sexuels dans le nombre de cellules exprimant les récepteurs ER, PR et AR dans le 10N,
le noyau hypoglosse, les motoneurones phréniques, le LC, le noyau PB, le NTS caudal, le Ra-
phé Dorsal, le pré-BötC et l’hypothalamus ne sont pas visibles en histochimie (Kastrup et al.,
1999; Sheng et al., 2004; Behan et al., 2005; Vanderhorst et al., 2005; Schlenker et al., 2006;
Mefre et al., 2013). Seulement, les AR sont plus abondants chez les rats et souris mâles dans
le Raphé Dorsal et l’intensité du marquage des ER est plus intense chez les rats et souris fe-
melles dans le Raphé Dorsal, le 10N, le noyau hypoglosse et le NTS caudal (Sheng et al., 2004;
Vanderhorst et al., 2005; Schlenker et al., 2006). Ainsi, la CCR pourrait efectivement être plus
sensible aux variations d’O2 chez les mâles et les femelles pourraient présenter des capacités
basales anti-oxydantes plus importantes (voir Hormones sexuelles masculines versus féminines,
page 87).
Cependant, il n’y a pas de données dans la littérature concernant la modulation des systèmes
d’hormones sexuelles en réponse à l’HIC. L’immunohistochimie chez le rat a montré que l’ex-
pression de PR en conditions physiologiques est restreinte aux neurones et que son expression
est induite dans les oligodendrocytes et astrocytes seulement après traumatisme encéphalique
provoqué par choc mécanique dans le cortex préfrontal (Mefre et al., 2013).
L’administration d’une faible dose d’acide kaïnique induit une neurogénération dans l’hippo-
campe chez des rattes en fonction du cycle ovarien. En efet, les dommages cellulaires sont
moins marquées lorsque la toxine est administrée le matin de l’estrus et sont plus marquées en
pro-estrus (Azcoitia et al., 1999). De plus, chez les rates ovariectomisées, les dommages cellu-
laires sont atténués par l’administration d’E2 et la co-administration d’E2 et progestérone
(Azcoitia et al., 1999). Il est à noter que dans cette étude, la faible dose de toxine a induit les
mêmes dommages chez des mâles castrés, mais pas chez les mâles témoins. Chez ces souris,
l’administration de testostérone ou d’E2 était capable de réduire les dommages observés. En
revanche, aucun efet n’était observé lors de l’administration du Fadrozole, un inhibiteur de
l’Aromatase, ou de l’administration de la 5α-dihydrotestosterone, non convertible par l’Aroma-
tase, ainsi que chez des souris déicientes en Aromatase (Azcoitia et al., 2001).
– 91 –
Au vu de ces données, les dimorphismes observés dans la neuroplasticité en réponse à l’hypoxie

intermittente pourraient être à l’origine d’une part de la biodisponibilité de l’estradiol chez les
femelles ainsi que l’activité de l’Aromatase chez les mâles.
Les populations cellulaires impliquées
Des analyses immunohistochimiques ont révélé qu’en condition physiologique, l’Aromatase

n’est exprimée que par les neurones. L’Aromatase est détectée dans les projections des astro-
cytes seulement après administration localisée d’acide kaïnique dans l’hippocampe chez la
souris et le rat (Garcia-Segura et al., 1999; Zhang et al., 2014). Lors de l’administration de
l’acide, l’expression était détectée dans les projections astrocytaires qui sont en contact avec les
capillaires sanguins (Garcia-Segura et al., 1999). Ces données suggèrent que la testostérone
peut être convertie en estradiol dès son passage à travers la barrière hématoencéphalique et que
l’estradiol pourrait exercer des efets primordiaux en réponse aux lésions cellulaires. Dans ce
cas, la disponibilité de l’Aromatase pourrait constituer un facteur limitant chez les mâles. Cela
suggère également un rôle clé des astrocytes dans la neuroprotection médiée par les hormones
féminines. En vue de la fonction des astrocytes en tant que chémorécepteur à l’hypoxie (Gou-
rine et al., 2010; Angelova et al., 2015; Marina et al., 2015), il est important de noter que
l’antagonisation du récepteur de l’ATP P2X7R atténue les efets neurodégénératifs (repère spa-
tial, expression de NADPH oxydase, IL-6, NF-B et TNF-) dans l’hippocampe de souris
C57BL/6 (Deng et al., 2007). Les astrocytes pourraient ainsi exercer des rôles dans la neuro-
plasticité induite par l’hypoxie intermittente.
Cependant, des études in vitro de lignées cellulaires dérivées de neurones de l’hippocampe de
rat montrent également une viabilité augmentée des cellules suite à l’administration de doses
toxiques de glutamate lorsque l’E2 ou des agonistes des ER sont ajoutés aux cultures (Gingerich
et al., 2010). Cela indique que les œstrogènes exercent des fonctions protectrices sur les neu-
rones indépendamment des cellules gliales.
Alors que des connaissances sur l’inluence des hormones sexuelles dans les processus inlam-
matoires et oxydants associés à l’hypoxie intermittente commencent à émerger, leur implication
dans la neuroplasticité respiratoire n’a jamais été étudiée. Dans ce contexte, des protocoles
d’hypoxie intermittente de longue durée n’ont été efectués que chez des rats mâles, avec peu
de données disponibles quant à l’expression de FosB. Par conséquent, il n’est pas connu si et
par quel mécanisme ces hormones exercent des fonctions directes dans la neuroplasticité
respiratoire en réponse à l’hypoxie ou si leurs efets neuroprotecteurs sont la résultante de leurs
efets anti-oxydants. Etant donné que l’HIC est la première conséquence observée dans le syn-
drome d’apnées obstructives du sommeil et que sa prévalence difère en fonction du genre, il
est primordial d’étudier le lien entre les hormones sexuelles et l’hypoxie intermittente et les
répercussions sur la CCR dans cette pathologie.
– 92 –
Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil – Définition
Le syndrome d’apnées obstructives du

sommeil
Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est un dysfonctionnement respiratoire
qui se manifeste pendant le sommeil. Parmi les troubles respiratoires du sommeil (angl., Sleep-
disordered breathing), le SAOS s’avère être l’une des pathologies respiratoires les plus répan-
dues et constitue ainsi un problème de santé publique majeur de par sa prévalence élevée et de
surcroît en constante augmentation : estimée chez les adultes de 3 à 7% dans la population
générale en 2008, elle est estimée de 9 à 38% en 2016 dont la prévalence des sujets âgés de plus
de 60 ans est d’environ 80% (Punjabi, 2008; Senaratna et al., 2016). Le SAOS est associé à de
nombreuses comorbidités systémiques, métaboliques, centrales et cardiovasculaires. Parmi les
nombreuses conséquences du SAOS, la somnolence diurne excessive est une raison importante
pour le traitement des personnes atteintes. En efet, elle multiplie le risque d’accidents de la
route ou de travail par 7 (Orth et al., 2002; Tregear et al., 2009; Basoglu et al., 2014). Le SAOS
est ainsi un danger pour le patient et pour son entourage.
1) Déinition
Le SAOS est une pathologie respiratoire caractérisée par des épisodes répétitifs de collapsus
des voies aériennes supérieures (VAS) durant le sommeil (Jordan et al., 2014) ce qui entraîne
des diminutions du débit d’air ou des arrêts ventilatoires. L’obstruction peut être totale ou par-
tielle ce qui est respectivement déini comme une apnée et une hypopnée. Un événement
respiratoire est considéré comme étant une apnée si le débit d’air est réduit d’au moins 90%
pendant au moins 90% du temps de l’événement et si celui excède une durée de 10 secondes
(Berry et al., 2012). La déinition d’une hypopnée en revanche est moins universelle. Le plus
souvent, une hypopnée se caractérise par une réduction du débit d’air d’au moins 30% durant
au moins 10 secondes accompagnée d’une désaturation de dioxygène sanguin d’au moins 4%.
Une déinition alternative est une réduction du débit d’air d’au moins 50% durant au moins 10
secondes accompagnée d’une désaturation égale ou supérieure à 3% ou alors entraînant un éveil
(Berry et al., 2012; Lévy et al., 2015).
L’arrêt ou la diminution du débit d’air pendant l’apnée ou l’hypopnée induisent des épisodes
d’hypoxie, accompagnée d’une hypercapnie. Cette dernière induit l’éveil qui, lui augmente le
tonus des muscles pharyngés et stimule ainsi la réouverture des VAS ce qui entraîne une reprise
de la ventilation. La phase d’éveil est courte, environ 3 à 15 secondes avant que le patient se
rendorme et est généralement non perçue par ce dernier. Ce phénomène se nomme micro-éveil
(angl., arousal, Figure 39) et il est responsable de la fragmentation du sommeil.
– 93 –
Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil – Définition
Figure 39: Micro-éveil d’un patient atteint d’apnées obstructives du sommeil
Exemple d’une apnée obstructive (Apnea). L’apnée est précédée par une courte période de ron-
lement (Snoring). L’apnée (débit ventilatoire (Flow) quasiment absent) induit une
augmentation de la pression mesurée à l’épiglotte (Pepi) associée à l’efort inspiratoire continu
des muscles des voies aériennes inférieures et la désaturation artérielle en dioxygène (SaO2).
L’augmentation du taux de CO2 tissulaire et sanguin (non mesurée ici) qui en résulte induit le
micro-éveil. La lèche indique le moment du micro-éveil (Arousal) du patient, visible par la
reprise des mouvements du génioglosse et des muscles de la région médiane sus-hyoïdienne
(EMGgg, EMGsub) ainsi qu’un changement dans l’électroencéphalogramme (EEG). (D’après
Dempsey et al., 2014)
Dans le SAOS, les apnées proviennent donc d’une obstruction mécanique. Le débit d’air est
arrêté alors que la commande respiratoire et les mouvements musculaires persistent (Figure 40).
Ceci est à l’inverse des apnées centrales où un arrêt ventilatoire est induit par une absence de
commande centrale respiratoire temporelle (suite à une hyperventilation) ou permanente (Syn-
drome d’hypoventilation centrale congénitale, syndrome d’ondine) (Dempsey et al., 2010). Le
collapsus des VAS induit des épisodes répétitifs d’hypoxie et d’hypercapnie. En efet, les me-
sures de saturation artérielle (SaO2) ou pulsatile (SpO2) en dioxygène montrent des
désaturations progressives pendant les épisodes d’apnées (Bradley et al., 2003).
– 94 –
Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil – Symptômes, diagnostic et prévalence
Figure 40: Polygraphies de sujets atteints d'apnées du sommeil
A, Des apnées du sommeil de nature obstructive (OSA) et B, de nature centrale (CSA). Les
épisodes d’apnées sont caractérisés par des arrêts ventilatoires (mesurés par le débit d’air) et
sont marqués en violet (A) et rouge (B). Notez la désaturation artérielle en dioxygène (SaO2) et
la stimulation sympathique (fréquence cardiaque, fcard) qui résultent d’une apnée. Notez égale-
ment le ronlement et l’efort continu des mouvements thoraco-abdominaux pendant les apnées
obstructives tandis qu’ils sont absents dans les apnées centrales. (D’après Parati et al., 2016)
2) Symptômes, diagnostic et prévalence

Le SAOS est généralement accompagné de symptômes comme le ronlement, des troubles de
la libido, par une fragmentation du sommeil, d’une nycturie et d’une hypersomnolence diurne
(Dempsey et al., 2010). Ces symptômes sont souvent observés par l’entourage de la personne
atteinte.
En clinique, le SAOS est diagnostiqué par polygraphie respiratoire et polysomnographie27 si
des symptômes, tels que la somnolence diurne ou des perturbations métaboliques, se manifes-
tent et si le nombre d’événements respiratoires obstructifs correspondants à des apnées et
hypopnées est supérieur à cinq par heure (Index Apnée Hypopnée IAH supérieur à 5 par heure).
En-dessous de cette valeur, la personne n’est pas considérée comme présentant des troubles
respiratoires pendant le sommeil. Le SAOS est considéré comme léger à un IAH jusqu’à 10 par
27
La polygraphie respiratoire décrit l’analyse de la ventilation par la mesure du débit d’air (généralement au niveau
du nez) et des mouvements abdominaux. La polysomnographie décrit l’analyse du sommeil par la mesure de
l’activité encéphalique et celle des muscles actifs pendant l’éveil et inactifs pendant le sommeil.
– 95 –
heure ; au-dessus il est considéré comme modéré. Le SAOS est considéré comme sévère lorsque
l’IAH est supérieur à 15 par heure. Pour les patients asymptomatiques, un IAH supérieur à 15
à l’heure est nécessaire pour que le patient soit diagnostiqué apnéique (Sateia, 2014).
Cependant, la polygraphie respiratoire et la polysomnographie en clinique demeurent un obs-
tacle car cette forme de diagnostic présente un inconvénient pour la plupart des personnes qui
par conséquence, ne consultent pas (Flemons et al., 2004; Kushida et al., 2005) et serait ainsi le
facteur d’une sous-estimation de la proportion des personnes atteintes de SAOS dû au refus des
personnes de consulter. Des dispositifs portables ont été développés ain d’en faire un diagnos-
tic rapide et confortable du SAOS. Ces dispositifs permettent aux personnes d’enregistrer leur
sommeil chez elles en dormant dans leur lit. Cependant, ces outils ne permettent pas l’enregis-
trement de l’électroencéphalogramme et des événements respiratoires qui provoquent des
micro-éveils avant une désaturation sanguine suisante ne sont pas détectés (Punjabi et al.,
2013). Une étude menée récemment sur 187 patients diagnostiqués négatifs au SAOS par des
outils portables mais qui se plaignent de somnolence diurne, montre que la polysomnographie
en clinique détectait inalement un IAH supérieur à 5 dans 90% de ces patients (Nerfeldt et al.,
2014). Des pathologies comme l’insuisance cardiaque risquent aussi de fausser le diagnostic
du SAOS étant donné que le diagnostic des deux pathologies se base en partie sur les mesures
de la saturation sanguine en O2 et la pression artérielle. Ainsi, de faux-positifs pourraient sur-
venir parmi les personnes qui en réalité ne sont pas atteintes du SAOS. En efet, KAPOOR et
GREENOUGH (2015) concluent que les outils portables ne sont pas adaptés pour les personnes
qui sont suspectées de soufrir d’insuisance cardiaque ou du syndrome d’hypoventilation as-
sociée à l’obésité. Chez l’enfant, les dispositifs portables génèrent des biais dans l’estimation
de la prévalence du SAOS pédiatrique selon une méta-analyse de 2017, avec une prévalence
qui serait deux fois plus importante selon certaines études ou deux fois plus petites selon
d’autres chez les enfants entre 1 et 17 ans testés par des dispositifs portables comparé aux en-
fants testés selon des analyses de laboratoires (He et al., 2017). Par ailleurs, la mauvaise mise
en place du dispositif portable par le personnel médical et le manque de surveillance pendant
l’enregistrement sont également susceptibles d’impacter le diagnostic du SAOS et sont suspec-
tés de fausser l’IAH (Collop et al., 2007).
D’autres méthodes de diagnostics, ou pré-diagnostics se font par des tests d’auto-évaluation tels
que le Eppworth, le Multiple Sleep Latency Test, le Maintenance of Wakefulness Test ou le
Osler Test. Par le sujet même ou par une personne tierce, les sujets sont évalués par rapport à
la qualité de leur sommeil, leur somnolence diurne et leurs capacités cognitives pendant la jour-
née (Gottlieb et al., 1999). Ces tests introduisent deux problèmes : premièrement, durant la
journée, les patients SAOS ne présentent pas de symptômes spéciiques du SAOS. Des scores
élevés issus des tests pourraient alors à tort être associés au SAOS alors que d’autres pathologies
respiratoires ou mentales peuvent partager les mêmes signes diurnes, tels que l’hypersomno-
lence ou des troubles cognitifs. Deuxièmement, les tests d’auto-évaluation introduisent des
critères subjectifs qui peuvent varier entre les sujets. Ainsi, tous les sujets qui se plaignent d’une
somnolence diurne et qui correspondraient au tableau clinique du SAOS selon les formulaires
ne présentent inalement pas toujours des symptômes nocturnes en polygraphie, avec un IAH
– 96 –
inférieur à 5. A l’inverse, tous les sujets diagnostiqués par les standards cliniques ne déclarent
pas être excessivement fatigués durant la journée (Young et al., 1993, 2002b; Gottlieb et al.,
1999).
Etant donné l’absence de manifestations spéciiques du SAOS pendant la journée, le SAOS
reste diicile à diagnostiquer sans avoir recours à des analyses cliniques qui sont encombrantes
et coûteuses. Le partenaire du sujet potentiellement atteint constitue alors une référence impor-
tante parce qu’il peut observer et repérer d’éventuelles anomalies nocturnes qui autrement
restent inaperçues par la personne atteinte.
Selon deux méta-analyses, le SAOS touche environ 10 à 20% de la population adulte générale
et cette prévalence augmente avec l’âge (Young et al., 2002b; Punjabi, 2008), mais les données
varient entre les études. Selon une étude de 1993 aux Etats-Unis, menée sur des sujets entre 30
et 60 ans, 24% des hommes et 9% des femmes avaient un IAH supérieur à 5. Pour les SAOS
sévères et modérés, la prévalence était respectivement de 9% et 15% pour les hommes et 4% et
9% pour les femmes (Young et al., 1993). Le SAOS est également souvent diagnostiqué chez
les personnes travaillant la nuit (Paciorek et al., 2011). Ces chifres sont en hausse permanente
et en 2013, parmi les sujets entre 30 et 70 ans, le SAOS modéré était trouvé chez 13% des
hommes et 6% des femmes (Peppard et al., 2013).
Chez l’enfant jusqu’à 18 ans, la prévalence est estimée à 0 à environ 6% (Chang et al., 2010;
He et al., 2017). Les comorbidités du SAOS pédiatrique sont d’ailleurs similaires à celles trou-
vées chez les patients adultes, parmi lesquelles l’hypertension chronique et l’augmentation de
l’activité sympathique sont souvent observées chez les patients adolescents (O’Brien et al.,
2005).
Chez les sujets âgés, la prévalence est estimée entre 78 à 90% avec 80% des sujets de plus de
65 ans présentent un IAH supérieur à 5 (Young et al., 2002b; Senaratna et al., 2016). SFORZA
et al. reportent même des proportions élevés pour les IAH plus sévères, où 53% des sujets âgés
présenteraient un IAH supérieur à 15 et 37% même supérieur à 30 (Sforza et al., 2010). Alors
que les chifres exacts varient, une caractéristique ressort systématiquement des études de po-
pulation : Les hommes sont deux à trois fois plus atteints de SAOS que les femmes et cette
diférence sexuelle disparaît avec la ménopause.
Aux stades néo-nataux, des apnées de nature centrales et des instabilités respiratoires peuvent
être observées, mais leurs liens avec l’émergence du SAOS pendant l’enfance ou l’adolescence
et l’âge adulte ne sont pas connus. Des apnées obstructives, déinies comme SAOS touchent 1
à 6% des enfants entre 1 et 18 ans (Marcus et al., 2012). Ces apnées sont associées à l’hyper-
trophie des tonsilles du nasopharynx et des anomalies crâniennes et à la hausse d’obésité chez
les enfants (Marcus et al., 2012).
Le SAOS est une pathologie dont l’origine ne peut pas être réduite à un facteur commun. Au
contraire, le SAOS est un dysfonctionnement multifactoriel dont plusieurs phénomènes inluen-
cent la probabilité de développer un SAOS.
– 97 –
Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil – Facteurs de risque
3) Facteurs de risque
Les VAS des patients SAOS sont caractérisées par une augmentation de leur « collapsibilité »
(Gold et al., 2002) qui consiste en un risque accru de collapsus pendant le sommeil, phase pen-
dant lequel le tonus des muscles pharyngés est atténué. L’obstruction est le résultat d’une
contraction musculaire des VAS de force inférieure à la force exercée par la pression négative
inspiratoire. De multiples facteurs peuvent intervenir dans la pré-disposition de certains sujets
par rapport à d’autres dans le développement d’apnées obstructives. L’éventuelle survenue
d’apnées/hypopnées est susceptible d’impacter la stabilité des VAS via un schéma de « SAOS
cyclique » qui s’auto-alimente (Figure 41) (Dempsey et al., 2010). Selon ce schéma, l’apnée,
de nature mécanique, déclencherait des altérations dans le fonctionnement de la CCR, résultant
ainsi en une combinaison de facteurs mécaniques et fonctionnels dans le maintien des VAS.
Par ailleurs, un facteur n’aboutit pas toujours au SAOS.
Figure 41: Schématisation du SAOS cyclique
Les facteurs de risque prédisposent les VAS des patients à collapser. Les VAS sont ainsi afai-
blies et la pression critique de fermeture des VAS (Pcrit) est élevée. Le collapsus induit des
réponses respiratoires baro- et chémosensibles. Cette réponse stimule l’ouverture des VAS via
des systèmes éveil-dépendants. Les rélexes respiratoires et la réactivation des systèmes d’éveil
génèrent une réponse respiratoire exagérée (angl., ventilatory overshoot). Le déséquilibre entre
les rétrocontrôles stimulateurs et inhibiteurs (lèches rouges) déstabilise davantage la CCR. Ce
processus de loop gain (angl., « rétrocontrôle renforçant ») est susceptible d’augmenter la col-
lapsibilité des VAS. (D’après Dempsey et al., 2010)
– 98 –
3.1 L’âge
La prévalence du SAOS augmente avec l’âge et certaines études révèlent des chifres alarmants
selon lesquelles une personne sur deux âgée de 68 ans présenterait un IAH supérieur à 15
(Sforza et al., 2010). La Pcrit à la fermeture des VAS pendant le sommeil lent augmente pro-
gressivement avec l’âge, témoignant une collapsibilité plus élevée (Glasser et al., 2011).
Initialement, il a été suggéré que le risque de collapsus pharyngé accru pourrait s’expliquer par
des changements dans le fonctionnement de la CCR. Il semble toutefois que la commande ner-
veuse soit relativement stable chez les sujets âgés. En efet, le loop gain28 respiratoire est même
réduit dans des sujets sains âgés (≈ 68 ans) comparé aux sujets jeunes (≈ 27 ans) (Wellman et
al., 2007).
En revanche, chez des sujets sains, le vieillissement est associé à une hausse linéaire du nombre
de micro-éveils pendant les phases de sommeil lent (Boselli et al., 1998). Ces micro-éveils
pourraient être à l’origine d’altération des systèmes respiratoires qui sont dépendants des états
de vigilance, tels que les structures qui contrôlent l’activité des muscles pharyngés. A ma con-
naissance, aucune donnée n’est disponible quant à l’impact physiopathologique de ces micro-
éveils sur les systèmes respiratoires et aucun lien n’a été établi entre l’augmentation des micro-
éveils chez les sujets âgés et l’émergence ou la sévérité du SAOS.
En vue des données cliniques, la prévalence augmentée du SAOS chez des sujets âgés ne semble
pas résulter d’une altération fonctionnelle de la CCR âge-dépendante et pourrait alors s’expli-
quer par des facteurs anatomiques. En efet, le vieillissement peut être associé à une
augmentation de la masse corporelle et une augmentation de la circonférence du cou qui ont
pour conséquence la diminution du diamètre des VAS au niveau de la jonction oro-pharyngée
(Martin et al., 1997). Chez l’enfant, malgré le fait que la prévalence est plus basse que pour la
population générale (Chang et al., 2010), deux phases de pic du SAOS pédiatrique sont obser-
vées qui sont associées à des facteurs anatomiques. En efet la première hausse apparaît entre 2
et 8 ans lors du développement des tonsilles et le deuxième lors de la puberté associée à une
prise de masse corporelle générale (Chang et al., 2010).
Parmi les facteurs anatomiques, l’obésité est considérée comme un facteur de risque majeur du
SAOS (Nieto et al., 2000; Chen et al., 2014b).
3.2 Les facteurs anatomiques

L’acquisition de la parole chez l’Homme est le résultat de changements anatomiques majeurs
de la zone oro-pharyngée par rapport aux grands singes, cette acquisition a induit des risques
potentiels de perturbations respiratoires. En efet, l’espace pharyngé de l’Homme est réduit par
28
Le loop gain est un terme technique qui décrit le ratio entre l’intensité du chémo- et baroréflexe (feedback loop
gain) et l’activité respiratoire (nerveuse ou ventilatoire) ( controller loop gain ) et l’intensité d’un stimulus ré-
pété (Naughton, 2010). Un loop gain proche de 1 (en unité arbitraire) traduirait alors une CCR stable tandis
qu’un loop gain supérieur à 1 témoignerait d’une hypersensibilisation ou une déstabilisation de la CCR.
– 99 –
le basculement évolutif de la langue en arrière et sa souplesse augmente alors le risque d’obs-

truction de l’espace pharyngé (Fitch, 2000; Davidson, 2003).
Certains facteurs anatomiques sont des caractéristiques héritées et incluent par exemple la mor-
phologie crânienne, en particulier maxillo-faciale et celle des VAS. Ces facteurs impactent de
façon majeure le risque d’émergence du SAOS. En efet, la mandibule positionnée en retrait
réduit la taille des VAS et la position trop basse de l’os hyoïde sont associées avec une aug-
mentation de l’incidence du SAOS (Chi et al., 2011). Dans la population caucasienne et
asiatique, la bradycéphalie29 favorise l’émergence du SAOS (Dudley et al., 2016).
Certains phénomènes dynamiques comme l’accumulation de liquides interstitiels pendant le
sommeil sont susceptibles de réduire le diamètre des VAS. En efet, lors du passage de la posi-
tion debout vers le décubitus dorsal, le liquide qui s’est accumulé dans les membres postérieurs
durant la journée se déplace vers les structures antérieures tels que le cou et augmente le risque
d’obstruction (Redoli et al., 2009; White et al., 2013). Des études au sein de notre unité de
recherche montrent que le volume de liquide déplacé est corrélé à la sévérité de l’IAH et que
ce dernier peut être diminué par le port de bas de contention qui empêchent la rétention d’eau
dans les jambes, en particulier chez les patients obèses (Redoli et al., 2009, 2011).
La présence d’œdèmes et l’inlammation locale dans les tissus pharyngés peuvent également,
du moins temporairement, réduire le diamètre des VAS et impacter la survenue du SAOS (Sa-
bato et al., 2006).
La prévalence du SAOS est plus importante dans la population afro-américaine que dans des
populations hispaniques, asiatiques et caucasiennes, probablement du fait d’un volume de la
langue plus important, mais aussi d’un taux d’obésité augmenté (Dudley et al., 2016). L’aug-
mentation de la taille de la langue réduit le volume des VAS (Schwab et al., 2003). L’obésité,
elle est un facteur prédominant chez les patients atteints de SAOS, à la fois chez les adultes et
les enfants (Mayer et al., 1996; Rudnick et al., 2007). En efet, 30% des personnes obèses sont
diagnostiquées SAOS et ces personnes représentent 60% des patients SAOS sévères (Chen et
al., 2014b), résultats conirmés par la Sleep Heart Study (Nieto et al., 2000).
L’obésité
L’obésité est caractérisée par une accumulation de tissu adipeux. Deux types d’obésité sont
distingués en fonction de la distribution du tissu adipeux : l’obésité génoïde qui est caractérisée
par une accumulation adipeuse dans les parties postérieures autour des fesses et des cuisses et
l’obésité androïde qui elle se caractérise par une accumulation dans les parties supérieures telles
que l’abdomen, le torse, les épaules et le cou. Dans le cas d’obésité androïde, les tissus mous et
les dépôts de graisse autour des VAS diminuent leur diamètre et modiient leur forme qui passe
alors d’elliptique à circulaire, réduisant leur stabilité (Figure 42) (Shelton et al., 1993). Le poids
est en efet corrélé à une élévation de la Pcrit chez la souris (Polotsky et al., 2012). Des rats
obèses présentent une dilatation moins importante pendant l’inspiration que des rats témoins
non obèses (Brennick et al., 2006).
29
Une condition dans laquelle le crâne s’étend latéralement en réduisant la distance antéro-postérieure.
– 100 –
Figure 42: Impact de l’obésité sur le diamètre des voies aériennes supérieures
Vues transversales d'imagerie à résonance magnétique. A, Une personne non atteinte de SAOS
et B, Une personne obèse et diagnostiquée SAOS. Notez les iniltrats graisseux dans la gorge
et la nuque (parties blanches) et le diamètre réduit de l’oropharynx chez cette dernière (lèches
rouges). (D’après Dempsey et al., 2010)
L’augmentation du poids est accompagnée d’une augmentation des besoins métaboliques. En

efet, la masse de tissu adipeux est corrélé à une augmentation de la consommation d’O2 (VO2,
pour Volume(O2) / minute) (Hallgren et al., 1989).
Alors que les besoins en dioxygène chez les patients obèses sont augmentés, leurs capacités
pulmonaires sont réduites. En efet, les patients obèses présentent un volume pulmonaire et une
compliance 30 thoracique réduits, imposant une charge inspiratoire résistive supplémentaire
(Jones et al., 2006). Les personnes obèses présentent souvent une fréquence respiratoire trop
lente et des inspirations insuisamment amples pour survenir à leurs besoins en O2 (Olson et
al., 2005). Alors qu’il serait probable que ces personnes soient capables d’exercer des forces
inspiratoires plus élevées en réponse à la charge inspiratoire supplémentaire imposée par l’obé-
sité, le contraire est observé (Kelly et al., 1988). Ceci pourrait résulter d’une fatigabilité
augmentée des muscles ventilatoires des voies aériennes inférieures, ainsi d’un dysfonctionne-
ment musculaire dû aux iniltrats graisseux (Koenig, 2001). Quant à la fatigabilité des muscles
des VAS, aucune diférence n’est observée entre des patients SAOS obèses et sujets contrôles
sains pour le muscle génioglosse, tandis que les patients non obèses présentent une fatigabilité
augmentée (Carrera et al., 2004). En revanche, les patients SAOS, y compris les patients non
obèses, présentaient dans cette étude une proportion élevée de ibres musculaires de type II qui
sont moins résistantes à la fatigue que les ibres de type I indépendamment de la masse corpo-
relle comparé aux sujets sains (Carrera et al., 2004). Selon moi, l’absence de diférences
structurales du génioglosse entre patients obèses et non obèses suggère que la sous-population
obèse pourrait mettre en place des systèmes compensatoires centraux qui expliquent l’absence
de fatigabilité.
Parmi les personnes atteintes d’hypoventilation et d’hypercapnie diurne (PaCO2 ≥ 45 mmHg),
90% présenteraient un SAOS (Olson et al., 2005) et ces personnes représentent environ 14%
des patients SAOS (Kawata et al., 2007). Comparé aux patients SAOS normocapniques, ces
30
Ce terme désigne les capacités élastiques des organes.
– 101 –
patients présentent un IAH et une masse corporelle signiicativement supérieurs indépendam-

ment de l’âge et du sexe (Kawata et al., 2007).
L’obésité n’est pas exclusive du SAOS. En efet, c’est une caractéristique prédominante d’un
autre tableau clinique similaire au SAOS, mais nommé « syndrome métabolique ». Ce syn-
drome regroupe quatre caractéristiques : l’insulino-résistance, la dyslipidémie31, l’hypertension
et l’obésité androïde (Eckel et al., 2005). Ces caractéristiques sont également retrouvées dans
le SAOS et seront détaillées dans le chapitre Conséquences métaboliques – Syndrome X ou
syndrome Z ?, page 112.
Les facteurs anatomiques seuls comme l’obésité ne suisent pas pour expliquer la survenue des
apnées du sommeil. Il y a en efet des patients atteints de SAOS qui ne présentent pas de parti-
cularités anatomiques aggravantes. D’autres facteurs, comme les prédispositions génétiques
sont également à prendre en compte.
3.3 Les facteurs génétiques

Des mutations génétiques ont été associées à l’émergence du SAOS. En efet, des études me-
nées sur des patients SAOS non obèses et sujets sains montrent que les patients présentaient
des taux élevés de sérotonine (5-HT) et d’Acide 5-hydroxyindolacétique (5-HIAA32) dans le
plasma sanguin (Yue et al., 2008). Des analyses polysomnographiques et génétiques démon-
trent un lien entre des polymorphismes du gène du transporteur de la sérotonine (5-HTT, angl.
pour 5-HT transporter) et la présence de SAOS (Ylmaz et al., 2005; Yue et al., 2008). Les
polymorphismes du gène 5-htt sont plus souvent retrouvés chez les patients de sexe masculin
comparé à la population saine, tandis que les génotypes de ce gène ne difèrent pas signiicati-
vement entre femmes saines et les patientes (Ylmaz et al., 2005). Il est important de noter que
cela suggère que certaines altérations génétiques, en occurrence celles de la voie 5-HT par
exemple, n’afectent pas les femmes de la même manière que les hommes. A noter par ailleurs
comme dit précédemment que les hommes sont exposés à un risque plus élevé de développer
le SAOS en fonction d’autres facteurs anatomiques et/ou fonctionnels. Ces éléments pour-
raient interagir avec la voie sérotoninergique.
Une autre étude de 2013 a été menée sur 100 patients SAOS adultes de moins de 70 ans (dont
27 femmes) et 100 sujets sains (dont 60 femmes) au Brésil (de Carvalho et al., 2013). L’obésité
était augmentée dans le groupe SAOS. Dans cette étude, des polymorphismes du récepteur à la
sérotonine 5-HTR2A étaient associés avec une prévalence de SAOS élevée, en accord avec une
étude précédente de 2006 par BAYAZIT et al. (Bayazit et al., 2006; de Carvalho et al., 2013). Il
est intéressant de noter que dans cette étude, le groupe de patients était composé de 73%
31
La dyslipidémie définit un taux anormal de lipides dans le sang. Dans le cas du syndrome métabolique, celui est
défini par un taux réduit de lipoprotéines à haute densité de transport du cholestérol (C-HDL, angl. pour cho-
lesterol high-densisty lipoproteins) et un taux élevé de triglycérides circulants (Calvin et al., 2009). Les
triglycérides sont le composant majeur des tissus adipeux.
32
Le 5-HTIAA est un métabolite issu de la dégradation du 5-HT après libération dans la fente synaptique. Il est
couramment utilisé pour doser les taux de sérotonine dans le plasma et l’urine.
– 102 –
d’hommes et 27% de femmes tandis que les proportions du groupe contrôle étaient 40:60, sou-
lignant une nouvelle fois la diférence sexuelle dans la prévalence du SAOS. La même tendance
est observée chez l’étude de YLMAZ et al. (2005).
D’autres mutations génétiques sont associées au développement du SAOS en favorisant l’obé-
sité. En efet, des polymorphismes du récepteur de la leptine sont associés au SAOS (Popko et
al., 2007).
La génétique joue évidemment un rôle dans l’héritage des caractères anatomiques et fonction-
nels entre les générations. Ainsi, le SAOS est plus souvent retrouvé dans les premiers
descendants d’un sujet atteint de SAOS que dans les premiers descendants de sujets sains (Gi-
slason et al., 2002). Sa prévalence pour les sujets augmente proportionnellement au nombre de
sujets atteints au sein de leur famille (Redline et al., 1995).
La prévalence du SAOS difère nettement entre hommes et femmes. Certains traits morpholo-
giques et génétiques peuvent être associés au sexe de la personne. Mais outre le fait que le genre
impacte l’anatomie et la génétique comme facteurs ixes, il semble que les systèmes hormonaux
sexuels impactent de manière dynamique la stabilité des VAS.
3.4 Le genre et les hormones sexuelles

Des diférences anatomiques des VAS existent entre hommes et femmes. En efet, si la masse
corporelle augmente durant la vie, les hommes ont en moyenne une augmentation plus impor-
tante que les femmes ce qui pourrait diminuer le diamètre des VAS (Martin et al., 1997). De
manière intéressante, à masse corporelle égale, les hommes présentent des circonférences du
cou plus élevées que les femmes, ce qui pourrait davantage impacter négativement la stabilité
de leurs VAS. De plus, durant le sommeil en décubitus dorsal, l’espace pharyngé est plus étroit
chez les hommes que les femmes (Martin et al., 1997).
En revanche, les femmes ont en moyenne des VAS d’un diamètre plus petit que les hommes
d’un point de vue anatomique (Guenette et al., 2009). Par conséquence, l’efort inspiratoire
basal est plus grand chez la femme que chez l’homme (Guenette et al., 2009). Les hommes, en
revanche, ont des VAS plus longues que les femmes (Malhotra et al., 2002), ce qui augmenterait
probablement leur risque d’un collapsus (Squier et al., 2010), bien qu’aucune diférence dans
la Pcrit pour occlure les VAS n’ait été observée entre les sexes durant le sommeil (Rowley et al.,
2001; Squier et al., 2010). Durant le sommeil lent (angl., Non-Rapid Eye Movement), la résis-
tance des VAS est moins grande chez les femmes que chez les hommes selon une étude sur 18
sujets de chaque sexe entre 18 et 25 ans (Trinder et al., 1997). PILLAR et al. (2000) ont démontré
que pendant le sommeil lent, les hommes font des hypopnées plus marquées que les femmes
lorsque les mêmes charges inspiratoires sont appliquées à l’aide d’un masque nasal. En efet,
les hommes présentaient une augmentation de la résistance des VAS et une diminution de la
ventilation minute plus importantes que les femmes. En revanche, les activités du génioglosse
et du palatoglosse en réponse à ces charges inspiratoires ne variaient pas signiicativement ni
chez les hommes ni chez les femmes. Cela indique que les diférences sexuelles de la stabilité
– 103 –
des VAS ne peuvent pas être associées à des diférences fonctionnelles du génioglosse et du
palatoglosse, mais, il est également possible que le petit nombre de charges inspiratoires impo-
sées (quatre charges : 5, 10, 15, 25 cm H2O.L-1.s-1 ; chacune durait trois cycles ventilatoires)
soit insuisant pour faire apparaître des diférences fonctionnelles entre les sexes (Pillar et al.,
2000). En accord avec la première hypothèse, une étude de 81 hommes et 86 femmes sains
d’environ 40 ans a révélé que la force maximale d’avancement de la langue ne varie pas entre
les sexes lorsque la masse corporelle est normalisée (Mortimore et al., 1999). De plus, la durée
pendant laquelle ces sujets pouvaient maintenir cette force ne variait pas entre les sexes. La
même observation a été faite pour le sternohyoïde et le géniohyoïde isolés chez le rat (Cantillon
et al., 1998). Dernièrement, aucune diférence du loop gain n’est observée étant donné que la
ventilation minute et la Pcrit en réponse à des oscillations entre ventilation assistée et non assistée
ne variaient pas entre les hommes et les femmes (Jordan et al., 2005a). Une seule étude montre
que l’électromyogramme du génioglosse était plus ample (son activité phasique plus élevée)
chez les femmes que chez les hommes en réponse à des charges inspiratoires induites par
masque nasal pendant l’éveil (Popovic et al., 1995).
Au regard de ces données, il semblerait que le dimorphisme sexuel dans la prévalence du
SAOS n’a pas ses origines dans des diférences sexuelles dans la commande nerveuse des
muscles pharyngés en conditions physiologiques. Cependant, la prévalence de la femme
après ménopause quadruple et est similaire à celle des hommes témoignant d’éventuels remo-
delages fonctionnels de la CCR (Bixler et al., 2001) et relevant des questions sur l’implication
des hormones sexuelles dans le contexte du SAOS. Il est également à noter que des dimor-
phismes dans la prévalence du SAOS ne sont pas observés chez des enfants pré-pubères et que
les premiers dimorphismes sont observés seulement à partir de 15 ans, suggérant fortement une
implication active des hormones sexuelles dans la physiopathologie du SAOS (Goodwin et al.,
2003; Chang et al., 2010).
Des études démontrent que les femmes pré-ménopausées atteintes de SAOS ont des niveaux de
progestérone et d’œstrogènes inférieurs aux femmes saines et que les apnées sont réduites lors-
que les patientes ménopausées sont traitées avec ces hormones (Netzer et al., 2003; Shahar et
al., 2003). Aussi, les hommes atteints de SAOS présentent des taux de testostérone réduits, mais
ici, le traitement par testostérone augmente le nombre d’apnées pendant le sommeil (Grunstein
et al., 1989; Kirbas et al., 2007). De plus, les patientes avec des taux de testostérone élevés font
plus d’apnées et l’administration de testostérone accélère la ventilation basale et augmente la
chémosensibilité au CO2 et O2 (Tatsumi et al., 1994; Fogel et al., 2001). Cela met en évidence
que les hormones sexuelles inluencent activement la CCR et potentiellement les VAS. Dans
cette régulation, les hormones sexuelles féminines pourraient exercer des mécanismes de
protection actifs contre le SAOS. A l’inverse, les hormones masculines pourraient contri-
buer à une plus grande dynamique de la CCR qui pourrait la rendre plus susceptible à
des dérégulations selon le principe du SAOS cyclique. En efet, à l’âge adulte, le chémoré-
lexe respiratoire à l’hypoxie est plus grand chez les rats mâles que chez les femelles lorsque
– 104 –
Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil – Conséquences fonctionnelles et systémiques
les deux sexes ont été séparés de leur mère après la naissance, témoignant la présence de di-
morphismes sexuels fonctionnels qui pourraient rendre la CCR plus sensible chez les mâles
(Kinkead et al., 2013).
4) Conséquences fonctionnelles et systémiques

Le SAOS est associé à une diversité de comorbidités fonctionnelles, mentales, cognitives, sys-
témiques et métaboliques, qui peuvent être sévères et même létales (Strohl et al., 1996; Young
et al., 2002b). Les conséquences fonctionnelles du SAOS ressemblent pour la plupart aux mo-
dulations observées en hypoxie intermittente : conséquences cardiovasculaires, cognitives et
stress oxydant et celles sur la CCR (voir Efets néfastes de l’hypoxie intermittente, page 83). En
efet, l’activité sympathique est élevée chez ces patients et leur activité du génioglosse altérée
pendant la nuit et reste élevée pendant la journée, bien que des apnées obstructives ne survien-
nent pas pendant cette phase, témoignant d’un remodelage important du système nerveux
autonome et des structures respiratoires (Somers et al., 1995). Les conséquences sont associées
aux réponses respiratoires et aux micro-éveils récurrents durant les apnées qui impactent direc-
tement la CCR, mais aussi au stress oxydatif généré par les cycles d’hypoxie / reperfusion
oxygénique qui impactent l’organisme à la fois via les systèmes centraux et de manière locale
(voir L’hypoxie intermittente chronique – Impact cardiorespiratoire, page 85).
4.1 Impacts sur les voies aériennes supérieures

Bien que les causes du SAOS soient diverses et ne peuvent pas être réduites à un dénominateur
commun, une particularité est toujours retrouvée chez les sujets atteints de SAOS. Ils présentent
des altérations dans la physiologie des VAS avec un tonus musculaire plus élevé durant la jour-
née et une Pcrit moins négative durant le sommeil comparé aux sujets sains, témoignant des
altérations dans la commande nerveuse des muscles pharyngés (Horner, 1996; Kezirian et al.,
2010; Saboisky et al., 2012). Par ailleurs, la Pcrit chez les patients SAOS peut être positive, à
l’inverse des personnes saines ou celle-ci est négative (Isono et al., 1997). Les VAS des per-
sonnes atteintes ont alors tendance à se fermer même en absence d’une application de pression
inspiratoire négative.
Physiopathologie des muscles pharyngés

