UE 2.

11

PHARMACOLOGIE
ET THÉRAPEUTIQUES
UE 2.11 / Semestre 1

André Le Texier
Docteur en pharmacie
Professeur de biochimie – génie biologique
Kamel Abbadi
Professeur agrégé de biochimie – génie biologique
Responsable de l’enseignement de l’UE 2.1 à l’IFSI
Poissy-Saint-Germain-en-Laye
Pierre Jacquot
Docteur en biologie
Professeur agrégé de biochimie – génie biologique

Collection dirigée par Kamel Abbadi

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 Sommaire

Partie 1
Les principes de chimie pertinents à la pharmacologie

Cours 1 Structure de la matière : de l’atome aux intéractions chimiques...........................8

Cours 2 La chimie des solutions........................................................................................................................ 16
Applications professionnelles 3 ....................................................................................................... 22

Partie 2
Médicament et formes galéniques

Cours 4 Définition et conception du médicament................................................................................ 26

Cours 5 Dénominations et classifications des médicaments...................................................... 32
Cours 6 Aspects réglementaires des médicaments............................................................................ 38
Cours 7 Voies d’administration et formes galéniques des médicaments.......................... 47
Situations cliniques 8........................................................................................................................................ 58

Partie 3
Pharmacocinétique

Cours 9 Résorption des médicaments........................................................................................................... 65

Cours 10 Distribution des médicaments...................................................................................................... 74
Cours 11 Métabolisme des médicaments..................................................................................................... 80
Cours 12 Excrétion des médicaments............................................................................................................ 86
Cours 13 Investigations pharmacocinétiques.......................................................................................... 92
Situations cliniques 14................................................................................................................................... 108

Partie 4
Pharmacodynamie

Cours 15 Les principaux mécanismes d’action des médicaments........................................ 113

Cours 16 Aspects pharmacodynamiques qualitatifs et quantitatifs................................... 146
Cours 17 Effets des médicaments et leurs variations.................................................................... 156
Applications professionnelles 18.................................................................................................... 171

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 Partie 5
Dosages, préparations, solvants et solutés

Cours 19 Prérequis...................................................................................................................................................... 176

Cours 20 Le dosage.................................................................................................................................................. 180
Cours 21 La préparation......................................................................................................................................... 184
Applications professionnelles 22.................................................................................................. 190

Partie 6
Risques et dangers de la médication, la prescription

Cours 23 Cadre réglementaire de la prescription.............................................................................. 194

Cours 24 Risques et dangers de la médication.................................................................................. 199
Cours 25 Prévention de la iatrogénie médicamenteuse.............................................................. 208
Applications professionnelles 26.................................................................................................. 216
Situations cliniques 27.................................................................................................................................. 219

Partie 7
Entraînement et évaluation
Évaluations 28.......................................................................................................................................................... 224
Évaluations 29.......................................................................................................................................................... 227
Évaluations 30.......................................................................................................................................................... 232
Évaluations 31............................................................................................................................................................ 236
Évaluations 32.......................................................................................................................................................... 241
Évaluations 33.......................................................................................................................................................... 246

Bibliographie................................................................................................................................................................................ 250
Index ................................................................................................................................................................................................. 251
Table des matières ............................................................................................................................................................... 253

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11832_.indb 6 16/06/11 08:33
 Les principaux mécanismes 15
d’action des médicaments

COURS
Pour la très grande majorité des principes actifs médicamenteux, le
mécanisme d’action au niveau moléculaire repose sur une interaction
avec une structure cible qui appartient à l’organisme. Les mécanismes
au niveau de structures cibles qui appartiennent à des agents
pathogènes (bactéries, virus, …) ne seront pas abordés ici.

I Communication cellulaire et messagers

In vivo, les fonctions physiologiques sont dépendantes d’échanges d’informations. En ce qui
concerne les cellules, les communications intercellulaires reposent sur l’émission et la récep-
tion de signaux. Le mécanisme d’action des médicaments fait intervenir une modulation du
fonctionnement de leurs cibles cellulaires ou moléculaires.

A Modalités de la communication cellulaire

Deux types d’interactions permettent la communication cellulaire : celles liées à un contact
direct, celles mettant un jeu des messagers chimiques.

1. Interactions basées sur un contact direct

Il s’agit des interactions dites juxtacrines. Elles intéressent des contacts entre deux cellules
ou entre une cellule et la matrice extracellulaire.
Les jonctions intercellulaires de type « gap », les molécules d’adhérence intercellulaire de type
CAM (Cell Adhesion Molecules, glycoprotéines transmembranaires), et les molécules d’adhésion
avec la matrice extracellulaire, les SAM (Substrate Adhesion Molecule), déclenchent des signaux
mécaniques et/ou chimiques.

2. Interactions mettant en jeu un ou plusieurs messagers

La sécrétion de messagers chimiques permet une action à plus ou moins grande distance sur
des cibles cellulaires.
Quatre stratégies principales de communication par signaux chimiques sont observées.
a. La communication endocrine
L’hormone (premier messager), synthétisée par la cellule endocrine, est libérée dans la circu-
lation sanguine générale. Elle agit à distance sur la cellule cible qui possède un récepteur spé-
cifique de cette hormone. Ce mode de communication présente deux autres caractéristiques :
il est lent en raison du délai nécessaire pour que le premier messager atteigne sa cible, et il
entraîne une dispersion du signal dans l’organisme.
b. La communication paracrine
Le signal chimique est libéré dans le milieu extracellulaire et agit seulement sur les cellules voi-
sines : c’est un médiateur chimique local. Il est rapidement détruit. Ce processus concerne
des peptides du tube digestif, des médiateurs libérés au cours des phénomènes inflamma-
toires (chimiokines/cytokines).
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 Les principaux mécanismes d’action des médicaments

c. La communication autocrine
La cellule possède des récepteurs membranaires qui lui permettent de répondre au signal
qu’elle (ou un type cellulaire identique) produit elle-même. Ce mode particulier de commu-
nication concerne notamment les cytokines.
d. La communication synaptique chimique
Le messager est libéré dans une fente synaptique, zone de contact séparant deux cellules exci-
tables (ex : neurone/neurone ou neurone/cellule musculaire). Il a des effets à la fois de type
paracrine (récepteurs postsynaptiques) et de type autocrine (récepteurs présynaptiques). Le
premier messager (neurotransmetteur) est libéré par l’élément présynaptique et agit sur l’élé-
ment postsynaptique d’une jonction spécialisée, avec une dispersion limitée du signal, ce qui
la distingue de la communication par voie endocrine.

