1990GRE17037 - Le Bourgeois - Thierry - SO - Dif

Développement et qualification du nouveau mélangeur à
spirale Cellier
Thierry Le Bourgeois
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Thierry Le Bourgeois. Développement et qualification du nouveau mélangeur à spirale Cellier. Sciences
pharmaceutiques. 1990. �dumas-03814123�
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/
UNIVERSITE Joseph FOURIER GRENOBLE I - Sciences Technologie
Médecine
U.F.R. DE PHARMACIE
Domaine de la Merci - La Tronche
ANNEE: 1990 N° D'ORDRE i '1-

I
DEVELOPPEMENT ET QUAL!lFICATION
DU NOUVEAU MELANGEUR
A SPIRALE CELLIER
THESE
Présentée à l'Université Joseph FOURIER GRENOBLE 1

pour obtenir le grade de: DOCTEUR EN PHÂRMACIE.
Par
Monsieur Thierry LE BOURGEOIS

[Données à caractère personnel]
Cette thèse sera soutenue publiquement le 17 septembre 1990
Devant Madame le Professeur A. VERAIN, Président du Jury

et
Monsieur J-P. ZAMBAUX, Docteur en pharmacie.
Mademoiselle V. ANDRIEU, Docteur en pharmacie.
Monsieur J. MAISSIN, Docteur ingénieur.
- 1-
UNIVERSITE Joseph FOURIER GRENOBLE I - Sciences Technologie

Médecine
U.F.R. DE PHARMACIE
Domaine de la Merci - La Tronche
ANNEE: 1990 N°D'ORDRE:
DEVELOPPEMENT ET QUALIFICATION
DU NOUVEAU MELANGEUR
A SPIRALE CELLIER
THESE
Présentée à l'Université Joseph FOURIER GRENOBLE 1

pour obtenir le grade de: DOCTEUR EN PHARMACIE.
Par
Monsieur Thierry LE BOURGEOIS

[Données à caractère personnel]
____ /lllllll/lllllllllllllllllll/-
115 0127 77 6
Cette thèse sera soutenue publiquement le 17septembre1990
Devant Madame le Professeur A. VERAIN, Président du Jury

et
Monsieur J-P. ZAMBAUX, Docteur en pharmacie.
Mademoiselle V. ANDRIEU, Docteur en pharmacie.
Monsieur J. MAISSIN, Docteur ingénieur.
-2-
LE MELANGEUR A SPIRALE
CELLIER Division Industries
Directeur de thèse : Maître de stage :

Madame Le Professeur A. VERAIN MonsieurJ-P. ZAMBAUX
Lieux des essais :

- Laboratoire de pharmacotechnie de la faculté de pharmacie de
Grenoble.
- Division de pharmacotechnie des laboratoires SYNTHELABO -
RECHERCE à Antony.
- Unité de développement pharmaceutique industriel des
laboratoires ROUSSEL-UCLAF à Qompiègne.
-3-
Je remercie:
Madame le Professeur A. VERAIN

Professeur de pharmacie galénique-génie pharmaceutique à la faculté de
pharmacie de Grenoble qui a dirigé ce travail avec un enthousiasme
communicatif jusqu'à la soutenance de thèse d'exercice.
Monsieur le Professeur C. JEANNIN

Professeur de pharmacie galénique à la faculté de pharmacie de Grenoble qui a
élaboré les bases de ces travaux.
Madame A-M. BRONNE

Responsable audiovisuel à la faculté de pharmacie de Grenoble a fourni les
premiers éléments pour réaliser un futur film du mélangeur.
L'équipe de pharmacotechnie de la faculté pour son aide technique et sa

disponibilité largement solicitées.
Que tous veuillent bien trouver ici le témoignage de ma respectueuse gratitude.

-4-
Je remercie :
Monsieur J-P. ZAMBA UX

Docteur en pharmacie, Maître de stage, Directeur de projet chez CELLIER
Industries a proposé ce passionnant sujet et apporté sa confiance et son soutien.
Monsieur M. CREUZET
Ingénieur chez CELLIER Industries a offert ses compétences et proposé les
moyens techniques et logisitiques nécessaires à une telle étude.
Monsieur J. MAISSIN
Ingénieur chez CELLIER Industries a apporté son savoir-faire sur le
développement de matériels.
Enfin ces travaux n'auraient pu aboutir sans le soutien de :
Monsieur FAVRE
Directeur de la division CELLIER Industries
Avec l'équipe CELLIER Industries, que tous reçoivent ici l'expression de ma

profonde reconnaissance.
- 5-
Je remercie :
Mademoiselle V. ANDRIEU
Docteur en Pharmacie, Docteur <l'Université, des Laboratoires SYNTHELABO
RECHERCHE, qui a accueilli une grande partie du déroulement de ces essais
au sein de son équipe de pharmacotechnie.
Monsieur MONTEL
Directeur de l'unité de pharmacotechnie des Laboratoires SYNTHELABO
RECHERCHE, a soutenu sans réserve ce partenariat entre la faculté, CELLIER
et son laboratoire.
Monsieur LEWIS
Ingénieur chimiste, Ph.Il., des Laboratoires SYNTHELABO RECHERCHE,
qui a analysé les résultats effectués dans ce laboratoire.
L'équipe de pharmacotechnie des Laboratoires SYNTHELABO RECHERCHE,

pour son accueil et l'intérêt manifesté lors de ces essais.
Que tous soient assurés, par leur contribution à la réussite de ces essais, de ma
chaleureuse considération.
-6-
Je remercie :
Monsieur D. BEAU
Pharmacien, Responsable du Développement Pharmaceutique Industriel
International, des Laboratoires ROUSSEL-UCLAF, pour l'accueil, le suivi et les
moyens mis à la disposition pour cette étude.
Monsieur LALLEMENT
Docteur en Pharmacie, Pharmacien, responsable d'USIPHAR et du
développement pharmaceutique ROUSSEL-UCLAF, a soutenu entièrement
cette collaboration entre CELLIER, la faculté et les laboratoires ROUSSEL-
UCLAF.
Monsieur B. CAPPE
Technicien en Contrôle qualité, par son aide constante sur le plan analytique
un grand nombre d'essais ont pu être menés.
Toute l'équipe du Développement Pharmaceutique Industriel, pour son soucis

constant de faciliter le déroulement de cette qualification.
Devant la quantité des essais pratiqués, que tous les acteurs soient assurés de
ma vive reconnaissance.
-7-
Je remercie:
Monsieur OZIL
Professeur, spécialiste sur le Domaine Universitaire de SAINT-MARTIN
D'HERES des plans d'expériences a toujours fourni les renseignements clés pour
aborder le traitement statistique des résultats.
Monsieur P. GY
Ingénieur conseil, a facilité la mise au point du plan d'échantillonnage.
Monsieur J.F. CORDOLIANI

Pharmacien, chez Les Laboratoires UPSA, a spontanément apporté ses
connaissances sur les problèmes d'échantillonnage des poudres
pharmaceutiques.
Monsieur QUIVY
De la Société Sucre de Lait, a apporté son aide en tant que fournisseur de
matières pulvérulentes.
Une telle diversité de compétences souligne la richesse de ce stage.

-8 -
Je dédie cet ouvrage à ma famille et à mes amis, guides fidèles tout au long de
ces études.
Soyez assurés de ma profonde affection.

INTRODUCTION
- 10 -
CELLIER Industries conçoit, fabrique et assemble des

installations complètes gérées par ordinateur pour stocker, doser, mélanger et
conditionner des produits secs, liquides ou pateux.
Pour le marché pharmaceutique, un mélangeur de poudres novateur

est à développer. La démonstration de ses capacités d'homogénéisation est
l'objet de ce stage industriel de 9 mois. La volonté de qualifier l'appareil pour des
formules usuelles de mélange, a conditionné la réalisation des essais en
plusieurs étapes :
-La conception du programme d'essais et les premiers travaux ont

été effectués au laboratoire de pharmacotechnie de la faculté de
pharmacie de Grenoble.
- Une seconde partie, sur des matières premières différentes, a été
réalisée au sein de l'unité de pharmacotechnie des Laboratoires
SYNTHELABO Recherche.
- Enfin, une dernière partie , sur des poudres différentes et sous des
conditions plus sélectives à été menée dans l'unité de
développement industriel des Labotatoires ROUSSEL-UCLAF.
Les caractéristiques techniques et le fonctionnement de l'appareil

sont décrits puis comparés aux nombreux mélangeurs existants. Ces derniers
sont classés selon leur mode d'action et leur géométrie. Pour la qualification
(définition) du matériel, l'instruction relative aux Bonnes Pratiques de
Fabrication et de Production Pharmaceutique fournit le schéma directeur des
essais (45). Ces derniers sont regroupés par plans d'expériences pour accroitre
la certitude sur les résultats et minimiser le nombre d'expériences.
Même si l'opération de mélange (définition) est l'un des procédés

pharmaceutiques le plus ancien et le plus commun, elle n'a reçu ses premières
bases scientifiques que ces 30 dernières années. Les mécanismes de mélange
sont définis à partir du type de mouvement de systèmes particulaires. En final,
lt: mode de répartition des particules caractérise la structure des mélanges
- 11 -
obtenus, randomisés, structurés ou mixtes. Mais les mêmes mouvements

peuvent générer l'effet inverse: le démélange.
Le concept d'homogénéité (déf.) est utilisé pour qualifier le mélange

d'un principe actif au sein d'un ou plusieurs excipients ; sans perdre de vue
qu'un produit idéalement homogène n'est pas réalisable. Or la reproductibilité
des doses administrées aux malades nécessite un seuil d'hétérogénéité
acceptable. Le niveau de qualité du mélange est influencé par de nombreuses
variables, liées aux solides pulvérulents, au matériel utilisé et aux conditions
opératoires.
Malgré tout le soin apporté à l'opération de mélange et en raison des

nombreux facteurs entrant en jeu, il est essentiel d'effectuer un contrôle
physico-chimique pour quantifier l'homogénéité réalisée. La fiabilité des
résultats, et ceci quelque soit le type d'analyse retenu, est avant tout
conditionnée par la méthode d'échantillonnage (déO.
N'importe quel appareillage ou mode opératoire ne peuvent être
utilisés, l'échantillon doit être représentatif (37) (45) et son prélèvement ne pas
perturber le reste du produit. L'analyse de l'échantillon est à valider. Elle
exprime le degré d'homogénéité à l'aide de méthodes statistiques : écart-type,
coefficient de variation et indices de mélange.
La fixation de normes doit permettre d'assurer la meilleure qualité
possible (51). Les pharmacopées ne donnent pas de précision dans ce domaine,
seules les exigences pour les formes unitaires nous informent du niveau
minimal à obtenir.
Enfin les résultats des plans d'expériences menés à la faculté de
Grenoble, chez SYNTHELABO et chez ROUSSEL UCLAF sont présentés et
discutés. Les performances du mélangeur à spirale sont confrontées à celles
d'autres mélangeurs.
La poursuite de ce programme d'essais est commenté en conclusion.
1 LE MELANGEUR A SPIRALE
ET SA QU. L\LIFICATION
.
- 13 -
1-1 L'APPAREIL
1-1-1 Le principe de fonctionnement
Les deux schémas suivants décrivent ce principe:
"CHARGEMENT - MÉLANGE" "VIDANGE"

//LOAD!NG - MIXING" //OISCHARGE"
PRINCIPE DE FONCTIONNEMENT
PR/NCIPLE OF OPERATION
1-1-2 Les caractéristiques techniques

Une première version du mélangeur a été utilisée pour les essais à la
factulté de pharmacie. Des problèmes de pertes de fines, d'électricité statique et
de nettoyage ont conduit à réaliser une seconde version de l'appareil.
- 14 -
1-1-2-1 Le mélangeur à spirale n°1

Ses caractéristiques sont illustrées sur la figure suivante:
trémie de
chargement
cuve-spirale
en plexiglas
carénage de la
cuve en inox
orifice de la cuve
support
trémie de
vidange
FIGURE 1
Seule la cuve-spirale entre en rotation à l'aide d'un

motoréducteur situé sur l'arrière de l'appareil. Un deuxième déflecteur est
disposé symétriquement sur la paroi opposée au premier. Ils redistribuent les
poudres vers le centre lors du mélange, mouvements axiaux.
Une armoire électrique de commande séparée regroupe les
interrupteurs, l'inverseur du sens de rotation, le sélecteur de vitesse et le
compte-tour.
Le volume interne de la cuve: 11 litres
Le volume utile de mélange: 2,5 litres (volume maximal
- 15 -
avant l'apparition de refoulements des poudres, pris ici comme référence égale
à 100 % de remplissage).
Les vitesses de rotation: 6 ou 12 tours/mn en mélange
6 tours/mn, en vidange
Le motoréducteur : 220V
0,4A
Le chargement s'effectue à l'arrêt, l'orifice de la cuve mobile en

regard de la trémie.
La vidange est réalisée par inversion du sens de rotation ; en
deux tours la totalité du mélange est récupérée par simple gravité.
La cuve étant d'un seul tenant, elle est nettoyée par apport
d'eau chaude brassée par rotation, puis rinçée selon le même principe.
L'emcombrement: 0,50 X 0,65 au sol, hauteur 1 mètre.
1-1-2-2 Le mélangeur à spirale n° 2