Le dysfonctionnement des muscles pharyngés peut être associé à des altérations des tissus mus-
culaires mêmes. En efet, chez l’Homme, les muscles pharyngés présentent une activité
métabolique réduite (Kim et al., 2014) et présentent une proportion importante de ibres mus-
culaires de type II, en particulier IIa, qui sont moins résistantes à la fatigue que les ibres de
type I (Series et al., 1996; Carrera et al., 2004). Ceci a également été observé chez le Bulldog
anglais, une race canine dans laquelle des apnées du sommeil de type obstructif sont naturelle-
ment observées. Comparé à des chiens contrôles, le Bulldog présente des muscles pharyngés
majoritairement constitué de ibres de type II. En particulier dans les muscles sternohyoïde et
– 105 –
géniohyoïde, cette transition vers des ibres musculaires fatigables semble se traduire par une
réduction de la stabilité et de l’endurance des muscles des VAS (Pae et al., 2005). Le muscle
sternohyoïde présente un phénotype ibrotique étant donné que la proportion occupée par du
tissu conjonctif est augmentée (Petrof et al., 1994).
De plus, les vibrations mécaniques pendant le ronlement, caractéristique des patients, pour-
raient générer des lésions dans la douzième paire de nerfs crâniens. En efet, des ronleurs
présentent des lésions dans l’innervation des muscles palatoglosse et le génioglosse et ces lé-
sions sont particulièrement dans les ronleurs atteints du SAOS (Boyd et al., 2004; Saboisky et
al., 2012). Le ronlement est associé à une instabilité des VAS qui se manifeste par des vibra-
tions d’air en réponse à la fermeture partielle des VAS ainsi que la présence de muqueuses.
La neuropathie des muscles pharyngés est accompagnée par la génération d’un proil inlam-
matoire. En efet, des biopsies des tonsilles et du palatoglosse de patients SAOS présentent une
iniltration élevée de lymphocytes T cytotoxiques CD8+ et auxillaires CD4+ comparé à des non
ronleurs sains (Boyd et al., 2004). Le ronlement, l’inlammation et les épisodes d’hypoxie ont
été associés à des lésions des projections des récepteurs pharyngés qui contribueraient en retour
à une diminution du barorélexe à la pression négative (Tsai et al., 2013). Ainsi, les muscles
sont moins résistants suite à l’application d’une pression négative et sont moins stables pendant
l’inspiration (Mortimore et al., 1997; Series et al., 2005).
Neuroplasticité de la commande des muscles pharyngés associée au SAOS

Quant au contrôle nerveux, une augmentation du tonus du muscle génioglosse et du diamètre
des VAS est observée à l’éveil chez les patients SAOS (Mezzanotte et al., 1992) (Figure 43).
Figure 43: Activité du génioglosse pendant diférents exercices musculaires à l’éveil dans
le SAOS
A et B, Personne saine et C et D, diagnostiquée SAOS. Tracés bruts d’électromyogramme du

génioglosse (A, C) et moyennées par moyenne glissante (MTA, angl. Moving Time Average)
(B, D). Notez le tonus musculaire élevé dans le SAOS pendant la ventilation au repos (basale).
(D’après Mezzanotte et al., 1992)
– 106 –
Cette élévation témoigne d’une atteinte durable des systèmes respiratoires éveil-dépendants
étant donné qu’aucune apnée obstructive n’est observée dans ces patients durant la journée et
étant donné que ce tonus diurne est réduit lorsque les patients sont traités par Pression Positive
Continue (PPC ou CPAP, angl., Continuous Positive Airway Pressure) pendant la nuit (Mez-
zanotte et al., 1992; Schwab et al., 1993). En efet, les motoneurones contrôlant les muscles
pharyngés reçoivent une excitation tonique provenant des neurones impliqués dans le contrôle
des niveaux de vigilance tels que des neurones sérotoninergiques, orexinergiques, histaminer-
giques etc (White, 2005). La privation du sommeil pendant une seule nuit suit pour réduire la
force contractile du muscle génioglosse (Figure 44).
La neuropathie des nerfs crâniens dans le SAOS est compensée par un bourgeonnement des
axones intacts, témoignant d’une mise en place d’une neuroplasticité dans les motoneurones
qui innervent les VAS (Saboisky et al., 2012). La diminution du nombre des aférences prove-
nant de motoneurones individuels est associée à une diminution de la force contractile
maximale des muscles (Saboisky et al., 2012).
Figure 44: Impact de la privation du sommeil sur le muscle génioglosse
Représentation des moyennes et des erreurs standards à la moyenne de la ventilation minute (A)
et de l’électromyogramme du génioglosse (B, EMG GG) en fonction de la quantité de CO2
inspirée (mesure du taux de CO2 pendant expiration). Des sujets adultes (>30 ans) ont été sou-
mis à une réinspiration de l’air expiré (ainsi de plus en plus riche en CO2) durant la journée
après une nuit habituelle (points noirs), une nuit entière privée de sommeil (points blancs) et
après une nuit normale suivant la nuit de privation du sommeil (rectangles). Notez la diminution
de la force d’avancement maximale du génioglosse en réponse au CO2 (#, p<0,05) tandis que
la ventilation est stimulée normalement. (D’après Leiter et al., 1985)
Il est cependant diicile de déterminer si les modiications de la commande des muscles VAS
sont l’origine du SAOS ou la conséquence des collapsus qui surviennent à cause des facteurs
anatomiques ou génétiques qui exposent les sujets au risque. Ce qui est en revanche reconnu
comme un facteur participant à la physiopathologie du SAOS, est que le collapsus entraîne
selon le principe du SAOS cyclique des altérations du maintien des VAS associée à des altéra-
tions dans le fonctionnement de la CCR (loop gain) (Dempsey et al., 2010). En efet, le contrôle
ventilatoire est plus instable chez les patients diagnostiqués d’un SAOS sévère que ceux d’un
– 107 –
SAOS modéré étant donné que ces premiers présentent un rythme ventilatoire plus irrégulier
lors de l’application de la ventilation assistée proportionnelle (Younes et al., 2001).
De façon similaire à ce qui est observé chez l’Homme dans le SAOS, l’hypoxie intermittente,
imitant le SAOS, augmente le tonus basal du muscle sternohyoïde chez le rat, mais réduit son
activité phasique en réponse aux épisodes d’hypoxies (O’Halloran et al., 2002). Cela pourrait
être associé à la fois à une altération de la commande nerveuse du noyau hypoglosse ou une
altération du muscle même. En efet, l’hypoxie intermittente pendant trois semaines diminue la
réponse des motoneurones du noyau hypoglosse à la sérotonine et le N-Méthyl-D-Aspartate et
augmente l’expression de la Protein kinase C, un marqueur d’inlammation, dans le noyau hy-
poglosse chez le rat (Veasey et al., 2004). Cette capacité réduite du muscle sternohyoïde à
répondre eicacement à l’hypoxie pourrait prolonger la latence de réouverture des VAS et la
durée des apnées et ainsi aggraver les conséquences des désaturations en O2 et de l’acidose
respiratoire.
Le SAOS est classiquement considéré comme une maladie « périphérique » qui résulte de con-
traintes respiratoires mécaniques (obstruction) et qui afecte la physiologie des systèmes
périphériques (Lévy et al., 2015). De ce fait, beaucoup de questions persistent concernant la
neuroplasticité mise en jeu dans le SAOS ainsi que son impact et sa contribution aux dysfonc-
tionnements des VAS et ceux des systèmes périphériques (Dempsey et al., 2014). Le lien entre
la neuroplasticité respiratoire et les dysfonctionnements pharyngés pourrait être établi par la
sérotonine, neurotransmetteur impliqué dans la respiration, le contrôle des VAS et le sommeil,
d’autant plus que des altérations génétiques de sa voie augmentent le risque de développer le
SAOS (Ylmaz et al., 2005; Bayazit et al., 2006; Yue et al., 2008; de Carvalho et al., 2013). Par
conséquent, la sérotonine fait objet de plusieurs études visant à traiter le SAOS pharmacologi-
quement (Hanzel et al., 1991; Veasey et al., 1996, 2001; Kraiczi et al., 1999; Nakano et al.,
2001; Carley et al., 2007; Real et al., 2007; Prasad et al., 2010; Zhong et al., 2010; Pavlinac et
al., 2011). Des études in vitro et in vivo indiquent que la sérotonine stimule l’activité des mo-
toneurones du noyau hypoglosse (Kubin et al., 1992; Douse et al., 1996; Jelev et al., 2001; Sood
et al., 2003, 2005). En efet, les neurones sérotoninergiques projettent vers les motoneurones
du nerf hypoglosse et ces derniers sont caractérisés par une forte expression des récepteurs 5-
HTR2A (Brandes et al., 2007). A noter que parallèlement avec la diminution successive du
tonus musculaire pharyngé en fonction de la profondeur du sommeil (McSharry et al.,
2014), l’activité des neurones sérotoninergiques diminue de la même manière dans les
noyaux Raphé Pallidus, Obscurus, Magnus, Médian et Dorsal (voir L’activité des neurones sé-
rotoninergiques est diminuée pendant le sommeil et relète le tonus des VAS, page 36) (Jacobs
et al., 2002). Il est également à noter que le Raphé Dorsal exerce un efet antidépresseur en
présentant une activité augmentée chez le chat lorsque celui est privé de sommeil (Gardner
et al., 1997). Cette compensation de la part du Raphé Dorsal pourrait contribuer au tonus pha-
ryngé élevé et de l’hypertension que présentent les patients SAOS durant la journée (Alvarenga
et al., 2005).
– 108 –
Le SAOS n’est pas seulement caractérisé par une atteinte du système respiratoire. En efet, des
troubles cognitifs et mentaux sont également observés ce qui témoigne de son impact sur les
structures supérieures telles que l’hippocampe, l’hypothalamus et encore le néocortex (Beebe
et al., 2002; Cross et al., 2008; Bucks et al., 2013; Rosenzweig et al., 2015).
4.2 Les troubles cognitifs et mentaux

Des études suggèrent que l’atteinte des structures dépendantes du sommeil et leur dérégulation
sont à la fois une conséquence du SAOS et à l’origine d’autres comorbidités, en particulier les
comorbidités cognitives. Les dommages cognitifs se traduisent par des réductions d’attention,
de capacité d’apprentissage et des troubles de mémoire et psychiques indépendamment de l’âge
et d’autres comorbidités du SAOS (Bucks et al., 2013). Basée sur des questionnaires de type
Eppworth et Hamilton, les patients peuvent présenter une hypersomnolence et des symptômes
d’anxiété et de dépression selon la sévérité du SAOS. Des analyses par imagerie par résonance
magnétique ont révélé que ces patients SAOS présentent des dommages cellulaires et structu-
raux dans le cortex, le thalamus, le pont et notamment le cervelet et l’hippocampe (Morrell et
al., 2003; Bartlett et al., 2004; Macey et al., 2008; Yaouhi et al., 2009; Torelli et al., 2011; Alkan
et al., 2013), régions impliquées dans la motricité, l’apprentissage et la mémoire à court terme.
Deux caractéristiques majeures semblent être associées aux réductions des fonctions cognitives :
d’un côté la fragmentation de sommeil qui induit l’hypersomnolence diurne et de l’autre côté
l’inlammation médiée largement par les stress oxydants générés par les oscillations hypoxie /
reperfusion oxygénique. SHPIRER et al. (2012) démontrent que les efets neurodégénératifs sem-
blent être liés à l’hypoxie intermittente (voir Hypoxie intermittente – amie ou ennemie ?, page
81) et non la fragmentation du sommeil qui en résulte, étant donné que les diicultés de mé-
moire, à exécuter des tâches cognitives et de luidité de langage étaient corrélées aux IAH et
non au degré de somnolence diurne. QUAN et al. (2006) ont démontré quelques années aupara-
vant que la vitesse de rélexion et de coordination motrice est corrélée au degré de désaturation
en oxygène. Comme en hypoxie intermittente, le cortex pré-frontal peut présenter des altéra-
tions neuronales dans le SAOS (Beebe et al., 2002). Le cortex pré-frontal est considéré comme
l’une des régions cognitives les plus actives pendant l’éveil.
En revanche, d’autres études témoignent que des réductions de mémoire et de capacités visuo-
spatiales sont corrélées au degré d’hypersomnolence (Naismith et al., 2004). L’hypersomno-
lence diurne est susceptible de causer des accidents de route et les patients SAOS. TREGEAR et
al. (2009) mettent en évidence par une méta-analyse rétrospective que les patients SAOS étaient
cinq fois plus impliqués dans des accidents de route. En efet, la privation de sommeil de plus
de 16 heures dans des sujets sains diminue la réactivité (Killgore, 2010), en partie via une ré-
duction de la réactivité du cortex pré-frontal (Beebe et al., 2002). D’autres données indiquent
des dérégulations dans le cortex dans le SAOS, similaires à ce qui est observé en hypoxie in-
termittente chronique, mais suggèrent qu’elles sont dues à la fragmentation de sommeil. En
efet, chez les patients SAOS, le risque d’être impliqué dans des accidents de route était corrélé
– 109 –
la masse corporelle ainsi que le degré de somnolence diurne mais non à l’IAH (Tregear et al.,
2009; Basoglu et al., 2014).
Il est probable que la fragmentation des phases de sommeil favorise des perturbations de mé-
moire en afaiblissant les réparations synaptiques qui ont généralement lieu durant les phases
de sommeil (Beebe et al., 2002). Dans une étude comparant des sujets insomniaques, narcolep-
tiques et atteintes de SAOS, de fortes similitudes ont été trouvés entre ces maladies, en
particulier des perturbations de la concentration, de l’attention et visuelles (Schneider et al.,
2004). L’hypersomnolence diurne provoquée par la fragmentation de sommeil nocturne est
également associée à des diminution de la mémoire courte et capacités exécutives (Verstraeten
et al., 2004). Cette privation de sommeil impacte probablement le fonctionnement immunitaire,
même si des données divergent en fonction de la privation du sommeil aiguë et chronique
(Bryant et al., 2004). Une méta-analyse incluant 153 études qui regroupent au total plus que 5
millions de sujets, démontre que des sujets qui dorment peu, déini comme six heures ou moins,
sont plus susceptibles de développer de l’obésité, l’hypertension, du diabète et des maladies
cardiaques (Itani et al., 2017), même s’il s’agit ici d’une étude sur la population générale et non
d’une association à la fragmentation du sommeil dans le contexte du SAOS.
Par ailleurs, une étude sur 13057 patients SAOS a montré que 2,9% des patients sont parasom-
niaques33. La parasomnie fragmente le sommeil en provoquant des micro-éveils qui ne sont
donc pas induits par les apnées. L’étude a conclu que chez ces patients, le nombre de micro-
éveils pendant le sommeil était corrélé à l’incidence de troubles mentaux, tels que des compor-
tements violents, formation de phrases ralenties, bipolarité, désorientation tempo-spatiale à
l’éveil, anxiété et des hallucinations. Les troubles les plus fréquents étaient l’anxiété et la bipo-
larité (Ohayon et al., 2000). Au regard de ces données, le diagnostic du SAOS doit prendre en
compte l’état mental du patient potentiel ain de ne pas associer à tort des troubles mentaux et
cognitifs au SAOS même.
Cependant, certains troubles mentaux seraient efectivement associés à la présence d’un SAOS.
Parmi les troubles mentaux des patients SAOS, la dépression est une comorbidité prédominante.
En efet, la dépression est retrouvée dans 22% des patients SAOS (Ejaz et al., 2011), devant les
troubles d’anxiété, post-traumatiques et bipolaires, alors que la dépression est diagnostiquée
dans seulement 9% des patients qui ne sont pas atteints d’un SAOS (Sharafkhaneh et al., 2005).
Des études sur des petits échantillons de patients SAOS reportent même que plus que la moitié
des patients SAOS serait atteint d’un trouble dépressif (Millman et al., 1989), en particulier
parmi les patients atteints d’un SAOS sévère (Schwartz et al., 2005).
Le lien mécanistique entre le SAOS et la dépression n’est pas établi et il n’est pas sûr qu’il en
existe et que la dépression ne soit pas qu’une simple résultante de la mauvaise qualité du som-
meil. Parmi les liens potentiels, l’un associerait la fragmentation du sommeil à des dérégulations
des systèmes des émotions éveil-dépendants tels que les voies GABAergiques, noradréner-
giques, dopaminergiques et sérotoninergiques (Ejaz et al., 2011). Ces systèmes pourraient
33
La parasomnie est définie comme la survenue de mouvements, comportements anormaux pendant le sommeil.
En effet, lors de la transition de l’éveil vers les phases de sommeil, les patients exécutent des comportements
typiques de l’éveil.
– 110 –
également être impactés par les épisodes d’hypoxie. En efet, l’hypoxie intermittente chez le rat
pendant deux jours est suisante pour induire des dommages d’ADN, de l’apoptose et l’accu-
mulation d’astrocytes réactifs dans les régions riches en neurones dopaminergiques et
noradrénergiques de l’hippocampe (Gozal et al., 2001a). Le traitement de l’IAH par la pression
positive continue atténue les symptômes dépressifs après deux semaines (Bardwell et al., 2007),
mais ce résultat ne pouvait pas être conirmé par d’autres études et reste controversé (Muñoz et
al., 2000). Cela pourrait indiquer que le SAOS et la dépression s’impactent négativement mu-
tuellement et que la physiopathologie des troubles dépressifs favoriserait l’émergence du SAOS.
En efet, la dépression est associée à une altération une hypoactivité de la signalisation séroto-
ninergique (Jans et al., 2007). Au regard du fait que la sérotonine est impliquée dans l’ouverture
des VAS (Douse et al., 1996), elle pourrait établir un lien fonctionnel bidirectionnel entre le
SAOS et la dépression.
D’après l’hypothèse selon laquelle les troubles cognitifs seraient associés à la sévérité des dé-
saturations d’O2, les dommages cellulaires pourraient être causés par la génération d’un stress
oxydant. Le stress oxydant génère à long terme un proil pro-inlammatoire des tissus qui peut
causer d’importants dysfonctionnements cellulaires tels que ceux mentionnés plus haut. Le
SAOS est par ailleurs considéré depuis peu comme une pathologie inlammatoire (Lavie, 2012).
4.3 Stress oxydant et inlammation

Une étude menée chez des hommes adultes atteints de SAOS a démontré un taux de marqueurs
de stress oxydant circulents élevé (H2O2 et les dérivés oxydés de NO issus de la réaction avec
les ROS), proportionnel à la sévérité du SAOS (Franco et al., 2012). Le stress oxydant est gé-
néré par les oscillations hypoxie / reperfusion oxygénique, telles qu’elles sont retrouvées dans
l’hypoxie intermittente. Il est en partie à l’origine des dysfonctionnements cardiaques, de la
commande centrale, cognitifs, vasculaires, inlammatoires et métaboliques (Yamauchi et al.,
2005; Wang et al., 2010; Nickel et al., 2014). Parmi ces conséquences, les perturbations cardio-
vasculaires, inlammatoires et métaboliques sont connues pour induire un stress oxydant
supplémentaire, ce qui alimente un cercle vicieux (Lévy et al., 2009; Lavie, 2012).
Des expériences à l’aide d’un chromoforme sensible à la réduction par les défenses anti-oxy-
dantes ont mis en évidence que le plasma de patients SAOS présente des capacités anti-
oxydantes réduites, proportionnellement à la sévérité du SAOS (Mancuso et al., 2012). La pro-
duction de ROS en réponses aux oscillations oxygéniques induit un taux d’apoptose accru dans
des neurones du cervelet de souris nouveau-nés en hypoxie intermittente (Douglas et al., 2010).
La mort cellulaire est associée à l’oxydation de métabolites cellulaires par le superoxyde, un
dioxyde portant un électron supplémentaire (Douglas et al., 2010) et pourrait expliquer les co-
morbidités avec des troubles cognitifs et neuronaux observés chez les patients SAOS. En efet,
le SAOS est associé avec un taux de peroxidation des lipides augmenté (Eisele et al., 2015).
Par ailleurs, le plasma de patients SAOS révèle une activité de NOX élevée dans les
leucocytes (Dyugovskaya et al., 2002, 2008) et une quantité de peroxydes élevée (Lavie et al.,
– 111 –
2004). Les patients SAOS présentent des distributions anormales de mitochondries et des acti-
vités aberrantes de NOX dans les muscles du palais et de la luette (Stal et al., 2012). De même,
l’activité NOX est élevée chez les rats mâles en hypoxie intermittente ce qui pourrait davantage
augmenter le risque d’événements cardiovasculaires (Ramond et al., 2013). L’hyperactivité de
NOX est en efet associée à un risque augmenté d’infarctus (Ramond et al., 2013), en parallèle
de l’hypertension (Schulz et al., 2014) et des dysfonctionnements d’apprentissage spatial (Nair
et al., 2011). L’inhibition de la Xanthine oxydase par administration systémique d’Allopurinole
réduit chez les patients SAOS et chez les rats le taux de marqueurs de lipides oxydés, augmente
les mouvements vasodilatateurs et réduit l’apoptose et le dysfonctionnement dans le ventricule
gauche chez le rat (Solh et al., 2006; Williams et al., 2010; Dopp et al., 2011).
Proportionnellement à la sévérité du SAOS, le plasma des patients révèle un phénotype pro-
inlammatoire et pro-thrombotique avec une quantité importante de plaquettes sanguines et leu-
cocytes activés avec une production de ROS accrue (Sanner et al., 2000; Dyugovskaya et al.,
2002). Les patients avec un IAH modéré et ceux avec IAH sévère présentent des cellules neu-
trophiles avec une durée de vie prolongée et une expression augmentée de NF-B
(Dyugovskaya et al., 2008). En fonction de la sévérité de l’IAH, les lymphocytes CD8+, cellules
T cytotoxiques, expriment plus de TNF- (Dyugovskaya et al., 2005a, 2005b). Le SAOS est
associé à une élévation de l’IL-6 un marqueur d’inlammation chronique qui induit la protéine
C réactive (Lavie et al., 2009). Cette dernière et l’IL-6 sont fortement corrélées à l’incidence
des comorbidités cardiovasculaires et témoignent un risque accru de développer des maladies
coronariennes ou des accidents vasculaires (Lavie et al., 2009).
Néanmoins, le proil pro-inlammatoire ne résulte pas seulement des variations d’O2. En efet,
chez le rat, la privation de sommeil pendant plusieurs jours résulte en une activité réduite de la
Superoxide dismutase dans l’hippocampe et le tronc cérébral (Ramanathan et al., 2002). Chez
l’Homme, MEIER-EWART et al. (2004) montrent sur 5 sujets sains que la privation du sommeil
pendant 88 heures ou la réduction du sommeil à 4 heures par nuit pendant 10 jours était égale-
ment associée à des concentrations de protéine C réactive et d’IL-6 plus élevées dans le sang,
comparé à des sujets témoins qui n’étaient pas privés de sommeil ou qui dormaient huit heures
par nuit (Haack et al., 2007).
Ces données suggèrent que la normalisation des processus inlammatoires par réduction du
stress oxydant constitue une perspective clé dans la lutte contre les dommages tissulaires induits
par le SAOS.
4.4 Conséquences métaboliques – Syndrome X ou syndrome Z ?

De nombreuses comorbidités qui sont caractéristiques des patients SAOS sont également pré-
sentes chez des patients qui sont diagnostiqués du syndrome métabolique. Selon une méta-
analyse récente, la proportion des patients SAOS qui présentent un syndrome métabolique est
corrélée à la sévérité de l’IAH (Xu et al., 2015), indiquant un lien étroit entre ces deux patho-
logies. Le syndrome métabolique est également connu aussi sous le terme de « syndrome X »
– 112 –
et il est déini par un tableau clinique qui regroupe l’obésité, l’insulino-résistance34, la dyslipi-
démie, un proil pro-inlammatoire et l’hypertension (Eckel et al., 2005). La déinition du
syndrome X n’est pas standardisée et les critères cliniques qu’un patient doit présenter pour être
diagnostiqué atteint du syndrome X peuvent varier. En efet, selon la World Health Organisa-
tion, le syndrome X est prononcé si le patient présente un diabète, une hyperglycémie à jeûn ou
l’insulino-résistance et au moins deux comorbidités parmi l’obésité androïde, la dyslipidémie,
l’hypertension et l’excrétion élevée d’albumine dans l’urine (Alberti et al., 1998). Cette dernière
peut caractériser le diabète et l’hypertension. Le Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (2001) réclame la présence d’au moins trois
critères sans critère obligatoire.
L’obésité qui caractérise le syndrome X est le facteur anatomique prédominant trouvé dans le
SAOS (Dempsey et al., 2010) et le degré d’obésité viscérale est associée au degré de sévérité
des hypoxies intermittentes nocturnes dans le SAOS (Vgontzas et al., 2000). De plus, HIF-1,
impliqué dans la réponse aux épisodes d’hypoxie, stimule la synthèse de lipides dans le foie,
favorisant la dyslipidémie (Drager et al., 2010). D’autres conséquences de l’hypoxie intermit-
tente incluent des dommages adipocytaires en altérant la signalisation d’insuline et
l’augmentation l’expression de marqueurs de stress oxydatifs et d’inlammation (Regazzetti et
al., 2009; Reinke et al., 2011). Chez des souris non obèses, l’hypoxie intermittente favorise des
défauts de résorption du glucose par les tissus musculaires (Iiyori et al., 2007). Cela suggère
que le SAOS pourrait être l’origine de de la dyslipidémie et l’insulino-résistance. Certains pa-
tients SAOS présentent une insulino-résistance et sont à la fois atteints de diabète de type I ou
II (Shaw et al., 2008; Aurora et al., 2013).
Le syndrome X est par ailleurs associé à une expression exagérée d’IL-6, TNF- et la protéine
C réactive, qui sont également caractéristiques du stress oxydant trouvé dans le SAOS (Lavie,
2003; Bonsignore et al., 2009). Ce stress augmente l’apoptose des cellules  du pancréas chez
les souris (Xu et al., 2009), pouvant entraîner des altérations dans les mécanismes insulino-
dépendants.
Au regard de ces données, il est évident que les comorbidités du SAOS et du syndrome X
coïncident considérablement. Il semblerait que le SAOS soit à l’origine de nombreuses comor-
bidités trouvées dans le syndrome X. Certains auteurs ont même déini un nouveau tableau
clinique, le syndrome Z, qui est caractérisé par la présence des deux syndromes (Bonsignore et
al., 2009; Calvin et al., 2009; Dempsey et al., 2010). Les comorbidités du SAOS et du syndrome
X peuvent être associées à l’obésité, le stress oxydant et l’inlammation ce qui rend diicile de
déinir les liens entre ces deux syndromes (Figure 45). De ce fait, le SAOS, serait-il à l’origine
du syndrome X en favorisant l’émergence du stress oxydant et du proil pro-inlammatoire ?
Ou alors le syndrome X, caractérisé par des altérations métaboliques associées au stress oxydant
34
L’insulino-résistance caractérise l’incapacité des cellules de répondre efficacement à l’augmentation du taux de
glucose dans le sang qui normalement est absorbé majoritairement par les adipocytes suite à la stimulation de
l’insuline-récepteur afin de transformer le sucre en lipides. Cette résistance peut être associée à des mutations
de la voie de signalisation en aval de la liaison de l’insuline sur son récepteur ou à des taux d’acides gras élevés.
– 113 –
et l’inlammation ainsi qu’à l’obésité, serait-il un marqueur de la présence du SAOS ? Ou en-

core, l’hypoxie intermittente, à l’origine du stress oxydant, établirait-elle le lien entre le SAOS
et le syndrome X ?
Figure 45: Schématisation des modèles du lien entre le syndrome X et le SAOS
A, Le SAOS (rouge) provoquerait l’émergence des comorbidités regroupées sous le terme du

syndrome métabolique (X, bleu). B, Les comorbidités du SAOS et celles du syndrome X sont
si similaires que ces deux syndromes ne seraient plus distingués qu’ils seraient regroupés sous
le syndrome Z (Z, vert). C, L’hypoxie intermittente chronique (HIC, grise) serait à l’origine des
comorbidités observées dans le SAOS et le syndrome X ce qui serait la raison pour laquelle ces
deux pathologies partagent autant de caractéristiques. (D’après Bonsignore et al., 2009)
Il est par ailleurs à noter que selon certaines études, le syndrome métabolique afecte, indépen-
damment du SAOS, autant d’hommes que de femmes tandis que d’autres rapportent des
dimorphismes sexuels similaires à ceux trouvés dans le SAOS (Bentley-Lewis et al., 2007;
Novak et al., 2013). Cela suggère que le syndrome métabolique n’est pas un marqueur du SAOS
et vice-versa et que ces pathologies ne coïncident pas dans tous les cas. De plus, aucune donnée
n’est disponible quant au potentiel des traitements du SAOS à normaliser l’insulino-résistance,
l’hyperglycémie et le diabète.
La dyslipidémie trouvée dans le syndrome X peut être associée à de nombreuses comorbidités

cardiovasculaires qui résultent d’iniltrats d’acides gras dans les vaisseaux (Drager et al., 2010).
D’autres comorbidités cardiovasculaires sont basées sur les altérations cardio-respiratoires trou-
vées dans le SAOS (Lévy et al., 2015).
4.5 Impacts sur l’intégrité cardiovasculaire

Parmi les systèmes modulés, les conséquences cardio-respiratoires igurent parmi les mieux
caractérisées, mais les systèmes centraux mis en jeu sont insuisamment décrits.
Dans un contexte physiologique, l’endormissement est accompagné d’une baisse de l’activité
du système sympathique et une hausse parasympathique pendant le sommeil lent. Pendant le
sommeil paradoxal, il y a à nouveau une augmentation sympathique (Smith et al., 1998).
Toute perturbation de sommeil est susceptible d’entraîner des altérations du système sympa-
thique et de ce fait impacter la physiologie cardiovasculaire (Levy et al., 2012). Ainsi, la
pression artérielle, la fréquence cardiaque et l’activité sympathique des patients SAOS sont
supérieures à celles des sujets sains (Somers et al., 1995). En efet, le SAOS triple le risque de
développer de l’hypertension artérielle (Nieto et al., 2000) et un SAOS est retrouvé dans plus
– 114 –
de 80% des personnes qui manifestent de l’hypertension résistive et chez lesquelles la pression
artérielle ne peut être diminuée qu’avec la PPC (Torres et al., 2015). L’hypertension associée
au SAOS fait objet d’études controversées quant à l’existence d’un dimorphisme sexuel
(Mohsenin, 2014). Tandis que certaines études pointent vers une proportion de patientes SAOS
atteintes d’hypertension moins importante comparé aux patients masculins (Hedner et al., 2006;
Huang et al., 2008), ce phénomène n’est pas toujours conirmé (Yu et al., 2014). Il est en re-
vanche à noter que dans l’étude de Yu et al. (2014), la proportion de patients masculins,
présentant une hypertension chronique, était corrélée à la sévérité du SAOS (IAH), alors qu’elle
ne l’était pas pour les patientes. Cela suggère la présence de mécanismes reliant la survenue
d’hypoxie et d’hypercapnie intermittentes et de micro-éveils à la mise en place d’une hyperten-
sion chronique chez les hommes, qui sont absents ou atténués chez les femmes.
Lorsque des sujets sains sont placés en hypoxie intermittente nocturne pendant deux semaines,
ils développent de l’hypertension accompagnée d’une activité sympathique accrue pendant la
ventilation en normoxie durant la journée comparé à des sujets témoins (Tamisier et al., 2009,
2011). Il est suggéré que le SAOS stimule la sécrétion de Rénine par les reins et que ce phéno-
mène est associé à la survenue d’apnées même et non à la présence d’autres comorbidités
cardiovasculaires (Svatikova et al., 2009). Dans le Système Rénine-Angiotensine (RAS), la Ré-
nine induit une augmentation de la concentration circulante d’Angiotensine II et de
l’Aldostérone via l’Angiotensine II ce qui favorise l’hypertension (Barceló et al., 2014; Lace-
donia et al., 2014). Chez le rat, l’hypoxie intermittente pendant sept jours augmente en efet
l’activité du système RAS (Saxena et al., 2015). Dans cette observation, l’inhibition des récep-
teurs à l’angiotensine II dans le diencéphale réduisait l’expression de FOSB/FOSB dans le
diencéphale induite par l’hypoxie intermittente et atténuait l’hypertension (Saxena et al., 2015).
Toutes les données de la littérature ne témoignent pas une augmentation de l’activité sympa-
thique de la voie rénale (Svatikova et al., 2009), indiquant que les efets cardiorespiratoires
pourraient être médiés par d’autres voies. Cela constitue néanmoins une cible potentielle dans
le développement de thérapies contre l’hypertension liée au SAOS. Les apnées induisent la
sécrétion de catécholamines par les glandes surrénales ce qui pourrait également contribuer à
l’augmentation de la pression sanguine (Kumar et al., 2006). En efet, une augmentation des
catécholamines circulantes est constatée chez les patients SAOS et témoigne l’augmentation de
la pression sanguine observée (Ziegler et al., 1997).
Des impacts localisés directement dans l’intégrité vasculaire ont été observés chez des souris
C57BL/6 en hypoxie intermittente. Lorsque ces souris ont été soumises à un régime riche en
lipides, elles présentaient des plaques d’athérome caractéristiques de l’athérosclérose dans les
parois aortiques (Savransky et al., 2007). Ce phénomène n’a pas été observé chez des souris
contrôles soumises au même régime alimentaire, indiquant que les épisodes d’hypoxie dans le
SAOS pourraient être le facteur déclencheur dans le développement d’athérosclérose dans des
patients obèses. En efet, le phénomène d’athérosclérose a été associée à l’accumulation des
ROS et de facteurs inlammatoires dans les parois épithéliales et de lipides sanguins dans le
SAOS (Drager et al., 2011b).
– 115 –
Il a été mis en évidence chez les patients SAOS une augmentation du taux de cellules endothé-
liales CD34+ et avec une diminution du taux de progéniteurs endothéliaux CD133+ circulants
(Lui et al., 2013). De plus, des prélèvements veineux de patients SAOS ont montré que les
lignées endothéliales présentent un taux d’apoptose élevé, indépendamment des comorbidités
anatomiques tels que l’obésité (Jelic et al., 2009). Dans cette étude, le taux de progéniteurs
circulants était augmenté après avoir traité ces patients par la PPC. Cela suggère que le SAOS
provoque une diminution des capacités réparatrices et de stabilisation vasculaires ce qui prédis-
pose les patients aux accidents vasculaires (Jelic et al., 2009).
Les cellules endothéliales de patients SAOS ont montré une expression augmentée de (pré-)En-
dothéline, contribuant à renforcer l’hypertension (Phillips et al., 1999; Jordan et al., 2005b).
Des facteurs inlammatoires ont également été retrouvés élevés chez les patients, favorisant un
stress oxydant (Jelic et al., 2008). Ces dysfonctionnements épithéliaux contribuent chez les pa-
tients SAOS à des accidents vasculaires cérébraux et l’athérosclérose (Drager et al., 2011b; Das
et al., 2012). Le SAOS favorise l’athérosclérose possiblement via l’augmentation du cholestérol
plasmatique ainsi que via l’inhibition de sa dégradation (Drager et al., 2011a).
La probabilité d’être victime d’accidents vasculaires semble par ailleurs proportionnelle à la
sévérité du SAOS (Figure 46) (Lavie, 2007).
Figure 46: Accidents cardiovasculaires en fonction de la sévérité du SAOS
Courbes cumulatives d’accidents cardiovasculaires fatals (A) et non fatals (B) d’hommes sains
et d’hommes diagnostiqués SAOS en fonction de la sévérité du SAOS et des traitements. SAOS
modéré, 15<IAH<30; sévère, IAH>30; SAOS+PPC, Patients SAOS traités par Pression Posi-
tive Continue. Contrôles, n=264; Ronleurs, n=377; SAOS modéré, n=403; SAOS sévère,
n=235; SAOS+PPC, n=372. (Marin et al., 2005, traduit en français)
Certains efets cardiovasculaires semblent être associés au phénomène d’obstruction même. En

efet, pendant l’obstruction pharyngée, le débit inspiratoire est mécaniquement arrêté tandis que
les muscles des voies aériennes inférieures continuent à exercer une pression inspiratoire néga-
tive. Cette pression n’est pas compensée par l’inlux d’air comme ce serait le cas normalement.
La pression tire alors sur les organes, y compris le cœur. Notamment, le ventricule gauche aug-
mente son volume pendant les apnées ce qui induit des dommages cardiaques à long terme
(Usui et al., 2006). Les risques vasculaires et cardiaques ne proviennent alors pas seulement
d’altérations centrales du système sympathique, mais aussi de forces mécaniques impactant de
manière directe les vaisseaux et structures cardiaques. Des symptômes cardiovasculaires et sys-
témiques sont trouvés chez la moitié des patients SAOS (McNicholas et al., 2007).
– 116 –
4.6 Tumorogenèse
De nos jours, une personne sur trois développera au moins une tumeur dans sa vie et le cancer
est responsable d’un sixième des décès, dépassant ainsi la mortalité des maladies cardiaques
(Jemal et al., 2008). Des données récentes suggèrent qu’il y ait un lien entre la sévérité du SAOS
et l’émergence de cancers (Nieto et al., 2012; Campos-Rodriguez et al., 2013). Spéciiquement
en ce qui concerne les cancers du système nerveux central, une étude comparative de sujets
sains et 23055 patients SAOS a déduit que les patients SAOS présentent deux fois plus de
tumeurs malignes dans l’encéphale (Chen et al., 2014a).
Le lien entre le SAOS et le cancer était d’abord proposé par des modèles d’hypoxie intermit-
tente chronique. Ce sont les modèles de SAOS les plus utilisés dans le SAOS actuellement
(Knight et al., 2011, 2013; Bathina et al., 2013; Herr et al., 2013). En efet l’hypoxie intermit-
tente chronique de 16 jours accélérait la croissance de mélanomes préalablement injectés dans
des souris C57BL/6 saines par rapport à des souris placées en normoxie (Almendros et al.,
2012). Le phénomène était aussi observé chez des souris obèses C57BL/6NCrl-Leprdb–lb/Crl.
Dans le même modèle, l’hypoxie intermittente chronique augmentait le volume et le nombre de
métastases pulmonaires de mélanomes comparé à des souris en normoxie (Almendros et al.,
2013). La croissance des tumeurs était corrélée au taux de VEGF (angl., Vascular endothelial
growth factor) circulant. Le VEGF est une voie clé dans la croissance des tumeurs étant donné
que le VEGF est impliqué dans la néo-angiogénèse. Etant donné que les capacités néo-angio-
géniques et l’intégrité vasculaires sont réduites chez les patients SAOS (Jelic et al., 2009; Lui
et al., 2013), des milieux hypoxiques pourraient être favorisées et pourraient conférer un proil
migratoire aux cellules tumorales, facilitant ainsi la génération de métastases (Muz et al., 2015).
Le lien entre le SAOS et cancer n’est pas bien élucidé. Les mécanismes de carcinogenèse
SAOS-dépendants proposés seraient la production de ROS qui sont susceptibles de générer des
dommages non réversibles sur l’ADN. L’inlammation chronique observée dans le SAOS pour-
rait également favoriser des dommages cellulaires et la croissance tumorale (Gildeh et al., 2016;
Gozal et al., 2016; Martinez-Garcia et al., 2016). L’hypoxie intermittente observée dans le
SAOS induit l’expression de gènes sensibles à l’hypoxie tels que HIF-1, qui favorisent la pro-
lifération cellulaire dans des milieux pauvres en O2, comme c’est le cas des milieux
intratumoraux. La croissance tumorale serait d’autant plus favorisée par la néo-angiogenèse,
aussi stimulée par HIF-1 (Semenza, 2013). La fragmentation de sommeil pourrait également
contribuer à la tumorogenèse, comme proposé par exemple dans une étude sur des souris pri-
vées de sommeil, possiblement via l’activation du système sympathique (Hakim et al., 2014).
Le SAOS résulte en une multitude de conséquences centrales et systémiques. Ces comorbidités

semblent toutes contribuer à l’alimentation du SAOS cyclique : stress oxydant, inlammation,
ibrose et fatigabilité des muscles et hypersensiblisation de la CCR. En vue des nombreuses
comorbidités du SAOS, il est primordial de proposer aux patients des traitements qui visent à
améliorer leurs conditions de vie ou à contrer les conséquences néfastes multiples.
– 117 –
Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil – Prise en charge des patients et traitements
5) Prise en charge des patients et traitements