Fig. 41 Différents modes de communication par messagers intercellulaires

B Diversité des messagers

Les messagers intercellulaires sont des enzymes, des neurotransmetteurs, des hormones, des
cytokines synthétisés par des cellules spécialisées.
• Ce sont, sur le plan chimique, des molécules liposolubles (hormones stéroïdes), des molé-
cules hydrosolubles (peptides, cytokines) ou des radicaux gazeux (NO).
• Sur le plan mécanistique, les médicaments vont se comporter comme des modulateurs par
inhibition ou stimulation de la transmission du message au niveau de la cellule-cible.

C Rencontre Médicament-Cible
Pour qu’un médicament de faible poids moléculaire, puissent interagir avec sa cible, une ren-
contre est nécessaire. La concentration du médicament au niveau de la cible doit donc être
suffisante. Ceci dépend directement de la quantité de médicament administrée, de sa capacité
d’atteindre la cible (phases galéniques et pharmacocinétiques) et enfin de son affinité et de sa
spécificité pour cette cible.
Ces deux dernières notions sont intimement liées à la complémentarité structurale et
électronique existant entre les molécules de médicament et la cible.

114

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 COURS

15

Fig. 42 Diversité des cibles médicamenteuses

II Cible 1 des médicaments : les récepteurs

On observe que les médicaments les plus efficaces agissent à des doses très faibles. Les
concentrations sanguines en principes actifs mesurées sont alors généralement comprises
entre quelques microgrammes et quelques nanogrammes par mL.
L’action d’un principe actif à une concentration aussi faible doit donc pouvoir s’exercer au
niveau de sites privilégiés. Ces sites privilégiés sont appelés récepteurs.

Le concept de « récepteur » n’est pas récent. L’un des physiologistes les plus remarquables du XIXe
siècle, Claude Bernard (1813-1878), avait démontré en 1856 que le curare agissait sur la jonction
neuromusculaire et ce de façon spécifique, sans pouvoir démontrer l’existence d’une structure
capable de le fixer.
Plus tard, Paul Ehrlich (1854-1915) développe une théorie de la réaction immunitaire où inter-
viennent les chaînes latérales des récepteurs présents à la surface des cellules et qui ne se lient
qu’à certains groupes chimiques des toxines. Ses travaux ultérieurs viendront confirmer l’existence
de récepteurs. Il prouve en effet que « les substances n’agissent pas si elles ne se fixent pas » (Cor-
pora non agunt nisi fixata). L’isolement du récepteur nicotinique de l’acétylcholine, au début des
années 1970, constitua une preuve définitive de la réalité des récepteurs. En utilisant des molécules
marquées radioactivement, il a été possible de suivre et quantifier l’interaction de la substance
radioactive avec son récepteur

A Définition des récepteurs

On peut définir un récepteur comme une molécule ou plus généralement un groupement
de molécules protéiques qui appartient à la structure cellulaire et qui possède une configu-
ration spatiale particulière lui permettant de fixer une substance, le ligand, biologiquement
active, c’est-à-dire qui montre une activité intrinsèque.
• Un récepteur devra ainsi être activé par des messagers ou stimuli d’origine extracellulaire
pour engendrer un effet physiologique (ou physiopathologique) au niveau de la cellule.
• Les protéines réceptrices sont localisées dans différentes structures cellulaires : la mem-
brane plasmique, le cytosol ou le noyau.

115

11832_.indb 115 16/06/11 08:39

 Les principaux mécanismes d’action des médicaments

En résumé, les récepteurs possèdent deux fonctions étroitement liées :

– la reconnaissance du ligand : elle met tout particulièrement en jeu les propriétés d’affi-
nité et de spécificité ;
– la transformation de l’interaction du ligand et de son récepteur en un signal qui se traduit
par une réponse biologique. C’est le phénomène de transduction du signal.
Récepteur et non « accepteur ». Les deux termes sont proches mais non équivalents. On parlera
simplement d’« accepteur » lorsque la structure concernée fixe seulement une molécule sans
entraîner d’effet biologique. C’est le cas pour les sites de fixation à des protéines de transporteurs
(ex : transporteur du glucose) ou pour des sites de fixation sur des protéines plasmatiques (ex :
albumine).

B Caractéristiques des récepteurs

Pour qu’un site de fixation cellulaire d’une substance active puisse être reconnu comme un
récepteur, il faut qu’il présente un certain nombre de caractéristiques. Malgré leur diversité,
tous les récepteurs partagent ces caractéristiques communes concernant leur site de liaison.

1. Spécificité
Un récepteur possède une capacité de liaison à un ligand spécifique. Un récepteur choliner-
gique fixera l’acétylcholine et non l’adrénaline.
La spécificité repose sur la conformation spatiale et sur les propriétés physicochimiques du
ligand. Ainsi, une molécule pourra se fixer uniquement à certains sous-types de récepteurs et
non aux autres sous-types (existence de récepteurs β1 noradrénergiques au niveau du myo-
carde et β2 au niveau des poumons parmi les récepteurs β noradrénergiques)

2. Réponse caractéristique
La fixation d’un ligand spécifique sur le récepteur doit déclencher une réponse physiologique
caractéristique, proportionnelle à la quantité de ligand fixé.

