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BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1
FACULTE DE PHARMACIE
INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES
ET BIOLOGIQUES

THESE n°35

THESE

pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

présentée et soutenue publiquement le 12/04/2019 par

M. BERTAUD Bastien
Né le 17 septembre 1992
A Villefranche-sur-Saône (69)

*****

Les inhibiteurs de kinases au cœur de l’arsenal thérapeutique

du 21ème siècle

*****

JURY

Mr LE BORGNE Marc, Professeur des Universités

Mr ETTOUATI Laurent, Maître de Conférences – HDR

Mme CHERMETTE Elisabeth, Docteur en Pharmacie

BERTAUD
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 BERTAUD
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 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1

x Président de l’Université M. Frédéric FLEURY

x Présidence du Conseil Académique M. Hamda BEN HADID
x Vice-Président du Conseil d’Administration M. Didier REVEL
x Vice-Président de la Commission Recherche M. Fabrice VALLEE
x Vice-Président de la Formation et de la Vie Universitaire M. Philippe CHEVALIER

Composantes de l’Université Claude Bernard Lyon 1

SANTE

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recherche en Biologie Humaine

SCIENCES ET TECHNOLOGIES

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d'Assurance (ISFA)

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 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1
ISPB - Faculté de Pharmacie Lyon

LISTE DES DEPARTEMENTS

PEDAGOGIQUES

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE SCIENCES PHYSICO-CHIMIQUE ET PHARMACIE

GALENIQUE

x CHIMIE ANALYTIQUE, GENERALE, PHYSIQUE ET MINERALE

Monsieur Raphaël TERREUX (Pr)
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x PHARMACIEGALENIQUE -
COSMETOLOGIE
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Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU)
Madame Ghania HAMDI-DEGOBERT (MCU-HDR)
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x BIOPHYSIQUE
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Monsieur David KRYZA (MCU-PH-HDR) Madame Sophie LANCELOT (MCU - PH)
Monsieur Cyril PAILLER-MATTEI (Pr)
Madame Elise LEVIGOUREUX (AHU)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE PHARMACEUTIQUE DE SANTE PUBLIQUE

x DROIT DE LA SANTE
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x ECONOMIE DE LA SANTE
Madame Nora FERDJAOUI MOUMJID (MCU – HDR)
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Monsieur Hans-Martin SPÄTH (MCU)
4

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 x INFORMATION ET DOCUMENTATION
Monsieur Pascal BADOR (MCU - HDR)

x INGENIERIE APPLIQUEE A LA SANTE ET DISPOSITIFS MEDICAUX

Monsieur Xavier ARMOIRY (PU-PH)
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x MATHEMATIQUES – STATISTIQUES
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DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE SCIENCES DU MEDICAMENT

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x BOTANIQUE ET PHARMACOGNOSIE

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x PHARMACIE CLINIQUE, PHARMACOCINETIQUE ET EVALUATION DU

MEDICAMENT

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x ENSEIGNANTS CONTRACTUELS TEMPS PARTIEL

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x IMMUNOLOGIE
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x HEMATOLOGIE ET CYTOLOGIE
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Madame Brigitte DURAND (MCU - PH)
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x MICROBIOLOGIE ET MYCOLOGIE FONDAMENTALE ET APPLIQUEE AUX

BIOTECHNOLOGIES INDUSTRIELLES
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x PARASITOLOGIE, MYCOLOGIE MEDICALE

Monsieur Philippe LAWTON (Pr)
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DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES B

x BIOCHIMIE – BIOLOGIE MOLECULAIRE - BIOTECHNOLOGIE

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INSTITUT DE PHARMACIE INDUSTRIELLE DE LYON

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Pr : Professeur
PU-PH : Professeur des Universités, Praticien Hospitalier
MCU : Maître de Conférences des Universités
MCU-PH : Maître de Conférences des Universités, Praticien Hospitalier
HDR : Habilitation à Diriger des Recherches

BERTAUD
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Remerciements
Au Professeur Marc Le Borgne, Directeur de thèse,
Merci pour votre encadrement, votre aide précieuse, votre énergie et pour le temps que vous avez
consacré à l’élaboration de ce travail. Ce fut un réel plaisir de travailler à vos côtés.

Au Maitre de Conférences Universitaire Laurent Ettouati, Président de thèse,

Pour l’honneur que vous me faites de présider ce jury de thèse. Veuillez trouver ici l’expression de
ma profonde reconnaissance.

A Madame Elisabeth Chermette, membre du jury,

Merci d’avoir accepté de siéger parmi les membres du jury. Je suis très satisfait de pouvoir
collaborer à nouveau avec vous par le biais de cette thèse.

A mes parents,
Merci beaucoup de m’avoir accompagné, aidé et soutenu tout au long de ces études. C’est bon,
l’oiseau a quitté le nid.

A mes sœurs,
A Fanny pour son cure-dent et à Charlotte pour NHL. Merci de m’avoir diverti tout au long de ces
études.

A mes grands-parents,
Merci beaucoup d’avoir lu tout mon manuscrit. Merci pour vos encouragements, votre bienveillance
et votre soutien tout au long de ces années.

A toute ma famille,
Merci de m’avoir guidé.

A Max tho,
Sans de nombreuses heures de Fifa et de pêche, tout cela n’aurait pas été possible.

BERTAUD
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A Cedlic,
Pour cette franche camaraderie, beau jeu.

A Alex dav,
Pour ce 360° que je n’ai jamais pu voir de mes propres yeux.

A Céline,
Pour la Belgique. Et pas que.

A Chacha,
Pour ces 5 années de fou.

A Coco et Val,
Pour cette dernière ligne droite.

A Desmoulins et Joser,
Pour ces folles sorties.

A Pauline et Océane,
Pour votre humour débordant.

A tous les pote(e)s non mentionné(e)s ici que je n’ai pas oublié(e)s pour autant,
Merci pour tous.

A Toscane,
Pour ces belles promesses.

BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 10

BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Table des matières

Remerciements ................................................................................................................... 8
Table des matières ...........................................................................................................11
Liste des abréviations .......................................................................................................13
Liste des figures ................................................................................................................15
Liste des tableaux .............................................................................................................16

Introduction .......................................................................................................................17
A. Contexte de l’arrivée des thérapies ciblées.............................................................18
B. Les thérapies ciblées ..............................................................................................19
C. Kinases et inhibiteurs de kinases ............................................................................22
1. Kinome ..........................................................................................................22
2. Classification des protéines kinases..............................................................22
3. Types d’inhibiteurs de kinases ......................................................................24
Partie I – Revue de presse autour des inhibiteurs de kinases ..........................................27
A. Les inhibiteurs de kinases, au cœur de l’actualité thérapeutique ............................27
B. Deux Prix Nobel ......................................................................................................28
C. Le Glivec®, le début d’une longue lignée d’IK .........................................................30
D. Evolutions et perspectives ......................................................................................32
E. Limites de l’efficacité et de la tolérance des IKs......................................................33
F. Panorama des IKs en développement ....................................................................35
G. La course aux IKs, axe de croissance pour les laboratoires pharmaceutiques .......38
H. Prise en charge des IKs par le système de santé ...................................................40
I. Conclusion ..............................................................................................................41
Partie II – Panorama des IKs en 2019 ..............................................................................43
A. Méthodologie de la fiche standardisée d’un IK........................................................43
B. Présentation des fiches des IKs ..............................................................................46
11

BERTAUD
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 C. Conclusion ............................................................................................................159
Partie III : Production industrielle d’un inhibiteur de kinase .............................................162
A. Procédé de synthèse historique de l’imatinib ........................................................162
B. Optimisation du procédé de synthèse de l’imatinib ...............................................164
1. Exemple de la voie de synthèse de l’imatinib par Loiseleur ........................164
2. Exemple de la voie de synthèse de l’imatinib par Kompella........................165
3. Exemple de la voie de synthèse de l’imatinib par Yi-Feng Liu ....................166
4. Exemple de la voie de synthèse sur phase solide avec chauffage par micro-
ondes ..........................................................................................................168
5. Concepts innovants associés la synthèse des IKs ......................................168
6. Conclusion ..................................................................................................171
C. Procédé de synthèse à l’échelle industrielle de l’imatinib......................................172
1. Préparation du composé n°3.......................................................................175
2. Condensation du composé n°3 et n°4 .........................................................175
3. Réduction du composé n°5 .........................................................................176
4. Condensation du composé n°6 et du composé n°7. ...................................177
D. Conclusion ............................................................................................................178

Conclusion ......................................................................................................................182

Bibliographie ...................................................................................................................185
Annexes ..........................................................................................................................196

12
BERTAUD
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Liste des abréviations
x ADMET : Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination et Toxicologie
x ALK : Anaplastic Lymphoma Kinase
x AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
x ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament
x ASMR : Amélioration Service Médical Rendu
x ATU : Autorisation Temporaire d’utilisation
x CB : Crise Blastique
x CBNPC : Cancer Bronchique Non à Petites Cellules
x CPNPC : Cancer Du Poumon Non à Petites Cellules
x CSF-1R : Colony Stimulating Factor 1 Receptor
x DCI : Dénomination Commune Internationale
x EMA : European Medicines Agency
x EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor
x FDA : Food and Drug Administration
x FLT3 : Fms-Like Tyrosine kinase-3
x HER : Human Epidermal growth factor Receptor
x JAK : Janus Kinase
x GIST : Gastro Intestinal Stromal Tumor
x GSK3 : Glycogen Synthase Kinase-3
x INCa : Institut National du Cancer
x IK(s) : Inhibiteur(s) de Kinase(s)
x IPK(s) : Inhibiteur(s) de Protéine(s) Kinase(s)
x ITK(s) : Inhibiteur(s) de Tyrosine Kinase(s)
x IUPAC : International Union of Pure and Applied Chemistry
x JAK : Janus Kinase
x KIT ou SCFR : Stem Cell growth Factor Receptor
x LAL : Leucémie Aiguë Lymphoblastique
x LAL Ph+ : Leucémie Aiguë Lymphoblastique à chromosome Philadelphie
x LLC : Leucémie Lymphoïde Chronique

13

BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
x LMC : Leucémie Myéloïde Chronique
x MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase
x MEK : Mitogen-activated Extracellular signal regulated Kinase
x MET : Récepteur du facteur de croissance hépatocytaire de nature protéique
x MF : Myélofibrose
x NCBI : National Center for Biotechnology Information
x PA : Phase Accélérée
x PC : Phase Chronique
x PDB : Protein Data Bank
x PDGFR : Platelet Derived Growth Factor
x PGR : Plan de Gestion des Risques
x PRAC : Pharmacovigilance Risk Assessment Committee
x PV : Polycythémie Vraie
x RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit
x RET : receptor for GDNF-family ligands, « Glial cell-derived neurotrophic factor »
x RTU : Recommandation Temporaire d’Utilisation
x SMR : Service Médical Rendu
x VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
x VEGFR : Vascular Endothelial Growth Factor Receptor

14

BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Liste des figures
Figure 1 : Les différentes inhibitions possibles des thérapies ciblées (5) ...............................20
Figure 2 : Ensemble du kinome humain (10) ..........................................................................23
Figure 3 : (A) Réaction de phosphorylation par une kinase (11) (B) Inhibition de l’activation du
domaine tyrosine kinase par un ITK (12) ................................................................................24
Figure 4 : Phosphorylation des protéines par les kinases (1) .................................................29
Figure 5 : Mécanisme d’action de l’imatinib (28) .....................................................................30
Figure 6 : Voie de synthèse historique de l’imatinib base par Zimmermann (1993) (71) ......163
Figure 7: Voie de synthèse de Loiseleur pour la synthèse de l'imatinib (93) ........................164
Figure 8 : Voie de synthèse améliorée de l'imatinib par Kompella (93) ................................165
Figure 9 : Voie de synthèse alternative de l'imatinib et de ses analogues (98) .....................167
Figure 10 : 12 principes de la chimie verte (102) ..................................................................169
Figure 11 : Oxydation verte de l'imatinib (103)......................................................................169
Figure 12 : Synthèse en flux continu de l'imatinib et ces analogues (106)............................170
Figure 13 : "A Catch - React - Release Method" (107) .........................................................171
Figure 14: Voie de synthèse de l’imatinib améliorée à l'échelle industrielle basée sur la
synthèse de Zimmermann de 1993 (93) ...............................................................................173
Figure 15 : Voie de synthèse améliorée à l'échelle industrielle pour la production du
dichlorhydrate de l'acide 4-(4-méthylpipérazinométhyl)benzoïque (93) ................................174
Figure 16 : Cycle de vie de l'imatinib ....................................................................................181

15

BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Liste des tableaux
Tableau 1 : Bonus & Malus de l'imatinib .........................................................................51
Tableau 2 : Bonus & Malus de l'erlotinib .........................................................................55
Tableau 3 : Bonus & Malus du sunitinib .........................................................................59
Tableau 4: Bonus & Malus du sorafénib .........................................................................63
Tableau 5 : Bonus & Malus du dasatinib ........................................................................67
Tableau 6 : Bonus & Malus du nilotinib ..........................................................................71
Tableau 7: Bonus & Malus du lapatinib ..........................................................................75
Tableau 8 : Bonus & Malus du géfitinib ..........................................................................78
Tableau 9 : Bonus & Malus du pazopanib ......................................................................82
Tableau 10 : Bonus & Malus du vandétanib ...................................................................86
Tableau 11 : Bonus & Malus du vémurafenib .................................................................89
Tableau 12 : Bonus & Malus du ruxolitinib .....................................................................93
Tableau 13 : Bonus & Malus de l'axitinib ........................................................................97
Tableau 14 : Bonus & Malus du crizotinib ....................................................................101
Tableau 15 : Bonus & Malus du bosutinib ....................................................................105
Tableau 16 : Bonus & Malus du ponatinib ....................................................................109
Tableau 17 : Bonus & Malus du régorafénib ................................................................113
Tableau 18 : Bonus & Malus du dabrafénib ..................................................................117
Tableau 19 : Bonus & Malus de l'afatinib ......................................................................120
Tableau 20 : Bonus & Malus du tramétinib ...................................................................124
Tableau 21 : Bonus & Malus de l'idélalisib ...................................................................127
Tableau 22 : Bonus & Malus de l'ibrutinib .....................................................................131
Tableau 23 : Bonus & Malus du céritinib ......................................................................134
Tableau 24 : Bonus & Malus du lenvatinib ...................................................................138
Tableau 25 : Bonus & Malus du cobimétinib.................................................................141
Tableau 26 : Bonus & Malus de l'osimertinib ................................................................144
Tableau 27 : Bonus & Malus du cabozantinib...............................................................148
Tableau 28 : Bonus & Malus du palbociclib ..................................................................151
Tableau 29 : Bonus & Malus de l'alectinib ....................................................................154
Tableau 30 : Bonus & Malus du tofacitinib ...................................................................158

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BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Liste des annexes
Annexe 1 : Page de Couverture du Time................................................................197
Annexe 2 : Fiche Type d’un IK ................................................................................198
Annexe 3 : Voie de Synthèse Chimique de l’imatinib d’après « Pharmaceutical
Substances » ..........................................................................................................202
Annexe 4 : Mode Opératoire pour la Synthèse de l’imatinib à l’Echelle Industrielle203

17
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Introduction

A. Contexte de l’arrivée des thérapies ciblées

Les chimiothérapies dites “conventionnelles” ont longtemps été les seules armes
thérapeutiques mises à disposition des professionnels de santé pour traiter le cancer.
Cette classe thérapeutique agit sur le cycle de vie des cellules cancéreuses en inhibant
ou en freinant leur prolifération. Le manque de spécificité de l’action de ces molécules
impacte les tissus tumoraux et sains. De ce fait, ces traitements sont souvent à l’origine
de nombreux effets indésirables chez les patients. Ces molécules rencontrent également
des résistances aux traitements en fonction des patients.
Les limites thérapeutiques des chimiothérapies ont amené les chercheurs à développer
de nouveaux antinéoplasiques. Dans les années 2000, les thérapies ciblées avec les
inhibiteurs de kinases sont apparues (1). En 2015, les thérapies ciblées représentaient
24% des médicaments anticancéreux disposant d’une Autorisation de Mise sur le Marché
(AMM) (2).

Avant de rentrer plus dans les détails, voici la classification pharmacologique des
antinéoplasiques à laquelle appartiennent les thérapies ciblées (3) :
x Chimiothérapie cytotoxique
x Hormonothérapie
x Thérapies ciblées :
o Inhibiteurs des kinases
o Anticorps monoclonaux dont les Anticorps conjugués (en anglais
« Antibody-Drug Conjugate » (ADC))
x Autres antinéoplasiques
o Modificateurs de la réponse immunitaire
o Thérapie immunocellulaire autologue
o Anti-angiogène, inhibiteurs enzymatiques (ex : inhibiteurs des enzymes
PARP, etc.), inhibiteur du protéasome, inhibiteur(s) de la voie Hedgehog ;
agents différenciateurs ; agents photosensibiliants

18
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Le sujet de cette thèse porte sur les inhibiteurs des kinases en oncologie et dans les
autres types de pathologies.
C’est pourquoi aucune des autres classes thérapeutiques ci-dessus ne sera traitée.
Nous aborderons dans cette introduction le sujet des inhibiteurs des kinases dans le cadre
des thérapies ciblées.
Dans la première partie, nous ferons une revue de presse des articles montrant les points-
clés des inhibiteurs de kinases entre les années 2000 jusqu’à maintenant.
Dans la deuxième partie, un état des lieux sera réalisé au sujet des inhibiteurs de kinases
actuellement commercialisés en Europe.
Enfin, la troisième partie présentera la mise à l’échelle industrielle d’un inhibiteur de
kinase.

B. Les thérapies ciblées

Les thérapies ciblées ont obtenu leurs premières indications dans des pathologies
cancéreuses, c’est pourquoi nous allons évoquer celles-ci dans cette partie
essentiellement via des propos liés à l’oncologie.

Le développement d’une tumeur répond à un mécanisme de prolifération cellulaire

anarchique, incontrôlée et incessante selon le Larousse encyclopédie (4). Ce phénomène
pathologique est dû à une/des altération(s) ou anomalie(s) dans l’ADN de cellules. Cet
ADN transcrit sera à l’origine de molécules (exemple : protéines, lipides …)
« spécifiques » de ces cellules malignes.
Les thérapies ciblées, comme leur nom l’indique, ont pour but de « cibler » une molécule
identifiée et de bloquer son action afin de stopper le développement des cellules
cancéreuses. Le principe repose sur le blocage de la transmission d’informations au
niveau des cellules malignes pour enrayer leur processus de prolifération.

Comme le montre la figure 1, les cibles thérapeutiques peuvent se trouver à différentes

localisations (5) :
x au niveau de facteurs de croissance (localisation extracellulaire). Ces messagers
déclenchent la transmission d’informations au sein d’une cellule.
x au niveau de récepteurs membranaires de facteurs de croissance. Ils permettent
le transfert de l’information à l’intérieur de la cellule.

19
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x au niveau d’éléments intracellulaires. Par exemple, les oncogènes sont une
catégorie de gènes dont l'expression permet la synthèse d'oncoprotéines qui
stimulent la division cellulaire ou inhibe l’apoptose à l’origine de la prolifération
désordonnée des cellules.

Figure 1 : Les différentes inhibitions possibles des thérapies ciblées (5)

Ainsi, le mode d’action des thérapies ciblées va consister à agir sur les mécanismes de
l’oncogenèse des cellules cancéreuses. L’objectif est que l’action ciblée soit la plus
spécifique possible de la molécule identifiée afin d’obtenir une efficacité et une tolérance
optimale pour le patient.
En fonction de l’expression des cibles thérapeutiques, il peut exister des phénomènes de
résistance et/ou d’absence de réponse thérapeutique. C’est pourquoi ces traitements
sont, si possible, prescrits en fonction des caractéristiques moléculaires de la tumeur d’un
patient. On parle de biomarqueurs.

Les thérapies ciblées sont divisées en trois sous-classes thérapeutiques :

x Les Anticorps monoclonaux (AcM),
x Les Anticorps conjugués,
x Les Inhibiteurs de Kinases (IKs) : Inhibiteurs de Protéines Kinases (IPKs), de
Lipides Kinases et de Glucides Kinases.

Ces trois stratégies ciblées se différencient notamment par leur nature et leur mécanisme
d’action (6) :

20
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Les AcM ou les protéines de fusion structurellement apparentées à des anticorps
agissent sur des cibles pharmacologiques extracellulaires (exemples : ligands,
domaine extracellulaire des récepteurs, etc).
Ils s’administrent uniquement par voie parentérale, par exemple en intraveineuse,
en sous-cutanée ou en intra-thécale.
Le fragment Fc de l’AcM détermine l’action de celui-ci en fonction de sa nature
cytolytique, antagoniste, neutralisante ou vectorielle.
x Les ADC sont, selon l’Institut Américain du Cancer, une « substance constituée
d'un anticorps monoclonal lié chimiquement à un médicament. L'anticorps
monoclonal se lie à des protéines ou à des récepteurs spécifiques présents sur
certains types de cellules, notamment les cellules cancéreuses. Le médicament lié
entre dans ces cellules et les tue sans nuire aux autres cellules ».
Les ADC associent la capacité de ciblage de l’AcM à l’action pharmacologique
intracellulaire de la petite molécule couplée. Cette petite molécule peut être par
exemple une chimiothérapie ou un IK.
x Les IK agissent sur des cibles pharmacologiques intracellulaires (exemples :
récepteurs intracellulaires, protéines kinases cytosoliques, etc.).
Les inhibiteurs de kinases peuvent être des inhibiteurs de protéines kinases, de
lipides kinases et de glucides kinases.

Selon l’INCa, 41 thérapies ciblées disposent d’une AMM et 2 disposent d’une ATU de
cohorte en France dans le traitement du cancer fin 2015. Parmi ces 43 médicaments, 33
sont des petites molécules chimiques IKs intracellulaires et 8 sont des AcM avec une
action extracellulaire (2).

Au sujet de l’indication des thérapies ciblées, de nombreuses indications concernent

l’oncologie. Les autres concernent les maladies inflammatoires, auto-immunes,
allergiques, etc.
Les IKs seront présentés dans cette thèse pour leur utilisation en oncologie et dans les
autres pathologies.
Il est intéressant de noter que les thérapies ciblées ont en moyenne plus de 2 indications
thérapeutiques autorisées (2).
Ces thérapies ciblées peuvent être administrées en association avec une chimiothérapie
conventionnelle ou une radiothérapie afin d’obtenir une action synergique ou additive.
21
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 C. Kinases et inhibiteurs de kinases

1. Kinome

Les kinases sont des enzymes appartenant à la famille des transférases. L’ensemble des
kinases constituent le kinome. Le nombre de kinase répertorié est en constante évolution.
En 2002, il y avait 518 kinases identifiées (7). En 2014, le kinome humain comprend 637
gènes dont 538 gènes codant pour 538 kinases répertoriées (8).
Elles peuvent être de nature protéines kinases (actuellement on dénombre 338 sérine-
thréonine kinases et 90 tyrosine kinases), sucres kinases (exemples : glucokinase,
hexokinase) ou lipides kinases (exemples : ceramide kinase, sphingosine kinase,
phosphatidylinositol 3-kinase) (1).
Les lipides kinases phosphorylent les lipides intracellulaires et ceux présents au niveau
des membranes cellulaires.

2. Classification des protéines kinases

Comme le montre la figure 2, elles sont organisées en sept familles (9) :

x La famille des Tyrosines Kinases (TK),
x La famille des « Tyrosines Kinases Like » (TKL),
x La famille des homologues de « yeast STErile7, STErile11 and STErile20
kinases » (STE),
x La famille des Caséines Kinases 1 (CK1),
x La famille des protéines kinases Calcio/calmoduline dépendantes « CA2+
/calModulin-dependent protein Kinase » (CAMK),
x La famille AGC comprenant les Protéines Kinases A (PKA), les Protéines Kinases
G (PKG) et les Protéines Kinases C (PKC),
x La famille des CMGC comprenant les « Cyclin-dependent kinases » (CDKs),
« Mitogen-activated protein kinases » (MAPKs), « Glycogen synthase kinases »
(GSKs) et « CDK-like kinases » (CLKs).

22
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Figure 2 : Ensemble du kinome humain (10)

Les kinases ont pour fonction de transférer un groupement phosphate de l’Adénosine Tri
Phosphate (ATP) à une protéine, un lipide ou un sucre comme le montre la figure 3 (A).
Cette action appelée phosphorylation affecte la fonctionnalité et l’activité de la molécule
phosphorylée.
Les kinases permettent la régulation de différentes activités cellulaires dont la
transmission du signal intracellulaire. Ce signal intracellulaire correspond à la transduction
intra-cytoplasmique du signal émanant du niveau extracellulaire ou d’une cascade
intracellulaire.

23
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 (A) (B)
Figure 3 : (A) Réaction de phosphorylation par une kinase (11) (B) Inhibition de l’activation du
domaine tyrosine kinase par un ITK (12)

Pour illustrer le cas des tyrosine kinases comme le montre la figure 3 (B), les enzymes
transférant le groupement phosphore peuvent être des protéines transmembranaires ou
des protéines intracellulaires. Dans une cellule maligne, l’activation de ces kinases
entraine la prolifération et la croissance cellulaire tumorale, l’angiogenèse, l’inhibition de
l’apoptose et la diffusion métastatique. Elles sont activées notamment par des facteurs
de croissance et par l’auto-activation des tyrosine kinases produites suite à une anomalie
génétique.

3. Types d’inhibiteurs de kinases

Les inhibiteurs de kinases sont de petites molécules synthétisées généralement par voie
chimique et administrées aux patients par voir orale.
Ils sont dirigés vers des kinases spécifiquement exprimées ou surexprimées par les
cellules cancéreuses afin d’inhiber l’activité de celles-ci. Dans la cellule maligne, le but
est de stopper la cascade d’informations en aval de la cible visée à l’origine du
développement de la pathologie (1).
Il y a plusieurs types d’inhibiteurs (10,11) :
x Inhibiteurs ATP compétitifs
o Inhibition de type I : l’inhibiteur de type I se lie dans la poche d’ATP de la
forme active de la kinase adoptant la conformation du motif DFG « DFG
in ». Ce motif correspond à la séquence hautement conservée aspartate-
phénylalanine-glycine au début de la boucle d'activation située dans le lobe
C du domaine kinase.
24
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o Inhibition de type I1/2 : l’inhibiteur de type I1/2 reconnait les kinases cibles
adoptant la conformation du motif DFG. Il se lie au site ATP comme un
inhibiteur de type I et interagit également avec des résidus de la cavité
postérieure. Ceci définit un ensemble d’interactions avec les résidus
caractéristiques des inhibiteurs de type II.
o Inhibition de type II : l’inhibiteur de type II se lie dans la région charnière de
la poche d'ATP et stabilise la forme inactive de la kinase. Cette région
allostérique formée est moins conservée à la suite du changement de
conformation du motif « DFG-out ».
x Inhibiteurs allostériques
o Inhibition de type III : l’inhibiteur de type III se lie à un site allostérique
adjacent à la poche ou la région charnière de l’ATP. Le site allostérique ne
les chevauche pas.
o Inhibition de type IV : l’inhibiteur de type IV se lie à un site allostérique
distant de la poche de liaison à l'ATP.
x Inhibition de type V :
o L’inhibiteur de type V est un inhibiteur bisubstrat et bivalent qui combine
différents types d'inhibiteurs. Ils ont le potentiel de coupler la forte affinité et
la puissance des inhibiteurs de petites molécules ciblés sur les sites actifs
traditionnels avec la sélectivité des inhibiteurs qui ciblent la surface de la
protéine kinase à l'extérieur de la fente de l'ATP.
Plus de 80% des inhibiteurs sont des inhibiteurs ATP compétitifs. Le nombre d’inhibiteurs
de type I est légèrement supérieur aux inhibiteurs de type II (12).

Les principales cibles visées par les premiers IKs sont la protéine chimérique Bcr-Abl, les
récepteurs de la famille du récepteur du facteur de croissance épidermique humain ou
« Human Epidermal growth factor Receptor » (HER), le récepteur du facteur de
croissance endothélial vasculaire ou « Vascular Endothelial Growth Factor » (VEGFR) et
les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes ou « Platelet Derived
Growth Factor » (PDGFR) (13).
La majorité des IKs ciblent des protéines kinases. Parmi celles-ci, ce sont les inhibiteurs
de tyrosine kinases qui sont les plus nombreux (12). Ils inhibent le transfert du groupement
phosphore sur l’acide aminé de la protéine, la tyrosine.

25
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Le premier inhibiteur commercialisé en 2001 est un inhibiteur de tyrosine kinase. Il s’agit
du Glivec® (imatinib) indiqué dans la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC).
Par la suite, de nombreux autres IKs ont été développés en oncologie (hémopathies,
carcinomes hépatiques, bronchiques, rénales, pulmonaires, bronchiques, colorectaux et
neuroendocrines, etc) ou dans d’autres types de pathologies.
Au total, plus d’une trentaine d’IKs sont commercialisés actuellement en Europe.

26
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Partie I – Revue de presse autour des
inhibiteurs de kinases

A. Les inhibiteurs de kinases, au cœur de l’actualité thérapeutique

Dans les années 2000, une nouvelle classe thérapeutique vient bouleverser la hiérarchie
établie des traitements en oncologie. Il s’agit des thérapies ciblées. Elles appartiennent à
la médecine dite de précision. C’est-à-dire qu’elles visent une cible thérapeutique
identifiée à partir de l’analyse du génome (14).
Le développement de la biologie moléculaire et de la recherche fondamentale a permis
l’approche de leurs mécanismes d’actions innovants et laissent entrevoir de nombreuses
applications thérapeutiques.
De par leurs propriétés pharmacologiques, les thérapies ciblées sont revendiquées
comparées aux chimiothérapies comme plus spécifiques de leur(s) cible(s)
thérapeutique(s) (2). Ceci étant synonyme pour les patients d’une meilleure efficacité et
d’une meilleure tolérance de leur traitement. La prise en charge du patient va évoluer
dans certaines pathologies.
De nouvelles molécules vont apparaitre chaque année sur le marché. D’abord en
oncologie et ensuite dans d’autres pathologies. En oncologie, elles sont souvent sujettes
à des extensions d’indications dans des types de cancers différents (2).
De nombreuses publications sont réalisées sur les thérapies ciblées et les IKs par la
presse scientifique, médicale, institutionnelle, industrielle … etc. Plusieurs termes sont
utilisés pour les qualifier entre 2001 et 2019. Les prises de positions sont variées.
Certaines sont très favorables, d’autres sont plus neutres ou mitigées. Plusieurs articles
soulèvent les problématiques, les attentes et les perspectives des IKs.
Par exemple, en 2002, la presse scientifique présentait les résultats et enjeux de la
thérapie ciblée dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique avec un
chromosome de Philadelphie positif (LAL Ph+). On entrevoyait les premiers changements
en thérapeutiques pour les patients et les professionnels de santé (15).

27
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
La presse médicale intitulée Pharmaceutique parlait en 2006 de « nouvelles armes contre
le cancer » et mettait en perspective la prise orale des thérapies ciblées et les effets
secondaires « non comparable » aux chimiothérapies (16).
La presse industrielle avec le journal Les Echos publiait « envol des thérapies ciblées »
en 2007 (17).
En 2013, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) partageait un document
mettant en avant l’encadrement réglementaire et le suivi réalisé autour des thérapies
ciblées (exemple : AMM, ATU, RTU). L’objectif concerne l’accès rapide, équitable et
sécurisé à l’innovation (18).
En 2015, l’association Française de la Ligue nationale contre le cancer titrait « thérapie
ciblée : une révolution médicale ? ». L’article parle de révolution par rapport à la chirurgie,
à la radiothérapie et la chimiothérapie qui ont une toxicité importante (19).
La même année, l’Institut National du Cancer (INCa) faisait un état des lieux des thérapies
ciblées dans le traitement du cancer et montrait l’importance de la place occupée par cette
classe thérapeutique selon des critères qualitatifs et quantitatifs (2).
En 2018, la revue médicale Prescrire montrait les limites selon elle des thérapies ciblées
dans la prise en charge des patients atteints d'un cancer colorectal métastasé, lorsque
l'exérèse n'est pas réalisable. Elle titrait « Thérapies ciblées du cancer colorectal
métastasé : décevantes » (20).

Les partis pris et les points de vue défendus rendent le contexte et l’actualité riches. Les
qualificatifs comme « révolution », « perspectives » ou « nouvelles voies » sont souvent
retrouvés en titre d’article de presse, mais qu’en est-il réellement ?
La revue de presse qui suit traitera uniquement du cas des IKs.

B. Deux Prix Nobel

Tout a débuté par les travaux de Edwin G. Krebs et Edmond H. Fischer au sujet des
kinases. Dans les années 1970, ils ont découvert que les protéines pouvaient être
phosphorylées par une enzyme appelée kinase sur leur tyrosine, sur leur sérine ou sur
leur thréonine.

28
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Figure 4 : Phosphorylation des protéines par les kinases (1)

Et que les tyrosines kinases agissaient souvent en tant que récepteurs des facteurs de
croissance. Ils ont également mis en évidence les cascades de kinases activées par un
mitogène « Mitogen activated protein (MAP) ».
Leurs recherches sur la phosphorylation réversible des protéines en tant que mécanisme
de régulation biologique ont été récompensées par le prix Nobel de physiologie ou de
médecine en 1992 (21,22).
Ce Prix Nobel est un symbole de l’importance et du potentiel que représentent les kinases
et leurs inhibiteurs à cette époque.