De nombreuses connaissances sur les facteurs favorisant la survenue du SAOS se sont accumu-
lées durant les années. Les prédispositions et les conséquences sont largement connues. Parmi
ces facteurs, une diférence sexuelle se dégage nettement et témoigne la prédisposition au SAOS
par les hormones sexuelles masculines ou par l’absence des hormones féminines. De nom-
breuses études démontrent l’implication des hormones sexuelles dans la régulation de la CCR
et leur impact sur la stabilité des muscles pharyngés et témoignent l’intérêt de leur manipulation
dans le contexte du SAOS. De plus, des études de thérapies de supplémentation d’hormones
sexuelles chez des femmes ménopausées indiquent une diminution de la fréquence des apnées
du sommeil (Bixler et al., 2001; Shahar et al., 2003). L’efet était plus marqué dans les dix
premières années suivant la ménopause (Shahar et al., 2003). L’efet était également potentia-
lisé chez des femmes qui étaient traitées par une combinaison d’œstrogènes et de progestérone,
comparé aux monothérapies (Bixler et al., 2001), même si cela n’a pas été conirmé par des
données sur un petit échantillon de femmes ménopausées (Manber et al., 2003). Chez ces
femmes, l’incidence des apnées pendant le sommeil était seulement associé à la masse corpo-
relle (Bixler et al., 2001). Cela suggère que les hormones sexuelles féminines pourraient
restaurer, du moins partiellement, les altérations fonctionnelles de la CCR des muscles pharyn-
gés trouvées dans le SAOS. Il est à noter que le traitement d’hommes âgés par testostérone
diminuait la qualité du sommeil, augmentait le nombre d’événements respiratoires pendant le
sommeil ainsi que la durée des épisodes hypoxiques (Liu et al., 2003). Cependant, les méca-
nismes d’action des hormones sexuelles ne sont pas connus dans le contexte du SAOS. De plus,
des données témoignent des efets secondaires des thérapies hormonales dans les femmes mé-
nopausées avec une hausse du risque de maladie coronarienne, d’un accident vasculaire cérébral
et de cancer du sein, notamment en combinaison de la thérapie avec des progestatifs (Rossouw
et al., 2002; Mirer et al., 2015). Dernièrement, la réglementation française et celle d’autres pays
restreint l’utilisation d’hormones sexuelles comme source de traitement avant la ménopause ce
qui rend leur exploitation diicile pour des études cliniques et leur application à grande échelle
impossible.
Des pistes alternatives pour la thérapie du SAOS existent, mais aucun traitement curatif n’est
disponible à ce jour. Les traitements sont de ce fait de nature symptomatique et doivent être
maintenus pendant toute la vie.
Le traitement de référence du SAOS est la pression positive continue (PPC), connue également
sous CPAP (angl., Continuous Positive Airway Pressure), qui envoie de l’air dans les poumons
pendant le sommeil du patient empêche ainsi l’occlusion des VAS. La PPC est considérée
comme étant le traitement le plus adapté pour les patients sévères du SAOS (McLean et al.,
2005). Des avancées technologiques ont rendu possible de réduire la taille des masques utilisées
avec la machine PPC et ceux sont aujourd’hui souvent des masques nasaux.
En empêchant le collapsus pharyngé, la PPC réduit l’hypersomnolence diurne en diminuant les
micro-éveils (Patel et al., 2003; Marshall et al., 2006). La PPC a été démontrée comme étant
– 118 –
eicace à long terme en réduisant la mortalité liée aux dommages cardiovasculaires et acciden-
telle liées à l’hypersomnolence (Marin et al., 2005; Tregear et al., 2010). La PPC est capable
de réduire la pression sanguine (Bazzano et al., 2007; Haentjens et al., 2007; Bakker et al., 2014)
et les patients traités font moins d’accidents vasculaires cérébraux, d’infarctus et d’arythmies
cardiaques (Marin et al., 2005, 2012; Antic et al., 2015). Cependant, des traitements pharmaco-
logiques contre l’hypertension sont plus eicaces que la PPC, mais elle potentialise l’efet des
traitements pharmacologiques (Pépin et al., 2010).
En revanche, le succès de la PPC dépend largement de l’adhérence au traitement et de la disci-
pline des patients. Aux États-Unis, l’adhérence est comparativement basse et l’utilisation
nocturne irrégulière par rapport à l’Europe. Même des masques nasaux ne sont utilisés que
pendant 3 à 6,5 heures par nuit et seulement 46% des patients américains appliquaient la PPC
plus de 4 heures par nuit (Kribbs et al., 1993). Dans une autre étude, 19% des patients arrêtaient
la PPC pour des raisons multiples, telles que l’inconfort ou l’isolement social. L’arrêt de la PPC
n’était pas dépendant de la sévérité de l’IAH (Reeves-Hoche et al., 1994). De nouvelles géné-
rations de masques ont augmenté l’adhérence à la PPC des patients allemands après trois mois
de traitement (Wimms et al., 2016). Les utilisateurs appliquaient la PPC en moyenne une heure
de plus que les patients utilisant des masques conventionnels, 78% des patients étaient d’accord
pour continuer à utiliser les nouveaux masques et surtout, 60% des patients qui avaient aban-
donné les masques conventionnels ont continué le traitement PPC avec ces nouveaux masques
(Wimms et al., 2016). Malgré les avancées techniques, la PPC n’est en revanche pas capable
de normaliser les valeurs des marqueurs métaboliques telles que la glycémie, le taux de lipides
et la sensibilité à l’insuline (Jullian-Desayes et al., 2014).
Il est à noter que, même si ce n’est pas toujours mentionné dans les études, la PPC semble
induire, à court terme, une augmentation de la mortalité au sein des patients présentant une
insuisance cardiaque (Arzt et al., 2006) (Figure 47). Cela peut être associé au fait que la PPC
n’est pas adaptée à toutes les sous-populations de patients et souligne l’importance de phéno-
typer précisément les patients avant de faire le choix du traitement, en particulier étant donné
que jusqu’à 32% de ces patients présentent des apnées du sommeil mais ne se plaignent pas de
somnolence diurne (Arzt et al., 2006).
Lorsque la PPC est couplée à la perte de poids, un plus grand succès est observée concernant la
diminution de l’insulino-résistance et de la pression sanguine (Chirinos et al., 2014). Bien que
la perte de poids ne soit pas suisante pour rétablir un phénotype de sujet sain, une diminution
considérable dans l’IAH est observée chez les hommes atteints de SAOS (Johansson et al.,
2009). L’efet est le plus marqué chez les patients avec un IAH sévère.
– 119 –
Figure 47: hérapie de Pression Positive Continue chez des patients SAOS avec insui-
sance cardiaque
Courbe de survie des patients SAOS atteints d’insuisance cardiaque (SAOS/IC) en absence
de transplantation cardiaque traités (rouge, n=128) ou non (noir, n=130) par PPC. (D’après Arzt
et al., 2006)
La stimulation implantée du XII (nerf hypoglosse) a été proposée chez les patients SAOS into-
lérants à la PPC. Un essai clinique a montré que la stimulation implantée est capable de réduire
l’IAH d’environ 28 par heure à 9 par heure après 12 mois et même à 6 par heure après 36 mois
(Woodson et al., 2016). Les partenaires des patients traités reportaient une disparition du ron-
lement pendant la nuit. Néanmoins, il est à noter que l’IAH restait toujours au-dessus du seuil
de 5 par heure et que les patients inclus avaient un BMI (angl., Body mass index) inférieur à 32
Kg.m-2. En efet, l’eicacité de cette approche semble limitée chez les patients sévères et chez
les sujets obèses massifs (Mwenge et al., 2013; Strollo et al., 2014).
Dans certains cas, un traitement curatif peut être proposé à des patients chez lesquels un facteur
prédominant a pu être identiié comme exclusivement responsable du SAOS. Ainsi, des or-
thèses d’avancée mandibulaire sont parfois suisantes pour augmenter le diamètre des VAS et
réduire le risque de collapsus et ainsi les risques cardiovasculaires, l’hypersomnolence et les
accidents (Li et al., 2013; Phillips et al., 2013). Ce traitement est majoritairement réservé aux
patients atteints d’un SAOS modéré ou faible. Dans des cas plus sévères, une solution serait
l’uvulo-palato-pharyngoplastie. Le traitement, cette fois-ci chirurgical, consiste en éliminer des
parties une partie des tissus mous des voies aériennes supérieures, telles que la luette, l’arrière
du palais ou les amygdales (Randerath et al., 2011). En particulier chez l’enfant, l’adénoïdec-
tomie, la tonsillectomie, l’uvulo-palato-pharyngoplastie et la glossectomie rencontrent les plus
grands succès dans la thérapie du SAOS pédiatrique (He et al., 2017). Le but est d’agrandir le
volume des voies aériennes supérieures et ainsi de diminuer le risque de collapsus. Les impacts
à long terme de ces chirurgies sont controversés et ne montrent pas d’efet dans le SAOS sévère
(Sundaram et al., 2005; Caples et al., 2010). La chirurgie maxillo-faciale, bien qu’appropriée
que pour une minorité de patients présentant des anomalies crâniennes, est de loin le traitement
invasif rencontrant le plus de succès. La chirurgie est capable de réduire l’IAH de 50% chez
98,8% des patients avec un IAH inférieur à 60 par heure, ainsi que de stabiliser la saturation
sanguine en O2 et les scores des tests Eppworth (Zaghi et al., 2016).
– 120 –
Parmi les patients SAOS modérés et faibles se trouvent des sujets atteints d’un syndrome d’ap-
nées positionnel de sommeil : Les apnées surviennent ici de manière dépendante de la position
du sommeil. Ces patients SAOS font au moins deux fois plus d’apnées en dormant en décubitus
dorsal qu’en dormant sur le côté (Oksenberg et al., 1998). En décubitus dorsal, la langue aurait
tendance à fermer davantage les VAS en tombant vers l’arrière, et cette dernière adopterait une
forme aplatie alors que celle-ci serait plus circulaire en dormant sur le côté (Walsh et al., 2008).
En première intention, habituer le sujet à dormir en position latérale en lui ixant une balle de
tennis sur le dos pendant la nuit permet d’éviter la position en décubitus dorsal et ainsi éviter le
collapsus provoqué par cette position.
En dehors des traitements mécaniques et physiques, quelques thérapies pharmacologiques sont
étudiées et visent à améliorer soit la qualité du sommeil, soit le negative pressure relex des
VAS pendant le sommeil. Dans l’intention d’améliorer la qualité du sommeil, des patients avec
un seuil d’éveil bas peuvent être traités par des somnifères ou sédatifs ain de réduire le nombre
de micro-éveils provoqués par les apnées et ainsi rétablir un sommeil récupérateur (Eckert et
al., 2011, 2013). En efet, l’Eszopiclone augmentait non seulement le seuil d’éveil chez des
patients SAOS, mais de manière surprenante, la durée événements respiratoires n’était pas pro-
longée et les auteurs observaient même une baisse de l’IAH pendant le sommeil lent chez les
patients qui présentaient initialement un seuil d’éveil bas (Eckert et al., 2011). En efet, des
traitements sédatifs risqueraient, en retardant l’induction de l’éveil et ainsi la réouverture pha-
ryngée éveil-dépendante, d’allonger les phases d’obstruction ce qui pourrait augmenter la
sévérité des épisodes d’hypoxie et d’hypercapnie. Une approche plausible est l’augmentation
du negative pressure relex des muscles pharyngés pendant le sommeil. En efet, WIRTH et al.
(2013) ont mené une étude sur des cochons qui présentent des apnées obstructives 35. Le com-
posant AVE0118, un inhibiteur des canaux K+ voltage-dépendants qui augmente l’activité
neuronale, administré dans le pharynx, était capable d’augmenter le negative pressure relex
pharyngé et de stimuler l’ouverture des VAS pendant l’inspiration, suggérant une approche
pharmacologique potentielle sensibilisant la réponse des VAS au collapsus.
Dans certains pays, le Modainil, une drogue éveillante qui est couramment utilisée en cas de
narcolepsie (da Silva Behrens et al., 2014), est administrée chez les patients SAOS ain de ré-
duire l’hypersomnolence diurne, les troubles de l’attention et de la concentration et d’augmenter
l’activité locomotrice (Chapman et al., 2016). Il est utilisé en particulier chez les patients qui
présentent une hypersomnolence diurne résiduelle malgré le traitement par la PPC (Pack et al.,
2001). Le Modainil améliore chez les patients les scores des tests Eppworth et Maintenance of
Wakefulness. En revanche, le mécanisme d’action de ce traitement n’est pas connu. Des études
suggèrent que le Modainil agit majoritairement comme un inhibiteur de la recapture de Dopa-
mine (Zolkowska et al., 2009). Il semblerait que le Modainil agirait en parallèle
35
Dans ce modèle, les cochons anesthésiés sont traités par la lidocaïne localement dans les VAS. Cet inhibiteur
des canaux Na+ voltage-dépendants inhibe l’activité neuronale et ainsi des afférences mécanosensibles à partir
des VAS. En absence de ce negative pressure reflex, la stimulation des muscles pharyngés est réduite, ce qui
génère des apnées obstructives lors de l’inspiration.
– 121 –
indépendamment de la voie dopaminergique, en particulier dans l’hypothalamus. Ainsi, il sti-

mulerait la libération de Glutamate et d’Histamine (Ferraro et al., 1999; Ishizuka et al., 2003),
l’activité des récepteurs adrénergiques 1 (Duteil et al., 1990) et inhiberait la libération de
GABA (Ferraro et al., 1997, 1998). Plus récemment, il a été démontré qu’il pourrait faciliter la
libération de sérotonine, du moins dans le cortex chez le rat (Ferraro et al., 2000). Le Modainil
ne constitue pas une thérapie en lui-même étant donné qu’il n’agit pas sur les obstructions pha-
ryngées nocturnes. Il est par conséquent généralement utilisé en combinaison avec la PPC
(Chapman et al., 2016).
Enin, les traitements doivent prendre en considération les diférents phénotypes de patients
SAOS et doivent être appliqués seuls ou en association : traitement de l’obstruction nasale,
contrôle nocturne du déplacement de luides par l’activité physique, port de bas de contention,
stabilisation du sommeil, perte de poids, traitement positionnel, réentraînement des VAS ou
PPC (McLean et al., 2005; Guimaraes et al., 2009; Redoli et al., 2011; Sengul et al., 2011;
Ravesloot et al., 2013; Mitchell et al., 2014).
De nombreuses études indiquent que la voie sérotoninergique est impliquée dans le SAOS. En
efet, l’administration de la 5-HT dans le noyau hypoglosse augmente l’activité du génioglosse
pendant toutes les phases d’éveil et de sommeil (Jelev et al., 2001), l’activité des neurones
sérotoninergiques est réduite diminue graduellement pendant les phases de sommeil lent et pa-
radoxal (Jacobs et al., 2002) et des polymorphismes des composants de la signalisation
sérotoninergique sont associés au SAOS (voir Les facteurs génétiques, page 102). Des études,
basées sur ces nombreuses indications, ont ciblé le développement de traitements agissant sur
la recapture de la sérotonine ou sur les récepteurs à la fois chez les rats (Radulovacki et al.,
1998; Carley et al., 1999a, 1999b; Nakano et al., 2001; Ogasa et al., 2004; Zhong et al., 2010),
chez la souris (Real et al., 2009; Buchanan et al., 2015), chez le Bulldog anglais (Veasey et al.,
1996, 1999, 2001) et chez l’Homme (Schmidt, 1983; Hanzel et al., 1991; Berry et al., 1999;
Kraiczi et al., 1999; Stradling et al., 2003; Carley et al., 2007; Marshall et al., 2008). Néanmoins,
les résultats de ces études ne sont pas cohérents concernant l’efet sur l’IAH ou sont alors seu-
lement partiellement eicaces avec l’émergence d’efets secondaires telle qu’une prise de poids
importante (Carley et al., 2007). Cette approche nécessite ainsi un décryptage détaillé de l’im-
plication de la signalisation sérotoninergique dans le SAOS avant de pouvoir se tourner vers
les traitements par cette approche.
Les traitements actuellement proposés ne sont, à l’exception des interventions chirurgicales,

pas curatives. Ils ne font en efet que combattre les efets secondaires, mais ne rétablissent pas
une commande respiratoire normale vers les muscles pharyngés. La physiopathologie du SAOS
et celle de la plasticité neuronale associée au maintien des VAS est insuisamment connue.
Dans les études qui tentent d’élargir les connaissances sur le SAOS, plusieurs approches sont
réalisées sur des modèles animaux.
– 122 –
Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil – Modèles de SAOS – Plus de points faibles que forts
6) Modèles de SAOS – Plus de points faibles que forts

Plusieurs modèles ont émergé durant la in du 20e et début du 21e siècle, essayant de simuler un
ou plusieurs aspects pathologiques du SAOS (Table 3, page 126). Le modèle le plus caractérisé
est inalement l’hypoxie intermittente (chronique, si la durée des expositions aux épisodes hy-
poxiques est prolongée, généralement de plusieurs jours). C’est jusqu’aujourd’hui le modèle le
plus souvent utilisé, en particulier chez le rat (Xu et al., 2004; Almendros et al., 2013; Deng et
al., 2015; Sapin et al., 2015), sûrement par sa facilité de mise en place et une application pos-
sible chez plusieurs espèces, même l’Homme. L’hypoxie intermittente regroupe la première
conséquence des apnées, c’est-à-dire la survenue permanente d’épisodes d’hypoxie nocturnes.
Ce modèle induit une pression artérielle chronique augmentée associée à l’expression du mar-
queur de neuroplasticité FosB dans les structures cardio-respiratoires impliquées dans le
système sympathique (Figure 48) (Knight et al., 2011, 2013). Dans cette étude, des rats ont été
exposés à l’hypoxie intermittente chronique (HIC) pendant sept jours pendant leur période de
repos (8h00 – 16h00).
Figure 48 : Expression de FosB par les structures centrales cardio-respiratoires en ré-

ponse à l’hypoxie intermittente chronique chez le rat mâle
Des rats soumis à l’hypoxie intermittente chronique (HIC, CIH) diurne présentent un nombre
de neurones FOSB/FOSB-positifs supérieur aux rats contrôles (CON) au sein des structures
cardio-respiratoires du tronc cérébral. L’anticorps utilisé ne distinguait pas entre les isoformes
de FOSB. (Knight et al., 2011)
– 123 –
La libération des catécholamines est augmentée en HIC chez les rongeurs (Bao et al., 1997;
Kumar et al., 2006; Peng et al., 2006) comme chez les patients SAOS (Ziegler et al., 1997).
Chez les rats mâles, l’hypoxie intermittente chronique induit l’augmentation du nombre d’afé-
rences sérotoninergiques dans le noyau hypoglosse (Rukhadze et al., 2010). L’HIC chez la
souris pendant la période de repos a démontré l’accumulation de récepteurs 5-HTR2A dans le
pré-BötC (Wei et al., 2010). Le protocole d’HIC n’a jamais servi pour des études comparatives
de sexe et seuls SOUZA et al. (2015) ont démontré l’efet de l’HIC sur l’hypertension chronique
chez les rates. Des données comparatives entre les genres n’ont été obtenues que par des études
d’hypoxie intermittente à court terme qui ont démontré par de enregistrements périphériques
que la LTF hypoglossale chez des rats mâles castrés et traités par testostérone est Aromatase-
dépendante (Zabka et al., 2001a, 2006).
L’HIC seule présente néanmoins un défaut majeur : elle ne prend pas en compte la survenue de
l’hypercapnie, qui lors des moindres variations en CO2/H+ mobilise une partie considérable de
structures encéphaliques (Larnicol et al., 1994; Miura et al., 1994; Teppema et al., 1994, 1997;
Berquin et al., 2000a; Wakai et al., 2015). En efet, à l’inverse des arrêts ventilatoires dans le
SAOS, la ventilation libre pendant les épisodes d’hypoxie est accélérée (du fait de l’hyperven-
tilation induite par l’hypoxie) et les animaux se trouvent par conséquent même en hypocapnie ;
ce stimulus additionnel est donc en capacité de modiier l’activité des neurones CO2/H+ sen-
sibles. En efet, BACH et MITCHELL (1996) précisent dans un de leurs protocoles expérimentaux
de long-term facilitation chez le rat qu’ain de maintenir une hypoxie (FiO2 de 10%) isocap-
nique, il était nécessaire de soumettre les animaux parallèlement à une FiCO2 d’environ 0,1%.
Il semble que l’HIC n’altère pas la réponse respiratoire au CO2 comparé à des sujets humains
qui n’ont pas été exposés au préalable à l’hypoxie intermittente (Rosenzweig et al., 2015). Une
étude de co-application d’hypoxie et d’hypercapnie intermittente chronique (HHIC) chez le rat
a démontré par patch-clamp que, comparé aux rats témoin, les potentiels post-synaptiques in-
hibiteurs par GABA et glycine étaient augmentés dans les noyaux ambiguu et le 10N
(Dyavanapalli et al., 2014). A l’inverse, les potentiels post-synaptiques excitateurs par le glu-
tamate étaient réduits. Le noyau ambiguu et le 10N sont impliqués dans le système
parasympathique et il est suggéré qu’ils pourraient atténuer l’induction de l’hypertension qui
était par conséquent observée chez les rats soumis à la HHIC. MCGUIRE et al. (2002) ont dé-
montré que la HHIC chez des rats augmente la fatigabilité du muscle géniohyoïde et qu’il
présentait efectivement une proportion élevée de ibres de type II moins résistantes à la fatigue.
Le contraire était observé dans le muscle sternohyoïde qui est en contradiction avec les données
précédentes de PETROF et al. qui a démontré une accumulation en ibres de type II et une fati-
gabilité augmentée de ce muscle chez le Bulldog anglais (Petrof et al., 1994). Quant à
l’hypertension observée dans le SAOS, l’approche de HHIC n’a pas d’efet supplémentaire par
rapport à l’HIC seule chez le rat (Lesske et al., 1997), indiquant que l’HIC est un modèle adapté
pour l’étude des comorbidités cardiovasculaires liées au SAOS.
Un modèle d’obstruction était proposé en 2014, où les muscles géniohyoïde et hyoglosse étaient
chirurgicalement séparés de l’os hyoïde chez le rat (Rukhadze et al., 2014). L’activité des
muscles intacts était élevée en sommeil lent, mais la chirurgie ne provoquait pas d’apnées. Dans
– 124 –
une autre étude, un élastique placé autour de la trachée de rats nouveau-nés diminuait le dia-
mètre des VAS dans le but de descendre la Pcrit (Tarasiuk et al., 2014). Cette installation
stimulait l’expression d’orexine (transcriptionnelle et protéique) dans l’hypothalamus et frag-
mentait le sommeil avec l’apparition d’une hypersomnolence pendant les phases d’activité de
l’animal. L’administration d’Almorexant, un antagoniste des récepteurs orexinergiques, nor-
malisait les phases de sommeil, mais réduisait les débits ventilatoires (Tarasiuk et al., 2014).
Cependant, la saturation en O2, l’hypercapnie ainsi que l’IAH n’ont pas été vériiés dans cette
étude.
Chez le macaque (Macaca fascicularis), l’injection de Collagène dans les VAS (le voile du
palais, la langue ou les parois pharyngés) générait un IAH augmenté et une réduction des phases
de sommeil profond (Philip et al., 2005). L’anatomie des voies aériennes supérieures des singes
est très proche de la nôtre et pourrait ainsi constituer un bon modèle de SAOS. Mais, il présente
trop de désavantages inanciers, expérimentaux et éthiques.
Néanmoins, le modèle d’hypoxie intermittente chronique est facilement mis en place, facile-
ment adaptable en termes de choix d’espèce et d’intensité et longueur d’hypoxie et peu coûteux
par rapport à d’autres modèles animaux. Un tel autre modèle est l’implantation de ballons gon-
lables dans la trachée de rats. Ainsi, des apnées sont induites par le gonlement des ballons, ce
qui active alors l’expression de c-Fos dans des structures respiratoires (Ferreira et al., 2015).
Une version du modèle de ballon a récemment été proposé chez le lapin pour arrêter eicace-
ment le débit d’air pendant le gonlement (Xu et al., 2017). Cependant, les apnées générées
n’étaient pas corrélées aux phases de sommeil. Une version plus sophistiquée du modèle date
d’une vingtaine d’années, où BROOKS et al. ont proposé un modèle de chien récapitulant la
fragmentation du sommeil au moment des épisodes d’hypoxie (Brooks et al., 1997). Dans cette
construction expérimentale, les chiens étaient implantés d’électrodes polysomnographiques
dans l’encéphale et d’une valve située dans la trachée. Lorsque le proil polysomnographique
ressemblait aux proils de sommeil, une alarme sonore était automatiquement déclenchée ain
de réveiller les chiens. Au même moment, la valve se fermait lors du sommeil et s’ouvrait seu-
lement au moment de l’éveil. Ce modèle a démontré l’augmentation de la pression sanguine
pendant la phase nocturne et maintenue durant la journée (Brooks et al., 1997). Il est évident
que la mise en place de ce modèle soit plus compliquée que celle du modèle d’hypoxie inter-
mittente chronique. Un autre point à prendre en considération est le fait que des signaux sonores
éveillants sont susceptibles de générer des stress chez l’animal qui peuvent fausser les résultats.
– 125 –
Table 3 : Les modèles de SAOS
Modélisation
Référence Animal Résumé
SAOS
Proportion de fibres de type 2 fatigables élevée dans sty-
Petrof et al. lohyoïde; accumulation de tissu conjonctif indiquant un
SAOS naturel Bulldog
1994 état fibrotique comparé à des chiens contrôle; Quelques
fibres altérés indiquant un état de lésion musculaire.
L’Ondansétron (antagoniste des récepteurs 5-HTR3) ré-
duit l’IAH pendant le sommeil profond, mais pas pendant
Veasey et le sommeil léger; légère augmentation de la saturation
SAOS naturel Bulldog
al. 2001 sanguine en oxygène générale; pas d’effet sur le sommeil
et la ventilation pendant les épisodes de saturation en des-
sous de 90%.
Valve fermable et
Obstruction nocturne des VAS augmente la pression arté-
réveil forcé après
Brooks et rielle de façon aiguë et de façon prolongée durant la
18s, réouverture Chiens
al. 1997 journée; La fragmentation du sommeil seule n’avait pas
de valve lors du
d’effet prolongé sur la pression sanguine.
réveil
HIC, 3 semaines, 3
Katayama Performance et endurance augmentées pendant l’activité
cycles de 90 mi- Homme
et al. 2003 physique, mais l’effet est perdu après trois semaines.
nutes par semaine
Les VAS sont similaires à ceux de l’Homme. L’injection
Philip et al. Injection de colla- augmentait l’IAH de 4,8 +/- 2,0 (physiologique) 27,9 +/-
Singe
2005 gène dans les VAS 19,7 par heure et réduisait la durée totale du sommeil et
de la phase profonde.
HIC augmente chémoréflexe hypoglossal; Castration di-
HIC (3 épisodes, 5
Zabka et al. Rats minue LTF hypoglossale, restauré par traitement
minutes) et ché-
2006 mâles testostérone ; Inhibition d’Aromatase annule LTF hypo-
moréflexe CO2
glossale
Augmentation de l’expression de 5-HTR2A et de fibres sé-
Souris
Wei et al. rotoninergiques dans le pré-BötC en hypoxie intermittnte
HIC, 7 jours mâles et
2010 chronique, mais pas en hypoxie chronique non intermit-
femelles
tente.
FosB/FosB accumulé dans les régions respiratoires, indi-
Knight et Rats
HIC, 7 jours quant que la HIC induit des adaptations respiratoires à
al. 2011 mâles
long terme.
Géniohyoïde et Electromyogrammes (EMG) augmentés en sommeil lent
Rukhadze Rats
hyoglosse suspen- comparés aux EMG pendant l’éveil; Des apnées n’étaient
et al. 2014 mâles
dus, 6 jours pas observées.
La Pression Critique à l’obstruction (Pcrit) et la pression
Elastique placé au-
Tarasiuk et Rats partielle en CO2 étaient augmentées; La fréquence respira-
tour de trachée à
al. 2014 mâles toire était réduite; Latence d’endormissement et durée
P21
sommeil lent réduites.
L’obstruction induit de la bradycardie et une augmenta-
Ballon gonflable
Ferreira et tion de la pression sanguine; c-Fos est exprimé dans des
placé dans trachée, Rats
al. 2015 régions respiratoires qui intègrent des signaux d’affé-
15s par apnée
rences chémio- et barosensibles.
Tableau résumant les diférents modèles et techniques pour mimer des apnées et regroupant les
résultats principaux des études.
– 126 –
Les modèles présentés regroupent tous le même défaut : ils ne représentent pas la totalité de la
physiopathologie du SAOS. De ce fait, au sens strict, ceux ne sont pas des modèles de SAOS,
mais des modèles incomplets d’apnées du sommeil ou encore de fragmentation de sommeil.
Une autre caractéristique pose un obstacle à l’interprétation des résultats : les modèles ne sont
pas chroniques. Ainsi, les apnées sont artiiciellement induites pendant une période ixée par le
protocole et de manière non spéciique des périodes pendant lesquels le sujet est réellement
endormi. Le contrôle minutieux aide, en revanche, à la reproductibilité des résultats et est utile
pour décortiquer précisément le rôle de chacun des aspects physiopathologiques du SAOS. Le
seul modèle chronique de SAOS connu est le Bulldog anglais. Cette race canine est le résultat
de notre élevage sélectif qui a favorisé des caractéristiques anatomiques qui exposent ces chiens
au risque de développer des troubles respiratoires associés au sommeil (Hendricks et al., 1987).
Ainsi, ils soufrent d’apnées obstructives pendant le sommeil, notamment pendant le sommeil
paradoxal, coïncidant avec la baisse progressive du tonus musculaire des VAS pendant le som-
meil lent jusqu’au sommeil profond. Le Bulldog possède une proportion élevée de ibres de
type II au sein de ses VAS (Petrof et al., 1994). Une étude de 1999 efectuée chez le Bulldog
anglais montre l’efet de l’inhibition de la recapture de la sérotonine par le Transzadone sur la
diminution dose-dépendante de l’IAH et la diminution de la fragmentation du sommeil (Veasey
et al., 1999). Ces résultats n’ont pas pu être conirmés dans des études chez l’Homme (Hanzel
et al., 1991; Berry et al., 1999; Kraiczi et al., 1999). L’Ondansétron, un antagoniste du récepteur
5-HTR3, diminue l’IAH chez le Bulldog anglais (Veasey et al., 2001), un efet qui n’a également
pas pu être reproduit chez l’Homme (Stradling et al., 2003).
– 127 –
OBJECTIFS DU TRAVAIL
DOCTORAL
Objectifs du travail doctoral
Les travaux réalisés dans ce travail doctoral sont centrés sur le syndrome d’apnées obstructives
du sommeil ou SAOS, une pathologie d’origine respiratoire telle que décrite dans l’introduction.
Sur le plan clinique, le SAOS est bien documenté et de nombreuses connaissances se sont ac-
cumulées ces dernières années concernant les biomarqueurs circulants et les comorbidités
respiratoires et cardiovasculaires (voir Conséquences fonctionnelles et systémiques, page 105) :
instabilité ventilatoire et loop gain augmentés, force contractile maximale et endurance des
muscles pharyngés réduites, tonus pharyngé basal ainsi que pression artérielle et risque d’acci-
dents vasculaires élevés. En revanche, bien que certains aspects d’origine centrale associés au
développement d’une neuroplasticité induite par le SAOS aient été étudiés, comme l’hyperten-
sion, l’hypersomnolence, les troubles cognitifs et l’instabilité des VAS, leur physiopathologie
n’est que partiellement comprise, en particulier pour ce qui concerne l’instabilité des VAS. Les
connaissances actuelles de cette neuroplasticité sont essentiellement issues de travaux utilisant
un modèle : l’hypoxie intermittente chronique ou HIC (voir La neuroplasticité cardiorespira-
toire, page 85). Bien que ne reproduisant pas parfaitement le SAOS, l’HIC permet d’accéder à
l’impact de la récurrence des épisodes hypoxiques au sein du système nerveux central, à l'ori-
gine de l'établissement par exemple de l'hypertension (Wu et al., 2012; Bathina et al., 2013).
Ces études, et plus largement les études ciblées sur les altérations centrales associées au SAOS,
concernent presque toutes exclusivement les mâles alors que cette pathologie afecte également
les femmes même si la prévalence chez ces dernières est nettement inférieure à celle des
hommes, du moins avant la ménopause (Young et al., 1993; Peppard et al., 2013).
Dans ce cadre, les objectifs de ce travail doctoral sont doubles et visent (1) à caractériser l’im-
pact des hormones sexuelles sur la neuroplasticité induite par l’HIC et (2) à développer un
modèle plus représentatif du SAOS que l’HIC.
Dans le premier chapitre de ce travail, par une approche d’histologie fonctionnelle utilisant la
détection de FOSB/FOSB combinée à celle de marqueurs phénotypiques de populations neu-
ronales impliquées dans les régulations cardiorespiratoires, nous avons cherché :
- à caractériser la neuroplasticité induite par l’HIC chez la souris mâle par une cartogra-
phie exhaustive des structures présentant une modiication de l’expression de FosB étant
donné que seul le rat mâle a été utilisé jusqu’à présent (Fletcher et al., 1992b; Knight et
al., 2011, 2013; Cunningham et al., 2012; Wu et al., 2012; Bathina et al., 2013) et que
la souris est de plus en plus fréquemment utilisée dans le cadre du développement de
modèles génétiques.
- à comparer la neuroplasticité de la souris mâle à celle induite chez la souris femelle.
Cette étude constitue ainsi la première analyse de l’impact des hormones sexuelles sur
la neuroplasticité induite par l’HIC et a vocation à mieux comprendre pourquoi les sujets
femelles sont physiologiquement moins impactées par l’HIC : chémorélexes à l’O2 / au
CO2, hyperventilation, hypertension et apnées spontanées réduits (Zabka et al., 2001a,
2001b; Hinojosa-Laborde et al., 2005; Tamisier et al., 2009; Boukari et al., 2017;
– 129 –
Objectifs du travail doctoral
Laouafa et al., 2017), ainsi que stress oxydant et production de facteurs pro-inlamma-
toires réduits dans l’encéphale (Vegeto et al., 2003; Sanilippo-Cohn et al., 2006; Zhang
et al., 2009a).
Au regard de l’implication des hormones sexuelles dans la CCR ainsi que leur capacité
à moduler l’IAH chez les patients SAOS (Manber et al., 2003; Shahar et al., 2003), des
études comparatives entre les genres pourraient révéler des diférences majeures dans la
neuroplasticité associée à l’HIC et in ine contribuer à proposer des pistes thérapeutiques
qui pourraient être mises en œuvre chez les patients SAOS, en particulier chez les
hommes.
- et enin à caractériser chez la souris mâle comme chez la souris femelle les populations
neuronales (telles que catécholaminergiques, sérotoninergiques, orexinergiques et ocy-
tocinergiques) engagées dans leurs neuroplasticités respectives par la réalisation de
doubles marquages, une approche permettant de décortiquer les mécanismes centraux
mis en jeu et donc de cibler des éventuelles approches thérapeutiques en complément
de celles émanant du point précédent qui pourraient être envisagées.
Dans le second chapitre, par des enregistrements plétysmo- et polysomnographiques des va-
riables ventilatoires et de la physiologie du sommeil, nous avons cherché à déterminer si les
souris New Zealand Obese (NZO) peuvent constituer un modèle murin complet du SAOS.
Notre hypothèse était qu’elles présentent d’une part des apnées obstructives induisant des épi-
sodes d’hypoxie et d’hypercapnie en particulier pendant le sommeil et d’autre part une
hypersomnolence consécutive étant donné qu’elles présentent des particularités anatomiques et
fonctionnelles semblables à certains patients SAOS, telles que l’obésité androïde, un diamètre
des VAS réduit, une hyperstimulation pharyngée pendant l’inspiration ainsi que des débits d’air
inspiratoires réduits (Bielschowsky et al., 1970; Brennick et al., 2009; Hernandez et al., 2012).
Nos résultats nous permettant de proposer que les souris NZO constituent un modèle physiolo-
gique du SAOS, nous avons ensuite apprécié la neuroplasticité induite par la récurrence des
apnées qu’elles développent.
– 130 –
PARTIE 1 : ETUDE DE LA
NEUROPLASTICITE
ASSOCIEE A L’HYPOXIE
INTERMITTENTE
CHRONIQUE
Partie 1 : Etude de la neuroplasticité associée à l’hypoxie intermittente chronique
Le SAOS est caractérisé par des collapsus des VAS durant le sommeil entraînant des épisodes
d’hypoxie qui altèrent la commande centrale respiratoire. Des données cliniques et expérimen-
tales démontrent une prévalence plus importante du SAOS chez les hommes que chez les
femmes.
Cette première partie avait pour but de décoder les mécanismes de neuroplasticité associés à la
mise en place du SAOS dépendants des hormones sexuelles, dans le but de mieux comprendre
les conséquences cardiorespiratoires liées à l’HIC.
L’objectif de la première partie du travail doctoral était d’étudier les répercussions centrales de
l’HIC chez la souris mâle et femelle.
Ainsi des souris C57BL/6 mâles et femelles ont été soumises à l’HIC ain de modéliser la prin-
cipale conséquence du SAOS, la survenue d’épisodes d’hypoxie.
Ain de déterminer les structures encéphaliques au sein desquelles l’HIC induit une neuroplas-
ticité, des coupes de bulbe rachidien, de pont, du mésencéphale ainsi que de diencéphale ont
été réalisées. Puis une détection immunohistochimique des isoformes FOSB et FOSB a été
faite sur ces coupes. Ces coupes donnaient ainsi accès aux structures cardiorespiratoires et ainsi
à une cartographie de la neuroplasticité dans l’ensemble des structures cardiorespiratoires af-
fectées par l’HIC. Par des double-immunomarquages de FOSB/FOSB et de la Tyrosine
hydroxylase, de la sérotonine et de l’orexine, nous avons cherché à déterminer le phénotype des
neurones impliqués dans la neuroplasticité au sein des structures analysées.
Nous avons ainsi déterminé des proils d’expression basale et induite par l’HIC distincts entre
les souris mâles et femelles. Dans ce contexte, certaines structures contenaient chez les femelles
plus de neurones FOSB/FOSB-positifs à la fois en conditions contrôles et en réponse à l’HIC.
En revanche, les structures de sortie physiologique ventilatoire et cardiovasculaire (VLM ros-
trale) et de stabilité des VAS (noyau hypoglosse) étaient marquées par une absence de
neuroplasticité chez les femelles. Nous démontrons ainsi que les femelles ont des capacités de
remodelage neuronal plus importantes que les mâles, un phénomène qui pourrait être médié par
l’estradiol et qui semble rapprocher les mouvements cardiorespiratoires réactifs à l’HIC des
mouvements cardiorespiratoires trouvés en conditions physiologiques.
Nous suggérons également une implication potentielle du Raphé Dorsal chez les mâles dans
l’instabilité des VAS et particulièrement marquée chez des sujets et animaux mâles respective-
ment dans le contexte du SAOS et en HIC (Chin et al., 2012; Jordan et al., 2014).
Ce travail a donné lieu à :

- Trois communications orales dans des congrès : Congrès du Sommeil, 2016 ; 18èmes
Journées de l’Ecole Doctorale 394, 2017 ; Congrès du Sommeil, 2017
- Trois communications aichées dans des congrès : 17èmes Journées de l’Ecole Docto-
rale 394, 2016 ; Federation of European Physiological Societies, 2016 ; Journée des
Jeunes Chercheurs de Bichat, 2017
- Un article de recherche à soumettre au journal Frontiers in Physiology
– 132 –
1) L’expression de FosB en réponse à l’hypoxie intermittente chronique

dans les structures centrales cardiorespiratoires en fonction du sexe
Les résultats présentés dans cette partie sont formatés selon les instructions données par le jour-
nal Frontiers in Physiology. Les igures correspondantes à cet article de recherche à soumettre
se trouvent en section 1.9 , page 147.
1 Original article
2 Sex effect on chronic intermittent hypoxic Fosb expression in cardi-
3 orespiratory-related brain structures in mice
4 Running Title: Sex and neuroplasticity induced by chronic intermittent hypoxia
5 David Marcel BAUM1, Maud SAUSSEREAU1, Florine JETON2, Carole PLANES2,

6 VOITURON2, Philippe CARDOT1, Marie-Noëlle FIAMMA1, Laurence BODINEAU1,*
7 1Sorbonne Université, Inserm, UMR-S1158 Neurophysiologie Respiratoire Expéri-

8 mentale et Clinique, F-75005 Paris, France; 2 Sorbonne Paris Cité, Université Paris 13,
9 EA2363 Hypoxie et Poumons, F-93017, Bobigny, France.
10
11 * CORRESPONDING AUTHOR: Laurence BODINEAU, Sorbonne Université, Inserm,
12 UMR-S1158 Neurophysiologie Respiratoire Expérimentale et Clinique, F-75005 Paris,
13 France
14 Tel: 33 1 40 77 97 15, Fax: 33 1 40 77 97 89
15 E-mail: laurence.bodineau@upmc.fr
16 Keywords: catecholamine, chronic intermittent hypoxia, FOSB/FOSB, neuroplastic-
17 ity, orexin, serotonin, sex hormones
18
19
20 Abbreviations:
21 12N, hypoglossal nucleus; 5-HT, serotonin; 7n, facial nerve; 7N, facial nucleus; A5, A5
22 region; Amb, ambiguus nucleus; CIH, chronic intermittent hypoxia; CREB, cAMP re-
23 sponsive element binding protein; cVLM, caudal part of the ventrolateral reticular
24 nucleus of the medulla; DLPAG, dorsolateral part of the periaqueductal gray; DM, dor-
25 somedial hypothalamic nucleus; DMPAG, dorsomedial part of the periaqueductal gray;
26 DR, dorsal raphe nucleus; ER, estrogen receptor; KF, Kölliker-Fuse nucleus; LC, locus
27 coeruleus; LH, lateral hypothalamic area; lPB, lateral parabrachial nucleus; mPB, me-
28 dial parabrachial nucleus; OSA, obstructive sleep apnea; OSAS, obstructive sleep
29 apnea syndrome; PH, posterior hypothalamic area; RMg, raphe magnus nucleus; ROb,
30 raphe obscurus nucleus; ROS, reactive oxygen species; RPa, raphe pallidus nucleus;
31 SolC, commissural part of the nucleus of the solitary tract; SolM, medial part of the
32 nucleus of the solitary tract; SolVL, ventrolateral part of the nucleus of the solitary tract;
33 rVLM, rostral part of the ventrolateral reticular nucleus of the medulla; SubC, ventral
34 part of the subcoeruleus nucleus; TH, Tyrosine hydroxylase; VLPAG, ventrolateral part
35 of the periaqueductal gray.
– 133 –
36 1.1 Introduction
37 The obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is a breathing dysfunction character-
38 ized by collapse of the upper airway from atonia of the upper airway muscles in the
39 presence of continued diaphragmatic efforts during sleep (Dempsey et al., 2010).
40 Origin of the collapse is multifactorial with anatomical predisposition to airway closure
41 as adipose soft tissue deposition or compromised craniofacial structures and/or non-
42 anatomical feature as upper airway muscle responsiveness during sleep (Dempsey et
43 al., 2010; Lévy et al., 2015). OSAS leads to intermittent periods of hypoxemia/hyper-
44 capnia followed by rapid reperfusion with O2 caused by recurrent interruption or
45 reduction in airflow (Almendros et al., 2010; Dewan et al., 2015), and is associated
46 with cardiovascular and metabolic abnormalities (Lévy et al., 2015; Somers et al.,
47 1995). In particular, elevation of sympathetic nerve activity and hypertension are de-
48 scribed as co-morbidities dependent on intermittent decrease in O2 (Fletcher et al.,
49 1992b; Tamisier et al., 2009) because they are reduced by continuous positive airway
50 pressure therapy during sleep among tolerant patients (Dempsey et al., 2010; Hedner
51 et al., 1995).
52 The introduction by FLETCHER and collaborators (Fletcher et al., 1992b) of a model
53 exposing conscious rats to repetitive episodes of hypoxia during the sleep period on
54 several consecutive days i.e. chronic intermittent hypoxia (CIH), has largely contrib-
55 uted to a better mechanistically understanding of the physiological disorders induced
56 by OSA. Rats subjected to CIH develop a hypertension dependent on the enhance-
57 ment of the peripheral chemoreceptors activity, the sympathetic nervous system, and
58 the renin-angiotensin system (Dempsey et al., 2010; Fletcher et al., 2002; Lesske et
59 al., 1997; Lévy et al., 2015; Prabhakar et al., 2007). An alteration of the baseline central
60 respiratory drive and its adaptation to hypoxia is also reported (Baker and Mitchell,
61 2000; Morgan et al., 2016). Some of the mechanisms involved in these physiological
62 alterations have been delineated these last years. The repetitive succession of hypox-
63 emia-reoxygenation causing oxidative stress because of the accumulation of reactive
64 oxygen species, has been involved in the potentiation of the hypoxic chemosensory
65 response of peripheral chemoreceptors (Del Rio et al., 2010; Iturriaga et al., 2009). By
66 the use of the long-term activity marker FOSB/FOSB as marker and essential com-
67 ponent of neuroplasticity (Malik et al., 2005), sustained modulations in
68 cardiorespiratory-related brain structures by CIH have been highlighted (Bathina et al.,
69 2013; Cunningham et al., 2012; Faulk et al., 2017; Knight et al., 2011; Knight et al.,
70 2013; Saxena et al., 2015). It was also reported that CIH alters the density of serotonin
71 (5-HT) and noradrenalin terminals in the hypoglossal nucleus (12N) that contains mo-
72 toneurons innervating upper airway muscles (Rukhadze et al., 2010), suggesting that
73 CIH per se contribute to upper airway instability since the upper airway muscle tonus
74 is dependent on 5-HT signaling especially during sleep (Jelev et al., 2001; Sood et al.,
75 2003).
76 Whereas OSAS is a respiratory disease sex-influenced, the mechanistic processes
77 previously exposed were mainly obtained by studies made only on male. OSAS is two
78 to three times more prevalent in men than women in various general population studies
79 (Bixler et al., 2001; Peppard et al., 2013; Young et al., 1993) and is three to four times
80 higher in menopaused women compared to pre-menopaused women (Bixler et al.,
81 2001; Young et al., 2003). A plausible hypothesis is that progesterone contribute to
82 limit the occurrence of OSA; progesterone is a well-known potent respiratory stimulant
83 (Joseph et al., 2013) and a correlation between low progesterone level and high OSA
84 frequency has been reported in pregnant women (Lee et al., 2017). In addition, a lower
85 prevalence of hypertension in female OSA patients compared with men have been
86 reported (Huang et al., 2008; Yu et al., 2014), although another study concluded to no
– 134 –
87 sexual dimorphism in the prevalence of hypertension (Hermans et al., 2014). Such a

