Thèse (Bououden Walid)

‫اﻟﺠﻤﮭﻮرﯾﺔ اﻟﺠﺰاﺋﺮﯾﺔ اﻟﺪﯾﻤﻘﺮاطﯿﺔ اﻟﺸﻌﺒﯿﺔ‬
République Algérienne Démocratique et Populaire
Ministère de L'Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
UNIVERSITÉ FERHAT ABBAS - SÉTIF1
FACULTÉ DE TECHNOLOGIE
THÈSE
Présentée au Département de Génie des Procédés
Pour l’obtention du diplôme de
DOCTORAT
Domaine : Sciences et Technologie
Filière: Génie des Procédés Option : Génie des Procédés Pharmaceutiques
Par
BOUOUDEN Walid
THÈME
Conception et réalisation par modélisation moléculaire de nanotubes de carbone

(CNTs) et de nitrure de bore (BNNTs) comme vecteurs médicamenteux du Crizotinib
dans le traitement ciblé du cancer du poumon.
Soutenue le 04 / 06 / 2022 devant le Jury :
BENTOUHAMI Embarek Professeur Univ. Ferhat Abbas Sétif 1 Président
BENGUERBA Yacine Professeur Univ. Ferhat Abbas Sétif 1 Directeur de thèse
SOBHI Widad Professeur Univ. Ferhat Abbas Sétif 1 Examinatrice
KHEMILI-TALBI Souad Professeur Univ. Boumerdes Examinatrice
CHAFAI Nadjib M.C.A Univ. Ferhat Abbas Sétif 1 Examinateur

Dédicaces
DEDICACES
JE DEDIE CE TRAVAIL :
A mes chers parents
Je ne trouverai jamais assez de mots pour vous exprimer tout l’amour que
je vous porte, ma reconnaissance et ma profonde gratitude pour vos énormes
sacrifices que vous avez consenti pour moi tout le long de ma vie ;
Je prie Allah, Dieu le tout puissant, qu’il vous accorde longue et heureuse
vie et qu’il me pardonne la peine que je vous ai infligée durant ces années
d’études ;
A tous mes proches qui m’ont accordé leur soutien, y compris mes sœurs
et mon frère ;
A tous ceux qui m’ont aidé à réaliser de près ou de loin ce modeste travail.
Je vous dis à tous ;

UN GRAND MERCI
Walid BOUOUDEN
Remerciements
REMERCIEMENTS
Je tiens à remercier particulièrement mon Directeur de thèse Pr. YACINE BENGUERBA pour m’avoir encadré
pendant ces années avec beaucoup d’enthousiasme. Je lui adresse mes plus sincères remerciements pour la confiance
qu’il m’a accordée, et pour avoir toujours fait preuve d’une grande disponibilité à mon égard.
Bien évidemment, l’étape finale de ces années de travail ne pourra être complétée que par l’évaluation et
l’appréciation des membres de jury : à savoir, le président Pr. BENTOUHAMI Embarek et les examinateurs, Pr. SOBHI
Widad, Pr. KHEMILI-TALBI Souad et Dr. CHAFAI Nadjib, à qui j’exprime à travers ces mots, ma profonde reconnaissance
pour avoir honorer par leur présence ce jury, accepter de juger ce travail et me faire profiter de leurs expertises.
Un remerciement spécial à tous les membres de ma famille pour leurs encouragements.
Enfin et avec un réel plaisir, je réserve ces lignes en signe de gratitude et de profonde reconnaissance à tous ceux qui,
de près ou de loin, ont contribué à la réalisation et à l’aboutissement de ce travail.
Walid BOUOUDEN
Sommaire
Liste des figures ………………………………………………………………………..………........ iv

Liste des tableaux …………………………………………………………………………………… v
Liste des Acronymes et Symboles………………………………………………………………….. vi
Introduction générale ………………………………………………...………………………… 1
Chapitre I: Maladies pulmonaires spécifiques

I.1. Introduction ……………………………………………………………………………………... 4
I.2. Asthme ………………………………………………………………………………………….. 4
I.2.1. Facteurs de risque …………………………………………...………………………………… 4
I.2.2. Symptômes cliniques ………………………………………………………………………….. 5
I.2.3. Diagnostic ……………………………………………………………………………………... 5
I.2.4. Traitement ……………………………………………………………………………………... 5
I.2.5. Évaluation de la maitrise de l’asthme …………………………………………………………. 6
I.2.6. Coût de l’utilisation des services de santé en asthme …………………………………………. 7
I.3. Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ……………………………….………....... 7
I.4. Cancer broncho-pulmonaire ………………..…………………………………………………… 8
I.4.1. Généralités sur la constitution des poumons et traitement anti-canceraux ……………………. 9
I.4.2. Cancérogenèse du cancer broncho-pulmonaire ……………………………………………….. 10
I.4.3. Principes de la cancérogenèse du cancer broncho-pulmonaire ……………………………….. 11
I.4.4. Récepteurs ……………………………………………………………...……………………... 12
I.4.5. Voies …………………………………………………………………………………………... 13
I.4.6. Gènes suppresseurs de tumeur ………………………………………………………..........…. 14
Chapitre II : Nano-vecteurs administrateurs de médicaments

II.1. Introduction…………………………………………………………………………………….. 18
II.2. Nanoparticules………………………………………………………………………………….. 18
II.2.1 Définition et propriétés………………………………………………………………………... 18
II.2.2 Applications…………………………………………………………………………………… 19
II.2.3. Différents types de nanoparticules…………………………………………………………… 20
II.2.4. Trois générations de nanoparticules………………………………………………………….. 22
II.2.5. Nanoparticules multifonctionnelles…………………………………………………………... 24
II.4. Nanotubes de carbone (NTCs)…………………………………………………………………. 25
II.4.1 Description et structure……………………………………………………………………….. 25
II.4.1.a. Différentes formes allotropiques du carbone………………………………………………. 25
II.4.1.b. Synthèse des nanotubes de carbone………………………………………………………… 28
II.4.1.c. Purification des nanotubes de carbone………………………………………………………. 30
II.4.2. Propriétés technologiques des NTCs…………………………………………………………. 31
II.4.2. a. Propriétés mécaniques……………………………………………………………………… 31
i
Sommaire
II.4.2.b. Propriétés électriques et optiques…………………………………………………………… 31

II.4.2.c. Propriétés chimiques………………………………………………………………………... 32
II.4.2.d. Fonctionnalisation des nanotubes de carbone……………………………………………….. 32
II.4.3. Applications des NTCs……………………………………………………………………….. 32
II.4.3.a. Applications industrielles…………………………………………………………………... 32
II.4.3.b. Applications médicales……………………………………………………………………... 33
II.4.4. Toxicité des NTCs……………………………………………………………………………. 34
II.4.4.a. Exposition aux nanotubes de carbone NTCs……………………………………………….. 34
II.4.4.b. Eléments physiques influençant la toxicité des NTCs…………………………………… 35
II.4.4.c. Toxicité des NTCs : recherche actuelle in vivo et in vitro………………………………… 36
II.4.5. Internalisation cellulaire……………………………………………………………………… 37
II.4.5.a. Internalisation cellulaire des nanoparticules NP……………………………………………. 37
II.4.5.b. Internalisation cellulaire des nanotubes de carbone (NTCs)……………………………….. 38
Chapitre III: Etudes Théoriques

III.1. Introduction……………………………………………………………………………………. 41
III.2. Modélisation moléculaire……………………………………………………………………… 41
III.2.1. Méthodes quantiques………………………………………………………………………... 42
III.2.1.a. Les notions de chimie quantique……………………………………………………………. 42
III.2.1.b. L’approximation de Hartree-Fock………………………………………………………….. 44
III.2.1.c. La méthodes semi-empiriques……………………………………………………………… 45
III.2.1.d. La théorie de la densité fonctionnelle……………………………………………………… 45
III.2.2. Mécanique moléculaire……………………………………………………………………… 47
III.2.2.a. Le champ de force……………………………………………………………………….. 48
III.2.2.b. La paramétrisation……………………………………………………………………….. 53
III.2.2.c. Les différents champs de force en mécanique moléculaire……………………………….. 53
III.3. Minimisation d’énergie………………………………………………………………………... 54
III.3.1. Méthode de la pente abrupte « Steepest descent »…………………………………………… 55
II.3.2. Méthode du gradient conjugué……………………………………………………………….. 55
III.4. Dynamique moléculaire……………………………………………………………………….. 55
III.4.1. Techniques numériques de dynamique moléculaire…………………………………………. 56
III.4.1.a. L’algorithme de Verlet……………………………………………………………………. 57
III.4.1.b. L’algorithme de Verlet-leapfrog (algorithme saute-mouton)……………………………... 57
III.4.2. Simulations dans différents ensembles thermodynamiques…………………………………. 58
III.4.2.a. L’ensemble canonique : Ensemble NVT………………………………………………….. 58
III.4.2.b. L’ensemble isobare-isotherme : Ensemble NPT………………………………………….. 58
III.4.3. Contrôle de la température et de la pression………………………………………………. 59
III.4.3.a. Le contrôle de la température……………………………………………………………… 59
III.4.3.b. Le contrôle de la pression………………………………………………………………….. 59
III.5. Principaux programmes utilisés……………………………………………………………….. 60
ii
Sommaire
Chapitre IV : Propriétés d'adsorption du médicament anticancéreux crizotinib

sur les nanotubes de carbone
IV.1. Introduction……………………………………………………………………………………. 65
IV.2. Méthode de calcul……………………………………………………………………………… 67
IV.2.1. Implémentation de COSMO-RS……………………………………………………………... 68
IV.2.2. Énergies d'interaction………………………………………………………………………... 69
IV.2.3. Analyse AIM………………………………………………………………………………… 69
IV.3. Résultats et Discussions……………………………………………………………………….. 70
IV.3.1 Optimisation Géométrique…………………………………………………………………… 70
IV.3.2. Descripteurs moléculaires quantiques (QMD)………………………………………………. 72
IV.3.3. Densité d'états (DOS)………………………………………………………………………... 77
IV.3.4. Etude COSMO-RS…………………………………………………………………………... 79
IV.3.5. Énergies d'interaction………………………………………………………………………... 84
IV.3.6. Analyse AIM………………………………………………………………………………… 85
Conclusion Générale………………………………………………………………………………… 99
Références bibliographiques………………………………………………………………………… 102

Annexes……………………………………………………………………………………………… 118
Résumé
iii
Liste des figures
Liste des figures

9
Figure I-1. Schéma en vue antérieure de la localisation des deux poumons et du médiastin……….
Figure I-2. Nœuds lymphatiques concernés par le cancer bronchique selon la classification
10
internationale de Mountain et Dresle ……………….......
Figure II-1. Variété des nanoparticules de vectorisation des principes actifs………………………. 20
Figure II-2. Les trois générations des nanoparticules (NPs). Il s’agit d’un exemple des nano-
émulsions. NP de la première génération totalement nue (A). NP furtive de la deuxième 23
génération (B). NP de la troisième génération avec des agents de ciblage (C) …
Figure II-3. Principe de nanoparticule multifonctionnelle …………………………………………. 24
Figure II-4. Structure du fullerène C60 …………………………………………………………….. 26
Figure II-5. Structure des nanotubes de carbone …………………………………………………… 27
Figure II-6. Synthèse des NTCs par arc électrique : principe du montage …………………………. 28
Figure II-7. Principe du montage de synthèse des nanotubes de carbone par ablation laser ………… 29
Figure II-8. Principe de la synthèse de nanotubes par CVD par la technique HiPCO …………….. 30
Figure II-9. Image TEM de nanotubes de carbone mono paroi (SWCNTs) synthétisés par la
30
Méthode iPCO
Figure II-10. Les mécanismes d’internalisation cellulaire des nanoparticules (NP) par : phagocytose
(A), macropinocytose (B), endocytose clatherine-dépendante (C), endocytose
clatherine-indépendante ou cavéoline-indépendante (D) endocytose cavéoline-
dépendante (E) ou par un transport passif des NP à travers la membrane plasmique (F) 37
Figure II-11. Stratégies proposées pour l’internalisation cellulaire des NTCs …………………… 39
Figure III-1. Elongation entre deux atomes ………………………………………………………… 49
Figure III-2. Déformation des angles de valence …………………………………………………… 50
Figure III-3. Angle dièdre formé par les atomes 1-2-3-4 ………………………………………….. 50
Figure III-4. Couplage élongation-flexion ………………………………………………………… 51
Figure III-5. Courbe d'énergie de Van der Waals …………………………………………………. 52
Figure III-6. Interactions électrostatiques entre deux atomes ……………………………………… 52
Figure III-7. Représentation des minimas locaux et du minimum global …………………………. 54
Figure IV-1. Les orbitales frontières HOMO et LUMO du CZT et du CNT et du BNNT ………… 73
Figure IV-2. Les orbitales frontières HOMO et LUMO du système en interaction CZT-CNT …… 74
Figure IV-3. Les orbitales frontières HOMO et LUMO du système en interaction CZT-BNNT …. 74
Figure IV-4. DOS des différentes structures optimisées dans le cas des CNT …………………….. 78
Figure IV-5. DOS des différentes structures optimisées dans le cas des BNNT…………………… 78
Figure IV-6. Surfaces latérales et avant COSMO pour (a) médicament CZT, (b) BNNT et (c) CNT. 80
Figure IV-7. Surfaces latérales et avant COSMO pour (a) CNT, (b) BNNT ………………………. 81
Figure IV-8. Profils Sigma de a) médicaments CNT, BNNT et CZT, b) complexes B et c)
complexes C ………………………………………..…………………….. 82
Figure IV-9. Potentiels sigma : a) médicaments CNT & BNNT & CZT, b) complexes B et c)
complexes C ……………………………………………………………………… 84
Figure IV-10. Les inadéquations, les liaisons hydrogène, van der Waals et les énergies totales en
kcal/mol des complexes (a) BNNTs/CZT et (b) CNTs/CZT. CNTs/CZT Complexes 85
Figure IV-11. Graphique moléculaire des complexes CNTs/CZT obtenus à partir de l'analyse AIM.
Les petites sphères rouges et les lignes vertes correspondent respectivement aux
points de connexion critiques (BCP) et aux chemins de connexion …………… 87
iv
Liste des Acronymes et Symboles
Liste des tableaux

Tableau I-1. Facteurs de risque d’exacerbation de l’asthme chez l’adulte…………………………. 7
Tableau II-1. Données d’exposition aux NTCs par voie respiratoire en milieu professionnel . 35
Tableau IV-1. Structures chimiques 2D et structures 3D optimisées géométriquement du CZT, du

fauteuil nanotube de carbone (CNT) et du fauteuil BNN ………….. 71
Tableau IV-2. Structures de complexes 3D géométriquement optimisées
(Configurations C1 – C4 et B1 – B4) ………………………………. 72
Tableau IV-3. Descripteurs moléculaires quantiques calculés pour les structures les plus stables
des complexes médicament-nanotube …………………… 75
Tableau IV-4. Propriétés physico-chimiques calculées pour les structures les plus stables des
complexes médicament-nanotube dans l'eau ………….. 76
Tableau IV-5. Énergies d'adsorption (Eads) et de solvatation (Esol) des complexes médicament-
nanotube ……………………………………………………………….. 77
Tableau IV-6. Paramètres topologiques au BCP des contacts d'interaction dans les complexes
CNT/CZT considérés……………………………………………………………... 88
v
Acronyme / Symbole Définition du terme

3D Trois Dimensions
AIM atoms in molecules
ALK anaplastic lymphoma kinase
B3LYP Becke à 3 paramètres, Lee, Yang et Parr
BBB blood-Brain barrier
BCP bond critical points
BNNTs boron nitride nanotubes
COSMO-RS conductor-like screening model for real solvents
hydrogen bonding strength coefficient
CZT Crizotinib
D2 Deux Dimensions
D Le moment dipolaire
DFT La thérie de la densité functionalle
DFT-D dispersion-corrected density functional theory
DMol3 density functional calculations on molecules
DNP double numerical basis site with polarization
DOS density of states
DWCNTs double walled carbon Nanotubes
blend binding energy
binding energy between constituents and
higher occupied molecular orbital energy
lower unoccupied molecular orbital energy
hydrogen bonding energy
electrostatic misfit energy
van der Waals energy
total mixture energy
Eads adsorption energies
Esol solvation energy
FDA food and drug administration
FMO frontier molecular orbitals
( ) Fukui function
Cationic Fukui function
Anionic Fukui function
GGA generalized gradient approximation
HBA hydrogen bond acceptors
HBD hydrogen bond donors
vi
HGFR hepatocyte growth factor receptor

HOMO higher occupied molecular orbital
Log (P) Coefficient Partage
LUMO lower unoccupied molecular orbital
MWCNTs multi-walled carbon nanotubes
MM Mécanique Moléculaire
NTC carbon nanotubes
NSCLC non-small cells lung cancer
number of electrons
La dureté globale
NTs nanotubes
PBE Perdew-Burke-Ernzerhof
-profile of component
( ) electronic density
QMDs quantum molecular descriptors
SDDSs smart drug delivery systems
SWCNTs single walled carbon nanotubes
TZVP Triple Zeta Valence Plus Polarization
van der Waals fitting parameter
( ) -potentials
polarization charge density
threshold for hydrogen bonding
effective contact area
( ) electronic potential
L'indice d'électrophilicité
Flory-Huggins interaction parameter
mole fraction
coordination number
vii
Introduction générale
Le domaine de la nanotechnologie, actuellement, représente une discipline scientifique

en pleine effervescence. L’utilisation des nanoparticules, notamment dans le cadre de la
médecine (discipline nommée nanomédecine) ouvrirait un champ de potentialité important
permettant une énorme amélioration de la détection précoce et du traitement de nombreuses
pathologies. Les nanoparticules (NP) permettent de délivrer un agent de contraste ou
thérapeutique sélectivement vers une zone ciblée. Il existe différents types de nanoparticules
qui se distinguent selon la composition du cœur organique ou inorganique [1].
Parmi les éléments de la famille de ces nanoparticules, il y a d’une part, les nanotubes
de carbone (NTC) qui ont suscité une grande attention dans la société scientifique en raison de
leurs excellentes propriétés mécaniques, optiques, électroniques et physico-chimiques ainsi que
de leur structure extraordinaire, qui les rendent largement applicables dans un grand domaine
scientifique. Les utilisations des NTC dans le domaine biomédical se sont considérablement
accrues au cours de la dernière décennie. Leur capacité à pénétrer dans les cellules, leur faible
toxicité, leur surface spécifique élevée, l'amélioration du transport ciblé des médicaments, en
font des nanomatériaux prometteurs pour le système de consommation de médicaments avec
ciblage de leur administration aux cellules cancéreuses [2].
D’autre part, il existe aussi les (BNNT) qui représentent une classe passionnante de
matériaux tubulaires inorganiques. Ils sont naturellement non cytotoxiques et ont la capacité de
réagir avec des groupes chimiques pour se lier aux protéines et aux cellules, ce qui en fait des
matériaux appropriés pour une utilisation en tant que biocapteurs en nano-médecine [3].
Ces deux familles de NP interviennent de plus en plus dans le traitement des maladies
pulmonaires notamment l’asthme, où les sujets sont exposés à plusieurs maladies respiratoires
chroniques posant un grave problème de santé publique en raison de leur fréquence, de leur
gravité, de leurs incidences économiques, dont l’asthme, la maladie pulmonaire obstructive
chronique (MPOC), le cancer du poumon, la tuberculose et la fibrose kystique [4]
Parmi ces cancers du poumon il existe trois principaux types de traitements : la
chirurgie, la radiothérapie et les traitements systémiques (ou généraux) comme la
chimiothérapie, les thérapies ciblées ou l’immunothérapie. Ces options thérapeutiques peuvent
être utilisées seules ou associées. La prise en charge des cancers pulmonaires avancés a été
transformée ces dernières années par la personnalisation des traitements qui peuvent présenter
plusieurs effets indésirables [5]. A ce stade, une question primordiale se pose : comment le
1
principe actif (avec des concentrations suffisantes pour être efficaces) pourrait-il cibler les
zones malades sans toucher les cellules saines et sans induire des dégâts ainsi qu’une
accumulation toxique dans d’autres tissus ? D’où, la nécessité primordiale de développer des
vecteurs de principe actif pour une délivrance spécifique du médicament vers leur site actif [6],
Dans ce sens, notre thèse débute par une introduction générale sur l’objectif de notre
travail, suivie de quatre chapitres essentiels que sont :
-Le chapitre-I, est consacré à des généralités sur les poumons et les maladies respiratoires
chroniques qui peuvent les affecter,
-Le chapitre-II, porte sur l’utilisation de la nanotechnologie dans le domaine médical (les
nanoparticules) où parmi les applications les plus avancées dans ce domaine, se situe la
délivrance de médicaments, et notamment le développement de thérapies ciblées anti-
cancéreuse où les nanotubes ont été choisis par rapport à d’autres composés vu leur meilleure
délivrance d’agents thérapeutiques dans la zone d’intérêt tout en limitant leur arrivée dans
d’autres tissus.
-Le chapitre-III, porte sur la définition et les principes des méthodes de modélisation
moléculaire pour comprendre la structure et les différentes propriétés physico-chimiques des
complexes nanotubes-médicament. Ces méthodes peuvent être réparties en trois catégories :
Les méthodes quantiques, la mécanique moléculaire et la dynamique moléculaire.
-Le chapitre-IV, présente une étude comparative de l’affinité entre les nanotubes de carbone
(NTC) et les nanotubes de bore de nitrure (BNNT) en tant que nanovecteurs vis-à-vis de la
molécule médicamenteuse Crizotinib, en utilisant les calculs DFT dans les phases aqueuse et
gazeuse.
Enfin, une conclusion générale accompagnée des perspectives à entreprendre, clôture

cette thèse.
2
Chapitre I
Maladies pulmonaires spécifiques
Chapitre I Maladies pulmonaires spécifiques
I.1. Introduction
Plusieurs millions de personnes sont touchées par une maladie respiratoire importante. Près de
60 000 hospitalisations causées par une maladie respiratoire sont répertoriées annuellement et
le taux d’hospitalisation est 30% plus élevé chez les hommes comparativement aux femmes.
De plus, 5 000 décès par année sont causés par une maladie respiratoire, ce qui représente
environ 10% de l’ensemble des décès annuels [7].
L’asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), le cancer du poumon, la

tuberculose et la fibrose kystique sont les cinq maladies respiratoires les plus prévalentes.
Touchant le plus grand nombre de personnes [8]. Ces maladies ont des répercussions sur les
individus de tous les groupes d’âge, peu importe leur genre, leur culture ainsi que leurs
antécédents de santé.
Ces maladies respiratoires ont également des répercussions économiques très importantes sur
le système de soins de santé. Ces coûts incluent les frais directs de soins de santé tels que les
hospitalisations, les consultations médicales, la recherche et les médicaments et représentaient
environ 5,7 milliards de dollars en 2007 [9]. À cette même date, les coûts indirects liés à
l’invalidité et à la mortalité des patients représentaient un montant supplémentaire de 6,72
milliards de dollars [8].
I.2. L’asthme est une maladie très prévalente et affecte tous les groupes d’âge. Environ 235
millions de personnes, provenant des différents continents, souffrent d’asthme et la plupart des
décès liés à cette maladie surviennent dans des pays à faible et moyen revenu. En effet, l’asthme
est une maladie pulmonaire chronique associée à une inflammation des voies aériennes à
prédominance éosinophilique et caractérisée par une obstruction bronchique réversible. Les
lignes directrices Canadiennes pour l’asthme, mis à jour en 2012, définissent l’asthme comme
étant une « atteinte inflammatoire des voies aériennes caractérisée par des symptômes
paroxystiques ou persistants, comme la dyspnée, l’oppression thoracique, les sibilances, la
production de mucus et la toux, associés à une obstruction variable du passage de l’air et à des
degrés divers d’hyperréactivité des voies aériennes à des stimuli endogènes ou exogènes » [10].
I.2.1. Facteurs de risque
Ils sont associés à l’asthme sont, entre autres, la prédisposition génétique et l’exposition
environnementale à des substances inhalées et/ou des particules pouvant provoquer une réaction
allergique ou une irritation des voies respiratoires, par exemple, la poussière (allergène
4
intérieur), le pollen (allergène extérieur), le tabagisme ou la fumée secondaire. Encore

aujourd’hui, le tabagisme est le facteur de risque le plus important dans le développement des
maladies respiratoires chroniques [11].
I.2.2. Symptômes cliniques
Ils se manifestent par de la toux, une respiration sifflante, des expectorations, une oppression
thoracique ainsi qu’une dyspnée. Il existe des traitements qui peuvent soulager les différents
symptômes associés à l’asthme, mais bien qu’ils assurent une meilleure maitrise de la maladie,
ils ne permettent pas la guérison complète. Les corticostéroïdes inhalés (CSI) sont à la base du
traitement de l’asthme. Ils peuvent être donnés seuls ou combinés à un bronchodilatateur β2-
agonistes à longue durée d’action (BALA) [9, 10]. Pour assurer une efficacité maximale de la
médication, il faut d’abord minimiser l’exposition aux facteurs aggravants l’inflammation ou
l’irritation des voies respiratoires, en contrôlant l’environnement de la personne atteinte
d’asthme [12].
I.2.3. Diagnostic
Habituellement, les crises d’asthme sont plus intenses au lever et au coucher et peuvent être
déclenchés par l’exercice, des allergènes, l’air froid et même par un rire prolongé [13]. Une
nouvelle avenue pour le diagnostic de l’asthme résiderait dans la mesure de l’oxyde nitrique
exhalé (FENO), cet outil pourrait être jumelé au décompte d’éosinophiles présents dans les
expectorations et à la spirométrie pour faciliter le diagnostic de l’asthme. Toutefois, la relation
exacte entre la fraction FENO et la physiopathologie de l’asthme reste encore à définir [14].
Idéalement, le diagnostic d’asthme chez un patient devrait être confirmé avant le début du
traitement, car il est plus difficile de le poser lorsque le patient est sous traitement. Selon une
étude parue en 2012, la réussite d’un traitement en asthme passe par l’éducation et la
participation des patients, ainsi que par l’adhésion de ces derniers à leur médication [15].
I.2.4. Traitement
Il existe deux grandes catégories de traitements utilisés en asthme. La première catégorie de

traitements est appelée la médication d’entretien. Ils sont utilisés sur une base quotidienne et
permettent la réduction de l’inflammation, le contrôle des symptômes et la réduction du risque
d’exacerbations et l’amélioration de la fonction pulmonaire. Le traitement d’entretien devrait
être initié le plus rapidement possible une fois le diagnostic d’asthme persistent confirmé.
5
La deuxième catégorie de traitement se nomme la médication de secours. Ces médicaments

sont prescrits pour être utilisés au besoin. Ils permettent de désamorcer les symptômes
d’asthme. La diminution de l’utilisation de la médication de secours ou son arrêt, est un bon
indicateur de l’atteinte de la maitrise de l’asthme et de l’efficacité du traitement d’entretien du
patient. Finalement, dans le cas d’un asthme avec symptômes persistants malgré l’utilisation
des plus hautes doses du traitement d’entretien, un spécialiste pourrait ajouter au traitement du
patient un ACLA, un Anti-immunoglobuline E (anti-IgE) ou encore un CSO [16].
I.2.5. Évaluation de la maitrise de l’asthme
Lors de l’évaluation de la maitrise de l’asthme d’un patient, il est primordial de tenir compte
des deux composantes que sont le contrôle des symptômes et le risque futur d’exacerbations.
La mesure de la fonction pulmonaire est une partie importante de l’évaluation du risque futur
d’exacerbation. Elle devrait être mesurée lorsqu’on commence un nouveau traitement, reprise
3 à 6 mois suivant le début du traitement ainsi que périodiquement par la suite. Une discordance
entre les symptômes et la mesure de fonction pulmonaire devrait inciter une investigation plus
approfondie [17]. Il existe trois catégories d’outils pour l’évaluation de la maitrise de l’asthme.
-Premièrement, les outils simples de mesure pouvant être utilisés pour identifier rapidement les
patients pour qui une évaluation plus approfondie est nécessaire, incluant le Royal College of
Physicians (RCP) Three Questions’tool et le 30-second Asthma Test. -Deuxièmement, le
consensus-based GINA symptom control tool, fait partie des outils catégoriques, permettant la
classification des symptômes d’asthme de manière numérique, et qui, jumelé à l’évaluation des
facteurs de risque d’exacerbation de l’asthme chez l’adulte (Tableau I-1), peut servir de guide
dans le choix de traitement [18]. -Troisièmement, il existe aussi des outils de classification
numérique du contrôle de l’asthme, tels que l’Asthma Control Questionnaire (ACQ) et
l’Asthma Control Test (ACT), permettant de faire la distinction entre différents niveaux de
contrôle des symptômes de l’asthme. Les outils numériques sont généralement plus sensibles
aux changements dans le contrôle des symptômes de l’asthme, comparativement aux outils
catégoriques [19].
6
Tableau I-1. Facteurs de risque d’exacerbation de l’asthme chez l’adulte
Avoir au moins un de ces facteurs de risque augmente le risque d’exacerbation même si les symptômes de
l’asthme sont sous contrôle.
Mauvais contrôle des symptômes d’asthme
 Symptômes diurnes d’asthme plus de 2 fois/semaine
 Réveil nocturne causé par l’asthme
 Utilisation de la médication de secours plus de 2 fois/semaine
 Limitation des activités causée par l’asthme
Utilisation élevée de BACA (augmentation de la mortalité si >1 inhalateurs x 200-doses/mois)
Utilisation inadéquate de CSI (non prescrit, mauvaise adhésion ou mauvaise technique d’inhalation)
VEMS < 60% de la valeur prédite
Problèmes psychosociaux ou socioéconomiques majeurs
Comorbidités tels que l’obésité, rhinosinusite, allergies à la nourriture confirmées
Éosinophilie sanguine ou dans les expectorations
Grossesse
Intubation ou soins intensifs pour asthme
≥ 1 exacerbation sévère dans les 12 derniers mois
I.2.6. Coût de l’utilisation des services de santé en asthme
Aux États-Unis, les coûts annuels liés à l’asthme sont d’environ 15 milliards de dollars
Américain et 80% de ces coûts directs sont engendrés par 10-20% des asthmatiques [17]. En
2011 au Canada, l’asthme a engendré des coûts de 1,8 milliard de dollars [21].
I.3. Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)
Elle englobe deux entités cliniques, la bronchite chronique et l’emphysème. C’est une maladie
respiratoire chronique caractérisée par une obstruction des voies respiratoires persistante et
progressive, associée à une réponse inflammatoire chronique au niveau des voies respiratoires
lors du contact avec des particules et gaz nocifs. À l’échelle mondiale, en 2005, environ 65
millions de personnes vivaient avec un diagnostic de MPOC. De ces personnes, plus de trois
millions sont décédées au cours de cette même année. Ces données proviennent de pays où les
habitants ont majoritairement un revenu élevé. Au Canada, entre 5 et 15% de la population âgée
de 35 à 79 ans rencontreraient les critères indiquant la présence d’une MPOC, alors que
seulement 4% de la population canadienne et le même pourcentage de la population québécoise
rapportent avoir eu un diagnostic de MPOC posé par un médecin. La MPOC est la cause
d’hospitalisation canadienne la plus fréquente parmi les principales maladies chroniques que
7
sont l’angine, l’insuffisance cardiaque, le diabète et l’hypertension artérielle. De plus, c’est la

seule maladie chronique pour laquelle un accroissement de la mortalité est observé ces dernières
années [22]
I.4. Le cancer broncho-pulmonaire est responsable de la plus grande mortalité par cancer
dans le monde. Il constitue un véritable problème de santé publique [23].
Dans la grande majorité des cas, les cancers du poumon sont causés par le tabagisme.
Cependant, d’autres facteurs environnementaux peuvent contribuer à la carcinogénèse agissant
souvent comme facteurs synergique avec le tabac [24].
Découvert fortuitement sur imagerie ou suspecté devant des symptômes respiratoires, le cancer
broncho-pulmonaire primitif est souvent diagnostiqué tardivement. Seul l’examen
anatomopathologique permet de poser le diagnostic avec certitude.
Le cancer du poumon est divisé en deux grandes entités histologiques :
 les Carcinomes Bronchiques à Petites Cellules (CBPC), environ 15% des cas et,
 les Carcinomes Bronchiques Non à Petites Cellules (CBNPC), environ 85% des cas.
Durant la dernière décennie, la compréhension des aspects moléculaires et biologiques de la

croissance du cancer a conduit à la découverte de plusieurs mutations et altérations génétiques.
Parmi les modifications moléculaires du cancer bronchique on retrouve le réarrangement ALK
(Anaplastic Lymphoma Kinase) qui représente environ 3% -7% des CBNPC.
Ainsi, la caractérisation moléculaire a permis de modifier radicalement le paradigme de la prise

en charge des CBNPC au stade avancé : de la chimiothérapie, longtemps considérée comme la
pierre angulaire du traitement, aux thérapies ciblées, permettant une amélioration significative
de la qualité de vie et de la durée de survie [25].
8
I.4.1. Généralités sur la constitution des poumons et traitement anti-cancereux
 Anatomie descriptive
Figure I-1. Vue intérieure de la localisation des deux poumons et du médiastin
9
Figure I-2. Nœuds lymphatiques concernés par le cancer bronchique selon la classification
internationale de Mountain et Dres
I.4.2. Cancérogenèse du cancer broncho-pulmonaire
Les cellules cancéreuses - celles du cancer broncho-pulmonaire entre autres- présentent des
altérations génétiques (acquises ou parfois héritées), elles résultent d'une instabilité génomique
qui s'installe progressivement par instabilité chromosomique et/ou instabilité microsatellitaire
(MSI), ces deux mécanismes n'étant pas exclusifs l'un de l'autre. Une succession d'évènements,
épigénétiques et génétiques, impliquant un grand nombre de gènes, transforme l'épithélium
normal en cancer. Le développement de mutations sur les gènes de réparation et de maintenance
de I’ADN, (oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur), ainsi que des modifications
10
épigénétiques (notamment la méthylation anormale de promoteurs de gènes impliqués dans la

réparation de I’ADN et la dysrégulation des micro ARNs) jouent un rôle fondamental dans
l'initiation et le développement des tumeurs malignes [26].
Globalement, la transformation maligne est rapportée à six altérations cellulaires qui se

développent sur les altérations génomiques des cellules [27].
- Une indépendance vis à vis des signaux de croissance ;
- Une insensibilité aux signaux d'arrêt de croissance ;
- Un échappement à l'apoptose ;
- Un potentiel de multiplication illimité ;
- Une induction de néo-angiogenèse ;
- Un potentiel métastatique.
I.4.3. Principes de la cancérogenèse du cancer broncho-pulmonaire
En ce qui concerne l'apparition du cancer bronchique, trois théories ont été avancées [28] :
Une cancérogénèse par étapes successives où les nouvelles cellules cancéreuses ont un avantage
sur les autres et se développent ainsi ;
 L’existence de cellules souches cancéreuses à l'origine de la totalité de la tumeur ;

 La survenue de mutations motrices avec la présence des mutations qui induisent et
entretiennent l'oncogenèse associées à une addiction oncogénique où les cellules cancéreuses
deviennent dépendantes des signaux des mutants oncogéniques. Dans 2 à 50% des carcinomes
bronchiques non à petites cellules (CBNPC), l'instabilité génomique n'intéresse qu'un unique
locus chromosomique. Les anomalies surviennent dans l'épithélium normal puis leur nombre et
leur sévérité augmente avec l'aggravation des lésions prénéoplasiques. L'anomalie la plus
fréquente (retrouvée dans 90%) connue à ce jour est la perte allélique dans la région 3p [29].
Il semblerait que l'on retrouve au niveau de la région 3p des gènes suppresseurs de tumeur tels
que RASSF1 (Ras association domain family), LMD1, SEMA38, SEMA3F et FHIT (fragile
histidine triade). Le rôle de FHIT est controversé mais une délétion homozygote est identifiée
dans un grand nombre de lésions prénéoplasiques et dans les cas de cancers. RASSF1 est un
gène suppresseur de tumeur qui régule négativement la voie RAS-MAPK ainsi que la
progression cellulaire en empêchant la dégradation de la protéine p53. Dans 40% des CBNPC,
11
son promoteur est inactivé par méthylation. SEMA3F et SEMA3B font partie de la famille des
sémaphorines et seraient des gènes suppresseurs de tumeurs impliqués dans l'apoptose et la
croissance cellulaire. Des pertes d'hétérozygotie sont également observées en 9p21 (gène p16),
en 8p21- 23, 13q14 (gène Rb) et 17p13 (p53). Dans 85% des cas de dysplasies, on observe une
aneuploïdie intéressant notamment les gènes EGFR et MYC [30].
I.4.4. Récepteurs
La fixation du facteur de croissance sur le récepteur permet sa dimérisation et

l'autophosphorylation du domaine tyrosine kinase suivie de l'activation en cascade de voies de
signalisation intracellulaire favorisant la prolifération, l'angiogenèse et l'inhibition de
l'apoptose.
Cette famille de RTK comprend quatre types de récepteurs : HER1 (classiquement EGFR),
HER2, HER3 et HER4.
Les récepteurs à EGF (ou ERB) sont des protéines transmembranaires qui appartiennent à la
famille des récepteurs à tyrosine kinase (RTK). Ils sont composés de trois domaines :
 Extra-membranaire (fixation du ligand) ;