Un deuxième Prix Nobel est venu récompenser des recherches impactant la synthèse
des IKs.
En 2010, le Prix Nobel de chimie a été attribué à Akira Suzuki pour les couplages croisés
catalysés au palladium en synthèse organique. Ces réactions lient des atomes de
carbone aboutissant à la création de nouveaux composés. Le palladium métallique en est
le catalyseur (23).
Les applications de ces travaux permettent la synthèse de nouveaux composés
pharmaceutiques dont notamment l’inhibiteur du récepteur HER-2 à activité tyrosine
kinase Cp-724714 (24). La maitrise de cette réaction va faciliter la synthèse chimique des
IKs par les industriels.

Suite à ces deux Prix Nobel, les laboratoires pharmaceutiques ont commercialisé les
premiers inhibiteurs de kinases.

29
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 C. Le Glivec®, le début d’une longue lignée d’IK

En 1999, l’Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (INSERM) prédisait

l’apparition des premiers inhibiteurs de kinases en oncologie et l’espoir que cela pouvait
susciter en thérapeutique (25).

En 2001, la première thérapie ciblée orale est commercialisée par Novartis. Il s’agit d’un
inhibiteur de tyrosine kinase, le Glivec® ou imatinib (1). Une nouvelle ligne de traitement
est rendue disponible dans la prise en charge de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)
en Oncologie. Ce médicament se caractérise par sa capacité à venir inhiber l’activité
tyrosine kinase de la protéine chimérique BCR ABL résultant du gène de Philadelphie
(translocation chromosome 9 ; 22). Comme le montre la figure 5, il prend la place de l’ATP
dans ce récepteur protéique et bloque le processus d’activation qui permet la prolifération
de cellules cancéreuses.

Figure 5 : Mécanisme d’action de l’imatinib (28)

L’imatinib a la particularité d’avoir fait l’objet d’une procédure d’évaluation accélérée par
la « Food and Drug Agency » (FDA) alors qu’il était le premier médicament de sa classe
thérapeutique. Le processus d’évaluation de 72 jours a été le plus rapide pour
l’approbation d’un médicament antinéoplasique. A noter que l’EMA et l’autorité de santé
Japonaise l’approuvait sur le marché 6 mois plus tard (26,27)(25). Cela montre l’attente
et l’intérêt suscité par les IKs auprès, entre autres, des autorités de santé.

30
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Rapidement, il a changé totalement la prise en charge de la maladie et a présenté des
résultats avec une réponse hématologique et cytogénétique très supérieurs aux
traitements existants. La survie globale s’approche de 90 % à cinq ans contre quelques
mois auparavant. L’imatinib a vu son statut évoluer en passant d’une recommandation de
deuxième ligne à première ligne de traitement (28).
La presse industrielle Usine Nouvelle publie en 2001 un article sur les promesses liées à
l’imatinib dans la façon de traiter le cancer, en parlant même de « un jour peut-être,
reléguera la chimiothérapie et la radiothérapie au rang de pratiques barbares » (29).
La même année, la presse médiatique Time met en première page au sujet de l’imatinib
« There is new ammunition in the war against cancer. These are the bullets » (voir annexe
1) (30).
En 2003, la revue Prescrire a émis cette interrogation sur les effets à long terme de
l’imatinib. Elle a suggéré une plus grande opacité sur les données disponibles de la part
du laboratoire et des autorités de santé concernées (31).
Les articles scientifiques sont nombreux ces 15 dernières années et soulignent
régulièrement la révolution de l’imatinib dans la LMC tout en partageant certaines limites
(32–34).
La presse médicale dans une revue de 2016 évoquait une « nouvelle ère de la
pharmacothérapie » en oncologie (1).
En 2018, l’Institut National Américain du Cancer met en avant le changement de prise en
charge de la LMC par l’imatinib et son rôle de chef de file dans le développement des
thérapies ciblées qui ont changé la façon d’étudier et de traiter le cancer (35).

Le succès thérapeutique de cet ITK a entrainé beaucoup d’attentes et de promesses

auprès des acteurs de santé, nous allons aborder l’évolution des IKs dans la suite de cette
revue de presse.

Le cas particulier de l’imatinib est à l’origine de nombreuses publications et permet de

comprendre le contexte de l’arrivée des inhibiteurs de kinases sur le marché.
Ce succès thérapeutique a entrainé beaucoup d’attentes et de promesses auprès des
acteurs de santé, nous allons aborder l’évolution des IKs dans la suite de cette revue de
presse.

31
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 D. Evolutions et perspectives

De nombreuses molécules ont été commercialisées principalement en oncologie par

différents laboratoires dans les années qui ont suivi. Voici une revue non exhaustive pour
constater l’engouement et les perspectives thérapeutiques.
En 2005, le journal nommé « Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics »
fait un état des lieux de molécules sur le marché et de celles en développement. On peut
voir qu’en quatre ans, à minima deux molécules ont obtenu leur AMM en Europe et sept
molécules sont en phases avancées de développement. Les cibles thérapeutiques
concernées sont essentiellement le récepteur BCR-ABL, le récepteur de facteur de
croissance épidermique (Her1, Erb1) et le récepteur de facteur de croissance endothéliale
vasculaire (VEGF)
(36).
Il est intéressant de noter que le géfitinib (inhibiteur sélectif de l’ERB1 de l’EGFR)
approuvé dans un premier temps pour le traitement du Cancer du Poumon Non à Petites
Cellules (CPNPC) après un échec des chimiothérapies à base de platine ou du docétaxel
a obtenu son AMM dans cette indication en 2003 pour le Canada, en 2009 pour l’Europe
et en 2015 pour les Etats Unis (37).
Les IKs ne sont pas forcément accessibles aux patients dans un même temps à plusieurs
endroits dans le monde.
A l’échelle de la France, on peut observer en 2008 la mise à disposition existante ou future
de 6 molécules sur le marché : imatinib (Glivec®), erlotinib (Tarceva®), sunitinib (Sutent®),
sorafénib (Nexavar®), lapatinib (Tyverb®) et dasatinib (Sprycel®) (13).
En 2012, 4 ITK supplémentaires ont obtenu leur AMM : le géfitinib (Iressa®), le nilotinib
(Tasigna®), le pazopanib (Votrient®) et le vandétanib (Caprelsa®).
En 2014, le premier inhibiteur de lipide kinase est commercialisé. Il s’agit de l’idélalisib
(Zydelig®) qui inhibe la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) avec une indication dans le
lymphome (38).
L’INCa, 3 ans plus tard, fait un état des lieux du nombre d’ITK existant en France. Il y en
a 32 inhibiteurs de protéines kinases avec une AMM.

On constate que ces inhibiteurs de kinases ont une ou plusieurs cibles thérapeutiques
différentes. Ils ont également parfois plusieurs indications. De nombreuses molécules

32
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
obtiennent leur AMM pour une indication définie et la voit s’étendre à d’autres indications
avec de nouvelles études à l’appui. On parle d’extension d’indication (27–29).
Ainsi, une seule molécule peut détenir plusieurs indications dans une même pathologie
ou différentes pathologies. Ces perspectives suscitent beaucoup d’intérêt et d’espoir
auprès des acteurs de santé.
Par exemple, le sunitinib a d’abord reçu une AMM dans deux indications : la tumeur
stromale gastro-intestinale ou « Gastro Intestinal Stromal Tumor » (GIST) maligne non
résécable et/ou métastatique chez l’adulte, après échec d’un traitement par imatinib dû à
une résistance ou à une intolérance, et dans le traitement des cancers du rein avancés
et/ou métastatiques. Quatre ans après, il obtenait une extension d’indication dans la
tumeur neuroendocrine du pancréas non résécable ou métastatique, bien différenciée,
avec progression de la maladie chez l’adulte (39).
La molécule avec le plus d’indication est l’imatinib, elle en a 7 (GIST, LAL et autres
hémopathies rares) (14).

Les recommandations thérapeutiques pour les professionnels de santé ont complètement

évolué pour une même pathologie. Certaines maladies sont traitées maintenant par
plusieurs lignes de traitement à base d’inhibiteur de kinases. Cela est souvent la
conséquence de la commercialisation de nouvelles générations d’IKs dans une indication.
Par exemple, en cas d’échappement thérapeutique de l’imatinib dans la LMC, il est
possible de traiter avec le dasatinib ou le nilotinib en deuxième ligne (40). Une troisième
ligne est disponible avec le bosutinib (41)
Ces nouvelles générations sont utilisées en cas de résistance au traitement initial ou lors
de l’apparition d’un effet indésirable grave. Elles sont plus spécifiques d’un mutant et
présentent souvent moins d’effets indésirables.

E. Limites de l’efficacité et de la tolérance des IKs

Toutes ces possibilités et l’arrivée continue de nouvelles molécules créent sans arrêt de
nouvelles perspectives. En revanche des publications et paradoxes ont montré certaines
limites aux IKs. Trois points principaux reviennent régulièrement, il s’agit de l’efficacité,
du profil de tolérance et du prix des IKs.

33
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Tout d’abord, l’efficacité des IKs ne sont pas toujours au rendez-vous. Comme en
témoigne un médecin dans un entretien pour la ligue contre le cancer, les ITK dans le
cancer du rein métastatique ont des résultats « modestes » selon lui (42).
Les résistances ou l’absence de réponse thérapeutique sont souvent à l’origine des
échecs thérapeutiques.
En effet de nombreuses molécules rencontrent des résistances dues à différents
mécanismes. Il peut s’agir par exemple de mutations affectant la cible thérapeutique ou
les transporteurs membranaires ces IKs.
Le « British Journal of Cancer » publie « Is there a cloud in the silver lining for imatinib? ».
Ce titre évocateur concerne les résistances thérapeutiques rencontrées par l’imatinib. En
2003, celles-ci sont connues des praticiens. L’article évoque le fait que la
polychimiothérapie a été envisagée pour lutter contre les résistances mais qu’une
approche plus innovante pourrait se profiler (32). Ainsi, certains IKs sont prescrits en
association pour optimiser l’efficacité (43). Il est paradoxal que des molécules dites
ciblées soient associées à une autre molécule pour optimiser le criblage des potentielles
cibles thérapeutiques.
On s’aperçoit qu’un grand nombre d’IKs rencontre des résistances dans chacune de leur
indication (13). Par exemple, on trouve plusieurs publications sur les résistances de
l’erlotinib dans le cancer du poumon (44).
En plus des résistances, certaines molécules font face à l’absence de réponse
thérapeutique due à l’absence de l’expression de leur cible moléculaire (13).
Pour vérifier l’expression de cible moléculaire, il est nécessaire de connaitre et de suivre
un ou des biomarqueur(s). Les biomarqueurs sont des molécules biologiques présentes
dans les tissus organiques, les tissus malades ou dans les liquides corporels qui rendent
compte de l’évolution de la maladie et/ou de l’efficacité d’un traitement (45). Via un test
de biologie moléculaire, il est possible de savoir l’aspect qualitatif et quantitatif d’un
biomarqueur. Cependant, certains biomarqueurs ne sont pas ou peu connus. Ainsi de
nouveaux critères de diagnostic moléculaires sont attendus dans plusieurs pathologies
pour résoudre cette problématique.
Il existe également des limites en termes de tolérance chez les patients. Malgré leur
mécanisme d’action dit « ciblé », plusieurs effets indésirables sont très fréquents ou
fréquents pour une même molécule.
En 2012, la Société de Pneumologie mettait en avant les risques d’HTAP sous dasatinib
et parlait de « revers de la médaille » des ITK (46).
34
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Ensuite, c’est au tour de la Société Savante « Des maladies et cancers de l'appareil
digestif » de pointer l’imputabilité des ITK dans les hépatites médicamenteuses (47).
Avec les années, les acteurs de la santé se sont rendus compte de certaines limites en
termes d’efficacité et de tolérance dues principalement à des thérapies ciblées parfois
« pas assez ciblées ». Les inhibiteurs ne sont pas assez sélectifs et leur activité
d’inhibition impacte de nombreuses cibles (12).
L’aspect économique des IKs reste également une limite, les problématiques liées aux
prix seront évoquées plus bas dans ce manuscrit.
Malgré cela, cette classe thérapeutique est toujours en plein essor et de nombreux essais
cliniques sont en cours pour trouver des molécules avec moins de résistances et d’effets
indésirables.

F. Panorama des IKs en développement

A l’heure actuelle, la recherche de nouveaux IKs continue et de nombreuses molécules

sont en cours de développement.
Le site d’essais cliniques de la FDA permet d’avoir un aperçu des essais cliniques en
cours dans le monde.
Le résultat de recherches par mots-clés fournit des données quantitatives et qualitatives
intéressantes. Les données retranscrites ci-dessous correspondent aux recherches
effectuées le lundi 3 décembre 2018 sur le site https://clinicaltrials.gov/.
Avec les associations de mots clés « Kinase inhibitor & United States » et « Cancer &
Kinase inhibitor & United States », on obtient pour résultat respectivement 2889 et 2673
études cliniques existantes. On peut observer que la plupart des études concernent
l’oncologie.
En comparant avec la Chine, on s’aperçoit qu’il y a 424 études cliniques existantes sur
les inhibiteurs de kinases en oncologie.
En faisant un focus sur la France, on peut s’apercevoir que le nombre d’essais cliniques
en cours est conséquent. Par exemple, la combinaison de mots clés « Kinase inhibitor &
France » met en avant les 577 études en cours. La combinaison « Cancer & Kinase
inhibitor & France » montre les 543 études existantes. Comme pour les Etats-Unis, on
peut souligner l’importance du nombre d’essais cliniques en oncologie. Cela représente
94% des essais cliniques.

35
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
La sélection de critères supplémentaires nous apprend qu’il y a 503 études
interventionnelles et 37 études observationnelles parmi les 543 études. Au niveau des
phases cliniques, il y a 117 études de phase 1, 230 études de phase 2 et 168 études de
phase 3. On peut imaginer que de nouveaux IKs devront être commercialisés dans les
années à venir.
En affinant la recherche avec les mots clés « Protein kinase inhibitor & France » et
« Cancer & Protein kinase inhibitor & France », on obtient respectivement le résultat de
469 et 440 études cliniques existantes. Parmi les 440 études, 410 sont des études
interventionnelles. Par opposition aux lipides kinases et sucres kinases, cela montre
l’importance des recherches sur les inhibiteurs de protéines kinases en oncologie.
Pour connaitre le type d’inhibiteur concerné parmi les protéines kinases, la combinaison
« Cancer & Tyrosine kinase inhibitor & France » et « Cancer & Serine/threonine kinase
inhibitor & France » indique respectivement les 126 et 1 études cliniques sur au moins un
centre français. Le résultat trouvé reflète le nombre plus élevé d’ITK à l’heure actuelle sur
le marché.
Pour investiguer sur autres inhibiteurs concernés par ces études, la recherche de mots
clés « Cancer & Other kinase inhibitor & France » indique 168 études cliniques existantes.
Les résultats proposés par cette recherche sont assez hétérogènes. Pour affiner la
recherche, les combinaisons « Lipid kinase inhibitor & France » et « Cancer & Lipid kinase
inhibitor & Interventionnal studies & France » présentent respectivement 10 et 7 études.
Il existe des études concernant les lipides kinases même s’ils ne sont pas majoritaires.

En regardant de plus près les études cliniques interventionnelles en France, il est

intéressant de noter que de nombreuses combinaisons de molécules sont à l’essai (48).
Il peut s’agir par exemple de combinaison d’inhibiteurs de protéines kinases. L’étude
clinique intitulée « Evaluation of a Promising New Combination of Protein Kinase
Inhibitors on Organotypic Cultures of Human Renal Tumors » montre l’association d’un
inhibiteur sérine/thréonine kinase ATM avec un inhibiteur de Caséine Kinase 2. Elle sera
comparée au sunitinib, au pazopanib et au temsirolimus sur le site de l’hôpital de
Grenoble.
Il y a également des études cliniques sur les combinaisons d’IKs avec des AcM ou des
chimiothérapies. Par exemple, l’étude « Evaluation of Safety and Activity of an Anti-PDL1
Antibody (durvalumab) Combined With CSF-1R TKI (pexidartinib) in Patients With
Metastatic/Advanced Pancreatic or Colorectal Cancers » met en avant l’évaluation de
36
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
l’association d’un d’IK et d’un AcM avec sur le Centre Léon Bérard de Lyon et l’IUCT-
Oncopole de Toulouse.
De nombreuses études de ce type sont en cours.

En recherchant les études cliniques sur les anticorps monoclonaux « Anticorps

monoclonaux & France » et « Cancer & Anticorps monoclonaux & France », on peut
observer que leur nombre est inférieur aux IKs avec respectivement 332 et 199 études
cliniques.

Concernant les études cliniques avec des indications autres que l’oncologie, les résultats
de recherches par mots clés montrent des recherches dans des indications variées. Des
perspectives sont tenues dans la sclérose en plaque, dans le ganglioblastome … etc.
Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde, il y a respectivement 27 et 2 études cliniques
interventionnelles sur les inhibiteurs de kinases aux Etats Unis et en France. Une revue
spécialisée en rhumatologie avance les perspectives dans les maladies auto-immunes et
inflammatoires avec les inhibiteurs de la voie JAK/STAT, les inhibiteurs de SYK, les
inhibiteurs des phospho-inositides 3 kinases et les inhibiteurs des MAPK. Les inhibiteurs
de JAK sont les premiers traitements ayant prouvé leur efficacité dans la PR. En
l’occurrence le tofacitinib a reçu son AMM aux Etats-Unis mais l’EMA a émis un avis
négatif pour une AMM en Europe. Le refus s’appuie sur les réserves concernant
l’efficacité, sur le risque d’infections sévères observées et sur d’autres effets indésirables
constatés dans les essais cliniques (49). On constate que la survenue d’effets
indésirables avec les IKs s’applique à l’oncologie et autres types de pathologies.
En 2010, « The New England Journal of Medecine » communiquait sur le R788, inhibiteur
de Syk (spleen tyrosine kinase) en phase II, administré chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde n’ayant pas répondu au méthotrexate. Il informait également que
des IKs étaient en cours d’évaluation pour le traitement de la dégénérescence maculaire
liée à l’âge (DMLA) et la rétinopathie diabétique (50).
On peut également trouver des indications en neurologie. Par exemple, une sur l’efficacité
d’un IK nommé GS856553 comparé à un placebo est réalisée dans la radiculopathie
lombo-sacrée sur un site Français de GSK.

Une trentaine d’IKs ont réussi la phase d’essais cliniques et sont arrivés sur le marché
mondial depuis 18 ans.
37
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
La FDA a approuvé sur le marché 28 IKs (12).
Au vu du nombre d’essais cliniques en cours et du nombre de molécules
commercialisées, il est facile d’imaginer la course aux IKs entamées par les laboratoires
pharmaceutiques.
Il est intéressant de noter que récemment une diversification de la recherche sur les cibles
des IKs a été observée en termes de nouvelles cibles, de mécanismes d’actions et
d’indications thérapeutiques (12).

G. La course aux IKs, axe de croissance pour les laboratoires

pharmaceutiques

La plupart des grands laboratoires pharmaceutiques possèdent au moins un IK dans leur

portefeuille médicamenteux, en voici une énumération non exhaustive : Sutent®, Xalkori®
(Pfizer) ; Tyverb® (GSK) ; Glivec®, Zykadia®, Votrient® (Novartis) ; Tarceva® (Roche) ;
Iressa® (Astrazeneca) ; Imbruvica® (Johnson & Johnson) ; Sprycel® (BMS) (9) … etc
(12). La concurrence est importante. Cet intérêt est multiple.
La synthèse chimique des IKs est facilement transposable à l’échelle industrielle et n’a
pas de contraintes techniques particulières. Elle est aussi liée à l’innovation comme le
montre un article scientifique sur le potentiel du complexe de type « nano éponges de
cyclodextrine contenant de l’erlotinib » pour augmenter sa solubilité, sa vitesse de
dissolution, sa cytotoxicité in vitro et sa biodisponibilité orale (51).
Il est lié aux nombreuses cibles thérapeutiques exploitables et aux nombreuses
indications possibles. De nombreuses molécules sont développées dans une même
indication mais ciblent des mutations particulières. Plusieurs lignées de traitement à base
d’IK ont totalement modifié la prise en charge de certaines pathologies. L’attente des
patients suscitée par la commercialisation d’une nouvelle molécule est forte.
Le laboratoire Oncodesign indique que les kinases sont impliquées dans plus de 400
maladies et que les IKs représentent environ 25% de l’investissement en R&D de
l’industrie pharmaceutique. Le marché est estimé à plus de 40 milliards de dollars en 2016
(52).
L’intérêt des marchés est important. En 2014, la société Oncodesign voyait son action
grimper de 10% en Bourse de Paris suite à l’annonce du développement d’un nouvel ITK
(53).

38
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Ce marché est un véritable axe de croissance pour les laboratoires. Par exemple, le
Nevaxar® co-développé par Bayer et Onyx Pharmaceuticals en 2005, a des ventes
estimées par les analystes entre 3 et 5 milliards d'euros (54).
Le laboratoire Novartis en 2015 revendiquait de « solides performances au deuxième
trimestre grâce à la force de l’innovation et aux progrès des nouveaux lancements »
comme l’approbation de Zykadia® autorisée dans l’UE ou les résultats positifs de
l’association dans le mélanome Tafinlar®/Mekinist® (55).
A l’heure actuelle, le développement d’IK est toujours en plein boum.
En novembre 2018, Takeda communiquait sur l’approbation par l’EMA du brigatinib
(Alunbrig®) dans le cancer du poumon non à petites cellules ALK+ chez les patients
précédemment traités au crizotinib (56).
Selon l'étude EvaluatePharma World Preview en 2015, le marché mondial de l’oncologie
en 2020 est estimé à 153 milliards de dollars contre 79,2 milliards en 2014. Il serait
toujours le segment mondial le plus important. Le laboratoire Roche resterait le leader
dans le domaine. Le top 5 des thérapies ciblées vendues en oncologie représenteraient
un chiffre d’affaires entre 5 et 10 milliards de dollars (57).
Cette volonté des industriels d’étoffer leur portefeuille d’IK a donné lieu à plusieurs
acquisitions, fusions ou partenariats.
En 2009, Sanofi et Exelixis communiquaient sur le partenariat portant sur deux molécules
(XL147 et XL765) en oncologie à l’époque en phase 1 et plusieurs programmes
précliniques concernant les inhibiteurs sélectifs des isoformes de la Phosphoinositide 3-
Kinase (PI3K). Cet accord pourrait atteindre jusqu'à 1 milliard de dollars en comprenant
notamment des redevances sur le chiffre d'affaires des produits commercialisés (58).
8 ans plus tard, Sanofi annonce un nouveau partenariat avec l’entreprise Principa
Biopharma Inc. au sujet du développement d’un candidat-médicament par voir orale pour
la sclérose en plaque. Pour assurer le développement clinique de cette molécule, Sanofi
versera entre 40 millions et 765 millions de dollars à Principia (59).
Les laboratoires n’hésitent pas à engager des sommes importantes pour des molécules
En 2018, Le laboratoire Celgène réalise une très forte acquisition en achetant pour 1,1
milliard de dollars le laboratoire Impact Biomedicines qui développe le fédratinib avec une
indication potentielle dans la myélofibrose. Cet investissement peut lui coûter jusqu’à 7
milliards de dollars en fonction du développement et de la commercialisation de cette
molécule (60).

39
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Ce marché grandissant des IKs et la sortie quasi annuelle de blockbusters (médicament
générant plus d’un milliard de chiffre d’affaire par année) rappelle l’impact économique de
ces thérapies et la problématique plus globale de la prise en charge par un état des
médicaments innovants (61).

H. Prise en charge des IKs par le système de santé

Dans le cadre de cette revue de presse, je ne rentrerai pas en détail sur l’impact
économique des IKs. Il faut néanmoins garder à l’esprit que la fixation du prix d’un
médicament est multifactorielle et que le fonctionnement des systèmes de santé est
différent d’un pays à l’autre.
Ainsi comme le montre les différentes publications, plusieurs acteurs de santé se sont
insurgés contre le prix des IKs.
En 2013, la Société Américaine d’Hématologie titrait « The price of drugs for chronic
myeloid leukemia (CML) is a reflection of the unsustainable prices of cancer drugs: from
the perspective of a large group of CML experts ». Cette situation impliquant de nombreux
facteurs donne lieu à de fréquents échanges entre les laboratoires pharmaceutiques et
les Etats par l’intermédiaire des autorités de santé. D’un côté les laboratoires insistent sur
les coûts investis en R&D et l’innovation et réclament le retour sur investissement des
molécules en développement ou développées. Certaines molécules voient leur
développement arrêté en phase 3 et n’ont par conséquent jamais de retour sur
investissement.
De l’autre, les autorités de santé, les associations de patients ou professionnels de santé
protestent contre le prix très élevé de certains IKs qui peuvent limiter l’accessibilité aux
soins pour les patients (62).
Un article de l’Université de Liverpool en 2015 critiquait les prix trop élevés des ITKs. Il
soulignait aussi la différence de prix possible pour un même IK entre deux états. En
l’occurrence, le prix deux fois plus élevé pour une même molécule aux Etats-Unis
comparé à l’Europe (63).
Dans ce même temps, le journal Le Monde publiait un article accusant certains
laboratoires de gonfler le prix des IKs sans aucune justification (64).
Ensuite, c’est au tour du Figaro Santé de relayer l’appel de 110 cancérologues Français
qui « s’insurgent » contre les prix des IKs. Ils critiquent les prix élevés des IKs et la
menace existante sur le maintien d’une politique de santé à long terme (65).
40
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
L’arrivée des premiers génériques ne résout pas réellement cette problématique. En
2016, la Société Américaine d’Oncologie Clinique montrait les limites de l’arrivée des
premiers génériques. Ceux-ci ont un prix inférieur aux molécules brevetées mais restent
très chers (66).
Face à ces prix qui menacent la solvabilité des systèmes de santé, de nombreuses
publications abordent les perspectives économiques des IKs et plus largement des
thérapies ciblées. Des articles de la presse médicale ou scientifique montrent l’impact du
coût de ces traitements sur l’assurance maladie Française (67).

I. Conclusion

Par l’intermédiaire de cette revue de presse, nous avons pu entrevoir dans cette première
partie le contexte, l’engouement, les attentes, les perspectives, certaines problématiques
et l’évolution des IKs entre 2001 et 2019.
Les deux Prix Nobel liés aux IKs sont les symboles de ce fort intérêt porté par les différents
acteurs de la santé.
Les IKs ont bouleversé la prise en charge des patients en oncologie et laisse entrevoir
beaucoup d’espoir dans d’autres types de pathologie. Les attentes des patients et des
professionnels de santé sont fortes. Les laboratoires pharmaceutiques cherchent de
nouveaux IKs et de nouvelles thérapies devraient continuer à voir le jour. Cependant
certains aspects comme les résistances, le manque de spécificité vis-à-vis des cibles
thérapeutiques, la difficulté à s’appuyer sur des biomarqueurs ou l’impact économique
des IKs sont des leviers clés pour le développement de ces thérapies ciblées.

Afin de prendre du recul sur cette revue de presse, intéressons-nous maintenant dans la
deuxième partie aux IKs commercialisés en s’appuyant sur des critères définis. Nous
pourrons faire un état des lieux objectif de la place occupée par les différents IKs en
thérapeutique.

41
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 42
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Partie II – Panorama des IKs en 2019

A. Méthodologie de la fiche standardisée d’un IK

Dans cette partie, les 28 IKs commercialisés en France seront revus en fonction de leur
année d’obtention d’AMM en Europe.
De l’année la plus ancienne à la plus récente, les IKs commercialisés sont les suivants :
x Année 2001 : imatinib
x Année 2005 : erlotinib
x Année 2006 : sunitib, dasatinib
x Aannée 2007 : nilotinib
x Année 2008 : lapatinib
x Année 2009 : géfinitib
x Année 2012 : vémurafénib, vandétanib, ruxolitinib, axitinib, crizotinib
x Année 2013 : bosutinib, ponatinib, dabrafénib, régorafénib, afatinib
x Année 2014 : tramétinib, idélalisib, ibrutinib
x Année 2015 : céritinib, lenvatinib, cobimétinib
x Année 2016 : osimertinib, cabozantinib, palbociclib
x Année 2017 : alectinib, tofacitinib

L’everolimus et le temsirolimus ne sont pas inclus dans cette liste car ces molécules ont
été commercialisées en tant qu’immunosuppresseurs. C’est par la suite qu’ils ont été
reclassés en tant qu’inhibiteur de protéines kinases au vu de leur mécanisme d’action.

Ils seront présentés sous forme de fiches standardisées dans l’ordre chronologique.
Ces fiches suivent un même modèle avec une structure, des critères et des sources
bibliographiques prédéfinies en amont.
Chaque fiche standardisée est organisée en 4 parties :
x Identification,
x Aspects pharmacologiques et biologiques,
x ADMET et pharmacovigilance,
43
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Bonus & malus.
La partie « Identification » comprend l’année d’obtention de la première AMM, la structure
chimique et co-cristallographique, les dénominations de la molécule (IUPAC, DCI,
Spécialité®), le laboratoire, les kinase(s) ciblée(s), les indications thérapeutiques, la date
d’obtention, la ou les extension(s) d’indications, la SMR et l’ASMR.
La partie intitulée « Aspects pharmacologiques et biologiques » est composée du
mécanisme d’action, le type d’inhibition, la sélectivité et la résistance(s) au traitement.
La partie intitulée « ADMET et pharmacovigilance» regroupe le métabolisme (ADMET),
le profil toxicologique, les EI très fréquents (≥ 1/10) et la pharmacovigilance.
La partie intitulée « Bonus & Malus » établit un bilan de chaque IK en fonction de critères
prédéfinis. Elle est remplie à l’aide des données indiquées dans les autres rubriques.
Comme son nom l’indique, elle permet de prendre du recul sur les points forts et les points
faibles de chaque ITK.

La construction de ces fiches standardisée a nécessité la mise en place d’une

méthodologie.
Il a fallu répondre notamment aux questions suivantes : Quel est l’objectif principal de ces
fiches standardisées ? Quelles informations souhaitons-nous présenter ? De quelle
manière ? Est-ce faisable ? Quelles en sont les limites ?
La présentation de chaque IK en fonction de critères variés apporte une vision complète
et pertinente des caractéristiques de chaque molécule. Elles permettent, à partir de
données brutes et volumineuses, d’obtenir des données structurées et précises. Ces
molécules étant été commercialisées il y a plusieurs années, il est intéressant de pouvoir
travailler sur des données post-commercialisation. Ces fiches, basées sur des critères
fixes et objectifs, apportent un complément intéressant à la revue de presse présentée en
partie I. La quantité d’informations importantes contenue dans chaque fiche permet
d’établir un panorama complet des IKs entre 2001 et 2019.
Il est indispensable de standardiser les fiches pour obtenir des résultats cohérents,
comparables et reproductibles pour chaque IK.
Des recherches bibliographiques ont permis de sélectionner la structure, les critères et
les sources bibliographiques.
Il est indispensable de consulter la « fiche type d’un IK » en annexe 2 afin de comprendre
la forme et le fond de chaque fiche avant de consulter les fiches de chaque IK.

44
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Les critères déterminés apportent une meilleure connaissance de l’IK. Ils permettent de
présenter des données exploitables pour remplir la partie « Bonus & Malus ».
Le choix a été fait de ne pas inclure certains critères communs à tous les IKs telles que
la prise du médicament per os ou les interactions avec le CYP 3A4. Egalement, certains
critères tels que l’existence de métabolites actifs ou le pourcentage de métabolisation des
IKs n’ont pas été étudiés en profondeur dans le cadre de cette thèse.
En fonction de la disponibilité des données pour une même source bibliographique,
certains critères ont été modifiés vis-à-vis des critères initiaux. Il était important que les
données soient disponibles et accessibles pour chaque IK.
Il n’y a jamais plus de deux sources bibliographiques utilisées pour un critère. Ceci est
indispensable pour la faisabilité de la fiche et pour la comparabilité des données.
Certaines limites ont été rencontrées dans la rédaction de ces fiches standardisées.
Les données nécessaires pour le « type de mécanisme d’inhibition » et la « sélectivité »
n’ont pas été disponibles pour tous les IKs à partir de la source bibliographique choisie. Il
y a plusieurs interprétations possibles, soit ces données ne sont pas connues par la
communauté scientifique, soit la source bibliographique n’est pas à jour.
Pour les résistances des IKs, plusieurs publications étaient disponibles pour certains IKs.
En faisant le choix d’une résistance, la fiche n’est pas exhaustive sur d’autres résistances
possibles. A cela s’ajoute, la problématique des résistances croisées.

Il est décrit ci-dessous le contenu du modèle vierge prédéfini de la fiche d’un IK. Ce
modèle présenté en annexe 2 est intitulé « Fiche type d’un IK ».
Il indique pour chaque partie et sous-partie, les informations à compléter et la source
bibliographique à utiliser.
Pour chaque partie et sous-partie, le contenu présenté respecte le format décrit :
x En italique, il est indiqué les informations à ajouter dans chaque partie et sous-
partie.
x Les phrases qui débutent par un astérisque sont des précisions sur la façon dont
la fiche est remplie.
x Les mots suivis de flèches indiquent le chemin à suivre sur la source
bibliographique concernée pour obtenir les informations nécessaires.
Pour remplir la réponse à un critère dans le tableau intitulé « Bonus & Malus », certaines
réponses ont été binaires et d’autres ont nécessité plus d’interprétation. Pour classer la
sélectivité de l’IK, il a été nécessaire de prendre en compte les kinases ciblées, le kinome
45
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
scan et une publication (12). Le résultat du kinome scan prime sur le mécanisme d’action
décrit. Certains résultats de sélectivité ont été émis sous réserve.

Ce modèle standardisé a permis la rédaction de façon méthodique de toutes les fiches

d’IKs.