3. Distribution régionale
Un récepteur doit présenter une distribution régionale caractéristique dans l’organisme.
Cette régionalisation de la localisation peut être étudiée à l’aide de techniques d’imagerie très
sophistiquée. En outre, on note qu’au sein d’une région donnée, la répartition des récepteurs
d’un type donné n’est pas homogène.

Exemple
Étude de récepteurs situés au niveau du SNC par tomographie par émission de positons ou TEP.

4. Saturation
Le nombre de récepteur, même variable selon les cellules concernées, est déterminé. Même
dans le cas d’un excès de ligand, si tous les sites de liaison sont liés à une molécule de ligand,
il ne sera pas possible d’obtenir un effet biologique plus important.
On parle de sites de liaisons saturables.

116

11832_.indb 116 16/06/11 08:39

 20
Le dosage
COURS

Nous avons vu que la posologie précise la dose et la fréquence

d’administration d’un médicament après l’étude du dosage et des
modalités d’administration. Elle dépend et demeure spécifique du
principe actif, mais d’autres facteurs sont considérés lors de cette
étude comme la voie d’administration, la pathologie et le patient.

I La notion de dose
L’étude menée au cours de la demande d’autorisation de mise sur le marché permet de définir
les doses usuelles et maximales par prise et par 24 h.
La dose usuelle correspond à la quantité de médicament et à la fréquence d’administration
par 24 h permettant d’obtenir les meilleurs effets thérapeutiques sur le plus grand nombre.
Cette dose usuelle doit être modulée par le contexte clinique.
Il est possible de décomposer la dose usuelle en :
– dose unitaire correspondant à la dose de médicament par prise ;
– dose journalière correspondant au cumul des doses unitaires par 24 h ;
– dose totale du traitement correspondant au cumul des doses journalières à ne pas dépasser.
La dose maximale correspond à la dose à ne pas dépasser par 24 h.

II L’adaptation de la posologie à la voie d’administration

et à la pathologie
La posologie peut être adaptée en fonction de la voie d’administration. Nous avons vu que
la biodisponibilité absolue varie en fonction du mode d’administration et que, parfois, seule
une faible fraction de la quantité administrée se retrouve dans la circulation générale après
administration orale.
De manière générale les posologies déterminées pour la t utilisé
: médicamen
voie orale sont supérieures à celles de la voie injectable. Analgésique
la douleur
pour éliminer
La pathologie est aussi décisive dans l’adaptation de la t utilisé
: médicamen
Antipyrétique
posologie puisqu’un même principe actif peut être uti- pour comba
ttre la fièvre
lisé pour plusieurs pathologies.

Acide acétylsalicylique et variation de la posologie !

Sur le thème de la voie d’administration : cette molécule est utilisée dans le traitement symptoma-
tique des douleurs d’intensité légère à modérée et/ou des états fébriles. L’utilisation de cette molé-
cule comme analgésique et antipyrétique se fait par une posologie adaptée à raison, chez l’adulte,
de 0,5 à 1 g/prise de 1 à 3 fois par jour sans dépasser 6 g/j. L’administration de cette molécule par
voie I.M. ou I.V. lente est réalisée selon une posologie de 0,5 à 1 g/injection sans dépasser 4 g/j.
Sur le thème de la pathologie : cette molécule est aussi utilisée comme antiagrégant plaquettaire
notamment après un premier accident ischémique myocardique ou cérébral. Dans ce cas elle est
administrée le plus précocement après l’infarctus et pendant 5 semaines au minimum pour des
doses comprises entre 75 et 300 mg/j en une prise.

180

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 III L’adaptation de la dose au patient
La pharmacopée française rassemble les doses usuelle et maximale pour un grand nombre de
médicaments. Ces valeurs constituent le point de départ de la réflexion menée par le clinicien
dans l’adaptation d’un traitement.

A L’adulte
Le poids du patient permet d’adapter le traitement. En effet, la présence importante de tissu
adipeux fait apparaître une zone de stockage à considérer dans la mise en place du traitement
lorsque le principe actif est lipophile. La posologie de certains traitements est calculée pour
une surface corporelle. Des abaques permettent de déterminer à partir de la taille et du poids
cette surface.

Traitement du cancer du sein protocole FUN, posologie exprimée en mg/m2

Durée
Noms de Mode Formes Voies Dose
DCI Calendrier du
spécialité d’action galéniques d’administration unitaire
cycle
Perfusion
5-fluoro- Fluoro Flacon à 750 mg/ Du jour 1
Antimétabolite intraveineuse
uracile Uracile 50 mg/mL m2 au jour 5
continue

Inhibiteur de 21 jours
la tubuline Perfusion
Flacon 30 mg/ Jour 1 et
Vinorelbine Navelbine Poison du intraveineuse de
50 mg/5 mL m2 jour 5
fuseau 10 min
mitotique

L’état des fonctions physiologiques et principalement d’élimination est pris en compte dans
l’adaptation de la dose. En effet une fonction rénale diminuée peut augmenter la demi-vie
d’un principe actif dont l’élimination est principalement rénale.
Enfin, une adaptation tiendra compte des périodes de grossesse et d’allaitement.

B Gériatrie
L’altération de l’efficacité des fonctions organiques au cours du vieillissement requiert une
adaptation des doses administrées.

D’après Principle of Mammalian Aging, Robert Rothenberg Kohn, Prentice-hall, 1978.

Fig. 72 Pourcentage de fonction résiduelle de la filtration rénale en fonction de l’âge.

