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Olivier Fourcade

Thomas Geeraerts
Vincent Minville
Kamran Samii

Trait
dAnesthsie et
de Ranimation

Mdecine Sciences
Publications

4e dition

Trait
dAnesthsie
et de Ranimation

Dans la collection Traits


Trait europen de psychiatrie et de psychopathologie de lenfant et de ladolescent, par P. Ferrari et O. Bonnot
Trait daddictologie, par M. Reynaud
Trait de psychiatrie, par M. Gelder, R. Mayou et P. Cowen
Trait de mdecine et de chirurgie de lobsit, par A. Basdevant, J.-L. Bouillot, K. Clment, J.-M. Oppert et P. Tounian
Trait de nutrition clinique de ladulte, par A. Basdevant, M. Laville et . Lerebours
Trait de diabtologie, par A. Grimaldi
Trait dendocrinologie, par Ph. Chanson et J. Young
Trait des maladies et syndromes systmiques, par L. Guillevin, O. Meyer et J. Sibilia
Trait de prvention, par F. Bourdillon
Trait de sant publique, par F. Bourdillon, G. Brcker et D. Tabuteau
Manuel dchocardiographie clinique, par A. Cohen et P. Guret
Trait de mdecine cardiovasculaire du sujet g, par P. Assayag, J. Belmin, J.-M. Davy, J.-N. Fiessinger, P. Friocourt, G. Jondeau, J. Puel et
Ch. Tivalle
Trait de thrapeutique cardiovasculaire, par P. Ambrosi
Trait de pneumologie, par M. Aubier
Trait dallergologie, par D. Vervloet et A. Magnan
Trait dORL, par D. Brasnu, D. Ayache, S. Hans, D.M. Hartl et J.-F. Papon
Trait de mdecine hospitalire, par J.-P. Grnfeld
Trait de thrapeutique rhumatologique, par Th. Bardin et Ph. Orcel
Maladies mtaboliques osseuses de ladulte, par M.-C. de Vernejoul et P. Marie
Trait de proctologie, par Ph. Godeberge
Trait de pancratologie clinique, par Ph. Lvy, Ph. Ruszniewski et A. Sauvanet
Trait de gyncologie, par H. Fernandez, C. Chapron et J.-L. Pouly
Trait dobsttrique, par D. Cabrol, J.-C. Pons et F. Goffinet
Trait de gyncologie-obsttrique psychosomatique, par S. Mimoun
Mdecine de la reproduction : gyncologie endocrinienne, par P. Mauvais-Jarvis, G. Schaison et Ph. Touraine
Mdecine de la reproduction masculine, par B. Bouchard, F. Labrie, J. Mahoudeau et G. Schaison
Thrapeutique dermatologique, par L. Dubertret
Chronobiologie mdicale, chronothrapeutique, par A.E. Reinberg
Trait dimagerie mdicale, par H. Nahum
Trait de mdecine, par P. Godeau, S. Herson et J.-Ch. Piette
Principes de mdecine interne Harrison, par E. Braunwald, A.S. Fauci, D.L. Kasper, S.L. Hauser, D.L. Longo et J.L. Jameson
Dans dautres collections
Le livre de linterne en ranimation, par A. Bougl, J.-P. Mira et J. Duranteau
Le livre de linterne en anesthsiologie, par N. Lembert, A. Salengro et F. Bonnet
La douleur chez lenfant, par C. Ecoffey et D. Annequin
Atlas de poche danesthsie, par N. Roewer et H. Thiel
Pharmacologie et thrapeutique en anesthsie. Pharmacologie gnrale et spcifique pour lanesthsie, la ranimation chirurgicale,
les urgences et le traitement de la douleur, par H. Thiel et N. Roewer
Aide-mmoire danesthsiologie, par C. Ecoffey
Chroniques dun anesthsiste, par S. Froucht-Hirsch
Petite encyclopdie mdicale Hamburger, par M. Leporrier
Guide du bon usage du mdicament, par G. Bouvenot et C. Caulin
Dictionnaire franais-anglais/anglais-franais des termes mdicaux et biologiques, et des mdicaments, par G.S. Hill
Guide de conversation mdicale, franais-anglais-allemand, par C. Coud, X.-F. Coud et K. Kassmann

Olivier Fourcade
Thomas Geeraerts
Vincent Minville
Kamran Samii

Trait
dAnesthsie
et de Ranimation
4e dition

www.editions.lavoisier.fr
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Dclarations de conflit dintrt

Les dclarations de conflit dintrt des auteurs peuvent tre consultes chez lditeur.

Direction ditoriale : Fabienne Roulleaux


dition : Solne Le Gabellec
Fabrication : Estelle Perez
Couverture : Isabelle Godenche
Composition : Gilda Masset
Impression : L.E.G.O SpA, Lavis (Italie)

2014, Lavoisier, Paris


ISBN : 978-2-257-20560-5
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Liste des collaborateurs


Adam Frdric, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Centre dvaluation et Traitement de la douleur, Hpital
Ambroise-Par, Paris.
Alacoque Xavier, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse.
Albaladejo Pierre, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Grenoble, Universit
Joseph-Fourrier, Grenoble.
Allou Nicolas, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Bichat Claude-Bernard, HUPNVS,
Universit Paris-Diderot, Paris.
Amour Julien, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital PitiSalptrire, Universit Pierre et Marie-Curie, Paris.
Andrieu Grgoire, Praticien hospitalier, Clinique dAnesthsie-Ranimation, Hpital Huriez, CHRU de Lille.
Asehnoune Karim, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital HtelDieu, CHU de Nantes.
Audibert Grard, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, CHU de Nancy,
Hpital central, Nancy.
Azoulay lie, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale et toxicologique, Hpital Saint-Louis,
Paris.
Barandon Laurent, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Chirurgien cardiovasculaire, Service de Chirurgie cardiovasculaire, Hpital du Haut-Lvque CHU de Bordeaux, Pessac.
Bargues Laurent, Anesthsiste-Ranimateur, Centre de Traitement des brls, Hpital dinstruction des Armes Percy, Clamart.
Baumann Antoine, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, CHU de Nancy, Hpital central, Nancy.
Bazin Jean-tienne, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, CHRU de Clermont-Ferrand.
Beaussier Marc, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Saint-Antoine, Paris.
Beloeil Hlne, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Ple ASUR, CHU de Rennes.
Beloucif Sadek, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Avicenne, Bobigny.
Ben Ammar Skander, Praticien attach en Anesthsie, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Raymond-Poincar, Garches.
Benhamou Dan, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpitaux universitaires Paris-Sud, Hpital Bictre, Le Kremlin-Bictre.
Benhaoua Hamina, Praticien hospitalier, Ple dAnesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse.
Besch Guillaume, Chef de Clinique Assistant des Hpitaux, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, CHU de Besanon,
Universit de Franche-Comt, Besanon.
Beylacq Lucie, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-RanimationIII, CHU de Bordeaux.
Biais Matthieu, Matre de Confrence des Universits, Praticien hospitalier, Service des Urgences Adultes, Hpital Pellegrin, CHU de
Bordeaux, Universit Bordeaux-Segalen, Bordeaux.
Billard Valrie, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Institut de Cancrologie Gustave-Roussy, Villejuif.
Boisson Matthieu, Chef de Clinique Assistant des Hpitaux, Service dAnesthsie-Ranimation, CHU de Poitiers.
Bouadma Lila, Praticien hospitalier, Ranimation mdicale et des Maladies infectieuses, Hpital Bichat Claude-Bernard, HUPNVS,
Paris.
Bougl Adrien, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Piti-Salptrire, Paris.
Bounes Vincent, Praticien hospitalier, Dpartement de Mdecine dUrgence, SAMU31, CHU de Toulouse.
Bourgain Jean-Louis, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Institut Gustave-Roussy, Villejuif.
Bruder Nicolas, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, CHU Timone, Marseille.
Bureau Christophe, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dHpato-gastro-entrologie, Fdration digestive, CHU
de Toulouse, Universit Toulouse3 Paul-Sabatier, Toulouse.
Calderon Joachim, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-RanimationII, Hpital du Haut-Lvque CHU de Bordeaux, Pessac.
Cambonie Gilles, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation pdiatrique, Hpital Arnaud-de-Villeneuve,
CHRU de Montpellier.
Campion Sbastien, Interne des Hpitaux, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Piti-Salptrire, Paris.
Capdevila Xavier, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, CHU Lapeyronie,
CHRU de Montpellier.
Capellier Gilles, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale, CHU de Besanon.
Cariou Alain, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale, Hpital Cochin, Universit ParisDescartes, Paris.
Carli Pierre, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Universit Paris-Descartes
SAMU75, Hpital Necker Enfants-Malades, Paris.

VI

LI STE DE S COLLAB O R AT EU R S

Cesareo ric, Praticien hospitalier, Ple Samu-Urgences-Ranimation, Hpital Marc-Jacquet, Melun.


Chanques Grald, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Hpital Saint-loi, CHRU de Montpellier.
Chastre Jean, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale, Hpital Piti-Salptrire, Paris.
Chiniara Gilles, Professeur adjoint, Directeur scientifique, Dpartement dAnesthsiologie, Centre Apprentiss, Universit Laval,
Qubec, Canada.
Cholley Bernard, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital europen GeorgesPompidou, Paris.
Choquet Olivier, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, CHU Lapeyronie, CHRU de Montpellier.
Chousterman Benjamin, Interne des Hpitaux, Service dAnesthsie-Ranimation-SMUR, Groupe hospitalier Saint-Louis
Lariboisire, Paris.
Cirodde Audrey, Anesthsiste-Ranimateur, Centre de Traitement des brls, Hpital dinstruction des Armes Percy, Clamart.
Coisel Yannal, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Hpital Saint-loi, CHRU de Montpellier.
Conil Jean-Marie, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse.
Conseil Matthieu, Chef de Clinique Assistant des Hpitaux, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Hpital Saint-loi, Universit
Montpellier1, CHRU de Montpellier.
Constant Isabelle, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital ArmandTrousseau, Paris.
Constantin Jean-Michel, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, CHRU de
Clermont-Ferrand.
Coustets Bernard, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse.
Crognier Laure, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse.
Cuvillon Philippe, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie et Centre de la Douleur, CHU Carmeau, Nmes.
Dalmas Anne-Frdrique, Praticien hospitalier, Ple dAnesthsie-Ranimation, Maternit Jeanne-de-Flandre, CHRU de Lille.
De Jonghe Bernard, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicochirurgicale, Centre hospitalier intercommunal de Poissy
Saint-Germain-en-Laye.
Degirmenci Su-Emmanuelle, Chef de Clinique Assistant des Hpitaux, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Nouvel
Hpital civil, Hpitaux universitaires de Strasbourg.
Degos Vincent, Chef de Clinique Assistant des Hpitaux, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Piti-Salptrire, Paris.
Demoly Pascal, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Dpartement de Pneumologie et Addictologie, Hpital Arnaud-deVilleneuve, CHRU de Montpellier.
Depoix-Joseph Jean-Pol, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Bichat Claude-Bernard,
HUPNVS, Paris.
Desmettre Thibault, Praticien hospitalier, Service des Urgences-SAMU-Ranimation mdicale, CHU de Besanon.
Diaz Jesus, Assistant spcialiste, Dpartement dAnesthsie et Centre de la Douleur, CHU Carmeau, Nmes.
Diehl Jean-Luc, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale, Hpital europen GeorgesPompidou, Paris.
Diemunsch Pierre, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital de Hautepierre,
Hpitaux universitaires de Strasbourg, Universit de Strasbourg.
Djama Hodane, Interne des Hpitaux, Ple dAnesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse.
Donati Franois, Professeur, Dpartement dAnesthsiologie, Hpital Maisonneuve-Rosemont, Montral, Qubec, Canada.
Driss Franoise, Praticien hospitalier, Unit thrapeutique transfusionnelle, HDJ Mdecine interne, Hpital Bictre, Le Kremlin-Bictre.
Drissi-Kamili Noureddine, Professeur, Ple dAnesthsie-Ranimation, Hpital militaire Mohamed-V, Rabat, Maroc.
Drolet Pierre, Professeur, Dpartement dAnesthsiologie, Universit de Montral, Qubec, Canada.
Duburcq Thibault, Interne des Hpitaux, Ple dAnesthsie-Ranimation, CHRU de Lille.
Ducass Jean-Louis, Praticien hospitalier, Dpartement de Mdecine dUrgence (SAMU31), CHU de Toulouse.
Dupont Herv, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Ple dAnesthsie-Ranimation, CHU dAmiens.
Duranteau Jacques, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Bictre,
Le Kremlin-Bictre.
Elbaz Meyer, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Cardiologie, CHU de Toulouse, Universit Toulouse3 PaulSabatier, Toulouse.
Eyrolle Luc, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Cochin, Paris.
Fackeure Rmi, Praticien hospitalier, Clinique dAnesthsie-Ranimation, Hpital Huriez, CHRU de Lille.
Faguer Stanislas, Chef de Clinique Assistant des Hpitaux, Dpartement de Nphrologie et Transplantation dorganes, Hpital
Rangueil, CHU de Toulouse, Universit Toulouse3 Paul-Sabatier, Toulouse.
Fanara Benot, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Centre hospitalier de la Rgion dAnnecy, Pringy.
Favory Raphal, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Ple dAnesthsie-Ranimation, CHRU de Lille.
Fellahi Jean-Luc, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation-SAMU, CHU de Caen.
Ferr Fabrice, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse.
Fischer Catherine, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Hpital Antoine-Bclre, Clamart.
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L I STE D E S C O L LA B O R AT E URS

VII

Fischler Marc, Anesthsiste-Ranimateur, Ple Anesthsie-Urgences-Ranimation, Hpital Foch, Suresnes.


Fletcher Dominique, Professeur des universits, Praticien hospitalier en anesthsie, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital
Raymond-Poincar, Garches
Fontana Pierre, Unit dHmostase et Service dHmatologie, Dpartement des Spcialits de mdecine, Hpitaux Universitaires de
Genve.
Fourcade Olivier, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse, Universit
Toulouse3, Paul-Sabatier, Toulouse.
Frasca Denis, Matre de Confrence des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, CHU de Poitiers,
Universit de Poitiers.
Friggeri Adrien, Praticien hospitalier, Service de Ranimation-Nord, Hpital Lyon-Sud.
Futier Emmanuel, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, CHRU de Clermont-Ferrand.
Fuzier Rgis, Anesthsiste-Ranimateur, Universit Toulouse3 Paul-Sabatier, Toulouse.
Fuzier Valrie, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Hpital Joseph-Ducuing, Toulouse.
Galinier Michel, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Cardiologie, CHU de Toulouse, Universit Toulouse3
Paul-Sabatier, Toulouse.
Gardy Oriane, Chef de Clinique Assistant des Hpitaux, Service des Urgences, Hpital Saint-Antoine, Paris.
Gayet Albric, Praticien hospitalier, Service dAccueil des Urgences, Hpital Lariboisire, Paris.
Geeraerts Thomas, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse, Universit
Toulouse3 Paul-Sabatier, Toulouse.
Gnestal Michle, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse, Universit
Toulouse3 Paul-Sabatier, Toulouse.
Genve Claire, Praticien hospitalier, Service de Ranimation polyvalente, Centre hospitalier dArgenteuil.
Georges Bernard, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse.
Girardet meline, Praticien hospitalier, Clinique dAnesthsie-Ranimation, Hpital Huriez, CHRU de Lille.
Godet Gilles, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-RanimationII, Hpital Pontchaillou, CHU de Rennes.
Groupe de recherche respiratoire en Ranimation onco-hmatologique, Hpital Saint-Louis, Paris (lie Azoulay,
Service de Ranimation mdicale, Hpital Saint-Louis, Paris ; Frdric Pne, Service de Ranimation mdicale, Hpital Cochin,
Paris; Virginie Lemiale, Service de Ranimation mdicale, Hpital Cochin, Paris; Achille Kouatchet, Service de Ranimation mdicale, CHU dAngers; Franois Vincent, Service de Ranimation, Hpital Avicenne, Bobigny; Julien Mayaux, Service de Pneumologie
et de Ranimation mdicale, Hpital Piti-Salptrire, Paris; Anne-Pascale Meert, Service de Ranimation, Institut Jules-Bordet,
Bruxelles; Michael Darmon, Service de Ranimation mdicale, CHU de Saint-tienne; Fabrice Bruneel, Service de Ranimation
mdicochirurgicale, CH de Versailles Site Andr Mignot; Merc Jourdain, Service de Ranimation polyvalente, CHRU de Lille
Hpital Roger-Salengro, Lille; Christine Lebert, Service de Ranimation polyvalente, CH de La-Roche-sur-Yon; Antoine Rabbat,
Service de Pneumologie et Ranimation, Htel-Dieu, Paris; Anne Renault, Service de Ranimation mdicale, CHU de Brest; Rebecca
Hamidfar, Service de Ranimation mdicale, CHU de Grenoble; Martine Nyunga, Service de Ranimation mdicochirurgicale, CH
de Roubaix; Amlie Seguin, Service de Ranimation mdicale, CHU de Caen; Dominique Benoit, Service de Soins intensifs, Hpital
universitaire de Gand; Djamel Mokart, Dpartement dAnesthsie et de Ranimation, Institut Paoli-Calmettes, Marseille).
Guichard Leah, Praticien attach en anesthsie, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Raymond-Poincar, Garches.
Harrois Anatole, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Bictre, Le Kremlin-Bictre.
Ichai Carole, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicochirurgicale, Hpital Saint-Roch, CHU
de Nice.
Ichai Philippe, Praticien hospitalier, Service de Ranimation hpatique, Centre hpatobiliaire, Hpital Paul-Brousse, Villejuif.
Jaber Samir, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Hpital Saint-loi, CHRU de
Montpellier.
Jacquot Aurlien, Praticien hospitalier, Service de Ranimation pdiatrique, Hpital Arnaud-de-Villeneuve, CHRU de Montpellier.
Janvier Grard, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service des Urgences Adultes, Hpital Pellegrin, CHU de Bordeaux,
Universit Bordeaux-Segalen, Bordeaux.
Jault Patrick, Anesthsiste-Ranimateur, Centre de Traitement des brls, Hpital dinstruction des Armes Percy, Clamart.
Journois Didier, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital europen GeorgesPompidou, Universit Paris-Descartes, Paris.
Jung Boris, Matre de Confrence des Universits, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Hpital Saint-loi,
CHRU de Montpellier, Universit Montpellier1.
Korach Jean-Michel, Praticien hospitalier ranimation mdicale, Service de Ranimation polyvalente, CH de Chlons-en-Champagne.
Kraiem Aymen, Mdecin-Chef de clinique, Service des Soins intensifs adultes, Dpartement APSI, Hpitaux universitaires de Genve.
Krivosic-Horber Rene, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Ple dAnesthsie-Ranimation, Maternit Jeanne-deFlandre, CHRU de Lille.
Lagrange Alix, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital europen Georges-Pompidou, Paris.
Laksiri Lela, Praticien hospitalier, Service de Ranimation chirurgicale, CHU de Poitiers.
Lasserre Amlie, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie RanimationIII, CHU de Bordeaux.
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VI I I

LI STE DES CO L L AB O R AT EU R S

Le Gouez Agns, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Hpital Antoine-Bclre, Paris.


Le Guen Morgan, Assistant Spcialiste, Ple Anesthsie-Urgences-Ranimation, Hpital Foch, Universit Paris le-de-France Ouest,
Suresnes.
Lebuffe Gilles, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Clinique dAnesthsie-Ranimation, Hpital Huriez, CHRU de Lille.
Leclerc Thomas, Anesthsiste-Ranimateur, Centre de Traitement des Brls, Hpital dinstruction des Armes Percy, Clamart.
Legoff Jrme, Matre de Confrence des Universits, Praticien hospitalier, Laboratoire de Virologie, Hpital Saint-Louis, Paris.
Legrand Matthieu, Matre de Confrence des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation-SMUR et Centre
de Traitement des brls, Hpital Lariboisire, Universit Paris7-Diderot, Paris.
Legriel Stphane, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicochirurgicale, Site Andr-Mignot, CH de Versailles.
Lehot Jean-Jacques, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital neurologique Paul
Wertheimer, Hospices civiles de Lyon, Universit Lyon1.
Lejus Corinne, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Hpital Htel-Dieu Hpital Mre-Enfant, CHU de Nantes.
Leone Marc, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Nord, Aix-Marseille
Universit, Marseille.
Longrois Dan, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Bichat-Claude
Bernard, HUPNVS, Universit Paris7-Diderot, Paris.
Lorne Emmanuel, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Ple dAnesthsie-Ranimation, CHU dAmiens.
Luyt Charles-Edouard, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale, Hpital Piti-Salptrire,
Paris.
Luzi Aymeric, Assistant hospitalo-universitaire, Ple dAnesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse, Universit Toulouse 3 PaulSabatier, Toulouse.
Magne Ccile, Chef de Clinique Assistant des Hpitaux, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Htel-Dieu
Hpital Mre-Enfant, CHU de Nantes.
Magus Jean-Philippe, Praticien hospitalier, Ple dAnesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse.
Mahjoub Yazine, Praticien hospitalier, Ple dAnesthsie-Ranimation, CHU dAmiens.
Malinovsky Jean-Marc, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation chirurgicale,
Hpital Maison-Blanche, CHU de Reims.
Mantz Jean, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Hpital Bichat Beaujon
Louis-Mourier, Universit Paris-Diderot, Paris.
Mari Arnaud, Praticien hospitalier, Ple dAnesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse.
Marrache David, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital europen Georges-Pompidou, Paris.
Martin Claude, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Nord, Aix-Marseille
Universit, Marseille.
Martinez Valria, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Raymond-Poincar, Garches.
Marty Philippe, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse.
Mathieu Daniel, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Ple de Ranimation, CHRU de Lille.
Mathieu-Nolf Monique, Praticien hospitalier, Centre Anti-Poison, Ple de lUrgence, CHRU de Lille.
Mattatia Laurent, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie et Centre de la Douleur, CHU Carmeau, Nmes.
Mayeur Nicolas, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse.
Mazoit Jean-Xavier, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Bictre, Le Kremlin-Bictre.
Mebazaa Alexandre, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation-SMUR, Hpital Lariboisire,
Paris.
Mgarbane Bruno, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale et toxicologique, Hpital
Lariboisire, Paris.
Meistelman Claude, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, CHU
Brabois-Adultes, Nancy.
Mercat Alain, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale et Mdecine hyperbare, CHU
dAngers.
Mercier Frdric, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Hpital Antoine-Bclre,
Bictre, Universit Paris-Sud, (Paris XI).
Mertes Paul-Michel, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Nouvel Hpital
civil, Hpitaux universitaires de Strasbourg.
Meyer Alain, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital de Hautepierre, Hpitaux universitaires de
Strasbourg.
Milesi Christophe, Praticien hospitalier, Service de Ranimation pdiatrique, Hpital Arnaud-de-Villeneuve, CHRU de Montpellier.
Mimoz Olivier, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation chirurgicale, CHU de Poitiers.
Minville Vincent, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse, Universit
Toulouse3 Paul-Sabatier, Toulouse.
Molliex Serge, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Hpital Nord, CHU de
Saint-tienne.
-

LI STE D E S C O LL A B O R ATE URS

IX

Monnier Nicole, Attache scientifique CHU, Service de Biochimie et Gntique molculaire, Institut de Biologie et Pathologie, CHU
de Grenoble.
Montravers Philippe, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Hpital Bichat
Claude-Bernard, Universit Paris7 Denis-Diderot, Paris.
Mourvillier Bruno, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale et infectieuse, Hpital Bichat Claude-Bernard,
HUPNVS,Paris.
Mrozek Sgolne, Chef de Clinique Assistant des Hpitaux, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse, Universit Toulouse3
Paul-Sabatier, Toulouse.
Naeije Robert, Professeur des Universits, Laboratoire de Physiologie et de Physiopathologie, Facult de Mdecine, Universit Libre de
Bruxelles.
Nathan Nathalie, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Dupuytren,
CHU de Limoges.
Nouette-Gaulain Karine, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie RanimationIII, CHU de Bordeaux,
Universit Bordeaux-Segalen, Bordeaux.
Orban Jean-Christophe, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicochirurgicale, Hpital Saint-Roch, CHU de Nice.
Ottolenghi Laetitia, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-RanimationI, CHU de Bordeaux.
Ouattara Alexandre, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation II, CHU de Bordeaux,
Universit Bordeaux-Segalen.
Pateron Dominique, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service des Urgences, Hpital Saint-Antoine, Paris.
Payen Didier, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation-SMUR, Hpital Lariboisire,
Universit Paris7-Diderot, Paris.
Payen Jean-Franois, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Responsable du Ple dAnesthsie-Ranimation, CHU de
Grenoble, Universit Joseph-Fourrier, Grenoble.
Pellerin Hlne, Anesthsiste, Dpartement dAnesthsiologie, Centre hospitalier universitaire de Qubec, Universit Laval, Qubec,
Canada.
Peran Patrice, Charg de Recherche Inserm, INSERMU825, Hpital Purpan, CHU de Toulouse.
Pron Jean-Marie, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dHpato-gastro-entrologie, Fdration digestive, CHU de
Toulouse, Universit Toulouse3 Paul-Sabatier, Toulouse.
Peter Jean-Daniel, Matre de Confrence des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Nouvel
Hpital civil, Hpitaux universitaires Strasbourg.
Petit Antoine, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, CHRU de Clermont-Ferrand.
Piednoir Pascale, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Bichat Claude-Bernard,
HUPNVS, Paris.
Pili-Floury Sbastien, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, CHU de
Besanon, Universit de Franche-Comt, Besanon.
Pinot Gabrielle, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital europen Georges-Pompidou, Paris.
Piton Gal, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale, CHU de Besanon.
Plaisance Patrick, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAccueil des Urgences, Hpital Lariboisire, Paris.
Plantefve Gatan, Praticien hospitalier, Service de Ranimation polyvalente, Centre hospitalier dArgenteuil.
Plaud Benot, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Saint-Louis,
Universit Paris-Diderot, Paris.
Poissy Julien, Praticien hospitalier, Ple de Ranimation, CHRU de Lille.
Ponsonnard Sbastien, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Dupuytren, CHU de Limoges.
Pottecher Julien, Matre de Confrence des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital
de Hautepierre, Hpitaux universitaires de Strasbourg.
Pottecher Thierry, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital de
Hautepierre, Hpitaux universitaires de Strasbourg.
Quintard Herv, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicochirurgicale, Hpital Saint-Roch, CHU de Nice.
Raux Mathieu, Matre de Confrence des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Piti-Salptrire,
Paris.
Rgnier Bernard, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale et infectieuse, Hpital Bichat
Claude-Bernard, HUPNVS, Universit Paris7 Denis-Diderot, Paris.
Rienzo Mario, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital europen Georges-Pompidou, Paris.
Riou Bruno, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAccueil des Urgences, Hpital Piti-Salptrire, Paris.
Ripart Jacques, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie et Centre de la Douleur, CHU Carmeau,
Nmes.
Robic Marie-Angle, Praticien hospitalier, Service dHpato-gastro-entrologie, Fdration digestive, CHU de Toulouse.
Roncalli Jrme, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Cardiologie, CHU de Toulouse, Universit Toulouse3
Paul-Sabatier, Toulouse.
-

LI STE DE S COLLAB O R AT EU R S

Roquilly Antoine, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Htel-Dieu, CHU de Nantes.
Rosencher Nadia, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Cochin, Paris.
Roullet Stphanie, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-RanimationI, CHU de Bordeaux.
Ruiz Stphanie, Praticien hospitalier, Ple dAnesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse.
Sabourdin Nada, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Armand-Trousseau, Paris.
Sassy Jean-Marie, Professeur agrg du Service de sant des Armes, Hpital dinstruction des Armes du Val-de-Grce, Paris.
Samii Kamran, Professeur honoraire, Universit Toulouse3 Paul-Sabatier, Toulouse.
Samain Clmentine, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, CHU de Besanon.
Samain Emmanuel, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Doyen, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, CHU de
Besanon, Universit de Franche-Comt, Besanon.
Samuel Didier, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation hpatique, Centre hpatobiliaire, Hpital
Paul-Brousse, Villejuif.
Schnell David, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale, Hpital Saint-Louis, Paris.
Seguin Thierry, Praticien hospitalier, Service de Ranimation polyvalente, Ple dAnesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse.
Servin Frdrique, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Bichat Claude-Bernard, HUPNVS,
Paris.
Sharshar Tarek, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale, Hpital Raymond-Poincar,
Garches.
Si Pierre, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Laboratoire dhmatologie de Rangueil, CHU de Toulouse, Universit
Toulouse3 Paul-Sabatier, Toulouse.
Silva Stein, Matre de Confrence des Universits, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse, Universit
Toulouse3 Paul-Sabatier, Toulouse.
Sonneville Romain, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale et infectieuse, Hpital Bichat Claude-Bernard,
HUPNVS, Paris.
Stecken Laurent, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-RanimationI, CHU Bordeaux.
Steib Annick, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Nouvel Hpital civil,
Hpitaux Universitaires Strasbourg.
Szczot Magda, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital de Hautepierre, Hpitaux universitaires
de Strasbourg.
Sztark Franois, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-RanimationI, CHU de Bordeaux, Universit
Bordeaux-Segalen, Bordeaux.
Tazarourte Karim, Praticien hospitalier, Ple SAMU-Urgences-Ranimation, Hpital Marc-Jacquet, Melun.
Tlion Caroline, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, SAMU75, Hpital Necker Enfants-Malades, Paris.
Textoris Julien, Matre de Confrence des Universits, Praticien hospitalier, Service URMITE, Aix-Marseille Universit, Marseille.
Tourtier Jean-Pierre, Praticien hospitalier, Ple SAMU-Urgences-Ranimation, Hpital Marc-Jacquet, Melun.
Touze Jean-tienne, Professeur agrg du Service de sant des Armes, Hpital dinstruction des Armes du Val-de-Grce, Paris.
Tran Christine, Praticien hospitalier, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Grenoble.
Trouillet Jean-Louis, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale, Hpital Piti-Salptrire, Paris.
Truchot Jennifer, Praticien hospitalier, Service dAccueil des Urgences, Hpital Lariboisire, Paris.
Velly Lionel, Matre de Confrence des Universits, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, CHU Timone, Marseille.
Vignaud Marie, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, CHRU de Clermont-Ferrand.
Vigu Bernard, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation chirurgicale, Hpital Bictre, Le Kremlin-Bictre.
Vivien Benot, Praticien hospitalier, Dpartement dAnesthsie-Ranimation, SAMU75, Hpital Necker Enfants-Malades, Paris.
Vuillaume Corine, Chef de Clinique Assistant des Hpitaux, Ple Anesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse, Universit
Toulouse3 Paul-Sabatier, Toulouse.
Weiss Nicolas, Praticien hospitalier, Unit de Ranimation neurologique, Ple des Maladies du systme nerveux, Hpital PitiSalptrire, Paris.
Welsch Camille, Praticien hospitalier, Service de Ranimation polyvalente, Centre hospitalier dArgenteuil.
Wild Frdric, Chef de Clinique Assistant des Hpitaux, Ple dAnesthsie-Ranimation, CHU de Toulouse, Universit Toulouse3
Paul-Sabatier, Toulouse.
Wiramus Sandrine, Praticien hospitalier, Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Nord, Aix-Marseille Universit, Marseille.
Wolff Michel, Professeur des Universits, Praticien hospitalier, Service de Ranimation mdicale et infectieuse, Hpital Bichat
Claude-Bernard, HUPNVS, Universit Paris7-Diderot, Paris.

Prface la quatrime dition


Ce Trait sinscrit dans la volont de mettre la disposition de tous une synthse francophone actualise des
connaissances en Anesthsie et en Ranimation. Les volutions ont t trs importantes ces dernires annes
dans le domaine de lanesthsie, de la mdecine pri-opratoire, de la prise en charge des urgences lourdes et de la
ranimation.
La quatrime dition de ce trait donne un outil faisant rfrence dans ces domaines, prenant en compte la diversit de nos fonctions au sein des quipes ; diversit qui joue un rle trs important dans la constante augmentation
dattractivit de lAnesthsie et de la Ranimation auprs des jeunes mdecins.
La totalit des textes proposs est indite, la place de la ranimation est renforce, le trait est le rsultat dun
travail dquipe o plus de 250 auteurs experts dans leur domaine ont rdig des mises au point dune qualit
exceptionnelle. Vincent Minville et Thomas Geeraerts ont ralis la coordination et la relecture des textes avec le
soutien de Kamran Samii.
On se doit de souligner le professionnalisme des ditions Lavoisier et de Solne Le Gabellec qui ont jou un rle
majeur dans llaboration du Trait.
Nous esprons que vous trouverez dans ce travail dquipe la force, louverture et la rigueur de lAnesthsie et de
la Ranimation au service des patients.
Olivier FOURCADE

Prface la premire dition


En 1990, il nexistait pas de livre de rfrence dAnesthsie-Ranimation en franais. Pour sinitier cette discipline, les internes ne disposaient que de textes pars dans la littrature. Pourtant, ces dix dernires annes, lAnesthsie-Ranimation a connu en France un essor que nombre de spcialits lui envient. Une vritable cole franaise
dAnesthsie-Ranimation, reconnue dans le monde entier pour la qualit de ses travaux, sest ainsi constitue,
regroupant des mdecins dsirant tmoigner de leur exprience spcifique dans un trait de rfrence.
Raliser cet ouvrage plutt que de nous limiter la traduction de livres anglo-saxons de grande renomme nous
a paru une ncessit si nous voulions rendre compte des particularits de lAnesthsie-Ranimation telle quelle est
pratique en France. En effect, contrairement son homologue anglo-saxon, lanesthsiste franais est aussi ranimateur; sa fonction ne le cantonne pas au seul bloc opratoire, mais sexerce galement dans le cadre des soins postopratoires, des services de ranimation, du transport et de laccueil des urgences. Tous ces lments caractrisent
lAnesthsie-Ranimation la franaise.
Il fallait cependant ouvrir ce livre dautres sources de savoir. Cest pourquoi dminents experts francophones
dEurope, dAmrique et dAfrique sont venus complter le groupe dauteurs franais. Tous ont accept que leurs
textes soient rviss sans complaisance par une quipe de neuf rdacteurs. Le secrtariat du dpartement dAnesthsie-Ranimation de lhpital Bictre et les ditions Flammarion Mdecine-Sciences ont soutenu par leur organisation mthodique et professionnelle la ralisation de ce trait. Ce livre reprsente donc le travail de prs de
200personnes ! Il est limage de la mdecine daujourdhui, luvre dune quipe que je remercie de tout cur.
Kamran SAMII

Sommaire

Prface la quatrime dition ..........................................................................................................................................................................


Prface la premire dition ............................................................................................................................................................................

XI
XII

PREMIRE PARTIE : BASES SCIENTIFIQUES


Physiologie
Chap tre 1

Physiologie cardiovasculaire ............................................................................................................................................


par Julien AMOUR et Sadek BELOUCIF

Chap tre 2

Physiologie respiratoire ....................................................................................................................................................


par Sbastien CAMPION et Mathieu RAUX

22

Chap tre 3

Physiologie crbrale ........................................................................................................................................................


par Lionel VELLY etNicolas BRUDER

34

Chap tre 4

Physiologie rnale ..............................................................................................................................................................


par Arnaud MARI et Stanislas FAGUER

47

Chap tre 5

Physiologie du systme nerveux autonome ...................................................................................................................


par Isabelle CONSTANT et Nada SABOURDIN

65

Chap tre 6

Physiologie de la douleur..................................................................................................................................................
par Frdric ADAM

91

Chap tre 7

Principes de pharmacocintique et pharmacodynamique ............................................................................................


par Stphanie ROULLET, Laurent STECKEN et Franois SZTARK

101

Chap tre 8

Pharmacologie des anesthsiques intraveineux ............................................................................................................


par Frdrique SERVIN

111

Chap tre 9

Agents anesthsiques par inhalation ..............................................................................................................................


par Sbastien PONSONNARD et Nathalie NATHAN

128

Chap tre 10

Curares et antagonistes ....................................................................................................................................................


par Franois DONATI, Claude MEISTELMAN et Benot PLAUD

152

Chap tre 11

Pharmacologie des anesthsiques locaux.......................................................................................................................


par Hlne BELOEIL et Jean-Xavier MAZOIT

164

Chap tre 12

Pharmacologie des inotropes, vasopresseurs et anti-hypertenseurs .........................................................................


par Sandrine WIRAMUS, Julien TEXTORIS, Claude MARTIN et Marc LEONE

174

Chap tre 13

Pharmacologie des anticoagulants et des agents antiplaquettaires ..........................................................................


par Pierre SI et Pierre FONTANA

185

Pharmacologie

DEUXIME PARTIE : ANESTHSIE


Anesthsie - Gnralits
Chap tre 14

valuation pr-opratoire .................................................................................................................................................


par Christine TRAN et Pierre ALBALADEJO

197

XI V

SOMMAI RE

Chap tre 15

Gestion des voies ariennes en anesthsie ....................................................................................................................


par Pierre DROLET

211

Chap tre 16

Rpercussions des postures en anesthsie .....................................................................................................................


par Jesus DIAZ, Serge MOLLIEX, Laurent MATTATIA et Jacques RIPART

233

Chap tre 17

La machine danesthsie ..................................................................................................................................................


par Jean-Louis BOURGAIN

245

Chap tre 18

Monitorage pri-opratoire ..............................................................................................................................................


par Valrie BILLARD

259

Chap tre 19

Anesthsies primdullaires : rachianesthsie et anesthsie pridurale .................................................................


par Fabrice FERR, Philippe MARTY, Karim ASEHNOUNE et Vincent MINVILLE

273

Chap tre 20

Blocs nerveux priphriques ............................................................................................................................................

283

par Olivier CHOQUET et Xavier CAPDEVILA


Pour visionner les vidos relatives au chapitre 20, scannez le QR code ou allez ladresse suivante :
http://editions.lavoisier.fr/complement_ouvrage/samii/videos.html

Chap tre 21

Antibioprophylaxie chirurgicale .......................................................................................................................................


par Herv DUPONT et Emmanuel LORNE

312

Chap tre 22

Thromboprophylaxie en anesthsie et ranimation....................................................................................................


par Rgis FUZIER, Jean-Philippe MAGUS et Valrie FUZIER

318

Chap tre 23

Hyperthermie maligne .......................................................................................................................................................


par Rene KRIVOSIC-HORBER, Nicole MONNIER et Anne-Frdrique DALMAS

330

Chap tre 24

Anesthsie ambulatoire ....................................................................................................................................................


par Bernard COUSTETS et Xavier ALACOQUE

339

Chap tre 25

La salle de surveillance postinterventionnelle ...............................................................................................................


par Marc BEAUSSIER

352

Chap tre 26

Douleurs postopratoires .................................................................................................................................................


par Valria MARTINEZ, Skander BEN AMMAR, Leah GUICHARD et Dominique FLETCHER

363

Chap tre 27

Simulation et gestion dune situation de crise ..............................................................................................................


par Gilles CHINIARA et Hlne PELLERIN

374

Anesthsie selon les spcialits chirurgicales

Chap tre 28

Anesthsie-ranimation en chirurgie cardiaque ............................................................................................................


par Jean-Luc FELLAHI et Jean-Jacques LEHOT

386

Chap tre 29

Anesthsie en chirurgie thoracique .................................................................................................................................


par Morgan LE GUEN et Marc FISCHLER

400

Chap tre 30

Anesthsie pour chirurgie vasculaire ..............................................................................................................................


par Gilles GODET

411

Chap tre 31

Anesthsie en neurochirurgie ...........................................................................................................................................


par Corine VUILLAUME et Olivier FOURCADE

423

Chap tre 32

Urologie ...............................................................................................................................................................................
par Stphanie ROULLET, Laetitia OTTOLENGHI et Franois SZTARK

432

Chap tre 33

Chirurgies digestives et gyncologiques ........................................................................................................................


par Emmanuel FUTIER et Jean-tienne BAZIN

442

Chap tre 34

Anesthsie pour chirurgie ORL et maxillofaciale ...........................................................................................................


par Amlie LASSERRE, Lucie BEYLACQ et Karine NOUETTE-GAULAIN

453

SO M MA IRE

XV

Chap tre 35

Anesthsie en ophtalmologie ...........................................................................................................................................


par Laurent MATTATIA, Philippe CUVILLON et Jacques RIPART

469

Chap tre 36

Anesthsie en orthopdie .................................................................................................................................................


par Nadia ROSENCHER et Luc EYROLLE

480

Chap tre 37

Anesthsie et sdation pour des interventions non chirurgicales...............................................................................


par Annick STEIB, Su-Emmanuelle DEGIRMENCI et Jean-Daniel PETER

498

Anesthsie selon le terrain


Chap tre 38

Anesthsie enpdiatrie ....................................................................................................................................................


par Corinne LEJUS et Ccile MAGNE

510

Chap tre 39

Anesthsie en obsttrique ................................................................................................................................................


par Dan BENHAMOU

532

Chap tre 40

Anesthsie du cardiaque pour chirurgie non cardiaque ...............................................................................................


par Dan LONGROIS et Jean-Pol DEPOIX-JOSEPH

556

Chap tre 41

Anesthsie et pathologie mtabolique et endocrinienne ........................................................................................


par Gilles LEBUFFE, Emeline GIRARDET, Rmi FACKEURE et Grgoire ANDRIEU

586

Chap tre 42

Prise en charge anesthsique des patients obses ......................................................................................................


par Jean-tienne BAZIN et Antoine PETIT

597

Chap tre 43

Anesthsie du sujet g ....................................................................................................................................................


par Frdrique SERVIN

604

TROISIME PARTIE : RANIMATION


Ranimation cardiovasculaire
Chap tre 44
Choc hmorragique............................................................................................................................................................
par Anatole HARROIS, Adrien BOUGL et Jacques DURANTEAU

615

Chap tre 45
Choc septique .....................................................................................................................................................................
par Marc LEONE, Julien TEXTORIS et Claude MARTIN

624

Chap tre 46
Choc cardiognique ...........................................................................................................................................................
par Aymen KRAIEM et Alexandre MEBAZAA

632

Chap tre 47
Choc anaphylactique..........................................................................................................................................................
par Paul-Michel MERTES, Pascal DEMOLY et Jean-Marc MALINOVSKY

642

Chap tre 48
Troubles du rythme et de la conduction..........................................................................................................................
par Emmanuel SAMAIN, Sbastien PILI-FLOURY, Clmentine SAMAIN et Guillaume BESCH

652

Chap tre 49
Le monitorage hmodynamique en anesthsie-ranimation .......................................................................................
par Bernard CHOLLEY, Gabrielle PINOT et David MARRACHE

664

Chap tre 50
Embolie pulmonaire grave ................................................................................................................................................
par Jean-Luc DIEHL, Nicolas WEISS et Alain MERCAT

679

Chap tre 51
chocardiographie cardiaque et pulmonaire..................................................................................................................
par Bernard CHOLLEY, Alix LAGRANGE et Mario RIENZO

686

Chap tre 52
Assistance circulatoire de courte dure ..........................................................................................................................
par Joachim CALDERON, Laurent BARANDON, Grard JANVIER et Alexandre OUATTARA

693

Chap tre 53
Syndromes coronariens aigus ...........................................................................................................................................
par Jrme RONCALLI, Michel GALINIER et Meyer ELBAZ

707

Hypertension pulmonaire ..................................................................................................................................................


par Robert NAEIJE

722

Chap tre 54

XV I

SOMMAI RE

Chap tre 55

Abord veineux central en ranimation ............................................................................................................................


par Lela LAKSIRI et Olivier MIMOZ

729

Ranimation respiratoire
Chap tre 56

Gestion des voies ariennes en ranimation..................................................................................................................


par Julien POTTECHER, Boris JUNG et Pierre DIEMUNSCH

734

Chap tre 57

Ventilation mcanique (sevrage exclu) ...........................................................................................................................


par Bernard GEORGES, Laure CROGNIER et Hodane DJAMA

744

Chap tre 58

Syndrome de dtresse respiratoire aigu ......................................................................................................................


par Samir JABER, Matthieu CONSEIL, Yannal COISEL, Grald CHANQUES et Boris JUNG

758

Chap tre 59

Asthme aigu grave chez ladulte ......................................................................................................................................


par Jennifer TRUCHOT, Albric GAYET et Patrick PLAISANCE

769

Chap tre 60

Dcompensation de bronchopneumopathie chronique obstructive ...........................................................................


par Thibault DUBURCQ, Julien POISSY et Raphal FAVORY

775

Chap tre 61

Pneumonies nosocomiales ................................................................................................................................................


par Jean-Louis TROUILLET, Jean CHASTRE et Charles-douard LUYT

781

Chap tre 62

Pneumopathies communautaires .....................................................................................................................................


par Marie VIGNAUD et Jean-Michel CONSTANTIN

792

Chap tre 63

Ventilation non invasive ....................................................................................................................................................


par Samir JABER, Yannal COISEL, Matthieu CONSEIL, Boris JUNG et Grald CHANQUES

798

Chap tre 64

Sevrage de la ventilation mcanique ..............................................................................................................................


par Sgolne MROZEK et Jean-Michel CONSTANTIN

807

Ranimation rnale et mtabolique


Chap tre 65

Insuffisance rnale aigu ..................................................................................................................................................


par Matthieu LEGRAND et Didier PAYEN

817

Chap tre 66

puration extrarnale .......................................................................................................................................................


par Didier JOURNOIS

830

Chap tre 67

Rhabdomyolyses.................................................................................................................................................................
par Frdric WILD, Bernard VIGU et Thomas GEERAERTS

839

Chap tre 68

Troubles hydro-lectrolytiques et acidobasiques ..............................................................................................................


par Jean-Christophe ORBAN, Carole ICHAI et Herv QUINTARD

847

Chap tre 69

Complications aigus du diabte .....................................................................................................................................


par Jean-Christophe ORBAN et Carole ICHAI

893

Chap tre 70

Insuffisance ant-hypophysaire et surrnalienne - dysthyrodies ...................................................................................


par Antoine ROQUILLY et Karim ASEHNOUNE

899

Ranimation digestive

Chap tre 71

Pancratites aigus ............................................................................................................................................................


par Nicolas ALLOU, Pascale PIEDNOIR et Philippe MONTRAVERS

906

Chap tre 72

Pritonites secondaires .....................................................................................................................................................


par Matthieu BOISSON et Olivier MIMOZ

913

Chap tre 73

Insuffisance hpatique aigu grave et techniques de supplances ............................................................................


par PhilippeICHAI et Didier SAMUEL

918

Chap tre 74

Le patient cirrhotique en ranimation ............................................................................................................................


par Marie-Angle ROBIC, Jean-Marie PRON et Christophe BUREAU

928

Chap tre 75

Hmorragies digestives .....................................................................................................................................................


par Dominique PATERON et Oriane GARDY

937

SO M M A IRE

XVII

Chap tre 76

Complications digestives ..................................................................................................................................................


par Gatan PLANTEFVE, Claire GENVE, Camille WELSCH et Benjamin CHOUSTERMAN

945

Chap tre 77

Nutrition des patients .......................................................................................................................................................


par Thierry SEGUIN, Stphanie RUIZ et Jean-Marie CONIL

953

Ranimation neurologique
Chap tre 78

Polyradiculonvrite aigu et neuromyopathies acquises .............................................................................................


par Bernard DE JONGHE, Tarek SHARSHAR et Benot PLAUD

965

Chap tre 79

Prlvement multi-organe sur un sujet en tat de mort encphalique.....................................................................


par Magda SZCZOT, Julien POTTECHER, Alain MEYER et Thierry POTTECHER

973

Chap tre 80

Hmorragie sous-arachnodienne anvrysmale ............................................................................................................


par Grard AUDIBERT, Antoine BAUMANN et Paul-Michel MERTES

980

Chap tre 81

tat de mal pileptique .....................................................................................................................................................


par Stphane LEGRIEL

989

Chap tre 82

Sdation et analgsie .......................................................................................................................................................


par Jean-Franois PAYEN, Grald CHANQUES et Jean MANTZ

997

Chap tre 83

Dysfonction cognitive postopratoire .............................................................................................................................


par Stein SILVA, Patrice PERAN et Vincent MINVILLE

1005

Chap tre 84

Accidents vasculaires crbraux ischmiques et hmorragiques ................................................................................


par Vincent DEGOS, Sgolne MROZEK, Aymeric LUZI et Thomas GEERAERTS

1011

Ranimation hmatologique
Chap tre 85

Admission en ranimation des patients donco-hmatologie .....................................................................................


par lie AZOULAY et Groupe de recherche respiratoire en ranimation onco-hmatologique (GRRR-OH)

1027

Chap tre 86

changes plasmatiques, changes rythrocytaires ........................................................................................................


par Jean-Michel KORACH et Franoise DRISS

1035

Chap tre 87

Mdecine transfusionnelle et problmatiques..............................................................................................................


par Matthieu Biais, Alexandre OUATTARA et Grard JANVIER

1044

Chap tre 88

Ranimation postopratoire prcoce du transplant dorgane ...............................................................................


par Stphanie RUIZ, Nicolas MAYEUR, Hamina BENHAOUA et Laure CROGNIER

1062

Ranimation infectieuse

Chap tre 89

Prvention des infections nosocomiales .........................................................................................................................


par Pascale PIEDNOIR, Nicolas ALLOU et Philippe MONTRAVERS

1071

Chap tre 90

Infections fongiques en ranimation...............................................................................................................................


par Herv DUPONT, Yazine MAHJOUB et Arnaud FRIGGERI

1077

Chap tre 91

Infections lies aux cathters veineux centraux ............................................................................................................


par Denis FRASCA et Olivier MIMOZ

1085

Chap tre 92

Antibiothrapie ..................................................................................................................................................................
par Julien TEXTORIS, Sandrine WIRAMUS et Marc LEONE

1091

Chap tre 93

Infections parasitaires graves ..........................................................................................................................................


par Jean-Marie SASSY, Noureddine DRISSI-KAMILI et Jean-tienne TOUZE

1102

Chap tre 94

Infections respiratoires virales .........................................................................................................................................


par David SCHNELL, Jrme LEGOFF et lie AZOULAY

1110

Chap tre 95

Infections du systme nerveux centralchez ladulte non immunodprim:


mningite, encphalite, abcs, empyme .......................................................................................................................
par Romain SONNEVILLE, Bruno MOURVILLIER, Lila BOUADMA, Bernard RGNIER et Michel WOLFF

1117

XV I I I

SOMMAI R E

Chap tre 96

Principes de ranimation pdiatrique .............................................................................................................................


par Christophe MILESI, Aurlien JACQUOT et Gilles CAMBONIE

1128

Chap tre 97

thique ................................................................................................................................................................................
par Sadek BELOUCIF

1146

QUATRIME PARTIE : URGENCES

Chap tre 98

Intoxications aigus: dmarche diagnostique et prise en charge ..............................................................................


par Bruno MGARBANE

1165

Chap tre 99

Intoxication par monoxyde de carbone ..........................................................................................................................


par Daniel MATHIEU et Monique MATHIEU-NOLF

1186

Chap tre 100

Noyades ...............................................................................................................................................................................
par Vincent BOUNES et Jean-Louis DUCASS

1191

Chap tre 101

Pendaisons manques .......................................................................................................................................................


par Aymeric LUZI et Michle GNESTAL

1196

Chap tre 102

Brlures graves ...................................................................................................................................................................


par Laurent BARGUES, Patrick JAULT, Audrey CIRODDE et Thomas LECLERC

1201

Chap tre 103

Hypothermie et hyperthermie accidentelles ..................................................................................................................


par Karim TAZAROURTE, ric CESAREO et Jean-Pierre TOURTIER

1210

Chap tre 104

Arrt cardiaque ..................................................................................................................................................................


par Alain CARIOU, Caroline TLION, Benot VIVIEN et Pierre CARLI

1220

Chap tre 105

Polytraumatisme ................................................................................................................................................................
par Mathieu RAUX et Bruno RIOU

1233

Chap tre 106

Traumatisme crnien et traumatisme mdullaire ..........................................................................................................


par Bernard VIGU

1243

Chap tre 107

Transport des malades de ranimation ...........................................................................................................................


par Benoit FANARA, Gal PITON, Thibault DESMETTRE et Gilles CAPELLIER

1255

Chap tre 108

Oxygnothrapie hyperbare : indications .......................................................................................................................


par Michle GNESTAL

1262

Chap tre 109

Urgences obsttricales ......................................................................................................................................................


par Agns LE GOUEZ, Catherine FISCHER et Frdric MERCIER

1268

Index

..............................................................................................................................................................................................

1285

Bases scientifiques
Physiologie
Chapitres 1 6

Pharmacologie
Chapitres 7 13

PHYSIOLOGIE
CARDIOVASCULAIRE

Julien AMOUR et Sadek BELOUCIF

Cellule musculaire cardiaque


Le cardiomyocyte reprsente 75 % du volume myocardique et
correspond llment contractile. Cette cellule peut shyper
trophier lorsque les conditions de charge sopposant ljection
myocardique lexigent, comme cela peut tre le cas dans lhyper
tension artrielle, mais ne peut se multiplier ou se rgnrer dans
des conditions physiologiques. Ainsi, le capital cardiomyocytaire
ne cesse de diminuer au cours de lexistence dun individu : un
homme centenaire ne possde plus quun tiers de la quantit ini
tiale des cardiomyocytes prsents sa naissance indpendamment
de toute autre pathologie.

Ultrastructure microscopique
En microscopie optique, les cardiomyocytes se prsentent comme
des cellules stries troitement lies les unes aux autres par linter
mdiaire de connexions latrales et terminales spcialises. La
membrane cytoplasmique, ou sarcolemme, est constitue dun
rseau complexe dinvaginations appeles tubules T. De nom
breux filaments fins dactine et pais de myosine constituent
les myofibrilles. Les nombreuses mitochondries (20 30 % du
volume cellulaire) se situent directement au contact des myo
fibrilles afin de leur fournir lnergie ncessaire sous forme dad
nosine triphosphate (ATP). Le rticulum sarcoplasmique est
form dun rseau de membranes intracellulaires trs dveloppes
qui se connecte avec les tubules T et joue un rle fondamental
dans la rgulation des mouvements du calcium intracellulaire.
Le sarcolemme est compos dune bicouche phospholipi
dique similaire la plupart des membranes des autres cellules de
lorganisme. Les principaux complexes protiques transmembra
naires sont le canal sodique, responsable de la phase rapide du
potentiel daction et de lentre de sodium aprs la dpolarisation,
le canal calcique lent de type L responsable de la phase de plateau
du potentiel daction qui joue un rle essentiel dans le couplage
excitationcontraction, les canaux potassiques, la pompe Na+/K+,
lchangeur Na+/Ca2+ et lchangeur Na+/H+. Le sarcolemme
participe au maintien dune concentration diastolique basse en
calcium intracellulaire (106 107 M) alors que la concentra
tion calcique extracellulaire est 1000 fois plus leve (103 M).
Enfin, plusieurs rcepteurs sont prsents au sein du sarcolemme
des myocytes tels que les rcepteurs alpha et btaadrnergiques,
muscariniques, histaminiques (H2), ladnosine A1, dopaminer
giques (DA1), au glucagon et aux prostaglandines (PGE2).
-

Le sarcomre est dlimit par deux disques (bandes Z) et se


compose de fins filaments dactine et dpais filaments de myosine
dont lagencement particulier ralise lalternance de zones claires
(isotropes) et de zones sombres (anisotropes) lorigine de la stria
tion caractristique du cardiomyocyte. Les filaments de myosine
(1,55 m de long) sont situs au centre du sarcomre et sintriquent
avec les filaments dactine (1,15 m de long) attachs aux disques Z.
Le rticulum sarcoplasmique joue un rle majeur dans la
transitoire calcique. Il est lui aussi dlimit par une double mem
brane lipidique formant un rseau tubulaire complexe enveloppant
les myofibrilles du cardiomyocyte. Le rticulum sarcoplasmique
forme un rseau anastomos trs dense au niveau des bandes A.
Entre les bandes A et les stries Z, le rticulum sarcoplasmique sor
ganise en tubules longitudinaux autour des myofibrilles formant le
rticulum sarcoplasmique longitudinal plus particulirement
impliqu dans le recaptage du calcium cytosolique au moment
de la relaxation du myocyte aprs une phase de contraction. Les
extrmits du rticulum sarcoplasmique se dilatent hauteur des
stries Z et en visvis troit de la face interne du sarcolemme au
niveau des tubules T. Cest l que peuvent tre observes les triades
formes de deux tubules de rticulum sarcoplasmique jonctionnel
entourant un tubule T. Cest au niveau de la triade qua lieu le calcium induced provenant du passage dune infime quantit de cal
cium extracellulaire travers le canal calcique lent du sarcolemme.
Le calcium induced va traverser le canal membranaire du rticulum
sarcoplasmique appel rcepteur la ryanodine qui va souvrir
afin dinduire un relargage massif de calcium, appel calcium release,
provenant du rticulum sarcoplasmique jonctionnel. Cette aug
mentation massive et brutale de calcium intracellulaire permet le
raccourcissement des myofibrilles du sarcomre [1].

Myofibrilles
Les myofibrilles sont constitues de trs nombreux myofilaments
comprenant les protines contractiles proprement dites. Les myo
filaments constituent le vritable moteur molculaire de la cellule
musculaire cardiaque, et sont constitus dune association com
plexe de plusieurs protines : les protines contractiles compo
ses des filaments dactine et de myosine toutes deux impliques
directement dans la gnration de la force et du mouvement, les
troponines (C, T, I) et la tropomyosine qui sont des protines
rgulatrices essentielles, et enfin de nombreuses protines de
structure (aactinine, protine C, connectine galement appele
titine) qui assurent la cohsion du systme.

BASES SCI ENTI FIQ U ES

Figure 1-1 Organisation des filaments fins


dactine et des filaments pais de myosine au
sein des myofibrilles.

Structure du filament fin

Le filament fin dactine est compos de lassociation de plusieurs


monomres dactine G relis par des liaisons non covalentes
fortes. Le pas de la double hlice comprend environ 13 mono
mres dactine G. Un monomre dactine G possde des sites
de liaisons pour des cations divalents (Ca2+, Mg2+) et pour
lATP (Figure 11). Les sites de liaison pour la myosine sont
situs prs de laxe central du filament fin, partiellement au sein
de la gouttire forme par lenlacement des deux brins dactine.
La tropomyosine est compose de deux filaments protiques,
enrouls lun sur lautre en une double hlice. Il existe un site
dinteraction de la tropomyosine avec le complexe des troponines
fixes sur le filament fin dactine. Le filament de tropomyosine est
proche de la gorge de la double hlice dactine, et la modification
de sa position par lintermdiaire du complexe des troponines
permet de masquer ou de dmasquer les sites de liaison de lac
tine pour la myosine. Le complexe des troponines est un htro
trimre associant la troponine C (TnC), la troponine I (TnI),
et la troponineT (TnT) qui sont spcifiques de la cellule myo
cardique (voir Figure 11). Chaque complexe de troponines est
en contact avec la portion Cterminale de la tropomyosine et est
distant de ses voisins de 38,5nm. La TnC (C pour calcium) est le
composant sensible au calcium dont lactivation dbute le cycle de
liaison actinemyosine. La TnC est lie la molcule inhibitrice,
la troponineI (TnI). La TnI empche la formation de la liaison
actinemyosine par sa liaison lactine lorsque la TnC est inacti
ve. La troponine C cardiaque comporte un site de liaison pour le
Ca2+ sa partie Nterminale. La troponineT (T pour liaison la
tropomyosine) est une protine dont la partie Cterminale est lie
la partie centrale de la molcule de tropomyosine. Elle assure le
lien entre le complexe TnITnC et la molcule de tropomyosine.

Structure du filament pais

Chaque filament pais est compos de prs de 300molcules de


myosine se terminant chacune par une tte globuleuse bilobe. Au
-

sein du filament pais, la moiti des ttes de myosine est oriente


vers chaque extrmit du sarcomre, ce qui implique que la rgion
centrale du filament pais soit donc dpourvue de ttes de myo
sine. De plus, les ttes de myosines sont agences en spirale: une
tte de myosine est dcale de 40 et loigne de 14,3nm par rap
port ses voisines. La tte de la myosine est porteuse de lactivit
ATPasique et de site dinteraction avec lactine (voir Figure11).

Physiologie du cardiomyocyte
Couplage excitation-contraction
Mcanisme ducalcium-induced calcium release
(libration de calcium induite par le calcium)

Le dclenchement de la contraction cardiaque est li la propaga


tion du potentiel daction lensemble du myocarde permettant
la transduction du signal lectrique (dpolarisation membra
naire) en signal mcanique (contraction musculaire).
Les canaux calciques lents (L) prsents la surface du sarco
lemme servent faire pntrer de petites concentrations de cal
cium lintrieur de la cellule. Une variation faible mais brutale
de la concentration intracellulaire de Ca2+ (calcium induced) est
capable dinduire un relargage massif et explosif du Ca2+ par le rti
culum sarcoplasmique (calcium release) via lactivation de canaux
membranaires du rticulum sarcoplasmique appels rcepteur
la ryanodine (RyR). Cette tape correspond au phnomne du
Ca2+-induced Ca2+ release. En ralit, le canal calcique de type L
peut activer 6 20RyR. Lensemble form par un canal calcique
de typeL (ICaL ) et les RyR quil contrle, fonctionne comme une
synapse calcique spare anatomiquement et/ou fonctionnelle
ment des autres. Au sein de microespaces cellulaires constituant
les triades, louverture de chaque RyR permet le relargage mas
sif et explosif de calcium ou tincelles calciques (sparks).
Londe calcique intracellulaire massive survenant lors de la phase

P H YSI O LO G I E C A R D I OVA SCUL A IRE

de dpolarisation rsulte de la sommation des tincelles calciques


lies lactivation simultane dun grand nombre de RyR [1].
Aprs la phase de contraction, la phase de relaxation permet
au muscle de revenir son tat initial de tension et de longueur.
La relaxation est un processus actif, qui consomme de lnergie,
destin ramener la concentration intracytosolique de Ca2+ quasi
nulle (autour de 106 107M) en diastole.

et gnre un changement conformationnel qui ramne la tte


de myosine la position quelle avait avant la liaison de lATP.
Ce mouvement ralise une bascule de la tte de myosine par rap
port au corps de la molcule et induit le glissement du filament
dactine de 11nm. Par ce changement conformationnel, la poche
nuclotidique souvre et lADP est libr. La molcule de myosine
est alors revenue son tat de fixation rigide.

Cycle des ponts actine-myosine

RELAXATION MYOCARDIQUE

La mise en vidence des structures molculaires impliques dans


la contraction musculaire a permis davancer dans la comprhen
sion dune part des diffrentes tapes de linteraction entre lactine
et la myosine, et dautre part du cycle des ponts actinemyosine.
INTERACTIONS ACTINE-MYOSINE AU REPOS

Au repos, du fait dune concentration intracellulaire en Ca2+ proche


de zro, la formation des ponts actinemyosine est impossible en
raison du blocage des sites de liaison de lactine pour la myosine lie
linterposition des molcules de tropomyosine. Lactivation du
cycle des ponts actinemyosine fait suite une srie dtapes abou
tissant au mouvement du complexe troponinetropomyosine sur le
filament fin dactine. La premire tape est la liaison du Ca2+ sur
le site de liaison Nterminale de la TnC induisant un changement
conformationnel de la TnC. Ce changement conformationnel
induit un tat de haute affinit entre la portion Cterminale de la
TnI et la portion Nterminale de la TnC, et ainsi un dplacement
de la TnI par renforcement de sa liaison la TnC. Ce mouvement
de la troponine I induit dune part un mouvement de lensemble
TnTtropomyosine, et dautre part linteraction entre le peptide
inhibiteur de la TnI et lactine. Ces changements conformationnels
multiples localiss au filament fin aboutissent finalement la lib
ration complte des sites dinteractions entre lactine et la myosine,
permettant la ralisation du cycle des ponts actinemyosine.
PONTS ACTINE-MYOSINE AU TRAVAIL

La gnration de force et de mouvement est la consquence de


la formation cyclique de ponts actinemyosine grce lhydrolyse
dATP [2]. La force totale dveloppe est donc dtermine par
le nombre de ponts actinemyosine et la force moyenne exerce
par ces ponts. Le point de dpart de ce modle est ltat de liai
son dite stricte entre lactine et la tte de la myosine. La gorge du
fragment 50kDa de la tte de myosine est dans une configuration
ferme. Cet tat fait suite ltape de gnration de la force, lors
du cycle prcdent. Ltape suivante est celle de la liaison dune
molcule dATP au niveau de la poche de fixation nuclotidique.
Initialement, la fixation de la molcule au niveau de son site pro
voque louverture de la gorge du fragment 50 kDa. Ce change
ment conformationnel induit la transition dune liaison forte
entre lactine et la myosine vers une liaison faible. Ensuite, la fer
meture de la poche nuclotidique autour de la molcule dATP
engendre un autre changement conformationnel qui aboutit au
dplacement de la tte de myosine de 50m par rapport au site de
fixation de lactine. La troisime tape est lhydrolyse de la mol
cule dATP aboutissant un tat stable de la tte de myosine asso
cie aux produits dhydrolyse de lATP (ADP et Pi). La dernire
tape dbute par la formation dune liaison faible lectrosta
tique suivie du passage une liaison forte strospcifique.
La formation de la liaison forte entre lactine et la myosine pro
voque une baisse daffinit de la molcule pour le phosphate. Le
dpart du phosphate dclenche ltape de gnration de la force
-

Au niveau cellulaire, la relaxation myocardique est sous la dpen


dance de trois facteurs: la dissociation du Ca2+ du site de fixa
tion de la TnC, la diminution de la concentration cytosolique du
Ca2+, et les contraintes mcaniques extrinsques et intrinsques.
Ces trois facteurs interagissent en permanence de faon complexe
pour rguler instantanment la relaxation. La dissociation des
ponts actinemyosine (et conscutivement la force dveloppe)
est dtermine principalement par la dissociation du Ca2+ de la
TnC. La dissociation du Ca2+ de la TnC dpend de laffinit de
cette dernire pour le Ca2+, ellemme influence par la longueur
des sarcomres. La relaxation isotonique, dont ltape limitante
est le recaptage du Ca2+ par le rticulum sarcoplasmique, est plus
rapide que la relaxation isomtrique qui est limite par laffi
nit des myofilaments pour le Ca2+. Par ailleurs, ltirement des
sarcomres peut induire un rapprochement des diffrents myo
filaments, diminuant alors la distance entre les ttes de myosine et
lactine et facilitant ainsi la formation des ponts actinemyosine.
La diminution de la concentration intracellulaire de Ca2+ est
la consquence de son recaptage par la Ca2+ATPase du rticu
lum sarcoplasmique (sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca2+
ATPase ou SERCA2a) et de son extrusion par lchangeur
Na+/Ca2+ et/ou la Ca2+ATPase du sarcolemme. Les forces
lastiques internes, lies la compression des sarcomres lors du
raccourcissement, tendent ralentir la contraction et favoriser
la relaxation. Les forces lastiques externes secondaires ltire
ment du cytosquelette et des structures extracellulaires tendent
ramener le muscle son tat initial.

Diminution de la concentration intracellulaire


de Ca2+

Outre la dissociation du Ca2+ de la TnC cardiaque, la phase de


relaxation ncessite la diminution de la concentration intracellu
laire de Ca2+ jusqu une valeur proche de 107 M. Trois orga
nites cellulaires diffrents peuvent assurer ce rle : le rticulum
sarcoplasmique, le sarcolemme et les mitochondries. On consi
dre actuellement que les mitochondries ninterviennent pas de
faon significative dans la diminution rapide de la concentration
intracellulaire du Ca2+ au cours de la phase de relaxation. En fait,
la plus grande partie du Ca2+ cytosolique libr par le rticulum
sarcoplasmique au cours de la phase de contraction est recapte
par SERCA2a. Il sagit dune phosphoprotine transmembra
naire qui peut transporter deux ions Ca2+ par molcule dATP
hydrolyse. SERCA2a prsente des domaines hydrophobes trans
membranaires qui forment le canal par lequel sont transports les
ions Ca2+. SERCA2a possde deux sites de liaison de forte affinit
pour le Ca2+, un site de liaison pour lATP, et un site de liaison
pour le phospholamban qui est un modulateur de SERCA2a et
donc de la vitesse de recaptage calcique limitant ainsi la vitesse
de relaxation : lorsque le phospholamban nest pas phospho
ryl, il est li la SERCA2a et limite la vitesse de transport des
ions Ca2+ alors que lorsquil est phosphoryl, le phospholamban

BASES SCI ENTI FIQ U ES

change de conformation et SERCA2a augmente son activit de


recaptage. La phosphorylation du phospholamban dpend de
la protine kinase A active par la stimulation des rcepteurs
b1adrnergiques.
Lchangeur Na+/Ca2+ est une protine transmembranaire
rpartie sur tout le sarcolemme, mais plus particulirement au
niveau des tubules T. Le sens de lchangeur sinverse selon le
potentiel de membrane. Ainsi au repos, lorsque le potentiel de
membrane est infrieur 60 mV, lchangeur fait entrer 3 ions
Na+ et fait sortir 1 ion Ca2+. Au contraire, au cours du potentiel
daction, le sens de lchangeur sinverse temporairement (entre
de 1 ion Ca2+ et sortie de 3 ions Na+).