 Transmembranaire ;
 Intracellulaire (activité tyrosine kinase).
La protéine EGFR est un récepteur membranaire, ubiquitaire, elle est codée par un gène situé
en 7p12-13.
Les mutations les plus fréquentes sont situées sur le domaine tyrosine kinase codant pour les
exons 18 à 21. Les mutations prédictives de réponse aux inhibiteurs de tyrosine kinase dits TKI
(tyrosine kinase inhibitors) sont les mutations sur l'exon 21 et les délétions sur l'exon 19 qui
représentent plus de 85% des mutations. Les autres mutations plus rares sont les substitutions
dans l'exon 18 et les insertions de 1 à 3 codons dans l'exon 20. Les insertions dans l'exon 20
semblent être associées à un défaut de sensibilité aux TKI. Ces mutations sont souvent associées
à une amplification génique, elle-même corrélée à la surexpression protéique mais qui n'est pas
prédictive de la réponse à la thérapie ciblée [31].
Les inhibiteurs des tyrosines kinases de l'EGFR ont l'avantage d'avoir peu d'effets secondaires
et leur administration est non invasive (per os). Cependant, la majorité des patients initialement
répondeurs progressent après 6 à 18 mois de traitement, une partie de ces résistances acquises
12
étant liée à la présence d'une autre mutation, située sur l'exon 20 empêchant la fixation des TKI.
Cette mutation de résistance qui est parfois détectée au stade initial de la maladie ne doit pas
faire récuser la thérapie par TKI. L'hyper expression gène c-erb-2 est retrouvée dans les cancers
non à petites cellules, et traduit un mauvais pronostic dans les adénocarcinomes [32].
I.4.5. Voies
 La voie RAS/RAF/MAP :
La famille RAS comporte 3 membres nommées HRAS, KRAS et NRAS. Ce sont des protéines
G assurant la transduction du signal grâce à l'échange GDP à GTP. La protéine KRAS a la
capacité d'activer la cascade RAS/RAF/MEK/ERK. C'est également celle qui est le plus
fréquemment mutée [40].
 La voie Pl3KCA/AKT/ mTOR :
Cette voie, qui a été la première à être identifiée dans les années 1990, est en aval d'EGFR. Elle
est activée précocement dans la carcinogénèse pulmonaire, elle joue un rôle dans la prolifération
cellulaire, l'angiogenèse et la synthèse des protéines.
 La voie Pl3KCA (phosphatidyliositol 3-kinase) est activée par de nombreux récepteurs

membranaires, la phosphorylation de Pl3KCA permet d'activer en cascade AKT puis mTOR
(mammalian target of rapamycin). Des mutations ou des amplifications de PI3KCA sont
identifiées dans respectivement 2% et 17% des cancers pulmonaires non à petites cellules [33]
 La voie IC-myc, N-myc et L-myc :
Ils codent pour des protéines MYC intervenant dans le passage des 42 phases G1 à S du cycle
cellulaire. Ils sont amplifiés dans 10 à 20% des tumeurs bronchiques. Un membre de la famille
génique MYC est amplifié ou surexprimé dans 60% des lignées de carcinomes bronchiques à
petites cellules (CBPC). Tandis que le C-myc qui joue un rôle dans la prolifération et la
différenciation cellulaire est amplifié dans 10% des CNPC et surexprimé dans 45% [35].
 La voie HGF/MET :
La protéine MET (mesenchymal epithelial transition factor) est un récepteur dont le ligand est
HGF (hepatocyte growth factor). Elle peut notamment activer des voies telles que
RAS/RAF/MAP ou Pl3K /AKT/mTOR, elle est impliquée dans la prolifération cellulaire,
l'invasion, la migration et l'angiogenèse des tumeurs. La voie HGF/MET peut être dérégulée
par une surexpression de HGF ou MET, une amplification, ou des mutations du gène MET.
13
L'amplification de MET est présente dans 1 à 5% des cancers pulmonaires non à petites cellules
et est associée à un faible pronostic. Engelman et ses collaborateurs ont rapporté que 22% des
cancers présentant une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) de EGFR ont une
amplification de MET et que cette résistance pouvait parfois être inhibée par la prise de TKI de
MET. Cette équipe a également montrée que l'amplification de MET pouvait engendrer des
résistances aux TKI de EGFR [36].
 La voie ALK
En 2007, pour la première fois, une protéine de fusion impliquant le gène ALK (Anaplastic
Lymphoma Kinase) et le gène EML4 (Echinoderm Microtubule Associated Protein Like 4) a
été décrite. Cette protéine de fusion est présente dans 3 à 7% des CBNPC. Elle résulte d'une
inversion au sein du bras court du chromosome 2, liant un intron de EML443 à l'intron 19 du
gène ALK en 2p23. S’il est admis que le point de cassure de ALK ne varie pas, en revanche
EML4 peut être scindé à proximité des exons 2, 6, 13, 14, 15, 18 ou 20. En fonction des points
de cassure, la taille des protéines de fusion EML4-ALK varie, la littérature rapporte à ce jour
que treize variantes ont été identifiées. Cependant, on ne sait pas si leur implication
oncogénique est différente [37].
Les protéines de fusion du gène ALK ont un potentiel oncogénique déclenché par le
fonctionnement aberrant du site tyrosine kinase de ALK. Tout comme les protéines sauvages
ALK, elles activent de nombreuses cascades qui interagissent les unes avec les autres.
Dernièrement, différentes voies ont été étudiées dont trois sont considérées comme les plus
pertinentes. Il s'agit des voies RAS-ERK (Ras-Extracellular Signal Regulated Kinase), JAK
STAT (Janus Kinase Signal Transducers and Activators of Transcription) et enfin Pl3K
(PhosphatidyLinositol 3-Kinase) [38].
I.4.6. Les gènes suppresseurs de tumeur
La perte de matériel chromosomique et les modifications épigénétiques (hyperméthylation)

sont les mécanismes les plus fréquemment impliqués dans l'inactivation des gènes suppresseurs
de tumeur. Les gènes les plus souvent délaités sont P53, Rb 1 et P16 [39].
 Le gène LKB1 ou STK11 :
La protéine STK11 est une sérine /thréonine kinase, identifiée en 1997 en raison de son
implication dans le syndrome de Peutz-Jeghers. Cette protéine est mutée chez 30% des patients
caucasiens présentant un adénocarcinome pulmonaire.
14
Des chercheurs ont démontré que les délétions de STK11, chez des modèles murins mutés pour
KRAS et porteurs d'un CBP, favorisent la 44 prolifération, l'invasion et les métastases tumorales
mais qu'une mutation unique de STK11 n'engendre pas l'apparition d'un CBP [40].
 Le gène P53
Il a pour la première fois été décrit en 1979. Le gène P53 est situé sur le bras court du
chromosome 17 (17p13). Il est constitué de 11 exons et code pour un facteur transcription de
53 kD a impliqué dans un grand nombre de processus biologiques comme la réparation de
I’ADN, l'arrêt du cycle cellulaire ou encore l'apoptose [41].
Les mutations du gène p53 aboutissent à la formation d'une protéine anormale et sont présentes
dans environ 70% des tumeurs bronchiques. Elles sont présentes dans les états prénéoplasiques,
la fréquence augmentant avec le degré de dysplasie [42].
Une perte d'hétérozygotie est détectée dans environ 50% des CBNPC. Plusieurs études
montrent que les mutations de P53 seraient plus fréquentes dans les carcinomes épidermoïdes
que dans les adénocarcinomes, les mécanismes mutationnels diffèrent pour ces deux types
histologiques. Il semblerait également que les mutations de P53 soient conservées dans la
progression tumorale et dans l'extension métastatique [43].
Le tabac serait l'un des protagonistes à l'origine des mutations de P53, en effet selon certaines
études, elles seraient présentes chez 26 à 71% des patients fumeurs contre 8 à 47% des patients
non-fumeurs. Par contre les études sont pour l'instant contradictoires en ce qui concerne le lien
entre exposition à l'amiante et mutations de p53 [45].
 La voie Rb IP16
La protéine Rb a un rôle majeur dans l'arrêt de la phase G1 en cas de réplication anormale de

I’ADN. Une perte d'expression de Rb, par phosphorylation, est identifiée dans 15% des
CBNPC, mais n'est jamais observée dans les lésions prénéoplasiques. Deux mécanismes sont
impliqués, l'inactivation de la protéine p16 et la surexpression de la cycline D1 [45].
15
Conclusion
Les maladies respiratoires chroniques sont des maladies chroniques qui affectent les voies
aériennes et d'autres parties du poumon. Parmi les plus courantes, on retrouve l'asthme, la
maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et le cancer du poumon
 L’asthme est une maladie chronique qui se caractérise par des crises récurrentes où l’on
observe des difficultés respiratoires et une respiration sifflante et dont la gravité et la fréquence
varient d’une personne à l’autre. Les symptômes peuvent se manifester plusieurs fois par jour
ou par semaine et s’aggravent chez certains sujets lors d’un effort physique ou pendant la nuit.
Environ 235 millions de personnes en souffrent actuellement dans le monde. C’est la maladie
chronique la plus courante chez l’enfant.
 La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) englobe deux entités cliniques,

la bronchite chronique et l’emphysème. C’est une maladie respiratoire chronique caractérisée
par une obstruction des voies respiratoires persistante et progressive, associée à une réponse
inflammatoire chronique au niveau des voies respiratoires lors du contact avec des particules et
gaz nocifs.
 Le cancer du poumon atteint chaque année plus d'un million de personnes dans le monde
Il atteint les cellules des bronches ou les cellules qui tapissent les alvéoles pulmonaires. On
distingue deux types de cancers bronchiques qui n’ont pas le même aspect au microscope et ne
réagissent pas de la même façon aux traitements contre le cancer :
 Les cancers dits « non à petites cellules » sont les plus fréquents (environ 80 % des cas),
 Les cancers dits « à petites cellules » qui représentent 15 à 20 % des cancers bronchiques
16
Chapitre II
Nanovecteurs administrateurs de
médicaments
Chapitre II Nano-vecteurs administrateurs de médicaments
II.1. Introduction
Le domaine de la nanotechnologie, actuellement, représente une discipline scientifique en

pleine effervescence. L’utilisation des nanoparticules, notamment dans le cadre de la médecine
(discipline nommée nano-médecine) ouvrirait un champ de potentialité important permettant
une énorme amélioration de la détection précoce et du traitement de nombreuses pathologies
telles que les cancers, les maladies auto-immunes ou infectieuses. Par conséquent, le
développement de cette discipline constitue un enjeu majeur de santé publique [46].
Ces dernières années, les nanoparticules (NPs) constituent des plateformes très
prometteuses de la recherche dans plusieurs domaines tels que la biologie, la physique et la
chimie. Ainsi, les NPs permettent de délivrer un agent de contraste ou thérapeutique
sélectivement vers une zone ciblée, telle qu’une cellule par exemple. Dans ce chapitre, nous
présenterons les principaux types de nanoparticules servant à la vectorisation (nanovecteurs)
utilisées en nanomédecine ainsi que leurs propriétés et leurs applications. Ce chapitre
s’intéressera ensuite aux propriétés des NTC et BNNT et au choix de ce type de vecteur [47].
II.2. Nanoparticules
II.2.1 Définition et propriétés
Les nanoparticules sont constituées d’un assemblage atomique aboutissant à une structure de
taille nanométrique comprise entre 1 à 100 nm. Les nanoparticules sont caractérisées par leur
taille (nanométrique) qui peut offrir alors une énorme surface spécifique et une stabilité
importante. Ainsi, les nanoparticules peuvent former des dispersions homogènes qui ne
sédimentent pas, et sont capables par exemple d’arriver à leurs cibles cellulaires de manière
sélective. Par conséquent, ces nanoparticules peuvent jouer un rôle important dans la
vectorisation ciblée prometteuse des principes actifs. Parmi les applications les plus avancées
dans ce domaine, se situe le cheminement de délivrance ciblée des médicaments, et notamment
le développement de thérapies ciblées anti-cancéreuses. Cela permet, d’une part, d’augmenter
la sélectivité des molécules anti-tumorales délivrées par les complexes de nanoparticules, et
d’autre part, de réduire les effets secondaires résultants de la chimiothérapie [48].
Aujourd’hui, il existe un défi majeur de la prévention, de la localisation et du traitement des

pathologies cancéreuses pour la délivrance des principes actifs vers leurs cibles (tissus, cellules)
[49]. A ce niveau, une question importante se pose : comment le principe actif (avec des
concentrations suffisantes pour être efficaces) pourrait-il cibler les zones malades sans toucher
18
les cellules saines et sans induire des dégâts ainsi qu’une accumulation toxique dans d’autres
tissus ? A noter que malgré l’efficacité du traitement, les conséquences inacceptables et
inappropriées peuvent aboutir à l’abandonner.
Par ailleurs, les principes actifs (95% possèdent des propriétés pharmacocinétiques faibles) ne
peuvent pas traverser les différentes barrières qui séparent le site d’administration du
médicament de son site d’action. Ceci est dû à leurs caractéristiques physico-chimiques
(hydrophilie, poids moléculaire, etc…) peu efficaces pour une meilleure absorption, et qui
peuvent aboutir à une dégradation, une métabolisation ou une élimination de ces principes
actifs. Par conséquent, les traitements actuels, ne pourraient pas atteindre leur cible. D’où, la
nécessité primordiale de développer des nanovecteurs de principes actifs pour une délivrance
spécifique des médicaments vers leur site actif [50].
II.2.2 Applications
Les champs d’applications des nanoparticules sont très vastes. Comme nous l’avons dit
précédemment, les nanoparticules sont connues surtout pour délivrer des principes actifs
thérapeutiques et diagnostics vers une cible donnée. Au niveau thérapeutique, nous pouvons
citer quelques exemples de nanoparticules.
 La radiothérapie permet de détruire des cellules présentes à proximité d’une source de

rayonnements radioactifs. L’intérêt des nanoparticules est alors de véhiculer la source
radioactive directement au niveau de la zone à traiter. D’autre part, l’hyperthermie permet
d’échauffer localement la zone cible grâce à des nanoparticules avec une augmentation de la
température (vers 45°C) pour induire l’apoptose des cellules ciblées présentes à proximité de la
source de chaleur (champ magnétique extérieur ou laser). Par conséquent, l’hyperthermie
possède le même objectif que la radiothérapie.
 La thérapie photodynamique permet de produire des radicaux libres oxydants par des
molécules photosensibles qui absorbent un rayonnement lumineux. Ce processus induit la mort
des cellules environnantes. Ainsi, les nanoparticules sont des transporteurs de molécules
photosensibles vers la zone cible. A noter qu’il est toujours souhaitable que ces agents
thérapeutiques s’accumulent de façon préférentielle au sein des tissus à traiter afin de minimiser
leur impact sur les cellules saines.
 L’imagerie médicale (élément de diagnostic) fait partie des applications de la
nanomédecine où les nanoparticules jouent le rôle de traceurs ou d‘agents de contraste. Par
conséquent, l’intérêt majeur des nanoparticules, et leur originalité est de véhiculer les agents
19
d’intérêt vers une cible tout en protégeant les principes actifs thérapeutiques ou diagnostics.
Elles apparaissent donc comme des éléments de vectorisation exceptionnels [51].
II.2.3. Différents types de nanoparticules
Il existe différents types de nanoparticules qui se distinguent selon la composition du cœur

organique ou inorganique [52]. Leurs principaux types sont répertoriés dans la figure II-1.
Figure II-1. Variété des nanoparticules de vectorisation des principes actifs.
 Les liposomes sont des vésicules de bicouches phospholipidiques encapsulant des

compartiments aqueux avec une taille qui varie de quelques nanomètres à quelques
micromètres. Elles sont non toxiques et biocompatibles et sont donc utilisées comme
transporteurs de principes actifs thérapeutiques ou diagnostics. En revanche, elles sont limitées
par plusieurs facteurs tels que, leur faible stabilité, leur efficacité relative d’encapsulation des
molécules actives, et leur production compliquée.
 Les micelles sont des agrégats sphéroïdaux de molécules amphiphiles qui s’auto
assemblent. Elles possèdent une tête polaire hydrophile dirigée vers le solvant et une chaîne
20
hydrophobe dirigée vers l'intérieur. Elles se forment quand la concentration en surfactant dans
le milieu dépasse un seuil (ou concentration micellaire critique). Le type de micelles dépend du
surfactant mis en jeu, comme par exemple les micelles à base de phospholipides ou de
surfactants PEGylés.
 Les nanoparticules polymériques à base de polymères (polysaccharides par exemple)
sont biocompatibles, beaucoup plus stables que les liposomes, et biodégradables. Cependant,
leur production est difficile, leur rendement de fabrication est faible et leur durée de
conservation est limitée. Les principaux inconvénients des nanoparticules polymériques
proviennent des importants déchets de solvants suite à leur synthèse, ce qui pourrait induire une
possible toxicité cellulaire.
 Les dendrimères sont très ramifiés, ont une taille comprise entre 1 et 10 nm et se
forment par addition contrôlée de couches successives de monomères à partir d’un monomère
existant au cœur de la particule. Leur synthèse est limitée car délicate. Les nanogels sont
constitués de polymères hydrophiles mais utilisés d’une façon moins courante. Ils sont plus
flexibles que les autres nanoparticules polymériques. Ils possèdent une particule finale gonflée
d’eau et donc une grande surface spécifique et une importante capacité d’encapsulation.
 Les nanoparticules lipidiques sont non toxiques, biodégradables et à base de
triglycérides. Ainsi, nous pouvons citer les nanoparticules lipidiques solides (NLS) les plus
importantes dans cette catégorie de nanoparticules. Les NLS sont constituées d’une matrice de
lipides solides, et sont plus stables. En revanche, elles ont quelques inconvénients tels que
l’accroissement de la taille avec le temps, leur possibilité de former des gels d’une façon
inattendue et leur faible rendement d’encapsulation des principes actifs. Les nanocapsules
lipidiques (NCL) sont formées d’une partie lipidique centrale liquide enfermée dans une
enveloppe solide.
 Les nanoparticules inorganiques sont représentées par les nanoparticules magnétiques
et les nanocristaux semi-conducteurs.
- Les nanoparticules magnétiques ont un diamètre de quelques nanomètres et peuvent être

entourées d’une coque de silice par exemple.
- Les nanocristaux semi-conducteurs (ou boîtes quantiques) ont un diamètre de quelques nm et

ont une partie centrale cristalline semi-conductrice entourée d’une matrice à base de zinc par
exemple.
21
II.2.4. Trois générations de nanoparticules
Afin d’améliorer la fonction biologique des nanoparticules, celles-ci ont été classées selon trois
générations [48].
 Les nanoparticules de première génération étaient formées de colloïdes stables en

milieu aqueux. Elles étaient capables d’éviter l’excrétion par le système rénal (filtration par des
pores de quelques nanomètres seulement), mais gardaient leurs effets thérapeutiques (Figure II-
2 A).
En principe, les agents thérapeutiques de faible poids moléculaire sont encapsulés par des
nanoparticules de 10 nm par exemple. Mais, le paramètre de faible taille ne leur permet pas
d’avoir une grande diffusion dans le sang. Ainsi, les nanoparticules sont reconnues par le
système immunitaire et phagocytées par les macrophages. Donc, pour surmonter la phagocytose
et pour que les nanoparticules puissent arriver aux zones ciblées, la notion furtivité a été utilisée.
 Les nanoparticules furtives de seconde génération ont été mises en place suite à une
addition d’un agent de furtivité à la surface des nanoparticules de la première génération (Figure
II-2 B) pour limiter l’opsonisation.
L’opsonisation est un mécanisme de reconnaissance des particules étrangères qui sont

rapidement marquées pendant leur circulation dans le sang par l’intermédiaire des protéines
appelées opsonines. Les particules opsonisées sont ensuite phagocytées par des macrophages.
Pour limiter ce processus, les particules sont recouvertes d’agent de furtivité ce qui leur permet
d’échapper à la reconnaissance par les cellules immunitaires pour éviter la fixation des
opsonines.
Les agents de furtivité sont biocompatibles, solubles en milieu aqueux, non toxiques et ont par
ailleurs une faible immunogénicité. Parmi ces agents utilisés pour protéger les nanoparticules,
nous pouvons citer les polymères comme le polyéthylène glycol (PEG) par exemple. Ainsi, la
taille et la structure des chaînes polymériques ont un grand impact dans l’amélioration du taux
de PEGylation à la surface des particules : plus la chaîne de PEG est ramifiée, plus elle est
efficace [53].
L’activité thérapeutique ou diagnostic des principes actifs est trop limitée par les mécanismes
métaboliques. En effet, l’excrétion de ces principes actifs va diminuer leur quantité qui arrive
dans la zone cible, et ils vont s’accumuler dans les organes de séquestration tels que le rein, le
foie et la rate. La toxicité induite au niveau de ces tissus s’en retrouve donc augmentée. Ainsi,
22
des possibilités de modification de la surface des nanoparticules ont été mises en place afin
d’augmenter la durée de vie des nanoparticules portants les agents thérapeutiques et de relarguer
lentement les principes actifs dans le sang.
 Les nanoparticules ciblantes de troisième génération se caractérisent par une barrière

stérique par une addition d’agents de ciblage (Figure II-2 C) à la surface des nanoparticules via
un bras espaceur.
Elles sont mises en place pour limiter la longue persistance des nanoparticules de deuxième
génération dans le sang et leur extravasation dans les zones extrêmement vascularisées comme
le foie. Ainsi, pour favoriser l’accumulation des nanoparticules dans une zone d’intérêt, il est
important de fonctionnaliser leur surface par des ligands biologiques reconnus par les cellules
cibles. Les ligands ont des natures et des structures différentes telles que des saccharides, des
oligonucléotides, des anticorps, des peptides, ou d’autres types de molécules comme le folate.
Etant donné que l’addition de ces ligands à la surface des nanoparticules favorise leur
phagocytose par les macrophages, il est indispensable d’associer les agents de ciblage aux
agents de furtivité pour contrebalancer cet effet. Cependant, et pour éviter la formation d’une
barrière stérique masquant les ligands, les agents de ciblage sont éloignés du cœur de la
nanoparticule par un bras espaceur dans le but d’avoir une plus grande liberté de mouvement à
la surface de la couche de furtivité et favoriser ainsi sa liaison avec la cible. En outre, le bras
espaceur flexible joue un rôle important dans la liberté de mouvement de l’agent de ciblage afin
d’augmenter la possibilité d’interaction entre le ligand et la cible dans les meilleures conditions.
Figure II-2. Les trois générations de nanoparticules (NPs). Exemple de nano-émulsions.

NP de la première génération totalement nue (A) ; NP furtive de la deuxième génération (B).
NP de la troisième génération avec des agents de ciblage (C).
23
II.2.5. Nanoparticules multifonctionnelles
D’après tout ce qui précède, nous pouvons dire que les nanoparticules forment une unité
d’assemblage sur laquelle différents agents peuvent se fixer tels que les agents de furtivité, de
ciblage, de contraste, les agents thérapeutiques et les agents d’activation qui induisent le
relargage d’un autre type de principe actif par un stimulus extérieur. Ainsi, les agents
d’activation permettent un meilleur ciblage des principes actifs d’une façon contrôlée au sein
de leur zone d’intérêt. A noter qu’il est possible, à partir d’un même noyau d’assemblage de
base, d’aboutir à des nanoparticules possédant des propriétés différentes grâce aux agents
choisis [54]. Par ailleurs, le principe des nanoparticules multifonctionnelles, qui regroupe toutes
les considérations évoquées précédemment est illustré dans la figure II-3.
Figure II-3. Principe de nanoparticule multifonctionnelle
24
II.4. Nanotubes de carbone (NTCs)
Récemment en nanosciences, plusieurs formes de carbone ont été découvertes. Les plus
connues sont les fullerènes C60 construits à partir de 60 atomes de carbone et ayant une forme
sphérique. Les formes plus allongées et cylindriques, découvertes en 1991 [55], sont appelées
nanotubes. Les nanotubes, dont la production et les applications actuellement en plein essor,
représentent les nanoparticules manufacturées pour lesquelles les risques d’exposition sont les
plus grands. En effet, la production mondiale de NTC atteint aujourd’hui plusieurs centaines de
tonnes par an, et ces nano-objets pourraient bientôt être utilisés, en masse, dans des secteurs
divers tels que l’aéronautique et l’automobile.
Les nanotubes de carbone sont très stables d’un point de vue chimique et thermique. Ils ont des
résistances mécaniques remarquables malgré leur formidable légèreté. Ces caractéristiques ont
permis leur utilisation dans un large éventail d’applications et dans des domaines variés allant
de l’électronique (transistors) à la chimie (nouveaux catalyseurs) en passant par le domaine
médical [56].
Dans le domaine médical, les NTCs sont utilisés pour la synthèse des bio-détecteurs ou pour la
délivrance des médicaments et des vaccins par exemple. Cependant, avant que des médicaments
ou des vaccins puissent être véhiculés par les NTCs, la biocompatibilité et la toxicité cellulaire
des NTCs doivent être établies. Malgré cela, ces nanostructures de carbone bénéficient
aujourd’hui d’une grande considération pour les différentes applications thérapeutiques,
notamment comme vecteurs pour le traitement anticancéreux ciblé [57].
II.4.1 Description et structure
II.4.1.a. Différentes formes allotropiques du carbone
Il existe deux formes allotropiques naturelles du carbone : le graphite et le diamant. Dans les
années 80-90, d’autres nouvelles formes allotropiques non naturelles du carbone ont été
synthétisées comme le fullerène et les nanotubes de carbone.
 Le fullerène avec sa forme en ballon de football, est composé de pentagones et

d’hexagones formant une structure en forme de cage où chaque atome de carbone est lié à trois
autres atomes de carbone (Figure II-4). Ainsi, il n’est pas aromatique et connu par sa forte
stabilité.
25
Figure II-4. Structure du fullerène C60
 Les nanotubes de carbone constituent la quatrième forme allotropique connue du

carbone. Ce sont des cylindres nanométriques construits à partir de dérivés de feuilles de
graphène où les atomes de carbone sont organisés selon un réseau hexagonal sans défaut et
enroulés en tube [58].
Les nanotubes de carbone (NTCs) sont divisés en deux catégories : les nanotubes mono-parois
(ou SWCNTs) [59] présentent un diamètre de 0,8 à 2nm et une longueur de l’ordre du
micromètre ; les nanotubes multi-parois (ou MWCNTs) ont un diamètre de 10 à 80 nm et une
longueur qui peut atteindre plusieurs dizaines de micromètres [60]. Les SWCNTs peuvent être
considérés comme des longs plans de graphène enroulés sur eux-mêmes (Figure II˗5 A) et
fermés aux extrémités par deux fullerènes (Figure II˗5 C).
Les NTCs et les fullerènes sont des membres de la même famille et peuvent être considérés
comme des fullerènes allongés. Ainsi, les NTCs sont formés d’hexagones de carbone hybridés
en sp2 comme le graphite et chaque unité hexagonale peut être assimilée à un noyau benzénique.
Les nanotubes de carbone sont donc des espèces aromatiques.
26
Figure II-5. Structure des nanotubes de carbone
En outre, les propriétés électroniques des nanotubes de carbone changent selon l’enroulement
du feuillet de graphène, (feuillet externe dans le cas des nanotubes de carbone multi parois)
dans une orientation spécifique et peuvent être classés en trois catégories :
 Les nanotubes en fauteuil (armchair), possèdent un enroulement du feuillet de

graphène parallèle aux côtés des hexagones (Figure II˗5 B et C 1), et sont métalliques d’un
point de vue électronique.
 Les nanotubes en zigzag possèdent un enroulement du feuillet de graphène
perpendiculaire au côté des hexagones (Figure II˗5 B et C 2) et sont semi-conducteurs.
 Les nanotubes chiraux regroupent tous les autres enroulements s’effectuant selon un
vecteur OA quelconque (Figure II˗5 B). Ce sont les intermédiaires des nanotubes en fauteuils
et zigzag (Figure II˗5 C 3), et ont la propriété d’être pour 1/3 métalliques et pour 2/3 semi-
conducteurs.
27
II.4.1.b. Synthèse des nanotubes de carbone
Les nanotubes de carbone peuvent être synthétisés par trois techniques principales :
par arc électrique, par ablation laser et par décomposition catalytique. La synthèse des différents
types de nanotubes (mono, ou multi parois) dépend de la présence ou non du catalyseur.
 La technique par décharge d’un arc électrique est la méthode la plus ancienne et la
plus utilisée pour la synthèse de nanotubes de carbone. Elle a permis de fabriquer les premiers
nanotubes multi-parois [55]. Elle consiste à sublimer du graphite à l’anode et à le condenser à
la cathode (Figure II˗6) dans une enceinte sous atmosphère inerte à pression réduite ou
atmosphérique. L’utilisation de graphite pur a abouti à la fabrication des MWCNTs, et
l’utilisation de graphite contenant des catalyseurs métalliques tels que le fer, le cobalt ou le
nickel, a abouti à la synthèse de SWCNTS [61].
C’est une technique économique et facilement réalisable qui permet d’obtenir des NTCs avec
très peu de défauts structuraux. Cependant, le rendement de cette méthode de synthèse est faible
du fait de la présence d’impuretés comme les fullerènes, le carbone amorphe ou les catalyseurs
métalliques pendant la synthèse des SWCNTs.
Figure II-6. Principe du montage de synthèse des NTCs par arc électrique.
 La technique par ablation laser consiste à viser une cible de graphite placée dans une
enceinte chauffée à 1200°C par un rayonnement laser de forte énergie dans le but de sublimer
ou d’expulser du carbone, qui vient se condenser sous forme de nanotubes de carbone sur une
tige de cuivre refroidie par de l’eau glacée (Figure II˗7).
28
Figure II-7. Principe du montage de synthèse des nanotubes de carbone par ablation laser
Cette méthode de synthèse consiste à vaporiser la cible graphitique en présence d’un catalyseur
métallique dans une atmosphère inerte. Cependant, cette technique nécessite un laser puissant
pour vaporiser le graphite. Les SWCNTs sont uniquement obtenus par cette méthode avec un
diamètre contrôlé et une pureté importante.
 La technique par décomposition catalytique est la méthode utilisée en phase vapeur.

Elle remonte à 1993 [62]. Cette méthode a permis d’obtenir des nanotubes d’une longueur
d’environ 50 μm pour un diamètre compris entre 5 et 50 nm. La taille des NTCs est gouvernée
par celle des particules de fer à partir desquelles les nanotubes croissent.
La croissance de nanotubes par dépôt chimique en phase vapeur (ou DVC) a permis d’obtenir
des nanotubes de carbone dont le diamètre est contrôlé par celui des particules de catalyseurs
(Fe, Ni ou Co). Cette méthode consiste à décomposer un gaz comme source de carbone
(méthane ou monoxyde de carbone) dans un four à haute température en présence d’un
catalyseur [63]. Cependant, cette méthode ne donne pas un rendement très élevé et seulement
quelques milligrammes à quelques grammes de SWCNTs sont obtenus.
Pour synthétiser des nanotubes de carbone à plus grande échelle, une méthode de croissance de
nanotubes par dépôt chimique en phase vapeur à haute pression (ou HiPCO) a été mise au point
par le groupe de Smalley [64]. Ce procédé consiste à décomposer sous haute pression du
monoxyde de carbone en présence de metallocène (Figure II˗8) et permet de synthétiser des
SWCNTs.
29
Figure II-8. Principe de la synthèse de nanotubes par CVD en mode HiPCO
Les nanotubes synthétisés par cette méthode présentent un diamètre de 0,7 à 1,4 nm avec un
fort rayon de courbure (Figure II˗9).
Figure II-9. Image TEM de nanotubes de carbone mono paroi (SWCNTs) synthétisés par la
méthode HiPCO
II.4.1.c. Purification des nanotubes de carbone
Suite à leur synthèse, les NTCs contiennent une grande quantité d’impuretés. Ces dernières sont
problématiques pour les applications envisagées. Parmi ces impuretés, nous pouvons citer le
graphite, le carbone amorphe, les catalyseurs métalliques ou les fullerènes. Par conséquent, une
purification de ces NTCs est nécessaire avant leur utilisation. Il existe différentes méthodes de
purification telles que l’oxydation, les traitements acides, le traitement aux ultrasons, la
microfiltration, la fonctionnalisation et la chromatographie [65].
30
II.4.2. Propriétés technologiques des NTCs
Actuellement, les NTCs, suscitent un énorme intérêt dans le monde de la recherche grâce à
leurs propriétés exceptionnelles. D'un point de vue mécanique, ils présentent à la fois une
excellente rigidité, comparable à celle de l'acier, tout en étant extrêmement léger. Un tel
filament présente une résistance 100 fois supérieure à l'acier, pour un poids divisé par six, et
cela avec une résistance peu commune aux hautes températures. Du point de vue du
comportement électrique et optique, les nanotubes mono paroi (SWCNTs) ont la particularité
exceptionnelle de pouvoir être soit métalliques soit semi-conducteurs en fonction de leur
géométrie (diamètre du tube et angle d'enroulement de la feuille de graphène). Nous résumons
ici quelques excellentes propriétés de ces nano-objets :
II.4.2.a. Propriétés mécaniques
Les nanotubes sont caractérisés par les propriétés suivantes :
 Résilience : la résistance des NTCs devrait être, d'après des simulations numériques,
presque 100 fois supérieure à l'acier pour un poids 6 fois moindre. Cette propriété dépend aussi
de la nature du nanotube : les MWCNTs sont beaucoup plus résistants que les SWCNTs.
 Dureté : certains nanotubes sont plus durs que le diamant [66].
 Conductivité thermique : les NTCs ont une conductivité thermique très élevée, de 6 à
20 W.cm-1.K-1. Cette conductivité peut dans certains cas se rapprocher de celle du diamant (20
W.cm-1.K-1).
II.4.2.b. Propriétés électriques et optiques
Les propriétés électriques des NTCs sont dépendantes de leur nature. Les nanotubes SWCNTs
affichent de ce point de vue des qualités meilleures que les MWCNTs, par les interactions
électriques, de type Van der Waals, qui apparaissent entre les différentes couches de graphène.
Ils ont une conductivité supérieure à celle du cuivre et 70 fois supérieure à celle du silicium
dopé ; une grande mobilité jamais mesurée de 100000 cm2⋅V-1s-1 à 300 K. Ainsi, ils deviennent
supraconducteurs à basse température [67]; permettant de réaliser des transistors à un niveau
de miniaturisation jamais atteint jusqu'à maintenant et pourraient également permettre de
réaliser des émetteurs d'électrons à l'échelle du nanomètre.
Les plus importantes propriétés optiques des NTCs se résument à leurs propriétés d'absorption
de la lumière, leurs propriétés d'électroluminescence et leurs propriétés de photoluminescence.
31
II.4.2.c. Propriétés chimiques
Les nanotubes de carbone sont des structures creuses, qui peuvent être remplies avec d'autres
composés chimiques, ce qui en fait des récipients clos à l'échelle nanométrique. Ils sont
relativement peu réactifs et une modification chimique de leur surface fait souvent appel à des
espèces fortement réactives (oxydants forts, réducteurs forts, espèces radicalaires par exemple).
C'est pourquoi une chimie de greffage de nanotubes basée sur des interactions covalentes [68]
et non covalentes s'est fortement développée ces dernières années (adsorption de tensioactifs,
enroulement de polymères, d'ADN, adsorption de pyrènes…) [69].
II.4.2.d. Fonctionnalisation des nanotubes de carbone
Les nanotubes de carbone sont insolubles dans les solvants. Le développement de différents
types de fonctionnalisation covalente [68] ou non covalente des NTCs a permis de les rendre
solubles dans différents solvants, selon la nature des groupements greffés à leur surface. La
fonctionnalisation par des espèces hydrophiles a donc permis de rendre ces nanotubes
hydrophiles et solubles dans l’eau. Ainsi, les NTCs hydrosolubles ont été utilisés dans de
nombreuses applications biologiques et en particulier, pour la vectorisation de médicaments. Ils
sont prometteurs grâce à leur grande surface spécifique, qui permet de transporter
simultanément un ou plusieurs principes actifs comme des agents de ciblages ou d’imagerie,
par exemple. Ces caractéristiques importantes font des NTCs des éléments de nanovectorisation
de troisième génération.
II.4.3 Applications des NTCs
II.4.3.a. Applications industrielles
Les nanotubes de carbone sont déjà utilisés dans l’industrie [70]. En effet, ils sont employés
dans des équipements sportifs (vélos, raquettes de tennis), aéronautiques (ailes d’avion) et
automobile (pneumatiques). Très prochainement, ils pourront entrer dans la composition de
textiles techniques (vêtements plus résistants), permettant d’élaborer de nouveaux composants
électroniques (diodes, écrans plats) ou être utilisés dans la filtration (membrane filtrante) et le
stockage d’énergie.
32
II.4.3.b. Applications médicales
Grâce à leur petite taille, les NTCs pourraient être utilisés dans le domaine médical et
pharmaceutique. La fonctionnalisation des NTCs par modification de leur surface rend les NTC
biocompatibles pour devenir fluorescents et utilisés en imagerie, ou encore pour véhiculer un
principe actif spécifiquement vers des cibles biologiques. Nous citons ci-dessous quelques-unes
de leurs applications.
 L’ingénierie biomédicale est un champ d’application des NTCs fonctionnalisés. Les