L'appareil est présenté sur la photographie de la première page.
La deuxième version présente les modification suivantes:
- Cuve-spirale inox à polissage électrolytique reliée à la terre

pour éliminer les charges électrostatiques (35), sa paroi
frontale amovible est en verre minimisant l'effet de charges
électrostatiques.
- La cuve est facilement déclipsable à partir de son axe de
rotation.
- Un obturateur à glissière génère un espace clos pour le
mélange; contaminations et pertes de fines sont ainsi évitées.
- La paroi en verre amovible facilite le nettoyage. Tous les
éléments du matériel en contact avec les produits peuvent être
nettoyés de manière à éviter les contaminations croisées entre
lots (45).
-La vitesse de rotation est variable, de 3 à 30 tours/mn. Son
réglage est précis à l'aide d'un potentiomètre multitours.
- La trémie de vidange en inox s'enlève pour permettre le
démontage de la cuve.
- Le volume utile de mélange est inchangé : 2,51.
-L'encombrement est identique.
- 16 -
- Le motoréducteur : 220V
0,3A
Une armoire électrique séparée renferme toute l'électronique et

présente en face avant le compte-tours et les boutons de commande.
Après cette présentation du mélangeur à spirale, son mode

d'action et sa géométrie vont le situer par rapport aux autres mélangeurs du
marché.
1-2 LES AUTRES MELANGEURS

Les mélangeurs fonctionnant en continu ne sont pas traités. Comme
pour le mélangeur à spirale, seuls les appareils travaillant en discontinu, par
lots, sont étudiés (54), (61).
La classification retenue a le mérite de préciser les mouvements
prédominants des poudres dans chaque type de matériel. A partir de ces
déplacements de particules, des mécanismes de mélange peuvent être formulés.
(II-1-1)
1-2-1 Les mélangeurs à cuve mobile

La rotation de la cuve entraine le produit jusqu'à ce que l'angle de
talus soit dépassé. La poudre située au point haut glisse vers le bas le long de la
surface libre. Le mélange se produit donc par glissement et diffusion entre les
couches de particules circulant à différentes vitesses. Cette description suppose
que la vitesse de rotation est inférieure à celle de centrifugation du produit.
- Le mélangeur à tambour rotatif (figure 2) est un simple cylindre
tournant autour de son axe. L'inconvénient est l'absence de mélange
axial, la ségrégation (démélange) est importante (88).
- Le mélangeur double cône (figure 3) est constitué de deux cônes
reliés à leur base par un cône cylindrique. L'axe de rotation est
perpendiculaire à celui des cônes. Le mélange axial est réalisé, mais
le démélange persiste.
-Les mélangeurs à double cuve, en V ou en Y (figure 4) sont
constitués de deux éléments cylindriques assemblés suivant un axe
prûche de 90°. Le mélange a lieu par roulement des particules, puis
glissement et éboulement d'une jambe dans l'autre si l'axe de
rotation est perpendiculaire au plan des cuves. Ces appareils
permettent des mélanges rapides et précis mais facilitent le mottage
- 17 -
FIGURE 2
Mélangeur à tambour rota tif
FIGURE 3
Mélangeur double cône
FIGURE4
Mélangeur en V
- 18 -
des poudres fines (21). La faible vitesse de rotation permet de traiter les
produits friables sans risque de détruire la granulométrie initiale. L'absence de
cisaillements est a priori défavorable pour le mélange d'un principe actif cohésif
avec un excipient également cohésif (21).
Le mélangeur à spirale fait partie de cette catégorie. Les

mouvements particulaires décrits pour le mélangeur en V sont également
présents. En plus, la fin de la spirale, au centre de l'appareil se termine par une
queue de carpe (découpe en V). Elle assure un croisement des particules et donc
un mélange axial. Ce dernier est renforcé à l'aide des deux déflecteurs latéraux
(88). Les mouvements en "masse de particules", contrairement à la cuve en V,
sont limités du fait du grand étalement du mélange sur les parois de la spirale.
Les problèmes de mottage devraient être minimisés: pas de tassement en fond
de cuve. L'usure particulaire devrait être faible, néanmoins il faudrait la
quantifier et en déterminer les mécanismes (9) (84).
Tous ces appareils rotatifs peuvent être munis d'une double
enveloppe de chauffage ou de refroidissement et peuvent travailler sous vide ou
sous press10n.
1-2-2 Les mélangeurs à cuve fixe

1-2-2-1 Horizontaux
Les appareils sont en général constitués d'une cuve cylindrique
où tourne un axe muni de bras aux formes diverses. C'est le principe du
mélangeur à ruban, du mélangeur à bras en Z et du mélangeur à socs (figure 5).
Ce dernier, ayant une vitesse de rotation importante de l'arbre, assurerait un
mélange précis juqu'à la proportion de 1 pour 100 000 par effet de projection et
de tourbillonnement dans une masse pulvérulente semi-fluidisée (63).
Ces appareils peuvent servir à la granulation par voie humide.
La consommation électrique est importante. Le nettoyage est malaisé, la
ségrégation est possible.
- 19 -
FIGURE 5
Mélangeur à socs
FIGURE 6
Mélangeur à vis
FIGURE 7
Mélangeur à turbine
- 20 -
1-2-2-2 Verticaux
Les mélangeurs à vis sont constitués par une cuve cylindrique
ou conique équipée d'une vis sans fin en rotation ou inclinée et dotée d'un
mouvement planétaire (figure 6). Le produit transporté de bas en haut retombe
ensuite sous l'action de la pesanteur. La tendance à la ségrégation est
importante. La vidange est totale, mais le nettoyage n'est pas facile. La
pulvérisation de liquides est possible.
Les mélangeurs à turbine offrent une agitation intense réalisée
par la rotation d'un mobile de grand diamètre placé en fond de cuve
(figure 7). Les mouvements des particules sont hélicoïdaux ascendants pour
retomber au centre. La masse des particules est souvent en semi-fluidisation.
Ces appareils sont peu sensibles à la ségrégation et offrent en quelques minutes
des mélanges dont les proportions iraient de 1 à 100 000, ils seraient assez
polyvalents. Le seul risque est celui de la destruction de la granulométrie des
poudres; ce qui a été vérifié sur du lactose pour compression directe (62).
1-2-3 Les mélangeurs divers

Les mélangeurs par fluidisation réalisent le transport des
particules à l'aide de bulles d'air. La ségrégation et l'érosion des particules sont
importantes. Ils sont parfois recommandés pour les poudres de granulométrie
inférieure à 10 microns (30).
Les mélangeurs à galets-meules agissent par écrasements et
cisaillements des produits, ils sont peu recommandés pour les mélanges à sec car
leur précision est faible. Le broyage des produits est inévitable.
Le principe du mélange de l'appareil à spirale ainsi exposé, il

reste à aborder le problème de sa qualification dans le respect des Bonnes
Pratiques de Fabrication.
1-3 LA QUALIFICATlON
Les idées directrices proviennent de l'instruction relative aux
Bonnes Pratiques de Fabrication et de production pharmaceutique (B.P.F.)
parue au Journal Officiel le 6 Novembre 1985 (45).
I-3-1 Les B.P.F.

Le "livre de chevet" du pharmacien industriel précise la politique de
qualité (déf.) à mettre en oeuvre.
- 21 -
Il faut garantir que les médicaments délivrés offrent et conservent la

qualité requise pour l'usage prévu. Ceci nécessite la mise en place d'un système
d'assurance de qualité recouvrant toutes les phases du développement, de la
production et de la distribution du médicament.
Au niveau du matériel utilisé, sa conception, sa fabrication et son
implantation doivent être adaptés aux opérations pharmaceutiques. Il doit être
maintenu propre et en bon état de fonctionnement.
Pour le mélangeur à spirale, ses caractéristiques générales doivent

être:
l)Convenir au mélange des poudres pharmaceutiques et être
qualifié à cet effet.
2)Etre conçu de façon à pouvoir être facilement nettoyé et désinfecté
si nécessaire.
3)Aucune des surfaces en contact avec le produit ne doit être
susceptible de porter atteinte à la qualité du médicament ou de ses
composants.
4)Aucun produit nécessaire à son entretien ne doit pouvoir souiller le
mélange.
5)Tous les éléments de l'appareil en contact avec les produits doivent
être netioyés après chaque mélange de manière à éviter les
contaminations d'un produit par un autre.
1-3-2 La qualification du mélangeur

La conception même de l'appareil, c'est à dire aucune p1ece en
mouvement ou en rotation à l'intérieur de la cuve de mélange, garantit la
condition 4). La deuxième version du mélangeur, décrite précédemment, remplit
les conditions de nettoyage 2) et 5). De même la réalisation de la cuve en inox
avec la paroi en verre satisfait à la clause 3). La colle utilisée pour fixer le
déflecteur sur le verre et le joint verre-inox ont été sélectionnés à cet effet. Il est
ainsi possible d'affirmer que l'appareil, au stade actuel de sa réalisation, répond
à ces exigences pharmaceutiques. Les délais inhérents à ce cahier des charges
font que les premiers essais ont du être effectués sur le premier appareil.
Pour le mélange proprement dit, les conditions opératoires liées au

matériel doivent être reproductibles (70). La vitesse de rotation de la cuve, le
seul paramètre, est stable. Sa fréquence est alignée sur celle du secteur et varie
- 22 -
à l'aide d'un potentiomètre multitours muni d'un compteur mécanique ; ceci

facilite la calibration en nombre de tours par minute.
Enfin, condition 1), le mélangeur doit assurer la meilleure qualité
possible pour des poudres aux caractéristiques de mélange différentes. Les
facteurs sont recensés en 11-2, ils sont déterminants dans le choix des produits à
mélanger.
Chaque "formule" retenue, est à valider (déf.) selon un protocole défini (45),
(65), (70).
Il s'agit:
- d'élaborer les essais et les méthodes de contrôle adaptés à la
surveillance des principaux paramètres.
-de définir les limites entre lesquelles chacun des paramètres peut
varier sans compromettre la qualité du mélange.
- de définir et de valider les méthodes de contrôle des mélanges
obtenus.
-de démontrer la reproductibilité des essais.
La réalisation des procédures pour l'opération de mélange, le

nettoyage et la maintenance de l'appareil sortent du cadre de la qualification du
mélangeur. Le temps imparti ne permet pas la multiplicité des essais
nécessaires à l'ensemble d'une validation.
Un dernier point est à souligner, l'échantillonnage de produits

pulvérulents est difficile. Présenté sous forme de plan d'échantillonnage, il
conditionne pour une grande part le succès d'un protocole de validation. Cet
aspect est traité à part, 11-3-1.
Pour chaque formule sélectionnée de mélange, sa validation

nécessite un grand nombre d'essais. Ils sont regroupés par plans d'expériences.
1-3-3 Les plans d'expérience (47) (66)

I-3-3-1 Généralités
L'étude des variations des résultats en fonction des facteurs
contrôlés par l'expérimentateur permet de chercher des relations de cause à
effet ; par exemple optimiser la qualité du mélange en fonction des conditons
opératoires.
- 23 -
I-3-3-2 Méthode traditionnelle

Pour améliorer la certitude sur les résultats, il faut estimer
l'intervalle de confiance sur l'erreur liée aux mesures. En général il est
nécessaire de répéter 5 fois la même expérience.
Pour rechercher la relation de cause à effet il faut maintenir

constant tous les facteurs, sauf celui qui est étudié et répéter ce même essai. Si
l'on prend 3 facteurs avec 3 niveaux de variation et 4 fois le même essai, 36
expériences seraient nécessaires!
1-3-3-3 Démarche par plans d'expériences

Il existe des modèles mathématiques pour traduire les relations
de cause à effet entre les variables et les résultats. La démarche est la suivante:
- Une première étape consiste à analyser le problème. Les facteurs et
les résultats sont précisés et hiérarchisés, les facteurs doivent être
indépendants et les résultats quantifiables.
- Pour chaque facteur, son domaine expérimental est précisé (vitesse
à 6 ou 12 tours/mn).
- Le modèle mathématique choisi est le plus simple. Il prend la forme
d'un polynome du premier, voire du second degré:
Y= b+a1 X1 +a2 X2+a12 X1 X2 .....
Xi, X2 : 2 facteurs
ai, a2 ... : coefficients à déterminer
- Une catégorie de plan d'expériences est retenue. Il existe le plan
factoriel complet où toutes les combinaisons des niveaux des
facteurs sont expérimentées. Pour p facteurs il faut n = 2P
expériences. Les essais sur les mélanges de poudres nécessitent
souvent des modèles mathématiques complexes avec des coefficients
du second degré. Dans ce cas, ce type de plan d'expériences est en
général adopté et servira pour les essais sur le mélangeur à spirale.
D'autres catégories, le plan composite centré, le plan factoriel

incomplet, l'analyse en composante principale ... sortent du cadre de cette étude
et ne sont pas traitées ici.
- 24-
CONCLUSION:
Le mélangeur à spirale est un appareil travaillant par lots. Il est

constitué d'une cuve mobile à rotation lente. Il assure le mélange par
roulement, glissement, éboulement, croisement et étalement sur une grande
surface des particules.
La deuxième version de l'appareil satisfait aux normes R.P.F.,
que ce soit pour les matériaux consitutifs en contact avec le produit à mélanger
ou pour l'entretien et le nettoyage.
Pour sa qualification comme mélangeur sur des poudres
pharmaceutiques aux caractéristiques différentes, chaque formule de mélange
sélectionnée doit suivre un protocole de validation défini. Cette qualification
ne sera effective que sur les poudres entrant dans ces essais ; la transposition
des résultats à d'autres matières pulvérulentes étant toujours délicate.
Le grand nombre d'essais ainsi générés sera regroupé par plans
d'expériences. Le plan factoriel complet est le plus adapté aux mélanges.
Ayant abordé les questions relatives au matériel, il reste à :
-définir l'opération pharmaceutique du mélange des poudres
-déterminer sur les mélanges obtenus un contrôle de la qualité.
II LE MELANGE DES POUDRES
PHARMACEUTIQUES
- 26 -
II-1 LES THEORIES SUR LE MELANGE