Concepts hmodynamiques
physiologiques gnraux:
bench to the bedside
(du laboratoire la clinique)
Retour veineux
Le cur est une pompe augmentant la pression artrielle et gn
rant un dbit aortique, mais il peut galement tre considr
comme une pompe abaissant en permanence la pression auricu
laire droite, assurant ainsi un retour veineux (RV). Dans cette
optique, la circulation priphrique est dune importance capitale
afin de maintenir les pressions de remplissage cardiaques, et donc
le dbit cardiaque (Qc). Le dbit cardiaque (quantit de volume
quittant le cur par unit de temps) devant tre gal ltat
dquilibre au retour veineux (quantit de volume retournant au
cur par unit de temps), tout facteur altrant le RV diminuera
le Qc. Le retour veineux a donc une dimension de dbit et ne doit
pas tre considr comme un simple quivalent de la prcharge

cardiaque. Le retour veineux est principalement dtermin par


la pression auriculaire droite, la volmie, la compliance vasculaire
(essentiellement veineuse) et les rsistances au retour veineux [3].
La relation entre le dbit (Q), la pression dentre (Pin), la pres
sion de sortie (Pout), et la rsistance (R) travers un circuit est
dcrite par la loi de Poiseuille:
Q = (Pin Pout) / R
Applique la circulation priphrique, cette quation devient:
Q = (Pin Pod) / R
En considrant Pin (pression systmique damont de la circu
lation veineuse) comme constante, une diminution de la pression
auriculaire droite (Pod) devrait augmenter le retour veineux.
Ceci peut tre observ lors dune inspiration spontane lorsque
la baisse de Pod contemporaine dune rduction de pression pleu
rale saccompagne dune augmentation des flux caves suprieur et
infrieur.
Lanalyse des dterminants du retour veineux systmique per
met de mieux comprendre la baisse de dbit cardiaque observe
dans de nombreuses situations.

Courbe de retour veineux


et ses dterminants
Alors que la relation de Starling tudie les modifications de
dbit cardiaque secondaires aux modifications de Pod, la courbe
de retour veineux de Guyton dcrit comment le retour veineux
influence la pression auriculaire droite. En utilisant une circula
tion extracorporelle entre loreillette droite et les cavits gauches,
Guyton a tudi les modifications du RV en fonction de diff
rents niveaux de la pression auriculaire droite (Pod), modifies
par cette pompe (Figure12). Sur cette courbe RV/Pod, il est clas
sique dindividualiser trois vnements (voir Figures 12 et 13):
la pression systmique moyenne (Psm), une pente correspondant
linverse des rsistances au RV, et le genou de cette courbe.

Figure 1-2 Obtention de la courbe de


retour veineux de Guyton dans sa prsentation habituelle. Dans le schma de droite,
Guyton a, contrairement la convention habituelle, reprsent en abscisse la
variable indpendante et en ordonne la
variable dpendante: le protocole exprimental modifie le retour veineux (ou donc
le dbit cardiaque) laide dune pompe
de circulation extracorporelle et mesure
les modifications induites sur la pression
auriculaire droite, pression dopposition au
retour veineux.
-

P H YSI O LO G I E C A R D I OVA SCUL A IRE

Figure 1-3 Les dterminants de la courbe


de retour veineux.

Pression systmique moyenne/retour


veineux nul (Figure13)

Lorsque la pompe est arrte (annulant le retour veineux), la Pod


augmente et atteint une mme valeur en tous points du systme
veineux. Chez lhomme, cette pression est celle observe lors dun
arrt cardiaque (par exemple par fibrillation ventriculaire). Cette
pression est dtermine par linteraction du contenu sanguin
(volmie) et de son contenant (tonicit des parois vasculaires, ou
compliance). Laugmentation de la volmie ou la rduction de la
compliance veineuse systmique augmentent la Psm et dplacent
la courbe de retour veineux vers la droite. Si la quantit de sang
augmente (sans modification des caractristiques lastiques vas
culaires), cette pression sera augmente. Sur la courbe du retour
veineux, le point reprsentant la Psm sera dcal vers la droite sur
laxe de la Pod. En cas de diminution de la compliance vasculaire
(le vaisseau devenant ainsi plus rigide et la volmie tant
constante), la pression exerce par les vaisseaux sur le sang sera
plus grande, et la Psm sera galement augmente.

Rsistance au retour veineux (Figure14)


La courbe de retour veineux peut tre construite en mesurant les
valeurs de Pod correspondant aux modifications de retour veineux.
En partant dun retour veineux nul (cestdire avec une Pod gale
la Psm), la mise en route progressive de la pompe de circulation
extracorporelle augmentera le retour veineux, alors que la Pod
diminuera progressivement, la pente de cette relation reprsentant
linverse des rsistances au retour veineux. Les modifications des
rsistances au retour veineux ne modifient pas la Psm; une diminu
tion de la rsistance dplace la pente de la courbe de retour veineux
dans le sens dune augmentation du retour veineux, et vice versa.
Une augmentation de la rsistance au retour veineux aura pour
consquence de diminuer la pente de la droite, avec donc un RV
diminu pour un mme niveau de Pod. linverse, pour un mme
niveau de Pod, une diminution de la rsistance au retour veineux (se
traduisant par une augmentation de la pente de la droite) augmen
tera le RV. Le caractre normalement trs pentu de cette courbe est
expliqu par la faible valeur des rsistances veineuses.
-

Figure 1-4 Intersection des courbes de retour veineux et de relation


de Starling (daprs [19]).

Collapsus des vaisseaux intrathoraciques

(voir Figure12)
Lorsque la vitesse de la pompe fera que la Pod atteint zro, un pla
teau de la courbe de retour veineux est observ, celuici naugmen
tant plus malgr des valeurs de plus en plus ngatives de Pod. Ce
phnomne de limitation du flux est d un collapsus vasculaire
des grandes veines intrathoraciques, leur pression transmurale
devenant nulle (puisque la pression intraluminale de loreillette
droite est alors infrieure la pression atmosphrique).

Couplage entre la courbe de fonction cardiaque


(relation de Starling) et la courbe de retour
veineux

Le RV et le Qc sont deux grandeurs indissociables et gales. Ainsi,


il existe un point dquilibre entre la circulation priphrique et

BASES SCI ENTI FIQ U ES

la fonction cardiaque. Ce point caractrise ltat hmodynamique


dun patient un instant donn. Il correspond au point dinter
section entre les deux courbes du RV et du Qc en fonction de la
Pod. Ainsi, aprs une perturbation de la fonction cardiaque ou de
la circulation priphrique, un nouvel tat stable est atteint avec
un nouveau point dquilibre. Lune des grandes contributions de
Guyton est davoir tabli les relations existant entre retour veineux
et dbit cardiaque. Une augmentation primitive de Pod abaisse le
retour veineux, mais selon la loi de Starling, une augmentation
primitive de Pod (si elle reflte la prcharge) augmente le dbit
cardiaque (jection ventriculaire). La Pod reprsente donc la
fois la pression daval pour le retour veineux et la pression de rem
plissage ventriculaire. ltat dquilibre, retour veineux et dbit
cardiaque tant identiques, un seul point peut satisfaire ces deux
relations, correspondant lintersection de ces deux courbes (voir
Figure14). Ltat hmodynamique dun patient nest donc pas
seulement dpendant de paramtres purement cardiaques, mais
aussi de sa circulation priphrique.

Interdpendance ventriculaire

jection ventriculaire droite

Post-charge ventriculaire droite

Si une diminution du retour veineux systmique peut abaisser la


prcharge ventriculaire droite et donc le dbit, une augmentation
de la postcharge ventriculaire droite peut elle aussi abaisser le
dbit cardiaque (Figure15). La performance ventriculaire droite
peut tre influence par:
des modifications de prcharge lies un retour veineux
rduit ou une interdpendance ventriculaire;
des modifications de postcharge, dont lorigine peut tre
multifactorielle : lvation des rsistances vasculaires pulmo
naires, modulation de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique,
ou transmission travers le lit vasculaire pulmonaire des stigmates
hmodynamiques dune dysfonction ventriculaire gauche.

Les ventricules, spars par une paroi musculaire commune, le


septum interventriculaire, sont entours de pricarde. Cette dis
position anatomique particulire permet de transmettre dans
une certaine mesure toute augmentation aigu de pression ou de
volume dun ventricule lautre. Linterdpendance systolique
traduit lassistance de la contraction ventriculaire gauche la
vidange du ventricule droit. Lors de la contraction ventriculaire
gauche, une partie de lnergie dveloppe est transmise au ventri
cule droit par lintermdiaire du septum interventriculaire, aidant
ainsi ljection ventriculaire droite. Le septum interventriculaire
est un lment mcanique important dans la gense de ljection
ventriculaire droite.
Linterdpendance diastolique traduit la rduction de com
pliance dun ventricule secondaire laugmentation de volume
de lautre ventricule au sein du sac pricardique inextensible. Le
degr de transmission va dpendre des compliances du septum et
des parois libres ventriculaires droites et gauches.
La postcharge ventriculaire droite peut tre approxime par
la mesure des rsistances vasculaires pulmonaires (RVP), qui
dpendent du volume pulmonaire [4]. La relation existant entre
les RVP et le volume pulmonaire a grossirement la forme dun
U dont le nadir (plus faibles RVP possibles) correspond
la capacit rsiduelle fonctionnelle (CRF), ou volume prsent
dans les poumons la fin dune expiration normale. Toute modi
fication de volume pulmonaire partir de ce point va entraner
une augmentation des RVP, que ce soit dans le sens dune baisse
du volume pulmonaire en direction du volume rsiduel (cas
dune expiration force) ou dans le sens dune augmentation du
volume pulmonaire en direction de la capacit pulmonaire totale.
Laugmentation des RVP totales lorsque le volume pulmonaire

Figure 1-5 Autorgulation du systme


cardiovasculaire.
-

P H YSI O LO G I E C A R D I OVA SCUL A IRE

est infrieur la CRF est due une augmentation des rsistances


vasculaires pulmonaires des gros vaisseaux extraalvolaires.
Cette augmentation de RVP est lie la compression vasculaire
directe au sein dun parenchyme atlectatique, effet possible
ment accentu par la vasoconstriction pulmonaire hypoxique
[5]. Laugmentation des RVP totales lorsque le volume pulmo
naire est suprieur la CRF est due la compression alvolaire
des petits vaisseaux intraalvolaires, ce qui conduit augmenter
la rsistance due ces petits vaisseaux (cration dune zone I ou
dune zone II de West).

Cur droit et retour veineux pulmonaire

Deux diffrents types anatomiques de vaisseaux existent dans la


circulation pulmonaire : les capillaires alvolaires , soumis
aux modifications de pression alvolaire, et les vaisseaux extra
alvolaires (ou intraparenchymateux), soumis aux modifi
cations de pression pleurale. Cette distinction anatomique est
importante car la ventilation artificielle par exemple va entraner
des rpercussions fonctionnelles diffrentes sur le retour veineux
pulmonaire en fonction du type de vaisseau envisag. Lors dune
insufflation mcanique, laugmentation de volume pulmonaire
va tirer le parenchyme pulmonaire, tendant ouvrir
les vaisseaux extraalvolaires intraparenchymateux, augmentant
ainsi leur section. De la mme manire que les interstices entre les
fibres dune pice de tissu verront leur surface augmente si lon
tire activement sur les bords du morceau de tissu, une pression
locale ngative autour des vaisseaux intraparenchymateux va tre
cre, induisant une augmentation de la taille de ces vaisseaux,
entranant un stockage dune certaine quantit de sang lint
rieur de ceuxci. Si la circulation pulmonaire ntait ainsi consti
tue que de vaisseaux extraalvolaires, linflation pulmonaire
diminuerait le retour veineux pulmonaire.
Les capillaires alvolaires sont eux soumis aux modifications
de pression alvolaire et linflation pulmonaire va les comprimer,
propulsant alors une quantit de sang tendant augmenter le
retour veineux pulmonaire. Cette augmentation du retour vei
neux pulmonaire vers le ventricule gauche va tre module par
le nombre de vaisseaux contenus dans chaque zone pulmonaire
telles quelles ont t dfinies par West [6]. Une augmentation
de volume pulmonaire survenant alors que la majorit des capil
laires alvolaires est en zone III (avec la pression alvolaire
infrieure la pression auriculaire gauche) conduira lors de la dis
tension alvolaire dplacer vers le ventricule gauche le volume
de sang contenu dans les capillaires pulmonaires. Ceci minimi
sera ainsi la baisse de retour veineux induite par le stockage
vasculaire lintrieur des vaisseaux extraalvolaires. loppos,
si laugmentation de volume pulmonaire lors dune insufflation
mcanique survient alors que la majorit des capillaires alvolaires
est en zone II (pression alvolaire suprieure la pression
auriculaire gauche), la distension alvolaire diminue le retour vei
neux pulmonaire [7].

Dbit cardiaque
La prcharge, la contractilit, la postcharge ainsi que le couplage
mcanique entre le ventricule et la circulation artrielle vont
moduler le dbit cardiaque.
-

Prcharge

La prcharge reprsente une des manires les plus simples de


manipulation du dbit cardiaque. Frank et Starling ont tudi en
1914 les relations existant entre le remplissage cardiaque et son
dbit. Sur une prparation de cur isol, ils ont remarqu que
plus le remplissage auriculaire augmentait, plus le dbit gnr par
le cur tait accru. Cette loi est galement appele autorgulation
htromtrique : autorgulation car, tant dcrite sur une
prparation de cur isol, elle est indpendante des influences
nerveuses ou hormonales ; htromtrique car le remplis
sage cardiaque ou prcharge, tant compris comme le volume de
la cavit, le dbit cardiaque est dpendant de la longueur initiale
des fibres myocardiques. La relation de Starling dpend de ltat
contractile du myocarde, un dbit cardiaque satisfaisant tant
obtenu avec une prcharge relativement faible pour un cur sain.
En revanche, le dbit cardiaque demeure abaiss malgr une aug
mentation importante de prcharge dans linsuffisance cardiaque
systolique. Ainsi, le cur sain est relativement prchargedpen
dant contrairement au cur insuffisant, ce qui amne des prises
en charge diffrentes.
Lune des premires applications de la mesure des pressions de
remplissage ventriculaires, pression auriculaire droite (Pod) et
pression artrielle pulmonaire docclusion (Papo), est lestimation
de la prcharge ventriculaire, afin de tenter doptimiser le dbit
cardiaque selon la relation de FrankStarling. Celleci assure que
le dbit gnr par le cur augmente avec le niveau de remplis
sage auriculaire. Cependant, la prcharge est comprise comme le
volume tldiastolique ventriculaire (ce qui ncessite des mesures
chocardiographiques), et un rappel physiologique semble nces
saire pour comprendre si (ou dans quelles conditions) les mesures
de pressions peuvent renseigner sur lestimation des volumes
auriculaires.

Pression transmurale

Plus que la pression intraluminale, cest la pression auriculaire


transmurale (Podtm), vritable pression de distension dune
structure, qui est corrle au volume tldiastolique ventriculaire.
La pression transmurale (Ptm) est gale la pression intralumi
nale (Podil) moins la pression externe (correspondant, dans le cas
dune cavit cardiaque, la pression pricardique, Ppe):
Podtm = Podil Ppe
Cette pression transmurale est le vritable index de volume
des cavits cardiaques. En effet, la pression intraluminale peut
tre influence par les modifications de pression intrathoracique
lors de la ventilation par exemple, ou par une contrainte externe
exerce par une tension pricardique accrue. Ce point est parti
culirement net pour le ventricule droit (VD), qui, compar au
cur gauche, est une chambre relativement compliante pouvant
tre influence par toute contrainte externe surajoute comme
lors dune pricardite constrictive, dune tamponnade, ou dune
ventilation artificielle.
En physiologie toutefois, il est parfois plus facile de raisonner
en se disant que la pression intraluminale (celle mesure directe
ment par le capteur de pression) est gale la pression transmu
rale plus la pression externe:
Podil = Podtm + Ppe
Ce format exprime la pression auriculaire droite mesure
(Podil) comme gale la pression auriculaire droite transmurale
(refltant le degr de tension exerc sur le VD, fonction du volume
VD, et donc de la prcharge), plus toute contrainte additionnelle

10

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

externe produite par le pricarde et/ou le poumon. Ces deux fac


teurs seront discuts.
Enfin, Podtm, la pression auriculaire droite transmurale, est
directement dtermine par le volume auriculaire droit (V) et par
la compliance auriculaire (C), ce qui permet alors de rcrire cette
dernire quation en:
Podil = V / C + Ppe
Considrons dans le schma suivant 3 ballons, reprsen
tant une structure lastique (comme loreillette droite) place
lintrieur dune bote (comme la cage thoracique), dont la
pression peut varier (Figure16). Dans ces 3 situations, la pres
sion intraluminale est de 5 mmHg. En revanche, la pression
externe est dans cet exemple de +5, 0, ou 5mmHg. La pres
sion transmurale calcule correspondante est donc de 0, 5, ou
10mmHg, et nous remarquons bien que dans ces 3 situations,
le volume du ballon dpend bien de la pression transmurale de
la structure.
Cependant, la compliance de ce ballon est un deuxime facteur
pouvant influencer son volume. En effet, si le ballon ntait pas fait
dune structure lastique comme du caoutchouc mais dun mat
riau extrmement rigide, les modifications de pressions externes
nauront que peu de retentissement sur son volume. Le volume
dune cavit dformable tant rgi par sa pression transmurale
mais aussi par sa distensibilit (ou compliance), lexpression de la
pression intraluminale peut tre rcrite selon lquation:
Podil = V / C + Ppe

Relation pression-volume: notion


de compliance

La pente de la relation obtenue entre volume et pression


(Figure17), P/V a les units dune lastance, ou inverse de la

compliance. La droite reprsentant une structure souple (proche


de laxe des volumes) est lastance faible (faible rigidit), ce qui
correspondrait dans le schma de gauche une compliance leve
(grande distensibilit). Cest par exemple le format classique des
courbes pressionsvolumes ventriculaires, permettant de dcrire
une lastance diastolique minimale (traduisant la distensibi
lit ventriculaire en diastole), et une lastance maximale (prise
comme indice dinotropisme).
Si lon considre maintenant des tissus biologiques (comme
une oreillette ou une alvole pulmonaire), et non plus des sys
tmes inertes, les lastances mesures sont non linaires. partir
dun certain volume, la structure devient rigide, de telle sorte que
des augmentations ultrieures de volume saccompagnent dlva
tions importantes de pression. En pratique clinique, il est difficile
dapprhender dans notre esprit de telles relations non linaires.
Le paramtre lastance tant reprsent par toute la courbe
(cestdire lvolution des relations pressionvolume selon une
large gamme de valeurs), il est plus simple denvisager llastance
comme linaire, lors de 2 situations: une premire o la structure
envisage est trs distensible, et une deuxime situation o celleci
devient trs rigide.
Si lon considre maintenant les oreillettes, il faut tenir compte
de la contrainte spcifique que peut imposer le pricarde. Cette
enveloppe fibreuse ne parat apparemment pas avoir de fonction
bien nette puisque le pricarde peut tre congnitalement absent
sans grandes perturbations physiologiques. Cependant, il peut
exercer en physiologie un certain degr de contrainte cardiaque,
et en pathologie entraner des signes cliniques particuliers (tels le
signe de Kussmaul ou le pouls paradoxal), ou des dsordres hmo
dynamiques graves dans les cas de tamponnade ou de pricardite
constrictive.

Figure 1-6 Relations existant entre


la pression intraluminale (P-il) dune
structure distensible et la pression
transmurale (P-tm) rsultante lorsque
la pression externe (P-ext) est modifie.

Figure 1-7 La distensibilit dune


structure peut tre value en termes
de compliance (relation V/P) ou
dlastance (P/V).
-

P H YSI O LO G I E C A R D I OVA SC UL A IRE

Particularits physiologiques de la relation


pression-volume cardiaque droite

La relation entre pression tldiastolique et volume tldiastolique


ventriculaire est curvilinaire, et sa pente (V/P) dfinit la com
pliance de la cavit. En raisonnant en termes dlastances (cest
dire avec la pression en ordonne et le volume en abscisse, voir
Figures 17 et 19), on observe que les modifications de volume
tldiastolique ventriculaire droit (VTDVD) entraneront des
modifications quantitativement diffrentes de pression selon leur
localisation sur cette courbe curvilinaire. Habituellement, ces
modifications se font sur la partie relativement plate de la courbe
(la cavit tant distensible), et des modifications importantes de
volume surviennent pour de faibles variations de pression. Ainsi,
une valeur normale ou petite de pression correspond un volume
normal ou faible. Dans la seconde partie de la courbe, pour des
volumes plus levs, des modifications similaires de volume vont
entraner des augmentations notables de pression. Ds lors, une
pression tldiastolique leve peut tre secondaire un volume
tldiastolique lev, ou une compliance ventriculaire rduite
(augmentation de rigidit).
loppos du ventricule gauche, la trs grande compliance ini
tiale du VD fait que les relations entre Pod et VTDVD (et donc
avec la prcharge) ne sont pas univoques et dpendent en fait de
la situation o lon se trouve sur la relation volumepression. En
physiologie, le VD opre habituellement sur la premire partie,

Les proprits lastiques particulires du pricarde font que le


degr de contrainte quil exerce augmente avec le volume intra
cardiaque. La relation pressionvolume pricardique est curvi
linaire : pour de faibles volumes intracardiaques, le pricarde
est relativement distensible, mais devient extrmement peu
compliant partir dun certain degr de distension (genou de la
courbe), de telle sorte que de faibles augmentations ultrieures
de volume intrapricardique saccompagnent dlvations
importantes de pression. Ainsi, au fur et mesure que le tissu
pricardique est tir, les fibres de collagne peu compliantes
seront progressivement mises en jeu la place des fibres las
tiques relativement compliantes. Ds lors, la contrainte externe
exerce par le pricarde sur le cur augmente avec le volume
intrapricardique.
Du fait de la relation pressionvolume particulire du pri
carde, la contrainte exerce sur les cavits cardiaques peut deve
nir importante en cas daugmentation aigu du volume contenu
dans le sac pricardique. Le pricarde a ainsi des effets protecteurs
contre une distension cardiaque brutale : sil tait absent, une
hypervolmie aigu pourrait entraner une distension cardiaque
telle quelle saccompagnerait dhmorragies myocardiques ou
dinsuffisances valvulaires avec dysfonction myocardique persis
tante, mme si le pricarde est alors referm. En pathologie, en cas
dinsuffisance valvulaire aigu, ou dinfarctus du ventricule droit,
laugmentation de la contrainte pricardique vite une surdisten
sion cardiaque, permettant au cur de sadapter cette nouvelle
condition. Par analogie, on peut comprendre quaprs une chirur
gie cardiaque il peut tre intressant de demander au chirurgien
de rapproximer le pricarde chez des patients porteurs en pr
opratoire dune insuffisance cardiaque svre.
En cas de dilatation chronique des cavits cardiaques, la surface
pricardique totale saccrot, sadaptant la dilatation cardiaque,
mais la morphologie particulire de la relation pressionvolume
avec une partie compliante suivie dune partie relativement peu
extensible est conserve, lensemble de la courbe tant dplac
vers la droite (Figure18) [8]. Dans un groupe de chiens au cur
hypertrophi par une surcharge chronique de volume, Freeman
et coll. ont montr que la surface pricardique totale grandit en
mme temps que le cur grossit, sadaptant ainsi la dilatation
cardiaque [8]. Le dplacement vers la droite de la relation pres
sionvolume pricardique suggre que laugmentation de taille
du pricarde sest accompagne dune diminution du degr de
contrainte exerc sur le cur. On peut donc considrer le pri
carde comme une structure dynamique: dans les conditions phy
siologiques habituelles, le cur fonctionne sur la partie plate de la
relation pressionvolume pricardique, et ne stimule pas la crois
sance du pricarde. Lorsque le cur en revanche atteint la limite
suprieure de sa taille physiologique, le pricarde le contraint,
limitant ainsi les coups brusques daugmentation importante de
prcharge ou de postcharge. Le pricarde gardera donc sa capa
cit limiter les coups de prcharge ou de postcharge en cas de
dilatation cardiaque aigu brutale.
En rsum, le pricarde est une membrane dont les propri
ts mcaniques sont telles quil est distensible lorsque le volume
intrapricardique est faible, et inextensible quand le volume
intrapricardique est plus important, prvenant ainsi une sur
distension cardiaque aigu. Cest enfin une structure dynamique
qui peut crotre lorsquelle est soumise un tirement chronique,
de telle sorte que la pression de travail intrapricardique rgnant
entre le pricarde et les cavits cardiaques reste faible.

11

Figure 1-8 Relations pression-volume pricardiques dun chien normal et dun chien soumis une surcharge volumtrique (daprs [17]).

Figure 1-9

Courbe dlastance dune structure biologique.

12

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relativement plate, ou disensible, de la courbe, selon laquelle des


modifications relativement importantes de volume peuvent sur
venir malgr des modifications modestes de pression. Ds lors,
une valeur normale ou basse de Podil doit correspondre un
volume auriculaire normal ou bas.
Dans la deuxime partie de la courbe, correspondant des
volumes plus levs, des modifications identiques de volume
conduiront des augmentations notables de pression. Ainsi, une
Podil leve peut tre secondaire un volume auriculaire lev (ce
qui pourrait se traduire par une grande prcharge), mais aussi
une diminution de la compliance auriculaire, comme celle obser
ve par rigidit myocardique accrue par ischmie, ou contrainte
pricardique plus grande, ou compression gazeuse par un volume
pulmonaire accru.
La relation de FrankStarling dfinit la prcharge comme la
longueur tldiastolique des fibres myocardiques, la force de
contraction augmentant avec la tension tldiastolique de la
fibre musculaire. La pression de remplissage ventriculaire droite,
dfinie comme la Pvd transmurale, est faible et varie peu lors du
remplissage VD. Ds lors, si la pression de distension VD est pra
tiquement inchange, la modification de contrainte paritale VD
doit galement tre petite, avec un impact modr de la relation
de FrankStarling. Il apparat donc que la relation de Frank
Starling, bien que couramment applique au ventricule droit (en
construisant des courbes Poddbit cardiaque) nexiste pas pour
le ventricule droit. En effet, ayant toujours des considrations
cliniques lesprit, la relation Papodbit cardiaque est bien plus
souvent retrouve, les modifications gomtriques du ventri
cule gauche au cours du cycle cardiaque faisant que les relations
volumepression de remplissage gauche sont bien plus nettes que
pour le ventricule droit.
En physiologie, pour rconcilier le fait que les modifications
de Pod ne refltent pas les modifications de VTDVD, nous
devons donc admettre que le remplissage diastolique VD sur
vient en dessous de lunstressed volume VD (volume de nonten
sion). Laugmentation de volume VD lors de la diastole rsulte
alors de modifications de conformation gomtrique de la cavit
ventriculaire, et non dun accroissement de la tension paritale.
Ceci implique donc quen conditions normales (cestdire en
labsence dhypervolmie manifeste) : 1) la prcharge VD est
indpendante du VTDVD; 2) la force djection VD est ind
pendante du volume et de la pression tldiastolique VD.
Cette grande compliance ventriculaire droite pourrait tre trs
utile car elle autorise, par exemple lors de la respiration, que des
modifications aigus assez importantes du retour veineux sys
tmique puissent saccompagner de modifications proportion
nelles instantanes du volume djection systolique ventriculaire
droit. Lors dune inspiration spontane, le gradient de pression
motrice pour le retour veineux augmente notablement (par baisse
de la pression pleurale et donc de la pression auriculaire), ce qui
saccompagne dune augmentation nette du volume ventriculaire
droit tldiastolique. En physiologie, du fait de sa grande com
pliance, le VD peut facilement saccommoder de cette augmen
tation importante de VTDVD induite par linspiration. Le VD
augmente instantanment son volume djection de manire
proportionnelle, sans augmentation significative de sa pression de
remplissage, en rponse laugmentation inspiratoire du retour
veineux. Une augmentation significative des pressions de remplis
sage secondaires laugmentation inspiratoire du retour veineux
est ainsi vite.
-

Si la pression externe (Ppe ou Pext) tait nulle, alors la Podil


pourrait tre utilise comme index de prcharge selon les relations
pressionvolume ventriculaire droits. Cette relation pression
volume comporte une partie initiale compliante pour laquelle
des modifications de volume surviennent malgr des modifica
tions modestes de pression, et une seconde partie pour laquelle,
des volumes plus levs, des mmes modifications de volume
conduisent des augmentations notables de pression. Pour
estimer la prcharge VD partir dune mesure de Pod, on doit
tenter dapprcier la place du patient dans sa relation pression
volume individuelle. Des controverses persistent quant au degr
de contrainte pricardique exerce sur le cur dans des condi
tions physiologiques [9]. Certains auteurs utilisant des ballon
nets flexibles gonfls lair ont mesur une pression pricardique
(Ppe) de lordre de 1/3 2/3 de la Podil, ce qui implique que
cette dernire pression peut tre utilise comme un indice raison
nable de la prcharge. Dautres, utilisant des ballonnets remplis
de liquide, ont trouv des valeurs de Ppe quasiment gales la
Podil, ce qui suggre quen physiologie le VD opre des pres
sions transmurales trs faibles. En suivant ce raisonnement, cest
plus la tension lastique du pricarde que la rigidit intrinsque
du cur droit qui limite le remplissage ventriculaire. Ds lors, la
relation de FrankStarling, pour laquelle une augmentation de
volume tldiastolique conduit une augmentation du volume
djection systolique, ne serait normalement pas significative pour
le cur droit.
INFLUENCE DE LA VENTILATION

Dans des conditions physiologiques thorax ferm, les poumons


sont directement en contact avec la surface pricardique, pro
duisant une pression de surface pleurale sur le cur qui sajoute
la contrainte produite par le pricarde, pour reprsenter la
contrainte totale externe applique sur le cur. La mesure de
la pression pricardique inclut donc la contrainte pulmonaire
(influenant la pression pleurale extrapricardique), tandis que
la composante purement pricardique de la contrainte cardiaque
peut tre apprcie par la mesure de la pression transpricardique
(pression intrapricardique moins pression extrapricardique).
Llvation de pression pleurale (Ppl) lors de la ventilation
assiste (VA) en pression positive est transmise loreillette
droite, augmentant sa pression intraluminale (Podil, ou pres
sion dopposition au retour veineux), mais diminuant sa pres
sion transmurale (Podtm). La Podtm (= Podil Ppl), pression
de distension cardiaque, est corrle au volume auriculaire droit,
qui nous lavons vu, est la vritable estimation de la prcharge. Ce
concept permet de comprendre le paradoxe apparent des effets de
la VA sur le dbit cardiaque si lon ne considre que la pression
intraluminale. En effet, lors de la VA, le dbit cardiaque baisse
habituellement alors que la Podil slve, apparemment en contra
diction avec la loi de Starling. En fait, la pression intrathoracique
slve galement, conduisant une baisse de la Podtm. Ds lors, la
baisse de dbit cardiaque observe lors de la VA seffectue confor
mment la loi de Starling par diminution de prcharge (cest
dire de Podtm), alors que la Podil est plus grande [10]. Au cours
de la VA, llvation de pression intrathoracique est transmise
loreillette droite au prorata du niveau de compliance pulmonaire,
expliquant le plus faible retentissement hmodynamique pour
de mmes niveaux de PEEP appliqus en cas de diminution de
la compliance pulmonaire comme lors du syndrome de dtresse
respiratoire aigu ou de valvulopathie mitrale. En pratique, ce

P H YSI O LO G I E C A R D I OVA SC UL A IRE

mcanisme est dautant plus important prendre en compte que


le sujet a une compliance pulmonaire normale, que la capacitance
veineuse est accrue par de nombreux agents anesthsiques, et que
ladaptation rflexe est rduite.
Laugmentation de volume pulmonaire induite par la venti
lation mcanique est susceptible de diminuer le retour veineux
par compression cardiaque directe (interdpendance cardio
pulmonaire) [11]. Diffrentes tudes mesurant les pressions
pricardiques de surface ou les pressions intraventriculaires iso
volumiques ont ainsi pu montrer que les poumons pouvaient
exercer une contrainte directe sur les cavits cardiaques ind
pendamment de modifications de pression pleurale [11]. Dans
la situation dune ventilation en PEEP, la contrainte exerce par
un volume pulmonaire accru devient mme progressivement plus
importante que la contrainte pricardique [12]. La compression
directe des cavits cardiaques secondaire cette augmentation
de volume pulmonaire va tendre diminuer la prcharge. Cette
compression aura, en termes de remplissage cardiaque, un reten
tissement plus important sur les oreillettes que sur les ventricules.
Ceci suggre que laugmentation de volume pulmonaire lors de la
ventilation en PEEP ninduise pas de tamponnade gazeuse
stricto sensu, o laugmentation de pression est homogne autour
des cavits cardiaques [13], mais se rapproche plus de ce qui est
observ en cas de pricardite constrictive avec une contrainte
pouvant prsenter des inhomognits rgionales.

Inotropisme (lastance ventriculaire systolique)

Llastance est une description quantitative de la dpendance


entre la pression ventriculaire et son volume au cours de la systole
[14]. Llastance ventriculaire reflte le processus de contraction
active, qui dpend du temps. Llastance augmente progressive
ment lors de la systole, atteint un pic tlsystolique, et retourne
sa valeur initiale aprs la fin de ljection. Cette lastance ventri
culaire, et particulirement en tlsystole, est un paramtre rela
tivement indpendant des conditions de charge, et satisfait aux
critres dun index de contractilit ventriculaire [14].

Figure 1-10
-

Boucle pression-volume ventriculaire.

13

lchelon dun ventricule au cours du cycle cardiaque, la


mesure simultane de la pression et du volume ventriculaire (par
un cathter conductance) au cours du cycle cardiaque permet
de construire une boucle pressionvolume (Figure110). En tout
dbut de diastole, partant dun point correspondant au volume
tlsystolique (VTS), le remplissage ventriculaire diastolique va
se faire en suivant la courbe dlastance diastolique ventriculaire
avec une grande augmentation de volume depuis le VTS jusquau
volume tldiastolique (VTD), correspondant alors une faible
pression ventriculaire tldiastolique (PTD). partir de ce point
PTDVTD, survient la contraction isovolumtrique (CIV), o la
pression VG augmente mme volume. Lorsque cette pression
devient suprieure la pression diastolique aortique, ljection
ventriculaire survient (diminution du volume ventriculaire). la
fin de ljection (volume tlsystolique, VTS), la pression corres
pondante est la pression tlsystolique (PTS), avec fermeture des
valves aortiques. Le VG va alors se relaxer avec baisse de la pres
sion mme volume (relaxation isovolumtrique, RIV).
Lorsque ces mesures sont effectues aprs avoir fait exprimen
talement varier la prcharge (modifications du VTD induites par
des occlusions transitoires de la veine cave infrieure par gonfle
ment dun ballonnet) en gardant constants postcharge et inotro
pisme, on observe que tous les points de la relation PTSVTS vont
saligner sur une mme droite. Cette relation est approximative
ment linaire, avec une pente reprsentant llastance ventricu
laire gauche maximale (Emax) [14]. Daprs ce schma thorique,
le cur peut tre considr comme une cavit caractrise par une
lastance variant avec le temps (Figure111). Le pic dlastance
maximale (Emax) tlsystolique, estim partir de la pente de la
relation pressionvolume tlsystolique, reprsente un index de
contractilit.
On peut conceptuellement imaginer que la dtermination de
llastance dun cur un instant donn est difficile car elle varie
avec le temps (au cours du cycle cardiaque). la diffrence dune
structure inerte comme un ballon de latex souple (qui va garder
une lastance faible cestdire une grande compliance au
cours du temps), ou dun tuyau darrosage plus rigide, llastance
dun ventricule sera: 1) faible en diastole (le VG tant relative
ment distensible, des modifications relativement importantes
de volume observes depuis le VTS jusquau VTD se font sans

Figure 1-11 lastances ventriculaire (ligne bleue) et auriculaire (ligne


marron) en fonction du temps. Les lastances sont donnes en units
arbitraires.

14

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grandes modifications des pressions intraventriculaires entre la


proto et la tldiastole); et 2) leve en systole (correspondant
llastance maximale Emax), puisqu ce moment le ventricule est
une structure relativement rigide avec une pression leve (PTS)
pour un volume relativement faible (VTS). la diffrence dune
structure inerte donc, llastance ventriculaire varie avec le temps
de manire cyclique entre la diastole et la systole. Si lon pouvait
reprsenter lvolution de llastance ventriculaire en fonction
du temps, nous obtiendrions des modifications cycliques avec
une courbe dallure sinusode (voir Figure 111). Llastance,
faible en diastole, augmenterait progressivement en systole lors
de la contraction, atteindrait un pic (correspondant llastance
maximale Emax), puis reviendrait sa valeur dlastance dias
tolique lors de la relaxation ventriculaire. On comprend sur un
tel schma pourquoi llastance maximale est un indice inotrope
puisquelle correspond la rigidit maximale que peut avoir
un ventricule.
En cas dinsuffisance ventriculaire, la pente Emax est dvie
vers la droite. Pour maintenir un mme volume djection sys
tolique (VES = VTD VTS), ce ventricule insuffisant devra
donc augmenter sa prcharge. Il est schmatiquement possible
(Figure 112) de comparer les boucles pressionvolume ventri
culaire gauches dun ventricule normal (partie gauche) et insuffi
sant (partie droite). Si lon analyse leurs rponses respectives, on
se rend compte, en accord avec la loi de Starling, que du fait des
pentes Emax diffrentes, une mme modification de prcharge
(induite par un remplissage vasculaire ou au contraire par un trai
tement diurtique ou vasodilatateur), entranera des modifica
tions quantitativement beaucoup plus importantes en termes de
volume djection systolique rsultant sur un VG normal que sur
un VG insuffisant du fait des pentes Emax diffrentes.

Post-charge

Pour des niveaux de contractilit et de prcharge donns, la post


charge est un dterminant important du dbit cardiaque (Qc).
Le degr de raccourcissement des fibres myocardiques (et donc
le volume djection systolique correspondant) sont inversement
proportionnels la postcharge ventriculaire. Cette relation est
influence par ltat inotrope, avec une relation plus abrupte en
cas dinsuffisance cardiaque, cestdire avec une baisse plus mar
que du volume djection systolique (VES) face une augmenta
tion de postcharge donne [15, 16].
Une famille de courbes de fonction ventriculaires peut tre
dcrite entre la postcharge et le VES, de manire similaire aux
courbes de fonction ventriculaire de Sarnoff entre la prcharge

et le dbit cardiaque. Si un VG normal est relativement insen


sible aux variations de postcharge, le VG insuffisant verra lui
son VES chuter ds la moindre augmentation de postcharge.
Intuitivement, si lon approxime la postcharge aux rsistances
vasculaires systmiques, ou de manire encore plus simpliste la
pression artrielle, on se rend compte que lors dune augmenta
tion importante de la postcharge telle quelle peut tre ralise
en cas de crise hypertensive, un VG normal puisera dans ses
rserves et pourra maintenir un VES conserv. En revanche,
le VG insuffisant en sera incapable, et le VES sabaissera ds la
moindre augmentation de postcharge.
Ce comportement diffrent face une augmentation de post
charge permet de comprendre la diffrence de rponse un trai
tement vasodilatateur artriel. Selon la loi dOhm, la pression
artrielle est gale au produit du dbit cardiaque et des rsis
tances artrielles systmiques, ou P = QR. Ladministration dun
vasodilatateur artriel va abaisser les rsistances artrielles syst
miques, ce qui, sur un VG normal, ne va pas modifier de manire
notable le dbit cardiaque, et abaissera donc la pression artrielle.
En revanche, dans le cas dun VG insuffisant, cette mme baisse
de rsistances saccompagne dune augmentation du dbit car
diaque, et la pression artrielle sera maintenue. Cette proprit
est la base du traitement de linsuffisance cardiaque par les vaso
dilatateurs artriels.
Sur un plan plus fondamental, la postcharge ventriculaire
gauche reprsente lensemble des mcanismes qui sopposent
ljection du ventricule. Cette impdance aortique est une com
binaison de paramtres dlastance, de rsistance et dinertance,
et doit tre envisage en association avec les paramtres artriels
correspondants. En effet, le ventricule ne doit pas tre considr
en termes isols en ngligeant la circulation priphrique. Laorte
et la circulation artrielle constituent la contrainte externe impo
se au ventricule et la charge hydraulique oppose au ventricule
ne se limite pas la seule rsistance. Limpdance aortique dcrit
les relations instantanes entre la pression aortique et le dbit, et
est une description hmodynamique plus complte qui inclut
la fois la charge pulsatile et la charge non pulsatile. Limpdance
aortique est calcule en dcomposant les ondes de pression et de
dbit en leurs composantes sinusodes (harmoniques) par trans
forme de Fourier.
Le ventricule gauche et la circulation artrielle sont relis pour
former un systme biologique coupl dont le comportement est
dtermin par leurs proprits mcaniques propres, cestdire
lastance et rsistance pour le ventricule, et impdance aortique
pour la circulation artrielle. Le ventricule gauche est son tour
influenc par la rsistance, la compliance et linertance du sys
tme artriel. Pour analyser le couplage entre le cur et la cir
culation artrielle, les proprits mcaniques de chaque unit
sont dcrites en termes de pression, volume, dbit, et temps,
permettant de dterminer un point dquilibre. Si limpact des
ondes rflchies doit tre examin, lanalyse du couplage devra
utiliser les valeurs instantanes. Toutefois, dans la plupart des
circonstances cliniques, les valeurs moyennes de pression et de
dbit sont suffisantes pour prdire la rponse des modifications
pharmacologiques.

Couplage ventriculo-artriel
Figure 1-12
-

Emax sujet normal et insuffisant.

En clinique, la comprhension intime des manipulations thra


peutiques de postcharge est moins intuitive que la comprhension
que nous pouvons avoir de la prcharge. Sur un plan fondamental,

P H YSI O LO G I E C A R D I OVA SC UL A IRE

la postcharge (cestdire lassociation de llastance, de la rsis


tance et de linertance) reprsente un lment influenant les pro
prits hmodynamiques ventriculaires gauches. Cependant, la
postcharge peut galement tre considre comme une caract
ristique mcanique de la circulation artrielle: lorsquun volume
djection systolique donn est ject dans la circulation art
rielle, il entrane une augmentation correspondante de la pression
artrielle, au prorata du tonus vasoactif artriel. On peut donc
imaginer pour la circulation artrielle lexistence dune relation
pressionvolume dont la pente reprsente llastance artrielle
(Ea) du systme.
Le ventricule gauche et la circulation artrielle tant runis pen
dant ljection ventriculaire, ils forment un systme biologique
coupl. Le concept de couplage ventriculoartriel dcrit une
telle interaction. Par analogie au couplage entre les courbes de
fonction cardiaque et les courbes de retour veineux, une situation
hmodynamique donne peut tre rsume comme le rsultat
dune interaction entre les paramtres ventriculaires et artriels.
Sunagawa et coll. ont prsent une reprsentation conceptuelle
illustrant cette ide (Figure 113) [17]. Selon le format de la
relation pressionvolume ventriculaire, la pression tlsystolique
(PTS) est utilise comme un indice de la postcharge, pour des
niveaux de prcharge et dinotropisme donns (reprsents res
pectivement par le volume tldiastolique et Emax, llastance
ventriculaire maximale).
Toutefois, du point de vue de la circulation artrielle, PTS sac
crot linairement en fonction du volume djection systolique,
selon une relation dpendant des proprits mcaniques du sys
tme artriel. La pente de cette relation pressionvolume lche
lon vasculaire reprsente Ea, ou lastance du systme artriel. En
incluant cette relation au format de la relation pressionvolume
tlsystolique ventriculaire, un seul couple de point de valeurs de
volume djection systolique et de pression tlsystolique peut tre
dfini pour une situation hmodynamique donne. Ces auteurs

Figure 1-13 Interrelations entre paramtres ventriculaires (Emax


et boucle pression-volume ventriculaire) et Ea (lastance artrielle)
(daprs [32]).
-

15

ont alors propos [17] de rorganiser la pente dlastance artrielle


Ea pour que son origine sur laxe des volumes passe par le point
correspondant au volume tldiastolique. Une telle construc
tion permet de prsenter sur un seul schma la relation pression
volume tlsystolique ventriculaire et llastance artrielle. Dans
le format propos par Sunagawa, le couplage ventriculoart
riel peut ainsi tre dcrit par cette relation. Lintersection de Ea
et de llastance ventriculaire maximale Emax correspond alors
la pression tlsystolique PTS (voir Figure113). Une situation
hmodynamique donne peut alors tre dfinie sur un mme dia
gramme comportant ltat inotrope myocardique (reprsent par
la relation pressionvolume tlsystolique), la prcharge (cest
dire le volume tldiastolique) et la postcharge (ou lastance
artrielle Ea), lintersection dEa et de llastance ventriculaire
maximale Emax tant la pression tlsystolique.

Lusitropie et fonction diastolique


Au plan cellulaire, les phnomnes lis la relaxation (recaptage
du calcium par le rticulum sarcoplasmique) commencent alors
que la phase de contraction, en termes de gnration de force et/
ou de dplacement, nest pas termine. Nanmoins, nous uti
liserons ici la dfinition clinique de la diastole pour voquer les
proprits diastoliques du cur et leur rle dans la contractilit
myocardique. En effet, lorsque lon sintresse aux dterminants
du remplissage ventriculaire et de la relation pressionvolume ven
triculaire, cest lensemble des phnomnes participant la dias
tole clinique, y compris la relaxation, qui doivent tre envisags.
Limportance des proprits diastoliques na cess dtre dve
loppe et a donn naissance au concept de lusitropie qui caract
rise la relaxation myocardique. Cette proccupation se retrouve
en clinique, o les anomalies de la fonction diastolique prcdent
souvent celles de la fonction systolique et peuvent tre respon
sables dune baisse des performances du ventricule. En effet, la
qualit du remplissage diastolique du ventricule gauche dpend
de deux principales proprits: la relaxation, processus actif par
lequel le cur en tant que muscle et en tant que pompe retourne
sa configuration prcontractile, et la compliance, processus passif.
La relaxation ventriculaire gauche comprend la seconde partie de
ljection, la priode de relaxation isovolumique et la phase de rem
plissage rapide. Elle est caractrise par sa dpendance visvis des
conditions de charge. Dans des conditions normales, la relaxation
est acheve la fin du remplissage rapide. Lorsque la relaxation
est acheve, la diastole proprement dite fait appel aux proprits
de distension passive du ventricule gauche caractrises principa
lement par la compliance (dV / dP). Elle intgre la phase de rem
plissage lent et la contraction atriale. La compliance du ventricule
gauche est mesure aprs la relaxation en valuant les modifica
tions de pression survenant pour une augmentation donne du
volume de remplissage du cur. Au cours du remplissage ventri
culaire gauche, la pression intracavitaire augmente physiologique
ment. Cette augmentation est pathologique en cas de remplissage
diastolique anormal, consistant en un dplacement anormal de la
relation pressionvolume, et peut alors entraner lapparition de
signes dinsuffisance cardiaque. Toute lvation des pressions de
remplissage ventriculaires gauches peut entraner, dune part, une
augmentation de la pression auriculaire gauche qui se rpercute
en amont dans la circulation pulmonaire conduisant la dcom
pensation cardiaque congestive, et dautre part, une diminution

16

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

du volume de remplissage avec pour consquence une diminution


du volume djection. Il peut donc y avoir des manifestations din
suffisance cardiaque damont et daval uniquement par atteinte
diastolique, alors que la fonction systolique est normale, cest
dire que la fraction djection ventriculaire gauche est suprieure
ou gale 4550%. Pour la Socit europenne de cardiologie, le
diagnostic dinsuffisance cardiaque diastolique repose sur lexis
tence de signes ou de symptmes dinsuffisance cardiaque conges
tive, de la prsence dune fonction systolique normale value par
une fraction djection ventriculaire gauche suprieure ou gale
4550% avec un diamtre tldiastolique du ventricule gauche
index infrieur 3,2cm/m2, de lexistence de signes vocateurs
dune anomalie de la relaxation, du remplissage ou de la distensi
bilit ventriculaire gauche [18].
Lchocardiographie joue donc un rle crucial dans le diagnos
tic de dysfonction diastolique et dans lvaluation des pressions de
remplissage ventriculaires gauches.
Actuellement, on dnombre 5millions de patients insuffisants
cardiaques aux tatsUnis avec 550 000 nouveaux cas chaque
anne, ce qui reprsente 1,1million dhospitalisations annuelles
et un cot estim 28 milliards de dollars pour la seule anne
2005 [19]. La proportion tenue par linsuffisance cardiaque
fraction djection conserve (ICC) est de lordre de 30 47%
selon les tudes. Fait important, lICC tait associe une morta
lit de 5% 30jours, 16% 6mois, et 22% 1an aprs un pi
sode de dcompensation cardiaque, chiffres comparables ceux
de linsuffisance cardiaque fraction djection diminue (ICD)
[20]. La prvalence des patients diabtiques reprsente 3040%
des patients atteints dune insuffisance cardiaque et 35 % des
patients prsentant une ICC, ceci tant dautant plus frquent
que les patients sont gs puisque 40% dentre eux ont plus de
65ans [20, 21, 22]. En effet, lge, le diabte, lhypertension art
rielle et latteinte coronaire sont quatre vnements conduisant
la dysfonction diastolique puis potentiellement linsuffisance
cardiaque fraction djection conserve [23]. Dans ce contexte,
le diagnostic prcoce par lchographie cardiaque est un lment
diagnostic prcoce dune importance capitale. Dans cette popula
tion de suivi de cohorte sur 4 ans, la prvalence de la dysfonction
diastolique avait augment de 23,8 %, dont 7 % des personnes
ges de plus de 45ans avaient dvelopp une dysfonction dias
tolique pauci ou asymptomatique [23]. Pour les patients de plus
de 65ans de cette tude, le risque de prsenter une dysfonction
diastolique est multipli par trois sur un suivi de 4ans. La dys
fonction diastolique lie lge semble essentiellement lie
lappauvrissement en fibres lastiques tissulaires, quelles soient
myocardiques ou vasculaires, sources dun certain nombre de per
turbations physiopathologiques telles quune atteinte de la voie
de signalisation btaadrnergique [24]. Dans le cadre du diabte,
cest lhyperglycmie par ellemme qui est la source de la dysfonc
tion diastolique qui dbute par une altration de la relaxation pr
coce et aboutit, en labsence dquilibration glycmique stricte,
une insuffisance cardiaque fraction djection conserve (ICC)
ou, plus tardivement, une insuffisance cardiaque mixte systolo
diastolique [25]. La dysfonction diastolique dbute par un simple
trouble de la relaxation et volue vers une dysfonction svre de
type restrictif, le passage dun statut lautre tant aisment rendu
possible notamment par des variations de conditions de charge
[25]. Lincidence de la dysfonction diastolique est trs leve
puisquelle touche plus de 60% des patients diabtiques asymp
tomatiques bien quilibrs, dont 28% dentre eux prsentent une
-

atteinte svre associe des pressions de remplissage ventricu


laires gauches leves [25].
Lhyperglycmie stimule la synthse de produits avancs de fin
de glycosylation (AGE), du relargage dacides gras libres plasma
tiques (FFA), et de la synthse dangiotensine II. Les AGE sont
lorigine dune altration de la matrice extracellulaire par une
altration de son collagne alors que langiotensine II va induire
un processus de remodelage [25]. Laugmentation des rcep
teurs AT1 de langiotensine II va tre lorigine dune augmen
tation de la production de diacylglycrol intracellulaire, source
de production de radicaux libres drivs de loxygne (ROS). Les
ROS activent les protines kinases C et A, respectivement PKC
et PKA. Les AGE vont eux aussi tre lorigine de la formation
de ROS participant lactivation de PKA et PKC et conduisant
au remodelage de la matrice extracellulaire. Dautre part, laug
mentation du catabolisme des rserves de triglycrides stocks
dans le tissu adipeux augmente le taux circulant des FFA qui
correspondent au substrat privilgi dans le cur. Ces anoma
lies induites apparaissent trs prcocement ds la 4e ou 5e anne
dvolution de la maladie. Dans le diabte, du fait de linadqua
tion entre le transport du glucose et son oxydation, la production
dnergie est principalement le fruit de la btaoxydation des FFA
qui saccumulent sous forme dintermdiaires toxiques au sein du
cardiomyocyte et contribuent laltration des performances car
diaques dans le diabte. Enfin, la synthse du facteur de croissance
vasculaire endothlial (VEGF), mdiateur majeur de la novascu
larisation, est diminue dans le diabte, ce qui a pour consquence
de compromettre lhomostasie des microvaisseaux dans le myo
carde, et de faon synergique avec les AGE et langiotensine II,
de favoriser lapoptose des cellules endothliales et des cardio
myocytes [25].
La plupart du temps, la cardiomyopathie diabtique est clini
quement asymptomatique et le diagnostic de dysfonction dias
tolique est fait au cours dune chocardiographie systmatique.
Malgr tout, la dysfonction diastolique peut se manifester clini
quement par une limitation lexercice puis, plus tardivement,
par une symptomatologie dinsuffisance cardiaque [25, 26, 27, 28,
29]. En priode priopratoire, de faibles variations volmiques
vont entraner de grosses variations de pressions de remplissage
ventriculaire en comparaison au sujet sain, amenant une dcom
pensation cardiognique congestive fraction djection conser
ve, et cela dautant plus que les variations de conditions de charge
sont amples (Figure114) [25].
Lchographie cardiaque permet la fois dvaluer les fonctions
systolique et diastolique mais aussi dvaluer les pressions de rem
plissage ventriculaires gauches. Ainsi, des troubles de relaxation
se manifestent par une diminution du pic de vlocit de londe
protodiastolique E en Doppler puls du flux mitral avec un
allongement du temps de dclration TD. Le pic de vlocit de
londe tldiastolique A est quant lui augment selon un rapport
E/A<1 (voir Figure114). Une dysfonction diastolique plus vo
lue se caractrise par une augmentation de londe E avec un TD
rapide ramenant le rapport E/A une valeur suprieure 1 dans le
cas dune dysfonction diastolique de profil pseudonormal ou
suprieur 2 dans le cas dune dysfonction diastolique de profil
restrictif [25].
La manuvre de Valsalva aide faire la diffrence entre une
fonction diastolique normale et une dysfonction diastolique de
profil pseudonormal puisque la diminution de la prcharge
engendre par cette manuvre va entraner une inversion de E/A

P H YSI O LO G I E C A R D I OVA SC UL A IRE

17

Figure 1-14 Comparaison des flux Doppler


pulss mitraux et tissulaires lanneau selon
la courbe pression (LVTDP) - volume (LVTDV)
entre le patient sain et le patient porteur dune
cardiomyopathie diabtique: 1) profil normal ;
2) trouble de relaxation ; 3) profil pseudonormal ; 4) profil restrictif svre. Au Doppler
puls du flux mitral : E, pic de vlocit de
londe protodiastolique ; A, pic de vlocit de
londe tldiastolique. Au Doppler tissulaire
lanneau mitral: e, pic de vlocit de londe
protodiastolique ; a, pic de vlocit de londe
tldiastolique (daprs [2]).

la diffrence de la fonction diastolique normale qui conserve


un rapport E/A suprieur 1 [30, 31]. Ainsi, dans une tude
mene sur 23 patients diabtiques, une dysfonction diastolique
de profil pseudonormal tait dmasque par cette technique
dans prs de 30% des cas [25]. Dans ce contexte, lassociation du
Doppler puls tissulaire lanneau mitral avec le Doppler puls
du flux mitral est extrmement utile pour caractriser la fois la
dysfonction diastolique et valuer les pressions de remplissage
ventriculaires gauches. En effet, le rapport du pic de vlocit de
londe protodiastolique e lanneau mitral rapport au pic
de vlocit de londe tldiastolique a est trs en faveur dune
dysfonction diastolique lorsquil est infrieur 1. Le rapport
E/e suprieur 10 en ventilation spontane ou suprieur 7,5
en ventilation assiste est trs en faveur dune lvation des pres
sions de remplissage ventriculaires gauches [31, 32, 33]. Dautres
moyens dvaluation tels que le flux veineux pulmonaire et la
vitesse de propagation du flux de remplissage ventriculaire gauche
en Doppler puls couleur vont permettre dvaluer la fonction
diastolique [31, 33].

Systmes impliqus dans


la rgulation de la pression
artrielle
Plusieurs systmes neurohumoraux jouent un rle majeur dans
le contrle des conditions de charge et des performances de la
pompe cardiaque. Un contrle court terme module la contrac
tilit intrinsque du ventricule gauche et surtout le tonus du
contenant , cestdire de lensemble du systme vascu
laire. Le tonus du systme vasculaire rsistif et capacitif dpend
en grande partie du degr de contraction des fibres musculaires
lisses, cibles privilgies des neurohormones de ces systmes. Le
systme rnineangiotensine (SRA) et le systme sympathique
sont les deux principales boucles de rgulation assurant lqui
libre cardiovasculaire: ils sont tous deux impliqus dans les mca
nismes dadaptation mis en jeu face toutes les perturbations de
-

lquilibre tensionnel. En effet, ils ont comme effecteur terminal


les myocytes cardiaques et les cellules musculaires lisses des parois
vasculaires. Ces deux systmes participent ainsi au maintien de la
pression artrielle et sont donc largement sollicits dans le cadre
de la priode priopratoire pour permettre lorganisme de
limiter les contraintes hmodynamiques imposes par lanesth
sie, les stimuli chirurgicaux et le saignement peropratoire.

Systme rnine-angiotensine (SRA) [34]


Le SRA est puissamment activ par toute baisse de la pression
artrielle. Leffecteur de ce systme est langiotensine II, peptide
actif de 8 acides amins, qui agit au niveau de rcepteurs situs sur
les cellules musculaires lisses et les myocytes cardiaques.
Lactivation du SRA met en jeu une cascade de ractions par
tir de 3 protines : la rnine, langiotensinogne et lenzyme de
conversion. La rnine, stocke dans les granules des cellules myo
pithliales des artrioles affrentes au glomrule, est scrte en
rponse divers stimuli: diminution de la pression de perfusion
au niveau de lartre rnale, baisse de la charge en sel du nphron
distal au niveau de la macula densa, stimulation du systme
btaadrnergique.
Pendant de nombreuses annes, le SRA a t considr essen
tiellement comme un systme endocrine, dans lequel la rnine
libre dans la circulation gnrale assurait la formation dangio
tensine dans le plasma. Il est actuellement parfaitement dmontr
que paralllement un systme circulant dans lequel les angioten
sines sont formes dans le sang, il existe une production tissulaire
locale dangiotensine au niveau de plusieurs tissus dont les vais
seaux sanguins et le rein.
Dans la vision classique du SRA endocrine (ou circulant), la
rnine dveloppait son activit enzymatique sur langiotensino
gne circulant secrt par le foie et gnrait langiotensineI, trans
forme en angiotensine II par lenzyme de conversion endothlial.
Dans le cadre du SRA tissulaire, langiotensinogne provient
soit dune synthse locale tissulaire, soit du passage dangioten
sinogne hpatique du sang vers la cellule tissulaire. La rnine,

18

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

ou une enzyme rninelike produite localement, assure la trans


formation dangiotensinogne en angiotensine I. Cest alors une
enzyme de conversion synthtise au niveau du tissu qui aboutit
la formation dangiotensine II.
Langiotensine II majore de faon rapide et efficace la pression
artrielle par plusieurs effets directs et indirects. Les effets directs
correspondent laugmentation du tonus de lensemble du sys
tme vasculaire en agissant sur les fibres musculaires lisses qui sont
une de ses cibles privilgies. Elle induit ainsi une puissante vaso
constriction qui touche tous les territoires artriels y compris le
territoire coronaire et augmente la prcharge par la vasoconstric
tion du systme veineux capacitif.
De manire indirecte, langiotensine II a un effet facilitateur
prsynaptique, augmentant la libration de la noradrnaline des
granules de stockage et en diminuant son recaptage. Le SRA
potentialise donc les effets vasoconstricteurs dune stimulation
sympathique.
Enfin, langiotensine II induit une rtention hydrosode la
fois par son action sur la scrtion daldostrone et par un effet
direct sur diffrents composants du nphron. Llvation du
sodium intracellulaire majore les effets directs de langiotensineII
sur les conditions de charge ventriculaire gauche. ces effets indi
rects de langiotensine II sajoutent ceux de la vasopressine qui
majorent la vasoconstriction et la volmie.

Rgulation de la pression artrielle


par le systme neurovgtatif [34]
Le maintien dune pression artrielle autour dune valeur phy
siologique prtablie fait intervenir de nombreux mcanismes
rflexes neurohormonaux, dont le plus important est le systme
des barorflexes cardiopulmonaires (dits basse pression) et des
barorflexes sinocarotidiens et aortiques (dits haute pression ou
artriels). Ces systmes barorflexes jouent un rle essentiel dans
le contrle de la vasomotricit de la circulation systmique et des
circulations rgionales.
Ces deux arcs rflexes ne diffrent que par lorigine de leurs
affrences. Les centres et les effrences sont communs et leur
fonctionnement est complmentaire. Les barorflexes art
riels sont stimuls par des variations de la pression artrielle.
Habituellement les barorcepteurs sinocarotidiens et aortiques
diffrent par leur seuil de stimulation (62mmHg pour le sinus
carotidien, 95 mmHg pour la crosse aortique), leur sensibilit
(plus grande pour les barorcepteurs sinocarotidiens) et la nature
du stimulus (le caractre pulsatile de la pression applique sur la
paroi vasculaire est plus important au niveau carotidien quau
niveau aortique, plus sensible la pression moyenne).
Les barorcepteurs basse pression, ou cardiopulmonaires, sont
constitus de terminaisons nerveuses mcanosensibles situes
dans les quatre cavits cardiaques, la veine cave, les artres pul
monaires et les poumons. Ces barorcepteurs cardiopulmonaires
sont sensibles aux modifications de la pression au sein de ces dif
frentes structures. Au niveau de la crosse aortique et du sinus
carotidien, les fibres nerveuses empruntent le trajet du nerf pneu
mogastrique et du nerf glossopharyngien. Les affrences prove
nant des barorflexes cardiopulmonaires empruntent le trajet du
pneumogastrique. Toutes ces affrences, que ce soient celles des
barorcepteurs haute ou basse pression, font relais au niveau
-

du noyau du tractus solitaire (NTS) bulbaire. Le NTS reoit, en


plus des affrences des barorflexes artriels et cardiopulmonaires,
des influx hypothalamiques suprabulbaires.
Les systmes barorflexes artriels et cardiopulmonaires
exercent en permanence un tonus inhibiteur sur les effrences
sympathiques par lintermdiaire du noyau du NTS. En effet,
chez un sujet au repos, le NTS reoit en permanence des influx
nerveux en provenance des barorcepteurs. Cette stimulation
du NTS active son tour les noyaux bulbaires parasympathiques
(le noyau ambigu et le noyau moteur du vague) et dautre part
inhibe les noyaux bulbaires sympathiques (centre vasomoteur).
Les effrences parasympathiques sont directes, bulbocardiaques,
vhicules par le nerf vague. Les neurones prganglionnaires sym
pathiques descendent au niveau de la corne latrale de la moelle
(tractus intermediolateralis). Leurs axones cheminent dans la
racine antrieure jusqu la synapse ganglionnaire au niveau de
la chane sympathique paravertbrale, puis les neurones postgan
glionnaires se projettent sur le cur et les vaisseaux.
Lors dune baisse de la pression artrielle, il se produit une dsac
tivation des barorcepteurs provoquant une diminution du trafic
nerveux affrent destin au NTS. Ce dernier est donc moins sti
mul et par consquent lactivation des noyaux parasympathiques
quil induisait est moindre avec une leve de linhibition exerce
sur les noyaux sympathiques. Il en rsulte une augmentation de
lactivit sympathique (augmentation de linotropisme, du chrono
tropisme, vasoconstriction artrielle et veineuse et stimulation du
systme rnineangiotensine) et diminution du tonus vagal (tachy
cardie) qui tentent de corriger la variation tensionnelle. Pour des
niveaux de dpression audel de 20mmHg, les pressions de rem
plissage cardiaque et la pression artrielle systmique pulse sont
diminues et les barorcepteurs artriels comme les barorcepteurs
cardiopulmonaires sont simultanment dsactivs. Inversement,
en de de 20mmHg, les pressions de remplissage cardiaque sont
abaisses, mais la pression artrielle systmique est inchange.
ces niveaux, seuls les rcepteurs cardiopulmonaires sont dsactivs,
tandis que les dterminants de lactivit barorflexe artrielle ne
sont pas affects. Labsence de tachycardie, reflet de la dsactiva
tion du barorflexe artriel, en est la preuve. La vasomotricit est le
mcanisme compensateur majeur de lhypotension: vasomotricit
artrielle pour maintenir la pression de perfusion, et veineuse pour
maintenir le remplissage cardiaque. La tachycardie est secondaire et
les variations dinotropisme cardiaque sont ngligeables.
Lorsque des dpressions prolonges et dintensit croissante
sont appliques chez le sujet sain ltat dveil, une situation
dhypovolmie progressive est cre. La dsactivation prolonge
des barorflexes entrane des variations dissocies des circulations
rgionales [7]:
Le contrle rflexe de la vasomotricit musculocutane est
principalement sous la dpendance des barorcepteurs cardiopul
monaires. Les dbits cutan et musculaire sont simultanment
affects par la stimulation rflexe des effrences sympathiques ;
cependant, la circulation cutane est trs dpendante des phno
mnes de thermorgulation.
Le contrle rflexe de la vasomotricit splanchnique est sous
la dpendance complmentaire des barorflexes haute et basse
pressions. La vasoconstriction splanchnique est largement dori
gine neurognique adrnergique. Le rle de langiotensine et de
la vasopressine ne devient prpondrant que lors des situations de
tonus sympathique faible ou au cours des rgimes dsods. Si les
rsistances splanchniques sont une contribution significative aux

P H YSI O LO G I E C A R D I OVA SC UL A IRE

rsistances vasculaires systmiques totales, limportance du sys


tme splanchnique est surtout lie sa capacit, 20% du volume
sanguin circulant.
Le contrle rflexe de la circulation rnale est galement
complexe. Alors que llvation du tonus sympathique vaso
constricte les vaisseaux musculocutans et splanchniques lors de
la dsactivation slective des barorcepteurs cardiopulmonaires,
la prservation du dbit sanguin rnal est probablement le fait
de mcanismes hormonaux locaux (prostaglandines) ou myo
gniques. Seule la dsactivation simultane des barorcepteurs
haute et basse pressions induit une vasoconstriction rnale.
Laugmentation progressive du dbit de filtration glomrulaire et
de la fraction de filtration sont sous la dpendance SRA: langio
tensineII entrane une vasoconstriction prfrentielle des artres
rnales effrentes qui maintient ou augmente le dbit de filtra
tion glomrulaire par augmentation de la pression de filtration; la
rduction du dbit sanguin rnal et la fraction de filtration leve
favorisent la rtention sode en rduisant les apports sods au rein
et en augmentant la pression osmotique pritubulaire.

Hypothalamus
Lhypothalamus est la structure suprabulbaire qui joue le rle
modulateur le plus important dans les arcs rflexes. Il intgre de
plus des stimuli motionnels et des profils comportementaux.
Lhypothalamus postrieur a un rle excitateur : sa stimulation
entrane une hypertension artrielle avec tachycardie, vasocons
triction artrielle intestinale, cutane et rnale, veinoconstriction
splanchnique, mais vasodilatation musculaire squelettique choli
nergique. Ces effets sont lis une stimulation directe des neurones
prganglionnaires du sympathique et une influence inhibitrice sur
le NTS. Lhypothalamus antrieur a un rle inhibiteur: sa stimula
tion entrane une bradycardie et une vasodilatation lies une sti
mulation du NTS et des noyaux ambigu et moteur du vague.