88 difference between male and female in cardiovascular physiological disorders induced
89 by OSA is sustained by CIH studies in rat showing that the hypertension developed by
90 male is more important than that of female (Hinojosa-Laborde and Mifflin, 2005). The
91 difference in the consequence of OSA/CIH between male and female could reasonably
92 be due to the antioxidant properties of estradiol (Arevalo et al., 2015; Moorthy et al.,
93 2005b) that prevents the cardiorespiratory disorders and oxidative stress induced by
94 CIH (Laouafa et al., 2017).
95 Here, we examined CIH changes in the activity of brainstem and diencephalic cardi-
96 orespiratory neuronal populations in male and female mice to characterize the impact
97 of steroid sex hormones on the neuroplasticity encountered in OSAS. Our working hy-
98 pothesis was that the CIH neuroplasticity was influenced by the steroid sex hormones,
99 notably by estradiol having antioxidant properties (Arevalo et al., 2015; Moorthy et al.,
100 2005b), and thus differs between male and female. To access to the CIH neuroplas-
101 ticity we used the immunodetection of the long-term neuronal markers FOSB/FOSB.
102 Dual labeling allowed us to search for the catecholaminergic, serotoninergic and orex-
103 inergic character of the FOSB/FOSB-positive cells; all of these neuronal populations
104 are described to be involved in cardiorespiratory adaptations.
– 135 –
105 1.2 Material and Methods
106 Animals and CIH induction

107 Experiments were performed on both male and female C57BL/6JRj mice of 10 weeks
108 of age (Janvier Laboratories, France).
109 All experiments were approved by the Ethics Committee for Animal Experiment
110 Charles Darwin (Ce5/2011/05; APAFIS#1258) and were carried out in accordance with
111 Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September
112 2010 and French law (2013/118). All efforts were made to minimize the number of
113 animals used and their suffering. Animals were kept on a 12-h light-dark cycle with free
114 access to food and water.
115 Prior to procedures of CIH, animals were allowed to acclimate for one week to the
116 experimental chamber. Then, 12 and 11 randomly selected male and female mice
117 (males 24.95 ± 0.62g; females 19.06 ± 0.47g) were subjected to daily sine-like com-
118 puter-assisted O2 oscillations of 40 cycles per hour from 9:00 A.M. to 5:00 P.M (animals
119 sleep period). In each cycle, O2 was reduced during 35 seconds from 21% to 6% FiO2
120 (inhaled dioxygen fraction) by injection of N2 into the chamber, followed by 55 seconds
121 of inflush of compressed air until reaching FiO2 21% again. This protocol has been
122 shown to reduce blood O2 by around 40% in adult mice (Chodzynski et al., 2013;
123 Reinke et al., 2011; Schulz et al., 2014). In parallel, 12 male and 11 female sham mice
124 (males 25.87 ± 0.36g; females 19.69 ± 0.48g) were subjected to identically timed air
125 exchanges but with a FiO2 maintained at 21%. In both CIH and sham procedures, O 2
126 levels were continuously measured in chambers using a O 2 detector (Oxygen sensor
127 KE-25F3, GS Yuasa, CE).
128 Brain insolation and sectioning

129 After the 21st day of CIH or sham treatment, mice were deeply anesthetized with an
130 intraperitoneal injection of pentobarbital (Nembutal®; 60mg/kg) and prepared for
131 FOSB/FOSB immunochemistry. They were transcardially perfused with 0.9% saline-
132 buffered solution followed by 4% paraformaldehyde in 0.1M phosphate buffer (PB; pH
133 7.4). After fixation, brains were removed and postfixed by immersion in the same fixa-
134 tive solution for 36h at 4°C. They were then dehydrated for 4 days by immersion in a
135 0.1M PB solution containing 30% sucrose at 4°C. The neuraxis was coronally cut from
136 the caudal edge of the medulla oblongata to the rostral edge of the hypothalamus into
137 three sets of serial 40 µm-thick sections with a cryostat (Leica CM 1510S). Sections
138 were collected in 0.1M PB solution containing 30% sucrose, 30% ethylene glycol, 1%
139 polyvinylpyrrolidone and 0.5%NaCl and stored at -20°C until immunohistochemical
140 procedures.
141 Immunohistochemistry
142 FOSB/FOSB immunohistochemistry
143 Every third section was processed for FOSB/FOSB-like immunohistochemistry using
144 standard procedures (Bodineau et al., 2011; Perrin-Terrin et al., 2016; Voituron et al.,
145 2006). Sets of section from CIH and control mice were reacted in parallel. Sections
146 were incubated with a rabbit polyclonal antibody against FOSB/FOSB (sc-7203;
147 Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA, USA; 1:500) for 48 h at 4°C. They
148 were then incubated for 2 h with a biotinylated goat anti-rabbit immunoglobulin (Vector
149 Laboratories, Burlington, Canada; 1:500) followed by an avidin-biotin-peroxidase com-
150 plex (ABC; PK-6100; Vector Laboratories; 1:250) for 1 h. Peroxidase activity was
– 136 –
151 detected using 0.015% 3,3’-diaminobenzidine tetrahydrochloride (04001; Biovalley),

152 0.4% Nickel ammonium sulfate hexahydrate (464545; Carlo Erba reagent), and
153 0.006% H2O2 (H1009; Sigma) in 0.05M Tris-HCl buffer (pH 7.6).
154 Control sections were processed in parallel but with the omission of either primary or
155 secondary antibodies; no labelling was observed in such conditions.
156 Sections were then washed, mounted in sequential caudo-rostral order on silane-
157 treated slides, dehydrated with absolute alcohol, cleared with xylene, and coverslipped
158 using Entellan® (Merck, 107960).
159
160 Coupling of the FOSB/FOSB immunohistochemistry with tyrosin hydroxylase, 5-HT and
161 orexin
162 The detection of FOSB/FOSB was coupled with that of tyrosine hydroxylase (TH), 5-
163 HT and orexin in order to characterize the FOSB/FOSB-positive cells in series of
164 retained cuts. Dual detections of FOSB/FOSB and TH, FOSB/FOSB and 5-TH were
165 made on brainstem sections and that of FOSB/FOSB and orexin on sections from the
166 diencephalon. FOSB/FOSB was first detected according to the same protocol as
167 above. The free-floating sections were then incubated with either a mouse monoclonal
168 antibody anti-TH (MAB318, Millipore, 1:4,000), a rabbit polyclonal antibody anti-5-HT
169 (S5545, Sigma–Aldrich, Saint-Quentin Fallavier, France; 1:500; 48 h; 4°C), or a goat
170 polyclonal anti-orexin A (Santa Cruz, sc-8070; 1:6,000; 48 h; 4°C). Sections were sub-
171 sequently incubated for 2 h with adapted biotinylated antibodies i.e. horse anti-mouse
172 (Vector Laboratories, Burlington, Canada; 1:500), goat anti-rabbit (Vector Laborato-
173 ries, Burlington, Canada; 1:500) and horse anti-goat (Vector Laboratories, Burlington,
174 Canada; 1:500) antibodies. They were then incubated with ABC (1:250). The TH, 5-
175 HT and orexin immunoreactivities were detected by incubation for 3-5 min with 0.015%
176 3,3’-diaminobenzidine tetrahydrochloride and 0.006% H2O2 in 0.05M Tris-HCl buffer
177 (pH 7.6).
178 For all the dual detections, control sections were processed in parallel but with the
179 omission of either primary or secondary antibodies; no labelling was observed in such
180 conditions.
181 Sections were then washed, mounted in sequential caudo-rostral order on silane-
182 treated slides, dehydrated with absolute alcohol, cleared with xylene, and coverslipped
183 using Entellan® (Merck, 107960).
184
185 Quantitative analysis of the efect of chronic intermittent hypoxia on the number of
186 FOSB/FOSB-positive cells and their characterization
187 Sections were examined under a light microscope (DM-200-LED; Leica Microsystems,
188 Heidelberg, Germany). FOSB/FOSB-positive cells were analysed in brainstem and
189 diencephalic structures related to the cardiorespiratory control: hypoglossal nucleus
190 (12N), A5 region (A5), dorsolateral periaqueductal gray (DLPAG), dorsomedial peria-
191 queductal gray (DMPAG), dorsomedial hypothalamic nucleus (DM), dorsal raphe
192 nucleus (DR), locus coeruleus (LC), lateral hypothalamic area (LH), lateral para-
193 brachial nucleus (lPB), lateral paragigantocellular nucleus (LPGi), median raphe
194 nucleus (MnR), medial parabrachial nucleus (mPB), posterior hypothalamic area (PH),
195 raphe magnus nucleus (RMg), raphe obscurus nucleus (ROb), raphe pallidus nucleus
196 (RPa), nucleus of the solitary tract, commissural part (SolC), median part (SolM), and
197 ventrolateral part (SolVL), subcoeruleus nucleus (SubC), VLM, ventrolateral reticular
– 137 –
198 nucleus of the medulla caudal part (cVLM) and rostral part (rVLM), ventrolateral peria-
199 queductal gray (VLPAG). The definitions of boundaries of these structures were made
200 according to the mouse brain atlas (Paxinos and Franklin, 2001) with the aid of numer-
201 ous ventral, dorsal, and lateral landmarks (such as those indicated in Figures 1-5). The
202 VLM is a neuronal column ventral to the ambiguus nucleus including the A1C1 group
203 of neurons and extending from the pyramidal decussation to the caudal edge of the
204 facial nucleus (Huckstepp et al., 2015; Voituron et al., 2006; Voituron et al., 2011). We
205 made a distinction between the caudal part of the VLM (cVLM; from the pyramidal
206 decussation to the caudal edge of the lateral paragigantocellulaire nucleus) and the
207 rostral part of the VLM (rVLM; from the caudal edge of the lateral paragigantocellulaire
208 nucleus to the caudal edge of the facial nucleus) using standard landmarks as previ-
209 ously described (Joubert et al., 2016; Voituron et al., 2011).
210 The distribution of FOSB/FOSB-positive cells was plotted onto drawings in order to
211 illustrate their distribution (Figures 1-5). FOSB/FOSB and double-labeled cells were
212 also photographed with a digital camera (Leica DFC450C, Leica Microsystems, Hei-
213 delberg, Germany; Figures 3-5). Counts for FOSB/FOSB-positive cells were
214 performed by eye at x400. For dual labelling, the counts were performed by eye at
215 x400 except for the LC, RPa, ROb and DR where x1000 magnification was used due
216 to the high density of TH and 5-HT labelled cells. Bilateral structures were analyzed on
217 both left and right sides and the obtained values were pooled. For single labeled cells,
218 results were expressed as the mean ± SEM number of FOSB/FOSB-positive cells
219 per encephalic structure (Table 1). For double-labeled cells, results were expressed
220 as the mean ± SEM percentage of double-labeled cells among the total number of
221 FOSB/FOSB cells in a defined structure.
222 Quantitative analysis of the efect of chronic intermittent hypoxia on serotoninergic

223 innervation of the 12N
224 The 5-HT innervation of all subdivisions of the 12N was evaluated using ImageJ 1.51n
225 imaging software in high magnitude images (x200, DM-200-LED; Leica Microsystems,
226 Heidelberg, Germany; at bregma -7.64 mm and -7.08 mm (Figure 6A, 6B) (Fay and
227 Norgren, 1997; Paxinos and Franklin, 2001). Of each selected brain section, three im-
228 ages at different focal levels were captured and then stacked into one in order to gain
229 one sharp image of all 5-HT immunoreactivity inside the section. Images were con-
230 verted to the L*a*b* format, b channel (blue-yellow color separation) which provided
231 the best possible color separation between FOSB/FOSB and 5-HT stains by attrib-
232 uting a white color to the DAB-stained 5-HT immunoreactivity (Figure 6C, 6D). We
233 quantified the proportion of area occupied by the 5-HT immunoreactivity within the total
234 area of the 12N according to its myotopic organization identified previously in rat: in
235 the subdivisions genioglossus (Gg), geniohyoid (Gh), hyoglossus (H), retrusor (R), sty-
236 loglossus (S), intrinsic tongue muscles (T) (Fay and Norgren, 1997; Krammer et al.,
237 1979a). For each subdivision of the 12N, the mean between the right and left lateral
238 side was calculated and results were expressed as fold changes ± SEM relative to
239 sham conditions of their corresponding sex.
240 Analysis of the number of serotoninergic neurons in the DR

241 The number of 5-HT immunoreactive neurons in the DR was counted using ImageJ
242 1.51n imaging software on two fields per animal in high magnitude images (x200, DM-
243 200-LED; Leica Microsystems, Heidelberg, Germany; 1.24 ± 0.03 mm2; at bregma 4.6
244 mm and -4.8 mm according to mouse brain atlas (Paxinos and Franklin, 2001)). In
245 male and female mice, the impact of CIH was determined by expressing the number
246 of 5-HT neurons under CIH as fold change relative to corresponding sham conditions.
– 138 –
247 Statistics
248 We compared the mean values obtained in sham and CIH conditions for male and
249 female and between sex using GraphPad (GraphPad Prism 5, San Diego California
250 USA). Depending on normality (D'Agostino & Pearson omnibus normality test), two-
251 way ANOVA followed by Bonferroni's post hoc least squares differences (PLSD) cor-
252 rection or Kruskal-Wallis test followed by Dunn's PLSD were used. The percentages
253 of dual-labeled cells, the number of 5-HT immunoreactive neurons of the DR and the
254 amount of 5-HT immunoreactive innervation of the 12N were processed in the same
255 statistical manner. Differences were considered significant at p < 0.05.
– 139 –
256 1.3 Results

257 Baseline Fosb expression throughout the brainstem and hypothalamus in male and
258 female mice
259 In most of the analyzed brainstem and hypothalamic structures, baseline numbers of
260 FOSB/ΔFOSB-positive cells observed in sham conditions did not significantly vary be-
261 tween males and females (Table 1). However, females displayed a significant higher
262 number of FOSB/ΔFOSB-positive cells than male in the 12N and more especially in its
263 rostral part (+221%, p<0.05; Table 1, Figure 1E, 1F), DR (+152%, p<0.01; Table 1,
264 Figure 1M, 1N, 1Q, 1R), MnR (+258%, p<0.01; Table 1, Figure 1Q, 1R) and DM
265 (+121%, p<0.01; Table 1, Figure 2A, 2B).
266 CIH-induced Fosb expression in male mice
267 At the ponto-medullary level, males displayed a significant higher number of
268 FOSB/ΔFOSB-positive cells in CIH compared to sham conditions in the well-known
269 cardiorespiratory structures SolC (+156%; p<0.01; Table 1, Figure 1A, 1C) and rVLM
270 (+211%; p<0.001; Table 1, Figure 1E, 1G), but not in the SolM (Table 1, Figure 1A,
271 1C) and cVLM (Table 1, Figure 1A, 1C). In these catecholaminergic structures, the
272 proportion of FOSB/ΔFOSB-positive cells co-labelled for TH was relatively weak but
nevertheless increased compared to sham conditions in the rVLM (12.2 ± 2.6% vs 1.0
± 0.5%; p<0.001; Figure 4E, 4F, 4G, 4H), but unchanged in SolC (5.2% vs 0.4%),
273
SolM (0.6% vs 0.7%) and cVLM (6.5 vs 1.0%). Although not significant, we also
274
275
276 observed a two-fold tendency of increase in the number of FOSB/ΔFOSB-positive cells
277 in the 12N ,(+142%; Table 1, Figures 1E, 1G) and in no catecholaminergic cells in A5,
278 another well-known cardiorespiratory structure (+105%; Table 1, Figure 1M, 1O). No
279 changes were observed in other cardiorespiratory ponto-medullary structures i.e. RPa,
280 ROb, LPGi, lPB, mPB, LC and SubC (Table 1, Figure 1). To note that the
281 FOSB/ΔFOSB-positive cells in the RPa and ROb were not immunoreactive for 5-HT
282 (data not shown).
283 At the mesencephalic level, we observed a significant higher number of FOSB/ΔFOSB-
284 positive cells in CIH than sham conditions in DR (+129%, p<0.05; Table 1, Figure 1M,
285 1O, 1Q, 1S) and a two-fold but not significant increase in the MnR (+98%; Table 1,
286 Figure 1Q, 1S). In these two raphe nuclei, the proportion of FOSB/ΔFOSB-positive
cells also labelled for 5-HT were virtually null under CIH and sham conditions (0.5%
vs no co-labelled cells and 0.3% vs 0.3% for the DR and MnR respectively; Figure
287
288
289 3). No changes were observed in the PAG whatever its subdivision (Table 1, Figure
290 1).
291 At the diencephalic level, we did not observe any significant change induced by CIH in
the analyzed structures (Table 2, Figure 2A, 2D, 2E, 2G). To note that the
FOSB/ΔFOSB-positive cells in were not immunoreactive for orexin (0.6% vs 0.4%,
292
293
294 CIH and sham conditions respectively).
295 CIH-induced Fosb expression in female mice
296 At the ponto-medullary level, females displayed accumulation of FOSB/ΔFOSB-
297 positive cells in CIH compared to sham conditions in the SolC (+129%, p<0.05; Table
298 1, Figure 1B, 1D) and A5 (+225%, p<0.001; Table 1, Figure 1N, 1P) but not in the SolM
299 (Table 1, Figure 1F, 1H), cVLM (Table 1, Figure 1B, 1D) and rVLM (Table 1, Figure 1J,
300 1L). As for male, the proportion of FOSB/ΔFOSB-positive cells co-labelled for TH was
increased compared to sham conditions in the rVLM (7.7 ± 1.6% vs 1.0 ± 0.6, p<0.05;
Figure 4B, 4D, 4F, 4H), but unchanged in SolC (11.2% vs 8.0%), SolM (0.3% vs
301
0.4%), cVLM (2.0 vs 0.6%) and A5 (1.0% vs 2.1%). No changes were observed
302
303
304 in other analyzed ponto-medullary structures i.e. 12N, RPa, ROb, LPGi, lPB, mPB, LC
– 140 –
305 and SubC (Table 1, Figure 1), and as for male the FOSB/ΔFOSB-positive cells in the
306 RPa and ROb were not immunoreactive for 5-HT (data not shown). We also observed
307 that the number of FOSB/ΔFOSB-positive cells of the RMg in CIH was less important
308 in female than in male (25.9 ± 2.9 vs 46.9 ± 6.9, -45%, p<0.01; Table 1, Figure 1K, 1L).
309 At the mesencephalic level, in contrast to males, females did not display any increase
310 in FOSB/ΔFOSB-positive cells in the DR (Table 1, Figure 1N, 1P, 1S, 1T) and MnR
311 (Table 1, Figure 1S, 1T), but displayed a significant increase in FOSB/ΔFOSB-positive
312 cells in the DMPAG (+113%, p<0.05; Table 1, Figure 1S, 1T). In addition, the number
313 of FOSB/ΔFOSB-positive cells was more important in female than male in the DLPAG
314 (+88%, p<0.01; Table 1, Figure 1S, 1T), DMPAG (+54%, p<0.01; Table 1, Figure 1S,
315 1T) and MnR (+135%, p<0.01; Table 1, Figure 1S, 1T).
316 At the diencephalic level, female mice displayed a significant increase in
317 FOSB/ΔFOSB-positive cells in the PH (+152%, p<0.05; Table 1, Figure 2B, 2D) but
318 not in the DM (Table 1, Figure 2B, 2D) and LH (Table 1, Figure 2B, 2D). A for male,
the FOSB/ΔFOSB-positive cells in the caudal hypothalamus were not immunoreactive
for orexin (0.3% vs 0.14%, CIH and sham conditions respectively). In addition, the
319
320
321 number of FOSB/ΔFOSB-positive cells was more important in female than male in the
322 DM (+70%, p<0.01; Table 1, Figure 1C, 1D) and PH (+152%, p<0.001; Table 1, Figure
323 1C, 1D).
324 CIH-induced change in the serotoninergic innervation of the 12N in male but not in
325 female mice
326 Compared to sham conditions, there was an increase in 5-HT-immunoreactivity in the
327 T subdivision of the 12N in males upon CIH stimulation (+231%, p<0.01; Figure 6G).
328 Such an effect was not observed both in other subdivisions of the 12N in male (Figure
329 6H, 6I, 6J, 6K, 6L), although there was a tendency in the Gg subdivision (Figure 6I),
330 and in all the 12N subdivisions in female (Figure 6G, 6H, 6I, 6J, 6K, 6L).
331 CIH-induced loss of 5-HT immunoreactive neurons in the DR in male but not in female
332 mice
333 Under CIH conditions, we observed a significant decrease in the number of 5-HT-
334 positive cells in the DR in male but not in female mice (-32.9%; Figure 7) while the
335 baseline number of 5-HT-positive neurons was similar between males and females in
336 sham conditions.
– 141 –
337 1.4 Discussion

338 We highlighted sexual dimorphisms in the neuroplasticity induced by CIH in mice by
339 an extensive cartography of FOSB/FOSB-positive neurons in cardiorespiratory struc-
340 tures. Our main finding is that female mice displayed a higher baseline and CIH-
341 induced Fosb expression than male mice suggesting that female sex hormones allow
342 to an important neuroplastic dynamic. In particular, our results revealed sex difference
343 in the CIH-induced neuroplasticity at the level of the sympathoexcitatory rVLM between
344 male and female suggesting that this structure could be a key element for the sex
345 difference in hypertension already reported (Hinojosa-Laborde and Mifflin, 2005;
346 Huang et al., 2008; Yu et al., 2014). We also observed sexual dimorphic phenomena
347 in serotoninergic systems induced by CIH that could contribute to the decrease in up-
348 per airway stability in male (Chin et al., 2012; Jordan et al., 2004; O'Donnell et al.,
349 2000).
350 Sex differences in baseline and CIH-induced Fosb expression suggest that Fe-
351 male mice display higher neuroplastic capacities than males
352 An overview of our results reveals a first observation, the number of baseline or CIH-
353 induced FOSB/FOSB-positive neurons were more numerous in females than in male
354 mice in many cardiorespiratory structures, i.e. 12N, DLPAG, DMPAG, DR, MnR, DM
355 and PH. High number of FOSB/FOSB-positive neurons in female could result from
356 the estrogen signalization that is more potent in female and that has been shown to
357 induce CREB-mediated c-Fos expression (Duan et al., 1998; Duan et al., 2001) and
358 possibly expression of Fosb since promoter regions are conserved between both
359 genes (Herdegen and Leah, 1998; Lazo et al., 1992). In line with this hypothesis, neu-
360 rons in the 12N, DR and the hypothalamus part containing DM and PH have been
361 shown to express higher levels of estrogen receptor alpha (ER) in females compared
362 to males (Lauber et al., 1991; Schlenker and Hansen, 2006; Vanderhorst et al., 2005).
363 In contrast, to our knowledge, there is no data of the literature suggesting such an
364 elevation in female in PAG and MnR. Due to the characteristics of Fosb, the higher
365 number of FOSB/FOSB-positive neurons in cardiorespiratory structures in females
366 compared to males suggests that in these structures, females contain a high number
of neurons having a high transcriptional potential. Indeed, FOSB and its splice variant
FOSB, both products of FosB expression, are transcription co-factors that heterodi-
367
368
369 merize with JUN family proteins to form active activator protein-1 (AP-1) that bind to
370 AP-1 sites in the promoter regions of target genes and regulate their expression
371 (Herdegen and Leah, 1998; Nestler, 2008). Thereby, FOSB/FOSB have been shown
372 to modulate gene expression conducing for example to decrease the conductance of
373 alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamate recep-
374 tor (Kelz et al., 1999) or to change the phosphorylation state of numerous synaptic
375 proteins by increasing the cyclin-dependant kinase-5 gene expression (Bibb et al.,
376 2001). By this way, the high number of FOSB/FOSB-positive neurons in females
377 could reflect elevated neuroplastic dynamics compared to males and we hypothesize
378 that this high capacity of remodeling in females presents advantages compared to
379 males in maintaining cardiorespiratory homeostasis. This hypothesis is in line with pre-
380 vious observations. First, it has been shown that neuroplasticity by synaptic remodeling
381 is a process that partially depend on estrogen signaling (Srivastava et al., 2013) and
382 second, Fosb knock-out mice lack any form of hypoxia-induced respiratory plasticity
383 (Malik et al., 2005) and it has been shown that neuroplastic processes are crucial for
384 maintaining respiratory homeostasis (Braegelmann et al., 2017; Streeter and Baker-
385 Herman, 2014). Thus, present observations could set new insights in protective mech-
386 anisms of estrogen found in CIH in addition to its anti-oxidative activity (Borrás et al.,
– 142 –
387 2003; Sanfilippo-Cohn et al., 2006; Zhang et al., 2009a). In such a way, as discussed
388 in the following paragraph, weaker CIH-induced cardiorespiratory alterations such as
389 hypertension (Hinojosa-Laborde and Mifflin, 2005) and hyperventilation in female rats
390 compared to males could be associated with differential neuroplasticity CIH-induced
391 because of a central effect of estrogen as it has been previously suggested (Skelly et
392 al., 2012; Zabka et al., 2001a, b).
393 Similarities and differences in CIH-induced neuroplasticity in brainstem sympa-
394 thoexcitatory structures
395 Male mice displayed an elevation in the number of FOSB/ΔFOSB-positive cells in
396 brainstem structures previously reported as involved in the CIH-induced hypertension
397 in male rat i.e. the SolC and the rVLM (Cunningham et al., 2012; Faulk et al., 2017;
398 Knight et al., 2011). While the increased Fosb expression in SolC has been associated
399 with the hypertension developed during the CIH exposure (Cunningham et al., 2012),
400 in the rVLM it has been associated with sustained hypertension observed during the
401 normoxic periods between intermittent hypoxia exposure (Cunningham et al., 2012;
402 Faulk et al., 2017). So it is very likely that CIH-induced neuroplasticity observed in SolC
403 and rVLM male mice is in connection with the development of hypertension as already
404 reported in male mice (Schulz et al., 2014). SolC is the primary site of projection of the
405 peripheral afferents from the carotid body considered as the main dioxygen chemore-
406 ceptor organ (Finley and Katz, 1992; Iturriaga and Alcayaga, 2004). CIH increases
407 both the carotid bodies basal discharges in normoxia and their response to acute hy-
408 poxia (Iturriaga et al., 2009), and the couple carotid body/SolC is considered to have a
409 primary action in the development of hypertension induced by CIH because a bilateral
410 carotid bodies denervation before the CIH exposure prevents the development of the
411 hypertension in rats (Fletcher et al., 1992a). In recent years, many observations have
412 been made to highlight that the production of reactive oxygen species (ROS) during
413 CIH is an essential mechanism of hypoxia-mediated elevation of the activity of carotid
414 bodies and the following cardiovascular consequences (Del Rio et al., 2010, 2011;
415 Garvey et al., 2009; Iturriaga et al., 2009; Rey et al., 2004). Since ROS production is
416 reduced by estrogens considered as potent antioxidant (Moorthy et al., 2005a), we
417 expected to find less neurons in SolC expressing FosB in female than male mice sub-
418 mitted to CIH because of the probably less stimulation by carotid body in female.
419 Surprisingly, we observed an increase in the number of FOSB/ΔFOSB-positive neu-
420 rons in the SolC of female as in male. Thus, the estrogen-mediated reduction of ROS
421 production in female may be not sufficient to significantly decrease the elevation of the
422 activity of carotid bodies by CIH and therefore to decrease the stimulation of SolC
423 neurons. This would mean that the lower prevalence of hypertension in female OSA
424 patients compared with men (Huang et al., 2008; Yu et al., 2014), and the reported
425 less severity of hypertension developed by female rat compared to male (Hinojosa-
426 Laborde and Mifflin, 2005) are likely to result from sexual dimorphisms in structures
427 downstream to SolC. In such a way, interestingly female mice did not display a signif-
428 icant increase in the number of FOSB/ΔFOSB-positive cells in the rVLM in contrast to
429 male mice even if the proportion of dually labelled cells for FOSB/ΔFOSB and TH was
430 increase in female as in male by CIH. The rVLM is a key sympathoexcitatory blood
431 pressure center that contains neurons projecting to preganglionic neurons (Brown and
432 Guyenet, 1984; Guyenet, 2006). Activity of these sympathoexcitatory neurons is under
433 direct or indirect control of several brain structures among which the SolC (Guyenet,
434 2006). A possible hypothesis is a differential effect of CIH at the level of one or more
435 neurotransmission systems regulating the activity of the rVLM sympathoexcitatory neu-
436 rons. In such hypothesis, it would be interesting to search for sex differences in protein
437 expression in rVLM between male and female mice exposed to CIH, as it has been
438 made for the vascular wall (Li et al., 2014). Of course, further studies are necessary
– 143 –
439 first to surround the origin of the difference in the CIH effect on rVLM neurons between
440 female and male, and second to determine if this difference in CIH-induced neuroplas-
441 ticity is followed by a less important hypertension in female than male mice.
442 Nevertheless, due to the recent work of Laouafa and collaborators showing that estra-
443 diol prevents the cardiorespiratory disorders induced by CIH (Laouafa et al., 2017), it
444 is possible to suggest that the reduction of ROS production by estradiol (Arevalo et al.,
445 2015; Moorthy et al., 2005b) participate to reduce the activation of rVLM neurons and
446 thus to contribute to limit the cardiovascular consequences of CIH in female.
447 CIH increases 5-HT immunoreactivity in the hypoglossal nucleus that controls
448 tone of the upper airway muscles in male but not in female
449 CIH induced an increase in 5-HT immunoreactivity in the T subdivision of the 12N in
450 male but not in female mice. Such an observation has been reported in male rat
451 (Rukhadze et al., 2010). The T subdivision contains motoneurons innervating intrinsic
452 tongue muscles and the genioglossus (Altschuler et al., 1994; Krammer et al., 1979b;
453 Schwarz et al., 2009), both implicated in the opening of the upper airways (Fregosi and
454 Ludlow, 2014). A whole of data of the literature describe the involvement of 5-HT in the
455 maintaining of an appropriate tone at the level of the upper airway muscles in animals
456 (Carley and Radulovacki, 1999; Fenik et al., 2005; Nakano et al., 2001; Ogasa et al.,
457 2004; Veasey et al., 2001; Veasey et al., 1999; Veasey et al., 1996; Zhong et al., 2010).
458 Additionally, depressive patients characterized by 5-HT system deficiency present an
459 increase in prevalence of OSAS (Hein et al., 2017; Saunamäki and Jehkonen, 2007).
460 In this context, the present observed neuroplasticity of 5-HT systems in the vicinity of
461 hypoglossal motoneurons in male mice could suggest that repetitive episodes of hy-
462 poxia encountered in OSAS patients could per se affect the tone of the upper airway
463 muscles in men but not in women. This hypothesis is sustained by various data from
464 the literature. First, it has been described in male rodents that CIH per se is sufficient
465 to induce an upper airway muscle dysfunction (Conotte et al., 2016; Ray et al., 2007).
466 Second, clinical observations have concluded that tone of the upper airway muscles is
467 lower in man than in woman OSA patients (Chin et al., 2012; Jordan et al., 2004;
468 O'Donnell et al., 2000). Third, genetic polymorphisms of the 5-HT systems are corre-
469 lated to OSAS in men but not women (Ylmaz et al., 2005). Mechanisms by which sex
470 hormones participate in the difference between men and women at the level of the
471 upper airway collapsibility are not fully understood even if it has recently been reported
472 in mice that estrogens play a key role, partly by anti-oxidative activity inside upper
473 airway muscles (O’Halloran et al., 2017).
474 In such a context, we hypothesize that the present observed increase in 5-HT immu-
475 noreactivity in the T subdivision of the 12N of male mice is associated with a decrease
476 in 5-HT release conducing to a 5-HT accumulation in neuronal terminations, as already
477 demonstrated in another context (Curtis et al., 2013). Such a decrease is compatible
478 with clinical and fundamental observations leading to propose the use of 5-HT drugs
479 as potential therapy in OSAS (Carley and Radulovacki, 1999; Hein et al., 2017; Nakano
480 et al., 2001; Ogasa et al., 2004; Prasad et al., 2010; Saunamäki and Jehkonen, 2007;
481 Veasey et al., 2001; Veasey et al., 1999; Veasey et al., 1996; Zhong et al., 2010). It
482 then could participate to the lower muscle tone described in male subjects and mice
483 compared to females (Chin et al., 2012; Jordan et al., 2004; O'Donnell et al., 2000;
484 O’Halloran et al., 2017) because of a decrease in excitatory influence of 5-HT on hy-
485 poglossal motoneurons (Fenik et al., 1997; Fenik et al., 2005; Prasad et al., 2010).
486 Taking into account data of the literature and our FOSB/ΔFOSB results, we propose
487 that the increase in 5-HT immunoreactivity in the 12N of male involved a decrease in
488 activity of 5-HT neurons of the DR. DR, considered as the major serotonin containing
489 nucleus of the brainstem (Steinbusch and Nieuwenhuys, 1983), is one of the raphe
– 144 –
490 nuclei known to contain neurons directly projecting to the 12N (Vertes and Kocsis,
491 1994). Two mechanisms are likely to be involved in alterations of 5-HT drive from DR
492 to the 12N. First, the CIH-induced partial loss of 5-HT-immunoreactive neurons in the
493 male DR could lead to decreased release of 5-HT in the 12N, which is in line with
494 findings of another study (Wu et al., 2017). This results most probably from oxidative
495 stress that affects particularly male rodents in CIH (Borrás et al., 2003; Deng et al.,
496 2015; Sanfilippo-Cohn et al., 2006). Second, DR-mediated drive of 5-HT to the 12N
497 could be actively counteracted by DR non-serotoninergic cell populations. In our study,
498 we observed an increase in FOSB/ΔFOSB-positive cells in DR induced by CIH in male
499 but not in female. Because these FOSB/ΔFOSB-positive cells were not immuno-
500 labelled for 5-HT, we suggest that they correspond to adjacent GABAergic
501 interneurons known to inhibit the DR 5-HT neurons (Fenik et al., 1997; Fenik et al.,
502 2005; Levine and Jacobs, 1992). In such a hypothesis, it is interesting to note that
503 GABA-mediated 5-HT inhibition may occur in a sex-dependent manner with an en-
504 hanced phenomenon in males (Dergacheva, 2015; Felton and Auerbach, 2004). Then,
505 the CIH-induced increase in activity in non-5-HT neurons of DR, suggested by Fosb
506 expression, and partial 5-HT cell loss in male could both be key processes of the re-
507 ported more important upper airway collapsibility in men than women (Chin et al., 2012;
508 Jordan et al., 2004; O'Donnell et al., 2000). In accordance with the first paragraph of
509 the discussion, the absence of change in FOSB/ΔFOSB-positive cells number in DR
510 in female under CIH could be related with their greater neuroplasticity dynamics and
511 thus their greater ability to adapt more efficiently to environmental changes than male.
512 Of course further investigations are necessary to surround the involved mechanisms
513 in this protective effect in female but it is very likely that estrogens participate, at least
514 in part, to the extent that they participate in the resilience to CIH-induced dysfunction
515 of upper airway muscles in female (O’Halloran et al., 2017).
– 145 –
516 1.5 Conclusion

517 This study significantly contributes to the knowledge of similarities and differences in
518 the CIH-induced neuroplasticity between male and female, making it possible to high-
519 light possible explanatory tracks of the functional differences observed between
520 women and men suffering from OSAS (Chin et al., 2012; Huang et al., 2008; Jordan
521 et al., 2004; O'Donnell et al., 2000; Yu et al., 2014) and between male and female
522 rodents subjected to a CIH (Hinojosa-Laborde and Mifflin, 2005; Skelly et al., 2012).
523 Our results highlighted that females displayed overall greater neuroplastic potential
524 compared to males suggesting that female sex hormones drive elevated homeostatic
525 potential in the context of CIH. In particular, our data pointed out first, a difference
526 between male and female at the level of the sympathoexcitatory rVLM structure that
527 could participate to limit the development of hypertension in female under CIH and
528 second, a differential neuroplasticity of the 5-HT systems in the hypoglossal nucleus
529 that predispose males to a greater alteration of the neuronal control of the upper res-
530 piratory tract. FOSB/FOSB however, was not limited to structures that have been
531 linked to cardiorespiratory comorbidities of OSAS, suggesting that CIH impairs several
532 systems that need to be investigated in the future.
533 1.6 Author contributions

534 DMB performed experiments, analyzed data, generated the figures and wrote the man-
535 uscript. MS performed experiments and analyzed data. FJ participated in obtaining
536 tissues. NV participated in obtaining tissues and made comments on the manuscript.
537 CP made comments on the manuscript. PC designed experiments, discussed the re-
538 sults and their significance and made comments on the manuscript. MNF, obtained
539 funding, designed experiments, discussed the results and their significance and made
540 comments on the manuscript. LB designed experiments, shaped, and interpreted the
541 data, discussed the results, and their significance, and wrote the manuscript.
542 1.7 Fundings

543 This work received financial support from the “LegsPoix, Chancellerie des Universités
544 de Paris” (Legs1604) and the French Government-Institut Hospitalo-Universitaire-A
545 Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (IHU-A-ICM) “Investissement d’Avenir”
546 ANR-10-IAIHU-06 program. DMB was supported by the PhD grant from SFRMS So-
547 ciété Fraņaise de Recherche et Médecine du Sommeil.
548 1.8 Acknowledgments

549 We thank Dr Valérie ATTALI and Dr Florence CAYETANOT for discussing the results
550 and their significance.
– 146 –
551 1.9 Figures

Table 1: Average number of FOSB/ΔFOSB-positive cells throughout brain-
stem and diencephalic cardiorespiratory structures under baseline and
CIH conditions
sham CIH
male female male female
Medulla oblongata
12N 10.3 ± 2.6 33.2 ± 5.8 # 25.0 ± 6.5 28.8 ± 3.6
caudal
12N 2.2 ± 0.8 4.1 ± 1.1 5.7 ± 2.0 5.1 ± 1.8
rostral
8.2 ± 2.6 29.1 ± 5.3 # 18.7 ± 5.9 23.7 ± 2.6
12N
cVLM 60.7 ± 7.3 70.1 ± 10.6 75.6 ± 17.5 94.2 ± 15.9
rVLM 20.5 ± 8.2 38.4 ± 5.9 63.7 ± 7.1 *** 60.3 ± 4.5
SolC 24.2 ± 6.7 19.7 ± 3.3 61.9 ± 8.5 ** 45.1 ± 8.7 ¤
SolM 139.3 ± 12.6 135.2 ± 11.0 210.0 ± 33.0 159.9 ± 24.5
SolVL 68.0 ± 5.7 64.6 ± 6.6 92.3 ± 10.7 64.9 ± 8.8
ROb 1.8 ± 1.1 2.9 ± 1.4 0.4 ± 0.3 1.9 ± 0.6
RPa 2.3 ± 1.6 3.9 ± 1.9 1.9 ± 0.9 5.1 ± 1.6
LPGi 27.0 ± 4.5 23.6 ± 1.5 28.4 ± 1.5 27.8 ± 2.7
Pons
A5 6.8 ± 2.4 6.4 ± 0.9 14.0 ± 2.1 20.7 ± 3.8 ¤¤¤
LC 45.7 ± 16.0 44.5 ± 5.8 50.6 ± 6.5 48.3 ± 7.4
SubC 61.0 ± 15.6 73.0 ± 6.9 83.1 ± 8.7 92.8 ± 11.7
lPB 159.3 ± 17.5 195.0 ± 28.5 157.1 ± 21.5 242.3 ± 22.2
mPB 103.3 ± 19.4 93.4 ± 10.1 78.9 ± 16.2 118.4 ± 11.8
RMg 39.2 ± 5.5 26.3 ± 2.0 46.9 ± 6.9 25.9 ± 2.9 §§
Mesencephalon
DLPAG 299.5 ± 38.7 365.0 ± 29.9 313.3 ± 37.9 481.5 ± 40.8 §§
DMPAG 42.7 ± 7.2 48.6 ± 5.1 55.1 ± 6.5 103.6 ± 13.1 §§ ; ¤¤¤
VLPAG 215.0 ± 23.8 228.7 ± 10.5 218.4 ± 28.1 280.1 ± 34.7
DR 55.8 ± 6.9 140.6 ± 14.8 ## 128.0 ± 14.1 * 177.8 ± 18.6
MnR 33.7 ± 11.5 120.6 ± 12.6 ## 66.6 ± 14.2 156.3 ± 17.8 §§
Diencephalon
DM 84.2 ± 9.3 186.1 ± 19.3 ## 142.9 ± 14.6 242.7 ± 32.8 §§
LH 271.7 ± 23.9 335.1 ± 32.9 257.1 ± 31.6 350.6 ± 32.6
PH 138.5 ± 24.9 230.3 ± 27.2 139.1 ± 24.5 350.8 ± 43.6 §§§§ ; ¤
552
– 147 –
553 Table 1: Average number of FOSB/ΔFOSB-positive cells throughout brainstem

554 and diencephalic cardiorespiratory structures under baseline and CIH condi-
555 tions
556 Values presented are total numbers of FOSB/FOSB-positive cells per structure ±
557 S.E.M. *, sham vs CIH for males; ¤, sham vs CIH for females; #, male vs female for
558 sham conditions; §, male vs female for CIH conditions. Number of symbols in increas-
559 ing order signify p<0.05, p<0.01, p<P0.001, p<0.0001. 12N, hypoglossal nucleus; A5,
560 A5 noradrenaline cells; cVLM, caudal part of the ventrolateral reticular nucleus of the
561 medulla; DLPAG, dorsolateral periaqueductal gray; DM, dorsomedial hypothalamic nu-
562 cleus; DMPAG, dorsomedial periaqueductal gray; DR, dorsal raphe nucleus; LC, locus
563 coeruleus; LH, lateral hypothalamic area; lPB, lateral parabrachial nucleus; LPGi, lat-
564 eral paragigantocellular nucleus; MnR, median raphe nucleus; mPB, medial
565 parabrachial nucleus; PH, posterior hypothalamic area RMg, raphe magnus nucleus;
566 ROb, raphe obscurus nucleus; RPa, raphe pallidus nucleus; rVLM, rostral part of the
567 ventrolateral reticular nucleus of the medulla; SolC, nucleus of the solitary tract, com-
568 missural part; SolM, nucleus of the solitary tract, medial part; SolVL, nucleus of the
569 solitary tract, ventrolateral part; SubC, subcoeruleus nucleus; VLPAG, ventrolateral
570 periaqueductal gray.
– 148 –
571 Figure 1: FOSB/ΔFOSB-positive cells throughout cardiorespiratory-related