L'opération unitaire de mélange a longtemps été dédaignée des
scientifiques. Pourtant c'est une étape nécessaire dans de nombreux domaines
comme la cuisine, la construction et la plus part des industries. Dans la plus
part des cas, les problèmes pouvant surgir à cette occasion sont ignorés. Seules
les variations extrêmes de la qualité du mélange attirent l'attention et se
règlent de façon expérimentale (40).
Malheureusement l'approche fondamentale du mélange repose sur

un substrat complexe et difficile à définir: le produit pulvérulent. Les poudres
sont constituées de tout un nombre d'unités différentes appelées particules,
chacune pouvant varier en taille, en forme et en propriétés de surface. Deux ou
plusieurs de ces poudres, chacune avec une densité propre, en proportions
variables, constituent un problème défiant la modélisation mathématique. La
nécessité de définir des hypothèses de travail comme des a priori diminue
d'autant l'adéquation entre la théorie et la pratique. Ainsi de nombreux travaux
s'appuient sur des mélanges constitués de sphères en polyéthylène, en verre, en
acier et même en plomb (67). Comment extrapoler ces résultats aux poudres
pharmaceutiques? Ainsi sur de la poudre de verre, contrairement à ce qui est
recommandé, on préconise des mouvements de secousse pour améliorer la
qualité de mélanges randomisés (4). Alors que toute vibration est sensée
favoriser le démélange.
Dans un premier temps, les mouvements particulaires au sein du lit

de poudre sont décrits. Ils permettent de cerner le problème des mécanismes de
mélange.
Ces mécanismes conduisent à des catégories de mélange que l'on peut

classer selon le mode d'arrangement des particules de chaque composant.
Enfin certains mouvements particulaires générent l'effet inverse à

celui désiré, le démélange ou ségrégation.
- 27 -
11-1-1 Les mécanismes du mélange

Il est difficile de décrire mathématiquement le mouvement des
particules compte-tenu des nombreuses forces mises enjeu dans le système:
- forces de gravité
- forces centrifuges
- forces de friction
- forces d'attraction ou de répulsion interparticulaire.
De plus, ces forces dépendent de la matière utilisée, de son état

particulaire, du type de mélangeur et enfin des conditions de réalisation de
l'opération.
Classiquement trois grands types de mécanismes sont évoqués (54):

1) Le mélange par diffusion, les particules se déplacent au hasard,
individuellement. Ce serait la caractéristique principale des
mélangeurs à cuve mobile.
2) Le mélange par convection, des groupes de particules se déplacent
en masse. Les mélangeurs à organe d'agitation interne
caractériseraient ce phénomène.
3) Le mélange par cisaillement, les différentes couches de particules
glissent les unes sur les autres. Ce mécanisme est favorable pour
réduire les agglomérats, et donc pour mélanger entre elles des
poudres cohésives (68).
Cependant cette classification ne fournit pas une explication

complète des mécanismes de mélange (11). Le phénomène de convection induit
nécessairement des cisaillements entre les groupes de particules en mouvement.
De plus il n'existe que si les poudres se comportent d'une manière cohésive. Des
mouvements de cisaillement entre de faibles quantités de particules peuvent
s'apparenter à un processus de diffusion. Pour les produits cohésifs, les forces
d'intéraction particulaire sont primmordiales. On peut alors décrire le mélange
sur deux niveaux. A l'échelle macroscopique, la discontinuité du lit de poudre
(zones de failles) et son importance, augmentée des effets de zones de
consolidation de la poudre, assure le mélange. A l'échelle microscopique, la
percolation des fines à travers le réseau des grosses particules et les forces
interparticulaires pour les produits cohésifs prédominent (10).
- 28-
D'autres mouvements particulaires sont évoqués : par diffusion selon

la loi de FICK, par convection et dispersion (75).
Il reste à modéliser ces nouveaux concepts sur les mécanismes de
mélange. Cette approche fournit également les moyens de comprendre le mode
de répartition des particules au sein d'un mélange. Cet arrangement
particulaire n'est pas seulement gouverné par le hasard et les lois de
probalibilité comme celà a été longtemps affirmé.
Il-1-2 Les catégories de mélange

II-1-2-1 Les mélanges randomisés
Si l'on réalise une distribution au hasard des particules, on
obtient un mélange randomisé lorsque la probabilité de trouver une particule
d'un des constituants est la même en tout point du mélange et ceci pour une
taille donnée d'échantillons. Ceci n'est vrai que pour deux poudres identiques ;
particules sphériques, monodimensionnelles, de même densité et ne présentant
pas d'intéraction ni entre elles ni avec les parois du mélangeur (40).
L'analyse statistique juge la qualité du mélange par le calcul de
l'écart-type sur la proportion en composant mineur.
La distribution du composant en plus faible proportion doit
suivre une loi normale à partir des échantillons prélevés. L'intervalle de
confiance à 95% sur l'estimation de l'écart-type à partir de 20 échantillons va de
76 à 145% !
Ce type de mélange est donc loin de regrouper tous les cas de
répartitions particulaires. Une représentation schématique clarifie la
description des différentes catégories de mélange (figure 8a). Souvent la
probabilité de trouver une particule d'un constituant dans tout le mélange n'est
pas égale quelque soit le lieu de prélèvement. Ce sont les mélanges non
randomisés.
II-1-2-2 Les mélanges ordonnés

Les mélangeurs à cuve mobile produisent d'excellents mélanges
entre composants de tailles granulométriques largement différentes. Ceci
prouve l'existence d'intéractions particulaires favorisant la qualité finale du
mélange (21) (40).
Les particules fines s'adsorbent sur des particules hôtes plus

grosses. Une fois les sites d'adsorption également saturés en fines (figure 8e),
- 29 -
Apparence Description
a • • • • 0
0.
• 0
• • • 0. Au
• • • •• hasard
• • • • •
0
0
b
S:• •
•
• .;:
0
* Total
c
:• § • • •
V
•
"· P.O.R.
-::
d
...
Total
,,. -::
e
V
:. -: Ordonné o- particules x
:- -: e- particules y
FIGURE 8
5 types de mélange total
P.O.R. = Partiellement Ordonné Randomisé
- 30 -
l'écart-type, pour une taille d'échantillon supérieure à celle .d'une unité

ordonnée, est égal à 0 (20) (85).
Etant donné les caractéristiques des poudres pharmaceutiques,

le mécanisme d'adhésion rencontré dès que les particules sont inférieures à une
centaine de microns est plus fréquent par rapport au mécanisme lié à la force de
gravité. Les mélanges ordonnés existent aussi dans le cas du mélange de deux
poudres fines.
Cette catégorie de mélange peut se visualiser par la

microscopie électronique afin de déceler la présence de fines adsorbées sur les
plus grosses particules du mélange (6) (15).
D'autre part, si l'écart-type expérimental ne varie pas avec· la

taille du prélèvement, nous sommes également en présence d'un mélange
ordonné (89). Ceci n'est vrai que si les erreurs sur l'échantillonnage et sur la
validation analytique sont faibles et connues (69).
La recherche de l'adsorption des fines peut se faire par simple

tamisage(90). Pour un principe actif micronisé, plus la taille de la particule
porteuse diminue plus la surface spécifique augmente et plus l'adsorption doit
être importante (86). Mais si la fixation se fait sur des particules trop fines, la
ségrégation est augmentée (49). Le tamisage peut provoquer la défixation des
fines si les forces enjeu sont faibles.
Des courbes de pourcentage d'unités ordonnées en fonction de la la force de
séparation appliquée par ultracentrifugation permettent de prévoir la catégorie
du mélange étudié. Cependant cette méthode de caractérisation est longue.
Des auteurs ont essayés de modéliser ce phénomène d'adsorption et d'expliquer
le mécanisme. Or le modéle obtenu est plus ou moins exact et les poudres
utilisées sont des sphères de polymétacrylates ! (3) (5).
11-1-2-3 Le mélange total

Mais souvent ces deux principes cohabitent quand il y a un
excès de fines particules. Ces dernières se répartissent de manière aléatoire
après avoir saturé les sites d'adsorption. Ce sont les mélanges "Partiellement
Ordonné Randomisé" (POR) schématisé en figure Sc.
- 31 -
En fait chaque poudre possède une distribution

granulométrique plus ou moins large. Les fines de la poudre grossière peuvent
s'adsorber sur les grosses particules de la poudre fine et inversement (figure 8b
et 8d). Quand l'homogénéité la plus grande est réalisée, le mélange total est
alors obtenu (les 5 schémas de la figure 8) (76).
D'autres auteurs préférent la distinction entre mélanges
interactifs ou non (19).
En fait la différence fondamentale entre ces types de mélanges,

c'est la nature des forces qui retiennent les particules dans leur position à l'issue
de l'opération de mélange. Ce sont les forces de gravité dans le système
randomisé et celles de cohésion dans le système ordonné. Ces forces sont
étroitement liées à la taille des particules et conditionnent la stabilité des
mélanges obtenus.
1-1-3 Le démélange ou ségrégation

Toute différence de caractéristique des poudres d'un mélange peut
faciliter leur ségrégation (77). Cet effet peut varier selon le mode de mélange.
Mélange et démélange sont deux actions concomittantes, ce sont les extrêmes
d'un même phénomène, un équilibre dynamique.
1-1-3-1 Les causes particulaires les plus souvent citées sont:

- les différences de taille particulaire.
- les différences de densité relative, si elles sont associées à des
différences de taille (7 4).
- les formes particulaires.
- les surfaces particulaires et les effets de surface dans le cas des
mélanges ordonnés.
1-1-3-2 Les mécanismes de démélange

- la ségrégation de trajectoire en fonction du diamètre et de la
densité de la particule.
- la ségrégation par percolation des fines au travers du réseau
formé par les grosses particules.
- la ségrégation par densification, sous l'influence de vibrations
les particules les plus grosses remontent à la surface.
- 32 -
-pour les mélanges ordonnés, les unités ordonnées de

différentes tailles (donc avec une quantité différente de fines
adsorbées) peuvent se démélanger entre elles (27).
-toujours dans le cas des mélanges ordonnés ou plutôt P.O.R.
(partiellement ordonné randomisé) les fines en excès non
adsorbées peuvent se regrouper par percolation.
-enfin pour les mélanges ordonnés l'ajout d'un composant
comme le stéarate de magnésium peut déloger les fines par
compétition sur les sites actifs d'adsorption.
Ces mécanismes sont favorisés par le déversement des poudres

dans une trémie, la fluidisation et surtout put Loute vibration occasionnée lors
du transport mécanique ou manuel des mélanges. De nombreux tests, plus ou
moins performants, mesurent la tendance à la ségrégation des mélanges (56)
(78) (79). Il existe même des indices de démélange, comme pour le mélange ils
nécessitent des hypothèses de travail assez contraignantes et souvent éloignées
de la réalité expérimentale (71).
1-1-4 Mouvements particulaires et mélangeurs

Ces mouvements particulaires de mélange ou de démélange sont plus
ou moins présents selon le type de mélangeur (77).
Pour les poudres de granulométrie élevée, les particules
individuelles sont libres de leur mouvement. Une fois l'homogénéité acquise
selon un mode de distribution randomisé, il faut la conserver. Le mélange en
continu, la granulation et le transport avec précaution agissent dans ce sens.
Les mélangeurs à cisaillement sont efficaces, mais la ségrégation apparait
rapidement. Ce sont les mélangeurs à organe d'agitation interne. Certains
mélangeurs à cuve mobile qui combinent plusieurs types de mouvements
particulaires sont également performants.
Pour les mélanges ordonnés, les mélangeurs à cuve mobile sont
recommandés.
Les mélanges constitués essentiellement de poudres cohésives
nécessitent de forts mouvements de cisaillement ou de convection. Seuls les
mélangeurs à organe d'agitation interne semblent utilisables (68).
Mais il faut savoir que cette sensibilité au démélange est surtout liée
aux propriétés des poudres constitutives.
- 33 -
Tout au long de cet exposé, la qualité du mélange et les facteurs qui

la gouvernent ont été mentionnés. Le concept d'homogénéité caractérise cette
qualité.
ll-2 LES FACTEURS D'HOMOGENEITE

11-2-1 L'homogénéité
Le concept d'homogénéité est généralement utilisé pour suivre et
qualifier le mélange d'une drogue au sein d'une autre ou de plusieurs autres
(72). C'est un caractère qualitatif. Il est donc nécessaire de définir une échelle
d'homogénéité allant du mélange hétérogène au mélange idéal ou parfait (déf.).
Mais arriver à un tel stade d'uniformité est impossible à réaliser. L'état
d'arrangement des deux composés du mélange va tendre à se rapprocher d'une
valeur idéale. Il va se produire un état d'équilibre quand la rencontre dans une
quantité donnée de poudre, de la proportion souhaitée est constante en tout
point du mélange.
Pour définir ce degré d'homogénéité et permettre les comparaisons,
on utilise généralement l'écart-type ; un faible écart-type correspondant à un
haut degré d'uniformité.
Le mélange de solides nécessite l'état particulaire de la matière et un
certain nombre de facteurs et de propriétés associés aux particules
conditionnent la qualité des mélanges obtenus.
11-2-2 Facteurs particulaires

Le comportement des milieux pulvérulents dépend des
caractéristiques physico-chimiques des interfaces, des textures micro et
macroscopiques, des conditions ambiantes et de la technologie. Il est essentiel de
caractériser la particule individuelle et la masse de particules (31).
Une poudre (déO est en fait un milieu hétérogène polyphasique avec
des gaz et des liquides adsorbés. Pour étudier ce milieu il faut réaliser un
échantillon représentatif, puis définir le niveau d'échelle d'observation. En
premier les propriétés des particules doivent être définies et quantifiées. Puis
ces caractéristiques seront corrélées avec les propriétés de la masse de poudre.
Selon les conditions de stockage, les contraintes externes présentes et
passées, les propriétés des poudres varient. En toute rigueur, il faudrait parler
de propriété instantanée d'un état modifiable du matériau (28).
Seules les caractéristiques les plus importantes sont étudiées. Les
techniques d'étude de ces propriétés sont présentées.
- 34-
11-2-2-1 Les propriétés intraparticulaires