Circulation coronaire
La circulation coronaire est unique en ce sens quelle perfuse lor
gane gnrant sa propre pression de perfusion. Les dterminants
principaux du dbit sanguin coronaire sont:
la pression dentre (pression aortique);
la pression myocardique extravasculaire (approxime comme
gale la pression intracavitaire ventriculaire droite ou gauche);
le mtabolisme myocardique;
le contrle nerveux, avec en particulier intervention du sys
tme nerveux sympathique.
Les rsistances coronaires peuvent tre dcomposes en trois l
ments agissant diffremment pendant la systole et la diastole: R1
reprsente la rsistance minimale lie la viscosit dun lit vasculaire
coronaire en situation de vasodilatation complte durant la dias
tole. Cette composante nest alors que le fait des caractristiques
gomtriques de la circulation coronaire. R2 reprsente la rsistance
soumise autorgulation, influence par le tonus vasomoteur des
vaisseaux coronaires. Lautorgulation dun territoire vasculaire est
dfinie comme la possibilit pour le lit vasculaire de pouvoir modi
fier son statut vasoactif en rponse des modifications de pression
de perfusion afin de maintenir le dbit sanguin. En de ou audel
de certaines limites de pression, le dbit devient alors linairement
-

19

corrl la pression. La plage de pression correspondant un dbit


sanguin constant reprsente le gain de cette autorgulation. Ce gain
est important pour les circulations crbrales, coronaires et rnales.
Enfin, il faut se rappeler que le systme sympathique, quelle que soit
lorigine de sa stimulation, modifie les limites de lautorgulation,
cet effet tant particulirement important dans les situations aigus
de stress. R3 est la rsistance compressive lie la compression
des vaisseaux par la pression tissulaire intramyocardique. R3 est
minimale pendant la diastole et importante pendant la systole ven
triculaire. On comprend ds lors que la physiologie de la circulation
coronaire et lallure morphologique qualitative des courbes de dbit
coronaire droit et gauche soient diffrentes pour le ventricule droit
et le ventricule gauche, le myocarde ventriculaire gauche entranant
une plus grande compression de la circulation intramyocardique
pendant la systole.
Si la pression de perfusion coronaire est considre comme
tant gale la diffrence entre la pression aortique (Pao) et la
pression du sinus coronaire (Psc), le dbit coronaire (Qcor) sera:
Qcor = (PaoPsc)/(R1+R2+R3)
Daprs cette quation, le dbit coronaire gauche sera maximal
en diastole, priode pendant laquelle R3 est basse, et minimal en
systole. Le dbit coronaire droit a lui des variations systolodiasto
liques de moindre amplitude, sa masse ventriculaire, et donc R3
tant plus faible.
Une autre faon dapprhender la circulation coronaire est dima
giner le dbit coronaire comme directement gouvern par les modi
fications de pression vasculaire entrante (cestdire la pression
artrielle) et de pression vasculaire de sortie (cestdire la pression
intramyocardique, approxime par la pression intraventriculaire).
On se trouve donc dans la situation dun effet de cascade vascu
laire, ou waterfall (ou effet de rsistance de Starling), popularis
en clinique par West [6] selon la description des zones vasculaires
pulmonaires. Cette thorie prend en compte la pression externe
dun organe (pression tissulaire, extravasculaire), comme possible
dterminant de sa pression de perfusion. Quand cette pression
externe est suprieure la pression veineuse de sortie, le vaisseau est
collab. Pour un mme niveau de pression externe extravasculaire,
une augmentation progressive de la pression entrante (pression
artrielle) peut rouvrir des lits capillaires initialement ferms (ph
nomne de recrutement), sans grande modification des rsistances
vasculaires. Ce concept, directement applicable la circulation
coronaire, explique les modifications qualitatives de dbit coro
naire observes au cours du cycle cardiaque.
Ces particularits de la circulation coronaire ont une implica
tion directe au vu du concept de pression de sortie de la circulation
coronaire, initialement prsume gale la pression du sinus coro
naire, ou en clinique la pression auriculaire droite. Les hypothses
initiales concernant la circulation coronaire taient que le dbit
coronaire gauche pouvait tre rduit lors dune baisse de la pression
aortique, alors quune modification de la pression de sortie tait le
mcanisme prdominant pour le dbit coronaire droit. Plus rcem
ment, le concept de pression dbit nul (zero-flow pressure ou PZF)
[35], bas sur lobservation que Qcor cesse pour une pression bien
plus leve que la pression auriculaire droite (jusqu 40mmHg),
a considrablement modifi notre comprhension des rsistances
vasculaires coronaires. titre dexemple, diffrents effets sur Qcor
ont t dcrits lors de la ventilation mcanique. Qcor est le plus
souvent abaiss par baisse de la pression artrielle, tandis que laug
mentation de pression cardiaque externe induite par la ventilation
augmente la pression du sinus coronaire. Cependant, la PEEP peut

20

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

galement avoir des effets bnfiques avec baisse de la postcharge


ventriculaire gauche, de la contrainte paritale ventriculaire gauche,
et donc de la demande mtabolique myocardique. Les interactions
complexes entre les diffrents effets cardiaques de la ventilation
peuvent donc expliquer les rsultats parfois apparemment contra
dictoires rapports dans la littrature.
Dans un modle animal, Chilian et Marcus [36] ont dmontr
grce une technique Doppler puls le rle important de la pres
sion intramyocardique extravasculaire sur le dbit myocardique
phasique systolodiastolique. Ces forces intramyocardiques sont le
principal dterminant de la perfusion myocardique et de sa distri
bution entre picarde et endocarde. En cas daugmentation de ces
forces intramyocardiques, une ischmie sousendocardique peut
survenir. Le diagnostic prcoce et le traitement dune ischmie
myocardique sont essentiels, particulirement lors de la priode
priopratoire tant donn le risque de ncrose myocardique.
Le diagnostic dischmie myocardique peut tre difficile du fait
dun nombre lev dpisodes dischmie silencieuse, lhypo
tension artrielle pouvant en tre le seul signe. Buffington [37]
a propos dutiliser le rapport de la pression artrielle moyenne
divis par la frquence cardiaque (PAM/Fc) comme indice de
la perfusion sousendocardique. Bien que cet indice ne soit pas
formellement valid par des tudes cliniques, le maintien de ce
rapport audessus de 1 (cestdire avec un chiffre de PAM en
mmHg suprieur au chiffre de la Fc) pourrait tre utilis comme
un outil simple et facile dutilisation. Il permettrait de sassurer
dune pression de perfusion coronaire satisfaisante (PAM) tout
en gardant un contrle de la frquence cardiaque, dterminant
important de la consommation doxygne du myocarde.

Conclusion
Le systme cardiovasculaire est un tout dont chaque lment
doit tre abord comme une pice de ldifice. Ce systme, en
recherche permanent dquilibre, peut tre dstabilis par une
pathologie aigu et/ou chronique, un changement de conditions
de charge ou encore du fait de limpact dun agent mdicamenteux
en priode priopratoire. La connaissance de la physiopatholo
gie du systme cardiovasculaire est une condition indispensable
une prise en charge optimale de lopr par comprhension du
ou des mcanismes principaux de rupture dquilibre du systme
cardiovasculaire, ce qui guidera de manire directe et raisonne la
thrapeutique entreprendre.
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PHYSIOLOGIE RESPIRATOIRE
Sbastien CAMPION et Mathieu RAUX

La respiration dfinit lutilisation par les mitochondries des


processus doxydation comme source de production dnergie.
Lapport doxygne (O2) aux cellules et llimination du dioxyde
de carbone (CO2) sont sous la dpendance dune interface entre
le milieu extrieur et le milieu intrieur (les poumons) et dun
transporteur jusquaux tissus cibles (le dbit cardiaque, et sagissant de loxygne, de lhmoglobine). La ventilation dfinit les
mouvements cycliques dair dans lchangeur pulmonaire.
Nous tudierons successivement comment la structure du poumon lui permet dassurer sa fonction, puis comment la mcanique
ventilatoire permet de faire parvenir de lair frais depuis le milieu
extrieur jusque dans les alvoles. Par le suite, nous verrons comment se font les changes gazeux permettant dassurer la respiration cellulaire et pour finir, nous parlerons des mcanismes qui
permettent de contrler la ventilation et de ladapter en fonction
des besoins en oxygne de lorganisme.

Anatomie et structure
de lappareil respiratoire
Cage thoracique et poumon
Les poumons sont contenus dans la cage thoracique, dlimite
en avant par le sternum, latralement par les ctes et les muscles
intercostaux, en arrire par le rachis thoracique (ou dorsal) et en
bas par le diaphragme.
Le poumon droit est compos de trois lobes: suprieur, moyen
et infrieur, tandis que le poumon gauche est compos de deux
lobes: suprieur et infrieur. Le poumon est accol la paroi thoracique par lintermdiaire dune sreuse, la plvre, dont le feuillet
parital (contre la paroi thoracique) et le feuillet viscral (contre
le poumon) forment un espace virtuel o rgne une pression ngative denviron -5 cmH2O. Cette dpression pleurale permet de
maintenir le parenchyme pulmonaire contre la paroi thoracique
lors du cycle ventilatoire et garantit ainsi que les forces expansives
pulmonaires gnres par la contraction des muscles inspiratoires
seront transmises lensemble du parenchyme.

oropharynx et larynx) et les voies ariennes infrieures, intrathoraciques (trache, bronches).


Les voies ariennes suprieures jouent un rle important dans
la mcanique ventilatoire. En effet, elles se comportent comme
une rsistance de Starling (Figure 2-1), constitue de segments
damont (le nez et le rhinopharynx) et daval (le larynx) rigides,
spars par un segment intermdiaire (oro- et hypopharynx)
collabable. Afin que le dbit inspiratoire ne soit pas limit
par un collapsus de ce segment intermdiaire, la contraction des
muscles dilatateurs qui le composent le rigidifie. Cette contraction des muscles dilatateurs prcde celle des muscles inspiratoires. Elle permet au flux inspiratoire de rencontrer la moindre
rsistance possible lors de son passage travers les voies ariennes
suprieures. La perte de cette action dilatatrice, lie par exemple
ladministration dun hypnotique mme faibles doses ,
entrane une obstruction des voies ariennes dont les ronflements
constituent la manifestation la plus courante. Dans sa forme
paroxystique, cette obstruction peut entraner des apnes obstructives, comme on peut en voir au rveil de lanesthsie.
Larbre bronchique, constituant les voies ariennes infrieures,
est caractris par une division successive des bronches de la
1regnration (les bronches souches droites et gauches), jusqu
la 23egnration que constituent les sacs alvolaires. Dun point
de vue fonctionnel, cet arbre bronchique peut tre divis en deux
parties, selon quelles participent ou non aux changes gazeux :
zone de conduction et zone des changes gazeux.
La zone de conduction commence la 1regnration pour finir
la 16e gnration. On parle de bronches de la 1re la 7egnration puis de bronchioles et de bronchioles terminales la

Voies ariennes
Anatomie des voies ariennes

Les voies ariennes se divisent en deux parties: les voies ariennes


suprieures, ou extrathoraciques (cavit nasale, cavit buccale,
-

Figure 2-1 Reprsentation


suprieures.

schmatique

des

voies

ariennes

P H YSI O L O G I E R E SP I R ATO IRE

16egnration. Cette zone de larbre bronchique ne participe pas


aux changes gazeux et a pour principale fonction de vhiculer
lair inspir entre le milieu extrieur et lalvole. Elle fait partie de
lespace mort anatomique dont le volume est denviron 150mL.
La zone des changes gazeux stend de la 17e la 23e gnration. De la 17e la 19egnration, on parle de bronchioles respiratoires: elles sont caractrises par la prsence de quelques alvoles
sur leur paroi et correspondent une zone de transition. De la 20e
la 22e gnration, on parle de canaux alvolaires, entirement
tapisss dalvoles puis la 23egnration est appele sac alvolaire.
Lunit fonctionnelle constitue par les bronchioles respiratoires,
les canaux alvolaires et les sacs alvolaires issus dune mme
bronchiole terminale est appele lobule primaire ou acinus. Ces
nombreuses divisions assurent une surface dchange alvolaire
importante (environ 100m2) pour un volume restreint.

Histologie bronchique

Les bronches sont constitues de trois tuniques concentriques:


lpithlium respiratoire, le chorion et la paroi, depuis la lumire
bronchique vers la priphrie.
Lpithlium respiratoire est dit pseudostratifi au niveau
trachal, devenant unistratifi au fur et mesure des divisions
bronchiques. Il comprend, entre autres, des cellules ciliaires et
des cellules caliciformes scrtant le liquide de surface des voies
ariennes (anciennement appel mucus). Ces cellules jouent
un rle fondamental dans la clairance mucociliaire et participent
la lutte contre les agressions extrieures en vacuant les particules se dposant sur les bronches par un mcanisme de tapis
roulant remontant le liquide de surface des voies ariennes vers
la glotte o il est dgluti. Ce liquide de surface des voies ariennes
est pour cela constitu de deux phases: la phase SOL, profonde,
sige des battements ciliaires assurant sa remonte, et la phase
GEL, superficielle, sur laquelle adhrent les particules inhales.
Le chorion est constitu dun tissu conjonctif contenant de
nombreuses fibres lastiques et des cellules musculaires lisses et
porte par ailleurs les axes vasculaires. En se contractant, les cellules
musculaires lisses bronchiques, de forme hlicodale, induisent une
bronchoconstriction qui empche la pntration plus en aval des
agents agressifs. Ces cellules musculaires lisses sont sous la dpendance de systmes de rgulation de la bronchomotricit humoraux
et neuronaux. Linnervation se fait par le nerf vague et le systme
nerveux autonome. On distingue trois systmes neuronaux : le
systme nerveux sympathique adrnergique bronchodilatateur, le
systme nerveux parasympathique cholinergique bronchoconstricteur et le systme non adrnergique et non cholinergique (NANC)
bronchoconstricteur et bronchodilatateur [1].
La paroi permet dassurer larchitecture et la rigidit des
bronches. Elle est constitue de cartilage dont lpaisseur diminue
au fur et mesure des divisions pour disparatre aprs la 7egnration: seules les bronches sont donc constitues de cartilage, les
bronchioles en sont dpourvues.

Histologie alvolaire

Les alvoles sont des sacs denviron 200m de diamtre et sont


le sige des changes gazeux. Le contenu alvolaire est spar du
capillaire par la barrire alvolocapillaire, qui est constitue de
trois couches: lpithlium alvolaire, linterstitium (de trs faible
paisseur) et lendothlium, de la lumire alvolaire la lumire
endothliale. Linterstitium peut tre absent dans les zones les
plus fines de la barrire.
-

23

Lpithlium alvolaire se compose de deux types de cellules:


les pneumocytes de typeI qui recouvrent environ 95% de la surface alvolaire et les pneumocytes de typeII qui scrtent le surfactant. Le surfactant est constitu dune phase aqueuse et dune
phase lipidique, formes de phospholipides (dont le dipalmitoyllcithine) et de protines. Il possde une double fonction. Cest
une substance tensio-active qui abaisse la tension superficielle des
alvoles, empchant leur fermeture (favorisant leur ouverture).
Ainsi, elle augmente la distensibilit pulmonaire hauts volumes,
et stabilise le poumon bas volumes, prvenant les atlectasies.
Ce surfactant possde par ailleurs des fonctions de dfense inne
contre les micro-organismes pathognes.
La dfense contre les particules inhales et les micro-organismes
qui auraient chapp aux systmes de dfense damont (seuls ceux
dont le diamtre est infrieur 3m pntrent jusquau poumon
profond) est aussi assure par les cellules dendritiques du parenchyme pulmonaire, par les macrophages alvolaires et par les
pneumocytes de typeII. Les macrophages alvolaires, cellules prsentatrices dantignes, ont un rle central pour induire et rguler
la rponse immunitaire dans lalvole.

Circulation pulmonaire
Anatomie

Lartre pulmonaire nat du ventricule droit, se divise en deux


branches droite et gauche qui pntrent les poumons par le
hile. Les divisions artrielles pulmonaires successives suivent
les bronches jusquaux bronchioles terminales o commence le
rseau capillaire. Les capillaires pulmonaires tapissent les alvoles,
permettant de crer une surface dchange particulirement
importante. La surface capillaire est similaire la surface alvolaire. Ces capillaires contiennent environ 200mL de sang, ce qui
impose que la couche de sang en contact avec lalvole soit trs
mince, et les capillaires de faible diamtre. Puis les petites veines
pulmonaires qui cheminent entre les lobules sanastomosent pour
former les quatre veines pulmonaires qui viendront se drainer
dans loreillette gauche.

Hmodynamique pulmonaire [2]

La circulation pulmonaire est lun des dterminants des changes


gazeux. Cest un systme vasculaire haut dbit (il reoit lintgralit du dbit cardiaque) et basse pression. En effet, les pressions qui y rgnent sont six fois moindres que celles rgnant dans
la circulation systmique. Ainsi, la post-charge du ventricule droit
est faible. Cette circulation pulmonaire se diffrencie par ailleurs
de la circulation systmique par sa capacit rduire la perfusion
des territoires non ventils, dont la pression alvolaire en oxygne
(PaO2) est abaisse, au moyen dun mcanisme appel vasoconstriction pulmonaire hypoxique.
La vascularisation pulmonaire peut tre artificiellement divise en macrocirculation artrielle et veineuse et microcirculation capillaire. La macrocirculation subit des ramifications qui
suivent celles des bronches, avec lesquelles les vaisseaux sont en
relation dans linterstitium. Les parois vasculaires artrielles sont
moins paisses et moins riches en cellules musculaires lisses que les
artres systmiques, en raison des moindres pressions intravasculaires. Trois mcanismes permettent de rduire les pressions vasculaires pulmonaires. Le premier est anatomique, et repose sur les
nombreuses ramifications artrielles pulmonaires, faisant passer

24

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

la surface de section la sortie de lartre pulmonaire de 7cm2


400cm2 au niveau des ramifications terminales. Laugmentation
de la surface de section rduit les rsistances, et donc les pressions.
Le second mcanisme est la distension, reposant sur llasticit
des parois vasculaires pulmonaires. Cette importante lasticit
permet la fois la distension des vaisseaux face une augmentation de dbit (dans le but de limiter laugmentation de pression
dltre pour le cur droit), et dautre part la transformation
dune fraction du dbit pulsatile en un dbit continu dans le capillaire (phnomne de windkessel) [3]. Le dernier mcanisme est le
recrutement qui consiste en louverture des capillaires collabs
(laugmentation du volume du contenant permet dy diminuer
la pression). Dans les pathologies pulmonaires, cette capacit des
capillaires se distendre est altre, engendrant une hypertension
artrielle pulmonaire (HTAP) leffort (lors de laugmentation
du dbit cardiaque) puis au repos mesure que progresse la pathologie sous-jacente. La macrocirculation pulmonaire est soumise
aux forces qui sexercent sur le parenchyme, ainsi la traction exerce par les forces expansives sur les vaisseaux linspiration contribue augmenter leur diamtre et donc diminuer les rsistances.
La microcirculation capillaire se situe au niveau des alvoles.
Elle assure les changes gazeux, mais aussi ceux de diffrents
fluides. Elle est soumise aux variations de pression alvolaire.
Toute augmentation de la pression intrathoracique aura pour
effet daugmenter les rsistances capillaires. Comme la macrocirculation, la microcirculation peut tre le sige dune distension en
cas daugmentation locale ou globale du dbit de perfusion.

Mcanique ventilatoire

Figure 2-2 Reprsentation des principaux volumes pulmonaires.


CPT : capacit pulmonaire totale ; CRF : capacit rsiduelle
fonctionnelle ; VT : volume courant ; VR : volume rsiduel ; VRI :
volume de rserve inspiratoire ; VRE : volume de rserve expiratoire ;
CI : capacit inspiratoire; CV : capacit vitale.

[2]

Nous avons vu que la ventilation dfinissait la mobilisation dun


volume dair depuis le milieu extrieur vers les alvoles, dont lobjectif premier est llimination du CO2. La mcanique ventilatoire sintresse aux contraintes appliques au poumon en termes
de compliance (relation pression-volume) et en termes de rsistance des voies ariennes (relation pression-dbit).

Volumes pulmonaires et concept


de ventilation
Dfinition des principaux volumes pulmonaires

Il existe une grande variabilit interindividuelle des volumes pulmonaires en fonction de la taille, de lge et du sexe ( lexclusion
du poids). Ces volumes pulmonaires peuvent tre diviss en deux
groupes: les volumes dynamiques (mobiliss pendant la ventilation et mesurs par spiromtrie) et les volumes statiques (reprsentant des volumes seuils et mesurs par plthysmographie ou
par des mthodes de dilution lhlium ou lazote). Ils sont
regroups dans la Figure 2-2.
On dfinit les volumes pulmonaires dynamiques suivants:
le volume courant (Vt): volume dair mobilis lors de chaque
inspiration ou expiration au cours de la respiration de repos;
le volume de rserve inspiratoire (VRI): volume supplmentaire, au-dessus du Vt, mobilisable pour une inspiration force;
la capacit inspiratoire (CI): volume total utilisable linspiration tel que CI = Vt + VRI;
le volume de rserve expiratoire (VRE): volume supplmentaire, en dessous du Vt, mobilisable par une expiration force;
-

.
Ve = Vt . FR
Cependant, on a vu prcdemment que les voies ariennes de
conduction ne participaient pas aux changes gazeux, gnrant
un espace mort dont le volume (Vd) est dapproximativement
150 mL. Le volume dair participant rellement aux changes
gazeux correspond donc au volume alvolaire (Va) tel que.Va =
VtVd. On peut donc dfinir la ventilation alvolaire (Va):
Ventilation alvolaire

.
Va = (Vt Vd) . FR

Lespace mort obit une double dfinition: on parle despace


mort anatomique ou despace mort physiologique, tous deux
pratiquement identiques. Lespace mort anatomique se dfinit
morphologiquement et correspond au volume des voies ariennes

P H YSI O L O G I E R E SP I R ATO IRE

25

de conduction. Lespace mort physiologique se dfinit fonctionnellement et correspond au volume dair ne participant pas aux
changes gazeux.

Relation pression/volume
et compliance thoracopulmonaire
Les variations de pression dans lalvole entre linspiration (pression ngative) et lexpiration (pression positive) sont troitement
lies aux variations de volumes pulmonaires. Cette relation entre
variation de pression (P) et variation de volume (V) dfinit
la compliance pulmonaire (C), lie aux proprits lastiques
du poumon, telle que C = V/P. cette compliance pulmonaire sajoute la compliance thoracique, lie aux proprits lastiques de la paroi thoracique, dfinissant ainsi la compliance
thoracopulmonaire.

Proprits lastiques de la paroi thoracique


et compliance thoracique

La paroi thoracique est constitue de structures anatomiques


musculaires et osseuses (les ctes, le sternum et les vertbres thoraciques) aux proprits distinctes.
Les structures musculaires peuvent tre divises en muscles
inspiratoires et expiratoires. Les muscles inspiratoires regroupent
le diaphragme, les muscles intercostaux externes et les muscles
inspiratoires accessoires. Le diaphragme, innerv par le nerf phrnique, constitue le muscle inspiratoire principal. Sa contraction
augmente le volume thoracique en augmentant la dimension
cphalocaudale de la cage thoracique (refoulement vers le bas du
contenu abdominal). Les muscles intercostaux externes, innervs
par les nerfs intercostaux, en se contractant, vont augmenter les
diamtres transverse et antropostrieur du thorax par dplacement des ctes en haut, en avant et latralement. Les muscles inspiratoires accessoires, regroupant les sternoclidomastodiens et
les scalnes, stabilisant la cage thoracique, ne sont mobiliss qu
leffort ou en cas de dtresse respiratoire. Les muscles expiratoires
regroupent les muscles abdominaux et les intercostaux internes.
Ces structures musculaires sont indissociables des structures
osseuses qui confrent la cage thoracique sa rigidit. Ces structures osseuses, qui sont dformes lors de linspiration sous leffet
des contractions des muscles inspiratoires, possdent des proprits lastiques assurant leur retour la position dquilibre (CRF)
de manire passive. Ainsi, elles contribuent lexpiration, expliquant que ce phnomne soit passif lors de la ventilation de repos.
La composante paritale de la courbe pression/volume apparat
sur la Figure 2-3.

Proprits lastiques du parenchyme


pulmonaire et compliance pulmonaire

Les proprits lastiques du parenchyme pulmonaire diffrent de


celles de la paroi thoracique. Llasticit du parenchyme pulmonaire est lie la prsence de fibres lastiques dans linterstitium et
la prsence de surfactant la surface des alvoles. Cette lasticit
permet au poumon dtre extrmement distensible avec une compliance denviron 200mL/cmH2O (linsufflation dun volume de
200mL gnre une pression de 1cmH2O et vice versa).
Le tissu conjonctif contenu dans linterstitium est compos
principalement de collagne et de fibres dlastine. Cette organisation tissulaire applique au parenchyme pulmonaire, distendu au
-

Figure 2-3 Courbes pression/volume pour la cage thoracique,


le poumon et le systme thoracopulmonaire (daprs [19]).
CV : capacit vitale ; CRF : capacit rsiduelle fonctionnelle ;
VR : volume rsiduel.

P=

2.T.h
r

o P est la pression transmurale dans lalvole (en dynes/cm2), T


la tension superficielle au niveau de la face interne de lalvole (en
dynes/cm2), h lpaisseur de la paroi alvolaire et r le rayon de lalvole. Ainsi, la tension superficielle, en diminuant le diamtre de
lalvole, augmente la pression transmurale ncessaire le maintenir ouvert. Si la pression qui rgne dans lalvole natteint pas
cette pression transmurale, alors lalvole se collabe. Le surfactant,
qui tapisse la paroi interne de lalvole, abaisse la tension superficielle. Ainsi, la diminution de la tension superficielle rduit la
pression transmurale ncessaire au maintien de lalvole ouvert.
Ce faisant, le surfactant lutte contre le collapsus alvolaire, augmente la compliance pulmonaire et rduit le travail ncessaire
lexpansion pulmonaire. La composante parenchymateuse de la
courbe pression/volume apparat sur la Figure 2-3.

26

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

Relation paroi thoracique/poumon


et compliance thoracopulmonaire

La cage thoracique est soumise des forces expansives tandis que


le parenchyme pulmonaire est soumis des forces rtractiles.
Ainsi, un poumon explant, qui nest plus soumis aux forces
expansives de la paroi thoracique, se rtracte et se collabe. linverse, en labsence de parenchyme pulmonaire, la cage thoracique
nest plus soumise aux forces rtractiles du parenchyme pulmonaire et augmente de volume. Ces deux structures ont donc des
points dquilibre diffrents. Or, le parenchyme pulmonaire est
rendu solidaire de la cage thoracique par la dpression pleurale.
Ainsi, les proprits lastiques du parenchyme pulmonaire et de
la paroi thoracique sadditionnent, et dfinissent un point dquilibre diffrent des points dquilibre de ces deux structures prises
sparment. Ce point dquilibre est un volume dquilibre, la
CRF, auquel la force de rtraction du parenchyme pulmonaire
est contrebalance par la force dexpansion de la paroi thoracique.
Ainsi, lors dun pneumothorax, la prsence dair entre le feuillet
parital et le feuillet viscral de la plvre fait disparatre la dpression intrapleurale dsolidarisant la paroi thoracique et le parenchyme pulmonaire. Ce dernier ne sera soumis qu ses propres
forces de rtraction lastique et va se collaber. La courbe pression/
volume du systme thoracopulmonaire (cage thoracique et parenchyme pulmonaire) est reprsente dans la Figure 2-3.

Relation pression/dbit
et rsistance des voies ariennes
Notions de dbit et de flux

La mobilisation dun volume dair au cours dune rvolution ventilatoire, donc dun temps, introduit la notion de dbit. faible
dbit, lcoulement est dit laminaire car parallle aux parois bronchiques. Laugmentation du dbit saccompagne de turbulences,
et le flux devient turbulent. Outre le dbit, la notion de rayon
de la bronche entre dans la condensation du flux. Cette dernire
dpend du nombre de Reynolds (Re), dfini par lquation
Nombre de Reynolds

Re =

2.r.v.d
n

o r est le rayon du tube, v la vitesse moyenne du flux, d la densit du gaz et n sa viscosit. Lorsque le nombre de Reynolds est
suprieur 2000, le flux de gaz dans le tube sera probablement
turbulent plutt que laminaire. Ainsi, plus le rayon est lev, plus
le nombre de Reynolds est grand et plus le flux sera turbulent.
Ainsi, dans les bronches de gros calibre, sige dun dbit important, le flux sera turbulent. Il devient transitionnel (turbulent et
laminaire) au niveau des bifurcations des bronches pour finir en
flux laminaire dans les bronches de trs petit calibre.

Pressions et dbits lors du cycle ventilatoire

Un moyen de gnrer un dbut dair travers un tube consiste


appliquer une diffrence de pression entre lentre et la sortie
de ce tube, cette diffrence de pression tant qualifie de pression
motrice. Dans le cas de la ventilation, les pressions en jeu sont la
pression atmosphrique (Patm) en amont, la pression alvolaire
(Pa) en aval. On dfinit ainsi la pression transthoracopulmonaire
(Pttp) comme la diffrence entre la pression atmosphrique et la
pression alvolaire, telle que Pttp = Patm Pa.
-

8.n.l
p.r4
La longueur et la viscosit du gaz varient peu en conditions physiologiques normales (cependant, lhlium a t propos dans le
traitement de la crise dasthme aigu grave, qui se caractrise par
une rduction importante du calibre des bronches, donc une augmentation des rsistances des voies ariennes; en effet, la moindre
viscosit de lhlium par rapport loxygne contribue diminuer
les rsistances son coulement dans les bronches). Toutefois, le
rayon des voies ariennes peut varier.
Selon la loi de Poiseuille, les divisions successives de larbre
bronchique, caractrises par une diminution du diamtre des
bronches de chaque nouvelle gnration, devraient donc entraner une augmentation des rsistances. Cependant, le dbit
ventilatoire total se rpartit dans lensemble des gnrations bronchiques successives. Il convient donc de considrer la surface de
section totale de lensemble des voies ariennes de mme gnration pour en valuer la rsistance. Or cette surface de section
totale augmente lors des divisions successives; il existe donc une
moindre rsistance daval dans les voies ariennes. Le flux respiratoire est ainsi maintenu jusque dans lalvole mais il dcrot proportionnellement chaque division de larbre bronchique pour
devenir quasi nul dans lalvole o la diffusion est le seul et unique
mcanisme permettant les changes gazeux.
R=

P H YSI O L O G I E R E SP I R ATO IRE

Par ailleurs, linspiration, lorsque le volume pulmonaire augmente, les forces de traction exerces sur le parenchyme sexercent
aussi sur les bronches, dont le calibre augmente, et les rsistances
diminuent. Le phnomne inverse survient lexpiration, et cest
ce temps ventilatoire que se dmasquent les obstructions pathologiques. En effet, certaines pathologies se caractrisent par une
rduction de diamtre de la lumire bronchique. Les principales
causes sont linsuffisance cardiaque (qui entrane un dme de la
muqueuse avant datteindre lalvole), et la crise dasthme, qui associe une bronchoconstriction une inflammation de la muqueuse.
La diminution du calibre de la lumire bronchique va entraner
une turbulence du flux respiratoire lorigine des sibilants. Ainsi,
ces derniers sont pathognomoniques dune augmentation des
rsistances bronchiques mais en aucun cas du mcanisme qui en
est lorigine (asthme, insuffisance cardiaque).

changes gazeux
Lair ainsi mobilis par la mcanique ventilatoire est parvenu aux
alvoles o il diffusera pour raliser les changes gazeux entre le
sang et lalvole.

Diffusion alvolocapillaire [4, 5]


Les changes gazeux au niveau de lalvole se font par diffusion
travers la barrire alvolocapillaire. La diffusion se fait selon la loi
de Fick qui stipule que la quantit dun gaz .qui traverse lalvole
pour passer dans la circulation pulmonaire (Vgaz ) est proportionnelle la surface dchange air-sang (S), la diffrence de pression
partielle du gaz entre lalvole et le sang, moteur des phnomnes
de diffusion (P1 P2), une constante de diffusion propre
chaque gaz (D) et inversement proportionnelle lpaisseur de la
barrire alvolocapillaire selon la formule:
Loi de diffusion de Fick

.
S
Vgaz = . D . (P1 P2)
E

Ainsi, larchitecture du poumon contribue entirement sa


fonction : les divisions successives de larbre bronchique permettent daboutir un trs grand nombre dalvoles (environ
300 millions) reprsentant une surface dchange considrable
allant de 50 100m2. Lpaisseur de la barrire alvolocapillaire
est quant elle tellement faible que, dans la portion la plus fine
de cette barrire, les membranes basales des pneumocytes et des
cellules endothliales sont fusionnes.
Par ailleurs, lair atmosphrique, une pression de 760mmHg,
contient 20,93% doxygne. Quand lair atmosphrique pntre
dans les voies ariennes suprieures, il est rchauff 37C (la temprature corporelle) et de la vapeur deau se forme, dont la pression
partielle est de 47mmHg. Ainsi, la pression partielle doxygne
dans lair inspir (PiO2) est de (20,93 / 100) . (760 47) soit
environ 150mmHg. Lorsque lair inspir arrive dans lalvole, la
pression partielle doxygne dans lalvole (PaO2) est denviron
100mmHg. Elle est dtermine par lquilibre entre la vitesse de
prlvement de lO2 par le sang et la vitesse de rapprovisionnement de lO2 par la ventilation alvolaire et est donc infrieure
la PiO2 de lair inspir. Le sang veineux central dsoxygn arrive
au capillaire pulmonaire avec une PvcO2 de 40mmHg. Cest donc
-

27

un gradient de pression de 60mmHg entre le gaz alvolaire et le


sang qui va assurer la diffusion alvolocapillaire de loxygne. Le
phnomne est identique pour le dioxyde de carbone mais dans le
sens inverse, depuis le sang vers lalvole.
Loxygne suit ce gradient de pression partielle en oxygne,
permettant la PaO2 dans lhmatie de slever rapidement. En
condition de repos, la PaO2 dans lhmatie atteint la PaO2 alvolaire au tiers du temps pass au contact de lalvole. La diffusion
de loxygne est donc, en conditions normales, un phnomne
limit par la perfusion et dpend du temps pass par lhmatie
dans le capillaire pulmonaire. Au cours dun exercice par exemple,
le dbit cardiaque augmente, le temps pass par lhmatie dans le
capillaire pulmonaire diminue et le temps doxygnation de cette
hmatie chute.

Transport des gaz dans le sang


Transport de loxygne

Loxygne est transport dans le sang sous deux formes: la forme


libre, dissoute, et la forme lie lhmoglobine (Hb) [6]. Le
contenu total en oxygne du sang (CaO2) est dfini par la relation:
Contenu total en O2
CaO2 = (1,39 . Hb .

SaO2
) + (0,003 . PaO2)
100

On peut y diffrencier la proportion doxygne transporte


par lhmoglobine [1,39 . Hb . (SaO2 / 100)] de la proportion
doxygne dissoute dans le sang [0,003 . PaO2]. Cette dernire,
trs faible, obit la loi de Henry qui stipule que cette quantit
doxygne est proportionnelle la pression partielle dO2. Elle est
le plus souvent nglige, au profit de la fraction transporte par
lhmoglobine.
Lhmoglobine est une protine ttramrique, la globine,
dont les 4 chanes polypeptidiques (2 chanes a et 2 chanes b)
contiennent chacune un hme, un compos porphyrine-fer,
qui permet de fixer une molcule doxygne. Chaque molcule
de globine peut donc fixer 4molcules doxygne. Loxygne se
combine ainsi de manire rversible lhmoglobine pour former
loxyhmoglobine (HbO2) selon la formule: O2 + Hb HbO2.
La proportion doxyhmoglobine rapporte la quantit totale
dhmoglobine peut tre calcule et dfinit la saturation artrielle
de lhmoglobine en oxygne (SaO2). Elle est exprime en pourcentage, telle que SaO2 = (HbO2 / Hb totale) .100. La relation
entre PaO2 et SaO2 (appele courbe de dissociation de lhmoglobine ou encore courbe de Barcroft [7]) nest pas linaire, mais
de forme sigmode. Elle reflte laffinit de lhmoglobine pour
loxygne (Figure 2-4), explique entre autres par la structure de
lhmoglobine. En effet, la fixation dune molcule doxygne sur
la globine entrane une modification conformationnelle de sa
structure, facilitant la fixation des autres molcules doxygne.
Dans la partie suprieure, en plateau, de la courbe de dissociation, une diffrence importante de PaO2 entrane une faible variation de la SaO2. Ainsi, pour une PaO2 120mmHg, la SaO2 est
de 100%, mais si la PaO2 baisse 60mmHg, la SaO2 passe 90%.
Ce phnomne garantit que le prlvement doxygne ne sera pas
affect en cas de diminution de la PaO2.
Dans la partie infrieure, descendante, de la courbe de dissociation, une faible diffrence de PaO2 entrane une grande variation de

28

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

la SaO2. Ce phnomne est particulirement intressant au niveau


tissulaire. En effet, les tissus priphriques peuvent extraire une
grande quantit doxygne pour une faible variation de la PaO2.
De nombreux facteurs affectent laffinit de lhmoglobine pour
loxygne [8]. Celle-ci diminue, entranant un dplacement vers la
droite de la courbe de dissociation, au cours des situations marques
par une hyperthermie, une hypercapnie, une acidose (appel effet
Bohr) ou une augmentation de la concentration intra-rythrocytaire de 2,3-diphosphoglycrate. La diminution de laffinit de lhmoglobine pour loxygne favorise lextraction tissulaire doxygne,
sadaptant ainsi au niveau de mtabolisme des cellules.

Transport du dioxyde de carbone

Le dioxyde de carbone est produit au niveau des tissus priphriques par le mtabolisme cellulaire, et doit tre transport jusqu
lchangeur pulmonaire pour y tre limin de lorganisme. Son
transport peut se faire sous trois formes: dissout, ltat de bicarbonates ou sous la forme de composs carbamins, reprsentant
respectivement 10%, 60% et 30% du CO2 total.
La forme dissoute du CO2 obit la loi de Henry. Le CO2 tant
plus soluble que lO2, la proportion de CO2 dissout est beaucoup
plus importante que pour lO2.
Les bicarbonates sont forms dans le sang aprs deux ractions conscutives, dont la premire, qui se ralise dans le globule rouge, est catalyse par lanhydrase carbonique (AC) selon
la formule: CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3 {1}.
lissue de la raction {1}, les ions HCO3 diffusent facilement
travers la paroi du globule rouge. linverse, les ions H+ ne
diffusent pas aisment et pour maintenir llectroneutralit, un
ion Cl pntre lintrieur du globule rouge. Une partie des
ions H+ librs par la raction {1} va se fixer lhmoglobine
selon la raction suivante: H++HbO2 H+ . Hb + O2 {2}.
Ainsi, lorsque lhmoglobine est rduite, elle capte un proton et
devient plus aide, augmentant la captation du CO2 en provenance des tissus. linverse, en prsence doxygne, cest--dire
au niveau du poumon, le relargage du CO2 est facilit. Ce phnomne, appel effet Haldane, est essentiel au vivant en permettant une meilleure captation du CO2 tissulaire et une meilleure
limination au niveau pulmonaire.

Les composs carbamins sont forms par la combinaison du CO2


avec les groupes amines terminaux des protines sanguines, notamment la globine, qui se transforme en carbaminohmoglobine.

Rapports ventilation-perfusion [9]


Nous avons tudi jusqu maintenant la mcanique ventilatoire
et les changes gazeux tels quils se drouleraient dans un poumon
idal et homogne. Cependant, les changes gazeux se font de
manire inhomogne dans le poumon rel in vivo, et dpendent
dingalits de perfusion et de ventilation.

Ingalits rgionales de ventilation


Les ingalits rgionales de ventilation lintrieur du poumon
sont dues deux principaux phnomnes: une ingalit de rpartition de la ventilation entre lapex et la base du poumon et au
collapsus de certains alvoles mal ventils.

Ingalits entre apex et bases pulmonaires

Le poids que le poumon exerce sur les bases et le diaphragme cre


une pression positive sur la plvre qui devient moins ngative aux
bases qu lapex, crant une ingalit de rpartition de la pression
intrapleurale. La prsence de ce gradient apico-basal de la pression
intrapleurale a pour consquence une compression de la base au
repos, un volume de repos des alvoles la base plus faible que
celles des apex et donc une moindre aration des bases. La relation
entre le volume pulmonaire et la pression extrieure au poumon
(Ppl ) est curviligne (Figure 2-5): une variation de Ppl lie linspiration autour de -5cmH2O entrane une variation de volume
pulmonaire plus importante que lorsque la mme variation de
Ppl survient autour de -20cmH2O. Applique au gradient apicobasal, cette relation dmontre que les alvoles des bases sont plus
faciles ouvrir que celles des apex.

Fermeture des voies ariennes

Les ingalits rgionales ne sont pas uniquement dues des phnomnes lis la gravit. Lors dune expiration force, trs bas
volume pulmonaire, la pression pleurale augmente et peut excder
la pression rgnant dans certaines voies ariennes infrieures. Si ces
dernires sont dmunies de cartilage (bronchioles), une telle inversion du gradient transmural provoquera immanquablement leur
fermeture. Ce phnomne survient en premier lieu dans les zones
dclives, car la pression pleurale y est suprieure. La capacit de fermeture dfinit le volume pulmonaire auquel survient la premire
fermeture des bronchioles. Celui-ci, proche du volume rsiduel
chez le sujet jeune en bonne sant, augmente avec lge du patient,
pour atteindre la CRF en position debout 65ans. Le volume dair
ainsi pig ne participe pas aux changes gazeux, et ce phnomne
est responsable dune diminution du rapport ventilation/perfusion.

Ingalits rgionales de perfusion

Figure 2-4
-

Courbe de dissociation de lhmoglobine (daprs [7]).

La circulation sanguine subit, elle aussi, les contraintes de la gravit. Ainsi, la pression hydrostatique augmente selon un gradient
apicobasal chez lhomme debout (le gradient devient antropostrieur en cas de dcubitus dorsal).

P H YSI O L O G I E R E SP I R ATO IRE

29

de manires diffrentes. Les inhomognits de rpartition de la


ventilation et de la perfusion rendent compte de ces diffrences
et peuvent tre values par les rapports ventilation-perfusion
(Va/Q). Ces derniers peuvent varier, selon des modifications
physiologiques et pathologiques, entre 0 (alvoles perfuss mais
non ventils : situation appele shunt vrai) et linfini (alvoles
ventils mais non perfuss: situation appele espace mort vrai).
Le rapport ventilation-perfusion est le dterminant de la composition du sang artriel en O2 et en CO2 dune unit fonctionnelle
pulmonaire.

Effet sur les changes gazeux

Figure 2-5 Courbe pression intrapleurale-volume pulmonaire. Une


mme variation de la pression pleurale Ppl entrane une variation de
volume (V) plus importante pour une Ppl aux alentours de -5cmH2O
(V1) quaux alentours de -20cmH2O (V2) (daprs [2]).

Cette inhomognit de rpartition du flux sanguin pulmonaire permet de distinguer trois zones particulires en fonction
des pressions alvolaire (Pa), artrielle (Pa) et veineuse (Pv),
appeles zones de West [5]:
Zone 1 situe aux apex o Pa > Pa > Pv: la pression alvolaire tant plus importante que les pressions artrielle et veineuse,
le capillaire est collab et la circulation sanguine y est compromise.
En pratique, en conditions normales, la pression capillaire pulmonaire est suffisante et la zone 1 nexiste pas. Elle peut cependant
apparatre en cas de collapsus vasculaire (la pression de perfusion
pulmonaire tant abaisse) ou sous ventilation mcanique (la
pression dans lalvole est trs augmente en cas de surdistension
par un rgime de pressions positives).
Zone 2 situe entre les apex et les bases o Pa > Pa > Pv:
avec la pression hydrostatique, la pression artrielle est devenue
plus importante que la pression alvolaire. Lalvole exerce une
rsistance lcoulement sanguin, phnomne appel la rsistance de Starling: lorsque la pression dans le capillaire chute pour
devenir infrieure la pression alvolaire, alors le capillaire se
collabe, rgulant le dbit sanguin. Ainsi, le flux sanguin dans les
capillaires de la zone 2 ne dpend que de la diffrence de pression
artrio-alvolaire.
Zone 3 situe aux bases o Pa > Pv > Pa: lalvole nexerce
plus de rsistance lcoulement du flux sanguin qui ne dpend
dans ce cas que de la diffrence de pression artrioveineuse. Le
capillaire peut tre distendu dans lalvole puisque la pression
alvolaire y est infrieure la pression veineuse.
Les bases pulmonaires sont ainsi mieux perfuses que les apex
pulmonaires, grce lexistence dun gradient apicobasal de la
pression hydrostatique rgnant dans les capillaires pulmonaires.

Rapports ventilation-perfusion [10]


Dfinition

Le poumon nagit pas comme une seule unit permettant les


changes gazeux. En effet, les millions dalvoles constituant le
poumon agissent comme des units dchange se comportant
-

Le contenu artriel en gaz (O2 ou CO2) dpend de la ventilation


(et de la composition du mlange inspir) et du dbit cardiaque.
Toute variation dun ou plusieurs de ces paramtres modifie donc
les contenus artriels en O2 et en CO2.
Laugmentation de la ventilation dbit cardiaque et composition du mlange inspir constants modifie le contenu artriel en
gaz pour le rapprocher de la composition du mlange inspir: la
PaO2 va tendre jusqu la valeur maximale possible de la PaO2
pour le mlange donn (150mmHg en air ambiant), et la PaCO2
va tendre vers zro. En pratique, ces extrmes ne sont jamais rencontrs en situation physiologique.
La diminution de la ventilation et laugmentation du dbit
cardiaque composition du mlange inspir constants modifient galement le contenu artriel en gaz pour se rapprocher du
contenu en gaz du sang veineux ml.
Notons que la composition du gaz alvolaire est dtermine par
lquation des gaz alvolaires: PaO2 = PiO2(PaCO2 /R)+F
o PaO2 est la pression partielle alvolaire en O2, PiO2 la pression
partielle en O2 du gaz inspir, PaCO2 la pression partielle alvolaire en CO2, R le quotient respiratoire (rapport de la production
de CO2 sur la consommation dO2, dterminant la composition
du sang veineux ml, le plus souvent aux alentours de 0,8) et
F un facteur de correction ngligeable. Ainsi, pour une composition de gaz inspir et de sang veineux ml donne, les valeurs de
la PaO2 et de la PaCO2 voluent de manire synchrone de sorte
quil nexiste quun seul couple PaO2/PaCO2 possible, dfini par
la Figure 2-6.
Comme le montre la Figure 2-6, les variations des rapports
ventilation/perfusion vont modifier la PaO2 et la PaCO2 puisque
ces dernires tendent se rapprocher des valeurs de PaO2 et de
PaCO2.
Lune des sources physiologiques de variation des rapports ventilation/perfusion est la gravit. En effet, on a vu prcdemment
quil existait un gradient apicobasal gravitationnel pour la ventilation et la perfusion. Cependant, les variations de ventilation
sont moins marques que les variations de la perfusion. Donc les
rapports ventilation/perfusion sont levs au niveau des apex (o
la perfusion est faible) et faibles au niveau des bases (o la perfusion est leve). Comme vu prcdemment, un rapport ventilation/perfusion faible a pour consquence une PaO2 basse et une
PaCO2 leve, tandis quun rapport ventilation/perfusion lev a
pour consquence une PaO2 leve et une PaCO2 basse. Ainsi, le
sang venant des bases sera plus dsoxygn que le sang provenant
des apex, induisant un shunt (apport de sang dsoxygn dans le
sang oxygn) ayant pour consquence la prsence dun gradient
alvolocapillaire de lordre de 4 mmHg, en situation physiologique normale, expliquant pourquoi la PaO2 est infrieure la
PaO2.

30

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

Figure 2-6 Diagramme PO2-PCO2 (en mmHg). Le point Vc reprsente la composition du sang veineux central (ou sang veineux ml),
le point A celle du gaz alvolaire lorsque Va/Q = 1 et I celle du
gaz inspir. Pour Vc et I dtermins, le couple PaO2/PaCO2 varie
sur la ligne reprsente en fonction des variations des rapports
ventilation/perfusion (daprs [9]).

Anomalies des rapports ventilation/


perfusion en situation pathologique
Linhomognit des rapports ventilation/perfusion peut tre
accentue par un certain nombre de pathologies pulmonaires. On
distingue ainsi deux situations:
le shunt : les alvoles sont perfuss mais non ventils
(diminution du rapport ventilation/perfusion avec un rapport
Va/Q<0,8 et tendant vers 0);
lespace mort : les alvoles sont ventils mais non perfuss
(augmentation du rapport ventilation/perfusion avec un rapport
Va/Q>1,2 tendant vers linfini).

Shunt vrai et effet shunt

Le shunt se dfinit comme un apport de sang dsoxygn dans le


sang oxygn qui arrive au cur dans loreillette gauche. Il existe

un shunt physiologique dans le poumon: environ 2% du sang


ne passe pas dans le poumon au contact des alvoles mais dans les
veines de Thbesius, au niveau du cur et des bronches. Lapport
de sang peu oxygn va abaisser la PaO2 (et donc la SaO2) et
rduire llimination du CO2 entranant une augmentation de la
PaCO2. La Figure 2-7 explique les consquences dun shunt sur
les changes gazeux.
Ainsi, dans les situations pathologiques responsables dun
shunt, comme les pneumopathies ou latlectasie, le rapport ventilation/perfusion chute pour devenir nul et la composition du
gaz alvolaire dans ces zones non ventiles se rapproche de celle
du sang veineux ml (point Vc de la Figure2-6), entranant une
hypoxmie. Lapport doxygne ne permet pas de corriger lhypoxmie dun shunt vrai. En effet, lapport doxygne ne se fait
que dans les zones bien ventiles. Laugmentation de la PaO2 dans
ces alvoles entrane une augmentation de la PaO2. Mais on a vu
prcdemment que la part de la PaO2 dans le contenu artriel en
oxygne est trs faible compare au transport par lhmoglobine.
Or lhmoglobine est dj correctement sature dans les alvoles
bien ventils et laugmentation de PaO2 naugmente que peu la
SaO2 (voir Figure2-4). Ainsi, lapport doxygne dans les zones
bien ventiles ne permet pas de contrebalancer la dsoxygnation
engendre par le shunt.
Lorsque la pression partielle en O2 dans lalvole chute en dessous de 50mmHg, les cellules musculaires lisses des capillaires au
contact de ces alvoles non ou mal ventils vont se contracter, ralisant une vasoconstriction pulmonaire hypoxique, ou VPH. Par
consquent, la VPH va tendre diminuer la perfusion des zones
non ventiles en drivant le dbit sanguin vers les zones correctement ventiles pour minimiser le shunt.
Le shunt vrai ne doit pas tre confondu avec leffet shunt. Ce
dernier entrane une hypoxmie, mais qui se corrige avec lapport doxygne. En effet, lorsque les alvoles sont partiellement
occlus et donc mal ventils (mais toujours ventils a minima),
lapport doxygne va augmenter la PiO2 et donc la PaO2 de ces
alvoles, permettant de corriger lhypoxmie. Cette situation particulire peut tre rencontre dans lasthme ou dans la BPCO.

Figure 2-7 Reprsentation schmatique


dun shunt vrai dans un alvole non ventil
mais perfus. O2 et CO2 reprsentent les
pressions partielles (alvolaire, veineuse et
artrielle) exprimes en mmHg.
-

P H YSI O L O G I E R E SP I R ATO IRE

Par ailleurs, certaines pathologies entranant une augmentation


de la circulation sanguine pulmonaire (le syndrome hpatopulmonaire dans la cirrhose, lembolie pulmonaire dans les territoires
vers lequel le flux est dtourn) vont galement engendrer un effet
shunt. La circulation pulmonaire tant un systme capacitif, les
capillaires vers lesquels le flux est dtourn vont se dilater. Cette
vasodilatation rduira la probabilit des hmaties de passer au
contact de lalvole (le diamtre du capillaire devient suprieur
celui dun globule rouge, et plusieurs globules rouges passent en
mme temps dans la lumire capillaire), et donc leur oxygnation.
Notons que la vitesse de passage des globules rouges au centre du
capillaire dilat est augmente et le temps de contact rduit, ce
qui majore le phnomne. La probabilit que lhmatie passe au
contact de lalvole, et donc soxygne, augmente avec le nombre
de passage dans la circulation pulmonaire. Ceci explique la correction de lhypoxmie au bout de 20minutes doxygnation dans le
cas dun effet shunt.

Espace mort

Lespace mort correspond aux zones ventiles mais non perfuses. On distingue lespace mort physiologique, qui reprsente
les voies ariennes de conduction comme vu prcdemment, et
lespace mort alvolaire constitu par des alvoles ventils mais
non perfuss (dans lembolie pulmonaire par exemple). Les
pressions partielles des gaz dans lalvole se rapprochent de la
composition du gaz inspir (point I sur la Figure 2-6).

Contrle de la ventilation

[11, 12]

Structures impliques dans le contrle


de la ventilation
Trois types de structures sont impliques dans le contrle de la
ventilation: les centres de contrle, les rcepteurs et les effecteurs
(les muscles respiratoires). Les rcepteurs peroivent des informations quils transmettent aux centres de contrle o une rponse
adapte est gnre, puis transmise aux muscles respiratoires permettant de moduler la ventilation dans le but de ladapter aux
besoins mtaboliques. Lensemble de ces structures est rsum
dans la Figure 2-8.

Centres de contrle de la ventilation

La commande automatique de la ventilation trouve sa source


dans le tronc crbral, au sein du gnrateur central du rythme
ventilatoire. Ce dernier est compos de deux structures: le complexe pr-Btzinger et le groupe respiratoire parafacial/noyau
rtrotrapzodal.
Le complexe pr-Btzinger se situe au niveau de la partie rostroventrale du bulbe rachidien en regard de lmergence des racines
de la douzime paire crnienne. Il est constitu de neurones pacemaker, exprimant leur surface des rcepteurs opiodes de type
et des rcepteurs la substance P de type NK1. Dot dune activit phasique, il commande linspiration [13].
Le groupe respiratoire parafacial/noyau rtrotrapzode est
situ en position rostro-ventrale par rapport au complexe prBtzinger [14]. Il possde une activit tonique rgulant le complexe pr-Btzinger au cours de la ventilation de repos. Lorsque
les besoins ventilatoires augmentent (effort, augmentation du
-

31

mtabolisme), ce groupe respiratoire parafacial/noyau rtrotrapzodal dmasque une activit phasique qui commande lexpiration, devenue active [14].

Rcepteurs [15, 16]


Diffrents types de rcepteurs informent le systme ventilatoire
sur sa finalit et sa position. Les affrences mtaboliques sont
sensibles diffrents stimuli, dont le plus puissant est le CO2. La
PaCO2 est ainsi qualifie de grandeur rglante du systme,
puisque le fonctionnement de ce dernier a pour objectif son
contrle, et donc dpend de sa valeur.
Les affrences mtaboliques proviennent majoritairement de
chmorcepteurs centraux et, dans une moindre mesure, priphriques. Dans le tronc crbral, elles naissent au niveau des dendrites
des neurones respiratoires qui stendent jusqu la face ventrale du
bulbe rachidien. Ces neurones sont sensibles aux variations de pH
et de PCO2 du liquide cphalorachidien. Dautres neurones respiratoires situs dans le locus coeruleus possdent le mme type de
proprits. Le raph bulbaire, le noyau rtrotrapzodal et le noyau
fastigial du cervelet se comportent aussi comme des structures sensibles au CO2 sans que les cellules impliques y aient t clairement
identifies. Une partie des neurones de la portion caudale de lhypothalamus contribue amplifier la rponse lhypoxie, projetant son
information affrente sur le gnrateur bulbaire du rythme respiratoire via la substance grise pri-aqueducale.
Les chmorcepteurs priphriques sont sensibles lhypoxmie, mais galement et dans une moindre mesure, aux variations
de PaCO2. Ils sont situs au niveau du glomus carotidien, et
au niveau de la crosse de laorte. Ces derniers sont sensibles au
contenu artriel en oxygne. Constitus de cellules glomiques de
type I, riches en neurotransmetteurs, les corpuscules carotidiens
sont innervs par le nerf glossopharyngien et les corpuscules aortiques par le nerf vague.
Les mcanorcepteurs renseignent le systme ventilatoire sur
sa position, et contribuent sa dfense contre les agressions extrieures. Ils se situent dans le parenchyme, les bronches et les muscles
ventilatoires. Ainsi, les tensiorcepteurs adaptation lente, situs
au niveau des grosses bronches, proximit des fibres musculaires
lisses, renseignent la commande centrale automatique sur le volume
pulmonaire. Les informations collectes sont transmises par le nerf
vague. Leur activit croit avec le volume pulmonaire. Ils contribuent
ainsi inhiber lactivit inspiratoire et faciliter la transition inspiration/expiration. linverse, lactivit des tensiorcepteurs adaptation rapide (de mme topographie que les prcdents) diminue
avec la distension pulmonaire. Ces derniers inhibent lexpiration.

Figure 2-8 Schma reprsentant les principales structures impliques


dans le contrle de la ventilation (daprs [1]).

32

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

Les rcepteurs aux irritants sont localiss proximit de la


lumire bronchique. Ils sont sensibles diffrents stimuli agressifs, dont les agents irritants. Ils participent ainsi la dfense du
poumon lors de linhalation de substance extrieures, en provoquant toux et bronchoconstriction ainsi quune respiration
rapide et superficielle, interprte comme limitant la pntration
plus en distalit de lagent vulnrant.
Les rcepteurs J, situs au niveau de linterstitium, rpondent
laugmentation de volume de ce dernier (dme pulmonaire cardiognique par exemple). Ils correspondent la forme juxta-alvolaire des terminaisons libres des fibres C, retrouves par ailleurs
dans les bronches et les alvoles. Les informations collectes par ces
terminaisons libres ainsi que par les rcepteurs irritants sont vhicules par des fibres C amyliniques au sein du nerf vague.
Les affrences destines au systme central proviennent aussi
des mcanorcepteurs contenus dans les muscles respiratoires,
renseignant indirectement sur la gomtrie de la paroi thoracique.
Les muscles intercostaux sont riches en organes tendineux de
Golgi et en fuseaux neuromusculaires, dont lactivit augmente en
rponse leur tirement. linverse, le diaphragme est pauvre en
fuseaux neuromusculaires et contient essentiellement des organes
tendineux de Golgi. Ces affrences mcaniques sont vhicules
par le nerf phrnique.

Effecteurs

Les muscles ventilatoires peuvent tre artificiellement diviss en


deux groupes : les muscles dilatateurs des voies ariennes suprieures et les muscles pompes. Ces derniers ont pour fonction
de mobiliser lair (regroupant les muscles inspiratoires et expiratoires). Comme mentionn en dbut de chapitre, la contraction des muscles dilatateurs prcde celle des muscles pompes,
et a pour objectif de prvenir le collapsus inspiratoire des voies
ariennes, optimisant ainsi le dbit inspiratoire. Ces muscles dilatateurs font partie de la sphre pharyngolarynge.

Principales boucles de rgulation de la ventilation

La ventilation va sadapter selon les besoins mtaboliques des


cellules priphriques. Il existe deux principales boucles de rgulation : la rponse lhypercapnie et la rponse lhypoxmie.
Chacune des ces boucles de rgulation fait intervenir les chmorcepteurs (centraux ou priphriques), le tronc crbral et les
muscles effecteurs.
La fonction de la ventilation tant lpuration du CO2, elle
augmente de manire linaire avec la capnie (Figure 2-9). La
ventilation minute augmente ainsi de 1,5 3L/min parmmHg
de PaCO2. Il sagit du plus puissant stimulus de rgulation de
la ventilation et la grande majorit de cette rponse dpend
des chmorcepteurs centraux situs dans le bulbe rachidien
[16], le reste dpendant des chmorcepteurs priphriques
carotidiens.
Lhypoxmie constitue un stimulus de la ventilation de moindre
importance que lhypercapnie. La ventilation augmente de faon
hyperbolique mesure que baisse la PaO2, avec un seuil denviron
60mmHg (Figure 2-10).

Contrle suprapontique volontaire


de la ventilation [18]

Le rythme respiratoire produit par le gnrateur central du


rythme ventilatoire, situ dans le tronc crbral, est transmis un
rseau de neurones assurant lorganisation temporelle et spatiale

La ventilation dpend donc dune commande automatique qui


en assure la prennit tout au long de la vie. Elle peut toutefois
tre module de manire volontaire (apnes, phonation, nage)
ou motionnelle (pleurs, rires). Les muscles respiratoires sont
donc sous la dpendance dune deuxime commande, volontaire
et comportementale, dorigine suprapontique. Les structures
crbrales corticales permettant de contrler les muscles respiratoires de manire volontaire se trouvent dans le cortex moteur

Figure 2-9 Rponse ventilatoire lhypercapnie (daprs [20]).

Figure 2-10 Rponse ventilatoire lhypoxmie (daprs [20]).

Contrle automatique de la ventilation


Gense du rythme respiratoire

de la commande ventilatoire. Ce rseau neuronal est constitu


de neurones respiratoires diffrencis selon leur activit au
cours des trois phases du cycle respiratoire: expiration, inspiration et phase postexpiratoire. Ils sont situs dans le tronc crbral proximit des gnrateurs du rythme respiratoire et sont
en interaction excitatrice ou inhibitrice les uns avec les autres
par lintermdiaire de rcepteurs au glutamate (NMDA et nonNMDA), au GABA ou la glycine [17].

P H YSI O L O G I E R E SP I R ATO IRE

primaire, le cortex prmoteur et lair motrice supplmentaire.


De ces rgions naissent des effrences corticospinales et corticocorticales. La modulation motionnelle trouve sa source dans le
cortex limbique.

Conclusion
La physiologie respiratoire fait appel un certain nombre de
mcanismes complexes permettant dexpliquer comment loxygne parvient du milieu extrieur jusquaux alvoles. De ces dernires, il est transport jusquaux cellules priphriques, o les
ractions doxydation produisant de lnergie vont relarguer du
dioxyde de carbone dans la circulation sanguine. Celui-ci sera limin de lorganisme par la ventilation aprs avoir t transport
des cellules priphriques aux alvoles.
La comprhension de lensemble de ces mcanismes permet,
en pratique clinique, de mieux apprhender la physiopathologie
des affections pulmonaires et damliorer la manire de suppler
la fonction respiratoire par la ventilation mcanique (invasive ou
non invasive).
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PHYSIOLOGIE CRBRALE
Lionel VELLY etNicolas BRUDER

Mtabolisme crbral
Le poids dun cerveau adulte est compris entre 1400 et 1600g,
cest--dire environ 2% du poids du corps, mais consomme 20%
de loxygne de lorganisme (CMRO2 3 5 mL/100 g/min) et
25% du glucose dun sujet au repos (31mol/100 g/min). En labsence de jene prolong, le glucose est la seule source dnergie du
cerveau. Ceci ncessite un dbit sanguin de 750 mL/min environ,
soit 15 % du dbit cardiaque. Le cerveau na pratiquement pas
de rserve nergtique bien que lextraction crbrale en oxygne
soit seulement de 25 30%. Le neurone, par lintermdiaire de
ses prolongements (axone et dendrites) est la cellule qui assure
la neurotransmission et donc la fonction crbrale. Mais le neurone est indissociable de lastrocyte avec lequel il forme une unit
mtabolique ncessaire au couplage entre lactivit neuronale et
la consommation de glucose [1]. Le glutamate, principal neuromdiateur excitateur du cerveau, libr dans la fente synaptique
aprs avoir stimul les rcepteurs post-synaptiques, est recapt au
niveau des astrocytes par des transporteurs de haute affinit (exitatory amino acid transporter, EAAT). Il sagit dun double cotransport glutamate/H+ et glutamate/2 ou 3 Na+ associ une sortie
de K+. Il en rsulte au niveau astrocytaire une augmentation de
la concentration intracellulaire de Na+. Ceci stimule la pompe
Na+/K+ ATPase dpendante et active la glycolyse. Le lactate
produit par lastrocyte lors de la glycolyse est capt par les neurones pour servir de substrat nergtique aprs avoir t oxyd
en pyruvate. Paralllement, le glutamate capt par lastrocyte
est transform en glutamine, qui peut diffuser dans le neurone
et reconstituer les rserves en glutamate sans besoin nergtique
supplmentaire. Cette coopration astrocyte-neurone permet
une production trs rapide dnergie lors de lactivation neuronale et la reconstitution des stocks de glutamate.

Dbit sanguin crbral


et couplage dbit-mtabolisme
Dbit sanguin crbral normal
Le dbit sanguin crbral (DSC) normal est denviron
50mL/100g/min (Tableau3-I). Chaque carotide contribue pour
40% du DSC et le tronc basilaire pour 20% [2]. Aprs leur entre
travers la base du crne, les artres carotides internes se divisent
-

Tableau 3-I Valeurs normales des principaux paramtres physiologiques.


DSC

50mL/100g/min

CMRO2

3-5mL/100g/min

CMRglucose

31mol/100g/min

Ractivit CO2

3-5%/mmHg

SjO2

55-75%

PtiO2

>20mmHg

PIC

<15mmHg

Volume LCR

140mL

CMRO2: consommation en oxygne crbrale; CMRglucose: consommation en glucose


crbral; ractivit au CO2: pourcentage de variation du DSC parmmHg de PaCO2;
SjO2: saturation en oxygne du golfe jugulaire; PtiO2: pression interstitielle crbrale en
oxygne; PIC: pression intracrnienne; LCR: liquide cphalorachidien.

en artre crbrale antrieure et artre crbrale moyenne. Lartre


basilaire donne naissance aux artres crbrales postrieures. Ces
artres forment la base du crne un rseau anastomotique: le
polygone de Willis. Ce rseau permet la communication entre
les circulations antrieures des deux cts du cerveau par lartre
communicante antrieure et la communication entre le rseau
antrieur et le rseau postrieur par les artres communicantes
postrieures. Il permet de maintenir une pression hydrostatique
gale tous les points dentre du circuit artriel. Locclusion
dun vaisseau en amont du polygone de Willis (une carotide par
exemple) ne saccompagne donc pas de manifestation de bas
dbit lorsque le polygone est fonctionnel. Mais il existe de nombreuses variations anatomiques ce rseau qui nest complet que
dans 80% des cas. Il existe galement un rseau la priphrie du
cerveau form par les artrioles piales, richement anastomos formant un rseau cortical (anastomoses piales). Lorsquune occlusion artrielle survient en aval du polygone de Willis, une certaine
supplance artrielle partir des autres territoires vasculaires est
donc possible. Par ailleurs, il existe un certain degr de communication entre les territoires carotidien externe et interne par les
artres faciales et lartre ophtalmique.

Variation physiologique du DSC


ge

Chez ladulte, le DSC diminue avec lge denviron 3mL/min/an


partir de 60ans [3]. Mais lorsque le DSC est ramen au poids

P H YSI O L O G I E C R B RA L E

35

du cerveau, le DSC est constant, ce qui montre que le dbit reste


adapt au mtabolisme cellulaire. Chez les sujets gs, des variations considrables du DSC peuvent exister en fonction de lexistence dune artriopathie touchant les vaisseaux crbraux. Chez
lenfant, le DSC atteint une valeur maximale vers lge de 10ans
[4]. Le Doppler transcrnien a permis de montrer quentre la
naissance et la troisime semaine de vie, le DSC augmente rapidement. Par la suite, laugmentation est beaucoup plus lente, puis le
DSC dcrot partir de ladolescence [5].

Hmatocrite

Lhmodilution augmente le DSC. Laugmentation est environ


de 2% pour une diminution de lhmatocrite, de 1% entre 40%
et 30 % dhmatocrite [6]. Cette augmentation du DSC vise
maintenir un transport en oxygne crbral constant. Elle est la
consquence de deux facteurs : dune part la diminution de la
viscosit sanguine, dautre part la diminution du contenu artriel en oxygne [7]. Chaque facteur joue environ pour 50% dans
laugmentation du DSC. Il existe donc une autorgulation la
viscosit sanguine afin de maintenir un transport en oxygne
constant lors dune hmodilution. La vasodilatation artriolaire
lors de lhmodilution est lie la valeur de lhmatocrite, la
viscosit sanguine, au contenu artriel en oxygne, la taille du
vaisseau et au mtabolisme nergtique local. En dessous de 20%
dhmatocrite, les capacits dadaptation du DSC la diminution
du contenu artriel en oxygne sont dpasses. Le DSC varie alors
dans le mme sens que la viscosit sanguine [8].

Temprature

Le mtabolisme nergtique et le DSC diminuent de manire proportionnelle la diminution de la temprature [9]. La CMRO2
diminue denviron 7% pour une diminution de 1C de la temprature crbrale, mais la relation CMRO2/temprature nest pas
linaire. On dfinit cette relation par le Q10 qui est la diminution
relative de la CMRO2 lorsque la temprature diminue de 10C.
Chez le chien, entre 27C et 37C, le Q10 est compris entre 2 et 3
mais en dessous de 27C, il est proche de 4,5 [10]. Chez lhomme,
la CMRO2 diminue de 50% 30C et de 85% environ 20C
[11]. La manire dont la PaCO2 est calcule en hypothermie (corrige ou non) joue un rle majeur sur le DSC. Le CO2 tant plus
soluble dans le sang en hypothermie, la PaCO2 diminue avec la
temprature. Les gaz du sang tant toujours mesurs 37C, il
faut corriger la valeur de la PaCO2 pour avoir la valeur relle la
temprature du patient. Par exemple, en hypothermie modre
34C, la PaCO2 mesure 40mmHg 37C est en ralit
35mmHg. Cette hypocapnie provoque une diminution denviron 20% du DSC. cette hypocapnie physique sajoute une
hypocapnie physiologique lie la diminution du mtabolisme en hypothermie et donc la production de CO2. La diminution du mtabolisme crbral en dessous de 20C permet de
raliser certaines interventions chirurgicales en arrt circulatoire.
Entre 16C et 18C, un arrt circulatoire de 40 90minutes peut
tre tolr sans squelle neurologique.

Hypoxie

Dans les limites physiologiques, le contenu artriel en oxygne


na aucune influence sur le DSC (Figure 3-1). Cependant, lhypoxmie est un puissant stimulant de la vasodilatation artriolaire crbrale [12]. En situation dhypoxie, laugmentation du
-

Figure 3-1 Influence de la PaO2, PaCO2 et de la pression de perfusion


artrielle moyenne (PAM) sur le dbit sanguin crbral (DSC). La PaO2
influence peu le DSC, sauf si elle diminue au-dessous de 58mmHg. Une
PaO2 30 mmHg entrane un doublement du DSC. Le DSC augmente
de 3 5% parmmHg de PaCO2. Le DSC double entre 40 et 80mmHg
et diminue de moiti quand la PaCO2 diminue 20mmHg. Au-dessous
de 20mmHg, la PaCO2 influence peu le DSC. Le DSC est constant pour
des valeurs de pression artrielle moyenne (PAM) comprises entre 50 et
150mmHg, ce qui correspond au plateau dautorgulation. Au-dessous
de 50 mmHg, le DSC diminue de manire linaire. Au-dessus de
150mmHg, le DSC augmente par vasodilatation crbrale passive.