NTCs pourraient par exemple, entrer dans la composition de nouveaux matériaux bio-
mimétiques qui seraient utilisés dans la fabrication de prothèses orthopédiques. En effet, il y
aurait une meilleure adhérence des ostéoblastes sur les NTCs optimisant ainsi l’intégration
osseuse. Les NTCs permettraient également d’augmenter la résistance mécanique de ces
nouveaux biomatériaux. Ils pourraient aussi être utilisés comme support de croissance osseuse
dans le traitement des fractures. Les NTCs ont été, par exemple, fonctionnalisés avec des
charges négatives attirant les ions calcium, facilitant ainsi la guérison des fractures. De même,
l’utilisation de biomatériaux composés de NTC inhibant la différenciation et la fonction des
ostéoclastes, permet une meilleure régénération de l’os [71].
 Le dépistage et diagnostic thérapeutiques où les NTCs fonctionnalisés sont utilisés
comme biosenseurs pour détecter des changements biochimiques : les NTCs fonctionnalisés
avec des protéines de maladies auto-immunes ont été utilisés dans le processus de
reconnaissance d’anticorps secrétés dans le cadre de ces maladies et ainsi déterminer leur
diagnostic. De même, des NTCs fonctionnalisés avec un anticorps spécifique d’une
hémagglutinine virale ont aidé à la détection du virus de la grippe [72].
 L’imagerie médicale représente un champ important des applications médicales où les
NTCs peuvent être utilisés comme agents de contraste en imagerie médicale. Ainsi, l’utilisation
de SWCNTs fonctionnalisés avec un peptide tumoral spécifique a permis la détection de cette
tumeur dans un modèle murin [73]. En effet, le marquage de NTCs par des fluorophores par
exemple permet également d’étudier la biodistribution de ces NTCs dans l’organisme.
 La vectorisation de principes actifs des NTCs fonctionnalisés sert à la délivrance des
médicaments. Elle est beaucoup utilisée actuellement en industrie pharmaceutique [74]. Les
NTCs grâce à leur grande surface spécifique permettant de fixer à la surface (ou à l’intérieur de
leur cavité) de nombreux agents thérapeutiques, apparaissent comme des outils idéaux pour
transporter en grande quantité ces principes actifs. Les NTCs fonctionnalisés assurent
également le transport de peptides en vaccination. Par exemple, Pantarotto et col ont montré
33
que l’administration de NTCs fonctionnalisés avec un peptide du virus de la fièvre aphteuse

induit la production d’anticorps spécifiques chez la souris [75]. Les NTCs fonctionnalisés
rendent également possible une délivrance de principes actifs vers le cerveau, en permettant un
passage de ces molécules à travers la barrière hémato-encéphalique et en les protégeant d’une
dégradation enzymatique. Des NTCs fonctionnalisés avec des acides nucléiques ont été
capables d’être insérés dans les cellules microgliales [76].
 La thérapie anticancéreuse par des NTCs est une nouvelle approche du traitement du
cancer. Des NTCs fonctionnalisés avec une molécule tumorale et par un principe actif à activité
anti-tumorale permettent une délivrance ciblée d’agent anti-cancéreux (comme par exemple le
paclitaxel ou la doxorubicine [77]), dans les cellules infectées [78].
Une autre stratégie basée sur le principe de la thérapie génique, serait d’inactiver les cellules
tumorales en utilisant des ARN interférents. Les NTCs facilitent en effet le passage des ARN
interférents à travers les membranes cellulaires. Dans un modèle de xénogreffe de carcinome
pulmonaire murin, des complexes formés de NTCs fonctionnalisés avec un ARN interférent
ont exercé une activité anti-tumorale [79].
De même, l’utilisation des NTCs comme vecteur de radionucléides a été élaborée dans un
modèle de xénogreffe de lymphome murin [80]. Les NTCs ont été fonctionnalisés avec un
anticorps monoclonal anti-CD20 (Rituximab) et un radionucléide. Ces NTCs ont bien ciblé les
cellules tumorales.
II.4.4. Toxicité des NTCs
II.4.4.a. Exposition aux nanotubes de carbone NTCs
Trois voies d’exposition aux NTCs ont été décrites. Ce sont la voie respiratoire (la voie
principale d’exposition), la voie cutanée et la voie orale. Les études d’exposition aux NTCs
sont encore peu nombreuses et décrites dans le milieu professionnel [81]. Plusieurs études ont
ainsi cherché à évaluer l’exposition aux NTCs par voie respiratoire de personnels travaillant à
la production ou à l’utilisation des NTCs, dans des industries ou dans des laboratoires de
recherche. Le tableau ci-dessous résume les différents travaux à ce niveau. A noter que la valeur
d’exposition référence dans la plupart des études de toxicité est de 53 µg.m3
34
Table II-1. Données d’exposition aux NTCs par voie respiratoire en milieu professionnel
Concentration en
Secteur professionnel Activité Références
NTC dans l’air
Industrie/Production Synthèse 0.7 à 53 µg.m-3 [Maynard et al.; 2004]
Pesée 64 µg.m-3
Industrie/Utilisation Mélange 93 µg.m-3 [Mazzuckelli et al.; 2007 ]
-3
Découpage 1094 µg.m
Pas de protection 430 µg.m-3
Laboratoire de recherche [Han et al.; 2008]
Protection 40 µg.m-3
Laboratoire de recherche Mélange/Sonication —— [Johnson et al.; 2010 ]
Cependant, il existe deux types d’exposition de la population générale aux NTCs. Le premier
concerne l’exposition directe résultant de la présence des NTCs dans des produits de
consommation (comme les textiles ou les équipements sportifs et électroniques) où aucune
donnée quantitative n’est disponible ce qui peut être considéré comme faible et le second résulte
d’une exposition indirecte environnementale par destruction ou incinération des déchets
contenant des NTCs [82].
II.4.4.b. Eléments physiques influençant la toxicité des NTCs
Les propriétés physiques des NTCs ayant un impact majeur sur la toxicité de ces nanomatériaux
sont détaillées dans ce qui suit :
 La surface spécifique (caractérisée par la valeur du rapport surface/masse) est reliée à

leur faible taille et leur structure tubulaire [83]. Ce paramètre est indispensable lors de l’étude
de la toxicologie des nanoparticules. Actuellement, aucune étude porte sur le rôle de la surface
spécifique dans la toxicité des NTCs.
 L’état d’agglomération des nanotubes de carbone pourrait jouer un rôle significatif
dans la toxicité cellulaire. Par exemple, dans un modèle cellulaire mésothélial, les NTCs à des
doses de 7,5 à 30 μg / mL, induisent une toxicité cellulaire accompagnée de l’augmentation de
l’agglomération de ces nanoparticules [84].
 Les contaminants métalliques sont produits lors de la synthèse des NTCs qui nécessite
l’utilisation de catalyseurs métalliques comme le fer par exemple. Le fer est un générateur
35
d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) oxydatives [54]. Donc, il faut que les études de la
toxicité des NTCs tiennent compte du degré de pureté des NTCs et du type du catalyseur
métallique utilisé. Actuellement, il est presque impossible de supprimer les traces de catalyseurs
des NTCs. Une étude approfondie du rôle de ces catalyseurs dans la toxicité des NTCs est donc
essentielle.
 La longueur des nanotubes de carbone pourrait avoir un impact sur leur toxicité. Une
étude menée sur l’installation intratrachéale (IT) de 0,5 mg de MWCNTs par rat, montre que
les NTCs d’une grande longueur (0,713 vs 6 μm) ne sont pas éliminés assez rapidement par
rapport aux NTCs de petite taille, et induisent ainsi une inflammation in vitro [85].
II.4.4.c. Toxicité des NTCs : recherche actuelle in vivo et in vitro
Actuellement, les recherches sur la toxicité in vivo des nanotubes de carbone progressent
rapidement et concernent essentiellement la toxicité par inhalation. Saito et al. [86], ont tiré la
conclusion suivante de tous les travaux précédents sur les NTCs : pas de toxicité significative
telle que la carcinogénèse par exemple, induite par les NTCs in vivo. Les organes, sites
d'accumulation des NTCs après le transport à travers la circulation sanguine, la réponse des
tissus et de cellules à l'accumulation, la période d’accumulation des NTCs et leur
biodégradabilité sont des questions importantes à élucider rapidement. Les résultats des études
de la toxicité in vitro sont difficiles à interpréter. En réalité, il est extrêmement difficile de
déterminer quel facteur est évalué dans une étude toxicologique in vitro des NTCs. Ces
nombreux facteurs, parmi lesquels nous pouvons citer l'épaisseur, la longueur, la forme, la
réactivité de surface, l'agrégation ainsi que l'influence des métaux résiduels, les dispersants sont
tous liés entre eux et leur influence individuelle est difficile à déterminer.
Contrairement aux médicaments, peu d’informations existent pour les NTCs ainsi que les
corrélations des données in vivo et in vitro. Cette question ne sera pas résolue avant les essais
cliniques. Une autre raison est qu'il n’existe pas de moyens standards pour traiter les facteurs
qui influencent les résultats des études de corrélation, tels que l'espèce animale, le mode
d'administration utilisé dans les études in vivo, et le choix des cellules utilisées dans les études
in vitro. Dans l'avenir, il sera nécessaire de s’assurer que ces facteurs sont compatibles pour
toutes les études afin d’analyser les données provenant de sources internationales et déterminer
la corrélation entre in vivo et les évaluations de toxicité in vitro du NTC, au moins dans des
modèles murins [87].
36
II.4.5. Internalisation cellulaire
II.4.5.a. Internalisation cellulaire des nanoparticules NPs
Les réponses biologiques suite à une stimulation cellulaire par des nanoparticules sont
fortement influencées par l’internalisation cellulaire de ces NPs. Les mécanismes possibles
d’internalisation des NPs sont résumés dans la figure II-10).
Figure II-10. Les mécanismes d’internalisation cellulaire des nanoparticules (NP) par :
phagocytose (A), macropinocytose (B), endocytose clatherine-dépendante (C), endocytose
clatherine-indépendante ou cavéoline-indépendante (D) endocytose cavéoline-dépendante (E)
ou par un transport passif des NP à travers la membrane plasmique (F)
 L’endocytose représente la voie principale d’internalisation des nanoparticules dans la

cellule. Cette endocytose se fait grâce à la taille de ces NPs (>10 nm), qui permet la formation
de nouvelles vésicules intracellulaires à partir de la membrane plasmique et aboutit à une
internalisation des lipides et des protéines par exemple (Figure II-10). L’endocytose est un
mécanisme cellulaire très dynamique et fortement régulé. Ainsi, les cellules peuvent internaliser
presque jusqu’à 5 fois leur volume par heure [88]. Parmi les voies d’endocytose cellulaire, les
deux voies les plus importantes sont la phagocytose et la pinocytose.
 La phagocytose se fait essentiellement dans les macrophages, les neutrophiles et les
cellules dendritiques. La grande taille des vésicules de phagocytose, appelées également
phagosomes (> 250 nm), représente la caractéristique principale de cette internalisation. Les
interactions attractives telles que les interactions ioniques, les forces de Van der Waals, les
interactions hydrophobes/hydrophiles entre les surfaces des NPs et celles cellulaires permettent
une internalisation par phagocytose.
 La pinocytose existe presque dans tous les types cellulaires. Nous pouvons distinguer
dans l’endocytose clatherine, la cavéoline-dépendante et la cavéoline indépendante ainsi que la
37
macropinocytose. Cependant, la voie des clatherines est la plus étudiée pour l’internalisation
cellulaire. Elle est assez complexe et implique la signalisation intercellulaire, le recyclage de la
membrane et l’absorption des éléments nutritifs. Ainsi, l’internalisation des nanoparticules
dépend de plusieurs facteurs : les caractéristiques physico-chimiques (taille des NPs), la forme
et la charge de surface mais également le type de la lignée cellulaire. En effet, il est possible
que l’endocytose clatherine-dépendante soit la voie d’internalisation des NPs ayant une de taille
de presque 100 nm [62].
Ainsi l’étape principale pour un passage en phase clinique reste la compréhension des processus
d’internalisation des nanoparticules chargées des principes actifs.
Dans les cellules, le choix du type d’internalisation dépend de la taille des NPs, leurs formes et
leurs charges de surface. Le mode d’internalisation peut déterminer le devenir et la localisation
intracellulaire des NPs. Nous pouvons donc améliorer l’effet thérapeutique en élaborant des
stratégies fiables afin de contrôler, ou au moins, influencer l’absorption cellulaire [62].
II.4.5.b. Internalisation cellulaire des nanotubes de carbone (NTCs)
Le mécanisme exact d’internalisation cellulaire des NTCs n'est pas encore bien établi. Certaines
publications ont montré que l'endocytose et/ou le passage passif des NTCs pourraient être
impliqués [89]. Nous résumons tous les modes d’internalisation des NTCs dans la figure II-11.
Entre les voies d'internalisation possibles des NTCs, il faut signaler l’importance de la nature
des groupements fonctionnels à leur surface, qu’elle soit covalente ou non. Par ailleurs, les
macromolécules biologiques telles que celles des protéines, de l'ADN ou des anticorps sur la
surface du nanotube sont internalisés par une endocytose énergie-dépendante. Il est probable
que les macromolécules sur la surface des NTCs entravent les interactions directes NTC-
membrane, rendant les tubes incapables de traverser directement la membrane plasmique. Dans
ce contexte, l'interaction des molécules liées à la surface des NTCs avec les récepteurs
extracellulaires qui les reconnaissent comme ligands pourraient déclencher le processus actif
d'internalisation de tout le complexe NTC-molécule. Cette explication est cohérente avec une
translocation membranaire directe des NTCs fonctionnalisés avec des molécules de faible poids
moléculaire à travers la membrane cellulaire. Ce mécanisme passif permet la localisation
directe des NTCs fonctionnalisés dans le cytoplasme et rend potentiellement les agents
thérapeutiques transportés, disponibles pour leurs cibles intracellulaires [81].
38
Figure II-11. Stratégies proposées pour l’internalisation cellulaire des NTCs
A noter que les dimensions des NTCs ont un grand impact sur les mécanismes
d’internalisation parce que les NTCs interagissent avec les cellules. Leur impact a également
été confirmé dans une étude où il a été démontré que les NTCs fonctionnalisés avec des groupes
carboxyles ou amides rentrent dans les cellules non phagocytaires par pénétration directe quand
ils sont bien individualisés ou par endocytose énergie-dépendante lorsqu’ils sont présents en
petits faisceaux [91].
Par ailleurs, la longueur des NTCs, leur degré d'agrégation et le revêtement de surface
pourraient être des paramètres principaux dans le changement d’un mécanisme d’internalisation
des NTCs à un autre [92]. A noter que le type cellulaire étudié joue également un rôle important
pendant le processus d'internalisation. En effet, les cellules phagocytaires et non phagocytaires
peuvent avoir des mécanismes d’internalisation différents des NTCs en raison de leur différence
de fonction biologique.
Conclusion
Comme nous l’avons vu dans cette partie, les nanotubes de carbone (NTCs) sont très
prometteurs pour révolutionner la thérapie, l’imagerie et le diagnostic de diverses maladies,
grâce aux propriétés exceptionnelles qui les caractérisent, notamment leur biocompatibilité. En
revanche, il est absolument nécessaire d’étudier d’autres aspects tels que la toxicité des NTCs
et leur devenir dans l’organisme.
Ainsi, les possibilités illimitées des stratégies de traitement demeurent une des perspectives les
plus excitantes des NTCs. Pour tout cela, nous avons choisi les nanotubes de carbone comme
nanovecteur de la molécule médicamenteuse Crizotinib.
39
Chapitre III
Etudes théoriques
Chapitre III Etudes théoriques
III.1. Introduction
Le développement d’outils informatiques fiables, couplé à la croissance de la puissance

informatique a permis la mise en place des techniques de modélisation moléculaire, devenues
actuellement des outils indispensables dans plusieurs domaines.
La modélisation moléculaire a connu ces dernières décennies un essor très important

dans de nombreux branches d’applications à savoir, la structure électronique de l’atome, des
molécules et des complexes organométalliques et l’évaluation de leurs propriétés
spectroscopiques et magnétiques. Il s’agit de l’ensemble des techniques permettant d'étudier et
de traiter les problèmes chimiques sur un ordinateur sans avoir besoin d’aller dans la salle de
manipulation pour monter des expériences. Ce fait est spécialement dédié à la représentation
des molécules. Ainsi, tout chimiste peut faire une étude des systèmes moléculaires grâce à la
modélisation moléculaire.
Les méthodes de la modélisation moléculaire peuvent être réparties en trois catégories :
 Les méthodes quantiques ;

 La mécanique moléculaire ;
 La dynamique moléculaire.
III.2. Modélisation moléculaire
La modélisation moléculaire est le terme générique regroupant les méthodes qui permettent de
simuler le comportement d’un système de particules. La taille du système étudié peut aller d’une
simple molécule diatomique jusqu’à des macromolécules biologiques de plusieurs dizaines de
milliers d’atomes.
La modélisation moléculaire peut ainsi permettre de décrire le comportement

électronique des atomes et des molécules pour expliquer leurs réactivités, comprendre les
processus de repliement d’une protéine ou encore expliquer l’importance de certains acides
aminés d’un site catalytique enzymatique.
Pour réaliser ce type d’étude, il est nécessaire de déterminer une expression de l’énergie
d’interaction des atomes du système moléculaire en fonction de leurs positions relatives. Pour
ce faire, les méthodes de modélisation moléculaire reposent entre autres sur deux approches
différentes [93] appelées : Mécanique Quantique et Mécanique Moléculaire.
La recherche des conformations stables d’une molécule consiste à déterminer la valeur

minimale de cette énergie d’interaction correspondante au minimum global.
41
III.2.1. Méthodes quantiques
La mécanique quantique est le prolongement de la théorie des quanta, issue des travaux de
Planck, de leur interprétation par Einstein et de leur application à la théorie atomique par Bohr
et Sommerfeld. Elle explique la quantification de certaines grandeurs (énergie, moment
cinétique) et fait émerger le principe d'exclusion de Pauli. La nouvelle conception des particules
qui découle de la dualité onde-corpuscule, explicitée dans les travaux de Broglie (1923) conduit
à la mécanique ondulatoire.
Les méthodes de la mécanique quantique, qui font appel à la distribution des électrons
répartis en orbitales autour de la molécule, impliquent des temps de calcul souvent élevés qui
limitent leur usage à des petites molécules ou nécessitent le recours à de nombreuses
approximations. Elles sont particulièrement adaptées au calcul des charges et des potentiels
électrostatiques, à l’approche des mécanismes réactionnels ou à la polarisabilité. L’objectif de
la mécanique quantique est principalement de déterminer l’énergie et la distribution
électronique.
La chimie quantique définit la structure moléculaire comme un noyau autour duquel

gravitent des électrons, décrits par leur probabilité de présence en un point et représentés par
des orbitales [94].
III.2.1.a. Notions de chimie quantique

a. L’équation de SCHRÖDINGER
Les équations de la chimie quantique sont basées sur la résolution de l’équation de
SCHRÖDINGER qui s’écrit pour les états stationnaires [95] :
ΨH = ΨE (III.1)
Ψ : est la fonctions d’ondes de la molécule.

E: sont les valeurs propres de H
L'Hamiltonien H totale d’une molécule comportant électrons de coordonnées r⃗ , de
masse , de charge e, de noyaux de coordonnées R ⃗ et de nombre atomique et de
masse . Il est défini par la somme de cinq termes (cinétique des électrons, cinétique des
noyaux, répulsion entre électrons, répulsion entre noyaux et le terme d’attraction électrons-
noyaux).
ℏ ℏ ∆ ’
=− ∑ ∆ − ∑ +∑ ’ ∑ ’ ⃗ ⃗’
+∑ ∑ ⃗
+∑ ∑ (III.2)
⃗ ⃗ ⃗
Où : ℏ est la constance de Plank avec ℏ =
42
∆ est le laplacien de l’électron i
Les deux premiers termes de l’équation sont les opérateurs d’énergie cinétique des
électrons T et des noyaux T ; les autres termes sont des termes d’interaction de Coulomb pour
chaque paire de particules chargées : terme de répulsion noyau-noyau V , terme d’attraction
électron-noyau V et terme de répulsion électron-électron V .
H=T +T +V +V +V (III.3)
b. L’approximation de Born Oppenheimer
Le noyau est constitué des protons et de neutrons (la masse de proton est proche à celle de
neutron), la masse du proton est 1836 supérieure à celle de l'électron. Par conséquent, on peut
négliger en 1ère approximation, l'énergie cinétique des noyaux devant celle des électrons, c'est
une approximation dite adiabatique de Born Oppenheimer, on peut écrire la fonction d'onde
dans ce cas comme [96].
Ψ ({r⃗}, R ⃗ ) = Φ ⃗ ({r⃗}, X R ⃗ ) (III.4)
Où Ψ ({r⃗}) et X R ⃗ ) sont respectivement la fonction d'onde électronique et la fonction

d'onde des noyaux figés. Si on remplace l'équation (III.2) dans (III.1) on montre que :
ℏ
− ∑ ∇ +∑ ∑ +∑ ’ ∑ ’ ⃗
’
⃗’
−∑ ∑ ⃗
Φ ⃗ ({r⃗} =E (R ⃗) Φ ⃗ ({r⃗}) (III.5)
⃗ ⃗ ⃗
La fonction Φ ⃗ ({r⃗}) est une fonction propre de l'hamiltonien avec la valeur propre
E (R ⃗) pour les positions ( R ) des noyaux figés. Born et Oppenheimer ont montré que le
mouvement des noyaux est régi par l'équation suivante :
ℏ ∇
− ∑ +E R⃗ X R⃗ =E X( R ⃗ ) (III.6)
Où E (R ⃗) est l'énergie électronique évaluée par l'équation (II.5) et E , est l'énergie

des noyaux. Cependant, numériquement, pour décrire la fonction d'onde, nous avons besoin des
points de l'ordre de M (où M est le nombre de décompositions de l'espace, et N est le nombre
d'électron). Ainsi la description directe pour une telle fonction d'onde est pratiquement
impossible, excepté par quelques méthodes statiques (méthodes de Monte Carlo quantique).
c. L'approximation LCAO
La détermination analytique des orbitales est en général impossible. On applique alors le

principe des variations pour chercher des orbitales approchées dont la forme mathématique est
facilement manipulable. L'approximation la plus répandue consiste à considérer que les
43
orbitales moléculaires peuvent en bonne approximation être simulées par des Combinaisons
Linéaires des Orbitales Atomiques des atomes, constituant la molécule. Elle porte la
dénomination CLOA en français (LCAO en anglais). C'est évidemment une approximation,
mais les calculs montrent qu'elle est raisonnable et fournit des résultats qualitativement corrects
[97]. On écrit une orbitale moléculaire (OM) ϕ comme une somme d'orbitales atomiques (OA)
pondérées par des coefficients numériques :
ϕ=∑ C X (III.7) où :
- X sont les orbitales atomiques des deux atomes ;

- et C sont les coefficients LCAO. Ils sont tels que l'énergie électronique calculée est la
plus basse possible.
III.2.1.b. L'approximation de Hartree-Fock
L'approximation de Born-Oppenheimer montre que la fonction d'onde des électrons doit

satisfaire l'équation stationnaire de Schrödinger [98] (eq III.1) en remplaçant l'hamiltonien H
par son expression, la relation (III.1) devient :
ℏ
∑ − ∇ + ∑ +∑, = (III.8)
Cette dernière équation peut être résolue pour une seule particule. Les interactions
n'existent pas entre les électrons ( = 0), on peut décomposer dans ces conditions, l'équation
(III.8) en un système de plusieurs équations. Cependant, il faut trouver un moyen mathématique
qui permet de tenir compte des interactions électroniques tout en conservant le système
d'électrons indépendants. Dans ce but, Hartree a introduit un champ extérieur dont lequel
chaque électron peut se mouvoir indépendamment des autres.
Ainsi, l'hamiltonien peut être mis sous la forme suivante :
H=∑ H (III.9)
Où l'hamiltonien correspondant à l'électron (i) vaut :
ℏ
H=− ∆ + V(r ) + Ω (r ) (III.10)
Ω (r ) représente l'énergie potentielle d'un électron (i) soumis à l'action du champ

moyen produit par tous les autres électrons et V(r ) représente l'énergie potentielle de cet
électron dans le champ moyen produit par tous les noyaux .Puisque l’hamiltonien ne renferme
plus de termes représentant les énergies d'interactions des électrons, la forme de la fonction
44
d'onde totale est le produit des fonctions d'onde de chacun des électrons. Par conséquent,
l'énergie est la somme des énergies de tous les électrons :
(r , r , r … , r ) =∏ Ψ r (III.11)
E=∑ E (III.12)
III.2.1.c. Les méthodes semi-empiriques
Une méthode semi empirique est une méthode dans laquelle une partie des calculs nécessaires
aux calculs Hartree-Fock est remplacé par des paramètres ajustés sur des valeurs expérimentales
(l'hamiltonien est toujours paramétré par comparaison avec des composés références). En
général, toutes ces méthodes sont très précises pour des familles de produits donnés voisines de
celles utilisées pour la paramétrisation.
Les méthodes semi empiriques ne considèrent que les électrons de la couche de valence
; les électrons des couches internes sont inclus dans le cœur nucléaire.
 Méthode NDDO (Neglect of Diatomic Differential Overlap): proposée par Pople en

1965. Toutes les intégrales biélectroniques bicentrées sont retenues ;
 Méthode MNDO (Modified Neglect of Diatomic Differential Overlap): proposée par

Dewar en 1977;
 Méthode AM1 (Austin Model 1): proposée par Dewar en 1985. Elle corrige le terme de
répulsion cœur–cœur ;
 Méthode PM3 (Parametric Method 3) : proposée par Stewart en 1989. Elle utilise une
procédure de paramétrisation automatique au cour des calculs.
III.2.1.d. La théorie de la densité fonctionnelle (DFT)
La théorie de la densité fonctionnelle électronique a été développée en deux temps, en 1964 et

en 1965, par Hohenberg, Kohn et Sham successivement. Elle consiste à réduire un problème à
plusieurs corps en un problème à un seul corps dans un champ effectif prenant en compte toutes
les interactions dans le système.
L'idée fondamentale est que les propriétés exactes de l'état fondamental d'un système
formé de noyaux et d'électrons, sont des fonctionnelles (fonction d'une fonction) de la seule
densité électronique. La DFT [99] est basée sur les deux théorèmes suivants :
45
 Il y a une correspondance exacte entre la densité électronique et le potentiel externe d'un

système physique donné ; le potentiel externe est déterminé grâce à une densité unique à une
constante prés. L'énergie de l'état fondamental d'un système à plusieurs électrons dans un
potentiel externe peut s'écrire :
[ ( )]=∫ V (r) ρ(r)dr + F(ρ(r)) (III.13)
( ) est la densité électronique, ( ( )) est une fonction universelle de qui contient la

contribution cinétique et coulombienne à l'énergie qui ne dépend pas du système. Il existe une
relation unique à un constant pré entre (r) et ( ). ( ( )) est une fonctionnelle universelle
dans le sens où elle ne dépend pas du potentiel extérieur qui agit sur le système.
Le terme ∫ ( ) ( ) représente l'interaction noyau-électron.
 La densité électronique qui minimise l'énergie du système est la densité exacte de l'état
fondamental (Démontré par le principe variationnel). Il reste donc à déterminer ( ( )) avec :
[ ( )]= [ ( )]+ [ ( )] (III.14)
Comme on ne connaît pas l'expression de T et pour un système d'électrons en
interaction, Kohn et Scham ont proposé alors les séparations suivantes :
[ ( )]=T [ ( )]+( [ ( )]− T [ ( )]) (III.15)
Energie cinétique d'un gaz d'électrons sans interactions et de même densité
électronique que le système réel, qu'on sait calculer en introduisant une description orbitalaire.
T [ ( )]= ∑ f ∫ ϕ ∇ ϕ (r)dr (III.16)
f : Nombre d'occupations des orbitales, d'où ( )= ∑ f ∫|ϕ |

D'autre part,
V [ ( )]= E [ ( )]+( V [ ( )]− E [ ( )]) (III.17)
E Energie de Hartree qui représente l'énergie d'interaction coulombienne d'une
distribution de charges classiques (qui ne prend pas en compte la distribution discrète des
électrons). Elle s'écrit :
ρ( )ρ( ′)
E [ ( )]= ∫ dr (III.18)
| ′|
Finalement, [ ( )] se sépare en trois parties :

[ ( )]= T [ ( )]+ E [ ( )]+ E [ ( )] (III.19)
Où
[ ( )]={ V [ ( )]−[ ( )]}+( [ ( )]− T [ ( )])
46
E est l'énergie d'échange-corrélation non prise en compte dans T et E , qui représente

la seule inconnue de notre problème. Ce terme n'est pas facile à calculer, mais il a l'avantage
d'être beaucoup plus petit que les autres termes. Cependant plusieurs approximations et para-
métrisations sont proposées. L'équation de Schrödinger à résoudre devient alors :
− ∇ + V (r) ϕ (r)= ε ϕ (r) (III.20)
Avec V (r)= V [ ( )]+ E [ ( )]+ V [ ( )]

( )= ∑ f |ϕ (r)| (III.21)
ϕ sont les états à une seule particule.
ρ( ′)
V [ ( )]= ∫ | dr′ représente le potentiel de Hartree ;
′|
[ρ( )]
V = est le potentiel inconnu d'échange-corrélation.
ρ( )
Plusieurs formules sont proposées pour traiter le terme d'échange-corrélation, en

s'appuyant sur certaines approximations.
III.2.2. Mécanique moléculaire
L’expression « Mécanique Moléculaire » désigne actuellement une méthode de calcul qui

permet, à priori, d’obtenir des résultats de géométries et d’énergies moléculaires en se basant
sur la mécanique classique. La MM est apparue en 1930 [100], mais s’est développée à partir
des années soixante, quand les ordinateurs furent plus accessibles et plus performants.
La MM est basée sur l’approximation de Born- Oppenheimer selon laquelle les électrons
sont beaucoup plus rapides que les noyaux.
La mécanique moléculaire est une méthode non quantique, mais elle a un intérêt pour
les grands systèmes ; comme dans le cas des systèmes biologiques qu’on ne peut aborder avec
les méthodes quantiques. Dans ces méthodes, on associe une fonction énergie potentielle à
chaque degré de liberté de la molécule : élongation des liaisons, variation des angles de valence,
des dièdres (rotation autour d’une liaison). Ces fonctions sont empiriques. L’optimisation de
tous les paramètres par minimisation de l’énergie fournit la géométrie d’équilibre des divers
conformères et leurs énergies relatives. Pour les molécules possédant un grand nombre de
conforméres, il existe des procédures automatiques de recherche des minimums locaux
d’énergie [101].
La mécanique moléculaire ressemble aux modèles de type « tiges et boules ». Un calcul

MM aboutit à une disposition des noyaux telle que la somme de toutes les contributions
47
énergétiques est minimisée ; ces résultats concernant surtout la géométrie et l’énergie du

système. L’idée directrice de cette méthode est d’établir, par le choix de fonctions énergétiques
et de paramètres qu’elles contiennent, un modèle mathématique, le « champ de force », qui
représente aussi bien que possible les variations de l’énergie potentielle avec la géométrie
moléculaire [102].
La mécanique moléculaire a pour but de calculer l’énergie potentielle d’une molécule

(ou d’un système de molécules) en fonction des coordonnées des atomes :
= ƒ( r ⃗ , r ⃗ , r ⃗ ) (III.22)
Où r ⃗ représente le vecteur de la position de l’atome 1.