181

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 Le dosage

Lorsque le médicament est principalement éliminé par les reins il devient primordial d’éva-
luer la clairance rénale. Nous avons vu que la méthode de Cockroft et Gault permet d’obte-
nir une valeur de la clairance créatinine à partir de la créatinine sanguine prenant en compte
l’âge du patient.
[(140 – âge (années)) ¥ Poids (kg ) ¥ 1, 23]
Clairancecréatinine  
créatininémie ( µmol / L )
Cette formule est ajustée chez la femme en raison de la différence de masse musculaire en appli-
quant le facteur correctif 0,85.

La valeur normale de la clairance de la créatinine étant de 85 à 125 mL/mn pour une surface
corporelle de 1,73 m2 (éventuellement corrigée en fonction de la surface corporelle réelle du
patient) on peut donc apprécier la fonction rénale.

Demi-vie plasmatique augmentée et adaptation du dosage !

L’altération des fonctions d’élimination au cours du vieillissement modifie la demi-vie plasmatique de
certains principes actifs. Le graphe montre comment ces valeurs sont très nettement augmentées
pour la lidocaïne et pour l’ampicilline et ne semblent pas affectées pour la propicilline. Ces données
sont essentielles pour l’adaptation de la posologie en gériatrie.

D’après Pharmacologic Aspects of Aging, Louis Pagliaro, Ann Pagliaro, Mosby, 1983.

Fig. 73 Évolution de la demi-vie plasmatique de principe actif en fonction de l’âge

C Pédiatrie
Le document 21 décrit les différentes tranches d’âge en pédiatrie.

Doc. 21 Tranches d’âge en pédiatrie

Prématuré
Nouveau-né < 1 mois
Nourrisson 1 mois à 24 mois
Enfant 2 ans à 15 ans Petite enfance 2 à 6 ans
Enfance moyenne 6 à 12 ans
Adolescence 12 à 15* ans

* La période de l’adolescence est communément comprise entre 12 et 16 ans, mais la limite supérieure
en pharmacologie a été arrêtée à 15 ans.

182

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 COURS

20
La posologie doit être adaptée pour les enfants en raison des aspects physiologiques particu-
liers et des paramètres anatomiques (poids et surface corporelle) observés au cours de cette
période.
En effet certaines voies métaboliques sont encore immatures chez le nouveau-né ainsi que
certaines fonctions organiques notamment la fonction rénale.
La dose peut être adaptée en fonction de la surface corporelle selon la formule suivante :
surface corporelle de l'enfant (m2 )
Dose enfant  dose adulte ¥
surface corporelle de l'adulte (m2 )

La surface corporelle d’un adulte étant de 1,73 m2 la formule s’écrit alors :

surface corporelle de l'enfant (m2 )
Dose enfant  dose adulte ¥
1, 73
Le document 22 décrit le pourcentage de la dose adulte à administrer en fonction de la surface
corporelle en rappelant les caractéristiques de chaque tranche d’âge.

Doc. 22 Dosage adulte en fonction de la surface corporelle

Poids (kg) Âge approximatif Surface corporelle Pourcentage de la dose adulte

(m2)
3 Nouveau né 0,2 12

6 3 mois 0,3 18

10 1 an 0,45 28

20 5,5 ans 0,8 48

30 9 ans 1 60

40 12 ans 1,3 78

50 14 ans 1,5 90

60 Adulte 1,7 102

70 adulte 1,76 103

D’après Handbook of Pediatrics, 14 th ed. Mc Graw-Hill Companies, Inc.

Il est aussi possible d’adapter la posologie en fonction de l’âge, selon les règles de Young et
Fried, ou en fonction du poids selon la règle de Clark :
âge (ans)
• Règle de Young (enfants de 2 ans et plus) : Dose enfant  dose adulte ¥
âge  12
âge (mois)
• Règle de Fried (jusqu’à 2 ans) : Dose enfant  dose adulte ¥
150
Poids (kg )
• Règle de Clark : Dose enfant  dose adulte ¥
70

183

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 Table des matières

Partie 1
Les principes de chimie pertinents à la pharmacologie
Cours 1 Structure de la matière : de l’atome aux interactions chimiques...................................8
I L’atome, la liaison covalente et formes ioniques........................................................................................................8
A L’atome..........................................................................................................................................................................................8
B La liaison covalente....................................................................................................................................................................9
C L’ionisation................................................................................................................................................................................10
II Les différentes forces chimiques.......................................................................................................................................10
A Liaisons fortes...........................................................................................................................................................................10
B Liaisons faibles..........................................................................................................................................................................10
1. Cas de la liaison dite hydrogène ........................................................................................................................................10
2. Interactions hydrophobes...................................................................................................................................................12
3. Interactions ioniques...........................................................................................................................................................12
4. Les autres interactions.........................................................................................................................................................13
5. Comparaison des interactions et modalités de l’association.........................................................................................14

Cours 2 La chimie des solutions.................................................................................................................................16

I La concentration.........................................................................................................................................................................16
II La réaction chimique................................................................................................................................................................17
A Les types de réaction................................................................................................................................................................17
B L’étude des réactions chimiques...........................................................................................................................................17
1. Constante d’équilibre..........................................................................................................................................................17
2. Le pH......................................................................................................................................................................................18
3. Comportement acide et basique de l’eau..........................................................................................................................18
4. Les acides et les bases...........................................................................................................................................................19

Applications professionnelles 3
Application 1 - La chimie de l’aspirine......................................................................................................................22
Conclusion...........................................................................................................................................................................................23

Partie 2
Médicament et formes galéniques
Cours 4 Définition et conception du médicament.........................................................................................26
I Domaines de la pharmacologie...........................................................................................................................................26
II Médicament...................................................................................................................................................................................26
A Définition...................................................................................................................................................................................26
1. Article L.5111-1 CSP............................................................................................................................................................27
2. Extensions et limites de la définition................................................................................................................................27
B Conception d’un médicament..............................................................................................................................................27
1. Phase de recherche...............................................................................................................................................................27
2. Phase de développement.....................................................................................................................................................28