DSC vise rtablir un apport normal en oxygne au tissu crbral [13]. Pour une PaO2 de 40mmHg, laugmentation du DSC
peut atteindre 140%. Cette augmentation dpend du niveau de
la PaCO2, cest--dire de limportance de lhyperventilation provoque par lhypoxie. Laugmentation du DSC survient lorsque
la saturation artrielle en oxygne diminue en dessous de 90%,
cest--dire pour une PaO2 autour de 58mmHg [13, 14].

Pression partielle en CO2 (PaCO2)

Le facteur physiologique le plus important de variation du DSC


est la PaCO2. Il existe une relation linaire entre la PaCO2 et
le DSC pour des valeurs comprises entre 20 et 80mmHg (voir
Figure 3-1). Chez le sujet sain, le DSC varie de 3 % 5 % par
mmHg de PaCO2. Le DSC diminue de moiti lorsque la PaCO2
diminue de 40 20mmHg et double lorsque la PaCO2 augmente
de 40 80 mmHg. La rponse lhypocapnie dpend de ltat
vasculaire basal. Elle est amplifie lorsquil existe une vasodilatation artriolaire. Il ny a pas de modification de la CMRO2 lors
des variations de la PaCO2 dans les limites physiologiques [15].
Les variations de volume sanguin crbral sont plus faibles que
celles du DSC en hypocapnie, comprises entre 0,3% et 0,5% par
mmHg [16, 17], ce qui explique que le traitement dune hypertension intracrnienne par lhyperventilation comporte un risque
lev dischmie crbrale.

Dbit cardiaque

Au cours de linsuffisance cardiaque svre, le DSC est lgrement diminu. Chez des patients en attente de greffe cardiaque,
le DSC est diminu de 30 % par rapport une population
tmoin de mme ge. Le dbit cardiaque se normalise aprs
transplantation [18]. Cependant, dautres mcanismes que la
rduction du dbit cardiaque pourraient expliquer les modifications du DSC dans cette situation. linverse, dans dautres

36

BASES SCI ENTI F IQ U ES

situations cliniques comme le rveil de lanesthsie [19] ou chez


les traumatiss crniens [20], il nexiste pas de relation entre le
DSC et le dbit cardiaque, que lautorgulation soit prserve
ou altre.

Couplage dbit-mtabolisme
et autorgulation du dbit
sanguin crbral
Couplage dbit-mtabolisme

Les rserves nergtiques du cerveau ne permettant que


3 minutes de fonctionnement au maximum en labsence de
dbit, la circulation crbrale doit tre ajuste trs prcisment
au mtabolisme crbral. Ce couplage dbit-mtabolisme est
connu depuis plus de 120ans [21], mais son mcanisme na t
que rcemment lucid. Heureusement, la marge de scurit
pour lapport en oxygne au cerveau est importante. Lextraction
en oxygne crbrale est basse mais il existe des variations considrables de dbit et de mtabolisme crbral dune zone lautre
du cerveau. Par exemple, le DSC de la substance grise est 2
4 fois plus lev que celui de la substance blanche [22, 23]. Le
dbit sanguin sadapte donc la demande mtabolique locale
assurant une extraction en oxygne uniforme dans lensemble
des hmisphres crbraux [22]. Malgr ces variations mtaboliques locales, le dbit et le mtabolisme crbral du cerveau
dans son ensemble varient peu. Lors de tches cognitives, les
variations locales du DSC ne dpassent pas 5 %. Pour quune
souffrance ischmique lie une insuffisance du dbit sanguin
crbral apparaisse, celui-ci doit diminuer de plus de 40%, soit
en dessous de 22mL/100g/min [24]. Lexcs doxygne prsent
ltat basal pour le cerveau apparat encore plus significatif lors
de lactivation dune zone crbrale. Alors que lutilisation du
glucose parat tre proportionnelle laugmentation du DSC
lors de lactivation crbrale, la CMRO2 augmente beaucoup
moins que le DSC. Laugmentation de lapport en oxygne
dans la zone dactivation crbrale ne serait donc quune consquence et non la cause de laugmentation du DSC. Ceci est corrobor par labsence de modification du DSC lors dune tche
fonctionnelle en situation dhypoxie par rapport la situation
normoxique [25]. Laugmentation du DSC provoque donc une
augmentation de loxygnation crbrale dans la zone dactivation, proprit la base de limagerie fonctionnelle en rsonance
magntique (effet BOLD).
Dans le modle propos par Zonta et al. [26], llment responsable du couplage dbit/mtabolisme est le glutamate. Lors
dune activit synaptique intense, le glutamate libr de la terminaison axonale diffuse dans les membranes astrocytaires proches
de la fente synaptique et active les rcepteurs mtabotropiques
au glutamate. Ceci provoque la propagation dun signal calcique
qui diffuse lextrmit astrocytaire en contact avec les artrioles.
Laugmentation du calcium intracellulaire provoque la libration
dun agent vasodilatateur, responsable de laugmentation du flux
sanguin qui serait une prostaglandine [26]. Lastrocyte est donc
au centre du mtabolisme crbral, en fournissant au neurone une
nergie de manire rapide et en adaptant le dbit lactivit mtabolique neuronale.
-

Autorgulation du dbit sanguin


crbral
La stabilit du DSC (50 mL/100 g/min) pour un intervalle
important de valeurs de pression artrielle est la caractristique la
plus connue du DSC, et correspond lautorgulation du dbit
sanguin crbral. On considre que le DSC est constant pour des
valeurs de pression artrielle moyenne (PAM) comprises entre
50 et 150 mmHg, correspondant au plateau dautorgulation
(voir Figure 3-1). Ceci ne tient pas compte de la pression intracrnienne (PIC). Lorsquelle nest pas ngligeable, la pression
prendre en compte est la pression de perfusion crbrale (PPC)
qui est la diffrence entre la PAM et la PIC. En dessous du seuil
infrieur dautorgulation, le DSC diminue de manire linaire
avec la PPC. Au-dessus du seuil suprieur dautorgulation
(hypertension artrielle maligne), il existe une vasodilatation
crbrale passive et le DSC augmente. Ce concept ancien dautorgulation a t prcis en montrant que lautorgulation permettait dattnuer mais pas dannuler les variations de DSC lies
aux variations de PAM. Chez des volontaires sains, la variation
des vlocits sanguines dans lartre crbrale moyenne tait de
0,8% par mmHg [27]. Il nest donc pas anormal de trouver une
relation linaire entre PAM et DSC. La capacit maintenir un
DSC constant lors des variations de pression artrielle est lie la
vasomotricit des artrioles crbrales. Lautorgulation dpend
donc du tonus artriolaire basal. Lensemble des facteurs qui
agissent sur la vasomotricit crbrale agit donc sur les capacits
dautorgulation. Par exemple, lors dune hypercapnie svre la
vasodilatation artriolaire est maximale. La capacit dadaptation
aux variations de PAM devient nulle et lautorgulation est compltement abolie. linverse, en hypocapnie, il existe une vasoconstriction crbrale qui accrot les possibilits dadaptation
lhypotension (vasodilatation) et augmente la largeur du plateau
dautorgulation. Lautorgulation est donc un phnomne
interprter en fonction des conditions circulatoires et mtaboliques crbrales. Ce nest pas un phnomne immdiat. Lors
dune diminution brutale de la PAM, le DSC chute et revient
sa valeur antrieure en une vingtaine de secondes. La rapidit du
retour du DSC sa valeur antrieure est explore dans les tests
dautorgulation dynamique. En pratique clinique, la manire la
plus simple dvaluer lautorgulation statique, cest--dire entre
deux tats dquilibre pour la pression artrielle, est dutiliser le
Doppler transcrnien. Cette technique mesure la vitesse du flux
sanguin dans les artres crbrales. La vitesse est proportionnelle
au DSC et inversement proportionnelle au diamtre artriel.
Comme le calibre des artres varie dun sujet lautre, il nexiste
pas de relation fiable, en valeur absolue, entre les vitesses circulatoires mesures au Doppler et le DSC. Nanmoins, dans une
priode de temps courte, il existe une excellente corrlation entre
les variations du DSC et les variations des vitesses circulatoires.
Il sagit donc dun outil fiable pour observer les variations du
DSC en clinique. Les vitesses normales sont notes dans le
Tableau 3-II.
On peut dfinir avec le Doppler un quivalent des rsistances
vasculaires crbrales (RVCe) en remplaant le DSC par la vitesse
moyenne lintrieur du vaisseau (Vm):
RVCe = PAM/Vm (PAM: pression artrielle moyenne; Vm:
vitesse crbrale moyenne). Un indice dautorgulation statique
peut tre dfini entre deux niveaux de PAM comme:

P H YSI O L O G I E C R B RA L E

Tableau 3-II

ACM

37

Vitesses circulatoires et index de pulsatilit: valeurs normales chez ladulte.


Profondeur (mm)

Moyenne

Diastolique

Systolique

IR

IP

40-55

62 12

45 10

90 16

0,4-0,7

0,90 0,24

ACA

60-75

50 13

35 10

71 18

0,83 0,17

ACP

55-80

37 10

26 7

53 11

0,88 0,20

TB

85-100

39 9

31 9

52 9

ACM: artre crbrale moyenne; ACA: artre crbrale antrieure; ACP: artre crbrale postrieure; TB: tronc basilaire; IR: index de rsistivit; IP: index de pulsatilit.

sAR= (%RVCe/%PAM) 100%


o %RVCe = (RVCe1RVCe2)/RVCe1 et%PAM = (PAM1
PAM2)/PAM1.
Un indice suprieur 80% traduit une autorgulation normale.
Les mcanismes de lautorgulation crbrale sont encore
hypothtiques. Un mcanisme neurognique est reli la riche
innervation des vaisseaux crbraux par des fibres sympathiques,
cholinergiques et srotoninergiques. Une stimulation sympathique intense diminue le DSC. Lors dune hmorragie, la stimulation sympathique a tendance diminuer le DSC [28], ce qui
explique que lhypotension du choc hmorragique soit moins
bien tolre par la circulation crbrale quune hypotension
pharmacologiquement induite. linverse, la stimulation sympathique pourrait protger le cerveau en cas de pousse hypertensive
en attnuant la rponse vasculaire. Une rgulation mtabolique
du DSC est probable. De trs nombreuses substances ont t
voques comme mdiateurs de la vasomotricit crbrale pour
expliquer lautorgulation. Parmi celles-ci, on peut citer le potassium, les ions hydrognes, ladnosine, des mtabolites intermdiaires de la glycolyse, la cyclo-oxygnase2, le monoxyde dazote
(NO). Ce dernier joue probablement un rle faible dans lautorgulation vis--vis des variations de pression artrielle [29] mais
un rle important dans la rponse vasculaire crbrale au CO2.
Une rgulation purement myognique du DSC a galement t
suggre [30]. Cette rponse a t dmontre pour des artrioles
dun diamtre de 300m, pour une gamme de pression de 20
90mmHg. Cette rponse ne ncessitant pas la mise en jeu dun
mdiateur intermdiaire, elle est extrmement rapide.

en aucun cas la pression de perfusion. Dans un systme ferm, le


flux liquidien ne dpend que de la diffrence de pression entre
la sortie et lentre du systme et non du trajet des tuyaux. Une
analogie pour comprendre la situation est celle dun tuyau de
jardin raccord lentre et la sortie dune pompe lectrique.
Lorsque la pompe est arrte, il ny a pas de mouvement deau
quelle que soit la position des parties intermdiaires du tuyau.
Lorsque la pompe est en marche, le dbit dans le tuyau dpend
du dbit de la pompe quelle que soit la position haute ou basse
du circuit. En dautres termes, dans lorganisme, le sang na pas
plus de difficults aller vers le haut que vers le bas
[31]. La valeur de la pression de sortie de la circulation crbrale a donn lieu de nombreux travaux. Selon Burton, les
petits vaisseaux se collabent lorsque la pression artrielle atteint
une valeur critique dfinie comme la pression docclusion [32].
Pour la circulation crbrale, cette valeur devrait tre gale la
somme de la PIC et dune composante proportionnelle la tension de la paroi vasculaire. La valeur de la pression docclusion
ne peut pas tre mesure in vivo mais peut tre calcule partir
de lanalyse simultane de la courbe de pression artrielle et de
vlocit sanguine crbrale obtenue par Doppler. Il a t montr
que le calcul de la PPC par la mthode classique (PAMPIC)
pouvait surestimer la PPC prdite par ce modle de manire cliniquement importante [33]. Ceci suggre une modification du
modle de la circulation crbrale bas sur lexistence de deux
rsistances de Starling: une proximale au niveau prcapillaire et
une distale au niveau des veines crbrales qui peut se collaber.
Selon ce modle, lhypocapnie qui normalement augmente la
PPC en diminuant la PIC pourrait linverse diminuer la PPC
lorsque la PIC est basse en augmentant le tonus vasculaire [34].

Mesure de la PPC et pression


docclusion

valuation de loxygnation crbrale

La PPC (PAM PIC) semble tre trs simple calculer. En ralit, il nest pas simple de savoir quelle est la vritable pression
de perfusion du cerveau. Pour la pression artrielle, la valeur du
zro de rfrence peut donner lieu discussion ds que le
sujet nest pas en position allonge. Pour la pression daval de
la circulation crbrale, la PIC nest pas toujours la pression
prendre en compte pour le calcul de la PPC. La valeur du zro de
rfrence pour la pression artrielle est normalement le niveau
du cur mais le niveau du trou de Monro (approximativement
le conduit auditif externe) est souvent utilis chez les patients
crbrolss. Chez un patient allong, les deux valeurs sont trs
proches. Mais chez un patient assis, la diffrence est importante.
Quelle est la bonne valeur ? La prise du zro de rfrence au
niveau du crne provient dune confusion entre pression transmurale et pression de perfusion. Si llvation de la tte modifie
la pression transmurale des vaisseaux crbraux, elle ne modifie

Un des objectifs principaux de la ranimation des patients crbrolss est de maintenir une oxygnation crbrale optimale afin
de limiter le risque dischmie. Au lit du patient, il existe principalement deux techniques de mesure de loxygnation crbrale:
une mesure globale qui est la saturation veineuse en oxygne du
golfe jugulaire (SjO2) et une mesure focale qui est la mesure de
la pression interstitielle crbrale (PtiO2) par un capteur intraparenchymateux. La mesure de la SjO2 est un moyen de mesurer lextraction en oxygne crbrale. Selon le principe de Fick, la
consommation en oxygne du cerveau est relie au dbit sanguin
crbral par la formule:
CMRO2= DSC . (contenu artriel en O2 contenu veineux
en O2)
Le contenu artriel en O2 est gal : CaO2 = (Hb . SaO2 . 1,34)
+ 0,003 . PaO2
o Hb est le contenu artriel en hmoglobine et SaO2 la saturation

38

BASES SCI ENTI F IQ U ES

artrielle en oxygne. En appliquant la mme formule pour le


contenu veineux en oxygne, on peut voir que la saturation veineuse crbrale, que lon peut assimiler la SjO2, dpend de la
SaO2, de la concentration dhmoglobine et du rapport CMRO2/
DSC. En labsence de saignement actif, la SjO2 dpend donc de
la SaO2, de la CMRO2, et du DSC. Si la SaO2 et la CMRO2 ne
varient pas, la SjO2 varie dans le mme sens que le DSC. La valeur
normale est comprise entre 55% et 75% (Tableau 3-III).
La PtiO2 peut tre mesure dans le parenchyme crbral par une
mesure lectrochimique (lectrode de Clarke). La mesure reflte
loxygnation autour du capteur et peut donc tre complmentaire
dune mesure de la SjO2. Il a t montr que la PtiO2 tait le reflet
du produit DSClocal (contenu artriel en O2 contenu veineux
en O2). Une augmentation de la PaO2 augmente donc de manire
trs rapide la PtiO2. La valeur normale dpend du site dinsertion
mais est suprieure 20mmHg. Dans les situations pathologiques,
le pronostic est li la fois la valeur de la PtiO2, avec un seuil
10mmHg ou 15mmHg selon les tudes, et la dure de lhypoxie.

Seuil ischmique crbral

Dans la plupart des traits, le seuil ischmique crbral de la zone


de pnombre est de 18mL/100g/min et le seuil en dessous duquel
on se trouve au cur de linfarctus crbral est de 10mL/100g/
min. Ces seuils sont en ralit trs variables et dpendent de la
pathologie. Pour laccident vasculaire crbral ischmique, les
valeurs du DSC de la zone de pnombre sont comprises entre 14
et 35mL/100g/min. Le DSC au cur de linfarctus est compris
entre 4,8 et 8,4mL/100g/min [35]. Aprs traumatisme crnien,
la valeur du DSC des rgions crbrales qui vont voluer vers lischmie est encore plus variable, rendant pratiquement impossible
de dfinir un seuil ischmique. La valeur de 15mL/100g/min a
t propose avec une spcificit de 95% mais une sensibilit de
seulement 43% pour prdire lvolution vers la ncrose [36]. Ces
valeurs ne prennent pas en compte la dure de lischmie qui est
un facteur majeur de lvolution de la rgion crbrale considre.

Modifications
pharmacologiques du DSC
Agents agissant sur le systme
cardiovasculaire
Les vasoconstricteurs (noradrnaline, phnylphrine) ne passent
pas la barrire hmatomninge et nont pas deffet sur le DSC
[37]. De plus, les agents sympathomimtiques ne modifient pas
lautorgulation crbrale ou la rponse au CO2 [38]. En labsence
de lsion crbrale, on peut donc administrer ces mdicaments
sans crainte dun retentissement circulatoire crbral. linverse,
les inhibiteurs calciques, souvent utiliss pour leur effet vasodilatateur priphrique, ont galement un effet vasodilatateur crbral. Le vrapamil inject dans la carotide interne augmente de
40% le DSC et diminue les rsistances vasculaires crbrales [39].
Cet effet porte la fois sur les artres de gros calibre et les artrioles priphriques. Les inhibiteurs calciques perturbent donc
lautorgulation et augmentent le volume sanguin crbral. Les
btabloquants nont pas deffet sur la circulation crbrale, ne
-

Tableau 3-III Interprtation de modifications de la saturation


veineuse en oxygne crbral en fonction des donnes du Doppler
transcrnien (DTC).
SjO 2

Causes possibles

DTC

Diagnostic

<55%

CMRO2 ou DSC

Vitesses ou

CMRO2

Vitesses

DSC

>75%

CMRO2 DSC

Vitesses

CMRO2
(Infarctus
crbral)

Vitesses

DSC

CMRO2: consommation en oxygne crbrale; DSC: dbit sanguin crbral.

modifient pas la rponse vasculaire ou comportementale une


tche cognitive et ne perturbent pas lautorgulation [40]. Ceci
nest vrai qu ltat physiologique. Chez des animaux ou chez des
patients soumis un stress et une augmentation de lactivit du
systme sympathique, ladministration dun btabloquant limite
ou abolit laugmentation du DSC conscutive ce stress [41, 42].

Effets des agents anesthsiques


sur la circulation crbrale
Deux lments sont prendre en compte pour comprendre leffet
dun agent anesthsique sur la circulation crbrale: leffet propre
de lagent sur les artrioles crbrales, leffet indirect li la diminution du mtabolisme crbral et au couplage dbit/mtabolisme. Les effets sur le DSC ne sont pas forcment parallles aux
effets sur le volume sanguin crbral (VSC).

Anesthsiques intraveineux

Ils comprennent principalement les barbituriques, le propofol et


ltomidate. Tous les agents intraveineux sont des vasoconstricteurs crbraux car ils diminuent de faon dose-dpendante la
CMRO2. Ils diminuent donc le DSC, le VSC et la PIC, alors que
le couplage dbit/mtabolisme, lautorgulation et la ractivit
des vaisseaux au CO2 sont conservs. La rduction de la CMRO2
est obtenue via une diminution de lactivit lectrique, mais non
de lactivit basale mtabolique des neurones; par consquent, il
y a un effet plafond de la rduction de la CMRO2 lorsque lEEG
devient plat. Leffet propre du propofol sur les vaisseaux crbraux est considr comme neutre ou lgrement vasoconstricteur. Leffet principal du propofol est donc li la prservation du
couplage dbit/mtabolisme [43].

Anesthsiques volatils

Tous les halogns sont des vasodilatateurs crbraux. En mme


temps, lisoflurane, le svoflurane et le desflurane diminuent la
CMRO2 et prservent le couplage dbit/mtabolisme faible
dose, ce qui provoque une diminution du DSC. Ces trois agents
provoquent un EEG plat autour dune concentration gale
2CAM, niveau auquel la diminution du mtabolisme est maximale. faible concentration (jusqu 1 CAM), cest leffet
mtabolique qui est prpondrant avec une diminution importante de la CMRO2, une diminution du DSC et une prservation de lautorgulation du DSC. Au-del de 1CAM cest leffet

P H YSI O L O G I E C R B RA L E

39

vasodilatateur des halogns qui prdomine avec une altration


dose-dpendante de lautorgulation du DSC. Le svoflurane est
lagent le moins vasodilatateur et le desflurane le plus vasodilatateur crbral [44].
Le protoxyde dazote (N2O) est un stimulateur crbral qui
augmente le DSC, la CMRO2 et parfois la PIC, mme sil vient
complter une anesthsie par halogn MAC quivalente. La
vasodilatation crbrale quil provoque peut tre contrle par
une hypocapnie ou laddition dun anesthsique intraveineux. Les
anesthsiques volatils, en revanche, nattnuent pas cette vasodilatation crbrale: la CMRO2 et le DSC sont plus levs durant
une anesthsie 1 MAC induite par une combinaison dagent
halogn et de N2O quavec un agent seul.

Opiacs

Les opiacs, notamment le sufentanil, lalfentanil, la morphine et


le rmifentanil, augmentent la PIC de manire modre. La cause
principale de cette augmentation de la PIC est une vasodilatation
crbrale rflexe aprs une baisse de la PAM, et donc de la PPC.
Cependant un effet propre vasodilatateur des morphiniques sur
les vaisseaux crbraux a aussi t montr. Ces effets vasodilatateurs sont modestes et surviennent surtout lors de linjection en
bolus de posologies leves. Une titration ou ladministration
dbit continu permet de lviter. Les opiacs ne rduisent gnralement que peu la CMRO2 et naffectent pas le couplage dbit/
mtabolisme, lautorgulation ni la ractivit des vaisseaux crbraux au CO2.

Pression intracrnienne
et dme crbral
Pression intracrnienne
Chez ladulte, lenceinte crnienne est considre comme rigide et
close bien quelle communique avec un important secteur intrarachidien offrant physiologiquement une possibilit dexpansion.
La PIC physiologique dun adulte en dcubitus strict est infrieure 15mmHg et identique tout le long de laxe crbrospinal. Chez le nourrisson, elle oscille entre 2mmHg et 4mmHg.
Le secteur intracrnien comporte trois volumes: le parenchyme
crbral (70 % 80 %), le liquide cphalorachidien (LCR 5 %
20 %) et le volume sanguin crbral (VSC) (5 % 15 %). Le
volume physiologique du LCR est de lordre de 140mL.
Le principe de Monro-Kellie donne comme constante la somme
des trois volumes du Volcrbral + VolLCR + Volsanguin = constante.
Toute addition volumique extrinsque, ou simplement le changement de volume dau moins lun des trois, entrane une augmentation de la PIC en labsence dune rduction rciproque ou
quivalente dau moins un des autres compartiments. Le volume
du LCR et le volume sanguin sont rapidement mobilisables. Le
cerveau est lentement compressible par modification des secteurs intra- et extracellulaires, ce qui explique que des tumeurs
dvolution lente peuvent atteindre des volumes importants
sans signe dhypertension intracrnienne. Lexpansion rapide
dun des volumes intracrniens entrane une augmentation de
la PIC dcrite par Langfitt et comportant deux phases: une premire phase de compensation pendant laquelle laugmentation
de la PIC est faible puis une phase de dcompensation avec une
-

Figure 3-2 Diagramme thorique de la courbe pression/volume intracrbrale. Aprs 15mmHg, la courbe augmente de faon exponentielle de
telle sorte quune mme augmentation de volume (dV) produit une augmentation beaucoup plus importante de la pression intracrnienne (dP).

augmentation exponentielle de la PIC (Figure 3-2). Cette courbe


permet de comprendre que les phnomnes lis lhypertension
intracrnienne apparaissent toujours de manire brutale. Pendant
la premire phase, sur la gauche de la courbe, laugmentation de
volume ne saccompagne pas de modification significative de pression et est cliniquement silencieuse. Lapparition des symptmes
dhypertension intracrnienne traduit la faillite des mcanismes
de compensation et la possibilit dune augmentation exponentielle de la PIC lorsque le volume intracrnien augmente.
Les facteurs influenant la PIC sont la fois physiologiques (position relative de la tte par rapport au corps, facteurs mtaboliques,
pression sanguine) et pathologiques (dme crbral, volume des
lsions, troubles de la circulation du liquide crbrospinal, modifications du volume sanguin et des pressions artrielle et veineuse).

Techniques de mesure de la PIC

La technique de mesure de la pression du LCR par ponction


lombaire a t dcrite par Quincke en 1897. Les mthodes de
rfrence sont les mthodes invasives. La courbe de PIC doit prsenter un aspect pulsatile, similaire celui observ sur une courbe
de pression artrielle. La PIC doit augmenter lors des manuvres
de compression abdominale ou jugulaire. Pour les systmes
transmission liquidienne, le niveau du zro de pression est le plan
horizontal passant par la moiti de la distance tragus-commissure
palpbrale externe correspondant au plan des trous de Monro. La
mthode de rfrence est la mesure de la pression du LCR dans les
ventricules latraux par un cathter reli un capteur de pression
par une colonne de liquide. Ce systme peut tre recalibr in vivo
et laccs aux ventricules autorise la soustraction thrapeutique de
LCR pour diminuer la PIC. Les risques de cette technique sont
principalement linfection et lhmorragie intracrnienne, ainsi
que la difficult de ponction des ventricules de petite taille. Les
systmes intraparenchymateux sont les plus utiliss. Leur inconvnient majeur est de ne pas pouvoir tre recalibr aprs leur
insertion. La validation de ces capteurs est excellente in vitro et
la fiabilit de la mesure chez lhomme a t dmontre [45, 46].
Mais il existe une drive du zro de rfrence qui augmente avec la

40

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

dure du monitorage ncessitant de changer le capteur en cas de


doute au-del dune semaine de monitorage.
Les mthodes non invasives ne remplacent pas la mesure directe
mais sont intressantes pour valuer lindication dun monitorage
invasif. Le Doppler transcrnien est la mthode la plus utilise.
Laugmentation de la PIC et la diminution de la PPC modifient
le flux diastolique qui diminue progressivement quand la PIC
augmente pour sarrter quand la PIC arrive au niveau de la pression artrielle diastolique. Lorsque la PIC augmente au-dessus de
la pression artrielle diastolique, le flux sanguin crbral diastolique change de sens et reflue vers le cur. Quand le flux sanguin
diastolique rtrograde est gal au flux systolique, il existe un arrt
circulatoire crbral. Ces modifications sont quantifiables par la
mesure des index de pulsatilit ou de rsistance (IP et IR): index
de pulsatilit de Gosling (IP = VsVd/Vm) et index de rsistance de Pourcelot (IR = Vs Vd/Vs). Lchographie oculaire
avec la mesure de la largeur de la gaine du nerf optique, mesure
3mm en arrire du globe oculaire, est bien corrle la valeur de
la PIC. Une valeur infrieure 5,86mm est fortement prdictive
de labsence dhypertension intracrnienne.

Valeur seuil de PIC et quantit dhypertension


intracrnienne

La valeur normale de la PIC dpend de la position et de lge. En


position allonge, la valeur normale chez ladulte est comprise
entre 7 et 15 mmHg. En position debout la PIC est denviron
-10mmHg. La gravit de lhypertension intracrnienne dpend
la fois de la valeur de la PIC et de la dure dlvation au-dessus
de la valeur seuil. Par exemple, des efforts de toux peuvent augmenter la PIC 40mmHg voire 50mmHg, pendant quelques
secondes, sans que cela nait aucune incidence sur le pronostic.
La valeur arbitrairement choisie dans la majorit des tudes
comme seuil dHIC est de 20mmHg. On peut dfinir une quantit dHIC en mesurant le temps pass au-dessus de 20 mmHg
(enmmHgh). Une relation entre la quantit dHIC et le pronostic neurologique six mois a t montre [47]. Cette mesure
dpend de la frquence de recueil de la PIC. Deux tudes ont
compar la moyenne des mesures enregistres de manire automatique toutes les 15minutes et la valeur de la PIC et de la PPC
horaire note par linfirmire. Il existait une excellente corrlation
entre les deux mthodes, montrant que lenregistrement horaire
de la PIC tait un reflet fiable de sa valeur moyenne.
Le site de monitorage de la PIC a une importance. Dans les
tats pathologiques, la PIC nest pas uniformment rpartie dans
la bote crnienne car le LCR ne circule pas librement. Il peut
exister un gradient entre la fosse crbrale postrieure et lespace
sus-tentoriel et galement un gradient interhmisphrique, ce qui
a t montr en clinique et confirm exprimentalement. Celui-ci
est plus frquent lorsquil existe une lsion tumorale dextension
rapide, par exemple un hmatome intracrnien ou pidural ou
une ischmie crbrale volumineuse.

dme crbral
Il existe de nombreuses manires de classer ldme crbral :
selon le mcanisme (traumatique ou non), son type (cytotoxique,
vasognique ou osmotique), sa localisation (intra- ou extracellulaire), latteinte tissulaire (substance grise ou substance blanche),
ltat de la barrire hmato-encphalique (BHE), ses mcanismes
-

physiopathologiques [48]. La classification la plus utile pour le


clinicien distingue ldme vasognique (par augmentation de
la permabilit de la BHE), ldme cellulaire (anciennement
appel cytotoxique) et ldme osmotique. Cependant, ces
diffrents types ddme peuvent coexister au cours des tats
pathologiques.

Mouvements de leau travers la BHE

Les mouvements de leau linterface sang/cerveau sont lis aux


caractristiques particulires de la BHE. Celle-ci est constitue de
trois types cellulaires (cellules endothliales des microcapillaires,
pricytes et astrocytes). Les astrocytes entourent environ 90% de
la surface vasculaire. Des jonctions tanches ou zonulae occludens
relient les membranes adjacentes de deux cellules endothliales.
Ces jonctions tanches sont principalement constitues de trois
protinestransmembranaires: loccludine, la claudine et la molcule jonctionnelle dadhsion JAM. Cette structure particulire
de la BHE assure au cerveau un environnement extracellulaire
trs contrl en limitant le transport des molcules au seul passage travers la membrane des cellules endothliales. Le franchissement de la BHE dune molcule dpend de son coefficient de
solubilit lipidique, de son poids molculaire et de sa forme. Les
petites molcules lipophiles passent librement travers la BHE.
Au contraire, les substances hydrosolubles ne peuvent franchir la
BHE par simple diffusion, ncessitant des systmes de transport
spcialiss, en particulier pour les ions, les sucres, les protines
[49].
Les mouvements de leau travers la BHE sont dtermins par
lquation de Starling modifie tenant compte de limpermabilit de la BHE aux ions et donc de limportance de la pression
osmotique:
Q = L[(PplasmaPcerveau)sprotine(Pprotine, plasmaPprotine, cerveau)
sions(Pions, plasmaPions, cerveau)]
L : coefficient de filtration de la paroi capillaire ; P : pression hydrostatique; s: coefficient de rflexion osmotique; P:
pression osmotique.
Au niveau capillaire, la pression hydrostatique est de lordre
de 20 35 mmHg et la pression hydrostatique crbrale est
la pression intracrnienne (PIC) normalement comprise
entre 5 et 10 mmHg. Le gradient de pression hydrostatique
est donc compris entre 10 et 30 mmHg. La BHE intacte est
totalement impermable aux protines et aux ions, ce qui
signifie que le coefficient de rflexion s est gal 1. La pression
osmotique du LCR est denviron 5100 mmHg. En cas de
dilution minime de lespace extracellulaire crbral, de 1% par
exemple, la pression osmotique diminue 5049 mmHg, donc
Pions,plasmaPions,cerveau= 51mmHg. La pression oncotique dans
le LCR tant pratiquement nulle et celle du plasma denviron
25 mmHg, on a Pprotine, plasma Pprotine, cerveau = 25 mmHg.
Lquation 1 donne une force motrice pour le mouvement de
leau gale 302551=-46mmHg. Une dilution, mme
faible, de lespace extracellulaire crbral, provoque donc une
force puissante au retour de leau dans le secteur sanguin lorsque
la BHE est intacte. Ce mcanisme est aboli en cas de rupture
de la BHE. Le coefficient sions devient gal 0 et le coefficient
sprotine diminue une valeur qui dpend de la lsion (pour
les capillaires priphriques, ce coefficient est gal 0,93).
Lquation ci-dessus montre que la diffrence de pression
hydrostatique devient un lment important dterminant les
mouvements deau vers le secteur extracellulaire crbral.

P H YSI O L O G I E C R B RA L E

Il existe galement des systmes spcifiques du transport de


leau qui jouent un rle propre dans la dtermination de ldme
crbral, les aquaporines, notamment laquaporine4 (AQP4) la
plus rpandue dans le systme nerveux central. La densit de ces
canaux est particulirement leve linterface entre le cerveau
et les espaces liquidiens (sang, espaces sous-arachnodiens,
ventricules). LAQP4 est exprime la fois dans les astrocytes,
les cellules endothliales et les cellules pendymaires. Les
neurones sont dpourvus dAQP4. Le rle des AQP crbrales
en pathologie est encore mal connu mais ces canaux facilitent les
mouvements deau.

dme vasognique

Il est li une augmentation de la permabilit de la BHE, provoquant un passage deau, de soluts et de protines dans le secteur
extracellulaire. Il prdomine dans la substance blanche. La cascade inflammatoire est certainement un des processus essentiels
de la constitution de cette forme ddme [50]. Lactivation du
complment, la fois partir des neurones et de la glie, est le point
de dpart de la cascade inflammatoire. Elle est suivie dune libration de cytokines pro-inflammatoires (TNF, IL-1) qui sont de
puissants mdiateurs de linflammation crbrale. Ces cytokines
favorisent la pntration de leucocytes travers la BHE. Ceux-ci
librent des protases et des radicaux libres qui altrent lintgrit
de la BHE et contribuent aggraver ldme crbral. LIL-6
aurait plutt un effet neuroprotecteur et rparateur du systme
nerveux central, grce ses effets antioxydants et de stimulation
de langiogense. Le systme kinine-kallicrine joue un rle par
la libration de bradykinine qui augmente la permabilit de la
BHE. Exprimentalement, linhibition des rcepteurs B2 la bradykinine diminue ldme crbral post-traumatique.
Dans ces mcanismes physiopathologiques agissant sur
ldme crbral, le temps est un facteur essentiel. Le VEGF
(vascular endothelial growth factor) est un exemple de limportance de la fentre temporelle tudie. long terme sur le cerveau
ischmique, langiogense induite par le VEGF est certainement
favorable. Mais le VEGF augmente galement la permabilit
vasculaire. Il a t montr sur un modle dischmie veineuse que
linhibition du VEGF diminuait ldme crbral et la taille de
linfarctus [51].

dme cellulaire

Initialement, ldme cellulaire tait dnomm dme cytotoxique car conscutif des toxines cellulaires. En ralit, cet
dme est retrouv dans un grand nombre dtats pathologiques
non toxiques, notamment les atteintes traumatiques. Il sagit dun
dme la fois de la substance grise et de la substance blanche
qui consiste principalement en un gonflement astrocytaire. Il ny
a pas, en gnral, de gonflement du corps neuronal et des axones.
On peut mme observer, en microscopie lectronique, un gonflement astrocytaire associ une contraction des neurones la
phase initiale dune ischmie. Les consquences de ldme cellulaire sont la dpolarisation membranaire avec la perte de K+
intracellulaire associe lentre de Ca++ et la libration daminoacides excitateurs dans lespace extracellulaire, ceci conduisant
la mort cellulaire. Lactivation des processus de coagulation et
notamment de la thrombine joue un rle important en clinique
dans le dveloppement de cet dme.
-

41

dme osmotique

La BHE intacte se comporte comme une membrane osmotique


(voir plus haut) et les mouvements deau suivent le gradient osmotique. Cependant, il existe une adaptation des cellules crbrales
en fonction des variations de losmolarit. En cas dagression
hypotonique, les cellules chassent des molcules osmotiquement
actives pour rduire le gradient osmotique. Le phnomne est
invers en cas dhypertonie plasmatique. Les molcules osmotiquement actives sont de deux types, non organiques (lectrolytes)
et organiques ou idiogniques. Les acides amins reprsentent
50 % des osmoles organiques. Ce sont principalement la glutamine et le glutamate. Lors de variations aigus de losmolarit
plasmatique, les osmoles non organiques interviennent en premier. Les osmoles organiques sont mises en jeu dans un second
temps, lors de variations prolonges de losmolarit.
Cette rgulation permet de comprendre que les variations
aigus dosmolarit soient trs mal supportes en clinique. Une
hyponatrmie aigu infrieure 120 mmol/L saccompagne
de convulsions, dun dme crbral svre et peut conduire
au dcs en labsence dune correction urgente. linverse, des
hyponatrmies profondes et chroniques, autour de 100mmol/L,
peuvent tre tonnamment bien supportes [52]. La correction
rapide de lhypo-osmolarit peut conduire aux tableaux de mylinolyse centropontine. Ceci sexplique par la rcupration trs
lente des osmoles organiques dans les cellules crbrales.

Mthodes de mesure de ldme crbral

Certaines mthodes de mesure sont purement exprimentales


(mesure du contenu en eau du cerveau par gravimtrie spcifique,
passage transmembranaire du bleu Evans ou de lalbumine marque liode125). Les mthodes utilisables en cliniques reposent
sur le scanner rayons X et lIRM. Le scanner permet une mesure
du volume crbral mais galement une mesure de la densit des
tissus par la valeur des units Hounsfield. Du fait dune relation
linaire entre la densit au scanner et la gravit spcifique, une
relation peut tre tablie qui permet de mesurer le poids du cerveau ou dune rgion crbrale [53]. Il a t dcrit de nombreuses
mthodes dvaluation du contenu en eau intracrbral par IRM.
Limagerie aprs injection de produit de contraste permet dvaluer lintgrit de la BHE. La mesure du coefficient de diffusion
apparent (ADC), sur une imagerie de diffusion, est trs largement
utilise. LADC est lev en cas ddme vasognique et diminu
dans ldme cellulaire. Dautres techniques dIRM, comme la
mesure du T1 quantitatif, ont t dcrites.

Protection crbrale
Les diffrentes tapes conduisant laggravation des lsions crbrales sont dcrites schmatiquement dans la Figure 3-3. Certains
phnomnes interviennent trs rapidement aprs lagression initiale. Ce sont notamment les processus lis une libration massive de glutamate. Ce glutamate va stimuler les rcepteurs NMDA,
entranant une accumulation de calcium intracellulaire, processus
favorisant la ncrose des cellules. Une autre cible pour la neuroprotection est la production de radicaux libres trs prcocement
aprs lagression. Dans un second temps, laggravation des lsions
est lie lactivation de phnomnes inflammatoires, notamment lis la production dinterleukine-1 et de TNF-. Enfin,

42

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

lactivation des voies de lapoptose qui dbute trs prcocement


aprs lagression et stend sur plusieurs semaines est responsable
de laggravation progressive des lsions. Paralllement ces mcanismes daggravation, des mcanismes de rparation et de rgnration sont luvre. Ils sont bass sur la plasticit crbrale et
sur des mcanismes dangiogense et de neurogense permettant
la rparation de lunit neurovasculaire comportant des vaisseaux,
des neurones et des cellules gliales. Les stratgies neuroprotectrices visent soit bloquer certains mcanismes daggravation soit
favoriser la neurorparation. Les premires stratgies visaient
bloquer les mcanismes immdiats daggravation des lsions
grce des anticalciques ou des agents bloquant la libration ou
lactivit du glutamate (antagonistes des rcepteurs NMDA).
Ces stratgies efficaces dans les modles animaux se sont rvles
tre des checs cliniques. Une des raisons tait probablement une
dure dvaluation trop courte dans les modles animaux initiaux
mconnaissant linfluence des phnomnes physiopathologiques
retards. Une autre voie de recherche est de limiter linflammation ou lapoptose. Lapproche la plus classique est base sur le
prconditionnement. De nombreuses tudes exprimentales mais
galement quelques tudes cliniques [54] montrent quune ischmie crbrale peu grave limite les consquences dune ischmie
plus grave par la suite. Ce phnomne est appel prconditionnement ischmique actif des voies de signalisation intracellulaire
anti-apoptotiques. Il peut tre reproduit par certains agents pharmacologiques qui activent ces mmes voies mtaboliques. Il sagit
alors dun prconditionnement pharmacologique [55]. Enfin, les
dernires voies de recherche visent augmenter les processus de
neurorgnration par linjection de cellules souches. Il peut sagir
de cellules souches neurales injectes soit par voie systmique soit
in situ ou il peut sagir de progniteurs endothliaux. Ces derniers
sont plus faciles obtenir et atteignent plus facilement la lsion
crbrale. Ils permettent exprimentalement daccrotre langiogense puis, par un effet paracrine, de favoriser la migration de
cellules neurales afin de reconstituer lunit neurovasculaire.

Hypothermie

Figure 3-3 Mcanismes daggravation des lsions crbrales en fonction du temps (ROS: radicaux libres; IL-1: interleukine 1; TNF: tumor
necrosis factor; MMP: matrix metalloprotease; NFkb: nuclear factor
b) et de rgnration (EPO: rythropoitine; VEGF: vascular endothelial
growth factor; BDNF: brain derived neurotrophic factor; NGF: nerve
growth factor).

Modifications de lEEG par les agents


hypnotiques

Lhypothermie a un statut part dans la protection crbrale car


cest la mthode de loin la plus efficace pour rduire les lsions
crbrales dans tous les modles exprimentaux. Cest galement
le seul traitement qui a montr un effet bnfique chez lhomme
en rduisant la mortalit et la morbidit neurologiques dans les
suites dun arrt circulatoire. Son action est ubiquitaire sur la
plupart des mcanismes daggravation des lsions crbrales.
Elle diminue la libration de glutamate et la production de radicaux libres, limite les lsions de la BHE, limite les phnomnes
inflammatoires aprs une agression crbrale, possde des effets
anti-apoptotiques.

lectrophysiologie crbrale
LEEG correspond lenregistrement de lactivit lectrique crbrale. Il dtecte des potentiels dune amplitude (20 200microvolts) mille fois infrieure lECG. Les potentiels enregistrs
avec lEEG correspondent la sommation des potentiels postsynaptiques excitateurs et inhibiteurs des dendrites neuronaux,
particulirement ceux des rgions les plus superficielles du cortex
crbral. Chaque lectrode dEEG recueille lactivit de larbre
dendritique dapproximativement 50 000 500 000 neurones
pyramidaux. Il peut tre divis en 4 bandes de frquencescomprises entre 0,5 et 35Hz: bta (13-35Hz), alpha (8-13Hz), thta
(4-8Hz) et delta (<4Hz) (Figure 3-4).
Laspect de lEEG normal est de faible amplitude et domin,
chez un sujet veill au repos, les yeux ferms, par un rythme
alpha, prdominant au niveau des lectrodes occipitales et disparaissant lorsque le sujet ouvre les yeux. Lorsque le sujet est engag
dans une tche cognitive, le rythme alpha disparat et fait place
une activit peu ample, peu synchronise et plus rapide: le rythme
bta (13-35Hz).
Un lment important de lEEG est sa ractivit diffrents
facteurs intrinsques et extrinsques comme ltat de vigilance
(veil, sommeil), louverture des yeux, les stimulations nociceptives et le bruit. En particulier, lendormissement saccompagne
de la disparition du rythme alpha, de lapparition dun rythme
plus lent le rythme thta (4-8Hz) accompagn de bouffes
dactivit dune frquence denviron 14Hz ou spindles. Lors du
sommeil lent profond, on observe un rythme trs lent: le rythme
delta (<4Hz).
Les anomalies de lEEG peuvent tre dcomposes en trois catgories: la dtrioration du rythme de fond normal (activits trop
lentes ou trop rapides en fonction de ltat de vigilance); lapparition dondes anormales parmi lesquelles il est important de relever
les activits irritatives (pointes, pointes-ondes) caractristiques de
lpilepsie et les burst suppression (bouffes paroxystiques dactivit entrecoupes de silence lectrique), signes de souffrance crbrale ou de sdation profonde par propofol ou barbituriques; la
disparition de toute activit (Figure 3-5).

Les modifications de lactivit lectrique du cortex crbral, en


rponse ladministration dagents anesthsiques, sont dcrites

P H YSI O L O G I E C R B RA L E

43

Figure 3-4 Les diffrents rythmes dondes


composant lEEG.

depuis 1937 par Gibbs et Gibbs. Les agents anesthsiques agissent


de manire globale sur le cerveau en diminuant son mtabolisme.
Cet hypomtabolisme provoque des modifications lectrophysiologiques qui permettent de relier la variation de paramtres
EEG leffet des agents sur lactivit neuronale. Ceci tmoigne
dune relation entre un indice dactivit fonctionnelle (EEG) et
la dpression mtabolique lie lanesthsie. Les agents hypnotiques GABAergiques produisent initialement une phase dexcitation caractrise par une dsynchronisation (probablement
par la perte de la fonction inhibitrice synaptique) avec lapparition de rythmes bta rapides. Lamplitude augmente lorsque
lEEG se synchronise, avec une prdominance de rythme alpha.
Laugmentation de dose ralentit lEEG (avec lapparition dondes
delta) jusqu lapparition de burst suppression et finalement dun
trac iso-lectrique. Tous ces effets peuvent tre observs avec
le propofol, les barbituriques et certains agents anesthsiques
halogns. A contrario, les benzodiazpines, base de la sdation
en ranimation, se contentent de gnrer la plupart du temps des
frquences rapides (ondes bta). Le ralentissement nest observ
qu trs fortes posologies et de faon inconstante avec une grande
variabilit interindividuelle. Les morphinomimtiques, nont,
aux posologies utilises en routine, que peu deffets sur lEEG
alors quils potentialisent grandement leffet sdatif.

Modifications de lEEG
par la souffrance crbrale
Lorsque le DSC baisse, on observe de profondes modifications
de llectrogense (Tableau 3-IV). Lorsque le DSC chute au-dessous de 25 35mL/100g/min, on observe dans les secondes qui
suivent une disparition progressive des ondes rapides. un stade
plus avanc survient un ralentissement important de llectrogense
li lapparition dondes delta, puis lorsque le DSC est infrieur
8-10 mL/100 g/min, les lsions neuronales deviennent irrversibles, et apparaissent des burst suppression ou un trac iso-lectrique. Il doit tre mentionn quune ischmie constitue depuis
plusieurs heures nest pas diagnostique par lEEG et que les modifications de lEEG induites par lischmie concernent uniquement
les atteintes corticales. Une ischmie sous-corticale nentrane pas
ou peu (activit thta focale) de modifications de lEEG.

Mthodes danalyse de lEEG spontane


La mthode de rfrence dinterprtation de lEEG est lanalyse du
trac brut, avec un montage standardis des lectrodes de recueil du
signal (montage 10-20). Cette analyse permet de reprer des

Figure 3-5 Aspect des diffrentes activits


pileptiformes observes en intercritique et
des burst suppression.
-

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BASE S SCI E NTIF IQ U ES

Tableau 3-IV Altration de lEEG en relation avec les variations du


dbit sanguin crbral (DSC).
DSC (mL/100g/min)

Altrations EEG

Frquences
(Hz)

25-35

Perte des frquences rapides bta

<13

18-25

Ralentissement de llectrogense

5-7

12-18

Apparition dondes lentes delta

1-4

<8-10

Aplatissement de lEEG
Burst supression
Trac plat

<1

ondes anormales, des diffrences dactivit au niveau des diffrentes


zones enregistres et la ractivit crbrale. Cette analyse ncessite
une formation pralable, demande du temps et nest pas utilisable
en routine en anesthsie ou en ranimation. Nanmoins, le trac
brut reste la rfrence et doit pouvoir tre obtenu si besoin pour
liminer des artefacts ou comprendre lvolution des paramtres
issus dune analyse informatise. Afin de simplifier lanalyse de
lEEG, de nombreuses mthodes danalyse du trac ont t dcrites.
Les mthodes principales reposent sur une analyse frquentielle du
trac. La mthode la plus classique est lanalyse spectrale base sur
la dcomposition du trac en plusieurs ondes sinusodales simples
selon le thorme de Fourier. Cette mthode permet dobtenir la
puissance du signal dans les diffrentes bandes de frquence dfinies ci-dessus. Lanalyse bispectrale est dintroduction plus rcente.
Applique aprs une transforme de Fourier, elle a pour but de
quantifier le degr de synchronisation et les relations de phase
entre les diffrentes composantes du spectre. Une autre mthode
danalyse est la mesure de lentropie spectrale qui mesure le degr
dordre du systme. Schmatiquement, plus le signal est lent et
synchrone, plus lentropie est basse, ce qui survient en anesthsie
profonde ou lorsquil existe une souffrance crbrale. Ces mthodes
danalyses ont t initialement dveloppes pour le monitorage de
la profondeur de lanesthsie. Elles commencent tre utilises en
ranimation, principalement pour le monitorage des activits pileptiques en continu chez les patients dans le coma. Il a t montr
quil existait des tats de mal pileptique non convulsivants dans
certaines atteintes crbrales graves qui taient associes un mauvais pronostic. Lactivit pileptiforme peut tre divise en activit
inter-critique et per-critique. Lactivit EEG inter-critique consiste
en des pointes isoles ou des complexes comprenant des pointes
avec des ondes lentes. Une pointe est une onde triphasique dune
dure comprise entre 20 et 80ms et dune amplitude dau moins le
double de lactivit de fond. La combinaison de pointes et dondes
lentes est appele pointes-ondes (voir Figure 3-5). Les anomalies per-critiques correspondent des bouffes rythmiques de
pointes-ondes mais aussi des bouffes rythmiques dondes
bta, alpha, thta qui augmentent damplitude et diminuent en
frquence durant lvolution de la crise. La constatation de telles
anomalies permet le diagnostic de crise lectrique. Ainsi, toutes
les pointes ne sont pas des crises et toutes les crises lectriques ne
contiennent pas des pointes. Les crises lectriques durent gnralement de 5 secondes 2 minutes et cessent assez brutalement. Si une
crise dure plus longtemps, le terme dEME peut tre employ. Si les
crises lectriques ne sont pas accompagnes de manifestations cliniques, en particulier de manifestations motrices, elles sont dnommes crises non convulsives et en cas de phnomne prolong
dtat de mal pileptique non convulsif.
-

Potentiels voqus
Les potentiels voqus correspondent des modifications de
lactivit crbrale en rponse des stimuli. De nombreux stimuli
ont t utiliss, seuls les potentiels voqus auditifs (PEA) se sont
rvls tre les plus facilement utilisables pour la surveillance de
lanesthsie. Les PEA correspondent des oscillations (ou ondes)
positives ou ngatives qui suivent un stimulus calibr dans un
intervalle de temps dfinit. Les PEA rsultent de variations des
potentiels de membranes des neurones au niveau du systme
auditif. De part leur faible amplitude (quelques microvolts), ils ne
sont pas visibles sur un trac EEG brut. La mthode utilise afin
de les isoler dans le signal EEG consiste moyenner des fragments
successifs de lEEG enregistrs en rponse une multitude de stimuli identiques. Les PEA restent constants pour chaque stimulus alors que les signaux de lEEG spontan, indpendants de la
stimulation auditive, varient et disparatront avec le moyennage.
Le principal inconvnient de ce principe est le temps ncessaire
lacquisition. Cette technique exige la sommation de plusieurs
centaines de rponses. Les stimuli auditifs sont rpts une
frquence assez lente (6-9Hz) pour que la rponse voque soit
compltement termine avant lapplication du stimulus suivant.
Les PEA transitoires sont classifis en fonction de leurs latences:
rapides (6-10 millisecondes), moyennes (10-50 millisecondes),
lentes (50-250millisecondes) et tardives (>250millisecondes).
Les latences rapides sont composes de six ondes qui proviennent
du tronc crbral et des structures profondes (Figure 3-6). Elles
sont classiquement utilises afin de monitorer lintgrit du
rseau auditif au cours de procdures neurochirurgicales. Elles
sont relativement insensibles leffet des agents anesthsiques aux
doses usuelles. Les ondes de latences moyennes (MLAEP: middle
latency auditory evoked potentials) correspondent larrive du
potentiel daction au niveau du cortex auditif primaire (rponse
corticale prcoce) et sont les plus utilises en anesthsie. Les agents
anesthsiques induisent aux concentrations utilises en clinique
un allongement de la latence et une diminution damplitude de
ces oscillations. Les ondes de latences tardives qui refltent un

Figure 3-6 Reprsentation schmatique des oscillations EEG voques par un stimulus auditif.

P H YSI O L O G I E C R B RA L E

traitement du signal par les aires associatives (rponse corticale


tardive) sont trop sensibles leffet des agents anesthsiques pour
tre utilises en routine. Elles disparaissent ds lobtention dune
sdation. Les MLAEP possdent trois composantes : Na, Pa et
Nb avec une latence respective chez un sujet conscient de 15-20,
25-30 et 40millisecondes. Une deuxime composante positive Pb
est parfois prsente. La premire lettre se rfre la polarit (N:
ngative; P: positive) et la deuxime leur ordre dapparition.
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PHYSIOLOGIE RNALE
Arnaud MARI et Stanislas FAGUER

Le rein constitue un organe cl dans le maintien de la stabilit du


milieu intrieur en assurant la filtration, la rabsorption et llimination slective et adapte de leau, des lectrolytes et de divers
composs notamment protiques issus du mtabolisme cellulaire.
Il vise la fois la permanence de la composition biochimique
du milieu extracellulaire et la tonicit et au volume des compartiments liquidiens de lorganisme, lments ncessaires au bon
fonctionnement de la cellule. En pratique, lquilibre des diverses
balances mtaboliques consiste en une excrtion urinaire ajuste
la charge mtabolique filtre, aux apports exognes, ainsi qu
la production endogne des composs minraux (exemple: lectrolytes) et organiques (exemple: dchets azots). Outre son rle
dans lhomostasie mtabolique, il collabore divers systmes
intgrs en particulier cardiovasculaires (rgulation de la pression artrielle et contrle des secteurs liquidiens de lorganisme).
Il possde une fonction hormonale (endocrine et autocrine)
en scrtant diffrents composs participant la rgulation de
lhmodynamique systmique et intrarnale, lrythropose
(production drythropotine par les cellules de lappareil juxtaglomrulaire), et divers lments importants du mtabolisme
phosphocalcique ou du mtabolisme osseux (exemple: synthse
de la vitamine D bio-active). Enfin, il est impliqu dans le mtabolisme intermdiaire par ses fonctions anaboliques/cataboliques
(catabolisme protique, noglucogense, lactate, glutamine) et
dpuration des xnobiotiques (toxiques exognes, mdicaments)
[1, 4].
La fonction rnale repose schmatiquement sur trois processus
squentiels: 1) un phnomne de filtration de leau et de certains
soluts au niveau de lappareil glomrulaire formant un ultrafiltrat
brut (urine primitive); 2) un mcanisme de rabsorption slective
de divers composs le long des diffrents segments tubulaires dont
lpithlium est pourvu de transporteurs membranaires; 3) et des
proprits de scrtion, adaptatives, partir de la vascularisation
pritubulaire, en vue dajuster la composition de lurine finale. Il
faut souligner que les rgulations de la rabsorption de leau et des
lectrolytes soprent de faon indpendante, et cest cette caractristique qui confre au rein la possibilit dquilibrer finement
les diffrentes balances mtaboliques.
Ce chapitre aborde les notions fondamentales et gnrales de physiologie rnale. Il est construit en privilgiant la
relation structure-fonction des fins didactiques : rappels
morphologiques (structure et ultrastructure de lunit fonctionnelle rnale, le nphron) ; description des principales
fonctions glomrulaires et tubulaires, de lhmodynamique
intrarnale et de leurs rgulations respectives. Divers corollaires
-

physiopathologiques sont aussi envisags, afin doffrir au lecteur


une perspective clinique. Les mthodes dexplorations fonctionnelles sont galement brivement dcrites. Enfin, soulignons que
certains aspects de physiologie intgre dans lesquels le rein est
largement impliqu (exemple: rgulation volmique et pression
artrielle systmique) ou la description de la physiopathologie et
des dmarches diagnostiques vis--vis des principaux dsordres
hydro-lectrolytiques et acidobasiques, dpassent le cadre de ce
chapitre. Ces notions sont envisages dans des sections spcifiques auxquelles le lecteur sera renvoy. Enfin, afin dapprofondir les problmatiques abordes, une bibliographie synthtique
listant certains ouvrages de rfrence ou revues rcentes est propose en fin de chapitre.

Rappels structuraux
et corrlations
anatomofonctionnelles

[3, 5-7]

Architecture du rein (Figure 4-1)


Le parenchyme rnal est organis endeux parties:
le cortex, qui stend de la capsule la base des pyramides de
Malpighi; son paisseur moyenne chez ladulte est de lordre de
12mm; il est riche en corpuscules de Malpighi ou glomrules;
la mdullaire, qui stend de la base des pyramides jusquaux
papilles; elle abrite certains nphrons dits profonds et est le sige
de plusieurs segments tubulaires (anse de Henl, canal collecteur).
Les voies excrtricesintra et extrarnales:
la base des pyramides contient les canaux collecteurs qui
sabouchent au niveau de la papille;
chaque papille est en continuit avec un petit calice, ceux-ci
confluent pour former le grand calice puis le bassinet, prolong
par luretre.

Nphron: glomrule, tubule


Chaque tube urinaire est constitu dun nphron et dun canal
collecteur, dorigine embryologique diffrente (msoderme intermdiaire et endoderme viscral, respectivement).
Le nphron est considr comme lunit fonctionnelle rnale
principale et chaque rein comprend environ 1,2 millions de
nphrons (ou capital nphronique). La notion de nphron

48

Figure 4-1

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

Architecture du rein et histologie du nphron (unit fonctionnelle).

sur le plan fonctionnel dpasse le cadre strict, histologique, du


nphron: on privilgiera donc la notion dunit nphrovasculaire
qui associe nphron, vaisseaux et canal collecteur.
Chaque nphron comprend:
1) Un corpuscule de Malpighi qui correspond schmatiquement au glomrule.
On note deux ples lchelle ultrastructurale : lun vasculaire, ou membrane glomrulocapillaire, lautre urinaire dont la
confluence est cerne par la capsule de Bowman et qui dessine la
chambre urinaire. Le glomrule constitue un riche rseau vasculaire, dont la longueur cumule dpasse 50km, et lorganisation
originale. Le glomrule est un lacis ou peloton capillaire, correspondant la rsolution en 5 7boucles capillaires issues de lartriole affrente et confluant pour donner lartriole effrente. Ce
nid vasculaire est organis autour dune matrice axiale msangiale,
comprenant notamment lappareil juxtaglomrulaire (AJG).
La fonction de filtration sopre au niveau de la membrane
glomrulocapillaire (Figure 4-2). Celle-ci est constitue des lments suivants:
une surface endothliale, comprenant des cellules fentres
(pores, 30% de la surface dchange endothliale totale);
une membrane basale, conjonctive, de 350microns dpaisseur et de surface totale value 0,27m2/rein;
-

une face pithliale constitue de cellules particulire, les


podocytes dont les pdicelles ou prolongements cytoplasmiques
attenant la membrane basale dessinent les fentes de filtration
centres sur un diaphragme de fente. Ces lments structuraux
ont une importance particulire dans larchitecture du filtre glomrulaire et sont la cible frquente de divers processus physiopathologiques (toxique ou immunologique).
Cet ensemble constitue le substratum anatomique du filtre
glomrulaire, permable leau, aux lectrolytes et aux molcules
de poids molculaire intermdiaire (membrane semi-permable).
Les deux faces de la membrane glomrulocapillaire sont revtues
dune couche riche en protoglycans, chargs ngativement (barrire lectrostatique).
2) Un tubule, qui lui fait suite : plusieurs segments sont
dcrits(voir Figure 4-1 et Figure 4-3), regroups sur le plan fonctionnel en tube contourn proximal (TCP), anse de Henl (AH),
et nphron distal o le tubule contourn distal (TCD) se termine
par un tubule connecteur se jetant dans un canal collecteur commun une dizaine de nphrons.
3) Un tissu interstitiel comprenant les vaisseaux intrarnaux
pr- et post-glomrulaires, notamment pritubulaires et le tissu
conjonctif. Lappareil juxtaglomrulaire est un lment fondamental de la rgulation intgre du couple volmie plasmatique/pression

P H YSI O L O G I E R N A L E

49

Figure 4-2 A) Reprsentation graphique dun corpuscule de Malpighi (glomrule, appareil juxtaglomrulaire, artres affrentes et effrentes).
B) Reprsentation de la barrire de filtration glomrulaire (cellules endothliales, membrane basale glomrulaire et podocyte).

artrielle systmique, ainsi que du DFG. En particulier, il constitue


un rapprochement anatomique et fonctionnel entre le TCD et le
glomrule, intervenant dans le rtrocontrle tubuloglomrulaire.

Vascularisation et perfusion rnale


Son organisation est illustre dans la Figure 4-3. Plusieurs caractristiques anatomofonctionnelles sont particulirement importantes:
la vascularisation rnale comprend un rseau microvasculaire remarquable avec un double segment artriolaire et capillaire
(ou systme porte artriel), en srie: une artriole dite affrente,
issue des artres radiales corticales et une artriole dite effrente,
issue de la confluence des capillaires glomrulaires;
par ailleurs, on identifie deux lits capillaires: un lit capillaire
glomrulaire, issu de lartriole affrente et constitutif du peloton
vasculaire, et un lit capillaire post-glomrulaires en aval de lartriole effrente, destine des capillaires pritubulaires, richement
anastomoss. Les capillaires pritubulaires au niveau de la mdullaire profonde sont dnomms vasa recta et voluent en parallle
de la boucle dessine par le tubule. Le rseau capillaire glomrulaire des nphrons corticaux court le long des premiers segments
tubulaires adjacents, correspondant des tubes contourns originaires de nphrons diffrents;
les deux segments vasculaires artriolaires sont hautement
rsistifs, permettant de maintenir dans lintervalle une pression
capillaire glomrulaire leve et stable (pression de filtration glomrulaire), et en aval de lartriole effrente un rseau capillaire
basse pression, favorable aux changes tubulaires (gradient de
rabsorption favorable);
-

le dbit sanguin rnal (DSR) reprsente 20 25% du dbit


cardiaque (DC) en condition basale, et traverse en majeure partie
le compartiment glomrulaire (shunt physiologique ngligeable);
la vascularisation artrielle corticale est terminale, partir de
sa rsolution en artresinterlobaires, et branche sur le systme
aorticocave. Il y a donc une possibilit dinfarctus ou demboles
corticaux, lobaires;
on note aussi des rgimes de perfusion et de dbit locaux diffrencis: lun cortical, haut dbit (90% du flux sanguin rnal),
contrastant avec un flux mdullaire bas dbit (perfusion lente,
10 15% du flux sanguin rnal).
Les rapports entre lhmodynamique rnale, le mtabolisme
tubulaire et la filtration glomrulaire sont dvelopps dans un
paragraphe spcifique.

Notions dontogense et voies de


diffrenciation pithliales tubulaires
Nphrogense et rgnration de lpithlium
tubulaire

Au cours de lembryogense rnale, on peut signaler deux vnements indispensables au bon dveloppement des structures
glomrulaires et tubulaires, et donc leur bon fonctionnement
lge adulte: la phase de tubulogense et la diffrenciation du
msenchyme mtanphrique. Ces deux vnements sont contrls via la rgulation fine, spatiale et temporelle, de lexpression
de diffrents facteurs de transcription, comme Pax2, Wnt4 ou
Wt1 [8]. On peut galement noter que les diffrentes structures

50

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Figure 4-3 Reprsentation schmatique de la vascularisation du


nphron.
AA: artriole affrente; AE: artriole effrente; TCP: tube contourn
proximal; TCD: tube contourn distal.
En gras: noms des structures vasculaires.

Nous insistons galement sur la mauvaise corrlation entre


le DFG mesur par les mthodes de rfrence, comme la clairance de linuline, et le DFG estim par les formules habituelles
(Cockcroft et Gault, MDRD simplifi) un ge avanc du fait
notamment dune diminution du DFG et de la masse musculaire.
Ceci est associ morphologiquement une rduction nphronique (snescence glomrulaire) avec diminution progressive de
la masse et de la taille des reins (environ 0,5cm tous les 10ans
partir de 50ans). Sur le plan vasculaire, on assiste une dgnrescence microvasculaire avec diminution du contingent capillaire.
Le dbit sanguin rnal diminue, notamment au niveau cortical, et
sassocie une vasoconstriction prdominant sur lartriole affrente. La baisse couple du DFG et du DSR fragilise le patient g
vis--vis des agressions toxiques ou ischmiques. cette atteinte
glomrulaire, se surajoute une dysfonction tubulaire caractristique du sujet g, associant trouble de concentration des
urines et de la clairance sode, facteurs de risque de iatrognie. En
particulier, linertie du rein g corriger un dsquilibre ionique
rapide (charge ou dficit en sel ou en eau, par exemple) donne
lieu volontiers linstallation de tableaux de dysnatrmies, dinsuffisance rnale ou de rtention hydrosode, parfois longuement
asymptomatiques. Ces modifications de lquilibre lectrolytique
ont galement leur contrepartie pharmacologique. Les molcules
limination purement rnale et librement filtres par le glomrule voient leur demi-vie augmente mesure que le DFG diminue, avec un risque secondaire de surdosage, apanage du sujet g.

Fonction glomrulaire

[3, 4, 6, 7, 10-15]

Filtration glomrulaire
tubulaires et vasculaires se dveloppent de manire concomitante
et sont en interaction permanente (mme lge adulte) par des
mcanismes de signalisations paracrines (exemple: voie Notch).
Ainsi, la rarfaction des capillaires pritubulaires observe dans la
fibrose rnale saccompagne dune hypoxie rnale chronique dltre mais galement dune ddiffrenciation des cellules pithliales tubulaires.
Aprs une agression rnale (ischmique, toxique, septique), la
rparation de lpithlium tubulaire ncessaire au rtablissement
des fonctions tubulaires dpuration et dhomostasie hydrolectrolytiques requiert entre autre la r-expression de gnes
embryonnaires [9]. La caractrisation des mcanismes molculaires luvre au cours du dveloppement rnal pourrait par
extension offrir de nouvelles perspectives thrapeutiques dans la
prise en charge de linsuffisance rnale aigu.

Histoire naturelle de la fonction rnale

Dans les premires annes de vie, limmaturit des fonctions tubulaires rnales est particulirement bien illustre par lincapacit du
nourrisson concentrer ses urines (polyurie). On peut galement
souligner que des formules dvaluation du dbit de filtration glomrulaire, spcifique des ges pdiatriques, ont t dveloppes
(par exemple, la formule de Schwartz).
Plus tardivement, on observe de manire physiologique
(cest--dire indpendamment des agressions rnales aigus ou
chroniques), une diminution progressive du dbit de filtration
glomrulaire (estim entre -1 -2 mL/min/an partir de 50ans).
-

Fonction rnale: dfinitions

Le dbit de filtration glomrulaire est souvent considr comme


lexpression synthtique de la fonction nphronique globale,
notamment en pratique clinique o son estimation est un
reflet plus ou moins fidle du niveau de fonction rnale .
Cependant, la notion de fonction rnale, dans son acception la
plus large, intgre des aspects divers dont la filtration glomrulaire nest quune composante. En effet, lultrafiltration glomrulaire, phnomne passif conditionn en grande partie par des
lois hmodynamiques locales, nest que la premire tape du
traitement mtabolique, actif, du fluide urinaire par le tubule
rnal. Dautres dimensions importantes de la physiologie rnale
sont aussi considrer, notamment la capacit du parenchyme
scrter divers composs au caractre hormonal ou autocrine
participant la rgulation de nombreux processus physiologiques (rgulation du volume sanguin circulant et de la pression
artrielle systmique, mtabolisme phosphocalcique, rythropose). Ainsi, diverses anomalies du milieu intrieur peuvent
relever dune forme de dysfonction rnale (exemples: tubulopathie fonctionnelle, hyporninisme primaire) sans dtrioration
notable du DFG, dans les limites de son valuation en pratique
courante (surestimation frquente, notamment en situation de
dfaillance aigu).
linverse, il faut souligner que, schmatiquement, le DFG
rsume les capacits fonctionnelles rnales car: 1) il est reli au
capital nphronique et 2) que latteinte structurale lchelle dun
nphron, de faon aigu ou chronique, retentit toujours in fine

P H YSI O L O G I E R N A L E

sur le glomrule, limitant ainsi ladmission, le traitement tubulaire et llaboration de lurine finale. Ainsi, le dclin progressif
de la filtration glomrulaire au cours de linsuffisance rnale chronique est associ laltration des autres fonctions rnales: tubulaire (troubles de dilution des urines, hyperkalimie, acidose),
endocrinienne (production dEPO), anomalies de la rgulation
du secteur extracellulaire (hypervolmie, hypertension artrielle).