572 structures in brainstem
– 149 –

574 structures in brainstem
575 Drawings of representative sections from the medulla oblongata (A-L), pons (M-P) and
576 mesencephalon (Q-T) illustrating the distribution of FOSB/ΔFOSB-positive cells (black
577 dots) in cardiorespiratory-related brainstem structures under sham conditions (A, B, E,
578 F, I, J, M, N, Q, R) and CIH (C, D, G, H, K, L, O, P, S, T) in male (A, C, E, G, I, K, M,
579 O, Q, S) and female (B, D, F, H, J, L, N, P, R, T) mice. Scale bar = 500µm. 7n, facial
580 nerve; 7N, facial nucleus; 10N, dorsal motor nucleus of vagus; 12N, hypoglossal nu-
581 cleus; A5, A5 region; Amb, ambiguus nucleus; AP, area postrema; Aq, aqueduct;
582 cVLM, caudal part of the ventrolateral reticular nucleus of the medulla; DLPAG, dorso-
583 lateral periaqueductal gray; DMPAG, dorsomedial periaqueductal gray; DR, dorsal
584 raphe nucleus; icp, inferior cerebellar peduncle; IO, inferior olive; LC, locus coeruleus;
585 lfp, longitudinal fasciculus of the pons; lPB, lateral parabrachial nucleus; LPGi, lateral
586 paragigantocellular nucleus; ml, medial lemniscus; MnR, median raphe nucleus; mPB,
587 medial parabrachial nucleus; Pr, prepositus nucleus; Pr5, principal sensory trigeminal
588 nucleus; py, pyramidal tract; RMg, raphe magnus nucleus; Ro, nucleus of Roller; ROb,
589 raphe obscurus nucleus; RPa, raphe pallidus nucleus; rVLM, rostral part of the ven-
590 trolateral reticular nucleus of the medulla; s5, sensory root of the trigeminal nerve; scp,
591 superior cerebellar peduncle; SolC, nucleus of the solitary tract, commissural part;
592 SolM, nucleus of the solitary tract, medial part; SolVL, nucleus of the solitary tract,
593 ventrolateral part; sp5, spinal trigeminal tract; SubC, subcoeruleus nucleus; Tz, nu-
594 cleus of the trapezoid body; VLPAG, ventrolateral periaqueductal gray; vsc, ventral
595 spinocerebellar tract.
– 150 –

597 structures in diencephalon
– 151 –

599 structures in diencephalon
600 Drawings of representative sections from the caudal (A-D) and rostral diencephalon
601 (E-H) illustrating the distribution of FOSB/ΔFOSB-positive cells (black dots) in cardi-
602 orespiratory-related structures under sham conditions (A, B, E, F) and CIH (C, D, G,
603 H) in male (A, C, E, G) and female (B, D, F, H) mice. Scale bar = 500µm. 3V, 3rd
604 ventricle; Arc, arcuate hypothalamic nucleus; D3V, dorsal 3rd ventricle; DM, dorsome-
605 dial hypothalamic nucleus; ec, external capsule; ic, internal capsule; icp, inferior
606 cerebellar peduncle; LH, lateral hypothalamic area; LV, lateral ventricle; mt, mammil-
607 lothalamic tract; opt, optic tract; PaLM, paraventricular hypothalamic nucleus, lateral
608 magnocellular part; PaMM, paraventricular hypothalamic nucleus, medial magnocellu-
609 lar part; Pe, periventricular hypothalamic nucleus; PH, posterior hypothalamic area;
610 SO, supraoptic nucleus; VMH, ventromedial hypothalamic nucleus; ZI, zona incerta.
– 152 –
611 Figure 3: Part of CIH-induced FOSB/ΔFOSB-positive cells were catecholaminer-

612 gic in Sol and VLM
– 153 –
613 Figure 3: Part of CIH-induced FOSB/ΔFOSB-positive cells were catecholaminer-

614 gic in Sol and VLM
615 Drawings illustrating the distribution of cells immunoreactive for FOSB/ΔFOSB (black
616 dots), TH (white dots) or both (crosses) under CIH in the SolC (A, B) and rVLM (E, F)
617 in male (A, E) and female (B, F). Below the drawings, photomicrographs correspond
618 to the regions outlined by the red rectangles of A, B, E and F in the SolC (C, D) and
619 rVLM (G, H) in male (C, G) and female (D, H). Black and white arrows indicate
620 FOSB/ΔFOSB- and TH-positive cells respectively and arrow heads indicate cells im-
621 munoreactive for both FOSB/ΔFOSB and TH. Scale bars = 200µm (A, B, E, F) and
622 20µm (C, D, G, H). 10N, dorsal motor nucleus of vagus; Amb, ambiguus nucleus; CC,
623 central canal; Gr, gracile nucleus; rVLM, rostral part of the ventrolateral reticular nu-
624 cleus of the medulla; SolC, nucleus of the solitary tract, commissural part.
– 154 –
625 Figure 4: CIH-induced FOSB/ΔFOSB-positive cells in raphe nuclei are not immu-
626 nolabeled for serotonin
– 155 –
627 Figure 4: CIH-induced FOSB/ΔFOSB-positive cells in raphe nuclei are not immu-
628 nolabeled for serotonin
630 dots) or 5-HT (white dots) under CIH in the DR (A, B) and MnR (E, F) in male (A, E)
631 and female (B, F). Below the drawings, photomicrographs correspond to the regions
632 outlined by the red rectangles of A, B, E and F in the DR (C, D) and MnR (G, H) in
633 male (C, G) and female (D, H). Black and white arrows indicate FOSB/ΔFOSB- and 5-
634 HT-positive cells, respectively. Scale bars = 200µm (A, B, E, F) and 20µm (C, D, G,
635 H). Aq, aqueduct; DR, dorsal raphe nucleus; mlf, medial longitudinal fasciculus; MnR,
636 median raphe nucleus; Pa4, paratrochlear nucleus; PnO, pontine reticular nucleus,
637 oral part; RtTg, reticulotegmental nucleus of the pons; scp, superior cerebellar pedun-
638 cle; ts, tectospinal tract; VLPAG, ventrolateral periaqueductal gray.
– 156 –
639 Figure 5: CIH-induced FOSB/∆FOSB-positive cells in the caudal hypothalamus

640 were not immunolabeled for orexin
– 157 –
641 Figure 5: CIH-induced FOSB/∆FOSB-positive cells in the caudal hypothalamus

642 were not immunolabeled for orexin
644 dots) and orexin (white dots) under CIH in the caudal hypothalamus (A, B) in male (A)
645 and female (B). Below the drawings, photomicrographs correspond to the regions out-
646 lined by the red rectangles (A, B) in male (C) and female (D). Scale bars = 100µm (A,
647 B) and 20µm (C, D). DM, dorsomedial hypothalamic nucleus; ic, internal capsule; LH,
648 lateral hypothalamic area; opt, optic tract; Zi, zona incerta.
649
– 158 –
650 Figure 6: CIH increased the 5-HT immunoreactivity in the ventromedial part of
651 the caudal 12N in male but not female mice
– 159 –
652 Figure 6: CIH increased the 5-HT immunoreactivity in the ventromedial part of
653 the caudal 12N in male but not female mice
654 Schematic representation of subdivisions of the 12N according to its myotonic organi-
655 zation in the caudal (A) and rostral (B) parts. Photomicrographs in the 12N in RGB
656 (Red, Green, Blue, C) illustrating a FOSB/ΔFOSB-positive cell (black arrow) and a 5-
657 HT immunoreactive fiber (white arrow) and converted to L*a*b (D, shown is the “b”
658 channel that segregates blue and yellow stain). Images of b channel of the L*a*b for-
659 mat in the T subdivision of the 12N in sham (E) and CIH (F) in male mice. Scale bars
660 = 20µm. Histograms showing changes in 5-HT immunoreactivity in the 12N subdivi-
661 sions for male and female mice between sham and CIH conditions in the T (G, intrinsic
662 tongue), Gh (H, geniohyoid), Gg (I, genioglossus), R (J, retrusor), H (K, hyoglossus)
663 and S (L, styloglossus) subdivisions. *, p<0.05.
664
– 160 –
665 Figure 7: Number of 5-HT-positive cells in the dorsal raphe nucleus was de-
666 creased in CIH in male but not female mice
– 161 –
667 Figure 7: Number of 5-HT-positive cells in the dorsal raphe nucleus was de-
668 creased in CIH in male but not female mice
669 Photomicrographs of the DR nucleus in male mice in sham (A) and CIH conditions (B)
670 showing 5-HT-positive neurons and changes of the amount of 5-HT immunoreactive
671 neurons of male and female mice (C). Scale bar = 20µm. *, p<0.05; ***, p<0.001.
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– 169 –
2) Résultats complémentaires
Des analyses supplémentaires de la neuroplasticité associée à l’HIC ont été réalisées. Ces ana-
lyses visaient notamment à déterminer l’expression de FosB par les subdivisions du noyau
hypoglosse, à caractériser la nature des neurones FOSB/FOSB-positifs au sein de ce dernier
et à déterminer le phénotype des neurones FOSB/FOSB-positifs au sein du PaLM. Nous avons
également tenté d’identiier une implication des cellules pro-inlammatoires dans la neuroplas-
ticité ain d’établir un lien entre les phénomènes de neurodégénération documentés en HIC et
la neuroplasticité au sein des structures cartographiées. En particulier, nous nous sommes éga-
lement intéressés aux proils d’expression de FosB chez les souris femelles dans les diférentes
phases ovariennes ain d’identiier l’implication des hormones sexuelles dans la neuroplasticité
associée à l’HIC.
2.1 Matériel et méthodes
Immunohistochimie
La préparation des tissus pour les approches immunohistologiques ainsi que les protocoles
d’immunohistochimie ont été réalisés comme décrits dans le manuscrit à soumettre au journal
Frontiers in Physiology. Pour les détections de NeuN, de l’Acétylcholine transférase (ChAT),
l’ocytocine et de la Glial ibrillary acidic protein (GFAP), les anticorps primaires suivants ont
été utilisés : 1:4.000 mouse anti-NeuN (MAB377, Millipore), 1:2.000 goat anti-ChAT
(AB144P, Millipore), 1 :50.000 mouse anti-Ocytocine (PS-38, American Type Culture Collec-
tion) et 1:6.000 mouse anti-GFAP (AMAb91033, Sigma).
Quantiication des neurones FOSB/FOSB-positifs dans les subdivisions du noyau

hypoglosse
Les subdivisions du noyau hypoglosse ont été identiiées selon les données de FAY et NOGREN
(1997) et KRAMMER et al. (1979). La partie caudale du noyau hypoglosse a été déinie comme
l’extension rostro-caudale du noyau hypoglosse de -7,92 à -7,20mm du Bregma, comprenant
les subdivisions T (muscles intrinsèques de la langue), Gg (génioglosse), Gh (géniohyoïde) et
R (partie caudale des muscles rétruseurs : styloglosse et hyoglosse) et la partie rostrale de -7,08
à -6,96mm du Bregma, comprenant les motoneurones du styloglosse (S) et hyoglosse (H). Pour
chaque subdivision, les nombres de neurones marqués à gauche et à droite ont été additionnés.
Les résultats sont exprimés en moyenne ± SEM du nombre de neurones immunoréactifs pour
FOSB/FOSB.
– 170 –
Caractérisation des neurones FOSB/FOSB-positifs du noyau hypoglosse
Par une approche de double marquage
Dans un premier temps, les neurones FOSB/FOSB-positifs au sein du noyau hypoglosse ont
été caractérisés par co-marquage avec la ChAT.
Par détermination de la surface et de la forme du noyau
Les neurones immunoréactifs pour FOSB/FOSB ont été caractérisés grâce aux caractéris-
tiques de leurs noyaux (taille et forme). La surface des noyaux FOSB/FOSB-positifs ainsi que
la sphéricité (« roundness ») ont été mesurées manuellement à l’aide du logiciel ImageJ image
processing software (v1.51p) pour le noyau hypoglosse et une structure adjacente, le NTS. La
taille et la sphéricité sont exprimées en valeurs absolues ± SEM.
Coloration des coupes d’encéphale à l’éosine

Sur une souris mâle contrôle et une souris mâle placée en HIC, les coupes de l’encéphale ont
été soumises à une coloration à l’éosine. Pour cela, les coupes ont été placées dans des bains
successifs d’éthanol 100%, 95% et 70%, 2min chaque bain. Les coupes ont ensuite été rincées
2x 5min à l’eau, puis incubées pendant environ 1min dans 1% (m/V) d’éosine. Par la suite, les
coupes ont été rincées dans de l’eau et placées dans 3 bains successifs d’éthanol 100% et enin
montées entre lames et lamelles.
Caractérisation du stade ovarien des femelles au moment du prélèvement de

l’encéphale
Le jour du prélèvement de l’encéphale, nous avons déterminé la phase du cycle ovarien chez
les souris femelles. Selon les données de BYERS et al. (2012) (Figure 49), nous avons distingué
entre les femelles qui se trouvent en phase folliculaire et celles en phase lutéale par une obser-
vation visuelle des quatre stades ovariens :
- proestrus, caractérisé par une paroi vaginale gonlée de couleur rose et humide
- estrus, caractérisé par un vagin ouvert et une paroi d’un rose plus pale et moins humide
- metestrus, caractérisé par une petite ouverture vaginale, de couleur pale et sèche
- diestrus, caractérisé par un vagin fermé, sec et sans couleur rose
Figure 49: Identiication des stades ovariens chez les souris C57BL/6
Caractérisation des quatre stades ovariens correspondant à la phase folliculaire : proestrus (A),
estrus (B) ; et la phase lutéale : métestrus (C), diestrus (D). (D’après Byers et al., 2012)
– 171 –
Statistiques
Pour les immunomarquages (simples marquages FOSB/FOSB et co-marquages), les
moyennes ont été comparées entre les conditions contrôles et l’HIC pour les mâles et les fe-
melles à l’aide du logiciel GraphPad (GraphPad Prism 5, San Diego California USA). En
fonction du test de normalité (D'Agostino & Pearson omnibus normality test), un two-way
ANOVA suivi du Bonferroni's post hoc least squares diferences (PLSD) correction ou un test
de Kruskal-Wallis suivi d’un Dunn's PLSD ont été appliqués. Les diférences entre la taille et
la sphéricité des noyaux cellulaires ont été déterminées par un unpaired t test ou un Mann-
Whitney test en fonction du test de normalité (D'Agostino & Pearson omnibus normality test).
Les diférences ont été considérées comme étant signiicatives lorsque p<0,05.
2.2 Résultats
Accumulation de FOSB/FOSB dans la partie rostrale du noyau hypoglosse

Dans le noyau hypoglosse, FOSB/FOSB était pratiquement absent dans la partie caudale in-
dépendamment des conditions expérimentales et du sexe (Figure 50A-D,I-L). Chez le mâle, la
tendance à l’augmentation (+243%) du nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs dans le
noyau hypoglosse était particulièrement marquée pour la partie rostrale (18,7 ± 5,9 vs 8,2 ± 2,6 ;
+228%) (Figure 50E,G,M,N), tandis que les femelles présentaient un nombre élevé en condi-
tions contrôles (femelles vs mâles, 29,1 ± 5,3 vs 8,2 ± 2,6; p<0,05) et inchangé en HIC (Figure
50F,G,M,N).
Les neurones immunoréactifs pour FOSB/FOSB du noyau hypoglosse sont des

motoneurones
En simple marquage de FOSB/FOSB ou de ChAT, les deux protéines étaient en efet détectées
au sein du noyau hypoglosse. En revanche, lorsque les coupes marquées pour FOSB/FOSB
ont été marquées pour la ChAT par la suite, FOSB/FOSB n’était plus visible au sein du noyau
hypoglosse.
Nous avons observé que les neurones marqués par NeuN, un marqueur nucléaire neuronal, du
noyau hypoglosse contenaient des noyaux plus larges que ceux du NTS médian (Figure 51A,B).
Ces noyaux étaient sphériques et centralement localisés dans le cytoplasme. De plus, le cyto-
plasme des neurones du noyau hypoglosse était plus grand comparé aux neurones du NTS
médian, ces derniers comprenant un cytoplasme à peine visible (Figure 51A,B). Les immuno-
marquages de FOSB/FOSB ont révélé une taille signiicativement plus importante des noyaux
de neurones du noyau hypoglosse par rapport à ceux du NTS médian (Figure 51C-E) ainsi
qu’un aspect plus sphérique (Figure 51C,D,F).
– 172 –
FOSB/FOSB n’est pas détecté dans la population ocytocinergique du PaLM

Aucun changement signiicatif du nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs n’a été observé
entre les sexes et les conditions expérimentales au sein du PaLM. Les neurones n’étaient pas
de nature ocytocinergique pour tous les groupes expérimentaux (Figure 52).
FosB n’est pas exprimé par les cellules GFAP-positives

Indépendamment des conditions expérimentales et du sexe, FOSB/FOSB n’était pas détecté
au sein des astrocytes GFAP-positives (Figure 53).
Identiication des processus neurodégénératifs par coloration à l’éosine

Nous n’avons pas observé de diférence tissulaire par une approche de coloration à l’éosine au
sein du tronc cérébral entre les souris mâles contrôles et celles placées en HIC (Figure 54).
L’expression de FosB chez les femelles n’est pas impactée par le cycle ovarien
Nous avons observé un nombre similaire de neurones FOSB/FOSB-positifs entre la phase
folliculaire et la phase lutéale chez les femelles indépendamment des conditions expérimentales
(Figure 55).
– 173 –
2.3 Figures
Figure 50: Répartition de FOSB/FOSB dans les diférentes subdivisions du noyau hypo-
glosse
Expression de FosB (points noirs) au sein de la partie caudale (A, B, C, D) et rostrale (E, F, G,
H) du noyau hypoglosse chez les souris mâles (A, C, E, G) et femelles (B, D, F, H) en condi-
tions contrôles (sham, A, B, E, F) et en HIC (C, D, G, H). Les régions correspondant aux
subdivisions des muscles intrinsèques de la langue (T), génioglosse (Gg), géniohyoïdes (Gh),
la partie caudale des muscles rétruseurs (styloglosse et hyoglosse, R) et la partie rostrale inner-
vant le styloglosse (S) et l’hyoglosse (H) sont délimitées par les lignes pointillées noires. En
dessous, les graphes représentant le nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs en conditions
contrôles (sham) et en HIC (CIH) en fonction du sexe (mâles en blancs, femelles en noires)
dans les subdivisions T (I), Gh (J), Gg (K), R (L), H (M) et S (O).
– 174 –
Figure 51: Caractérisation des neurones FOSB/FOSB-positifs du noyau hypoglosse
Caractérisation des neurones du NTS médian (Sol, A, C) et du noyau hypoglosse (12N, B, D)

par co-marquage de NeuN / ChAT (Acétylcholine transférase) (A, B) et marquage de
FOSB/FOSB (C, D). Le NTS médian contient en partie des neurones exprimant la ChAT
(Armstrong et al., 1988). NeuN est également détecté dans le cytoplasme (Lind et al., 2005;
Van Nassauw et al., 2005) ce qui résulte en un marquage de couleur similaire entre NeuN et
ChAT. Les noyaux FOSB/FOSB-positifs sont délimités par les lignes pointillées blanches.
Quantiication de la taille (E) et de la sphéricité (F) des neurones FOSB/FOSB-positifs. Barres
d’échelle 20µm. *, p<0,05; ***, p<0,001.
– 175 –
Figure 52: FOSB/FOSB n’est pas détecté au sein des neurones ocytocinergiques de la
partie magnocellulaire du PVN
Distribution des neurones FOSB/FOSB-positifs (points noirs) au sein du PaLM des souris
mâles (A) et femelles (B) en HIC (CIH). C, Microphotographie d’un champ exemplaire chez
les souris mâles placées en HIC. Flèches noire et blanche, exemple d’un noyau FOSB/FOSB-
positif et d’un neurone ocytocinergique, respectivement. ic, Capsule interne; LH, Aire hypo-
thalamique latérale; opt, Tractus optique; PaLM, PAMM et PAMP, Noyau hypothalamique
paraventriculaire, parties magnocellulaires latérale (PaLM) et médiane (PAMM) et parvocellu-
laire médiane (PAMP); Pe, Noyau hypothalamique périventriculaire; SO, Noyau supraotique.
Barre d’échelle pour A et B, 500µm.
– 176 –
Figure 53: FOSB/FOSB n’est pas détecté dans les astrocytes
Microphotographies du Raphé Dorsal (A, C, DR, dorsal raphe nucleus) et de la PAG (B, D,
periaqueductal gray) illustrant les noyaux FOSB/FOSB-positifs et les astrocytes (GFAP). Les
microphotographies en C et D correspondent aux champs encadrés en rouge respectivement en
A et B. Aq, Aqueduc de Sylvius; DLPAG, DMPAG et VLPAG, PAG dorsolatérale, dorsomé-
diane et ventrolatérale; DR, Raphé Dorsal; IC, Inferior colliculus. Barres d’échelle 50µm (A),
100µm (B) et 20µm (C, D).
– 177 –
Figure 54: Coloration à l’éosine du Raphé Dorsal chez les souris mâles
Microphotographies du Raphé Dorsal chez une souris mâle contrôle (gauche) et HIC (droite).
Barre d’échelle, 50µm.
– 178 –
Figure 55: Le nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs n’est pas impacté par le cycle
ovarien
Histogrammes illustrant le nombre de neurones immunoréactifs pour FOSB/FOSB chez les

femelles en conditions contrôles (sham) et en réponse à l’HIC (CIH) au sein du NTS commis-
sural (SolC, A), de la VLM rostrale (rVLM, B), du noyau hypoglosse (12N, C), de la région
noradrénergique A5 (D), du Raphé Magnus (RMg, E), de la PAG dorsomédiane (DMPAG, F)
et dorsolatérale (DLPAG, G), du Raphé Dorsal (DR, H), du Raphé médian (MnR, I), de l’hy-
pothalamus postérieur (PH, J) et dorsomédian (DM, K) en fonction du stade du cycle ovarien
– 179 –
PARTIE 2 :
CARACTERISATION D’UN
MODELE MURIN DE SAOS
Partie 2 : Caractérisation d’un modèle murin de SAOS
Au cours du temps, plusieurs modèles animaux ont été développés ain de reproduire le SAOS.
A ce jour, le Bulldog anglais est le seul modèle anatomique du SAOS, mais qui est associé par
une diminution du calibre des VAS dû à un museau aplati et non à l’obésité (Hendricks et al.,
1987). D’autres modèles induisent des apnées seulement de manière temporaire (p.ex. suspen-
sion des muscles pharyngés (Rukhadze et al., 2014)) ou créent des conditions partiellement
semblables aux apnées (HIC (Fletcher et al., 1992b)). Le développement d’un modèle naturel
du SAOS récapitulant les caractéristiques anatomiques et fonctionnelles nous a donc paru
nécessaire.
Dans ce contexte, nous avons cherché à déterminer si les souris New Zealand Obese
(NZO/HlLtJ), des souris présentant certaines caractéristiques retrouvées chez les patients SAOS
obèses, sont atteints d’un SAOS.
En efet, ces souris ont été choisies dans le cadre de cette étude car elles présentaient les carac-
téristiques du syndrome métabolique (insulino-résistance, diabète, hypercholestérolémie,
hypertension, résistance à la leptine) et avaient été caractérisées par imagerie par résonance
magnétique sur le plan ventilatoire. Cette caractérisation laissait penser que ces souris présen-
taient une étiologie similaire aux patients SAOS obèses : à savoir un calibre des VAS plus faible,
une quantité plus importante de tissu adipeux au niveau des VAS, une hyperstimulation pha-
ryngée pendant l’inspiration et des variations du diamètre de la lumière des VAS selon le cycle
ventilatoire (Brennick et al., 2009, 2011).
Notre étude a permis de caractériser, par une approche pléthysmographique et polysomnogra-

phique, que les souris NZO présentaient une hypersomnolence excessive liée à une
fragmentation de sommeil avec un nombre important de micro-éveils et un index d’apnées/hy-
popnées (IAH) par heure élevé, ainsi que des désaturations sanguines en O2 chez les souris
NZO par rapport aux souris témoins NZB (NZB/BlNJ).
Nos résultats indiquent ainsi que les souris NZO pourraient constituer un modèle murin naturel
et complet du SAOS.
Ce travail a donné lieu à :

- Un article de recherche de type Letters to the editors soumis au journal American Jour-
nal of Respiration and Critical Care Medicine
Par la suite, nous nous sommes tournés vers une approche immunohistochimique comme elle
l’a été réalisée pour les souris C57BL/6 placées en HIC en partie 1 de cette thèse, l’objectif
étant de caractériser la neuroplasticité chez ces souris New Zealand et de fournir des connais-
sances complémentaires (notamment par l’hypercapnie intermittente) aux données sur la
neuroplasticité associée à l’HIC (Knight et al., 2011; Cunningham et al., 2012).
– 181 –
1) Caractérisation de la présence d’un syndrome d’apnées du sommeil

chez les souris New Zealand Obese
Les résultats présentés dans cette partie ont été soumis au journal American Journal Of Respi-
ration and Critical Care Medicine.
2
3 New Zealand Obese mice as translational model of obesity- related
4 Obstructive Sleep Apnea Syndrome
5
Journal: Am erican Journal of Respirat ory and Crit ical Care Medicine
Manuscript I D Blue- 201801- 0162LE
Manuscript Type: LE - Let t er- t o- t he- Edit or
Dat e Subm it t ed by t he Aut hor: 25- Jan- 2018
Com plet e List of Aut hors: Baum , David; Sorbonne Universit és, UPMC Univ Paris 06, I NSERM,
UMR_S1158 Neurophysiologie respirat oire expérim ent ale et cli-
nique, F-
75013
Morales Rodriguez, Blanca; Sorbonne Universit és, UPMC Univ Paris
06, I NSERM, UMR_S1158 Neurophysiologie respirat oire expérim en-
t ale et clinique, F- 75013
At t ali, Valérie; Sorbonne Universit és, UPMC Univ Paris 06, I NSERM,
UMR_S1158 Neurophysiologie respirat oire expérim ent ale et cli-
nique, F-
75013; AP- HP, Groupe Hospit alier Pit ié- Salpêt rière Charles Foix, Ser-
vice des Pat hologies du Som m eil ( Départ em ent “R3S”) , 47- 83
boulevard de l'hôpit al, 75013
Arnulf, I sabelle; Sorbonne Universit és, UPMC Univ Paris 06,
I NSERM, UMR_S1158 Neurophysiologie respirat oire expérim ent ale
et clinique, F-
75013; AP- HP, Groupe Hospit alier Pit ié- Salpêt rière Charles Foix, Ser-
vice des Pat hologies du Som m eil ( Départ em ent “R3S”) , 47- 83
boulevard de l'hôpit al, 75013
Cardot , Philippe; UMR_S1158 - I nserm - UPMC - Neurophysiologie
Respirat oire Expérim ent ale et Clinique, Universit é Pierre et Marie Cu-
rie - Facult é de Médecine Pierre et Marie Curie - Pit ié- Salpét rière
Bodineau, Laurence; UMR_S1158 - I nserm - UPMC - Neurophysiologie
Respirat oire Expérim ent ale et Clinique, Universit é Pierre et Marie Cu-
rie - Facult é de Médecine Pierre et Marie Curie - Pit ié- Salpét rière
Fiam m a, Marie- Noëlle; Sorbonne Universit é, I nserm ,
8.28 Upper Airway: Sleep < I NTEGRATI VE PHYSI OLOGY AND
Subj ect Cat egory:
PATHOLOGY,
15.01 Anim al Models of Sleep Apnea < SLEEP
Keywords: sleep apnea, obesit y, anim al m odel
– 182 –
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2) Etude de la neuroplasticité associée au SAOS des souris NZO

Ain d’étudier la neuroplasticité associée aux apnées des souris NZO, nous avons réalisé des
perfusions transcardiaques de PFA4% comme décrit en partie 1. Nous avons ensuite prélevé les
encéphales des souris mâles NZO (âgées de 6,5 mois ; 64,3 ± 3,2g) et témoins NZB (âgées de
6,5 mois ; 29,9 ± 2,3g). A l’âge de 6,5 mois, ces souris présentaient une obésité fortement mar-
quée (Figure 56). Les coupes encéphaliques ont été préparées et soumises au protocole
d’immunohistochimie décrit en partie 1. Des co-marquages de FOSB/FOSB et Tyrosine hy-
droxylase et FOSB/FOSB et sérotonine ont été réalisés sur le tronc cérébral, des co-marquages
FOSB/FOSB et orexine ainsi que FOSB/FOSB et ocytocine pour les diencéphales. Les
nombres de neurones immunomarqués ont été comparés entre les souris NZB et NZO pour le
noyau hypoglosse, la VLM caudale et rostrale, le NTS commissural, médian et ventrolatéral, la
région A5, le Raphé Dorsal, le DM, le LH, le PH, et le PVN magnocellulaire PaLM et parvo-
cellulaire PaMP et les diférences signiicatives ont été déterminées par des tests Mann-Whitney.
Figure 56: Courbe de croissance des souris New Zealand
Graphe illustrant le poids des souris New Zealand Black (carrés) et Obese (triangles). Les souris
New Zealand Obese (NZO) présentent une obésité exponentielle comme décrit par IGEL et al.
(1997). La lèche indique l’âge auquel les encéphales de souris ont été prélevés pour l’analyse
de la neuroplasticité.
2.1 Cartographie des neurones FOSB/FOSB-positifs au sein du tronc

cérébral et du diencéphale
Comparé aux souris témoins NZB, le nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs était élevé au
sein du NTS commissural chez les souris NZO (97,0 ± 13,4 vs 24,8 ± 4,2, +292%, p<0,05)
(Figure 57A,B, Table 4). La VLM, le NTS médian et ventrolatéral, la région A5 et le Raphé
Dorsal présentaient des nombres de neurones marqués similaires entre les souris NZB et NZO.
Le faible nombre de diencéphales (n=2) analysés nous empêchait d’efectuer des analyses sta-
tistiques, mais une diférence se dégageait entre les souris NZB et NZO au sein du PVN, avec
– 193 –
un nombre supérieur de neurones FOSB/FOSB-positifs chez les souris NZO dans le PaLM
(394,5 ± 31,5 vs 149,5 ± 31,5, +164%) et une augmentation de 137% dans le PAMP (92,5 ±
33,5 vs 39,0 ± 4,9) (Figure 58C,D, Table 4). Les subdivisions de l’hypothalamus caudal LH,
DM et PH ne présentaient pas de diférences du nombre de neurones marqués.
2.2 Détermination du type de neurones caractérisés par une

neuroplasticité associée au SAOS
Les co-immunomarquages ont révélé que les neurones exprimant FosB n’était ni de nature ca-
técholaminergique (Figure 59A,B), ni sérotoninergique (Figure 59C,D), ni ocytocinergique
(Figure 59G,H). En revanche, bien qu’une augmentation du nombre total de neurones
FOSB/FOSB-positifs ne fût pas observée au sein de l’hypothalamus, la proportion des neu-
rones orexinergiques exprimant FosB était supérieure chez les souris NZO (n=2) comparée aux
souris NZB (n=2) (4,4 ± 0,9% vs 0,45 ± 0,45%) (Figure 59E,F).
– 194 –
2.3 Figures
Figure 57: Cartographie des neurones FOSB/FOSB-positifs dans le tronc cérébral des
souris New Zealand
Illustration des neurones FOSB/FOSB-
positifs (points noirs) au sein des coupes
encéphaliques représentatives du bulbe
rachidien (A, B, C, D), du pont (E, F) et
du mésencéphale (G, H) des souris NZB
(A, C, E, G) et NZO (B, D, F, H). Barre
d’échelle = 500µm. 7n, Nerf facial; 7N,
Noyau facial; 10N, Noyau dorsomédian
du nerf vague; 12N, Noyau hypoglosse;
A5, Région A5; Amb, Noyau ambiguu;
AP, Area postrema; Aq, Aqueduc syl-
vius; cVLM, Noyau réticulaire
ventrolateral, partie caudale; DLPAG,
DMPAG et VLPAG, Substance grise pé-
riaquéductale dorsolatérale,
dorsomédiane et ventrolatérale; DR, Ra-
phé Dorsal; icp, inferior cerebellar
peduncle; IO, Olive inférieure; LC, Lo-
cus coeruleus; lfp, longitudinal
fasciculus of the pons; lPB, Noyau para-
brachial latéral; LPGi, Noyau
paragigantocellulaire latéral; mlf, medial
longitudinal fasciculus; MnR, Raphé
Médian; mPB, Noyau parabrachial laté-
ral; Pr, Noyau prepositus; Pr5, Noyau
trigéminé sensoriel; py, Tractus pyrami-
dal; RMg, Raphé Magnus; Ro, Noyau de
Roller; ROb, Raphé Obscurus; RPa, Ra-
phé Pallidus; rVLM, Noyau réticulaire
ventrolatéral, partie rostrale; s5, sensory
root of the trigeminal nerve; scp, supe-
rior cerebellar peduncle; SolC, SolM et
SolVL, Noyau du tractus solitaire, par-
ties commissurale, médiane et
ventrolatérale; sp5, spinal trigeminal
tract; SubC, Noyau subcoeruleus; Tz,
Noyau trapézoïde; vsc, ventral spino-
cerebellar tract.
– 195 –
Figure 58: Cartographie des neurones FOSB/FOSB-positifs dans le diencéphale des sou-
ris New Zealand
Illustration des neurones FOSB/FOSB-positifs (points noirs) au sein des coupes

encéphaliques représentatives du du diencéphale des souris NZB (A, C) et NZO (B, D). Barre
d’échelle = 500µm. 3V, 3e ventricule; Arc, Noyaux arqué; D3V, 3e ventricule dorsal; DM,
Noyau hypothalamique dorsomédian; ec, Capsule externe; ic, Capsule interne; icp, inferior
cerebellar peduncle; LH, Aire hypothalamique latérale; LV, Ventricule latéral; mt, Tractus
mammilothalamique; opt, Tractus optique; PaLM et PaMP, Noyau paraventriculaire, parties
latérale magnocellulaire et médiane parvocellulaire; Pe, Noyau hypothalamique périventricu-
laire; PH, Aire hypothalamique postérieure; SO, Noyau supraoptique; VMH, Aire
hypothalamique ventromédiane; ZI, Zona incerta.
– 196 –
Table 4: Nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs au sein des structures cardiorespi-

ratoires des souris New Zealand
NZB NZO
Medulla oblongata (n=4)

12N 13.8 ± 1.9 14.8 ± 7.0
cVLM 34.0 ± 13.1 43.3 ± 9.7
rVLM 60.3 ± 10.9 78.5 ± 8.4
SolC 24.8 ± 4.2 97.0 ± 13.4*
SolM 268.5 ± 26.9 377.3 ± 52.0
SolVL 100.3 ± 10.3 108.8 ± 10.5
Pons (n= 4)
A5 69.8 ± 10.8 47.0 ± 9.5
Mesencephalon (n= 4)
DR 181.3 ± 9.9 152.5 ± 18.1
Diencephalon (n= 2)
DM 259.5 ± 14.5 266.0 ± 9.0
LH 476.0 ± 29.0 425.5 ± 51.5
PH 441.5 ± 44.5 501.5 ± 54.5
PaLM 149.5 ± 31.5 394.5 ± 31.5
PaMP 39.0 ± 4.9 92.5 ± 33.5
Les valeurs présentées sont les moyennes par structure ± SEM. *, p<0,05. 12N, Noyau hypo-
glosse; A5, Région A5; cVLM et rVLM, Noyau réticulaire ventrolatéral, parties caudale
(cVLM) et rostrale (rVLM); DM, Noyau hypothalamique dorsomédian; DR, Raphé Dorsal; LH,
Aire hypothalamique latérale; PaLM, PaMM, PaMP, Noyau hypothalamique paraventriculaire,
parties magnocellulaires latérale (PaLM) et médiane (PaMM) et parvocellulaire médiane
(PaMP); PH, Aire hypothalamique postérieure; SolC, SolM, SolVL, Noyau du tractus solitaire,
parties commissurale (SolC), médiane (SolM) et ventrolatérale (SolVL).
– 197 –
Figure 59: Détermination de l’identité des neurones FOSB/FOSB-positifs chez les souris
New Zealand
Illustrations (A, C, E, G) et microphotographies (B, D, F, H) des co-immunomarquages de

FOSB/FOSB (points et lèches noirs) et de la Tyrosine hydroxylase (A, B) dans le NTS com-
missural (SolC), de la sérotonine (5-HT, C, D) dans le Raphé Dorsal (DR), de l’orexine (E, F)
dans le LH et de l’ocytocine (G, H) dans le PVN (points blancs, A, C, E, G ; lèches blanches,
B, D, F, H). Les neurones co-marqués sont illustrés par des croix (A, C, E, G) et têtes de lèche
(B, D, F, H). Barres d’échelle, 50µm (A, C, E, G) et 20µm (B, D, F, H). 10N, Noyau dorso-
médian du nerf vague; 12N, Noyau hypoglosse; 3V, 3e ventricule; Aq, Aqueduc Sylvius; cc,
Canal central; DR, Raphé Dorsal; LH, Aire hypothalamique latérale; mlf, medial longitudinal
fasciculus; PaLM, PaMM, PaMP, Noyau hypothalamique paraventriculaire, parties magnocel-
lulaires latérale (PaLM) et médiane (PaMM) et parvocellulaire médiane (PaMP); SolC, SolM
et SolVL, Noyau du tractus solitaire, parties commissurale (SolC), médiane (SolM) et ventro-
latérale (SolVL); VLPAG, Substance grise périaquéductale, partie ventrolatérale.
– 198 –
DISCUSSION GENERALE
Discussion générale – Résumé des résultats
1) Résumé des résultats

Les objectifs principaux de ce projet doctoral étaient de déterminer la neuroplasticité respira-
toire en réponse à l’HIC en tant que modèle de SAOS chez les souris. Des comparaisons de la
neuroplasticité au sein des systèmes centraux cardiorespiratoires entre mâles et femelles ont été
effectuées dans l’objectif de fournir des pistes explicatives pour les dimorphismes sexuels ob-
servés en HIC : chémoréflexes à l’O2, hyperventilation, hypertension et apnées spontanées
réduits (Zabka et al., 2001a, 2001b; Hinojosa-Laborde et al., 2005; Tamisier et al., 2009; Skelly
et al., 2012; Boukari et al., 2017; Laouafa et al., 2017). Au regard des chapitres 2 et 3 de l’in-
troduction de cette thèse, il est évident que cette approche est cruciale pour une meilleure
compréhension de la physiopathologie du SAOS étant donné que la plupart des connaissances
ont été obtenues à partir d’études cliniques (dosages, tests de cognition, études de mouvements
musculaires respiratoires), ou en expérimentation animale, sur des animaux mâles. En particu-
lier, nous avions pour objectif de déterminer si les hormones sexuelles influencent la
neuroplasticité cardiorespiratoire afin de proposer des pistes explicatives sur la façon dont elles
pourraient impacter l’IAH chez les patients (Netzer et al., 2003; Shahar et al., 2003). Seulement
peu d’études animales se sont focalisées sur les aspects centraux du SAOS et la neuroplasticité
cardiorespiratoire dans ce contexte, notamment en lien avec les hormones sexuelles reste mal
documentée (Knight et al., 2011; Cunningham et al., 2012; Wu et al., 2012, 2017; Bathina et
al., 2013; Deng et al., 2015).
Du fait des limites du modèle d’HIC (absence d’hypercapnie, absence d’obstruction des VAS
spécifiquement pendant le sommeil), nous avions dans un deuxième temps l’objectif de carac-
tériser la présence d’un SAOS chez des souris New Zealand Obese (NZO). Ces souris
présentent des caractéristiques anatomiques similaires aux patients SAOS obèses et pourraient
constituer pour la première fois un modèle murin complet et facile d’accès du SAOS chez ce
type de patient.
Nous avons mis en évidence qu’en réponse à l’HIC, le nombre de neurones FOSB/FOSB-
positifs est augmenté chez les souris mâles au sein du NTS commissural, de la VLM rostrale et
du Raphé Dorsal. Une tendance à l’augmentation était également observée au sein du noyau
hypoglosse, de la région A5 ainsi que dans le Raphé Médian. La proportion de neurones caté-
cholaminergiques exprimant FosB était également augmentée au sein des populations A1/C1
de la VLM et une tendance était observée dans la population A2/C2 du NTS. Le nombre de
neurones FOSB/FOSB-positifs du Raphé Magnus était supérieur aux femelles en réponse à
l’HIC.
Chez les femelles, une augmentation du nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs était ob-
servée comme pour les mâles dans le NTS commissural. A l’inverse des mâles, l’augmentation
au sein de la région A5 était significative et une augmentation était observée pour la DMPAG
et le PH. L’augmentation au sein de la VLM rostrale était marquée mais néanmoins non signi-
ficative (p=0,0518). Une particularité des femelles était les nombres de neurones
FOSB/FOSB-positifs supérieurs aux mâles en conditions contrôles au sein des Raphés Dorsal
– 200 –
Discussion générale – Résumé des résultats
et médian, le noyau hypoglosse et le DM. De façon intéressante, pour la plupart de ces structures
(Raphés Dorsal et Médian, noyau hypoglosse), les nombres de neurones exprimant FosB en
réponse à l’HIC restait similaire aux nombres observés en conditions basales chez les femelles.
En HIC, le nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs était supérieur aux mâles au sein du
Raphé Médian, la DMPAG, la DLPAG, le DM ainsi que dans le PH.
Chez les mâles, une perte partielle des neurones sérotoninergiques était observée au sein du
Raphé Dorsal ainsi qu’une augmentation de l’immunoréactivité de 5-HT au sein de la partie
caudale ventromédiane du noyau hypoglosse en réponse à l’HIC, des effets non observés chez
les femelles.
Indépendamment du sexe et des conditions de gaz (contrôle ou HIC), FOSB/FOSB n’était
détecté que dans peu de neurones sérotoninergiques et pas dans les neurones orexinergiques et
ceux exprimant l’Acétylcholine transférase ainsi que dans les astrocytes GFAP-positifs.
Les souris New Zealand Obeses (NZO), comparées aux souris New Zealand Black (NZB), pré-
sentaient des apnées et des hypopnées plus fréquentes pendant les périodes diurnes et nocturnes.
L’IAH était plus élevé pendant la phase diurne (période de sommeil). Pendant la période noc-
turne (phase d’activité des rongeurs), les souris NZO dormaient environ la moitié du temps
tandis que les souris témoins étaient éveillées quasiment la totalité du temps, mettant en évi-
dence une hypersomnolence chez les souris NZO. Les souris NZO présentaient également des
oscillations importantes et rapides de la SO2, mesurée au niveau des artères carotidiennes qui
était autour de 96% mais qui pouvait descendre jusqu’à 86%, tandis que les souris contrôles
NZB étaient caractérisées par une saturation sanguine stable et supérieure à 97%. Les perturba-
tions respiratoires observées, qui sont probablement de nature obstructive selon les données de
la littérature (Bielschowsky et al., 1970; Brennick et al., 2009; Hernandez et al., 2012), impac-
tent alors la physiologie du sommeil et l’oxémie des souris NZO de manière similaire aux
patients SAOS.
L’analyse immunohistochimique encéphalique chez les souris NZO a révélé un nombre élevé
de neurones FOSB/FOSB-positifs au sein du NTS commissural et le PaLM ainsi que la
PAMM comparé aux souris NZB.
– 201 –
Discussion générale – L’étude de la neuroplasticité associée à l’HIC
2) L’étude de la neuroplasticité associée à l’HIC
2.1 Considérations méthodologiques
L’hypoxie intermittente chronique comme modèle de SAOS