Cours 5 Dénominations et classifications des médicaments...............................................................32

I Dénominations des médicaments......................................................................................................................................32
A Spécialités pharmaceutiques.................................................................................................................................................32
1. Caractéristiques de la dénomination.................................................................................................................................32
2. Mentions obligatoires..........................................................................................................................................................32
B Préparation magistrale............................................................................................................................................................33
C Préparation officinale..............................................................................................................................................................33
D Préparation hospitalière.........................................................................................................................................................33
E Spécialités génériques..............................................................................................................................................................33
F Médicaments homéopathiques............................................................................................................................................34

253

11832_.indb 253 16/06/11 08:47

 II Classifications des médicaments.......................................................................................................................................34
A Classement par dénomination commune internationale (DCI)..................................................................................35
B Classement par action thérapeutique.................................................................................................................................35
C Classification selon le système ATC/DDD........................................................................................................................35
1. Classification anatomique, thérapeutique et chimique ou ATC...................................................................................35
2. Système ATC/DDD..............................................................................................................................................................35
D Autres modes de classement les médicaments..................................................................................................................37

Cours 6 Aspects réglementaires des médicaments.....................................................................................38

I Pharmacopée................................................................................................................................................................................38
A Définition...................................................................................................................................................................................38
B Rôle de la pharmacopée..........................................................................................................................................................38
II Obligations réglementaires...................................................................................................................................................38
A Obtention d’une autorisation de mise sur le marché......................................................................................................38
B Répertoire des spécialités pharmaceutiques......................................................................................................................40
C Délivrance des spécialités pharmaceutiques......................................................................................................................41
1. Substances vénéneuses........................................................................................................................................................41
2. Étiquetage des spécialités pharmaceutiques de la liste I et de la liste II.......................................................................43
3. Ordonnance sécurisée..........................................................................................................................................................44
4. Aspects particuliers de prescription..................................................................................................................................45
D Conditions de détention.........................................................................................................................................................45
E Prescripteurs de médicaments..............................................................................................................................................46

Cours 7 Voies d’administration et formes galéniques des médicaments...................................47

I Composition du médicament................................................................................................................................................47
A Principe actif (PA).....................................................................................................................................................................47
B Excipients...................................................................................................................................................................................47
II Voies d’administration des médicaments.....................................................................................................................48
A Choix de la voie d’administration et devenir du médicament dans l’organisme.....................................................48
B Classification des voies d’administration des médicaments.........................................................................................49
1. Voies parentérales.................................................................................................................................................................49
2. Voie orale (ou per os).............................................................................................................................................................50
3. Voie cutanée (ou transdermique).......................................................................................................................................50
4. Voies transmuqueuses (ou transmucosales).....................................................................................................................50
III Formes galéniques des médicaments.............................................................................................................................51
A Généralités.................................................................................................................................................................................51
B Formes solides ou sèches pour la voie orale......................................................................................................................52
1. Comprimés............................................................................................................................................................................52
2. Gélules...................................................................................................................................................................................53
3. Poudres et sachets................................................................................................................................................................53
4. Granulés................................................................................................................................................................................53
C Formes liquides pour la voie orale.......................................................................................................................................54
1. Sirops et suspensions buvables..........................................................................................................................................54
2. Ampoules buvables..............................................................................................................................................................54
3. Gouttes buvables..................................................................................................................................................................54
D Formes liquides injectables....................................................................................................................................................54
1. Qualités requises..................................................................................................................................................................54
2. Différentes préparations injectables..................................................................................................................................54
3. Conditionnements et administration...............................................................................................................................55
E Formes pour la voie cutanée..................................................................................................................................................55
F Formes transmuqueuses.........................................................................................................................................................55
G Formes particulières................................................................................................................................................................56
H Innovations en galénique.......................................................................................................................................................57

Situations cliniques 8
Situation clinique 1 – Prescription d’un vaccin...............................................................................................................58

254

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 Partie 3
Pharmacocinétique
Cours 9 Résorption des médicaments....................................................................................................................65
I Rappel sur les compartiments liquidiens.......................................................................................................................65
II Devenir du médicament à partir du site d’administration...................................................................................66
A Définition de la résorption....................................................................................................................................................66
B Processus appliqué à la résorption digestive.....................................................................................................................66
C Modalités de résorption..........................................................................................................................................................67
1. Diffusion passive..................................................................................................................................................................69
2. Diffusion facilitée.................................................................................................................................................................71
3. Transport actif......................................................................................................................................................................72
D Résorption digestive et premier passage hépatique.........................................................................................................72
E Paramètres influençant la résorption digestive................................................................................................................72
1. Caractéristiques propres du médicament ........................................................................................................................73
2. Caractéristiques individuelles du patient ........................................................................................................................73

Cours 10 Distribution des médicaments...............................................................................................................74

I Fixation aux protéines plasmatiques...............................................................................................................................74
A Équilibre forme libre-forme liée...........................................................................................................................................74
B Diversité des protéines plasmatiques..................................................................................................................................75
C Facteurs modifiant la liaison aux protéines plasmatiques............................................................................................75
1. Affinité pour les protéines..................................................................................................................................................75
2. Quantité de protéines plasmatiques..................................................................................................................................76
3. Concentration du médicament..........................................................................................................................................76
4. La compétition entre deux molécules...............................................................................................................................76
D Conséquences de la liaison aux protéines plasmatiques................................................................................................76
II Diffusion tissulaire.....................................................................................................................................................................77
A Principe général........................................................................................................................................................................77
B Caractéristiques de la diffusion tissulaire..........................................................................................................................77
III Facteurs modifiant la distribution.....................................................................................................................................78
Cours 11 Métabolisme des médicaments..............................................................................................................80
I Organes spécialisés dans le métabolisme....................................................................................................................80
II Mécanismes des transformations.....................................................................................................................................80
A Réactions de phase I ou de « fonctionnalisation »...........................................................................................................81
1. Diversité des réactions.........................................................................................................................................................81
2. Cas de réactions d’hydroxylation.......................................................................................................................................81
B Réactions de conjugaison ou de phase II...........................................................................................................................82
C Effets des biotransformations des médicaments.............................................................................................................83
D Facteurs influençant les biotransformations....................................................................................................................83
E Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques.............................................................................................................................84
1. Inducteurs enzymatiques....................................................................................................................................................84
2. Inhibiteurs enzymatiques....................................................................................................................................................84