Filtration glomrulaire: gnralits

Le plasma ultrafiltr au travers du filtre glomrulaire constitue


lurine primitive au niveau de lespace de Bowman (chambre urinaire). La filtration est dpendante des forces rgissant les phnomnes convectifs au travers de la membrane semi-permable que
reprsente la barrire glomrulocapillaire. Le passage ou transfert
de masse au travers de cette membrane seffectue selon un gradient
de pression et est modul par les contraintes lectriques apportes
par la membrane basale glomrulaire (MBG) et/ou le diamtre
des pores des diaphragmes de fente. Le glomrule constitue une
boucle capillaire dvolue la filtration plasmatique, dont le produit brut sera soumis un traitement mtabolique par le systme
tubulaire afin dajuster la composition finale du solut excrt.
Un quart du dbit cardiaque (1L/min) traverse les reins. Ce
volume est filtr au travers du glomrule et forme lurine primitive lentre du tubule proximale. Les lments figurs du sang
et les protines et macromolcules dune taille suprieure celle
de lalbumine (70kDa) sont retenus dans la circulation sanguine.
La prsence dalbumine (> 30 mg/j) ou de sang dans les urines
(hmaturie glomrulaire avec prsence de cylindres hmatiques)
est vocateur dune dysfonction glomrulaire.

Membrane glomrulocapillaire: description

Schmatiquement, la fonction principale du glomrule est la


filtration libre des molcules de bas poids molculaire, issues
des apports exognes ou du mtabolisme endogne (exemples :
sodium, ure) et dont la balance est adapte au niveau tubulaire
(rabsorption ou scrtion), contrastant avec la rtention des
molcules de poids molculaire plus important, dont lpargne
apparat souvent capitale sur le plan homostatique (exemples:
immunoglobulines, albumine).
Le filtre glomrulaire est une structure complexe forme de trois
couches: lendothlium fentr, la membrane basale glomrulaire
et les diaphragmes de fente entre les projections cytoplasmiques
des cellules podocytaires. La capacit dune molcule franchir
ce filtre est dpendante de ses caractristiques intrinsques [poids
molculaire (PM), charge lectrique, conformation dans lespace]
mais galement de lintgrit des trois couches.
La membrane glomrulocapillaire constitue une barrire
filtration slective (concept de perm-slectivit) large surface.
Leau, les lectrolytes et les substances dun PM infrieur 5kDa
la traversent librement selon un gradient hydrostatique et ne
sont donc pas filtrs. En particulier, la permabilit hydraulique
de cette membrane biologique est trs leve (environ 180 L
par 24heures, fraction filtre de leau plasmatique de lordre de
20%). linverse, les macromolcules, notamment les protines,
ionises, ont un passage dpendant de leur PM, de leur conformation et structure quaternaire et de leur charge lectrique. Cette
permabilit dpend de lagencement ultrastructural du treillis
de protoglycans et de lorganisation des diaphragmes de fente,
qui peuvent tre modifis ou altrs par des composants exognes
(strodes, endotoxines) frquemment observs en condition
-

51

pathologique. Le coefficient de coupure (sieving coefficient) est de


lordre de 70kDa, mais le profil de filtration dpendant du PM
nest pas linaire car cette membrane biochimique constitue un
filtre complexe (exemple: passage marginal dalbumine en situation physiologique rapidement catabolise au niveau tubulaire
proximal).
Le podocyte joue un rle fondamental dans lorganisation
du filtre glomrulaire en produisant la membrane basale glomrulaire (compose en grande partie de fibres de collagne IVa
et de laminines) et en structurant les diaphragmes de fente.
Brivement, le diaphragme de fente est compos de trois protines
majoritaires intercellulaires ou transmembranaires (nphrine,
podocine et CD2AP) le reliant au cytosquelette (a-actinine-4).
Les mutations dans les gnes codant pour ces protines ou pour
des protines les rgulant (facteur de transcription WT1, voie
de signalisation de la phospholipase C e1) sont associes une
fuite massive dalbumine dans les urines avec glomrulosclrose
progressive.
Le glomrule peut tre la cible de nombreuses agressions,
toxiques ou immunologiques, la base de bon nombre de glomrulopathies. En labsence de potentiel de rgnration de ce type
cellulaire, toute agression svre quelle soit ischmique, toxique
ou immunologique peut saccompagner dune destruction
podocytaire et dune fibrose glomrulaire (glomrulosclrose)
avec, comme corollaire, une amputation de la surface dchange
nphronique et une insuffisance rnale squellaire.
Enfin, signalons que les cellules msangiales et les podocytes
ont un volume cellulaire variable et subissent des phnomnes
de contraction-relaxation qui modulent la surface de filtration
effective.

Dterminants de la filtration glomrulaire

Le dbit de filtration glomrulaire chez ladulte en conditions


basales est de lordre de 95 20 mL/min chez la femme et
12025mL/min chez lhomme.
La filtration glomrulaire est dpendante de facteurs hydrauliques passifs:
le flux plasmatique rnal, en condition de filtration
lquilibre;
la diffrence de pression entre la lumire capillaire glomrulaire et la chambre glomrulaire (dpendantes des pressions
hydrostatiques et oncostatiques de part et dautres de la paroi
capillaire, selon lquilibre de Starling);
la surface totale du filtre glomrulaire;
la permabilit du filtre caractrise par le coefficient dultrafiltration glomrulaire, ces deux derniers paramtres dfinissant le
coefficient de permabilit ou Kf.
Sur le plan biophysique, les facteurs gouvernant le DFG
peuvent tre exprims, lchelle dun nphron (single nephron
glomerular filtration rate ou SNGFR), selon la formule suivante:
J = Kf.(P )
o J est le flux sortant vers lespace de Bowman ; Kf est le
coefficient dultrafiltration ; DP est la diffrence de pression
hydrostatique entre le lit capillaire et la chambre urinaire; D
est la diffrence de pression oncostatique entre le capillaire
et la chambre urinaire. La pression oncostatique urinaire tant
ngligeable en conditions physiologiques, la formule devient
donc:
J = Kf.(Pcap)

52

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

Notons que le gradient de filtration volue le long de la boucle


capillaire. Le flux de filtration est maximal lentre du capillaire
(gradient maximal), pour parvenir un quilibre des pressions et
une abolition de la filtration (filtration dite lquilibre).
Insistons sur certains corollaires physiopathologiques:
la pression capillaire en aval de lartriole affrente est le
principal facteur modulant le DFG, et sa modulation est hautement rgule (voir Rgulation intgre du DFG);
le dbit sanguin rnal (DSR) est maintenu lors de variations
de pression de perfusion rnale (principe dautorgulation). Le
DSR ne baisse donc quen de dune pression de perfusion rnale
critique;
la pression hydrostatique de la chambre urinaire est habituellement basse, de lordre de 10mmHg, en condition physiologique. Toute pathologie obstructive postrnale ou tubulaire
(desquamation, cylindres mylomateux ou cristallins) peut
augmenter la pression hydrostatique au niveau de la chambre urinaire, et donc altrer le DFG;
la pression oncotique: lentre du capillaire glomrulaire,
la pression oncostatique est gale celle du plasma (en grande
partie dpendante de lalbuminmie). Elle augmente ensuite
mesure que le plasma est filtr (concentration protique). Si la
pression oncotique plasmatique est abaisse (hypo-albuminmie), la filtration glomrulaire est augmente. En revanche, si la
pression oncotique plasmatique augmente (par exemple, perfusion dimmunoglobuline intraveineuse forte dose), la filtration
baisse.

Volume et composition du fluide prtubulaire


(ou urine primitive)

Lultrafiltrat brut correspond en moyenne 20 % du dbit


plasmatique glomrulaire (fraction de filtration), de lordre de
600mL/min. Toutes substances confondues, 99% de la charge
filtre sont rabsorbs le long du tubule et regagnent la circulation
systmique via le drainage veineux essentiellement. Par ailleurs,
lurine primitive est un fluide pauvre en protines (200 mg/L
pour une protidmie de lordre de 70g/L). Lessentiel du contingent protique sera par ailleurs rabsorb et mtabolis au niveau
tubulaire notamment proximal.
Lquilibre de Gibbs-Donnan rend compte dune rpartition
diffrencie des cations et anions de part et dautre de la membrane (anions ultrafiltrables plus concentrs au niveau urinaire
que dans le plasma et inversement pour les cations) du fait des
charges lectrostatiques ngatives des protines.

Hmodynamique microcirculatoire
et oxygnation rnales
Gnralits

Le dbit sanguin rnal (DSR) est lun des dbits rgionaux les
plus levs de lorganisme (rapport la masse parenchymateuse,
estim 4mL/min/g de tissu) avec un taux dextraction moyen
en O2 faible (8 10%), contrastant avec une demande mtabolique (ou VO2) globale leve (6,8mL/min/100 g, dpendante de
la charge filtre). Il existe donc un volant dextraction en oxygne,
mis en jeu en fonction de la contrainte mtabolique tubulaire.
Soulignons que limportance du DSR rpond sur le plan physiologique plusieurs fonctions: nergtique, visant couvrir la
-

consommation tissulaire en oxygne et mtabolites des diffrentes


rgions fonctionnelles du parenchyme rnal ; mais aussi et surtout, dans le but dassurer la fonction primordiale homostatique
du rein, autrement dit la filtration plasmatique en vue dpurer le
milieu intrieur et dassurer les balances mtaboliques. Cet impratif ncessite un haut flux sanguin, alli des rgimes de dbits,
pressions et extractions doxygne diffrencis entre les territoires
corticaux et mdullaires (exemples: mdullaire profonde: jusqu
80 % dextraction). Ainsi, le DSR participe la rgulation fine
du DFG et du flux sanguin microcirculatoire pritubulaire postglomrulaire, ncessaire aux transferts tubulaires, llaboration
de lurine et lquilibre du milieu intrieur. Enfin, le DSR est
le vecteur de composs humoraux ou autocrines rgulant laction
tubulaire et aussi des hormones scrtes par le nphron destine systmique.
On dcrit, sur le plan anatomofonctionnel, deux types dunits nphrovasculaires, organises dans lpaisseur du parenchyme
rnal:
la majorit des nphrons (85% du capital nphronique) ont
une position trs corticale, avec une boucle tubulaire courte se
limitant un trajet mdullaire externe. Sur le plan circulatoire, le
dbit sanguin local est lev, haute pression, et lactivit mtabolique est intense (rabsorption) avec sur le plan nergtique
cependant une faible extraction en oxygne;
linverse, il existe des nphrons, moins nombreux (15%),
dont le glomrule est situ dans la partie profonde, juxtamdullaire du cortex et dont le tubule plonge jusqu la partie la plus
extrme de la mdullaire. Les capillaires pritubulaires particuliers
issus de lartriole effrentes sont nomms vasa recta et plongent
eux aussi dans la mdullaire, courant le long des pingles formes
par les anses de Henl longues. Ces structures mdullaires
oprent des fonctions importantes (rgulation du pouvoir osmotique de concentration-diluation des urines) et sont caractrises
sur le plan circulatoire par un relatif bas dbit sanguin local et un
taux dextraction important en oxygne.
Enfin, contrairement labsence danastomose artrioveineuse notable sur le plan histologique, on observe un phnomne de shunt artrioveineux fonctionnel du fait de la
proximit et de lorganisation contre-courant des artrioles et
veinules. Ceci conduit une oxygnation directe par diffusion
du compartiment veinulaire partir de lartriole, et une relative dprivation capillaire en oxygne. Cet aspect explique les
niveaux relativement faibles de pression partielle tissulaire en
oxygne observs (50mmHg au niveau cortical, 25 en moyenne
et jusqu 10mmHg au niveau mdullaire) et rend compte de
la susceptibilit du parenchyme rnal lhypoxmie artrielle.
linverse, cette conformation particulire soulve lhypothse
dun amnagement probablement protecteur vis--vis du stress
oxydant auquel exposerait la richesse de la vascularisation et
lhyperdbit sanguin local (avec risque dlvation critique des
pressions tissulaires en O2).

Hmodynamique corticale

La perfusion de la corticale, riche en glomrules, reprsente 85


90% du DSR. La vascularisation artriolaire corticale en dehors
de lorganisation fonctionnelle dcrite plus avant, prsente une
caractristique notable, le mcanisme dautorgulation corticale. Schmatiquement, pour une gamme de pression artrielle
moyenne (PAM) comprise entre 80-140mmHg chez lhomme,
on observe la mise en jeu de lartriole affrente (vasoconstriction)

P H YSI O L O G I E R N A L E

mesure que la PAM augmente (et vice versa) afin de maintenir


un DSR et une pression hydrostatique glomrulaire stables et
constants (Figure 4-5). Il est intrinsque et indpendant de linnervation sympathique.
Ce phnomne de vasomotricit adaptative repose essentiellement sur la modulation du tonus artriolaire affrent. Il repose
sur deux mcanismes:
le rflexe artriolaire myognique local, participant hauteur de 30 % du processus dautorgulation, et dont le dlai de
rponse est court. Il est mis en jeu par la contrainte mcanique
hydraulique sur les cellules musculaires lisses artriolaires et
dpendant de canaux calciques;
le rtrocontrle tubuloglomrulaire.
Localement, le tonus des artrioles affrentes et effrentes est
finement rgul par un mcanisme complexe, dnomm rtrocontrle (feedback) tubuloglomrulaire. La composition de
lurine dans le tube distal va dfinir la filtration glomrulaire en
adaptant celle-ci la concentration en Na+ et Cl la sortie du
segment large de lanse de Henl. Un dbit de filtration local lev
saccompagne dune forte concentration en Na+ et Cl dtecte
par les cellules de la macula densa (zone intermdiaire entre le
tube distal et le ple vasculaire du glomrule) qui scrtent de
ladnosine (systmes purinergiques) avec pour consquences une
vasoconstriction de lartriole affrente, une vasodilatation plus
marginale de lartriole effrente et une diminution du coefficient
de permabilit hydraulique glomrulaire par contraction des
cellules msangiales. Lensemble de ces phnomnes induit une
rduction de la filtration glomrulaire, selon une relation sigmodale approprie au flux sodique donc la charge filtre.
Les principaux rles du phnomne dautorgulation sont:
la protection glomrulaire vis--vis du stress hydraulique
au cours dlvation brutale de la pression sanguine artrielle.
Lautorgulation, par amortissement de la pression hydrostatique glomrulaire, protge du stress mcanique, pourvoyeur de
fibrose;
la stabilit du gradient de pression transmembranaire au
niveau glomrulaire visant assurer la stabilit du DFG et du
DSR, dcoupl du rgime de pression artrielle systmique.
Le principal corollaire physiopathologique est le dplacement
de la relation DSR-PAM et du niveau dautorgulation (sur la
droite) en cas dHTA chronique. En dcoule une baisse du DSR
en cas dhypotension aigu relativement au rgime chronique.
Par ailleurs, mesure que la courbe dautorgulation se dplace
droite voire smousse, on observe un stress hydraulique glomrulaire croissant avec nphro-angiosclrose.

Perfusion mdullaire

La perfusion mdullaire, bien quincompltement connue en physiologie humaine et dtude difficile dans les situations dagression
rnale, prsente des caractristiques fonctionnelles singulires.
Elle reprsente 10 15% du DSR, contrastant avec lactivit
mtabolique (changes de soluts) et les besoins nergtiques
(glycolyse arobie intense) des structures qui en dpendent
(segments tubulaires). Le flux mdullaire est lui-mme inhomogne: la mdullaire interne ne reoit que 0,2mL/g/min, contre
1,5mL/g/min pour la portion externe. Il existe un gradient corticomdullaire de pression partielle tissulaire en oxygne, impactant sur la respiration mitochondriale en situation pathologique:
en effet, on observe une dsaturation graduelle en oxygne selon
laxe corticopapillaire. Le bas dbit microcirculatoire mdullaire,
-

53

associ un taux dextraction de loxygne lev visant satisfaire une activit mtabolique locale intense (activit des pompes
dpendantes de lATP) et ltablissement ou lentretien du gradient osmotique mdullaire expliquent la vulnrabilit toute particulire de cette circulation vis--vis de lischmie.
Le dbit sanguin mdullaire et pritubulaire correspond la
fraction du DSR non filtre. Son hmatocrite et son pouvoir
oncotique sont donc plus levs que le flux sanguin gnral. Sur
le plan hydrostatique, la circulation sopre basse pression et
dbit faible, dans un rseau richement anastomos. Rappelons
que les capillaires mdullaires ou vasa recta ont un rle important
dans la rabsorption du sodium et de leau, comme en tmoigne
un dbit veineux de sortie deux fois plus lev que leur dbit dadmission capillaire.
La rgulationde lhmodynamique mdullaire est encore mal
connue. Lexistence dun mcanisme dautorgulation est dbattue mais il semble que le flux mdullaire dpende essentiellement du gradient hydrostatique entre pression dentre et de
sortie (pression capillaire post-glomrulaire et pression veineuse
rnale). Certaines structures sont nanmoins impliques dans
la modulation du dbit mdullaire: on mentionnera le rle des
glomrules juxtamdullaires et notamment du tonus de lartriole effrente, ou encore le rle des pricytes des vasa recta ou
de divers facteurs vasomoteurs (monoxyde dazote, vasopressine,
endothline). Rappelons que la hirarchisation fonctionnelle de
lhmodynamique rnale privilgie la non-dissipation du gradient
corticomdullaire, garant du pouvoir de concentration des urines,
au dtriment, dans certaines situations pathologiques, du flux
microcirculatoire rnal pritubulaire. Cependant, en situation de
chute du DSR, un phnomne de redistribution mdullaire relatif
au flux cortical est discut.

Autres corollaires fonctionnels et cliniques

Ces diffrentes notions dhmodynamique microcirculatoire sont importantes considrer de par leurs implications
physiopathologiques:
importance du niveau de pression de perfusion systmique,
de la balance entre artriole affrente et effrente, et de la pression
post-glomrulaire rsiduelle sur le dbit sanguin mdullaire;
altration du gradient moteur de perfusion mdullaire dans
les phnomnes dhyperpression veineuse ou interstitielle (interactions cardiornales, hyperpression intra-abdominale);
vulnrabilit lischmie de la mdullaire et en particulier du
segment dit S3 du TCP et de lAH (zone haute contrainte
mtabolique en rapport avec la rabsorption sode intense et le
maintien du gradient osmotique), sujette une inadquation dlivrance-consommation dans certains tats critiques. On observe
alors lapparition dune tubulopathie fonctionnelle, marque initialement par une perte sode excessive et un moussement du
pouvoir de concentration urinaire. Puis sinstallent des lsions
ischmiques avec ncrose pithliale retentissant sur le DFG;
ailleurs, tout tat dhyperdbit rnal et, subsquemment,
mdullaire (exemple : sepsis) expose en thorie aussi au risque
de dissipation du gradient osmotique et induit des troubles de
concentration des urines;
gradient corticomdullaire en pression partielle en oxygne
qui rend compte de la susceptibilit de la mdullaire vis--vis de
lhypoxmie artrielle (PaO2 basse, hypoxie cellulaire hypoxmique), en dehors des mcanismes dhypoperfusion (hypoxie
ischmique).

54

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

Rgulation du DSR et du DFG


Rappelons que le DSR est dpendant du mcanisme dautorgulation dcrit plus avant. Ensuite, le DSR post-glomrulaire dpend
dune part du niveau de filtration glomrulaire et de la fraction
filtre, et dautre part du jeu de tonus entre lartriole affrente et
effrente. Enfin, insistons sur le fait que cette balance vise essentiellement maintenir en condition physiologique le DFG et le
DSR dans des bornes relativement troites et indpendantes de
la PAM.
Le DFG quant lui est troitement dpendant de deux principaux facteurs:
dans certaines conditions, le DFG peut tre proportionnel
au DSR. En effet, la pression oncotique capillaire glomrulaire
crot le long du capillaire (de 23 35mmHg), mesure que lultrafiltrat quitte le secteur plasmatique et que la concentration en
macromolcules augmente. Il en rsulte une abolition du gradient
de filtration avant la fin de la boucle capillaire, lorsque la fraction
filtre atteint environ 20% (rapport DFG/DSR): ce phnomne
est dnomm filtration lquilibre, et est bien dcrite chez le
rat (Figure 4-4). Cependant, chez lhomme, le DFG semble peu
dpendant du DSR car le gradient dultrafiltration reste positif
en fin de boucle capillaire glomrulaire (absence de preuve dune
filtration lquilibre en dehors de conditions extrmes) et le
mcanisme dautorgulation maintient le DSR, et donc le DFG,
constants dans des bornes larges de PAM;
la pression capillaire (Pcg) hydrostatique glomrulaire apparat comme lautre variable critique. Sa modulation sous leffet
de la balance entre tonus de lartriole affrente et effrente est
dcrite dans la Figure 4-5.

rgulation fine de la balance entre tonus des artres affrentes et


effrentes.
Schmatiquement, la Pcg est dpendante de trois facteurs :
la pression artrielle qui rgne dans lartre rnale (proche de la
pression artrielle moyenne), le degr de rsistance vasculaire de
lartriole affrente et de lartriole effrente. La vasoconstriction
de lartriole affrente induit une diminution de la Pcg (perte de
charge hydraulique et moindre pression aortique transmise), du
DSR et in fine, par ce double mcanisme, du DFG (et rciproquement en cas de vasodilatation). Laugmentation de rsistance
de lartriole effrente (vascoconstriction) gnre, elle, une lvation de la Pcg, une baisse du DSR et un effet net sur le DFG qui
dpendra de lampleur de laccroissement du gradient de filtration
versus la baisse du flux glomrulaire plasmatique (phnomne
inverse en cas de vasodilatation). Les rapports entre tonus vasomoteur des artrioles affrentes et effrentes et leur rpercussion
sur la Pcg, le DSR et le DFG sont dcrits dans la Figure 4-5.

Pression hydrostatique capillaire glomrulaire

Malgr dimportantes variations de la pression artrielle et donc


du dbit sanguin rnal, la pression hydrostatique capillaire glomrulaire (Pcg) est longtemps maintenue grce un systme de

Figure 4-4 Autorgulation du dbit de filtration glomrulaire et du


dbit sanguin rnal.
-

Figure 4-5 Modulation de la pression capillaire glomrulaire selon le


tonus des artrioles affrentes et effrentes (daprs [15]).

P H YSI O L O G I E R N A L E

Une vasodilatation de lartriole affrente (exemple : hypertension artrielle systmique aigu mettant en jeu le mcanisme
dautorgulation) aboutit une augmentation de la pression de
filtration et donc du DFG. Une vasoconstriction de lartre affrente associe une vasodilatation de lartre effrente, comme on
peut lobserver lors de la prise concomitante dinhibiteur du systme rnine-angiotensine et danti-inflammatoires non strodiens,
saccompagnent au contraire dune chute du DFG sans modifier le
DSR. Laugmentation isole du tonus de lartriole effrente modifie le ratio DFG/DSR (ou fraction filtre). Cette situation est, par
exemple, rencontre en cas dhmorragie aigu. Laugmentation
des rsistances artriolaires globales (vasoconstriction affrente et/
ou effrente) diminue le DSR, mais leffet net sur le DFG dpend
de limpact sur la Pcg et la fraction filtre. titre dexemple, citons
les troubles vasomoteurs qui prvalent au cours du choc septique,
sa phase hyperdynamique. Les rsultats obtenus partir dtudes
animales diffrent selon les modles utiliss, une baisse du DSR
tant observe aprs injection de lipopolysacharride alors que
dautres auteurs ont observ une lvation du DSR aprs injection
de bactries vivantes. Ces dernires donnes exprimentales vont
dans le sens dune vasodilatation touchant les deux artrioles mais
prdominant sur leffrente, dissociant cette fois la Pcg (qui diminuerait et donc dprimerait incidemment le DFG) du DSR (qui
globalement augmente). Notons par ailleurs que cette hyperhmie
relative nest pas le gage dune adquation DO2-VO2 rgionale car
elle coexiste avec un phnomne de dysoxie marque par une distribution htrogne du DSR et un rgime dcoulement capillaire
notamment pritubulaire compromis (shunt). Notons enfin que
des donnes parcellaires chez lhomme ont objectiv une baisse du
DSR au cours du sepsis, et que lextrapolation des donnes animales
est sujette caution en ltat. Diffrents scnarios illustrant le jeu de
balance des artrioles et leur impact sur le DSR et DFG sont schmatiss dans la Figure 4-5.
De nombreux facteurs systmiques ou locaux rgulent de faon
coordonne et complexe cette balance vasomotrice artriolaire
glomrulaire. Les principaux acteurs de cette rgulation sont
dcrits dans le Tableau 4-I. Insistons cependant sur le fait que les
artrioles pr- et post-glomrulaires sont fortement innerves par
les fibres nerveuses du systme sympathique. Elles portent leur
surface des rcepteurs aux catcholamines principalement a-adrnergiques. On peut galement citer la rnalase, hormone nouvellement dcrite, secrte parle rein et qui rgule ngativement leffet
des catcholamines en favorisant leur dgradation. Le rle exact
de la rnalase dans la rgulation de lhmodynamique intrarnale
reste mconnu. Autre hormone cl de la rgulation glomrulaire,
langiotensine II a des actions varies: vasoconstriction, rabsorption tubulaire de sodium via la rgulation de la scrtion daldostrone, stimulation de lrythropose. Sa production est dpendante
de la quantit de rnine intrarnale, celle-ci tant particulirement
sensible lhypoxie rnale. Langiotensine II induit une vasoconstriction de lartre glomrulaire effrente et une contraction des
cellules msangiales. Elle fait donc baisser le flux sanguin rnal et
augmente la fraction plasmatique filtre, ce qui aboutit au maintien de la filtration glomrulaire en condition de normovolmie.
Au cours des tats dhypovolmie, le systme rnine-angiotensine
est stimul, permettant le maintien dune filtration glomrulaire
suffisante et la majoration de la rabsorption sode. Ce mcanisme adaptatif est bloqu sous traitement par inhibiteurs du systme rnine-angiotensine (inhibiteur de lenzyme de conversion,
antagonistes des rcepteurs de langiotensine de type2), rendant
-

55

Tableau 4-I Principaux facteurs endognes (mdiateurs autocrine


rnaux ou systmiques) et agents pharmacologiques rgulant le DFG et
lhmodynamique intrarnale.
Systme vasoconstricteur
Systme rnine angiotensine (angiotensine II)
Systme nerveux sympathique (stimulation a1-adrnergique; noradrnaline)
Vasopressine (ADH)
Endothline
Adnosine, ATP
Leucotrine LTC4 et LTD4
Thromboxane A2
Facteurs de croissance (EGF, PDGF, VEGF)

Systme vasodilatateur
Prostaglandines PGE2 (prostacycline) et PGI2
Bradykinines
Peptides natriurtiques (ANP, BNP)
Monoxyde dazote (NO)
PTH
Histamine
Insuline et IGF-1

compte du risque major de chute du DFG chez les patients recevant ces thrapeutiques au long cours et ncessitant une anesthsie
gnrale en urgence ou une prise en charge en ranimation (situation dhypovolmie ou de vasoplgie systmique). Ailleurs, en
situation dagression aigu et dhypovolmie efficace, on observe
une activation excessive de divers systmes en particulier vasoconstricteurs ou inducteurs dune rtention hydrosode (par exemple:
systme rnine-angiotensine-aldostrone [SRAA]).

Rgulation intgre du DFG

La rgulation intgre du DFG fait intervenir plusieurs mcanismes. Ceux-ci peuvent coupler la filtration glomrulaire et le
flux sodique tubulaire (proportionnel au pool sode extracellulaire), cest le cas du rtrocontrle tubuloglomrulaire et de la
balance glomrulotubulaire, ou au contraire dcoupler ces deux
facteurs, cest le cas de la rgulation hormonale systmique et
paracrine.
MCANISME DAUTORGULATION

Le mcanisme dautorgulation, qui, intact, assure un DSR


et une Pcg constants et indpendants de la pression artrielle
moyenne (PAM), et mettant en jeu la vasomotricit de lartriole
affrente, fait intervenir un processus myognique et le rtrocontrle tubuloglomrulaire.
BALANCE GLOMRULOTUBULAIRE

Elle correspond un ajustement de la rabsorption tubulaire proximale vis--vis de la filtration glomrulaire damont

56

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

(couplage). DSR constant, une augmentation de la filtration


glomrulaire est associe une augmentation de la pression oncotique au niveau des vaisseaux pritubulaires favorisant ainsi la
rabsorption hydrique.
Ces deux mcanismes soulignent limportance du couplage
entre flux sodique tubulaire et filtration glomrulaire. Par ailleurs,
la baisse du DFG et laugmentation du DSR mdullaire induites
par la mise en jeu de ces deux mcanismes facilitent la rabsorption sode, source principale de la consommation nergtique
rnale tubulaire.
RGULATION HORMONALE SYSTMIQUE ET PARACRINE

Le DSR (valeur absolue et rpartition intrarnale), le mcanisme dautorgulation et la balance vasomotrice entre artriole
affrente et effrente gouvernant la Pcg sont sous la dpendance
de nombreux systmes de rgulation endocrine et paracrine (systme sympathique, systme rnine-angiotensine, prostaglandines, systme kinines-kallicrine, hormone antidiurtique).
Les effets dominants sur le tonus artriolaire des principaux
facteurs impliqus dans lhmodynamique rnale sont rsums
dans le Tableau 4-I. Il faut souligner que linfluence de ces facteurs sur lhmodynamique rnale dpasse le cadre de la seule
modulation des rsistances artriolaires et quils sont impliqus
dans la rgulation de la fonction tubulaire, rendant leur description analytique ou intgre difficile sur la base des connaissances actuelles. Certains de ces systmes ont par ailleurs un
impact systmique en termes de volmie efficace et de rgime
de pression artrielle qui conditionne lhmodynamique rnale.
titre dexemple, le tonus adrnergique, lactivation du SRAA
et lhormone antidiurtique ont une action directe ou indirecte
sur le dbit cardiaque via la vasoconstriction artrielle systmique et rgionale et la contractilit myocardique. Au niveau
glomrulaire, leffet net sur le gradient de filtration (Puf), le
DSR et le DFG de ces lments rgulateurs dpendent de lintgration de plusieurs variables: effet propre sur chaque artriole
(parfois dissoci, comme pour le peptide atrial natriurtique
ANP), conditions systmiques notamment en termes de volmie efficace et de tonus adrnergique (rsultante diffrente en
conditions physiologiques et pathologiques), et activation compensatoire de systmes vasomoteurs aux effet opposs (exemple:
lactivation du SRAA favorise la production de prostaglandines
vasodilatatrices).
Enfin, concluons ce chapitre par lhmodynamique rnale et
la rgulation du DFG par quelques illustrations physiopathologiques dimportance:
le caractre vasomoteur de plusieurs atteintes rnales
comportant une dimension pathognique hmodynamique en
perturbant notamment la balance du tonus artriolaire affrent
et effrent: agression septique, cirrhose dcompense, situations
dischmie-reperfusion
la situation de pression-dpendance du DFG et du DSR en
cas dabolition du mcanisme dautorgulation (agressions septique ou ischmique) ou dHTA chronique;
enfin, en cas de rduction nphronique (nphrectomie,
hypoplasie rnale), on observe une augmentation de la pression
hydrostatique glomrulaire dans les nphrons sains, visant augmenter la fraction filtre et maintenir in fine le DFG global, au
prix dun stress hydraulique glomrulaire dltre terme.
-

Mthodes de mesure du dbit


sanguin rnal et du dbit
de filtration glomrulaire
Concept de clairance, mesure du dbit
de filtration glomrulaire

Lapprciation du dbit de filtration glomrulaire ncessite ltude


dune substance lectroneutre limine par la seule filtration glomrulaire, cest--dire non mtabolise par lorganisme, nayant
pas de voie dlimination extrarnale et ntant ni scrte ni rabsorbe par le tubule rnal. Le DFG est alors dfini par la formule
suivante: DFG = U.V/P o U et P reprsentent la concentration
urinaire et plasmatique de la substance, et V le volume urinaire.
La clairance dune molcule correspond au volume virtuel dun
compartiment (ici le plasma) totalement pur dune substance
par unit de temps (dbit dpuration).
Il nexiste pas de substance endogne possdant toutes les
caractristiques sus-cites et des mthodes utilisant des traceurs
exognes ont donc t dveloppes : clairance de linuline, du
125
I iodothalamate ou du 51Cr EDTA. Ces outils ne sont habituellement pas utiliss en situation aigu, comme en ranimation,
du fait de la difficult dutilisation disotope en pratique clinique
et en raison dune inadquation dans les valeurs extrmes de DFG
ou en cas de troisime secteur important.
En pratique courante, la mesure de la clairance de la cratinine
sur une priode donne est frquemment utilise. La cratinine est
une substance endogne secrte un taux relativement constant
(de lordre de 0,2mmol/kg/j), librement filtre par le glomrule
(faible clairance extrarnale) et peu scrte par le tubule. Cette
scrtion tubulaire peut tre responsable dune surestimation du
DFG allant jusqu un facteur 2 dans les valeurs de DFG infrieures 20mL/min. Par ailleurs, cette formule est invalide si le
ratio U .V nest pas constant sur la priode tudie, ce qui est le
cas en phase de constitution de linsuffisance rnale aigu, situation frquente en ranimation.
Des formules destimations du DFG ont t labores prenant
en compte la concentration srique de cratinine, le poids, lge et/
ou lorigine ethnique des patients. Les plus connus sont la formule
de Cockcroft et Gault et plus rcemment la formule du MDRD.
Malheureusement, les limites lutilisation de la clairance des
composs exognes sont galement applicables la clairance de
la cratinine (clairance urinaire et formules drives). Lensemble
de ces formules ne peut tre utilis en conditions instables (hmodynamiques et/ou mtaboliques), lorsque un troisime secteur est
suspect (cirrhose, grande rtention hydrosode), ou encore en
cas datteinte du pool protique (cratinine). Ces mthodes ne
permettent pas destimer la clairance de la cratinine effective de
manire fiable dans les populations dIRA ou de ranimation et
sont source dune msestimation importante du niveau de DFG
chez ces patients.

Mesure du dbit sanguin rnal

Chez lhomme, le dbit sanguin rnal na que peu dinfluence


sur le dbit de filtration glomrulaire du fait de mcanismes
de compensation intrarnaux particulirement puissants
aboutissant la modulation des rsistances artriolaires affrentes et effrentes. Toutefois, en conditions extrmes (par
exemple, dpltion sanguine massive), ces mcanismes peuvent
tre dpasss aboutissant une authentique baisse du DFG.

P H YSI O L O G I E R N A L E

Malheureusement, lapprciation en contexte aigu (ranimation


ou priode pri-opratoire) du dbit sanguin dans les artres
rnales et/ou des dbits intrarnaux nest pas disponible en pratique courante chez lhomme.
CLAIRANCE DU PARA-AMINO-HIPPURATE

Le DSR peut tre apprci ltat stable par la mesure de la clairance du para-amino-hippurate (PAH), un compos facilement
filtr au travers de la barrire glomrulaire, non rabsorb par les
cellules tubulaires et presque entirement scrt. De par cette
scrtion majoritaire, le coefficient dextraction de la molcule
par le rein est proche de 1 [par exemple, la concentration de PAH
dans la veine rnale est quasi nulle et la clairance du PAH est
donc approximativement quivalente au dbit plasmatique rnal
(DPR)]. Le DSR est alors aisment calculable par la formule :
DSR = DPR/(1hmatocrite). Malheureusement, cette technique ncessite la perfusion continue de PAH aprs estimation de
son volume de distribution afin de mesurer sa clairance lquilibre. Le coefficient dextraction nest par ailleurs stable quaux
valeurs normales de DFG et nest donc pas fiable au cours de
linsuffisance rnale chronique. Ltude de la clairance du PAH,
actuellement remplac par lhippuran, reste un outil du physiologiste non exploitable en anesthsie-ranimation.
MTHODES ISOTOPIQUES

Le DSR peut galement tre apprci par une approche de clairance de radio-isotopes comme lhippuran, le PAH marqu
liode131 ou le krypton ou le xnon marqus. nouveau, ces
techniques ne peuvent tre aisment envisages en secteur de
ranimation.
INDEX DE RSISTIVIT DANS LARTRE RNALE PAR TUDE DOPPLER

Actuellement, lvaluation des dbits sanguins rnaux ne peut


donc tre envisage aisment dans les situations cliniques qui le
justifieraient. Pour pallier cette carence, lvaluation des rsistances globales dans les artres rnales (macrocirculation) a t
envisage comme succdan lhmodynamique fine intrarnale
(dbits sanguins rgionaux, dbit dans les capillaires glomrulaires
ou dans les capillaires pritubulaires).
Le recours au Doppler des artres rnales dans lvaluation des
insuffisances rnales en ranimation se base sur les faits suivants:
au cours des tats dagression rnale aigu, le DSR est globalement
rduit malgr la restauration dune volmie efficace correcte, et
cela en raison de la vasoconstriction intrarnale globale induite.
Pour apprhender le DSR, et donc tenter de diffrencier les
formes intrarnales et prrnales dinsuffisance rnale aigu, la
mesure de lindex de rsistivit a t dveloppe. Elle consiste en
la mesure par Doppler puls des pics de vlocit dans les artres
rnales puis lapplication de la formule suivante:
Index de rsistivit (IR) = (pic systolique de vlocitvlocit
en fin de diastole)/pic systolique de vlocit
Un index de rsistivit lev tait, dans ces tudes, suggestif
dune progression de lIRA et de son caractre non rapidement
rversible. Le monitorage de cet index la phase aigu dune agression rnale (en particulier lors des tats de choc septique) pourrait
permettre didentifier prcocement les patients avec une dysfonction rnale installe. Les limites inhrentes ce type de technique non invasive (reproductibilit interobservateurs valuer,
patients en surpoids ou avec un dme cutan important rendant
-

57

lchogncit alatoire, variable multiparamtrique) en font une


technique peu rpandue en pratique courante et dintrt incertain en labsence dintervention thrapeutique potentielle.

Fonctions tubulaires

[3, 7, 15, 16]

Llaboration de lurine dfinitive rsulte du traitement la fois


quantitatif et qualitatif des substances constitutives du fluide
tubulaire issu de la filtration glomrulaire. Sur le plan quantitatif, le tubule dtermine le volume et la masse nets de lexcrtion
urinaire. Sur le plan qualitatif, lactivit mtabolique tubulaire
est complexe et associe transports et biotransformations. Elle
est assure par un pithlium trs spcialis, dont le phnotype
structural et fonctionnel volue tout au long du tubule. La composition finale de lurine en diverses substances organiques et
minrales est hautement rgule pour rpondre aux besoins de
lorganisme. Les substances filtres par le glomrule et soumises
au traitement tubulaire subiront en particulier un transport vectoriel (rabsorption ou scrtion) diffrents niveaux du tubule
et sous linfluence de facteurs de rgulation stricte. Diverses
substances notamment protiques (et xnobiotiques) subissent
par ailleurs des phnomnes de biotransformation ou de catabolisme au niveau membranaire ou intracellulaire aprs endocytose. Ainsi, la cellule pithliale tubulaire intgre la balance
globale en acides, soluts, fluides, hormones ou lments trace,
conformment chaque consigne homostatique et sous linfluence de divers stimuli (nerveux et humoraux).
Il ny a pas de composition univoque de lurine. Le fluide
excrt correspond la masse en composs organiques et minraux excdentaire et assure une balance nette nulle et le respect
de la constance du milieu intrieur. lchelle cellulaire, le transfert de part et dautre de la barrire pithliale est assur par une
complexe organisation histologique, cellulaire et molculaire: 1)
segmentation longitudinale (permabilit leau variable, profils dexpression des transporteurs membranaires et/ou intracellulaires); 2) collaboration internphronique (sige variable
dans la mdullaire, floculus se rsolvant en plusieurs vasa recta
associant diffrents tubules, par exemple, circulation mdullaire
non terminale) ; et 3) une disposition particulire de la cellule
tubulaire (polarisation fonctionnelle apicobasale et anatomique
planaire) avec une distribution diffrente des changeurs et rcepteurs chaque ple cellulaire.
Pour maintenir cette organisation polarise et permettre des
changes lectrolytiques dans des conditions de gradient lectrique ou de concentration parfois dfavorables sur le plan thermodynamique, le tubule rnal est un pithlium hautement
consommateur dnergie (hydrolyse dATP) et est donc un lment critique de loxygnation du nphron. La dpense nergtique tubulaire est, par ailleurs, troitement lie lintensit de
la rabsorption sode qui constitue lessentiel de la contrainte
mtabolique.

Transport tubulaire
Mcanismes gnraux du transport tubulaire:
rabsorption, scrtion

La majeure partie des lments constitutifs de lurine primitive


va subir un phnomne de rabsorption. Les exemples typiques

58

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

sont le sodium, dont la fraction finale excrte est trs faible, de


lordre de 1 2%, ou encore le glucose ou lion bicarbonate qui
sont entirement rabsorbs en de de certaines concentrations
urinaires liminales (respectivement 10 mmol/L et 27 mmol/L
en conditions basales). linverse, certaines substances gagnent
le compartiment urinaire en provenance du plasma et subissent
donc un phnomne dit de scrtion. Cest le cas de la cratinine,
dont la scrtion compte pour environ 5% de la clairance urinaire
(pour un DFG normal).
Ces phnomnes sont parfois successifs pour diffrents composs ou substratet on observe des voies mtaboliques redondantes
pour assurer un contrle fin des balances mtaboliques. Ailleurs,
le transfert vectoriel est unique et exclusif : cest le cas pour le
para-amino-hippurate (PAH), utilis pour estimer le dbit sanguin rnal (DSR) au cours des explorations fonctionnelles rnales.
Trois grands principes gouvernent les changes tubulaires: la
prsence de gradients lectrochimiques, le dbit de fluide tubulaire
issu de la filtration glomrulaire et le jeu des facteurs rgulateurs.
Ces facteurs, notamment humoraux et hormonaux, sont multiples. Conceptuellement, on parle de rgulation selon un modle
combinatoire o diffrents acteurs hormonaux aux actions redondantes assurent lquilibre des balances mtaboliques.
En situation dagression aigu associant parfois diffrentes
formes de stress cardiovasculaire ou mtabolique (dpltion
volmique brutale, pertes hydriques et/ou lectrolytiques dorigine digestive, charge osmotique iatrogne), on observe une
hirarchie des fonctions avec dominance de certains systmes
rgulateurs pour prserver les quilibres fondamentaux (volmie,
volume cellulaire, pool potassique et lectrogense membranaire),
au dtriment dautres fonctions mtaboliques secondaires
(exemple : urate et ions organiques). En effet, divers transferts
sont en ralit coupls et sous la dpendance de facteurs variables,
ce qui rend compte de certains phnomnes dentranement voire
demballement de rabsorption ou scrtion. Ce phnomne est
particulirement marqu par exemple pour le sodium en situation
dhypovolmie efficace, dont la rabsorption privilgie affecte
subsquemment les concentrations plasmatiques de bicarbonate,
urate ou calcium.
Listons ici quelques chiffres et ordres de grandeur:
170 litres de fluide plasmatique filtrs quotidiennement, 1
3 litres durine finale;
sodium: 24000mmol filtres par jour, contrastant avec une
natriurse de lordre de 20 200mmol/j, soit une fraction excrte de lordre de 1% avec rabsorption de prs de 99% du sodium
filtr;
moins de 1% de lalbumine plasmatique traverse la barrire
glomrulaire (5 mg/L), ce qui reprsenterait environ 870 mg/j.
La rabsorption de 99 % de lalbumine par le tube contourn
proximal aboutit une perte urinaire infrieure 30 mg/j.
Physiologiquement, lurine finale normale a la composition
protique suivante : moins de 20 mg/L dalbumine, moins de
50 mg/L duromoduline (ou protine de Tamm-Horsfall) et
moins de 20mg/L dimmunoglobuline.

Polarit des cellules pithliales

La cellule tubulaire rnale constitue un modle de cellule pithliale hautement organise et polarise. En effet, lorchestration des changes transformant un ultrafiltrat brut dont la
composition biochimique (lectrolytes, substances de bas poids
molculaire intermdiaire et du fluide solvant) est sensiblement
-

quivalente au plasma, rclame un pithlium hautement diffrenci. Pour ce faire, il existe deux surfaces fonctionnelles au
niveau membranaire:
lune, apicale, constitue linterface avec le versant luminal du
tubule;
lautre, basolatrale, en contact avec dune part la membrane
basale tubulaire ouvrant lieu aux changes capillaires ; dautre
part latralement avec les autres cellules tubulaires contigus pour
assurer la cohsion pithliale et la communication intercellulaire spares par des jonctions serres permabilit ionique et
hydraulique variable, rgulant des transferts paracellulaires.
Les caractristiques fonctionnelles gnrales de la cellule tubulaire rnale peuvent tre schmatiquement rsumes ainsi:
il existe une architecture membranaire singulire en termes
de topographie et de densit des canaux ou transporteurs, qui vise
au maintien des gradients lectrochimiques et au passage transet paracellulaire des composs (rabsorbs et/ou scrts). Cette
polarit est assure par un adressage membranaire rgul de ces
transporteurs;
la sgrgation des composs de part et dautre de la barrire
pithliale est aussi assure par les jonctions serres, permabilit
modulable: on observe une htrognit tubulaire axiale variable
le long du nphron. Par exemple, la rabsorption paracellulaire du
sodiumest de 30% au niveau du tube proximal, mais est ngligeable au niveau du tube distal;
le phnotype membranaire des cellules tubulaires variable en
fonction des segments tubulaires, avec notamment une expression de certains systmes transporteurs restreinte des segments
fonctionnels bien particulier. On peut, par exemple, citer lexpression du canal eau AQP2 (aquaporine-2; principal rgulateur du
bilan hydrique) restreinte la face luminale (urinaire) du canal
collecteur quand lexpression du rcepteur AVPR2 (sensible
lhormone antidiurtique; stimulant lexpression et ladressage
la membrane apicale dAQP2) est limite la membrane basale
des mmes cellules.
Certaines pathologies, en particulier hrditaires, sont secondaires un dficit de cette polarisation. On peut, par exemple, citer
les mutations du gne codant pour luromoduline. Ladressage
de la protine la membrane basale et son extriorisation dans
le secteur interstitiel aboutit une nphropathie tubulo-interstitielle chronique avec goutte prcoce. On peut galement rappeler le mauvais adressage de la Na+-K+-ATPase au cours des tats
dinsuffisance rnale aigu ischmique (membrane basale versus
membrane apicale) avec comme consquence une majoration de
ldme interstitiel.

Transport transpithlial: mcanismes


molculaires

On dcrit deux modalits principales de transport membranairedun ple lautre de la cellule tubulaire:
la voie transmembranaire (ou transcellulaire);
la voie paracellulaire, via les jonctions serres intercellulaires.
Ces phnomnes de transport sont de deux types:
passif: il existe alors un gradient de concentration de diffusion pour les soluts ou dosmose pour leau dans les zones permables ; on en rapproche le mcanisme de diffusion facilite
faisant intervenir un transporteur qui rgule le transfert;
actif: qui seffectue contre un gradient lectrochimique, couteux en nergie et associ une hydrolyse de lATP; son modle
en est la Na+-K+-ATPase qui change une molcule de Na+ contre

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une molcule de K+ permettant de maintenir un gradient lectrochimique et de faciliter la rabsorption dautres cations comme
le Ca2+.
Linventaire et le dmembrement molculaire de ces mcanismes de transport ont largement progress ces dernires annes,
en particulier depuis lavnement des techniques de biologie
molculaire et les apports de la recherche translationnelle notamment interespce.
Les principales caractristiques des modes de passage transpithlialsont rsumes dans le Tableau 4-II.

59

Tableau 4-II Mcanismes molculaire et cellulaire du transport


pithlial tubulaire.
Canaux
Transport travers une protine ou complexe protique canalaire (pores)
lectrognique (ions) ou lectroneutre (exemple: aquaporine et conductance
de H2O)
Slectifs ou multiligands
Ouverture variable (pore), rgule
Flux important

Transporteurs

Segmentation fonctionnelle
du tubule: approche analytique
Parmi les huit segments phnotypiquement distincts, on observe
trois grands groupes fonctionnels : le tube contourn proximal
ou TCP, lanse de Henl (AH) et le nphron distal (ND) qui
regroupe le tube contourn distal, les canaux connecteurs et collecteurs (Figure 4-6 faisant apparatre les 4 sous-types tubulaires).

Tube contourn proximal (TCP)

On retiendra les principales caractristiques structurales ou


fonctionnellessuivantes:
Il constitue une large surface dchange (bordure en brosse),
avec une densit particulire en organites intracellulaires (mitochondries, rticulum endoplasmique) : importance du trafic
transcellulaire et activit de rabsorption intense ce niveau.

Figure 4-6
-

Suppose une modification conformationnelle pour chaque cycle de transport


Transport dun unique (uniport) ou de plusieurs [symport ou cotransporteur
(mme direction) ou antiport ou changeur (en sens oppos)]
Transport facilit (diffusion) ou transport actif: transfert contre un gradient
lectrochimique
Actif primaire(exemple: Na-K-ATPase)ou le plus souvent actif secondaire
(transport coupl lactivit de la Na-K-ATPase)

Rcepteur endoplasmique (endocytose)


Substrat li une protine porteuse au niveau membranaire
Puis internalisation du complexe
Deux voies principales: clathrine-coated pit pathway ou caveolar/lipid raft
pathway
Fusion un endosome ou un lysosome (recyclage du rcepteur membranaire,
puis routage; biotransformation du substrat)
Fonction dexocytose: importante pour ladressage membranaire de plusieurs
protines, et lexcrtion urinaire

Organisation fonctionnelle de la cellule tubulaire au niveau des diffrents segments.

60

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Globalement, 55 60% du filtrat est rabsorb de faon isoosmotique. La pompe Na+-K+-ATPase basolatrale constitue la
source dnergie principale dans ce segment. Lefflux de sodium
vers le plasma installe un gradient favorable la rabsorption du
sodium partir du fluide urinaire et de divers composs coupls
(glucose, phosphate, acides amins, bicarbonate). Trente pour
cent de la rabsorption est passive et paracellulaire, sous leffet du
gradient gnr par la pompe et du transport en osmolyte coupl
au sodium.
Le rle du TCP sur la rabsorption hydro-lectrolytique
peut tre rsum de la manire suivante (voir Figure 4-6):
eau: 80% du solvant filtr est rabsorb, coupl au sodium
(rabsorption du fluide intraluminal isotonique);
glucose: entirement rabsorb si sa concentration est infrieure 10mmol/L;
bicarbonates: entirement rabsorbs si leur concentration
est infrieure 27mmol/L;
sodium: site majeur de rabsorption via la Na+-K+-ATPase,
lchangeur Na+-H+, et divers facteurs rgulateurs (quilibre de
Starling capillaire, angiotensine et systme adrnergique) ;
acides amins, phosphates: 60 90% de la rabsorption;
calcium et magnsium de lure: 40 60% de la rabsorption;
site principal de rabsorption-excrtion des cations et
anions organiques (transporteurs de la famille OATprenant en
charge loxalate, le citrate, les sulfates, et une partie de lacide
urique, lautre partie tant prise en charge par le transporteur
URAT1).
Les autres rles physiologiques dimportance du TCP sont
les suivants:
rabsorption et mtabolisation peptidique via le systme
dendocytose constitu du complexe mgaline-cubuline, suivi
dune dgradation dans les vsicules lysosomiales puis le recyclage
du complexe la surface membranaire. Un dficit inn ou acquis
de lendocytose de la digestion lysosomiale ou du recyclage du
complexe mgaline-cubiline saccompagne dune protinurie de
bas poids molculaire (compos entre autres de retinol-binding
protein et de bta-2-microglobuline);
rgulation de lquilibre acidobasique:
. rabsorption et rgnration du bicarbonate plasmatique,
. scrtion de protons mettant en jeu divers systmes de
transport : changeurs Na+-H+, et H+-ATPase, rle facilitateur
de lanhydrase carbonique intracellulaire,
. site majeur de synthse dammonium (NH4+) partir de la
glutamine, qui permet 2/3 de lexcrtion nette dacide sous forme
dacidit titrable,
. utilisation dinhibiteurs de lanhydrase carbonique comme
le diactazolamide saccompagne dune acidose mtabolique par
dfaut de scrtion de protons;
synthse de la vitamine D bio-active (hydroxylation
de la 25OH-vitamine-D3 en 1-25(OH)2-vitamine-D3 par la
1a-hydroxylase).
Latteinte fonctionnelle du TCP rend compte du syndrome
de Fanconi, plus ou moins complet, associant : glycosurie normoglycmique, protinurie de bas poids molculaire et aminoacidurie, hypophosphatmie et hypokalimie par fuite urinaire,
acidose tubulaire proximale, polyurie. Ses causes sont multiples.
On distingue les formes hrditaires (cystinose au premier plan)
des formes acquises (par exemple, gammapathie monoclonale),
toutes deux extrmement rares.
-

Anse de Henl (AH)

Cest le segment tubulo-interstitiel o lon observe le mcanisme


dit de multiplication contre-courant,qui permet dinstaller et
de maintenir un gradient osmotique interstitiel daxe corticopapillaire. Ce processus est fondamental dans la fonction rnale de
concentration-dilution adaptative des urines [17]. Ce sont les
nphrons profonds pour lesquels lAH plonge vers la partie papillaire de la mdullaire interne, qui sont particulirement impliqus
dans ce processus.
Ce phnomne est brivement rsum ici:
conformation anatomique particulire en forme dpingle
(voir Figure 4-3);
au niveau du segment large de la branche ascendante, il existe
une rabsorption active intense (30 40 %) de sodium (via le
cotransporteur Na+-K+-2Cl sensible au furosmide) et dammoniac (NH3). Ce segment est impermable leau permettant une
concentration des osmoles (Na+, K+, ammoniac et ure) dans
linterstitium et aboutissant une dilution des urines. Le gradient osmolairecorticopapillaire stale alors de 300 (isotonique
au plasma) 1200mOsmol/L (correspondant losmolarit urinaire maximale que peut atteindre un individu avec une fonction
rnale normale);
la moiti du gradient osmolaire provient de la concentration
en ure de linterstitium selon un gradient corticopapillaire. Pour
cela, des transporteurs de lure (UT-A/B) permettent labsorption dure de la lumire tubulaire vers linterstitium. Les souris
invalides pour ces transporteurs prsentent un dficit de concentration des urines.
Losmolarit finale approprie de lurine fait intervenir le
nphron distal.
Dautres aspects fonctionnels propres ce segment peuvent
tre relevs:
concentration intraluminale urinaire leve en uromoduline ou protine de Tamm-Horsfall, qui fournit la matrice aux
cylindres tubulaires protiques. Cette protine a manifestement
un rle de dfense antibactrienne et intervient dans limmunit inne intrarnale en particulier contre les infections E. coli
puisque les souris dficitaires en uromoduline sont sujettes des
infections urinaires rcurrentes E. coli;
site de rabsorption calcique et magnsmique dimportance
par une voie paracellulaire impliquant les protines intercellulaires claudine-16 et 19.
Soulignons quelques corollaires physiopathologiques:
de par sa position mdullaire, les fonctions assures par lAH
sont dpendantes des conditions doxygnation rgionale comme
dcrit plus avant. La fonction dite de concentration-dilution des
urines est alors considre comme une fonction fragile, sensible
aux conditions hmodynamiques systmiques et intrarnales, et
rcupre tardivement aprs ncrose tubulaire aigu;
on recense un groupe daffection hrditaire de la rabsorption sode au niveau de la branche fine dnomm syndrome de
Bartter. Lidentification de lanomalie gntique sous-jacente
a permis de dmembrer ce syndrome en plusieurs sous-types
[type 1 (NKCC2), type 2 (ROMK), type 3 (CLC-Kb)].
Schmatiquement, les anomalies hydro-lectrolytiques observes
sont celles dune prise de diurtique de lanse (natriurse augmente, hyperaldostronisme pression artrielle normale, alcalose
mtabolique, hypokalimie, hypomagnsmie modre, lithiase
calcique voire nphrocalcinose).

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Nphron distal: tube contourn distal (TCD)


et canal collecteur (CC)

Le nphron distal traite moins de 10% de la fraction filtre en


eau, lectrolytes ou substrats protiques rsiduels mais cest le site
dajustement final et prcis des diffrentes balances mtaboliques,
adapt aux besoins systmiques:
Rabsorption de sodium: au niveau du TCD, le sodium est
rabsorb par le canal SLC12A3 sensible aux diurtiques thiazidiques (cotransport Na+-K+). Les mutations du gne SCL12A3
sont responsables dune tubulopathie dnomme syndrome de
Gitelman et qui associe hypokalimie et hypomagnsmie profondes par fuite urinaire (rfractaires aux apports exognes),
hyperaldostronisme sans hypertension artrielle, hypocalciurie
et tendance la chondrocalcinose articulaire. Plus en aval, les
cellules du tube contourn distal et surtout les cellules principales du canal collecteur sont le site daction de laldostrone.
Celle-ci stimule la rabsorption de sodium par lintermdiaire
du canal pithlial sodique ENaC. Les mutations activatrices du
canal ENaC sont associes un tableau dhypertension artrielle
svre hrditaire complique dhypokalimie (syndrome de
Liddle). Lamiloride (diurtique) cible le canal ENaC. Il induit
donc une fuite sode importante mais galement une rtention
potassique risque dhyperkalimie. Le Bactrim a un effet
similaire sur le canal ENaC mais dintensit moindre.
Rabsorption/scrtion de potassium : comme suggr
prcdemment, le tube distal (TCD et CC) est le site majeur
de la rgulation fine de la balance potassique. Le lien fort entre
la natriurse, la kaliurse et la perte en eau (essentiellement
rgules par laction de lADH et du systme rnine-angiotensine-aldostrone) a pour consquence daboutir une frquence
leve des dyskalimies en situation pathologique. Ainsi, toute
activation du SRAA (particulirement frquente en ranimation ou au cours dune anesthsie gnrale) en rponse une
situation dhypoxie rnale, de bas dbit ou dhypo-albuminmie saccompagne dune kaliurse leve et donc dun risque
augment dhypokalimie. On peut galement citer le risque
dhypokalimie profonde au cours dun traitement par diurtique hypokalimiant (furosmide) en situation dhyperaldostronisme secondaire (insuffisance cardiaque).
Clairance de leau libre : lajustement de la tonicit urinaire est ralis par le canal collecteur dont la permabilit
leau est variable. Dans ce segment tubulaire, la rabsorption
de leau est dpendante de lexpression la membrane apicale
(luminale) de laquaporine-2 (canal eau). Cette expression est
finement rgule par la concentration srique dhormone antidiurtique (ADH) et par la liaison de lADH et son rcepteur
AVPR2 (membrane basale). Les mutations de lADH dune
part, et de lAVPR2 ou de lAQP2 dautre part sont associes
aux tableaux de diabtes insipides centraux et nphrogniques,
respectivement.
Excrtion dacides: celle-ci se fait majoritairement au niveau
des cellules a du canal collecteur via deux mcanismes, la scrtion de protons (Na+-H+-ATPase) et la rabsorption contrle
des ions NH4+ (via la protine RhCG).
Rabsorption paracellulaire de calcium et de magnsium
(TCD) sous la dpendance du gradient lectrochimique induit
par la scrtion luminale de K+ (canal ROMK).
-

61

Autres aspects fonctionnels du tubule rnal


MTABOLISME INTERMDIAIRE ET OXYDATIF

De manire succincte, on peut souligner certaines fonctions du


rein, souvent mconnues:
loxydation de divers substrats bio-nergtiques importants:
glutamine, lactate principalement et aussi glucose, acides gras,
citrate;
le mtabolisme du lactate via le cycle de Cori, en particulier
en situation dinsuffisance hpatique;
le cycle de lure, en dehors de son rle dans le maintien
du gradient corticopapillaire, participe lquilibre acide-base :
les ions ammonium synthtiss au niveau tubulo-interstitiel,
gagnent le foie pour former de lure aprs combinaison avec un
ion bicarbonate.
MTABOLISME ET CLAIRANCE DES XNOBIOTIQUES

linstar des molcules endognes, les xnobiotiques (toxines


exognes, mdicaments) peuvent tre limins (dgradation
ou limination simple) par diffrents systme purateurs dont le
rein. Llimination est alors dpendante du DFG, mais galement
de la capacit de scrtion tubulaire et de mtabolisme tubulaire.
titre dexemple, on peut voquer la toxicit rnale du tnofovir
(Viread), antirtroviral utilis dans le traitement du VIH, dont
la vitesse de scrtion tubulaire est dpendante de la protine
MMD2 (code par le gne ABCC2). La prsence dune mutation
dABCC2 majore nettement la toxicit de ce produit.
La connaissance prcise des mcanismes dlimination rnale
de certains composs est indispensable en pratique clinique pour
minimiser le risque dintolrance. Par exemple, lalcalinisation
prventive des urines permet de minimiser la toxicit des fortes
doses de mthotrexate. Il convient dadapter la posologie des
mdicaments au DFG estim afin de prendre en compte la diminution attendue de llimination rnale de la molcule en cas dinsuffisance rnale aigu ou chronique. En condition pathologique,
les modifications des volumes intra- et extracellulaires et donc du
volume de distribution des xnobiotiques doivent galement tre
prises en compte.
SYNTHSE DHORMONES OU SUBSTANCES AUTOCRINES

Le rein scrte ou active un nombre important dhormones aux


activits paracrines ou endocrines. Citons en particulier lrythropotine, la vitamine D bio-active, la rnine et lendothline.
En synthtisant lrythropotine (EPO), le rein participe activement lrythropose. Sous leffet de lhypoxie rnale, la dgradation du facteur de transcription HIF-1a (hypoxia inducible
factor-1a) normalement exprime dans les cellules tubulaires est
bloque, aboutissant sa translocation dans le noyau o il exerce
une activit transcriptionnelle, en particulier en stimulant la synthse dEPO. La destruction progressive du parenchyme rnal au
cours de la maladie rnale chronique aboutit un dfaut de scrtion dEPO et la classique anmie normocytaire normochrome
argnrative. Inversement, certaines formes rares de maladies
kystiques du rein sassocient une compression vasculaire par les
kystes dorigine tubulaire avec une ischmie tissulaire en aval et se
compliquent de polyglobulie par scrtion inapproprie dEPO.
Les donnes actuelles largissent galement le rle physiologique
de lEPO au-del de lrythropose avec des aspects trophiques
sur diffrentes cibles tissulaires.

62

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Le rein a par ailleurs un rle cl dans la biosynthse de la


vitamine D puisquil permet son activation (hydroxylation en
1,25OH2 vitamine D3). Quelle que soit sa cause, la maladie rnale
chronique saccompagne donc dune carence en vitamine D active
avec comme corollaire les lments suivants: diminution de labsorption digestive du calcium, majoration de la synthse de parathormone (PTH) pour maintenir une calcmie normale mais au
prix dune rsorption osseuse (source de fragilit osseuse) et dune
augmentation de la phosphormie (diminution habituelle de la
phosphaturie au cours de linsuffisance rnale).
En contexte durgence, lidentification dune anmie et/
ou dune hypocalcmie dans lexploration dune insuffisance
rnale aigu est donc en faveur dune insuffisance rnale chronique sous-jacente. Cette assertion peut tre prise en dfaut
dans diffrentes situations aigus connatre par le ranimateur : syndrome hmolytique et urmique associant microangiopathie thrombotique (anmie hmolytique mcanique
test de coombs ngatif, thrombopnie priphrique) et insuffisance rnale aigu avec syndrome glomrulaire (protinurie,
hmaturie, hypertension artrielle); pancratite aigu pouvant
se compliquer dhypocalcmie et dinsuffisance rnale aigu,
nphropathie oxalique aigu par hyperabsorption digestive
doxalate (pancratite chronique, maladie de Crohn) frquemment accompagne dhypocalcmie profonde.

Mthodes dexploration des fonctions


tubulaires
De nombreux tests fonctionnels permettent danalyser les fonctions tubulaires et didentifier le segment dfectueux ainsi que le
mcanisme molculaire lorigine dune anomalie mtabolique
en particulier lectrolytique. Diverses preuves et mthodologies
sont utilisables en clinique. Citons:
exploration de la capacit de concentration-dilution des
urines (test de charge en eau);
exploration de lacidification urinaire (test de charge acide);
exploration dune hypomagnsmie (diurtiques de lanse);
exploration dune hypercalciurie (test de Pack)
Ces explorations ne senvisagent quen dehors des situations
aigus mais doivent tre sollicites une fois les troubles hydrolectrolytiques menaants (partiellement) corrigs. On rappellera
sur ce point que le diagnostic de syndrome de Gitelman (hypokalimie et hypomagnsmie profondes) est frquemment ralis
tardivement, lge adulte.
Par ailleurs, en dehors des affections tubulaires spcifiques,
lagression rnale aigu est une problmatique importante identifier, et sa dtection sensible et prcoce fait lobjet de nombreux
dveloppements en termes de biomarqueurs tubulaires (NGAL,
KIM1, Klotho, IL18). Lagression rnale aigu englobe en effet
un spectre dentits caractrises par une dysfonction rnale associant altration du DFG et tubulopathie prdominant la jonction
corticomdullaire. Son diagnostic est parfois difficile du fait de la
faible rentabilit diagnostique et de linertie des paramtres classiques tels que lure ou la cratininmie comme reflets indirects
du DFG. Ce domaine sera dvelopp dans le chapitre traitant de
linsuffisance rnale aigu.
-

Vers une physiopathologie


intgre
Le systme rnal est central dans la ralisation et la rgulation de
nombreuses fonctions homostatiques. lexamen, il participe
lexcrtion deau, dlectrolytes, dacides et de composs organiques. Il est aussi largement impliqu dans la rgulation de la
volmie et du secteur extracelulaire dans sa composition et son
volume. Enfin, il participe la rgulation de la pression artrielle
systmique.
Ce chapitre envisage la physiologie rnale gnrale, en cherchant
rsumer diverses notions transposables en pratique clinique.
Une large place a dailleurs t faite aux corrlations cliniques
et pathologiques dans le traitement des fonctions glomrulaires
ou tubulaires. Cette section ne saurait embrasser lensemble de
la physiologie rnale et mtabolique, entreprise encyclopdique
hors cadre et objet de traits auxquels le lecteur est renvoy pour
un description complte et didactique. Soulignons que la rgulation de la balance hydrosode et lquilibre acide-base ainsi que
leurs aspects physiopathologiques sont largement dcrits dans
deux autres sections de cet ouvrage (voir Chapitre 68, Troubles
hydro-lectrolytiques et acidobasiques). La description des autres
grandes balances lectrolytiques (potassium, ion chlorure, couple
phosphocalcique, magnsium) dans leurs aspects de physiologie, de rgulation et les anomalies mtaboliques en rapport font
lobjet de diverses revues ou ouvrages rcents qui guideront le
lecteur dans lapproche dductive et la comprhension des principaux dsordres mtaboliques rencontrs en pratique courante
[18, 19].
De mme, le rle du rein dans la rgulation du systme cardiovasculaire (bilan sod et volmie efficace, pression artrielle
systmique) ne saurait tre contenu dans ce chapitre et plusieurs
rfrences utiles sont rappeles ici [20, 21].
Pour conclure ce chapitre de physiologie rnale, ouvrons la
rflexion du rein en situation pathologique quotidienne, au travers de lexemple de linterprtation de la diurse ou dbit urinaire (DU) au cours des agressions rnales aigus. Lanalyse de
la diurse et du dbit urinaire est complexe, car considr la
fois comme un tmoin synthtique du fonctionnement rnal et
comme un objectif thrapeutique (exemple: obtention et maintien dune consigne de diurse liminale). linverse, lobservation
dune diurse conserve au cours de lagression rnale aigu nest
en effet pas synonyme de fonction rnale, en particulier si le DU
est interprt isolment.
La dysfonction rnale aigu est souvent multifactorielle et
englobe un spectre de processus combins allant de laltration
de lhmodynamique systmique et/ou intrarnale (composante
ischmique), de SIRS et de lsions nphrotoxiques. Le DFG,
rgul de faon complexe (voir section 1), peut tre altr de
diverses manires, en particulier si lagression rnale comporte
1) une atteinte glomrulaire altrant le gradient ou la surface
dultrafiltration, ou 2) une atteinte de lpithlium tubulaire (lvation de la pression hydrostatique dans la chambre urinaire par
oblitration de la lumire du fait dune desquamation, activation
du feedback glomrulotubulaire, rtrofiltration partir du fluide
tubulaire). Dans ce contexte, la perte de polarisation et de cohsion pithliale de certains segments (TCP, AH) participe aussi
une tubulopathie caractrise par une perte sode inapproprie
et une altration du pouvoir de concentration osmotique des

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urines. Enfin, lactivation des mcanismes de rgulation ou compensateur (exemples : SRAA, tonus adrnergique, ADH) et la
rponse neuro-endocrine systmique lagression (SIRS, douleur,
stress divers) interviennent et modulent la fonction rnale effective en termes mtaboliques et cardiovasculaires, compliquant
aussi lapprhension de la fonction rnale lanalyse bioclinique.
Ces lments expliquent en partie que le DU ne se normalise pas
immdiatement aprs restauration des dterminants du DFG. En
effet, la dimension dynamique, tant de lagression rnale que des
phnomnes systmiques influant sur la rgulation du nphron,
et la dissociation entre processus lsionnels luvre et stigmates
de dysfonctions, rendent compte de linertie et de la difficult
analyser la fonction rnale per se.
Prcisons, chez lagress, les corollaires cliniques et thrapeutiques suivants.