La mécanique moléculaire utilise les approximations suivantes :
 Chaque atome constitue une particule ;
 L’atome est considéré comme une sphère rigide ayant un rayon et une charge déterminée ;
 Les énergies sont calculées par des formules dérivées de la mécanique classique.
III.2.2.a. Le champ de force
On appelle champ de force le modèle mathématique représentant l'énergie potentielle d'une

molécule en mécanique moléculaire. Le champ de force exprime réellement à la moyenne les
interactions électroniques entre les atomes [103]. Il permet d’accéder à l’hypersurface
énergétique d’une molécule en établissant un lien entre les déformations structurales du système
et son énergie potentielle. Il désigne à la fois l’équation mathématique (fonction d’énergie
potentielle) et les paramètres qui la composent [104].
La fonction d’énergie potentielle définit une énergie empirique, l’énergie totale étant
décomposée en une somme de termes additifs représentant chacun des interactions inter
atomiques. Elle est exprimée comme une somme de contributions de plusieurs types
d’interactions. Elle peut se décomposer en terme d’interaction intramoléculaire et un terme
d’interaction intermoléculaire.
Les interactions intramoléculaires ne dépendent que des coordonnées internes des

molécules c'est-à-dire des liaisons, des angles de valence, et de torsion. En fait, pour affiner
lexpression du terme potentiel est rendre plus fidèle la description du système, des termes de
couplage entre différents atomes ont été introduits.
 Le potentiel intramoléculaire peut s’écrire de façon générale
=∑ Vé + ∑ V +∑ é V +∑V é (III.23)
48
Les interactions intermoléculaires prennent en compte les interactions qui

n’interagissent pas par des de liaison, d’angle de courbure et d’angle de torsion. Le
potentiel non liant s’exprime en deux termes : un terme de Van der Walls et un terme d’énergie
électrostatique.
On a donc :
= ∑V +∑ Vé (III.24)
L'expression ‘’champ de force’’ recouvre l'ensemble des fonctions ainsi que les
paramètres associés aux différents types d'atomes qu'elles contiennent. Les paramètres ne sont
pas des constantes de force et sont caractéristiques d'un champ de force et non d'une molécule,
ils vérifient donc le principe dit de "transférabilité" sur lequel repose l’intérêt de cette méthode.
Le but est de construire un modèle mathématique qui décrive un ensemble de molécules. Ce
modèle mathématique est établi pour représenter aussi précisément que possible les variations
de l’énergie potentielle avec la géométrie moléculaire.
a. Energie d’élongation
Les liaisons entre les atomes dans un édifice moléculaire ont souvent tendance à s'allonger ou
à se contracter (Figure III-1).
Figure III-1. Elongation entre deux atomes
Cette déformation est régie en première approximation par la loi de "Hooke"

d'élongation des ressorts. On peut ainsi lui associer une énergie d'élongation de la forme :
E(L) = 1/2[K (L − L ) ] (III.25)

Où K est la constante d'élongation ou constante de Hooke :
L , la longueur de la liaison de référence ;
L , la longueur de la liaison dans le modèle.
49
b. Energie de flexion
La fluctuation des atomes autour de leur position d'équilibre engendre une déformation des
angles de valence (Figure III.2).
Figure III-2. Déformation des angles de valence
Ce phénomène est régi par une énergie de flexion qui peut s’exprimer sous les mêmes formes
que précédemment à savoir, pour la plus simple :
E(θ) =1/2[K (θ − θ ) ] (III.26) où :

K : constante de flexion
θ : angle de valence de référence
θ : angle de valence dans la molécule
Le couple { K , θ } représente ici encore un sous-ensemble du champ de force.
c. Energie de torsion
Elle concerne l'angle dièdre formé par les atomes 1-2-3-4. Elle rend notamment compte de la
structure 3D de la molécule (Figure III.3).
Figure III-3. Angle dièdre formé par les atomes 1-2-3-4

L’évaluation de cette énergie E(ϕ) se fait par une fonction développée en série de Fourier.
L’angle dièdre (ϕ) définit la torsion autour de la liaison 2-3.
E(ϕ) = 1/2 [V (1+cos ϕ)+ V (1 - cos2 ϕ)+ V (1+cos3 ϕ)] (III.27) où :
V , V , V sont les constantes du potentiel de l’énergie de torsion.
50
d. Adjonction de termes croisés
L’ensemble des termes énergétiques répertoriés jusqu’ici représente des mouvements simples
des atomes dans la molécule. Pour tenir compte des effets de couplage entre deux mouvements
non indépendants, il est d’usage de rajouter un ou plusieurs termes supplémentaires
d’interaction [105]. Les plus couramment formulés sont :
Le terme d'élongation-flexion E (L,θ) (Figure III-4) qui s’exprime par :
E(L, θ ) = K (L - L )( θ - θ ) (III.28)
Figure III-4. Couplage élongation-flexion
et le terme de flexion-torsion E(ϕ ,θ) qui s’exprime par:

E(ϕ,θ) = K (θ - θ )(ϕ - ϕ ) (III.29)
e. Energie de Van der Waals

Cette énergie concerne les atomes non liés entre eux et non liés à un atome commun. Elle se
compose de deux parties, l'une répulsive et l'autre attractive, et peut être exprimée par l'équation
suivante :
E(vdw)= ε∗ [- C ( ∗ / ) +C exp(-C (r/r ∗ )] (III.30) où :
∗
: paramètre d'énergie qui caractérise la profondeur du puits de potentiel a la distance ;
r ∗ : somme des rayons de VdW des atomes interagissant ;
r : distance interatomique ;
C , C , C : constantes du champ de force.
On peut donc représenter cette énergie en fonction de la distance interatomique "r" de

la manière suivante :
51
Figure III-5. Courbe d'énergie de Van der Waals

a. Energie électrostatique
Les interactions électrostatiques peuvent, dans certains cas, prendre une importance
considérable, en particulier dans le cas des molécules comportant deux ou plusieurs atomes.
Meyer et al. [106] ont proposé d'introduire un terme électrostatique même pour les
hydrocarbures. IL peut s'exprimer à partir des charges atomiques sous des moments dipolaires
de chaque liaison.
 Dans le premier cas :
E(e)= ∑ / D. (III.31) où :
D constante diélectrique locale du milieu ;
charges partielles atomiques des atomes 1,2 ;
distance interatomique.
 Dans le deuxième cas
Figure III-6. Interactions électrostatiques entre deux atomes
E(e) = μ μ (cosX - 3cosa .cosb ) / D. r (III.32) où :
r: distance entre les milieux des deux liaisons ;

μ , μ : représentent respectivement les moments dipolaires des deux liaisons ;
X: l'angle entre les deux vecteurs moments ;
a , b : angles formés respectivement entre μ et r et μ et r.
52
III.2.2.b. La paramétrisation
Il est important de noter que les champs de forces constituent une approche purement
empirique. Ils sont paramétrés de manière à ce que l’ensemble des différentes contributions
permet de reproduire une série de résultats expérimentaux. Un champ doit donc toujours être
considéré comme une entité indivisible et il est exclu de combiner les termes et/ou les
paramètres de deux champs dans l’espoir d’obtenir un meilleur ensemble.
En outre, le paramétrage vise souvent à ce que le champ de forces puisse traiter de

manière réaliste une catégorie particulière de composés. On peut ainsi trouver des champs
destinés plus spécialement à la modélisation de petites molécules organiques et de
macromolécules, de nucléotides ou encore de complexes organométalliques [107].
Il est donc temps important dans un premier de vérifier si le champ choisi est adapté au
système à étudier
II.2.2.c. Les différents champs de force en mécanique moléculaire
Différents champs de force sont proposés dans la littérature, ils se distinguent les uns des autres
par les termes dans le développement de l’expression de l’énergie de la molécule.
Chacun a un domaine d’application spécifique de sorte que le choix d’un champ de force
dépend des propriétés et de l’application du système que l’on veut étudier.
 Type de composé : carbohydrate, complexe métallique ;
 Environnement : gaz, solution ;
 Type d’interaction à étudier : liaison hydrogène, …
De tels champs de force sont apparus en début des années 70 et continuent à évoluer
aujourd’hui. Ils sont regroupés en 4 classes.
a. MM2 /MM3/ MM4
MM2 est le premier champ de force développé [108]. Il a été conçu au début pour les molécules
simples (alcanes, alcènes, alcynes non conjugués, amines…), mais ses versions améliorées
MM3 (1989) et MM4 (1996) lui permet de traiter des molécules organiques de plus en plus
complexes.
b. OPLS
Le programme OPLS (Optimized Potentials for Liquid Simulations), comme l’indique son
nom, est conçu pour optimiser le potentiel qui permet la description des propriétés de
solvatation. Il est écrit par W. L Jorgensen et J. Tirado Rives [109].
53
c. UFF
Universal Force Field. A. K. Rappé, C. J. Casewit et collaborateurs ont essayé de concevoir un
champ de force universel [110] capable de simuler des molécules contenant n’importe quelle
combinaison d'atomes dans le tableau périodique.
d. AMBER
Assisted Model Building with Energy Refinement, a été écrit par Kollman [111]. Le champ est
paramétré pour les protéines et les acides nucléiques (UCSF, 1994). Il a été utilisé pour les
polymères et pour d’autres petites molécules. Dans le cadre de ces travaux, nous utiliserons ce
champ de force, puisque on va traiter les protéines.
III.3. Minimisation d’énergie
La recherche de la structure de plus basse énergie est l’un des intérêts majeurs dans la
mécanique moléculaire afin de déterminer la conformation la plus stable.
Le problème posé par la minimisation énergétique des molécules est lié à la recherche
de minimums pour des fonctions d'un grand nombre de variables (3N, où N est le nombre
d'atomes).
En effet, la fonction d’énergie totale pour une molécule ou un système présente de

nombreux minima et maxima (locaux ou globaux). La découverte d’un minimum absolu n’est
pas possible. L’objectif de la minimisation est de trouver les minimas locaux qui s’approchent
le plus possible du minimum global d’énergie (Figure III.7).
Les méthodes de minimisation sont basées sur le calcul des dérivées de la fonction
d’énergie et utilisent des processus itératifs à partir de l’énergie potentielle et du gradient, calcul
pour un jeu de coordonnées, ces algorithmes génèrent un nouveau jeu de coordonnées
correspondant à une énergie potentielle plus basse (Soldera, 2003 ; Lomas, 1986).
Figure III-7. Représentation des minimas locaux et du minimum global
54
III.3.1. Méthode de la pente abrupte « Steepest descent »
Cette méthode consiste à rechercher la direction de plus grande pente selon laquelle la
fonction E(X) représentant l'énergie décroît la plus fortement. La direction de recherche ⃗k est
donnée par l’opposé du signe du gradient de l’énergie :
⃗ = −∇ E⃗ (r ) (III.33)
Chaque direction calculée pour s'approcher du minimum d'énergie est orthogonale à la

précédente.
Le nouveau vecteur coordonné ⃗ est calculé en utilisant le vecteur coordonné ⃗ de l’étape

précédente, de ainsi que de la direction de recherche ⃗k :
⃗ =⃗ + ⃗ (III.34)
Cet algorithme a le mérite d’être rapide et peu coûteux en mémoire. Néanmoins, il

rencontre des problèmes de convergence lors de l’approche d'un minimum où des oscillations
de géométrie autour du minimum d'énergie peuvent alors apparaître.
II.3.2. Méthode du gradient conjugué
Le principe de cet algorithme est identique à celui de la méthode de la plus grande pente.
Le gradient de l'énergie potentielle constitue le critère de convergence (Mc Cammon et Harvey,
1987 ; Jacoby et al, 1972). La différence essentielle entre ces deux méthodes réside dans le fait
que la méthode du gradient conjugué tient compte à chaque pas non seulement du gradient
calculé mais aussi des gradients précédents, alors que celle de la plus grande pente non. Cette
prise en compte conjuguée permet d'accélérer la convergence vers le minimum le plus proche.
L'efficacité de cette méthode est particulièrement développée dans la proximité d'un minimum
local. C'est pourquoi elle est généralement employée pour affiner la minimisation, ceci après
quelques pas de la méthode de la plus grande pente.
III.4. Dynamique moléculaire

La dynamique moléculaire (DM) est une technique de simulation numérique permettant
de modéliser l'évolution d'un système moléculaire au cours du temps. Elle repose généralement
sur l'utilisation de la relation fondamentale de la dynamique (ou loi de Newton).
55
Pour cela, elle considère de manière classique l'atome comme une masse animée et donc
possédant une vitesse résultant des forces appliquées sur cet atome.
Si l'on applique les équations de Newton de mécanique classique à un système composé

de N atomes, à chaque instant t et sur chacun des atomes i du système, agit une force F; dont
l'expression est la suivante:
⃗( )
Ou, ⃗ = ⃗ = (III.35)
Fi : la force s’exerçant sur l’atome i de masse mi,

ai : l’accélération agissant sur l’atome i.
L’accélération agissant sur chaque atome dépend de sa masse et de la force qu’il va

subir. Or la force Fi est le gradient de l’énergie potentielle de l’atome i :
⃗ = − ⃗E = − ⃗ (III.36)
On peut calculer la vitesse et donc la position de chaque atome en connaissant son

énergie en intégrant numériquement les N équations à résoudre pour les N atomes du système
à étudier.
III.4.1. Techniques numériques de dynamique moléculaire
L’équation différentielle III.37, décrivant le mouvement de chacune des N particules

d'un système est complexe. Sa résolution nécessite de faire appel à des méthodes de résolution
numériques à l’aide des algorithmes. Parmi les algorithmes employés en dynamique
moléculaire, on trouve l'algorithme de Beeman (Beeman, 1976 ; Levitt et Meirovitch, 1983), la
méthode de Gear (Gear, 1971 ; McCammon et Karplus, 1977 ; McCammon et Karplus, 1979),
l'algorithme de Leapfrog et enfin l'algorithme de Verlet (Verlet, 1967).
Dans les algorithmes d’intégration, les nouvelles positions et vitesses sont recalculées à
partir des précédentes à chaque incrément de temps Δt. Ce dernier doit être extrêmement faible
(1 fs = 10‐15 s) de manière à prendre en compte les vibrations atomiques les plus rapides (ex :
liaison C‐H) et obtenir des calculs stables.
56
III.4.1.a. L’algorithme de Verlet
Cet algorithme prend en compte les positions et accélérations aux temps t – Δt et t pour
calculer les positions au temps t + Δt.
( + ) = ( )+ ( ) + ( ) ( . )
2
( − )= ( )− ( ) + ( ) ( . )
2
En additionnant les deux équations, on obtient alors la position au temps t + Δt:
( + )=2 ( )− ( − )+ ( ) ( . )
Le calcul des nouvelles positions dans l’algorithme de Verlet n’utilise pas les vitesses.
Cette méthode de résolution numérique est extrêmement stable, qui ne nécessite pas
d’importantes ressources de mémoire et procure un temps de calcul rapide.
III.4.1.b. L’algorithme de Verlet-leapfrog (algorithme saute-mouton)
Le pas d'intégration dans cette méthode est divisé par deux afin d’être plus précis dans
le calcul des nouvelles coordonnées. Les vitesses sont calculées au temps t+1/2Δt et utilisées
pour calculer les positions au temps t + Δt.
( )= + − = + − + ( . )
( + )= + + = + + + ( . )
On obtient alors l’expression de la position au temps t + Δt en soustrayant les deux équations

(III.40 et III.41):
( + )= ( )+ + ( . )
Les valeurs des vitesses au temps − et des accélérations au temps t sont utilisées pour
calculer les vitesses au temps + :
57
+ = − + ( ) ( . )
Cet algorithme présente les propriétés de réversibilité et de stabilité. De plus, par

l'utilisation de pas d'intégration plus petits, il permet d'apporter de la précision dans le calcul
des positions mais peut entraîner en contrepartie une perte de la corrélation entre les positions
et les vitesses, donc des divergences dans le calcul.
III.4.2. Simulations dans différents ensembles thermodynamiques
Différents systèmes (ou ensembles) thermodynamiques, caractérisés par trois variables

indépendantes, sont utilisés au cours de la simulation de dynamique moléculaire. Le choix de
l’ensemble dépend des conditions initiales que l’on veut imposer au système étudié.
Les systèmes les plus simples sont menés dans l’ensemble microcanonique NVE. Les
ensembles NVT et NPT sont les plus utilisés pour modéliser des systèmes biologiques : les
protéines globulaires, l’ADN, des complexes biologiques et les membranes biologiques
(Adcock et al. 2006, [112]).
III.4.2.a. L’ensemble canonique : Ensemble NVT
L’ensemble canonique (NVT) décrit un système fermé dont l'énergie du système n'est
pas connue avec précision, mais le nombre total de particules (N), le volume total (V) et la
température (T) du système sont fixes. Cet ensemble peut être utilisé pour décrire un système
isolé en faible contact thermique avec un réservoir externe de chaleur appelé thermostat. Un
échange de chaleur peut se produire entre le système et le réservoir, entraînant différentes
valeurs d'énergie totale à différents états du système. Le système, cependant, ne peut pas
échanger d'énergie avec d'autres objets que le thermostat. Les propriétés de phase peuvent être
évaluées à l'aide de cet ensemble (Ungerer and Tavitian, [113] 2006 ; Ungerer et al., 2007 [114]
Ebrahimi, 2014; Gibbs, [115] 1902).
III.4.2.b. L’ensemble isobare-isotherme : Ensemble NPT
L’ensemble canonique est couplé avec un deuxième réservoir appelé barostat. La

pression interne P du système est spécifiée mais son volume n’est plus défini en raison des
échanges avec le barostat. C’est un ensemble thermodynamique qui représente les conditions
expérimentales réelles du laboratoire ou le nombre d’atomes (N), la pression (P) et la
température (T) sont conservés.
58
Ce sont plutôt les ensembles NVT et NPT qui présentent un intérêt pratique du fait de
leur analogie avec les systèmes expérimentaux.
III.4.3. Contrôle de la température et de la pression
L’une des difficultés des simulations par dynamique moléculaire est de maintenir la
température T et/ou la pression P constantes en moyenne.
III.4.3.a. Le contrôle de la température
Pour maintenir la température constante d’un système dans une simulation par
dynamique moléculaire, le système étudié doit être couplé à un thermostat. Le principe de ce
dernier consiste à modifier les vitesses du système au cours de la simulation pour que son
énergie cinétique moyenne soit égale à l’énergie cinétique correspondant à la température
cinétique cible T0. Pour cela, on définira la température cinétique à un instant t comme suit :
.( )
( ) = ( . ) Où,
3N : le nombre de degrés de liberté d’un système de N particules sans contrainte. Ce nombre

doit être ajusté si des contraintes sont appliquées,
Ecin : l’énergie cinétique,
Kb : la constante de Boltzmann.
La température thermodynamique est obtenue en moyennant la température instantanée.

Plusieurs techniques sont proposées pour maintenir la température du système, Parmi elles, le
thermostat d’Andersen, le thermostat de Berendsen, le thermostat de Nosé-Hoover, le
thermostat de 53 Langevin ou la renormalisation stochastique des vitesses.
Le thermostat de Nosé-Hoover, est probablement le plus largement utilisé dans la

littérature que ce soit pour des simulations en champs de forces ou des simulations ab initio car
il permet d’atteindre une exploration correcte de l’ensemble canonique. Le thermostat
d’Andersen permet ainsi de reproduire les fluctuations d’énergie cinétique correctes de
l’ensemble canonique. Cependant, la dynamique obtenue est discontinue en temps ce qui
empêche, entre autres le calcul des fonctions de corrélation.
III.4.3.b. Le contrôle de la pression
Il existe plusieurs techniques pour le contrôle de la pression. Des méthodes similaires à

celles utilisées pour contrôler la température d’un système peuvent être étendues au contrôle de
59
la pression, parmi lesquelles le barostat Berendsen où le système est couplé à un barostat. Cette
méthode permet de jouer sur la taille de la boîte de simulation pour augmenter ou diminuer la
pression à l’intérieur. Pour faire tendre la pression P vers une pression fixée P*, les longueurs
du système simulé sont multipliées par un facteur donné par l’équation suivante :
∆
µ = 1− ( ∗− ) ( . ) où :
P : la pression souhaitée ;
P* : la pression du système ;
τ : la constante de temps de couplage entre le système est le barostat ;
µ : le facteur du couplage.
Comme dans le cas de la température, la méthode de Berendsen permet un couplage entre le

système et un barostat. Le facteur de correction des positions et du volume est donné par
l’équation suivante :
⁄
∆
µ = 1+ ( − ) ( . ) où :
Psouth : la pression souhaitée ;
P : la pression du système ;
Γ : la constante de temps de couplage entre le système est le barostat ;
µ : le facteur de correction.
III.5. Principaux programmes utilisés
 ADF
ADF (Amsterdam Density Functional), est un programme de calcul de structure électronique

basé sur les principes de base et utilisant la DFT. L’ADF a été développé pour la première fois
au début des années 1970 par le groupe de Baerends de l’université d’Amsterdam et par le
groupe de Ziegler de l’université de Calgary. De nos jours, de nombreux autres groupes
60
académiques contribuent au logiciel. Parallèlement à la popularité croissante de la DFT dans

les années 1990, l’ADF est devenu un progiciel de chimie informatique très utilisé dans la
recherche industrielle et universitaire. L'ADF excelle dans les domaines de la spectroscopie,
des métaux de transition et des éléments lourds [116].
Grace à l’ADF on peut déterminer :
 Les différentes propriétés moléculaires : spectres IR, Raman, UV et RMN ;

 Les effets sur les solvants et l'environnement via COSMO ;
 Les propriétés thermodynamiques des solvants et des solutions (solubilité, Log (P), …)
avec COSMO-RS.
 Gaussian
Il s'agit d'un logiciel de chimie numérique créé et publié à l'origine en 1970 par John
Pople. Comparé au logiciel qui utilise des orbites Slater, le nom vient de l'utilisation d'orbites
gaussiennes pour accélérer les calculs. Cela a favorisé le développement de la chimie
computationnelle, en particulier des méthodes basées sur les ab-initio comme la méthode
Hartree-Fock, qui est rapidement devenue un programme de structure électronique très
populaire et largement utilisé [117].
 Turbomole
C’est un programme de chimie computationnelle ab-initio qui met en œuvre diverses
méthodes de chimie quantique. Il a été développé en 2007 par le groupe du professeur Reinhart
Ahlrichs de l'université de Karlsruhe [118]. Ce programme est l’un des outils utiles dans de
nombreux domaines de recherche, notamment la catalyse homogène et hétérogène, la chimie
organique et inorganique, la spectroscopie et la biochimie [119].
 TmoleX
TmoleX est un interface graphique facile à utiliser pour gérer rapidement les calculs
TURBOMOLE. Alors que les suites de chimie quantique ont été développées
traditionnellement pour une utilisation en ligne de commande ou script (destinées aux
utilisateurs expérimentés). TmoleX permet d’optimiser la géométrie d’une molécule en
quelques minutes. C'est l'outil idéal pour une utilisation occasionnelle de TURBOMOLE [120].
 COSMOtherm
COSMOtherm est un outil universel de calcul des propriétés prédictives des liquides. Il
associe de manière unique la chimie quantique et la thermodynamique. Il calcule le potentiel
chimique de la majorité des molécules dans presque tous les liquides purs ou mélangés à une
température variable. C'est la clé pour la prédiction d'une multitude de propriétés requises dans
61
les applications industrielles ou la recherche universitaire, y compris la solubilité, Log(P), la

pression de vapeur et des diagrammes de phase complets [121]. Contrairement à plusieurs
autres méthodes disponibles, COSMOtherm est capable de prédire les propriétés en fonction de
la concentration et de la température en appliquant des équations thermodynamiquement
cohérentes [122].
 Materials Studio
Materials Studio est un logiciel de simulation et de modélisation de matériaux. Il est utilisé dans
la recherche avancée sur divers matériaux, tels que les médicaments, les polymères, les
nanotubes de carbone, les catalyseurs, les métaux, la céramique, etc., par des universités, des
centres de recherche et des sociétés de haute technologie [123]. Il est utilisé pour :
 Trouver les sites d'adsorption les plus stables pour divers matériaux, y compris les
zéolithes, les nanotubes de carbone, le gel de silice et le charbon actif [124] ;
 Prédire les propriétés électroniques, optiques et structurelles ;
 Prédire les propriétés des matériaux par des méthodes de mécanique quantique ;
 Calculer à grande vitesse, une variété de propriétés moléculaires physiques et
chimiques, par exemple pour un criblage rapide lors de la découverte d'un médicament ;
 Identifier des composés dotés de propriétés physicochimiques optimales [125] ;
 Construire et caractériser des modèles de chaînes isolées ou de polymères en vrac et
prévoir leurs propriétés [126].
62
Conclusion
En conclusion, on peut dire que la modélisation moléculaire implique l'utilisation des

méthodes de calcul théoriques (mécanique moléculaire, mécanique quantique ab-initio ou semi-
empirique,) permettant de déterminer la représentation graphique de la géométrie ou de la
configuration des atomes d'une molécule et d'évaluer les propriétés physico-chimiques de la
molécule étudiée. La modélisation moléculaire a pour but de prévoir la structure et la réactivité
des molécules ou de leurs systèmes. Elle consiste également à construire des modèles des
molécules ou d’ensembles de molécules, dans le but de mieux en comprendre la structure et les
différentes propriétés physico-chimiques.
Les méthodes de la modélisation moléculaire peuvent être réparties en trois catégories :

Les méthodes quantiques, la mécanique moléculaire et la dynamique moléculaire.
Les méthodes de la mécanique quantique sont basées sur le calcul des orbitales
moléculaires (OM), leur usage est limité aux petites molécules. Dans ces méthodes on trouve,
les méthodes ab initio, la DFT et les méthodes semi-empiriques ;
La mécanique moléculaire a un intérêt pour les molécules de grande taille, telles que les
macromolécules biologiques (protéines, acides nucléiques), ou sur des systèmes comportant un
grand nombre de molécules. Cette technique calcule l'énergie des atomes en se basant sur la
mécanique newtonienne.
La dynamique moléculaire repose généralement sur l'utilisation de la relation

fondamentale de la dynamique (ou loi de Newton). Elle permet de simuler l'évolution des
systèmes moléculaires dans le temps.
63
Chapitre IV
Propriétés d'adsorption du
médicament Crizotinib sur les
nanotubes de carbone (NTC) et de
nitrure de bore (BNNT)
Chapitre IV Propriétés d'adsorption du médicament Crizotinib sur les nanotubes NTC et BNNT
IV.1. Introduction
Les maladies pulmonaires et notamment le cancer qui est devenu l'une des principales
causes de décès dans le monde [127-131]. En ce sens, de nombreux médicaments ont été
développés pour traiter, ralentir et le guérir. Parmi ces médicaments, le médicament (R)-3-[1-
(2,6-dichloro-3-fluorophényl) éthoxy] -5-(1-pipéridin-4-yl 1Hpyrazol-4-yl) pyridin-2-ylamine
appelé le Crizotinib (CZT), considéré comme l'un des médicaments anticancéreux les plus
efficaces au cours de la dernière décennie en raison de son taux de réponse élevé à la
suppression de plusieurs cibles cancéreuses associées [132], [133]. Le CZT est un médicament
anti-tumoral qui a été récemment approuvé par l’Américaine administration des Denrées
alimentaires et des Médicaments (ADM) pour traiter le cancer pulmonaire non à petites cellules
(NSCLC). Il représente une molécule bioactive remarquable pour de larges applications dans
le traitement du cancer du sein [134]. Le CZT peut inhiber la kinase du lymphome anaplasique
(KLA) et le récepteur de la croissance des hépatocytes (c-MET) tyrosine kinases et provoque
l'apoptose via l'activation de la caspase-3. Il a montré une efficacité significative dans
l'inhibition du CBNPC ALK-positif depuis le stade précoce de la maladie. Cependant, avec la
progression de la maladie, la cellule tumorale peut résister au CZT, souvent dans les 12 mois
suivant le début du traitement [135]. De plus, en tant que médicament hydrophobe, le CZT libre
a une faible solubilité aqueuse et un temps de circulation limité dans l'environnement sanguin
[136].
Le défi de la chimiothérapie conventionnelle est de contribuer aux systèmes

d'administration de médicaments basés sur des nano-porteurs intelligents, également connus
sous le nom de Systèmes Intelligents d’Administration de Médicaments (SIAM) [137]. Le
développement et les progrès rapides de la nano-biotechnologie et de la biomédecine
fournissent des stratégies globales qui sont des méthodes alternatives efficaces, par rapport aux
méthodes conventionnelles, pour diagnostiquer et traiter les maladies [138]. A cette fin, les
chercheurs en médecine moderne ont prévu et fourni de nouveaux systèmes efficaces
d'administration de médicaments pour surmonter de nombreux problèmes rencontrés lors de
l'utilisation de certains médicaments : faible solubilité aqueuse, manque de sélectivité,
distribution indésirable dans les tissus, et mauvaise pharmacocinétique [139].
En raison de leurs propriétés innovantes et finement ajustables et de leurs fonctionnalités

significativement différentes de celles de leurs homologues en vrac, les nanomatériaux ont été
utilisés comme administrateurs de médicaments dans de nombreuses applications biologiques
[140], y compris la bio-détection [141] et la bio-imagerie [142]. Des exemples de formes
65
chimiques (proposées comme substrats) dans ces applications sont, les nanoparticules [143],
les nanotubes (NTs) [144], les nanofils [145], les feuilles bidimensionnelles (2D) [146] et les
nanotiges [147].
Récemment, l'application des nanomatériaux dans l'administration de médicaments pour

la détection biologique et le diagnostic médical a suscité un intérêt considérable dans la
communauté scientifique grâce à leurs uniques propriétés optiques, mécaniques, électroniques,
thermiques et de transport [148]. En particulier, la conception, la synthèse et la caractérisation
de nouveaux nanomatériaux comme vecteurs pour améliorer l'efficacité d'un médicament
sélectionné ont fait l'objet de plusieurs études [149]. Parmi les nanomatériaux, les nanotubes
sont considérés comme les nanosupports les plus attractifs pour l'administration de
médicaments avec un grand potentiel pour le développement de la médecine moderne, quoique
les nanoparticules polymériques en tant que nanosupports ont été utilisées dans une étude
récente [150], mais avec des résultats pas aussi efficaces que ceux avec les nanotubes de
carbone CNTs ou BNNTs qui sont particulièrement intéressants en raison de la position unique
de leurs atomes de carbone, de leur hybridation sp2 et de leur forme cylindrique avec une
distance inter atomique C-C de 1,42 A° et une distance inter couche de 3,4 A° [151]. Les NTC
ont des propriétés électriques, thermiques, optiques, mécaniques et biologiques distinctes [152],
ce qui les rend appropriés pour le support de molécules médicamenteuses actives ciblées [153].
Ils sont divisés en trois types à: paroi simple (SWCNT), double paroi (DWCNT) et parois
multiples (MWCNT). Les NTCs ont des propriétés physico-chimiques particulières telles que
leur grande surface, une faible toxicité, un faible poids, une productivité d'empilement élevée,
une surface fonctionnalisée et une non-immunogénicité [154]. Ces caractéristiques leur
permettent de délivrer des quantités considérables d'agents thérapeutiques à des cibles
spécifiques, telles que les cellules cancéreuses ainsi qu’elles permettent le transport à travers la
barrière hémato-encéphalique (BHE) [155].
Les nanotubes de nitrure de bore (BNNT) ont été découverts en 1995. Les BNNT ont
une composition similaire à celle des NTCs, mais ils sont plutôt composés d'atomes de bore et
d'azote. La nature ionique des liaisons entre les atomes B et N les rend chimiquement stables et
résistants à l'oxydation. [156]. Les BNNT sont devenus une classe passionnante de matériaux
tubulaires inorganiques [157]. Ils sont naturellement non cytotoxiques et ont la capacité de
réagir avec des groupes chimiques pour se lier aux protéines et aux cellules, ce qui en fait des
matériaux appropriés pour une utilisation en tant que biocapteurs et en nanomédecine [158].
66
Malgré le potentiel élevé des CNT et des BNNT à agir en tant que vecteurs
d'administration de médicaments, il existe peu d'informations dans la littérature concernant les
mécanismes d'interaction vecteur-médicament et l'énergie, qui représentent des
informations essentielles pour optimiser leur fonction. Par conséquent, les études à l'échelle
moléculaire utilisant les méthodes DFT et COSMO-RS peuvent jouer un rôle important dans
l'actualisation de ces nanomatériaux en tant que vecteurs de médicaments. L'application de
telles méthodes est considérée comme intéressante pour prédire l'efficacité d'un support
spécifique vis-à-vis d'un médicament ciblé, évitant ainsi des travaux expérimentaux longs, qui
se traduiront par des avantages économiques pour la recherche dans le traitement du cancer et
favoriseront la commercialisation des voies thérapeutiques efficaces.
Dans ce contexte, cette étude vise à comparer la capacité des CNT et des BNNT en tant
que transporteurs de CZT par des calculs DFT et COSMO-RS. Les mécanismes d'interaction,
les interactions intermoléculaires et les propriétés électroniques du CZT avec les deux
nanotubes ont été étudiés en analysant la structure optimisée et les énergies d'interaction. Les
performances d'adsorption des médicaments ont également été démontrées en étudiant leurs
traces de densité d'états (DOS) et les orbitales HOMO-LUMO (c'est-à-dire les orbitales
moléculaires les plus occupées et les orbitales moléculaires inférieures inoccupées). L'étude
COSMO-RS a été réalisée pour comprendre le mécanisme de solubilisation en phase aqueuse
des complexes, ce qui est fondamental pour évaluer leur attitude à être transportés dans le
système circulatoire sanguin.
IV.2. Méthode de calcul
Le module DMol3 [159], intégré dans Material Studio Software 7.0, a été utilisé pour
effectuer des calculs théoriques. L'étude a été réalisée sur des NTC et des BNNT de chiralité
(7,7) choisis sur la base d'une étude d'optimisation préalable, avec 112 atomes, une longueur
d'environ 7,48 A°, et un diamètre de 9,63 A°. Les deux extrémités des tubes de longueur finie
étaient saturées d'atomes d'hydrogène pour empêcher les liaisons pendantes.
Pour l'estimation de la fonction d'échange-corrélation et de la densité d'état (DOS) [160],

qui fournit des détails sur l'effet de l'adsorption du médicament sur les propriétés du nanotube,
l’Approximation des Gradients Généralisée (GGA) [154], avec le Perdew- Burke-Ernzerhof
(PBE) fonctionnel [161], a été utilisé. Les effets de dispersion (DFT-D) développés par Grimme
[162] ont également été utilisés dans les calculs DFT. La fonction d polarisée (DNP) a été
utilisée pour une double base numérique électronique [163]. Les seuils de transition énergétique
maximums, de puissance maximale et de convergence de déplacement maximale ont été fixés
67
respectivement à 10-6 Ha, [164] ; 0,004 Ha/Å [165] et 0,005Å [166]. Le potentiel chimique (μ)
[167], la dureté globale (η) [168] et l'indice d'électrophilie (ω) [169], qui donnent des
indications utiles sur la réactivité de la molécule complexe peuvent être utilisés pour visualiser
et tester ses propriétés et sa stabilité, ont été calculés à la fois en phase pure et en phase solvant
(aqueuse) en utilisant les équations suivantes [170] :
= − (IV.1)
−
= (IV.2)
2
+
= (IV.3)
2
= (IV.4)
2
Où EHOMO et ELUMO représentent respectivement l'énergie des orbitales HOMO et

LUMO.
L'équation suivante a été utilisée pour mesurer l'énergie d'adsorption des systèmes
étudiés :
= −( + ) (IV.5)
Où, E(CZT-Tube) est l'énergie de la structure optimisée du CZT-Tube ; ETube et ECZT sont
les énergies de la structure optimisée du tube isolé et de la molécule CZT, respectivement.
Étant donné que le CNT et le BNNT, sont hydrophiles et peuvent être entourés de
molécules d'eau lorsqu'ils sont insérés dans le corps hôte, l'influence du solvant doit être
explicitement prise en compte pour évaluer de manière fiable leurs capacités de distribution de
médicaments. En conséquence, le modèle de criblage de type conducteur pour les solvants réels
(COSMO-RS) a été utilisé pour explorer le mécanisme de solubilisation de la phase aqueuse
des complexes [171].
IV.2.1. Implémentation de COSMO-RS
Après l'optimisation de la géométrie, des calculs d'énergie utilisant le modèle de

solvatation ont été effectués pour produire des fichiers COSMO, qui ont ensuite été utilisés pour
calculer les profils sigma et les potentiels sigma [172], [173], [174] et [175].
68
IV.2.2. Énergies d'interaction
Typiquement, les charges de polarisation générées par les fragments d'interaction à la

surface constituent trois types d'énergies d'interaction, (i) les énergies de mésadaptation
électrostatique (EMF), (ii) les énergies de liaisons hydrogènes (EHB) et (iii) les énergies de Van
der Waals (EVdW) [176]. Les énergies sont décrites comme suit :
= .( + ′) (IV.6)
= . (0, + ) (IV.7)
′
( , ′) = . ( + ) (IV.8)
2
Où est la surface de contact effective entre deux segments de surface ; le

coefficient de force d'interaction de liaison hydrogène ; le seuil de densité de charge pour
la liaison hydrogène ; et et ′ sont les paramètres d'ajustement généraux pour les
interactions de Van der Waals.
IV.2.3. Analyse AIM
L'AIM est une technique utile qui permet de calculer les interactions intermoléculaires.
Le motif fondamental de l'AIM est d'exploiter la densité électronique ou densité de charge
( ; ) des molécules comme moyen d'étudier la nature et la force de l'interaction de liaison
dans les systèmes moléculaires. Au point critique (BCP), où ρ est minimum, le type des liaisons
chimiques peut être identifié à partir du signe de la seconde dérivée ∇ ρ(r) (Laplacien) [177].
Ainsi, si les valeurs ρ sont élevées et les valeurs ∇ ρ(r) sont négatives, cela indique une liaison
covalente (polaire). D'autre part, des valeurs positives de ∇ ρ(r) et de faibles valeurs de ρ
indiquent que l'énergie cinétique ( ) est supérieure à l'énergie potentielle ( ), ce qui suggère
des interactions de liaison hydrogène [178]. Le rapport | |/ illustre la compétition qui se
produit au sein du système entre sa capacité à regrouper les électrons V(r) et sa capacité à les
diluer par mobilité électronique G(r). Ainsi, un rapport (|V| / G) > 1, indique que l'interaction
s'établit avec un excès de charges électroniques alors que l'inverse est vrai pour (|V| / G) < 1.
La densité d'énergie totale H(r) = V(r) + G(r) a une valeur négative dans le premier cas et une
valeur positive dans le second. Ainsi, la classification des interactions dépend des valeurs de
cet indicateur, où, (i) interactions en couche fermée pure :|V| / G < 1, (ii) interactions en couche
fermée : 1 < |V| / G < 2, et (iii) interactions de couches partagées : |V| / G > 2. Les interactions
de liaison hydrogène appartiennent aux deux premiers types, tandis que l'interaction covalente
appartient au troisième type. De plus, les valeurs positives de ∇ ρ(r) et H indiquent la présence
d'interactions électrostatiques, tandis que les valeurs négatives ∇ ρ(r) et H caractérisent une
69
liaison covalente, et ∇ ρ(r) > 0 et H < 0 fait référence à une liaison covalente partielle [179]. Le
programme Amsterdam Density Functional (ADF) a été utilisé pour effectuer les calculs AIM
[180]. La méthode DFT a été utilisée pour optimiser les structures moléculaires. Le B3LYP
fonctionnel (Becke 3-Parameter, Lee, Yang et Parr) avec l'ensemble de base def-TZVP a été
utilisé pour décrire les effets d'échange et de corrélation pour l'étude AIM [181].
IV.3. Résultats et Discussions
IV.3.1 Optimisation Géométrique
Pour comprendre les interactions possibles du CZT au sein des nanotubes, le module
localisateur d'adsorption du logiciel Materials Studio a été utilisé pour déterminer les structures
les plus favorables. Le tableau IV.1 regroupe d’une part les structures chimiques 2D
respectivement 3D géométriquement optimisées du CZT et d’autre part, celles du nanotube de
carbone (CNT) et du BNNT en armchair, tandis que le tableau IV.2. illustre les structures 3D
géométriquement optimisées des complexes (Configuration C1 – Configuration C4) et
(Configuration B1 – Configuration B4). Dans nos calculs DFT, ces quatre positions ont été
déterminées comme les plus favorables aussi bien pour le CNT que pour le BNNT.
Tableau IV-1. Structures chimiques 2D et structures 3D optimisées géométriquement du CZT, du fauteuil

nanotube de carbone (CNT) et du fauteuil BNNT.
Structures chimiques 2D et structures 3D optimisées