B. Présentation des fiches des IKs

Il est présenté ci-dessous les fiches standardisées des 28 IKs commercialisés en Europe.
Il est intéressant de noter que certains IKs ne sont pas présents dans ces fiches pour
diverses raisons. Par exemple, le binimetinib et le brigatinib ont une AMM aux Etats-Unis
mais n’en n’ont pas en Europe.
Le laboratoire développant le rocilétinib a retiré sa demande d’AMM auprès de l’EMA.
Le laboratoire développant le masatinib a vu sa demande d’AMM refusée par l’EMA.
L’olmutinib est en cours de développement.

46
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Imatinib (fiche actualisée au 19 novembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour l’imatinib mesylate 50 mg, 100 mg et 400 mg
x 7 novembre 2001
x Statut de médicament orphelin dans l’indication initiale jusqu’en 2011

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl] – N – [4-methyl-3-[ [4-(3-pyridinyl)-2-
pyrimidinyl] amino]-phenyl]-benzamide methanesulfonic acid salt.
x DCI : imatinib
x Spécialité : Glivec®

Laboratoire
x Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ireland

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinase BCR-ABL, récepteur Kit, CSF-1R (Colony Stimulating Factor 1 Receptor),
PDGFR-alpha et PDGFR-bêta.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR

47
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en PC après échec du traitement par l’interféron
alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique - 07/11/2001.
o SMR : Important - Avis du 12/06/2002, 19/01/2011, 25/11/2015 et 17/10/2018.
Le SMR est le même pour toutes les indications ci-dessous.
o ASMR : I (Majeur) - Avis du 12/06/2002 – D’abord sous réservé et ensuite confirmé.
x Adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes Kit (CD 117)
positives non résécables et/ou métastatiques - 24/05/2002.
o ASMR : I (Majeur) - Avis du 04/12/2002.
x Adultes et enfants atteints de LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de
moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention -
19/12/2002.
o ASMR : I (Majeur) - Avis du 16/07/2003.
x Adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie - 13/09/2006.
o ASMR : II (Important) - Avis du 14/02/2007.
x Adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-
Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique
ne relevant pas d’un traitement chirurgical - 13/09/2006.
x Adultes atteints de syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMD/SMP) associés
à des réarrangements du gène du PDGFR - 28/11/2006.
o ASMR : III (Modéré) - Avis du 07/11/2007.
x Adultes atteints de leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement
du FIP1L1-PDGFR et/ou ou atteints d’un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade
avancé - 28/11/2006.
o ASMR : III (Modéré) - Avis du 07/11/2007.
x Traitement adjuvant des patients adultes présentant un risque significatif de rechute après
résection d’une tumeur stromale gastro-intestinale GIST Kit (CD117) positive. Les patients
qui présentent un faible ou très faible risque ne doivent pas être traités - 19/03/2009.
o ASMR : III (Modéré) - Avis du 09.09.2009.
x Adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie
positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie –
13/09/2006 Æ 30/05/2013.
o ASMR : I (Majeur) - Avis du 14/02/2007 et 28/05/2014.

Prix (consulté le 21/11/2018)

x Imatinib mesylate 100 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 945,77 € - Taux de remboursement : 100%
x Imatinib mesylate 400 mg, en pharmacie de ville :
48
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o Prix honoraire compris : 1843,27 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « L'imatinib est une petite molécule chimique puissante qui inhibe l'activité de la tyrosine
kinase de l’oncoprotéine Bcr-Abl. Il inhibe aussi les récepteurs tyrosine kinase (RTK) tels
que le récepteur KIT, le récepteur du SCF (Stem Cell Factor) codé par le proto-oncogène
c-Kit, le CSF-1R , les récepteurs du domaine discoidine (DDR1 et DDR2) et les récepteurs
PDGFR-alpha et PDGFR-bêta. Il peut également inhiber les processus cellulaires liés à
l'activation des kinases de ces récepteurs ».
x Inhibition de type II

Sélectivité

Résistance(s) au traitement
x Exemples de mutations ponctuelles BCR ABL dépendantes avec la mutation de la boucle
de liaison au phosphate de l'ATP (boucle P) et des mutations du site de liaison au substrat.
Exemples de mutations ponctuelles BCR ABL indépendantes avec l’augmentation de
l’efflux de l’Imatinib mesylate par expression accrue des pompes d'efflux de la
glycoprotéine P et par surexpression de la glycoprotéine P-170 (68).

49
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le dérivé pipérazine N-déméthylé est le principal métabolite circulant qui présente in
vitro une activité similaire à l’imatinib. Il est formé principalement via le CYP3A4 ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Affections hématologiques et du système lymphatique : neutropénie, thrombopénie,
anémie.
x Affections du système nerveux : céphalées.
x Affections gastro-intestinales : dyspepsie, vomissements, nausées, diarrhée, douleur
abdominale.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : œdème périorbitaire, dermatite, eczéma,
rash.
x Affections musculo-squelettiques et systémiques : crampes et spasmes musculaires,
douleurs musculosquelettiques incluant les myalgies, arthralgies, douleurs osseuses.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : rétention hydrique et œdème,
fatigue.
x Investigations : prise de poids.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (25 février
2016) : ajouter dans le RCP dans la partie avertissement et précaution d’utilisation que le
dépistage du virus de l'hépatite B doit être réalisé avant initiation du traitement du fait du
risque de réactivation de l’hépatite B.

50
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
BONUS & MALUS

Tableau 1 : Bonus & Malus de l'imatinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Oui
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage Oui
pédiatrique
Commercialisation d’un Oui
générique
Sélectivité Faiblement sélectif
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif de
type II
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

51
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Erlotinib (fiche actualisée au 20 novembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le chlorhydrate d’erlotinib 25 mg, 100 mg et 150 mg
x 19 septembre 2005

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine;hydrochloride
x DCI : chlorhydrate d’erlotinib
x Spécialité : Tarceva®

Laboratoire
x Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine Kinase du récepteur de l’EGFR de type 1.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC)
x Traitement des formes métastatiques ou localement avancées du CBNPC après échec
d'au moins une ligne de chimiothérapie. Chez les patients avec des tumeurs sans
mutations activatrices de l’EGFR, Tarceva® est indiqué lorsque les autres options de
traitement ne sont pas considérées appropriées - 19/09/2005.
o SMR : Important - Avis du 15/03/2006 et 01/07/2015.
52
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o ASMR : IV (Mineur) - Avis du 15/03/2006 - En troisième ligne de traitement.
ASMR : V (Inexistant) - Avis du 15/03/2006 - En deuxième ligne de traitement
(absence de données de comparaison directe par rapport aux comparateurs admis
en deuxième ligne [docétaxel, pemetrexed]).
x En première ligne de traitement des formes localement avancées ou métastatiques du
CBNPC chez les patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR - 24/08/2011.
o SMR : Important - Avis du 06/06/2012 et 01/07/2015.
o ASMR : IV (Mineur) - Avis du 06/06/2012.
x Traitement de switch maintenance des formes métastatiques ou localement avancées du
CBNPC chez les patients avec mutations activatrices de l’EGFR et présentant une maladie
stable après une première ligne de chimiothérapie - 27/04/2010 Æ 25/01/2016.
o SMR : Important - Avis du 01/07/2015.
o ASMR : Informations non trouvées.

Cancer du pancréas
x En association à la gemcitabine, il est indiqué dans le traitement du cancer du pancréas
métastatique - 24/01/2007.
o SMR : Insuffisant – Avis du 19/03/2008 et 01/07/2015.
o ASMR : Aucun objet.

Prix (consulté le 21/11/2018)

x Chlorhydrate d’erlotinib 25 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 494,61 € - Taux de remboursement : 100%
x Chlorhydrate d’erlotinib 100 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 1703,37 € - Taux de remboursement : 100%
x Chlorhydrate d’erlotinib 150 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 2073,18 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « L’erlotinib est un puissant inhibiteur de la phosphorylation intracellulaire de l’EGFR et du
RTK au récepteur EGFR1. L’EGFR est exprimé à la surface de cellules cancéreuses et
normales ».
x Inhibiteur de type I

53
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Sélectivité

Mécanisme(s) de résistance(s)
x Exemples de mutations ponctuelles du récepteur à l’EGF T790M, L858R et D761Y (44).

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x Le métabolisme de l’erlotinib est effectué principalement par le CYP3A4 hépatique et dans
une moindre mesure par le CYP1A2 hépatique. Il est aussi métabolisé par le CYP1A1
pulmonaire, le CYP3A4 intestinal.

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Affections gastro-intestinales : diarrhées.
x Affections hépatobiliaires : anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (14/11/2016) :
communication nécessaire du laboratoire Roche pour la restriction de l’indication dans le
traitement de maintenance des CBNPC aux seuls patients dont les tumeurs présentent
une mutation activatrice de l’EGFR.

54
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
BONUS & MALUS

Tableau 2 : Bonus & Malus de l'erlotinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de sélectivité
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif de
type I
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

55
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Sunitinib (fiche actualisée au 26 novembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le malate de sunitinib 12,5 mg, 25 mg et 50 mg

x 19 juillet 2006
x Statut de médicament orphelin dans l’indication initiale jusqu’en 2008

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-
dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide;(2S)-2-hydroxybutanedioic acid
x DCI : sunitinib
x Spécialité : Sutent®

Laboratoire
x Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Royaume-Uni

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinases de PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-
1R et RET.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR

56
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Après échec d’un traitement par imatinib dû à une résistance ou à une intolérance,
traitement chez l’adulte du GIST malignes non résécables et/ou métastatiques
– 19/07/2006.
o SMR : Important - Avis du 20/09/2006, 21/09/2011 et du 16/12/2015.
o ASMR : II (Important) - Avis du 20/09/2006.
x Chez l’adulte, cancer du rein avancés et/ou métastatiques – 19/07/2006.
o SMR : Important - Avis du 20/09/2006, 21/09/2011 et du 16/12/2015.
o ASMR : III (Modéré) – Avis du 20/09/2006.
ASMR : II (Important) - Avis du 23/05/2007.
x Chez l’adulte, tumeur neuroendocrine du pancréas non résécables ou métastatiques, bien
différenciées, avec progression de la maladie - 29/11/2010.
o SMR : Modéré – Avis du 16/12/2015.
o ASMR : V (Inexistant) - Avis du 21/09/2011.

Prix (consulté le 26/11/2018)

x Maléate de sunitinib 12,5 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 1166,81 € - Taux de remboursement : 100%
x Maléate de sunitinib 25 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 2260,33 € - Taux de remboursement : 100%
x Maléate de sunitinib 50 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 4389,51 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le sunitinib inhibe plusieurs RTK impliqués dans la néoangiogenèse pathologique, la
croissance tumorale et la progression métastatique du cancer. Il inhibe les récepteurs du
PDGFα et PDGFβ, du récepteur FLT3, des récepteurs du VEGF de types 1, 2, 3, du
récepteur KIT, du récepteur CSF-1 et du récepteur du facteur neurotrophique de la lignée
gliale (RET). Les tests cellulaires et biochimiques ont montré que le principal métabolite
du sunitinib présentait le même pouvoir inhibiteur que le sunitinib ».
x Inhibiteur de type I

57
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Sélectivité

Résistance(s) au traitement
x Exemple de la séquestration du sunitinib dans les lysosomes qui réduit sa
biodisponibilité (69).

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le sunitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, CYP isoforme, qui produit son
principal métabolite actif, le déséthyl de sunitinib, lequel est ensuite de nouveau métabolisé
par la même isoenzyme.
L’administration concomitante de sunitinib et d’inducteurs puissants ou d’inhibiteurs du
CYP3A4 doit être évitée en raison d’une altération possible des niveaux plasmatiques de
sunitinib ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Affections hématologiques et du système lymphatique : anorexie.
x Affections endocriniennes : hypothyroïdie.
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit.
x Affections psychiatriques : insomnie.
x Affections du système nerveux : sensation vertigineuse, troubles du goût et céphalées.
x Affections vasculaires : hypertension.
x Affections thoraciques, respiratoires et médiastinales : dyspnée, épistaxis et toux.

58
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Affections gastro-intestinales : douleur abdominale, vomissements, diarrhée, dyspepsie,
nausée, stomatite et constipation.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash, décoloration de la peau, syndrome
d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, sécheresse de la peau et modification de la
couleur des cheveux.
x Affections musculo-squelettiques et systémiques : douleurs des extrémités, arthralgie et
mal de dos.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : inflammation des muqueuses,
fatigue, œdème et pyrexie.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (18/12/2014) :
mise à jour du RCP pour souligner le risque de prise de médicaments pouvant prolonger
l’intervalle QT et donc induire des torsades de pointes.

BONUS & MALUS

Tableau 3 : Bonus & Malus du sunitinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Oui
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de sélectivité
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif de
type I
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Oui
main pied

59
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Sorafénib (fiche actualisée au 2 décembre 2019)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le tosilate de sorafénib 200 mg

x 19 juillet 2006
x Statut de médicament orphelin dans l’indication initiale jusqu’en 2016

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Noms (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-
methylpyridine-2-carboxamide
x DCI : sorafénib
x Spécialité : Nexavar®

Laboratoire
x Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Allemagne

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinases c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR-β
Sérine/thréonine kinases RAF (CRAF, BRAF, V600E BRAF).

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x Après échec d’un traitement préalable à base d’interleukine 2 ou d’interféron alfa,
traitement du carcinome rénal avancé. C’est également le cas chez des patients pour
lesquels ces traitements sont considérés comme inadaptés – 19/07/2006.
o SMR : Important - Avis du 06/09/2006.
60
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o ASMR : II (Important) - Avis du 06/09/2006.
x Traitement du carcinome hépatocellulaire - 29/10/2007.
o SMR : Important - Avis du 05/03/2008.
o ASMR : IV (Mineur) - Avis du 05/03/2008.
x Traitement du carcinome thyroïdien progressif, localement avancé ou métastatique,
réfractaire à l’iode radioactif et différencié (cancer papillaire/folliculaire/à cellules de
Hürthle) – 23/05/2014.
o SMR : Important - Avis du 03/06/2015.
o ASMR : IV (Mineur) - Avis du 03/06/2015.

Prix (consulté le 02/12/2018)

x Sorafénib 200 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 2999,17 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le sorafénib est un inhibiteur multikinases ayant prouvé in vitro et in vivo des propriétés
à la fois anti-angiogéniques et anti-prolifératives. Il diminue la prolifération des cellules
tumorales in vitro. Il inhibe dans les cellules tumorales les activités des cibles CRAF,
BRAF, V600E BRAF, FLT-3 et c-KIT. Dans la vascularisation tumorale, il inhibe CRAF,
PDGFR-ß, VEGFR-2, VEGFR-3. Les récepteurs FLT-3, c-KIT, VEGFR-2, VEGFR-3 et
PDGFR-ß sont des récepteurs à tyrosine kinase. Les RAF kinases sont des
sérine/thréonine kinases ».
x Inhibiteur de type II

Sélectivité

61
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Résistance(s) au traitement
x Exemple de la résistance acquise via la voie JAK-STAT qui permet la surexpression de
p-STAT3, p-JAK1 et p-JAK2 et la sous expression de SHP-1 et de p-SHP-1 (70).

ADME ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le métabolisme hépatique du sorafénib est un métabolisme oxydatif médié par le
CYP3A4. Une glucuroconjugaison est assurée par l’UGT1A9. Les bactéries à activité
glucuronidase peuvent scinder au niveau du tractus gastro-intestinal les formes
conjuguées du sorafénib permettant la réabsorption des formes non conjuguées du
principe actif. La néomycine, administrée de façon concomitante, a montré une
interférence avec ce mécanisme. Elle diminue la biodisponibilité du sorafénib de 54 %.
Le sorafénib est présent dans le plasma à l’état d’équilibre à environ 70 - 85 %. Il a huit
métabolites identifiés et cinq sont été détectés dans le plasma. Le principal métabolite, le
pyridine N-oxyde circulant dans le plasma, montre une activité in vitro comparable à celle
du sorafénib. Il constitue environ 9 - 16 % des analytes circulants à l'équilibre ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Infections et infestations : infections.
x Affections hématologiques et du système lymphatique : lymphopénie.
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypophosphatémie et anorexie.
x Affections vasculaires : hémorragie (y compris gastro-intestinale, des voies respiratoires
et hémorragie cérébrale) et hypertension artérielle.
x Affections gastro-intestinales : diarrhée, vomissements, nausée et constipation.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash, sécheresse cutanée, alopécie,
érythème et prurit et syndrome main-pied.
x Affections musculo-squelettiques et systémiques : arthralgie.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue, douleur (y compris
buccale, abdominale, osseuse, d’origine tumorale et céphalée) et fièvre.
x Investigations : perte de poids, élévation de l’amylasémie et élévation de la lipasémie.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (25 septembre
2014) : ajouter dans le RCP que les le risque d’encéphalopathie est un effet indésirable
avec une fréquence inconnue.

62
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
BONUS & MALUS

Tableau 4: Bonus & Malus du sorafénib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Oui
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de sélectivité
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif de
type II
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Oui
main pied

63
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Dasatinib (fiche actualisée au 22 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le dasatinib monohydraté 20, 50 mg, 70 mg, 100 mg
et 140 mg
x 20 novembre 2006
x Statut de médicament orphelin dans l’indication initiale jusqu’en 2016

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-
methylpyrimidin-4-yl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate
x DCI : dasatinib monohydraté
x Spécialité : Sprycel®

Laboratoire
x Bristol-Myers Squibb Pharma Eeig
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
United Kingdom

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinase BCR-ABL, kinases de la famille SRC (SRC, LCK, YES, FYN), récepteur
c-KIT, récepteur EPHA2 et récepteur PDGFRβ.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
Pour le dasatinib monohydraté 20 mg, 50 mg, 70 mg :
64
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Traitement de la LMC en PC, PA ou CB en cas d’intolérance ou de résistance à un
traitement antérieur incluant l'imatinib mésilate - 20/11/2006.
o SMR : Important – Avis du 14/03/2007 et 20/04/2016.
o ASMR : II (Important) - Avis du 14/03/2007 - Dans la LMC en PC, après résistance
ou intolérance à une thérapie antérieure incluant imatinib.
ASMR : I (Majeur) - Avis du 14/03/2007 - Dans la LMC en PA ou CB après
résistance ou intolérance à l'imatinib.
x Traitement de la LAL et de la LMC en phase blastique lymphoïde Ph+ en cas de résistance
ou intolérance à un traitement antérieur - 20/11/2006.
o SMR : Important – Avis du 14/03/2007 et 20/04/2016.
o ASMR : I (Majeur) - Avis du 14/03/2007 - Dans la leucémie aiguë lymphoblastique
Ph+ après résistance ou intolérance à une thérapie antérieure.
x Traitement de la LMC à Chromosome Philadelphie (LMC Ph+) en PC nouvellement
diagnostiquée - 06/12/2010.
o SMR : La Commission de transparence considère que le SMR est insuffisant pour
justifier une prise en charge par la solidarité nationale dans cette extension
d’indication. Suite à cet avis adopté le 18/01/2012, la demande a été retirée par le
demandeur.
o ASMR : Sans objet.
x Traitement chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ en PC nouvellement
diagnostiquée ou LMC Ph+ PC en cas d’intolérance à un traitement antérieur incluant
l'imatinib ou de résistance - 26/04/2018.
o SMR et ASMR : Aucun avis à l’heure actuelle.

Pour le dasatinib monohydraté 100 mg et 140 mg :

x SMR : il est identique pour les indications ci-dessus.
x ASMR : V (Inexistant) - Avis du 18/03/2009 (100 mg) et 05/01/2011 (140 mg) - Pour les
toutes indications ci-dessus, le dasatinib 100mg et 140mg est un complément de gamme
qui n'apporte pas d’ASMR.

Prix (consulté le 21/11/2018)

x Dasatinib monohydraté 20 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 1827,21 € - Taux de remboursement : 100%
x Dasatinib monohydraté 50 mg, 70 mg, 100 mg, 140 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 3522,42 € - Taux de remboursement : 100%

65
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « In vitro, le dasatinib est actif sur différentes lignées cellulaires leucémiques résistantes
et sensibles à l'imatinib. Dans les études non cliniques, il a surmonté les mutations du
domaine de la kinase BCR-ABL, les résistances à l'imatinib dues à l'hyperexpression de
BCR-ABL, l'activation de voies de signalisation alternatives impliquant l'hyperexpression
du gène "Multi Drug Resistance" et les kinases de la famille SRC (LYN, HCK). Il a inhibé
également à une concentration subnanomolaire les kinases de la famille SRC.
In vivo, le dasatinib a empêché sur des modèles murins la progression de la LMC de la
phase chronique à la phase blastique. Il a aussi allongé la survie des souris porteuses de
lignées cellulaires de LMC humaines de multiples origines ».
x Inhibiteur de type I

Sélectivité

Mécanisme(s) de résistance(s)
x Exemple de mutations ponctuelles BCR ABL dépendant T315I et T315A (71).

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Chez l’homme, le dasatinib est fortement métabolisé par de multiples enzymes,
principalement par l’enzyme CYP3A4 ».

66
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)
x Infections et infestations : infection (dont infection bactérienne, virale, fongique, non-
spécifiée).
x Affections hématologiques et du système lymphatique : myélosuppression (y compris
anémie, thrombocytopénie et neutropénie).
x Affections du système nerveux : maux de tête.
x Affections vasculaires : hémorragie.
x Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : épanchement pleural, dyspnée.
x Affections gastro-intestinales : diarrhée, vomissement, nausée, douleurs abdominales.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash cutanée.
x Affections systémiques et musculo-squelettiques : douleur musculo-squelettique.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : œdème périphérique, fatigue,
pyrexie, œdème du visage.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (25 février 2016)
: ajouter dans le RCP dans la partie avertissement et précaution d’utilisation que le
dépistage du virus de l'hépatite B doit être réalisé avant initiation du traitement. Cela est
dû au risque de réactivation de l’hépatite B.

BONUS & MALUS

Tableau 5 : Bonus & Malus du dasatinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Oui
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de sélectivité
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif de type I
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

67
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Nilotinib (fiche actualisée au 24 novembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le nilotinib 150 mg et 200 mg

x 19 novembre 2007
x Statut de médicament orphelin dans l’indication initiale

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 4-methyl-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-
ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide
x DCI : nilotinib
x Spécialité : tasigna®

Laboratoire
x Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Royaume-Uni

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinase BCR ABL.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x Patients adultes atteints de LMC chromosome Ph+ en PC et en PA, intolérants ou
résistants à un traitement antérieur incluant l’imatinib. Les données d’efficacité ne sont pas
disponibles chez les patients ayant une LMC en crise blastique – 19/11/2007.
68
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o SMR : Important - Avis du 17/10/2018.
o ASMR : I (Majeur) – Avis du 20/08/2008 – En PA.
ASMR : II (Important) – Avis du 20/08/2008 – En PC.
x Patients adultes et pédiatriques atteints de LMC chromosome Ph+ en PC nouvellement
diagnostiquée – 20/12/2010 Æ 15/11/2017.
o SMR : Important - Avis du 17/10/2018 – Pour les patients adultes.
SMR : Insuffisant - Avis du 17/10/2018 – Pour les patients pédiatriques.
ASMR : IV (Mineur) – Avis du 06/04/2011 – Pour les patients adultes.
ASMR : Sans objet – Avis du 06/04/2011 – Pour les patients pédiatriques.
x Patients pédiatriques atteints de LMC chromosome Ph+ en PC, résistants ou intolérants
à un traitement antérieur incluant l’imatinib – 15/11/2017.
o SMR : Important - Avis du 17/10/2018.
o ASMR : IV (Mineur) – Avis du 18/04/2018.

Prix (consulté le 13/12/2018)

x Nilotinib 150 mg, en pharmacie de ville, pour 4 boites de 28 gélules :
o Prix honoraire compris : 2671,25 € - Taux de remboursement : 100%
x Nilotinib 200 mg, en pharmacie de ville, pour 4 boites de 28 gélules :
o Prix honoraire compris : 3517,86 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le nilotinib est un puissant inhibiteur de l’oncoprotéine BCR-ABL. Il agit sur les cellules
leucémiques primaires Ph+ et sur les lignées cellulaires. Il a une forte affinité pour le site
de liaison de l’ATP. C’est pourquoi il inhibe puissamment BCR-ABL de type sauvage. Il
inhibe aussi 32 des 33 formes mutantes du BCR-ABL résistantes à l’imatinib ».
x Inhibiteur de type II

69
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Sélectivité

Résistance(s) au traitement
x Exemple de mutation Y253H/F, E255K/V and F359V (72).

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le nilotinib est le principal composant circulant dans le sérum. Il subit principalement
une hydroxylation et une oxydation principalement par le CYP3A4. Il est métabolisé de
façon mineure par le CYP2C8. Aucun des métabolites ne contribue de manière
significative à l’activité pharmacologique ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Affections du système nerveux : céphalées.
x Affections gastro-intestinales : douleurs abdominales supérieures (LMC-PC nouvellement
diagnostiquée), constipation, nausée (pour toutes les indications), vomissements
(uniquement pour la LMC-PC et LMC-PA en cas de résistance et d’intolérance à l’imatinib)
et diarrhée.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit (pour toutes les indications), éruption,
alopécie (LMC-PC nouvellement diagnostiquée).
x Affections systémiques et musculo-squelettiques : myalgie.
x Anomalies au site d’administration et troubles généraux : fatigue.
x Investigations : augmentation du taux d’ASAT, augmentation du taux d’ALAT,
augmentation des lipoprotéines (incluant LDL et HDL), augmentation du taux de lipase,
augmentation des triglycérides et augmentation du cholestérol total.
70
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (15/12/2014) :
mettre à jour dans le RCP dans la partie effets indésirables le risque la rétention d'eau, les
œdèmes et les événements cardiovasculaires.

BONUS & MALUS

Tableau 6 : Bonus & Malus du nilotinib

Bonus Malus
Statut de médicament Oui
orphelin
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage Oui
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Faiblement sélectif
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif de type II
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

71
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Lapatinib (fiche actualisée au 26 novembre)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le ditosylate monohydraté de lapatinib 250 mg

x 10 juin 2008

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : N-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-6-[5-[(2-
methylsulfonylethylamino)methyl]furan-2-yl]quinazolin-4-amine;4-methylbenzenesulfonic
acid;hydrate
x DCI : lapatinib
x Spécialité : Tyverb®

Laboratoire
x Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinases de l’EGFR type 1 et type 2.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
Chez l'adulte, avec surexpression des récepteurs HER2 , dans le traitement du cancer du sein :
x Chez les patients, en association à la capécitabine, ayant une maladie métastatique en
progression ou métastatique après un traitement antérieur ayant comporté un taxane, une
72
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 anthracycline, et un traitement ayant inclus du trastuzumab en situation métastatique -
10/06/2008.
o SMR : Important - Avis du 16/07/2008.
o ASMR : III (Modéré) - Avis du 16/07/2008.
x Chez les patientes, en association à un inhibiteur de l’aromatase, ménopausées pour
lesquelles la chimiothérapie n’est actuellement pas envisagée et ayant une maladie
métastatique avec des récepteurs hormonaux positifs - 05/05/2010.
o SMR : Important - Avis du 03/11/2010.
o ASMR : V (Absence) - Avis du 03/11/2010.
x Chez les patients, en association au trastuzumab, ayant une maladie métastatique en
progression après un (des) traitement(s) antérieur(s) par trastuzumab en association à
une chimiothérapie avec des récepteurs hormonaux négatifs - 25/07/2013.
o SMR : Modéré – Avis du 25/06/2014.
o ASMR : V (Absence) – Avis du 25/06/2014.

Prix (consulté le 21/11/2018)

x Ditosylate monohydraté de lapatinib 250 mg (84 comprimés), en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 1394,89 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le lapatinib est un inhibiteur des domaines intracellulaires de la tyrosine kinase des
récepteurs ErbB2 et ErbB1. L’association 4-anilino-quinazoline et du trastuzumab pourrait
faire bénéficier de mécanismes d’action complémentaires, potentiellement sans
mécanismes de résistance croisés ».
x Inhibiteur de type I

73
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Sélectivité

Résistance(s) au traitement
x Exemple de mutations ponctuelles de l’HER-2 L755S et K753E (74).

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le lapatinib est fortement métabolisé. Il est principalement métabolisé par les
cytochromes CYP3A5 et CYP3A4. Il est faiblement métabolisé par les cytochromes
CYP2C9 et CYP2C19 conduisant à la formation de nombreux métabolites oxydés. Aucun
d’entre eux ne représentant plus de 10 % de la concentration plasmatique de lapatinib ou
plus de 14 % de la dose retrouvée au niveau des fèces ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Troubles de la nutrition et du métabolisme : anorexie.
x Affections du système nerveux : céphalées.
x Affections psychiatriques : insomnie.
x Affections vasculaires : bouffées de chaleur.
x Affections thoraciques, respiratoires et médiastinales : toux†, épistaxis† et dyspnée†.
x Affections gastro-intestinales : diarrhées pouvant conduire à une déshydratation ; nausée,
vomissements, dyspepsie*, stomatite*, douleurs abdominales* et constipation*.
x Affections du tissu sous-cutané et de la peau : sécheresse cutanée.*†, rash (incluant
dermatite acnéiforme), prurit†, alopécie† et érythrodysesthésie palmo-plantaire*.
x Affections musculo-squelettiques et systémiques : douleurs au niveau des extrémités*†,
arthralgies† et douleurs dorsales*†.

74
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue, inflammation des
muqueuses* et asthénie†.

Selon le RCP de l’EMA :

* Quand le lapatinib était administré en association avec la capécitabine, ces EI ont été
observés.
† Quand le lapatinib était administré en association avec le létrozole, ces EI ont été observés.
** EI provenant de la revue de la littérature et de notifications spontanées.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (7 mai 2018) :
ajouter dans le RCP et sur l’étiquette du conditionnement secondaire que l’hypertension
artériel pulmonaire peut être un effet indésirable avec une fréquence inconnue.

BONUS & MALUS

Tableau 7: Bonus & Malus du lapatinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Sélectif
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif de
type I
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Oui
main pied

75
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Géfitinib (fiche actualisée au 27 novembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le géfitinib 250 mg

x 24 juin 2009

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-
amine
x DCI : géfitinib
x Spécialité : Iressa®

Laboratoire
x AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Suède

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinase de l’EGFR de type 1

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x Chez les adultes, en monothérapie, dans le traitement du CBNPC métastatique ou
localement avancé avec mutations activatrices de l’EGFR-TK - 24/06/2009.
o SMR : Important – Avis du 04/11/2009 et du 23/09/2015.

76
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o ASMR IV (Mineur) – Avis du 04/11/2009 et 23/09/2015 – Indication initiale par
rapport à carboplatine plus paclitaxel.
ASMR V (Inexistant) – Avis du 04/11/2009 et 23/09/2015 – En traitement de 2ème
ou 3ème ligne du CBNPC localement avancé ou métastatique, les données
disponibles sont limitées.

Prix (consulté le 26/11/2018)

x Géfitinib 250 mg, en pharmacie de ville (pour les indications ouvrant les droits au
remboursement par l’Assurance Maladie, voir le journal officiel 21/01/13)
o Prix honoraire compris : 1975,19 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le géfitinib est une petite molécule sélective qui inhibe la tyrosine kinase du récepteur
EGFR. Quel que soit la ligne de traitement, il est efficace pour les patients ayant une
tumeur avec mutations activatrices de la tyrosine kinase de l’EGFR. En revanche, aucune
activité clinique significative n’a été prouvée chez les patients ayant une tumeur sans
mutation de l’EGFR ».
x Inhibition de type I

Sélectivité

77
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Résistance(s) au traitement
x Exemple de la mutation secondaire T790M, des amplifications de gène HER2 et MET et
des mutations PIK3CA (73).

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le géfitinib est oxydé au niveau hépatique par le CYP2D6 et le CYP3A4 ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie légère ou modérée.
x Affections gastro-intestinales : vomissements, nausées, diarrhée et stomatite.
x Affections hépatobiliaires : augmentations de l’ALAT essentiellement légères à modérées.
x Affections du tissu sous-cutané et de la peau : réactions cutanées
x Anomalies au site d’administration et troubles généraux : asthénie légère.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (29/03/2017) :
mettre à jour dans le RCP la section indication thérapeutique pour indiquer que le géfitinib
doit être utilisé en monothérapie et non en association dans son indication approuvée.

BONUS & MALUS

Tableau 8 : Bonus & Malus du géfitinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage pédiatrique Non
Commercialisation d’un générique Non
Sélectivité Faiblement sélectivité
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif de
type I
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome main pied Non

78
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Pazopanib (fiche actualisée au 13 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le chlorhydrate de pazopanib 200 mg et 400 mg

x 14 juin 2010
x Statut de médicament orphelin dans l’indication initiale jusqu’en 2010

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

N.B. : absence de données concernant la structure co-cristallographique.

Noms (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 5-[[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)-methylamino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-
methylbenzenesulfonamide;hydrochloride
x DCI : pazopanib
x Spécialité : Votrient®

Laboratoire
x Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ireland

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinases du VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, du PDGFRα, PDGFRβ et du récepteur
c-KIT.

79
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et
ASMR
x Cancer du rein avancé
Traitement chez les patients à un stade avancé de leur maladie préalablement traités par
des cytokines et chez l'adulte de première ligne des cancers du rein avancés – 14/06/2010.
o SMR : Insuffisant - Avis du 02/02/2011.
SMR : Insuffisant et Faible – Avis du 26/06/2013 – Respectivement en deuxième
et première ligne.
SMR : Important – Avis du 23/09/2015 – En première ligne.
o ASMR : V (Inexistant) - Avis du 26/06/2013 – En première ligne.
ASMR : Sans objet en deuxième ligne.
x Sarcome des tissus mous
Traitement chez les patients adultes des sous-types histologiques spécifiques de sarcome
des tissus mous avancé, qui ont progressé dans les douze mois suivant un traitement
(néo) adjuvant ou préalablement traité au stade métastatique par chimiothérapie.
La sécurité et l'efficacité du pazopanib ont été uniquement établies dans certains sous-
types histologiques de sarcome des tissus mous – 03/08/2012.
o SMR : Important - Avis du 09/01/2013.
o ASMR : IV (Mineure) - Avis du 09/01/2013.