Surface et volume:
Selon le poids et les parties en contact d'une particule son
comportement varie. On conçoit que les fines soient adhérentes ou fluides selon
l'état électrique des surfaces et que leur comportement soit celui d'agglomérats
ou de dispersions. Les particules de taille importante sont soumises au champ
gravi taire et leur comportement est individuel.
Morphologie:
La macromorphologie décrit la silhouette de la particule, la
rugosité. Des géométries types, aciculaires, cristallines, granulaires,
sphériques, modulaires, fibreuses, plaquettaires et dendritiques définissent
l'aspect d'une particule. La quantification est délicate (2) (61). Des facteurs de
forme sont alors introduits. Un degré d'affinité des particules par rapport à la
géométrie de référence est calculé. Le pourcentage de particules s'en éloignant
est déterminé. Ainsi la forme et la granulométrie des poudres influent sur la
qualité finale du mélange (46). Si la rugosité augmente, l'adsorption est facilitée
et la qualité améliorée (41) (44).
Dans cette étude, seule l'observation en microscopie optique est
réalisée, la quantification n'est pas abordée (2).
Taille de ia particule :
Malgré la complexité des formes, un diamètre moyen de la
particule est déterminé, si appauvrissant soit-il. Selon la technique de mesure,
il existe une dizaine de diamètres moyens différents. Il faut s'efforcer de
mesurer le diamètre qui correspond le mieux au phénomène à contrôler (2).
La volonté de travailler avec des traceurs en très faible proportion (1 pour mille)
requiert leur emploi sous une très fine granulométrie, sinon les variations de la
dose unitaire risquent d'être importantes (48) (68).
Densité réelle :
Elle permet de prévoir la stabilité du mélange et ceci en rapport
avec la taille particulaire. Elle se mesure en général à l'aide d'un pycnomètre
(61).
- 35 -
Qualité de la surface:
Cet aspect serait essentiel à connaître pour les fines particules, en
particulier l'énergie superficielle. Sa mesure est complexe et sort du cadre de ces
essais
Hygrostabilité:
L'activité de l'eau, ou son activité thermodynamique à
l'évaporation, représentée par des isothermes d'adsorption, permet de prévoir le
comportement particulaire par rapport aux phénomènes électriques et aux
forces de cohésion par capillarité (28). Les variations de teneur en fonction de
l'hygrométrie sont importantes à connaitre (73). Pour ces essais de qualification,
la mesure d'humidité relative par la technique des microclimats est retenue
(33). Des techniques gravimétriques par balance infra-rouge ou chimiques
selon KARL-FISCHER ne sont pas utilisées ici (81).
Quelques rappels sont nécessaires :
L'activité de l'eau (Aw) dans un solide est égal au rapport de la

pression partielle en vapeur d'eau sur la pression saturante en
vapeur d'eau. Aw varie de 0 (produit sans eau) à 1. L'humidité
relative à l'équilibre (HRE) décrit à l'aide d'isothermes de
sorption les phénomènes d'adsorption et de désorption en eau
du produit.
HRE = HR% = 100 X Aw.
Les poudres pharmaceutiques présentent peu d'écart entre ces
deux courbes et seule celle d'adsorption est retenue. Pour
pouvoir comparer ces courbes, une standardisation du mode
opératoire serait urgente à mettre en place. L'essentiel est de
préciser, pour les résultats, la valeur d'HRE à laquelle
l'adsorption d'eau augmente en grande proportion. Il est
possible de classer les poudres en 5 types à partir des courbes
obtenues.
l)Très hygroscopique pour des valeurs basses d'HRE.
2) Très hygroscopique à partir d'une certaine valeur d'HRE.
3) Courbe avec un plateau (cas des granulés contenant des
amidons et une forte proportion de lactose).
4) Corps régulièrement hygroscopique.
5) Présence d'un hydrate.
- 36 -
11-2-2-2 Les propriétés interparticulaires

Répartition granulométrique
Pour des raisons de simplicité, de rapidité, la méthode par
tamisage est choisie. Cette technique est fiable pour des particules de taille
supérieure à 75 microns; en dessous la technologie de réalisation des tamis est
difficile et la reproductibilité faible (2). Comme pour toute mesure, une
standardisation est nécessaire (normes AFNOR pour les tamis en France).
Les résultats sont présentés sur une courbe de refus cumulé. Le
pourcentage en poids de poudres retenues sur chaque tamis est additionné aux
pourcentages en poids de poudre retenu sur les tamis d'ouverture supérieure. Le
diamètre moyen correspondant à 50% de refus est lu sur la courbe.
L'importance de la dispersion des valeurs autour de ce
diamètre, qui conditionne la qualité et la stabilité, nécessite une appréciation
quantitative. Le coefficient d'uniformité de répartition granulométdque
(CURG) est défini ainsi (87):
Diamètre du tamis refusant 40%
CURG = - - - - - - - - - -
Diamètre du tamis refusant 90%
Plus la distribution de taille particulaire est étroite, plus CURG

tend vers 1 et meilleure sera la stabilité du mélange (27) (50) (80).
Enfin un certain nombre de précautions élémentaires apportent

une fiabilité suffisante et nécessaire pour justifier l'emploi du tamisage (59).
Ceci est vrai pour la normalisation des tamis (AFNOR) mais aussi pour le mode
d'empoi et la calibration de ces appareils. Pour les particules fines d'autres
techniques existent:
- fluidisation des poudres, ALPINE
- tamisage sous solvant
- tamis spéciaux.
Pour l'opération de tamisage, les particules étant en

mouvement les unes par rapport aux autres, de nombreuse variables entrent en
jeu : la morphologie, les forces interparticulaires, l'hygroscopicité ... Mais les
conditions opératoires sont souvent difficiles à déterminer:
- quel temps de tamisage?
- quel quantité à tamiser?
- 37 -
Ces deux questions sont encore fondamentalement restées sans

réponse.
Densité apparente et compressibilité (déf.)

Cette densité existe soit sur le produit tassé, soit sur le même en
vrac. Elle dépend de la distribution de taille, de la rugosité et des forces
externes. Une méthode reconnue pour déterminer ces densités très fluctuantes
esL ubten ue par le calcul du facteur de compressibilité (16), (17):
V (non tassé) - V (tassé)

f = ----------
V (tassé)
Un voluménomètre de tassement est utilisé, le V (non tassé)

correspond à 10 coups, le V (tassé) à 500 coups (figure 9).
--=-2'.0
\- -- Eprouvette de mesure
--
1_..::=...... 70
-=-so
_::::_:;ni
--
,,.,...< - - 'iC h._
1
·/ ; ,,·;:>- ·i-- Support de l'éprouvette
Came
FIGURE 9
Voluménomètre de tassement
- 38 -
Plus la compressibilité est faible, meilleure est la coulabilité de

la poudre ou son aptitude à l'écoulement. A partir d'essais sur différent::;
produits, un score est alors attribué selon la valeur du facteur f trouvé
expérimentalement.
L'angle de repos
C'est l'angle formé entre l'axe horizontal et celui passant par lt;
sommet et la base du tas de poudre. De nombreuses méthodes existent, toutes
plus ou moins controversées. Néanmoins une échelle de valeur selon l'angle
peut être élaborée et vient renforcer l'appréciation de la coulabilité (16). La
technique du silo, utilisée dans l'industrie sucrière, est sélectionnée pour ce::;
travaux (figure 10).
îi
graduations en degrés
/ .
"•"'
poudre à l'équilibre
trappe
basculante
/
FIGURE 10
Silo
Les autres propriétés

Leur importance est certaine, mais leur mesure est difficile,
voire impossible comme c'est le cas pour les déterminations des forces de liaisons
interparticulaires faibles. Fluidisation, frottement, cisaillement et cohésion en
sont des exemples.
- 39 -
Les forces interparticulaires

Si la distance est faible ce sont les attractions dues aux
groupements fonctionnels de surface qui créent des dipoles électriques. Des
forces capillaires liées à l'eau interparticulaire dépendent de la morphologie des
particules (23). Il faut surtout éviter les condensations aux parois.
Les collages thermiques ou déformations plastiques collantes
peuvent survenir pour des solides à bas point de fusion, avec des impuretés
ramollissant la surface ou à l'état d'eutectique (28).
Les forces électrostatiques enfin sont très perturbatrices pour la
qualité du mélange (7). En fait ce sont plutôt des phénomènes de
triboélectrification, liés aux frottements particulaires, à la présence
d'impuretés, aux surfaces en contact, à l'humidité et à la résistivité des poudres.
La quantification se limite à une notion de gradient de champ électrique
exprimé en fonction de la distance d'éloignement (non étudié ici). Certains
préconisent de mesurer les charges interparticulaires à l'aide d'une cage de
FARADAY couplée à une jauge de contrainte et reliée à un électromètre (18). Le
lactose inférieur à 150 microns est sensible à la triboélectrification et
inversement pour une granulométrie plus forte.
Le meilleur remède consiste à augmenter la vitesse d'élimination des
charges en augmentant la conductivité de la cuve (35), c'est le cas du mélangeur
à spirale 2ème version.
Le calcul des forces interparticulaires nécessite un appareillage
sophistiqué, hors de notre propos (60).
11-2-3 Les facteurs externes

Ce sont essentiellement l'eau et la température. L'eau intervient par
son action directe sur les forces de capillarité, mais aussi indirectement sur la
neutralisation des charges électrostatiques. La température influe sur la teneur
en eau et le collage thermique. Selon les composants du mélange, il serait
nécessaire ou non de connaitre ces conditions ambiantes.
L'humidité agit sur l'homogenéité et la stabilité des mélanges, en

fonction de la taille et de la sphéricité des particules (24).
Après cet exposé sur les caractéristiques des poudres pharmaceutiques, on

pourrait avancer que 60% de la compréhension du comportement des poudres
est encore redevable du vécu, de l'intuition et de l'analogie.
-40 -
La qualité du mélange étant définie et les variables influentes

déterminées, il reste à élaborer le protocole de contrôle de cette qualité.
En résumé les variables retenues sont de deux sortes:
Caractéristiques des matières premières

morphologie macroscopique
den si té réelle
taille et distribution de taille
angle de repos
compressibilité
teneur en eau en fonction de l'humidité relative
Conditions opératoires
la vitesse de rotation du mélangeur
le taux de remplissage de la cuve
la proportion du traceur
le temps de mélange
II-3 CONTROLE DE L'HOMOGENEITE

Le contrôle sert à valider l'opération unitaire de mélange.
La technique du composant principal utilisé comme traceur pour
suivre l'évolution de l'homogénéité est retenue. Une estimation de la variance
sur la teneur en traceur est effectuée après n tours du mélangeur à partir d'un
certain nombre d'échantillons prélevés dans la masse des poudres.
Mais la technique de prélèvement est essentielle, elle conditionnne la
fiabilité des résultats de l'analyse retenue (82).
11-3-1 L'échantillonnage
Cet échantillonnage des produits pulvérulents est une opération
difficile et n'importe quel appareillage ou mode opératoire ne pourra être utilisé
(1) (37). De nombreuses techniques sont possibles:
- "fixer" le mélange par une solution gélifiante. La masse est alors
découpée en cubes de taille désirée (55).
-Jiéchantillon est obtenu directement sur le mélange entier,
différents types de sondes à logettes, de cuillères et autres spatules
peuvent être utilisées (39).
- 41 -
- L'échantillon est prélevé sur un mélange prédivisé en parties

égales. Cette division peut être effectuée manuellement ou
mécaniquement.
11-3-1-1 Représentativité
C'est la qualité essentielle à obtenir. A partir d'une population
(déf.) (le lot de fabrication), n individus (déf.) sont prélevés pour former un
échantillon (déf.). Ces n individus doivent présenter des caractéristiques
identiques à celles de la population prise dans son ensemble. Or l'homogénéité
d'un mélange est souvent irrégulière et les n individus ne sont en général
qu'une très petite fraction de la masse totale de poudres (51).
Souvent la bonne précision des méthodes analytiques est
inutile si les erreurs sur l'échantillonnage sont beaucoup plus élevées; ce qui est
très frèquent (37) (52). La mesure de l'écart-type de la teneur en traceur sur n
échantillons comprend la mesure de l'hétérogénéité du mélange mais aussi
l'erreur liée à la méthode analytique et celle due à l'échantillonnage. Comment
réduire cette erreur et comment l'estimer?
Il faut qualifier l'échantillonnage en fonction des conditions de
réalisation et des résultats obtenus. L'erreur liée à l'échantillonnage peut se
définir ainsi (37) :
e=----
UE = teneur en traceur dans l'Echantillon

aL = teneur en traceur dans le Lot
e suit une loi de distribution et peut être caractérisé par:

m (e) espérance mathématique
s2 (e) variance
R2 (e) carré moyen = m2 (e) + s2 (e)
Si m(e) = 0 l'échantillonnnage est sans biais, rigoureusement

juste.
Si lm(e)I < mo l'échantillonnnage est juste ; mo étant la limite

tolérable.
- 42 -
Si lm(e)I > mo l'échantillonnage est biaisé.
Si s2(e) < so2 l'échantillonnnage est reproductible ; so étant la

limite tolérable.
Si m(e) = 0 et si s2(e) < so2 l'échantillonnnage est précis.