Cours 12 Excrétion des médicaments.....................................................................................................................86

I Excrétion rénale..........................................................................................................................................................................86
A Structure des néphrons et structure poreuse....................................................................................................................86
B Processus de l’élimination urinaire des médicaments....................................................................................................87
1. Filtration glomérulaire........................................................................................................................................................87
2. Réabsorption tubulaire.......................................................................................................................................................88
3. Sécrétion tubulaire...............................................................................................................................................................89
II Excrétion hépatique et digestive.......................................................................................................................................89
A Bile et élimination biliaire......................................................................................................................................................90
B Cycle entéro-hépatique des médicaments..........................................................................................................................90

Cours 13 Investigations pharmacocinétiques...................................................................................................92

I But des méthodes......................................................................................................................................................................92
II Moyens techniques utilisés...................................................................................................................................................92

255

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 III Modèles de compartiments...................................................................................................................................................93
A Modèles à un compartiment.................................................................................................................................................93
B Modèles à deux compartiments............................................................................................................................................94
IV Études pharmacocinétiques selon les modalités d’administration.................................................................94
A Après administration par voie intraveineuse unique......................................................................................................94
1. Modèle à un compartiment................................................................................................................................................94
2. Modèles à deux compartiments.........................................................................................................................................96
B Après administration par voie orale unique......................................................................................................................97
C Après administrations répétées.............................................................................................................................................97
V Paramètres pharmacocinétiques évalués.....................................................................................................................99
A Paramètres liés à la résorption : la biodisponibilité.........................................................................................................99
1. Aspect quantitatif.................................................................................................................................................................99
2. Aspects cinétiques de la biodisponibilité....................................................................................................................... 101
B Paramètres liés à la distribution : le volume de distribution (Vd)............................................................................. 103
C Paramètres liés à l’élimination........................................................................................................................................... 103
1. Demi-vie t1/2 et constante d’élimination Ke.................................................................................................................. 103
2. Quantification du métabolisme et de l’élimination : notion de clairance................................................................ 104

Situations cliniques 14
Situation clinique 1 – Les diabètes sucrés.................................................................................................................... 108

Partie 4
Pharmacodynamie
Cours 15 Les principaux mécanismes d’action des médicaments................................................. 113
I Communication cellulaire et messagers...................................................................................................................... 113
A Modalités de la communication cellulaire...................................................................................................................... 113
1. Interactions basées sur un contact direct...................................................................................................................... 113
2. Interactions mettant en jeu un ou plusieurs messagers.............................................................................................. 113
B Diversité des messagers........................................................................................................................................................ 114
C Rencontre Médicament-Cible............................................................................................................................................ 114
II Cible 1 des médicaments : les récepteurs.................................................................................................................. 115
A Définition des récepteurs.................................................................................................................................................... 115
B Caractéristiques des récepteurs.......................................................................................................................................... 116
1. Spécificité........................................................................................................................................................................... 116
2. Réponse caractéristique.................................................................................................................................................... 116
3. Distribution régionale...................................................................................................................................................... 116
4. Saturation........................................................................................................................................................................... 116
5. Affinité................................................................................................................................................................................ 117
6. Réversibilité........................................................................................................................................................................ 117
7. Déplacement de la liaison................................................................................................................................................ 117
8. Modification de la conformation du récepteur............................................................................................................ 117
C Diversité des récepteurs....................................................................................................................................................... 117
D La signalisation intracellulaire........................................................................................................................................... 118
1. La conduction du signal au sein de la voie de signalisation........................................................................................ 118
2. Le contrôle de la voie de signalisation............................................................................................................................ 119
E Récepteurs canaux ioniques................................................................................................................................................ 119
1. Structure et fonctionnement des récepteurs canaux................................................................................................... 119
2. Exemple des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine.............................................................................................. 120
3. Exemple des récepteurs de type GABAA......................................................................................................................... 122
F Récepteurs enzymatiques.................................................................................................................................................... 125
1. Récepteurs tyrosine kinase............................................................................................................................................... 125
2. Récepteurs guanylate cyclase........................................................................................................................................... 128
3. Récepteurs tyrosine phosphatase.................................................................................................................................... 129
4. Récepteurs sérine/thréonine kinase................................................................................................................................ 129
5. Récepteurs des cytokines couplés à une enzyme « extrinsèque »............................................................................... 130
G Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)................................................................................................................. 131
1. Structure des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)......................................................................................... 131
2. Diversité et importance des RCPG................................................................................................................................. 132
3. Transduction du signal par les RCPG............................................................................................................................ 132
4. Protéines G hétérotrimériques........................................................................................................................................ 133