Prix (consulté le 02/12/2018)

x Pazopanib 200 mg, en pharmacie de ville (pour les indications ouvrant les droits au
remboursement par l’Assurance Maladie, voir le journal officiel du 22/11/13) :
o Prix honoraire compris : 749,63 € - Taux de remboursement : 100%
x Pazopanib 400 mg, en pharmacie de ville (pour les indications ouvrant les droits au
remboursement par l’Assurance Maladie, voir le journal officiel du 22/11/13) :
o Prix honoraire compris : 1460,91 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le pazopanib est un puissant inhibiteur qui visent le récepteur du c-KIT, les récepteurs
du VEGF de type I, II et III et PDGFRα, PDGFRβ. Ces récepteurs cibles font partie de la
voie de l'angiogenèse qui facilite la formation de vaisseau sanguin tumoral pour la survie
et la croissance de la tumeur ».
x Type d’inhibition : inhibiteur ATP compétitif, absence de données sur le type d’inhibiteur.

80
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Sélectivité

Résistance(s) au traitement
x Exemple de l'activation d’ERK1/2 par l’inhibition de l’expression de DUSP6 dans des
cellules de sarcome synovial (74).

ADME ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le pazopanib est métabolisé essentiellement par le CYP3A4 et de façon mineure par le
CYP1A2 et du CYP2C8. Dans le plasma, les quatre principaux métabolites représentent
seulement 6 %. Avec une puissance similaire à celle du pazopanib, l’un de ces métabolites
inhibe la prolifération des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine. Les autres
métabolites sont 10 à 20 fois moins actifs ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Affections du système lymphatique et hématologiques : leucopénie, thrombocytopénie et
neutropénie (sarcome des tissus mous).
x Affections du système nerveux : maux de tête (cancer du rein avancé et sarcome des
tissus mous) et dysgueusie.
x Troubles de la nutrition et du métabolisme : hypoalbuminémie (sarcome des tissus mous)
et diminution de l’appétit (cancer du rein avancé et sarcome des tissus mous).
x Affections vasculaires : hypertension (cancer du rein avancé et sarcome des tissus mous).

81
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Affections gastro-intestinales : vomissements, diarrhée et douleur abdominale (cancer du
rein avancé et sarcome des tissus mous), nausées et stomatite (sarcome des tissus
mous).
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : érythrodysesthésie palmo-plantaire,
modification de la couleur des cheveux, hypopigmentation cutanée, alopécie et éruption
cutanée / rash (cancer du rein avancé), éruption cutanée/rash exfoliatif et modification de
la couleur des cheveux (sarcome des tissus mous).
x Affections des voies urinaires et du rein : protéinurie (cancer du rein avancé).
x Anomalies au site d’administration et troubles généraux : fatigue (cancer du rein avancé).
x Investigations : élévation des ASAT et ALAT (cancer du rein avancé et sarcome des tissus
mous) et perte de poids (sarcome des tissus mous).

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (27/10/2015) :
ajouter dans le RCP que les patients utilisent une contraception adéquate pendant le
traitement et au moins 2 semaines après le traitement à cause des potentiels risques
tératogènes et embryotoxiques.

BONUS & MALUS

Tableau 9 : Bonus & Malus du pazopanib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Oui
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de sélectivité
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Oui
main pied

82
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Vandétanib (fiche actualisée au 14 février 2019)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le vandétanib 100 mg et 300 mg

x 17 février 2012

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

N.B. : absence de données concernant la structure co-cristallographique.

Noms (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : {N}-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-
yl)methoxy]quinazolin-4-amine
x DCI : vandétanib
x Spécialité : Caprelsa®

Laboratoire
x Genzyme Europe B.V.,
Gooimeer 10, NL-1411 DD,
Naarden,
Pays-Bas

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinases du récepteur VEGF2, VEGF3, EGFR et RET.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x Chez les patients, traitement du cancer médullaire de la thyroïde symptomatique et
agressif avec une maladie métastatique ou localement avancée non opérable. Il est
indiqué pour les enfants âgés de plus de 5 ans, les adolescents et les adultes.

83
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Chez les patients pour lesquels la mutation réarrangée au cours d'une transfection est
négative ou n’est pas connue, il est nécessaire de prendre en considération l’éventualité
d’un bénéfice plus faible avant la décision d’un traitement individuel - 17 février 2012.
o SMR : Important – Avis du 13/06/2018.
SMR : Important - Avis du 20/06/2012.
o ASMR : V (Inexistant) - Avis du 13/06/2018 - Chez les adolescents et les enfants
âgés de plus de 5 ans.
ASMR : IV (Mineur) - Avis du 20/06/2012.

Prix (consulté le 15/02/2019)

x Vandétanib 100 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 1553,50 € - Taux de remboursement : 100%
x Vandétanib 300 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 4419,34 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le vandétanib est un puissant inhibiteur du récepteur VEGF-2, de l’EGFR et de RET. Il
est également un inhibiteur sub-micromolaire du récepteur VEGF-3.
In vitro, il inhibe à la fois la forme sauvage et la plupart des formes mutées activées de
RET. Il inhibe significativement la prolifération des lignées cellulaires de CMT ».
x Type d’inhibiteur : inhibiteur ATP compétitif, absence de données sur le type d’inhibiteur.

Sélectivité

84
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Résistance(s) au traitement
x Exemple des mutations du récepteur RET V804M and V804L (75).

ADME ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le vandétanib sous forme inchangée et ses métabolites vandétanib N-oxyde et N-
déméthyl vandétanib ont été détectés dans l'urine, le plasma et les selles. Le N-déméthyl
vandétanib est principalement produit par le CYP3A4 et le N-oxyde vandétanib est
principalement produit par les enzymes monooxygénases FMO1 et FMO3 contenant de
la flavine ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Infections et infestations : bronchite, nasopharyngite, infections des voies respiratoires
supérieures et infections des voies urinaires.
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit et hypocalcémie.
x Affections psychiatriques : dépression et insomnie.
x Affections du système nerveux : céphalées, paresthésie, dysesthésie et sensation
vertigineuse.
x Affections oculaires : vision trouble, changement structurel de la cornée (incluant dépôts
cornéens et opacité cornéenne).
x Affections cardiaques : allongement de l’intervalle QT à l’ECG.
x Affections vasculaires : hypertension.
x Affections gastro-intestinales : douleur abdominale, vomissements, diarrhée, nausées et
dyspepsie.
x Affections du tissu sous-cutané et de la peau : réaction de photosensibilité, éruption,
anomalie des ongles et autres réactions cutanées (dont acné, sécheresse cutanée,
dermatite, prurit).
x Affections du rein et des voies urinaires : protéinurie, lithiase rénale.
x Anomalies au site d’administration et troubles généraux : fatigue, asthénie, douleur et
œdème.
x Investigations : allongement de l’intervalle QTc à l’ECG.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (10/11/2016) :
mettre à jour le RCP pour inclure des informations concernant l’aiguillage des patients

85
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 victimes de réactions cutanées sévères afin qu’ils consultent d’urgence un médecin
spécialiste. Ils ne doivent pas prendre un traitement avec des glucocorticoïdes.

BONUS & MALUS

Tableau 10 : Bonus & Malus du vandétanib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage Oui
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de sélectivité
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif
Résistance Oui (sous réserve)
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

86
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Vémurafenib (fiche actualisée au 8 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le vémurafénib 240 mg

x 17 février 2012

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Noms (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : N-[3-[5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-
difluorophenyl]propane-1-sulfonamide
x DCI : vémurafénib
x Spécialité : Zelboraf®

Laboratoire
x Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne

Kinase(s) ciblée(s)
x Sérine-thréonine kinase BRAF.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x En monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non
résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600 – 17/02/2012.
o SMR : Important - Avis du 03/10/2012.
o ASMR : III (Modéré) - Avis du 03/10/2012.

87
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Prix (consulté le 12/12/2018)
x Zelboraf 240 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 1658,48 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le vémurafenib est un inhibiteur de la sérine-thréonine kinase BRAF. Des mutations du
gène BRAF induisent une activation constitutive des protéines BRAF, capable d’entraîner
la prolifération cellulaire en l'absence des facteurs de croissance ».
x Type d’inhibition : inhibiteur ATP compétitif, absence de données sur le type d’inhibiteur.

Sélectivité
x Absence de données concernant le kinomescan

Mécanisme(s) de résistance(s)
x Exemple des mutations secondaires NRAS (Q61) ou des mutations MEK1 (Q56P) ou
MEK1 (E203K) (76).

ADME ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « In vitro, le vémurafenib est métabolisé par le CYP 3A4. Le composé parent est le
composé majoritaire à 95 % dans le plasma. Des métabolites également issus de la
conjugaison (glucuronidation et glycosylation) sont retrouvés ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes) : carcinome
épidermoïde cutanée, kératoacanthome, kératose séborrhéique et papillome cutané.
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit.
x Affections du système nerveux : vertiges, céphalées, et dysgueusie.
x Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : toux.
x Affections gastro-intestinales : diarrhée, constipation, vomissements et nausées.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : réaction de photosensibilité, kératose
actinique, éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse, prurit, hyperkératose, érythème,
syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire, alopécie, érythème solaire et sécheresse
cutanée.
88
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Affections musculo-squelettiques et systémiques : arthralgie, myalgie, douleur dans les
extrémités, douleur musculo-squelettique et dorsalgie.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue, pyrexie et œdème
périphérique et asthénie.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (23/03/2017) :
ajouter dans le RCP dans la partie effets indésirables le risque fréquent et inconnu de
survenu pour respectivement la contracture de Dupuytren et la Fibromatose du Fascia
plantaire.

BONUS & MALUS

Tableau 11 : Bonus & Malus du vémurafenib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Sélectif
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Oui
main pied

89
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Ruxolitinib (fiche actualisée au 29 novembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le phosphate de ruxolitinib 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20

mg
x 23 août 2012
x Statut de médicament orphelin dans l’indication initiale jusqu’en 2015

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

N.B. : absence de données concernant la structure co-cristallographique.

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : (3R)-3-cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-
yl]propanenitrile
x DCI : ruxolitinib
x Spécialité : Jakavi®

Laboratoire
x Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ireland

Kinase(s) ciblée(s)
x Janus Kinases (JAK) JAK1 et JAK2.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
90
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Myélofibrose (MF)
Traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez l’adulte atteint
de myélofibrose primitive (appelée également myélofibrose chronique idiopathique), de
myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez ou Polycythémie Vraie (PV) ou de
myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle – 23 août 2012.
o SMR : Important - Avis du 09/01/2013 et 06/07/2016.
o ASMR : III (Modéré) - Avis du 09/01/2013.
x Maladie de Vaquez
Traitement des adultes atteints de la maladie de Vaquez qui sont résistants ou intolérants
à l’hydroxyurée – 11/03/2015.
o SMR : Important - Avis du 09/01/2013 et 06/07/2016.
o ASMR : IV (Mineur) - Avis du 25/11/2015.

Prix (consulté le 02/12/2018)

x Ruxolitinib 5 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 1889,13 € - Taux de remboursement : 100 %
x Ruxolitinib 10, 15, et 20 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 3647,11 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des JAK1 et JAK2. Ces enzymes sont impliquées
dans la signalisation de différents facteurs de croissance et cytokines qui sont importants
pour l’hématopoïèse et la fonction immunitaire.
La MF et la PV sont des néoplasies myéloprolifératives connues pour être associées à
une dérégulation de la signalisation JAK1 et JAK2. On pense que la base de cette
dérégulation inclut des taux élevés de cytokines circulantes qui activent la voie JAK/STAT,
des mutations activatrices telles que JAK2-V617F et l’inactivation de mécanismes
régulateurs négatifs. Une dérégulation de la signalisation JAK est observée chez les
patients atteints de MF, quel que soit le statut mutationnel JAK2-V617F. Des mutations
activatrices de JAK2 (V617F ou exon 12) sont retrouvées chez plus de 95 % des patients
atteints de PV.
Le ruxolitinib inhibe la signalisation JAK/STAT et la prolifération cellulaire de modèles de
cellules d’hémopathies malignes dépendantes des cytokines, ainsi que des cellules Ba/F3
rendues indépendantes des cytokines en exprimant la protéine mutée JAK2V617F, avec
des CI50 de 80 à 320 nM ».
91
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Type d’inhibition : inhibiteur ATP compétitif

Sélectivité

Résistance(s) au traitement
x Exemples de la mutation JAK2V617F (77).

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le ruxolitinib est métabolisé par le CYP3A4 à > 50 % et par aussi par le CYP2C9. Dans
le plasma humain, la molécule mère est l’entité majoritaire à environ 60 %. Dans le plasma,
deux métabolites actifs majeurs ont une activité pharmacologique sur les JAK. Elle est
inférieure de 50 % à 20 % à celle de la molécule mère. Les métabolites actifs en totalité
contribuent à hauteur de 18 % à la pharmacodynamie globale du ruxolitinib ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Infections et infestations : infections urinaires (MF).
x Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie et thrombocytopénie (MF
et PV), neutropénie (MF), saignements (ecchymoses pour MF et PV et autres saignements
pour PV).
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypercholestérolémie (MF et PV) et
hypertriglycéridémie (PV) et prises de poids (MF).
x Affections du système nerveux : étourdissement (MF et PV), céphalée (MF).
x Affections hépatobiliaires : élévation des ASAT et ALAT (MF et PV).

92
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Affections vasculaires : hypertension (PV).

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (12/10/2017) :
Ajouter dans le RCP dans la partie effets indésirables le risque important de
pneumonie pour les patients atteints de MF.
Ajouter dans la partie avertissements et précautions le risque de tuberculose avec une
fréquence inconnue pour les patients atteints de PV.

BONUS & MALUS

Tableau 12 : Bonus & Malus du ruxolitinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Oui
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de sélectivité
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

93
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Axitinib (fiche actualisée au 3 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour l’axitinib 1 mg, 3 mg, 5 mg et 7 mg

x 3 septembre 2012
x Statut de médicament orphelin dans l’indication initiale jusqu’en 2012

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : N-methyl-2-[[3-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]-1H-indazol-6-yl]sulfanyl]benzamide
x DCI : axitinib
x Spécialité : Inlyta®

Laboratoire
x Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgium

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinases du VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x Traitement des patients adultes atteints de cancer du rein avancé après échec d’un
traitement antérieur par sunitinib ou cytokine – 02/09/2012.
o Inlyta 1 et 5 mg
ƒ SMR : Important - Avis du 09/01/2013.

94
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 ƒ ASMR : IV (Mineur) - Avis du 09/01/2013.
o Inlyta 3 et 7 mg
ƒ SMR : Important - Avis du 08/01/2014.
ƒ ASMR : V (Inexistant) - Avis du 08/01/2014.

Prix (consulté le 26/11/2018)

x Axitinib 1 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 716,71 € - Taux de remboursement : 100%
x Axitinib 3 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 2051,05 € - Taux de remboursement : 100%
x Axitinib 5 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 3331,00 € - Taux de remboursement : 100%
x Axitinib 7 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 4610,94 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « L’axitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase puissant et sélectif des récepteurs du
VEGF-1, VEGF-2 et VEGF-3 ».
x Type d’inhibition : inhibiteur ATP compétitif, absence de données sur le type d’inhibiteur.

Sélectivité

95
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Résistance(s) au traitement
x Résistance à l’axitinib sous réserve (78)

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x L’axitinib est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 hépatique et minoritairement par
les CYP1A2, CYP2C19 et UGT1A1.

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Affections endocriniennes : hypothyroïdie.
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit.
x Affections du système nerveux : dysgueusie et céphalée.
x Affections vasculaires : hémorragie et hypertension.
x Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée, toux et dysphonie.
x Affections gastro-intestinales : diarrhée, nausée, douleur abdominale, constipation,
stomatite, vomissement et dyspepsie.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutanée : syndrome main pied, sécheresse cutanée
et rash.
x Affections musculo-squelettiques et systémiques : arthralgie et douleur des membres.
x Affections du rein et des voies urinaires : protéinurie.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue.
x Investigations : diminution du poids.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (07/11/2014) :
ajouter dans le RCP dans la partie effets indésirables le risque de survenue de glossodynie
(douleur de la langue).

96
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
BONUS & MALUS

Tableau 13 : Bonus & Malus de l'axitinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Oui
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de sélectivité
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif
Résistance Oui (sous réserve)
EI très fréquent : syndrome Oui
main pied

97
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Crizotinib (fiche actualisée au 5 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour crizotinib 200 mg et 250 mg

x 23 octobre 2012

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 3-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-
yl)pyridin-2-amine
x DCI : crizotinib
x Spécialité : Xalkori®

Laboratoire
x Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinase du récepteur ALK

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x Traitement des patients adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur pour CPNPC
ALK positif et avancé – 23/11/2012.
o SMR : Important – Avis du 03/04/2013.

98
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o ASMR : III (Modéré) – Avis du 03/04/2013.
x Traitement en première ligne des patients adultes ayant un CPNPC ALK positif et avancé
- 23/11/2015.
o SMR : Important – Avis du 05/04/2017.
o ASMR : IV (Mineur) – Avis du 05/04/2017.
x Traitement des patients adultes ayant un CPNPC ROS1 (Proto-Oncogene 1, Receptor
Tyrosine Kinase) positif et avancé - 25/08/2016.
o SMR : Modéré – Avis du 05/07/2017 – En première ligne.
SMR : Faible – Avis du 05/07/2017– En deuxième ligne.
o ASMR : V (Inexistant) – Avis du 05/07/2017.

Prix (consulté le 26/11/2018)

x Crizotinib 200 mg et 250 mg, en pharmacie de ville (pour les indications ouvrant les droits
au remboursement par l’Assurance Maladie, voir le journal officiel du 03/09/13) :
o Prix honoraire compris : 5163,65 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le crizotinib est une petite molécule inhibitrice sélective du récepteur à activité tyrosine
kinase ALK et de ses variants oncogéniques, du facteur de croissance des hépatocytes
(HGFR, c-Met), du ROS1 (c-ros) et du récepteur d’origine nantais (RON) RTK. Il a montré
une inhibition concentration-dépendante de l’activité kinase de l’ALK, du c-Met et du ROS1
dans des essais biochimiques. Il a inhibé la phosphorylation et les phénotypes dépendants
des kinases dans des modèles cellulaires. Il a démontré une inhibition sélective et
puissante de la croissance. Il a induit l’apoptose dans des lignées de cellules tumorales
présentant des variants de fusion ALK ».
x Type d’inhibition : inhibiteur ATP compétitif, absence de données sur le type d’inhibition.

99
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Sélectivité

Résistance(s) au traitement
x Exemples des mutations ponctuelles du gène du récepteur ALK L1196M, G1202R et
L1152R (79)

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le crizotinib est métabolisé par le CYP3A4 et le CYP3A5 qui assurent la O-
désalkylation. »

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie (15%), leucopénie (15%)
et neutropénie (22%).
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit (30%).
x Affections du système nerveux : dysgueusie (21%) et neuropathie (25%).
x Affections oculaires : trouble de la vision (63 %).
x Affections cardiaques : bradycardie (13 %) et étourdissement (26 %).
x Affections gastro-intestinales : vomissements (51%), diarrhée (54%), nausées (57%),
constipation (43%), douleur abdominale (21%).
x Affections hépatobiliaires : augmentation des transaminases (32%).
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash (13%).
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue (30 %) et oedème (47
%).

100
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (31/05/2017) :
ajouter dans le RCP le risque d’effets indésirables tels quel l’œsophagite, la diminution de
la testostérone dans le sang et la perte de vision.

BONUS & MALUS

Tableau 14 : Bonus & Malus du crizotinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de sélectivité
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

101
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Bosutinib (fiche actualisée au 14 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le bosutinib monohydraté 100 mg et 500 mg

x 27 mars 2013
x Statut de médicament orphelin dans l’indication initiale jusqu’en 2018

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 4-(2,4-dichloro-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-
yl)propoxy]quinoline-3-carbonitrile;hydrate
x DCI : bosutinib
x Spécialité : Bosulif®

Laboratoire
x Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine Kinase BCR ABL, kinases de la famille SRC (SRC, LYN et HCK), PDGFR et c-
KIT.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x LMC Ph+ PC, PA et en CB précédemment traités par un ou plusieurs ITK(s) et pour
lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des
traitements appropriés – 27/03/2013.
102
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o SMR : Important - Avis du 19/02/2014.
o ASMR : V (Inexistant) - Avis du 19/02/2014 - Compte tenu des données limitées à
une étude de phase I/II non comparative.
x LMC à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en PC nouvellement diagnostiquée -
23/04/2018.
o SMR et ASMR : Aucun avis communiqué à l’heure actuelle.

Prix (consulté le 21/11/2018)

x Bosutinib monohydraté 100 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 638,34 € - Taux de remboursement : 100%
x Bosutinib monohydraté 500 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 2961,35 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le bosutinib inhibe l’oncoprotéine BCR-ABL, les récepteurs de la famille SRC (Src, Hck
et Lyn). Il inhibe à minima le récepteur PDGF et le c-Kit.
Dans les études in vitro, le bosutinib inhibe la prolifération et la survie des lignées
cellulaires établies de la LMC, des cellules primitives de LMC dérivées du patient et des
lignées cellulaires de la LAL Ph+.
Le bosutinib a inhibé 16 des 18 formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib exprimées
dans des lignées cellulaires myéloïdes murines. Il inhibe aussi le récepteur des tyrosine
kinases c-FMS, les kinases des familles Trk, Axl et Tec, les récepteurs EphA et B, certains
membres de la famille ErbB, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20, la tyrosine
kinase non réceptrice Csk et 2 protéines kinases dépendantes de la calmoduline ».
x Inhibiteur de type I

103
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Sélectivité

Résistance(s) au traitement
x Aucune donnée trouvée.

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le bosutinib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Les principaux métabolites
circulants identifiés dans le plasma sont le bosutinib oxychloré (M2) (19%) et le bosutinib
N-déméthylé (M5) (25%), avec le N-oxyde de bosutinib (M6) comme métabolite circulant
mineur. Tous les métabolites ont été jugés inactifs ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Infections et infestations : infection des voies respiratoires inférieures et supérieurs,
rhinopharyngite.
x Affections hématologiques et du système lymphatique : neutropénie, anémie et
thrombopénie.
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : appétit diminue.
x Affections du système nerveux : céphalée.
x Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : toux et dyspnée.
x Affections gastro-intestinales : diarrhée, vomissement, nausées, douleur abdominale.
x Affections hépatobiliaires : augmentation du taux d’ALAT, augmentation du taux d’ASAT.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash (incluant rash généralisé, rash
maculaire, rash maculopapulaire, rash papuleux, rash pruritique).
x Affections musculo-squelettiques et systémiques : dorsalgie et arthralgie.
104
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : asthénie, œdème (incluant
œdème de la face, œdème périphérique et œdème localise), fièvre, fatigue (incluant
malaise).
x Investigations : augmentation du taux de lipase (incluant hyperlipasémie).

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (25 février
2016) : ajouter dans le RCP dans la partie avertissement et précaution d’utilisation que le
dépistage du virus de l'hépatite B doit être réalisé avant initiation du traitement. Cela est
dû au risque de réactivation de l’hépatite B.

BONUS & MALUS

Tableau 15 : Bonus & Malus du bosutinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Oui
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de sélectivité
Type d’inhibition Inhibition de type I
Résistance Non (sous réserve)
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

105
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Ponatinib (fiche actualisée au 22 novembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le chlorhydrate de ponatinib 15 mg, 30 mg et 45 mg

x 1 juillet 2013
x Statut de médicament orphelin dans l’indication initiale

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-
yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide;hydrochloride
x DCI : ponatinib
x Spécialité : Iclusig®

Laboratoire
x Incyte Biosciences Distribution B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinase BCR-ABL, récepteurs RET, FLT3, KIT, FGFR, PDGFR et VEGFR.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x La LMC en PC, en PA ou en PB, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib
; une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib
n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I – 01/07/2013.

106
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o SMR : Important - Avis du 21/01/2015.
o ASMR : III (modéré) - Avis du 21/01/2015 - En présence de mutation T315I.
ASMR : V (absence) - Avis du 21/01/2015 - En l’absence de mutation T315I.
x La LAL Ph+ qui présentent une résistance au dasatinib; une intolérance au dasatinib et
pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui
expriment la mutation T315I - 01/07/2013.
o SMR : Important - Avis du 21/01/2015.
o ASMR : III (modéré) - Avis du 21/01/2015 - En présence de mutation T315I.
ASMR : IV (mineur) - Avis du 21/01/2015 - En l’absence de mutation T315I.

Prix (consulté le 29/11/2018)

x Iclusig 15, 30 et 45 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 5612,89 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le ponatinib est un pan-inhibiteur puissant de la protéine BCR-ABL. Il possède des
éléments structurels, notamment une triple liaison carbone-carbone, qui lui confère une
forte affinité de liaison à la fois à la protéine BCR-ABL native et aux formes mutantes de
l’ABL-kinase. Il inhibe l’activité tyrosine kinase du mutant ABL T315I. Sur des modèles
cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l’imatinib, au nilotinib et au dasatinib
médiée par les mutations du domaine kinase de BCR-ABL.
Le ponatinib inhibe l’activité d’autres kinases ayant un rôle clinique notable. Il a montré
dans les modèles cellulaires une activité inhibitrice sur les kinases FLT3, RET et KIT et
sur les membres des familles de kinases FGFR, VEGFR et PDGFR ».
x Inhibiteur de type II

Sélectivité
x Absence de données concernant le kinomescan

Résistance(s) au traitement
x Exemples des mutations E255V/T315I, T315I/F359C, Y253H/T315I, T315I/H396R et
T315I/E453K (80).

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

107
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Métabolisme (ADMET)
x « Le ponatinib est métabolisé par des amidases et/ou estérases en un acide carboxylique
inactif. Il est métabolisé par le CYP3A4 en un métabolite N-desméthyle qui est 4 fois moins
actif que le ponatinib. Le métabolite N-desméthyle et l’acide carboxylique représentent
respectivement 2% et 58% des taux de ponatinib en circulation ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Infections et infestations : infection des voies respiratoires hautes.
x Affections hématologiques et du système lymphatique : neutropénie, anémie et
thrombopénie.
x Affections du métabolisme et de la nutrition : perte de l’appétit.
x Affections psychiatriques : insomnie.
x Affections du système nerveux : étourdissements et céphalées.
x Affections vasculaires : hypertension.
x Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée, toux.
x Affections gastro-intestinales : taux de lipase augmenté, diarrhée, douleur abdominale,
vomissement, constipation, nausée.
x Affections hépatobiliaires : ASAT et ALAT augmentée.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée transitoire, sécheresse
cutanée, prurit.
x Affections musculo-squelettiques et systémiques : myalgie, arthralgie, spasmes
musculaires, douleurs des extrémités, osseuses et dorsale.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : asthénie, oedème périphérique,
pyrexie, fatigue et douleur.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (26/07/2018) :
mettre à jour le RCP pour avertir sur le risque de syndrome d'encéphalopathie
postérieure réversible.

108
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
BONUS & MALUS

Tableau 16 : Bonus & Malus du ponatinib

Bonus Malus
Statut de médicament Oui
orphelin
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de sélectivité
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif de
type II
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

109
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Régorafénib (fiche actualisée au 14 février 2019)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le régorafénib monohydraté 40 mg

x 26 août 2013

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

N.B. : absence de données concernant la structure co-cristallographique.

Noms (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-
~{N}-methylpyridine-2-carboxamide
x DCI : régorafénib
x Spécialité : Stivarga®

Laboratoire
x Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinases KIT, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, TIE2, PDGFR, FGFR, CSF1R, RET.
Sérine/thréonine kinases RAF (RAF-1, BRAF, BRAFV600E).

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x En monothérapie chez l’adulte dans le cancer colorectal métastatique qui ont été traités
antérieurement ou qui ne sont pas éligibles aux traitements disponibles, notamment une
chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, un traitement par anti-VEGF et un traitement
par anti-EGFR – 26/09/2013
110
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o SMR : Insuffisant - Avis du 14/05/2014 - Patients dont le score de performance : >
1.
SMR : Faible - Avis du 14/05/2014 - Patients dont le score de performance : 0 - 1.
o ASMR : V (Inexistant) - Avis du 14/05/2014.
x En monothérapie chez l’adulte dans les GIST non résécables ou métastatiques ayant
progressé lors d’un traitement antérieur par imatinib et sunitinib ou en cas d’intolérance à
ces traitements – 28/07/2014
o SMR : Important - Avis du 07/10/2015.
o ASMR : IV (Mineur) - Avis du 07/10/2015.
x En monothérapie chez l’adulte dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) qui ont été traités
antérieurement par sorafénib - 02/08/2017.
o SMR : Insuffisant - Avis du 31/01/2018 – Patients dans toutes autres situations
cliniques, en l’absence de données cliniques.
SMR : Important - Avis du 31/01/2018 - Patients avec un bon état général (ECOG
0-1), une fonction hépatique préservée (Child-Pugh A) et ayant bien toléré leur
traitement antérieur par sorafenib.
o ASMR : IV (Mineur) - Avis du 31/01/2018

Prix (consulté le 13/02/2019)

x Régorafénib 40 mg, en pharmacie de ville (pour les indications ouvrant les droits au
remboursement par l’Assurance Maladie, voir le journal officiel du 13/01/16) :
o Prix honoraire compris : 2377,34 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le régorafénib est un inhibiteur de multiples protéines kinases. Cela comprend les
kinases de l’angiogenèse tumorale (VEGFR1, 2, 3, TIE2), l’oncogenèse (RET, KIT, RAF-
1, BRAF, BRAFV600E), l’immunité tumorale (CSF1R) et les métastases (VEGFR3, FGFR,
PDGFR). Il inhibe en particulier la protéine KIT mutée, un facteur oncogène majeur dans
les tumeurs stromales gastro-intestinales, et bloque ainsi la prolifération des cellules
tumorales. Dans les études précliniques, il a fait preuve d’une activité anti-tumorale
importante sur un large spectre de modèles tumoraux, notamment des modèles de
tumeurs colorectales, hépatocellulaires et stromales gastro-intestinales (activité
probablement médiée par ses effets anti-angiogéniques et antiprolifératifs). Il a montré in
vivo des effets anti-métastatiques et a réduit les taux de macrophages associés aux

111
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 tumeurs. Les principaux métabolites humains (M-2 et M-5) ont fait preuve d’une efficacité
similaire à celle du régorafénib chez les modèles in vivo et in vitro ».
x Inhibiteur de type II

Sélectivité
x Absence de données concernant le kinomescan.

Résistance(s) au traitement
x Exemples des mutations de FBW7 qui induisent des résistances au traitement dans le
cancer colorectal en bloquant la dégradation de Mcl-1 (81).

ADME ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le régorafénib est métabolisé principalement par le CYP 3A4 hépatique par
métabolisation oxydative. Il est aussi métabolisé par glucuroconjugaison via l’UGT1A9.
Dans le plasma, deux métabolites majeurs et six métabolites mineurs du régorafénib ont
été identifiés. Les principaux métabolites circulants sont le M-2 (N-oxyde) et le M-5 (N-
oxyde et N-déméthyl). Ils sont pharmacologiquement actifs et leurs concentrations sont
similaires à celle du régorafénib à l’état d’équilibre. Le métabolite M-2 est subi une
métabolisation oxydative par le CYP3A4 et une glucuroconjugaison par l’intermédiaire de
l’UGT1A9.
Les métabolites peuvent être hydrolysés ou réduits par la flore microbienne dans le tractus
gastro-intestinal. Cela permet une réabsorption de la substance active et des métabolites
non conjugués ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Infections et infestations : infections.
x Affections du système lymphatique et hématologiques : anémie et thrombopénie.
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit et de l’alimentation.
x Affections vasculaires : hémorragie et hypertension.
x Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dysphonie.
x Affections gastro-intestinales : stomatite, diarrhée, vomissements et nausées.
x Affections hépato biliaires : hyperbilirubinémie et élévation des transaminases.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée et syndrome main-pied.

112
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : asthénie/fatigue, douleur,
inflammation des muqueuses et fièvre.
x Investigations : perte de poids.

Pharmacovigilance
Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (26/04/2018) : mettre à
jour le RCP pour indiquer risque de neuropathie périphérique avec une fréquence courante.

BONUS & MALUS

Tableau 17 : Bonus & Malus du régorafénib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de sélectivité
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif de
type II
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Oui
main pied

113
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Dabrafénib (fiche actualisée au 13 février 2019)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le mésilate de dabrafénib 50 mg et 75 mg

x 26 août 2013

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Noms (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-
difluorobenzenesulfonamide
x DCI : dabrafénib
x Spécialité : TafinlarR

Laboratoire
x Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

Kinase(s) ciblée(s)
x Protéines kinases RAF

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x Mélanome – 26/09/2013
En monothérapie ou en association au trametinib dans le traitement des patients adultes
atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF
V600.
114
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o SMR : Important - Avis du 07/05/2014.
o ASMR : V (Inexistant) – Avis du 07/05/2014.
x Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
En association au trametinib dans le traitement des patients adultes atteints d’un CBNP
avancé porteur d’une mutation BRAF V600 – 29/03/2017.
o SMR : absence de données.
o ASMR : absence de données.
x Traitement adjuvant du mélanome – 27/08/2018
En association avec le trametinib est indiqué dans le traitement adjuvant des patients
adultes atteints d’un mélanome de stade III porteur d’une mutation BRAF V600, après
résection complète.
o SMR : Insuffisant - Avis du 07/03/2018.
o ASMR : Sans objet.