Si R2(e) < Ro2 l'échantillonnage est représentatif; Ro m 02
+ so2 est la li mi te tolérable.
Si m(e) = s2(e) = R2(e) = 0 l'échantillonnage est exact, mais en

réalité c'est une limite inacessible.
Cette présentation offre une définition claire et précise des

qualités d'une technique d'échantillonnnage. Un contrôle expérimental de la
justesse se fait donc a posteriori et se réfère à des normes. Le contrôle n'est
possible que si un contrôle de la correction est réalisé a priori ; la géométrie de
l'outil de prélèvement et l'hypothèse sur l'hétérogénéité de la distribution des
composants du mélange sont à vérifier.
Pour déterminer cette erreur, une approche fondamentale à
partir d'un modèle mathématique donne pour les premiers essais à la faculté de
Grenoble un écart-type relatif de la distribution des teneurs à 0,1 % de 10
prélèvements de 0,2g égal à 28% ! (36). Pour minimiser cette erreur
fondamentale liée aux caractéristiques du plan d'échantillonnage il faudrait
diminuer la taille des plus gros grains, augmenter la teneur en traceur et la
masse des prélèvements. Mais ceci n'est pas le but de ces essais. Les résultats
expérimentaux contredisent ces prévisions pessimistes.
11-3-1-2 Le plan d'échantillonnage des essais

Le mélangeur à spirale dans sa première version nécessite une
vidange complète avant toute opération d'échantillonnage, même si un
phénomène de ségrégation dans la trémie peut survenir.
La vidange est brutale, irrégulière, rapide. Il n'est pas possible
de prélever la totalité du flux pendant des fractions de temps comme de
nombreux auteurs le recommandent (1) (36).
Le mélange est recueilli en fût. Puis il est étendu selon la
technique de "la galette japonaise". Le cône de poudres est disposé en une couche
-43 -
d'épaisseur fixée. Un quadrillage en surface permet une numérotation des cases

ainsi matérialisées. Des prélèvements par compresso-doseurs, après sélection
des cases sur une table de nombres au hasard, sont corrects (31). Une colonne
verticale complète de section constante est prélevée, ce qui correspond à
l'hypothèse d'une homogénéité bidimensionnelle de distribution dans le plan
horizontal (37). Les mélanges pharmaceutiques contiennent souvent une part
non négligeable de fines ce qui a éliminé les techniques de prélèvement à l'aide
de diviseurs mécaniques (26) ou de sondes à logettes (39).
Pour pouvoir répondre à la question "Le malade reçoit-il sa dose
thérapeutique à chaque prise du médicament?" il est indispensable de prélever
des échantillons de poids inférieur à celui de la forme unitaire. Pour les formes
sèches unitaires, un poids moyen de 200mg est souvent rencontré ; il
correspondra au poids des prélèvements.
D'une part pour augmenter la représentativité de notre
technique d'échantillonnage, et d'autre part pour contrôler les mélanges comme
un produit fini, 20 échantillons sont nécessaires et seront dosés
individuellement (63). De plus l'analyse statistique des résultats nécessite
également de suivre la loi Normale et de travailler sur un minimum de 20
échantillons (34). La méthode analytique doit être reproductible, sensible et
validée.
ll-3-2 Analyse de l'échantillon-validation

Si possible une méthode physique rapide et précise d'analyse est
recherchée. Pour tous les essais, la possibilité d'absorbance dans l'utra-violel
permet l'utilisation de cette méthode spectrale. Des techniques calorimétriques
(8) ou utilisant des traceurs radiomarqués (13) sont coûteuses en temps et en
matériel, elles ne sont pas abordées. Pour chaque protocole d'essais, la technique
d'analyse doit être validée:
- une courbe d'étalonnage est réalisée à partir du même lot sur 5
concentrations différentes dosées 3 fois. Une droite de corrélation
est établie. Pour vérifier sa linéarité, le coefficient de variation du
paramètre
Absorbance
Z=
concentration en mg
est calculé, sa valeur doit se situer aux alentours de 1 %.

-44-
- l'exactitude est vérifiée sur un reconstitué inerte et un reconstitué

actif
- la limite de détection est déterminée
- enfin la répétabilité - reproductibilité est calculée sur 3 solutions
préparées à 3 jours différents, dosées 5 fois. Ce n'est pas une vraie
reproductibilité car l'opérateur reste le même et l'appareil de
mesure est inchangé pour chaque plan d'expériences.
Il-3-3 Expression des résultats-Indices de mélange

Afin de comparer la qualité d'homogénéisation entre différents
mélanges, les variations de teneur sont exprimées en pourcentage.
La moyenne et l'écart-type sont estimés à partir des résultats, ce qui
suppose que ces derniers suivent la loi de distribution normale. Il serait alors
intéressant de définir la précision sur l'estimation de ces paramètres
statistiques (38).
La comparaison entre la variance expérimentale et théorique permet
de définir un degré de mélange. Mais il existe plus d'une trentaine d'indices de
mélange dans la littérature. Ils servent à évaluer indirectement l'hétérogénéité
minimale que l'on peut atteindre en fonction des caractéristiques des
composants du mélange. Ce calcul de variance est le plus souvent basé sur les
propriétés morphométriques et granulométriques des poudres, mais il est
dépendant de la forme et de la taille des échantillons (83). L'approche est
probabiliste et les variances calculées correspondent à des mélanges
complètement randomisés (32) (53). Cette hypothèse est loin d'être la plus
fréquente (II-1-2), et le nombre de paramètres influents qu'il faudrait entrer
dans les formules pour calculer cette variance théorique est trop grand. Tous les
indices actuels reflètent peu la réalité et les plus fiables deviennent complexes
(40), surtout dans le cas de mélanges multicomposants (22) (43). Certains
auteurs ont même défini un indice de mélange en estimant le nombre de points
de contact interparticulaires, mais ceci correspond également à un arrangement
particulaire randomisé (91). Des essais de modélisation mathématique se
heurtent à la grande variabilité des caractéristiques du matériau pulvérulent
(57). Enfin une approche statistique en fonction du temps permet de suivre
l'évolution vers la ségrégation d'un mélange (19).
Cependant une autre approche permet d'évoluer directement
l'homogénéité d'un mélange (14) (85). Pour une valeur de coefficient de
variation fixe, BUSLIK détermine le poids d'échantillon nécessaire W.
-45-
L'homogénéité H est égal à l'inverse de ce poids; Hi, l'indice d'hompgénéité, est

égal à logH:
1
Hi = --------- = - log W I
logW
C'est indice est fonctionnel quelque soit la catégorie du mélange (ordonné,

randomisé ... ) et permet donc les comparaisons. Son calcul est très simple.
L'inconvénient de cet indice est lié à la multiplicité des échantillons ; 20
échantillons de 3 à 5 tailles différentes sont à prélever, puis à doser ... D'autres
indices, plus complexes, sont basés sur le même principe (25).
Pour ces essais les résultats seront exprimés sous la forme d'une
moyenne de teneur en traceur et de son coefficient de variation. Il est donc
interessant de ne plus définir le niveau d'homogénéité à partir des indices, mais
à partir des exigences pharmaceutiques sur les valeurs de coefficient de
variation à ne pas dépasser (42).
ll-4 HOMOGENEITE ET EXIGENCES PHARMACEUTIQUES

La fixation de normes doit permettre d'assurer la meilleure qualite
possible compte-tenu du grand nombre de facteurs enjeu.
Les pharmacopées européennes et américaines ne précisent pas le
niveau de qualité des mélanges. Seules les normes imposées pour le produit fini
peuvent servir de guide. Ces valeurs sont à moduler en fonction de la toxicité du
principe actif. Une variation de + ou - 5% en teneur sur 20 prises d'essai est
retenue (27). Pour des contrôles en cours de fabrication, après une opération de
mélange par exemple, des normes d'alerte à + ou - 3% sont utilisées (51).
Ces valeurs sont fondamentales pour la qualification du mélangeur
à spirale.
Ce paragraphe termine les parties consacrées à l'étude du mélangeur

et celles définissant l'opération de mélange pharmaceutique. Les plans
d'expériences réalisés et les résultats obtenus vont permettre de connaître les
performances de l'appareil.
III ESSAIS
-47 -
111-1 MELANGE BINAIRE

Pharmacotechnie - Faculté de Pharmacie de Grenoble.
La formule est la suivante :
Lactose extra-fins cristaux 99%
Salicylate de sodium pulvérisé 1% (poids)
Le salicylate est utilisé comme traceur en faible proportion. Il est
facilement dosé dans l'ultra-violet. Le lactose est un excipient largement
utilisé, il n'interfère pas pour le dosage. Ces deux produits sont peu
hygroscopiques et stables aux conditions de températures ambiantes. Seul le
salicylate se dégrade à la lumière en rosissant, il est à conserver en récipient
opaque.
Ce plan d'expériences utilise les mêmes lots de matières premières
et le mélangeur à spirale "première version". Les produits choisis sont peu
sensibles aux phénomènes d'électricité statique pour éviter le "collage" sur les
parois en plexiglas.
111-1-1 Caractérisation des poudres

Propriétés intraparticulaires
Elles sont résumées sur le tableau 1. Les techniques utilisées sont
décrites en 11-2-2.
Propriétés interparticulaires
Sauf pour l'humidité relative, les résultats sont calculés à partir de
3 mesures. Ces deux composants ont des tendances faibles à la ségrégation. A
part la distribution granulométrique large du traceur, diamètre moyen et
densité sont voisins.
Au niveau de la coulabilité, elle est assez bonne pour le lactose et
très faible pour le salicylate selon la standardisation obtenue par CARR (6).
Les courbes d'humidité relative du traceur et de l'excipient sont
respectivement en figure 11et12.
Les tamisages ont été réalisés sur TAMISOR réglé sur la vitesse 80
et pendant 5 min.utes. La cohésivité du salicylate oblige l'emploi du
cyclohexane comme solvant de tamisage. Les histogrammes sont définis par la
fréquence relative en poids de poudre, chaque aire sous la droite est
proportionnelle au poids de poudre retenue par les différents tamis (figures 13
et 14).
- 48-
Tableau 1
Salicylate de Sodium Lactose EFC
PROPRIETES
pulvérisé monohydraté
INTRAPARTICULAIRES
Présentation Poudre cristalline Poudre cristalline

fine blanche blanche
Microscopie optique Cristaux rugueux Parallépipèdes lisses
légèrement allongés
Densité vraie 1,6 g/cm3 1,52 g/cm3
(litérature)
Electricité statique
(agitateur en verre faible adhérence pas d'adhérence
chargé)
Solubilités Alcool, glycérol Eau, acide acétique
Moyenne dans l'eau
Tableau 2
PROPRIETES
INTERPARTICULAIRES
Diamètre moyen 105 µ 155 µ

(50% de refus)
Coefficient
d'Uniformité de 6,9 2,3
Répartition
Granulomètrique
Angle de repos Trop cohésif pour 61°
(Silo) la mesure
Compressibilité
(Voluménomètre 33,1% 13, 1 %
tassement)
% d'Humidité
Relative à 70% < 0,3% < 0,3%
humidité
- 49 -
111-1-2 Plan de qualification

Le plan factoriel complet est organisé autour des variables
suivantes:
La vitesse de rotation : 6 ou 12 tours/mn
Le taux de remplissage : 30, 50, 70 et 90%.
La taille des échantillons: 200, 800, 1400 et 2000mg.
Tous les mélanges sont effectués en 9 minutes. Des expériences à

10% de remplissage et échantillons de 200 mg, à 120% de remplissage et
échantillons des 4 tailles sont aussi réalisées à 12 tours/mn.
L'expérience à 70% de remplissage et 6 tours/mn n'est pas
effectuée.
Faute de matières, les prélèvements de 2000mg pour les
expériences à 30% de remplissage n'ont pu se faire.
La validation de la méthode analytique donne les résultats
suivants:
-Le mélange est soluble dans l'eau pour les quantités
prélevées. La loi de BEER est vérifiée à 297 nm, pour des
concentrations de 1 à 7 mg/100 ml. Le coefficient de
corrélation est égal à 0,9999. La linéarité est vérifiée, le
coefficient de variation du paramètre Z = 0, 77% (voir
validation analytique II-3-2).
-La limite de détection est de 0,05 mg/100 ml.
-L'exactitude est respectée, aucune absorbance du reconstitué

inerte et pas de variation entre le reconstitué actif et la
solutfon étalon.
-La reproductibilité à 5 mg/100 ml a pour coefficient de

variation 0,21%età2 mg/100 ml 0,37%.
III-1-3 Résultats
•La moyenne théorique est donnée, elle n'est pas égale à 1 du fait des
pertes de fines lors du mélange, la spirale n'étant pas fermée.
- 50 -
teneur en eau
en g/lOOg FIGURE 11
Salicylate de sodium
15
10
/
/
5
/ ''
I
/
0 10 to 30 l+o So ,0 So 100
% humidité relative
Teneur en eau FIGURE 12

en g/lOOg Lactose EFC
l!i'
IO
0 10 JO 40 .so 60 10 ao \OO
- 51 -
Distribution
de taille
30
eo
10
taille mail les (microns)

500
Distribution
de taille
Lactose EFC
so
JO
0 63 too l50 soo taille mailles (microns)

- 52 -
• La moyenne expérimentale comparée à celle théorique permet de juger de la

représentativité de la technique d'échantillonnage. Un écart important
signale un mélange hétérogène avec un échantillonnage biaisé (prélèvements
en zones à fortes ou faibles teneurs).
• L'estimation de l'homogénéité doit se faire par le calcul de l'écart type basé

sur les écarts entre valeurs expérimentales et moyenne théorique mthéor de
teneur en traceur :
1 n
8= L [Xi - m théor] 2
n-2 i = 1
• Le plan d'expériences et les résultats sont consignés dans le tableau 3.
• Il y a 6 niveaux de taux de remplissage [Pl].