256

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 H Récepteurs nucléaires........................................................................................................................................................... 137
1. Structure générale des récepteurs nucléaires................................................................................................................. 137
2. Fonctionnement des récepteurs nucléaires................................................................................................................... 138
III Cible 2 des médicaments : les enzymes...................................................................................................................... 140
A Présence ou l’absence de cofacteurs et coenzymes........................................................................................................ 140
B Activation de pro-médicaments......................................................................................................................................... 140
C Faux-substrats........................................................................................................................................................................ 141
D Inhibition enzymatique....................................................................................................................................................... 141
1. Inhibiteurs compétitifs et inhibiteurs non compétitifs............................................................................................... 141
2. Inhibiteurs réversibles et inhibiteurs non réversibles................................................................................................... 141
IV Cible 3 des médicaments : les molécules de transport et les pompes ioniques.............................................. 143
A Transporteurs......................................................................................................................................................................... 143
B Pompes de type ATPases...................................................................................................................................................... 143
V Cible 4 des médicaments : les canaux ioniques...................................................................................................... 143
A Aspects communs aux canaux ioniques.......................................................................................................................... 143
B Canaux ioniques voltage-dépendant................................................................................................................................ 144
C Canaux ioniques activés par un messager intracellulaire............................................................................................ 144

Cours 16 Aspects pharmacodynamiques qualitatifs et quantitatifs............................................ 146

I Étude de la liaison ligand-récepteur............................................................................................................................. 146
A Principe général des études de binding............................................................................................................................ 146
B Marquage radioactif de peptides et de protéines........................................................................................................... 147
1. Marquage radioactif à l’iode 125..................................................................................................................................... 147
2. Marquage radioactif au tritium...................................................................................................................................... 147
C Séparation des complexes ligand radiomarqué-récepteurs........................................................................................ 147
D Méthodes expérimentales d’étude..................................................................................................................................... 147
1. Expériences de saturation de la liaison à l’équilibre..................................................................................................... 147
2. Expériences de déplacement de la liaison à l’équilibre................................................................................................. 150
II Étude de la relation dose - effet..................................................................................................................................... 151
A Notions d’agonistes et d’antagonistes............................................................................................................................. 151
1. Agonistes, agonistes inverses et agonistes partiels....................................................................................................... 151
2. Antagonistes...................................................................................................................................................................... 152
B Sélectivité................................................................................................................................................................................. 154
C Puissance d’une substance ou CE50.................................................................................................................................. 154

Cours 17 Effets des médicaments et leurs variations............................................................................. 156

I Variation, variabilité et interactions.............................................................................................................................. 156
II Iatrogenèse médicamenteuse........................................................................................................................................... 156
A Définition................................................................................................................................................................................ 157
B Effets imprévisibles ou prévisibles.................................................................................................................................... 157
III Interactions médicamenteuses........................................................................................................................................ 157
A Aspects généraux................................................................................................................................................................... 157
B Interactions physico-chimiques......................................................................................................................................... 158
C Interactions dépendantes de la pharmacocinétique..................................................................................................... 158
1. Phase de résorption........................................................................................................................................................... 158
2. Phase de distribution........................................................................................................................................................ 159
3. Phase de métabolisme....................................................................................................................................................... 159
4. Phase d’excrétion............................................................................................................................................................... 161
D Interactions dépendantes de la pharmacodynamie...................................................................................................... 162
1. Potentialisation................................................................................................................................................................. 163
2. Additivité............................................................................................................................................................................ 163
3. Synergie............................................................................................................................................................................... 163
4. Antagonisme...................................................................................................................................................................... 163
IV Effets nocifs............................................................................................................................................................................... 164
A Erreurs et accidents............................................................................................................................................................... 164
B Effets toxiques........................................................................................................................................................................ 164
C Effets indésirables des médicaments................................................................................................................................ 165
1. Mécanismes et classification des effets indésirables des médicaments..................................................................... 165
2. Mise en évidence des effets indésirables des médicaments......................................................................................... 168

257

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 D Pharmacovigilance................................................................................................................................................................ 169
1. Champ d’action................................................................................................................................................................. 169
2. Conditions nécessaires..................................................................................................................................................... 169
3. Décisions de la pharmacovigilance................................................................................................................................. 170

Applications professionnelles 18
Application 1 - La crise d’asthme............................................................................................................................... 171
Effet parasympatholique provoqué par les anticholinergiques............................................................................... 171
Mode d’action des β2-stimulants........................................................................................................................................... 171
La voie pulmonaire....................................................................................................................................................................... 172
Pourquoi choisit-on la voie pulmonaire par inhalation ?........................................................................................... 172
Quel principal inconvénient peut-on observer dans la forme galénique « aérosol » par voie
pulmonaire ?.................................................................................................................................................................................... 172
Quel autre type de voies permettrait un traitement en urgence de la crise d’asthme ou de crises
sévères ?............................................................................................................................................................................................... 172
Association des deux médicaments....................................................................................................................................... 172
Que cherche-t-on à créer ?......................................................................................................................................................... 172
Quel est l’intérêt de l’association des deux types de médicaments ?..................................................................... 172
Quels types d’effets indésirables pourrait-on observer avec ces deux types de médicaments ?................ 172

Partie 5
Les dosages, préparations, les solvants et les solutés
Cours 19 Prérequis.............................................................................................................................................................. 176
I Quelques bases......................................................................................................................................................................... 176
A Les puissances........................................................................................................................................................................ 176
B La règle de trois...................................................................................................................................................................... 177
II Les unités.................................................................................................................................................................................... 177
A Les quantités de soluté......................................................................................................................................................... 177
B Le solvant................................................................................................................................................................................. 178
C Les concentrations................................................................................................................................................................ 178
D Le temps et le débit............................................................................................................................................................... 179

Cours 20 Le dosage........................................................................................................................................................... 180

I La notion de dose.................................................................................................................................................................... 180
II L’adaptation de la posologie à la voie d’administration et à la pathologie............................................. 180
III L’adaptation de la dose au patient................................................................................................................................ 181
A L’adulte.................................................................................................................................................................................... 181
B Gériatrie................................................................................................................................................................................... 181
C Pédiatrie................................................................................................................................................................................... 182

Cours 21 La préparation.................................................................................................................................................. 184