Dans le SAOS, la première conséquence du collapsus des VAS est la survenue d’épisodes d’hy-
poxie et d’hypercapnie. Le modèle d’HIC a été introduit chez le rat mâle pour la première fois
en 1992 ain de simuler le SAOS (Fletcher et al., 1992b). Depuis, il a été montré que l’HIC
pendant la phase diurne (période de repos des rongeurs) induit une plasticité des systèmes cen-
traux cardiorespiratoires qui se manifeste par une activité augmentée des nerfs sympathiques
(Greenberg et al., 1999a; Huang et al., 2009), ainsi qu’une activité augmentée des nerfs phré-
nique et hypoglosse (Baker et al., 2000, 2001) provoquant une hyperventilation normoxique et
une hypertension chronique, maintenue en phase nocturne (Fletcher et al., 1992b; Knight et al.,
2011; Morgan et al., 2016). Ces phénomènes seraient en partie médiés par une hyperactivité
des aférences carotidiennes (Peng et al., 2003; Rio et al., 2016).
Chez la femelle, il a également été montré que l’HIC induit une hypertension chronique (Hi-
nojosa-Laborde et al., 2005; Souza et al., 2015).
Nous avons étudié l’impact de la HIC diurne sur la neuroplasticité respiratoire chez des souris
C57BL/6 mâles et femelles. Les souris ofrent de meilleures possibilités de générer des modèles
génétiquement modiiés et la physiologie respiratoire et celle du sommeil de la souche C57BL/6
est abondamment documentée dans la littérature, y compris en hypoxie intermittente (Polotsky
et al., 2006).
L’hypoxie intermittente peut être délétère ou protectrice selon le proil d’hypoxie intermittente
appliquée (Almendros et al., 2014). Selon la sévérité de l’HIC est généré un déséquilibre entre
facteurs pro-oxydants induits par HIF-1 et anti-oxydants résultant d’une dégradation de HIF-2,
ainsi que l’adoption d’un état pro-inlammatoire via l’induction de NF-B (Xu et al., 2004;
Prabhakar et al., 2012). Le protocole d’HIC utilisée dans ce travail était caractérisé par 40 cycles
d’hypoxie par heure avec chaque cycle faisant baisser la FiO2 à 6% pendant 35 secondes, puis
remonter la FiO2 graduellement vers 21% pendant 55 secondes. Il a été montré que des souris
adultes soumises à ces cycles dans ce même caisson d’hypoxie, présentent une désaturation de
dioxygène sanguine de 40% (SO2 de 60%, Voituron et al., données non publiées du laboratoire
EA 2363 dirigé par le Dr. Carole PLANES), ce qui correspond à de l’hypoxie sévère documentée
par des études chez des patients SAOS (Somers et al., 2008).
L’hypoxie intermittente est seulement l’une des conséquences immédiates des apnées du som-
meil. De ce fait, la plus grande critique de ce modèle de SAOS est qu’il n’est basé que sur
l’hypoxie intermittente et qu’il n’induit pas d’hypercapnie ni d’obstruction pharyngée. Au re-
gard de cette limite, nous ne pouvons pas apprécier la stimulation intermittente des aférences
pharyngées ni la stimulation neuronale par l’hypercapnie. En particulier, cette dernière pourrait
constituer un problème majeur dans l’analyse de la neuroplasticité respiratoire associée au
– 202 –
SAOS, étant donné que la chémosensibilité au CO2/H+ est considérée comme étant une pro-
priété intrinsèque de nombreuses structures respiratoires majeures, telles que le RTN/pFRG, le
pré-BötC, le LC, le NTS commissural et médian, les populations orexinergiques, la PAG et les
neurones sérotoninergiques des noyaux Raphés Pallidus, Obscurus, Magnus et Dorsal (voir La
chémosensibilité centrale au CO2/H+, page 48). L’implication de ces (ou d’autres jusqu’alors
non identiiées) structures chémosensibles au CO2/H+ dans la neuroplasticité associée au SAOS
pourrait ne pas être détectée dans notre modèle. Par ailleurs, l’hyperventilation générée par
l’HIC isocapnique est elle-même susceptible d’induire un état d’hypocapnie chez les souris, ce
qui masquerait davantage l’implication de ces structures. Ainsi, la soumission à une FiCO2
d’environ 1% est apparue chez certains auteurs comme nécessaire en parallèle de la CIH ain
de diminuer l’hypocapnie réactive (Bach et al., 1996).
Enin, le modèle d’HIC n’induit pas les épisodes hypoxiques pendant le sommeil des animaux
spéciiquement mais durant toute la période où les animaux sont censés être en phase de som-
meil. Au moment de la réponse respiratoire aux cycles d’hypoxie, la physiologie de la CCR
sera donc diférente en fonction de l’état de sommeil ou non de l’animal. Au regard du dualisme
d’activité des populations, p.ex. catécholaminergiques, GABAergiques et sérotoninergiques
(Nitz et al., 1997; Jacobs et al., 2002; Kubin, 2014), entre les phases d’éveil et de sommeil, le
circuit neuronal sollicité est susceptible de diférer selon l’état de vigilance de l’animal.
Les limites de l’approche centrale pour étudier les efets de l’HIC sur les
mouvements respiratoires et les dimorphismes sexuels associés
Notre étude se focalise sur les efets centraux de la HIC ain de déterminer des diférences
sexuelles dans la neuroplasticité qui pourraient expliquer les dimorphismes sexuels qui sont
observés par l’analyse des comorbidités respiratoires et cardiovasculaires. L’absence d’enre-
gistrements de la ventilation, la fréquence cardiaque, la pression artérielle, le dosage
d’hormones circulantes ou encore l’analyse des mouvements pharyngés nous empêche de cor-
réler avec certitude des diférences sexuelles de neuroplasticité à des altérations fonctionnelles
et nous oblige à déduire l’efet de la présence de FOSB/FOSB au sein des structures respira-
toires à partir des données de la littérature.
FOSB comme outil de détection de la neuroplasticité respiratoire

Les membres d’AP-1 de type FOS sont des (co-)facteurs de transcription exprimés faiblement
en état basal et inductibles qui traduisent une activité neuronale, à l’inverse des facteurs JUN
qui sont caractérisés par une expression basale élevée. c-FOS est détecté au sein du NTS com-
missural et médian, l’area postrema et la VLM chez des rats mâles exposés à des cycles de 60
secondes entre une FiO2 de 21% et 7% pendant huit heures pendant la journée pendant 30 jours
(Greenberg et al., 1999b). Cependant, l’analyse du facteur de c-FOS ne semble pas appropriée
pour l’étude des efets chroniques et ainsi la neuroplasticité, étant donné que son expression
diminue rapidement en absence de stimuli et que l’induction de son expression est désensibili-
sée graduellement lors des stimuli répétés (Renthal et al., 2008).
– 203 –
A l’inverse, l’expression de FOSB est également induite lors de l’activité neuronale suite à
l’inlux de calcium et la synthèse de l’isoforme FOSB est favorisée en présence de c-FOS par
splicing alternatif. En particulier, l’isoformeFOSB est détectable pendant plusieurs jours en
absence de stimulation (Nestler, 2008). Mais il est surtout à noter que l’expression de
FOSB/FOSB est cumulative, grâce à la résistance de FOSB à la dégradation, et traduit une
stimulation répété/intermittente chronique de neurones (Nestler et al., 2001). Cette propriété
fait de FOSB/FOSB un outil excellent en tant que marqueur de modulation à long terme en
réponse à des stimuli intermittents tels que la HIC (Knight et al., 2011, 2013; Cunningham et
al., 2012; Wu et al., 2012; Bathina et al., 2013).
Il a été démontré que FOSB est un facteur essentiel à la neuroplasticité respiratoire. En efet,
des souris 129/SV déicientes en FosB ne présentent aucune mise en place d’une hyper-
ventilation suite à l’hypoxie chronique (Malik et al., 2005). En cohérence avec la mise en
place d’une hypertension chronique36 et d’une hyperventilation normoxique, il a été montré par
immunohistologie que FOSB/FOSB était accumulé dans les structures cardiorespiratoires
telles que la région A5, le NTS commissural et médian, la VLM rostrale et le PVN dont la partie
magnocellulaire PaLM en réponse à l’HIC chez le rat mâle (Knight et al., 2011). L’implication
de la présence de FOSB/FOSB dans la neuroplasticité cardiorespiratoire associée à l’HIC a
été démontrée par le fait que l’application d’ARN interférants anti-Tyrosine hydroxylase dans
le NTS commissural et médian diminue l’expression de FosB, associée à une diminution de
l’hyperventilation normoxique ainsi que l’hypertension chronique (Bathina et al., 2013).
Dans cette discussion, je ne parlerai pas d’une modiication de l’activité neuronale liée à la
présence de FOSB/FOSB au sein des cellules. Il est vrai que les mécanismes de l’induction
de c-Fos et de FosB proposés impliquent l’accumulation d’AMPc suite à l’inlux de Ca2+ (Ro-
bison et al., 2011) et il a été montré que l’expression de FosB est inhibée par des chélateurs de
Ca2+ in vitro (Inoue et al., 2004). Selon ce mécanisme, l’augmentation du taux de FOSB présent
à l’intérieur des neurones pourrait en efet traduire une augmentation de leur fréquence de dé-
charge (Nestler, 2008). Cependant, FosB est susceptible d’être également induit par des voies
kinases PI3K ou RAS/MAPK suite à la liaison de facteurs de croissance sur des récepteurs de
type Trk (tyrosine receptor kinases). Si l’expression de c-Fos dans les cellules de la corne dor-
sale de la moelle épinière in vitro en réponse à l’électrostimulation est proportionnelle à la
fréquence de décharge (Fields et al., 1997), aucune étude n’a corrélé l’expression de FosB et
l’activité du neurone qui l’exprime. La présence de FOSB est alors à interpréter avec précaution
quant au rôle du neurone qui l’exprime.
Dans le domaine de la physiologie respiratoire, FOSB est un outil récent et peu utilisé et peu
d’études ont démontré son implication dans la réponse respiratoire à l'hypoxie intermittente
chronique (Knight et al., 2011, 2013; Cunningham et al., 2012; Wu et al., 2012; Bathina et al.,
2013). Aucun mécanisme de neuroplasticité respiratoire basé sur la présence de FOSB/FOSB
36
Le terme d’hypertension chronique sera utilisé afin de définir la pression sanguine maintenue élevée en absence
de stimuli.
– 204 –
n’est connu. Au regard du fait que FOSB favorise l’expression de gènes impliqués dans le ren-
forcement synaptique et la plasticité dendritique (Nestler, 2008; Maze et al., 2010), la présence
de FOSB pourrait témoigner d’une stimulation augmentée des neurones efecteurs de la CCR
par les aférences chémosensibles à l’O2 et ainsi expliquer l’augmentation maintenue de la fré-
quence respiratoire, de la fréquence cardiaque, et de la pression sanguine après exposition à
l’HIC, associée à une hypersensibilisation de l’activité sympathique (Huang et al., 2009; Wu et
al., 2012; Bathina et al., 2013).
La détection de l’implication diférentielle des neurones par FOSB/FOSB

Étant donné la cumulation de FOSB en présence de stimuli répétés (Nestler, 2008), des difé-
rences de l’intensité de l’immunohistochimie de FOSB/FOSB laissent supposer qu’il pourrait
s’agir d’une implication diférentielle des neurones selon s’ils sont fortement ou faiblement
marqués. De plus, diférents taux de FOSB dans les neurones pourraient avoir diférents efets
sur la régulation génétique du neurone tels que FOSB les exerce en fonction de son taux présent
sur l’expression de c-Fos (Corbett et al., 2017). Nous avons observé la présence de deux popu-
lations cellulaires FOSB/FOSB-positives, dont la première était constituée des noyaux
marqués en violet foncé et la deuxième par des noyaux marqués en violet plus clair. La quanti-
ication de la population neuronale fortement marquée au sein des noyaux Raphés Pallidus,
Obscurus, Magnus, Médian et Dorsal et le LPGi a révélé qu’elle présente les mêmes proils en
réponse à la HIC et les mêmes diférences sexuelles observées dans les analyses qui tenaient
compte de l’ensemble des neurones FOSB/FOSB-positifs (Figure 60). Cette observation in-
dique que l’immunohistochimie de FOSB/FOSB telle que nous l’avons réalisée et analysée
ne permet pas de distinguer les populations neuronales « fortement » ou « plus faiblement »
impactées par l’HIC. Par conséquent, des diférences de l’intensité du marquage pourraient être
causées par le découpage de l’encéphale au cryostat ce qui pourrait causer des coupes à travers
les noyaux cellulaires, réduisant naturellement l’intensité du marquage en microscopie droite.
Figure 60: La distinction des intensités de l’immunomarquage ne donne pas ouverture à

une implication diférentielle des structures respiratoires impactées.
L’ensemble des neurones FOSB/FOSB-positifs (A) indépendamment de l’intensité de l’im-

munomarquage et le nombre de neurones fortement marqués (B) au sein du Raphé Dorsal.
– 205 –
L’outil FOSB pour l’étude de la neuroplasticité des motoneurones hypoglossaux

Malgré la tendance à l’augmentation du nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs en réponse
à la HIC dans le noyau hypoglosse, FOSB/FOSB n’était pas détecté à l’intérieur des moto-
neurones selon les co-imminomarquages de FOSB/FOSB et de ChAT. Il est cependant à noter
que le marquage de FOSB/FOSB était toujours faible au sein du noyau hypoglosse, sûrement
parce que les facteurs FOS ne sont que faiblement exprimés dans les motoneurones comparé
aux structures encéphaliques non motrices du tronc cérébral et à l’inverse des facteurs JUN
(Miura et al., 1994). Nous pensons que la révélation dans un deuxième temps de la ChAT
semble masquer le marquage faible de FOSB/FOSB par superposition étant donné que ce
dernier était visible sur les coupes lors de la révélation immunohistochimique, mais ne l’était
plus sur les coupes co-immunomarquées.
Nous nous sommes ainsi tournés vers une démonstration indirecte de la localisation de
FOSB/FOSB au sein des motoneurones du noyau hypoglosse par analyse des caractéristiques
nucléaires. La taille et l’aspect, en particulier la « rondeur », des noyaux FOSB/FOSB-positifs
que nous avons comptés au sein du noyau hypoglosse correspond précisément à la description
des motoneurones rétro-immunomarqués chez le rat à partir d’injections d’un traceur rétrograde
dans la langue (Boone et al., 1984). De plus, nos analyses à partir de co-marquages NeuN /
ChAT indiquent que les noyaux de grande taille et ronds étaient bien localisés centralement
dans les corps cellulaires des neurones du noyau hypoglosse et que ces derniers possédaient un
cytoplasme abondant37. Ces observations soutiennent l’hypothèse qu’il s’agit bien de motoneu-
rones pour les noyaux FOSB/FOSB-positifs que nous avons détectés au sein du noyau
hypoglosse (Boone et al., 1984).
La quantiication de l’innervation sérotoninergique du noyau hypoglosse

La proportion occupée par des ibres 5-HT-positives dans les subdivisions du noyau hypoglosse
a été quantiiée entre les groupes animaux. Cette méthode a été appliquée chez le rat par
BARKER et al. (2009). A l’inverse, RUKHADZE et al. (2010) ont quantiié le nombre de boutons
synaptiques sérotoninergiques en réponse à la HIC. La méthode appliquée par cette deuxième
équipe se caractérise par une quantiication plus détaillée. Ainsi, les auteurs étaient capables de
quantiier le nombre de boutons synaptiques présents sur chaque motoneurone marqué par l’in-
jection d’un traceur rétrograde dans la langue. En raison de l’absence de ce rétromarquage dans
notre étude, nous avons jugé plus iable l’analyse du taux d’innervation sérotoninergique par
application d’un seuil binaire selon le principe de BARKER et al..
Nous avons quantiié l’innervation 5-HT du noyau hypoglosse par une approche qui détermine
la proportion de l’image occupée par l’immunoréactivité 5-HT. La quantiication par cette mé-
thode est rapide est aisée, mais nécessite l’application d’un seuil de détection ixé par le
37
Pour ces co-marquages, la couleur du noyau cellulaire est difficilement distinguable de celle du cytoplasme.
Cela est dû à la présence partielle de NeuN dans le cytoplasme (Lind et al., 2005; Van Nassauw et al., 2005)
ce qui résulte en une coloration rapide du cytoplasme lors de la révélation du marquage de NeuN.
– 206 –
manipulateur. Pour cette raison, les photos ont été « randomnisées » avant analyse ain d’éviter
tout biais.
Le plus grand des inconvénients est cependant le principe de cette méthode même : en efet,
une ibre sérotoninergique qui innerve le noyau hypoglosse sur un plan parallèle au plan de la
coupe, occupera plus de place que plusieurs ibres qui pénètrent le noyau hypoglosse dans un
angle perpendiculaire et le taux d’innervation par une ibre parallèle serait ainsi reconnu comme
étant plus grand que celui de plusieurs ibres perpendiculaires. En particulier les aférences pro-
venant du Raphé Dorsal sont susceptibles de pénétrer le noyau hypoglosse dans un angle proche
de 90° par rapport au plan de la coupe, tandis que les noyaux Raphés Pallidus, Obscurus et
Magnus, qui se trouvent à un niveau caudo-rostral similaire de celle du noyau hypoglosse, pro-
jetteraient dans un angle parallèle.
2.2 L’hyperventilation normoxique et l’hypertension chronique observée

dans l’HIC chez la souris peuvent être reliées à l’expression de FosB
Similitudes et diférences entre les souris et les rats mâles

Nos résultats chez les mâles qui montrent une augmentation du nombre de neurones
FOSB/FOSB-positifs au sein du NTS commissural, de la VLM rostrale et une tendance pour
la région A5 (+106%), correspondent à ce qui a été démontré chez le rat mâle en HIC (Knight
et al., 2011). Il a été proposé chez le rat que l’augmentation du nombre de neurones
FOSB/FOSB-positifs au sein du NTS commissural est impliquée dans la mise en place de
l’hypertension chronique observée en HIC (Bathina et al., 2013). Au vu du fort potentiel du
NTS commissural à intégrer les signaux aférents des corps carotidiens (Donoghue et al., 1984;
Jordan et al., 1986; Paton et al., 2001), l’expression de FosB dans le NTS commissural est
logique et pourrait traduire une stimulation intermittente par les corps carotidiens (Bathina et
al., 2013). Des analyses récentes de DEL RIO et al. (2016) ont montré que les corps carotidiens
jouent un rôle primordial dans l’hyperventilation normoxique et l’hypertension chronique en
réponse à l’HIC. La stimulation du NTS commissural semble donc un mécanisme clé dans la
mise en place de l’hypertension chronique qui, selon nos résultats, est également retrouvé chez
la souris qui développent également une hypertension chronique en HIC (Schulz et al., 2014).
A l’encontre de la littérature, qui met en évidence une implication de la sous-population A2/C2
du NTS dans le phénomène d’hypertension chronique en HIC (Bathina et al., 2013), possible-
ment via des projections vers les ganglions sympathiques de la moelle épinière (Minson et al.,
1990), nous n’observons pas une augmentation signiicative de neurones co-marqués pour
FOSB/FOSB et TH (malgré une augmentation de plus de 1000%). Cela suggère une autre
voie de mise en place de l’hypertension chronique, telle que les eférences du NTS commissural
vers des neurones angiotensine II-sensibles de la VLM rostrale (Kumagai et al., 2012).
La VLM rostrale projette en efet vers des neurones à efet sympathique pré-ganglionnaires dont
la stimulation favorise la vasoconstriction (Kumagai et al., 2012). Ces projections sont en partie
de nature adrénergique (Minson et al., 1990) et nos résultats présentant une augmentation de
– 207 –
l’expression de FosB par la sous-population A1/C1, pourraient ainsi bien témoigner d’une ac-
tivité sympathique élevée et favoriser l’hypertension chronique.
De plus, la rVLM, elle, contient une structure efectrice autorythmique de la CCR, le pré-BötC.
Une stimulation à long terme de ces structures pourrait bien conduire à une facilitation de la
respiration et expliquer la mise en place de l’hyperventilation normoxique observée chez la
souris mâle en HIC (Peng et al., 2006; Lin et al., 2007; Nisbet et al., 2009), telle qu’elle a été
démontrée chez le rat mâle (Bathina et al., 2013; Knight et al., 2013).
A l’inverse de la littérature, qui démontre une implication du PVN dans la neuroplasticité asso-
ciée à l’HIC, y compris dans la partie magnocellulaire PaLM (Knight et al., 2011), nous n’avons
pas observé une implication du PaLM (absence d’augmentation de neurones exprimant FosB),
ni de la sous-population ocytocinergique de ce sous-noyau. Cependant, il est à noter que si les
neurones ocytocinergiques sont impliqués dans le phénomène d’hypertension chronique en HIC,
vraisemblablement par un efet exacerbant via des projections vers la rVLM (Knight et al., 2011)
et possiblement par un efet atténuant via des projections vers le 10N (Jameson et al., 2016), il
s’agit ici des neurones compris dans la partie parvocellulaire du PVN, une partie du PVN qui
est en efet impliquée chez le rat (Knight et al., 2011). Des analyses de cette région chez nos
animaux devront donc être impérativement être réalisées.
Nouveauté : La cartographie de FOSB/FOSB en HIC chez les femelles

Pour la première fois, nous fournissons aux études d’HIC chez la souris une cartographie de la
neuroplasticité chez des animaux femelles. En cohérence avec les souris (nos résultats) et rats
mâles (Knight et al., 2011; Bathina et al., 2013), le NTS commissural semble également impli-
qué dans la neuroplasticité associée à l’HIC chez les souris femelles. Il est par ailleurs
surprenant que des diférences entre les mâles et les femelles ne soient pas observées dans la
stimulation du NTS commissural (nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs, nombre de neu-
rones A2/C2 positifs pour FOSB/FOSB) en réponse à l’HIC. Si les signaux aférents à partir
des cellules glomiques des corps carotidiens dépendent de l’accumulation de ROS (Buckler,
2015), une stimulation moindre comparée aux mâles paraîtrait plausible en vue des capacités
anti-oxydantes plus élevées des femelles (Sanilippo-Cohn et al., 2006).
La stimulation signiicative de la sous-population A1/C1 de la rVLM pourrait expliquer l’hy-
pertension chronique qui est également induite par l’HIC chez les femelles, même si des
données de la littérature n’ont étudié que des rates dans ce phénomène (Hinojosa-Laborde et
al., 2005; Edge et al., 2009; Skelly et al., 2012; Souza et al., 2015; Laouafa et al., 2017).
L’augmentation du nombre de neurones exprimant FosB étant signiicative au sein de la région
A5, à l’inverse des mâles, suggère un plus fort potentiel de cette région à moduler la CCR chez
la femelle en réponse à l’HIC. Une stimulation plus marquée de la région A5 chez les femelles,
au regard de son potentiel inhibiteur de la CCR basale chez la souris (Errchidi et al., 1991;
Hilaire, 2006), pourrait donc atténuer les efets cardiorespiratoires de l’HIC chez celles-ci. En
efet, les rates présentent des réponses respiratoires moins marquées que les mâles ou les fe-
melles ovariectomisées en réponse à l’hypoxie intermittente (chronique) (Zabka et al., 2001a,
– 208 –
2001b; Laouafa et al., 2017) et une hypertension qui serait moindre à celle des mâles (Hinojosa-
Laborde et al., 2005). Etant donné que la région A5 est l’une des sources d’innervation nora-
drénergique majeures du noyau hypoglosse (Kubin, 2014), l’analyse de l’impact de la
stimulation de cette structure devrait donner des pistes explicatives concernant le chémorélexe
atténué chez les femelles (amplitude du nerf hypoglosse réduite comparée aux mâles) en hy-
poxie intermittente.
L’implication de la PAG dorsale et de l’hypothalamus caudal chez les femelles
Deux structures supra-pontiques, la DMPAG et le PH, présentaient la particularité d’être im-

pactées par une augmentation de l’expression de FosB chez les femelles sans l’être chez les
mâles. De plus, les femelles présentaient en HIC des nombres de neurones exprimant FosB
supérieur aux mâles au sein de la DLPAG et du DM, ce dernier étant également caractérisé par
un nombre supérieur aux mâles en normoxie. L’hypothalamus caudal et la DMPAG et DLPAG
sont des structures connectées dont les dernières véhiculent des signaux provenant de l’hypo-
thalamus vers les structures respiratoires bulbaires et dont la stimulation augmente la fréquence
respiratoire (Hayward et al., 2003; Zhang et al., 2005). En hypoxie, la majorité des neurones de
l’hypothalamus caudal voient leur activité augmentée, suggérant une implication du PH dans la
réponse respiratoire à l’hypoxie chez le rat et chat mâle (Dillon et al., 1992, 1993). Ces données
suggèrent la présence d’une stimulation respiratoire par ces structures chez les femelles en ré-
ponse à la HIC qui n’a pas lieu chez les mâles.
Chez les rats hypertendus, l’activité du PH est augmentée et en hypoxie chronique pendant 24h,
l’activité sympathique est réduite lors de la lésion du PH (Shonis et al., 1993; Sharma et al.,
2015). Cette observation laisse croire qu’il y a une hyperactivité sympathique chez les souris
femelles en HIC qui n’a pas lieu chez les mâles.
Cependant, la présence augmentée de FOSB/FOSB au sein de ces structures semble étonnante
en vue de deux observations chez les rats femelles par rapport aux mâles. Premièrement, le loop
gain respiratoire est réduit chez les femelles par rapport aux mâles en réponse à l’hypoxie in-
termittente et augmentée chez les femelles ovariectomisées (Zabka et al., 2001a, 2001b;
Laouafa et al., 2017), indiquant une modulation de la CCR moins importante en hypoxie inter-
mittente chez la femelle. Deuxièmement, des études montrent que l’hypertension chez les rats
femelles est moins marquée que chez les mâles et en présence d’estradiol en réponse à la HIC
(Hinojosa-Laborde et al., 2005; Laouafa et al., 2017). Au regard de l’efet facilitateur de la CCR
de l’hypothalamus caudal et de la PAG dorsale, il semble alors étonnant que FosB soit exprimé
par ces structures chez les femelles alors que celle-ci présentent des conséquences cardiorespi-
ratoires moins marquées. Avant de conclure sur l’efet de la stimulation exacerbée de
l’hypothalamus caudal et de la PAG dorsale en HIC, des analyses supplémentaires devront être
réalisées, en particulier du phénotype des cellules concernées. Il pourrait s’agir d’une implica-
tion respiratoire du PH et de la DMPAG jusqu’alors non identiiée qui impacterait la
neuroplasticité respiratoire associée à la HIC chez les femelles et cela, en vue des paragraphes
– 209 –
qui vont suivre, peut-être d’une manière protectrice (voir Dualisme de l’estradiol : La neuro-
plasticité et la neuroprotection ? Ou la neuroprotection dépendante de la neuroplasticité ?,
page 225).
Enin, il est étonnant que FOSB/FOSB n’ait pas été trouvé à l’intérieur des neurones orexi-
nergiques de l’hypothalamus caudal. Les neurones orexinergiques ont la capacité à augmenter
leur fréquence de décharge en hypercapnie (Nakamura et al., 2007; Sunanaga et al., 2009; Ku-
waki et al., 2010; Song et al., 2012). Leur implication dans la réponse à l’hypoxie n’est pas
connue, même si la littérature révèle la présence de populations cellulaires non identiiées in-
trinsèquement sensibles aux variations d’O2 dans l’hypothalamus caudal (Dillon et al., 1992,
1993). Les neurones orexinergiques expriment c-Fos en réponse à l’hypoxie intermittente à
court terme (Yamaguchi et al., 2015). L’absence de FOSB/FOSB dans ces neurones indépen-
damment des conditions expérimentales et du sexe indique qu’ils ne médient pas une adaptation
de la CCR à long terme à l’HIC. Le fait que l’activité des neurones orexinergiques soit inhibée
en hypoxie sur des tranches ex vivo (Dergacheva et al., 2016) indique que le mécanisme d’im-
plication de cette population dans la réponse respiratoire à l’hypoxie et notamment dans la
neuroplasticité associée à l’HIC nécessite plus d’études.
Une implication potentiellement cardiorespiratoire du Raphé Médian ?

La présence augmentée de FOSB/FOSB au sein du Raphé Médian chez les femelles compa-
rées aux mâles n’était pas attendue. Il s’agit en efet du seul noyau Raphé pour lequel aucune
fonction cardiorespiratoire n’a été décrite jusqu’aujourd’hui. Seules deux observations témoi-
gnent d’une augmentation de l’activité de cette structure pourrait entraîner une augmentation
de la pression artérielle et la fréquence respiratoire (Alvarenga et al., 2005). Les eférences
bulbaires à partir du Raphé Médian ne sont pas trouvées dans le noyau hypoglosse (Fay et al.,
1997), mais ciblent les noyaux Raphés Pallidus, Obscurus et Magnus (Vertes et al., 1999). Par
cet intermédiaire, le Raphé Médian pourrait potentiellement exercer des efets respiratoires.
Or, il reste à vériier si le Raphé Médian exerce une fonction dans l’adaptation à l’HIC, étant
donné que le nombre de neurones FOSB/FOSB est similaire entre les conditions contrôles et
l’HIC, indiquant une présence élevée de FOSB/FOSB indépendamment des épisodes d’hy-
poxie.
Les dimorphismes sexuels observés en HIC, peuvent-ils être reliés à des

dimorphismes dans la neuroplasticité ?
Des données indiquent que l’hypertension chronique difère entre rats mâles et femelles en ré-
ponse à l’HIC (Hinojosa-Laborde et al., 2005) qui pointent vers un phénomène atténué chez les
sujets femelles, relétant ainsi les diférences sexuelles d’hypertension chronique chez des pa-
tients et patientes SAOS (Hedner et al., 2006; Huang et al., 2008). Ces observations restent
jusqu’aujourd’hui controversées (Hedner et al., 2006; Huang et al., 2008; Mohsenin, 2014; Yu
et al., 2014). Il semble efectivement que cette controverse peut être expliquée par des difé-
rences de la sévérité de l’HIC ou de l’IAH. Chez des rats, des diférences sexuelles ne sont plus
– 210 –
visibles lors de l’application d’un protocole d’HIC sévère (FiO2 de 6%) (Souza et al., 2015) et
le risque de faire de l’hypertension varie chez les patients SAOS selon la sévérité de l’IAH
tandis qu’il ne varie pas chez les patientes (Yu et al., 2014).
Alors qu’il a été montré que la mise en place de l’hypertension est atténuée en présence d’hor-
mones sexuelles féminines et favorisée en présence de la testostérone (Ouchi et al., 1987;
Reckelhof et al., 1999; Xue et al., 2005), les mécanismes d’action médiés par les hormones
sexuelles reste jusqu’alors inconnus. Il a initialement été suggéré que cette diférence résulte
des diférences sexuelles observées pour le stress oxydant induit par l’HIC (Iliescu et al., 2007),
mais il a été mis en évidence que l’administration d’œstrogènes réduit l’activité des ganglions
sympathiques (Vongpatanasin et al., 2001), indiquant une fonction cardiorespiratoire des œs-
trogènes au niveau central.
La VLM rostrale chez la femelle n’était pas signiicativement accumulée en neurones
FOSB/FOSB-positifs (p=0,0518), à l’inverse des mâles et au regard du rôle de cette structure
dans l’activité des ganglions sympathiques (Kumagai et al., 2012), cette observation pourrait
être par conséquent la raison pour laquelle l’hypertension semble être moindre chez les sujets
femelles en HIC (Hinojosa-Laborde et al., 2005) et dans le SAOS (Hedner et al., 2006; Huang
et al., 2008). La proportion de neurones A1/C1 était signiicativement élevée en HIC indépen-
damment du sexe. Cela suggère alors que des dimorphismes sexuels dans l’hypertension
chronique ne résultent pas d’une implication sexe-dépendante de ces neurones, suggérant la
présence d’autres populations neuronales. En faveur de cette hypothèse, MORAES et al. (2013)
ont montré la présence de populations neuronales non adrénergiques au sein de la rVLM qui
sont activés par l’HIC. Il est d’autant plus important d’étudier la région parvocellulaire du PVN
dans ce contexte ain de détecter des dimorphismes sexuels dans cette-ci, au regard de ses pro-
jections vers la rVLM (Knight et al., 2011).
Enin, un protocole d’HIC moins sévère pourrait révéler davantage de diférences sexuelles
dans l’induction de FosB, étant donné que notre protocole d’HIC, caractérisé par des désatura-
tions sévères est susceptibles de masquer les mécanismes de mise en place de l’hypertension
sexe-dépendants, tel que cela a été observé chez le rat (Hinojosa-Laborde et al., 2005; Souza et
al., 2015).
Pour conclure, des analyses ventilatoires devront être réalisées chez des souris femelles placées
en HIC en présence d’injections de par exemple l’acide kaïnique dans le NTS commissural, la
VLM rostrale et la région A5 ain de déterminer leur implication dans la CCR en présence de
l’HIC. L’identiication du phénotype neuronal de la région A5, de la DMPAG ainsi que du PH
devront être réalisée ain d’évaluer, par stimulation spéciique, leurs efets sur la CCR en HIC.
Des analyses supplémentaires devraient être efectuées ain de déterminer une éventuelle im-
plication de la partie parvocellulaire du PVN et si les neurones touchés sont de nature
ocytocinergiques. Dernièrement, et au regard de l’intérêt particulier que nous portons à la séro-
tonine dans notre laboratoire dans le contexte du SAOS, des analyses quant au rôle du Raphé
Médian devront être réalisées.
– 211 –
2.3 Implication du stress oxydant dans la neuroplasticité

cardiorespiratoire associée à l’HIC
Implication des populations cellulaires pro-inlammatoires

Le SAOS est souvent considéré comme une pathologie inlammatoire dont les conséquences,
dont des dommages cellulaires, peuvent être majoritairement attribuées au stress oxydant gé-
néré par l’hypoxie intermittente (Lavie, 2015). Nous n’avons pas observé des phénomènes de
neurodégénération par une approche de coloration tissulaire par l’éosine, telle qu’elle a été
montrée dans l’hippocampe en réponse à la HIC (Deng et al., 2015). Vu le fait que le Raphé
Dorsal présente une neurodégénération partielle (diminution du nombre de neurones sérotoni-
nergiques) et que ce processus pourrait être accompagnée d’une gliose voire même causée par
une hyperstimulation cytotoxique des cellules gliales (Gehrmann et al., 1995), il semble alors
que l’approche de coloration à l’eosine n’est pas iable et que l’analyse des processus pro-in-
lammatoires nécessite d’autres approches histologiques et moléculaires. En efet, DENG et al.
(2015) ont conirmé leurs observations par la révélation de marqueurs moléculaires d’apoptose
et d’inlammation.
Nous nous sommes alors tournés vers une analyse immunohistologique et plusieurs observa-
tions ont conduit à l’analyse de l’expression de FosB au sein de la sous-population astrocytaire
des cellules gliales, dans les structures qui présentent une neuroplasticité :
Premièrement, il a été suggéré que certaines populations astrocytaires dont ceux de la VLM
rostrale seraient intrinsèquement sensibles aux variations d’O2 et qu’ils seraient impliqués dans
la réponse respiratoire à l’hypoxie et l’hypertension (Gourine et al., 2010; Angelova et al., 2015;
Marina et al., 2015). Une astrogliose en réponse au stress oxydant généré par l’HIC pourrait
alors s’accompagner par une stimulation de ces populations cellulaires et pourrait en efet mé-
dier des efets cardiorespiratoires observées en HIC.
Deuxièmement, il est connu que l’augmentation de l’expression de Gfap par les astrocytes in-
duit par NF-B est impliqué dans les processus neuro-inlammatoires (Sofroniew, 2009). Une
hyperactivité de cette population pourrait donc être à la base des efets neuro-inlammatoires et
neurodégénératifs observés en HIC (Deng et al., 2015), telle que nous l’observons dans le Ra-
phé Dorsal. En efet, l’antagonisation des récepteurs à l’ATP résulte en une diminution des
efets neurodégénératifs et une diminution de l’hypertension, suggérant une gliotransmission
astrocytaire chronique augmentée (Deng et al., 2015; Marina et al., 2015).
Troisièmement, étant donné l’induction rapide de l’Aromatase dans les astrocytes suite à cer-
tains stimuli38, il était particulièrement intéressant d’étudier l’activité astrocytaire étant donné
que l’augmentation de l’activité des nerfs phrénique et hypoglosse en hypoxie intermittente
dépend de la conversion des hormones sexuelles en estradiol (Zabka et al., 2006). Un dimor-
phisme dans l’activité astrocytaire aurait pu ouvrir des pistes explicatives pour les
38
L’Aromatase a été détectée dans les astrocytes suite aux lésions mécaniques ou suite à l’administration d’agents
cytotoxiques. Une telle induction n’a en revanche jamais été étudiée en hypoxie / hypoxie intermittente.
– 212 –
dimorphismes cardiorespiratoires observés en HIC (voir Une forte expression de FosB chez les
femelles, confère-t-elle une meilleure adaptabilité à l’HIC ?, page 222).
Enin, au regard du fait que la libération de gliotransmetteurs par les astrocytes dépend de l’aug-
mentation de la concentration intracellulaire de Ca2+, il est possible que ce processus serait
accompagné d’une augmentation de l’expression des gènes induits par inlux de Ca2+ et que
l’HIC induirait l’expression de facteurs d’adaptation à long terme au sein des astrocytes. Nous
nous sommes par conséquent vus obligés de mettre en question la spéciicité de FOSB/FOSB
comme marqueur d’activité neuronale. En efet, FOSB/FOSB est également un marqueur de
stimulation cellulaire aux facteurs de croissance dans diverses lignées ou cultures primaire cel-
lulaires (Nakabeppu et al., 1991; Inoue et al., 2004; Tang et al., 2016). Il est alors possible que
FosB soit également exprimé dans des types cellulaires non-neuronaux en réponse à la HIC,
en particulier dans les astrocytes en réponse au stress oxydant. Cependant, FOSB/FOSB
n’était pas détecté au sein des cellules GFAP-positives, ce qui ouvre deux possibilités : d’un
côté, il pourrait s’agir pour FOSB efectivement d’un marqueur de neuroplasticité spéciique
des neurones qui ne révèlerait donc pas une stimulation des astrocytes en HIC. Dans ce cas-ci,
il serait judicieux d’étudier l’intensité du marquage GFAP ain de détecter une activité astrocy-
taire réactive caractérisée par une augmentation du taux d’expression de Gfap. De l’autre côté,
ces cellules pourraient ne pas être impliqués dans la HIC dans nos souris. Cette dernière hypo-
thèse semble en revanche peu plausible au regard des études qui démontrent leur
chémosensibilité intrinsèque aux variations d’O2 au sein de certaines structures (Gourine et al.,
2017) et leur implication dans la génération du stress oxydant en HIC (Deng et al., 2015).
Le stress oxydant entraîne une perte partielle des neurones sérotoninergiques au sein
du Raphé Dorsal
La diminution du nombre de neurones positifs pour la 5-HT chez les mâles pourrait être asso-
ciée à un stress oxydant générée par l’HIC (Zhou et al., 2016). Notre protocole d’HIC
correspondant à des désaturations sévères, il est probable qu’il donne lieu à un stress oxydant
chez les souris. Cette hypothèse est soutenue par le fait que le stress oxydant dans l’encéphale
des souris en HIC est plus élevé chez les mâles que chez les femelles (Borrás et al., 2003), y
compris dans le tronc cérébral (Sanilippo-Cohn et al., 2006; Laouafa et al., 2017). Ce stress est
alors susceptible d’induire de l’apoptose spéciiquement chez les mâles, telle qu’elle survient
dans l’hippocampe des souris mâles en réponse à l’HIC (Deng et al., 2015). La perte des neu-
rones 5-HT au sein du Raphé Dorsal pourrait provoquer perte partielle de l’innervation
sérotoninergique au sein du noyau hypoglosse vu que le Raphé Dorsal constitue en partie la
source de son innervation sérotoninergique (Vertes et al., 1994; Rampon et al., 1999) et dont
l’activité relète les mouvements de la langue (Fornal et al., 1996). Une perte des aférences
sérotoninergiques a en efet été observée en présence d’un stress oxydant dans le cortex chez la
souris (Aucoin et al., 2005). D’autres sources sérotoninergiques pourraient également être im-
pactées par le stress oxydant et nous ne pouvons pas exclure que des altérations de par exemple
– 213 –
les noyaux Raphés Pallidus, Obscurus et Magnus ne modulent pas le fonctionnement du noyau
hypoglosse en réponse à l’HIC.
2.4 L’HIC afecte le noyau hypoglosse de façon sexe-dépendante
Signiiance physiopathologique
La tendance à l’augmentation du nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs (présumés des
motoneurones) dans la partie rostrale du noyau hypoglosse indique qu’il pourrait y avoir une
altération de la commande des muscles styloglosse et hyoglosse (Fay et al., 1997). La littérature
indique en efet que la Pcrit augmentée (stabilité pharyngée diminuée) chez le rat pendant la
respiration basale après exposition à l’HIC (Ray et al., 2007) résulte non seulement des dys-
fonctionnements contractiles du génioglosse39, mesurés in vitro, associés au stress oxydant au
sein des muscles (Liu et al., 2009), mais également d’une altération de la CCR au niveau du
noyau hypoglosse étant donné que l’activité (amplitude) du nerf hypoglosse est moins élevée
suite à la micro-injection de 5-HT ou de glutamate dans le noyau hypoglosse (Veasey et al.,
2004).
L’absence d’augmentation du nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs chez les femelles
dans le noyau hypoglosse chez les souris femelles en réponse à l’HIC suggère que le noyau
hypoglosse ne soit pas impacté par l’HIC, du moins quant à l’expression de FosB. Aucune
donnée qui permet de déduire une altération de la CCR au niveau du noyau hypoglosse n’est
disponible pour des sujets ou animaux femelles. En efet, les seules données chez les femelles
en HIC témoignent d’une altération contractile basée sur la mesure de force de contraction des
muscles des VAS isolés (Liu et al., 2009; Huang et al., 2011; Zhou et al., 2013; Lu et al., 2014).
Il n’est de ce fait pas possible de conclure sur l’impact de la stabilité du nombre de neurones
FOSB/FOSB-positifs chez les femelles, même s’il semble que le proil d’expression de FosB
au sein du noyau hypoglosse soit témoin d’une atténuation des répercussions de l’HIC sur la
physiologie de cette structure (voir L’hypothèse de la neuroallostase cardiorespiratoire ho-
méostatique, page 226).
Le fait que chez les souris mâles, la tendance à l’augmentation des neurones FOSB/FOSB-
positifs soit observée dans la partie rostrale du noyau hypoglosse est étonnant étant donné que
ces muscles sont des rétracteurs de la langue et partiellement antagonistes des mouvements du
génioglosse (Fuller et al., 1998). Chez l’Homme, il a été démontré que la stimulation spéciique
du styloglosse et hyoglosse réduit le débit d’air (Schwartz et al., 1996), ce qui suggère que
l’altération de la commande de ces muscles chez nos souris mâles en HIC impacte négativement
le débit d’air. Il est cependant à noter que c’est la stimulation de l’ensemble des muscles pha-
ryngés qui semble résulter en un débit d’air optimal étant donné que pendant la respiration
basale chez le rat (Fuller et al., 1998) et pendant la réponse respiratoire à l’hypoxie aiguë chez
l’Homme (Mateika et al., 1999), les muscles rétracteurs sont co-activés avec les muscles qui
39
Ce dysfonctionnement contractile était par ailleurs corrigé par administration systémique d’œstrogènes (Liu et
al., 2009; Huang et al., 2011; Zhou et al., 2013; Lu et al., 2014)
– 214 –
avancent la langue. Au regard des analyses du système nerveux central, nous sommes inca-
pables de conclure sur l’impact de la neuroplasticité au sein du noyau hypoglosse rostral, mais
il semble plausible de proposer que son hyperstimulation se ferait dans le but de garantir une
Pcrit suisamment négative pendant la respiration en HIC.
L’enregistrement de la subdivision latérale du nerf hypoglosse (muscles rétruseurs) pourrait
fournir des indices quant à l’impact de l’expression de FosB chez les mâles au sein du noyau
hypoglosse rostral (muscles rétruseurs). La soumission de ces animaux à une hypoxie aiguë
supplémentaire pourrait déterminer l’impact de la neuroplasticité au sein des motoneurones des
muscles rétruseurs sur l’activité de ces derniers pendant la réponse respiratoire à l’hypoxie.
Signiiance de la neuroplasticité de la commande sérotoninergique au sein du noyau