Oligurie [22, 23]

Loligurie est dfinie arbitrairement et classiquement comme un


DUinfrieur 0,5mL/kg/h. Les facteurs impliqus dans la baisse
du DU sont multiples et son interprtation demeure complexe.
Cependant, divers aspects peuvent tre souligns:
Loligurie adaptative peut tre approprie dans des conditions dhypovolmie ou dinstabilit hmodynamique. Elle participe lpargne volumique, avec concentration urinaire maximale,
et natriurse verrouille. Il convient de respecter cette oligurie, et
de la surveiller, car il nexiste pas l de dysfonction rnale stricto
sensu. L insuffisance rnale aigu fonctionnelle, prrnale,
napparat pas en soi comme une dysfonction mais plutt comme
une situation amnage mettant en jeu des mcanismes compensateurs qui, cependant, rend le nphron vulnrable si intervient
une agression toxique ou ischmique additionnelle. ce titre,
chez le sujet sain, loligurie constitue un tmoin sensible dune
situation risque, en particulier hmodynamique (baisse du DFG
et/ou agression aigu).
Le distinguo entre IRA prrnale, rversible, et lsions ischmiques tubulaires dbutantes ou installes est difficile tablir,
et cest sans doute ici que les biomarqueurs tubulaires auront un
apport probable en vue doptimiser les approches de protection
nphronique (exemple: optimisation des conditions de perfusion
rnale).
linverse, le dbit urinaire peut tre conserv en cas de
tubulopathie aigu (exemples: sepsis, toxicit des sels de platine)
ou chronique (exemple: fibrose rnale), avec altration des fonctions de concentration ou de rabsorption deau ou de sodium
par diffrents mcanismes : compromission de la balance glomrulotubulaire et du rtrocontrle tubuloglomrulaire, rle de
lischmie mdullaire ou de lhyperdbit au niveau des vasa recta
dans lmoussement des mcanismes de concentration au niveau
de lanse de Henl. Loligurie apparat alors tardivement, lorsque
le DFG a largement chut.
En somme, la signification de loligurie est souvent difficile
tablir et de nature multifactorielle. Douleur, stress, contexte
postopratoire, SIRS, terrain vasculaire et fonction rnale pralables, thrapeutiques habituelles ou mises en place rcemment, hmodynamique systmique (DO2, pression de perfusion
artrielle et conditions hydrostatiques veineuses) sont autant
de paramtres considrer pour discerner les ventuels enjeux
thrapeutiques que soulve une baisse actuelle du DU (optimisation ou dpltion volmique, expectative). Lvolution
du DU sur quelques heures est aussi importante considrer
-

63

pour mieux caractriser la situation rnale et hmodynamique


du patient. Enfin, insistons sur le fait que des donnes rcentes
soulignent le caractre pjoratif de loligurie ou de la dure de
la priode doligurie. Les altrations du DU constituent un
signe qui doit alerter le clinicien et rclamer une valuation des
paramtres qui gouvernent le dbit urinaire notamment dans la
perspective doptimiser lhmodynamique rnale ou de renforcer les mesures de nphroprotection.

Usage des diurtiques [24-26]

De mme, lentretien ou la stimulation de la diurse par lutilisation de diurtiques, en particulier de lanse, en situation dagression ou dinsuffisance rnale aigu ne sont pas recommands en
pratique courante. Plusieurs lments sont souligner:
ladministration de diurtique masque ou retarde le diagnostic daltration du DU, crant une tubulopathie fonctionnelle qui
interfre avec les processus adaptatifs endognes;
le concept thorique de mise au repos des pompes membranaires natriurtiques napporte pas de bnfice clinique en termes
de dure dIRA;
la ngativation du bilan sode induite peut dtriorer lhmodynamique systmique et intrarnale et par consquent altrer le
DFG et tre source dischmie dltre, aggravant les lsions en
rapport avec lagression initiale;
leffet sali-diurtique nest pas prvisible et est trs variable
en fonction des situations et la mise ne jeu des systmes de rgulation, rendant les posologies potentiellement efficaces difficiles
estimer. On insiste cependant ici sur le lien entre altration du
DFG et rsistance aux diurtiques.
Il faut cependant voquer quun bon nombre de situations
pathologiques avec IRA ncessite toutefois un usage discern et
titr des diurtiques, en particulier de lanse,afin de contrler la
balance sode:
syndromes dantidiurse, sous la dpendance de lactivation
de divers systmes dpargne hydrosode: agression aigu traumatique ou inflammatoire, SIRS majeur, brlure grave
hypovolmie efficace associe une inflation sode: cirrhose
hpatique volue, insuffisance cardiaque congestive;
rduction nphronique pralable, avec augmentation de la
charge natriurtique par nphron, quilibre habituellement
laide dun traitement diurtique de fond.
Lusage et leffet des diurtiques doivent tre strictement
valus dans ces contextes, car ils donnent souvent lieu un
rendement natriurtique trs faible (oligo-anurie persistante,
positivation progressive du bilan sod) ou des pertes rnales
collatrales ne pas msestimer (exemples: hypokalimie, hypomagnsimie hors contexte dinsuffisance rnale). La supriorit dun mode dadministration en intraveineux continu sur
un mode sous forme de bolus rpts nest pas tablie mais il
apparat que le mode continu pourrait tre adjoint dun bolus
initial pour limiter linertie daction du mdicament. Les
priodes dhyperdiurse suivant les bolus IV pourraient altrer lhmodynamique intrarnale et constituer un stress ischmique nphronique dltre. En cas de rsistance marque ou
de contre-indication aux diurtiques, ou danurie stricte, seule
lpuration extrarnale, selon la modalit la plus adapte au scnario clinique, est mme dassurer la stabilit du milieu intrieur et/ou matriser la balance hydrosode.

64

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

Conclusion
Le rein est un organe central, effecteur et rgulateur, dans le maintien de la stabilit du milieu intrieur (quilibres hydro-lectrolytiques et acidobasique, volume des compartiments liquidiens de
lorganisme). Il est aussi largement impliqu dans lhomostasie
circulatoire (contrle de la pression artrielle, et du couple volmie-balance sode). Enfin, il est un organe proprement endocrine, aux fonctions essentielles (production drythropotine,
mtabolisme de la vitamine D, synthse de rnine et de divers
peptides vaso-actifs). La fonction glomrulaire, premire tape
physiologique, peut tre assimile celle dun filtre biologique,
dont la permabilit et la slectivit conditionnent ladmission
des ions et des dchets azots issus du mtabolisme, au tubule.
Lpithlium tubulaire, par une organisation fonctionnelle originale, assure la rgulation des balances mtaboliques. Enfin,
lhmodynamique intrarnale, qui repose sur une organisation
structurale remarquable, est un dterminant majeur de la physiologie nphronique (dbit de filtration glomrulaire qui conditionne la fonction rnale globale, flux sanguin rnal et mdullaire
assurant un couplage mtabolique et fonctionnel) et est une
variable complexe, hautement rgule. Ce chapitre, souhaitonsle, aidera le lecteur dans la comprhension des notions gnrales
de physiologie rnale, et par les corollaires physiopathologiques
abords, puisse-t-il se rvler utile en pratique clinique, en particulier dans les domaines de lanesthsie et de la ranimation.
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PHYSIOLOGIE DU SYSTME
NERVEUX AUTONOME

Isabelle CONSTANT et Nada SABOURDIN

Le systme nerveux autonome (SNA) est un lment essentiel


dans les processus de contrle de lhomostasie. Lorganisation du
SNA rvle deux ples constitutifs la fois opposs et complmentaires reprsents dune part par le systme nerveux sympathique
(SNS) et dautre part par le systme nerveux parasympathique
(SNPS). Chacun de ces deux systmes prsente une organisation
fonctionnelle, des centres rgulateurs, des neurotransmetteurs et
des rcepteurs propres; cependant, malgr ces diffrences, il existe

en permanence des interactions complexes entre ces deux ples,


interactions responsables de lquilibre sympathovagal au niveau
de chaque organe. Le contrle autonome sur la fonction circulatoire est essentiel, il sexerce la fois sur le lit vasculaire dont il
conditionne le tonus vasomoteur et sur la pompe myocardique
dont il conditionne lefficacit. Par ailleurs, le SNA, principal systme de rgulation rflexe, module la plupart des fonctions dites
neurovgtatives (Tableau 5-I).

Figure 5-1 Contingents sympathique et parasympathique du systme nerveux autonome.


Les neurones sympathiques prganglionnaires sont situs entre les premiers segments thoraciques et le deuxime segment lombaires mdullaires. Les
voies parasympathiques sont issues du tronc crbral ou des racines sacres mdullaires (daprs [2]).
-

66

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Tableau 5-I

Effet de lactivation du systme sympathique et parasympathique en fonction des organes.


Organe

il

Pupille
Muscle ciliaire

Effet de la stimulation sympathique

Constriction
Constriction (vision proche)

Glandes

Vasoconstriction et diminution des secrtions

Augmentation et enrichissement des scrtions

Glandes sudorales

Vasodilatation et augmentation sudation (cholinergique)

Sudation au niveau de la paume des mains

Cur

Augmentation de la frquence cardiaque et de la contractilit


Dilatation (2)
Contraction (1)

Diminution de la frquence cardiaque et de la


contractilit (oreillette)
Vasodilatation

Poumons Bronches
pithlium

Dilatation (2)
Augmentation scrtions

Constriction

Intestin

Diminution du pristaltisme
Diminution des scrtions
Augmentation du tonus (le plus souvent)

Augmentation du pristaltisme
Augmentation des scrtions
Diminution du tonus (le plus souvent)

Muscle
Artres coronaires

Tube digestif
Sphincter

Foie

Augmentation de la glycolyse

Augmentation de la synthse de glycogne

Rein

Macula densa
Cellules tubulaires

Augmentation de la scrtion de rnine (1)


Effets antidiurtiques et antinatriurtiques (1)

Vessie

Detrusor
Trigone

Inhibition de la contraction
Contraction

Contraction
Relaxation

jaculation

Vasodilatation et rection

Constriction (1)
Dilatation (2)
Dilatation (Ach) ?
Constriction

Acclration de la circulation lymphatique


Diminution du volume de lymphe
Contraction
Augmentation de la production de lymphocytes

Coagulation
Glycmie
Lipidmie

Augmentation
Augmentation
Augmentation

Mtabolisme de base

Augmentation

Mdullosurrnale

Augmentation de la scrtion des catcholamines

Activit mentale

Augmentation

Pnis
Artrioles systmiques
Muscle
Peau
Lymphatiques
Vaisseaux
Ganglion
Sang

Aprs avoir dcrit lorganisation gnrale du SNA, nous prciserons les spcificits de linnervation autonome cardiovasculaire,
bronchopulmonaire, intestinale et urinaire. Les interactions avec
les processus de nociception seront voques, ainsi que les effets
des agents anesthsiques. Enfin les mthodes dinvestigation du
SNA utilises en clinique notamment dans le contexte pri-anesthsique seront dtailles.

Organisation du systme
nerveux autonome
Systme nerveux sympathique
Le SNS est constitu des fibres nerveuses autonomes issues des
segments mdullaires thoracolombaires, et prsentant un relais
synaptique au niveau de la chane ganglionnaire paravertbrale.
Les corps cellulaires des neurones S prganglionnaires sont situs
dans la substance grise au niveau du tractus intermdiolatralis
(IML) entre le premier segment thoracique et dernier segment
-

Effet de la stimulation parasympathique

Dilatation
Relaxation (vision lointaine)

lombaire mdullaire. Les fibres prganglionnaires (la plupart de


type B) quittent la moelle par les racines nerveuses antrieures
(T1-L2) avec les motoneurones somatiques, rejoignent les troncs
nerveux et entrent par un rameau communicant blanc (mylinis) soit dans un ganglion de la chane S paravertbrale, soit
dans un ganglion prvertbral individualis [1]. Chez lhomme,
la chane ganglionnaire paravertbrale (craniocaudale) est compose de 24 paires de ganglions. Au niveau thoracique et lombaire
chaque paire de ganglions correspond un segment mdullaire,
au niveau cervical 3 paires de ganglions sont individualisestandis quau niveau sacr il existe 4 paires et un ganglion impair
(Figures 5-1 et 5-2). Les ganglions prvertbraux sont situs dans
les plexus autonomes en avant du rachis. Les principaux plexus
sont les plexus cardiaque et pulmonaire ltage thoracique, le
plexus cliaque au niveau abdominal et le plexus hypogastrique
au niveau pelvien [2]. Ces plexus sont des structures complexes
mixtes (S et PS) au niveau desquelles convergent des informations issues des fibres pr- et post-synaptiques ainsi que des affrences viscrales. Les fibres S prganglionnaires sont relativement
courtes, car les ganglions sont proches du SNC, et loigns des
organes effecteurs. Pour chaque fibre pr- et post-ganglionnaire,

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67

ganglion S. Elle reoit des fibres prganglionnaires issues des nerfs


splanchniques [3].

Systme nerveux parasympathique

Figure 5-2 Organisation du systme nerveux sympathique et parasympathique chez lhomme (daprs [1]).

Le SNPS est dfini comme lensemble des fibres nerveuses autonomes couples aux nerfs crniens et sacrs qui ne passent pas par
les chanes ganglionnaires vertbrales, leur relais ganglionnaire se
situe au sein ou proximit de lorgane innerv (voir Figure5-1).
Ainsi les fibres prganglionnaires sont fines et longues (fibre B
ou C) alors que les fibres post-ganglionnaires sont trs courtes
(fibresC).
Les nerfs crniens associs des fibres PS, sont le nerf occulomoteur (III), le nerf facial (VII), le nerf glossopharyngien (IX)
et le vague (X). Les trois premiers innervent les organes intracrniens tandis que le vague assure linnervation des organes intrathoraciques et abdominaux [1].
Les corps cellulaires des neurones PS prganglionnaires sont
situs dans les noyaux crniens (noyau dEdinger-Westphal,
noyaux salivaires infrieur et suprieur, et noyau dorsal du vague).
Les cellules ganglionnaires des trois premiers nerfs crniens se
situent dans les quatre paires de ganglions suivants: ciliaires, ptrygopalatins, submandibulaires et otiques (voir Figure 5-2). Les
fibres post-ganglionnaires innervent respectivement le muscle
ciliaire et le sphincter de la pupille, les glandes muqueuses du nez
et du palais et les glandes lacrymales, les glandes salivaires sousmaxillaires et sublinguales, les glandes salivaires parotidiennes.
Les fibres prganglionnaires du vague cheminent du plancher du
quatrime ventricule jusquaux organes cibles (cur, poumons,
foie, pancras et tube digestif en partie). Les synapses ganglionnaires se retrouvent au sein dun plexus proche ou au sein mme
de lorgane (plexus cardiaque, plexus pulmonaires ou bronchique,
plexus intrinsque de la muqueuse digestive). Le contingent sacr
du SNPS est issu des neurones prganglionnaires dont les axones
quittent la moelle au niveau des 2e, 3e et 4e racines sacres et forment les nerfs splanchnopelviens [4].

Affrences viscrales
les synapses sont multiples; chaque nerf S tablit galement une
synapse dans les ganglions sus et sous-jacents. La multiplicit de
ces connections explique la diffusion de la rponse S au-del du
segment do provient le stimulus. Les rflexes autonomes persistent aprs section de la moelle. Ces rflexes perdent alors leur
rtrocontrle inhibiteur supraspinal de telle sorte quun stimulus
mineur peut entraner une rponse S exagre. la sortie des ganglions les fibres post-ganglionnaires (de type C) peuvent se distribuer selon 4 voies diffrentes (Figure5-3) : 1) elles rejoignent
les nerfs rachidiens par le rameau communicant gris et vont
principalement innerver les vaisseaux cutans et les glandes sudorales (chane S paravertbrale); 2) elles cheminent avec les nerfs
crniens et assurent linnervation S des organes concerns (dont
lil, loreille et les glandes salivaires); 3) elles cheminent dans la
paroi des artres et se distribuent ainsi trs largement dans lorganisme; 4) elles vont directement innerver les organes profonds
par lintermdiaire des ganglions prvertbraux.
La mdullosurrnale contient des cellules chromaffines similaires aux cellules S ganglionnaires et peut tre assimile un
-

Bien que ne faisant pas strictement partie du SNA, les axones des
neurones sensitifs cheminent souvent avec les nerfs autonomes.
Leur corps cellulaire se situe au niveau des ganglions de la racine
dorsale de la moelle ; ils vhiculent des informations sensitives
issues des viscres et peuvent tre lorigine de rflexes viscraux
ou somatiques. Ces fibres sensitives sont, en gnrale, fines et
mylinises (A delta) ou non mylinises (fibres C) [1].

Concept des rflexes autonomes


et interactions avec le systme
nerveux central
Les rflexes autonomes peuvent tre dfinis comme des processus rflexes dans lesquels le SNA gre les mcanismes effecteurs.
Le contrle rflexe de la pression artrielle (barorflexe) est un
exemple de rflexe autonome pur dpourvu de toutes interactions
avec le systme moteur somatique. De faon diffrente, les processus rflexes de thermorgulation font intervenir une modulation

68

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

Figure 5-3 Reprsentation schmatique des effrences sympathiques.


Les fibres prganglionnaires (lignes continues) quittent la moelle par les racines nerveuses antrieures, rejoignent les troncs nerveux et entrent par un
rameau communicant blanc (mylinis) soit dans un ganglion de la chane sympathique paravertbrale, soit dans un ganglion prvertbral individualis.
Les fibres postganglionnaires (lignes discontinues) quittent le ganglion et vont directement innerver les organes profonds (ganglions prvertbraux)
ou rejoignent les nerfs rachidiens par le rameau communicant gris et vont innerver les vaisseaux cutans et musculaires stris (chane sympathique
paravertbrale). Pour chaque fibre pr et postganglionnaire, les synapses sont multiples ; chaque nerf sympathique tablit galement une synapse dans
les ganglions sus et sous-jacents (daprs [1]).

de certaines rponses effectrices (rponses comportementales)


par le contrle volontaire et conscient. Un autre exemple dinteraction est observ dans contrle de la miction. Dans ce cas, la
stimulation des nerfs sensitifs de la paroi vsicale conduit la perception centrale de vessie pleine, qui dclenche lenvie duriner, la
miction rsulte alors dun contrle volontaire sur lactivit coordonne S, PS et somatique implique dans le contrle des muscles
stris urtraux et pelviens (voir plus bas).
Les lieux dintgration diffrent galement selon les rflexes.
Ainsi, les rflexes pristaltiques intestinaux sont intgrs au
niveau de la paroi intestinale ou du ganglion msentrique infrieur (clon) sans quaucune information sensitive ne parvienne
au systme nerveux central. Par ailleurs, le contrle rflexe de la
pression artrielle par les nerfs S et le contrle vsical rflexe PS
sont intgrs au niveau mdullaire; dans ces deux cas, il existe un
contrle descendant dorigine centrale, dmasqu en cas de lsion
mdullaire.
-

Neurotransmission
Neurotransmetteurs
Tous les neurones prganglionnaires S ou PS librent de lactylcholine (Ach) et sont donc dits cholinergiques. Les neurones
post-ganglionnaires PS sont galement cholinergiques, alors que
la plupart des neurones post-ganglionnaires S librent de la noradrnaline (NorA) et sont dits adrnergiques. La mdullosurnale
reprsente en elle-mme un neurone post-synaptique qui libre
la fois de ladrnaline (A) (80%) et de la NorA (20%) [3].
LAch est synthtise dans le cytoplasme au niveau des terminaisons nerveuses des nerfs cholinergiques, puis stocke dans des
vsicules. Aprs libration dans la fente synaptique, lAch est rapidement dgrade par lactylcholinestrase, enzyme lie au collagne et aux glycosaminoglycans du tissu conjonctif (Tableau5-II).

P H YSI O LO G I E D U SYST M E N E RV E U X AU TO N O ME

Tableau 5-II

69

Synthse et mtabolisme des neurotransmetteurs.


Synthse et mtabolisme de lactylcholine dans le neurone

Actylcholine

Actylcholinestrase (synapse)
Actate + choline

Synthse de la dopamine dans le neurone



DOPA

Dcarboxylation (dcarboxylase + phosphate de pyridoxal)



Dopamine

Synthse de la noradrnaline dans les vsicules de stockage du neurone



Synthse de ladrnaline dans la mdullosurrnale


Mthylation (phnylthanolamine-N-mthyltransfrase + S-adnosylmthionine)
Noradrnaline

Adrnaline
Mtabolisme des cathcholamines
Mthylation extraneuronale par la Catechol O methyl Transferase (COMT)
Dsamination oxydative neuronale et plasmatique par la monoamine oxydase (MAO), qui dsamine les monoamines : adrnaline, noradrnaline, dopamine,
srotonine
La mthylation, prcdant la dsamination ou inversement, conduit lacide vanylmandlique (VMA), lacide homovanillique (HVA), mais aussi aux alcools : mthoxyhydroxy-phnyl-glycol (MHPG) et mthoxy-hydroxy-phnyl-thanol (MHPE)

Ces processus de dgradation sont similaires ceux observs au


niveau de la jonction neuromusculaire du muscle stri [5].
La synthse de la NorA dbute dans le cytoplasme de lextrmit
terminale des nerfs adrnergiques et sachve dans les vsicules de
scrtion. Aprs libration de NorA dans la fente synaptique, son
limination se fait selon 3 voies: 1) recaptage actif (50 80%) par
la terminaison neuronale; 2) diffusion passive dans le sang et les
fluides environnants; 3) dgradation par les enzymes neuronaux
ou tissulaires (voir Tableau 5-II).

Rcepteurs
LAch active deux types de rcepteurs, les rcepteurs muscariniques (activs seulement par la muscarine) et les rcepteurs
nicotiniques (activs seulement par la nicotine). Les rcepteurs
muscariniques sont retrouvs au niveau de toutes les cellules
effectrices parasympathiques ainsi quau niveau des cellules stimules par les neurones S postganglionnaires cholinergiques. Les
rcepteurs nicotiniques sont retrouvs au niveau de la synapse
ganglionnaire des nerfs S et PS ainsi quau niveau de la membrane cellulaire de la cellule musculaire squelettique (jonction
neuromusculaire).
Les pharmacologues ont montr grce la pharmacologie soustractive (Tableaux 5-III et 5-IV) quil existait deux types principaux de rcepteurs la NorA, les rcepteurs alpha et les rcepteurs
bta. Les rcepteurs alpha et bta sont eux mme diviss en deux
ou trois types respectivement alpha 1 et 2 et bta 1, 2 et 3. LA
active les deux types de rcepteurs de faon quivalente alors que
la NorA active prfrentiellement les rcepteurs alpha. Ainsi les
effets de lA et de la NorA sur chaque organe dpendent de la distribution des types de rcepteurs.
La liaison du transmetteur avec le rcepteur induit un changement de conformation de cette molcule protique; ce changement prsente des consquences activatrices ou inhibitrices sur
la cellule cible. Ces consquences sont schmatiquement de deux
-

types: 1) changement de permabilit ionique de la membrane


cellulaire, impliquant le plus souvent les ions calciques, sodiques
ou potassiques; 2) activation ou inactivation dune enzyme intracellulaire telle que, par exemple, ladnylate cyclase dont dpend
la production intracellulaire de AMPcqui son tour conditionne
lactivit intracellulaire en fonction de la spcificit de la cellule
effectrice.
Ainsi, titre dexemple, au niveau cardiovasculaire: la NorA
agit sur les muscles lisses vasculaires essentiellement par lintermdiaire du rcepteur alpha 1 (post-synaptique), le couplage neurotransmetteur-rcepteur induit la transduction du signal via une
protine G qui conduit une augmentation du calcium intracellulaire (voie de la phospholipase C) qui provoque la contraction
de la cellule musculaire lisse. loppos, lA peut se coupler aux
rcepteurs bta 2 des cellules musculaires lisses vasculaires, ce qui
induit une vasodilatation (voie de la guanylate cyclase). Cependant
les principaux effets de lA sont observs au niveau cardiaque o
elle induit, par lintermdiaire des rcepteurs bta 1, une augmentation du calcium intracellulaire qui conduit dans ce cas (voie de
ladnylate cyclase) un effet inotrope, lusitrope et chronotrope
positif. Les rcepteurs localiss au niveau du nud sinusal et du
rseau de conduction conditionnent la rponse en frquence et
ceux localiss dans le myocarde ventriculaire la rponse inotrope.
La stimulation des rcepteurs alpha 1 cardiaques augmente la
contractilit sans effet marquant sur la frquence cardiaque (FC)
chez le sujet sain. La stimulation des rcepteurs alpha 2 (prsynaptiques) freine la libration de la NorA.
La stimulation des nerfs PS provoque la libration dAch au
niveau des terminaisons nerveuses PS cardiaques. Ce mdiateur
agit par lintermdiaire des rcepteurs M2, augmente la permabilit de la fibre myocardique au potassium (gK augmente), et
diminue le courant entrant calcique (diminution de gCa, lie
linhibition de ladnylate cyclase) ; lhyperpolarisation secondaire la fuite extracellulaire de potassium abaisse le potentiel
de repos de la membrane et augmente le dlai ncessaire pour

70

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

Tableau 5-III Les principales interactions priphriques avec lactivit


du systme nerveux sympathique.
Site d'action
Ganglion sympathique

Augmentation de
l'activit sympathique

Diminution de l'activit
sympathique

Stimulation
postganglionnaire :
nicotine
Inhibition de lAchE :
physiostigmine
nostigmine
parathion

Blocage de la
conduction :
hexamthonium
mcamylamine
trimtaphan
anticholinestrasiques

Terminaisons
des neurones
adrnergiques
post-ganglionnaires

libration de Nad :
tyramine
phdrine
amphtamine

libration de Nad :
mtyrosine
rserpine
guanthidine
brtylium
mthyldopa

Rcepteurs
alpha-adrnergiques

Stimulation alpha 1
slective :
mthoxamine
phnylphrine
cirazoline
Blocage alpha 2
slectif :
yohimbine
idazoxan
rauwolscine

Blocage alpha 1 et 2 :
phnoxybenzamine
phentolamine
tolazoline
Blocage alpha 1
slectif :
prazosine
Stimulation alpha 2
slective :
clonidine

Stimulation bta 1 et 2 :
isoprotrnol
dobutamine
Stimulation bta 1
slective :
tazolol
Stimulation bta 2
slective :
salbutamol
sotrnol
terbutaline
fnotrol

Blocage bta 1 et 2 :
propranolol
alprnolol
pindodol
Blocage bta 1 slectif :
practolol
atnolol
mtoprolol
Blocage bta 2 slectif :
butoxamine

Rcepteurs
bta-adrnergiques

AchE : actylcholinestrase; Nad : noradrnaline.

atteindre le seuil de dclenchement du potentiel daction (le seuil


dactivation).
Lavnement des techniques immunochimiques a permis de
mettre en vidence de nouveaux neurotransmetteurs non adrnergiques et non cholinergiques. Ladnosine 5 triphosphate
(ATP) et le neuropeptide Y (NPY) sont les cotransmetteurs les

Tableau 5-IV

Rcepteur

Une stimulation S intense au niveau du ganglion stellaire induit


une inhibition importante et prolonge des rponses vagales cardiaques. Cette interaction semble rsulter dune inhibition prjonctionnelle de la libration dAch. Cette inhibition pourrait
tre lie la fixation du neuropeptide Y sur des rcepteurs prsynaptiques. Cette interaction requiert pour sexprimer la proximit troite de terminaisons nerveuses S et PS [6].

Contrle central du systme


nerveux autonome
Le contrle central de lactivit du systme nerveux autonome
repose sur un rseau complexe dinterconnections neuronales,
appel rseau central autonome. Ce rseau, exerce un contrle
tonique, rflexe et adaptatif sur les fonctions autonomes. Par ailleurs, il rgule les rponses endocrines [7], motrices et comportementales [8], la stimulation douloureuse [9] et contribue la
rgulation de lattention et des rponses motionnelles [10].
Trs schmatiquement, lchelle du contrle nerveux vasomoteur et cardiaque on peut rsumer linfluence des neurones centraux bulbaires de la faon suivante (Figure 5-4).
La pression artrielle au repos dpend du niveau du tonus
sympathique (S) vasoconstricteur. Cette activit nerveuse S est
la rsultante des influx inhibiteurs et excitateurs secondaires aux
divers stimuli et lactivit des centres susceptibles de moduler lactivit des neurones S prganglionnaires localiss dans la
colonne intermediolateralis (IML) de la moelle pinire. Un
groupe de neurones centraux bulbaires localis dans la RBVLr ou
RVLM semble particulirement impliqu dans le maintien dune
activit nerveuse S de base responsable du tonus S vasculaire. La
RBVLr, probable pacemaker intrinsque de lactivit nerveuse
sympathique, est au centre dun rseau de connections modulatrices impliquant notamment le NTS (centre dintgration du

Contractilit

Frquence cardiaque

Effet arythmogne

Vasoconstriction

Vasodilatation

Bta 1

Bta 1

++ +++

- ++

Bta 1

Alpha 1

Bta 2

++++

++++++

Adrnaline

+++++

++++

++++

++ ++++

0 ++

Isoprnaline

+++++

+++++

+++++

+++++

Dobutamine

+++++

+++++

++++

++

++

++

++++

++++++

phdrine
Phnylphrine

Interactions sympathique/
parasympathique

Effets simplifis des principaux agonistes du systme nerveux sympathique, utiliss en clinique.

Agent
Noradrnaline

plus frquemment associs la NorA. Leur rle neuromodulateur


dans la transmission adrnergique est complexe et varie selon les
organes tudis. Dune faon gnrale, les concepts de cotransmission et de neuromodulation sont accepts comme mcanismes
daction au sein de la jonction neuro-effectrice du SNA, dont ils
refltent la plasticit potentielle.

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systme barorflexe), mais aussi la substance grise priaqueducale


(PAG), et lhypothalamus latral et mdian. Par ailleurs, parmi
les neurones inhibiteurs de lIML, on peut citer le noyau rticul
paramdian, le noyau du raph et les neurones noradrnergiques
A1 [11].
Les neurones prganglionnaires parasympathiques (PS) innervant le cur sont localiss dans deux noyaux centraux, le noyau
ambigu (NA) et le noyau dorsal du vague (NDV). Le niveau du
tonus inhibiteur destine cardiaque dpend des influx excitateurs qui parviennent aux neurones PS. Cette activation provient
essentiellement des barorcepteurs artriels et des chmorcepteurs via le NTS. Par ailleurs, ces neurones sont les effecteurs de
nombreux rflexes cardiaques. Il existe probablement une modulation corticale de lactivit vagale destine cardiaque issue du
cortex prfrontal ventral et mdian [12].
Les affrences sensitives issues des vaisseaux et des organes
profonds convergent vers le noyau du NTS. Cette structure,

71

essentielle dans le contrle central cardiovasculaire, intgre


notamment les informations issues des barorcepteurs artriels, des chmorcepteurs et des rcepteurs cardiaques et pulmonaires. Les neurones du NTS transmettent des messages
modulateurs aux neurones prganglionnaires sympathiques de
la RBVLr dune part et dautre part aux neurones vagaux (NA
et NDV). Cette transmission est polysynaptique et modulable,
notamment par des structures situes en amont. Parmi ces
dernires, on peut citer le cortex insulaire, le cortex prfrontal, lamygdale (rponse autonome aux stimuli motionnels),
lhypothalamus et son noyau paraventriculaire, lieu critique
dintgration de la rponse cardiovasculaire, endocrinienne et
immunitaire au stress [13].
Il est intressant de noter que lactivit de ces rseaux de neurones centraux modulant le SNA, dpend de faon complexe
de lactivation de rcepteurs glutamatergiques, gabaergiques et
opioides (PAG, NA, NDV).

Figure 5-4 Voies impliques dans le contrle central et rflexe du cur.


Les informations issues des divers rcepteurs sont transmises et intgres au niveau du nucleus tractus solitarius (NTS) situ au niveau de la medulla.
Les rponses issues du NTS sont soit transmises au niveau de la medulla (rfexes directs), soit intgres un niveau suprieur par lhypothalamus
(Hyp) ou le cervelet (rponses coordonnes plus complexes). Dans la medulla la rponse passe par le nucleus ambiguus (na) et le dorsal motro nucleus
(DMN), qui contiennent les corps cellulaires des neuronnes prganglionaires du vagus (X) ; lexcitation de ces neurones induit une inhibition de lactivit
parasympathique cardiaque. Les cellules de la rostral ventrolateral medulla (RVLM) gnrent une activit tonique au niveau des neurones sympathiques
prganglionaires de la colonne mdullaire intermediolateralis (IML), responsable du tonus sympathique cardiaque et vasculaire de base. Un autre
groupe de neurones dans la caudal ventrolateral medulla (CVLM) gnere des influx inhibiteurs, ces neurones sont activs par des fibres affrentes issues
du NTS (daprs [1]).
-

72

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

Systme nerveux autonome


destine cardiovasculaire
Effrences
Sympathiques

Les fibres nerveuses S destine cardiovasculaire sont issues de


la moelle thoracolombaire entre le premier segment dorsal et le
deuxime ou le troisime segment lombaire.
Les nerfs S destine cardiaque cheminent au contact des nerfs
PS au niveau du plexus cardiaque. Les fibres issues du ganglion
stellaire sont particulirement importantes, celles issues du ct
droit innervent prfrentiellement loreillette droite et la rgion
sinoatriale, et celles issues du ct gauche innervent prfrentiellement le ventricule gauche.

Vagales

Les corps neuronaux initiaux sont situs dans les noyaux bulbaires des nerfs pneumogastriques. Les fibres qui en sont issues
empruntent le trajet de ces nerfs, puis sen dtachent et vont former les ganglions cholinergiques situs principalement au sein des
oreillettes. ce niveau les terminaisons axoniques de ces fibres
sarticulent aux seconds neurones. Les terminaisons des nerfs PS
(post-ganglionnaires) sont distribues essentiellement au sein des
nuds sinusal et auriculoventriculaire, mais aussi, un moindre
degr, dans les parois auriculaires et encore plus rarement dans
celles des ventricules.

Affrences
Les affrences autonomiques issues du cur sont nombreuses et
complexes.
De nombreuses tudes ont montr limportance des informations issues des stretch rcepteurs ou des chmorcepteurs, quils
soient localiss dans les parois de la veine cave, des oreillettes, des
ventricules ou des veines pulmonaires. Ces informations sont
vhicules par des fibres affrentes cheminant dans le nerf vagal
ou dans le rseau S picardique. Ces affrences semblent largement impliques dans ladaptation rflexe de la fonction cardiovasculaire face aux variations des conditions de charge imposes
au myocarde.
Au niveau auriculaire, les affrences vagales mylinises
prdominent. Elles sont issues de mcanorcepteurs, qui sont
essentiellement sensibles aux variations du volume auriculaire. La
stimulation des mcanorcepteurs auriculaires (lors de laugmentation du volume ou de la pression auriculaire) induit le plus souvent une acclration rflexe de la FC, transmise principalement
par le S cardiaque [14]. Dcrit initialement en 1915 chez le chien
par Bainbridge, ce rflexe, dont lexistence chez lhomme est parfois conteste [15], nexiste thoriquement plus en cas de dnervation cardiaque extrinsque. cette rponse chronotrope, sassocie
une diminution des rsistances vasculaires rnales par inhibition
centrale rflexe du tonus S rnal [16], une augmentation de la clairance de leau libre, une baisse de la vasopressine, du cortisol et de
la rnine plasmatiques [14]. Dans le contexte de la dnervation
cardiaque, llvation des pressions auriculaires semble sassocier
une lvation des rsistances vasculaires rnales par perte du tonus
inhibiteur central (daffrentation auriculaire) [17].
-

Au niveau ventriculaire, linnervation affrente, qui prdomine au sein du ventricule gauche, est en majeure partie constitue par des fibres vagales non mylinises issues de rcepteurs
mcano et/ou chmosensibles. Le stimulus naturel des mcanorcepteurs nest pas clairement individualis, llvation de la
pression systolique, ou celle de la pression diastolique, les variations de pression dans la circulation coronaire ou mme la baisse
de la pression intraventriculaire ont t avances. La rponse la
stimulation des mcanorcepteurs ventriculaires est globalement
dpressive, avec une vasodilatation rflexe, sans modification
de la FC. La rponse lactivation des chmorcepteurs ventriculaires est connue depuis le sicle dernier grce von Bezold et
Hirt (1867) qui dcrivent une bradycardie profonde et une hypotension secondaire linjection intracoronaire dun alcalode
de veratrum. Ces constatations sont confirmes par Jarisch et
Richter en 1939 [18]. Actuellement le terme de rflexe de BezoldJarisch regroupe toutes les rponses transmises par des affrences
vagales, survenant immdiatement aprs linjection intraveineuse
de diverses substances et qui associent une bradycardie intense,
une hypotension et une apne. Ce rflexe peut galement apparatre lors de la stimulation des fibres affrentes ventriculaires par
la bradykinine ou les prostaglandines libres loccasion dune
ischmie myocardique aigu.
Le rle des affrences cardiaques et vasculaires cheminant
dans le rseau S nest pas clairement tabli. On considre classiquement que ces fibres constituent des affrences nociceptives,
et sont responsables de la sensation de douleur cardiaque, coronarienne ou vasculaire priphrique. Cependant, la sensation
douloureuse peut tre absente, malgr lactivation daffrences S
cardiaques chmosensibles et mcanosensibles [19]. La stimulation de ces affrences engendre le plus souvent des rponses excitatrices cardiovasculaires (effrences S), les interactions avec le
rseau vagal sont encore mal connues.

Implications fonctionnelles
Contrle de la rythmicit et de la conduction

Les effets lectrophysiologiques de lAch conduisent dune part


une baisse de la frquence de dcharge du nud sinusal et, dautre
part, un ralentissement de la conduction auriculoventriculaire.
Il existe chez lhomme un freinage continu exerc sur lactivit
lectrique des cellules du nud sinusal (tonus vagal de base). Ce
contrle PS permanent peut tre dmasqu par ladministration
dun antagoniste cholinergique tel que latropine qui induit une
acclration cardiaque importante.
Les rflexes point de dpart pulmonaires, tels que les chmorflexes dpresseurs pulmonaires (bradycardie, hypotension
et apne survenant lors de la stimulation chimique des affrences vagales pulmonaires) [14] ou larythmie respiratoire sont
des tmoins de linnervation parasympathique cardiaque [20].
Larythmie respiratoire sinusale se caractrise par une acclration de la frquence cardiaque lie la diminution du tonus vagal
exerc sur le nud sinusal lors de chaque phase inspiratoire (distension des stretch-rcepteurs pulmonaires). Cette arythmie, qui
semble optimiser les rapports ventilation perfusion au niveau du
parenchyme [21], est essentiellement mdie par le vague et diminue avec lge [22, 23].
Lactivation des nerfs S cardiaques induit la libration de
NorA au niveau des terminaisons nerveuses. Cette amine

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semble provoquer lchelon molculaire, une augmentation de


la permabilit membranaire de la fibre myocardique au sodium
et au calcium.
Laugmentation du courant entrant lent (calcique ou calcicosodique) abaisse (rend plus ngatif) le seuil dactivation de la cellule. Cette augmentation de lexcitabilit se traduit au niveau du
nud sinusal par une acclration de la frquence de dcharge et
au niveau du nud auriculoventriculaire par une majoration de
la vitesse de conduction. La modulation sympathique de la FC
pourrait augmenter avec lge [24].

Contrle de linotropisme

Laugmentation de la permabilit membranaire au calcium


induite par la NorA peut expliquer, au moins en partie, la majoration de linotropisme myocardique secondaire lactivation
nerveuse S cardiaque (Figure 5-5). Chez lhomme, lactivation S
induit non seulement une acclration de la FC qui peut atteindre
250 bpm, mais aussi une augmentation de la force de contraction

73

du muscle myocardique. Ceci conduit une lvation du volume


et des pressions djection systolique. Le dbit cardiaque peut tre
doubl voir tripl lors dune stimulation S majeure. Au repos,
les fibres nerveuses S destine cardiaque ont une frquence de
dcharge lente et continue; dans ces conditions linhibition du
systme nerveux S conduit une diminution de 30% du dbit
cardiaque [25].
Une stimulation vagale intense peut conduire un arrt des
battements cardiaques de quelques secondes, cependant, dans ce
cas, il existe en gnral un rythme dchappement ventriculaire
de 20 30 bpm ; une telle stimulation PS diminue la force de
contraction du myocarde denviron 20 30 %. Linfluence trs
modre du systme nerveux PS, sur linotropisme myocardique
sexplique par la distribution des fibres vagales principalement
localises au sein des oreillettes, et quasiment absentes des ventricules. Cependant un ralentissement franc de la FC associ
une diminution discrte de la force de contraction myocardique
peut conduire une baisse importante du dbit cardiaque, et ce
dautant que les conditions de charge sont leves.

Figure 5-5 Mcanismes impliqus dans le contrle autonome de linotropisme cardiaque.


Lactivation des bta-adrnorcepteurs (1) et des rcepteurs muscariniques M2 (2) induit respectivement une activation et une inhibition de lactivit
de ladnylate cyclase (3), par lintermdiaire dune protine G stimulante ou inhibitrice (Gs ou Gi). Les variations du niveau dAMPc conditionnent le
niveau dactivit de la protine kinase A (PKA). Lactivation de la PKA par lintermdiaire des bta-adrnorcepteurs induit une phosphorylation des
canaux calciques de type L (4), augmentant lentre de calcium intracellulaire lors de la dpolarisation. La PKA est galement responsable de la phosphorylation du phospholamban, protine implique dans la rgulation de lactivit de la Ca2+-ATPase (5) qui permet la rentre du calcium dans le
rticulum sarcoplasmique, ce qui favorise la libration de calcium au cycle suivant, les ions calciques sont extruds de la cellule par lchangeur Na+/
Ca2+ (6). Ainsi la systole est raccourcie et le relargage de calcium intracellulaire est augment lors de la dpolarisation, conduisant une augmentation
de linotropisme. Lactivation des rcepteurs muscariniques rduisant le niveau dactivation de la PKA prsente les effets inverses et induit un effet
inotrope ngatif (daprs [1]).
-

74

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Contrle de la vasomotricit coronarienne


par le SNS

La stimulation S interagit sur la vasomotricit coronarienne selon


deux mcanismes:
1) Mcanisme direct : les deux principaux types de rcepteurs
adrnergiques sont retrouvs dans les coronaires :
alpha 1 : vasoconstricteurs et cibles prfrentielles de la
NorA;
bta 2: vasodilatateurs et cibles prfrentielles de lA circulante.
Les rcepteurs alpha prdominent au niveau de lpicarde,
tandis que les rcepteurs bta prdominent dans les artres intramusculaires. Dune faon gnrale, laction vasoconstrictrice de la
NorA, semble sexprimer dautant mieux quil existe un blocage
des rcepteurs bta.
2) Mcanisme indirect : lactivation S destine cardiaque
entrane, une augmentation du dbit cardiaque (voir plus haut),
et donc une augmentation du travail et de la consommation
doxygne myocardique. Cette lvation de lactivit mtabolique entrane une vasodilatation qui augmente le dbit coronaire
paralllement lactivit mtabolique. Ce processus dautorgulation est essentiel au niveau coronaire et soppose laction vasoconstrictrice directe de la NorA. La vasomotricit coronarienne
rsulte donc des interactions entre un mcanisme local prpondrant vasodilatateur et un mcanisme neurogne vasoconstricteur
dont limportance est encore discute [26]. Par ailleurs, laltration fonctionnelle endothliale, observe notamment dans la
maladie athromateuse, modifie les proprits pharmacologiques
des mdiateurs, favorisant par exemple le versant vasoconstricteur
(neurogne) aux dpends du versant vasodilatateur.
Actuellement, on considre que limplication du SNS dans la
pathologie coronaire est probablement trs importante. En effet,
des tudes exprimentales ont permis de mettre en vidence un
effet vasoconstricteur coronaire direct initi par une stimulation
au niveau de certains groupes de neurones centraux impliqus
dans la modulation de lactivit des neurones S, et convergeant
vers la RVLM. Dans ce sens, le stress mental, qui chez le sujet
sain induit une vasodilatation coronaire par voie mtabolique, est
associ chez le sujet athromateux une vasoconstriction; dautre
part le cold-pressor test, autre stress exprimental, induit chez le
sujet coronarien une diminution du diamtre des coronaires
malades [27], la disparition de cet effet aprs administration de
phentolamine permet de conclure quil est mdi par les rcepteurs alpha 1.

Contrle du tonus vasomoteur

Leffet vasoconstricteur de la NorA rsulte de plusieurs effets


contradictoires : un effet vasoconstricteur dominant du la
stimulation alpha 1 et alpha 2 postsynaptique, et un effet vasodilatateur bta 2. La libration de NorA est modifie par linteraction de certains agents avec les rcepteurs prsynaptiques.
Les modulations prsynaptiques les plus importantes sont la
potentialisation de la libration de NorA par lactivation des
rcepteurs bta et son linhibition par lactivation des rcepteurs alpha 2 (effet direct sur les canaux calciques). Certains
rcepteurs post-synaptiques sont localiss en dehors des zones
dinfluence du contrle nerveux S, lactivation de ces rcepteurs
se fait par lintermdiaire des catcholamines circulantes.
La densit des fibres S varie selon les rgions anatomiques
dune part et au sein mme dun organe dautre part, traduisant
-

limportance de la rgulation nerveuse du dbit sanguin rgional de cet organe. Ainsi la circulation crbrale est relativement
peu innerve, alors que le rseau nerveux S est dense au niveau
cutan. Au sein dun organe, les petites artres et les artrioles
sont les plus richement innerves, alors que les grosses artres,
les veines et les sphincters prcapillaires le sont moins.
On peut distinguer 3 effets principaux secondaires lactivation S vasculaire.
1) La redistribution du dbit sanguin rgional en rponse la
demande mtabolique. Il existe des rserves considrables de vasoconstriction et donc de mobilisation sanguine: ainsi le tonus S
de base reprsente environ 10 15% des capacits maximales de
vasoconstriction.
2) La mobilisation du liquide extracellulaire vers lespace
intravasculaire secondaire la rduction de la pression transcapillaire lie laugmentation du ratio rsistances prcapillaires sur
rsistances post-capillaires. Lensemble des muscles squelettiques
reprsente un rservoir important de liquide extravasculaire.
Cette fonction est facilite par la prdominance de la rponse
constrictrice au niveau prcapillaire par rapport au niveau postcapillaire dans ces tissus.
3) La mobilisation des volumes de liquide intravasculaire
secondaire la constriction des vaisseaux capacitifs veineux.
Des fibres nerveuses S cholinergiques vasodilatatrices ont
t identifies dans de nombreuses espces y compris lhomme.
Lactivation des nerfs S cholinergiques induit une augmentation du dbit sanguin musculaire caractristique de la raction
de dfense chez de nombreux animaux. Chez lhomme de tels
effets pourraient tre prsents mais un moindre degr. Les
nerfs S cholinergiques vasodilatateurs sont principalement
retrouvs dans les vaisseaux des glandes salivaires et des organes
gnitaux externes, leur importance sur le plan hmodynamique
reste actuellement discute.
Enfin il parat important de rappeler que les effets du systme
nerveux S sur la cellule musculaire lisse vasculaire sintgrent dans
le cadre multifactoriel de la balance vasoconstriction/vasodilatation du vaisseau. Parmi les facteurs impliqus on peut citer, en
dehors du degr dactivation des nerfs innervant les muscles lisses:
le tonus myognique intrinsque du muscle lisse;
les effets des substances vasoactives produites localement notamment dorigine endothliale : EDHF, NO, EDRF,
endotheline;
les effets des substances vasoactives circulantes notamment lA, la vasopressine, langiotensine II et le facteur atrial
natriurtique.

Contrle barorflexe de la pression


artrielle
Dans les conditions physiologiques, la rgulation court terme de
la PA est essentiellement sous la dpendance de deux arcs rflexes:
lun dont les voies affrentes ont pour origine le systme artriel
haute pression et lautre dont les voies affrentes ont pour origine
le systme basse pression au niveau cardiaque. Les centres et les
effrences sont communs et leur fonctionnement est complmentaire. Ce sont deux arcs rflexes inhibiteurs : les influx gnrs par
la dformation des sites rcepteurs sous leffet dune pression sont
lorigine dun freinage du tonus S permanent, freinage proportionnel au stimulus.

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Grossirement, ce rflexe est initi par des mcanorcepteurs


sensibles la dformation; ces rcepteurs (barorcepteurs) sont
localiss dune part dans le mur des grosses artres systmiques
du thorax et plus particulirement au niveau du sinus carotidien
et de la crosse aortique (barorcepteurs haute pression) [28] et
dautre part au niveau de loreillette droite et des vaisseaux pulmonaires (barorcepteurs basse pression) [29, 30]. Les neurones
lorigine de ces barorcepteurs, dont les corps sigent dans les ganglions des nerfs glossopharyngiens et vagues la base du crne, ont
tous un relais au niveau du noyau du NTS bulbaire, cette formation tant, comme on la vu plus haut, la cl de la modulation des
rflexes cardiovasculaires. Les impulsions issues des barorcepteurs carotidiens, non dtectes en dessous de 60 mmHg de PA,
sont progressivement croissantes avec llvation de la pression
jusqu un maximum de 180 mmHg. Lintgration des signaux,
tmoins de lactivation des barorcepteurs, au niveau du NTS
entrane linhibition du centre vasomoteur (RVLM) et lexcitation des neurones vagaux destine cardiaque (NA et NDV). Le
centre vasomoteur gre les effrences S destine vasculaire dune
part, et destine cardiaque dautre part.
La stimulation isole des barorcepteurs cardiopulmonaires,
rarement observe en situation clinique, peut tre obtenue exprimentalement par application progressive dune pression ngative sur la partie infrieure du corps (low body negative pressure).
Cette mthode a permis de montrer que la stimulation isole des
barorcepteurs cardiopulmonaires nentrane quune rponse vasculaire (vasoconstriction) sans modification de la FC. Par ailleurs,
ces barorcepteurs sont largement impliqus dans la rgulation du
volume sanguin circulant.
Limportance du contrle barorflexe dans ladaptation hmodynamique aux changements de position est fondamentale
(Figure 5-6).

Figure 5-6 Mise en jeu du barorflexe lors du changement de position.


Enregistrement continu de pression artrielle systolique (PAS) et diastolique (PAD) et de frquence cardiaque (FC) battement battement,
ralis lors du passage de la position couche la position incline
60 (tilt test). La mise en jeu des processus barorflexes se traduit par
une modification des profils de la PAS, de la PAD et de la FC : on observe
une lvation du niveau moyen des 3 paramtres, associe une modification des oscillations constitutives.
-

75

valuation de lactivit du systme


nerveux autonome destine
cardiovasculaire
Tests cliniques

Lutilisation de tests cliniques relativement simples et standardiss vise valuer la fonction S et PS en tant que mcanisme effecteur dune rponse adaptatrice un stress [31, 32]. Cependant,
ces rponses traduisent le plus souvent la mise en jeu de plusieurs
mcanismes compensatoires, au sein desquels limplication du
SNS ou SNPS peut tre difficile valuer. Les tests cliniques
les plus couramment utiliss pour explorer la composante S du
SNA sont la mesure des variations de la PA et de la FC lors dun
stress physique (cold-pressor test) [33] ou mental (calcul mental, labyrinthe) [34]. La mesure des variations de FC lors de la
manuvre de Valsava ou lors de la respiration ample et profonde
tant ddie plus spcifiquement lvaluation de lactivit parasympathique cardiaque [35, 36] (Figure 5-7). La mesure du dbit
sanguin cutan par laser Doppler permet dexplorer la modulation S du tonus vasomoteur [37]. Dans le mme sens, lvaluation
de la rponse thermorgulatrice S (vasomotricit priphrique)
peut tre ralise de faon lgante par la mesure du gradient
thermique cutan (doigt/avant-bras), qui semble bien corrle au
dbit sanguin cutan [38].
Enfin la mesure des variations cardiopressives lors du passage
rapide de la position couche la position debout permet dvaluer les voies S et PS impliques dans le contrle barorflexe de la
PA [39, 40].

Micro-lectroneurographie

Cette technique sophistique permet lenregistrement direct de


lactivit lectrique dun nerf effrent S, le plus souvent pronier
postrieur chez lhomme ou rnal chez lanimal. La mesure de
lactivit nerveuse sympathique musculaire (ANSM) par microlectroneurographie est actuellement la technique de rfrence
utilise pour lvaluation de lactivit nerveuse S [41]. Lanalyse
traditionnelle des dcharges nerveuses S repose sur la quantification visuelle du nombre de dcharges (bursts) par minute et leur
amplitude. Des tudes rcentes utilisant lanalyse spectrale de la
variabilit de lANSM ont permis de mettre en vidence deux
types doscillations constitutives [42, 43]: 1) oscillations dites de
basses frquences (LF), dont la priode est de 10 secondes (0,1Hz),
et 2)oscillations dites de hautes frquences (HF) cales sur la frquence respiratoire du sujet (autour de 0,25 Hz chez ladulte). Ces
deux composantes oscillatoires prsentent la mme priodicit que
les deux principales oscillations constitutives de la variabilit des
mesures de PA et de FC (voir annexe). Laugmentation de lactivit S secondaire une hypotension pharmacologique exprimentale est associe une relative prdominance du composant LF des
variabilits de lAMSN et de la FC et une lvation du rapport
LF/HF; paralllement, lactivation PS secondaire une lvation
de PA est associe une diminution de lAMSN, et une prdominance relative du composant oscillatoire HF de lAMSN et de FC
avec diminution du rapport LF/HF [43] (Figure 5-8).

Dosages plasmatiques

Les techniques de dosage des catcholamines plasmatiques ou


urinaires ne permettent quune approche globale et peu fiable de

76

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

Figure 5-7 Manuvre de Valsalva.


Tracs de pression artrielle (PA), de pression artrielle systolique (PAS)
et de frquence cardiaque (FC) enregistrs lors dune manuvre de
Valsalva, chez un adulte sain.

lactivit du systme nerveux sympathique. Plus sophistiques, les


techniques de mesure du spillover (trop plein synaptique) plasmatique de NorA reposent sur le calcul de la quantit de NorA qui
passe dans le sang aprs avoir t libre dans la fente synaptique
[44]. Cette mthode, qui permet dvaluer lactivit nerveuse S
globale ou plus spcifiquement au sein dun organe (le plus souvent cur ou rein), explore la fois les capacits de libration et de
recaptage de la NorA [45]. Cependant, ce procd, qui ncessite
une perfusion de produit radioactif et le contrle vasculaire artriel et veineux de lorgane explor, nest utilis en pratique que par
quelques quipes spcialises [46].
Lhtrognit de la rponse S et la diffrenciation par
rgion ou par fonction physiologique rendent alatoire lutilisation des mthodes dvaluation globale. titre dexemple,
lexercice physique entrane une stimulation prpondrante du
S cardiaque, le stress mental induit une activation S cardiaque et
rnale, et enfin un rgime pauvre en sel majore essentiellement
le tonusS rnal.

Variabilit de la pression artrielle


et de la frquence cardiaque

Lanalyse spectrale de la variabilit des mesures continues de PA


et de FC semble un compromis intressant entre la complexit et
lagressivit des mthodes les plus fiables (micro-lectroneurographie et spillover) et la simplicit des tests cliniques relativement peu
spcifiques [47]. Ainsi cette mthodologie utilisable en clinique
humaine permet dexplorer lactivit du SNA destine vasculaire et cardiaque de faon totalement non-invasive (voir annexe et
Figure 5-9).

Systme nerveux autonome


destine bronchopulmonaire
Limportante innervation sensitive pulmonaire module le
contrle de la respiration (frquence et amplitude) par lintermdiaire de divers rcepteurs sensitifs rpartis dans le tissu bronchopulmonaire. Linnervation motrice autonome joue un rle
-

Figure 5-8 Enregistrement simultan de lECG, de lactivit lectrique


nerveuse sympathique musculaire (MSNA), de la respiration (RESP) et
de la pression artrielle (PA) chez un sujet au repos (en haut) et aprs
perfusion dun vasodilatateur nitr (en bas).
La perfusion du driv nitr induit une activation sympathique se traduisant par une augmentation de lactivit lectrique nerveuse sous
forme de dcharges de priodes 10 sec, cette priodicit est retrouve au niveau des oscillations de pression artrielle (ondes de Mayer)
(daprs [43]).

important non seulement dans le contrle du diamtre des voies


ariennes par son effet sur les muscles lisses bronchiques (SNPS),
mais galement sur lactivit scrtoire des cellules muqueuses
bronchiques (SNS).
La densit de linnervation cholinergique de larbre trachobronchique dcrot avec le diamtre des voies ariennes.
La stimulation PS entrane une contraction des muscles lisses
bronchiques conduisant une rduction du calibre bronchique
(rcepteurs M3). Lactivation PS peut tre initier par voie
rflexe par irritation de la muqueuse; une hypersensibilit des
affrences sensitives est suspecte dans certaines pathologies
telles que lasthme ou lanaphylaxie [48]. Une dficience des
rcepteurs M2 (modulation post ganglionnaire de la libration
dAch) pourrait tre implique dans les tats dhyperractivit
bronchique [49]. Dune faon gnrale, il semble exister une
lvation du niveau des rponses cholinergiques chez le sujet
asthmatique [50]. Linnervation S des cellules musculaires
lisses est faible au niveau bronchique, cependant les catcholamines circulantes induisent une bronchodilatation (stimulation
bta2). Linnervation des glandes sous-muqueuses bronchiques
est essentiellement adrnergique. Lactivation S provoque une
lvation du flux scrtoire et une augmentation de la frquence
des battements ciliaires bronchiques. Par ailleurs, linnervationS exerce un rtrocontrle ngatif sur lactivit nerveuse PS
bronchique.

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77

Figure 5-9 Tracs de pression artrielle systolique (PAS) ( gauche) et de frquence cardiaque (FC) ( droite), associs leur dcomposition spectrale,
enregistrs :
A En position couche (trait bleu fonc) et debout (trait bleu clair).
B En position couche (trait bleu fonc) et en position couche aprs atropine (trait bleu clair).
C En position debout (trait bleu fonc) et en position debout aprs propanolol (btabloquant) (trait bleu clair).
D En position debout (trait bleu fonc) et en position debout aprs prazozine (alphabloquant) (trait bleu clair).

78

BASES SCI ENTI F IQ U ES

Systme nerveux intestinal


Organisation et implications
fonctionnelles
Chez lhomme on retrouve entre 10 et 100 millions de neurones
(sensitifs, moteurs ou interneurones) au sein de la muqueuse
intestinale. Les corps cellulaires de ces neurones sont regroups
dans des ganglions eux-mmes organiss en deux principaux
plexus : le plexus dAuerbach et le plexus de Meissner. Au sein
de chaque plexus les ganglions et les neurones forment un rseau
dense et complexe dont lorganisation varie en fonction du segment intestinal [51, 52].
Le plexus dAuerbach sintercale entre les fibres musculaires
lisses longitudinales et circulaires de la musculeuse externe de
lsophage jusquau sphincter anal interne. Il contrle prfrentiellement lactivit motrice du tractus digestif.
Le plexus de Meissner ou plexus sous-muqueux, situ entre
les fibres musculaires lisses circulaires et la muqueuse intestinale
(intestin grle et colon) contrle essentiellement lactivit scrtoire de la muqueuse digestive et le dbit sanguin local.
Bien quil puisse fonctionner de manire autonome, le systme
nerveux intestinal est rgul par le SNS et PS [53] (Figure 5-10).
Le contrle S est post-ganglionnaire et contribue essentiellement diminuer lactivit intestinale notamment dans le
contexte de leffort physique, cet effet sexerce par lintermdiaire

de la NorA la fois de manire directe sur les muscles lisses et


indirecte par inhibition des neurones du systme nerveux intestinal et des neurones PS [54]. Lactivation S entrane donc une
relaxation des fibres musculaires longitudinales du tube digestif,
une contraction des sphincters (sphincter du bas sophage, du
pylore, dOddi, ilocolique et anal interne) [55] et une inhibition
scrtoire (augmentation de la rabsorption des fluides et des lectrolytes). Lactivation S augmente la sensibilit des rflexes S et
PS issus de la distension de la paroi intestinale [56]. Par ailleurs, la
vasoconstriction artriolaire induit une diminution marque du
dbit sanguin splanchnique (20% du volume sanguin total) [57].
Au contraire le contrle PS se situe au niveau prganglionaire
et contribue augmenter lactivit du systme nerveux intestinal,
cet effet sexerce prfrentiellement au repos. Ainsi lactivit PS se
traduit par une augmentation du pristaltisme intestinal associe
une majoration de lactivit scrtoire (gastrique, biliaire, pancratique et intestinale), la dfcation est initie par voie PS. Le
contrle de lactivit scrtoire gastrique [58] est dtaill dans la
Figure5-11.

Vomissements
Les vomissements rsultent dun mcanisme rflexe complexe
impliquant le contrle des muscles lisses et des muscles stris
ainsi que le contrle de la respiration. Ce contrle est assur au
niveau suprieur par une rgion de la mdulla oblongata excitable

Figure 5-10 Contrle nerveux intestinal.


Le contrle nerveux intrinsque de la paroi intestinale est reprsent par le plexus myentrique (plexus dAuerbach) et le plexus sousmuqueux (plexus
de Meissner) ; le contrle nerveux extrinsque est exerc par les neurones sympathiques (post-ganglionnaires) et parasympatiques (prganglionnaires).
Les affrences sensitives issues de lpithlium intestinal se distribuent des plexus intrinsques jusquau tronc crbral en passant par les ganglions
prvertbraux et les voies mdullaires (daprs [3]).
-

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potentiellement par des signaux nerveux en provenance du tractus intestinal, des voies visuelles et labyrinthiques ou des centres
suprieurs, ou encore par des mdiateurs chimiques systmiques.
Lexcitation de cette zone trigger inverse le pristaltisme jjunale,
conduisant au remplissage gastrique rtrograde, et induit une
relaxation de la paroi gastrique et sophagienne associe une
diminution du tonus du sphincter sophagien. Lexpulsion du
contenu gastrique survient lors de laugmentation de la pression
intra-abdominale lie la contraction des muscles stris abdominaux avec blocage simultan de la respiration en milieu dinspiration. Le tractus respiratoire et la cavit nasale sont protgs des
vomissements par, respectivement, la fermeture rflexe de la glotte
et la contraction vlaire. Ce rflexe sassocie une hyperscrtion
des glandes salivaires et lacrymales, et dautres signes autonomes
tels la pleur des tguments, les sueurs et le ralentissement de la FC.
Le rflexe de vomissement peut tre dclench par des stimulations chimiques ou mcaniques de la muqueuse gastrique ou
encore par une distension gastrique ou vsiculaire. Des substances
circulantes peuvent galement dclencher ce rflexe au niveau des
zones chmorceptrices (area postrema) de la zone trigger. Larea
postrema de la mdulla accole au quatrime ventricule crbral
se caractrise par sa situation particulire favorisant les changes

79

avec le milieu intravasculaire et les neurones centraux. Les nauses et les vomissements peuvent galement tre dclenchs par
dautres stimuli sensitifs tels que la douleur, les mouvements inhabituels et certaines expriences sensorielles et motionnelles.

Systme nerveux autonome


rnal et vsical
Innervation rnale: anatomie
et neurotransmission
Linnervation autonome du rein est exclusivement sympathique.
Les fibres nerveuses S innervant le rein sont issues des mtamres
de D12 L4, leurs relais ganglionnaires sont constitus essentiellement par le ganglion cliaque, les ganglions paravertbraux
thoracolombaires des nerfs splanchniques et le ganglion msentrique suprieur. Les corps cellulaires des neurones S rnaux
prganglionnaires situs dans lIML reoivent des influx modulateurs des structures prcdemment dcrites (essentiellement
RVLM, mais aussi A5, noyau du raph, noyaux hypothalamique).

Figure 5-11 Contrle de la scrtion gastrique et mthodes dinhibition.


Au sein de la paroi gastrique, les fibres vagales post-ganglionnaires innervent les cellules paritales (CP), les cellules mastocytaires histaminolibratrices (CM) et les cellules scrtrices de gastrine (CG). La stimulation des rcepteurs de la paroi gastrique induit par voie rflexe une stimulation vagale.
Lacthylcholine par lintermdiaire des rcepteurs muscariniques, lhistamine par lintermdiaire des rcepteurs H2 et la gastrine induisent de faon
synergique la production de dHcl. La gastrine majore la libration dhistamine par les CM.
Les mcanismes de suppression de la scrtion dHCl sont (1) les antagonistes des rcepteurs H2, (2) les antagonistes de la gastrine, (3) les bloqueurs
des rcepteurs muscariniques, (4) le blocage des rcepteurs sensitifs, (5) les ganglioplgiques, (6) la section des fibres nerveuses vagales (daprs [1]).
-

80

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

Les nerfs rnaux cheminent en association avec la vascularisation artrioveineuse. Les fibres sympathiques sont ainsi distribues du cortex la mdulla, et innervent tous les lments du
nphron : les vaisseaux rnaux, les tubules et les cellules granulaires juxtaglomrulaires. Ces cellules remplacent les cellules musculaires lisses des parois vasculaires dans la partie terminale des
artrioles affrentes, au sein de lappareil juxtaglomrulaire. Leur
aspect provient de granules intracellulaires contenant de la rnine.
Les fibres sympathiques rnales sont adrnergiques : elles
contiennent leur extrmit de la noradrnaline. Cette extrmit
est en contact troit avec les membranes basolatrales des cellules
pithliales tubulaires.
Lactylcholine retrouve au niveau rnal nest pas responsable
de la neurotransmission sympathique : les consquences fonctionnelles rnales de la stimulation S ne sont pas modifies par les
anticholinergiques.
La dopamine nest pas, elle non plus, un neurotransmetteur du
S rnal. Elle est synthtise par le tubule contourn proximal
partir de la L-Dopa circulante, et exerce une activit locale de type
autocrine ou paracrine. Son potentiel effet sur laugmentation de
lexcrtion urinaire de sodium chez lhomme reste discut.
Dautres substances modulent la neurotransmission S au
niveau rnal:
langiotensine II a un rle facilitateur sur la neurotransmission: la stimulation des rcepteurs langiotensine prsents sur
les terminaisons nerveuses priphriques augmente la libration
de NorA. Linhibition des rcepteurs (de type 1) langiotensineII (Losartan) induit une diminution du tonus S rnal [59];
le NO est un facteur paracrine qui inhiberait la libration de
NorA, mais ses effets restent discuts;
le rle prcis dautres molcules comme le neuropeptide Y
demeure mal connu.

Effets de la stimulation des fibres


sympathiques rnales
Le nerf S rnal tant relativement facilement abordable en pratique exprimentale, lactivit lectrique de ce nerf a t particulirement tudie en tant que tmoin de lactivit nerveuse
sympathique destine rnale (ANSR).
Chez lhumain, en revanche, ces techniques de microneurographie in situ ne sont pas ralisables. On tudie plutt le spillover rnal plasmatique de noradrnaline. Ainsi, la stimulation
du systme nerveux sympathique rnal entrane une augmentation du spillover rnal de NorA, alors que la dnervation entranera une diminution de 90% du contenu rnal en NorA [60, 61].
Lors de la stimulation des fibres sympathiques rnales, on
observe une raction qui comporte trois composantes[62]:
une diminution du dbit sanguin rnal, par le biais dune
vasoconstriction des vaisseaux rnaux. Les rcepteurs adrnergiques impliqus sont de type 1A ;
une diminution de lexcrtion urinaire de Na. Cet effet
tubulaire est mdi par des rcepteurs 1B, situs sur la face basolatrale des cellules tubulaires, en contact avec les terminaisons
nerveuses sympathiques ;
une augmentation de la scrtion de rnine, mdie par des
rcepteurs post-jonctionnels de type 1, situs sur les cellules granulaires juxtaglomrulaires.
-

Il est important de noter quil existe une proportionnalit


entre lintensit de la stimulation sympathique et lintensit des
trois rponses observes [63]. Ces rponses nont cependant pas
la mme sensibilit la stimulation. La rponse la plus sensible
est laugmentation de la scrtion de rnine, qui survient ds les
faibles stimulations. Puis vient la diminution de lexcrtion urinaire de sodium, avec un profil de stimulation dintensit peu
leve et de frquence basse. Et enfin, uniquement en cas de stimulation importante, survient la diminution du dbit sanguin
rnal.
Au repos, sur un organisme sain, le tonus sympathique est trop
faible pour influencer le dbit sanguin rnal. En revanche, ce
tonus est suffisant pour dterminer les variations circadiennes du
taux de rnine et la natriurse. Ainsi, au repos, on nobserve pas
de diffrence dans le dbit sanguin rnal entre des reins intacts et
des reins ayant subi une dnervation. En cas de stimulation sympathique, ou daugmentation de lactivit rnale (aprs alimentation, par exemple), le dbit sanguin rnal diminue chez lanimal
sain, mais reste inchang chez lanimal dnerv [64]. De mme,
ladministration dun -bloquant ne modifie pas le dbit sanguin
rnal chez un individu non stress, au repos. Chez lindividu soumis un stress, en revanche, on observe une diminution du dbit
sanguin rnal. Dans tous les cas, cet -bloquant inhibe la rponse
tubulaire la stimulation S et lexcrtion urinaire de Na nest
pas modifie.
Le S rnal entretient des relations troites avec dautres grands
systmes de rgulation de lhomostasie.
Il existe une interconnexion importante entre les mcanismes
de rgulation rapide de la PA (barorflexe) et les mcanismes de
rgulation du volume sanguin circulant. Ainsi le NTS intgre
des informations sur la volmie issues des barorcepteurs cardiopulmonaires et gre en rponse la modulation des influx excitateurs de la RVLM sur les neurones prsympathiques rnaux
de lIML. titre dexemple, lexpansion volmique brutale
induit une stimulation des barorcepteurs cardiopulmonaires,
qui provoque une diminution de lANSR, qui se traduit par une
majoration de la diurse et de la natriurse jusqu un retour
la normale de la volmie. Lors de manuvres modifiant le tonus
sympathique cardiovasculaire (Tilt-test), on observe en parallle une lvation de lANSR qui perdure aussi longtemps que
la manuvre se poursuit. Ces modifications de lANSR disparaissent aprs dnervation rnale et galement aprs dnervation cardiaque [65].
Le systme rnine-angiotensine entretient des rapports complexes avec le S rnal. En effet, la scrtion de rnine dpend de
trois facteurs principaux:
un barorcepteur vasculaire rnal sensible aux variations de
la pression de perfusion dans lartriole affrente ;
un processus tubulaire mdi par la macula densa qui dpend
de la composition du contenu du tubule distal ;
laugmentation de lANSR.
En ralit, cest le niveau basal dANSR qui va dterminer la
sensibilit des deux autres mcanismes: plus lANSR est leve,
plus les autres systmes sont sollicits.