Prix (consulté le 18/12/2018)

x Le mésilate de dabrafénib 50 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 3874,80 € - Taux de remboursement : 100% (pour les
indications ouvrant les droits au remboursement par l’Assurance Maladie, voir le
journal officiel du 17/07/17)
x Le mésilate de dabrafénib 75 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 5746,64 € - Taux de remboursement : 100% (pour les
indications ouvrant les droits au remboursement par l’Assurance Maladie, voir le
journal officiel du 17/07/17)

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le dabrafénib est un inhibiteur des protéines kinases RAF. Les mutations oncogéniques
de BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie RAS/RAF/MEK/ERK. La
fréquence des mutations BRAF est très élevée dans certains cancers, dont environ 50 %
dans les mélanomes. La mutation BRAF la plus couramment observée est la mutation
V600E, qui représente près de 90 % des mutations BRAF observées dans les mélanomes.
Les données précliniques issues de tests biochimiques ont démontré que le dabrafénib
inhibait la forme activée des protéines kinases BRAF porteuses de mutations au niveau
du codon 600

115
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Chez les sujets atteints de mélanome porteurs d’une mutation BRAF V600, l’administration
du dabrafénib a entraîné l’inhibition de la phosphorylation de ERK dans les cellules
tumorales comparativement à l’activité initiale ».
x Type d’inhibition : inhibiteur ATP compétitif, absence de données sur le type d’inhibition.

Sélectivité
x Absence de données concernant le kinomescan.

Résistance(s) au traitement
x Exemple du mécanisme de résistance par augmentation de la dimérisation de la RAF et
de la réactivation de la signalisation ERK (82) .

ADME ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le dabrafénib est métabolisé principalement par les cytochromes CYP3A4 et CYP2C8
en hydroxy-dabrafénib. Il est ensuite oxydé par le CYP3A4 pour former le carboxy-
dabrafénib. Celui-ci peut être décarboxylé par un processus non-enzymatique pour former
le déméthyl-dabrafénib. Le carboxy-dabrafénib est excrété dans les urines et dans la bile.
A noter que le déméthyl-dabrafénib peut se former aussi dans l’intestin et être réabsorbé.
Le déméthyl-dabrafénib est métabolisé par le CYP3A4 en métabolites oxydatifs. La demi-
vie terminale de l’hydroxy-dabrafénib est similaire à celle du composé parent (demi-vie de
10 heures), alors que les demi-vies des métabolites carboxy- et déméthyl-dabrafénib sont
plus longues (demi-vie de 21-22 heures) ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Infections et infestations : rhinopharyngite (en association).
x Tumeurs malignes, bénignes et non précisées (dont kystes et polypes) : papillome
(monothérapie).
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit (monothérapie),
diminution de l’appétit (en association).
x Affections du système nerveux : céphalées (monothérapie et en association), sensations
vertigineuses (en association).
x Affections vasculaires : hémorragie et hypertension (en association).
x Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : toux (monothérapie et en
association).

116
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Affections gastro-intestinales : vomissements, nausées et diarrhée (en monothérapie et
en association) ; douleur abdominal et constipation (en association).
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie, hyperkératose et syndrome
d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (en monothérapie), sécheresse cutanée, prurit et
érythème (en association), éruption cutanée (en monothérapie et en association).
x Affections systémiques et musculosquelettiques : arthralgie, myalgie, douleur dans les
extrémités (en monothérapie et en association) et spasmes musculaires (en association).
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fièvre (en monothérapie),
fatigue, frissons et asthénie (en monothérapie et en association), oedème périphérique,
pyrexie et syndrome pseudo-grippal (en association).
x Investigations : augmentation des ALAT et des ASAT (en association).

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (23/03/2017) :
o En monothérapie, mettre à jour dans le RCP dans la partie effets indésirables et
avertissements le risque de perforations gastro-intestinales avec une fréquence
inhabituelle.
o En association, mettre à jour dans le RCP dans la partie effets indésirables le
risque de colites, le risque de myocardite avec une fréquence inhabituelle et le
risque de réaction de photosensibilité avec une fréquence inconnue.

BONUS & MALUS

Tableau 18 : Bonus & Malus du dabrafénib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage pédiatrique Non
Commercialisation d’un générique Non
Sélectivité Faiblement sélectif (sous réserve)
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif
Résistance Oui (sous réserve)
EI très fréquent : syndrome main Oui
pied

117
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Afatinib (fiche actualisée au 14 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le dimaléate d’afatinib 20 mg, 30 mg 40 mg et 50 mg

x 25 septembre 2013

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : (Z)-but-2-enedioic acid;(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[(3S)-oxolan-3-
yl]oxyquinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
x DCI : afatinib
x Spécialité : Giotrif®

Laboratoire
x Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinase des récepteurs ErbB1, ErbB2, ErbB3 et ErbB4

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x En monothérapie, chez les patients adultes naïfs d’ITK anti EGFR atteints d’un CBNPC
localement avancé ou métastatique qui présente une (des) mutation(s) activatrice(s) de
l’EGFR – 25/09/2013.
o SMR : Important – Avis du 19/02/2014 - En première intention.

118
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o ASMR : V (Inexistant) - Avis du 19/02/2014 et 25/05/2016.
x En monothérapie, chez les patients adultes ayant un CBNPC de type épidermoïde,
localement avancé ou métastatique, progressant sous ou après chimiothérapie à base de
platine – 31/03/2016.
o SMR et ASMR : la demande du laboratoire, ayant donné lieu à un projet d’avis
adopté le 8 février 2017 par la Commission de Transparence, a été retirée par le
demandeur le 17 février 2017.

Prix (consulté le 05/12/2018)

x Le dimaléate d’afatinib 20 mg, 30 mg, 40 et 50 mg, en pharmacie de ville (pour les
indications ouvrant les droits au remboursement par l’Assurance Maladie, voir le journal
officiel 22/07/14)
o Prix honoraire compris : 1871,73 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « L'afatinib est un inhibiteur puissant, irréversible et sélectif des récepteurs de la famille
ErbB.
Il se lie de manière covalente à tous les hétérodimères et les homodimères formés par les
membres de la famille ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 et ErbB4 et bloque de
façon irréversible les signaux provenant de ces récepteurs ».
x Inhibition de type IV

Sélectivité

119
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Résistance(s) au traitement
x Exemple de la mutation acquise secondaire T790M (83).

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le métabolisme de l'afatinib in vivo est négligeable. Les principaux métabolites circulants
de l'afatinib ont été des adduits covalents formés avec les protéines ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Infections et infestations : paronychie, infection de l'ongle et infection du lit unguéal.
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l'appétit.
x Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : épistaxis.
x Affections gastro-intestinales : stomatite, diarrhée, nausées et vomissements.
x Affections du tissu sous-cutané et de la peau: éruption cutanée, prurit, dermatite
acnéiforme et sécheresse cutanée.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC : aucune
recommandation trouvée.

BONUS & MALUS

Tableau 19 : Bonus & Malus de l'afatinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage pédiatrique Non
Commercialisation d’un générique Non
Sélectivité Faiblement sélectif
Type d’inhibition Inhibiteur de type IV
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome main Non
pied

120
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Tramétinib (fiche actualisée au 3 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le diméthylsulfoxyde de tramétinib 0,5 mg et 2 mg

x 30 juin 2014

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

N.B. : absence de données concernant la structure co-scristallographique.

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxopyrido[4,3-
d]pyrimidin-1-yl]phenyl]acetamide;methylsulfinylmethane
x DCI : tramétinib
x Spécialité : Mekinist®

Laboratoire
x Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ireland

Kinase(s) ciblée(s)
x Kinase « Mitogen-activated Extracellular signal regulated Kinase » (MEK) dont MEK1 et
MEK2.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR

121
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Mélanome
En monothérapie ou en association au dabrafénib dans le traitement des patients adultes
atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF
V600.
En monothérapie, il n’a pas démontré d’activité clinique chez les patients dont la maladie
a progressé au cours d’un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF – 30/06/2014 et
25/08/2015.
o SMR : Important - Avis du 20/01/2016.
o ASMR : III (Modéré) - Avis du 20/01/2016.
x Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
En association au dabrafénib dans le traitement des patients adultes atteints d’un CBNPC
avancé porteur d’une mutation BRAF V600 - 27/03/2017.
o SMR : Insuffisant - Avis du 07/03/2018.
o ASMR : sans objet.
x Traitement adjuvant du mélanome
En association avec le dabrafénib est indiqué dans le traitement adjuvant des patients
adultes atteints d’un mélanome de stade III porteur d’une mutation BRAF V600, après
résection complète – 27/08/2018.
o SMR : sans objet.
o ASMR : sans objet.

Prix (consulté le 05/12/2018)

x Diméthylsulfoxyde de trametinib 0,5 mg, en pharmacie de ville (pour les indications ouvrant
les droits au remboursement par l’Assurance Maladie, voir le journal officiel du 22/11/16) :
o Prix honoraire compris : 1499,17 € - Taux de remboursement : 100%
x Diméthylsulfoxyde de trametinib 2 mg, en pharmacie de ville (pour les indications ouvrant
les droits au remboursement par l’Assurance Maladie, voir le journal officiel du 22/11/16) :
o Prix honoraire compris : 5644,54 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le trametinib est un inhibiteur réversible, allostérique et hautement sélectif de l’activation
du signal régulé par MEK2 et MEK1 et de l’activité des kinases. La kinase ERK
(Extracellular signal Related Kinase) régule les protéines MEK. Dans le mélanome et
d’autres cancers, cette voie est souvent activée par des formes mutées de BRAF qui
activent MEK. Il inhibe l’activation de MEK par BRAF et inhibe l’activité de la kinase MEK.
122
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Il a démontré des effets anti-tumoraux dans les modèles animaux porteurs d’un mélanome
avec une mutation BRAF V600 et inhibe la prolifération de lignées cellulaires de mélanome
exprimant la mutation BRAF V600 ».
x Inhibition de type III

Sélectivité
x Absence de données concernant le kinomescan.

Résistance(s) au traitement
x Exemple de la mutation de MEK2-Q60P (84).

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le tramétinib est métabolisé principalement par désacétylation seule ou en association
avec une mono-oxygénation. Ensuite, le métabolite désacétylé est métabolisé par
glucuronidation. Le CYP3A4 est oxydé de façon mineure. La désacétylation est réalisée
par les carboxylestérases 1b, 1c et 2, avec la participation potentielle d’autres enzymes
hydrolytiques ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10) en association avec le dabrafénib

x Infections et infestations : rhinopharyngite.
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit.
x Affections du système nerveux : sensations vertigineuses et céphalée.
x Affections vasculaires : hypertension et hémorragie.
x Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : toux.
x Affections gastro-intestinales : constipation, douleur abdominale, diarrhée, nausée et
vomissement.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit, sécheresse cutanée, éruption
cutanée et érythème.
x Affections musculo-squelettiques et systémiques : myalgie, arthralgie, douleur des
extrémités et spasmes musculaires.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue, frissons, asthénie,
œdème périphérique, pyrexie et syndrome pseudo-grippal.
x Investigations : augmentation des ALAT et ASAT.

Pharmacovigilance
123
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (22/06/2017) :
ajouter dans le RCP dans la partie effets indésirables que l’association avec le dabrafénib
a un risque fréquent de photosensibilité.

BONUS & MALUS

Tableau 20 : Bonus & Malus du tramétinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Faiblement sélectif (sous
réserve)
Type d’inhibition Inhibiteur de type III
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

124
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Idélalisib (fiche actualisée au 10 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour l’idélalisib 100 mg et 150 mg

x 18 septembre 2014

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one
x DCI : idélalisib
x Spécialité : Zydelig®

Laboratoire
x Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande

Kinase(s) ciblée(s)
x Lipide kinase phosphatidylinositol 3-kinase p110δ (PI3Kδ).

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x En association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) pour le
traitement de patients adultes atteints LLC : ayant reçu au moins un traitement antérieur
ou comme traitement de première intention en présence d’une délétion 17p ou d’une
mutation TP53 chez les patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement.
o SMR : Important - Avis du 17/06/2015 et du 07/06/2017.

125
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o ASMR : III (Modéré) - 17/06/2015 - Chez des patients où l’immunochimiothérapie
n’est pas appropriée.
ASMR : V (Inexistant) - 07/06/2017 - Chez des patients qui ne sont éligibles à
aucun autre traitement.
x En monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de lymphome folliculaire
réfractaire à deux lignes de traitement antérieures.
o SMR : Important - Avis du 17/06/2015.
o ASMR : IV (Mineur) - Avis du 17/06/2015.

Prix (consulté le 12/12/2018)

x Idélalisib 100 et 150 mg, en pharmacie de ville :
o Prix libre, médicament non remboursable

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « L’idélalisib inhibe la phosphatidylinositol 3-kinase p110δ (PI3Kδ), qui est hyperactive
dans les tumeurs malignes à cellules B et joue un rôle majeur dans de multiples voies de
signalisation à l’origine de la prolifération, la migration, la survie et la rétention des cellules
tumorales dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse. L’idélalisib est inhibiteur
sélectif de la fixation de l’ATP sur le domaine catalytique de la PI3Kδ. Il inhibe la
phosphorylation du phosphatidylinositol, un messager secondaire lipidique essentiel, et
empêche la phosphorylation de l’Akt (protéine kinase B). Il inhibe la prolifération des
lignées cellulaires issues des lymphocytes B tumoraux et des cellules tumorales primitives
et induit l’apoptose. Grâce à l’inhibition de la signalisation induite par les chimiokines
CXCL13 et CXCL12 via respectivement les récepteurs de chimiokines CXCR4 et CXCR5,
il inhibe au sein du micro-environnement tumoral la migration et la rétention des
lymphocytes B tumoraux ».
x Inhibition de type I

Sélectivité
x Absence de données sur le kinomescan.

Résistance(s) au traitement
x Exemples de mutations fonctionnelles du gène PIK3CA et l'activation des voies de la SFK
et de la TNT (38) .

126
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x L’idélalisib est métabolisé principalement par l’intermédiaire de l’aldéhyde oxydase et de
facon minoritaire par l’UGT1A4 et le CYP3A. Le métabolite principal GS-563117 et le seul
métabolite circulant. Il est inactif vis-à-vis de la PI3Kδ.

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Infections et infestations : pneumonie à Pneumocystis jirovecii et infection à CMV.
x Affections du système lymphatique et hématologiques : neutropénie et lymphocytose.
x Affections gastro-intestinales : diarrhée/colite.
x Affections hépatobiliaires : transaminases élevées.
x Affections du tissu sous-cutané et de la peau : éruption.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fièvre.
x Investigations : triglycérides élevés.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (22/02/2018) :
ajouter dans le RCP dans la partie mises en garde spéciales et précautions d’emploi que
l’idélalisib peut potentiellement entrainer une leucoencéphalopathie multifocale
progressive. Il faut souligner que cet évènement indésirable grave peut bénéficier d’un
diagnostic précoce.

BONUS & MALUS

Tableau 21 : Bonus & Malus de l'idélalisib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage pédiatrique Non
Commercialisation d’un générique Non
Sélectivité Sélectif
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif de type I
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome main pied Non

127
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Ibrutinib (fiche actualisée au 12 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour l’ibrutinib 140 mg

x 21 octobre 2014
x Statut de médicament orphelin dans l’indication initiale

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-
yl]prop-2-en-1-one
x DCI : ibrutinib
x Spécialité : Imbruvica®

Laboratoire
x Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinase de Bruton.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x Traitement en monothérapie des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du
manteau en rechute ou réfractaire – 21/10/2014.
o SMR : Important - Avis du 17/06/2015.

128
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o ASMR : IV (Mineur) – Avis du 17/06/2015 : ibrutinib non comparé au temsirolimus.
ASMR : III (Modéré) – Avis du 17/05/2017 : ibrutinib comparé au temsirolimus.
x Traitement en monothérapie des patients adultes atteints d’une LLC non précédemment
traités – 26/05/2016.
o SMR : Important - Avis du 08/02/2017 - LLC non précédemment traités, non
éligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose.
SMR : Insuffisant - Avis du 08/02/2017 - LLC non précédemment traités, éligibles
à un traitement à base de fludarabine à pleine dose.
o ASMR : V (Inexistant) – Avis du 08/02/2017 - LLC non précédemment traités, non
éligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose.
ASMR dans l’indication « LLC non précédemment traités, éligibles à un traitement
à base de fludarabine à pleine dose » : absence de données.
x En monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une LLC
ayant reçu au moins un traitement antérieur - 21/10/2014.
o SMR : Important – Avis du 17/06/2015.
o ASMR : III (Modéré) – Avis du 17/06/2015.
x En association à la bendamustine et au rituximab est indiqué pour le traitement des
patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur -
25/08/2016.
o Pas de SMR et d’ASMR - Avis du 13/09/2017 - La Commission prend acte du fait
que le laboratoire ne demande pas l’inscription dans cette indication.
x Traitement en monothérapie des patients adultes atteints d’une macroglobulinémie de
Waldenström ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme traitement de
première intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas
appropriée - 03/07/2015.
o SMR : Insuffisant – Avis du 30/11/2016 - En première ligne de traitement.
SMR : Important – Avis du 30/11/2016 - En deuxième ligne de traitement.
o ASMR : IV (Mineur) – Avis du 30.11.2016 - En deuxième ligne de traitement.
Pas d’ASMR - Avis du 30.11.2016 – En première ligne de traitement intérêt
clinique insuffisant ; les données d’efficacité ne sont pas disponibles.

Prix (consulté le 26/11/2018)

x Ibrutinib 140 mg, en pharmacie de ville (pour les indications ouvrant les droits au
remboursement par l’Assurance Maladie, voir le journal officiel 01/08/2017)
o Prix honoraire compris : 5874,27 € - Taux de remboursement : 100%

129
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « L’ibrutinib est une petite molécule, puissante qui inhibe la tyrosine kinase de Bruton
(BTK). Il forme une liaison covalente avec un résidu cystéine (Cys-481) au niveau du site
actif de la BT. Cela entraîne une inhibition prolongée de l’activité enzymatique de la BTK.
LA BTK est membre de la famille des Tec kinases. C’est une molécule importante des
voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des
cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la pathogénèse de plusieurs hémopathies
malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome folliculaire, le lymphome diffus à
grandes cellules B et la LLC. Le rôle essentiel de la BTK dans la signalisation via les
récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies nécessaires à la
circulation, à l’adhésion des cellules B et au chimiotactisme ».
x Inhibition de type IV

Sélectivité

Résistance(s) au traitement
x Exemples des mutations ponctuelles C481S, L845F, R665W et S707Y (85).

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « L’ibrutinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 qui produit le métabolite
dihydrodiol avec une action inhibitrice sur la BTK environ 15 fois plus faible que celle

130
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 d’ibrutinib. Le métabolisme de l’ibrutinib par le CYP2D6 est mineur. En conséquence,
aucune précaution n’est nécessaire en fonction du génotype CYP2D6 des patients ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Infections et infestations : pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures,
sinusite et infection cutanée.
x Affections hématologiques et du système lymphatique : neutropénie et thrombopénie.
x Affections du système nerveux : céphalée.
x Affections vasculaires : hémorragie et ecchymose.
x Affections gastro-intestinales : diarrhée, vomissement, stomatite, nausée et constipation.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash.
x Affections musculo-squelettiques et systémiques : contractures musculaires, arthralgie et
douleur musculo-squelettique.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : pyrexie et oedème périphérique.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (22 juin 2017) :
ajouter dans le RCP dans la partie effets indésirables le risque de réactivation de l’hépatite
B avec une fréquence inconnue. Ajouter aussi le risque important de fibrillation auriculaire
et l’arythmie cardiaque (à l’exclusion de la fibrillation cardiaque) comme un risque potentiel
important du Plan de Gestion des Risques (PGR).

BONUS & MALUS

Tableau 22 : Bonus & Malus de l'ibrutinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Oui
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage pédiatrique Non
Commercialisation d’un générique Non
Sélectivité Sélectif (sous réserve)
Type d’inhibition Inhibition de type IV
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome main Oui
pied

131
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Céritinib (fiche actualisée au 16 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le céritinib 150 mg

x 6 mai 2015

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 5-chloro-2-N-[2-(1,1,1,3,3,3-hexadeuteriopropan-2-yloxy)-5-methyl-4-piperidin-4-
ylphenyl]-4-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine
x DCI : céritinib
x Spécialité : Zykadia®

Laboratoire
x Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ireland

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinase du récepteur « Anaplastic Lymphoma Kinase » (ALK).

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x En monothérapie, traitement du CBNPC avancé avec réarrangement du gène ALK-positif
chez les patients adultes préalablement traités par crizotinib – 06/05/2015.
o SMR : Important - Avis du 07/10/2015.
o ASMR : IV (Mineur) – Avis du 07/10/2015.

132
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x En monothérapie en première ligne, traitement du CBNPC avancé avec réarrangement du
gène ALK-positif chez les patients adultes – 23/06/2017.
o SMR : Important - Avis du 13/12/2017.
o ASMR : IV (Mineur) – Avis du 13/12/2017.

Prix (consulté le 28/11/2018)

x Céritinib 150 mg, en pharmacie de ville (pour les indications ouvrant les droits au
remboursement par l’Assurance Maladie, voir le journal officiel du 22/11/16) :
o Prix honoraire compris : 4912,03 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le céritinib est un inhibiteur hautement sélectif de l’ALK et puissant. Il inhibe
l’autophosphorylation d’ALK, la phosphorylation induite par ALK des protéines de
signalisation situées en aval et la prolifération des cellules cancéreuses ALK-dépendantes
aussi bien in vitro qu’in vivo. La translocation du gène ALK détermine l’expression de la
protéine de fusion et l’altération de la voie de signalisation d’ALK qui en résultent ».
x Type d’inhibition : inhibiteur ATP compétitif, absence de données sur le type d’inhibition.

Sélectivité

Mécanisme(s) de résistance(s)
x Exemple de la mutation hautement résistante G1202R (86).

133
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le CYP3A est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du céritinib ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie.
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit.
x Affections gastro-intestinales : diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées
constipation et troubles œsophagiens.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue.
x Investigations : perte de poids, anomalies du bilan hépatique et augmentation de la
créatininémie.

Pharmacovigilance
x Recommandation de l’ANSM (04/07/2018) à destination des professionnelles de santé :
mettre à jour le RCP pour la nouvelle posologie d’initiation au traitement. Passage de 750
mg une fois par jour à jeun à 450 mg une fois par jour avec de la nourriture.

BONUS & MALUS

Tableau 23 : Bonus & Malus du céritinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un
générique
Sélectivité Sélectif
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif
Résistance Oui (sous réserve)
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

134
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Lenvatinib (fiche actualisée au 28 novembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le mésilate de lenvatinib 4mg et 10 mg

x 28 mai 2015
x Statut de médicament orphelin dans l’indication initiale jusqu’en 2018

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-
carboxamide;methanesulfonic acid
x DCI : lenvatinib
x Spécialité : Lenvima®

Laboratoire
x Eisai Europe Ltd.
European Knowledge Centre
Mosquito Way Hatfield
Herts AL10 9SN
Royaume-Uni

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinases du VEGFR (VEGFR1 [FLT1], VEGFR2 [KDR] et VEGFR3 [FLT4]), du
FGFR (FGFR1, 2, 3 et 4), du PDGFRα, du récepteur KIT et RET.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR

135
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x En monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de carcinome thyroïdien
différencié (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle) localement avancé ou
métastatique, réfractaire à l’iode radioactif (IRA) et progressif.
o SMR : Important - Avis du 02/12/2015.
o ASMR : IV (Mineur) - Avis du 02/12/2015.
x En monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome
hépatocellulaire (CHC) avancé ou non résécable qui n’ont pas reçu de traitement
systémique antérieur.
o Pas de SMR et ASMR, ce médicament est non agréé collectivité (20/09/2018).

Prix (consulté le 13/12/2018)

x Mésylate de lenvatinib 4 et 10 mg, en pharmacie :
o Dans l’indication du carcinome thyroïdien :
Prix honoraire compris : 1720,53 € - Taux de remboursement : 100%
o Dans l’indication du carcinome hépatocellulaire :
Médicament non remboursable (20/09/2018)

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le lenvatinib est un inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase qui inhibe sélectivement
les activités kinase des récepteurs du VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3
(FLT4), en plus d’autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les
récepteurs du FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du PDGFRα et les récepteurs KIT et RET.
En outre, le lenvatinib a eu une activité antiproliférative sélective et directe dans des
lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire dépendant de la voie de signalisation du
FGFR activé, ce qui est imputé à l’inhibition de la voie de signalisation du FGFR par le
lenvatinib.
Le mécanisme d’action pour l’hypothyroïdie n’est pas totalement élucidé ».
x Inhibiteur de type V (sous réserve)

Sélectivité
x Absence de données concernant le kinomescan.

Résistance(s) au traitement
x Absence de données

136
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le CYP3A4 métabolisme à plus de 80 % le lenvatinib. Des données in vivo ont indiqué
que d’autres voies que celles du cytochrome P450 métabolisent significativement le
lenvatinib. In vivo, les inducteurs et les inhibiteurs du CYP3A4 ont un effet minime sur
l’exposition au lenvatinib ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Infections et infestations : infection urinaire.
x Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombopénie, leucopénie et
neutropénie.
x Affections endocriniennes : hypothyroïdie.
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypokaliémie, hypocalcémie, perte de poids
et diminution de l’appétit.
x Affections psychiatriques : insomnie.
x Affections du système nerveux : céphalées, sensations vertigineuses et dysgueusie.
x Affections vasculaires : hypertension, hémorragie et hypotension.
x Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dysphonie.
x Affections gastro-intestinales : diarrhée, douleurs gastro-intestinales et abdominales,
vomissements, nausées, inflammation buccale, douleur buccale, constipation, dyspepsie
et sécheresse buccale.
x Affections hépatobiliaires : augmentation de la bilirubinémie, hypoalbuminémie,
augmentation de l’ALAT et augmentation de l’ASAT.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : érythrodysesthésie palmo-plantaire, rash
et alopécie.
x Affections musculo-squelettiques et systémiques : dorsalgie, arthralgies, myalgies,
extrémités douloureuses et douleur musculosquelettiques.
x Affections du rein et des voies urinaires : protéinurie.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : asthénie, fatigue et oedème
périphérique.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (15 septembre
2016) : mettre à jour le RCP au sujet du risque accru de développement de fistules lorsque
les patients sont traités avec le lenvatinib. Il ne doit pas être instauré chez les patients

137
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 atteints de fistules pour éviter une aggravation et doit être arrêté définitivement chez les
patients présentant une atteinte du tractus œsophagien ou trachéobronchique et toute
fistule de grade 4.

BONUS & MALUS

Tableau 24 : Bonus & Malus du lenvatinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Oui
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de sélectivité
Type d’inhibition Inhibiteur de type V
Résistance Absence de données
EI très fréquent : syndrome Oui
main pied

138
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Cobimétinib (fiche actualisée au 2 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour l’hémifumarate de cobimétinib 10 mg

x 20 Novembre 2015

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : [3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]-[3-hydroxy-3-[(2S)-piperidin-2-
yl]azetidin-1-yl]methanone
x DCI : cobimétinib
x Spécialité : Cotellic®

Laboratoire
x Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne

Kinase(s) ciblée(s)
x Protéine kinase MEK (MEK1 et MEK2)

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x En association au vémurafenib dans le traitement des patients adultes atteints d’un
mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600 –
20/11/2015.
o SMR : Important - Avis du 16/03/2016.

139
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o ASMR : III (Modéré) - Avis du 16/03/2016.

Prix (consulté le 12/12/2018)

x Hémifumarate de cobimétinib 20 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 5644,54 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le cobimétinib est un inhibiteur allostérique, réversible et sélectif qui bloque la voie des
MAPK (mitogen-activated protein kinases) en ciblant MEK1 et MEK2, conduisant à une
inhibition de la phosphorylation de ERK1 et ERK2. En conséquence, il bloque la
prolifération cellulaire induite par la voie MAPK en inhibant le nœud de signalisation
MEK1/2. Dans les modèles précliniques, l’association de cobimétinib au vémurafenib a
montré que cibler simultanément les protéines BRAF V600 mutées et MEK des cellules
du mélanome inhibait la réactivation de la voie MAPK par l’intermédiaire de MEK1/2,
conduisant au renforcement de l’inhibition du signal intracellulaire et à la diminution de la
prolifération des cellules tumorales ».
x Inhibiteur de type III

Sélectivité
x Absence de données trouvées concernant le kinomescan.

Résistance(s) au traitement
x Exemple de l’oncogène N-RAS qui atténue la sensibilité au cobimétinib (87).

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « L’oxydation par les CYP3A4/5 et la glucuronidation par l’UGT2B7 sont des voies
majeures du métabolisme du cobimétinib. Il est présent de facon majoritaire dans le
plasma. Le produit inchangé présent dans l’urine et les fèces représentait respectivement
6,6 % et 1,6 % de la dose administrée. Cela indique qu’il est principalement métabolisé et
que son élimination rénale est minime ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie.
140
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Affections oculaires : rétinopathie séreuse, vision trouble.
x Affections vasculaires : hypertension, hémorragie.
x Affections gastro-intestinales : diarrhée, nausées et vomissements.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : photosensibilité, éruption cutanée, éruption
cutanée maculo-papuleuse, dermatite acnéiforme, hyperkératose.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : pyrexie, frissons.
x Investigations : élévation de la CPK sanguine, élévation des ALAT, élévation des ASAT,
élévation des gamma-glutamyltransférases (GGT), élévation des phosphatases alcalines
sanguines.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC : aucune
recommandation spécifique trouvée.

BONUS & MALUS

Tableau 25 : Bonus & Malus du cobimétinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Faiblement sélectif (sous
réserve)
Type d’inhibition Inhibiteur de type III
Résistance Oui (sous réserve)
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

141
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Osimertinib (fiche actualisée au 7 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le mésylate d’osimertinib 40 mg et 80 mg

x 2 février 2016

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

N.B. : absence de données concernant la structure co-cristallographique

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methylindol-3-
yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide
x DCI : osimertinib
x Spécialité : Tagrisso®

Laboratoire
x AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinase du récepteur EGFR avec mutation

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x Traitement des patients adultes atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique,
avec mutation EGFR T790M – 02/02/2016.
o SMR : Important - Avis du 21/09/2016 et 13/09/2017.

142
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o ASMR : V (Inexistant) - 17/06/2015.
ASMR : IV (Mineur) - 13/09/2017.
x Traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un CBNPC localement avancé
ou métastatique avec mutations activatrices du récepteur de l’EGFR – 07/06/2018.
o SMR : Absence de données.
o ASMR : Absence de données.

Prix (consulté le 15/12/2018)

x Osimertinib 40 et 80 mg, en pharmacie de ville :
o Prix libre, médicament non remboursable

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « L’osimertinib est un inhibiteur irréversible des récepteurs de l’EGFR porteurs de la
mutation activatrice (EGFRm) et de la mutation de résistance aux ITK T790M ».
x Type d’inhibition : absence de données concernant le type d’inhibition.

Sélectivité
x Absence de données concernant le kinomescan.

Résistance(s) au traitement
x Exemple de la mutation acquise du gène KRAS (88).

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « L'osimertinib est métabolisé principalement en deux métabolites pharmacologiquement
actifs. Le AZ7550 et AZ5104 représentent dans le sang environ 10% de la concentration
du composé d'origine. Des essais biochimiques ont montré que l’AZ7550 a une efficacité
et une puissance similaires à celles de l’osimertinib. En revanche, l’AZ5104 est plus
puissant contre l’EGFR de type sauvage et mutant. Les principales voies métaboliques
sont la désalkylation et l'oxydation principalement par le CYP3A ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Affections hématologiques et du système lymphatique : diminution du nombre de
plaquettes, de leucocytes, de lymphocytes et neutrophiles.
143
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Affections gastro-intestinales : stomatites et diarrhées.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash, sécheresse de la peau, périonyxis et
prurit.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC : absence de
données.

BONUS & MALUS

Tableau 26 : Bonus & Malus de l'osimertinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de données
Type d’inhibition Absence de données
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

144
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Cabozantinib (fiche actualisée au 8 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le maléate de cabozantinib 20 mg, 40 mg et 60 mg

x 9 septembre 2016
x Statut de médicament orphelin dans l’indication initiale

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

N.B. : absence de données concernant la structure co-cristallographique

Noms (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 1-N-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-1-N'-(4-
fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
x DCI : cabozantinib
x Spécialité : Cabometyx®

Laboratoire
Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
France

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinase récepteur du MET, récepteurs VEGF, récepteur GAS6 (AXL), RET,
ROS1, TYR03, MER, KIT, TRKB, analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2.

145
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et
ASMR
x Dans le carcinome rénal avancé chez les patients adultes après une thérapie ciblée des
récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) – 09/09/2016.
o SMR : Important - Avis du 11/01/2017.
o ASMR : III (Modéré) - Avis du 11/01/2017.
x Dans le carcinome rénal avancé chez les patients adultes à risque intermédiaire ou élevé
et non traités antérieurement – 08/05/2018.
o SMR : absence de données à l’heure actuelle.
o ASMR : absence de données à l’heure actuelle.

Prix (consulté le 15/12/2018)

x Malate de cabozantinib 20 mg, 40 mg et 60 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 6359,24 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le cabozantinib est une petite molécule qui inhibe plusieurs RTK impliqués dans la
croissance et l'angiogenèse tumorale, la résistance aux médicaments, le remodelage
osseux pathologique et la progression métastatique du cancer. Il inhibe le réceputeur de
MET (récepteur du facteur de croissance hépatocytaire de nature protéique) et des
récepteurs VEGF. Il inhibe aussi le récepteur GAS6 (AXL), ROS1, RET, TYR03, MER, le
récepteur KIT, TRKB, la tyrosine kinase analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2 ».
x Type d’inhibition : absence de données

Sélectivité
x Absence de données concernant le kinomescan.