Il y a 2 niveaux de vitesse d'agitation [P2].
Le troisième paramètre, non opératoire, est défini par la moyenne [P3] et
l'écart-type du poids des échantillons [P4].
• Le modèle de prédiction de l'écart-type de la teneur en traceur est le suivant:

LogS = B0 + B1 P1 + BnP12 + B4P4 + B34P3P4
avec Bo = -3,129 ; Bi = -3,807. 10-2; B 11 = 3,041 - 10-4 ;

B4 = 6,146. 10-2; B34 = -2,611. 10-5
Le pouvoir prédictif de ce modèle est illustré en figure 15.

La modélisation met en évidence que l'homogénéité n'est pas influencée par la
vitesse d'agitation P2 dans la gamme envisagée. La figure 16 confirme la forte
dépendance de l'écart-type de la teneur en traceur vis à vis du taux de
remplissage Pl. L'optimum est obtenu par calcul vers 63%. Selon le modèle,
l'exigence de 5% est tenue de 20 à 100% de remplissage, celle de 3% pour 35 à
75%.
Le modèle indiquement clairement que le mode d'échantillonnage joue un rôle
sur l'évaluation de l'uniformité de mélange. Néanmoins cette influence ne
masque en aucun cas le rôle déterminant du taux de remplissage.
- 53 -
taux de vitesse
de 20 échantillons 10 échantillons 10 échantillons 10 échantillons
rempliss
rotation de 200mg de 800mg de 1 400mg de 2 000 mg
age
(t/mn)
6 m théor = 0,825%
10% m exp = 0,827%
C.V.= 6,34%
ou
12 m théor = 0,953%
0,241 m exp = 0,934%
C.V. = 9,56%
6 mthéor = 0,961% m théor = 0,961% m théor = 0,961 %

30% m exp = 0,971 % m exp = 0,946% m exp = 0,968%
C.V.= 5,45% C.V.= 6,90% C.V.= 4,55%
ou
12 m théor = 0,941 % m théor = 0,941 % m théor = 0,941 %
0,721 m exp = 0,942% m exp= 0,928% m exp = 0,930%
C.V.= 2,86% C.V. = 1,76% C.V.= 2,67%
6 m théor = 0,992% m théor = 0,992% m théor = 0,992% m théor = 0,992%

50% m exp = 0,995% m exp = 0,991 % m exp = 0,993% m exp = 0,992%
C.V.= 2,23% C.V. = 1,48% C.V.= 1,39% C.V.= 0,96%
ou
12 m théor = 0,987% m théor = 0,987% m théor = 0,987% m théor ,,;, 0,987%
1,201 m exp = 0,996% m exp = 0, 978% m exp= 0,991 % mexp = 0,991%
C.V. = 2,60% C.V.= 2,60% C.V. = 1,61 % C.V.= 1,24%
6
70%
ou
1,681 m exp = 0,987% m exp = 0,965% m exp = 0,986% m exp = 0,977%
C.V.= 3,37% C.V. = 2,37% C.V. = 3,23% C.V. = 2,93%
6 m théor = 0,971 % m théor = 0,971 % m théor = 0,971 % m théor = 0,971 %

90% m exp = 0,964% m exp = 0,948% m exp = 0,878% m exp = 0,978%
C.V. = 2,79% C.V.= 3,14% C.V. = 13,15% C.V.= 2,72%
ou
2, 161 m exp= 0,978% m exp = 0,962% m exp= 1,015% m exp = 0,968%
C.V.= 3,95% C.V.= 2,04% C.V. = 6,47% C.V.= 2,03%
6
120%
ou
2,881 m exp = 0,996% m exp = 0,960% m exp = 0,964% m exp = 0,964%
C.V.= 5,60% C.V.= 6,52% C.V.= 4,32% C.V.= 3,92%
Tableau 3
Homogénéité du mélange à 1% Salicylate de sodium

- 54-
-2.00
Prédictivité du modèle
::J
0
FIGURE 15
(0 -2. 50 .
0
. ..
L
::J
.
CD -J. 00
c ..
CD .
+l ..
CD -J. 50 .. *.. *
*
Q. * .
>.
*
+l . ..
1 . .
0 -4. 00
CD
* *
- 5. 00 - 4 • 50 - 4. 00 - 3. 50 - 3. 00 - 2. 50 - 2. 00
ecart-lype teneur exp.
L 0.16
::J
(]) Etude du taux de remplissage
0 FIGURE 16
«J
L *
+10.12
L
::J
(]) .
c ..
(]) 0. 08
+l
* . *
(])
Q. . .
>-> qos *
+l 0. 04 * ..
_____:!:_
"'
003- "'$
ü
(])
+
..
* i.
0,00+.-r-rri-T"T""nrTTTTTT"rTTTTTT"rT"T"TTTT"r-TTTTTT"MTT"M"T"1rTTT"M"T"1rTTT"M""rl"TTT"MT"l"TT7TI
0. 00 20. 00 40. 00 60. 00 80. 00 1 00. 001 20. 001 40. 00
la u x de r e mp 1 l s sage ( %)
- 55 -
•Ces résultats peuvent être comparés au mélangeur TURBULA de 2

litres (64). Les poudres utilisées sont de la même qualité., de la même
granulométrie et de la même rhéologie. Le remplissage est de 60%, la vitesse de
rotation est de 50 tours/mn. Le mélange est effectué en 3 fois au 113. Le temps
est de 3 fois 15 minutes. Sur 20 échantillons le coefficient de variation pour 1%
de salicylate est de 5,5%.
Sur un mélangeur ERWELA cubique et 500g de mélange, le même principe
actif (1%) et du lactose (400-700 microns) à 20 tours/mn, en 15 minutes un
coefficient de variation de 5% est obtenu (12).
Conclusion:
A première vue un optimum semble se dégager vers 63% de
remplissage.
De 20 à 100% de remplissage et pour des échantillons de 200 mg
l'homogénéité est supérieure à celle du mélangeur TURBULA, ceci en 9
minutes et en une seule opération.
La vitesse ne semble pas être un facteur actif: ceci est à vérifier et
permettrait de simplifier la conception et l'utilisation du mélangeur.
L'optimisation du temps de mélange n'a pas été Les
caractéristiques des poudres ne devant pas induire de démélange, une
prolongation du temps devrait permettre d'améliorer l'homogénéité.
111-2 MELANGE POUR COMPRESSION

Unité de Pharmacotechnie - SYNTHELABO RECHERCHE.
Dans la formule, le nom du principe actif n'est pas cité. Ses
caractéristiques sont plus intéressantes que sa dénomination pour l'objectif de
ces essais.
La formule est exprimée en pourcentage (en poids):

Principe actif 3,607%
Cellulose microcristalline 30,303%
Phosphate dicalcique 46,898%
Huile de ricin hydrogéne 14,141%
Polyvinyl pyrrolidone 5,051%
Le principe actif est en assez faible proportion. Il absorbe facilement

dans l'ultra-violet. Les solubilités différentes des composants nécessitent une
étape de filtration pour le dosage du traceur. Beaucoup de composants ont de
- 56 -
fines granulométries. Le principe actif s'agglomère spontanément, il est très

sensible à l'électricité statique.
Ce mélange parait difficile, heureusement il est réalisé dans le
mélangeur à spirale inox polie électrolytiquement.

Propriétés intra particulaires
Ces cinq composants sont très hétérogènes. Aussi bien pour la
densité que la forme des particules, les solubilités ou la sensibilité à la
triboelectrification. Ceci se voit très facilement sur le tableau 4.
Elles sont résumées sur le tableau 5. Etant donné le coût lié au
prmc1pe actif certaines mesures, soit n'ont pas été effectuées soit ont été
réalisées une seule fois. Les autres composants ont été mesurés 3 fois pour
chaque paramètre et seule la moyenne est représentée.
La même hétérogénéité des propriétés entre les constituants du

mélange est remarquée. Pour la granulométrie, certains résultats sont foµrnis
sous forme d'approximation car les poudres comprenaient une forte proportion
de particules inférieures à 60 microns et le tamisage à sec est plus ou moins
fiable. D'autres techniques, faute de temps, n'ont pu être envisagées.
Selon CARR (16), la coulabilité est très faible pour le principe actif,
moyenne pour la cellulose, excellente pour le phosphate dicalcique, moyenne à
assez bonne pour l'huile de ricin et assez bonne pour la polyvinylpyrrolidone.
Deux produits sont nettement hygroscopiques.
Les courbes d'humidité relative des 4 excipients sont représentées en
figures 17,18,19 et 20.
Pour des raisons de fiabilité du tamisage des poudres fines, seul
l'histogramme de la distribution granulométrique du phosphate dicalcique est
présenté en figure 21.
- 57 -
Tableau 4
Cellulose
PROPRIETES Phosphate Huile de ricin Polyvinyl-
Principe actif microcristal-
INTRAPARTI- di calcique hydrogénée pyrrolidone
line
CU LAIRES
Caractères Pourdre Poudre Poudre Poudre Poudre

organolep- micro cris- microcris- cristalline fine fine
tiques talline talline blanche blanche à blanche à
banche blanche jaune
o eur
Microscope rugueux cristaux Grosses Particules Petits
optique très particules plus ou grains
allongés lisses moins spériques
irrégulières
Densité 1,36g/cm3 2,5 à 2,8 1, 17g/cm3
vraie g/cm3
Solubilités Acides Soude Acides Acétone, Eau et
dilués dilués chloroform nombreux
e solvants
organiques
Sensibilité
électrostati +++ ++ - - +
que
TABLEAU 5
PROPRIETES
INTERPARTI·
CU LAIRES
Diamètre 10 microns approxima 177 approxima approxima

moyen tion microns tian tion
(50% de 53 microns 91 microns 107
refus) microns
Coefficient
d'Uniformi
té de ? environ 6,0 1,9 environ 1,6 environ 1,7
répartition
granulomé
trique
Angle de ne s'écoule ne s'écoule 35° ne s'écoule 55°
repos (Silo) pas pas pas
Compressi
bilité
(voluméno 33,3% 21,4% 10,3% 18,8% 16,9%
mètre
tassement)
% teneur hygroscopi non non très
en eau que hygroscopi hygroscopi hygroscopi
absorbée ? 7g/100g à que que que
70% HR < 1,5g/1 OO <O, 1g/100 30g/100g à
g jusqu'à .
g Jusqu ''a 70% HR
95% HR 95% HR
- 58 -
teneur en eau
20 en g/lOOg
FIGURE 17
Phosphate dicalcique
15
10
0 JO 30 1/.0 50 60 80 .SO \OO

Teneur en eau
en g/lOOg FIGURE 18
Cellulose microcristalline
15
10
0 50 60 80 jô lôô
- 59 -
teneur en eau
en g/lOOg
FIGURE 19
Huile de ricin hydrogénée
15
10
0 10 .30 .so 60 .!!O Aoo

Teneur en eau
en g/lOOg
Polyviny 1pyrrolidone
IO
0 10 30 40 so 60 ao '.30 JôO
- 60 -
% fréquence relative
-:;.o
Distribution
Il
60
detaille
Phosphate dicalcique
so
4o
-
30
10
0 ltS" Jso .315 soo

diamètre des mailles
des tamis (microns)
FIGURE 21
- 61 -

Un plan factoriel complet est élaboré à partir des variables
suivantes:
-la vitesse de rotation: 6,12 et éventuellement 18 tours/mn
- le taux de remplissage : 50, 70% et aussi (à 12t/mn, 36 min) à 30 et
90%
- le temps de mélange : 18,27 et 36 minutes.
Le plan d'échantillonnage est simplifié:

Les prélèvements sont seulement de 200 mg, au nombre de 20.
Le principe actif se dose à 330mn. La validation du dosage est:
-vérification de la loi de BEER de 1 à 5 mg pour 100 ml. Le
coefficient de corrélation est égal à 0,99995. La linéarité est
démontrée, le coefficient de variation du facteur Z = 1,38%.
- la sensibilité de la méthode est de 0,01 mg/100 ml.
-Il n'y a pas d'interférences liées aux excipients. Le reconstitué actif
a une absorbance identique à la solution étalon. Le reconstitué
inerte n'absorbe pas après filtration.
-La reproductibilité à 3,5 mg/100 ml est matérialisée par un
coefficient de variation égal à 0,15%.
111-2-3 Résultats
Les données brutes de teneur en principe actif sont exprimées à
travers la moyenne expérimentale et le coefficient de variation calculé par
rapport à la moyenne théorique égale à 1. Le calcul intermédiaire de 1 'écart-
type se fait avec n-2 degrés de liberté, il est rapporté à la moyenne théorique.
Le tableau récapitulatif 6 précise ces chiffres. Les 14 expériences
soulignées servent à l'élaboration du modèle pour le plan d'expérience. Sa
formule est complexe, 7 facteurs sont nécessaires pour obtenir une corrélation
de 0,97.
L'erreur sur une expérience peut être estimée à partir de l'étendue
w:
w X max - X min
s ----------
mq mq
et mq = 1,693 pour 3 mesures
- 62 -
T
VITESSE 6 tours/mn 12 tours/mn 18 tours/mn
E
M
TAUX
p
DE 50% 70% 30% 50% 70% 90% 50% 70%.
s REMPLISSAGE
9 minutes m= m=
1,010% 0,990%
CV= CV=
11,4% 18,4%
18 minutes m= m= m= m= m=
0,949% 0,962% 0989% 0,990% 0,956%
CV= CV= CV= CV= CV=
8,2% 6,5% 3,4% 6,3% 8,6%
27 minutes m= m= m= m= m=
0,967% 1,001 % 0,983% 0,990% 0,993%
CV= CV= CV= CV= CV=
3,9% 7,0% 4,2% 2,0% 3,4%
m=
0,997%
CV=
5,2%
m=
0,986%
CV=
4,7%
36 minutes m= m= m= m= m= m=
0,975% 0,982% 1,000% 0,990% 0,989% 0,991 %
CV= CV= CV= CV= CV= CV=
3,3% 2,5% 5,6% 2,1% 3,2% 3,0%
72 minutes m=
0,931%
CV=
7,6%
Tableau 6
Qualité du mélange pour compression
- 63 -
CV
REMPLISSAGE = 50
CV
VITE CV
REMPLISSAGE 60
CV
CV
REMPLISSAGE 70
CV
FIGURE 22
- 64-
Ainsi S = 0,886% et son coefficient de variation = 18,9%.
La modélisation des réponses est schématisée en trois dimensions en

figure 22.
La vitesse de 12 tours/mn est plus efficace, passer à 18 tours/mn ne
semble pas une solution.
Le taux de remplissage optimal est toujours vers 60%. De 50 à 90% la
qualité du mélange satisfait aux exigences pharmaceutiques.
Le temps de mélange est assez long pour obtenir cette qualité. Ceci
lié à la cohésivité de certains consituants, en particulier le principe actif.
La mauvaise homogénéité obtenue en 72 minutes est due à une
moyenne expérimentale éloignée de la valeur théorique ; 0,931 % au lieu de
1,000%. Est-ce un mauvais échantillonnage, une erreur de mesure ou de pesée?
Comme éléments de comparaison, la même formule est mélangée sur
des appareils LÔDIGE de 50 litres et de 5 litres:
Sur le 50 litres, à l'unique vitesse de rotation de l'appareil, en 3
minutes le coefficient de variation sur la teneur est de 6,0%. Après granulation
humide et séchage il n'est plus que de 2,5%. Ce chiffre est difficilement
exploitable du fait de l'ajout d'une phase liquide qui modifie très largement les
caractéristiques du mélange.
Sur le modèle 5 litres, à la vitesse de rotation de 350 tours/mn et un
remplissage de 50% on obtient en 6 minutes un coefficient de variation de 1,6%.
Cet appareil semble plus apte à casser les agglomérats de principe actif par des
effets de cisaillement.
111-3 MELANGES BINAIRES