I De la prescription à la préparation................................................................................................................................ 184
II Le contrôle de la prescription........................................................................................................................................... 185
III L’expression de la posologie............................................................................................................................................. 185
IV La stratégie opératoire........................................................................................................................................................ 186
A Consignes communes.......................................................................................................................................................... 186
B Choix de la stratégie.............................................................................................................................................................. 186
1. Formes prêtes à l’emploi.................................................................................................................................................. 186
2. Reconstitution................................................................................................................................................................... 188
3. Dilution.............................................................................................................................................................................. 189

Applications professionnelles 22
Application 1 - Les solutés de perfusion et de remplissage................................................................. 190
La pression osmotique................................................................................................................................................................ 190
Les préparations injectables de grand volume................................................................................................................. 191
Quelques indications des solutés cristalloïdes................................................................................................................ 192
Le remplissage vasculaire........................................................................................................................................................... 192

258

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 Partie 6
Risques et dangers de la médication, la prescription
Cours 23 Cadre réglementaire de la prescription...................................................................................... 194
I Qui prescrit les médicaments ?........................................................................................................................................ 194
A Les médecins........................................................................................................................................................................... 194
B Les autres prescripteurs....................................................................................................................................................... 195
II Qui dispense les médicaments ?..................................................................................................................................... 196
A Les pharmaciens d’officine................................................................................................................................................. 196
B Les pharmaciens à l’hôpital................................................................................................................................................ 196
III Qui administre les médicaments ?................................................................................................................................. 196
IV Information des patients..................................................................................................................................................... 197
Cours 24 Risques et dangers de la médication........................................................................................... 199
I Les effets indésirables......................................................................................................................................................... 199
A Importance des effets indésirables.................................................................................................................................... 199
B Diversité des effets cliniques indésirables....................................................................................................................... 200
C Facteurs de risques................................................................................................................................................................ 200
1. Facteurs inhérents au médicament................................................................................................................................. 200
2. Facteurs inhérents à l’état du patient............................................................................................................................. 201
3. Interactions médicamenteuses........................................................................................................................................ 201
II Mésusage..................................................................................................................................................................................... 205
A Mésusage « volontaire »....................................................................................................................................................... 205
B Erreurs, mésusage « involontaire » : des événements indésirables évitables........................................................... 206
1. Erreurs de prescription..................................................................................................................................................... 206
2. Erreurs de dispensation.................................................................................................................................................... 206
3. Erreurs d’administration ou de préparation................................................................................................................. 206
4. Erreurs de la part du patient lui-même ou défaut d’observance................................................................................ 207

Cours 25 Prévention de la iatrogénie médicamenteuse...................................................................... 208

I Organisation de la pharmacovigilance......................................................................................................................... 208
A Pharmacovigilance au niveau régional : les centres de pharmacovigilance............................................................ 208
B Pharmacovigilance au niveau national : l’Afssaps......................................................................................................... 211
C Pharmacovigilance au niveau européen........................................................................................................................... 212
D Pharmacovigilance au niveau mondial............................................................................................................................ 212
II Rôle spécifique de chacun des acteurs........................................................................................................................ 212
A Les prescripteurs.................................................................................................................................................................... 212
B Le pharmacien........................................................................................................................................................................ 213
1. Le pharmacien de ville...................................................................................................................................................... 213
2. Le pharmacien hospitalier............................................................................................................................................... 214
C Les infirmiers, infirmières................................................................................................................................................... 214
1. À domicile........................................................................................................................................................................... 214
2. En milieu de soins............................................................................................................................................................. 214
D Les patients............................................................................................................................................................................. 215

Applications professionnelles 26
Application 1 - La préparation des médicaments.......................................................................................... 216
Comment prévenir le risque d’erreur au moment de la préparation des médicaments ?............................ 216
Respect de la prescription médicale................................................................................................................................... 216
Préparation.................................................................................................................................................................................... 216
Pour les médicaments injectables....................................................................................................................................... 216
Application 2 - Administration des médicaments......................................................................................... 217
Comment diminuer les risques d’erreurs d’administration ?................................................................................... 217
À l’hôpital....................................................................................................................................................................................... 217
À domicile...................................................................................................................................................................................... 217
Application 3 - Suivi des traitements médicamenteux............................................................................ 217
Comment repérer et que faire en cas d’un effet indésirable ?................................................................................... 217

259

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 Situations cliniques 27
Situation clinique 1 – Traitement de la phlébite......................................................................................................... 219
Situation clinique 2 – Traitement de la migraine...................................................................................................... 219
Situation clinique 3 – Traitement hypocholestérolémiant.................................................................................... 220
Situation clinique 4 – Contraception et traitement.................................................................................................. 221

Partie 7
Entraînement et évaluation
Évaluation 28 Exercices d’entraînement – Médicaments et formes galéniques.... 224
I. Aspects de la réglementation............................................................................................................................................ 224
II. Composition des médicaments et formes galéniques......................................................................................... 224

Évaluation 29 Exercices d’entraînement – Étude pharmacocinétique

d’un antibiotique.................................................................................................................................................................. 227
I. Liaison aux protéines plasmatiques............................................................................................................................... 227
II. Paramètres pharmacocinétiques.................................................................................................................................... 227
III. Absorption digestive des pénicillines.......................................................................................................................... 227
IV. Métabolisme et élimination des antibiotiques...................................................................................................... 227
V. Annexe.......................................................................................................................................................................................... 228

Évaluation 30 Exercices d’entraînement – Études pharmacodynamiques........... 232

I. GABA et transmission synaptique................................................................................................................................... 232
II. Protéines G et effets muscariniques............................................................................................................................. 232

Évaluation 31 Sujet 1........................................................................................................................................................ 236

Évaluation 32 Sujet 2..................................................................................................................................................... 241
Évaluation 33 Sujet 3..................................................................................................................................................... 246

Maquette et composition : STDI

Éditions Foucher – Vanves – Juillet 2011 – 01 – MV-NG/EP
Imprimé en Italie par Lego Lavis

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