Molécule
géométriquement
CZT
Nanotube de
carbone (7,7)
Nanotubes de
nitrure de
bore (7,7)
70
Tableau IV-2. Structures des complexes 3D géométriquement optimisées

(Configurations C1 – C4 et B1 – B4).
Configuration Top View Side View
CZT/CNT
Configuration C1
Configuration C2
Configuration C3
Configuration C4
71
BNNT/CZT
Configuration B1
Configuration B2
Configuration B3
Configuration B4
IV.3.2. Descripteurs moléculaires quantiques (QMD)
Les orbitales moléculaires frontières (OMF) ont été calculées pour le CZT, les
nanotubes et les complexes médicaments-nanotubes afin de quantifier l'influence des
interactions du CZT avec les nanotubes sur les caractéristiques de la charge électronique des
nanotubes.
Les deux niveaux d’orbitales spécifiques HOMO et LUMO [182], sont les principaux
facteurs de description des propriétés électroniques de chaque système analysé. En particulier,
72
les électrons de l'orbitale HOMO sont plus susceptibles de participer à la formation des
complexes. De même, la théorie de l'orbitale frontière prédit qu'un site de surface avec l'orbitale
inoccupée la plus basse est un site électrophile favorable.
La figure IV.1, illustre les orbitales frontières HOMO et LUMO du CZT, des CNT et
des BNNT avec deux couleurs (taches jaune et bleue), qui ne signifient pas la charge mais plutôt
la phase de la fonction d'onde pour la molécule titre [183]. D'après la figure IV.1, on peut
observer que pour le BNNT, les HOMO sont localisés à l’extrémité du tube, et la plupart d'entre
eux aux atomes N qui sont terminés par des atomes H. Cela signifie que le nanotube peut très
vraisemblablement subir une attaque électrophile au niveau de son site N [158]. Au contraire,
les LUMO sont situés au niveau de la paire N-B, le long de l'axe principal. Dans le cas des
CNT, les HOMO et LUMO sont situés à l'extrémité du tube et la plupart des contributions sont
positionnées au niveau des atomes C liés aux atomes H.
Sites Nucleophile Sites Electrophile
HOMO LUMO
1) CZT
2) Nanotube de carbone (7,7)
3) Nanotube de nitrure de bore (7,7)
Key:
Atoms: carbon hydrogen boron nitrogen
oxygen chloride fluoride
Clouds: blue clouds represent the highly accumlated areas
yellow clouds represent lesser accumlated areas.
Figure IV-1. Les orbitales frontières HOMO et LUMO du CZT, du CNT et du BNNT.
Le complexe CZT/CNT indique des HOMO et LUMO similaires principalement situés à

l’extrémité du tube sans changements significatifs par rapport au CNT (voir figure IV.2).
73
Configuration C1 Configuration C2 Configuration C3 Configuration C4
HOMO
distribution
LUMO
distribution
Figure IV-2. Les orbitales frontières HOMO et LUMO du système en interaction CZT-CNT
Ces résultats révèlent que l'adsorption de la molécule médicamenteuse sur le CNT n'a
pas d'effets significatifs sur la localisation de l’HOMO et du LUMO. En d'autres termes, les
propriétés électroniques des nanotubes sont maintenues lors de l'adsorption du médicament.
Cependant, dans le cas du modèle CZT/BNNT (Figure IV.3), l’HOMO est localisé sur
la molécule de médicament tandis que le LUMO est apparu sur le BNNT, ce qui indique qu'il
y a un transfert de charge de l’HOMO vers le LUMO.
Configuration B1 Configuration B2 Configuration B3 Configuration B4
HOMO
distribution
LUMO
distribution
Figure IV-3. Les orbitales frontières HOMO et LUMO du système en interaction CZT-BNNT
74
À l'aide des énergies orbitales HOMO et LUMO, le potentiel chimique, la dureté globale
et l'indice d'électrophile ω ont été calculés pour CZT, CNT, BNNT et leurs complexes
correspondants CZT/CNT et CZT/BNNT, en supposant être dans le vide, utilisé pour donner
des informations sur les interactions pures du médicament avec les nanotubes sans effet externe
(comme une phase gazeuse), ou en présence d'un système solvant (ie,présence d'eau) [170].
Cette approche permet de mieux comprendre les interactions moléculaires spécifiques entre le
médicament et le nanotube. De plus, il isole la contribution du solvant (salvation) dans les
interactions énergétiques du nanotube et du médicament dans les systèmes biologiques.
Le tableau IV.3 présente les résultats des calculs en supposant une molécule
médicamenteuse absolue (sous vide). Lorsque la molécule de médicament s'approche de la
surface externe des nanotubes, la taille et la direction du vecteur (moment dipolaire électrique)
peuvent varier, également en fonction des différentes configurations d'adsorption considérées.
Dans nos données, les valeurs du moment dipolaire des CNT et des BNNT passent
respectivement de 0,0002 à 0,0012 Debye et pour les complexes médicament-nanotube de 1,7
à 3,3 Debye. La différence entre les valeurs du moment dipolaire du complexe médicament-
nanotube par rapport au nanotube est supérieure d'un ordre de magnitude pour les CNT par
rapport au BNNT. Comme il est connu, une molécule à faible gap énergétique, définie comme
|EHOMO - ELUMO |, se caractérise par une grande réactivité chimique, une faible stabilité cinétique
et peut être considérée comme une molécule molle ; au contraire, une molécule avec un grand
gap énergétique est considérée comme dure [154].
Tableau IV-3. Descripteurs moléculaires quantiques calculés pour les structures les plus stables des complexes
médicament-nanotube.
Systéme D (debye) (eV) (eV) Egap (eV) µ (eV) η (eV) ω (eV)
B1 1.767 -3.985 -1.484 2.501 -2.734 1.250 2.989
B2 3.285 -4.008 -1.561 2.447 -2.784 1.223 3.168
B3 3.159 -4.143 -1.399 2.744 -2.771 1.372 2.798
B4 1.925 -4.068 -1.368 2.700 -2.718 1.350 2.736
BNNT 0.0012 -5.353 -0.709 4.664 -3.031 2.322 1.978
C1 2.096 -3.515 -2.801 0.714 -3.158 0.357 13.967
C2 3.068 -3.542 -2.829 0.713 -3.185 0.356 14.247
C3 2.601 -3.569 -2.857 0.712 -3.218 0.356 14.544
C4 1.703 -3.494 -2.790 0.704 -3.142 0.352 14.022
CNT 0.0002 -3.685 -2.836 0.849 -3.260 0.424 12.532
CZT 2.441 -4.046 -1.483 2.563 -2.764 1.281 2.981
Lorsque le CZT est adsorbé sur BNNT, le gap HOMO-LUMO et la dureté globale
diminuent respectivement d'environ 2 et 1eV par rapport aux valeurs de référence déterminées
pour le nanotube. D'autre part, le processus d'adsorption produit une amélioration d'environ 0,3
et 1eV pour le potentiel chimique et l'indice d'électrophile respectivement.
75
Les complexes CNT montrent des valeurs très similaires de Egap, µ et par rapport aux
CNT, avec une élévation maximale de 2eV pour ω après adsorption de CZT. Ces résultats
mettent en évidence que, pour le CNT, sa stabilité chimique est préservée lorsque le
médicament est adsorbé en surface, tandis que les BNNT sont convertis en espèces dures lors
de l'adsorption du CZT. Il convient de mentionner que les valeurs de l'indice d'électrophile du
complexe médicament-CNT sont, en moyenne, cinq fois supérieure à celles du complexe
médicament-BNNT, ce qui suggère la plus grande stabilité du nanotube CNT.
Les mêmes calculs d'énergie ont également été effectués dans la phase aqueuse pour
prédire le comportement des nanotubes dans les systèmes biologiques (c'est-à-dire le système
circulatoire sanguin), et les résultats sont résumés dans le tableau IV.4. Tout d'abord, une légère
augmentation des valeurs d'énergie de gap peut être observée dans la solution aqueuse par
rapport aux résultats pour la phase gazeuse. De plus, les résultats obtenus dans la simulation
topologique indiquent que la nature des interactions intermoléculaires est affectée de manière
négligeable par la solvatation. Ce résultat pour le complexe-BNNT n'est pas surprenant car on
sait que les nanotubes de bore sont hydrophiles, tandis que les CNT sont hydrophobes.
Cependant, dans notre cas, l'interaction du complexe médicament-CNT était plus forte que celle
du complexe médicament-BNNT dans le milieu solvant en raison du changement du moment
dipolaire, ce qui montre une légère augmentation pour les CNT. Ainsi, l'interaction plus forte
de CZT/CNT est responsable de l'effet minimal de la solvatation sur les interactions
intermoléculaires.
Tableau IV-4. Propriétés physico-chimiques calculées pour les structures les plus stables des complexes
médicament-nanotube dans l'eau.
System D (Debye) ( ) (eV) Egap (eV) µ (eV) η(eV) ω (eV)
B1 3.457 -4.512 -1.773 2.739 -3.142 1.369 3.601
B2 3.885 -4.612 -1.794 2.818 -3.203 1.409 3.640
B3 4.428 -4.589 -1.756 2.833 -3.172 1.416 3.552
B4 2.827 -4.544 -1.687 2.857 -3.115 1.428 3.397
BNNT 0.0012 -5.627 -0.971 4.656 -3.299 2.328 2.337
C1 4.246 -3.899 -3.176 0.723 -3.537 0.361 17.327
C2 4.067 -4.008 -3.285 0.723 -3.646 0.361 18.411
C3 3.140 -3.959 -3.236 0.723 -3.597 0.361 17.920
C4 3.519 -3.955 -3.246 0.709 -3.600 0.354 18.305
CNT 0.0003 -4.147 -3.294 0.853 -3.720 0.426 16.242
CZT 3.723 -4.690 -1.818 2.872 -3.254 1.436 3.686
La position d'empilement la plus stable du CZT sur les nanotubes récupérés dans la
phase aqueuse est indiquée dans le tableau IV.5. Il a été constaté que les énergies d'adsorption
(Eads) du complexe médicament-CNT dans le gaz comme dans l'eau ont des valeurs négatives,
expliquant ainsi le caractère exothermique des interactions.
76
Tableau IV-5. Énergies d'adsorption (Eads) et de solvatation (Esol) des complexes médicament-nanotube.
System Eads in gas (eV) Eads in water (eV) Esol (kcal/mol)
B1 -0.272 0.127 -25.11

B2 0.897 1.112 -30.58
B3 0.533 0.808 -28.24
B4 0.633 0.775 -31.95
BNNT _ _ -17.32
C1 -2.674 -2.152 -28.66
C2 -1.714 -1.444 -35.79
C3 -1.763 -1.417 -33.88
C4 -1.404 -1.224 -39.13
CNT − − -24.96
CZT − − -19.09
En revanche, une seule valeur négative a été observée pour le complexe CZT- BNNT
en phase gazeuse, et des valeurs positives ont été enregistrées pour tous les autres cas. Des
valeurs positives de Eads indiquent que la molécule de médicament interagirait de manière
défavorable (énergie endothermique) avec le BNNT via ces positions d'empilement ; en d'autres
termes, ces configurations sont instables [184]. Cela pourrait être lié à des distorsions des
liaisons dans le complexe de nanotubes médicament-BNNT. L'énergie finale du système est
supérieure à la somme des énergies du médicament isolé et du nanotube (rendant ainsi l'énergie
d'adsorption positive, (voir Eq. IV.5).
De plus, afin d'explorer la solubilité aqueuse des complexes étudiés, le paramètre

d'énergie de solvatation (Esol) a été déterminé selon la relation : Esol = Esolvant - Emol, dans
laquelle Esolvant est l'énergie totale du complexe dans l'eau et Emol est l’énergie totale du
complexe de la molécule médicamenteuse nette. Les résultats obtenus sont illustrés dans le
tableau IV.5, dans lequel on constate que toutes les valeurs sont négatives avec une valeur
absolue généralement plus élevée pour les complexes CNT-CZT. Les valeurs négatives de
l'énergie de solvatation indiquent que la solvatation est spontanée, démontrant ainsi que les
complexes médicament-nanotube sont solubles dans l'eau, ce qui est un facteur souhaitable pour
l'utilisation des complexes comme vecteurs de médicament dans les milieux biologiques.
IV.3.3. Densité d'états (DOS)
Des calculs de densité d'état (DOS) ont été effectués pour le médicament brut, les
nanotubes et les complexes CZT-NT, afin d'étudier l'influence de l'adsorption du médicament
sur les propriétés des nanotubes. Les résultats sont illustrés sur les figure IV.4 et IV.5
respectivement pour CNT et BNNT.
77
Figure IV-4. DOS des différentes structures optimisées dans le cas des CNT
Figure IV-5. DOS des différentes structures optimisées dans le cas des BNNT
Le BNNT devrait être constitué de semi-conducteurs à large espace d'une valeur de 5,5
eV. L'écart HOMO-LUMO du BNNT est d'environ 5eV [185], [186], ce qui est cohérent avec
les résultats de liaison étroite et les calculs ab initio [187]. De plus, on observe l'absence d'écart
entre les orbitales HOMO et LUMO dans les courbes DOS du NTC. Par conséquent, on peut
en déduire que les NTC sont métalliques. Ce résultat est également en accord avec la structure
78
de bande à liaison étroite [188]. Les valeurs d'écart des CNT dans B1, B2, B3 et B4 sont
respectivement de 2,50 ; 2,44 ; 2,74 et 2,70 eV. En comparant ces résultats avec ceux du BNNT
environ de l’ordre 0,71; l'écart est significativement modifié en interagissant avec la molécule
médicamenteuse CZT. Par conséquent, les courbes montrent que l'adsorption de la molécule de
médicament peut modifier considérablement la conductivité électrique des nanotubes, mais leur
caractère semi-conducteur est toujours dans les BNNT à fonction non covalente.
Au contraire, le profil DOS des CNT ne montre aucun changement par l'interaction non
covalente avec la molécule CZT. Les pics HOMO et LUMO ne sont pas séparés, comme le
montre la figure IV.4, ce qui indique que les NTC conservent leur caractère métallique lors de
l'adsorption de la molécule de médicament. Les CNT peuvent être considérés comme un
meilleur support pour le médicament CZT en raison de sa conductance plus élevée dans
l’intervalle de 0 à 2eV (Figure IV.4) que celle des BNNT lors de l'adsorption des molécules
médicamenteuses (Figure IV.5).
IV.3.4. Etude COSMO-RS
Pour étudier les polarités du médicament et des complexes de nanotubes, un calcul

quantique a été effectué à l'aide du module Dmol3 avec l'activation de l'option de calcul
COSMO pour générer les fichiers utilisés pour obtenir les valeurs des profils σ. Cette dernière
est définie comme une fonction de distribution qui fournit la surface relative ayant une polarité
pour la molécule étudiée [189]. La Figure IV.6 présente les surfaces COSMO pour le
médicament CZT, le CNT et le BNNT, tandis que la Figure IV.7 représente les surfaces
COSMO pour les complexes de leurs nanotubes. Les segments verts désignent les parties
« neutres » non polaires des molécules. Les segments rouges désignent les parties « accepteurs
d'hydrogène » chargées négativement de la molécule. À l'inverse, les segments bleus désignent
les parties « donneuses d'hydrogène » chargées positivement de la molécule [190] et [191].
79
a) CZT
b) CNT (7,7)
c) BNNT (7,7)
Key:
Colors: highly positive slightly positive neutral
slightly negative highly negative
Atoms: carbon hydrogen nitrogen boron
oxygen chloride fluorine
Figure IV.6. Surfaces latérales et de face avant COSMO pour (a) médicament CZT, (b) CNT et (c) BNNT
80
(a) CNT avec : (b) BNNT:

Configuration C1 Configuration B1
Key:
Colors: highly positive slightly positive neutral slightly negative highly negative
Atoms: carbon hydrogen nitrogen boron oxygen chloride fluorine
Figure IV-7. Surfaces latérales et de face avant COSMO pour les complexes de (a) CNT, (b) BNNT
Comme le montre la figure IV.8, un large pic a été observé pour le BNNT dans la région des
donneurs de liaisons hydrogène (HBD) [192] qui a également apparu dans le complexe
CZT/BNNT de -0,0075 à -0,015 eÅ-2, alors qu'aucun des pics ont été observés dans cette zone
à la fois pour le CNT et le complexe CZT/CNT. Cependant, un pic faible est apparu pour la
molécule CZT, ce qui indique la forte polarité du BNNT et l'inverse pour le CNT.
81
(a)
(b) (c)
Figure IV-8. Profils Sigma : a) médicaments CNT, BNNT et CZT, b) complexes B et c) complexes C.
(Les abréviations sont disponibles dans la section Nomenclature)
A titre comparatif, cette note est conforme à la figure IV.6 de la surface sigma illustrée par la
présence de la couleur bleue. Pour la molécule médicamenteuse, la couleur bleue correspond à
la fonction de NH2 et à l'atome N dans le cycle du pyrazole. Une couleur bleue plus foncée est
représentée dans les atomes N-H situés à l'avant du BNNT. Ainsi, les propriétés physico-
chimiques du BNNT pourraient être modifiées. L’intervalle entre -0,0075 et 0,0075 eÅ-2 décrit
la région non polaire ; dans cette zone, les pics de CNT étaient étroits tandis que ceux du
BNNT étaient larges. Dans la région des accepteurs de liaison hydrogène (HBA) [193], située
après la valeur de 0,0075 eÅ-2, de très petits pics larges ont été enregistrés pour le BNNT et ses
complexes, situés généralement à la surface du nanotube et illustrée par la couleur jaune sur la
figure IV.6.
82
Les tendances des molécules obtenues à partir des profils- ont également été vérifiées
en utilisant leurs affinités de potentiel- , montrées sur la figure IV.9. Le potentiel- d'une
molécule peut être défini comme l'affinité d'une surface ayant une polarité σ pour être attiré par
un type particulier de solvant (c'est-à-dire HBA, HBD, non polaire) [194], [195]. En utilisant
les potentiels- , les conclusions suivantes peuvent être tirées :
(1) le médicament CZT a une affinité élevée envers la région HBD ;

(2) les complexes avec BNNT (B) et NTC (C), ont une affinité élevée envers la région HBD ;
(3) le CNT a une forte affinité avec la région HBA. c’est pourquoi, sur la base des résultats
des potentiels- , on peut en déduire que le NTC présente la meilleure affinité pour le
médicament par rapport au BNNT. D'autre part, CZT, NTC et BNNT ne montrent aucune
affinité pour HBA tout en ayant une affinité pour n'importe quelle molécule HBD (tous les trois
se comportent comme des HBA). Ainsi, on pourrait conclure qu'il existe une faible affinité entre
le CZT et les deux nanotubes dans la région non polaire. Néanmoins, l'affinité est plus
importante entre le NTC et le CZT, confirmant les résultats déjà obtenus dans les sections
précédentes.
83
(a)
(b) (c)
Figure IV-9. Potentiels sigma : a) médicaments CNT, BNNT et CZT ; b) complexe CZT/CNT et c) complexe
CZT/BNNT (Les abréviations sont disponibles dans la section Nomenclature).
IV.3.5. Énergies d'interaction
Pour déterminer le type dominant d'énergie d'interaction qui contrôle le processus

d'adsorption, nous avons effectué une étude d'analyse comparative des différentes énergies
d'interaction se produisant sur les surfaces des NTC et des BNNT. La figure IV.10 montre que
les énergies d'interaction significatives au sein des complexes NTC-CZT et BNNT-CZT sont
des énergies d'interaction de Van der Waals avec une valeur de -51,06 et -56,22 kcal/mol, qui
sont liées aux configurations C4 et B2, respectivement. Les résultats sont disponibles dans le
tableau A.1 voir (Annexe 1, informations supplémentaires). La grande surface de contact peut
expliquer ce résultat entre complexe CNT-CZT dans la configuration C4 par rapport aux autres
configurations dans le même complexe.
84
(a)
(b)
Figure IV-10. Energies des inadéquations, des liaisons hydrogène, de Van der Waals et énergies totales en
kcal/mol des complexes : (a) CNT/CZT et (b) BNNT/CZT
IV.3.6. Analyse AIM
Les graphiques moléculaires des complexes CZT/CNT optimisés sont présentés dans la
figure IV.11. À partir des résultats du tableau IV.6, les valeurs calculées de ( ) dans les BCP
sont petits alors que 2ρ(r) sont positifs, ce qui indique que les interactions de liaisons
hydrogène sont dominantes dans toutes les configurations obtenues. Cependant, dans la
configuration C3, les résultats de 2ρ(r) étaient à la fois des valeurs négatives et positives, alors
que les valeurs de ( ) restaient élevées, ce qui illustre que la charge électronique a été partagée
et focalisée dans la région internucléaire entre les deux noyaux expliquant la liaison covalente
(polaire). D’autre part, les valeurs de 2ρ(r) et HC étaient positives dans toutes les
85
configurations du complexe CNT/CZT, ce qui indique la faible interaction moléculaire

(électrostatique) entre les liaisons C56…N119, H110…Cl114 et H108…Cl114 dans la
configuration C1, les liaisons H101…N120, H104…N121, H90,93…Cl114 et H109…Cl114
dans la configuration C2, et la liaison C36…Cl113 dans la configuration C4. Contrairement à
la configuration C3, où les valeurs 2ρ(r) et HC étaient négatives et positives, cela peut
s'expliquer par la présence de liaisons d'interaction fortes et faibles entre les liaisons C9…N118
et H106…N119. De plus, il convient de mentionner que tous les BCP cités dans les
configurations discutées (C1, C2 et C4) ne sont pas présents dans la configuration C3. Les
résultats sont détailles dans le tableau A.2 - A.7 (voir annexes : Informations supplémentaires).
86
Vue de côté Vue de dessus
C1
C2
C3
C4
Figure IV-11. Graphique moléculaire des complexes CNT/CZT obtenus à partir de l'analyse AIM. Les petites
sphères rouges et les lignes vertes correspondent respectivement aux points de connexion critiques (BCP) et aux
chemins de connexion.
87
Tableau IV-6. Paramètres topologiques au BCP des contacts d'interaction dans les complexes CNT/CZT.
BCP ( )×103 ( )×103 ( ) ×103 ( ) ×103 (eV) ×103 ( + )×103 /| |
C1 186 5.17 17.3 3.33 -2.33 -1.17 0.998 1.43
195 8.32 27.3 5.54 -4.24 -2.12 1.3 1.31
225 4.12 12.2 2.34 -1.63 -0.813 0.715 1.44
230 5.33 16.4 3.2 -2.3 -1.15 0.9 1.39
244 6.9 23.6 4.65 -3.4 -1.7 1.25 1.37
251 3.59 12 2.24 -1.48 -0.74 0.757 1.51
253 6.85 23.4 4.61 -3.37 -1.68 1.24 1.37
256 4.57 16.8 3.16 -2.12 -1.06 1.04 1.49
293 4.1 13.6 2.57 -1.74 -0.869 0.832 1.48
294 6.81 24 4.7 -3.41 -1.7 1.3 1.38
297 3.82 11.9 2.25 -1.53 -0.763 0.723 1.47
342 7.84 27.3 5.44 -4.05 -2.03 1.39 1.34
343 3.93 13.7 2.57 -1.7 -0.852 0.862 1.51
353 5.23 17.1 3.3 -2.33 -1.16 0.972 1.42
372 6.83 22.4 4.44 -3.28 -1.64 1.16 1.35
C2 178 3.71 12 2.25 -1.51 -0.754 0.744 1.49

190 4.27 14.1 2.68 -1.82 -0.911 0.853 1.47
209 5.18 17.5 3.37 -2.35 -1.18 1.02 1.43
242 3.42 12.6 2.32 -1.49 -0.747 0.825 1.55
254 6.97 21.7 4.34 -3.27 -1.63 1.08 1.33
279 5.29 16.4 3.19 -2.29 -1.14 0.904 1.39
284 7.8 28.2 5.58 -4.11 -2.06 1.47 1.36
286 7.23 23.8 4.74 -3.53 -1.77 1.2 1.34
334 8.22 27.9 5.61 -4.25 -2.12 1.36 1.32
339 6.87 22.8 4.51 -3.32 -1.66 1.19 1.36
346 6.9 21.7 4.33 -3.24 -1.62 1.09 1.34
350 3.79 11.8 2.24 -1.52 -0.758 0.722 1.48
379 2.32 7.82 1.42 -0.886 -0.443 0.535 1.6
425 4.68 15.7 3 -2.06 -1.03 0.933 1.45
C3 209 11.7 52.2 10.4 -7.83 -3.91 2.61 1.33

232 295 -747 251 -688 -344 -437 0.364
238 8.89 28.3 5.81 -4.55 -2.27 1.26 1.28
254 293 -737 249 -682 -341 -433 0.365
283 266 -865 172 -561 -280 -389 0.307
301 11.7 51.8 10.4 -7.77 -3.88 2.59 1.33
314 292 -727 247 -676 -338 -429 0.366
318 301 -751 262 -712 -356 -450 0.368
322 324 -828 300 -808 -404 -507 0.372
333 295 -749 251 -690 -345 -439 0.364
354 11.8 52.6 10.5 -7.89 -3.95 2.63 1.33
C4 233 3.17 11 2.03 -1.31 -0.656 0.721 1.55

286 6.61 21.1 4.18 -3.09 -1.55 1.09 1.35
292 6.14 19.2 3.79 -2.78 -1.39 1 1.36
306 5.36 17.8 3.43 -2.42 -1.21 1.01 1.42
326 4.61 14 2.69 -1.9 -0.948 0.797 1.42
334 5.66 17.8 3.48 -2.51 -1.26 0.966 1.38
348 5.53 18 3.49 -2.49 -1.25 1 1.4
365 5.99 21 4.06 -2.88 -1.44 1.18 1.41
88
Conclusion
Dans le présent travail, une étude comparative entre le CNT et le BNNT en tant que
supports de la molécule anti-tumorale CZT a été réalisée à l'aide de calculs DFT dans les phases
aqueuse et gazeuse. Les calculs de chimie quantique ont été effectués pour comprendre la nature
des interactions entre le médicament CZT et les nanotubes. Les résultats n'ont révélé aucun effet
significatif sur la localisation des iso-surfaces HOMO et LUMO des NTC lors de l'adsorption
du médicament, révélant ainsi que les caractéristiques électroniques des NTC sont préservées.
Dans le cas du BNNT, les résultats ont indiqué que, avec une probabilité considérable, le
nanotube pourrait subir une attaque électrophile. L'analyse des valeurs du moment dipolaire a
mis en évidence que les complexes BNNT ont été convertis en une espèce dure tandis que ceux
du NTC ont montré plus de stabilité lors de la solvatation. Les calculs énergétiques ont montré
qu'une faible interaction endothermique se produit entre le BNNT et la molécule de
médicament, tandis que l'adsorption du CZT sur le CNT est exothermique. Les résultats des
paramètres d'énergie de solvatation ont démontré que le complexe CZT/CNT est plus soluble
que le complexe CZT/BNNT en milieu aqueux. Par conséquent, dans l'ensemble, les CNT
peuvent être considérés dans les systèmes biologiques comme un meilleur support pour les
molécules CZT comparées à celles du BNNT.
De plus, les calculs de densité d'états effectués, ont montré que le NTC est métallique
et corrobore les résultats obtenus pour les valeurs d'écart HOMO et LUMO. Les résultats des
profils Sigma obtenus à partir de la méthode COSMO-RS ont montré que la conductivité
électrique du BNNT pouvait considérablement changer lors de l'adsorption du médicament.
L'analyse théorique globale suggère que les NTC sont un véhicule plus prometteur pour
l'administration du médicament anticancéreux CZT dans les systèmes biologiques et leur
potentiel peut être encore amélioré en adoptant un traitement de fonctionnalisation spécifique
visant à insérer des groupes fonctionnels capables de modifier favorablement l'énergie
d'interaction médicament-support et d'augmenter la solubilité du complexe dans le milieu
aqueux. Enfin, les informations obtenues à partir des calculs de l'AIM ont confirmé la présence
de l'interaction de covalence partielle entre le médicament CZT et le NTC.
89
Conclusion générale
et perspectives
Conclusion générale
La prise en charge avancée des maladies pulmonaires a été transformée ces dernières
années par la personnalisation des traitements.
L’utilisation des nanoparticules, notamment dans le cadre de la médecine (discipline

nommée nano-médecine) a ouvert un champ de potentialité important permettant une
amélioration de la détection précoce de nombreuses pathologies et de leur traitement telles que
les cancers.
Pour surmonter le problème d’administration des médicaments anticancéreux et leurs

effets indésirables, il est primordial de développer des vecteurs de principes actifs pour une
délivrance spécifique et sélective des médicaments vers leur site actif. A ce titre, les nanotubes
se sont révélées posséder des propriétés exceptionnelles qui les caractérisent, notamment leur
biocompatibilité. Ainsi, les possibilités illimitées des stratégies de traitement demeurent une
des perspectives les plus excitantes. Pour tout cela, nous avons choisi les nanotubes de carbone
(NTC) et ceux de nitrile de bore (BNNT), comme nano-vecteur de la molécule médicamenteuse
Crizotinib.
Dans ce sens, notre travail a consisté à améliorer les propriétés physico-chimiques d’une
molécule bioactive le Crizotinib (CZT) adsorbée à la surface d’un nano-support de carbone
(NTC) et/ou de nitrile de bore (BNNT) utilisés comme transporteurs vectoriels du médicament
pour optimiser son administration ciblée sur le tissu cellulaire infecté et établir ainsi et le
diagnostic et l’effet thérapeutique de leurs complexes (CZT/NTC) et (CZT/BNNT), dans le
cadre large des traitements à mettre en place contre les maladies respiratoires chroniques plus
courantes, comme l'asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et
particulièrement le cancer du poumon.
Pour cela, il a fallu prévoir la structure et la réactivité des molécules ou de leurs systèmes,
en optant pour la modélisation moléculaire qui implique l'utilisation des méthodes de calcul
théoriques (mécanique moléculaire, mécanique quantique ab-initio ou semi-empirique,)
permettant de déterminer la représentation graphique de la géométrie et/ou de la configuration
des atomes d'une molécule et d'évaluer ses propriétés physico-chimiques.
Dans le présent travail, la molécule anti-tumorale Crizotinib a été choisie. En effet, une
étude comparative entre le NTC et le BNNT, en tant que supports de cette molécule a été
réalisée à l'aide des calculs DFT dans les phases aqueuse et gazeuse. Les calculs de chimie
91
quantique ont été effectués afin de comprendre la nature des interactions entre les complexes
nanotube-médicament CZT. Les résultats ont révélé que les caractéristiques électroniques des
NTC sont préservées. Dans le cas du BNNT, les résultats ont indiqué qu’avec une probabilité
considérable, le nanotube pourrait subir une attaque électrophile. L'analyse des valeurs du
moment dipolaire a mis en évidence que les complexes BNNT ont été convertis en une espèce
dure tandis que ceux du NTC ont montré plus de stabilité lors de la solvatation. Les calculs
des paramètres d'énergie de solvatation ont ainsi démontré que le complexe CZT/NTC est plus
soluble que le complexe CZT/BNNT en milieu aqueux. Par conséquent, dans l'ensemble, les
NTC peuvent être considérés comme meilleur support pour les molécules CZT (par rapport au
BNNT) au sein des systèmes biologiques. Ces résultats sont adéquats avec ceux des profils
Sigma obtenus à partir de la méthode COSMO-RS qui ont montré que la conductivité
électrique du BNNT pouvait considérablement changer lors de l'adsorption du médicament.
Enfin, les informations obtenues à partir des calculs de l'AIM ont confirmé la présence de
l'interaction de covalence partielle entre le médicament CZT et le NTC.
Perspectives
Une fonctionnalisation des nanotubes de carbone donnerait des dérivés plus efficaces sur le
plan diagnostic et thérapeutique avec un minimum d’effets indésirables lors de l’administration
des médicaments dans les milieux biologiques et ouvrirait un avenir radieux non seulement
pour le traitement du cancer mais pour du moins un bon nombre de pathologies inquiétantes.
92
Références bibliographiques
93
[1] J.K. Patra, G. Das, L.F. Fraceto, E.V.R. Campos, M. del P. Rodriguez-Torres, L.S. Acosta-Torres,
L.A. Diaz-Torres, R. Grillo, M.K. Swamy, S. Sharma, S. Habtemariam, H.-S. Shin, Nano based
drug delivery systems: recent developments and future prospects, J Nanobiotechnology. 16 (2018)
71. https://doi.org/10.1186/s12951-018-0392-8.
[2] J. Simon, E. Flahaut, M. Golzio, Overview of Carbon Nanotubes for Biomedical Applications,
Materials (Basel). 12 (2019) 624. https://doi.org/10.3390/ma12040624.
[3] X. Chen, P. Wu, M. Rousseas, D. Okawa, Z. Gartner, A. Zettl, C.R. Bertozzi, Boron Nitride
Nanotubes Are Noncytotoxic and Can Be Functionalized for Interaction with Proteins and Cells, J
Am Chem Soc. 131 (2009) 890–891. https://doi.org/10.1021/ja807334b.
[4] M. D’Amato, A. Molino, G. Calabrese, L. Cecchi, I. Annesi-Maesano, G. D’Amato, The impact of

cold on the respiratory tract and its consequences to respiratory health, Clinical and Translational
Allergy. 8 (2018) 20. https://doi.org/10.1186/s13601-018-0208-9.
[5] A.J. Alberg, M.V. Brock, J.G. Ford, J.M. Samet, S.D. Spivack, Epidemiology of Lung Cancer,
Chest. 143 (2013) e1S-e29S. https://doi.org/10.1378/chest.12-2345.
[6] H. Lemjabbar-Alaoui, O. Hassan, Y.-W. Yang, P. Buchanan, Lung cancer: biology and treatment
options, Biochim Biophys Acta. 1856 (2015) 189–210.
https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2015.08.002.
[7] H.K. Reddel, E.D. Bateman, A. Becker, L.-P. Boulet, A.A. Cruz, J.M. Drazen, T. Haahtela, S.S.
Hurd, H. Inoue, J.C. de Jongste, R.F. Lemanske, M.L. Levy, P.M. O’Byrne, P. Paggiaro, S.E.
Pedersen, E. Pizzichini, M. Soto-Quiroz, S.J. Szefler, G.W.K. Wong, J.M. FitzGerald, A summary
of the new GINA strategy: a roadmap to asthma control, European Respiratory Journal. 46 (2015)
622–639. https://doi.org/10.1183/13993003.00853-2015.
[8] S.D. Shukla, K. Swaroop Vanka, A. Chavelier, M.D. Shastri, M.M. Tambuwala, H.A. Bakshi, K.
Pabreja, M.Q. Mahmood, R.F. O’Toole, Chronic respiratory diseases: An introduction and need for
novel drug delivery approaches, Targeting Chronic Inflammatory Lung Diseases Using Advanced
Drug Delivery Systems. (2020) 1–31. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-820658-4.00001-7.
[9] H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel, M. Laversanne, I. Soerjomataram, A. Jemal, F. Bray, Global Cancer
Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in
185 Countries, CA: A Cancer Journal for Clinicians. 71 (2021) 209–249.
https://doi.org/10.3322/caac.21660.
[10] D. Stambolian, G. Ibay, L. Reider, D. Dana, C. Moy, M. Schlifka, T. Holmes, E. Ciner, J.E. Bailey-
Wilson, Genomewide linkage scan for myopia susceptibility loci among Ashkenazi Jewish families
shows evidence of linkage on chromosome 22q12, Am J Hum Genet. 75 (2004) 448–459.
https://doi.org/10.1086/423789.
[11] J. Ferlay, M. Colombet, I. Soerjomataram, C. Mathers, D.M. Parkin, M. Piñeros, A. Znaor, F. Bray,
Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods,
Int J Cancer. 144 (2019) 1941–1953. https://doi.org/10.1002/ijc.31937.
[12] A. Makino, M. Tsuruta, K. Okabayashi, T. Ishida, K. Shigeta, R. Seishima, A. Ikebata, K.