hypoglosse chez les souris mâles
L’augmentation de l’immunoréactivité 5-HT au sein du noyau hypoglosse caudal ventromédian
est cohérente avec l’observation faite chez le rat mâle en HIC (Rukhadze et al., 2010). Cette
partie du noyau hypoglosse contient les motoneurones innervant les muscles intrinsèques de la
langue et potentiellement une partie des motoneurones du génioglosse (Odutola, 1976; Fay et
al., 1997), suggérant que l’altération de la signalisation sérotoninergique pourrait moduler les
mouvements des muscles intrinsèques de la langue et du génioglosse et déstabiliser les mouve-
ments des VAS. Ce phénomène pourrait, dans la mesure où il est retrouvé chez l’Homme,
contribuer au phénomène du SAOS cyclique chez les patients. De nombreuses études sur des
modèles de SAOS mettent en efet en évidence que la modulation de la voie sérotoninergique
impacte l’IAH via une modulation de l’activité des muscles des VAS, du moins pour le génio-
glosse, chez le Bulldog anglais (Veasey et al., 1996), le rat (Carley et al., 1999a; Nakano et al.,
2001; Ogasa et al., 2004; Zhong et al., 2010) et l’Homme (Berry et al., 1999)40. La modulation
de l’activité des muscles intrinsèques de la langue n’a pas été étudiée.
Deux hypothèses vont dans le sens d’une augmentation de l’immunoréactivité 5-HT observée
dans la partie ventromédiane du noyau hypoglosse chez les mâles en HIC, mais s’opposent
l’une à l’autre concernant la signiiance physiologique de cette augmentation.
L’hypothèse de la compensation neurogénique
La première hypothèse est basée sur l’observation de la perte partielle des neurones sérotoni-
nergiques du Raphé Dorsal chez les souris mâles en HIC. Plusieurs études montrent que le
Raphé Dorsal projette vers le noyau hypoglosse (Vertes et al., 1994) et que ces projections
pourraient être de nature sérotoninergiques (Fornal et al., 1996; Wu et al., 2017).
40
Il s’agit pour ces études d’une administration systémique des drogues pharmacologiques ciblant la voie séroto-
ninergique (inhibiteurs de la recapture de 5-HT, L-tryptophane, agonistes et antagonistes des récepteurs 5-
HTR). Seulement une équipe a effectué des injections localisées dans le noyau hypoglosse de l’Ondansétron
(antagoniste des récepteurs 5-HTR3) chez le rat et démontré qu’il n’a pas d’effet sur l’activité basale du nerf
hypoglosse ni sur la réponse à la co-administration de 5-HT (Fenik et al., 2001).
– 215 –
La perte en neurones sérotoninergiques pourrait faire appel à des systèmes compensateurs qui
stimuleraient alors une arborisation axonale (angl., axon sprouting) au sein du noyau hypo-
glosse par les neurones sérotoninergiques intacts du Raphé Dorsal. Un tel phénomène est
observé par les terminaisons noradrénergiques au niveau du noyau hypoglosse en HIC (Kubin,
2014).
Le phénomène de neuroplasticité axonale est également observé chez les patients SAOS. En
efet, le ronlement rencontrée chez ces patients génère des lésions des aférences provenant des
motoneurones qui innervent les muscles pharyngés, dont le génioglosse (Boyd et al., 2004;
Saboisky et al., 2012). Ce phénomène stimule chez ces patients une arborisation axonale des
motoneurones intacts ain de compenser la perte partielle de la stimulation pharyngée (Saboisky
et al., 2012) et il est possible que ce même phénomène soit généré dans le système nerveux
central. En efet, l’arborisation des aférences sérotoninergiques est observée dans le striatum41
et le cortex chez des patients et modèles animaux (rats, primates) de la maladie de Parkinson
suite au traitement par la L-DOPA (Rylander et al., 2010). Elle a également été observée chez
le rat par les structures du tronc cérébral, dont les olives inférieures, le noyau pontin et la VLM,
qui projettent vers le cervelet (Chaisuksunt et al., 2000). Ces observations mettent en question
le paradigme admis aujourd’hui selon lequel les neurones du tronc cérébral chez l’adulte se-
raient incapables d’exercer une plasticité axonale au stade adulte (Yiu et al., 2006).
La neuroplasticité axonale périphérique est en partie induite par des voies de signalisation dé-
pendantes de l’activité neuronale impliquant l’inlux de Ca2+ et l’accumulation de l’AMPc, mais
peut également se faire par des voies indépendantes de l’activité neuronale et ainsi potentielle-
ment indépendamment de l’expression de FosB, via les voies kinases activées par le Nerve
growth factor (NGF) et la Glycogen synthase kinase 3 (Ali et al., 2001; Kalil et al., 2014). Le
NGF a en efet été détecté chez l’Homme et chez le rat adulte dans le tronc cérébral dont le
NTS ainsi que dans le noyau hypoglosse en conditions physiologiques (Pioro et al., 1990;
Mufson et al., 1992). Au regard de ces données, nous pouvons émettre l’hypothèse qu’une ar-
borisation axonale des neurones sérotoninergiques du Raphé Dorsal via la voie NGF est une
possibilité qui pourrait alors expliquer l’absence de l’expression de FosB dans les neurones
sérotoninergiques du Raphé Dorsal. De plus, ain de stabiliser les VAS en augmentant l’ampli-
tude des mouvements du génioglosse et de la langue, une augmentation de la fréquence de
décharge des motoneurones et des pré-motoneurones qui l’innervent n’est pas indispensable et
pourrait résulter d’une augmentation du nombre de motoneurones hypoglossaux innervés par
un même neurone aférent qui décharge à une fréquence inchangée (Hick et al., 2002). Selon
ce phénomène, l’augmentation de l’activité (amplitude) du génioglosse telle qu’elle est obser-
vée en réponse à l’hypoxie intermittente (Chowdhuri et al., 2008) pourrait provenir de neurones
sérotoninergiques qui présenteraient une arborisation axonale accrue sans être soumis à une
modulation de leur activité et sans que l’expression de FosB soit induite.
41
Le striatum est une structure sous-corticale située dans le prosencéphale qui est composé du diencéphale et du
télencéphale. Le striatum est entre autre impliqué dans le contrôle de la motricité.
– 216 –
Un autre phénomène de plasticité axonale possible serait que l’HIC stimule la réactivation de
synapses silencieuses ce qui induirait une augmentation de la sérotonine dans les axones afé-
rents. Un tel phénomène est observé par les neurones sérotoninergiques suite à la lésion
unilatérale de la moelle épinière au niveau de la racine C2. La lésion entraîne après deux se-
maines une augmentation de l’immunoréactivité 5-HT au niveau des motoneurones phréniques
du côté lésé qui serait le résultat d’une activation de projections silencieuses des neurones sé-
rotoninergiques du côté non lésé (Tai et al., 1997) dans un modèle appelé crossed phrenic
pathway (Goshgarian, 2003).
En raison de l’absence de la perte neuronale chez les souris femelles, la neuroplasticité axonale
des neurones sérotoninergiques ne serait ainsi pas induite au sein du noyau hypoglosse ce qui
expliquerait l’absence de l’augmentation de l’immunoractivité 5-HT au sein du noyau hypo-
glosse chez les souris femelles. Alors qu’il est en efet possible que l’arborisation des
terminaisons axonales dépende des neurones sérotoninergiques du Raphé Dorsal, en lien direct
avec la neurodégénération au sein de cette structure, cette hypothèse est controversée. Chez le
rat, il a en efet été montré que l’HIC diminue la stimulation sérotoninergique du noyau hypo-
glosse à partir de l’électrostimulation du Raphé Dorsal et que la quantité de Synaptophysine42
est diminuée au sein du noyau hypoglosse (Wu et al., 2017), suggérant que le nombre d’afé-
rences vers le noyau hypoglosse à partir du Raphé Dorsal baisse en HIC et que ce phénomène
n’est pas compensé par arborisation axonale par cette structure. Au regard de ces données, il
semblerait plutôt que l’augmentation des aférences sérotoninergiques au sein du noyau hypo-
glosse ventromédian chez les souris mâles se fait à partir d’autres populations sérotoninergiques.
Les noyaux Raphés caudaux Pallidus, Obscurus et Magnus sont efectivement des structures
qui projettent directement vers les motoneurones du noyau hypoglosse (Barker et al., 2009).
Des analyses du nombre de neurones 5-HT-positifs dans ces structures devront être réalisées
ain de donner des indices concernant l’hypothèse de l’arborisation axonale comme système
compensateur de la perte neuronale.
De façon intéressante, l’hypothèse de l’augmentation de l’innervation sérotoninergique peut
expliquer le tonus pharyngé élevé observé chez les patients SAOS durant la journée. En efet,
au regard du dualisme de l’activité sérotoninergique pendant l’éveil et les phases de sommeil
(Jacobs et al., 2002), l’innervation sérotoninergique augmentée du noyau hypoglosse pourrait
générer un état d’hyperstimulation tonique des motoneurones des VAS plus important chez les
hommes comparés aux femmes durant la journée.
Ain de soutenir cette hypothèse, le phénomène d’arborisation axonale sérotoninergique reste à
être démontré chez les patients SAOS. Dans ce but, des diférences dans l’hypertonicité pha-
ryngée durant la journée entre les patients et patientes SAOS et les souris mâles et femelles
soumises à l’HIC devront être étudiées. Selon notre hypothèse, l’hypertonicité des VAS devrait
être moindre chez les femmes comparée aux hommes en raison de l’absence de l’augmentation
42
La Synaptophysine est une protéine synaptique ubiquitaire dont la quantité déterminée par des dosages reflète
la quantité de synapses (Mayhew, 1996).
– 217 –
des aférences sérotoninergiques. Des diférences signiicatives n’ont pas été décrites dans la
littérature, mais les patichinents SAOS tendent en efet vers une tonicité pharyngée plus impor-
tante que les patientes durant la journée (Jordan et al., 2004).
Pour conclure, l’augmentation possible des aférences sérotoninergiques au sein de la partie
ventromédiane du noyau hypoglosse pourrait constituer un mécanisme de compensation de la
perte partielle des neurones sérotoninergiques par les souris mâles ain d’assurer une stimula-
tion suisamment forte des muscles pharyngés pendant la respiration en HIC.
Une autre observation surprenante est que l’augmentation de l’immunoréactivité 5-HT (si elle
est liée à une augmentation du nombre de ibres 5-HT selon l’hypothèse de la compensation
neurogénique) est observée chez le mâle dans la partie ventromédiane (muscles intrinsèques de
la langue) du noyau hypoglosse caudal tandis que la neuroplasticité FOSB/FOSB chez ces
mêmes mâles est observée dans la subdivision rostrale (muscles rétruseurs styloglosse et hyo-
glosse). Dans le cas d’une coïncidence spatiale des deux phénomènes, nous aurions pu proposer
que l’augmentation des aférences sérotoninergiques provoque une stimulation augmentée des
motoneurones du noyau hypoglosse durant la journée et la présence de FOSB/FOSB dans les
motoneurones stimulés aurait efectivement pu témoigner d’une activité augmentée de ces der-
niers. Ainsi, des questions se posent quant au lien entre la neuroplasticité observée au sein du
noyau hypoglosse rostral (muscles rétruseurs) associée à l’induction de l’expression de FosB et
celle associée à l’augmentation de l’immunoréactivité de 5-HT dans la subdivision ventromé-
diane. Si une augmentation de la stimulation du noyau hypoglosse rostral par des neurones pré-
moteurs résulte en une induction de FosB dans cette subdivision, pourquoi ce même phénomène
n’est pas observé dans la partie ventromédiane caudale, dans le contexte de l’hypothèse que
l’immunoréactivité 5-HT traduirait une stimulation sérotoninergique élevée ?
L’hypothèse de l’inhibition GABAergique
Une deuxième hypothèse explicative de l’augmentation de l’immunoréactivité 5-HT du noyau

hypoglosse ventromédian est basée sur le fait que la majorité des noyaux FOSB/FOSB-
positifs au sein du Raphé Dorsal en HIC ne sont pas de nature sérotoninergique et que le Raphé
Dorsal contient de nombreux neurones qui libèrent du GABA, qui sont localisés proche des
neurones sérotoninergiques (Weissbourd et al., 2014). Certains noyaux FOSB/FOSB-positifs
que nous avons observés dans le Raphé Dorsal étaient en efet adjacents aux neurones positifs
pour la 5-HT. Une partie au moins des noyaux FOSB/FOSB-positifs pourrait alors appartenir
à des neurones GABAergiques.
Il a en efet été mis en évidence que les neurones GABAergiques exercent une régulation de
l’activité des neurones sérotoninergiques voisins du Raphé Dorsal pendant les cycles veille-
sommeil (Nitz et al., 1997; Fiske et al., 2006; Darnall et al., 2012), qui provient en partie des
neurones GABAergiques du Raphé Dorsal même (Gervasoni et al., 2000; Monti, 2010). Dans
la mesure où les neurones FOSB/FOSB-positifs au sein du Raphé Dorsal en HIC pourraient
donc être de nature GABAergique, l’efet potentiel résultant serait une inhibition de l’activité
– 218 –
sérotoninergique et une diminution de la libération de 5-HT au niveau des zones de projection

et donc potentiellement au sein du noyau hypoglosse.
En HIC, il a été montré que la libération de 5-HT au niveau du noyau hypoglosse à partir du
Raphé Dorsal est diminuée (Wu et al., 2017). L’induction de FOSB/FOSB dans les neurones
GABAergiques du Raphé Dorsal chez les mâles pourrait témoigner d’une activité augmentée
de ces derniers et résulter en une inhibition des neurones sérotoninergiques. Cela expliquerait
la diminution de la libération de 5-HT au sein du noyau hypoglosse et pourrait résulter en une
augmentation de l’immunoréactivité 5-HT telle que nous l’observons chez les mâles. En faveur
de cette hypothèse, l’augmentation de l’immunoréactivité 5-HT associée à une inhibition de
son relargage dans la synapse a été documentée dans le NTS dans un contexte d’hypovolémie
sanguine (Curtis et al., 2013).
Ce phénomène pourrait chez nos souris mâles expliquer l’absence de l’expression de FosB par
les motoneurones de la subdivision ventromédiane du noyau hypoglosse étant donné qu’une
diminution de l’activité neuronale portée par une réduction d’excitation d’origine sérontoniner-
gique ne serait pas détectée par ce marqueur.
Etant donné l’implication de la sérotonine dans le tonus du nerf hypoglosse pendant l’éveil ainsi
que pendant le sommeil (Jelev et al., 2001), ce phénomène pourrait, extrapolé aux patients
SAOS, expliquer la collapsibilité augmentée des VAS chez les patients SAOS (Mateika et al.,
2013; Syed et al., 2013) avec un efet plus marqué chez les patients masculines comparés aux
féminines (Chin et al., 2012). Chez le bulldog anglais et les rats obèses, il a en efet été démontré
que l’inhibition de la signalisation sérotoninergique par administration systémique des antago-
nistes de 5-HTR méthysergide et ritansérine réduit l’activité des muscles pharyngés pendant
l’éveil et le sommeil et entraîne une augmentation de l’IAH accompagnées de désaturations
sanguines en O2 (Veasey et al., 1996; Nakano et al., 2001). De nombreuses études montrent en
plus que la potentialisation de la 5-HT dans la fente synaptique par administration d’inhibiteurs
de la recapture diminue l’IAH chez le bulldog (Veasey et al., 1999), chez la souris (Real et al.,
2009) et chez l’Homme pendant la nuit43 (Hanzel et al., 1991; Kraiczi et al., 1999; Prasad et al.,
2010).
Chez le rat, il a en efet été démontré que l’activité tonique hypoglossale est réduite par l’HIC
(Pcrit augmentée) (Ray et al., 2007) et que son activité augmente de manière moins importante
suite aux micro-injections de 5-HT au sein du noyau hypoglosse (Veasey et al., 2004). WU et
al. (2017) ont récemment montré que l’HIC diminue la stimulation sérotoninergique du noyau
hypoglosse à partir du Raphé Dorsal, renforçant notre hypothèse que l’augmentation de l’im-
munoréactivité 5-HT au sein du noyau hypoglosse chez les mâles résulte d’une diminution de
43
Certaines études démontrent que la prolongation de l’effet de la 5-HT dans le fente synaptique réduit les phases
de sommeil lent profond et ne réduit pas l’hypersomnolence diurne des patients (Hanzel et al., 1991; Kraiczi
et al., 1999). Cela suggère que la réduction de l’IAH pourrait résulter d’une favorisation des phases de sommeil
lent léger au péril des phases profondes étant donné que les phases légères sont caractérisées par une activité
des neurones sérotoninergiques plus élevée. KRAICZI et al. (1999) rapportent que si le nombre d’apnées dimi-
nue, ce n’est pas le cas pour les hypopnées, suggérant qu’il y a effectivement une stimulation élevée des
muscles pharyngés qui résulte en une ouverture partielle.
– 219 –
l’activité sérotoninergique provenant du Raphé Dorsal. L’observation que le nombre de sy-

napses au sein du noyau hypoglosse est réduit en HIC (Wu et al., 2017) pourrait donc résulter
de la perte partielle des neurones sérotoninergiques que nous avons observée en HIC chez les
mâles au sein du Raphé Dorsal, réduisant ainsi le nombre d’aférences sérotoninergiques pro-
venant du Raphé Dorsal vers le noyau hypoglosse. Ce phénomène pourrait, en plus de
l’inhibition GABAergique des neurones sérotoninergiques intacts, contribuer à la physiopatho-
logie du SAOS selon le principe du « SAOS cyclique ».
A l’encontre de notre hypothèse, il a récemment été démontré que l’antagonisation et l’agoni-
sation inverse des récepteurs excitateurs 5-HTR par micro-injection de la miansérine dans le
noyau hypoglosse réduit efectivement l’activité des muscles de la langue pendant l’éveil, mais
que la miansérine n’a aucun efet pendant les phases de sommeil (Kubin et al., 2018). Cette
observation semble inalement mettre en question la contribution de la baisse de la stimulation
sérotoninergique du noyau hypoglosse en HIC à la collapsibilité des VAS augmentée pendant
le sommeil des patients SAOS. Cette donnée est issue de rats wild-type et devrait être conirmée
chez des souris soumises à l’HIC.
L’hypothèse de l’inhibition GABAergique soutient par ailleurs l’observation du tonus pharyngé

augmenté des patients SAOS pendant la journée (Suratt et al., 1988; Mezzanotte et al., 1992)
avec un tonus plus marqué chez les hommes (Jordan et al., 2004). Une activité spontanée aug-
mentée des neurones GABAergiques est susceptible d’induire des changements post-
synaptiques au niveau des motoneurones hypoglossaux qui induisent une élévation de l’excita-
bilité de ces derniers (Braegelmann et al., 2017). Ce phénomène a spéciiquement été démontré
pour les motoneurones hypoglossaux et phréniques dans un modèle de neuroplasticité homéos-
tatique induite par l’inactivité (angl., inactivity-induced homeostatic plasticity) qui a pour
objectif de compenser des altération de stimulation de ces motoneurones (Baker-Herman et al.,
2011). Cette compensation est susceptible d’induire une hyperstimulation lors de la reprise des
aférences excitatrices éveil-dépendantes durant la journée comme par exemple la stimulation
noradrénergique (Kubin, 2014).
Une étude chez le rat nouveau-né montre que l’activité inhibitrice GABAergique est augmentée
dans les noyaux Raphé Pallidus, Obscurus et Magnus en réponse à l’hypoxie intermittente (trois
cycles de 3 minutes à une FiO2 de 10% suivies de 6 min de normoxie) et est responsable de
l’augmentation de la latence de l’induction de l’éveil (Darnall et al., 2012). Ce phénomène n’a
en revanche pas encore été démontré chez la souris adulte et en réponse à des protocoles d’hy-
poxie intermittente prolongés et reste par conséquent une hypothèse sans appui bibliographique.
D’autre part, les données bibliographiques ne fournissent pas de données qui pourraient expli-
quer des dimorphismes sexuels dans l’inhibition GABAergique des neurones sérotoninergiques
en conditions basales et en HIC qui pourraient expliquer l’induction de l’expression de FosB
présumée dans les neurones GABAergiques chez les souris mâles spéciiquement. En revanche,
il existe des luctuations de l’activité sérotoninergique du Raphé Dorsal qui sont dépendantes
de l’inhibition GABAergique et qui sont en faveur de notre hypothèse : de façon intéressante,
l’inhibition GABAergique est moins importante durant la phase folliculaire que durant la phase
– 220 –
lutéale suggérant que des taux élevés de progestérone et d’œstrogènes circulants diminuent
l’activité GABAergique et augmentent la libération de 5-HT par le Raphé Dorsal (Felton et al.,
2004). Etant donné que les taux d’hormones sexuelles féminines sont plus élevés chez les fe-
melles que chez les mâles, même pendant la phase lutéale, l’inhibition GABAergique des
neurones sérotoninergiques du Raphé Dorsal est susceptible de rester moins importante chez
les femelles comparée aux mâles. En faveur de cela, en HHIC (hypoxie et hypercapnie inter-
mittentes chroniques), il a efectivement été montré que l’activité inhibitrice GABAergique du
LPGi est plus importante chez les rats mâles comparés aux femelles (Dergacheva, 2015). Cela
reste à être déterminé pour le Raphe Dorsal.
Possible implication espèce-dépendante de la partie ventromédiane du noyau

hypoglosse dans la stabilisation des VAS
Selon les hypothèses développées dans les paragraphes précédents, l’innervation sérotoniner-
gique est soit augmentée, soit la stimulation sérotoninergique est diminuée dans la partie
ventromédiane (subdivision « T ») du noyau hypoglosse chez la souris mâle soumise à l’HIC.
Selon des études menées chez le rat, la subdivision ventromédiane contient principalement des
motoneurones qui innervent les muscles intrinsèques de la langue (Fay et al., 1997), respon-
sables de sa déformation facilitant la prise de la parole et la dégutition, du moins chez l’Homme
(Hiiemae et al., 2003). Chez le rat, il a été proposé que ces muscles exercent une fonction res-
piratoire pendant le chémorélexe à l’hypoxie, mais pas pendant la respiration basale44 (Bailey
et al., 2004, 2005) et il a été explicité que les muscles intrinsèques sont en efet stimulés lors de
l’avancement de la langue et contribueraient ainsi à la dilatation des VAS (Fregosi et al., 2014).
Il est par ailleurs également possible, au regard des diférences anatomiques entre l’Homme et
les rongeurs, que la stimulation des muscles intrinsèques de la langue constitue un élément
important du maintien des VAS pendant l’inspiration, même s’il semble plausible de penser
que l’avancement de la langue par contraction des muscles intrinsèques aurait un efet dilatateur
des VAS plus important chez l’Homme que chez la souris en raison de la position en retrait de
la langue chez notre espèce (Davidson, 2003). Dans ces conditions, il nous apparaît nécessaire
d’envisager des études permettant d’apprécier les conséquences d’une modiication fonction-
nelle au niveau des motoneurones du noyau hypoglosse ventromédian sur la stabilité des VAS.
En efet, les souris NZO, présentant des apnées du sommeil possiblement de nature obstructive
(voir Les souris New Zealand Obese en tant que modèle du SAOS obèse, page 230), fournissent
un excellent outil pour l’étude de l’efet de la modulation de l’activité des motoneurones du
noyau hypoglosse ventromédian sur la fréquence d’apnées/hypopnées.
Alors que certaines études chez le rat soutiennent une innervation pharyngée distincte entre les
parties ventromédiane (muscles intrinsèques) et ventrolatérale (génioglosse) du noyau hypo-
glosse (Odutola, 1976; Fay et al., 1997), d’autres mettent en évidence des motoneurones
rétromarqués à partir d’injections de traceurs rétrogrades dans le génioglosse sur toute la face
44
A l’inverse, les muscles extrinsèques rétruseurs sont stimulés lors de la respiration basale et le chémoréflexe à
l’hypoxie, indiquant un rôle crucial de ces muscles dans la stabilité des VAS (Bailey et al., 2004, 2005).
– 221 –
ventrale du noyau hypoglosse caudal (Krammer et al., 1979; Schwarz et al., 2009). Une étude
chez le rat adulte avance même que c’est spéciiquement la partie ventromédiane du noyau
hypoglosse caudal qui innerve le génioglosse (Altschuler et al., 1994). Cela ouvre la possibilité
que les altérations des aférences sérotoninergiques dans le noyau hypoglosse ventromédian
afectent également les mouvements du génioglosse.
Des systèmes non sérotoninergiques à la base de l’induction de FosB dans la

subdivision rostrale du noyau hypoglosse chez les mâles
La présence de FOSB/FOSB dans la partie rostrale suggère une neuroplasticité induite en
réponse à l’HIC par des systèmes aférents qui survient spéciiquement chez les souris mâles.
En raison de l’absence d’une modulation de l’immunoréactivité 5-HT dans cette partie du noyau
hypoglosse, les systèmes aférents impliqués dans la stimulation ces motoneurones seraient de
nature non sérotoninergique.
Le noyau hypoglosse reçoit en efet, entre autre, des aférences catécholaminergiques (Aldes et
al., 1990), dont la plupart sont des terminaisons libérant la noradrénaline (Levitt et al., 1979).
Une augmentation de l’immunoréactivité des récepteurs excitateurs 1 et des aférences caté-
cholaminergiques a efectivement été observée en HIC chez le rat dans le noyau hypoglosse
caudal (génioglosse, muscles intrinsèques et partie caudale des muscles rétruseurs) (Rukhadze
et al., 2010), mais les auteurs de cette étude ne se sont pas intéressés à sa partie rostrale. Environ
¾ des aférences catécholaminergiques du noyau hypoglosse proviennent du groupement A7
du SubC (Aldes et al., 1992). Nous n’avons pas observé de neuroplasticité au sein de cette
structure, ni au sein des neurones catécholaminergiques spéciiquement, ce qui écarte par con-
séquent cette structure comme source de modulation du fonctionnement du noyau hypoglosse
rostral (muscles rétruseurs). Nous avons en revanche observé une augmentation de
FOSB/FOSB au sein des neurones A1/C1 de la VLM rostrale. Il est ainsi possible que la
stimulation catécholaminergique au sein du noyau hypoglosse rostral (muscles rétruseurs) se
fasse par la VLM rostrale. En efet celle-ci projette vers l’ensemble des motoneurones du noyau
hypoglosse (Fay et al., 1997) et les neurones A1/C1 stimulent l’activité de ces derniers pendant
la respiration (Mack et al., 2007; Rukhadze et al., 2017). L’augmentation de la proportion de
neurones A1/C1 FOSB/FOSB-positifs était signiicative pour les deux sexes, suggérant que
le dimorphisme sexuel observé dans la partie rostrale du noyau hypoglosse (muscles rétruseurs)
ne peut pas résulter d’une diférence de remodelage des projections catécholaminergiques à
partir de la VLM rostrale entre mâles et femelles.
Une autre source de la stimulation catécholaminergique possible serait les neurones A2/C2 du
NTS commissural. Si l’expression de FosB par ces neurones n’était signiicative ni pour les
mâles ni pour les femelles, ils présentaient toutefois une tendance. De manière intéressante, la
tendance observée chez les femelles était moins marquée que chez les mâles, pouvant égale-
ment expliquer l’absence d’induction de FosB par les femelles au sein du noyau hypoglosse
rostral (muscles rétruseurs).
– 222 –
2.5 Une forte expression de FosB chez les femelles, confère-t-elle une
meilleure adaptabilité à l’HIC ?
Une particularité des femelles était le nombre de neurones exprimant FosB signiicativement
supérieur aux mâles au sein du noyau hypoglosse, des noyaux Raphés Médian et dorsal et le
DM en conditions basales et au sein de la région A5, la PAG dorsale et de l’hypothalamus (DM
et PH) en réponse à l’HIC. De façon intéressante, les structures qui présentaient un nombre
élevé de neurones FOSB/FOSB-positifs chez les femelles en normoxie et une augmentation
en réponse à l’HIC chez les mâles seulement (Raphés Dorsal et Médian et noyau hypoglosse),
étaient caractérisées par une stabilité du nombre de neurones marqués chez les femelles entre
conditions contrôles et d’HIC. Cette observation suggère que certaines structures présentent un
niveau de neuroplasticité basale / physiologique plus important que les mâles et que d’autres
structures sont, possiblement par une forte activité FOSB basale, stabilisées pendant l’exposi-
tion à l’HIC.
Ce dimorphisme sexuel constitue une première dans l’étude de la neuroplasticité respiratoire
entre les sexes et nécessitera de nombreuses études plus détaillées ain d’identiier la signiica-
tion du nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs élevé chez les femelles.
De multiples questions se posent ainsi quant à l’implication de ce proil d’expression FosB
spéciique des femelles. Ce phénomène pourrait-il donner des pistes explicatives des dimor-
phismes sexuels observés en hypoxie intermittente (chronique) ? Comment est-ce que cette
neuroplasticité basale élevée pourrait expliquer les phénomènes d’hypertension, d’hyperventi-
lation et de loop gain phrénique et hypoglossal moins marquées chez la femelle en hypoxie
intermittente (chronique) (Zabka et al., 2001a, 2001b; Hinojosa-Laborde et al., 2005; Skelly et
al., 2012; Laouafa et al., 2017) (voir Dualisme de l’estradiol : La neuroplasticité et la neuro-
protection ? Ou la neuroprotection dépendante de la neuroplasticité ?, page 225) ?
L’expression de FosB n’est pas impactée par le taux d’hormones sexuelles

circulantes
La séparation des femelles en groupes selon les phases du cycle ovarien, i.e. phase folliculaire
(proestrus et estrus) et phase lutéale (métestrus et diestrus), ne révélait pas de changements du
nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs entre les phases pour les femelles à la fois en con-
ditions contrôles et en HIC. Au regard de la forte expression basale de FosB des femelles dans
certaines structures, il était plausible de penser que ce phénomène, en raison de l’absence de ce
phénomène chez les mâles, serait lié aux œstrogènes et la progestérone. Nous avons ainsi vériié
si le nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs chez les femelles en conditions contrôles ten-
drait vers des nombres similaires des mâles en conditions contrôles en phase lutéale. Cette
dernière est caractérisée par un taux d’oestrogènes et de progestérone circulants bas comparé à
la phase folliculaire et dans la mesure où le statut femelle semble conférer une stabilité à cer-
taines structures de la neuroplasticité associée à l’HIC, les mécanismes stabilisateurs auraient
pu être atténués pendant la phase lutéale.
– 223 –
D’autre part, en 21 jours d’HIC, les femelles décrivent au maximum quatre cycles ovariens
complets. Ainsi, chaque femelle était caractérisée plusieurs fois par des phases de taux élevés
et bas d’hormones sexuelles. En raison de la stabilité de FOSB, il est légitime d’admettre que
la durée des phases ovariennes n’est pas suisamment longue pour permettre une diminution
signiicative du taux de FOSB, bien que son temps de demi-vie soit de 12 heures, pour être
détectée par l’approche d’immunohistochimie et pour reléter le taux d’hormones sexuelles cir-
culantes (Nestler, 2008). Il n’est donc pas surprenant que nous n’ayons pas vu de diférence en
termes de nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs chez des femelles en conditions contrôles
et en HIC au moment du sacriice.
Par ailleurs, au regard du fait que la neurostéroïdoénèse se fait indépendamment de la gonados-
téroïdogénèse45 (Corpéchot et al., 1997; Hojo et al., 2014), il est également possible que les
taux de stéroïdes neuroactifs ne varient pas suisamment en fonction du cycle ovarien pour
impacter la neuroplasticité en réponse à l’HIC.
Une troisième explication plausible est le faible nombre d’animaux pour chaque phase (entre 5
et 6 pour les phases folliculaire et lutéale en normoxie et en HIC), mais cette hypothèse nous
paraît peu probable en vue de la grande similitude du nombre de neurones FOS/FOSB-positifs
entre les phases pour la plupart des structures.
Des tests ELISA couplés aux dosages d’hormones à partir de micropunchs des structures d’in-
térêt pourraient fournir une meilleure précision dans la corrélation des taux de FOSB/FOSB
et de l’estradiol, de la progestérone et de la testostérone neuroactifs. Des dosages sériques dans
un premier temps pourraient révéler une meilleure précision du stade ovarien des animaux que
l’observation de l’aspect vaginal telle que nous y avons procédé, ain de réévaluer l’efet des
hormones sexuelles circulantes sur l’expression de FosB.
L’estradiol, favorise-t-il une activité FOSB basale et en réponse à l’HIC ?

Les œstrogènes sont susceptibles d’être à la base du nombre de neurones exprimant FosB élevé
chez les femelles en conditions basales. Il a été montré que les récepteurs ER stimulent la
phosphorylation de CREB et l’expression de c-Fos, même si cette observation n’a été faite que
sur des lignées cellulaires in vitro (Duan et al., 1998, 2001). Au regard du fait que les régions
promotrices des gènes c-fos et fosb sont hautement conservés (Lazo et al., 1992; Herdegen et
al., 1998; Sharma et al., 2000), la stimulation des ER pourrait alors amorcer l’induction de
FOSB/FOSB par la stimulation des systèmes CREB- et c-FOS-dépendants (Nestler, 2008).
En faveur de cette hypothèse, nous avons observé une présence basale de FOSB/FOSB
élevée par les cellules des structures contenant des neurones qui expriment les récepteurs
ER en plus grandes quantités comparé aux mâles, du moins pour le Raphe Dorsal et le
noyau hypoglosse (Vanderhorst et al., 2005; Schlenker et al., 2006) ainsi que l’hypothalamus
caudal tel que le DM (Lauber et al., 1991; Kruijver et al., 2002). Dans la DMPAG et DLPAG,
45
Les données concernent la progestérone et la testostérone. Des données concernant les œstrogènes ne sont pas
disponibles.
– 224 –
en revanche, des diférences sexuelles dans l’expression des récepteurs ER n’ont pas été ob-
servées (Vanderhorst et al., 2005; Loyd et al., 2008) et les diférences sexuelles au sein du
Raphé Médian n’ont pas été étudiées, même s’il a été montré que l’estradiol induit l’expression
de ER dans ce dernier (Alves et al., 2000), ce qui pourrait en efet résulter en une plus grande
quantité de ER chez les femelles au sein du Raphé Médian.
Tandis que les récepteurs AR pourraient également favoriser l’expression des facteurs AP-1 via
CREB (Aarnisalo et al., 1998; Frønsdal et al., 1998), l’expression de ces récepteurs est nette-
ment inférieure à celle des ER dans le Raphé Dorsal et le noyau hypoglosse (Sheng et al., 2004;
Behan et al., 2005) et l’hypothalamus (Simerly et al., 1990) et les données sur l’existence ou
non d’un dimorphisme sexuel concernant leur expression dans ces structures sont controversées
(McGinnis et al., 1996; Sheng et al., 2004; Behan et al., 2005).
A l’inverse, chez les mâles, en plus du nombre de récepteurs ER et ERinférieur aux femelles,
l’activité de l’Aromatase (enzyme de conversion de la testostérone en estradiol) est diminuée
en conditions physiologiques (Garcia-Segura et al., 1999; Zhang et al., 2014). Cette observation
suggère que les mâles pourraient présenter une biodisponibilité plus faible d’estradiol comme
documenté pour l’hippocampe (Brandt et al., 2013), ce qui peut également expliquer le nombre
faible de neurones FOSB/FOSB-positifs en conditions contrôles pour les mâles dans certaines
des structures respiratoires analysées (Raphe Médian et Dorsal, noyau hypoglosse, DM).
Afin de valider cette hypothèse, il serait intéressant d’envisager des micro-injections d’antago-
nistes des récepteurs aux œstrogènes (SERM, angl., specific estrogen receptor modulator ) dans
p.ex. le Raphé Dorsal afin de déterminer si le nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs chez
les femelles descend en conditions basales.
Dualisme de l’estradiol : La neuroplasticité et la neuroprotection ? Ou la

neuroprotection dépendante de la neuroplasticité ?
Au regard de la littérature, l’hypothèse a émergé que les hormones sexuelles masculines rendent
la CCR moins stable et que les hormones sexuelles féminines exercent des fonctions stabili-
satrices de la CCR 46 en hypoxie intermittente (chronique), i.e. hyperventilation, réponse
respiratoire (amplitude inspiratoire et fréquence respiratoire) à l’O2 et au CO2 et fréquence d’ap-
nées spontanées réduites par les œstrogènes, loop gain augmenté chez les mâles (Zabka et al.,
2001a, 2001b; Skelly et al., 2012; Laouafa et al., 2017), et neuroprotectrices, i.e. stress oxydant
réduit par les œstrogènes et la progestérone (Boukari et al., 2017).
Nos résultats semblent en accord avec ces idées au regard de l’absence de l’augmentation de
l’expression de FosB au sein du noyau hypoglosse, de la VLM rostrale, du Raphé Dorsal et
médian chez les femelles et. En particulier pour ces deux premières structures efectrices de la
46
Il est à noter que certaines études mettent en évidence des chémoréflexes à l’hypoxie intermittente lente (cycles
de 5 minutes à une FiO2 de 12%) plus élevés chez les rates en terme de fréquence et amplitude respiratoires
(Boukari et al., 2016), suggérant qu’une stimulation plus importante des structures respiratoires chémosen-
sibles à l’O2 chez les femelles comparé aux mâles. Ce phénomène semble en revanche dépendre de la
progestérone et ne permet pas de conclure sur l’effet de l’estradiol sur la réponse respiratoire (Boukari et al.,
2016).
– 225 –
CCR (VLM rostrale et noyau hypoglosse), cette observation pourrait efectivement être asso-
ciée à une modulation moins marquée de l’activité des nerfs phrénique et hypoglosse et de
l’activité symapthique (Zabka et al., 2001a, 2001b; Hinojosa-Laborde et al., 2005; Skelly et al.,
2012).
Il a pourtant été montré que la LTF (amplitude) des nerfs hypoglosse et phrénique en ré-
ponse à l’hypoxie intermittente chez le rat mâle est dépendante de l’aromatisation de la
testostérone en estradiol (Zabka et al., 2006; Nelson et al., 2011), indiquant que le remodelage
est en partie médié par l’estradiol, appartenant aux « hormones sexuelles féminines ». Il est
ainsi possible que l’induction de l’expression de FosB observée chez les souris mâles au sein
de la VLM rostrale, du noyau hypoglosse (+243%) et des noyaux Raphés Médian (+98%) et
Dorsal en réponse à l’HIC est médiée par l’aromatisation de la testostérone.
Le rôle des hormones sexuelles féminines et en particulier celui de l’estradiol ne peut de ce fait
pas être réduit à une fonction stabilisatrice de la CCR. Cette hypothèse reste à vériier par une
exposition des souris à l’HIC en présence d’inhibiteurs d’aromatase étant donné que la dépen-
dance de la LTF hypoglossale et phrénique de l’aromatisation n’a été démontrée que dans un
protocole d’hypoxie intermittente de courte durée (trois cycles) (Zabka et al., 2006) et qu’il
n’est donc pas mis en évidence si l’estradiol n’exerce que des efets de neuromodulation ou s’il
est en efet impliqué dans la mise en place de la neuroplasticité induite par l’HIC chez les mâles.
L’hypothèse de la neuroallostase cardiorespiratoire homéostatique
Au regard des paragraphes précédents, il se pose la question quelle fonction l’estradiol exerce
dans l’atténuation des efets de l’HIC alors qu’il est nécessaire à la neuroplasticité.
Il a été proposé que la neuroplasticité constitue un mécanisme protecteur fondamental ain
de garantir la stabilité respiratoire (Braegelmann et al., 2017). Des mécanismes de neuroplasti-
cité dendritique ont efectivement été associés à la présence des œstrogènes selon le principe de
la two-step wiring plasticity (angl., pour neuroplasticité synaptique en deux étapes) (Srivastava
et al., 2013). Dans ce mécanisme, l’estradiol favoriserait la constante formation d’épines den-
dritiques de novo et stimulerait ainsi en permanence l’établissement de nouvelles synapses. Ain
d’amorcer la fonctionnalité de ces synapses nouvellement formées, l’estradiol entraîne la réin-
corporation des récepteurs (p.ex. au glutamate AMPA) situés dans les membranes des dendrites
des synapses existantes et leur transport vers les nouveaux épines dendritiques, ce qui rend le
neurone temporairement (environ une heure) moins excitable au niveau de la synapse pré-exis-
tante (Srivastava et al., 2013). FOSB/FOSB a également été décrit comme un modulateur de
l’expression des récepteurs AMPA (Kelz et al., 1999), renforçant ainsi l’hypothèse du lien entre
l’estradiol et FOSB/FOSB dans le phénomène de remodelage neuronal.
La présence de FOSB/FOSB augmentée, comme témoin de la présence d’estradiol élevée
(voir L’estradiol, favorise-t-il une activité FOSB basale et en réponse à l’HIC ?, page 224),
chez les souris femelles en conditions contrôles pourrait ainsi, par cette dynamique de la pré-
sence des récepteurs sur la surface dendritique, rendre les neurones qui expriment FosB
temporairement moins sensibles à la stimulation par des aférences impliquées dans la réponse
– 226 –
à l’hypoxie. Ce phénomène pourrait expliquer le chémorélexe à l’O2 hypoglossal et phrénique