Résistance(s) au traitement
x Exemple du mécanisme potentiel primaire ou secondaire via l’amplification de MDM2
(89).

146
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Le cabozantinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et, dans une moindre
mesure, par le CYP2C9. Les deux enzymes produisent un métabolite N-oxyde.».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie, lymphopénie,
neutropénie, thrombocytopénie.
x Affections endocriniennes : hypothyroïdie.
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation, appétit diminué,
hyperglycémie, hypoglycémie, hypophosphatémie, hypoalbuminémie, hypomagnésiémie,
hyponatrémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperbilirubinémie.
x Affections du système nerveux : neuropathie périphérique sensitive, dysgueusie,
céphalées, sensation vertigineuse.
x Affections vasculaires : hypertension.
x Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dysphonie, dyspnée, toux.
x Affections gastro-intestinales : diarrhée, vomissements, nausées, stomatite, constipation,
douleurs abdominales, dyspepsie, douleur buccale, bouche sèche.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : érythrodysesthésie palmo-plantaire,
dermatite acnéiforme, éruption cutanée, éruption cutanée maculopapuleuse sécheresse
cutanée, alopécie, couleur des cheveux ou des poils modifiée.
x Affections musculosquelettiques et systémiques : spasmes musculaires, douleurs des
extrémités et arthralgie.
x Affections rénales et des voies urinaires : protéinurie.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue, asthénie et inflammation
muqueuse.
x Investigations : poids diminué, élévation des ALAT, ASAT et ALAP sériques, bilirubine
sanguine augmentée, triglycérides augmentés, créatinine augmentée, globules blancs
diminués, GGT augmentée, amylase augmentée, cholestérol sanguin augmenté, lipase
augmentée.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC (13/09/2018) :
mettre à jour dans le RCP les informations concernant le risque accru d'événements
thromboemboliques.

147
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
BONUS & MALUS

Tableau 27 : Bonus & Malus du cabozantinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Oui
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Absence de données
Type d’inhibition Absence de données
Résistance Oui (sous résistance)
EI très fréquent : syndrome Oui
main pied

148
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Palbociclib (fiche actualisée au 13 février 2019)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le palbociclib 75 mg, 100 mg et 125 mg

x 9 novembre 2016

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

Noms (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrido[2,3-
d]pyrimidin-7-one
x DCI : palbociclib
x Spécialité : Ibrance®

Laboratoire
x Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique

Kinase(s) ciblée(s)
x Protéine kinases cycline-dépendantes 4 et 6.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs
hormonaux (RH) et négatif au récepteur du HER2 : en association avec un inhibiteur de
l’aromatase, en association avec le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées
antérieurement par hormonothérapie.

149
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Chez les femmes en pré/périménopause, l’hormonothérapie doit être associée à un
agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing
hormone, LH-RH) – 09/11/2016
o SMR : Important – Avis du 03/05/2017
o ASMR : IV (Mineur) – Avis du 03/05/2017

Prix (consulté le 13/02/2019)

x Le palbociclib 75 mg, 100 mg, 125 mg en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 2861,30 € - Taux de remboursement : 100% (pour les
indications ouvrant les droits au remboursement par l’Assurance Maladie, voir le
journal officiel du 23/03/18)

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines hautement
sélectif et réversible. La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de multiples voies de
signalisation conduisant à une prolifération cellulaire ».
x Type d’inhibition : inhibiteur ATP compétitif, absence de données sur le type d’inhibition.

Sélectivité
x Absence de données concernant le kinomescan.

Résistance(s) au traitement
x Exemple de l’augmentation de l’oncogène CCNE1 et diminution du RB1 .

ADME ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « Les principales voies métaboliques du palbociclib comprennent de façon majeur la
sulfonation et l’oxydation. De façon mineure, elles comprennent l’acylation et la
glucuronidation. Il circule dans le sang à environ 23%. Le métabolite principal circulant
s'est révélé être un conjugué glucuronide de palbociclib. En revanche, il ne représente que
1,5% de la dose administrée dans les excréments.».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Infections et infestations : infections.
150
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie, leucopénie, neutropénie
et thrombopénie.
x Troubles du métabolisme et de la nutrition : appétit diminué.
x Affections gastro-intestinales : stomatites, nausées, diarrhées et vomissements.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash, alopécie.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue, asthénie et fièvre.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC : aucune
recommandation trouvée.

BONUS & MALUS

Tableau 28 : Bonus & Malus du palbociclib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Oui
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Faiblement sélectif
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif
Résistance Oui (sous réserve)
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

151
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Alectinib (fiche actualisée au 9 décembre 2018)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le chlorhydrate d'alectinib 150 mg

x 16 février 2017

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

N.B. : absence de données concernant la sutrcutre co-cristallographique.

Noms (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5H-
benzo[b]carbazole-3-carbonitrile
x DCI : alectinib
x Spécialité : Alecensa®

Laboratoire
x Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinase ALK et RET.

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x En monothérapie dans le traitement du CBNPC avancé ALK-positif chez les patients
adultes préalablement traités par crizotinib – 16/02/2017.
152
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 o SMR : Important - Avis du 13/12/2017.
o ASMR : IV (Mineur) – Avis du 13/12/2017.
x En monothérapie, en première ligne de traitement des patients adultes ayant un CBNPC
avancé avec un réarrangement du gène ALK-positif – 18/12/2017.
o SMR : Important - Avis du 30/05/2018.
o ASMR : IV (Mineur) – Avis du 30/05/2018.

Prix (consulté le 16/12/2018)

x Le chlorhydrate d'alectinib 150 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 4593,73 € - Taux de remboursement : 100%

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « L’alectinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ALK et RET hautement sélectif et puissant.
Dans les études précliniques, l’inhibition de l’activité tyrosine kinase de l’ALK a conduit au
blocage en aval des voies de signalisation incluant les récepteurs STAT3 et PI3K/AKT et
à l’induction de la mort cellulaire tumorale (apoptose). L’alectinib a démontré une activité
in vitro et in vivo contre les formes mutantes de l’enzyme ALK, dont les mutations
responsables de la résistance au crizotinib. Le principal métabolite de l’alectinib (M4) a
montré une activité et une puissance in vitro similaires ».
x Type d’inhibition : absence de données concernant le type d’inhibition.

Sélectivité
x Absence de données concernant le kinomescan.

Résistance(s) au traitement
x Exemple des mutations I1171N, V1180L, and L1198F (90).

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x « L’alectinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 (40-50%) et son principal
métabolite est M4. Le métabolite M4 représente 76 % des métabolites dans le plasma.
Le métabolite M1b a été détecté en tant que métabolite mineur in vitro et dans le plasma
chez des sujets sains. La formation du métabolite M1b et de son isomère mineur M1a

153
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 serait probablement catalysée par une association d’isoenzymes du CYP (comprenant des
isoenzymes autres que le CYP3A) et des enzymes aldéhyde déshydrogénases ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie.
x Affections gastro-intestinales : constipation, diarrhée, nausées et vomissements.
x Affections hépatobiliaires : augmentation de la bilirubinémie, des ASAT et des ALAT.
x Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée.
x Affections systémiques et musculosquelettiques : myalgie et augmentation du taux
sanguin de créatine phosphokinase.
x Troubles généraux et anomalies au site d’administration : œdème.
x Investigations : augmentation du poids.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC : absence de
données.

BONUS & MALUS

Tableau 29 : Bonus & Malus de l'alectinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Non
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Faiblement sélectif (sous
réserve)
Type d’inhibition Absence de données
Résistance Oui
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

154
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Tofacitinib (fiche actualisée au 27 février 2019)

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM pour le citrate de tofacitinib 5 mg

x 22 mars 2017

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

N.B. : absence de données concernant la structure co-cristallographique.

Noms (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : 3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-
yl]-3-oxopropanenitrile
x DCI : tofacitinib
x Spécialité : Xeljanz®

Laboratoire
x Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles
Belgique

Kinase(s) ciblée(s)
x Tyrosine kinases JAK de type 1, 2 et 3 et la TyK2

Indications thérapeutiques – Date d’obtention de l’AMM et de l’extension d’indication – SMR et

ASMR
x Traitement en association avec du méthotrexate de la polyarthrite rhumatoïde active,
modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou
une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux. Il peut être

155
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 administré en monothérapie en cas d’intolérance ou lorsque le traitement avec le
méthotrexate est inadapté – 22 mars 2017.
o SMR : Important - Avis du 27/09/2017
o ASMR : V (Inexistant) – Avis du 27/09/2017
x Traitement en association au méthotrexate du rhumatisme psoriasique actif chez les
patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un
traitement de fond antirhumatismal antérieur – 26/04/2018.
o SMR : Modéré - Avis du 05/12/2018
o ASMR : V (Inexistant) – Avis du 05/12/2018
x Traitement de la rectocolite hémorragique active modérée à sévère chez les patients
adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une
intolérance soit au traitement conventionnel, soit à un agent biologique – 16/08/2018.
o SMR : absence de données.
o ASMR : absence de données.

Prix (consulté le 27/02/2019)

x Le citrate de tofacitinib 5 mg, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : 735,72 € - Taux de remboursement : 65 % (pour les
indications ouvrant les droits au remboursement par l’Assurance Maladie, voir le
journal officiel du 29/11/17)

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x « Le tofacitinib est un inhibiteur sélectif et puissant de la famille des JAK (JAK1, JAK2 et
JAK3) et dans une moindre mesure, la TyK2. Il inhibe préférentiellement la signalisation
par les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et
montre une sélectivité fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les
paires de JAK2. L’inhibition des JAK1 et JAK3 atténue la signalisation des interleukines
(IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et des interférons de type I et de type II. Cela entraînera une
modulation des réponses immunitaires et inflammatoires ».
x Type d’inhibition : inhibiteur ATP compétitif, absence de données sur le type d’inhibition.

156
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Sélectivité

Résistance(s) au traitement
x Absence de données.

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
« Le tofacitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et de façon mineure par le
CYP2C19 Les mécanismes de clairance sont à environ 70 % de métabolisme hépatique et
30 % d'excrétion rénale de la molécule mère ».

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Absence d’informations sur des effets indésirables très fréquents.

Pharmacovigilance
x Conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du PRAC : absence de
données.

157
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
BONUS & MALUS

Tableau 30 : Bonus & Malus du tofacitinib

Bonus Malus
Statut de médicament orphelin Non
Indications dans plusieurs de Oui
catégories de pathologies
Médicament à usage Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Non
générique
Sélectivité Faiblement sélectif
Type d’inhibition Inhibiteur ATP compétitif
Résistance Non
EI très fréquent : syndrome Non
main pied

158
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 C. Conclusion

La méthodologie mise en place pour remplir ces 28 fiches a permis de collecter, structurer
et synthétiser une quantité importante d’informations afin d’obtenir des données
exploitables, claires et précises.
Les informations détenues dans chaque rubrique ont permis de remplir le tableau intitulé
« Bonus & Malus ».
Chaque critère a permis de mettre en évidence un aspect des IKs. Les interprétations
tirées de ces fiches sont en lien avec le contenu de la revue de presse.

La moitié des IKs ont obtenu un statut de médicament orphelin. Cela montre l’intérêt de
l’autorité de santé pour ce type de molécule. Ainsi, les laboratoires ont pu profiter de
procédures réglementaires accélérées et avantageuses.
Le critère concernant les kinases ciblées par l’IK met en évidence que pour la majorité
des IKs plusieurs kinases sont ciblées.
Le mécanisme d’action des IKs montre que plus de 90% sont des inhibiteurs ATP
compétitifs de type I ou II. Les kinome scans des IKs sont très différents. Leur
classification en fonction de leur sélectivité est hétérogène. La sélectivité de certains a dû
être émise sous réserve car certaines données étaient manquantes. Au moins 20% des
IKs sont sélectifs.
Comme évoqué dans la revue de presse, ces données permettent de se questionner sur
le terme de thérapie ciblée. On peut affirmer, au vu des résultats, que certains IKs ne
ciblent une seule molécule.
Dans un autre travail, il serait intéressant d’évaluer la corrélation entre le nombre d’effets
indésirables et la sélectivité de chaque IK.
Les extensions d’AMM sont nombreuses, la majorité des IKs ont connu au moins une
extension d’indication dans une même pathologie ou dans un autre type de pathologie.
Cela montre le large spectre thérapeutique des IKs et leurs perspectives. Le SMR accordé
par la Haute Autorité de Santé (HAS) est, pour la plupart des IKs, important. En revanche,
les ASMR sont hétérogènes en fonction des IKs et de leurs indications. Ainsi, certaines
perspectives sont confirmées et d’autres sont plus décevantes.
Le nombre d’indication pour une population pédiatrique reste minoritaire. Certaines
indications ont été étendues à une population pédiatrique après plusieurs années, c’est
le cas du dasatinib.
159
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Le prix est très conséquent. Il est dans la plupart des cas très supérieur à 1000 euros et
peut s’élever jusqu’à plus de 6000 euros. La problématique de la solvabilité du système
de français est ici à nouveau mise en avant.
Au vu du SMR et de l’ASMR de certains IKs, certains prix peuvent sembler élevés.
A l’heure actuelle, seul l’imatinib est produit sous forme de générique. Dans les
prochaines années, de nouveaux génériques seront commercialisés.
Les résistances aux IKs sont présentes. Certaines résistances aux traitements sont plus
importantes que d’autres. Comme évoqué dans la revue de presse, plusieurs lignes de
traitement à base d’IK ont été développées pour permettre le traitement de maladies. Le
développement de biomarqueurs est également indispensable pour surmonter ces
résistances. L’interprétation de ce critère est limitée par le manque de recul sur l’impact
clinique de la résistance. Un retour « du terrain » pourrait étoffer le contenu de ce critère.
Il faut aussi souligner que certaines résistances sont spécifiques d’une indication et ne
concerne pas les autres indications.
Le métabolisme indique le point commun à tous les IKs. Ils sont tous métabolisés par le
CYP3A4. Ainsi, le praticien doit être vigilant concernant les interactions médicamenteuses
possibles avec les inhibiteurs et/ou inducteurs du CYP 3A4.
Les effets indésirables restent nombreux pour les IKs. On peut constater que le syndrome
main pied est récurrent. On peut le qualifier d’effet indésirable de classe.
Les recommandations du PRAC confirment que les IKs sont des médicaments suivis de
près et que de nouvelles informations importantes post-commercialisation pour les
patients et les professionnelles de santé sont disponibles et mises à jour.

La méthodologie mise en place permet de traiter les informations de façon structurée,

synthétique, efficace et précise. La partie intitulée Bonus & Malus a assuré des constats
clairs sur les IKs commercialisés entre 2001 et 2019. L’absence de données spécifiques
pour les kinome scans des IKs récemment commercialisés montre qu’ils sont encore une
classe thérapeutique récente.
Les conclusions de ces fiches rejoignent des constats établis dans la revue de presse.
Cela permet d’apporter un point de vue objectif avec des données scientifiques en
support.
Les IKs tiennent leur promesse dans de nombreuses pathologies, en revanche leur
mécanisme d’action « pas si ciblé » est l’origine de leurs limites.

160
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Après avoir pris du recul sur les 28 IKs commercialisés depuis moins de vingt ans, il sera
présenté dans la troisième partie la façon dont est produit un IK.

161
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Partie III : Production industrielle d’un
inhibiteur de kinase

La partie I a permis d’observer la course aux IKs des laboratoires depuis 2001. La partie
II a établi un panorama des IKs commercialisés avec leurs caractéristiques
pharmacologiques, biologiques et cliniques.
Nous allons ici nous intéresser à la production industrielle d’un IK et aux concepts
innovants liés à cette synthèse.
Le choix a été fait de présenter le procédé de synthèse de l’imatinib. Depuis sa
commercialisation en 2001, son procédé a eu le temps d’être analysé et d’être optimisé.
Son brevet est également devenu accessible au domaine public. Il sera intéressant de
voir l’évolution du procédé de la « paillasse » de laboratoire à l’échelle industrielle, ainsi
que les innovations liées à sa synthèse.

A. Procédé de synthèse historique de l’imatinib

C’est en 1992 que Novartis, par l’intermédiaire de Jürg Zimmermann, dépose le premier
brevet Suisse sur le procédé de synthèse de l’imatinib.
A partir de ce brevet, une famille de brevets est créée. En 1993, le brevet du procédé de
synthèse de l’imatinib est déposé en l’Europe (EP564409) (91) et aux Etats-Unis
(US5521184) (92).

La voie de synthèse historique de l’imatinib base par Zimmermann (1993) est présentée
dans la figure 6 (93) .

162
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Figure 6 : Voie de synthèse historique de l’imatinib base par Zimmermann (1993) (94)

On peut observer que le 2-amino-4-nitrotoluène (composé n°2) réagit avec de l'acide

nitrique à 65% pour former son sel de nitrate qui a été condensé avec une solution
aqueuse de cyanamide pour donner un intermédiaire de nitrate de guanidine (composé
n°3). Le nitrate de guanidine est condensé avec la 3-diméthylamino-l-(3-pyridyl)-2-
propène-1-one (composé n°4) en présence d'une solution d'hydroxyde de sodium dans
de l'alcool isopropylique pour former un intermédiaire de nitropyrimidine (composé n°5).
La nitropyrimidine (composé n°5) est ensuite réduite en présence d’acétate d'éthyle
(solvant) et de palladium de charbon (catalyseur) pour donner le N-(5-amino-2-
méthylphényl)-4-(3-pyridinyl)-pyrimidineamine (composé n°6). Le composé n°6 est
condensé avec du chlorure de 4-(4-méthylpipérazinométhyl)benzoyle (composé n°7)
dans de la pyridine pour donner de l'imatinib brut sous forme basique (composé n°1).
Celui-ci est obtenu sous forme pure via l’utilisation d’une chromatographie sur colonne.
La voie de synthèse permettant la synthèse du composé chimique n°7 est présentée dans
l’annexe 3.

Cette synthèse est réalisée à l’échelle du g/mL comme le montre le brevet américain
(US5521184).
Les rendements des étapes ne sont pas indiqués dans le brevet et la publication de
Zimmermann (94).
En revanche, la publication de Amala Kompella et al. (93) indique que le rendement de
l'intermédiaire nitro (composé n°5) est de 50% et que le rendement de l’imatinib est très
163
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
faible (10-20%). Il est aussi reporté que l’intermédiaire nitro est contaminé par des
impuretés inorganiques qui diminuent sa pureté. Les faiblesses du procédé de
Zimmermann sont évoquées dans ce brevet.
On peut également observer que les rendements des exemples de synthèse chimique
présentés dans le brevet américain (US5521184) sont toujours inférieurs à 70%.

De plus, cette voie de synthèse utilise le cyanamide, composé toxique, pour synthétiser
l’intermédiaire de nitrate de guanidine (composé n°3).

Cette voie de synthèse de l’imatinib base à l’échelle du laboratoire correspond au procédé

historique.
On a pu constater que l’utilisation de certains composés et le rendement de certaines
étapes pouvaient être optimisés. De nouvelles voies de synthèse, des modifications et
des améliorations ont été présentées dans les années suivantes.

B. Optimisation du procédé de synthèse de l’imatinib

Après la voie de synthèse de Zimmerman, plusieurs voies de synthèse ont été proposées.
Elles seront présentées ci-dessous par ordre chronologique de publication.

1. Exemple de la voie de synthèse de l’imatinib par Loiseleur

En 2003, Loiseleur présente la deuxième voie de synthèse pour la préparation de

l'imatinib base, voir la figure 7 (93).

Figure 7: Voie de synthèse de Loiseleur pour la synthèse de l'imatinib (93)

164
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Ce procédé comprend la condensation de la 4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidineamine (composé
n°8) avec du N-[3-bromo-4-méthylphényl)-4-(4-méthylpipérazin-1-ylméthyl)benzamide
(composé n°9). Une réaction de couplage C-N catalysée par Pd2(dba)3CHCl3 est réalisée
avec l’utilisation d’un réactif organique phosphoreux rac-BINAP comme ligand. Les
rendements des étapes de synthèse dans le brevet sont en moyenne supérieurs à 80%.

Cette synthèse est réalisée à l’échelle du g/mL comme le montre le brevet WO03/066613
(95).

Un des inconvénients de cette approche réside dans la nécessité d’un matériel spécifique
pour effectuer des étapes de la synthèse. Par exemple, un équipement de sonification
spécifique est nécessaire.
Un nouveau concept est utilisé dans cette synthèse, la réaction de couplage C-N catalysé
par le palladium.
L’inconvénient du palladium est qu’il est très coûteux.

2. Exemple de la voie de synthèse de l’imatinib par Kompella

En 2004 et 2005, Kompella (96) et Szakacs (97) ont respectivement présenté un

processus de synthèse amélioré basé sur la méthode de Loiseleur. La synthèse de
Kompella est présentée dans la figure 8.

Figure 8 : Voie de synthèse améliorée de l'imatinib par Kompella (93)

165
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Il comprend la condensation de la 4-méthyl-N-3-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)benzène-
1,3-diamine (composé n°6) avec le chlorure de 4-chlorométhylbenzoyle (composé n°10)
pour donner le 4-chlorométhyl-N-{4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-
ylamino]phényl}benzamide (composé n°11). Ensuite le composé n°11 réagit avec la N-
méthyl pipérazine pour donner l’imatinib sous forme basique. Le rendement final de
l’imatinib est de 61% et la pureté de 99,8% par HPLC.

Cette synthèse est réalisée à l’échelle du kg/L comme le montre le brevet

WO2004/108,699.

Un des inconvénients de cette approche réside dans l'utilisation de réactifs en excès de

chlorure d'étain (II) / nickel de Raney et d’hydrate d'hydrazine pour la réduction de
l'intermédiaire nitropyrimidine. Ces 2 réactifs ne sont pas écologiques.
Cette voie de synthèse utilise du cyanamide toxique. Elle utilise aussi le palladium qui a
un coût élevé.

3. Exemple de la voie de synthèse de l’imatinib par Yi-Feng Liu

En 2008, une voie de synthèse alternative en 6 étapes est présentée par Yi-Feng Liu (77).
Elle est illustrée dans la figure 9.

166
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Figure 9 : Voie de synthèse alternative de l'imatinib et de ses analogues (98)

La réaction de l'énaminone avec le nitrate de guanidine donne la pyrimidinylamine

(composé n°13). La réaction de couplage du 2-bromo-1-méthyl-4-nitrobenzène avec la
pyrimidinylamine est traitée en présence de CuI et de N,N′-diméthyléthylène diamine
(DMEDA) pour donner le nitro pyrimidine (composé n°6) avec un rendement de 82%. Le
composé n°6 a été réduit par le système N2H4H2O/FeCl3 dans un solvant aqueux.
Séquentiellement, le composé n°7 a été acylé avec le chlorure d'acide pour donner la
fonction amide du composé n°18. La réaction d'amination du chlorure de benzyle avec la
1-méthylpipérazine aboutit à l’imatinib sous forme base avec un rendement de 91,4% et
une pureté de 99,5%. Elle permet aussi la synthèse de neufs analogues de l’imatinib.

Le mode opératoire est disponible dans la publication en annexe 4. Cette synthèse est
réalisée à l’échelle du g/mL.

L’obtention de la pyrimidinylamine (composé n°13) est réalisée sans utiliser le cyanamide

toxique.
Le composé n°6 est obtenu par couplage des composés n°13 et n°15 par N-arylation
catalysée par le cuivre ou « réaction de Ulmann ». Il est intéressant de noter que la N-
arylation des hétéroarylamines par réaction de couplage croisé de Buchwald-Hartwig en
167
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
présence de palladium est d’avantage rapportée dans la littérature (99). Par contre le
cuivre est moins coûteux pour la réaction de formation de liaisons C-N.
Le composé intermédiaire nitro a été réduit par un système N2H4H2O/FeCl3/C en utilisant
de l'eau comme solvant avec un bon rendement.

4. Exemple de la voie de synthèse sur phase solide avec chauffage par micro-
ondes

Une technique innovante alliant une résine aldéhyde sensible aux acides et le chauffage
par micro-ondes permet une synthèse pratique, rapide et avec un rendement élevé de
l’imatinib.
A la base cette technique était utilisée sans chauffage par micro-ondes. L’utilisation de
réactifs solubles en excès permet d’obtenir une réaction complète et une purification facile
avec la molécule cible fixée à la résine. En revanche, cette approche est limitée par un
choix limité de réactifs et solvants, des temps de réaction longs et des coûts élevés liés à
la résine.
Le chauffage par irradiation de micro-ondes a permis une optimisation. Les rendements
sont plus élevés et les temps de réaction plus courts. Les conditions expérimentales sont
aussi plus douces afin d’assurer la stabilité mécanique et thermique du support solide. Le
chauffage par micro-ondes apporte l’énergie nécessaire aux étapes réactionnelles (100).

5. Concepts innovants associés la synthèse des IKs

i. Chimie verte ou « Green Chemistry »

La chimie verte est basée sur la non utilisation ou la minimisation de solvants toxiques
dans les procédés et les méthodes analytiques chimiques et sur l’absence de production
de résidus issus du procédé. Pour cela, des actions sont menées de la réception du
produit jusqu’à son élimination (101).
Paul Anastas et John Warner dans les années 1990 en sont les pionniers. Ils ont proposé
12 principes de chimie verte comme le montre la figure 10. Le but est de minimiser les
risques professionnels et environnementaux liés aux activités industrielles (102) .

168
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Figure 10 : 12 principes de la chimie verte (102)

Voici un exemple de l’application de la chimie verte sur l’imatinib.

Les applications plus écologiques utilisant des protocoles d’oxydation en aérobie ont été
limitées à l’échelle industrielle à cause des atmosphères inflammables ou explosives
créées par les mélanges de l’air/oxygène avec les solvants organiques. Plusieurs
solutions ont été trouvées et permettent une application à l’échelle industrielle (103).
Novartis a développé un protocole catalytique en aérobie qui utilise le cuivre et l’air pour
oxyder les amines tertiaires et les positions benzyliques sur les substances actives. Cette
oxydation permet de compléter les métabolisations effectuées par le cytochrome p450.
Ainsi l’oxydation sélective des liaisons C-H permet une formation plus rapide des
métabolites des médicaments pour les études pharmacocinétiques.
La figure n°11 montre l’application de cette oxydation verte sur l’imatinib.

Figure 11 : Oxydation verte de l'imatinib (103)

169
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 ii. Synthèse industrielle en continu ou « Flow synthesis »

Une voie de synthèse en continu à l’échelle industrielle permet de synthétiser l’imatinib et

ces analogues (104,105) comme le montre la figure 12.

Figure 12 : Synthèse en flux continu de l'imatinib et de ces analogues (106)

La synthèse en flux continu consiste à synthétiser une molécule sans avoir recours ou de
façon très limitée à la manipulation manuelle d’intermédiaires. Une technique de
commutation de solvants en ligne permet de changer les solvants de réaction en continu.
Les étapes sont conduites dans des bobines ou des cartouches à circulation tubulaires
contenant des réactifs ou des agents de nettoyage afin de former un produit avec une
pureté élevée.
L’imatinib peut être synthétisé en moins d’une journée avec une pureté élevée. La
technique de commutation permet de solubiliser certains des composants à la base peu
soluble.
Le système de flux entièrement automatisé intègre une purification en ligne, une
quantification et un dispositif de criblage pour les analogues de l'imatinib.

La réaction de couplage de Buchwald-Hartwig est complémentaire à la synthèse en

continu. La réaction d’un halogénure d’aryle et d’une amine en présence d’une base et
du palladium (catalyseur) permet la formation d’une liaison carbone-azote.

L’évolution des techniques de chimie supportive est aussi complémentaire avec la

synthèse en flux continu.
Une méthode intitulée « Catch-React-Release », voir figure 13, utilisant un support
monolithique à la place d’un support à billes de polymère pour la synthèse en flux de 2-
aminopyrimidines et la préparation de l’imatinib a été développée. Elle permet une

170
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
meilleure isolation du produit, des sous-produits toxiques/malodorants et cette technique
peut être automatisée.
Une seule opération de purification est nécessaire en trois étapes et les rendements sont
comparables à la méthode avec des billes de polymères (107).

Figure 13 : "A Catch - React - Release Method" (107)

iii. Marquage au deutérium

Il est possible de marquer l’imatinib au deutérium. Cela permet d’étudier sa

pharmacocinétique chez des espèces comme le rat.
Il existe plusieurs applications potentielles du marquage au deutérium (83).

6. Conclusion

Depuis la synthèse historique proposée par Zimmermann, plusieurs synthèses

alternatives ont été proposées avec chacune des avantages et des inconvénients.
Certaines ont optimisé certains paramètres, d’autres ont utilisé de nouveaux concepts.
Dans le cadre de cette thèse, nous n’avons pas pu aborder de voies de synthèses
alternatives de l’imatinib supplémentaires. En revanche, il faut souligner que d’autres
voies de synthèse existent. Par exemple, en 2006, le brevet US2006149061 proposant
une autre voie de synthèse a été déposé aux Etats Unis par Huang Anli.

Dans le tableau 31 ci-dessous, une synthèse est faite sur les points forts et faibles de
chaque synthèse.
Le signe (+) indique un point fort et le signe (-) indique un point faible.

171
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Tableau 31 : Synthèse des points forts et des points faibles de chaque synthèse de l'imatinib
Loiseleur Kompella Yi-Feng Liu
Rendement Important (+) Important (+) Important (+)
Synthèse à l’échelle Absence de données Données présentées Absence de données
industrielle (-) (+) (-)
Utilisation de Non (+) Oui (-) Non (+)
cyanamide toxique
Faisabilité de la Difficultés rapportées Absence de Absence de
méthode (-) difficultés rapportées difficultés rapportées
(+) (+)
Utilisation de Oui (-) Oui (-) Non (+)
palladium couteux
Impact sur Non (+) Oui (-) Non (+)
l’environnement

Il serait intéressant de pouvoir tester la faisabilité de la méthode pour la voie de synthèse

de Yi-Feng Liu.
Il est également utile de notifier qu’aucune de ces synthèses n’aborde le sujet des
impuretés génotoxiques connues dans la synthèse de l’imatinib.

En résumé, une méthode de synthèse idéale de l’imatinib exige un coût faible, l’absence
de l’utilisation de produits dangereux, l’utilisation de produits respectueux pour
l’environnement et avec une application industrielle démontrée.

Il serait possible de présenter la voie de synthèse de Kompella à l’échelle industrielle dans

la troisième sous partie de ce chapitre mais celle-ci présente des inconvénients
importants.
C’est pourquoi, il sera présenté une synthèse de Zimmermann améliorée appliquée à
l’échelle industrielle.

C. Procédé de synthèse à l’échelle industrielle de l’imatinib

Dans cette partie, le procédé de synthèse de l’imatinib de Zimmermann optimisé à

l’échelle industrielle sera présenté. Le mode opératoire est disponible en annexe 4.
172
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Les intérêts de cette voie de synthèse sont sa capacité à être produit à l’échelle
industrielle avec une pureté de 99%, ses paramètres optimisés et le contrôle de ses
impuretés génotoxiques.

La figure 14 présente le procédé de synthèse de Zimmermann optimisé à l’échelle

industrielle et la figure 15 la voie de synthèse améliorée à l'échelle industrielle de la
production du dichlorhydrate de l'acide 4-(4-méthylpipérazinométhyl)benzoïque.

Figure 14: Voie de synthèse de l’imatinib améliorée à l'échelle industrielle basée sur la synthèse
de Zimmermann de 1993 (93)

173
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Figure 15 : Voie de synthèse améliorée à l'échelle industrielle pour la production du
dichlorhydrate de l'acide 4- (4-méthylpipérazinométhyl)benzoïque (93)

Dans cette synthèse, le 2-méthyl-5-nitroaniline réagit avec du cyanamide en présence

d'acide chlorhydrique. Ensuite une neutralisation permet d’obtenir la 1-(2-méthyl-5-
nitrophényl) guanidine (composé n°3).
La 3-(diméthylamino)-1-(3-pyridinyl)-prop-2-èn-1-one (composé n°4) réagit avec le
composé n°3 pour obtenir de la N-(5-nitro-2-méthylphényl)-4-(3-pyridinyl)-2-
pyridineamine (composé n°5).
Il y a une réduction du composé n°5 en présence de nickel de Raney pour obtenir le N-
(5-amino-2-méthylphényl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidineamine (composé n°6).
Le composé n°6 se condense avec le dichlorhydrate de chlorure de 4-(4-
méthylpipérazino) méthylbenzoyle (composé n°7) en présence d'une base inorganique
pour donner l’imatinib sous forme basique.
Les impuretés génotoxiques sont contrôlées en incorporant des étapes de purification
supplémentaires.

L’optimisation du processus de production est axée sur l’étape de préparation du

dichlorhydrate d'acide 4- (4-méthylpipérazinométhyl) benzoïque (composé n°14) et de
l’imatinib. L’optimisation du procédé du composé n°14 ne sera pas abordée dans le cadre
de cette thèse.

L’optimisation du processus de production de l’imatinib est basée sur :

174
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x La préparation du (2-méhyl-5-nitrophényl)-guanidine (composé n°3)
x La condensation du (2-méthyl-5-nitrophényl) guanidine et (diméthylamino) -1- (3-
pyridinyl) -prop-2-èn-1-one (composé n°4).
x La réduction de N-(5-nitro-2-méthylphényl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidineamine
(composé n°5)
x La condensation du N-(5-amino-2-méthylphényl)-4-(3-pyridinyl)-2-
pyrimidineamine (composé n°6) avec le chlorure de 4-(4-méthylpipérazinométhyl)
benzoyle (composé n°7).