Laboratoires ROUSSEL - UCLAF - Compiègne.
Les formules utilisées sont dérivées de celle-ci :

Principe actif 0,1 %
Excipient 99,9%
Pour travailler avec une si faible proportion, il est nécessaire d'avoir

un traceur pouvant être dosé en très faible quantité. Sur des échantillons de
200mg il n'y a que 2mg de principe actif. Pour minimiser l'erreur sur
l'échantillonnage il faut également que la granulométrie du traceur soit faible.
Le principe actif choisi présente une coloration jaune foncée qui permet
d'apprécier visuellement la qualité du mélange. 100% du produit est inférieur à
-65-
30 microns et se dose en spectrométrie dans l'ultraviolet pour une sensibilité

très inférieure aux 2mg.
Deux excipients sont utilisés:
- du lactose dit "en conteneur"
- du sucre calibré très fin.
Etant donné les solubilités différentes des produits, une étape de

filtration sera nécessaire.

Pro prié tés intra µarticulaires
Les deux mélanges binaires sont effectués sur des excipients aux
caractéristiques diverses (tableau 7) ; solubilités, formes, densité et sensibilité
électrostatique différent.
Le traceur et les deux excipients ont leur propriétés résumées dans le

tableau 8. Pour des motifs de coût, l'écoulement du traceur n'a pu être réalisé.
On peut néanmoins signaler que ce produit s'écoule mal et a tendance à former
des agglomérats.
Le lactose est très différent de celui utilisé en ID-1. Sa coulabilité est
très faible, sa granulométrie plus fine.
Pour le sucre, la granulométrie et l'excellente coulabilité laissent
supposer la formation d'un mélange ordonné avec adsorption des particules du
traceur qui est en très faible quantité. L'histogramme de la distribution
granulométrique du sucre est présenté en figure 26.
Les courbes d'humidité relative sont représentées en figures 23, 24 et
25. Seul le lactose est hygroscopique.
Deux plans factoriels complets sont élaborés à partir des 2 exci pi en ts.
La vitesse de rotation, facteur peu influent, est fixhée à 12 tours/mn. Le taux de
remplissage varie de 20 à 100%. Les temps de mélange expérimentés sont de 10,
20 et 30 minutes.
-66-
TABLEAU 7
PROPRIETES
Principe Actif Lactose Sucre calibré
INTRAPARTICU- très fin
LAIRES
Caractères Poudre cristallisée Cristaux blancs Cristaux blancs

organoleptiques très fine, jaune sucrés, fins sucrés, moyens
Microscope Petits cristaux Petits grains Gros cristaux lisses,
optique irréguliers irréguliers en parallépipèdiques
forme et en taille et réguliers
Densité vraie 1,52g/cm3 1,56g/cm3
Densité vrac 0,200g/cm3 0,710g/cm3 0,760g/cm3
Solubilités Methoxyéthanol eau, alcool dilués, eau, alcool dilués
acide acétique
Sensibilité +++ + + -
électrostatique
TABLEAU 8
PROPRIETES
INTERPARTICU-
LAIRES
Diamètre moyen 100% < 30 microns approximation 312 microns
(50% de refus) 95% < 5 microns 84, 1 microns
Coefficient
d'uniformité de
répartition environ 3,0 1,6
granulométrique
CURG
Angle de repos ne s'écoule pas ne s'écoule pas 41°
(Silo)
Compressibité
(voluménomètre 28,4% 10,1%
de tassement)
% de teneur en 0, 1g/100g ==O,Sg/100g 0,3/1 OOg
eau absorbée à 70% HR à 70% HR à 70% HR
{(Humidité Relative)
- 67 -
lO teneur en eau
en g/lOOg FIGURE 23
Lactose
10
0 10 tO 30 40 S-0 60 80 30 -100
.go teneur en eau

en g/lOOg
FIGURE 24
Principe actif
10
0 10 40 so 60 iO so 100
- 68 -
.&O teneur en eau

FIGURE 25
en g/lOOg
Sucre calibré très fin
15
10
0 10 20 30 50 60 80 .90 100
% Humidité relative
% fréquence relative FIGURE 26
Distribution
&o de taille -
.So Sucre calibré très fin
30
Io
3!5 Soo diamètre des mailles

des tamis (microns)
- 69 -
La taille des prélèvements est parfois réduite à 160 mg pour faciliter

le dosage; 20 échantillons sont analysés.
La validation analytique n'est pas satisfaisante pour le lactose, il est
donc impossible d'analyser les résultats obtenus avec certitude. La variabilité
est due au mélangeur ou à la méthode analytique ?
Le dosage se fait à 360mm. La vérification de la loi de Beer est
effectuée dans chaque cas, ainsi que la linéarité. Il y a manifestement une
interférence entre le lactose et le traceur, seulement 80 à 95% sont retrouvés en
présence de l'excipient. Les reconstitués inertes n'absorbent pas à cette
longueur d'onde.
111-3-3 RÉSULTATS
Ils sont matérialisés dans les tableaux 9 et 10. Pour le lactose,

malgré le changement de taille des prélévements, la méthode analytique n'est
pas fiable. Le coefficient de variation obtenu n'est plus calculé par rapport à la
moyenne théorique égale à 1, mais par rapport à la moyenne expérimentale. On
peut seulement signaler une très grande variabilité, et donc une mauvaise
reproductibilité.
Pour le sucre, les résultats sont beaucoup plus fiables au niveau
analytique; les valeurs de la moyenne expérimentale en teneur de traceur sont
très proches de 1. Comme pour les essais précédents, le coefficient de variation
est exprimé par rapport à la moyenne théorique et n-2 degrés de liberté.
La modélisation de ces plans d'expériences n'est pas encore effectuée.
Les éléments de comparaison sur des mélangeurs usuels restent à mettre en
place.
On peut seulement conclure sur les chiffres obtenus avec le sucre
calibré très fin. En 10 minutes de mélange, les coefficients de variation sur la
teneur en traceur oscillent de 4,4 à 7,8%. La prolongation du temps de mélange
n'apporte rien. Le taux de remplissage ne parait pas être ici un facteur
déterminant.
- 70 -
TEMPS DE
MELANGE
10 minutes 20 minutes 30 minutes
TAUX DE
REMPLISSAGE
Poids moyen des Poids moyen des Poids moyen des

échantillons échantillons échantillons
20% 160,0mg 158,4mg 158,7mg
Teneur: 0,0814% Teneur: 0,0928% Teneur: 0,0867%
CV= 17,0% CV= 44,5% CV= 3,4%
40% 164,3mg 162,0mg 163,5mg
CV= 5,9% CV= 5,4% CV= 3,2%
écha nti 1Ions échantillons échantillons
60% 202,3mg 199,3mg 186,9mg
CV= 6,1% CV = 10,2% CV= 4,6%
Poids moyen des Poids moyen des
échantillons échantillons
60% 199,7mg 202,0mg
Teneur: 0,0939% Teneur: 0,0949%
CV= 18,6% CV= 8,0%
Poids moyen des Poids moyen des
échantillons échantillons
60% 160,6mg 161,Smg
Teneur: 0,0920% Teneur: 0,0981 %
CV= 4,9% CV= 17,7%
80% 165,8mg 163,2mg 165,7mg
Teneur: 0,0885% Teneur: 0, 1192% Teneur: 0,0910%
CV= 14,7% CV= 68,7% CV= 3,4%
100% 157,8mg 160,9mg 161,7mg
Teneur: 0,0950% Teneur: 0,0954% Teneur: 0,0972 %
CV= 29,4% CV= 23,3% CV= 15,8%
TABLEAU 9
traceur à 1/1000
Homogénéité du mélange
Lactose
- 71 -
TEMPS DE
MELANGE
10 minutes 20 minutes 30 minutes
TAUX DE
REMPLISSAGE

20% 160,8mg 160,6mg 160,2mg
Teneur: 0,0993% Teneur: 0, 1018% Teneur: 0,0974%
CV= 5,0% CV= 9,1% CV= 5,3%
40% 160,7mg 160,5mg 161,6mg
Teneur: 0,0971 % Teneur: 0,0947% Teneur: 0,0925%
CV= 7,8% CV= 3,0% CV= 5;3%
60% 160,3mg 162,5mg 159,9mg
Teneur: 0, 1044% Teneur: 0, 1050% Teneur: 0, 1019%
CV= 6,7% CV= 5,9% CV= 5,7%
80% 163,5mg 160,1mg 161,8mg
Teneur: 0,0983% Teneur: 0, 1009% Teneur: 0, 1019%
CV= 4,4% CV= 4,4% CV= 6,0%
100% 158,8mg 160,5mg 162,4mg
Teneur: 0, 1014% Teneur: 0,0987% Teneur: 0,0949%
CV= 7,4% CV = 10,4% CV= 5,8%
TABLEAU 10
traceur à 1/1000
Homogénéité du mélange
sucre calibré très fin
- 72 -
111-4 PERFORMANCES DU MELANGEUR A SPIRALE
Ses caractéristiques sont les suivantes:
- faible vitesse de rotation, l'usure des particules devrait être

minimisée.
- pas d'organe d'agitation interne, la technologie, la maintenance
et le nettoyage sont simplifiés.
- il ne devrait pas exister d'échauffement interne à la cuve.
- toutes les parties en contact avec le produit sont de qualité
pharmaceutique.
- l'optimum à 12 tours/mn, permet d'envisager une simplification
de l'appareil: une seule vitesse pour la rotation de la cuve.
La qualité du mélange obtenu avec un principe actif moyennement

cohésif et un exipient de bonne coulabilité est de 2,2% en 9 minutes pour 1,20
litres de poudres.
La qualité du mélange réalisé avec des composants hétérogènes, un
principe actif s'agglomérant spontanément, très sensible à l'électricité statique
avec des excipients cohésifs et d'autres à bon écoulement, est satisfaisante ;
coefficient de variation de 2,1 % mais au bout de 36 minutes de rotation et
toujours pour 1,20 litres de poudres.
La qualité du mélange effectué sur un traceur en très faible
proportion à un pour mille avec un excipient ayant un excellent écoulement,
est caractérisée par un coefficient de variation sur la teneur à moins de 5% en 10
minutes.
Dans le premier cas, les performances obtenues sont supérieures à
celles du TURBULA.
Dans le second cas, les performances sont comparables au LÔDIGE,
mais pour un temps de mélange plus important.
Dans le troisième cas, la comparaison des performances reste à
établir avec un mélangeur classique.
I
CONCLUSION
- 74-
Ces essais ont permis de mettre le mélangeur à spirale en

conformité avec les normes de Bonne Pratique de Fabrication.
Deux formules de mélange utilisées ont révélé que le mélangeur
répond aux exigences pharmaceutiques : le coefficient de variation en
teneur de principe actif doit être inférieur à 3,0%.
Sur la première formule binaire, les performances sont
supérieures à un autre mélangeur à cuve rotative très utilisé pour ces petites
quantités de mélange, le TURBULA.
Sur la seconde formule, dont les caractéristiques rhéologiques et
granulométriques sont jugées défavorables pour un mélangeur à cuve mobile, le
mélangeur à spirale réalise une homogénéité comparable à un appareil de
référence, le LODÏGE.
Des conditions opératoires plus sélectives sont retenues. Le
traceur est utilisé à une proportion de un pour mille. Sur un excipient à très
bon écoulement, le coefficient de variation sur la teneur en traceur rejoint le
seuil limite des 5% en 10 minutes; et ceci pour une large plage de variation du
taux de remplissage. La comparaison avec un autre mélangeur reste à mener.
A l'issu de ce programme d'essais, la qualification du mélangeur
est réalisée sur des mélanges diverses, très usités dans l'industrie
pharmaceutique. La transposition d'échelle et le séchage seront à développer
ultérieurement pour ce nouveau mélangeur.
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Int. J. Pharm. Tech. 8 Prod. Mfr., _g_(l), 7-12, 1981.
(77) STANIFORTH J.N.