Koishikawa, H. Hasegawa, M. Shimoda, K. Fukunaga, T. Betsuyaku, Y. Kitagawa, The Impact of
Smoking on Pulmonary Metastasis in Colorectal Cancer, Onco Targets Ther. 13 (2020) 9623–9629.
https://doi.org/10.2147/OTT.S263250.
[13] A. Levi, Y. Kohn, K. Kanyas, D. Amann, C.-U. Pae, A. Hamdan, R.H. Segman, N. Avidan, O.
Karni, M. Korner, T.-Y. Jun, J.S. Beckmann, F. Macciardi, B. Lerer, Fine mapping of a
94
schizophrenia susceptibility locus at chromosome 6q23: increased evidence for linkage and reduced
linkage interval, Eur J Hum Genet. 13 (2005) 763–771. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201406.
[14] R.W. Pettit, J. Byun, Y. Han, Q.T. Ostrom, J. Edelson, K.M. Walsh, M.L. Bondy, R.J. Hung, J.D.
McKay, C.I. Amos, The shared genetic architecture between epidemiological and behavioral traits
with lung cancer, Sci Rep. 11 (2021) 17559. https://doi.org/10.1038/s41598-021-96685-x.
[15] M.N. Eakin, C.S. Rand, Improving Patient Adherence with Asthma Self-Management Practices:
What Works?, Ann Allergy Asthma Immunol. 109 (2012) 90–92.
https://doi.org/10.1016/j.anai.2012.06.009.
[16] N.C. for B. Information, U.S.N.L. of M. 8600 R. Pike, B. MD, 20894 Usa, Medication for people
with asthma, Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), 2017.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279519/ (accessed November 27, 2021).
[17] B.C.P. van Dijk, H. Svedsater, A. Heddini, L. Nelsen, J.S. Balradj, C. Alleman, Relationship
between the Asthma Control Test (ACT) and other outcomes: a targeted literature review, BMC
Pulmonary Medicine. 20 (2020) 79. https://doi.org/10.1186/s12890-020-1090-5.
[18] O. Enilari, S. Sinha, The Global Impact of Asthma in Adult Populations, Ann Glob Health. 85 (n.d.)
2. https://doi.org/10.5334/aogh.2412.
[19] A.M. Musolf, C.L. Simpson, B.A. Moiz, C.W. Pikielny, C.D. Middlebrooks, D. Mandal, M. de
Andrade, M.D. Cole, C. Gaba, P. Yang, M. You, Y. Li, E.Y. Kupert, M.W. Anderson, A.G.
Schwartz, S.M. Pinney, C.I. Amos, J.E. Bailey-Wilson, Genetic Variation and Recurrent
Haplotypes on Chromosome 6q23-25 Risk Locus in Familial Lung Cancer, Cancer Res. 81 (2021)
3162–3173. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-3196.
[20] B.C.P. van Dijk, H. Svedsater, A. Heddini, L. Nelsen, J.S. Balradj, C. Alleman, Relationship
between the Asthma Control Test (ACT) and other outcomes: a targeted literature review, BMC
Pulmonary Medicine. 20 (2020) 79. https://doi.org/10.1186/s12890-020-1090-5.
[21] H.K. Reddel, E.D. Bateman, A. Becker, L.-P. Boulet, A.A. Cruz, J.M. Drazen, T. Haahtela, S.S.
Hurd, H. Inoue, J.C. de Jongste, R.F. Lemanske, M.L. Levy, P.M. O’Byrne, P. Paggiaro, S.E.
Pedersen, E. Pizzichini, M. Soto-Quiroz, S.J. Szefler, G.W.K. Wong, J.M. FitzGerald, A summary
of the new GINA strategy: a roadmap to asthma control, Eur Respir J. 46 (2015) 622–639.
https://doi.org/10.1183/13993003.00853-2015.
[22] M. Yahagi, M. Tsuruta, H. Hasegawa, K. Okabayashi, N. Toyoda, N. Iwama, S. Morita, Y.

Kitagawa, Smoking is a risk factor for pulmonary metastasis in colorectal cancer, Colorectal Dis.
19 (2017) O322–O328. https://doi.org/10.1111/codi.13833.
[23] S. Wang, L. Xiong, X. Deng, W. Ren, C. Zhu, C. Li, Q. Zhou, [Effects of simvastatin on airway
inflammation and airway mucus hypersecretion in rats with chronic obstructive pulmonary disease],
Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 95 (2015) 1726–1730.
[24] S. Murin, K.E. Pinkerton, N.E. Hubbard, K. Erickson, The effect of cigarette smoke exposure on
pulmonary metastatic disease in a murine model of metastatic breast cancer, Chest. 125 (2004)
1467–1471. https://doi.org/10.1378/chest.125.4.1467.
[25] A.R. de Souza, M. Zago, D.H. Eidelman, Q. Hamid, C.J. Baglole, Aryl hydrocarbon receptor (AhR)
attenuation of subchronic cigarette smoke-induced pulmonary neutrophilia is associated with
retention of nuclear RelB and suppression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), Toxicol
Sci. 140 (2014) 204–223. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfu068.
95
[26] D.P. Tashkin, C. Strange, Inhaled corticosteroids for chronic obstructive pulmonary disease: what
is their role in therapy?, Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 13 (2018) 2587–2601.
https://doi.org/10.2147/COPD.S172240.
[27] S. Mamlouk, T. Simon, L. Tomás, D.C. Wedge, A. Arnold, A. Menne, D. Horst, D. Capper, M.
Morkel, D. Posada, C. Sers, H. Bläker, Malignant transformation and genetic alterations are
uncoupled in early colorectal cancer progression, BMC Biology. 18 (2020) 116.
https://doi.org/10.1186/s12915-020-00844-x.
[28] N. Shahidi, J.M. FitzGerald, Current recommendations for the treatment of mild asthma, J Asthma
Allergy. 3 (2010) 169–176. https://doi.org/10.2147/JAA.S14420.
[29] T. Sandström, Effects of pharmacological and non-pharmacological interventions, Clin Respir J. 4

Suppl 1 (2010) 41–48. https://doi.org/10.1111/j.1752-699X.2010.00196.x.
[28] B.L. Parsons, Multiclonal tumor origin: Evidence and implications, Mutation Research/Reviews
in Mutation Research. 777 (2018) 1–18. https://doi.org/10.1016/j.mrrev.2018.05.001.
[29] L. Walcher, A.-K. Kistenmacher, H. Suo, R. Kitte, S. Dluczek, A. Strauß, A.-R. Blaudszun, T.
Yevsa, S. Fricke, U. Kossatz-Boehlert, Cancer Stem Cells—Origins and Biomarkers: Perspectives
for Targeted Personalized Therapies, Frontiers in Immunology. 11 (2020) 1280.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01280.
[30] L. van der Weyden, D.J. Adams, The Ras-association domain family (RASSF) members and their
role in human tumourigenesis, Biochim Biophys Acta. 1776 (2007) 58–85.
https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2007.06.003.
[31] M.A. Lemmon, J. Schlessinger, Cell signaling by receptor-tyrosine kinases, Cell. 141 (2010) 1117–
1134. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.06.011.
[32] X. Nan, C. Xie, X. Yu, J. Liu, EGFR TKI as first-line treatment for patients with advanced EGFR
mutation-positive non-small-cell lung cancer, Oncotarget. 8 (2017) 75712–75726.
https://doi.org/10.18632/oncotarget.20095.
[33] J. Colicelli, Human RAS Superfamily Proteins and Related GTPases, Sci STKE. 2004 (2004) RE13.
https://doi.org/10.1126/stke.2502004re13.
[34] J. Karar, A. Maity, PI3K/AKT/mTOR Pathway in Angiogenesis, Front Mol Neurosci. 4 (2011) 51.
https://doi.org/10.3389/fnmol.2011.00051.
[35] M.M. Nau, B.J. Brooks, J. Battey, E. Sausville, A.F. Gazdar, I.R. Kirsch, O.W. McBride, V.
Bertness, G.F. Hollis, J.D. Minna, L-myc, a new myc-related gene amplified and expressed in
human small cell lung cancer, Nature. 318 (1985) 69–73. https://doi.org/10.1038/318069a0.
[36] Y. Zhang, M. Xia, K. Jin, S. Wang, H. Wei, C. Fan, Y. Wu, X. Li, X. Li, G. Li, Z. Zeng, W. Xiong,
Function of the c-Met receptor tyrosine kinase in carcinogenesis and associated therapeutic
opportunities, Mol Cancer. 17 (2018) 45. https://doi.org/10.1186/s12943-018-0796-y.
[37] S.R. Sabir, S. Yeoh, G. Jackson, R. Bayliss, EML4-ALK Variants: Biological and Molecular
Properties, and the Implications for Patients, Cancers (Basel). 9 (2017) 118.
https://doi.org/10.3390/cancers9090118.
[48] S.P. Ducray, K. Natarajan, G.D. Garland, S.D. Turner, G. Egger, The Transcriptional Roles of
ALK Fusion Proteins in Tumorigenesis, Cancers (Basel). 11 (2019) 1074.
https://doi.org/10.3390/cancers11081074.
96
[39] S.B. Baylin, P.A. Jones, Epigenetic Determinants of Cancer, Cold Spring Harb Perspect Biol. 8
(2016) a019505. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a019505.
[40] B. Laderian, P. Mundi, T. Fojo, S. E Bates, Emerging Therapeutic Implications of STK11 Mutation:
Case Series, Oncologist. 25 (2020) 733–737. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2019-0846.
[41] N. Rivlin, R. Brosh, M. Oren, V. Rotter, Mutations in the p53 Tumor Suppressor Gene, Genes
Cancer. 2 (2011) 466–474. https://doi.org/10.1177/1947601911408889.
[42] A. Mogi, H. Kuwano, TP53 Mutations in Nonsmall Cell Lung Cancer, Journal of Biomedicine and
Biotechnology. 2011 (2011) e583929. https://doi.org/10.1155/2011/583929.
[52] S. Zienolddiny, D. Ryberg, M.O. Arab, V. Skaug, A. Haugen, Loss of heterozygosity is related to
p53 mutations and smoking in lung cancer, Br J Cancer. 84 (2001) 226–231.
https://doi.org/10.1054/bjoc.2000.1528.
[43] K. Husgafvel-Pursiainen, P. Boffetta, A. Kannio, F. Nyberg, G. Pershagen, A. Mukeria, V.

Constantinescu, C. Fortes, S. Benhamou, p53 mutations and exposure to environmental tobacco
smoke in a multicenter study on lung cancer, Cancer Res. 60 (2000) 2906–2911.
[45] V.G. Gorgoulis, P. Zacharatos, A. Kotsinas, T. Liloglou, A. Kyroudi, M. Veslemes, A. Rassidakis,

T.D. Halazonetis, J.K. Field, C. Kittas, Alterations of the p16-pRb Pathway and the Chromosome
Locus 9p21–22 in Non-Small-Cell Lung Carcinomas, Am J Pathol. 153 (1998) 1749–1765.
[46] R. Shandilya, N. Pathak, N.K. Lohiya, R.S. Sharma, P.K. Mishra, Nanotechnology in reproductive
medicine: Opportunities for clinical translation, Clin Exp Reprod Med. 47 (2020) 245–262.
https://doi.org/10.5653/cerm.2020.03650.
71. https://doi.org/10.1186/s12951-018-0392-8.
[48] I. Khan, K. Saeed, I. Khan, Nanoparticles: Properties, applications and toxicities, Arabian Journal
of Chemistry. 12 (2019) 908–931. https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2017.05.011.
71. https://doi.org/10.1186/s12951-018-0392-8.
[50] A. Zaid Alkilani, M.T.C. McCrudden, R.F. Donnelly, Transdermal Drug Delivery: Innovative
Pharmaceutical Developments Based on Disruption of the Barrier Properties of the stratum
corneum, Pharmaceutics. 7 (2015) 438–470. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics7040438.
[51] D. Chenthamara, S. Subramaniam, S.G. Ramakrishnan, S. Krishnaswamy, M.M. Essa, F.-H. Lin,
M.W. Qoronfleh, Therapeutic efficacy of nanoparticles and routes of administration, Biomater Res.
23 (2019) 20. https://doi.org/10.1186/s40824-019-0166-x.
[52] S. Mourdikoudis, R. M. Pallares, N.T. K. Thanh, Characterization techniques for nanoparticles:

comparison and complementarity upon studying nanoparticle properties, Nanoscale. 10 (2018)
12871–12934. https://doi.org/10.1039/C8NR02278J.
[53] J.S. Suk, Q. Xu, N. Kim, J. Hanes, L.M. Ensign, PEGylation as a strategy for improving
nanoparticle-based drug and gene delivery, Adv Drug Deliv Rev. 99 (2016) 28–51.
https://doi.org/10.1016/j.addr.2015.09.012.
97
[55] G. Bao, S. Mitragotri, S. Tong, Multifunctional Nanoparticles for Drug Delivery and Molecular
Imaging, Annu Rev Biomed Eng. 15 (2013) 253–282. https://doi.org/10.1146/annurev-bioeng-
071812-152409.
[56] S. Iijima, Helical microtubules of graphitic carbon, Nature. 354 (1991) 56–58.
https://doi.org/10.1038/354056a0.
[56] L. Li, C.A. Wartchow, S.N. Danthi, Z. Shen, N. Dechene, J. Pease, H.S. Choi, T. Doede, P. Chu, S.
Ning, D.Y. Lee, M.D. Bednarski, S.J. Knox, A novel antiangiogenesis therapy using an integrin
antagonist or anti-Flk-1 antibody coated 90Y-labeled nanoparticles, Int J Radiat Oncol Biol Phys.
58 (2004) 1215–1227. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2003.10.057.
[57] A.B. Zakaria, F. Picaud, T. Rattier, M. Pudlo, F. Dufour, L. Saviot, R. Chassagnon, J. Lherminier,
T. Gharbi, O. Micheau, G. Herlem, Nanovectorization of TRAIL with single wall carbon nanotubes
enhances tumor cell killing, Nano Lett. 15 (2015) 891–895. https://doi.org/10.1021/nl503565t.
[58] P.M. Ajayan, Nanotubes from Carbon, Chem. Rev. 99 (1999) 1787–1800.
https://doi.org/10.1021/cr970102g.
[59] D.S. Bethune, C.H. Kiang, M.S. de Vries, G. Gorman, R. Savoy, J. Vazquez, R. Beyers, Cobalt-
catalysed growth of carbon nanotubes with single-atomic-layer walls, Nature. 363 (1993) 605–607.
https://doi.org/10.1038/363605a0.
[60] A. Aqel, K.M.M.A. El-Nour, R.A.A. Ammar, A. Al-Warthan, Carbon nanotubes, science and
technology part (I) structure, synthesis and characterisation, Arabian Journal of Chemistry. 5 (2012)
1–23. https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2010.08.022.
[61] Y. Huh, J.Y. Lee, J. Cheon, Y.K. Hong, J.Y. Koo, T.J. Lee, C.J. Lee, Controlled growth of carbon
nanotubes over cobalt nanoparticles by thermal chemical vapor deposition, J. Mater. Chem. 13
(2003) 2297–2300. https://doi.org/10.1039/B304582J.
[62] Yacaman et al.; 1993]Yacaman, M. J.; Yoshida, M. M.; Rendon, L.; Santiesteban, J. G.,
Catalytic growth of carbon microtubules with fullerene structure. Applied Physics Letters
1993, 62 (2), 202-204.)
[63] null Ren, null Huang, null Xu, null Wang, null Bush, null Siegal, null Provencio, Synthesis of
large arrays of well-aligned carbon nanotubes on glass, Science. 282 (1998) 1105–1107.
https://doi.org/10.1126/science.282.5391.1105.
[64] P. Nikolaev, M.J. Bronikowski, R.K. Bradley, F. Rohmund, D.T. Colbert, K.A. Smith, R.E.
Smalley, Gas-phase catalytic growth of single-walled carbon nanotubes from carbon monoxide,
Chemical Physics Letters. 313 (1999) 91–97. https://doi.org/10.1016/S0009-2614(99)01029-5.
[65] G. Raniszewski, M. Pyc, Z. Kolacinski, Optimization of Magnetic Field-Assisted Synthesis of

Carbon Nanotubes for Sensing Applications, Sensors (Basel). 14 (2014) 18474–18483.
https://doi.org/10.3390/s141018474.
[66] H.L. Wong, R. Bendayan, A.M. Rauth, Y. Li, X.Y. Wu, Chemotherapy with anticancer drugs
encapsulated in solid lipid nanoparticles, Adv Drug Deliv Rev. 59 (2007) 491–504.
https://doi.org/10.1016/j.addr.2007.04.008.
[67] M. Ferrier, A. Kasumov, R. Deblock, S. Guéron, H. Bouchiat, Superconducting properties of carbon

nanotubes, Comptes Rendus Physique. 10 (2009) 252–267.
https://doi.org/10.1016/j.crhy.2009.04.004.
98
[68] D. Tasis, N. Tagmatarchis, A. Bianco, M. Prato, Chemistry of Carbon Nanotubes, Chem. Rev. 106
(2006) 1105–1136. https://doi.org/10.1021/cr050569o.
[69] A. Hirsch, Functionalization of Single-Walled Carbon Nanotubes, Angewandte Chemie

International Edition. 41 (2002) 1853–1859. https://doi.org/10.1002/1521-
3773(20020603)41:11<1853::AID-ANIE1853>3.0.CO;2-N.
[70] H. Haniu, N. Saito, Y. Matsuda, T. Tsukahara, Y. Usui, N. Narita, K. Hara, K. Aoki, M. Shimizu,
N. Ogihara, S. Takanashi, M. Okamoto, S. Kobayashi, N. Ishigaki, K. Nakamura, H. Kato, Basic
Potential of Carbon Nanotubes in Tissue Engineering Applications, Journal of Nanomaterials. 2012
(2012) e343747. https://doi.org/10.1155/2012/343747.
[71] N. Narita, Y. Kobayashi, H. Nakamura, K. Maeda, A. Ishihara, T. Mizoguchi, Y. Usui, K. Aoki, M.

Simizu, H. Kato, H. Ozawa, N. Udagawa, M. Endo, N. Takahashi, N. Saito, Multiwalled Carbon
Nanotubes Specifically Inhibit Osteoclast Differentiation and Function, Nano Lett. 9 (2009) 1406–
1413. https://doi.org/10.1021/nl8030746.
[72] D. Lee, Y. Chander, S.M. Goyal, T. Cui, Carbon nanotube electric immunoassay for the detection
of swine influenza virus H1N1, Biosens Bioelectron. 26 (2011) 3482–3487.
https://doi.org/10.1016/j.bios.2011.01.029.
[73] A. De La Zerda, C. Zavaleta, S. Keren, S. Vaithilingam, S. Bodapati, Z. Liu, J. Levi, B.R. Smith,
T.-J. Ma, O. Oralkan, Z. Cheng, X. Chen, H. Dai, B.T. Khuri-Yakub, S.S. Gambhir, Carbon
nanotubes as photoacoustic molecular imaging agents in living mice, Nature Nanotech. 3 (2008)
557–562. https://doi.org/10.1038/nnano.2008.231.
[74] A. Bianco, K. Kostarelos, M. Prato, Applications of carbon nanotubes in drug delivery, Curr Opin
Chem Biol. 9 (2005) 674–679. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2005.10.005.
[75] H.A.F.M. Hassan, L. Smyth, N. Rubio, K. Ratnasothy, J.T.-W. Wang, S.S. Bansal, H.D. Summers,
S.S. Diebold, G. Lombardi, K.T. Al-Jamal, Carbon nanotubes’ surface chemistry determines their
potency as vaccine nanocarriers in vitro and in vivo, Journal of Controlled Release. 225 (2016) 205–
216. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2016.01.030.
[76] B. Kateb, M. Van Handel, L. Zhang, M.J. Bronikowski, H. Manohara, B. Badie, Internalization of
MWCNTs by microglia: possible application in immunotherapy of brain tumors, Neuroimage. 37
Suppl 1 (2007) S9-17. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2007.03.078.
[77] X. Zhang, L. Meng, Q. Lu, Z. Fei, P.J. Dyson, Targeted delivery and controlled release of
doxorubicin to cancer cells using modified single wall carbon nanotubes, Biomaterials. 30 (2009)
6041–6047. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2009.07.025.
[78] Y. Lin, S. Taylor, H. Li, K.A.S. Fernando, L. Qu, W. Wang, L. Gu, B. Zhou, Y.-P. Sun, Advances
toward bioapplications of carbon nanotubes, J. Mater. Chem. 14 (2004) 527–541.
https://doi.org/10.1039/B314481J.
[89] J.E. Podesta, K.T. Al-Jamal, M.A. Herrero, B. Tian, H. Ali-Boucetta, V. Hegde, A. Bianco, M.
Prato, K. Kostarelos, Antitumor activity and prolonged survival by carbon-nanotube-mediated
therapeutic siRNA silencing in a human lung xenograft model, Small. 5 (2009) 1176–1185.
https://doi.org/10.1002/smll.200801572.
[80] M.R. McDevitt, D. Chattopadhyay, B.J. Kappel, J.S. Jaggi, S.R. Schiffman, C. Antczak, J.T.
Njardarson, R. Brentjens, D.A. Scheinberg, Tumor targeting with antibody-functionalized,
radiolabeled carbon nanotubes, J Nucl Med. 48 (2007) 1180–1189.
https://doi.org/10.2967/jnumed.106.039131.
99
[81] A. Ashkenazi, R.C. Pai, S. Fong, S. Leung, D.A. Lawrence, S.A. Marsters, C. Blackie, L. Chang,
A.E. McMurtrey, A. Hebert, L. DeForge, I.L. Koumenis, D. Lewis, L. Harris, J. Bussiere, H.
Koeppen, Z. Shahrokh, R.H. Schwall, Safety and antitumor activity of recombinant soluble Apo2
ligand, J Clin Invest. 104 (1999) 155–162. https://doi.org/10.1172/JCI6926.
[82] N.C. Mueller, B. Nowack, Exposure modeling of engineered nanoparticles in the environment,
Environ Sci Technol. 42 (2008) 4447–4453. https://doi.org/10.1021/es7029637.
[83] D.B. Warheit, B.R. Laurence, K.L. Reed, D.H. Roach, G.A.M. Reynolds, T.R. Webb, Comparative
Pulmonary Toxicity Assessment of Single-wall Carbon Nanotubes in Rats, Toxicological Sciences.
77 (2004) 117–125. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfg228.
[84] P. Wick, P. Manser, L.K. Limbach, U. Dettlaff-Weglikowska, F. Krumeich, S. Roth, W.J. Stark, A.
Bruinink, The degree and kind of agglomeration affect carbon nanotube cytotoxicity, Toxicol Lett.
168 (2007) 121–131. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2006.08.019.
[85] R. Kopelman, Y.-E. Lee Koo, M. Philbert, B.A. Moffat, G. Ramachandra Reddy, P. McConville,
D.E. Hall, T.L. Chenevert, M.S. Bhojani, S.M. Buck, A. Rehemtulla, B.D. Ross, Multifunctional
nanoparticle platforms for in vivo MRI enhancement and photodynamic therapy of a rat brain
cancer, Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 293 (2005) 404–410.
https://doi.org/10.1016/j.jmmm.2005.02.061.
[86] G. Jia, H. Wang, L. Yan, X. Wang, R. Pei, T. Yan, Y. Zhao, X. Guo, Cytotoxicity of carbon
nanomaterials: single-wall nanotube, multi-wall nanotube, and fullerene, Environ Sci Technol. 39
(2005) 1378–1383. https://doi.org/10.1021/es048729l.
[87] M. van der Zande, R. Junker, X.F. Walboomers, J.A. Jansen, Carbon nanotubes in animal models:
a systematic review on toxic potential, Tissue Eng Part B Rev. 17 (2011) 57–69.
https://doi.org/10.1089/ten.TEB.2010.0472.
[88] R.M. Steinman, I.S. Mellman, W.A. Muller, Z.A. Cohn, Endocytosis and the recycling of plasma
membrane, J Cell Biol. 96 (1983) 1–27. https://doi.org/10.1083/jcb.96.1.1.
[89] L. Lacerda, J. Russier, G. Pastorin, M.A. Herrero, E. Venturelli, H. Dumortier, K.T. Al-Jamal, M.
Prato, K. Kostarelos, A. Bianco, Translocation mechanisms of chemically functionalised carbon
nanotubes across plasma membranes, Biomaterials. 33 (2012) 3334–3343.
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2012.01.024.
[90] K.T. Al-Jamal, H. Nerl, K.H. Müller, H. Ali-Boucetta, S. Li, P.D. Haynes, J.R. Jinschek, M. Prato,
A. Bianco, K. Kostarelos, A.E. Porter, Cellular uptake mechanisms of functionalised multi-walled
carbon nanotubes by 3D electron tomography imaging, Nanoscale. 3 (2011) 2627–2635.
https://doi.org/10.1039/C1NR10080G.
[91] Q.-S. Mi, D. Ly, S.-E. Lamhamedi-Cherradi, K.V. Salojin, L. Zhou, M. Grattan, C. Meagher, P.
Zucker, Y.H. Chen, J. Nagle, D. Taub, T.L. Delovitch, Blockade of tumor necrosis factor-related
apoptosis-inducing ligand exacerbates type 1 diabetes in NOD mice, Diabetes. 52 (2003) 1967–
1975. https://doi.org/10.2337/diabetes.52.8.1967.
[92] B. Kang, S. Chang, Y. Dai, D. Yu, D. Chen, Cell response to carbon nanotubes: size-dependent
intracellular uptake mechanism and subcellular fate, Small. 6 (2010) 2362–2366.
https://doi.org/10.1002/smll.201001260.
[93] Chapitre 2 : Méthodes de La modélisation moléculaire, (n.d.) 20.
[94] Combined Quantum Mechanical and Molecular Mechanical Methods 9780841235908,

9780841216952, Dokumen.Pub. (n.d.). https://dokumen.pub/combined-quantum-mechanical-and-
100
molecular-mechanical-methods-9780841235908-9780841216952.html (accessed November 27,

2021).
[95] An Introduction to Molecular Orbitals, Oxford University Press, Oxford, New York, 1993.
[96] 10.1: The Born-Oppenheimer Approximation, Chemistry LibreTexts. (2013).

https://chem.libretexts.org/Bookshelves/Physical_and_Theoretical_Chemistry_Textbook_Maps/B
ook%3A_Quantum_States_of_Atoms_and_Molecules_(Zielinksi_et_al)/10%3A_Theories_of_Ele
ctronic_Molecular_Structure/10.01%3A_The_Born-Oppenheimer_Approximation (accessed
November 27, 2021).
[97] T. Clark, M.G. Hicks, Models of necessity, Beilstein J Org Chem. 16 (2020) 1649–1661.
https://doi.org/10.3762/bjoc.16.137.
[98] J. Kohanoff, Electronic structure calculations for solids and molecules: theory and computational
methods, Cambridge university press, 2006.
[99] D. Bagayoko, Understanding density functional theory (DFT) and completing it in practice, AIP
Advances. 4 (2014) 127104.
[100] K. Vanommeslaeghe, O. Guvench, Molecular mechanics, Current Pharmaceutical Design. 20

(2014) 3281–3292.
[101] N.L. Allinger, X. Zhou, J. Bergsma, Molecular mechanics parameters, Journal of Molecular
Structure: THEOCHEM. 312 (1994) 69–83.
[102] N.L. Allinger, Y.H. Yuh, J.H. Lii, Molecular mechanics. The MM3 force field for hydrocarbons.
1, Journal of the American Chemical Society. 111 (1989) 8551–8566.
[103] S.C. Hoops, K.W. Anderson, K.M. Merz Jr, Force field design for metalloproteins, Journal of
the American Chemical Society. 113 (1991) 8262–8270.
[104] J. Wang, R.M. Wolf, J.W. Caldwell, P.A. Kollman, D.A. Case, Development and testing of a
general amber force field, Journal of Computational Chemistry. 25 (2004) 1157–1174.
[105] W.A. Pridemore, A Methodological Addition to the Cross-National Empirical Literature on

Social Structure and Homicide: A First Test of the Poverty-Homicide Thesis*, Criminology. 46
(2008) 133–154. https://doi.org/10.1111/j.1745-9125.2008.00106.x.
[106] A.Y.Meyer and R.F.Forrest, J.Am.Chem.Soc.1981, 103, 4664
[107] A.J. Hopfinger, R.A. Pearlstein, Molecular mechanics force-field parameterization procedures,
Journal of Computational Chemistry. 5 (1984) 486–499. https://doi.org/10.1002/jcc.540050510.
[108] G. Velraj, K. Janaki, A.M. Musthafa, R. Palanivel, Spectroscopic and porosimetry studies to
estimate the firing temperature of some archaeological pottery shreds from India, Applied Clay
Science. 43 (2009) 303–307. https://doi.org/10.1016/j.clay.2008.09.005.
[109] W.L. Jorgensen, P. Schyman, Treatment of Halogen Bonding in the OPLS-AA Force Field:
Application to Potent Anti-HIV Agents, J. Chem. Theory Comput. 8 (2012) 3895–3901.
https://doi.org/10.1021/ct300180w.
[110] A.K. Rappe, C.J. Casewit, K.S. Colwell, W.A. Goddard, W.M. Skiff, UFF, a full periodic table
force field for molecular mechanics and molecular dynamics simulations, J. Am. Chem. Soc. 114
(1992) 10024–10035. https://doi.org/10.1021/ja00051a040.
101
[111] A. Pérez, I. Marchán, D. Svozil, J. Sponer, T.E. Cheatham, C.A. Laughton, M. Orozco,
Refinement of the AMBER Force Field for Nucleic Acids: Improving the Description of α/γ
Conformers, Biophysical Journal. 92 (2007) 3817–3829.
https://doi.org/10.1529/biophysj.106.097782.
[112] Adcock, S.A., McCammon, J.A. Molecular dynamics: survey of methods for simulating
the activity of proteins. Chemical Reviews, 106, 1589‐1615. 2006.
[113] Ungerer, P., et al. Molecular simulation of the thermophysical properties of fluids: from
understanding toward quantitative predictions. Journal of Molecular Liquids, 134 (1-3), 71- 89.
2007.
[114] Ungerer, P., Lachet, V., Tavitian, B. Applications of molecular simulation in oil and gas
production and processing. Oil & Gas Science and Technology, 63 (3), 387–403. 2006. Verlet L.
Phys. Rew., 159,98 (1967).
[115] Ebrahimi, D. Multiscale Modeling of Clay-Water Systems. Massachusetts Institute of

Technology. 2014.
[116] P.T. Cummings, J.B. Gilmer, Open-source molecular modeling software in chemical
engineering, Current Opinion in Chemical Engineering. 23 (2019) 99–105.
https://doi.org/10.1016/j.coche.2019.03.008.
[117] R.M. Hathout, A.A. Metwally, Towards better modelling of drug-loading in solid lipid
nanoparticles: Molecular dynamics, docking experiments and Gaussian Processes machine
learning, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 108 (2016) 262–268.
https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2016.07.019.
[118] S. Pirhadi, J. Sunseri, D.R. Koes, Open source molecular modeling, Journal of Molecular
Graphics and Modelling. 69 (2016) 127–143. https://doi.org/10.1016/j.jmgm.2016.07.008.
[119] T. Aissaoui, Y. Benguerba, I.M. AlNashef, Theoretical investigation on the microstructure of

triethylene glycol based deep eutectic solvents: COSMO-RS and TURBOMOLE prediction,
Journal of Molecular Structure. 1141 (2017) 451–456.
https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2017.04.009.
[120] E.C. Brace, A.S. Engelberth, Enhancing silymarin fractionation using the conductor-like
screening model for real solvents, Journal of Chromatography A. 1487 (2017) 187–193.
https://doi.org/10.1016/j.chroma.2017.01.058.
[121] A. Klamt, F. Eckert, Prediction of vapor liquid equilibria using COSMOtherm, Fluid Phase
Equilibria. 217 (2004) 53–57. https://doi.org/10.1016/j.fluid.2003.08.018.
[122] M. Turchi, G. Lian, Q. Cai, I. Wood, J. Rabone, M. Noro, Multi-scale modelling of solute
partition equilibria of micelle-water and microemulsion-water systems using molecular dynamics
and COSMOtherm, in: A. Espuña, M. Graells, L. Puigjaner (Eds.), Computer Aided Chemical
Engineering, Elsevier, 2017: pp. 2773–2778. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-63965-3.50464-
5.
[123] Z.-W. Wang, B. Li, Q.-B. Lin, C.-Y. Hu, Two-phase molecular dynamics model to simulate the
migration of additives from polypropylene material to food, International Journal of Heat and Mass
Transfer. 122 (2018) 694–706. https://doi.org/10.1016/j.ijheatmasstransfer.2018.02.004.
[124] M. Rezakazemi, T.A. Kurniawan, A.B. Albadarin, S. Shirazian, Molecular modeling

investigation on mechanism of phenol removal from aqueous media by single- and multi-walled
102
carbon nanotubes, Journal of Molecular Liquids. 271 (2018) 24–30.