1. Préparation du composé n°3

i. Sélection du nombre exact de moles de cyanamide à ajouter

L’étude de 2,0, 2,5 et 3,0 moles de cyanamide a montré que trois moles de cyanamide
donnent un produit avec un meilleur rendement (98%) et une meilleure pureté (98%).
2,0 et 2,5 moles de cyanamide aboutissent à une réaction incomplète avec 5-10% de
produit de départ non convertis. C’est pourquoi le produit obtenu nécessitait une
purification supplémentaire pour éliminer le cyanamide de départ.

ii. Sélection de l’acide chlorhydrique et changement du mode d’ajout

Dans la synthèse initiale de Zimmerman, l’acide nitrique concentré est ajouté à la 2-

méthyl-5-nitroaniline pour faciliter la formation de sel. Dans cette condition, la réaction est
incomplète et permet la formation de plusieurs impuretés. Le rendement final est
également faible, il est de 35%. En remplaçant seulement l’acide nitrique par de l’acide
chlorhydrique concentré, le rendement est amélioré. Il peut atteindre la valeur de 85%.
La méthode d’ajout est également modifiée. L’acide chlorhydrique concentré est ajouté
petit à petit au lieu d’être ajouté en une seule fois. Cela augmente la disponibilité de l’acide
chlorhydrique concentré dans la masse réactionnelle et permet d’obtenir un rendement
de 98% et une pureté de 98,8%.

2. Condensation des composés n°3 et n°4

i. Sélection du solvant n-butanol

175
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Dans la synthèse initiale de Zimmerman, l’isopropanol est utilisé pour la condensation
des composés.
L’étude des solvants comme le méthanol, l'éthanol, l’isopropanol et le n-butanol a abouti
à la sélection du n-butanol.
Le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol permettent une réaction incomplète, même après
de longues heures.
La température de reflux élevée du n-butanol permet une réaction complète au bout de 9
heures. Le produit réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau purifiée, filtré et séché pour
donner le composé n°5 avec un rendement de 65-70% et une pureté de 99,2 à 99,5% par
HPLC.

3. Réduction du composé n°5

Le nickel de Raney a été choisi à la place du Palladium sur charbon (Pd-C) pour des
raisons économiques.

i. Nettoyage du nickel de Raney

Pour initialiser la réaction, il est nécessaire de laver minutieusement le nickel de Raney

avec de l’eau purifiée jusqu’à ce que le pH soit <8,0.

ii. Quantité du nickel de Raney

La quantité de 30% (p/p) de nickel de Raney a été choisie. La réaction est complète dans
du méthanol.
Avec des quantités de 10 à 20% (p/p) de nickel de Raney, le matériel de départ ne réagit
pas et une impureté, le nitroso, se forme.

iii. Temps de réaction

Le temps de réaction de 45 heures a été choisi pour permettre une réaction complète
dans du méthanol.

176
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Avec un temps de réaction de 10 à 40%, le matériel de départ ne réagit pas et une
impureté, le nitroso, se forme.
Le rendement de la réaction est de 80% et la pureté est de 99,4% par HPLC.

4. Condensation du composé n°6 et du composé n°7.

2.2.4.1. Sélection des ratios de moles

L’étude utilisant entre 1 et 2 équivalents molaires du composé n°6 et du composé n°7 en

présence d’une base inorganique a abouti à la sélection de 1,5 molaires.
L’étude de la condensation en présence d’un excès de base inorganique entre 2 et 6
équivalents molaires a abouti à la sélection de 4 équivalents molaires.
L’optimisation de ces deux paramètres permet une réaction complète, le rendement et la
pureté prévus.

2.2.4.2. Sélection de la base

L’étude du choix de la base organique a été menée avec des bases inorganiques telles
que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium et le bicarbonate de sodium.
Le carbonate de sodium a été sélectionné car le produit de condensation permet d’obtenir
le rendement et la pureté prévue.

2.2.4.3. Sélection de solvant(s)

L’étude du solvant permettant la condensation a été menée avec un solvant de

chloroforme et d’isopropanol.
La réaction avec le solvant de chloroforme se termine au bout de 8 heures. De l’eau
purifiée a été ajoutée à la fin de la réaction pour déplacer l'excès de carbonate de
potassium.
La réaction avec le solvant isopropanol se termine au bout de 2 heures. Le produit final a
été filtré et lavé en suspension avec de l'eau purifiée pour éliminer le carbonate de
potassium en excès.
L’isopropanol a été choisi pour le temps de réaction et pour éviter le reste de solvant
chloroforme dans le produit final.
177
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
L'imatinib base obtenu à partir du solvant a subi plusieurs opérations : purification in situ
par formation de sels avec de l'acide méthanesulfonique en milieu aqueux, lavage avec
un solvant organique pour éliminer les impuretés acides, basification, extraction,
distillation triturée à l'acétate d'éthyle et filtration.
Le dichlorhydrate d'imatinib est obtenu avec un rendement de 75%. La pureté est de 99%.
Les impuretés suivantes sont présentes à respectivement 0,4% [4-(4-
méthylpipérazinométhyl) benzoïque], 0,3% [impureté inconnue], 400-500 ppm [N-(5-
amino-2-methylphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyridineamine], 5−6 ppm [otoluidine] et 0,3−0,5
ppm [4-chloromethyl-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl-amino)-phenyl]-
benzamide]. Elles sont contrôlées par une méthode de chromatographie liquide à haute
performance.
Selon ce processus, le coût de l’imatinib base est d'environ 300 dollars.

D. Conclusion

Entre la première synthèse proposée par Zimmermann en 1993 et aujourd’hui, le procédé

de synthèse a été retravaillé et optimisé. Les paramètres clés d’un procédé tels que le
choix des matériaux de départ, le rendement, la pureté, la faisabilité des étapes ont été
améliorés.
Le procédé historique proposé à l’échelle du laboratoire permet d’obtenir un rendement
faible (< 20%) avec une impureté toxique notable, le cyanamide. Certaines étapes sont
décrites comme difficiles à réaliser.
Les procédés à l’échelle du laboratoire ou à l’échelle industrielle présentés dans la partie
« optimisation du procédé de synthèse de l’imatinib » ont montré l’utilisation intéressante
du palladium sur charbon mais son coût est trop conséquent à l’échelle industrielle.
Il est intéressant d’observer que différentes voies de synthèses avec leurs points forts et
leurs points faibles ont été proposées au cours des années. L’apport de concepts
innovants et le développement de nouvelles méthodes permettent cette amélioration
continue. Ainsi, les concepts de chimie verte, de synthèse en continu, de couplage
chimique croisé permettent de réaliser une chimie plus écologique, plus performante
industriellement et plus efficace.

178
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Le procédé à l’échelle industrielle proposé permet d’obtenir un rendement important
(75%) avec des impuretés en très faibles quantités et contrôlées (99% de pureté). Aucune
information concernant la faisabilité des étapes n’est décrite. Le coût de production est
également attractif.
Il aurait été intéressant de pouvoir mettre en parallèle des informations au sujet du
procédé de synthèse utilisé par Novartis. Il s’est avéré difficile de trouver des données en
accès gratuit (83). Il faut également noter que le document « Procedural steps taken
scientific information after authorisation » disponible sur le site de l’EMA liste toutes les
modifications post-AMM ou « variations » déposées et validées concernant la fabrication
de l’imatinib.

L’imatinib est le premier IK à avoir vu ses premiers brevets tomber dans le domaine public.
L’ère du générique a pu démarrer. En conséquence, de nouvelles informations ont été
mises à disposition par les autorités de santé et certaines politiques de santé publique ont
évolué. En revanche, de nombreux brevets protègent toujours l’imatinib.

L’imatinib est inscrit depuis avril 2016 à la pharmacopée européenne. Il serait intéressant
de pouvoir mettre en parallèle dans un prochain travail les éléments abordés ci-dessus
avec les informations décrites dans la pharmacopée européenne (108).
Il y est par exemple indiqué que les esters d'alkyle méthanesulfonate sont génotoxiques
et constituent des impuretés potentielles dans le mésilate d'imatinib. Les principes de
gestion du risque qualité, la qualité des matériaux de départ, la capacité du processus et
la validation doivent être considérés avec attention pour le processus de fabrication. De
nouvelles impuretés, non décrites dans les synthèses ci-dessus, sont aussi présentées.

En 2016, l'imatinib est inscrit sur la liste des médicaments essentiels de l’OMS et apparait
sur la liste des médicaments de priorité nationale de vingt-et-un pays (109).

Le site internet intitulé « drugpatentwatch » apporte des informations intéressantes sur

les brevets liés à l’imatinib aux Etats Unis. Par exemple, les données concernent des
litiges liés aux brevets, des brevets déposés et du nombre de demande de brevets (110).
Il y a trente-quatre « drug master file ». Un « drug master file » est un document qui
apporte des informations techniques sur la substance active, avec des parties ouvertes
et des parties fermées (confidentielles).
179
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Il y a trois brevets initiaux protégeant l’imatinib et quatre-vingt-deux brevets liés à cette
famille de brevets dans trente-deux pays.
Que ce soit aux Etats-Unis ou en Europe, Novartis a cherché à protéger sa molécule sur
plusieurs aspects en déposant plusieurs brevets au cours de ces dernières années.
Le brevet US6958335 approuvé en 2005 protège l’imatinib dans une nouvelle indication,
celle du GIST. Il expire en 2022.
En 2014, le brevet EP2803353A1 déposé permet la protection d’un cas particulier de
polymorphisme pour le mésylate d’imatinib.
Le laboratoire a aussi protégé sa molécule dans d’autres indications. En 2015, le brevet
WO2015110949 déposé protège l’imatinib en tant qu’agent diminuant le cholestérol.

Les deux brevets initiaux (EP564409 et US5521184) déposés en 1993 et approuvés en

1996 concernant la synthèse de l’imatinib pour traiter la LMC ont expiré respectivement
en juillet 2015 en Europe et aux Etats Unis. Initialement le brevet devait expirer en 2013.
Novartis a obtenu une prolongation de brevet en s’appuyant sur différentes procédures,
non décrites ici, jusqu’en 2015.
Une fois certains brevets tombés dans le domaine public, les laboratoires génériques ont
pu produire le générique de l’imatinib. Le générique à l’heure actuelle, peut être
uniquement prescrit dans l’indication initiale. Les autres indications, obtenues plus tard,
sont encore protégées par des brevets.
Il y a trois sociétés pharmaceutiques qui commercialisent le générique de l’imatinib en
Europe, la société Teva B.V, la société Actavis Group Ptc Ehf et la société Accord
Healthcare Limited (111).

Comme vu dans la revue de presse, l’arrivée des génériques sur le marché est synonyme
de la fin d’un relais de croissance pour un laboratoire. Ils permettent aussi la baisse des
prix.
La date de commercialisation présentée dans les fiches de chaque IK montre que la
plupart des molécules sont encore protégées.

En conclusion, la figure 16 ci-dessous montre le cycle de vie de l’imatinib depuis le dépôt

de son premier brevet, en passant par son développement industriel, sa
commercialisation et l’arrivée du premier générique.

180
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 • Publication de la monographie de la
Pharmacopée Européenne
2016 • Inscription sur la liste des médicaments
essentiels de l’OMS
• Dernière recommandation du PRAC

2015 Commercialisation du premier générique

2009 & 2013 Extensions d’indication - 2 nouvelles indications

2006 Extension d’indication – 4 nouvelles indications

• Publication du SMR et de l’ASMR

2002
• Extension d’indication – GIST

2001 Commercialisation du Glivec®, 1ère indication – LMC

Dépôt du brevet du Glivec® en Europe et aux Etats-

1993
Unis

Figure 16 : Cycle de vie de l'imatinib

181
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Conclusion

En 2001, Novartis annonce la révolution de la prise en charge de la LMC par la

commercialisation de son premier ITK, le Glivec ® (imatinib). Il appartient à la classe
thérapeutique des thérapies ciblées. La particularité annoncée de son mécanisme d’action est
de cibler seulement une seule kinase (BCR-ABL). Cette molécule est la première d’une longue
série. Vingt-huit IKs sont actuellement commercialisés en Europe et de nombreux autres sont
toujours en développement. Hormis l’idélalisib, inhibiteur de kinase lipidique commercialisé en
2014, ce sont tous des IPKs.

La revue de presse a permis de retracer tous les points clés et les enjeux du développement
et de la commercialisation des IKs. Il était très intéressant de pouvoir faire un état des lieux
complet et de constater la divergence des points de vue des différents acteurs de santé.
Le prix Nobel de physiologie en 1992 attribué à Edwin G. Krebs et Edmond H. Fischer et le prix
Nobel de chimie en 2010 attribué à Akira Suzuki sont les symboles de l’intérêt porté aux voies
de signalisations (implication des kinases et des phosphatases) et aux nouvelles approches de
synthèse (couplage de Suzuki).
Ils sont encore synonymes de promesses et de perspectives pour de nombreuses pathologies.
Les laboratoires pharmaceutiques ont entamé une course effrénée au développement des IKs.
En revanche, ils ont également montré leurs limites. De nombreux inhibiteurs posent des
problèmes de tolérance et de résistance. L’absence de biomarqueur(s) est également une
limite à leur utilisation ciblée.
Dix-huit ans après, on peut affirmer que tous les IKs n’ont pas un mécanisme d’action
réellement ciblé. Seuls quelques IKs ont un mécanisme d’action dit « mono-kinase ». Les
autres ont un mécanisme d’action dit « multi-kinases ». Ce paradoxe est récemment mis en
lumière par l’existence du couplage d’un AcM avec un IK. La capacité de vectorisation de l’AcM
permet une action ciblée de l’IK, ce que l’on ne retrouve pas en employant un IK seul.

Les fiches de chaque IK réalisées selon une méthodologie précise apportent un point de vue
objectif complémentaire à la revue de presse. En effet, cette méthode permet d’obtenir des
résultats cohérents, reproductibles et comparables. A partir d’une quantité importante de

182
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
données bibliographiques, ces fiches proposent un aperçu des éléments clés
pharmacologiques, biologiques, toxicologiques et de la pharmacovigilance. Ces informations
permettent ensuite de compléter une rubrique intitulée « Bonus & Malus ». L’interprétation de
ces fiches apporte du recul sur les caractéristiques promises et les données post-
commercialisation réelles. Par exemple, l’intérêt des autorités de santé pour ces molécules se
manifeste avec l’octroi d’un statut de médicament orphelin et l’extension d’indications dans
plusieurs pathologies. En revanche, on observe que de nombreux IK ne sont pas très sélectifs.
Les résistances au traitement sont fréquentes et les effets indésirables aussi. Le syndrome
main pied est par exemple commun à plus de la moitié des molécules présentées.
Ces 28 fiches permettent donc, en se basant sur des critères scientifiques déterminés en
amont, de dresser un panorama des IKs commercialisés en Europe.

Les informations liées à la production de l’imatinib et à la sortie de son générique présentent

l’aspect de production industriel d’un IK. Ces données techniques viennent en support de points
abordés dans la revue de presse et montrent un aspect non abordé dans les fiches. Il est
intéressant de mettre en avant les techniques réalisées et les problématiques liées au passage
de l’échelle du laboratoire à l’échelle industrielle pour la synthèse de l’imatinib. Le procédé
évolue au cours du temps, s’optimise et s’améliore afin de répondre aux exigences
réglementaires de la production. Les progrès de la chimie apportent de nouveaux concepts
innovants pour la fabrication industrielle de ces IKs.

Le travail effectué dans cette thèse met en avant les points clés, l’évolution, les promesses
tenues et les promesses non tenues des IKs.
Dans les années à venir, l’amélioration de leur capacité à cibler quelques kinases sera
indispensable pour les patients et les différents acteurs du système de santé. Les avancées
technologiques et scientifiques seront déterminantes.
Le développement de molécules ou l’extension de nouvelles indications dans des pathologies
non oncologiques sera également un challenge à relever. Des études continuent dans des
pathologies comme le diabète et la maladie d’Alzheimer avec l’étude de la kinase nommée
« Glycogen Synthase Kinase-3 » (GSK3) (112,113). La kinase double (tyrosine et
sérine/thréonine) DIRK1A est aussi très étudiée car elle est impliquée dans nombreuses
pathologies : syndrome de Down (114) et le diabète (115).

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(CC BY-NC-ND 2.0)
Ce travail m’a permis de développer d’une part ma capacité à travailler à partir de nombreuses
bases de données et d’autre part mon sens de l’analyse et mon esprit de synthèse. La mise en
place d’une méthodologie fut indispensable. Cela m’a apporté de fortes connaissances sur les
IKs qui me seront utiles pour la suite.

184
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Bibliographie
1. La lettre CAHPP sur la cancérologie, ONCOnews. Les thérapies ciblées orales [En ligne].
2016. Disponible: www.cahpp.fr/wp-content/uploads/2016/11/onco-news-10_1016-
stdc.pdf

2. Institut National du Cancer. Les thérapies ciblées dans le traitement du cancer en 2015,
état des lieux et enjeux [En ligne]. 2016 [cité le 28 oct 2018]. Disponible: https://www.e-
cancer.fr/Professionnels-de-sante/Les-therapies-ciblees

3. [En ligne]. Vidal. Antinéoplasiques : Classification Vidal; 2018 [cité le 11 déc 2018].
Disponible:
https://www.vidal.fr/classifications/vidal/c:270/n:Antin%25C3%25A9oplasiques/

4. [En ligne]. Larousse. Encyclopédie Larousse - Cancer; 2018 [cité le 11 déc 2018].
Disponible: https://www.larousse.fr/encyclopedie/medical/cancer/11745

5. [En ligne]. Institut National du Cancer. Thérapies ciblées : modes d’action - Thérapies
ciblées et immunothérapie spécifique; 2018 [cité le 11 déc 2018]. Disponible:
https://www.e-cancer.fr/Patients-et-proches/Se-faire-soigner/Traitements/Therapies-
ciblees-et-immunotherapie-specifique/Therapies-ciblees-modes-d-action

6. [En ligne]. ADC Review. What Are Antibody-Drug Conjugates or ADCs?; 2016 [cité le 11
déc 2018]. Disponible: https://adcreview.com/adc-university/adcs-101/antibody-drug-
conjugates-adcs/

7. Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S. The Protein Kinase

Complement of the Human Genome. Science. 6 déc 2002;298(5600):1912Ǧ34.

8. Cheng F, Jia P, Wang Q, Zhao Z. Quantitative network mapping of the human kinome
interactome reveals new clues for rational kinase inhibitor discovery and individualized
cancer therapy. Oncotarget. 18 mai 2014;5(11):3697Ǧ710.

9. Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S. The protein kinase

complement of the human genome. Science. 06 2002;298(5600):1912Ǧ34.

10. [En ligne]. Journal of Medicinal Chemistry. Through the “Gatekeeper Door”: Exploiting
the Active Kinase Conformation; 2009 [cité le 12 déc 2018]. Disponible:
https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jm901443h

11. Wu P, Clausen MH, Nielsen TE. Allosteric small-molecule kinase inhibitors. Pharmacol
Ther. 2015;156:59Ǧ68.

12. Wu P, Nielsen TE, Clausen MH. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-
approved drugs. Drug Discov Today. 2016;21(1):5Ǧ10.

13. J.L. Merlin. Les inhibiteurs de tyrosine kinase en oncologie [En ligne]. 2008 [cité le 10
déc 2018]. Disponible: www.edimark.fr/Front/frontpost/getfiles/14557.pdf
185
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
14. Académie des Sciences, Académie Nationale de Médecine. La médecine
personnalisée en cancérologie [En ligne]. 2013 [cité le 10 déc 2018]. Disponible:
http://www.academie-sciences.fr/fr/Colloques-conferences-et-debats/la-medecine-
personnalisee-en-cancerologie.html

15. Hoelzer D, Gökbuget N, Ottmann OG. Targeted therapies in the treatment of

Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol.
2002;39(4 Suppl 3):32Ǧ7.

16. Geffroy L. Thérapies ciblées, les nouvelles armes contre le cancer [En ligne]. 2006
[cité le 10 déc 2018]. Disponible:
www.pharmaceutiques.com/phq/mag/pdf/phq134_37_actualites.pdf

17. lesechos.fr [En ligne]. Les Echos. Cancer : l’envol des thérapies ciblées; 2007 [cité le
29 nov 2018]. Disponible: https://www.lesechos.fr/04/06/2007/LesEchos/19931-080-
ECH_cancer---l-envol-des-therapies-ciblees.htm

18. ANSM. L’action de ANSM pour accès rapide, équitable et sécurisé à l’innovation [En
ligne]. 2013 [cité le 10 déc 2018]. Disponible: https://www.ansm.sante.fr/L-
ANSM/Medicaments-de-therapie-innovante-et-preparations-cellulaires-a-finalite-
therapeutique/Les-medicaments-de-therapie-innovante-MTI-ATMP/(offset)/4

19. Ligue contre le cancer [En ligne]. Ligue Nationale contre le Cancer. Thérapie ciblée :
une révolution médicale ?; 2015 [cité le 29 nov 2018]. Disponible: https://www.ligue-
cancer.net/article/28456_therapie-ciblee-une-revolution-medicale

20. [En ligne]. Prescrire. « Thérapies ciblées » du cancer colorectal métastasé :

décevantes; 2018 [cité le 29 nov 2018]. Disponible:
http://www.prescrire.org/fr/3/31/55111/0/NewsDetails.aspx

21. Kresge N, Simoni RD, Hill RL. The Process of Reversible Phosphorylation: the Work of
Edmond H. Fischer. J Biol Chem. 2011;286(3):e1Ǧ2.

22. Kresge N, Simoni RD, Hill RL. Reversible Phosphorylation and Kinase Cascades: the
Work of Edwin G. Krebs. J Biol Chem. 2005;280(43):e40Ǧe40.

23. [En ligne]. Nobel Prize. The Nobel Prize in Chemistry 2010; 2018 [cité le 29 nov 2018].
Disponible: https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2010/suzuki/facts/

24. Genet J-P. Le palladium, un catalyseur magique au service des chimistes.

2010;26(12):1095Ǧ8.

25. Inserm. Inhibiteurs chimiques des kinases dépendantes des cyclines : recherche et
applications thérapeutiques potentielles [En ligne]. 1999. Disponible:
www.ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/1375/MS_1999_4_496.pdf?sequence=6

26. Capdeville R, Buchdunger E, Zimmermann J, Matter A. Glivec (STI571, imatinib), a

rationally developed, targeted anticancer drug. 2002;1(7):493Ǧ502.

27. Cohen MH, Williams G, Johnson JR, Duan J, Gobburu J, Rahman A, et al. Approval
Summary for Imatinib Mesylate Capsules in the Treatment of Chronic Myelogenous
Leukemia. Clin Cancer Res. 2002;8(5):935Ǧ42.
186
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
28. [En ligne]. L. Legros. Inhibiteur de tyrosine-kinase de 1re génération: résultats à long
terme | SpringerLink; 2012 [cité le 10 déc 2018]. Disponible:
https://link.springer.com/article/10.1007/s10269-012-2213-2

29. L’Usine Nouvelle. Le Glivec : une molécule, mise au point récemment, ouvre une
nouvelle voie pour traiter le cancer, plus efficace et avec moins d’effets secondaires que
la chimiothérapie. 2001 [cité le 10 déc 2018]; Disponible:
https://www.usinenouvelle.com/article/biotechnologies-chimie-aujourd-huile-glivec-cible-
les-cellules-cancereusesune-molecule-mise-au-point-recemment-ouvre-une-nouvelle-
voie-pour-traiter-le-cancer-plus-efficace-et-avec-moins-d-effets-secon.N85006

30. Time Magazine. Drugs That Fight Cancer. 2001 [cité le 10 déc 2018];157(21).
Disponible: http://content.time.com/time/covers/0,16641,20010528,00.html

31. [En ligne]. Prescrire. « Thérapies ciblées » du cancer colorectal métastasé :

décevantes.; 1 juin 2018 [cité le 10 déc 2018]. Disponible:
http://www.prescrire.org/fr/3/31/55111/0/NewsDetails.aspx

32. Paterson SC, Smith KD, Holyoake TL, Jørgensen HG. Is there a cloud in the silver
lining for imatinib? British Journal of Cancer. avr 2003;88(7):983Ǧ7.

33. Guilhot F. Inhibiteur de tyrosine-kinase de 1re génération: place des associations.

Oncologie. 1 oct 2012;14(10):583Ǧ8.

34. Legros L. Inhibiteur de tyrosine-kinase de 1re génération: résultats à long terme.

Oncologie. 2012;14(10Ǧ11):574Ǧ8.

35. [En ligne]. National Cancer Institute. How Imatinib Transformed Leukemia Treatment
and Cancer Research; 2015 [cité le 10 déc 2018]. Disponible:
https://www.cancer.gov/research/progress/discovery/gleevec

36. Arora A, Scholar E. Role of Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Therapy. The Journal
of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2005;971Ǧ9.

37. [En ligne]. DrugBank. Gefitinib, identification; déc 2018 [cité le 10 déc 2018].
Disponible: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00317

38. Cheah CY, Fowler NH. Idelalisib in the management of lymphoma. Blood. 21 juill
2016;128(3):331Ǧ6.

39. [En ligne]. EMA. Sutent | European Medicines Agency; 2018 [cité le 10 déc 2018].
Disponible: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/sutent

40. Coiteux V. Inhibiteurs de tyrosine-kinase de 2e génération et associations:

perspectives. Oncologie. 1 oct 2012;14(10):601Ǧ5.

41. Isfort S, Brümmendorf TH. Bosutinib in chronic myeloid leukemia: patient selection and
perspectives. J Blood Med. 2018;9:43Ǧ50.

42. Ligue contre le cancer [En ligne]. Antiangiogéniques : une révolution ?; [cité le 6 nov
2018]. Disponible: /vivre/article/26494_antiangiogeniques-une-revolution

187
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
43. Guilhot F. Inhibiteur de tyrosine-kinase de 1re génération: place des associations.
Oncologie. 1 oct 2012;14(10):583Ǧ8.

44. Tang J, Salama R, Gadgeel SM, Sarkar FH, Ahmad A. Erlotinib Resistance in Lung
Cancer: Current Progress and Future Perspectives. Front Pharmacol [En ligne]. 2013 [cité
le 19 nov 2018];4. Disponible: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3570789/

45. Mandrekar SJ, Sargent DJ. Clinical trial designs for predictive biomarker validation:
theoretical considerations and practical challenges. J Clin Oncol. 2009;27(24):4027Ǧ34.

46. Société de Pneumologie. Les inhibiteurs de tyrosine kinase dans l’HTAP : le revers de
la médaille [En ligne]. 2012 [cité le 11 déc 2018]. Disponible: https://splf.fr/les-inhibiteurs-
de-tyrosine-kinase-dans-lhtap-le-revers-de-la-medaille/

47. [En ligne]. SNFGE. CO.13 - Hépatites médicamenteuses et inhibiteurs de tyrosine

kinase; 2018 [cité le 11 déc 2018]. Disponible: https://www.snfge.org/content/hepatites-
medicamenteuses-et-inhibiteurs-de-tyrosine-kinase

48. Rongsheng EW, Tao L, Ying W, Yu C. An Immunosuppressive Antibody-Drug

Conjugate [En ligne]. 2015 [cité le 12 déc 2018]. Disponible:
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5b00620

49. Che H, Morel J. Les inhibiteurs des kinases en rhumatologie [En ligne]. 2014 [cité le 11
déc 2018]. Disponible: www.edimark.fr/Front/frontpost/getfiles/21903.pdf

50. Weinblatt ME, Kavanaugh A, Genovese MC, Musser TK, Grossbard EB, Magilavy DB.
An oral spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitor for rheumatoid arthritis. N Engl J Med. sept
2010;363(14):1303Ǧ12.

51. Dora CP, Trotta F, Kushwah V, Devasari N, Singh C, Suresh S, et al. Potential of
erlotinib cyclodextrin nanosponge complex to enhance solubility, dissolution rate, in vitro
cytotoxicity and oral bioavailability. Carbohydr Polym. 2016;137:339Ǧ49.

52. [En ligne]. Oncodesign. Marché des inhibiteurs de kinases - Oncodesign ouvre la voie
vers de nouvelles kinases d’intérêt thérapeutique; 2018 [cité le 5 nov 2018]. Disponible:
https://www.oncodesign.com/fr/mot-du-president/marche-des-inhibiteurs-de-kinases

53. Le Figaro Bourse [En ligne]. Bayre G. De nouvelles molécules thérapeutiques

brevetées par Oncodesign; 2014 [cité le 6 nov 2018]. Disponible:
http://bourse.lefigaro.fr/indices-actions/actu-conseils/de-nouvelles-molecules-
therapeutiques-brevetees-par-oncodesign-2221112

54. [En ligne]. Timizar N. Oncologie : Le succès des inhibiteurs de kinases se confirme;
2008 [cité le 5 nov 2018]. Disponible: https://www.industriepharma.fr/oncologie-le-succes-
des-inhibiteurs-de-kinases-se-confirme,10368

55. Novartis. Novartis : Résultats financiers - Solide performance au deuxième trimestre

grâce à la force de l’innovation et aux progrès des nouveaux lancements [En ligne]. 2015
[cité le 12 déc 2018]. Disponible: https://www.novartis.fr/...novartis.fr/.../novartis-solide-
performance-au-deuxieme-trimestre.pdf

188
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
56. [En ligne]. Agence France Presse. La Commission européenne approuve
l’ALUNBRIG® (brigatinib) dans le cadre d’un cancer du poumon; 2018 [cité le 12 déc
2018]. Disponible: https://www.afp.com/fr/infos/1308/la-commission-europeenne-
approuve-lalunbrigr-brigatinib-dans-le-cadre-dun-cancer-du-poumon-non-petites-cellules-
alk-chez-les-patients-precedemment-traites-au-crizotinib-201811280059011

57. Evaluate Pharma. World Preview 2015, Outlook to 2020 [En ligne]. 2015. Rapport no
8. Disponible: info.evaluategroup.com/rs/607-YGS-364/images/wp15.pdf

58. L’Usine Nouvelle L. Sanofi-Aventis s’associe à Exelixis contre le cancer. 2009 [cité le 5
nov 2018]; Disponible: https://www.usinenouvelle.com/article/sanofi-aventis-s-associe-a-
exelixis-contre-le-cancer.N69021

59. [En ligne]. Sanofi. Accord entre Sanofi et Principia pour le développement d’un
candidat-médicament contre la sclérose en plaques; 2017 [cité le 5 nov 2018]. Disponible:
https://mediaroom.sanofi.com/fr/communiques-de-presse/2017/accord-entre-sanofi-et-
principia-pour-le-developpement-dun-candidat-medicament-contre-la-sclerose-en-
plaques/

60. L’Usine Nouvelle. Celgene va payer jusqu’à 7 milliards de dollars pour acheter Impact
Biomedicines. 2018 [cité le 5 nov 2018]; Disponible:
https://www.usinenouvelle.com/article/celgene-va-payer-jusqu-a-7-milliards-de-dollars-
pour-acheter-impact-biomedicines.N634113

61. [En ligne]. Saout C, Pajares y Sanchez C. Prix et accès aux traitements
médicamenteux innovants; 2017 [cité le 8 nov 2018]. Disponible:
https://www.lecese.fr/travaux-publies/prix-et-acces-aux-medicaments-innovants

62. CML Experts. The price of drugs for chronic myeloid leukemia (CML) is a reflection of
the unsustainable prices of cancer drugs: from the perspective of a large group of CML
experts. Blood. 2013;121(22):4439Ǧ42.

63. University of Liverpool. Americans overpaying for cancer drugs, say researchers [En
ligne]. 2015 [cité le 6 nov 2018]. Disponible:
https://news.liverpool.ac.uk/2015/09/24/americans-overpaying-for-cancer-drugs-say-
researchers/

64. Hecketsweiler C. Les laboratoires accusés de gonfler les prix de leurs anticancéreux.
2015 [cité le 6 nov 2018]; Disponible:
https://www.lemonde.fr/economie/article/2015/09/26/les-laboratoires-accuses-de-gonfler-
les-prix-de-leurs-anticancereux_4772871_3234.html

65. [En ligne]. Mascret D. L’appel de 110 cancérologues contre le coût des traitements;
2016 [cité le 6 nov 2018]. Disponible: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2016/03/14/24737-
lappel-110-cancerologues-contre-cout-traitements

66. [En ligne]. Kantarjian H. The Arrival of Generic Imatinib Into the U.S. Market: An
Educational Event; 2016 [cité le 8 nov 2018]. Disponible:
http://www.ascopost.com/issues/may-25-2016/the-arrival-of-generic-imatinib-into-the-us-
market-an-educational-event/

189
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
67. Astrugue C, Mahon F-X, Dulucq S, Bosco-Lévy P, Yon E, Lassalle R, et al. Analyse de
l’impact budgétaire de l’arrêt des inhibiteurs de la tyrosine kinase chez les patients atteints
de leucémie myéloïde chronique en rémission moléculaire profonde et durable. Revue
d’Épidémiologie et de Santé Publique. 2018;66:S140.

68. Bhamidipati PK, Kantarjian H, Cortes J, Cornelison AM, Jabbour E. Management of

imatinib-resistant patients with chronic myeloid leukemia. Ther Adv Hematol. avr
2013;4(2):103Ǧ17.

69. Morais C. Sunitinib resistance in renal cell carcinoma. J Kidney Cancer VHL. 22 avr
2014;1(1):1Ǧ11.

70. Zhai B, Sun X-Y. Mechanisms of resistance to sorafenib and the corresponding
strategies in hepatocellular carcinoma. World J Hepatol. 2013;5(7):345Ǧ52.

71. Aguilera DG, Tsimberidou AM. Dasatinib in Chronic Myeloid Leukemia: a Review. Ther
Clin Risk Manag. 2009;5:281Ǧ9.

72. Camgoz A, Gencer EB, Ural AU, Baran Y. Mechanisms responsible for nilotinib
resistance in human chronic myeloid leukemia cells and reversal of resistance. Leuk
Lymphoma. 2013;54(6):1279Ǧ87.