Rtrocontrle rnornal
Les fibres sympathiques effrentes ne sont pas les seules participer linnervation rnale. Il existe galement des fibres sensitives

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affrentes, qui vont du parenchyme rnal vers le systme nerveux


central. Ces fibres sont actives de faon graduelle par des mcanorcepteurs sensibles laugmentation de pression intrarnale.
Ainsi, une augmentation de lANSR (stimulation sympathique
rnale) va induire une augmentation de la rabsorption de Na et
deau, qui va dclencher une stimulation des mcanorcepteurs
intrarnaux. Cette stimulation a pour effet de diminuer le tonusS
destine cardiovasculaire, mais galement lANSR exerant ainsi
un rtrocontrle ngatif. La natriurse sera ainsi nouveau augmente, et la stimulation des mcanorcepteurs interrompue.
Ceci permet de limiter llvation de lANSR, et ainsi de maintenir la pression artrielle. Un dfaut de ce rtrocontrle est observ
dans certaines hypertensions essentielles.

81

Innervation vsicale
Au contraire de linnervation autonome des uretres qui est
pauvre et semble avoir peu dimplications fonctionnelles, linnervation autonome vsico-urtrale est riche et essentielle sur le plan
fonctionnel [66, 67]. Les neurones PS prganglionnaires quittent
la moelle au niveau des racines sacres (S2-S4), les neurones postganglionaires sont retrouvs dans le plexus pelvien et dans la paroi
vsicale. Les neurones S prganglionaires sont issus des segments
mdullaires de D11 L2, les neurones post-ganglionnaires cheminent dans les nerfs hypogastriques et gagnent le plexus pelvien.
Parmi les affrences, seules les fibres sacres sont essentielles dans
linitiation de la miction (Figure5-12).

Figure 5-12 Innervation du tractus urinaire bas.


Les fibres prganglionnaires parasympathiques issues des racines mdullaires sacres, gagnent le plexus pelvien. Les synapses ganglionnaires sont
retrouves soit au niveau de ce plexus soit au sein mme de la paroi vsicale.
Linnervation sympathique est issue de la moelle thoracolombaire et passe par les ganglions paravertbraux, les synapses ganglionnaires sont retrouves dans ces ganglions, au niveau du plexus pelvien ou dans la paroi urtrale. Les fibres post-ganglionnaires sympathiques innervent les ganglions de
la paroi vsicale (parasympathiques) et les muscles lisses urtraux. Des nerfs moteurs somatiques issus des racines sacres innervent les muscles stris
de la paroi urtrale. Enfin les fibres sensitives affrentes cheminent aux cots des nerfs autonomes et somatiques (daprs [67]).
-

82

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Implications fonctionnellesvsicales:
la miction
On distingue classiquement au niveau de la vessie: le dme (dtrusor), le trigone et le col vsical. Le dtrusor est constitu par des
faisceaux de fibres musculaires lisses orients dans toutes les directions et dont la contraction conduit une augmentation importante de la pression intravsicale. Ces fibres musculaires lisses
richement innerves par des fibres nerveuses PS [68] ne reoivent
pas dinnervation S. En revanche, les fibres S post-ganglionnaires
exercent dune part une inhibition importante de la transmission
cholinergique au niveau ganglionnaire PS mdie par les rcepteurs alpha1 [69] et dautre part un contrle du tonus vasomoteur des artrioles de la paroi vsicale [70]. Lactivation des nerfs
PS destine vsicale conduit la contraction du dtrusor, chez
lhomme cette rponse est totalement abolie par latropine. Le
trigone est impliqu dans la prvention du reflux vsico-urtral lors de la miction et reoit une innervation autonome mixte.
Au niveau du col vsical, le sphincter vsical interne reoit une
innervation PS. Le sphincter urtral externe est compos de fibres
musculaires stries innerves par des motoneurones somatiques
[71]. Il existe donc un rflexe de contraction vsicale (dorigine

PS) en rponse la distension, responsable de lenvie duriner,


ce rflexe peut tre inhib temporairement (voies S), cependant
cette inhibition est dautant plus faible que la pression intravsicale est leve [72, 66]. La miction survient lors de linhibition
rflexe du sphincter externe urtral (nerf somatique pudendal),
cette inhibition tant soumise un contrle volontaire issu des
centres suprieurs [73].

Anesthsie et systme nerveux


autonome
Effets des anesthsiques gnraux
sur lactivit du SNA
Grossirement, lenregistrement continu de la PA et de la FC sous
AG balance rvle la disparition quasi complte des oscillations
de PAS et de FC, reflet de linhibition majeure du SNA cardiovasculaire par les agents anesthsiques. Ces oscillations rapparaissent lors du rveil avec, en gnral, une prdominance des
oscillations de priode 10 secondes, tmoignant dune activation
du SNS [74] (Figure5-13).

Figure 5-13 Activit du SNA et anesthsie gnrale.


Enregistrements (et spectres en encart) de frquence cardiaque (FC, en haut) et de pression artrielle systolique (PAS) en bas, raliss chez un enfant,
avant, pendant et au rveil dune anesthsie gnrale. Lanesthsie est associe une disparition totale des fluctuation de priode 10 s (inhibition
sympathique profonde). Lors du rveil ces oscillations rapparaissent, traduisant lactivation sympathique.
-

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De faon schmatique, la plupart des agents hypnotiques


induisent une inhibition dose dpendante de lactivit S cardiovasculaire et du systme barorflexe, en revanche les effets sur le
PS cardiaque diffrent selon les produits.
Seul ltomidate prsente un profil vraiment original, car il
prserve lactivit S cardiaque et priphrique sans modifier
lquilibre sympathovagal cardiaque, labsence daltration de
lactivit barorflexe explique son excellente tolrance hmodynamique [75].
Les morphiniques induisent une diminution de lactivit S et
prservent relativement lactivit PS, voire laugmentent [76, 77,
78]. Leffet bradycardisant du remifentanil peut tre au moins en
partie, rapport son action PS mimtique [79, 80]. Les interactions positives existant entre les morphiniques et lactivit PS cardiaque peuvent sexpliquer par la prsence de rcepteurs mu aux
opiodes au niveau post-synaptique des neurones PS destine
cardiaque du noyau ambigu [81].

Activit du SNA cardiovasculaire


et profondeur danesthsie
Linfluence dose dpendante des anesthsiques gnraux sur lactivit du SNA cardiovasculaire, suggre la possibilit dutiliser les
indices dactivit du SNA comme indices indirects de profondeur
danesthsie, notamment sur le versant sous cortical. Dans ce sens
plusieurs tudes ont montr que limportance des fluctuations respiratoires de FC variait avec la profondeur danesthsie
ou le stimulus chirurgical [82, 83]. Malgr ces quelques rsultats
intressants, les indices dactivit du SNA ne sont pas utiliss
en pratique clinique [84]. En effet, outre la lourdeur et la complexit de la mthodologie, plusieurs problmes justifient cette
dsaffection:
les effets des anesthsiques sur lactivit PS cardiaque varient
selon les produits utiliss (voir plus haut) rendant difficile la validation dun indice polyvalent ;
les effets des agents anesthsiques (globalement inhibiteurs)
sur la composante S cardiaque ou vasculaire sont plutt de type
on-off, rendant difficile la conception dun indice obissant une
relation dose effet linaire dans les gammes de doses utilises pour
lanesthsie gnrale ;
et enfin, ces indices dactivit sont modifis et ininterprtables en prsence de mdicaments interfrant avec lactivit
autonome cardiovasculaire, cest--dire la majeure partie des
traitements prescrits chez le patient prsentant une pathologie
cardiovasculaire (HTA, insuffisance coronaire).
Lvaluation de linhibition corticale par lintermdiaire du
BIS, en parallle de lvaluation de lactivit du systme nerveux
autonome destine cardiaque par le biais de lanalyse spectrale
de FC, renseigne sur linfluence relative dun agent anesthsique
sur ces deux cibles corticale et sous-corticale. Ainsi en conditions
stationnaire hors stimulus douloureux, chez des sujets anesthsis
au sevoflurane ou au propofol, on peut observer une inhibition
sous-corticale relative (par rapport au niveau de BIS) plus marque sous sevoflurane que sous propofol, et ceci plus particulirement pour lactivit parasympathique cardiaque (oscillations
respiratoire ou HF de FC) [85].
-

83

Activit du SNA et stress nociceptif


La rponse adrnergique la stimulation nociceptive sexprime
en terme hmodynamique par une augmentation rapide de la FC
et de la PA. La prsence de cette rponse chez un sujet anesthsi tmoigne de la persistance dune certaine ractivit des zones
dintgration de la rponse autonome cardiovasculaire, essentiellement localises ltage sous-cortical du bulbe au diencphale.
Ainsi, compte tenu des limplication du systme nerveux sympathique dans la rponse au stress nociceptif (voir plus haut),
lvaluation de lactivit sympathique chez le sujet anesthsi soumis une stimulation douloureuse, est une finalit intressante.
Le choix dun moyen dvaluation de lactivit sympathique
repose sur plusieurs critres parfois relativement peu conciliables,
tels que par exemple la fiabilit, la reproductibilit et le caractre
non invasif.
La mesure de lactivit nerveuse dun nerf sympathique priphrique par microneurographie, (voir Figure5-8) si elle reste
la mthode dvaluation de rfrence, nest pas utilisable en pratique clinique compte tenu de son caractre invasif, il en est de
mme pour les dosages de noradrnaline par les mesure de spill
over (trop-plein synaptique). Parmi les dispositifs proposs
lheure actuelle, on peut citer les plus connus et donc les plus
pertinents au moins en thorie.

Analyse de la variabilit de FC

Cette technique repose sur la quantification des oscillations de


FC, elles-mmes reflets du contrle nerveux autonome exerc sur
le nud sinusal (voir annexe et Figure5-9). Cette technique non
invasive repose sur un traitement mathmatique complexe, denregistrements continus de lECG. Elle est utilise en physiologie
pour valuer la rponse la stimulation nociceptive [86], notamment chez le nouveau-n [87, 88] et le sujet en tat hypnotique
[89]. Par analogie avec la rponse autonome au stress dcrite chez
le sujet veill [90], la mise en vidence, chez le sujet anesthsi,
dune modification de la balance sympathovagale (ratio LF/HF)
au profit de linfluence sympathique (augmentation du contrle
sympathique ou surtout diminution du contrle vagal) est considre comme le tmoin dune rponse autonome la stimulation
nociceptive, donc dune composante analgsique insuffisante
[91, 92, 93]. Par ailleurs, chez les sujets anesthsis au propofol
ou au sevoflurane, le ratio LF/HF semble suivre lvolution de la
rponse neuro-endocrine au stress [91]. Nanmoins ces indices
requirent un traitement relativement complexe le plus souvent
offline, et leur sensibilit et leur reproductibilit sont encore trs
discutes [94]. Lmergence rcente dun indice bas sur la quantification quasi online de la composante parasympathique du
contrle autonome du nud sinusal (variabilit respiratoire de
FC) et utilisant la technique dite des ondelettes pourrait tre
intressante chez le sujet anesthsi [93]; la pertinence clinique
de ce paramtre reste nanmoins valuer.

Mesure de la conductance cutane

Cette technique est depuis peu utilise pour valuer lactivit sympathique priphrique. En effet, lactivation sympathique induit
des modifications du contenu en eau et en sel de la peau associes
une augmentation de la conductance. La mesure de ces variations,
dont le dlai est de lordre de 1 seconde, permet donc une valuation indirecte de la stimulation sympathique. Chaque dcharge

84

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

sympathique entrane un pic de conductance, dont lamplitude


est lie lintensit du stimulus. Au repos, en labsence de tout stimulus externe, des dcharges sympathiques se produisent de faon
sporadique. Lors dune stimulation sympathique, par exemple un
stimulus douloureux, le nombre de dcharges par seconde augmente, de mme que leur amplitude. Un dispositif de mesure
de la conductance cutane, reposant sur la mise en place dlectrodes autocollantes sur la paume de la main, est commercialis
depuis peu. Totalement non invasif, ce dispositif est particulirement sduisant chez le sujet non communiquant et notamment
chez le nouveau-n [95, 96, 97]. Les premires tudes semblent
optimistes en termes de sensibilit avec une spcificit plus alatoire. Chez le sujet anesthsi, le monitorage de la conductance
permet de mettre en vidence le stress li lintubation et, selon
les conditions danesthsie, une analgsie insuffisante, ou encore
une analgsie postopratoire insuffisante [98]. Sduisant dans son
concept, ce dispositif requiert nanmoins quelques investigations
dans le contexte pri-opratoire afin de prciser sa pertinence
clinique.

Photoplthysmographie

Il sagit dune technique non invasive, classiquement utilise


en anesthsie dans le cadre de la surveillance de loxygnation
capillaire (onde de pouls oxymtrique). Le signal photoplthysmographique ressemble celui de londe de pression artrielle,
cependant au lieu des variations de pression, il reflte les variations de volume au niveau capillaire. Ainsi ce signal contient des
informations relatives au dbit sanguin priphrique, incluant
le niveau de vasomotricit cutane, lui-mme contrl par le systme nerveux sympathique destine vasculaire. Cette troite
relation est la base de lutilisation de la rponse vasomotrice
cutane reflte par les variations damplitude de londe photoplthysmographique, dans lvaluation de la nociception sous
anesthsie gnrale [99]. En 2007, une quipe finlandaise propose, dans loptique de monitorer lanalgsie peropratoire, le
surgical stress index (SSI), indice de recueil ais en pratique quotidienne intgrant la fois les variations de lamplitude de londe
de pouls et les variations de lintervalle RR [100, 101]. Plusieurs
tudes ralises sous anesthsie intraveineuse ou inhalatoire
suggrent que le SSI reflte de manire sensible et spcifique la
balance nociception-analgsie [101, 102]. Malheureusement,
les limites techniques (artfacts de mouvements entre autres)
et surtout les facteurs confondants physiologiques et pharmacologiques, reprsentes notamment par les facteurs dactivation sympathiques (hypothermie, hypovolmie) ou les effets
sympatholytiques des agents anesthsiques, rendent incertaine
lutilisation de cette mthode.
En marge de la rponse hmodynamique au stress nociceptif,
dont nous avons analys lexpression et les modes dvaluation,
il existe dautres manifestations autonomes observables en pratique clinique. Les variations dynamiques respiratoires (frquence et volume courant) chez un sujet anesthsi en ventilation
spontane sont, par exemple, le reflet du niveau dinhibition des
centres respiratoires et chmorecepteurs localiss, comme pour le
contrle cardiovasculaire, au niveau de la rgion bulbaire rostrale
(RBVLr). Nanmoins ds lors que les patients sont en ventilation
assiste ces signes respiratoires disparaissent.
En revanche, les variations du diamtre pupillaire, connues
depuis fort longtemps, restent trs pertinentes.
-

Pupillomtrie

La pupille est un orifice de taille variable limite par liris, qui est
une entit anatomique motrice compose de deux muscles antagonistes constricteur/dilatateur.
Le couple musculaire irien rpond la loi dinnervation rciproque de Sherrington : cest une innervation de type vgtative
dont laction de lun inhibe lautre. La taille pupillaire rsulte
donc dun quilibre entre un tonus sympathique dilatateur et un
tonus parasympathique constricteur.
La voie oculosympathique dilatatrice provient de lhypothalamus postrieur et quitte la moelle pinire entre C8 et D2. Les
fibres prganglionnaires cheminent prs du dme pleural et les
fibres post-ganglionnaires cheminent le long de la carotide, puis
accompagnent le nerf ophtalmique. Elles rejoignent le globe
oculaire par le nerf ciliaire court, pour innerver, entre autres, les
muscles intrinsques de lil.
Les fibres parasympathiques naissent dans lhypothalamus
antrieur pour rejoindre le noyau dEdinger-Westphal dans le
pdoncule crbral. Elles cheminent ensuite dans le nerf moteur
oculaire commun (IIIe paire crnienne), puis accompagnent enfin
les fibres sympathiques post-ganglionnaires dans le nerf ciliaire
court jusqu liris.
Les variations de taille pupillaire obissent des rflexes vgtatifs chappant tout contrle volontaire, parmi ceux-ci, il est
possible de distinguer schmatiquement:
les rflexes que lon pourrait qualifier de visuels, cest--dire
ceux qui passent par une activation rtinienne tels que les rflexes
photomoteurs direct et consensuel, le rflexe daccommodationconvergence et la dilatation pupillaire lobscurcissement;
les rflexes en mydriase en rponse une excitation sensitive,
sensorielle ou psychique;
et le rflexe de dilatation pupillaire la douleur (RDD)
galement nomm rflexe ciliospinal, ou dilatation pupillaire
phasique.
Ce reflexe de dilatation la douleur (RDD) est particulirement
intressant car il persiste sous anesthsie gnrale hypnotique.
Chez le sujet sain et veill, lamplitude du RDD est corrle
avec lintensit de la stimulation nociceptive applique et ressentie (auto-valuation) [103], ainsi quavec lactivit lectrique corticale induite par la stimulation [104].
Sur le plan physiopathologique, chez le sujet veill soumis
une stimulation lectrique douloureuse, le RDD est aboli par
ladministration dun collyre aux proprits antagonistes adrnergiques (alpha 1-), suggrant un mcanisme mdi par le systme
nerveux sympathique. Cependant chez des sujets en mort crbrale, sans lsion mdullaire donc avec un systme sympathique
spinal intact, le RDD est galement aboli [105]. Des rsultats
comparables ont t montrs chez des animaux dcrbrs et lensemble de ces donnes suggrent que le RDD nest pas un simple
rflexe sympathique spinal, mais requiert une modulation sympathique centrale qui pourrait tre issue du thalamus [106].
Si le RDD persiste sous anesthsie gnrale son mcanisme physiopathognique diffre compar lveil. Chez le chat anesthsi
aux barbituriques le RDD est secondaire linhibition des noyaux
constricteur parasympathique du msencphale[106, 107]. Chez
lhomme anesthsi au propofol ou au desflurane, le RDD persiste
malgr ladjonction dinhibiteurs sympathiques administrs par
voie locale (collyre au dapripazole) ou gnrale (esmolol) [108,
109]. Par ailleurs, aprs administration dun inhibiteur topique
muscarinique (tropicamide), il persiste une discrte surdilatation

P H YSI O LO G I E D U SYST M E N E RV E U X AU TO N O ME

pupillaire aprs stimulation nociceptive. Il semble donc bien que


le RDD sous anesthsie gnrale (au moins sous desflurane) soit
indpendant du systme sympathique, limplication du systme
parasympathique reste encore incertaine.
De faon schmatique, sous anesthsie gnrale hypnotique
ralise par du propofol, du sevoflurane, du desflurane ou de lisoflurane, administrs des doses usuelles, on observe en condition
de base sans stimulation nociceptive, un myosis stable ne variant
quasiment pas dans un range de concentrations compatible avec
lintervalle thrapeutique habituel dutilisation clinique. Dans ces
conditions, une stimulation nociceptive notable, par exemple une
stimulation ttanique ou encore une incision cutane, induit une
dilatation pupillaire reflexe trs rapide, prcdant la rponse hmodynamique si celle-ci existe [110] (Figure5-14). La latence de cette
rponse pupillaire est de lordre de 700 msec, suggrant une mdiation par des fibres nerveuses Adelta et une probable interaction
avec des rseaux corticothalamique [111]. Cette rponse pupillaire
se traduit en labsence de morphinique et pour une stimulation de
type chirurgicale ou pseudochirurgicale (ttanos lectrique) par des
variations de diamtre pupillaire, de lordre de 200%.
Chez le sujet sain et veill, ladministration dun morphinique
se traduit par une constriction pupillaire, ces variations du diamtre pupillaire peuvent tre utilises pour valuer la pharmacodynamie et la pharmacocintique des diffrents morphiniques et
drivs [112, 113].
Chez le sujet anesthsi, ladministration dun morphinique
(alfentanil, rmifentanil, fentanyl, morphine) diminue de
faon dose-dpendante le RDD [110, 114-117]. Lorsque la stimulation nociceptive persiste comme pendant une intervention chirurgicale, la dilatation pupillaire rapparat la fin de la
dure daction du morphinique utilis. En chirurgie cardiaque,
lors dune perfusion continue de rmifentanil dbit constant,
le diamtre pupillaire augmente sensiblement et permet de visualiser des phnomnes rapides de tolrance aigu au rmifentanil

Figure 5-14 Variations du diamtre pupillaire observes lors de lincision chirurgicale, chez des enfants de 2 16 ans, anesthsis par du
sevoflurane (1,5 MAC). La dilatation pupillaire est sub-maximale en
30secondes de lordre de 150%, alors que les variations hmodynamiques ne sont pas significatives. Linjection dalfentanil est associe
une inhibition rapide de cette dilatation pupillaire (daprs [110]).
-

85

[118]. Sous anesthsie gnrale, le myosis observ pourrait tre


li lactivit isole du noyau PC parasympathique (inhibition
sympathique associe), la stimulation nociceptive mdie par des
rseaux supraspinaux entranerait une inhibition de cette activit constrictrice, conduisant une dilatation pupillaire passive.
Linhibition du RDP par les morphiniques ne semble pas lie un
effet direct sur le noyau parasympathique [119], elle pourrait tre
lexpression dun effet inhibiteur des morphiniques sur la transmission de linformation nociceptive.
Plusieurs travaux ont tudi linfluence des drogues couramment utilises en anesthsiesur le RDD.
Les curares, dpourvus deffet sur les muscles lisses, ne modifient pas le RDD [120]. Dans le mme sens, la lidocane utilise
des concentrations plasmatiques proches de celles retrouves lors
de lanesthsie pridurale ninflue pas sur la rponse pupillaire
dclenche par une stimulation lectrique nociceptive [121].
linverse, les anti-mtiques, antagonistes dopaminergiques D2,
tels que le mtoclopramide et le dropridol inhibent le RDD,

Figure 5-15 Variations individuelles (en haut) et moyennes (en bas)


du diamtre pupillaire (DP) observes lors de stimulations ttaniques
dintensit croissante. La dilatation pupillaire en rponse au stress nociceptif, augmente avec lintensit du stimulus (ttanique), et de faon
plus marque que la rponse en frquence cardiaque (FC) (daprs [127]).

86

BASE S SCI E NTIF IQ U ES

transitoirement pour le premier, et de faon plus prolonge pour


le second. En revanche, lodanstron, un antagoniste slectif des
rcepteur 5HT3, na lui aucun effet sur la rponse pupillaire
[122]. La dexmdtomidine, puissant agoniste alpha2 adrnergique, diminue le RDD denviron 60%, chez le sujet anesthsi
au propofol, alfentanil et N2O [123].
Chez le sujet anesthsi au desflurane, laugmentation brutale
et importante de la concentration inspire (4-8 %) induit une
dilatation pupillaire rapide, qui est inhibe par ladministration
de clonidine ou de fentanyl, et non modifie par lesmolol; ces
caractristiques sont proches du RDD [117].
Chez le sujet sous anesthsie gnrale et bnficiant dune anesthsie primdullaire, lvaluation de la rponse pupillaire, lors de
stimulations nociceptives tages, permet de dterminer le niveau
suprieur du bloc sensitif [124, 125].
Chez lenfant prpubre, la dtermination de la concentration alvolaire minimale de svoflurane associe linhibition
du RDD, retrouve des valeurs leves correspondant 2MAC
chirurgicales et ainsi proches de la MAC BAR. On peut noter que
le RDD persiste alors que lactivit lectrique corticale (EEG et
BIS) est totalement inhibe. En revanche, chez lenfant pubre
ou jeune adulte, la concentration alvolaire minimale de svoflurane associe linhibition du RDD, est plus faible de lordre de
1,5MAC et associe une activit corticale qui nest que partiellement inhibe [126].
Enfin, sous anesthsie aux halogns comme chez le sujet vigil,
la dilatation pupillaire augmente de faon linaire avec lintensit
du stimulus (Figure5-15) et [127].
Ainsi, mme si les interrelations morphiniques, douleur, et
diamtre pupillaire ne sont pas encore clairement lucides, la
pupille pourrait apparatre comme une fentre pharmacodynamique crbrale sous corticale permettant une certaine valuation
de leffet analgsique des agents anesthsiques.

Conclusion
Le SNA module la plupart des grandes fonctions vitales. lorigine des processus de rgulation rflexe, son intgrit conditionne les facults dadaptation de lorganisme face aux diffrents
stress. Ses deux composantes, sympathique et parasympathique,
se distinguent la fois par leur organisation anatomique et par
la spcificit de leurs actions respectives et souvent opposes.
Les fonctions dlimination du systme digestif ou urinaire sont
plutt lies lactivit parasympathique, tandis que le systme
sympathique joue un rle inhibiteur. Au niveau bronchique,
le systme parasympathique, qui facilite la bronchoconstriction, pourrait tre impliqu dans les tats dhyperractivit. Au
niveau cardiovasculaire, le rle du SNA est large et repose dune
part sur la modulation du tonus vasomoteur priphrique sous
la dpendance sympathique, et dautre part sur loptimisation
de la fonction cardiaque qui dpend la fois du contrle vagal
et du contrle sympathique. Parmi les mthodes dvaluation de
lactivit de SNA cardiovasculaire, les mthodes non invasives
semblent les plus prometteuses dans le contexte clinique.
Il existe des interactions troites entre les structures centrales
de contrle du SNA et les zones impliques dans le traitement de
linformation nociceptive. Ainsi le systme nerveux sympathique
est un effecteur majeur dans lexpression de la rponse au stimulus
nociceptif.
-

Les agents anesthsiques induisent de fait une diminution des


processus dintgration corticaux et sous-corticaux et donc du
SNA, dintensit variable en fonction du produit et de la dose.
Lors dun stimulus nociceptif linvestigation nonivasive de lactivit du SNA peut permettre dvaluer le niveau de ractivit sous
corticale (balance analgsie/nociception). Cette investigation
peut se dcliner au niveau cardiaque (analyse de la variabilit
de FC), au niveau priphrique vasculaire (vasomotricit) et au
niveau pupillaire (dilatation rflexe la douleur).
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BASE S SCI E NTIF IQ U ES

Annexe. Analyse spectrale de la variabilit de FC et de PA

[128-136]

Le monitorage continu de la PA et de la FC, pratiqu dans des conditions stables, rvle de lgres fluctuations rgulires. Ces fluctuations reprsentent la variabilit spontane de la PA ou de la FC. Cette variabilit peut tre quantifie de plusieurs faons, lanalyse
spectrale permet une dcomposition du signal en termes doscillations constitutives, elle utilise la transforme de Fourier. La transforme de Fourier est un procd mathmatique qui permet dobtenir partir dun signal priodique complexe, sa dcomposition en une
somme de fonctions sinusodes simples de priode dfinie. Le rsultat dune transformation de Fourier est appel un spectre. Lanalyse
spectrale permet donc dvaluer au sein de la variabilit globale la contribution relative des diffrentes fluctuations. Appliqu une
srie de mesures de PA ou de FC, ce procd conduit des spectres caractristiques.
Lorigine des fluctuations a t dtermine par des tudes de pharmacologie soustractive (voir Figure 5-9).
Ainsi, pour la PA, on distingue grossirement 3 types de fluctuations:
1) les fluctuations de trs basses frquences (VLF), cest--dire infrieures 0,05 Hz, dont lorigine probablement multifactorielle
(thermorgulation, systme rnine angiotensine, systme sympathique) est encore discute actuellement;
2) les fluctuations dites de basses ou moyennes frquences (LF), cest--dire situes autour de 0,1 Hz (priode de 10 s), bien
connues sous le terme dondes de Mayer. Ces oscillations sont augmentes dans les conditions dactivation S: lorthostatisme, leffort
physique, le stress mental ou le froid ou encore lhmorragie ou la vasodilatation pharmacologique (drivs nitrs). Lvolution parallle de ces oscillations, celle de lactivit sympathique nerveuse priphrique a t dmontre et ces oscillations sont considres
comme un tmoin de lactivit nerveuse S. Ces oscillations sont abolies par ladministration dalphabloquant;
3) les fluctuations de hautes frquences ou respiratoires (HF), qui sont dorigine mcanique, et qui refltent des variations du
volume djection systolique secondaires aux variations du retour veineux, elles-mmes lies aux changements de pression intrathoraciques lors de la respiration. Lamplitude de ces variations varie principalement avec le volume courant et la volmie, et un moindre
degr avec le tonus vasomoteur et la contractilit myocardique.
Pour la FC, on distingue essentiellement 2 types de fluctuations qui traduisent le contrle nerveux autonome exerc sur le nud
sinusal:
1) les fluctuations de moyennes ou basses frquences (LF), situes comme pour la PA autour de 0,1 Hz, dont lorigine est mixte
cest--dire sympathique et parasympathique, et qui pourraient tre en relation avec la rponse barorflexe aux oscillations de PA de
mmes frquences, cest dire les ondes de Mayer. Ces oscillations dorigine mixte (S et PS) sont corrles lactivit nerveuse sympathique priphrique dans les conditions dactivation S. Elles sont partiellement abolies par latropine et les btabloquants;
2) les fluctuations de hautes frquences ou respiratoires (HF), situes comme pour la PA, au niveau de la frquence respiratoire,
qui traduisent un phnomne plus connu sous le nom darythmie respiratoire sinusale, cest--dire les variations du tonus vagal exerc
sur le nud sinusal en rponse la stimulation lors de linspiration des rcepteurs intrapulmonaires sensibles ltirement (stretch
receptors). Lamplitude de ces oscillations augmente lorsque le volume courant augmente et ce dautant que la frquence respiratoire
est basse. Ces oscillations sont abolies par latropine;
3) le rapport LF/HF: balance sympathovagale. En physiologie, les variations dactivit des systmes S et PS sont opposes, lactivation S est associe une inhibition PS (par exemple la position debout) et linverse lactivation PS est associe une inhibition S
(par exemple la position couche). Le concept de la balance sympathovagale permet de reprsenter linfluence relative du contrle S et
PS sur le nud sinusal. Il sagit du rapport des oscillations LF, qui bien que dorigine mixte S et PS augmentent en conditions dactivation S, sur les oscillations respiratoires purement dorigine PS. Cette approche a t valide par des tests cliniques et pharmacologiques.

PHYSIOLOGIE DE LA DOULEUR
Frdric ADAM

LAssociation internationale pour ltude de la douleur


(International association for the study of pain) dfinit la douleur
comme une sensation dsagrable et une exprience motionnelle en rponse une atteinte tissulaire relle ou potentielle, ou
dcrite en ces termes. Cette dfinition tient compte des phnomnes purement biologiques et des facteurs qui appartiennent
la sphre psychologique et aux fonctions cognitives du sujet.
Au sein des systmes sensoriels, la douleur constitue un signal
dalarme qui protge lorganisme : elle dclenche des rponses
rflexes et comportementales dont la finalit est den diminuer
la cause et par consquent den limiter les consquences; on parlera de nociception. Contrairement ce que lon pourrait penser,
sa disparition ou son abolition ne procure aucun avantage. Les
cas dinsensibilit congnitale la douleur sont dramatiques et
requirent un environnement protg pour viter ces patients
dtre continuellement atteints de brlures, de blessures ou de
fractures.
Si les stimuli douloureux perdurent, il apparat une sensibilisation du systme nerveux priphrique et centrale responsables
dune amplification des messages douloureux. Une douleur peut
alors natre en labsence de stimulus physique (douleurs spontanes), un stimulus habituellement indolore peut provoquer des
sensations douloureuses (allodynie) et la douleur provoque
peut tre amplifie (hyperalgsie). Rcemment, les progrs
de la biologie molculaire et de la biologie cellulaire ont permis de
mieux comprendre ces mcanismes impliqus dans la dtection, le
codage et la modulation des informations nociceptives.

Mcanismes priphriques
impliqus dans la nociception
Les nerfs priphriques assurent la transmission de trois types
dinformations qui sont relatives la somesthsie, la motricit
somatique et le systme vgtatif. linverse de ce que lon observe
pour les autres fonctions somesthsiques, on ne peut caractriser,
sur le plan structural, de rcepteurs spcialiss dans la dtection
des stimulus nociceptifs au sens o, par exemple, les corpuscules
de Pacini captent et codent les variations de pression qui leur sont
appliques. Les messages nociceptifs sont gnrs au niveau des
terminaisons libres amyliniques, constituant des arborisations
plexiformes dans les tissus cutanes, musculaires et articulaires.
Les messages sont ensuite vhiculs par des fibres nerveuses priphriques qui, rassembles au sein des nerfs, les envoient vers la
-

moelle pinire o seffectue le premier relais. Ces protoneurones terminaisons libres sont appels nocicepteurs lorsquils
encodent prfrentiellement des stimuli douloureux.

Nocicepteurs
On distingue deux groupes de fibres qui encodent et transportent
les informations nociceptives et thermiques. Il sagit des fibres A
faiblement mylinises (diamtre: 1-5m) et conduisant linflux
nerveux une vitesse moyenne (4-30mtres par seconde) et des
fibres C, non mylinises (diamtre: 0,3-1,5m) et conduisant
linflux nerveux vitesse lente (0,4-2m/s). Lactivation des fibres
A serait responsable de la douleur rapide, bien localise type
de piqre, alors que les fibres C induiraient une douleur tardive,
diffuse, type de brlure. Compars aux informations provenant
dautres neurones du toucher, dont la vitesse de transmission peut
atteindre 100 m/s, les influx nociceptifs cheminent donc de faon
relativement lente.
Les fibres C constituent 60 90% de lensemble des fibres affrentes cutanes et la quasi-totalit des fibres affrentes viscrales.
Parmi les divers types de fibres affrentes qui ont t caractriss,
le groupe le plus important est sans conteste celui des nocicepteurs polymodaux C qui par dfinition rpondent des stimulations nociceptives de diffrentes natures (thermique, mcanique et
chimique). Ils sont trs sensibles au phnomne de sensibilisation
[1]. Aprs rptition dun stimulus nociceptif, le seuil dactivation
du nocicepteur est abaiss et, pour un stimulus dintensit donne,
sa frquence de dcharge augmente. En fait, si un stimulus nociceptif est capable de dclencher une sensation de douleur, la lsion
tissulaire quil aura provoque sera responsable dune srie dvnements troitement lis aux processus inflammatoires engendrs par
la lsion, qui vont prolonger lactivation des nocicepteurs et induire
une sensibilisation. On peut cet gard voquer lexistence dun
systme dalarme secondaire, en quelque sorte charg dinformer
les centres suprieurs de ltat dendommagement dun territoire
corporel. Sa constante de temps est suprieure celle du systme
dalarme primaire activ par lagression initiale.

Nocicepteurs peptidergiques
et non peptidergiques
Nous avons vu quil existe deux types de fibres affrentes primaires
qui transmettent les informations nociceptives. Cependant, les

92

BASES SCI ENTI F IQ U ES

fibres sensorielles amyliniques ne constituent pas un groupe


homogne [2]. Ainsi, en fonction de leur profil neurochimique, il
est possible de classer les fibresC nociceptives en deux sous-populations. Les premires, dites peptidergiques , synthtisent
notamment la substance P (sP) et le calcitonin gene-related peptide
(CGRP) et sont sensibles au facteur de croissance nerve growth
factor (NGF). Ce sont ces fibres qui sont lorigine de linflammation neurogne. Les secondes, dites non peptidergiques nexpriment ni la sP, ni le CGRP et sont sensibles un autre facteur de
croissance, le glial derived neurotrophic factor (GDNF). En outre,
elles se caractrisent par une forte densit de canaux sodiques et,
par consquent, par la faiblesse des courants induits et la dure
particulirement longue des potentiels daction. Ces proprits
ont les consquences fonctionnelles suivantes: seuil plus lev et
rponses moins fournies mais efficacit synaptique accrue. Enfin,
ces deux sous-populations de fibres nociceptives se projettent diffremment dans la corne dorsale de la moelle: dans les couches
les plus superficielles I et IIo de Rexed pour ce qui est des fibres
peptidergiques et exclusivement dans la couche IIi de Rexed pour
les fibres non peptidergiques.

Rcepteurs lmentaires
Bien que lon sache depuis plusieurs dcennies que les fibres nociceptives sactivent pour des stimulations spcifiques, ce nest que rcemment que les mcanismes de transduction des messages nociceptifs
ont t lucids. Parmi les rcepteurs lmentaires qui tapissent la
membrane des fibres affrentes, les mieux connus sont ceux qui
rpondent au chaud (rcepteurs vanillodes), au froid (rcepteurs
mlastatines), lacidit (rcepteurs ASIC pour acid-sensing ionic
channel) et la pression (rcepteurs purinergiques) [3-5].

Rcepteurs vanillodes

Anciennement appel VR1, ce rcepteur fait partie de la famille


des canaux ioniques TRP pour transient receptor potential
(TRPV1). Il sactive lorsque la temprature atteint ou dpasse
44C. Contrairement ce que lon avait dabord cru, les protons
ou la capsacine nactivent pas directement le rcepteur TRPV1,
mais abaissent considrablement son seuil de dclenchement: il
est alors activ par la chaleur ambiante. Son seuil est galement
abaiss lorsque le rcepteur est phosphoryl. Cette phosphorylation est dclenche par lintermdiaire dune protine-kinase A,
elle-mme active par les prostaglandines et la srotonine, ou par
lintermdiaire dune protine-kinase C, elle-mme active par
la bradykinine et lhistamine. Lactivit du rcepteur TRPV1 est
donc rgle avec finesse par son environnement biochimique,
cette modulation se traduisant par exemple par la baisse du seuil
de dclenchement du signal dalarme en cas dinflammation. Il
existe une autre population de nocicepteurs qui, contrairement
aux TRPV1, ne sactive qu des tempratures leves (52C).
Initialement appels vanilloid receptor like (VRL1), ils ont une
structure similaire celle des TRPV1 mais ils ne sont pas activs
par la capsacine. Ils sont nomms maintenant TRPV2. Ils sont
eux aussi impliqus dans les phnomnes de sensibilisation, mais
leur rgulation est encore incompltement lucide.

Rcepteurs au froid

Les rcepteurs au froid ont t appels rcepteur TRPM8, parce


quils appartiennent eux aussi la famille des canaux TRP, de la
-

sous-famille de la mlastatine. Ils sont activs par des tempratures comprises entre 8 C et 25 C et par des substances donnant une sensation de froid comme le menthol. Seules 10% des
fibres nociceptives, soit une faible proportion, sont pourvues de
rcepteurs TRPM8. Chez la souris dpourvue du gne TRPM8,
il persiste des ractions douloureuses aux tempratures infrieures
10C, laissant supposer lexistence dun autre rcepteur pour le
froid extrme.

Rcepteurs ASIC

Les rcepteurs ASIC sactivent ds que le pH atteint 6,9, une


valeur qui nest gure loigne du pH physiologique. Le pH des
tissus enflamms pouvant baisser jusqu 5,5, il en rsulte que le
moindre phnomne inflammatoire ou lsionnel saccompagnera
dune activation de ces rcepteurs. Cette proprit est intressante car une baisse du pH extracellulaire se traduit normalement
par une baisse de lexcitabilit neuronale. Les nocicepteurs reprsentent donc cet gard une exception.

Rcepteurs purinergiques

Il existe deux types de rcepteurs purinergiques qui sont activs


par ladnosine triphosphate (ATP): les rcepteurs P2X, qui sont
des rcepteurs de type canaux ioniques, et les rcepteurs P2Y, qui
sont des rcepteurs mtabotropiques lis une protine G. Parmi
les rcepteurs ionotropiques de lATP, le plus intressant est le
rcepteur P2X3 qui nest exprim que par les neurones non
peptidergiques quil active. Chez le volontaire sain, linjection
sous-cutane dATP provoque une douleur de faible intensit.
En revanche en cas dinflammation, leffet algogne de lATP est
considrablement renforc. Cet effet est li dune part la libration accrue dATP par les cellules endothliales lses et dautre
part laugmentation de la synthse de rcepteurs P2X3.

Mdiateurs de linflammation
Outre leurs capacits ragir certaines variations mcaniques et
thermiques, un caractre commun la majorit des nocicepteurs
est dtre galement des chmorcepteurs [6, 7]. En ralit, si un
stimulus nociceptif est bien videmment capable de dclencher
une sensation de douleur, la lsion tissulaire quil aura provoque
sera responsable dune srie dvnements troitement lis aux
processus inflammatoires engendrs par la lsion, qui vont prolonger lactivation des nocicepteurs, induire une sensibilisation et
activer des nocicepteurs qui taient jusqualors insensibles lapplication dun stimulus nociceptif (nocicepteurs silencieux).
Ces substances algognes peuvent tre formes localement ou tre
circulantes, leur action tant alors facilite par la frquente contigut des terminaisons libres des fibres A et C avec les artrioles
et les veinules.
Ces substances peuvent tre classes en trois groupes en fonction de leur principale origine: les cellules lses, les cellules de la
ligne inflammatoire et les nocicepteurs eux-mmes (Figure6-1).
La lsion tissulaire est lorigine de la libration dATP et dion
H+ qui proviennent des cellules endommages. Avec la bradykinine [8], ce sont les seules substances excitatrices proprement parler, les autres tant avant tout sensibilisatrices. Les
mastocytes librent lhistamine (prurigineuse puis douloureuse
concentration plus leve) ainsi que la srotonine, issue en outre
des agrgats plaquettaires. Les prostaglandines et les leucotrines

P H YSI O L O G I E D E L A D O UL E UR

93

Figure 6-1 Rcepteurs, nociception et inflammation.


Cette figure reprsente les facteurs susceptibles dactiver et/ou de sensibiliser les nocicepteurs la suite dune lsion tissulaire. Trois groupes de
facteurs interviennent.
Les premiers sont directement lis la lsion tissulaire et activent les nocicepteurs. Il sagit des ions hydrogne (H+) et de ladnosine triphosphate (ATP)
issus des lsions tissulaires. Les ions hydrogne agissent sur les rcepteurs ASIC et sensibilisent les rcepteurs vanillodes (TRPV1). La liaison de ces deux
rcepteurs ainsi que celle de lATP (P2X3) avec leurs ligands respectifs se traduit par la dpolarisation de la terminaison libre.
Les deuximes sont lis aux processus inflammatoires. ct de ses effets sur la permabilit capillaire, la bradykinine est un puissant agent algogne.
Les prostaglandines, les leucotrines, les cytokines pro-inflammatoires et le facteur de croissance NGF sensibilisent les rcepteurs laction dautres
substances. Ils sont responsables de lhyperalgsie primaire. On peut y adjoindre la srotonine, issue de lagrgation des thrombocytes et de la
dgranulation des mastocytes, et lhistamine issue des granules des mastocytes.
Les troisimes sont reprsents par la substance P (sP) et le peptide associ au gne de la calcitonine (CGRP). Il sagit de substances libres par les
nocicepteurs eux-mmes, capables directement ou indirectement dactiver ou de sensibiliser ces derniers.

sensibilisent galement les nocicepteurs aux stimulus physiques et


laction dautres substances [9]. La synthse des prostaglandines
partir de lacide arachidonique est dclenche dans les cellules
exposes des agents pro-inflammatoires cytokines, mitognes,
endotoxines par linduction de la cyclo-oxygnase 2 (COX-2).
Quant aux macrophages, ils librent des cytokines (TNF, IL-1,
IL-6, IL-8) et des neurotrophines (NGF).
-

Lamplification du message est assure non seulement par les


substances libres au sein du foyer inflammatoire, mais galement par le biais dun recrutement supplmentaire de fibres
adjacentes actives ou sensibilises, notamment par le phnomne du rflexe daxone. Cest ce quon appelle linflammation neurogne [10]. Ainsi, les fibres affrentes primaires, elles
aussi, contribuent cette soupe inflammatoire en librant

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des neuropeptides, par exemple la substance P ou le CGRP qui


participent la sensibilisation en tache dhuile des nocicepteurs. Cet ensemble dinteractions neurochimiques subtiles fournit le substratum au phnomne dhyperalgsie dont
le point de dpart concerne la fois le tissu ls (hyperalgsie
primaire) mais aussi les tissus sains qui lentourent (hyperalgsie secondaire). Ces donnes permettent en outre dentrevoir
le cercle vicieux que peut constituer la soupe inflammatoire dans certains tats algiques.

Transmission des influx nociceptifs


Canaux sodiques

Les canaux sodiques voltage dpendants (Nav) jouent un rle


crucial dans le contrle de lexcitabilit des neurones et la transmission du potentiel daction. Ils peuvent tre diviss en deux
catgories: les canaux bloqus par la ttrodotoxine (TTXs) caractriss par un seuil dactivation bas et une cintique dinactivation
rapide, et les canaux insensibles la ttrodotoxine (TTXr) dont le
seuil dactivation est lev et la cintique dinactivation lente. Les
canaux TTXs sont prsents sur la membrane des fibres affrentes
primaires, quelles soient ou non mylinises, et sont bloqus par
les anesthsiques locaux. Les canaux TTXr sont prsents essentiellement sur les fibres nociceptives amyliniques C. La synthse
ainsi que les courants TTXr sont augments par plusieurs mdiateurs de linflammation (NGF, prostaglandines, srotonine).

Canaux calciques voltage dpendants

Parmi les diffrents type de canaux calciques voltage dpendants


mis en vidence par la biologie molculaire, deux sont trs impliqus dans la nociception: les types N et T. Les canaux calciques
de type N sont prsents sur les fibres affrentes primaires et au
niveau des terminaisons nerveuses. Ils jouent un rle primordial
dans lexcitabilit et la libration des neuromdiateurs au niveau
spinal. Ils sont bloqus par la -conotoxine dont un des analogues
synthtiques utilisable chez lhomme est le ziconotide. Les canaux
calciques de type T sont prsents sur les fibres affrentes primaires
et au niveau des fibres post-synaptiques o ils agissent conjointement avec le rcepteur de la substance P pour activer le rcepteur
N-mthyl-D-aspartate (NMDA). Ce rcepteur a un rle majeur
dans la sensibilisation centrale, ce titre, il reprsente une cible
analgsique fort potentiel thrapeutique.

Mcanismes spinaux impliqus


dans la nociception
Projections spinales des fibres
priphriques
La trs grande majorit des fibres affrentes primaires atteint le
systme nerveux central par les racines rachidiennes postrieures.
la jonction radiculomdullaire, les fibres de gros calibre se
sparent des fibres de petit calibre, de sorte qu leur entre dans
la corne postrieure de la moelle, les fibres amyliniques occupent
la partie latroventrale de la racine postrieure. Pour soulager certaines douleurs, il est possible de sectionner slectivement cette
rgion (dorsal root entry zone).
-

Les fibres A qui transmettent les informations tactiles et proprioceptives, envoient leurs axones en partie vers la corne dorsale
de la moelle (couches III V de Rexed) et via les cordons postrieurs vers les noyaux gracile et cuniforme (anciens noyaux de
Goll et Burdach), situs dans la partie caudale du bulbe o seffectue le premier relais synaptique.
Les fibres A et C avant dentrer dans la substance grise se
divisent en collatrales ascendantes et descendantes qui cheminent dans le tractus de Lissauer. Lorsquelles sont dorigine
cutane, ces fibres se projettent prfrentiellement dans les
couches superficielles (couches I et II) de la corne postrieure de
la moelle. Les fibres A se projettent en outre sur la couche V.
Quant aux fibres dorigine musculaire, elles se terminent dans
les couches I et V-VI et les fibres affrentes primaires dorigine
viscrale dans les couches I, V, VII et X, parfois bilatralement.
On constate par consquent une convergence anatomique importante des fibres affrentes nociceptives au niveau des couches I et
V de la corne postrieure de la moelle [11].

Neurones de la corne dorsale


de la moelle
Deux catgories principales de neurones rpondent des stimulus nociceptifs : les premiers sont spcifiquement activs
par ces stimulus (neurones nociceptifs spcifiques), les seconds
y rpondent de faon prfrentielle mais non exclusive (neurones convergence ou wide dynamic range des Anglo-Saxons)
[12].
Les neurones nociceptifs spcifiques sont essentiellement localiss dans la couche I de la moelle. Certains rpondent exclusivement un type de stimulus nociceptif, thermique ou mcanique
par exemple. Leur champ rcepteur est de petite taille. Ils codent
dans une certaine mesure lintensit de la stimulation. Ces neurones ne reoivent comme affrences que des fibres A et C dont
les origines diverses peuvent expliquer le phnomne de convergence viscrosomatique.
Les neurones convergence ont leur corps cellulaire principalement localis dans la couche V de la moelle, mais il en existe aussi
dans les couches plus superficielles. Leur champ rcepteur cutan
est plus large que celui des neurones nociceptifs spcifiques. Ils
sont activs non seulement par les fibres A et C, mais aussi par
les fibres A. Ils rpondent des stimulations tactiles lgres non
douloureuses mais leur activit est augmente lorsque le stimulus
samplifie et devient nociceptif.
Aprs intgration par les neurones de la corne postrieure de la
moelle, les messages nociceptifs vont tre orients simultanment
dans deux directions diffrentes: vers les motoneurones et vers
les structures supraspinales. La premire voie est lorigine des
rflexes extroceptifs et correspond une raction de protection
de lorganisme vis--vis dun stimulus potentiellement dangereux
pour son intgrit.

Neurotransmetteurs spinaux
Deux groupes principaux de substances sont responsables de la
transmission des messages nociceptifs priphriques vers les neurones spinaux [13]. Les acides amins excitateurs qui sont les
neurotransmetteurs proprement parler et les neuropeptides qui

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modulent les effets des premiers (Figure 6-2). Leur libration est
dtermine par la concentration en calcium dans les terminaisons prsynaptiques des fibres affrentes primaires. Celle-ci est
dpendante des courants calciques mais galement de lactivit de
rcepteurs spcifiques prsynaptiques qui vont favoriser ou inhiber la libration des neuromdiateurs. Parmi les pronociceptifs, nous citerons lATP (et les rcepteurs P2X), la srotonine
(et les rcepteurs 5-HT3) et les prostaglandines (et les rcepteurs
EP). Parmi les antinociceptifs, nous citerons les opiodes, le
GABA (et les rcepteurs GABAB), la noradrnaline (et les rcepteurs 2) et la srotonine (et les rcepteurs 5-HT1A et 5-HT1B).

Acides amins excitateurs

Il sagit essentiellement du glutamate et de laspartate. Leurs rcepteurs sont rpartis en deux grandes familles [14]. La premire
correspond aux rcepteurs ionotropiques qui rgle lentre des
cations dans la cellule. On distingue, selon leurs ligands, les rcepteurs amino-3-hydroxy-5-mthyl-4-isoxalone (AMPA), kanate

95

et N-mthyl-D-aspartate (NMDA). La deuxime est reprsente


par les rcepteurs mtabotropiques coupls une protine G. Le
rcepteur NMDA a particulirement retenu lattention car il est
bloqu au repos par un ion magnsium qui nest vinc du canal
que lorsque: 1) la membrane du neurone est suffisamment dpolarise et 2) deux molcules de glutamate et deux molcules de glycine, son co-agoniste, le stimulent. Cela peut arriver par exemple
la suite de lapplication dun stimulus nociceptif particulirement
intense ou prolong. On attribue au rcepteur NMDA un rle
primordial dans lhyperalgsie dorigine centrale et dans lvolution de la douleur vers la chronicit [15, 16].
La deuxime famille regroupe les rcepteurs mtabotropiques.
Ils sont coupls une chane de ractions excitatrices intracellulaires: soit 1) activation dune phospholipase C, activation dune
protine-kinase C (PKC) puis phosphorylation du rcepteur
NMDA ou 2) production dAMP cyclique, activation dune
protine-kinase A puis phosphorylation du rcepteur AMPA/
kanate. Au total, ces rcepteurs mtabotropiques sont lorigine

Figure 6-2 Libration des neuromdiateurs par les terminaisons centrales des fibres affrentes primaires.
La survenue de potentiels daction au niveau des terminaisons des fibres nociceptives provoque louverture de canaux calciques dpendants du voltage
(partie suprieure gauche de la figure). Laugmentation de la concentration calcique dans le cytosol va dclencher la libration dun certain nombre de
mdiateurs dont le glutamate. Ce dernier va interagir avec trois types de rcepteurs postsynaptiques, de droite gauche: (1) rcepteur ionotropique
AMPA/kanate (R-AMPA); (2) rcepteur mtabotropique (R-mGlu) qui sensibilise les rcepteurs AMPA/kanate et NMDA; (3) rcepteur NMDA qui
ouvre un canal anionique. En outre, le glutamate libr dans la fente synaptique va se fixer sur des rcepteurs prsynaptiques pour favoriser sa propre
libration et au niveau des cellules gliales. La microglie et les astrocytes librent en retour de lATP, du glutamate et des cytokines pro-inflammatoires
qui activent les cellules gliales avoisinantes et potentialisent la libration de neurotransmetteurs par les fibres nociceptives (partie droite de la figure).
Les peptides, et notamment la substance P, sont galement librs pour agir sur leur rcepteur respectif. Sous linfluence du NGF, le BDNF est surexprim par les phnomnes inflammatoires priphriques. Il se lie au rcepteur forte affinit Trk B pour phosphoryler le rcepteur NMDA.
Enfin, le calcium cytosolique de llment post-synaptique active la production doxyde nitrique et de COX-2. De concert avec les rcepteurs NMDA
prsynaptiques, prostaglandines (PGE) et oxyde nitrique (NO) favorisent lentre de calcium dans llment prsynaptique.
Lensemble de ces vnements constitue des boucles rtro-actives positives auto-entretenues entre les cellules nerveuses dune part et les cellules
gliales dautre part, responsables dune prennisation de la douleur.
-

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dune augmentation de calcium cytosolique et dune amplification des effets des rcepteurs ionotropiques du glutamate [17].
Ces seconds messagers intracellulaires, qui ne sont nullement
spcifiques de la nociception, entranent un ensemble dvnements cellulaires, notamment la production doxyde nitrique
(NO) et de COX-2, cette dernire, constitutive dans la moelle,
synthtise des prostaglandines. Aprs diffusion vers llment
prsynaptique, NO et prostaglandines y favorisent lentre de
calcium. Il sagit l typiquement de rtrocontrles positifs qui,
de concert avec les rcepteurs NMDA prsynaptiques, forment
un nouveau cercle vicieux par lequel le glutamate favorise sa
propre libration, ce qui provoque des phnomnes de sensibilisation long terme.

Neuropeptides

De nombreux peptides sont colocaliss dans les fibres affrentes primaires et sont librs lors de stimulations nociceptives.
Substance P, somatostatine, peptide li au gne de la calcitonine
(CGRP), cholcystokinine (CCK), neuropeptide FF, neurokinine A, peptide VIP, arginine-vasopressine, ocytocine, peptide
librant de la gastrine, galanine, angiotensine II, hormone corticotrope (ACTH), dynorphine et enkphalines sont autant de peptides qui, outre leurs effets propres, peuvent potentiellement
moduler les effets des neuromdiateurs la premire synapse des
voies nociceptives [6, 15].

Rle de la glie
Les cellules gliales ont t considres pendant longtemps comme
des cellules de second ordre du systme nerveux central. Or des
donnes exprimentales rcentes laissent supposer que ces cellules
jouent un rle primordial dans les mcanismes impliqus dans
la sensibilisation centrale [18]. Rappelons que ces cellules non
neuronales reprsentent plus de 70% des cellules du systme nerveux central. Parmi les diffrentes lignes, deux apparaissent jouer
un rle primordial dans la modulation des influx nociceptifs: la
microglie et les astrocytes. En cas de douleur pathologique, ces
cellules gliales sont actives par les neurotransmetteurs librs au
niveau de la fente synaptique par le premier neurone (acides amins excitateurs, ATP, substance P) mais galement par le second
neurone (NO, prostaglandines). En retour, la glie libre de lATP,
du glutamate et des cytokines pro-inflammatoires (TNF,
interleukines 1 et 6) qui activent les cellules gliales avoisinantes
et potentialisent la libration de neurotransmetteurs par les fibres
nociceptives. L encore, lensemble de ces vnements constitue des boucles rtro-actives positives auto-entretenues entre les
cellules nerveuses dune part et les cellules gliales dautre part,
responsables dune prennisation de la douleur.

Effets paradoxaux des opiodes


Au cours des dernires annes, lide, a priori paradoxale, que
les opiodes pouvaient induire des phnomnes dhyperalgsie
sest progressivement dveloppe. Il a t dmontr que cet effet
sensibilisateur des opiacs est, tout comme celui induit par une
pathologie douloureuse, dpendant de lactivation des rcepteurs
NMDA. Ainsi, la stimulation des rcepteurs opiodes aurait deux
effets opposs sur la douleur. Leffet le plus rapide sinstaller
-

mettrait en jeu des systmes inhibiteurs de la nociception (classique effet analgsique) et le second plus lent mais plus durable,
rsulterait de lactivation de systmes facilitateurs de la nociception (effet hyperalgsique). Ceci suggre que leffet analgsique
demeurerait invariant lors de ladministration chronique de morphiniques, les rcepteurs opiodes restant fonctionnels, mais la
sensibilisation des processus opposants masquerait de plus en plus
cet effet. Ces processus seraient responsables de la tolrance [19].
Tous les morphiniques agonistes des rcepteurs mu sont
susceptibles dinduire une hyperalgsie. Celle-ci est provoque
par lactivation dune protine-kinase C de type gamma, qui augmente les courants NMDA en rduisant la dpendance au voltage du bloc magnsium du canal, le rendant ainsi plus sensible
au glutamate [19]. En pratique clinique, il est possible de prvenir
cette sensibilisation la douleur en administrant conjointement
un antagoniste des rcepteurs NMDA comme la ktamine [20]
ou en modulant la vitesse darrt du morphinique [21].

Transfert des influx nociceptifs


vers lencphale
La majeure partie des messages nociceptifs croise la ligne mdiane
au niveau de la commissure grise antrieure, puis emprunte les
voies ascendantes ventrolatrales (Figure 6-3).
Schmatiquement, les neurones nociceptifs se projettent principalement vers la formation rticule, le msencphale et le thalamus,
mais aussi vers le noyau du faisceau solitaire et le bulbe ventrolatral. Bien que ne participant pas directement la perception douloureuse, ces derniers interviennent dans les ractions neurovgtatives
qui laccompagnent (augmentation de la frquence cardiaque et de
la pression artrielle). On constate ainsi que lorganisation de ces
projections concerne de nombreuses structures tages tous les
niveaux hirarchiques du systme nerveux central, de telle sorte que
cest le cerveau dans son ensemble, depuis le bulbe jusquau cortex
crbral, qui est inform de la survenue dun vnement nociceptif
[22]. Plusieurs faisceaux ont t dcrits dont certains uniquement
chez lanimal, cest pourquoi nous nous limiterons la description
des trois types de faisceaux principaux.

Faisceau spinothalamique
Il rassemble des neurones qui cheminent dans le quadrant ventrolatral de la moelle, du ct controlatral leur site dorigine. Les
neurones issus de la couche I se projettent sur le thalamus latral
(noyau ventropostrolatral et les noyaux du groupe postrieur).
Les neurones issus des couches V se terminent dans les rgions
mdianes du thalamus (noyau centrolatral). Il existe cependant
un certain recouvrement entre ces deux populations puisque
certains neurones projettent la fois sur les parties latrale et
mdiane du thalamus.

Faisceau spinorticulaire
Les mmes rgions de la substance grise mdullaire donnent naissance des neurones spinorticulaires dont les axones cheminent
galement dans le quadrant ventrolatral. Les rgions cibles du
faisceau spinorticulaire sont le noyau rticulaire gigantocellulaire

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Figure 6-3 Reprsentation schmatique des voies somesthsiques ascendantes et des contrles inhibiteurs descendants issus du tronc crbral.
Les informations nociceptives sont transmises aux centres suprieurs par les voies spinorticulaire et spinothalamique, en empruntant le quadrant antrolatral. En
volume, cest la formation rticule bulbaire et la substance grise pri-aqueducale (SGPA) qui reoivent le plus de projections. Les informations quelles transmettent,
notamment vers le thalamus mdian, ont perdu tout caractre somatotopique. En revanche, les informations concernant la localisation du foyer douloureux sont
conserves dans le thalamus latral, puis le cortex somesthsique situ dans le lobe parital. Ces structures jouent par consquent un rle essentiel dans le caractre
sensoriel discriminatif de cette sensation. Les informations se distribuent galement vers lamygdale et le systme limbique o elles ont un rle essentiel dans la
gense du caractre motionnel de la douleur.
partir de la substance grise pri-aqueducale et de la formation rticule bulbaire, les influx douloureux peuvent galement dclencher des
contrles inhibiteurs descendants.
Les informations cheminent dans les faisceaux postrolatraux pour inhiber par des mcanismes srotoninergiques et opiodergiques les neurones
de la corne postrieure impliqus dans la transmission des messages nociceptifs vers les centres suprieurs.

et une rgion trs caudale du tronc crbral, dnomme sousnoyau rticulaire dorsal (SRD). La mise en vidence de fibres
ascendantes se projetant la fois aux niveaux rticulaire et thalamique est une preuve anatomique supplmentaire de la complmentarit de ces deux systmes.

Faisceaux spinomsencphaliques
Les faisceaux spinomsencphaliques se projettent essentiellement sur deux structures du tronc crbral : la substance grise
pri-aqueducale (SGPA) et laire parabrachiale, situe sous le cervelet. Laire parabrachiale reoit des informations en provenance
-

de la couche I de la moelle par des fibres qui cheminent dans le


funicule postrolatral.

Traitement des influx


nociceptifs dans lencphale
Nous venons de souligner la multiplicit des voies ascendantes
susceptibles de faire parvenir les messages nociceptifs au cerveau. Ltage le plus tudi y est le thalamus, o se trouvent les
relais majeurs de toutes les informations sensorielles vers le cortex crbral. Les relais bulbaires et pontomsencphaliques sont

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cependant des structures largement impliques, elles aussi, dans


les processus de traitement de linformation nociceptive [22, 23].

Relais thalamiques
La complexit de lorganisation thalamique rsulte de la multiplicit des voies susceptibles dy acheminer des messages nociceptifs.
Elles sont schmatiquement de deux types dont les proprits
fonctionnelles sont diffrentes.
Les voies qui se terminent dans le thalamus latral o une
certaine somatotopie est conserve. On admet classiquement que
la composante sensorielle discriminative de la douleur sexprime
grce aux neurones des noyaux ventropostrolatral et ventropostromdian. Ces noyaux thalamiques se projettent en abondance
sur les cortex somesthsiques primaire et secondaire.
Les voies qui se terminent dans le thalamus mdian. Les
proprits des neurones enregistrs dans ces noyaux sont comparables celles des neurones enregistrs dans les noyaux ventromdian et parafasciculaire qui, eux, ne reoivent pas de fibres
affrentes directes depuis la moelle, mais indirectes via la formation rticule (voies spinorticulothalamiques). Il sagit de
neurones dont le champ rcepteur priphrique est diffus (non
somatotopique). Ils jouent un rle non pas dans la composante
sensorielle discriminative de la douleur mais dans llaboration de
ractions motrices et motionnelles lies la douleur.

Relais rticulaires
La formation rticule bulbaire correspond une zone de
contrle et dinteractions de multiples systmes, principalement
la vigilance, le vgtatif, la motricit et la nociception. La plupart des neurones de cette structure sont activs par diffrentes
modalits sensorielles. Cependant, il existe un noyau, le SRD, qui
joue un rle spcifique dans la douleur. Ses neurones sont activs
de faon quasi exclusive par tout stimulus nociceptif, somatique
ou viscrale. Ces neurones encodent fidlement lintensit des
stimulations nociceptives. Le SRD se projette massivement vers
le thalamus mdian et constitue un relais essentiel des voies spinorticulothalamiques. Les neurones de ce noyau mettent galement des axones descendants vers tous les segments de la moelle
et jouent un rle important dans des mcanismes spinobulbospinaux de rgulation.

Relais bulbaires, pontiques


et msencphaliques
La formation rticule et la substance grise pri-aqueducale
contiennent des neurones rpondant aux stimulations nociceptives. Cependant, la rgion pontomsencphalique la plus intressante est laire parabrachiale, puisquelle reoit directement
les informations issues des couches I de la corne postrieure de
la moelle. De plus, elle envoie une trs forte projection sur le systme limbique en particulier sur le noyau central de lamygdale et
sur lhypothalamus. Il semble donc raisonnable dattribuer cette
rgion un rle important dans les processus vgtatifs, motionnels et endocriniens lis la douleur [24].
-

Relais corticaux
Aujourdhui, grce aux nouvelles techniques dimagerie fonctionnelle, limplication du cortex crbral dans la perception de la
douleur ne fait plus de doute [25]. On a pu montrer que les cortex
somesthsiques primaire et secondaire (SI et SII) sont activs par
des stimulations nociceptives, mais cette activation est moindre
que celle enregistre dans les cortex cingulaire et insulaire.
Rappelons que ces derniers appartiennent au systme limbique
dont le rle est primordial dans la gense des motions. Enfin le
cortex prfrontal semble tre essentiel dans les aspects cognitifs de
la douleur (voir infra).

Systmes de modulation
de la nociception
Nous avons vu que la transduction des stimulus nociceptifs
tait un mcanisme hautement spcialis. Cependant, tablir
une corrlation entre lactivation des nocicepteurs et la perception de la sensation douloureuse nest pas toujours vidente.
Dinnombrables facteurs cognitifs et motionnels contribuent
aux disparits entre ltendue apparente dune lsion et lintensit
de la douleur ressentie. Avant darriver au cerveau, les messages
nociceptifs vont tre moduls par des contrles inhibiteurs dorigine spinale et supraspinale [26].

Contrles segmentaires spinaux


Ce sont les plus tudis depuis les travaux initiateurs de Melzack
et Wall. Nous avons soulign la multiplicit des influences
excitatrices qui sexercent sur les neurones convergence.
Cependant, lactivation des affrences cutanes de grand diamtre, responsables des sensations tactiles, peut dprimer les
rponses de neurones spinaux aux stimulus nociceptifs. Il est
gnralement admis que ces phnomnes sont dclenchs par
lactivation des fibres A, mais cest bien de lactivation de fibres
A que rsultent les inhibitions les plus puissantes. Ces effets,
dorigine essentiellement mtamrique, drivent directement
des proprits des champs rcepteurs des neurones de la corne
postrieure dont une partie est bien excitatrice, mais une autre
inhibitrice. Appliques sur cette dernire, des stimulations naturelles non nociceptives mais rptitives sont capables dinhiber
les rponses dclenches par stimulation de la partie excitatrice
du champ rcepteur. Lexistence de ces mcanismes permet
dexpliquer les effets analgsiques obtenus chez lhomme lors de
stimulation lectrique haute frquence et faible intensit des
nerfs priphriques (transcutaneous electrical nerve stimulation,
TENS). Ces phnomnes dinhibition segmentaire sont assurs
par des interneurones locaux, mais leurs mcanismes biochimiques sont encore mal connus.

Contrles dorigine supraspinale


Ces contrles sont principalement exercs depuis le tronc crbral partir de deux structures: la substance grise pri-aqueducale (SGPA) et une rgion de la formation rticule, la medulla

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rostroventrale (RVM). La stimulation localise de ces structures


entrane une profonde analgsie. Celle-ci rsulte de lactivation de
voies inhibitrices descendantes qui bloque la transmission spinale
des messages nociceptifs, en librant dans les couches superficielles
de la corne dorsale de la moelle diffrents neurotransmetteurs
comme la srotonine et les opiodes (voir Figure6-3). Il existe galement des systmes inhibiteurs descendants noradrnergiques,
issus du locus coeruleus, qui inhibent les transmissions nociceptives mdullaires via lactivation des rcepteurs 2-adrnergiques.
Laction analgsique de la clonidine rsulterait de la stimulation
de ces rcepteurs.

Contrles inhibiteurs diffus


Nous avons vu que la transmission des messages nociceptifs est
module par de puissants contrles ds les premiers relais mdullaires, la fois par des mcanismes segmentaires et par des systmes
qui mettent en jeu des structures supraspinales. Si les mcanismes
segmentaires peuvent tre dclenchs par stimulation du mtamre correspondant, certains contrles inhibiteurs descendants
sont galement dclenchs par la stimulation dautres parties du
corps. En effet, les neurones convergence de la corne postrieure
sont fortement inhibs lorsque lon applique une stimulation
exclusivement nociceptive sur une quelconque partie du corps,
diffrente de leur champ priphrique excitateur [27, 28]. Ce
phnomne a t dsign par le terme de contrles inhibiteurs
diffus induits par stimulation nociceptive (CIDN). Les structures
supraspinales impliques dans ce phnomne sont localises dans
la formation rticule bulbaire, incluant notamment le SRD. Bien
que la pharmacologie des CIDN soit encore assez mal connue, les
systmes srotoninergiques et opiodergiques sont trs vraisemblablement impliqus.