Advances in powder mixing and segregation in relation to
pharmaceu tic al processing.
Int. J. Pharm. Tech. 8 Prod. Mfr, 1-12, 1982.
(78) STANIFORTH J.N., REES J.E.

Effect of vibration time, frequency and acceleration on drug content
uniformity.
J. Pharm. Pharmacol., 34, 700-706, 1982.
- 85 -
(79) STANIFORTH J.N.

Quality assurance in pharmaceutical powder processing.
Int. J. Pharm. Tech. 8 Prod. Mfr., §.(2), 26-32, 1985.
(80) THANOMKIAT P., STEWART P.J., GROVER P.S.

Influence of carrier particle size on prednisone - direct compression
vehicule ordered mixes.
Powder Technol., 24,97-98, 1979.
(81) TOURE P., PUISIEUX F., DUCHENE D., TAKIEDDIN M.

Etude de méthodes utilisées pour la détermination de l'humidité des
poudres et des granulés.
J. Pharm. Belg. 31 (3), 295-308, 1976.
(82) TRAISNEL M.
Techniques de prélèvement pour contrôler l'homogénéité d'une
poudre.
(83) TUCKER C.L.

Sample variance measurement of mixing.
Chem. Eng. Sei., 36 (11), 1829-1839, 1981.
(84) VAN DEN BERGH W.J.B., SCARLETT B.

Influence of particle breakage on the wall friction ofbrittle
particulate solids.
PowderTechnol., 49, 277-288, 1987.
(85) VERRAES J., KINGET R.

Le mélange stucturé.
J. Pharm. Belg., 34 (5), 297-307, 1979.
(86) VERRAES J., KINGET R.

Ordered powder mixing: theory and pratice.
Int. J. Pharm. Tech and Prod. Mfr, ! (3), 36-41, 1980.
- 86-
(87) WEHRLE P., NOBELIS P., CUINE A., STAMM A.

Application de l'analyse en composante principale et de la théorie des
plans composites centrés à deux problèmes de pharmacotechnie.
5ème Congrès International APGI-PARIS, 1989.
(88) WES G.W.J., DRINKENBURG A.A.H., STEMERDING S.

Solids mixing and residence time distribution in a horizontal rotary
drum reactor.
Powder Technol., 13, 177-184, 1976.
(89) YEUNG C.C., HERSEY J.A.

Ordered powder mixing of coarse and fine particulate systems.
Powder Technol., 22, 127-131, 1979.
(90) YEUNG C.C., HERSEY J.A.

Criteria for ordered mixes.
Powder Technol., 24, 106-107, 1979.
(91) YOJI AKAO, HISAKAZU SHINDO, NOBUO YAGI

Estimation of mixing index and contact number by spot sampling.
PowderTechnol., 15, 207-214, 1976.
DEFINITIONS
-88-
Compressibilité:
Aptitude d'un ensemble d'éléments solides à diminuer de volume.
Echantillon :
Un ou plusieurs individus prélevés dans une population et destinés à
fournir une information sur la population ; cette information peut
éventuellement servir de base à une décision concernant la population.
Echantillonnage :
Prélèvement d'échantillons.
Granulométrie :
Science ayant pour but la mesure des dimensions et la détermination
de la forme des particules des poudres.
Homogénéité :
Caractère qualitatif d'un produit, où la proportion de chaque élément
constitutif doit être constante en tout point du mélange.
Hygroscopicité :
Capacité d'un produit à adsorber l'humidité atmosphérique.
Individu:
Un individu peut être:
- un objet concret ou conventionnel sur lequel un ou plusieurs
caractères peuvent être observés.
- une quantité définie de matière sur laquelle un ou plusieurs
caractères peuvent être observés.
- une valeur observée d'un caractère quantitatif ou une modalité
d'un caractère qualitatif.
Mélange:
Réunion d'un ensemble de matières premières différentes pour
former un tout le plus homogène possible.
-89-
Mélange parfait:
Toutes les particules de chaque composant du mélange sont
distribuées uniformément parmi toutes les particules de l'autre composant au
sein de la masse de poudres.
Particules:
Eléments solides s'appliquant aux parties d'une phase dispersée qui
sont séparées de leur environnement par une surface continue.
Plan d'échantillonnage:
Plan selon lequel on prélève un ou plusieurs échantillons en vue
d'une information à recueillir et éventuellement d'une décision à prendre.
Population:
Ensemble des individus pris en considération.
Poudre:
Système dispersé et discontinu de particules séparées par une phase
gazeuse mobile.
Qualification:
Caractérisation d'un matériel en lui donnant une qualité.
Qualité:
Aptitude d'un produit ou d'un service à satisfaire les besoins des
utilisateurs.
Validation:
Opération destinée à démontrer que tout procédé et toute procédure
utilisés pour la fabrication, le conditionnement ou le contrôle d'un produit
conduisent effectivement aux résultats attendus.
TABLE DES MATIERES
- 91 -
INTRODUCTION 10
l. LE MELANGEUR A SPIRALE ET SA QUALIFICATION 13
I.1 L'APPAREIL 13
I.1.1 Le principe de fonctionnement
I.1.2 Les caractéristiques techniques
I.1.2.1 Le mélangeur à spirale n°l
I.1.2.2 Le mélangeur à spirale n°2
I.2 LES AUTRES MELANGEURS 16

I.2.1 Les mélangeurs à cuve mobile
I.2.2 Les mélangeurs à cuve fixe
I.2.2.1 Horizontaux
I.2.2.2 Verticaux
I.2.3 Les mélangeurs divers
I.3 LA QUALIFICATION 20
I.3.1 Les B.P.F.
I.3.2 La qualification du mélangeur
I.3.3 Les plans d'expériences
I.3.3.1 Généralités
I.3.3.2 Démarche par plans d'expériences
CONCLUSION 24
- 92 -
II. LE MELANGE DES POUDRES PHARMACEUTIQUES 26
II.1 LES THEORIES SUR LE MELANGE 26

II.1.1 Les mécanismes du mélange
II.1.2 Les catégories de mélange
II.1.2.1 Les mélanges randomisés
II.1.2.2 Les mélanges ordonnés
11.1.2.3 Le mélange total
II.1.3 le démélange ou ségrégation
II.1.3.1 Les causes particulaires
II.1.3.2 Les mécanismes du démélange
11.2 LES FACTEURS D'HOMOGENEITE 33

II.2.1 L'homogénéité
11.2.2 Les facteurs particulaires
II.2.2.1 Les propriétés intraparticulaires
II.2.2.2 Les propriétés interparticulaires
11.2.3 Les facteurs externes
II.3 CONTROLE DE L'HOMOGENEITE 40

II.3.1 L'échantillonnage
11.3.1.1 Représentativité
II.3.1.2 Le plan d'échantillonnage des essais
11.3.2 Analyse de l'échantillon-validation
ii.3.3 Expression des résultats - Indices de mélange
II.4 HOMOGÉNÉITÉ ET EXIGENCES PHARMACEUTIQUES 45

- 93 -
III. ESSAIS 47
ID.1 MELANGE BINAIRE (faculté de Grenoble) 47

III.1.1 Caractérisation des poudres
III.1.2 Plan de qualification
ID.1.3 Résultats
ID.2 MELANGE POUR COMPRESSION

(SYNTHELABO RECHERCHE) 55
ID.2.1 Caractérisation des poudres
ID.2.2 Plan de qualification
III.2.3 Résultats
III.3 MELANGES BINAIRES (ROUSSEL UCLAF) 64
III.3.1 Caractérisation des poudres

ID.3.2 Plan de qualification
III.3.3 Résultats
ID.4 PERFORMANCES DU MELANGEUR A SPIRALE 72
CONCLUSION 74
BIBLIOGRAPHIE 76
DEFINITIONS 88
A UT 0 R I S AT I 0 N D' I MP R E S S I 0 N
-------------------------------------------------
De la Thèse dont l'intitulé est : bt: VE Lo PPz: H Efl/l ET Qu-AL 1F1 l-ff/JOJ\/
))0 ôù VE Av H f L 4 W' GE uA A -S.Pt RA L t
et.LLI Ef\
vu Le Président du Jury
GRENOBLE, le ).", _3
vu Le Président de l'Université
Joseph FOURIER GRENOBLE I
Sciences. Technologie. Médecine
GRENOBLE, le )4/ oJ /jo
DÉVELOPPEMENT ET QUALIFICATION
DU NOUVEAU MÉLANGEUR À SPIRALE CELLIER ,
Thèse de Doctorat d'Etat en Pharmacie - Grenoble 1 - 1990
MOTS CLES:
Mélangeur à spirale, Poudres, Homogénéité, Echantillonnage, Mélange,
Qualification. " ,,
RESUME:
Pour le marché pharmaceutique, un mélangeur de poudres novateur est
à développer. Il faut démontrer ses capacités d'homogénéisation sur des formules
usuelles de mélange.
Les caractéristiques techniques et le fonctionnement de l'appareil sont
décrit puis comparés aux nombreux mélangeurs existants. L'instruction relative
aux Bonnes Pratiques de Fabrication et de Production· Pharmaceutique fournit le
schéma directeur des essais. Ces derniers sont regroupés par plans d'expériences.
Les mécanismes de mélange sont définis à partir du mouvement des
systèmes particulaires du matériau pulvérulent.
Le concept d'homégénéité est utilisé pour qualifier . les mélanges
obtenus. Sur des prélèvements représentatifs, effectués selon un plan
d'échantillonnage précis, un degré d'homogénéité est calculé après dosage du
traceur. Or la reproductibilité des doses administrées aux malades nécessite un
seuil d'hétérogénéité acceptable; la fixation de normes devant permettre d'assurer
la meilleure qualité possible.
Ces essais ont permis de mettre le mélangeur à spirale en conformité
avec les normes de Bonne Pratique de Fabrication.
Sur un mélange binaire constitué de lactose à bon écoulement, le
coefficient de variation sur la teneur en traceur a une valeur correspondant aux
exigences pharmaceutiques. Les performances obtenues sont supérieures à un
1
autre mélangeur à cuve mobile, le TURBULA.

Sur un mélange pour compression à 5 composants, dont 3 présentent
des tendances nettes à l'agglomération, le mélangeur à spirale répond arix
exigences pharmaceutiques et réalise une homogénéité comparable à celle obtenue
sur le LODIGE.
Avec des conditions opératoires plus sélectives, une concentration en
traceur à un pour mille, un excipient à très bonne coulabilité permet d'atteindre le
seuil d'homogénéité de 5%. . 'l

1990GRE17037 - Le Bourgeois - Thierry - SO - Dif

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Développement et qualification du nouveau mélangeur à

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Domaine de la Merci - La Tronche

ANNEE: 1990 N° D'ORDRE i '1-

Présentée à l'Université Joseph FOURIER GRENOBLE 1

Monsieur Thierry LE BOURGEOIS

Cette thèse sera soutenue publiquement le 17 septembre 1990

Devant Madame le Professeur A. VERAIN, Président du Jury

UNIVERSITE Joseph FOURIER GRENOBLE I - Sciences Technologie

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ANNEE: 1990 N°D'ORDRE:

Présentée à l'Université Joseph FOURIER GRENOBLE 1

Monsieur Thierry LE BOURGEOIS

Cette thèse sera soutenue publiquement le 17septembre1990

Devant Madame le Professeur A. VERAIN, Président du Jury

CELLIER Division Industries

Directeur de thèse : Maître de stage :

Lieux des essais :

Madame le Professeur A. VERAIN

Monsieur le Professeur C. JEANNIN

Madame A-M. BRONNE

L'équipe de pharmacotechnie de la faculté pour son aide technique et sa

Que tous veuillent bien trouver ici le témoignage de ma respectueuse gratitude.

Monsieur J-P. ZAMBA UX

Enfin ces travaux n'auraient pu aboutir sans le soutien de :

Avec l'équipe CELLIER Industries, que tous reçoivent ici l'expression de ma

L'équipe de pharmacotechnie des Laboratoires SYNTHELABO RECHERCHE,

Toute l'équipe du Développement Pharmaceutique Industriel, pour son soucis

Monsieur J.F. CORDOLIANI

Une telle diversité de compétences souligne la richesse de ce stage.

Soyez assurés de ma profonde affection.

CELLIER Industries conçoit, fabrique et assemble des

Pour le marché pharmaceutique, un mélangeur de poudres novateur

-La conception du programme d'essais et les premiers travaux ont

Les caractéristiques techniques et le fonctionnement de l'appareil

Même si l'opération de mélange (définition) est l'un des procédés

obtenus, randomisés, structurés ou mixtes. Mais les mêmes mouvements

Le concept d'homogénéité (déf.) est utilisé pour qualifier le mélange

Malgré tout le soin apporté à l'opération de mélange et en raison des

"CHARGEMENT - MÉLANGE" "VIDANGE"

1-1-2 Les caractéristiques techniques

1-1-2-1 Le mélangeur à spirale n°1

Seule la cuve-spirale entre en rotation à l'aide d'un

Le chargement s'effectue à l'arrêt, l'orifice de la cuve mobile en

1-1-2-2 Le mélangeur à spirale n° 2

- Cuve-spirale inox à polissage électrolytique reliée à la terre

Une armoire électrique séparée renferme toute l'électronique et

Après cette présentation du mélangeur à spirale, son mode

1-2 LES AUTRES MELANGEURS

1-2-1 Les mélangeurs à cuve mobile

Le mélangeur à spirale fait partie de cette catégorie. Les

1-2-2 Les mélangeurs à cuve fixe

1-2-3 Les mélangeurs divers

Le principe du mélange de l'appareil à spirale ainsi exposé, il

I-3-1 Les B.P.F.

Il faut garantir que les médicaments délivrés offrent et conservent la

Pour le mélangeur à spirale, ses caractéristiques générales doivent