73. Liu S, Yang H, Ge X, Su L, Zhang A, Liang L. Drug resistance analysis of gefitinib-

targeted therapy in non-small cell lung cancer. Oncol Lett. 2016;12(5):3941Ǧ3.

74. Yokoyama N, Matsunobu T, Matsumoto Y, Fukushi J, Endo M, Hatano M, et al.

Activation of ERK1/2 Causes Pazopanib Resistance via Downregulation of DUSP6 in
Synovial Sarcoma Cells. Sci Rep [En ligne]. 2017 [cité le 1 mars 2019];7. Disponible:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5368598/

75. Starenki D, Hong S-K, Wu P-K, Park J-I. Vandetanib and cabozantinib potentiate
mitochondria-targeted agents to suppress medullary thyroid carcinoma cells. Cancer Biol
Ther. 2017;18(7):473Ǧ83.

76. Trunzer K, Pavlick AC, Schuchter L, Gonzalez R, McArthur GA, Hutson TE, et al.
Pharmacodynamic effects and mechanisms of resistance to vemurafenib in patients with
metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2013;31(14):1767Ǧ74.

77. Deshpande A, Reddy MM, Schade GOM, Ray A, Chowdary TK, Griffin JD, et al.
Kinase domain mutations confer resistance to novel inhibitors targeting JAK2V617F in
myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2012;26(4):708Ǧ15.

78. Hudson CD, Hagemann T, Mather SJ, Avril N. Resistance to the tyrosine kinase
inhibitor axitinib is associated with increased glucose metabolism in pancreatic
adenocarcinoma. Cell Death Dis. 2014;5:e1160.

79. Katayama R, Shaw AT, Khan TM, Mino-Kenudson M, Solomon BJ, Halmos B, et al.
Mechanisms of Acquired Crizotinib Resistance in ALK-Rearranged Lung Cancers. Sci
Transl Med. 2012;4(120):120ra17.

80. Zabriskie MS, Eide CA, Tantravahi SK, Vellore NA, Estrada J, Nicolini FE, et al. BCR-
ABL1 Compound Mutations Combining Key Kinase Domain Positions Confer Clinical
190
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 Resistance to Ponatinib in Ph Chromosome-Positive Leukemia. Cancer Cell.
2014;26(3):428Ǧ42.

81. Tong J, Tan S, Zou F, Yu J, Zhang L. FBW7 mutations mediate resistance of colorectal
cancer to targeted therapies by blocking Mcl-1 degradation. Oncogene.
2017;36(6):787Ǧ96.

82. Samatar AA, Poulikakos PI. Targeting RAS-ERK signalling in cancer: promises and
challenges. Nat Rev Drug Discov. déc 2014;13(12):928Ǧ42.

83. Tanaka K, Nosaki K, Otsubo K, Azuma K, Sakata S, Ouchi H, et al. Acquisition of the
T790M resistance mutation during afatinib treatment in EGFR tyrosine kinase inhibitor–
naïve patients with non–small cell lung cancer harboring EGFR mutations. Oncotarget.
2017;8(40):68123Ǧ30.

84. Villanueva J, Infante JR, Krepler C, Reyes-Uribe P, Samanta M, Chen H-Y, et al.
Concurrent MEK2 mutation and BRAF amplification confer resistance to BRAF and MEK
inhibitors in melanoma. Cell Rep. 26 sept 2013;4(6):1090Ǧ9.

85. Buhimschi AD, Armstrong HA, Toure M, Jaime-Figueroa S, Chen TL, Lehman AM, et
al. Targeting the C481S Ibrutinib-Resistance Mutation in Bruton’s Tyrosine Kinase Using
PROTAC-Mediated Degradation. Biochemistry. 2018;57(26):3564Ǧ75.

86. Rothenstein JM, Chooback N. ALK inhibitors, resistance development, clinical trials.
Current Oncology. juin 2018;25(Suppl 1):S59.

87. Gowrishankar K, Snoyman S, Pupo GM, Becker TM, Kefford RF, Rizos H. Acquired
resistance to BRAF inhibition can confer cross-resistance to combined BRAF/MEK
inhibition. J Invest Dermatol. 2012;132(7):1850Ǧ9.

88. Oxnard GR, Hu Y, Mileham KF, Husain H, Costa DB, Tracy P, et al. Assessment of
Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M-Positive
Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib. JAMA Oncol. 2018;4(11):1527Ǧ34.

89. Mendoza L. Clinical development of RET inhibitors in RET-rearranged non-small cell

lung cancer: Update. Oncol Rev [En ligne]. 2018 [cité le 2 mars 2019];12(2). Disponible:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6065052/

90. He M, Li W, Zheng Q, Zhang H. A molecular dynamics investigation into the

mechanisms of alectinib resistance of three ALK mutants. J Cell Biochem.
2018;119(7):5332Ǧ42.

91. Zimmermann J. Patent - EP 564409 - 1993 [En ligne]. 2017 [cité le 14 févr 2019].
Disponible:
https://worldwide.espacenet.com/searchResults?ST=singleline&locale=fr_EP&submitted=t
rue&DB=&query=EP564409+

92. [En ligne]. Thieme Pharmaceutical Substances; [cité le 14 févr 2019]. Disponible:
https://pharmaceutical-substances-thieme-com.docelec.univ-lyon1.fr/ps/search-results

191
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
93. Kompella A, Adibhatla BRK, Muddasani PR, Rachakonda S, Gampa VK, Dubey PK. A
Facile Total Synthesis for Large-Scale Production of Imatinib Base. Organic Process
Research & Development. 2012;16(11):1794Ǧ804.

94. Zimmermann J, Buchdunger E, Mett H, Meyer T, Lydon NB, Traxler P. Phenylamino-

pyrimidine (PAP) — derivatives: a new class of potent and highly selective PDGF-receptor
autophosphorylation inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.
1996;6(11):1221Ǧ6.

95. Loiseleur, O, M.; Schmitz, B., Kaufmann, D., Abel, S. Patent - WO 03/066,613 [En
ligne]. 2003 [cité le 14 févr 2019]. Disponible:
https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?II=0&ND=3&adjacent=true&loc
ale=fr_EP&FT=D&date=20030814&CC=WO&NR=03066613A1&KC=A1#

96. Kompella, A.; Bhujanga Rao, A. K. S.; Venkaiah Chowdary, N. Patent - WO

2004/108699 [En ligne]. 2004 [cité le 14 févr 2019]. Disponible:
https://worldwide.espacenet.com/searchResults?ST=singleline&locale=fr_EP&submitted=t
rue&DB=&query=WO2004%2F108699

97. Zolta´n Szaka. Acid-Base Profiling of Imatinib (Gleevec) and Its Fragments [En ligne].
2018 [cité le 14 févr 2019]. Disponible: https://pubs-acs-org.docelec.univ-
lyon1.fr/action/doSearch?AllField=Acid-
base+profiling+of+imatinib+%28gleevec%29+and+its+fragments.

98. Liu Y-F, Wang C-L, Bai Y-J, Han N, Jiao J-P, Qi X-L. A Facile Total Synthesis of
Imatinib Base and Its Analogues. Organic Process Research & Development.
2008;12(3):490Ǧ5.

99. [En ligne]. Ruiz-Castillo P, Buchwald S. Applications of Palladium-Catalyzed C−N

Cross-Coupling Reactions; 2016 [cité le 12 févr 2019]. Disponible:
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.chemrev.6b00512

100. Leonetti F, Capaldi C, Carotti A. Microwave-assisted solid phase synthesis of Imatinib,

a blockbuster anticancer drug. Tetrahedron Letters. 2007;48(19):3455Ǧ8.

101. Anastas P, Eghbali N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chem Soc Rev.
2009;39(1):301Ǧ12.

102. de Marco BA, Rechelo BS, Tótoli EG, Kogawa AC, Salgado HRN. Evolution of green
chemistry and its multidimensional impacts: A review. Saudi Pharmaceutical Journal.
2019;27(1):1Ǧ8.

103. Koenig SG, Leahy DK, Wells AS. Evaluating the Impact of a Decade of Funding from
the Green Chemistry Institute Pharmaceutical Roundtable. Organic Process Research &
Development. 2018;22(10):1344Ǧ59.

104. Hopkin MD, Baxendale IR, Ley SV. An expeditious synthesis of imatinib and analogues
utilising flow chemistry methods. Org Biomol Chem. 2013;11(11):1822Ǧ39.

105. Baumann M, Baxendale IR. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs)
using continuous flow chemistry. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 17 juill
2015;11:1194Ǧ219.
192
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
106. Hopkin MD, Baxendale IR, Ley SV. A flow-based synthesis of Imatinib: the API of
Gleevec. Chem Commun. 2010;46(14):2450Ǧ2.

107. Ingham RJ, Riva E, Nikbin N, Baxendale IR, Ley SV. A “Catch–React–Release”
Method for the Flow Synthesis of 2-Aminopyrimidines and Preparation of the Imatinib
Base. Organic Letters. 2012;14(15):3920Ǧ3.

108. [En ligne]. EDQM. European Pharmacopoeia Online 9.8; 2018 [cité le 25 févr 2019].
Disponible: http://online6.edqm.eu.docelec.univ-lyon1.fr/ep908/mobile/#documentPage

109. [En ligne]. OMS. Médicaments essentiels pour traiter le cancer: recommandations de
l’OMS et priorités nationales; 2016 [cité le 25 févr 2019]. Disponible:
http://www.who.int/bulletin/volumes/94/10/15-163998-ab/fr/

110. Deep knowledge on small-molecule drugs and the global patents covering them [En
ligne]. Friedman Y. Gleevec Market Exclusivity Period. When do the GLEEVEC patents
expire, and when will GLEEVEC go generic?; 2019 [cité le 25 févr 2019]. Disponible:
//www.DrugPatentWatch.com/p/tradename/GLEEVEC

111. DrugBank. Imatinib [En ligne]. 2019 [cité le 7 févr 2019]. Disponible:
https://www.drugbank.ca/drugs/DB00619

112. Beurel E, Grieco SF, Jope RS. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): regulation,
actions, and diseases. Pharmacol Ther. 2015;0:114Ǧ31.

113. King MK, Pardo M, Cheng Y, Downey K, Jope RS, Beurel E. Glycogen synthase
kinase-3 inhibitors: Rescuers of cognitive impairments. Pharmacol Ther [En ligne]. 2014
[cité le 28 févr 2019];141(1). Disponible:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3867580/

114. Soundararajan M, Roos AK, Savitsky P, Filippakopoulos P, Kettenbach AN, Olsen JV,
et al. Structures of Down Syndrome Kinases, DYRKs, Reveal Mechanisms of Kinase
Activation and Substrate Recognition. Structure. 2013;21(6):986Ǧ96.

115. Kumar K, Man-Un Ung P, Wang P, Wang H, Li H, Andrews MK, et al. Novel selective
thiadiazine DYRK1A inhibitor lead scaffold with human pancreatic β-cell proliferation
activity. European Journal of Medicinal Chemistry. 2018;157:1005Ǧ16.

116. [En ligne]. European Medicines Agency. Medicines | European Medicines Agency;
2019 [cité le 14 déc 2018]. Disponible:
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ema_group_types/ema_medicine/field_ema_m
ed_status/authorised-36

117. [En ligne]. PubChem. The PubChem Project; 2019 [cité le 14 déc 2018]. Disponible:
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

118. [En ligne]. Protein Data Bank (PDB). RCSB PDB: Homepage; 2019 [cité le 14 déc
2018]. Disponible: https://www.rcsb.org/

119. [En ligne]. Ministère des solidarités et de la santé. Base de données publique des
médicaments; 2019 [cité le 14 déc 2018]. Disponible: http://base-donnees-
publique.medicaments.gouv.fr/

193
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
120. [En ligne]. U.S. National Library of Medicine. National Center for Biotechnology
Information (NCBI); 2019 [cité le 14 déc 2018]. Disponible: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/

121. [En ligne]. Internationale Unie van Basis en Klinische Farmaceutica. IUPHAR/BPS
Guide to PHARMACOLOGY; 2019 [cité le 14 déc 2018]. Disponible:
http://www.guidetopharmacology.org/

122. [En ligne]. Ministère des solidarités et de la santé. ANSM : Agence nationale de
sécurité du médicament et des produits de santé; 2019 [cité le 14 déc 2018]. Disponible:
https://ansm.sante.fr/

194
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 195
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Annexes

196
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Annexe 1 : Page de couverture du Time

197
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Annexe 2 : Fiche type d’un IK

DCI de l’IK et date d’actualisation de la fiche

IDENTIFICATION

Année d’obtention de la première AMM Européenne pour DCI de la molécule avec dosage
x Année d’obtention de la première AMM Européenne
EMA (https://www.ema.europa.eu/) Æ EPAR Æ RCP ou Summary of Product
Characteristics (SmPC) Æ 9. Date de première autorisation/de renouvellement de
l’autorisation (116)
x Si c’est le cas, indication du statut de médicament orphelin. Si c’est le cas, indication
de la date ou le statut de médicament orphelin a été retiré.
EMA Æ EPAR (116)

Structure chimique, structure co-cristallographique (code PDB)

x Image de la structure chimique 2D et 3D à insérer
PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) Æ Structure chimique 2D et
Conformation 3D (117)
x Image de la structure co-cristallographique à insérer
Protein Data Bank (https://www.rcsb.org/) Æ Nom de la molécule dans le moteur de
recherche (118)

Dénominations (IUPAC, DCI, Spécialité®)

x IUPAC : Intitulé IUPAC
PubChem Æ 3.1.1 IUPAC Name (117)
x DCI : Intitulé de la DCI
EMA Æ EPAR (116)
x SpécialitéR : Intitulé de la SpécialitéR
EMA Æ EPAR (116)

Laboratoire
x Nom du laboratoire titulaire de l’AMM
Adresse du laboratoire titulaire de l’AMM
198
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 EMA Æ EPAR Æ RCP ou Summary of Product Characteristics (SmPC) Æ 7. Titulaire
De L’autorisation de mise sur le marché (116)

Kinase(s) ciblée(s)
x Type et nom de la ou les kinase(s) ciblée(s)
EMA Æ EPAR Æ RCP ou Summary of Product Characteristics (SmPC) Æ 5.1 Propriétés
pharmacodynamiques (116)

Indication(s) thérapeutique(s) - Date d’obtention de l’AMM ou de la/les extension(s)

d’indication(s) – SMR et ASMR pour chaque indication (*date de la première inscription et de
la réinscription ou réévaluation si elle existe)
x Indication(s) thérapeutique(s) (*si des informations sont soulignées, cela signifie qu’elles
ont été rajoutées à une date ultérieur) – Date d’obtention de l’AMM ou de la/les
extension(s) d’indication(s)
EMA Æ EPAR Æ RCP ou Summary of Product Characteristics (SmPC) Æ 4.1
Indications thérapeutiques & Assessment history (116)
o SMR : valeur du SMR - Avis du ../../…. – Précision sur le SMR si nécessaire
ASMR : valeur de l’ASMR - Avis du ../../…. – Précision sur l’ASMR si nécessaire
Base de données publique des médicaments (http://base-donnees-
publique.medicaments.gouv.fr/) Æ Nom de la molécule dans le moteur de
recherche (119)

Prix (consulté le date de la consultation de la source bibliographique)

x DCI du médicament avec dosage, en pharmacie de ville :
o Prix honoraire compris : … € - Taux de remboursement : …%
Base de données publique des médicaments Æ Nom de la molécule dans le moteur de
recherche (119)

ASPECTS PHARMACOLOGIQUES ET BIOLOGIQUES

Mécanisme d’action et type d’inhibition

x Mécanisme d’action de la molécule
EMA Æ EPAR Æ RCP ou Summary of Product Characteristics (SmPC) Æ 5.1
Propriétés pharmacodynamiques (116)
199
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 x Type de l’inhibiteur (I, I1/2, II, III, IV, V)
National Center for Biotechnology Information (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/) Æ Nom
de la molécule dans le moteur de recherche (120)

Sélectivité
x Image du kinomescan
Guidetopharmacology (http://www.guidetopharmacology.org/) Æ Nom de la molécule
dans le moteur de recherche (121)

Résistance(s) au traitement
x Exemple(s) d’un ou de mutant(s) résistant(s) ou exemple d’un mécanisme de
résistance
National Center for Biotechnology Information (NCBI) Æ Mots clés dans le moteur de
recherche (120)

ADMET ET PHARMACOVIGILANCE

Métabolisme (ADMET)
x Biotransformation de la molécule
EMA Æ EPAR Æ RCP ou Summary of Product Characteristics (SmPC) Æ 5.2
Propriétés pharmacocinétiques (116)

Profil toxicologique, EI très fréquent (≥ 1/10)

x Catégorie de pathologie : nom de la ou les pathologie(s)
EMA Æ EPAR Æ RCP ou Summary of Product Characteristics (SmPC) Æ 4.8 Effets
indésirables (116)

Pharmacovigilance
x Dernière conclusion scientifique du CHMP suite à une recommandation du
« Pharmacovigilance Risk Assessment Committee » (PRAC) le jour/mois/année
EMA Æ EPAR Æ Assessment history (116)
OU
Dernière recommandation de l’ANSM
ANSM (https://ansm.sante.fr/) Æ Nom de la molécule dans le moteur de recherche (122)
200
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
BONUS & MALUS

Bonus Malus
Statut de médicament Oui Non
orphelin
Indications dans plusieurs de Oui Non
catégories de pathologies
Médicament à usage Oui Non
pédiatrique
Commercialisation d’un Oui Non
générique en Europe
Sélectivité : sélectif, Sélectif Faiblement sélectif ou
faiblement sélectif, absence Absence de sélectivité
de sélectivité
Type d’inhibition Inhibiteur allostérique (type Inhibiteur ATP compétitif
III ou IV) ou Inhibiteur de
(type I ou II)
type V
Résistance Non Oui
EI très fréquent : syndrome Non Oui
main pied

201
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Annexe 3 : Voie de synthèse chimique de l’imatinib d’après « Pharmaceutical
Substances »

202
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
Annexe 4 : Mode opératoire pour la synthèse de l’imatinib à l’échelle industrielle

Article
pubs.acs.org/OPRD

A Facile Total Synthesis for Large-Scale Production of Imatinib

Base
$PDOD.RPSHOOD*‡ %KXMDQJD5DR.DOLVDW\D$GLEKDWOD*‡ 3XOOD5HGG\
0XGGDVDQL‡ 6UHHQLYDV5DFKDNRQGD‡ 9HQXJRSDOD.ULVKQD*DPSD‡
DQG3UDPRG.XPDU'XEH\§
‡
Natco Research Centre, B-13, Industrial Estate, Sanath Nagar, Hyderabad, India
§
Department of Chemistry, JNTU College of Engineering, Kukatpally, Hyderabad, India

SUMMARY
A cost-effective, high-yielding, production-friendly process for the production of highly pure imatinib base is
described. The present work also describes the processes for the preparation of key intermediates, N-(5-amino-2-
methylphenyl)-4-(3-pyridin- yl)-2-pyrimidineamine (6) and 4-(4-methylpiperazinomethyl)- benzoyl chloride (7).

1.1. Experimental Section. Melting points were deter- mined on a Mettler melting point apparatus, in open
capillary tubes, and are uncorrected. The 1H NMR (400 MHz) and 13C NMR (400 MHz) spectra were recorded
on a Bruker Avance- III 400 MHz NMR spectrometer. Chemical shifts are reported in parts per million (ppm)
using tetramethylsilane as an internal standard and are given in δ units. The solvent used for NMR spectra is
deuterodimethyl sulfoxide (DMSO) unless otherwise stated. Infrared spectra were taken on a Bruker spectrometer
in potassium bromide pellets unless otherwise stated. High-resolution mass spectra were obtained with a Waters
mass spectrometer. All reactions were monitored by thin layer chromatography (TLC), carried out on 0.2 mm silica
gel 60F254 (Merck) plates using UV light (254 and 366 nm). The gas chromatography on Agilent Technologies
6890B with head space was used for analyzing the residual solvents. Common reagent grade commercially available
chemicals were used without further purification.

1.1.1. Preparation 1:
4-(4- Methylpiperazinomethyl)- benzoyl Chloride (7). 1.1.1.1. Step A: Preparation of 4- Bromomethyl Benzonitrile (12). p-
Tolunitrile (150.0 kg, 1282.0 mol), N-bromosuccinimide (228.0 kg, 1281.0 mol), dibenzoyl peroxide (2.985 kg,
12.32 mol), and chloroform (900L) were placed into the reactor. The reaction mixture was heated to 60−65 °C
for 3.5 h. The reaction mass was brought to room temperature and washed with water (2 × 1180 L). Chloroform
was distilled under vacuum, and to the residue was charged a mixture chloroform (151 L) and hexane (590 L). The
slurry was stirred, filtered, and washed with hexane. (168.4 kg, yield 66.8%, purity by HPLC: 98.5%).
1.1.1.2. Step B: 4-(4-Methylpiperazinomethyl)benzoic Acid Dihydrochloride (14). N-methyl piperazine (184.48 kg,
1844.83 mol) was placed into reactor. 4-Bromomethyl benzonitrile (168.4 kg, 859.18 mol) was dissolved in
chloro- form (946 L) and added slowly to the reaction mass during one hour at 20−25 °C. The reaction mass was
maintained at room temperature for 3 h. After completion of the reaction, water (1655 L) was charged to the
reaction mass, and the chloroform layer was separated. The chloroform layer was water washed and d ist ille d
u nd er va cu um t o yie l d 4 - ( 4- methylpiperazinomethyl)benzonitrile (13, 184.5 kg, 99.7% percentage yield)
as residual oil.
To the above oil was charged concentrated hydrochloric acid (35%, 1290 L), and the resulting mixture was heated
to 90−95°C for 5 h. After reaction completion the reaction mass was brought to 40−45 °C and filtered at the same
203
BERTAUD
(CC BY-NC-ND 2.0)
 temperature. The filter cake was washed with isopropyl alcohol and dried to yield 4-(4-
methylpiperazinomethyl)benzoic acid dihydrochloride (198.7 kg, 75% percentage yield, 99.9% HPLC purity).
Melting point: 310−312 °C. IR (KBr) (cm−1): 3460, 2927, 2416.5, 1713.9. 1H NMR (AV 400 MHz, DMSO-d6) δ
8.04 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (m, 8H), 3.03 (s, 3H).
1 . 1 . 1 . 3 . S t e p C: P r e p a r a t i o n o f 4 - ( 4- Methylpiperazinomethyl)benzoyl Chloride Dihydrochloride (14). A mixture
of 4-(4-methylpiperazinomethyl)benzoic acid dihydrochloride (198.7 kg, 642.23 mol) and thionyl chloride (1816.7
kg, 591.53 mol) was placed into the reactor and heated to 80 °C for 24 h. The reaction mass was filtered and washed
with chloroform to yield 4-(4-methylpiperazinomethyl)benzoyl chloride dihydrochloride (198.7 kg yield).
1.1.2 Preparation 2: 4-(3-Pyridinyl)-N-(5-amino-2-methyl- phenyl)-2-pyrimidine Amine (6).
1.1.2.1. Step A: 1-(2-Methyl- 5-nitrophenyl)guanidine (3). 2-Methyl-5-nitroaniline (150.0 kg, 986.84 mol) and n-butanol (600
L) were charged into a reactor. Concentrated hydrochloric acid (35%, 57 L) was added to the reaction mass during 15
min. The reaction mass was stirred for 15 min, and 50% aqueous cyanamide solution (247 L, 2940 mol) was added
during 15 min. The reaction mixture was heated to 90−95 °C and stirred at the same temperature for 4 h; then
concentrated hydrochloric acid (57 L) was added during 15 min. The reaction mixture was further stirred for 4 h while
the temperature was maintained at 90−95 °C. Concentrated hydrochloric acid (87 L) was added dropwise, and the
reaction mixture was kept at 90 °C for 4 h. The reaction mass was maintained at the same temperature for a total of
20 h. After the completion of reaction, the reaction mass was cooled down to 10 °C and basified with 10% aqueous
sodium hydroxide solution (1200 L). The solid product was filtered, washed with water, and dried to afford 1-(2-
methyl-5- nitrophenyl)guanidine (189.0 kg; yield 98.7%. Purity by HPLC: 99%). Melting point: 136−140 °C.
3.1.2.2. Step B: N-(5-Nitro-2-methylphenyl)-4-(3-pyridinyl)- 2-pyrimidine Amine (5).
1-(2-Methyl-5-nitrophenyl)guanidine (189.0 kg, 974.22 mol), 3-dimethylamino-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-one
(187.5 kg, 1065.34 mol), and n-butanol (1680 L) were placed in the reactor. The reaction mixture was heated to 120
°C for 9 h and was then brought to room temperature. Water (1350 L) was added, and the mixture was stirred at
room temperature for 3−4 h. The precipitated solid was isolated by filtration and dried to afford 2-(2-methyl-5-
nitroanilino)-4-(3- pyridinyl)pyrimidine (221.0 kg, yield 81.9%, purity by HPLC: 99.9%). Melting point: 195.6−195.9
°C.
3.1.2.3. Step C: N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-(3-pyridin- yl)-2-pyrimidine Amine (6). Into a hydrogenation reactor were
added N-(5-nitro-2-methylphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyridine-amine (50 kg, 162.86 mol) and methanol (1000 L). Wet
Raney’s nickel (20 kg) was washed thoroughly with water and charged into the hydrogenation kettle. Hydrogenation
was conducted at 60 psi for 45 h. The reaction mixture was filtered and washed with methanol (500 L). The combined
filtrates were concentrated in vacuum and treated with a mixture of water (250 L) and chloroform (500 L). The
organic layer was washed with water (3 × 125 L) and was distilled under vacuum. Residual solid was brought to room
temperature, and ethyl acetate (375 L) was charged. The solution was heated to reflux temperature and with stirring
was cooled down to 0−5 °C. The crystalline solid was filtered off and washed with chilled ethyl acetate (25 L) and
dried to afford the title compound (37.5 kg, yield: 82.7%; purity by HPLC: 99.40%). Melting point: 143−147 °C.
3.1.3. Preparation 3: 4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-N-
{4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino]phenyl}- benzamide (I, Imatinib Base (1)). N-(5-Amino-2-methylphen- yl)-4-(3-
pyridinyl)-2-pyrimidineamine (6, 37.5 kg; 135.377 mol), potassium carbonate (112.5 kg, 814.0376 mol), and isopropyl
alcohol (675 L) were charged into the reactor and stirred at room temperature for 15 min. 4 -(4-
Methylpiperazinomethyl)benzoyl chloride dihydrochloride (7, 65 kg, 200 mol) was charged to the reaction mass, stirred
for 15 min at room temperature, and refluxed for 1.5 h. Reaction mass was brought to room temperature, filtered, and
washed with isopropyl alcohol (37.5 L). Wet-filtered compound was slurry washed with water (750 L) and dried at 55
°C to yield 57.5 kg (yield 86%, HPLC purity 98.7%. Impurity D6: 469 ppm, impurity D9: 0.4 ppm, o-toluidine: 5.6
ppm) of the crude product as cream-colored crystalline solid.
Into a GLR were charged under stirring crude imatinib base (57.5 kg, 116.467 mol) (obtained above) and water
(1150 L). Methane sulfonic acid (16.75 kg, 174.55 mol) was added slowly and stirred at room temperature for 30 min.
Reaction mass was washed with chloroform (3 × 288 L), and the separated aqueous layer was basified with 20%
sodium hydroxide solution (432 L). The aqueous layer was extracted with chloroform (1 × 720 L, 2 × 270 L). The
separated organic layer was washed with water (3 × 820 L) and charcoalized. The organic layer was distilled under
vacuum, and a mixture of chloroform (190 L) and ethyl acetate (314 L) was charged to the residual mass. Reaction
mass was heated to 60 °C, maintained for 30 min, and then brought to 50 °C. The solid was filtered, washed with
hot ethyl acetate (58 L), and dried at 55 °C. Yield of the desired product as a cream-colored crystalline solid was 55
kg (yield 82.3%, HPLC20 purity 99.99%; impurity D6: 4 ppm; impurity D9: not detected; o-toluidine: not detected).
Melting point: 207−209 °C. IR (KBr, cm−1): 3424.22, 3280.01, 2966, 2928.44, 2795.98, 2695.71, 1647.76, 1575.16,
1451.83, 1416.67, 1374.17, 1351.92, 1290.92, 857.77, 797.12, 702.93, 646.54. 1H NMR (AV 400 MHz, DMSO-
d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, 2H),
7.53−7.42 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.37 (bs, 8H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 13C NMR (AV 400
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MHz, DMSO-d6) δ 165.43, 161.75, 161.21 159.63, 151.49, 148.25, 142.20,137.80, 137.17, 134.64, 133.80, 132.36,
130.22, 128.86, 127.68, 123.98, 117.18, 116.85, 107.73, 61.73, 54.74, 52.62, 45.79, 17.73 (24 signals). Anal. Calcd
for C29H31N7O: C, 70.55, H, 6.33; N, 19.87. Found: C, 70.13; H, 6.20; N, 19.32.
3.1.4. Preparation of Quaternary Salt (Impurity 13A). Dimethyl formamide (30 mL), 4-bromomethyl benzonitrile (10.0
g, 0.050 mol), and potassium carbonate (7.0 g, 0.05 mol) were charged sequentially into a reaction flask. N-Methyl
piperazine (5.0 g, 0.05 mol) was dissolved in dimethyl formamide (30 mL) and added slowly to the reaction mass
during 30 min at 25−30 °C. The reaction mass was maintained at room temperature for 2 h and filtered. The filtrate
was distilled under vacuum, and the residual dimethyl formamide traces were removed by charging ethyl acetate and
then distilling to yield impurity 13A (12 g). Melting point: 120−123 °C. 1H NMR (AV 400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04
(d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.86 (t, 2H),
2.73 (t, 2H); 13C NMR (AV 400 MHz, DMSO-d6): δ 143.64, 134.29, 132.83, 132.64, 132.46, 132.27, 129.78, 119.016,
118.41, 113.22, 110.14, 66.37, 61.42, 59.84, 59.42, 54.63, 52.44, 45.59, 45.13; IR (KBr, cm−1): 3408, 3093, 2935, 2851,
2223, 1630, 1606, 1506, 1472, 1413, 1351, 1323, 1303, 1265, 1214; MS(m/z): 331(M+ + H)
3.1.5. Preparation of Quaternary Salt (Impurity 14A). n- Butanol (30 mL) and 4-(bromomethyl)benzoic acid (Aldrich,
5.0 g, 0.023 mol) were charged into a reaction flask. N-methyl piperazine (3.5g, 0.0348 mol) was dissolved in n-butanol
(12 mL) and added slowly to the reaction mass during 10 min at 25−40 °C. The reaction mass was maintained at room
temperature for 12 h, filtered, and washed with n-butanol (10 mL). Filtered salt was dissolved in 2 M sodium hydroxide
solution, acidified with concentrated hydrochloric acid (5 mL), and maintained at room temperature for 2 h. The
separated solid was filtered and washed with n-butanol (10 mL) which afforded impurity 14A after drying. Yield: 2.4
g. Melting point: 250 °C dec. 1H NMR (AV 400 MHz, DMSO-d6): δ 13.30 (s, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.72 (d,
2H), 4.87 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.76 (d,s, 7H), 3.16 s, 4H); 13C NMR (AV 400 MHz, DMSO-d6): δ 166.85, 166.75,
134.7, 133.72, 132.59, 131.71, 131.47, 129.75, 57.57, 55.81, 44.38; IR(KBr, cm−1): 3407, 3024, 2635, 1707, 1616, 1475,
1422; MS(m/z): 369 (M++ H)

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L’ISPB – Faculté de Pharmacie de Lyon et l’Université Claude Bernard Lyon 1 n’entendent
donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions
sont considérées comme propres à leurs auteurs.

L’ISPB – Faculté de Pharmacie de Lyon est engagée dans une démarche de lutte contre le
plagiat. De ce fait, une sensibilisation des étudiants et encadrants des thèses a été réalisée
avec notamment l’incitation à l’utilisation d’une méthode de recherche de similitudes.

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BERTAUD Bastien

Les inhibiteurs de kinases au cœur de l’arsenal thérapeutique du 21ème siècle

Th. D. Pharm., Lyon 1, 2019, 209p.

RESUME

En 2001, le Glivec® est le premier inhibiteur de kinase commercialisé. Il révolutionne la prise en

charge de la LMC avec un mécanisme d’action annoncé innovant.
L’objectif de ce travail est d’effectuer un panorama des vingt-huit inhibiteurs de kinases
commercialisés en Europe et de prendre du recul sur leur mécanisme d’action ciblé et leurs
bénéfices.
Dans un premier temps, une revue de presse a permis de faire un état des lieux complet des
inhibiteurs de kinases commercialisés et en développement. Le point de vue des différents acteurs
de santé ont été confronté.
Dans un deuxième temps, les fiches des vingt-huit inhibiteurs de kinases complétées selon une
méthodologie précise ont permis de constater les points forts et les points faibles de ces molécules.
Enfin, le procédé de synthèse de l’imatinib a mis en évidence les requis nécessaires à la synthèse
industrielle d’un inhibiteur de kinases. La commercialisation du premier générique d’un inhibiteur
de kinase a ouvert la voie à un nouveau cycle de vie pour cette classe thérapeutique.
.

MOTS CLES
Inhibiteurs de kinases
Cancers
Imatinib, procédés de synthèse

JURY
Mr ETTOUATI Laurent, Maître de Conférences - HDR
Mr LE BORGNE Marc, Professeur des Universités
Mme CHERMETTE Elisabeth, Docteur en Pharmacie

DATE DE SOUTENANCE
Vendredi 12 avril 2019

ADRESSE DE L’AUTEUR

189 rue du Plantay – 69480 Lucenay

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