https://doi.org/10.1016/j.molliq.2018.08.132.
[125] S. Benabid, A.F.M. Streit, Y. Benguerba, G.L. Dotto, A. Erto, B. Ernst, Molecular modeling of
anionic and cationic dyes adsorption on sludge derived activated carbon, Journal of Molecular
Liquids. 289 (2019) 111119. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2019.111119.
[126] Z. Lei, D. Yang, Y. Zhang, P. Cui, Constructions of coal and char molecular models based on
the molecular simulation technology, Journal of Fuel Chemistry and Technology. 45 (2017) 769–
779. https://doi.org/10.1016/S1872-5813(17)30038-5.
[127] Cadelis, G., Kaddah, S., Bhakkan, B., Quellery, M., Deloumeaux, J., 2013. Épidémiologie et
incidence du cancer bronchique primitif dans une région à faible consommation tabagique : la
Guadeloupe. Données 2008–2009 du registre des cancers. Revue des Maladies Respiratoires 30,
537–548. https://doi.org/10.1016/j.rmr.2013.01.010
[128] Legodec, J., Bérard, H., 2013. L’analyse de la qualfité de vie en oncologie thoracique. Revue des
Maladies Respiratoires Actualités, Cours du Groupe d’Oncologie thoracique de Langue Française
GOLF 2013 5, e1–e4. https://doi.org/10.1016/S1877-1203(13)70494-4
[129] Marchand, A., 2018. Reconnaissance et occultation des cancers professionnels : le droit à
réparation à l’épreuve de la pratique (Seine-Saint-Denis) (phdthesis). Université Evry-Val
d’Essonne/Université Paris Saclay.
[130] Zriyra, N., 2013. Profil épidémiologique des bactéries responsables des infections respiratoires
basses à l’exception des mycobactéries diagnostiquées au CHU de Rabat. (Thesis).
[131] D. Waterhouse, J. Lam, K.A. Betts, L. Yin, S. Gao, Y. Yuan, J. Hartman, S. Rao, S. Lubinga,
D. Stenehjem, Real-world outcomes of immunotherapy–based regimens in first-line advanced non-
small cell lung cancer, Lung Cancer. 156 (2021) 41–49.
https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.04.007.
[132] D.F. Heigener, M. Reck, Crizotinib, in: U.M. Martens (Ed.), Small Molecules in Oncology,
Springer, Berlin, Heidelberg, 2014: pp. 197–205. https://doi.org/10.1007/978-3-642-54490-3_11.
[133] H. Sun, P. Chen, D. Li, Y. Li, T. Hou, Directly Binding Rather than Induced-Fit Dominated
Binding Affinity Difference in (S)- and (R)-Crizotinib Bound MTH1, J. Chem. Theory Comput. 12
(2016) 851–860. https://doi.org/10.1021/acs.jctc.5b00973.
[134] J.G. Marques, V.M. Gaspar, D. Markl, E.C. Costa, E. Gallardo, I.J. Correia, Co-delivery of
Sildenafil (Viagra®) and Crizotinib for Synergistic and Improved Anti-tumoral Therapy, Pharm
Res. 31 (2014) 2516–2528. https://doi.org/10.1007/s11095-014-1347-x.
[135] C. Zhou, S.-W. Kim, T. Reungwetwattana, J. Zhou, Y. Zhang, J. He, J.-J. Yang, Y. Cheng, S.-
H. Lee, L. Bu, T. Xu, L. Yang, C. Wang, T. Liu, P.N. Morcos, Y. Lu, L. Zhang, Alectinib versus
crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung
cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study, The Lancet Respiratory Medicine. 7 (2019) 437–
446. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30053-0.
[136] Z.-M. Jiang, S.-P. Dai, Y.-Q. Xu, T. Li, J. Xie, C. Li, Z.-H. Zhang, Crizotinib-loaded polymeric
nanoparticles in lung cancer chemotherapy, Med Oncol. 32 (2015) 193.
https://doi.org/10.1007/s12032-015-0636-5.
[137] S. Hossen, M.K. Hossain, M.K. Basher, M.N.H. Mia, M.T. Rahman, M.J. Uddin, Smart
nanocarrier-based drug delivery systems for cancer therapy and toxicity studies: A review, Journal
of Advanced Research. 15 (2019) 1–18. https://doi.org/10.1016/j.jare.2018.06.005.
103
[138] M. Kaur, P. Singh, K. Singh, U.S. Gaharwar, R. Meena, M. Kumar, F. Nakagawa, S. Wu, M.
Suzuki, H. Nakamura, A. Kumar, Boron nitride (10BN) a prospective material for treatment of
cancer by boron neutron capture therapy (BNCT), Materials Letters. 259 (2020) 126832.
https://doi.org/10.1016/j.matlet.2019.126832.
[139] A. Mortazavifar, H. Raissi, A. Akbari, DFT and MD investigations on the functionalized boron
nitride nanotube as an effective drug delivery carrier for Carmustine anticancer drug, Journal of
Molecular Liquids. 276 (2019) 577–587. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2018.12.028.
[140] N. Saikia, R.C. Deka, Density functional study on noncovalent functionalization of

pyrazinamide chemotherapeutic with graphene and its prototypes, New J. Chem. 38 (2014) 1116–
1128. https://doi.org/10.1039/C3NJ00735A.
[141] R.J. Chen, S. Bangsaruntip, K.A. Drouvalakis, N.W.S. Kam, M. Shim, Y. Li, W. Kim, P.J. Utz,
H. Dai, Noncovalent functionalization of carbon nanotubes for highly specific electronic biosensors,
PNAS. 100 (2003) 4984–4989. https://doi.org/10.1073/pnas.0837064100.
[142] J. Li, J.-J. Zhu, Quantum dots for fluorescent biosensing and bio-imaging applications, Analyst.
138 (2013) 2506–2515. https://doi.org/10.1039/C3AN36705C.
[143] R. Hong, N.O. Fischer, A. Verma, C.M. Goodman, T. Emrick, V.M. Rotello, Control of Protein
Structure and Function through Surface Recognition by Tailored Nanoparticle Scaffolds, J. Am.
Chem. Soc. 126 (2004) 739–743. https://doi.org/10.1021/ja037470o.
[144] R.J. Chen, Y. Zhang, D. Wang, H. Dai, Noncovalent Sidewall Functionalization of Single-
Walled Carbon Nanotubes for Protein Immobilization, J. Am. Chem. Soc. 123 (2001) 3838–3839.
https://doi.org/10.1021/ja010172b.
[145] Y. Cui, Q. Wei, H. Park, C.M. Lieber, Nanowire Nanosensors for Highly Sensitive and Selective
Detection of Biological and Chemical Species, Science. 293 (2001) 1289–1292.
https://doi.org/10.1126/science.1062711.
[146] A. Singh, G. Sinsinbar, M. Choudhary, V. Kumar, R. Pasricha, H.N. Verma, S.P. Singh, K.
Arora, Graphene oxide-chitosan nanocomposite based electrochemical DNA biosensor for
detection of typhoid, Sensors and Actuators B: Chemical. 185 (2013) 675–684.
https://doi.org/10.1016/j.snb.2013.05.014.
[147] J. Cao, T. Sun, K.T.V. Grattan, Gold nanorod-based localized surface plasmon resonance
biosensors: A review, Sensors and Actuators B: Chemical. 195 (2014) 332–351.
[148] J.K. Patra, G. Das, L.F. Fraceto, E.V.R. Campos, M. del P. Rodriguez-Torres, L.S. Acosta-
Torres, L.A. Diaz-Torres, R. Grillo, M.K. Swamy, S. Sharma, S. Habtemariam, H.-S. Shin, Nano
based drug delivery systems: recent developments and future prospects, J Nanobiotechnology. 16
(2018) 71. https://doi.org/10.1186/s12951-018-0392-8.
[149] V.K. Kayastha, S. Wu, J. Moscatello, Y.K. Yap, Synthesis of Vertically Aligned Single- and
Double-Walled Carbon Nanotubes without Etching Agents, J. Phys. Chem. C. 111 (2007) 10158–
10161. https://doi.org/10.1021/jp073551l.
[150] Jiang, Z.-M.; Dai, S.-P.; Xu, Y.-Q.; Li, T.; Xie, J.; Li, C.; Zhang, Z.-H. Crizotinib-
Loaded Polymeric Nanoparticles in Lung Cancer Chemotherapy. Med Oncol 2015, 32 (7),
193. https://doi.org/10.1007/s12032-015-0636-5.)
104
[151] Z. Tu, Z. Ou-Yang, Single-walled and multiwalled carbon nanotubes viewed as elastic tubes
with the effective Young’s moduli dependent on layer number, Phys. Rev. B. 65 (2002) 233407.
https://doi.org/10.1103/PhysRevB.65.233407.
[152] S.K. Prajapati, A. Malaiya, P. Kesharwani, D. Soni, A. Jain, Biomedical applications and
toxicities of carbon nanotubes, Drug and Chemical Toxicology. 0 (2020) 1–16.
https://doi.org/10.1080/01480545.2019.1709492.
[153] S.M. Sharker, <p>Hexagonal Boron Nitrides (White Graphene): A Promising Method for
Cancer Drug Delivery</p>, IJN. 14 (2019) 9983–9993. https://doi.org/10.2147/IJN.S205095.
[154] M. Sheikhi, S. Shahab, R. Alnajjar, M. Ahmadianarog, Adsorption Properties of the New Anti-
Cancer Drug Alectinib on CNT(6,6-6) Nanotube: Geometry Optimization, Molecular Structure,
Spectroscopic (NMR, UV/Vis, Excited State), FMO, MEP and HOMO–LUMO Investigations, J
Clust Sci. 30 (2019) 83–96. https://doi.org/10.1007/s10876-018-1460-9.
[155] K.N.H. Nudelman, B.C. McDonald, D.K. Lahiri, A.J. Saykin, Biological Hallmarks of Cancer
in Alzheimer’s Disease, Mol Neurobiol. 56 (2019) 7173–7187. https://doi.org/10.1007/s12035-019-
1591-5.
[156] H. Xu, Q. Wang, G. Fan, X. Chu, Theoretical study of boron nitride nanotubes as drug delivery
vehicles of some anticancer drugs, Theor Chem Acc. 137 (2018) 104.
https://doi.org/10.1007/s00214-018-2284-2.
[157] S.U.D. Shamim, M.H. Miah, M.R. Hossain, M.M. Hasan, M.K. Hossain, M.A. Hossain, F.
Ahmed, Theoretical investigation of emodin conjugated doped B12N12 nanocage by means of
DFT, QTAIM and PCM analysis, Physica E: Low-Dimensional Systems and Nanostructures. 136
(2022) 115027. https://doi.org/10.1016/j.physe.2021.115027.
[158] H. Xu, L. Li, G. Fan, X. Chu, DFT study of nanotubes as the drug delivery vehicles of Efavirenz,
Computational and Theoretical Chemistry. 1131 (2018) 57–68.
https://doi.org/10.1016/j.comptc.2018.03.032.
[159] V.A. Basiuk, L.V. Henao-Holguín, Effects of Orbital Cutoff in DMol3 DFT Calculations: A
Case Study of meso-Tetraphenylporphine–C60 Complex, Journal of Computational and Theoretical
Nanoscience. 10 (2013) 1266–1272. https://doi.org/10.1166/jctn.2013.2840.
[160] Density of State - an overview | ScienceDirect Topics, (n.d.).

https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/density-of-state (accessed November 26, 2021).
[161] J.M. Smith, S.P. Jones, L.D. White, Rapid Communication, Gastroenterology. 68 (1975) 1339–
1343. https://doi.org/10.1016/S0016-5085(75)80263-0.
[162] A.-R. Allouche, Gabedit—A graphical user interface for computational chemistry softwares,
Journal of Computational Chemistry. 32 (2011) 174–182. https://doi.org/10.1002/jcc.21600.
[163] Y. Luo, S. Yin, W. Lai, Y. Wang, Effects of global orbital cutoff value and numerical basis set
size on accuracies of theoretical atomization energies, Theor Chem Acc. 133 (2014) 1580.
https://doi.org/10.1007/s00214-014-1580-8.
[164] S.E.E. Warrag, A.S. Darwish, F.O.S. Abuhatab, I.A. Adeyemi, M.C. Kroon, I.M. AlNashef,
Combined Extractive Dearomatization, Desulfurization, and Denitrogenation of Oil Fuels Using
Deep Eutectic Solvents: A Parametric Study, Ind. Eng. Chem. Res. 59 (2020) 11723–11733.
https://doi.org/10.1021/acs.iecr.0c01360.
105
[165] F.A. Hatab, A.S. Darwish, T. Lemaoui, S.E.E. Warrag, Y. Benguerba, M.C. Kroon, I.M.
AlNashef, Extraction of Thiophene, Pyridine, and Toluene from n-Decane as a Diesel Model Using
Betaine-Based Natural Deep Eutectic Solvents, J. Chem. Eng. Data. 65 (2020) 5443–5457.
https://doi.org/10.1021/acs.jced.0c00579.
[166] T. Lemaoui, Y. Benguerba, A.S. Darwish, F.A. Hatab, S.E.E. Warrag, M.C. Kroon, I.M.
Alnashef, Simultaneous dearomatization, desulfurization, and denitrogenation of diesel fuels using
acidic deep eutectic solvents as extractive agents: A parametric study, Separation and Purification
Technology. 256 (2021) 117861. https://doi.org/10.1016/j.seppur.2020.117861.
[167] R.G. Pearson, The electronic chemical potential and chemical hardness, Journal of Molecular
Structure: THEOCHEM. 255 (1992) 261–270. https://doi.org/10.1016/0166-1280(92)85014-C.
[168] Z. Demircioğlu, Ç.A. Kaştaş, O. Büyükgüngör, Theoretical analysis (NBO, NPA, Mulliken
Population Method) and molecular orbital studies (hardness, chemical potential, electrophilicity and
Fukui function analysis) of (E)-2-((4-hydroxy-2-methylphenylimino)methyl)-3-methoxyphenol,
[169] N.R. Sheela, S. Muthu, S. Sampathkrishnan, Molecular orbital studies (hardness, chemical
potential and electrophilicity), vibrational investigation and theoretical NBO analysis of 4-4′-(1H-
1,2,4-triazol-1-yl methylene) dibenzonitrile based on abinitio and DFT methods, Spectrochimica
Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. 120 (2014) 237–251.
https://doi.org/10.1016/j.saa.2013.10.007.
[170] S. Alareeqi, D. Bahamon, R.P. Nogueira, L.F. Vega, Understanding the relationship between
the structural properties of three corrosion inhibitors and their surface protectiveness ability in
different environments, Applied Surface Science. 542 (2021) 148600.
https://doi.org/10.1016/j.apsusc.2020.148600.
[171] A. Klamt, G. Schüürmann, COSMO: a new approach to dielectric screening in solvents with
explicit expressions for the screening energy and its gradient, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. (1993)
799–805. https://doi.org/10.1039/P29930000799.
[172] T. Lemaoui, F. Abu Hatab, A.S. Darwish, A. Attoui, N.E.H. Hammoudi, G. Almustafa, M.
Benaicha, Y. Benguerba, I.M. Alnashef, Molecular-Based Guide to Predict the pH of Eutectic
Solvents: Promoting an Efficient Design Approach for New Green Solvents, ACS Sustainable
Chem. Eng. 9 (2021) 5783–5808. https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.0c07367.
[173] T. Lemaoui, A.S. Darwish, N.E.H. Hammoudi, F. Abu Hatab, A. Attoui, I.M. Alnashef, Y.
Benguerba, Prediction of Electrical Conductivity of Deep Eutectic Solvents Using COSMO-RS
Sigma Profiles as Molecular Descriptors: A Quantitative Structure–Property Relationship Study,
Ind. Eng. Chem. Res. 59 (2020) 13343–13354. https://doi.org/10.1021/acs.iecr.0c02542.
[174] T. Lemaoui, A.S. Darwish, A. Attoui, F.A. Hatab, N.E.H. Hammoudi, Y. Benguerba, L.F. Vega,
I.M. Alnashef, Predicting the density and viscosity of hydrophobic eutectic solvents: towards the
development of sustainable solvents, Green Chem. 22 (2020) 8511–8530.
https://doi.org/10.1039/D0GC03077E.
[175] T. Lemaoui, N.E.H. Hammoudi, I.M. Alnashef, M. Balsamo, A. Erto, B. Ernst, Y. Benguerba,
Quantitative structure properties relationship for deep eutectic solvents using Sσ-profile as
molecular descriptors, Journal of Molecular Liquids. 309 (2020) 113165.
https://doi.org/10.1016/j.molliq.2020.113165.
106
[176] K.A. Kurnia, F. Lima, A.F.M. Cláudio, J.A.P. Coutinho, M.G. Freire, Hydrogen-bond acidity
of ionic liquids: an extended scale, Phys. Chem. Chem. Phys. 17 (2015) 18980–18990.
https://doi.org/10.1039/C5CP03094C.
[177] S.J. Grabowski, J.M. Ugalde, Bond Paths Show Preferable Interactions: Ab Initio and QTAIM
Studies on the X−H···π Hydrogen Bond, J. Phys. Chem. A. 114 (2010) 7223–7229.
https://doi.org/10.1021/jp103047p.
[178] I. Rozas, I. Alkorta, J. Elguero, Behavior of Ylides Containing N, O, and C Atoms as Hydrogen
Bond Acceptors, J. Am. Chem. Soc. 122 (2000) 11154–11161. https://doi.org/10.1021/ja0017864.
[179] E. Espinosa, I. Alkorta, J. Elguero, E. Molins, From weak to strong interactions: A

comprehensive analysis of the topological and energetic properties of the electron density
distribution involving X–H⋯F–Y systems, J. Chem. Phys. 117 (2002) 5529–5542.
https://doi.org/10.1063/1.1501133.
[180] G. te Velde, F.M. Bickelhaupt, E.J. Baerends, C. Fonseca Guerra, S.J.A. van Gisbergen, J.G.
Snijders, T. Ziegler, Chemistry with ADF, Journal of Computational Chemistry. 22 (2001) 931–
967. https://doi.org/10.1002/jcc.1056.
[181] L. Chen, D. Süß, I. Sukuba, M. Schauperl, M. Probst, T. Maihom, A. Kaiser, Performance of

DFT functionals for properties of small molecules containing beryllium, tungsten and hydrogen,
Nuclear Materials and Energy. 22 (2020) 100731. https://doi.org/10.1016/j.nme.2020.100731.
[182] M. Khodam Hazrati, N. L. Hadipour, A DFT study on the functionalization of C60 fullerene
with 1,2-benzoquinone, Computational and Theoretical Chemistry. 1098 (2016) 63–69.
https://doi.org/10.1016/j.comptc.2016.11.007.
[183] A. Streitwieser, Molecular Orbital Theory for Organic Chemists, in: Pioneers of Quantum
Chemistry, American Chemical Society, 2013: pp. 275–300. https://doi.org/10.1021/bk-2013-
1122.ch009.
[184] R. Khorram, H. Raissi, A. Morsali, Assessment of solvent effects on the interaction of

Carmustine drug with the pristine and COOH-functionalized single-walled carbon nanotubes: A
DFT perspective, Journal of Molecular Liquids. 240 (2017) 87–97.
https://doi.org/10.1016/j.molliq.2017.05.035.
[185] J. F. Khoury, J. C. Vitale, T. L. Larson, G. Ao, Boron nitride nanotubes enhance mechanical
properties of fibers from nanotube/polyvinyl alcohol dispersions, Nanoscale Advances. (2021).
https://doi.org/10.1039/D1NA00677K.
[186] A. Rubio, J.L. Corkill, M.L. Cohen, Theory of graphitic boron nitride nanotubes, Phys. Rev. B.
49 (1994) 5081–5084. https://doi.org/10.1103/PhysRevB.49.5081.
[187] N. Hamada, S. Sawada, A. Oshiyama, New one-dimensional conductors: Graphitic

microtubules, Phys. Rev. Lett. 68 (1992) 1579–1581. https://doi.org/10.1103/PhysRevLett.68.1579.
[188] C.-W. Chen, M.-H. Lee, S.J. Clark, Band gap modification of single-walled carbon nanotube
and boron nitride nanotube under a transverse electric field, Nanotechnology. 15 (2004) 1837–1843.
https://doi.org/10.1088/0957-4484/15/12/025.
[189] O.E. Babiker, M. Shuhaimi, M.I.A. Mutalib, Molecular Simulation for Piperazinium Based ILs:
Effects of Alkyl Chain, Concentration and Anions on Henry’s Constants, Applied Mechanics and
Materials. 625 (2014) 448–453. https://doi.org/10.4028/www.scientific.net/AMM.625.448.
107
[190] S. Benabid, Y. Benguerba, I.M. AlNashef, N. Haddaoui, Theoretical study of physicochemical

properties of selected ammonium salt-based deep eutectic solvents, Journal of Molecular Liquids.
285 (2019) 38–46. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2019.04.052.
[191] T. Aissaoui, Y. Benguerba, I.M. AlNashef, Theoretical investigation on the microstructure of

triethylene glycol based deep eutectic solvents: COSMO-RS and TURBOMOLE prediction,
[192] P. Jayasudha, R. Manivannan, S. Ciattini, L. Chelazzi, K.P. Elango, Selective sensing of cyanide
in aqueous solution by quinone-indole ensembles – quantitative effect of substituents on the HBD
property of the receptor moiety, Sensors and Actuators B: Chemical. 242 (2017) 736–745.
[193] O. Banjoko, I.A. Babatunde, Catalytic effects of hydrogen-bond acceptor solvent on

nucleophilic aromatic substitution reactions in non-polar aprotic solvent: reactions of phenyl 2,4,6-
trinitrophenyl ether with amines in benzene–acetonitrile mixtures, Tetrahedron. 61 (2005) 8035–
8040. https://doi.org/10.1016/j.tet.2005.06.009.
[194] S.E.E. Warrag, A.S. Darwish, I.A. Adeyemi, M.K. Hadj-Kali, M.C. Kroon, I.M. AlNashef,
Extraction of pyridine from n-alkane mixtures using methyltriphenylphosphonium bromide-based
deep eutectic solvents as extractive denitrogenation agents, Fluid Phase Equilibria. 517 (2020)
112622. https://doi.org/10.1016/j.fluid.2020.112622.
[195] A.S. Darwish, F. Abu Hatab, T. Lemaoui, O. A. Z. Ibrahim, G. Almustafa, B. Zhuman, S. E. E.

Warrag, M.K. Hadj-Kali, Y. Benguerba, I.M. Alnashef, Multicomponent extraction of aromatics
and heteroaromatics from diesel using acidic eutectic solvents: Experimental and COSMO-RS
predictions, Journal of Molecular Liquids. 336 (2021) 116575.
https://doi.org/10.1016/j.molliq.2021.116575.
108
Annexes
Annexes
A-1
Tableau A.1. Les écarts, la liaison hydrogène, van der Waals et les énergies moyennes totales en kcal/mol des
configurations les plus stables dans les complexes BNNT et CNT.
Energie
d’interaction Misfit H-Bond VdW Total mean
(kcal/mol)
Complex B
B1 4.96511 -1.04885 -46.20957 -42.29331
B2 6.43456 -2.64330 -56.22420 -52.43294
B3 6.24787 -1.74375 -53.06803 -48.56391
B4 6.76943 -3.38213 -54.85999 -51.47269
Complex C
C1 8.22412 -0.52635 -40.83276 -33.13499
C2 10.18489 -1.81566 -48.00008 -39.63085
C3 10.09580 -0.59334 -48.81073 -39.30827
C4 11.01578 -1.07416 -51.06660 -41.12498
110
Annexes
A-2
Tableau A.2. Numérotation des atomes qui composent les complexes de nanotube de carbone avec le Crizotinib
obtenus par analyse AIM.
N° Atome N° Atome
1 C 83 C
2 C 84 C
3 C 85 H
4 C 86 H
5 C 87 H
6 C 88 H
7 C 89 H
8 C 90 H
9 C 91 H
10 C 92 H
11 C 93 H
12 C 94 H
13 C 95 H
14 C 96 H
15 C 97 H
16 C 98 H
17 C 99 H
18 C 100 H
19 C 101 H
20 C 102 H
21 C 103 H
22 C 104 H
23 C 105 H
24 C 106 H
25 C 107 H
26 C 108 H
27 C 109 H
28 C 110 H
29 C 111 H
30 C 112 H
31 C 113 Cl
32 C 114 Cl
33 C 115 F
34 C 116 O
35 C 117 N
36 C 118 N
37 C 119 N
38 C 120 N
39 C 121 N
40 C 122 C
41 C 123 C
42 C 124 C
43 C 125 C
44 C 126 C
45 C 127 C
46 C 128 C
47 C 129 C
48 C 130 C
49 C 131 C
50 C 132 C
51 C 133 C
52 C 134 C
53 C 135 C
54 C 136 C
55 C 137 C
56 C 138 C
57 C 139 C
58 C 140 C
59 C 141 C
60 C 142 C
61 C 143 H
62 C 144 H
63 C 145 H
64 C 146 H
65 C 147 H
66 C 148 H
111
Annexes
67 C 149 H
68 C 150 H
69 C 151 H
70 C 152 H
71 C 153 H
72 C 154 H
73 C 155 H
74 C 156 H
75 C 157 H
76 C 158 H
77 C 159 H
78 C 160 H
79 C 161 H
80 C 162 H
81 C 163 H
82 C 164 H
112
Annexes
A-3
Tableau A.1. Le point critique de liaison (BCP) pour les complexes CNTs/CZT
Atome1 Atome2
BCP
CNTs CZT
C1
186 45 153
195 70 156
225 19 151
230 8 148
244 9 145
251 18 151
253 23 146
256 56 119
293 5 148
294 22 146
297 81 155
342 57 154
343 85 159
353 110 114
372 108 114
C2
178 99 144
190 98 130
209 99 129
242 101 120
254 104 121
279 107 121
284 93 114
286 21 160
279 107 121
334 90 114
339 109 113
346 24 160
350 88 141
379 112 140
425 91 161
C3
209 10 148
232 11 148
238 39 152
254 9 118
283 106 119
301 27 146
314 109 129
318 3 143
322 25 146
333 112 153
354 111 127
C4
233 36 113
286 33 131
292 5 159
306 34 133
326 7 129
334 58 130
348 35 128
365 31 145
113
Annexes
A-4
====================================
BADER ATOMIC PROPERTIES
====================================
Atom Density Net charge Laplacian
--------------------------------------------------------
1 6 6.0110 -0.0110 -7.8199E-04
2 6 6.0144 -0.0144 3.0639E-03
3 6 6.0165 -0.0165 -2.6283E-03
4 6 5.9947 0.0053 2.0170E-03
5 6 6.0096 -0.0096 -3.6664E-03
6 6 6.0013 -0.0013 -1.7234E-03
7 6 5.9970 0.0030 -5.7843E-03
8 6 6.0181 -0.0181 -2.1172E-03
9 6 5.9967 0.0033 -2.2991E-03
10 6 6.0040 -0.0040 1.3703E-03
11 6 6.0061 -0.0061 2.4871E-03
12 6 5.9992 0.0008 -9.5214E-03
13 6 6.0067 -0.0067 -3.9029E-03
14 6 5.9951 0.0049 -4.9753E-03
15 6 5.9976 0.0024 1.4713E-04
16 6 6.0103 -0.0103 -2.5946E-04
17 6 6.0019 -0.0019 -3.2419E-03
18 6 6.0202 -0.0202 -2.1414E-03
19 6 6.0115 -0.0115 -9.4904E-04
20 6 5.9998 0.0002 -1.2039E-03
21 6 6.0105 -0.0105 3.3866E-04
22 6 6.0065 -0.0065 -1.6167E-03
23 6 5.9909 0.0091 5.2041E-03
24 6 6.0127 -0.0127 -9.2268E-04
25 6 5.9952 0.0048 5.9661E-05
26 6 6.0139 -0.0139 -5.5144E-04
27 6 5.9931 0.0069 -1.5188E-05
28 6 6.0021 -0.0021 -9.6263E-03
29 6 5.9819 0.0181 9.2235E-03
30 6 5.9950 0.0050 6.3009E-03
31 6 5.9882 0.0118 -2.1790E-03
32 6 5.9917 0.0083 9.1109E-04
33 6 5.9908 0.0092 5.4177E-03
34 6 6.0049 -0.0049 -6.6629E-03
35 6 5.9935 0.0065 -3.6289E-03
36 6 5.9923 0.0077 5.3418E-03
37 6 5.9931 0.0069 -1.2712E-03
38 6 5.9963 0.0037 -1.2120E-03
39 6 6.0069 -0.0069 3.9440E-03
40 6 5.9840 0.0160 -1.3671E-03
41 6 6.0089 -0.0089 2.9638E-03
42 6 6.0011 -0.0011 9.2774E-03
43 6 6.0108 -0.0108 3.3976E-03
44 6 6.0002 -0.0002 2.7284E-03
45 6 6.0058 -0.0058 -2.1212E-03
46 6 6.0133 -0.0133 -7.1215E-03
47 6 6.0024 -0.0024 -3.8242E-03
48 6 5.9944 0.0056 5.2682E-03
49 6 6.0002 -0.0002 -3.0126E-03
50 6 5.9826 0.0174 5.2065E-03
51 6 5.9930 0.0070 4.7434E-03
52 6 5.9929 0.0071 5.9726E-03
53 6 5.9972 0.0028 2.7530E-03
54 6 5.9862 0.0138 -5.0634E-03
55 6 5.9873 0.0127 -1.5961E-03
56 6 5.9853 0.0147 2.3025E-03
57 6 6.0033 -0.0033 -3.1623E-03
58 6 5.9933 0.0067 -1.1060E-03
59 6 5.9998 0.0002 -2.7036E-03
60 6 6.0205 -0.0205 -2.9903E-03
61 6 5.9802 0.0198 4.6360E-03
62 6 6.0140 -0.0140 -2.3467E-03
63 6 6.0015 -0.0015 8.8176E-04
64 6 6.0009 -0.0009 -8.2529E-04
65 6 6.0018 -0.0018 6.5423E-04
66 6 6.0020 -0.0020 -7.4918E-05
67 6 5.9970 0.0030 -3.3503E-03
68 6 6.0051 -0.0051 -1.1012E-03
114
Annexes
69 6 6.0247 -0.0247 -3.8959E-03

70 6 6.0015 -0.0015 -4.4498E-03
71 6 6.0192 -0.0192 -2.9418E-03
72 6 6.0008 -0.0008 3.1284E-03
73 6 6.0152 -0.0152 -5.3153E-03
74 6 5.9946 0.0054 8.2629E-04
75 6 5.9917 0.0083 -6.7922E-03
76 6 6.0071 -0.0071 4.4329E-03
77 6 5.9896 0.0104 -3.6960E-03
78 6 6.0079 -0.0079 2.2451E-03
79 6 5.9941 0.0059 -6.4723E-03
80 6 5.9939 0.0061 -8.3676E-03
81 6 6.0203 -0.0203 5.1418E-04
82 6 5.9972 0.0028 1.5272E-03
83 6 6.0318 -0.0318 3.6752E-04
84 6 6.0314 -0.0314 -4.7094E-03
85 1 0.9963 0.0037 3.2858E-03
86 1 0.9988 0.0012 2.7962E-03
87 1 0.9988 0.0012 2.0145E-03
88 1 0.9970 0.0030 1.2549E-03
89 1 0.9933 0.0067 1.4849E-03
90 1 1.0047 -0.0047 2.2265E-03
91 1 0.9978 0.0022 -7.0021E-04
92 1 0.9951 0.0049 -3.0459E-04
93 1 1.0043 -0.0043 1.0171E-03
94 1 0.9874 0.0126 2.0583E-03
95 1 0.9940 0.0060 3.3306E-03
96 1 0.9953 0.0047 9.5043E-04
97 1 0.9846 0.0154 2.0519E-03
98 1 0.9928 0.0072 3.4485E-03
99 1 0.9959 0.0041 1.5211E-04
100 1 0.9785 0.0215 3.0623E-03
101 1 0.9943 0.0057 2.8329E-03
102 1 0.9929 0.0071 2.5296E-03
103 1 0.9844 0.0156 -4.9188E-04
104 1 1.0018 -0.0018 2.3064E-03
105 1 0.9937 0.0063 -7.5917E-05
106 1 0.9987 0.0013 6.7039E-04
107 1 0.9979 0.0021 7.6902E-04
108 1 0.9980 0.0020 2.0104E-03
109 1 1.0012 -0.0012 2.6851E-03
110 1 0.9964 0.0036 1.3902E-04
111 1 1.0020 -0.0020 1.3502E-04
112 1 0.9994 0.0006 2.3076E-03
113 17 17.1496 -0.1496 3.6916E-03
114 17 17.2254 -0.2254 -5.3507E-03
115 9 9.5922 -0.5922 2.6081E-03
116 8 8.9404 -0.9404 1.6988E-03
117 7 7.6302 -0.6302 -6.9666E-03
118 7 7.8550 -0.8550 9.7570E-05
119 7 7.5417 -0.5417 7.7950E-03
120 7 7.9710 -0.9710 -6.1608E-03
121 7 7.9882 -0.9882 5.8752E-03
122 6 5.6977 0.3023 -9.0134E-03
123 6 5.9451 0.0549 7.8958E-03
124 6 5.9731 0.0269 -3.7567E-03
125 6 5.7065 0.2935 -1.8408E-03
126 6 5.7049 0.2951 -2.0233E-03
127 6 5.6375 0.3625 5.5246E-03
128 6 6.0201 -0.0201 1.5309E-03
129 6 5.6060 0.3940 -1.0806E-02
130 6 5.9662 0.0338 -1.2289E-03
131 6 6.0146 -0.0146 -1.8506E-03
132 6 5.5869 0.4131 -1.8564E-03
133 6 5.6114 0.3886 6.1821E-04
134 6 5.5487 0.4513 -3.9138E-03
135 6 5.2702 0.7298 3.7789E-03
136 6 5.9472 0.0528 -1.7298E-04
137 6 6.0120 -0.0120 2.3732E-03
138 6 5.9080 0.0920 -1.0730E-02
139 6 5.9237 0.0763 1.1364E-02
140 6 5.4715 0.5285 3.6847E-03
141 6 5.9509 0.0491 -3.2003E-03
142 6 5.9880 0.0120 -7.2809E-03
143 1 0.9537 0.0463 -7.5112E-04
144 1 0.9584 0.0416 -2.5665E-04
115
Annexes
145 1 0.9911 0.0089 6.5449E-04

146 1 0.9780 0.0220 2.3228E-03
147 1 0.9703 0.0297 5.0333E-04
148 1 1.0108 -0.0108 -2.4071E-04
149 1 1.0344 -0.0344 2.7593E-03
150 1 1.0454 -0.0454 1.5529E-03
151 1 1.0108 -0.0108 3.8916E-04
152 1 0.7123 0.2877 -8.4682E-04
153 1 0.9501 0.0499 1.4653E-03
154 1 0.9761 0.0239 5.0877E-03
155 1 0.9823 0.0177 2.0427E-03
156 1 0.9644 0.0356 2.4954E-03
157 1 0.9861 0.0139 2.5134E-05
158 1 0.9970 0.0030 4.0047E-04
159 1 0.9766 0.0234 -1.7559E-03
160 1 0.9538 0.0462 2.7262E-03
161 1 0.9521 0.0479 1.0567E-03
162 1 0.6257 0.3743 1.3612E-03
163 1 0.6113 0.3887 -2.4532E-03
164 1 0.9431 0.0569 3.8338E-03
--------------------------------------------------------
Total 765.9999 0.0001 -2.9315E-03
Total rho: 765.9999
116
Annexes
A-5
=============================================
=============================================

--------------------------------------------------------
1 6 6.0113 -0.0113 -1.7962E-03
2 6 6.0112 -0.0112 2.4123E-03
3 6 6.0138 -0.0138 -2.5876E-03
4 6 5.9928 0.0072 2.9144E-03
5 6 6.0067 -0.0067 -4.4872E-03
6 6 5.9994 0.0006 -1.4073E-03
7 6 5.9943 0.0057 -5.4580E-03
8 6 6.0199 -0.0199 -6.2513E-04
9 6 5.9949 0.0051 -2.6926E-03
10 6 6.0194 -0.0194 2.3044E-03
11 6 6.0104 -0.0104 1.6752E-03
12 6 5.9949 0.0051 -8.4108E-03
13 6 6.0119 -0.0119 -2.3425E-03
14 6 5.9961 0.0039 -6.1457E-03
15 6 6.0033 -0.0033 -2.5094E-03
16 6 6.0066 -0.0066 -4.7461E-04
17 6 6.0018 -0.0018 -9.2461E-04
18 6 6.0215 -0.0215 -1.2166E-03
19 6 6.0117 -0.0117 -7.5332E-03
20 6 6.0105 -0.0105 2.0202E-03
21 6 6.0112 -0.0112 6.3293E-04
22 6 6.0085 -0.0085 -3.3506E-03
23 6 5.9864 0.0136 5.2366E-03
24 6 6.0179 -0.0179 -1.7577E-03
25 6 5.9939 0.0061 -4.9972E-04
26 6 6.0103 -0.0103 -3.2371E-04
27 6 5.9948 0.0052 -3.0692E-04
28 6 6.0021 -0.0021 -8.6610E-03
29 6 5.9907 0.0093 8.9149E-03
30 6 5.9949 0.0051 5.1538E-03
31 6 5.9952 0.0048 -2.2080E-03
32 6 5.9952 0.0048 1.6876E-03
33 6 5.9903 0.0097 5.4751E-03
34 6 6.0036 -0.0036 -6.2297E-03
35 6 5.9964 0.0036 -3.3003E-03
36 6 5.9909 0.0091 6.5336E-03
37 6 5.9969 0.0031 -1.5825E-03
38 6 5.9935 0.0065 -5.8978E-04
39 6 6.0001 -0.0001 2.1523E-03
40 6 5.9965 0.0035 6.5785E-03
41 6 6.0035 -0.0035 3.3658E-03
42 6 5.9880 0.0120 9.7470E-03
43 6 5.9904 0.0096 -4.2095E-03
44 6 5.9963 0.0037 1.1945E-03
45 6 5.9958 0.0042 -2.4602E-03
46 6 6.0073 -0.0073 -6.2248E-03
47 6 5.9980 0.0020 -3.4301E-03
48 6 5.9949 0.0051 4.9709E-03
49 6 5.9952 0.0048 -1.8868E-03
50 6 5.9906 0.0094 4.8168E-03
51 6 5.9909 0.0091 5.5833E-03
52 6 5.9935 0.0065 3.4008E-03
53 6 6.0041 -0.0041 2.2418E-03
54 6 5.9979 0.0021 -1.2590E-03
55 6 5.9921 0.0079 -9.4858E-04
56 6 5.9983 0.0017 4.4653E-03
57 6 5.9969 0.0031 -8.6441E-03
58 6 5.9967 0.0033 -1.0908E-03
59 6 5.9981 0.0019 -2.7065E-03
60 6 6.0149 -0.0149 -1.4559E-03
61 6 5.9868 0.0132 4.5424E-03
62 6 6.0174 -0.0174 -2.0489E-03
63 6 6.0076 -0.0076 -6.9783E-04
64 6 6.0023 -0.0023 -1.9577E-03
65 6 6.0085 -0.0085 3.9437E-04
66 6 5.9945 0.0055 -4.8540E-04
67 6 5.9977 0.0023 -2.1467E-03
117
Annexes
68 6 6.0127 -0.0127 -1.0957E-03