moins élevé de la part des femelles en réponse à l’exposition à l’hypoxie intermittente pendant
moins d’une heure (Zabka et al., 2001a, 2001b). Cette hypothèse est soutenue par le fait que la
two-step wiring plasticity serait dépendante des récepteurs ER (Srivastava et al., 2013) et que
ces derniers sont trouvés en plus grandes quantités au sein du Raphé Dorsal et du noyau hypo-
glosse de la femelle (Vanderhorst et al., 2005; Schlenker et al., 2006), renforçant ainsi la
possibilité de la présence de ce phénomène au sein de ces structures chez les femelles comparé
aux mâles dans un contexte physiologique. Le fait que FOSB soit indispensable à la dynamique
dendritique (Nestler, 2008; Maze et al., 2010) renforce l’hypothèse qu’il pourrait exister un lien
direct entre la neuroplasticité médiée par l’estradiol et FOSB.
Dans un second temps, le dynamisme dendritique médié par l’estradiol et/ou par FOSB (voir
Gènes cibles de FOSB/FOSB, page 77) et les synapses nouvellement formées pourraient con-
tribuer à la formation de nouveaux circuits neuronaux qui contribuent à une réponse à l’HIC
plus eicace à long terme et atténuent les changements majeurs des variables cardiorespiratoires
mesurées en périphérique (Zabka et al., 2001a, 2001b; Hinojosa-Laborde et al., 2005; Skelly et
al., 2012; Laouafa et al., 2017). Si l’HIC diminue la neuroplasticité synaptique (apprentissage)
dans l’hippocampe chez la souris, ce phénomène est associé au stress oxydant (Pagan et al.,
2016). Dans la mesure où la présence d’œstrogènes est associée à une atténuation des répercus-
sions des efets de l’HIC, i.e. hypertension, hyperventilation normoxique, altérations de la
stimulation des muscles des VAS (Zabka et al., 2001a, 2001b; Veasey et al., 2004; Ray et al.,
2007; Tamisier et al., 2009; Skelly et al., 2012; Boukari et al., 2017; Laouafa et al., 2017),
l’efet stabilisateur présumé des hormones sexuelles féminines au sein du noyau hypoglosse et
des Raphés Médian et Dorsal pourrait efectivement être médié par leur activité anti-oxydante
qui résulte en un maintien élevé à long terme des mécanismes de neuroplasticité synaptique
chez nos souris femelles.
Enin, basé sur le fait que l’estradiol favorise les remodelages dendritiques, les femelles pour-
raient également présenter des avantages dans des phénomènes de « neuroplasticité
homéostatique » (Braegelmann et al., 2017). Ce terme décrit l’autorégulation de l’excitabilité
des neurones post-synaptiques via des luctuations de l’expression des récepteurs au glutamate
à la surface dendritique ain de compenser des changements dans l’activité des neurones afé-
rents. Ce modèle a spéciiquement été démontré pour les motoneurones phréniques et
hypoglossaux (Baker-Herman et al., 2011). Basé sur le fait que les femelles pourraient présenter
une dynamique d’expression des récepteurs au glutamate élevée comparée aux mâles, elles
pourraient compenser de manière plus eicace la stimulation des structures impliquées dans la
réponse à l’O2 par une atténuation de l’excitabilité des structures cardiorespiratoires « de sor-
tie » telle que la rVLM et le noyau hypoglosse. Cette hypothèse ouvre une piste explicative
pour les études de la littérature qui témoignent d’une activité cardiorespiratoire en réponse à
l’HIC plus proche de celle en normoxie chez les femelles comparé aux mâles (Zabka et al.,
2001a, 2001b; Veasey et al., 2004; Ray et al., 2007; Tamisier et al., 2009; Skelly et al., 2012;
Boukari et al., 2017; Laouafa et al., 2017).
– 227 –
Au niveau de la dynamique axonale, les rates présentent également une plasticité plus impor-
tante que les mâles ou les femelles ovariectomisées suite à la lésion unilatérale de la moelle
épinière (crossed phrenic pathway) qui résulte en des boufées inspiratoires plus amples en
réponse à l’hypercapnie (Doperalski et al., 2008). Cette observation est en cohérence avec notre
hypothèse que le statut hormonal femelle, et donc possiblement l’estradiol, pourrait médier une
neuroplasticité qui confère aux femelles des capacités de remodelage de la CCR rapide et plus
eicace.
Ainsi, une forte présence de FOSB/FOSB estradiol-dépendante chez les femelles pourrait con-
férer à celles-ci des capacités d’adaptation à l’HIC plus eicaces. Le mécanisme serait un
potentiel de remodelage élevé chez les femelles en conditions basales (noyau hypoglosse, Ra-
phés Médian et Dorsal, DM) qui confère une modulation de la CCR plus eicace (≈ moins de
répercussions ventilatoires périphériques) en HIC. En raison du potentiel anti-oxydant des œs-
trogènes, cette adaptabilité neuronale serait maintenue durant tout le protocole d’HIC ce qui
serait à l’origine de la stabilité améliorée (≈ activité plus proche à celle en normoxie) des nerfs
phrénique et hypoglosse observée (Zabka et al., 2001a, 2001b) et l’activité ventilatoire proche
de celle observée en normoxie (Skelly et al., 2012).
Pour conclure, nous proposons un modèle de neuroallostase cardiorespiratoire homéosta-
tique47 selon lequel l’estradiol exerce non seulement une fonction anti-oxydante, mais aussi
une fonction dans la neuroplasticité adaptative à l’HIC. Dans ce contexte, l’estradiol est capable,
via un remodelage central FOSB-dépendant, de maintenir des mouvements respiratoires
proches de ceux observés en conditions basales, tout en permettant des remodelages majeurs au
niveau des structures centrales cardiorespiratoires (Raphés Dorsal et Médian, noyau hypoglosse,
DMPAG, DLPAG, DM et PH) face à l’HIC. Le fait que ce phénomène est prédominant chez
les femelles peut être associé au fait que les ER (activité anti-oxydante, stimulation de l’ex-
pression de FosB) et ER (plasticité neuronale) sont exprimés pour certaines des structures en
plus grande quantités (Sheng et al., 2004; Behan et al., 2005). Les mâles en revanche pourraient
être livrés à des remodelages néfastes de la CCR en raison d’une conversion Aromatase-dépen-
dante de la testostérone en estradiol insuisante (Zhang et al., 2014) et en vue du stress oxydant
plus élevé qui entraîne des dommages neuronaux (Deng et al., 2015). Nous pouvons ainsi pour
la première fois proposer une piste explicative des dimorphismes sexuels observées concernant
les répercussions cardiorespiratoires observées en HIC (Zabka et al., 2001a, 2001b; Hinojosa-
Laborde et al., 2005; Skelly et al., 2012; Laouafa et al., 2017).
De nombreuses questions se posent concernant le mécanisme de l’estradiol dans la neuroplas-

ticité homéostatique en HIC. Par exemple, est-ce que les structures supra-pontiques telles que
la PAG (DMPAG, DLPAG) et l’hypothalamus caudal (PH, DM) expriment, tout comme le
47
Ce terme désigne le phénomène de la survenue de changements et de remodelages au sein du système nerveux
central (neuroallostase) qui résultent en une activité cardiorespiratoire effectrice proche de celle retrouvée en
conditions contrôles (homéostase).
– 228 –
noyau hypoglosse et le Raphé Dorsal, plus de récepteurs ER/ chez les femelles ce qui pour-
rait expliquer la forte activité de FOSB basale et réactive dans ces structures chez celles-ci ?
Quelle serait l’inluence d’une augmentation des taux d’estradiol chez les mâles sur l’expres-
sion basale de FosB ou quel serait l’efet d’une ovariectomie des femelles ? L’expression de
FosB, se rapprocherait-elle de celle du sexe opposée à la fois en conditions basales et en réponse
à l’HIC ? Quelle importance a l’activité anti-oxydante des femelles sur l’expression réactive de
FosB en HIC ? Quels sont les mécanismes de neuroplasticité chez les mâles, au regard de leur
activité anti-oxydante réduites et des phénomènes neurodégénératifs ? Et en particulier, dans le
contexte de l’hypothèse de la neuroplasticité homéostatique, est-ce que l’augmentation de l’ex-
pression basale de FosB chez les mâles au sein du Raphé Dorsal, du Raphé Médian, du noyau
hypoglosse et du DM résulterait en une adaptation de la CCR plus eicace en HIC et des alté-
rations respiratoires moins marquées ?
2.6 Remarques concluantes concernant l’efet des hormones sexuelles sur

la neuroplasticité respiratoire associée à l’HIC
Durant ce projet doctoral, nous avons pour la première fois mis en évidence l’adaptation des
systèmes centraux cardiorespiratoires en fonction du sexe en réponse à l’HIC, un modèle cou-
rant du SAOS. Par cartographie, nous avons identiié des dimorphismes sexuels dans
l’induction d’un facteur de remodelage neuronal, FOSB/FOSB. Dans ce contexte, nous émet-
tons un modèle de « neuroallostase cardiorespiratoire homéostatique » selon lequel les souris
femelles présentent de meilleures capacités adaptatives à l’HIC comparées aux mâles et que
cette caractéristique pourrait être médiée par l’estradiol en lien avec FOSB/FOSB.
– 229 –
Figure 61: Implication de l’estradiol dans la neuroplasticité en réponse à l’hypoxie inter-

mittente chronique.
L’hypoxie intermittente chronique (HIC) induit une stimulation neuronale par des aférences
chémosensibles aux variations d’O2 et un stress oxydant. Chez les mâles, l’activité anti-oxy-
dante est moins importante et les livrerait à une neurodégénération (Deng et al., 2015; Laouafa
et al., 2017) induisant une neuroplasticité associée à l’induction de FosB vraisemblablement à
l’origine des comorbidités observées. Le mécanisme d’action de l’estradiol (E2) dans la mise
en place de la neuroplasticité dans ce contexte n’est pas connu (?), mais des observations con-
cernant sa capacité à augmenter l‘amplitude du nerf hypoglosse en réponse à l’hypoxie
intermittente indiquent qu’il pourrait également induire des remodelages de la CCR à long
terme (Zabka et al., 2006; Nelson et al., 2011), possiblement via une induction des gènes AP-1
dont FosB (Herdegen et al., 1998; Sharma et al., 2000). Chez les femelles, l’estradiol favorise
une dynamique synaptique qui fait varier en permanence l’expression des récepteurs (au gluta-
mate (Srivastava et al., 2013)) à la surface des dendrites. L’activité anti-oxydante médiée en
partie par l’estradiol (Laouafa et al., 2017), maintient cette dynamique synaptique (Pagan et al.,
2016), induisant alors une neuroplasticité qui difère de celle observée chez les souris mâles
(nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs élevé en conditions basales et inchangé en HIC
par certaines structures telles que le noyau hypoglosse et le Raphé Dorsal). Ainsi, sur la bases
de nos observations et des éléments de la littérature, nous proposons que l’estradiol exerce chez
les femelles une inluence sur la neuroplasticité de base et induite par l’HIC qui résulte en une
commande centrale cardiorespiratoire plus proche de celle retrouvée en conditions physiolo-
giques, comparé à celle des mâles (Skelly et al., 2012).
– 230 –
Discussion générale – Les souris New Zealand Obese en tant que modèle du SAOS obèse
3) Les souris New Zealand Obese en tant que modèle du SAOS obèse
Les souris New Zealand Obese (NZO/HlLtJ) et leur témoins les souris New Zealand Black
(NZB/BlNJ) ou White (NZW) sont des souches de souris issues d’un élevage sélectif qui a
débuté en 1948 (Bielschowsky et al., 1970). Au cours des générations, les souris présentant une
obésité ont été croisées entre elles et les générations résultantes présentent aujourd’hui une obé-
sité morbide polygénique augmentant exponentiellement avec l’âge (Ortlepp et al., 2000). Leur
obésité semble résulter d’un défaut de signalisation de la leptine, une hormone peptidique qui
diminue la prise alimentaire, au niveau du système nerveux central. Les souris NZO présentent
une hyperleptinémie systémique et une hyperphagie et sont résistantes à la leptine (Igel et al.,
1997; Ortlepp et al., 2000).
Cependant la séquence protéique de la leptine aussi bien au niveau du tissu adipeux qu’au ni-
veau sérique n’est pas altérée, mais des polymorphismes ont été identiiés pour les récepteurs à
la leptine (LepR) aussi bien chez les souris NZO que chez les souris NZB (Igel et al., 1997).
Néanmoins, seules les souris NZO présentent une obésité. Cette obésité serait donc liée à un
facteur à distance des récepteurs membranaires à la leptine et impliqué dans la voie de signali-
sation leptinergique. Il a été suggéré que la forme soluble du LepR, assurant le transport de la
leptine à travers la barrière hémato-encéphalique pourrait présenter une défaillance (Banks et
al., 1999). En efet, une micro-injection de leptine chez les souris NZO directement au niveau
de l’hypothalamus induit un efet anorexigène et une diminution de leur hyperphagie (Halaas
et al., 1997; Igel et al., 1997). Par ailleurs, cette obésité pourrait reposer sur une voie impliquant
le neuropeptide Y (Rizk et al., 1998), neuropeptide stimulant la prise alimentaire. Les souris
NZO présentaient une surexpression du neuropeptide Y au niveau de l’hypothalamus (Rizk et
al., 1998). Or, la leptine est impliquée dans l’inhibition de la signalisation du neuropeptide Y
(Wang et al., 1997) ce qui concoure à l’idée que le facteur convergent de l’obésité des souris
NZO pourrait donc bien être un défaut du transport de la leptine vers l’hypothalamus.
L’obésité chez ces souris est aussi associée à des conséquences secondaires telles que l’insu-
lino-résistance et l’hyperglycémie (Bielschowsky et al., 1956; Veroni et al., 1991), parmi
lesquelles l’insulino-résistance est diminuée par administration systémique d’estradiol (Lubura
et al., 2015). En revanche, les mécanismes de mise en place du phénomène d’hyperglycémie ne
sont pas connus (Andrikopoulos et al., 2016).
Il a été mis en évidence que l’obésité androïde des souris NZO est associée à des iniltrats
graisseux au niveau abdominal, dans les parois du pharynx, le voile du palais et la langue (Bren-
nick et al., 2009), engendrant une réduction du diamètre des VAS comparé aux souris NZW
témoins (Brennick et al., 2009). De façon intéressante, les VAS des NZO sont en revanche plus
dilatées lors de l’inspiration comparées aux souris NZW et cette stimulation des muscles pha-
ryngés élevée pourrait traduire la présence de troubles respiratoires (inspiratoires) qui seraient
compensés par une élévation de la stimulation neurogénique des muscles pharyngés (Brennick
et al., 2011). Si cette hypothèse s’avère vraie, ces souris pourraient alors être vulnérables à des
collapsus pharyngés lors de la baisse de la stimulation des muscles des VAS pendant le sommeil
– 231 –
(Toth et al., 2013). En efet, l’enregistrement d’une unique souris NZO pendant deux heures en
pléthysmographie a révélé des hypopnées (limitations du débit d’air) et cela malgré l’augmen-
tation simultanée de la fréquence respiratoire (Hernandez et al., 2012). Au regard de l’ensemble
de ces données, nous émettons l’hypothèse que les souris NZO présentent des apnées qui pour-
raient, en vue de leur anatomie pharyngée, être de nature obstructive et qui en vue de la
compensation neurogénique du tonus pharyngé pendant l’éveil (Brennick et al., 2011), être spé-
ciique du sommeil associée à la baisse du tonus pharyngé. Ainsi, ces souris présenteraient un
excellent modèle naturel du SAOS associée à l’obésité qui, au-delà, présente certaines caracté-
ristiques du syndrome métabolique des patients SAOS obèses.
3.1 Considérations méthodologiques

Bien que nous ayons mis en évidence que les souris NZO présentent des apnées, nous ne pou-
vons pas déterminer avec certitude la nature de ces dernières. En efet, nous n’avons pas étudié
les mouvements des muscles pharyngés et/ou du diaphragme durant les apnées, ce qui aurait
servi à déterminer s’il s’agit d’apnées obstructives ou centrales. En efet, lors d’apnée obstruc-
tive il y a une persistance des eforts respiratoires visualisables grâce aux mouvements thoraco-
abdominaux, ces mêmes mouvements étant absent lors d’une apnée centrale résultant d’un dé-
faut de la CCR (Dempsey et al., 2010). Cependant, la littérature est en faveur d’un phénomène
d’apnées de nature obstructive chez ces souris (anatomie pharyngée, tonus pharyngé élevé à
l’éveil, hypopnées en même temps qu’augmentation de la fréquence respiratoire) (Brennick et
al., 2009, 2011; Hernandez et al., 2012) et nous avons par ailleurs observé à plusieurs occasions
que les souris NZO tentent d’adopter une position de sommeil debout avec le coup en extension.
Cette dernière observation laisse à croire qu’elles s’adaptent en réponse à un inconfort respira-
toire ain de diminuer les réductions du diamètre des VAS le mieux possible en maintenant les
VAS droites.
Par ailleurs, dans la mesure où nous ne pouvons pas dire si les apnées des souris NZO sont de
nature obstructive, nous ne pouvons également pas dire avec certitude qu’il s’agisse d’apnées
spéciiques du sommeil. Bien que la ventilation fût enregistrée en même temps que le niveau
d’activité électroencephalographique, nous n’avons pas corrélé des événements respiratoires
(apnées, hypopnées, soupirs) aux phases d’éveil, de sommeil ou aux micro-éveils. Seul indice,
l’IAH est plus élevé pendant la période de sommeil que pendant la période d’activité. Cette
diférence n’est pas signiicative, surement de par la proportion de sommeil élevée des souris
NZO pendant la période d’activité, mais elle est néanmoins indicatrice que les apnées sont fré-
quentes durant le sommeil.
– 232 –
3.2 L’hypertension des souris NZO peut être associée à une

neuroplasticité révélée par FosB
Selon la littérature, les souris NZO sont atteintes d’hypertension chronique associée à la masse
corporelle (Ortlepp et al., 2000). Mais le phénomène d’hypertension chronique pourrait égale-
ment être associé aux désaturations sanguines en O2 que nous avons mises en évidence. Les
deux hypothèses vont de concert étant donné qu’il est possible que l’IAH chez ces souris soit
proportionnel à leur masse corporelle.
Dans ce contexte, nous mettons en évidence une neuroplasticité au sein du NTS commissural,
structure intégrative des aférences provenant des chémorécepteurs périphériques notamment
sensibles à l’O2 (Massari et al., 1996). Une autre structure qui présentait une neuroplasticité
particulièrement marquée est le PVN, à la fois au niveau de la subdivision magnocellulaire
PaLM et parvocellulaire PaMP (n=2). Cette structure reçoit des aférences du NTS commissural.
Au regard du fait que le NTS commissural et le PVN sont impliqués dans l’augmentation de la
pression artérielle via les neurones vasopressinergiques du PaLM et les neurones ocytociner-
giques du PaMP (Shell et al., 2016), il est alors plausible d’émettre l’hypothèse que la
neuroplasticité observée dans ces subdivisions résulte d’une stimulation prolongée par les corps
carotidiens en réponse à la désaturation oxygénique. En revanche, étant donné l’implication de
la VLM rostrale dans ce phénomène, il est surprenant de voir une absence d’induction de FosB
(n=4) dans cette structure. Il est ainsi envisageable que l’hypertension chronique chez les NZO
est médiée par une élévation de la volémie sanguine par les neurones vasopressinergiques du
PaLM et non par une activité augmentée des ganglions sympathiques médiée par la VLM ros-
trale, cela à l’inverse des souris C57BL/6 en HIC chez lesquelles aucune augmentation du
nombre de neurones FOSB/FOSB-positifs n’était observée mais était observée pour la VLM
rostrale. Des analyses immunohistochimiques devraient être efectuées ain de valider le phé-
notype vasopressinergique des neurones présentant une plasticité.
3.3 Comment expliquer les diférences de neuroplasticité entre les souris

mâles soumises à l’HIC et les souris mâles NZO ?
Nous nous attendions à ce que la présence du SAOS induise une neuroplasticité au sein des
mêmes structures chez les souris NZO que chez les souris C57BL/6 mâles soumises à l’HIC,
voir dans plus de structures du fait de l’induction d’un état hypercapnique en plus de l’hypoxie.
En efet, nous démontrons chez les souris NZO des saturations pulsatiles en O2 SpO2 atteignant
au minimum 92,5%. Ces désaturations seraient à l’origine d’une survenue d’épisodes d’hypoxie
intermittente chez ces souris. Dans la mesure où l’HIC chez les souris C57BL/6 induisait une
expression de FosB au sein de la VLM rostrale, du Raphé Dorsal et une tendance au sein du
noyau hypoglosse, il se pose alors la question pourquoi le phénomène d’hypoxie intermittente
chez les souris NZO n’induit pas une neuroplasticité au sein des mêmes structures ? Ne serait-
il pas logique de trouver les mêmes populations neuronales stimulées par les apnées des souris
– 233 –
NZO en plus des populations impliquées dans la réponse cardiorespiratoire au CO2, étant donné
que les apnées chez les souris NZO récapitulent les deux ?
Une explication possible pourrait être la diférence de sévérité des épisodes d’hypoxie. Tandis
que chez les souris C57BL/6, la SO2 descendait à 60% pendant le protocole minutieusement
contrôlé (FiO2 de 6%, 1 cycle / 90s ; 40 cycles/heure), la SO2 chez les souris NZO est en
moyenne de 95,3% avec des oscillations entre 92,5% et 97,3% par minute pendant la journée
(période de repos). Ces valeurs correspondent à des hypoxies intermittentes modérées. Comme
mentionné dans le chapitre 2 de l’introduction de la thèse (voir Hypoxie intermittente – amie
ou ennemie ?, page 81), les efets cognitifs et cardiorespiratoires difèrent entre les protocoles
d’hypoxie intermittente sévère et modérée. Cela pourrait alors expliquer la diférence de neu-
roplasticité avec des efets moins marqués au sein des structures mentionnées chez les souris
NZO.
Néanmoins, si la sévérité des épisodes d’hypoxie est moins élevée chez les souris NZO com-
parées aux souris C57BL/6 en HIC, la fréquence d’apnées chez ces premières est plus fréquente
comparée aux cycles d’hypoxie des souris C57BL/6 pendant la journée (période de repos)
(65,5/heure vs 40/heure). La sévérité de l’hypoxie intermittente n’étant non seulement caracté-
risée par l’ampleur des diférences de SO2, mais également par la fréquence des cycles
(Almendros et al., 2014), la fréquence d’apnées augmentée chez les souris NZO pourrait com-
penser les désaturations sanguines en O2 moins marquées, indiquant que la diférence de
neuroplasticité ne serait pas associée à une diférence de la sévérité des hypoxies.
Il est cependant à tenir compte de la longueur du protocole d’HIC comparée à l’âge des souris
NZO au moment de l’analyse immunohistochimique des encéphales. En efet, le protocole
d’HIC dure 3 semaines, tandis que les souris NZO présentent des apnées du sommeil au moins
depuis l’âge de 5 mois. L’immunohistochimie ayant été réalisée à l’âge d’un an, cela veut dire
que les souris NZO étaient exposées à des épisodes d’hypoxie pendant au moins 7 mois. Il est
ainsi possible que les neurones impliqués dans la réponse aux apnées ont atteint un nouvel
équilibre concernant leur activité qui n’est plus associé à l’induction de l’expression de FosB.
En faveur de cette hypothèse, l’hypoxie intermittente modérée (FiO2 de 13%) chez l’Homme
augmente la réponse respiratoire à l’hypoxie aiguë dans les premiers jours, mais elle diminue
après 12 jours, mettant en évidence des phénomènes séquentiels dans l’adaptation de la CCR à
l’HIC et l’importance de la longueur d’exposition des animaux à l’hypoxie intermittente / aux
apnées. A l’encontre de cette hypothèse, nous avons observé un nombre de neurones
FOSB/FOSB-positifs au sein des parties magnocellulaires (PaLM) et parvocellulaire médiane
(PaMM) du PVN chez les souris NZO comparées aux souris NZB, indiquant que la neuroplas-
ticité peut en efet être étudiée par une cartographie de FOSB/FOSB après 7 mois.
Une autre diférence à prendre en compte entre les deux modèles murins est que nous avons
soumis les souris C57BL/6 à l’HIC pendant leur période de repos, mais que les épisodes d’hy-
poxie n’étaient pas induites spéciiquement pendant leur sommeil, tandis que la survenue
d’apnées semble spéciique du sommeil chez les souris NZO (IAH plus élevé pendant période
de repos). Cela pourrait être à l’origine d’importantes diférences dans la réponse à l’hypoxie
– 234 –
ou aux apnées par les structures cardiorespiratoires entre les souris C57BL/6 en HIC et les
souris NZO dans la mesure que les populations catécholaminergiques de la VLM rostrale et
orexinergiques du LH présentent des activités réduites pendant le sommeil et les populations
GABAergiques du Raphé Dorsal et du LH des activités augmentées (Nitz et al., 1997; Monti,
2010; Kubin, 2014; Ferrari et al., 2018). L’implication de ces populations dans la neuroplasti-
cité en réponse à l’HIC ou aux apnées pourrait ainsi diférer selon l’état de vigilance de l’animal.
En faveur de cette hypothèse, nous avons observé un nombre de neurones orexinergiques
FOSB/FOSB-positifs élevé (n=2) au sein du LH chez les souris NZO comparées aux souris
NZB. Etant donné qu’il pourrait s’agir pour ces neurones de neurones intrinsèquement sensibles
aux variations d’O2 (Dillon et al., 1992, 1993) et que l’expression de FosB par ces neurones
n’est pas observée chez les souris C57BL/6 en HIC, nous mettons ainsi en évidence la nécessité
du développement de modèles de SAOS, y compris celui de l’HIC, qui sont spéciiques du
sommeil.
Enin, une cartographie plus exhaustive, p.ex. de la PAG, du PB, du LC, des noyaux Raphés
Pallidus, Obscurus, Magnus et Médian, similaire à celle des souris C57BL/6 placées en HIC
devra être efectuée ain de mieux évaluer l’absence du phénomène de neuroplasticité au sein
des structures analysées jusqu’ici.
– 235 –
CONCLUSION ET
PERSPECTIVES
Conclusion et perspectives
Dans ce travail doctoral, nous avons mis en évidence une neuroplasticité associée à l’HIC. Nos
analyses chez la souris mâle et chez la souris femelle représentent une première dans l’étude de
l’implication des structures cardiorespiratoires à long terme en réponse aux épisodes d’hypoxie.
Le modèle d’HIC est le modèle le plus couramment utilisé dans le contexte du SAOS et nos
résultats suggèrent des mécanismes protecteurs contre les répercussions cardiorespiratoires
liées à l’HIC par l’estradiol qui assurerait un potentiel de remodelage neuronal résultant en une
réponse cardiorespiratoire plus eicace en HIC dans la mesure où les mouvements cardiorespi-
ratoires (tension artérielle, ventilation, stabilité des VAS) ressemblent davantage à ceux
retrouvés en conditions physiologiques. En parallèle, nous avons identiié la présence d’apnées
du sommeil au sein des souris NZO, un modèle murin qui représente ainsi pour la première fois
un modèle naturel du SAOS en récapitulant le phénomène d’hypoxie, d’hypercapnie et possi-
blement l’obstruction et qui regroupe pour la première fois spéciiquement les caractéristiques
des patients SAOS obèses.
Avant tout, au regard de la plus grande critique qui peut être faite de notre approche expérimen-
tale qui s’est focalisée sur le système nerveux central dans l’étude de la neuroplasticité associée
à l’HIC, des enregistrements de variables physiologiques telles que la ventilation et la pression
artérielle devront être réalisés, ain de valider nos hypothèses qui proposent des mécanismes de
neuroallostase cardiorespiratoire homéostatique en HIC particulièrement marqués chez les sou-
ris femelles.
Des analyses de l’implication de l’estradiol dans la neuroplasticité associée à l’HIC – étude

des conséquences cardiorespiratoires suite à l’une augmentation des capacités de remo-
delage neuronaux chez les mâles
Une grande partie des travaux futurs devrait être basée sur l’étude de l’efet de l’expression
basale et réactive à l’HIC élevée de FosB chez les femelles. Ain de décortiquer l’implication
des hormones sexuelles, des gonadectomies et ovariectomies chez les mâles et femelles fourni-
raient des pistes explicatives sur l’implication des hormones sexuelles circulantes masculines
et féminines. Au regard de l’implication présumée des hormones sexuelles féminines dans la
neuroallostase homéostatique, il serait particulièrement intéressant de retrouver chez les fe-
melles des niveaux d’expression similaires aux mâles de FosB en conditions basales et en
réponse à l’HIC ainsi qu’une aggravation des variables cardiorespiratoires suite à l’HIC.
Etant donné que nous suggérons une implication cruciale de l’estradiol dans la neuroplasticité
associée à l’HIC, les souris mâles pourraient être traitées par des injections d’inhibiteurs de
l’Aromatase, bloquant ainsi la conversion de la testostérone en estradiol. En conséquence, une
diminution de l’induction de FosB chez ces souris comparées aux mâles non gonadectomisés
constituerait une première dans la description d’une implication de l’estradiol dans la neuro-
plasticité respiratoire à long terme. En parallèle, les femelles pourraient être traitées par des
bloqueurs des récepteurs ER et ER (SERMs, angl., Speciic estrogen receptor modulators)
– 237 –
ain d’identiier l’implication spéciique de ces récepteurs dans cette plasticité. Si notre hypo-
thèse s’avère juste, la voie de signalisation qui découle de l’activation de ces récepteurs pourrait
ainsi ouvrir de nouvelles approches expérimentales dans l’objectif d’identiier de nouvelles ap-
proches thérapeutiques dans la SAOS, en particulier chez les hommes sans devoir leur
administrer des hormones sexuelles féminines. Dans ce contexte, il sera utile d’étudier l’efet
d’une administration d’estradiol et d’une stimulation des voies kinases en aval de l’activation
des récepteurs ER sur l’expression de FosB et les répercussions périphériques en réponse à
l’HIC chez les souris mâles. Il est d’un intérêt majeur de déterminer l’efet d’une augmentation
de l’expression de FosB chez les mâles sur les répercussions cardiorespiratoires.
L’étude de l’implication des structures spéciiquement stimulées chez les femelles

Les femelles présentaient une induction de FosB au sein de diverses structures dont la fonction
cardiorespiratoire en HIC n’est pas décrite : DMPAG et DLPAG p.ex.. Des micro-injections
localisées de tétrodotoxine, privant ces structures d’exercer leur fonction pendant l’HIC pour-
raient donner des premiers indices quant au rôle de ces structures dans la neuroplasticité
respiratoire associée à l’HIC. L’identiication du type de neurones exprimant FosB est un besoin
primordial et permettrait la neutralisation plus ciblée des populations grâce à des anticorps di-
rigés contre le phénotype neuronal couplés à la saporine (agent toxique) ain de limiter les efets
cardiorespiratoires secondaires suite à la lésion d’une structure entière.
Détermination de la source de l’immunoréactivité 5-HT augmentée au sein du noyau hy-

poglosse ventromédian
Ain de valider nos hypothèses qui suggèrent que l’immunoréactivité 5-HT est augmentée chez
les mâles dans le noyau hyoglosse ventromédian est liée (1) à une arborisation axonale des
aférences sérotoninergiques du Raphé Dorsal en réponse à la perte partielle des neurones 5-HT
due au stress oxydant ou (2) à une inhibition GABAergique des aférences sérotoninergiques,
deux approches expérimentales paraissent évidentes : d’une part, nous devrions réaliser des co-
marquages de FOSB/FOSB et de GABA (ou l’enzyme de synthèse GAD67) dans l’objectif
d’identiier des populations GABAergiques soumises à un remodelage d’activité et qui régulent
l’activité des neurones sérotoninergiques susceptibles de projeter vers le noyau hypoglosse ven-
tromédian. D’autre part, la stimulation de l’expression de HIF-2 ou l’inhibition de sa
dégradation en HIC, augmentant ainsi les capacités anti-oxydantes du Raphé dorsal chez les
mâles, pourrait établir un lien entre l’absence du stress oxydant et l’absence du phénomène
d’arborisation axonale. L’implication de l’estradiol dans ce phénomène pourrait également être
étudiée par administration d’estradiol chez les souris mâles.
Enin, des micro-injections d’un traceur trans-synaptique dans les muscles intrinsèques de la
langue des souris mâles soumises à l’HIC pourraient aider à identiier les neurones sérotoniner-
giques qui projettent vers le noyau hypoglosse ventromédian 48 . Si l’augmentation de
48
Cette analyse est d’autant plus importante qu’aucune donnée de la littérature ne met en évidence des projections
sérotoninergiques monosynaptiques du Raphé dorsal vers le noyau hypoglosse.
– 238 –
l’immunoréactivité 5-HT résulte d’une arborisation axonale, l’électrostimulation des neurones

sérotoninergiques aférents devrait entraîner une élévation de l’EMG des muscles intrinsèques
comparé aux souris contrôles étant donné que l’unité sérotoninergique (rapport entre le nombre
de motoneurones hypoglossaux actifs et le nombre de neurones sérotoninergiques stimulés) est
augmentée (Saboisky et al., 2012; Vestergaard et al., 2015).
En revanche, ain de valider l’hypothèse selon laquelle l’immunoréactivité 5-HT augmentée au
sein du noyau hypoglosse résulte d’une activité inhibitrice GABAergique sur les neurones sé-
rotoninergiques aférents, une multitude d’étapes expérimentales sera nécessaire :
premièrement, des souris modiiées génétiquement devront être générées exprimant la Green
luorescent protein (GFP) sous dépendance du promoteur de fosb et Cherry sous dépendance
du promoteur de l’enzyme de synthèse du GABA GAD67. Ces souris, placées au préalable en
HIC, recevront des injections d’un traceur trans-synaptique dans les muscles intrinsèques de la
langue. Des analyses de patch-clamp in vivo seront ensuite réalisées. Dans cette expérience, les
neurones GABAergiques caractérisé par une neuroplasticité (FOSBGFP;GAD67Cherry) seront
électrostimulés et l’efet de leur stimulation sera évalué au niveau des neurones sérotoniner-
giques du Raphé Dorsal49. Pendant l’enregistrement, les neurones sérotoninergiques analysés
recevront des injections d’un chromophore pour identiication ultérieure sur des coupes immu-
nohistochimiques. Sur ces coupes, le traceur trans-synaptique sera révélé par immunomarquage
ain de déterminer enin si les neurones sérotoninergiques enregistrés sont bien des neurones
qui intègrent les signaux aférents GABAergiques et qui projettent en efet vers le noyau hypo-
glosse.
Etude de l’implication des muscles intrinsèques de la langue dans la stabilité des VAS
dans le SAOS
Par ailleurs, l’implication de la subdivision T (muscles intrinsèques de la langue) du noyau
hypoglosse dans la stabilisation des VAS pendant l’inspiration et dans le SAOS pourra être
étudiée facilement chez les souris NZO qui présentent des obstructions pharyngées. L’introduc-
tion d’une électrode de stimulation au niveau des motoneurones innervant les muscles
intrinsèques de la langue (identiiés par retour sensoriel à partir de stimulations mécaniques de
la surface de la langue) pourra fournir des données importantes sur l’efet de la stimulation de
ces motoneurones sur l’IAH pendant le sommeil. En même temps, des micro-injections d’ago-
nistes ou d’antagonistes des récepteurs 5-HTR pourront servir à déterminer les altérations
d’expression de ces récepteurs au niveau de la subdivision T et leur efet sur le tonus de la
langue et sur l’IAH comparé aux souris NZB témoins.
49
Selon notre hypothèse, la source de l’immunoréactivité 5-HT augmentée est le Raphé Dorsal au regard du fait
que les neurones sérotoninergiques reçoivent des afférences GABAergiques du Raphé Dorsal même (Guiard
et al., 2015) et que le Raphé Dorsal et la seule structure sérotoninergique dans laquelle une augmentation de
l’expression de FosB a été observée. Mais il est également possible que l’élévation de l’immunoréactivité
implique d’autres populations sérotoninergiques.
– 239 –
Complémentation analytique des souris New Zealand Obeses

Quant aux souris NZO, l’implantation d’électrodes d’enregistrement d’EMG dans le dia-
phragme paraît nécessaire ain de valider la nature obstructive des apnées. Ensuite, une
cartographie exhaustive de l’expression de FosB comparée aux souris NZB devra être réalisée
ain de déterminer les structures impliquées dans la réponse aux apnées caractérisées par l’hy-
poxie et l’hypercapnie, à l’inverse du modèle d’HIC isocapnique.
Dans le contexte des objectifs de ce travail doctoral, des souris femelles NZO fourniront des
données précieuses concernant la neuroplasticité associée au SAOS. Elles permettront d’iden-
tiier éventuellement d’autres fonctions des hormones sexuelles dans le SAOS.
Pour conclure, les résultats obtenus dans le cadre de ce travail doctoral visent à mieux com-
prendre le dysfonctionnement des voies impliquées dans le SAOS.
Les perspectives que nous envisageons devraient nous permettre d’approfondir la mécanistique
cellulaire sous-jacentes à nos diférentes observations dans le but de construire une meilleure
caractérisation des mécanismes physiopathologiques. L’objectif est de répondre à terme aux
préoccupations des patients, en attente d’un traitement curatif, n’existant pas à ce jour.
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– 287 –
Résumé
Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) se caractérise par des collapsus récur-
rents des voies aériennes supérieures pendant le sommeil, entraînant des épisodes
d’hypoxie/hypercapnie. Par ces variations gazeuses, le SAOS entraîne des altérations cardio-
respiratoires, représentant ainsi un danger de vie pour les patients, mais dont certaines sont
moins marquées chez les patientes. La prévalence chez les hommes est plus élevée que celle
des femmes pré-ménopausées et elle est augmentée par l’obésité.
L’objectif de ce doctorat était de caractériser les dimorphismes sexuels dans la neuroplasticité
associée au SAOS, à l’origine des altérations cardiorespiratoires. Pour cela, nous avons soumis
des souris à un protocole d’hypoxie intermittente chronique (HIC), ce modèle récapitulant l’hy-
poxie récurrente du SAOS. Dans l’encéphale de ces souris, nous avons pu apprécier des
atteintes diférentielles entre les souris mâles et femelles au sein de structures cardiorespira-
toires avec un proil de neuroplasticité réservé aux femelles qui pourrait atténuer chez ces
dernières les efets de l’HIC. Cela ouvre des pistes explicatives des diférences sexuelles retrou-
vées chez les patients et patientes SAOS.
Nous avons également caractérisé une souche de souris obèses (New Zealand Obese) en tant
que modèle du SAOS. Nous fournissons ainsi le premier modèle murin naturel du SAOS lié à
l’obésité.
Enin, ce travail contribue à une meilleure connaissance des diférences sexuelles observées
dans le SAOS et fournit un modèle facilement accessible qui ofre la possibilité de réaliser des
études plus complètes de la pathologie du SAOS.
[Mots clés : SAOS, Respiration, Neuroplasticité, Sexe, Modèles murins]
Abstract
he obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is characterized by recurrent collapse of the
upper airways during sleep, generating episodes of hypoxia/hypercapnia. hus, OSAS leads to
life-threatening cardiorespiratory comorbidities, but of which some are less severe in female
patients. he prevalence in men is higher than that of pre-menopausal women and it is increased
by obesity.
his doctoral thesis aimed to characterize sex diferences in the neuroplasticity related to cardi-
orespiratory comorbidities found in OSAS. In this context, we submitted mice to a protocol of
chronic intermittent hypoxia (CIH), a model that recapitulates episodic hypoxia of OSAS. On
isolated brain sections, we observed diferential implication of cardiorespiratory structures be-
tween male and female mice with a speciic neuroplastic pattern in females that could possibly
explain sex diferences observed in OSAS patients.
In parallel, we have characterized an obese mouse strain (New Zealand Obese) as a model of
OSAS. hus, we provide the irst naturel mouse model for OSAS related to obesity.
he work presented in this thesis provides better understanding of sex diferences observed in
OSAS and provides a new model of OSAS that should allow more complete studies of the
pathology of OSAS.
[Key words: OSAS, Respiration, Neuroplasticity, Gender, Mouse models]

These Doctorat Dysmophismes Sexuel

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THESE DE DOCTORAT DE SORBONNE UNIVERSITE

Ecole doctorale 394 – Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique

réalisée au sein de l’UMR_S1158 Inserm-Sorbonne Université

DIMORPHISMES SEXUELS DE LA NEUROPLASTICITE RESPIRATOIRE

soutenue publiquement le 15 mars 2018

Mme Véronique BACH, Professeur Rapporteur

M. Valéry MATARAZZO, Professeur Rapporteur

Mme Véronique FABRE, Chargée de Recherche Inserm Examinateur

Mme Julie PEYRONNET-ROUX, Maître de conférences Examinateur

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives

Ensuite, je souhaite remercier Monsieur le Professeur homas Similowski, Madame le Profes-

J’aimerais remercier le Docteur Marie-Noëlle Fiamma et le Professeur Philippe Cardot de

Je tiens à remercier la SFRMS d’avoir accepté de inancer la dernière année de ma thèse.

Je tiens à exprimer ma reconnaissance à Monsieur le Professeur Franck Carreiras et Madame

J’aimerais te remercier, Margaux Cauhapé, de ton aide en animalerie et des prélèvements de

Christopher Prochasson, l’Irlandais-Portugais, merci des moments de rigolade et de ton écoute.

Madame le Docteur Florence Cayetanot, je te remercie d’avoir ramené l’anticorps anti-ChAT.

Articles de recherche à soumettre

Communications scientiiques dans des congrès

ARN Acide ribonucléique

BötC Complexe de Bötzinger

CCR Commande centrale respiratoire

ChAT Acétylcholine transférase, Choline acetyltransferase

CIHH Chronic intermittent hypoxia / hypercapnia

cNTS Subdivision commissurale du noyau du tractus solitaire

Cre recombinase, enzyme à action topoisomérase reconnaissant les

Cyp19a1 Gène codant pour l’Aromatase

GFAP Glial fibrillary acidic protein

GFP Green fluorescent protein

Gi Protéine G inhibitrice de l’Adénylate cyclase

Facilitation hypoglossale à long terme ou hypoglossal long-term facili-

NF-B Nuclear factor kappa B

NOX NADPH oxidase

OXR Récepteur à l’orexine

pFRG Groupement respiratoire parafacial

PH Aire hypothalamique postérieure

pLTF Facilitation phrénique à long terme ou phrenic long-term facilitation

VEGFR2 Récepteur membranaire au VEGF

2FOSB Forme doublement tronquée (delta, delta) de FOSB

FOSB Forme tronquée (delta) de FOSB

1 et 2 Récepteurs adrénergiques couplés aux protéines G Gq (1) et Gi (2)

Neuroplasticité respiratoire et neuroprotection ............................................ 71

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil ........................................... 93

OBJECTIFS DU TRAVAIL DOCTORAL .................................................. 128

PARTIE 1 : ETUDE DE LA NEUROPLASTICITE ASSOCIEE A

DISCUSSION GENERALE ........................................................................... 199

CONCLUSION ET PERSPECTIVES .......................................................... 236

REFERENCES ................................................................................................ 241

Figure 1 : Illustration schématique du système respiratoire

2) Les voies aériennes supérieures (VAS)

2.1 Organisation anatomique des VAS

Figure 2 : Vue transversale de la partie encéphalique de l’Homme par imagerie à réso-

2.2 Physiologie des voies aériennes supérieures

Les muscles dilatateurs des VAS

Figure 3: Muscles pharyngés des voies aériennes supérieures

Gauche, Vue transversale de l’oropharynx humain et illustration 3D des muscles de la langue.

Innervation des muscles des VAS

(Benson et al., 2006)

Figure 5: Organisation somatotopique du noyau de l’hypoglosse

Contrôle nerveux des motoneurones du noyau hypoglosse, structure d’innervation

Systèmes de neurotransmission qui modulent l’activité des motoneurones du noyau

2.3 Instabilité physiologique

Figure 6: L’activité du génioglosse en fonction de l’état de vigilance chez l’Homme

EMG GG tracé intégré