69 6 6.0050 -0.0050 -1.0360E-02
70 6 6.0106 -0.0106 -5.2790E-04
71 6 6.0117 -0.0117 -2.4019E-04
72 6 5.9910 0.0090 3.0889E-03
73 6 6.0162 -0.0162 -2.5945E-03
74 6 5.9985 0.0015 -1.2498E-03
75 6 5.9973 0.0027 -6.3116E-03
76 6 6.0118 -0.0118 4.6268E-03
77 6 5.9951 0.0049 -3.9057E-03
78 6 6.0133 -0.0133 1.1245E-03
79 6 6.0078 -0.0078 -3.6311E-03
80 6 5.9934 0.0066 -7.1933E-03
81 6 6.0091 -0.0091 9.6038E-04
82 6 5.9955 0.0045 7.7072E-04
83 6 6.0116 -0.0116 1.1156E-03
84 6 6.0115 -0.0115 -1.6855E-03
85 1 0.9955 0.0045 3.3598E-03
86 1 1.0011 -0.0011 2.4726E-03
87 1 0.9961 0.0039 2.6842E-03
88 1 0.9964 0.0036 2.1071E-03
89 1 0.9964 0.0036 1.1866E-03
90 1 1.0044 -0.0044 2.7788E-03
91 1 1.0072 -0.0072 2.4677E-04
92 1 0.9991 0.0009 4.2860E-04
93 1 1.0068 -0.0068 -1.2441E-04
94 1 1.0016 -0.0016 1.5850E-04
95 1 0.9996 0.0004 3.1905E-03
96 1 0.9820 0.0180 1.9260E-03
97 1 0.9994 0.0006 2.3213E-03
98 1 0.9795 0.0205 2.5574E-03
99 1 0.9733 0.0267 1.9388E-03
100 1 0.9967 0.0033 1.1231E-03
101 1 0.9783 0.0217 1.3189E-03
102 1 1.0034 -0.0034 2.3654E-03
103 1 0.9981 0.0019 -7.7818E-04
104 1 0.9783 0.0217 3.9447E-03
105 1 1.0001 -0.0001 3.2255E-04
106 1 1.0017 -0.0017 4.6701E-04
107 1 0.9937 0.0063 1.5505E-04
108 1 0.9968 0.0032 1.0710E-03
109 1 0.9963 0.0037 3.4747E-03
110 1 0.9977 0.0023 1.6583E-04
111 1 0.9931 0.0069 5.8105E-04
112 1 0.9925 0.0075 2.5107E-03
113 17 17.1770 -0.1770 2.7036E-03
114 17 17.2008 -0.2008 4.0596E-04
115 9 9.6109 -0.6109 -6.8736E-03
116 8 8.9387 -0.9387 1.7129E-04
117 7 7.6187 -0.6187 6.7214E-03
118 7 7.8550 -0.8550 3.5302E-03
119 7 7.5612 -0.5612 -5.0485E-03
120 7 7.9417 -0.9417 4.2262E-05
121 7 7.9856 -0.9856 3.5901E-03
122 6 5.6913 0.3087 2.0522E-05
123 6 5.9811 0.0189 -1.5948E-03
124 6 5.9854 0.0146 -2.5352E-03
125 6 5.7067 0.2933 -2.4126E-03
126 6 5.7067 0.2933 5.6178E-03
127 6 5.6641 0.3359 2.0691E-03
128 6 6.0208 -0.0208 -7.4146E-03
129 6 5.6455 0.3545 1.5780E-03
130 6 6.0017 -0.0017 8.1299E-04
131 6 6.0093 -0.0093 -7.4827E-03
132 6 5.6161 0.3839 -2.5855E-04
133 6 5.5767 0.4233 1.7159E-03
134 6 5.5847 0.4153 4.0468E-03
135 6 5.2632 0.7368 -5.7551E-03
136 6 5.9165 0.0835 -9.7188E-04
137 6 5.9789 0.0211 6.6676E-03
138 6 5.8974 0.1026 -8.4702E-03
139 6 5.9291 0.0709 5.0851E-03
140 6 5.4658 0.5342 1.5304E-02
141 6 5.9560 0.0440 -1.0110E-02
142 6 6.0022 -0.0022 -3.5171E-03
143 1 0.9584 0.0416 -1.0671E-03
118
Annexes
144 1 0.9786 0.0214 -4.9048E-04

145 1 1.0070 -0.0070 -8.9866E-04
146 1 0.9810 0.0190 -3.3007E-05
147 1 0.9760 0.0240 -3.4108E-03
148 1 0.9899 0.0101 1.7959E-03
149 1 1.0231 -0.0231 1.5509E-03
150 1 1.0197 -0.0197 -4.6509E-03
151 1 0.9988 0.0012 1.1831E-03
152 1 0.6885 0.3115 -6.9272E-04
153 1 0.9697 0.0303 3.6322E-03
154 1 0.9672 0.0328 2.7206E-03
155 1 0.9700 0.0300 -8.2280E-04
156 1 0.9723 0.0277 3.6868E-03
157 1 0.9464 0.0536 2.0023E-04
158 1 0.9599 0.0401 -6.0877E-04
159 1 0.9566 0.0434 -5.2903E-03
160 1 0.9826 0.0174 1.7532E-03
161 1 0.9696 0.0304 1.6839E-03
162 1 0.6115 0.3885 4.9771E-05
163 1 0.6149 0.3851 2.8198E-03
164 1 0.9532 0.0468 7.2391E-04
--------------------------------------------------------
Total 766.0001 -0.0001 -2.3402E-03
Total rho: 766.0001
119
Annexes
A-6
===================================
===================================
--------------------------------------------------------
1 6 6.0148 -0.0148 -4.4542E-04
2 6 6.0112 -0.0112 4.0615E-03
3 6 6.0202 -0.0202 -1.5956E-03
4 6 5.9944 0.0056 3.9286E-03
5 6 6.0028 -0.0028 -3.7438E-03
6 6 5.9920 0.0080 -1.5022E-03
7 6 5.9949 0.0051 -8.0112E-03
8 6 6.0063 -0.0063 1.0785E-03
9 6 5.9879 0.0121 -3.3994E-03
10 6 6.0152 -0.0152 1.5699E-03
11 6 6.0144 -0.0144 5.1285E-04
12 6 5.9998 0.0002 -7.5864E-03
13 6 6.0081 -0.0081 -3.2465E-03
14 6 5.9959 0.0041 -6.0800E-03
15 6 6.0019 -0.0019 9.3936E-04
16 6 6.0165 -0.0165 -2.2744E-03
17 6 6.0031 -0.0031 -3.0256E-03
18 6 6.0120 -0.0120 -1.1179E-03
19 6 6.0021 -0.0021 1.3312E-03
20 6 5.9974 0.0026 -1.7027E-03
21 6 5.9961 0.0039 3.7615E-04
22 6 6.0087 -0.0087 -5.4066E-03
23 6 5.9907 0.0093 3.7555E-03
24 6 5.9969 0.0031 -2.7097E-03
25 6 5.9992 0.0008 1.2302E-03
26 6 6.0145 -0.0145 6.7753E-05
27 6 5.9909 0.0091 -1.8855E-03
28 6 6.0154 -0.0154 -7.6282E-03
29 6 5.9928 0.0072 8.6293E-03
30 6 5.9927 0.0073 6.5947E-03
31 6 5.9947 0.0053 -2.0788E-03
32 6 5.9965 0.0035 2.1514E-03
33 6 5.9881 0.0119 4.6952E-03
34 6 6.0028 -0.0028 -5.8759E-03
35 6 5.9967 0.0033 -3.4260E-03
36 6 5.9822 0.0178 1.3146E-03
37 6 5.9979 0.0021 -1.4220E-03
38 6 5.9967 0.0033 -1.2068E-03
39 6 6.0177 -0.0177 6.8065E-03
40 6 5.9973 0.0027 2.7633E-03
41 6 6.0031 -0.0031 4.2669E-03
42 6 5.9916 0.0084 8.7538E-03
43 6 5.9998 0.0002 -5.9654E-04
44 6 5.9970 0.0030 1.7251E-03
45 6 5.9969 0.0031 -3.2155E-03
46 6 6.0093 -0.0093 -6.8450E-03
47 6 5.9985 0.0015 -3.5233E-03
48 6 5.9961 0.0039 5.0688E-03
49 6 5.9995 0.0005 7.2543E-05
50 6 5.9905 0.0095 4.7753E-03
51 6 5.9910 0.0090 5.6425E-03
52 6 5.9892 0.0108 -2.7159E-03
53 6 6.0035 -0.0035 2.9913E-03
54 6 6.0144 -0.0144 2.1847E-03
55 6 5.9922 0.0078 -8.1293E-04
56 6 5.9998 0.0002 4.5749E-03
57 6 5.9969 0.0031 -8.2489E-03
58 6 5.9973 0.0027 -1.0040E-03
59 6 5.9978 0.0022 -2.8559E-03
60 6 6.0154 -0.0154 -1.8045E-03
61 6 5.9861 0.0139 4.5554E-03
62 6 6.0170 -0.0170 -2.0421E-03
63 6 6.0069 -0.0069 -7.5726E-04
64 6 6.0043 -0.0043 -9.2047E-04
65 6 6.0056 -0.0056 2.5272E-04
66 6 5.9942 0.0058 -3.9986E-04
67 6 5.9959 0.0041 -3.0005E-03
68 6 6.0115 -0.0115 -1.4736E-03
120
Annexes
69 6 6.0027 -0.0027 -9.3872E-03

70 6 6.0129 -0.0129 -1.3539E-03
71 6 6.0119 -0.0119 -4.8797E-04
72 6 5.9933 0.0067 4.1458E-03
73 6 6.0149 -0.0149 -2.3523E-03
74 6 5.9992 0.0008 -2.4786E-03
75 6 5.9935 0.0065 -7.1200E-03
76 6 6.0124 -0.0124 4.6714E-03
77 6 5.9958 0.0042 -3.5210E-03
78 6 6.0119 -0.0119 9.5309E-04
79 6 6.0074 -0.0074 -2.8228E-03
80 6 5.9935 0.0065 -7.1965E-03
81 6 6.0098 -0.0098 9.3782E-04
82 6 5.9953 0.0047 8.1871E-04
83 6 6.0110 -0.0110 1.0660E-03
84 6 6.0125 -0.0125 -2.5253E-03
85 1 0.9948 0.0052 3.7835E-03
86 1 1.0007 -0.0007 2.4594E-03
87 1 0.9951 0.0049 3.0214E-03
88 1 1.0029 -0.0029 1.6699E-04
89 1 0.9959 0.0041 1.1422E-03
90 1 1.0029 -0.0029 2.3967E-03
91 1 1.0018 -0.0018 -6.6089E-04
92 1 0.9989 0.0011 3.2926E-04
93 1 1.0012 -0.0012 5.2192E-04
94 1 0.9994 0.0006 3.3652E-04
95 1 0.9977 0.0023 3.7331E-03
96 1 0.9966 0.0034 1.0182E-03
97 1 0.9948 0.0052 3.0100E-03
98 1 0.9925 0.0075 4.1995E-03
99 1 0.9974 0.0026 1.6957E-04
100 1 0.9953 0.0047 1.2262E-03
101 1 0.9952 0.0048 2.3432E-03
102 1 1.0018 -0.0018 2.6819E-03
103 1 0.9983 0.0017 -1.0479E-03
104 1 0.9976 0.0024 2.0749E-03
105 1 1.0024 -0.0024 4.9722E-04
106 1 0.9857 0.0143 9.6282E-04
107 1 0.9903 0.0097 1.0806E-03
108 1 0.9970 0.0030 1.1101E-03
109 1 0.9836 0.0164 3.8157E-03
110 1 0.9974 0.0026 1.5037E-04
111 1 0.9753 0.0247 1.3985E-03
112 1 0.9931 0.0069 2.2532E-03
113 17 17.1648 -0.1648 -5.0472E-03
114 17 17.2086 -0.2086 2.9385E-04
115 9 9.6046 -0.6046 -2.8614E-03
116 8 8.9238 -0.9238 -2.7879E-03
117 7 7.6274 -0.6274 -1.5543E-03
118 7 7.8664 -0.8664 -5.1913E-03
119 7 7.5320 -0.5320 -3.1668E-03
120 7 7.9406 -0.9406 -3.5368E-03
121 7 7.9791 -0.9791 -9.9260E-04
122 6 5.6980 0.3020 2.3771E-03
123 6 5.9802 0.0198 -7.9555E-03
124 6 5.9782 0.0218 -5.8566E-03
125 6 5.6667 0.3333 1.1211E-02
126 6 5.6971 0.3029 5.9404E-03
127 6 5.6490 0.3510 2.8274E-03
128 6 6.0312 -0.0312 -6.7750E-03
129 6 5.6592 0.3408 5.8924E-06
130 6 5.9924 0.0076 3.0272E-03
131 6 6.0187 -0.0187 -1.0972E-02
132 6 5.5953 0.4047 -5.4042E-03
133 6 5.5879 0.4121 8.8576E-03
134 6 5.5403 0.4597 4.1942E-03
135 6 5.2507 0.7493 9.1603E-04
136 6 5.9448 0.0552 -5.3754E-04
137 6 5.9985 0.0015 7.0429E-03
138 6 5.9002 0.0998 4.7306E-03
139 6 5.9087 0.0913 1.8578E-03
140 6 5.4470 0.5530 4.2044E-03
141 6 5.9705 0.0295 -6.4320E-03
142 6 5.9896 0.0104 -8.9166E-03
143 1 0.9563 0.0437 -1.3473E-03
144 1 0.9905 0.0095 2.8623E-03
121
Annexes
145 1 1.0172 -0.0172 2.9925E-04

146 1 0.9698 0.0302 2.5209E-03
147 1 0.9672 0.0328 4.8302E-04
148 1 1.0058 -0.0058 -3.9093E-03
149 1 1.0152 -0.0152 1.6239E-04
150 1 1.0132 -0.0132 -6.7143E-04
151 1 0.9926 0.0074 -4.7992E-05
152 1 0.6805 0.3195 -1.1456E-03
153 1 0.9816 0.0184 2.8986E-03
154 1 0.9953 0.0047 5.6431E-04
155 1 1.0025 -0.0025 2.3172E-03
156 1 0.9917 0.0083 4.8849E-03
157 1 0.9704 0.0296 1.7535E-03
158 1 0.9852 0.0148 -2.9019E-03
159 1 0.9923 0.0077 -1.2764E-03
160 1 0.9664 0.0336 -4.1831E-04
161 1 0.9583 0.0417 4.2060E-03
162 1 0.6135 0.3865 -5.0719E-04
163 1 0.6072 0.3928 -1.1730E-03
164 1 0.9519 0.0481 2.5864E-03
--------------------------------------------------------
Total 766.0002 -0.0002 -9.7558E-03
Total rho: 766.0002
122
Annexes
A-7
===================================
===================================
--------------------------------------------------------
1 6 6.0125 -0.0125 -5.9621E-04
2 6 6.0209 -0.0209 4.0053E-03
3 6 6.0136 -0.0136 -2.5635E-03
4 6 5.9833 0.0167 2.5138E-03
5 6 6.0210 -0.0210 -9.3056E-04
6 6 5.9967 0.0033 -4.5287E-03
7 6 5.9970 0.0030 -5.3814E-03
8 6 6.0134 -0.0134 -6.8330E-05
9 6 5.9957 0.0043 -3.0461E-03
10 6 6.0147 -0.0147 4.7859E-04
11 6 6.0105 -0.0105 1.1522E-03
12 6 5.9942 0.0058 -8.7114E-03
13 6 6.0184 -0.0184 -4.8932E-03
14 6 5.9928 0.0072 -3.2678E-03
15 6 5.9924 0.0076 1.0122E-03
16 6 6.0146 -0.0146 -1.0899E-03
17 6 5.9979 0.0021 -2.8189E-03
18 6 6.0170 -0.0170 -2.0163E-03
19 6 6.0067 -0.0067 2.0262E-04
20 6 5.9977 0.0023 -2.1024E-03
21 6 6.0089 -0.0089 2.7006E-04
22 6 6.0004 -0.0004 -7.6922E-04
23 6 5.9835 0.0165 4.6862E-03
24 6 6.0110 -0.0110 -7.4261E-04
25 6 5.9960 0.0040 -3.1907E-03
26 6 6.0121 -0.0121 -2.2629E-04
27 6 5.9941 0.0059 -2.5102E-04
28 6 6.0045 -0.0045 -9.0313E-03
29 6 5.9928 0.0072 8.8898E-03
30 6 5.9854 0.0146 2.0481E-03
31 6 5.9947 0.0053 -2.1071E-03
32 6 5.9874 0.0126 1.6198E-03
33 6 5.9864 0.0136 5.8939E-03
34 6 5.9929 0.0071 -5.2508E-03
35 6 5.9832 0.0168 -3.0092E-03
36 6 5.9913 0.0087 2.9917E-03
37 6 5.9898 0.0102 -3.0400E-03
38 6 5.9912 0.0088 -6.2785E-04
39 6 6.0071 -0.0071 5.7516E-03
40 6 5.9866 0.0134 -1.7141E-04
41 6 5.9948 0.0052 3.0454E-03
42 6 5.9904 0.0096 8.6300E-03
43 6 6.0028 -0.0028 2.6879E-03
44 6 5.9949 0.0051 1.7355E-03
45 6 5.9954 0.0046 -3.1919E-03
46 6 6.0058 -0.0058 -6.1944E-03
47 6 5.9959 0.0041 -3.3266E-03
48 6 5.9956 0.0044 4.4860E-03
49 6 5.9943 0.0057 -1.9102E-03
50 6 5.9899 0.0101 4.7612E-03
51 6 5.9902 0.0098 5.5514E-03
52 6 5.9922 0.0078 3.3312E-03
53 6 6.0038 -0.0038 2.2991E-03
54 6 5.9978 0.0022 -1.3340E-03
55 6 5.9926 0.0074 -1.0165E-03
56 6 6.0007 -0.0007 2.0302E-03
57 6 6.0019 -0.0019 -5.0568E-03
58 6 5.9803 0.0197 -1.2090E-03
59 6 6.0058 -0.0058 -2.4903E-03
60 6 6.0240 -0.0240 -1.9814E-03
61 6 5.9689 0.0311 5.2475E-03
62 6 6.0046 -0.0046 -2.5347E-03
63 6 6.0039 -0.0039 1.5197E-03
64 6 6.0036 -0.0036 -6.2176E-04
65 6 6.0040 -0.0040 6.0594E-04
66 6 5.9869 0.0131 -4.7363E-03
67 6 5.9952 0.0048 -3.3484E-03
123
Annexes
68 6 6.0119 -0.0119 -1.0763E-03

69 6 6.0070 -0.0070 -4.1945E-03
70 6 6.0118 -0.0118 -1.4710E-03
71 6 6.0112 -0.0112 -2.6820E-04
72 6 5.9885 0.0115 3.8225E-03
73 6 6.0154 -0.0154 -2.5460E-03
74 6 5.9984 0.0016 -1.5217E-03
75 6 5.9966 0.0034 -5.9478E-03
76 6 6.0119 -0.0119 4.6721E-03
77 6 5.9953 0.0047 -3.5719E-03
78 6 6.0124 -0.0124 1.5334E-03
79 6 6.0074 -0.0074 -3.6441E-03
80 6 5.9930 0.0070 -7.2753E-03
81 6 6.0097 -0.0097 1.0085E-03
82 6 5.9939 0.0061 1.1751E-03
83 6 6.0143 -0.0143 6.8619E-04
84 6 6.0127 -0.0127 -1.7045E-03
85 1 0.9960 0.0040 3.3764E-03
86 1 0.9979 0.0021 2.6342E-03
87 1 1.0013 -0.0013 1.3674E-03
88 1 0.9954 0.0046 1.4424E-03
89 1 0.9907 0.0093 1.2204E-03
90 1 1.0060 -0.0060 2.0718E-03
91 1 1.0016 -0.0016 -1.0233E-03
92 1 1.0013 -0.0013 5.3166E-04
93 1 1.0066 -0.0066 3.3913E-04
94 1 1.0016 -0.0016 2.2893E-04
95 1 0.9994 0.0006 3.1818E-03
96 1 0.9970 0.0030 1.2001E-03
97 1 0.9988 0.0012 2.2310E-03
98 1 0.9961 0.0039 3.0302E-03
99 1 0.9981 0.0019 1.5319E-04
100 1 0.9963 0.0037 1.2113E-03
101 1 0.9966 0.0034 2.5795E-03
102 1 1.0033 -0.0033 2.3770E-03
103 1 0.9982 0.0018 -8.9794E-04
104 1 1.0013 -0.0013 2.4858E-03
105 1 1.0014 -0.0014 -1.0696E-04
106 1 0.9989 0.0011 6.5488E-04
107 1 0.9972 0.0028 1.1493E-03
108 1 0.9971 0.0029 1.0958E-03
109 1 1.0007 -0.0007 2.4879E-03
110 1 0.9979 0.0021 2.0122E-04
111 1 1.0017 -0.0017 1.9468E-04
112 1 0.9994 0.0006 2.2928E-03
113 17 17.1486 -0.1486 -3.3980E-03
114 17 17.2159 -0.2159 -4.1223E-03
115 9 9.6055 -0.6055 -2.5421E-03
116 8 8.9413 -0.9413 1.1327E-02
117 7 7.6359 -0.6359 4.6961E-03
118 7 7.8536 -0.8536 7.3757E-03
119 7 7.5430 -0.5430 -2.7484E-03
120 7 7.9476 -0.9476 -2.2184E-03
121 7 7.9838 -0.9838 -1.6715E-03
122 6 5.7030 0.2970 -1.3026E-02
123 6 5.9614 0.0386 5.7337E-03
124 6 5.9813 0.0187 2.4465E-03
125 6 5.6991 0.3009 -2.9857E-03
126 6 5.7178 0.2822 -3.8536E-03
127 6 5.6520 0.3480 -1.4206E-04
128 6 6.0199 -0.0199 -5.9146E-03
129 6 5.6284 0.3716 4.4129E-03
130 6 5.9902 0.0098 6.2485E-03
131 6 5.9938 0.0062 -7.1147E-03
132 6 5.6000 0.4000 4.0755E-03
133 6 5.5642 0.4358 -2.6153E-03
134 6 5.5456 0.4544 -8.7431E-03
135 6 5.2610 0.7390 -1.9180E-03
136 6 5.9484 0.0516 2.0008E-04
137 6 6.0026 -0.0026 9.0979E-04
138 6 5.9046 0.0954 -1.4649E-03
139 6 5.9173 0.0827 2.8234E-03
140 6 5.4684 0.5316 4.1370E-03
141 6 5.9548 0.0452 1.8495E-03
142 6 5.9886 0.0114 -2.8436E-03
143 1 0.9622 0.0378 1.8644E-03
124
Annexes
144 1 0.9650 0.0350 6.0495E-04

145 1 0.9935 0.0065 1.9058E-03
146 1 0.9931 0.0069 1.0083E-03
147 1 0.9718 0.0282 6.0277E-04
148 1 0.9892 0.0108 9.8776E-04
149 1 1.0367 -0.0367 -1.1508E-03
150 1 1.0280 -0.0280 -2.3882E-03
151 1 1.0123 -0.0123 -9.0638E-04
152 1 0.6967 0.3033 -2.9162E-03
153 1 0.9640 0.0360 3.8856E-03
154 1 0.9805 0.0195 -8.2423E-04
155 1 0.9803 0.0197 -8.9131E-05
156 1 0.9860 0.0140 5.4185E-04
157 1 0.9580 0.0420 4.6790E-04
158 1 0.9913 0.0087 -4.1738E-04
159 1 0.9983 0.0017 2.3286E-03
160 1 0.9700 0.0300 3.3596E-04
161 1 0.9665 0.0335 1.3373E-03
162 1 0.6235 0.3765 1.3019E-03
163 1 0.6039 0.3961 -6.8809E-04
164 1 0.9557 0.0443 3.3058E-03
--------------------------------------------------------
Total 765.9999 0.0001 -4.5390E-03
Total rho: 765.9999
125
Résumé:
Dans ce travail, des généralités sur les maladies pulmonaires chroniques, telles que l’asthme, les
maladies MPOC ou encore le cancer bronchique ont été développés. L’utilisation de nanoparticules,
notamment les nanotubes de carbone NTCs et BNNTs ont été étudiés et exploités comme
administrateurs vectoriels ciblés d’agents anticancéreux. Les méthodes de calculation DFT ont été
traités. Une étude sur les mécanismes d'adsorption et les interactions entre la molécule médicament
anticancéreuse Crizotinib (CZT) à la surface des nanotubes de carbone (NTCs) et de nitrure de bore
(BNNTs) a été réalisée dans le but de déterminer le nano-vecteur le plus adéquat pour l'administration
de ce médicament. Les investigations ont été menées à l'aide de la théorie de la densité fonctionnelle
(DFT) et du modèle de criblage de type conducteur pour les solvants réels (COSMO-RS). Les
descripteurs moléculaires quantiques (QMD) ont également été calculés pour expliquer le mécanisme
d'interaction médicament-support et l'énergie d'adsorption. En utilisant la méthode COSMO-RS, une
interaction plus forte est observée pour le CZT-NTCs par rapport au CZT-BNNTs. Une étude de
solvatation dans l'eau a également révélé que le complexe CZT-NTCs est plus soluble que le CZT-
BNNTs. Enfin, une analyse de la théorie quantique des atomes dans les molécules (QTAIM) a été
utilisée pour étudier la nature des interactions intermoléculaires. Sur la base des résultats obtenus, il a
été conclu que lors de l'administration du médicament CZT dans des milieux biologiques, les NTC sont
plus stables et meilleurs re-largueurs que les BNNTs.
Mots clés : Maladies pulmonaires ; Asthme ; Nanoparticules ; DFT ; Crizotinib.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Summary:
In this work, generalities on chronic lung diseases, such as asthma, COPD diseases or bronchial cancer
have been developed. The use of nanoparticles, in particular carbon nanotubes NTCs and BNNTs have
been studied and exploited as targeted vectorial administrators of anti-cancer agents. The DFT
calculation methods have been treated. A study on the adsorption mechanisms and interactions between
the anticancer drug molecule Crizotinib (CZT) on the surface of carbon nanotubes (CNTs) and boron
nitride (BNNTs) was carried out with the aim of determining the nano-carrier the most suitable for the
administration of this drug. Investigations were carried out using Density Functional Theory (DFT) and
Conductive Type Screening Model for Real Solvents (COSMO-RS). Quantum molecular descriptors
(QMDs) were also calculated to explain the mechanism of drug-carrier interaction and adsorption
energy. Using the COSMO-RS method, a stronger interaction is observed for CZT-NTCs compared to
CZT-BNNT. A solvation study in water also revealed that the CZT-NTCs complex is more soluble than
CZT-BNNTs. Finally, a quantum theory analysis of atoms in molecules (QTAIM) was used to
investigate the nature of intermolecular interactions. Based on the results obtained, it was concluded
that when administering the drug CZT in biological media, CNTs are more stable and better releasers
than BNNTs.
Keywords: lung diseases; asthma; nanoparticles; DFT; Crizotinib.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
‫اﻟﻤﻠﺨﺺ‬
‫ ﻣﺜﻞ اﻟﺮﺑﻮ وأﻣﺮاض اﻻﻧﺴﺪاد اﻟﺮﺋﻮي اﻟﻤﺰﻣﻦ أو ﺣﺘﻰ ﺳﺮطﺎن اﻟﺸﻌﺐ‬،‫ ﺗﻢ ﺗﻄﻮﯾﺮ اﻟﻌﻤﻮﻣﯿﺎت ﺣﻮل أﻣﺮاض اﻟﺮﺋﺔ اﻟﻤﺰﻣﻨﺔ‬،‫ﻓﻲ ھﺬا اﻟﻌﻤﻞ‬
‫ واﺳﺘﻐﻼﻟﮭﻤﺎ ﻛﻤﺴﺆوﻟﯿﻦ‬،BNNT‫ و‬NTC ‫ وﻻ ﺳﯿﻤﺎ اﻷﻧﺎﺑﯿﺐ اﻟﻨﺎﻧﻮﯾﺔ اﻟﻜﺮﺑﻮﻧﯿﺔ‬،‫ ﺗﻤﺖ دراﺳﺔ اﺳﺘﺨﺪام اﻟﺠﺴﯿﻤﺎت اﻟﻨﺎﻧﻮﯾﺔ‬.‫اﻟﮭﻮاﺋﯿﺔ‬
‫(ﺗﻢ إﺟﺮاء دراﺳﺔ ﺣﻮل آﻟﯿﺎت اﻻﻣﺘﺰاز واﻟﺘﻔﺎﻋﻼت‬DFT). ‫ ﺗﻢ اﻟﺘﻌﺎﻣﻞ ﻣﻊ طﺮق ﺣﺴﺎب‬.‫ﻣﻮﺟﮭﯿﻦ ﻣﺴﺘﮭﺪﻓﯿﻦ ﻟﻠﻌﻮاﻣﻞ اﻟﻤﻀﺎدة ﻟﻠﺴﺮطﺎن‬
(BNNTs) ‫(وﻧﺘﺮﯾﺪ اﻟﺒﻮرون‬CNTs) ‫ ﻋﻠﻰ ﺳﻄﺢ اﻷﻧﺎﺑﯿﺐ اﻟﻨﺎﻧﻮﯾﺔ اﻟﻜﺮﺑﻮﻧﯿﺔ‬Crizotinib (CZT) ‫ﺑﯿﻦ ﺟﺰيء اﻟﺪواء اﻟﻤﻀﺎد ﻟﻠﺴﺮطﺎن‬
‫(وﻧﻤﻮذج‬DFT) ‫ ﺗﻢ إﺟﺮاء اﻟﺘﺤﻘﯿﻘﺎت ﺑﺎﺳﺘﺨﺪام اﻟﻨﻈﺮﯾﺔ اﻟﻮظﯿﻔﯿﺔ ﻟﻠﻜﺜﺎﻓﺔ‬.‫ ﻣﻦ ھﺬا اﻟﺪواء‬.‫ﺑﮭﺪف ﺗﺤﺪﯾﺪ اﻟﻨﺎﻗﻞ اﻟﻨﺎﻧﻮي اﻷﻧﺴﺐ ﻟﻺﻋﻄﺎء‬
‫(ﻟﺸﺮح آﻟﯿﺔ ﺗﻔﺎﻋﻞ ﻧﺎﻗﻞ‬QMDs) ‫ﺗﻢ أﯾﻀًﺎ ﺣﺴﺎب اﻟﻮاﺻﻔﺎت اﻟﺠﺰﯾﺌﯿﺔ اﻟﻜﻤﯿﺔ‬COSMO-RS ‫ﻓﺤﺺ اﻟﻨﻮع اﻟﻤﻮﺻﻞ ﻟﻠﻤﺬﯾﺒﺎت اﻟﺤﻘﯿﻘﯿﺔ‬
‫ﻛﺸﻔﺖ‬CZT-BNNT. ‫ ﻣﻘﺎرﻧﺔ ﺑـ‬CZT-NTC ‫ ﻟﻮﺣﻆ ﺗﻔﺎﻋﻞ أﻗﻮى ﻟـ‬،COSMO-RS ‫ ﺑﺎﺳﺘﺨﺪام طﺮﯾﻘﺔ‬.‫اﻟﺪواء وطﺎﻗﺔ اﻻﻣﺘﺼﺎص‬
‫ ﺗﻢ اﺳﺘﺨﺪام ﺗﺤﻠﯿﻞ ﻧﻈﺮﯾﺔ اﻟﻜﻢ‬،‫أﺧﯿﺮً ا‬CZT-BNNT. ‫ أﻛﺜﺮ ﻗﺎﺑﻠﯿﺔ ﻟﻠﺬوﺑﺎن ﻣﻦ‬CZT-NTC ‫دراﺳﺔ اﻟﺬوﺑﺎن ﻓﻲ اﻟﻤﺎء أﯾﻀًﺎ أن ﻣﺮﻛﺐ‬
‫ ﺗﻢ اﻻﺳﺘﻨﺘﺎج أﻧﮫ‬،‫ ﺑﻨﺎءً ﻋﻠﻰ اﻟﻨﺘﺎﺋﺞ اﻟﺘﻲ ﺗﻢ اﻟﺤﺼﻮل ﻋﻠﯿﮭﺎ‬.‫( ﻟﻠﺘﺤﻘﻖ ﻣﻦ طﺒﯿﻌﺔ اﻟﺘﻔﺎﻋﻼت ﺑﯿﻦ اﻟﺠﺰﯾﺌﺎت‬QTAIM) ‫ﻟﻠﺬرات ﻓﻲ اﻟﺠﺰﯾﺌﺎت‬
.BNNT ‫ ﺗﻜﻮن اﻷﻧﺎﺑﯿﺐ اﻟﻨﺎﻧﻮﯾﺔ اﻟﻜﺮﺑﻮﻧﯿﺔ أﻛﺜﺮ اﺳﺘﻘﺮارً ا وأﻓﻀﻞ ﻣﺤﺮرات ﻣﻦ‬،‫ ﻓﻲ اﻟﻮﺳﺎﺋﻂ اﻟﺒﯿﻮﻟﻮﺟﯿﺔ‬CZT ‫ﻋﻨﺪ إﻋﻄﺎء ﻋﻘﺎر‬
.Crizotinib ;DFT ‫ أﻣﺮاض اﻟﺮﺋﺔ؛ اﻟﺮﺑﻮ؛ اﻟﺠﺴﯿﻤﺎت اﻟﻨﺎﻧﻮﯾﺔ؛‬:‫اﻟﻜﻠﻤﺎت اﻟﻤﻔﺘﺎﺣﯿﺔ‬

Thèse (Bououden Walid)

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Thèse (Bououden Walid)

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

‫اﻟﺠﻤﮭﻮرﯾﺔ اﻟﺠﺰاﺋﺮﯾﺔ اﻟﺪﯾﻤﻘﺮاطﯿﺔ اﻟﺸﻌﺒﯿﺔ‬

République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de L'Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

UNIVERSITÉ FERHAT ABBAS - SÉTIF1

Présentée au Département de Génie des Procédés

Pour l’obtention du diplôme de

Domaine : Sciences et Technologie

Filière: Génie des Procédés Option : Génie des Procédés Pharmaceutiques

Conception et réalisation par modélisation moléculaire de nanotubes de carbone

Soutenue le 04 / 06 / 2022 devant le Jury :

BENTOUHAMI Embarek Professeur Univ. Ferhat Abbas Sétif 1 Président

BENGUERBA Yacine Professeur Univ. Ferhat Abbas Sétif 1 Directeur de thèse

SOBHI Widad Professeur Univ. Ferhat Abbas Sétif 1 Examinatrice

KHEMILI-TALBI Souad Professeur Univ. Boumerdes Examinatrice

CHAFAI Nadjib M.C.A Univ. Ferhat Abbas Sétif 1 Examinateur

A mes chers parents

Je vous dis à tous ;

Un remerciement spécial à tous les membres de ma famille pour leurs encouragements.

de près ou de loin, ont contribué à la réalisation et à l’aboutissement de ce travail.

Liste des figures ………………………………………………………………………..………........ iv

Introduction générale ………………………………………………...………………………… 1

Chapitre I: Maladies pulmonaires spécifiques

Chapitre II : Nano-vecteurs administrateurs de médicaments

II.4.2.b. Propriétés électriques et optiques…………………………………………………………… 31

Chapitre III: Etudes Théoriques

Chapitre IV : Propriétés d'adsorption du médicament anticancéreux crizotinib

Références bibliographiques………………………………………………………………………… 102

Liste des figures

Liste des tableaux

Tableau IV-1. Structures chimiques 2D et structures 3D optimisées géométriquement du CZT, du

Liste des Acronymes et Symboles

Acronyme / Symbole Définition du terme

HGFR hepatocyte growth factor receptor

Le domaine de la nanotechnologie, actuellement, représente une discipline scientifique

Enfin, une conclusion générale accompagnée des perspectives à entreprendre, clôture

L’asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), le cancer du poumon, la

I.2.1. Facteurs de risque

intérieur), le pollen (allergène extérieur), le tabagisme ou la fumée secondaire. Encore

I.2.2. Symptômes cliniques

Il existe deux grandes catégories de traitements utilisés en asthme. La première catégorie de

La deuxième catégorie de traitement se nomme la médication de secours. Ces médicaments

I.2.5. Évaluation de la maitrise de l’asthme

Tableau I-1. Facteurs de risque d’exacerbation de l’asthme chez l’adulte

I.2.6. Coût de l’utilisation des services de santé en asthme

I.3. Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

sont l’angine, l’insuffisance cardiaque, le diabète et l’hypertension artérielle. De plus, c’est la

Le cancer du poumon est divisé en deux grandes entités histologiques :

Durant la dernière décennie, la compréhension des aspects moléculaires et biologiques de la

Ainsi, la caractérisation moléculaire a permis de modifier radicalement le paradigme de la prise

I.4.1. Généralités sur la constitution des poumons et traitement anti-cancereux

Figure I-1. Vue intérieure de la localisation des deux poumons et du médiastin

I.4.2. Cancérogenèse du cancer broncho-pulmonaire

épigénétiques (notamment la méthylation anormale de promoteurs de gènes impliqués dans la

Globalement, la transformation maligne est rapportée à six altérations cellulaires qui se

- Une indépendance vis à vis des signaux de croissance ;

- Une insensibilité aux signaux d'arrêt de croissance ;

- Un potentiel de multiplication illimité ;

- Une induction de néo-angiogenèse ;

I.4.3. Principes de la cancérogenèse du cancer broncho-pulmonaire

 L’existence de cellules souches cancéreuses à l'origine de la totalité de la tumeur ;

La fixation du facteur de croissance sur le récepteur permet sa dimérisation et

 Extra-membranaire (fixation du ligand) ;

 La voie Pl3KCA/AKT/ mTOR :