Aspects cognitivo-motionnels
de la douleur
La douleur nest pas dtermine uniquement par lintensit du
stimulus nociceptif. Un mme stimulus peut tre peru douloureux un moment, et non douloureux un autre. De plus, pour
un stimulus nociceptif comparable, il existe une grande variabilit
interindividuelle. Ces dernires annes, les progrs raliss dans
les techniques de neuro-imagerie fonctionnelle crbrale nous ont
permis de mieux comprendre comment le cortex crbral module
les informations nociceptives.
Ainsi, il a t observ que des stimulations non douloureuses
activent essentiellement les cortex somesthsiques primaires et
secondaires (SI et SII), alors que des stimulations nociceptives
activent en outre le thalamus, linsula et le cortex cingulaire
antrieur (CCA). Les nombreuses connexions entre le CCA et
lensemble du systme motionnel crbral suggrent un rle primordial dans la modulation motionnelle de la douleur. Ainsi,
les techniques cliniques visant rduire la charge motionnelle
lie une douleur (hypnose, attention, anticipation) entranent
une diminution de la douleur perue et une rduction de lactivit
enregistre au niveau du CCA. Parmi les structures crbrales qui
contrlent lactivit du CCA, le cortex prfrontal (CPF) semble
jouer un rle majeur. Le CPF exerce son activit antinociceptive
-

99

via son action inhibitrice sur le CCA et excitatrice sur la SGPA,


renforant ainsi les contrles inhibiteurs descendants de la douleur [25, 29]. Le CPF est galement connu pour tre impliqu
dans diverses fonctions cognitives, telles que la prise de dcision
ou les comportements dirigs. Rcemment, il a t observ quune
augmentation de lactivit au niveau de lamygdale provoque par
la douleur saccompagnait dune diminution de lactivit du CPF,
perturbant ainsi la capacit de prise de dcision [30]. Or, on sait
depuis longtemps que lamygdale est implique lors dmotions
dsagrables telles que la peur ou lanxit. Ces rsultats mettent
en vidence le rle privilgi de certaines rgions crbrales dans
les aspects cognitivo-motionnels de la douleur. Ces zones qui
reoivent directement les informations nociceptives communiquent entre elles grce un rseau complexe. Cette convergence des informations est responsable de la modulation de la
composante sensorielle de la nociception sur laffect subjectif de
la douleur et rciproquement, ces perturbations motionnelles et
cognitives influent sur la douleur elle-mme.

Conclusion
Aujourdhui, la physiologie de la nociception ne peut se limiter
la description dun systme cbl spcifique. Au-del dune
simple succession de neurones, elle fait partie dun systme complexe de traitement dinformations. Lors dun traumatisme tissulaire, les nocicepteurs sont activs et sensibiliss non seulement
par les substances libres au sein du foyer inflammatoire, mais
galement par le biais dun recrutement supplmentaire de fibres
adjacentes. Cet ensemble dinteractions neurochimiques subtiles
fournit le substratum au phnomne dhyperalgsie. Les cercles
vicieux ne sont pas cantonns la priphrie. Les rtrocontrles
positifs exercs en particulier par les rcepteurs NMDA sur les
terminaisons centrales prsynaptiques et les cellules gliales en sont
un exemple. Ces considrations invitent ainsi relativiser lorigine priphrique ou centrale des phnomnes de sensibilisation. La perception douloureuse rsulte dun dsquilibre
entre excitation et inhibition: soit par excs de stimulation, soit
par dfaut des contrles inhibiteurs. Les techniques modernes
dimagerie crbrale fonctionnelle nous permettent dillustrer le
rle primordial des contrles crbraux. Ainsi, la prise en charge
thrapeutique dun patient ne passe plus exclusivement par la
suppression des messages nociceptifs, mais aussi par le renforcement de ces contrles inhibiteurs.
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PRINCIPES
DE PHARMACOCINTIQUE
ET PHARMACODYNAMIQUE

Stphanie ROULLET, Laurent STECKEN et Franois SZTARK

La pharmacocintique correspond classiquement ltude


du devenir des mdicaments dans lorganisme tandis que la
pharmacodynamique dcrit les modifications que le mdicament
induit sur lorganisme. Ces deux concepts sont en fait intimement
lis en pratique clinique et les tudes pharmacologiques, en particulier en anesthsie avec le dveloppement des techniques dadministration objectif de concentration, ont volu en combinant
les deux, aboutissant la description de la relation cintique/
dynamique (PK/PD des Anglo-Saxons) des diffrents agents [1].

Bases pharmacocintiques
La pharmacocintique permet de dcrire la relation entre la dose
de mdicament administre et la concentration plasmatique du
mdicament. Absorption, distribution, mtabolisme et limination rgissent cette relation [2].

Absorption des mdicaments


Labsorption correspond au passage dans la circulation sanguine
dun mdicament administr en dehors du systme vasculaire
(voie orale, transcutane, pridurale). La vitesse dabsorption
dun mdicament est dcrite par lquation dordre 1:
Vitesse dabsorption =
constante dabsorption (ka) . quantit de mdicament (D)
La constante dabsorption reflte la permabilit du tissu
concern. Si le mdicament nest pas totalement absorb, ce qui
est souvent le cas, lquation devient:
Vitesse dabsorption = fraction absorbe (F) . ka . D
La fraction absorbe ou biodisponible correspond la fraction
de la dose administre qui atteint la circulation systmique. Elle
dpend des caractristiques physicochimiques de la substance, en
particulier son degr de liposolubilit et son pKa [1].
Lagent, une fois dans lespace vasculaire, soit aprs absorption,
soit directement par injection intravasculaire, peut tre distribu
vers les diffrents tissus, mtabolis et limin. La cintique des
concentrations sanguines dune substance, administre en dehors
de lespace vasculaire, suit une courbe en trois phases (Figure 7-1):
1) une phase initiale pendant laquelle la concentration de lagent
augmente; labsorption est alors plus importante que llimination;
2) un pic o les processus squilibrent;
3) une phase de dcroissance o labsorption diminue et llimination est plus importante.
-

On dfinit ainsi une concentration maximale (Cmax) de


lagent, se produisant au pic un moment donn (Tmax). Cmax
et Tmax dpendent la fois des caractristiques de lagent mais
aussi du site dinjection ; limportance de la vascularisation du
tissu influence labsorption de lagent.

Distribution des mdicaments


Lagent, une fois dilu dans le sang, quitte la circulation et diffuse
de faon plus ou moins importante dans les diffrents tissus. Cest
le phnomne de distribution. Dans un modle pharmacocintique compartimental classique, le volume sanguin est assimil au
compartiment central, alors que les tissus sont les compartiments
priphriques. Limportance de la distribution dpend des caractristiques physicochimiques de lagent et des tissus considrs.
Seule la fraction libre du mdicament, non fixe aux protines
plasmatiques, peut quitter le compartiment central.

Volume de distribution

lquilibre, on suppose que lagent administr est dilu uniformment dans le volume sanguin. Ainsi, connaissant la dose de
produit administre (D) et sa concentration plasmatique (C), on
peut en dduire le volume sanguin (V) par lquation suivante:
V=D/C

Figure 7-1 volution des concentrations plasmatiques dun agent


administr en dehors de lespace vasculaire.

102

BASE S SCI E N T IF IQ U ES

Quand on le mesure ainsi, V est en gnral trs suprieur au


volume sanguin et correspond un volume thorique appel
volume de distribution (Vd) dans lequel se diluerait le mdicament si le corps tait compos dun liquide homogne (sang ou
plasma), sans phnomne de distribution ou dlimination. En
ralit, une fois le compartiment sanguin atteint, la concentration
de lagent va diminuer en fonction de limportance de la distribution et le volume calcul (Vd=D/C) correspond un volume
apparent qui permet de rendre compte de lampleur de la distribution du mdicament dans lorganisme [2].
La dtermination de ce volume permet en thorie de calculer la
dose de charge ncessaire pour atteindre une concentration sanguine cible (Cc):
D=Vd.Cc
Aprs une dose de charge, si on veut ajuster la posologie dun
mdicament administr de manire continue, on utilisera plutt
les valeurs ltat stable (Vdss: steady state distribution volume).
Ce dernier correspond au volume obtenu lorsque la concentration est constante. On considre classiquement que cette concentration ltat stable (Css) est atteinte lorsque le mdicament a
t perfus pendant un temps correspondant 5 fois la demi-vie.
La distribution de lagent ne se fait pas de faon comparable
dans tous les organes ou tous les tissus qui ne concentrent pas un
mdicament de la mme manire, ni la mme vitesse. Dans un
modle compartimental, on regroupe sous la forme dun compartiment des organes se comportant de manire identique [3]. Les
caractristiques de ces compartiments varient en fonction de leur
volume propre, de leur perfusion sanguine et de la solubilit du
mdicament dans les tissus.
Seule la fraction libre du mdicament, cest--dire celle qui
nest pas fixe aux protines plasmatiques ou aux lments figurs
du sang (essentiellement les globules rouges) et seules les molcules non ionises de la fraction libre pourront diffuser hors du
compartiment sanguin. Le pKa de la molcule et le pH sanguin
influencent le volume apparent de distribution.
Les variations des proportions de liquide extravasculaire ou de
tissu graisseux expliquent les modifications de volume de distribution avec lge.

Liaison aux protines plasmatiques

Les mdicaments acides (barbituriques, propofol) se fixent prfrentiellement sur lalbumine tandis que les substances basiques
(opiacs, anesthsiques locaux) se fixent sur les lipo- et glycoprotines. Lalbumine se trouve en quantit importante dans lorganisme et chaque molcule dalbumine possde plusieurs sites de
liaison; la fixation protique lalbumine nest en gnral pas un
phnomne saturable. Ceci est diffrent pour les glycoprotines
dont la liaison aux mdicaments est un phnomne saturable,
avec la possibilit dune augmentation brutale de la fraction libre
du mdicament lorsque sa concentration augmente. La liaison
dun agent aux protines est un processus rversible qui dpend
des concentrations respectives de la substance libre [S] et des protines non occupes:
[P] + [S] [PS]
Ce processus est fonction de laffinit de la protine pour
lagent que lon peut caractriser par la constante daffinit Ka (ou
son inverse, la constante de dissociation, Kd):
Ka=[PS]/[P].[S]
La fixation protique est souvent exprime en pourcentage
de mdicament li aux protines. Pour les mdicaments forte
-

fixation protique, une faible diminution de la partie fixe se traduira par une variation plus importante de la fraction libre que
pour les mdicaments faible liaison. La fixation protique est
influence par de nombreuses pathologies (insuffisance rnale,
insuffisance hpatique) [1].

Mtabolisme et limination
des mdicaments
Rle du mtabolisme

Lun des principaux rles du mtabolisme hpatique des mdicaments est de permettre llimination des molcules par la bile ou
le rein. Cette biotransformation peut avoir trois consquences en
termes deffets pharmacologiques: linactivation du mdicament,
son activation ou sa potentialisation [1].
Les ractions de biotransformation se classent en quatre catgories: oxydation, rduction, hydrolyse et conjugaison. Les trois
premires sont des ractions de phase 1, la dernire est une raction de phase 2. Les ractions doxydation, rduction et hydrolyse consistent fixer ou exposer un radical hydroxyl (OH) sur
lequel la deuxime raction va fixer un radical terminal (raction
de conjugaison).
Lefficacit de ces transformations est extrmement variable
dun individu lautre. Ces variations sont dues des diffrences
gntiques (pharmacogntique) ou des interactions physiologiques ou pathologiques (induction et inhibition).
CINTIQUE ENZYMATIQUE

Les enzymes sont des protines qui participent aux ractions de


biotransformation en jouant le rle de catalyseur biologique, cest-dire un compos qui facilite une raction biochimique sans en
modifier les produits. Une enzyme est capable dabaisser lnergie
requise pour une raction et de lacclrer de faon trs importante.
Les enzymes agissent faible concentration et se retrouvent intactes
en fin de raction. Lorsque la concentration C de la substance
mtaboliser est infrieure au seuil de saturation du mcanisme
enzymatique, la vitesse de raction dC/dt varie avec la concentration selon une cintique dordre 1, pour se stabiliser une vitesse
maximale Vmax et devenir une raction dordre 0.
La vitesse dlimination peut scrire:
Vitesse dlimination (Ve) = (Vmax.C)/(KM+C)
KM est la constante de Michaelis spcifique de lenzyme: cest
la concentration en substrat pour laquelle la vitesse initiale de la
raction est gale la moiti de la vitesse maximale de la raction;
elle correspond linverse de la constante daffinit apparente du
substrat pour lenzyme.

Ractions de phase 1

Les ractions de phase 1 sont essentiellement effectues par la


famille des iso-enzymes des cytochromes P450 (CYP450). La
raction catalyse par le CYP450 est:
NADPH+H++O2+substance-RH
NADP++H2O+substance-OH
Ces ractions se produisent essentiellement au niveau du foie et
de lintestin. Il existe plus de 30 iso-enzymes de CYP450. La classification internationale est base sur les homologies retrouves
dans les squences des gnes. Les familles (de 1 4) regroupent les
enzymes codes par les gnes ayant au moins 40% de similitudes.
Chaque famille est ensuite divise en sous-familles (plus de 55%
dhomologie) dsignes par une lettre.

P R I N C I P E S D E P H A R M AC O C I N TI Q U E E T P H A R M AC O DY N A M I Q UE

Les interactions mdicamenteuses mettant en jeu les CYP450


sont nombreuses. La plupart des CYP450 sont inductibles et leur
activit est augmente si un mdicament les utilisant est administr de manire chronique. Il existe galement de grandes variations dans lexpression des gnes (pharmacogntique) codant
pour ces enzymes, expliquant les diffrences retrouves dans le
mtabolisme des mdicaments (mtaboliseurs lents et rapides),
ainsi que les susceptibilits diffrentes lorsquun mtabolite
est impliqu dans la toxicit du produit. Enfin, certains agents
inhibent au contraire ces enzymes [1].

Ractions de phase 2

Les ractions de phase 2 correspondent la conjugaison dun radical sur les molcules mres ou leurs mtabolites de phase 1. Cette
conjugaison se produit sur les terminaisons COOH, NH2, SH ou
OH dj prsentes ou formes lors des ractions de phase 1.
La glucoroconjugaison consiste en la fixation dune molcule
dacide glucuronique. Elle constitue la principale voie des ractions de phase 2, permettant llimination des mdicaments par
la bile ou les urines. Dautres ractions sont possibles (sulfoconjugaison, actylation).

limination
NOTION DE COEFFICIENT DEXTRACTION

Llimination ou clairance totale de lorganisme dun mdicament


est la somme des clairances propres chaque organe intervenant
dans le mtabolisme et llimination du mdicament. La clairance
propre de chaque organe dpend du dbit sanguin de lorgane, de
sa capacit mtaboliser la substance et de la fraction libre de la
substance.
La vitesse dextraction dun mdicament (Ve) par un organe
peut sexprimer comme:
Ve=Qs.(CaCv)
o Qs est le dbit sanguin de lorgane, Ca la concentration artrielle et Cv la concentration veineuse du mdicament.
Le coefficient dextraction EO de lorgane est mesur comme le
rapport:
EO=(CaCv)/Ca
Si la concentration veineuse la sortie de lorgane est gale
zro, lextraction du mdicament est complte (E = 1). En
revanche, si Cv=Ca, lextraction par lorgane est nulle (E=0).
La clairance dun organe (ClO) dpend de son coefficient dextraction EO et du dbit sanguin propre lorgane:
ClO=EO.Qs
Ainsi, si lon veut dterminer le dbit sanguin dun organe, on
peut le faire en utilisant un produit dont lextraction par lorgane
est complte, par exemple clairance de linuline et dbit de filtration glomrulaire; clairance du vert dindocyanine et dbit sanguin hpatique [1].
CLAIRANCE HPATIQUE

La clairance hpatique est la quantit de sang totalement pure


dune substance par le foie par unit de temps. La clairance hpatique est proportionnelle au dbit sanguin hpatique et sa capacit dextraction, celle-ci tant lie lactivit enzymatique. Seule
la fraction libre, non lie aux protines plasmatiques, peut subir
une limination. Les molcules fortement mtabolises par le foie
(coefficient dextraction hpatique lev 0,7) ont leur clairance
proche du dbit sanguin hpatique qui devient le facteur limitant,
alors que les molcules faiblement mtabolises par le foie ont leur
clairance limite par la capacit enzymatique.
-

103

Le dbit sanguin hpatique est denviron 1,5L/min, pour un


tiers dorigine artrielle et pour deux tiers dorigine veineuse portale. Le sang veineux portal draine lintestin et transporte des
molcules ayant pass la barrire intestinale. Une partie dune
molcule absorbe au niveau intestinal est donc limine par le
foie avant datteindre la circulation gnrale; cest leffet de premier passage hpatique. Si le coefficient dextraction de cette
molcule est proche de 1, elle ne sera plus prsente au niveau des
veines sus-hpatiques.
EXCRTION RNALE

Au niveau du nphron, unit fonctionnelle du rein, les petites


molcules libres sont filtres par les glomrules. Elles peuvent
galement tre scrtes au niveau du tubule proximal et plus ou
moins rabsorbes dans le tubule distal. La rsultante de ces phnomnes correspond la clairance rnale [1]. Le dbit sanguin
rnal est denviron 1,2 L/min chez ladulte. La clairance par filtration glomrulaire (volume de sang filtr par unit de temps)
est lie au gradient de pression de part et dautre de la membrane
glomrulaire. Seule la fraction libre des molcules de taille infrieure aux pores glomrulaires pourra tre filtre et de faon proportionnelle la concentration sanguine.
La rabsorption tubulaire se fait en gnral par diffusion passive
et dpend de la liposolubilit de la substance et du gradient de
concentration entre le tubule et le capillaire sanguin. Seule la fraction non ionise pourra diffuser, do linfluence du pH urinaire
et du pKa de la substance.
La clairance rnale peut scrire:
Cl rein=(Clfiltration+Clscrtion).(1fraction rabsorbe)
Si la molcule nest ni scrte, ni rabsorbe, alors la clairance
rnale est gale la clairance glomrulaire [1].
CLAIRANCE TISSULAIRE

Certains mdicaments sont limins par dautres tissus comme le


sang, les muscles, les poumons [2]. Par exemple, la succinylcholine
et le mivacurium sont mtaboliss par des pseudocholinestrases
plasmatiques; le rmifentanil est mtabolis par des estrases non
spcifiques prsentes dans le plasma et les tissus.
Comme la clairance hpatique, les clairances tissulaires peuvent
tre limites par le dbit sanguin ou la capacit dextraction.

Modles pharmacocintiques
Un modle pharmacocintique permet de prdire lvolution
des concentrations dun mdicament dans lorganisme aprs son
administration et inversement permet de calculer la dose (en
bolus ou en perfusion) administrer pour atteindre et maintenir
une concentration cible donne [4].
On peut essayer de se rapprocher au plus prs de la ralit en
utilisant des modles dits physiologiques [2]. La pharmacocintique de la distribution du mdicament dans chaque organe est
dabord analyse, puis ces diffrents modles sont combins pour
construire un modle physiologique et anatomique de lanimal
entier. Ces modles sont trs complexes et peuvent associer des
cintiques diffrentes, spcifiques chaque organe. Mais au final,
si lobjectif est de suivre la concentration plasmatique dun mdicament, un modle mathmatique reliant dose et concentration
plasmatique est suffisant [3]. Pour ce faire, lanalyse compartimentale classique est totalement adapte et beaucoup plus simple
mettre en uvre.

104

BASE S SCI E N T IF IQ U ES

Modle monocompartimental

Cest le plus simple des modles pharmacocintiques, mais il est


rarement applicable un mdicament. Selon ce modle, aprs
administration du mdicament, celui-ci se dilue instantanment
et uniformment dans un seul compartiment qui regrouperait
tous les tissus de lorganisme. Un tel modle permet cependant de
dfinir les paramtres classiques de pharmacocintique comme:
le volume de distribution (Vd), dans le cas prsent volume
du compartiment unique;
la clairance (Cl): volume (plasmatique par exemple) pur
de la substance par unit de temps;
et la demi-vie dlimination (T1/2) : temps ncessaire pour
que la concentration sanguine diminue de moiti.
La demi-vie dun mdicament est proportionnelle au volume
de distribution et inversement proportionnelle la clairance:
T1/2=ln(2).Vd/Cl, avec ln(2)=0,693.
La variation de la concentration (C) du mdicament en fonction du temps (dC/dt) dans un modle monocompartimental a
laspect de la courbe de la Figure 7-2A. La vitesse dlimination
du mdicament est proportionnelle la concentration; le pourcentage de substance limine par unit de temps reste constant;
cette valeur correspond la constante dlimination (ke):
dC/dt = ke.C, soit aprs intgration: C=C0.eket
Lexpression graphique de cette intgrale est une courbe exponentielle dcroissante ou une droite en coordonnes semi-logarithmiques (Figure 7-2B). On parle de cintique linaire ou
dordre 1 (cas de la plupart des agents en anesthsie). Dans une
cintique dordre 0, ou non linaire, le dbit dlimination est
indpendant de la concentration, cest--dire constant; une telle
cintique est souvent observe lorsque les ractions de biotransformation sont satures et travaillent au maximum de leur capacit aux concentrations considres.
Le volume apparent de distribution se calcule en divisant la
dose administre par la concentration extrapole au temps 0 (C0).
Le temps correspondant la demi-vie dlimination est gal
T1/2=0,693/ke.

Modle bicompartimental

Un modle bicompartimental comprend un compartiment central dans lequel le mdicament est administr et partir duquel
il est limin, et un compartiment priphrique dans lequel il se
distribue secondairement. Le sang et les organes richement vasculariss constituent le compartiment central tandis que le reste
de lorganisme est considr comme le compartiment priphrique. La concentration de lagent dans le compartiment central
diminue alors quelle augmente dans le compartiment priphrique avant darriver un quilibre. Cet tat dquilibre pourrait
se maintenir indfiniment si le mdicament ntait pas limin;
llimination du mdicament partir du compartiment central
entrane la redistribution des molcules du compartiment priphrique vers le compartiment central.
Lquation mathmatique dcrivant ce modle est la somme
de deux exponentielles et sa reprsentation graphique en chelle
semi-logarithmique peut tre dcompose en deux droites
(Figure7-3):
C=Aeat+Bebt
o A et B correspondent aux concentrations extrapoles au
temps 0 des deux droites en coordonnes semi-logarithmiques,
tandis que a et b sont les pentes de ces droites [4]. La dcroissance de la concentration se fait en deux phases: lune rapide, de
pente a, correspondant la distribution du mdicament vers le
compartiment priphrique, lautre, plus lente, de pente b, qui
correspond llimination du mdicament partir du compartiment central [1, 3]. On dtermine ainsi:
la demi-vie de distribution: T1/2a=0,693/a;
la demi-vie dlimination: T1/2b=0,693/b.
Par assimilation un modle hydraulique, on peut dcrire un
modle compartimental en fonction du volume de chaque compartiment (V) et des constantes de transfert (k) entre les compartiments. Les constantes de transfert sont des constantes de temps
(dimension temps1) qui expriment des ractions dordre1. Ce
sont des constantes de proportionnalit qui permettent de calculer des vitesses de transfert.

Figure 7-2 volution des concentrations en fonction du temps dans un modle monocompartimental (V1). La dcroissance suit une courbe exponentielle dquation C=C0.eket. Reprsentation classique avec une chelle linaire (A) ou sous forme de droite avec une chelle semi-logarithmique (B).
-

P R I N C I P E S D E P H A R M AC O C I N TI Q U E E T P H A R M AC O DY N A M I Q UE

105

Figure 7-3 Dcroissance de la concentration dans un modle bicompartimental (V1 et V2) (A). Dcomposition en deux droites en chelle semilogarithmique (B) correspondant aux phases de distribution et dlimination.

Dans un tel modle, le volume liquidien dans un compartiment


correspond la quantit de mdicament prsent dans le compartiment et la hauteur de la colonne de liquide correspond la
concentration de lagent dans le compartiment donn. Ainsi un
modle bicompartimental peut se dfinir par les volumes V1 et
V2 des deux compartiments et les microconstantes k12 et k21 qui
reprsentent les constantes de transfert de V1 vers V2 et de V2
vers V1, ainsi que la constante dlimination k10 qui caractrise
llimination du mdicament partir du compartiment central
(voir Figure 7-3) [3].

Modle tricompartimental

Un modle deux compartiments est encore rducteur par rapport la ralit physiologique. La cintique de la plupart des agents
anesthsiques obit en fait des modles trois compartiments:
un compartiment central (volume sanguin et tissus trs richement vasculariss) dans lequel le mdicament est administr et
partir duquel il est limin et deux compartiments priphriques
o lagent se distribue plus ou moins rapidement [2, 5]. Comme
prcdemment, le modle peut tre dcrit: soit par la somme de
trois exponentielles correspondant une distribution rapide (a),
une distribution plus lente (b)vers des tissus moins vasculariss,
et llimination (g)de lagent(Figure 7-4); soit par les volumes
des compartiments (V1, V2, V3) et les diffrentes microconstantes
de transfert (kxy) entre les diffrents compartiments (Figure 7-5).
En pratique, un modle pharmacocintique est tabli partir
de lvolution, en fonction du temps, des concentrations du mdicament mesures dans le plasma (partie intgrante du compartiment central) aprs administration de lagent chez des volontaires
sains ou des patients [5]. Selon la complexit du modle (pharmacocintique de population), les valeurs des diffrents paramtres
(V et k) peuvent tre fixes ou dpendantes dun certain nombre de
covariables (poids, ge, masse maigre). Le Tableau 7-I regroupe
les principaux modles pharmacocintiques utiliss pour ladministration objectif de concentration des agents anesthsiques.

Analyse non compartimentale

Lanalyse non compartimentale permet de dcrire la cintique dun mdicament quand il nest pas possible dutiliser un
modle compartimental. Ces paramtres pharmacocintiques,
-

Figure 7-4 Dcroissance de la concentration dans un modle trois


compartiments avec deux phases initiales correspondant la distribution rapide et lente puis la phase terminale dlimination.

indpendants dun modle donn, sont dtermins directement


partir des points exprimentaux. Ce sont les coordonnes
du point maximum (Cmax et Tmax), la surface sous la courbe
(AUC) qui permet de dterminer la clairance totale et le temps
de prsence moyen.

Demi-vie contextuelle et temps de dcroissance

La demi-vie dlimination, paramtre pharmacocintique classique, reflte llimination terminale dun agent. En pratique
clinique, notamment lors dadministration de courte ou de
moyenne dure comme en anesthsie, la vitesse de dcroissance de
la concentration dun agent dans le compartiment central dpend
non seulement dlimination mais aussi de sa distribution vers
les compartiments priphriques. La part respective des phnomnes de distribution et dlimination dans la diminution de la
concentration dun agent varie selon sa dure dadministration:
distribution en cas dadministration de courte dure, limination
en cas dadministration trs prolonge. Le concept de demi-vie
contextuelle a t ainsi dfini comme le temps ncessaire pour que
la concentration dans le compartiment central dun mdicament

106

BASE S SCI E N T IF IQ U ES

Figure 7-5 Modle pharmacocintique trois compartiments. Ce modle est dcrit par les volumes de ses compartiments (V1, V2, V3), par les
constantes de transfert (k12, k21, k13, k31) entre les compartiments et par sa constante dlimination (ke ou k10).

administr en perfusion continue diminue de moiti larrt de la


perfusion [6]. Dans le cas dun modle monocompartimental, la
demi-vie contextuelle est gale la demi-vie dlimination; dans
le cas dun modle plusieurs compartiments, la demi-vie contextuelle augmente avec la dure de perfusion (le contexte) selon
limportance relative de la distribution du mdicament vers les
diffrents compartiments priphriques.
La Figure 7-6 reprsente la demi-vie contextuelle des principaux agents danesthsie [4, 7]. La demi-vie contextuelle dun
mdicament avec un grand volume de distribution, comme le
fentanyl, augmente de faon importante avec la dure dadministration; inversement, celle dun mdicament dont la clairance est
trs grande, comme le rmifentanil, ne varie pas.
En clinique, la demi-vie contextuelle nest pas trs utile et on lui
prfre le temps de dcroissance larrt de la perfusion: temps
mis larrt de la perfusion pour atteindre une concentration
choisie, par exemple celle pour laquelle le rveil est attendu [3].
Ce paramtre peut tre calcul par les dispositifs dAIVOC.

Tableau 7-I

Principaux modles pharmacocintiques utiliss pour lanesthsie intraveineuse objectif de concentration.


Propofol
Modle de Marsh [17]

Propofol
Modle de Schnider [18,19]

Sufentanil
Modle de Gepts [20]

Rmifentanil
Modle de Minto [21,22]

V1 (litres)

0,228.poids

4,27

14,3

5,1-0,0201.(ge-40) +
0,072.(LBM-55)

k10 (min1)

0,119

0,0443+0,0107.(poids-77)
0,0159.(LBM-59)
+ 0,0062.(taille-177)

0,0645

[2,6-0,0162.(ge-40) +
0,0191.(LBM-55)] / V1

k12 (min1)

0,112

0,302-0,0056.(ge-53)

0,1086

[2,05-0,0301.(ge-40)] / V1

0,0419

0,196

0,0229

[0,076-0,00113.(ge-40)] / V1

k21 (min )

0,055

[1,29-0,024.(ge-53)] /
[18,9-0,391.(ge-53)]

0,0245

[2,05-0,0301.(ge-40)]
/ [9,82-0,0811.(ge40).0,108.(LBM-55)]

k31 (min1)

0,0033

0,0035

0,0013

[0,076-0,00113.(ge-40)] /
5,42

ke0 (min1)

0,26

0,456

0,112

0,595-0,007.(ge-40)

k13 (min )

Poids et masse maigre (LBM) en kg ; ge en annes ; taille en cm.

Figure 7-6 Demi-vie contextuelle des principaux agents danesthsie


(daprs [4, 7]).

P R I N C I P E S D E P H A R M AC O C I N TI Q U E E T P H A R M AC O DY N A M I Q UE

Aspects pharmacodynamiques
Relation concentration-effet
Il est possible de quantifier leffet dune substance en fonction de
sa concentration. On peut ainsi reprsenter une courbe concentration-effet. La relation concentration-effet est rarement linaire
mais suit plutt une courbe sigmode, o leffet E saccrot avec
la concentration C pour arriver un plateau qui correspond
leffet maximal Emax (Figure 7-7) [2, 8]. Au-del de la dose
donnant Emax, toute augmentation de dose est inutile. LEC50
est la concentration qui produit 50% de lEmax. Lefficacit ou
lactivit intrinsque dune substance est dfinie par lamplitude
de leffet maximal; la puissance dune substance est dfinie par
son EC50. En fonction de lamplitude maximale de leffet observe avec une substance, on dfinit des agonistes entiers/purs avec
un effet comparable celui du ligand naturel (Emax = 1) ou des
agonistes partiels (Emax compris entre 0 et 1).

configuration habituelle et ne permet plus la fixation du ligand.


Lexposition chronique un agoniste peut entraner une diminution du nombre de rcepteurs (down-regulation) et parfois
un effet moindre. Inversement, laugmentation du nombre de
rcepteurs (up-regulation) peut majorer certains effets pharmacologiques dune substance (succinylcholine et myopathie, par
exemple).
Linteraction ligand-rcepteur est une raction rversible gouverne par la loi daction de masse. Lquilibre entre un ligand et
son rcepteur sexprimecomme:
Ligand (L)+Rcepteur (R)Ligand-Rcepteur (LR)
Si on dsigne par kon et koff les constantes de formation et de
dissociation du complexe LR, alors lquilibre
[L][R]/[LR]=kon/koff=Kd
o Kd est la constante de dissociation lquilibre. Kd reprsente
la concentration de la substance entranant 50 % doccupation
des rcepteurs et 50% de leffet. Plus Kd est leve, plus laffinit
entre le ligand et le rcepteur est faible et inversement.

Interaction ligand-rcepteur

Notion de site daction ou site effet

Leffet pharmacologique dun mdicament est la rsultante de


son interaction avec son rcepteur. Les agents anesthsiques
agissent essentiellement au niveau des rcepteurs synaptiques
dans le systme nerveux central (rcepteur GABAA en particulier). Lorsquune substance agoniste (ligand) se fixe sur un rcepteur, elle induit une modification de sa conformation entranant,
par exemple, louverture dun canal ionique avec passage dions
et modification de potentiel de membrane, ou une cascade de
ractions biochimiques avec lintervention de seconds messagers
comme lAMP cyclique. linverse, un antagoniste se fixe au
rcepteur sans provoquer deffet mais peut par cette liaison bloquer ou limiter laction dun mdiateur endogne (par exemple,
anesthsiques locaux et canal sodique ou curares non dpolarisants et rcepteur cholinergique).
Laction dun mdicament peut tre modifie par altration
des rcepteurs. Le rcepteur est dsensibilis quand il perd sa

Quand le site daction dun mdicament se trouve en dehors du


compartiment sanguin (cas le plus frquent), lorgane cible est
appel site effet ou biophase [9]. Quand la concentration plasmatique du mdicament varie, leffet correspondant (effet hypnotique pour un anesthsique) suit ce changement avec un certain
retard attribu au temps de transfert vers le site daction (dlai
pour atteindre le cerveau, traverser la barrire hmato-encphalique pour un anesthsique, par exemple). Cette hystrsis correspond au temps ncessaire pour que la concentration plasmatique
de lagent squilibre avec celle du site daction et explique les diffrences de dlai daction entre les agents: dlai daction rapide
pour le thiopental, le propofol, lalfentanil et le rmifentanil, plus
long pour le fentanyl et le sufentanil.
La concentration de lagent dans la biophase nest pas accessible, seul un effet pharmacodynamique est observable (analyse
EEG, par exemple). partir de la courbe concentration plasmatique-effet et de lhystrsis observe, il est possible de dterminer
une constante de transfert ke0 qui relie la concentration plasmatique (Cp) la concentration au site daction (Ce). On dcrit
ainsi pour les agents anesthsiques un modle PK-PD avec un
quatrime compartiment site daction de volume ngligeable
[3]. Comme les autres compartiments, le site daction na pas de
support anatomique ; ce nest ici quun intermdiaire de calcul
destin rendre compte du retard entre les variations de concentration et deffet [10].
Lorsque la concentration plasmatique est maintenue constante,
le temps ncessaire pour que la concentration dans la biophase
atteigne 50% de la concentration plasmatique, T1/2 ke0, est gal :
T1/2 ke0=ln(2)/ke0, avec ln(2)=0,693
Aprs un bolus intraveineux, le dlai dobtention du pic de
concentration au site daction (tpeak) est fonction la fois de
ke0 et des paramtres pharmacocintiques de lagent [9, 11]. Le
Tableau7-II fournit les valeurs de tpeak et T1/2 ke0 pour les principaux agents anesthsiques hypnotiques et morphiniques [4]. Si
ke0 na pas t dtermine en mme temps que le modle pharmacocintique, il est prfrable dutiliser le tpeak et de recalculer
a posteriori le ke0 pour le modle pharmacocintique considr
[11].

Figure 7-7
-

107

Relation concentration-effet (modle Emax sigmode).

108

BASE S SCI E N T IF IQ U ES

Tableau 7-II Dlai dobtention du pic de concentration au site daction


(tpeak) et T1/2ke0 des principaux agents hypnotiques et morphiniques aprs
un bolus [4].
Agent

tpeak (min)

T1/2ke0 (min)

Fentanyl

3,6

4,7

Alfentanil

1,4

0,9

Sufentanil

5,6

3,0

Rmifentanil

1,6

1,3

Propofol

2,2

2,4

Thiopental

1,6

1,5

Midazolam

2,8

4,0

tomidate

2,0

1,5

T1/2ke0=0,693/ke0.

En pratique, on cherche obtenir par ladministration dun


mdicament un effet clinique. une concentration donne dans
le site effet (elle-mme fonction de la concentration plasmatique),
le mdicament produira un certain effet. La courbe reliant la
concentration C(t) leffet E(t) suit en gnral une sigmode ou
courbe de Hill du type:
E(t)=Emax.C(t)g/[CE50g+C(t)g]
Trois paramtres caractrisent cette courbe : leffet maximal
observable Emax, la concentration permettant dobtenir 50% de
leffet (CE50) et le coefficient de Hill (g).
La Figure 7-8 illustre le modle PK-PD complet de ladministration du produit jusqu leffet obtenu [8, 9].

Interactions mdicamenteuses
Les interactions pharmacologiques entre deux mdicaments
peuvent tre de nature pharmacocintique (inhibition ou induction enzymatique, par exemple) ou pharmacodynamique (modification de leffet dun mdicament par ladministration conjointe
dun autre). Concernant les hypnotiques et morphiniques, si
les modifications pharmacocintiques restent ngligeables, les
interactions pharmacodynamiques modifient profondment les
concentrations efficaces des agents au cours de lanesthsie [12].
Les interactions pharmacodynamiques entre deux mdicaments
sont classiquement reprsentes laide dune courbe iso-effet ou
isobole. Un isobologramme est la reprsentation graphique des
combinaisons des doses ou concentrations de deux agents qui
produisent un mme effet (Figure 7-9). Sil sagit dune droite,
linteraction est simplement additive; si la courbe est convexe vers
lorigine, la relation est dite supra-additive ou synergique; inversement si elle est concave, on parle dinteraction infra-additive.
Dans le cas dune interaction de type synergique, un mme effet
est obtenu avec des concentrations bien moindres des deux agents
administrs ensemble; linteraction est maximale dans le genou
de la courbe. On peut ainsi diminuer les posologies de chacun des
produits et rduire leurs ventuels effets secondaires. Une association synergique est observe habituellement avec des molcules
dont les mcanismes ou les sites daction sont diffrents [12].
Une isobole correspond un seul niveau de puissance dun
effet donn (MAC ou MAC95, par exemple pour un halogn).
Lapplication de modles tridimensionnels (response surface
model) permet de dcrire lensemble des interactions entre deux
agents donns pour leffet considr (Figure 7-10) [13].
Le concept dinteraction pharmacodynamique est lun des
piliers de lanesthsie balance. Si les interactions entre hypnotiques (propofol, halogns) et morphiniques sont faibles
pour leffet hypnotique seul (effet additif), elles sont fortes (effet

Figure 7-8 Relation dose-rponse pour un mdicament. La pharmacocintique (PK) est dcrite par un modle 3 compartiments ; la pharmacodynamie (PD) est reprsente par la relation sigmode entre concentration au site daction et effet observ ; PK et PD sont relies par le compartiment site
effet (daprs [8]).
-

P R I N C I P E S D E P H A R M AC O C I N TI Q U E E T P H A R M AC O DY N A M I Q UE

109

Figure 7-9 Reprsentation graphique de la combinaison des doses ou concentrations (D1 et D2) de deux agents produisant un mme effet (isobologramme). Relation synergique ( gauche), additive (au centre) et infra-additive ( droite).

synergique) pour le contrle de la ractivit aux stimuli nociceptifs. La MAC des halogns est ainsi significativement diminue
en prsence de morphiniques (Figure 7-11) [14, 15].
Le monitorage continu des interactions mdicamenteuses
pourrait apporter une aide significative la conduite de lanesthsie en permettant un ajustement prcis des doses administres
de chacun des agents. En pratique, toutes les concentrations (prdites ou mesures) des agents anesthsiques concerns doivent
tre recueillies automatiquement en temps rel ; laffichage des
interactions repose alors sur la confrontation de ces concentrations avec diffrents modles dinteraction [16].

Conclusion

Figure 7-10 Reprsentation tridimensionnelle de lensemble des


interactions entre deux agents A et B pour un effet donn (Response
surface model) daprs [13].

La connaissance de ces notions de base de pharmacologie est


indispensable pour le choix et ladministration dun mdicament. En anesthsie, la pharmacocintique de la plupart des
agents anesthsiques intraveineux peut tre dcrite laide dun
modle trois compartiments. Ces modles sont utiliss dans les
dispositifs danesthsie intraveineuse objectif de concentration.
Aujourdhui, lintgration des donnes la fois pharmacocintiques et pharmacodynamiques permet doptimiser ladministration des hypnotiques et des morphiniques.
BIBLIOGRAPHIE

Figure 7-11 Rduction de la MAC, de la MAC-BAR et de la MACawake (veil) du svoflurane en prsence de fentanyl (daprs [14, 15]).
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PHARMACOLOGIE DES
ANESTHSIQUES INTRAVEINEUX

Frdrique SERVIN

Les anesthsiques gnraux intraveineux partagent un certain


nombre de proprits, dont la capacit rapidement faire perdre
connaissance, malgr des structures molculaires trs varies. En
pratique leur nombre est aujourdhui rduit 4, dont un, la ktamine, a connu un regain dintrt pour ses proprits anti-hyperalgsiques alors que son usage pour lanesthsie gnrale est trs
minoritaire dans ce pays.

Barbituriques: le thiopental
Depuis la synthse du barbital en 1904, les barbituriques sont
parmi les plus anciens agents utiliss par voie intraveineuse pour
assurer la perte de connaissance au cours de lanesthsie gnrale. En France, un seul est actuellement encore disponible pour
linduction de lanesthsie: le thiopental, utilis la premire fois
aux tats-Unis en 1934 par Waters [1] dune part et Lundy [2]
dautre part.

Structure chimique, mode daction


Le thiopental comporte un atome de soufre en position 2 du
cycle hexacarbon (thiobarbiturique) (Figure 8-1). Il prsente un
carbone asymtrique en position 5, et est donc un mlange racmique de 2 nantiomres. Ces stro-isomres ont des puissances
daction diffrentes, ce qui est un premier indice dun mode daction spcifique sur des rcepteurs [3].
Les mcanismes daction des barbituriques restent mal caractriss. Ils potentialisent les effets du GABA faible concentration
et activent directement le rcepteur GABAA plus forte concentration [4]. Cette activation a t mise en vidence dans plusieurs
rgions du cerveau, dont le nocortex et les neurones thalamocorticaux [5]. Les barbituriques inhibent galement certains rcepteurs excitateurs (rcepteurs au kainate et lAMPA, mais pas
rcepteurs NMDA) [6].

Figure 8-1
-

Structure molculaire du thiopental.

Proprits physicochimiques
Le thiopental est une base faible (pKa 7,45 - 7,6 25-27C). Au pH
physiologique, il est donc en grande partie non ionis. Ceci, joint
sa grande liposolubilit, favorise un passage rapide de la barrire
hmato-encphalique. Le thiopental nest hydrosoluble que sous
forme de sel. Il se prsente sous forme de poudre dissoudre avant
utilisation (flacons de 0,5 et 1g), avec de leau ou du NaCl 9,
mais pas avec du Ringer lactate, au risque dentraner une prcipitation. La solution obtenue est stable au rfrigrateur 2semaines
environ [7]. Elle est fortement alcaline (pH > 10) et entrane une
ncrose tissulaire en cas dadministration privasculaire ou intraartrielle [8]. La concentration usuelle recommande de thiopental
est de 2,5% chez ladulte et 1% chez lenfant afin de limiter les
consquences dune administration extraveineuse accidentelle. La
forte alcalinit de la solution la rend bactriostatique. Lorsque cette
solution rencontre dautres agents en solution acide (en particulier
des curares) dans la tubulure, il peut en rsulter une prcipitation et
locclusion de la ligne de perfusion.

Pharmacocintique
Liaison aux protines

Le thiopental est fortement li lalbumine plasmatique (80%).


Dans la zone de concentrations observes aprs une dose dinduction, cette liaison est linaire [9]. Bien que ladministration dun
AINS (trs fortement li lalbumine) au moment de la rcupration du rflexe ciliaire aprs une administration de thiopental ait
entran une rcurrence de lhypnose [10], la recherche in vitro
dune augmentation de la fraction libre de thiopental en prsence
de comptiteurs potentiels sur les sites de liaison lalbumine sest
rvle infructueuse [11].

Distribution

Ds 1948, Brodie a voqu la responsabilit de la redistribution


du thiopental et non celle du mtabolisme dans la disparition des
effets hypnotiques aprs une dose unique [12], et cest en 1960
que Price dcrivit avec prcision ce phnomne [13] (Figure 8-2).
Juste aprs son administration intraveineuse, le thiopental se distribue aux diffrents tissus en fonction de leur dbit de perfusion,
de leur affinit pour lagent et des gradients de concentration.
Ainsi le cerveau est expos demble de fortes concentrations du
fait de son dbit rgional lev et de la liposolubilit importante
du thiopental. Lquilibration entre sang et site daction est donc

112

BASE S SCI E N T IF IQ U ES

rapide, expliquant le court dlai daction. Les tissus priphriques


reoivent galement rapidement le thiopental mais, comme leur
volume apparent de distribution est lev et leur dbit de perfusion
proportionnellement plus faible, la concentration ne sy lve que
lentement et continue monter alors que, dans le cerveau, elle est
dj redescendue des valeurs infracliniques. Cette description, qui
est le prcurseur des modles pharmacocintiques modernes, compartimentaux ou physiologiques, explique que le thiopental, dont
la demi-vie dlimination est longue et qui saccumule de faon
importante lorsquon ladministre en perfusion continue, soit un
agent de brve dure daction aprs une injection unique.

limination

Le thiopental est presque totalement limin par mtabolisme


hpatique, essentiellement une oxydation par les cytochromes
P450, avec un faible coefficient dextraction (environ 15 %)
[9]. Par consquent, la clairance du thiopental est dpendante
des capacits enzymatiques (clairance intrinsque), mais pas du
dbit sanguin hpatique. concentration leve, llimination du
thiopental suit une cintique de Michaelis-Menten, dordre zro,
par saturation enzymatique [14]. Cette limination saturable du
thiopental explique quil ne puisse pas tre propos en administration continue pour lentretien de lanesthsie.

Temps de transfert au site daction

Lorsque lon compare lvolution des concentrations artrielles


de thiopental et leffet hypnotique mesur par lEEG, on observe
un retard des effets EEG par rapport au pic de concentration sanguine (Figure 8-3) [15]. Cette hystrsis deffet correspond la
dure de lensemble des actions depuis le transfert de lagent dans
le lit capillaire crbral jusquau dclenchement de leffet pharmacodynamique par la mise en jeu des rcepteurs. Elle peut tre
dcrite par une constante de transfert, ke0 [16]. Dans le cas du
thiopental, cette constante a t estime 0,58 min1, ce qui correspond une demi-vie de transfert denviron 1,2 0,3min [17].

Posologies et modes dadministration

Les doses usuelles pour linduction de lanesthsie sont de lordre


de 5 7 mg/kg. Cette estimation peut tre affine par la formule

Figure 8-2 Distribution du thiopental aprs une injection unique


(daprs [13]).
-

suivante, qui tient compte de lge et de limportance suppose de


la masse maigre:
Dose (kg) = 350 + poids 2 ge 50 (si femme) [18]
ces doses, la perte de connaissance survient en 1 min environ
et dure 3 7 min. Une dure danesthsie quivalente peut tre
obtenue avec une rinjection de lordre de 20 25% de la dose
initiale (soit environ 50 100mg). Dautres injections ne sont pas
recommandes au risque dune prolongation excessive de leffet.
Le thiopental ne peut pas tre utilis pour lentretien de
lanesthsie.
Comme pour tous les agents, en prsence dun sujet fragilis
(anmie, hypovolmie, ASA 3, sujet g) la recherche de la dose
efficace se fait par une administration progressive guide sur les
effets cliniques (titration).

Effets pharmacodynamiques
Systme nerveux central

Le thiopental entrane des modifications strotypes de


lelectro-encphalogramme. Aprs une activation initiale faible
concentration, il entrane une dpression de lactivit lectrique
crbrale caractrise par une augmentation damplitude associe, lors de la perte de connaissance, un ralentissement de la
frquence. Au stade chirurgical de lanesthsie, apparaissent des
bouffes dondes lentes entrecoupes de silences lectriques (burst
suppression) [19]. Laugmentation ultrieure des concentrations
peut entraner un silence lectrique [20].
Cette dpression saccompagne dune diminution dose
dpendante du mtabolisme crbral qui atteint un plateau
environ 55 % des valeurs contrles [21]. Cette diminution de
la consommation doxygne du cerveau entrane son tour une
baisse du dbit sanguin crbral, une vasoconstriction et une
rduction du volume sanguin crbral, donc de la pression intracrnienne (PIC) [22]. Comme la PIC est proportionnellement
plus abaisse que la pression artrielle moyenne, la pression de
perfusion crbrale nest pas diminue, elle peut mme augmenter [23]. Ceci explique que le thiopental ait pu tre utilis pour la
sdation des traumatiss crniens.

Figure 8-3 volution en fonction du temps de la concentration de


thiopental (points mesurs et modlisation pharmacocintique) et dun
paramtre EEG : front de frquence spectrale. On voit clairement le dcalage entre la concentration plasmatique et leffet (daprs [15]).

P H A R M AC O L O G I E D E S A N E STH SI Q U E S I N TR AV E I NE UX

Le thiopental est anticonvulsivant et a t utilis pour le traitement des tats de mal convulsif [24].
Les barbituriques ne sont pas analgsiques et ont mme un
pouvoir anti-analgsique faible dose [25].

Effets cardiovasculaires

Les barbituriques ont des effets directs sur le myocarde et sur les
vaisseaux. Le thiopental dprime la contractilit myocardique
proportionnellement la dose [26]. cette action sajoute une
veinodilatation dont leffet est une diminution du retour veineux. Les effets combins de ces deux actions sont une diminution de la pression artrielle (-10 -25 %) avec une baisse
comparable du dbit cardiaque pour une dose de thiopental
de 3 5 mg/kg. Les rsistances priphriques sont peu modifies. Une tachycardie importante (+ 30%) est frquente, responsable dune augmentation importante de la consommation
doxygne myocardique et, par voie de consquence, du dbit
sanguin coronaire [26].Cette action expose linsuffisant coronarien au risque dischmie myocardique. Lactivit barorflexe est
diminue de faon transitoire [27]. Les effets hmodynamiques
du thiopental sont en gnral bien tolrs chez le sujet cur
sain normovolmique. En revanche, ils peuvent tre particulirement mal tolrs chez le sujet hypovolmique ou atteint de
cardiopathie dcompense.

Effets respiratoires

Applications cliniques
En France, le thiopental net plus gure utilis que pour linduction de lanesthsie gnrale, et son usage steint peu peu pour
des raisons qui ont peu voir avec la pharmacologie. En effet, malgr son ge, le thiopental reste le meilleur agent dinduction de
lanesthsie gnrale, tel point que, chez le patient sans antcdents particuliers, le propofol napparat comme un comptiteur
que dans les situations o il est galement choisi pour lentretien
de lanesthsie, et ce mme pour des actes courts [33]. Ses principaux atouts sont la rapidit daction et labsence deffets indsirables (douleur linjection, mouvements anormaux) lors de
linjection.

Propofol
Le propofol est un anesthsique gnral intraveineux de structure phnolique, dvelopp en 1975 par ICI Pharmaceuticals.
Insoluble dans leau, il a dabord t formul dans du Cremophor
EL (BASF) mais, compte tenu de la frquence des ractions allergiques observes avec ce solvant, une nouvelle formulation en
mulsion lipidique a rapidement t propose (Diprivan) [34].

Structure chimique, mode daction


Le propofol (2,6-diisopropylphnol) est un driv alkyl phnol,
avec deux radicaux isopropyl de part et dautre du radical hydroxyl.
Cest un analogue structurel de la vitamne E [35] (Figure 8-4).
Le propofol active directement les rcepteurs GABAA [36],
mais aussi les rcepteurs somatodentritiques GABAB [37]. Le
propofol dprime galement les voies excitatrices, dans les mmes
proportions que lisoflurane ou la ktamine [38].

Linjection de thiopental aux doses usuelles utilises pour linduction de lanesthsie entrane, aprs quelques mouvements
dhyperpne, une apne dans prs de 80 % des cas. Celle-ci est
habituellement brve, de 20 30 secondes. La commande ventilatoire reste cependant dprime comme en tmoigne laltration
dela rponse ventilatoire au CO2 et lhypoxie [28]. Le thiopental nest pas considr comme un agent bronchoconstricteur. Il
dprime les rflexes de protection des voies ariennes mais pas au
point de permettre lintubation trachale sans curares aux doses
habituelles [29].

113

Autres effets

Le thiopental passe facilement la barrire placentaire mais la


redistribution trs rapide du produit chez la mre, la dose de
3 4 mg/kg pour une csarienne, fait quil ne provoque pas de
dpression ftale [30]. Le thiopental a galement t utilis pour
linduction de lanesthsie pour chirurgie non obsttricale chez la
femme enceinte. Il na aucune action sur la musculature utrine,
nentrane pas de menace daccouchement prmatur et nest pas
tratogne.

Proprits physicochimiques
temprature ambiante, le propofol se prsente comme une
huile lgrement jauntre qui gle 19C. Son pH est neutre [7,
4] et son pKa est de 11,0, ce qui fait quau pH physiologique il est
non ionis 99,7% et extrmement liposoluble. Le coefficient de
partage octanol/eau est de 6761:1 pour un pH entre 6 et 8,5(1).
La perfusion de propofol peut entraner une coloration verte des
urines [39]. Ce phnomne est d au mtabolisme du propofol
aboutissant un driv phnolique vert conjugu dans le foie et
excrt par le rein [40].

Effets indsirables

Linjection de thiopental est habituellement indolore, sauf


quand elle est pratique sur une veine de petit calibre du dos de
la main (5 7% des cas). La douleur linjection doit faire interrompre celle-ci et rechercher une injection extravasculaire responsable de ncroses tissulaires ultrieures.
Le thiopental, comme tous les barbituriques, est contre-indiqu chez les sujets atteints de porphyrie aigu intermittente ou de
porphyrie variegata [31].
Lanaphylaxie au thiopental est exceptionnelle [32].
-

Figure 8-4

Structure molculaire du propofol.

1. Diprivan Package insert, NDA 19-627/S-045 Wilmington, Delaware,


Astra-Zeneca 2004.

114

BASE S SCI E N T IF IQ U ES

Formulations du propofol: mulsions lipidiques


traditionnelles

La premire formulation lipidique du propofol (Diprivan) est


une mulsion compose de 1% de propofol, 10% dhuile de soja
et 1,2% de phosphatide duf purifie (mulsifiant), avec 2,25%
de glycrol comme agent rgulateur de tonicit et de lhydroxyde
de sodium pour ajuster le pH. Le rsultat est un liquide blanc
opaque. Cette mulsion, isotonique et de pH neutre, ne contient
aucun conservateur et permet la croissance bactrienne. Ainsi,
aprs que plusieurs sries daccidents septiques lis un usage
inappropri de Diprivan aient t dcrites [41], un conservateur
a t ajout aux mulsions de propofol dans la plupart des pays,
mais pas en France (EDTA, mtabisulfite de sodium ou alcool
benzylique) [42].
Mme avec des formulations contenant un conservateur qui
limite la croissance bactrienne, des prcautions restent impratives: une ampoule, un flacon ou une seringu prremplie de propofol doivent tre utiliss dans linstant pour un seul patient et
tout rsidu doit tre jet. Une seringue de propofol doit tre utilise en quelques heures. Les mulsions de propofol sont stables
temprature ambiante et ne doivent pas tre congeles [43]. Elles
ne sont pas modifies par exposition la lumire [43].
Les mulsions de propofol ne doivent pas tre dilues et il nest
pas recommand dy mlanger dautres agents.
Plusieurs gnriques du propofol sont actuellement disponibles, solubiliss dans diverses formules lipidiques, avec des
proprits pharmacologiques proches de la formulation initiale
[44]. Lutilisation de triglycrides chanes moyennes ou longues
[MCT/LCT-propofol (BBraun)] semble limiter la frquence des
douleurs linjection [45]. Une formulation de propofol 2% a
t propose pour limiter les risques associs des perfusions prolonges de lipides, en particulier chez des patients de ranimation
[46]. Ses proprits pharmacologiques sont semblables celles de
la formulation 1% [46, 47].

Formulations du propofol, approches novatrices

Malgr la large diffusion du propofol dans ses formulations


actuelles, certains inconvnients existent encore et pourraient
tre amends (stabilit de lmulsion, risque de contamination
bactrienne, hyperlipidmie). Le problme de la douleur linjection est diffrent dans la mesure o linjection du vecteur lipidique nest pas douloureuse lorsquil est seul ou associ dautres
agents [48], ce qui laisse penser que la douleur est due au propofol lui-mme [49]. De nouvelles formulations du propofol sont
actuellement ltude.
MICRO-MULSIONS

Les mulsions actuelles sont fabriques de telles sorte que la taille


des goutelettes atteigne en moyenne 0,15-0,3 m (macro-mulsions fines)[42]. Lorsque la taille de goutelettes est infrieure
0,1 m, on parle de micro-mulsion. Les micro-mulsions sont
beaucoup plus stables [50], mais elles requirent ladjonction
de surfactants. La formulation idale chez lhomme reste prciser, mais une premire micromulsion, Aquafol (Daewon
Pharmaceutical Co, Ltd), a t compare au Diprivan chez
31volontaires. Les proprits cintiques, dynamiques et les effets
indsirables des deux produits taient proches [51]. Cependant,
les doses maximales tolres du surfactant utilis dans cette formulation limitent la dose dAquafol 100mL par jour.
-

La prsence dune quantit plus importante de propofol libre


dans la phase aqueuse de ces micro-mulsions rend les douleurs
linjection la fois plus frquentes et plus intenses [52].
MICELLES POLYMRIQUES

Les solutions micellaires sont trs stables et se conservent trs


longtemps [42]. Une nouvelle approche de la formulation du propofol a utilis des copolymres de poly(N-vinyl-2-pyrrolidone)
et de poly(D,L-lactide) (PVP-PLA) pour solubiliser le propofol
dans des micelles de 30 60 nm de diamtre [53]. Cette solution
micellaire est ensuite lyophilise et peut tre reconstitue instantanment en une solution limpide par adjonction dun milieu
aqueux. Cette solution ne permet pas la croissance bactrienne
[53]. ce jour, seules des valuations chez lanimal (rat [54], cheval [55]) sont disponibles. Elles montrent des proprits pharmacologiques semblables celles du Diprivan.

Pharmacocintique
Liaison protique

Cinquante pour cent du propofol sanguin est li aux hmaties,


dont 40 % aux membranes cellulaires, et 48 % est li aux protines plasmatiques, presque exclusivement lalbumine srique
[56], avec une fraction libre autour de 1,5% dans une gamme de
concentrations de 0,5 32 g/mL [38].

Distribution

Aprs un bolus de propofol, les concentrations sanguines


dcroissent rapidement du fait dune distribution extensive vers
les compartiments priphriques. Cette distribution, qui abaisse
rapidement les concentrations en dessous de la zone defficacit
clinique, explique la rapidit du rveil, mme aprs une perfusion
continue de propofol. Le retour des compartiments profonds,
et par voie de consquence llimination secondaire du propofol
sont lents, ce qui explique une demi-vie terminale sans rapport
avec la dure daction clinique dans la mesure o les concentrations concernes sont largement en dessous des valeurs efficaces.
Le propofol franchit aisment la barrire placentaire [57].
Il nest pas actuellement formellement autoris chez la femme
enceinte.

Mtabolisme, limination

Moins de 1 % du propofol administr est excret inchang. Le


propofol est rapidement mtabolis, principalement dans le foie
en glucuro- et sulfoconjugus, composs inactifs limins par le
rein. Le propofol subit galement une hydroxylation en 4 par le
cytochrome P450 2B6, aboutissant la formation dun 2,6-diisopropyl-1-4-quinol, qui peut galement tre conjugu. Lexistence
dun mtabolisme extra-hpatique du propofol a t atteste par
lapparition de mtabolites pendant la phase anhpatique de la
transplantation hpatique [58]. Ce mtabolisme extrahpatique
prend place essentiellement dans les reins [59] et dans lintestin
grle [60]. Les poumons ne contribuent pas de faon significative
la clairance du propofol [61]. Cependant, de petites quantits
de propofol sont limines dans lair expir, et une concentration
tl-expiratoire peut tre mesure par spectromtrie de masse, et
pourrait dans le futur tre utilise pour monitorer ladministration de propofol [62].

P H A R M AC O L O G I E D E S A N E STH SI Q U E S I N TR AV E I NE UX

Modlisation pharmacocintique

La modlisation pharmacocintique du propofol a un intrt


tout particulier dans la mesure o elle sert de base ladministration objectif de concentration (AIVOC) de ce produit. La
pharmacocintique du propofol peut tre dcrite par un modle
tricompartimental dont les caractristiques principales sont une
clairance dlimination leve et une distribution rapide et importante la fois vers le compartiement priphrique superficiel et
le compartiment priphrique profond, avec un grand volume de
distribution lquilibre. Plusieurs modles pharmacocintiques
du propofol ont t publis. Les plus importants sont rsums
dans le Tableau 8-I. On les appelle en gnral du nom du premier
auteur de la publication initiale. Ces quatre modles diffrent
principalement par la taille du compartiment central et par la
complexit (nombre de covariables significatives). Pour un adulte
de poids et dage moyen, tous ces modles donnent des valeurs
similaires de clairance et de volumes de distribution priphriques (voir Tableau 8-I). Le modle de Marsh a t conu spcifiquement pour tre intgr dans le premier dispositif dAIVOC,
Diprifusor [63]. Bien quil nait pas t tabli chez des patients
identifis, il a t valid de faon prospective dans des situations
varies [64-66] o il a montr sa capacit dcrire efficacement la cintique du propofol chez ladulte jeune. La principale
critique que lon peut faire ce modle est de nintgrer que le
poids total comme covariable. Il nest, par consquent, pas adapt
pour dcrire la cintique du propofol chez le sujet g. Dailleurs,
son usage nest pas recommand au-del de 55 ans. Le modle
de Schnider est un modle de population tabli chez des volontaires de poids normal gs de 26 81 ans [67]. Des prlvements

Tableau 8-I

sanguins nombreux et prcoces ont permis une estimation fine


du volume du compartiement central, qui est le plus petit de tous
les modles prsents. Lge et la masse maigre sont des variables
significatives de ce modle qui est donc recommand pour prdire
les concentrations chez le sujet g. Malheureusement, la formule
utilise pour calculer la masse maigre dans ce modle [68] donne
des rsultats faux voire absurdes chez lobse morbide (aboutissant une baisse de la valeur, voire des valeurs ngatives chez les
patients IMC (index de masse corporelle) trs lev). Par consquent, ce modle dans sa forme actuelle nest pas recommand
chez lobse morbide. Le modle de Shnider a t integr dans les
dispositifs dAIVOC actuellement distribus. Un certain nombre
de modles pdiatriques ont t publis [69-72]. Leur usage en
AIVOC nest actuellement pas valid.

Transfert du propofol au site daction

LAIVOC avec une cible plasmatique a reprsent une amlioration trs significative de ladministration du propofol [73].
Cependant, le sang nest quun mode de transport de cette
molcule, et il est rapidement paru intressant de dcrire puis de
cibler une concentration au site daction ou site effet
plutt quune concentration plasmatique lors dune administration en AIVOC. Dans ce but, un soin tout particulier a t
pris pour caractriser le temps de transfert du propofol vers
ses rcepteurs et la cintique daction de ce produit. Partant
des travaux fondateurs de Fuseau et Sheiner [74], un compartiment effet de volume virtuel, caractris principalement
par la vitesse laquelle le propofol en sort (ke0) a t conu.
Par postulat, on dfinit la concentration dans le compartiment

Les principaux modles pharmacocintiques du propofol.


Gepts, 1987 [207]
n = 18

Marsh, 1991 [70]


n=?

Schnider, 1998 [67]


n = 24

Schuttler, 2000 [71]


n = 270

V1 (L)

16,9

0,228 poids [16,0]

4,27

9.3 * (poids / 70)0,71


*(age / 30)0,39
*(1+ bol * 1,61)
[8,31]

V2 (L)

35

0,472 poids [33]

18,9 0,391 (ge-53) [24]

44,2*(poids /70)0,61
*(1+ bol * 0,73)
[44,2]

V3 (L)

215

2,91 poids [204]

238

266

CL1 (L/min)

2,011

0,027 poids [1,899]

1,89 + 0,0456 (poids -77)


-0,0681 (MM-59) + 0,0264
(HT-177) [1,69]

Si ge 60 :
1,44 * (poids / 70)0,75
Si ge > 60 :
1,44 * (poids / 70)0,75
-(ge-60) * 0,045
[1,44]

CL2 (L/min)

1,927

0,026 poids [1,788]

1,29 0,024 (ge-53) [1,60]

2,25 * (poids / 70)0,62


* (1-ven * 0,40)
* (1+ bol * 2,02)
[2,25]

CL3 (L/min)

0,708

0,0096 poids [0,669]

0,84

0,92 * (poids / 70)0,55


* (1-bol * 0,48)
[0,92]

Les valeurs entre crochets reprsentent les paramtres calculs pour un homme de 40 ans, pesant 70 kg et mesurant 1,75 m, auquel on administre une perfusion de propofol et dont les
chantillons sanguins sont artriels.

115

116

BASE S SCI E N T IF IQ U ES

effet (concentration effet) partir de leffet observ. Elle


est alors gale la concentration plasmatique qui lquilibre
produit le mme effet. La concentration effet suit la concentration plasmatique avec un retard (hystrsis deffet) dcrit par
la constante de trasnfert sang/site daction (voir Figure 8-3).
Lorsque le Diprifusor a t commercialis, lintrt clinique de
cette concentration effet a t sous-estim, et une valeur non
paramtrique de la constante ke0 a t associe au modle pharmacocintique de Marsh sans autre ajustement [209]. Schnider
a t le premier publier un modle complet cintique et dynamique du propofol [75]. Il a dcrit un paramtre physiologique
de transfert indpendant de toute modlisation, le dlai daction maximale (time du peak effect, Tpeak) est estim pour le
propofol 1,6 minutes [76]. Lexistence de ce paramtre permet
de valider les valeurs proposes de la constante de transfert ke0
en les confrontant laction clinique. Elle a galement permis le
calcul du ke0 quil faut lier aux paramtres cintiques du modle
de Marsh pour obtenir le Tpeak dcrit par Schnider [77]. Les
difficults observes dans la modlisation de la phase initiale
la fois sur le plan cintique (estimation du volume du compartiement central, non prise en compte du temps de mlange
sang/agent et de la reciruclation initiale) et dynamique (monitorage de lEEG avec retard li au temps de calcul, validit des
modles dynamiques proposs) amne des incertitudes dans la
description de la phase dinduction de lanesthsie [78, 79]. La
variabilit initiale reste cependant moindre avec les dispositifs
dAIVOC quavec ladministration traditionnelle dun bolus
dinduction [80].

Interactions pharmacocintiques

Aux concentrations cliniques, le propofol est un inhibiteur enzymatique, agissant surtout sur le systme des cytochromes P450
[81-83]. Le propofol aux concentrations cliniques inhibe galement la mono-oxygnase rnale [84]. In vivo, le propofol peut
diminuer la clairance de lalfentanil [85].
linverse, la glucuroconjugaison est une voie mtabolique trs
robuste, et mme des inhibiteurs trs puissants de la glucuronyltransfrase sont incapables de modifier de faon significative la
clairance du propofol [86].

Applications cliniques, posologies


et modes dadministration
Le propofol peut tre utilis pour linduction et lentretien de
lanesthsie gnrale tous les ges de la vie partir dun mois.
Il est galement utilis pour la sdation en anesthsie et en
ranimation.

Agent dinduction et dentretien de lanesthsie


gnrale

La dose dinduction recommande est de 1,5 2,5 mg/kg chez


ladulte jeune. Elle doit tre rduite et adapate aux effets cliniques (titration) chez les sujets gs [87].
Associ un morphinique, le propofol peut tre utilis pour
la mise en place dun masque laryng ou lintubation sans curare
qui ncessitent une anesthsie profonde avec une dpression des
rflexes pharyngolaryngs [88, 89]. La rapidit du rveil et sa qualit (caractre plaisant) sont des arguments en faveur de sa large
-

utilisation. Toutefois, administr en dose unique pour linduction (lentretien de lanesthsie tant assur par un autre hypnotique), ces bnfices ne sont perceptibles que pour une anesthsie
ne dpassant pas 60 90 minutes [90].
Lutilisation conjointe dune dose modre de midazolam
permet de rduire la posologie de propofol de 30 50% [91].
Le protoxyde dazote diminue de 25 % environ les besoins en
propofol [92]. Lassociation de morphiniques et de propofol
est synergique [93], mais la synergie dpend de lintensit de la
stimulation adrnergique associe. Elle est ainsi bien moindre
pour la perte de connaissance que pour lincision chirurgicale
[94].
Lentretien de lanesthsie est obtenu par une perfusion continue de 4 10 mg/kg/h (pour les enfants de plus de 3 ans, des
vitesses de 9 15 mg/kg/h peuvent tre ncessaires).

Utilisation du propofol en AIVOC

Les concentrations efficaces de propofol dans nombre de situations cliniques sont maintenant bien connues. La perte de
connaissance ncessite en rgle 4 6 g/mL selon que le patient
est prmdiqu ou non [95]. Pendant lentretien de lanesthsie, les concentrations requises dpendent de lintensit de la
stimulation chirurgicale et des agents associs (morphiniques
surtout). Elles sont le plus souvent entre 2 et 8g/mL. En gnral, la fin dune perfusion de propofol, les patients ouvrent les
yeux pour une concentration entre 0,8 et 1,5 g/mL, selon les
concentrations rsiduelles des agents co-administrs et ltat
physiologique du patient. Cest la raison pour laquelle, en labsence de monitorage de la profondeur du sommeil, il nest pas
recommand de cibler moins de 2 g/mL de propofol, au risque
daugmenter le risque de mmorisation per-opratoire. Dans le
cadre de la sdation consciente, que lAIVOC soit manipule
par lanesthsiste ou le patient (sdation autocontrle) dans le
cadre dtudes cliniques, la concentration habituellement associe une anxiolyse efficace sans perte de connaissance est entre
1 et 1,5 g/mL. Ceci correspond une vitesse de perfusion de
1 3 mg/kg/h.
Lutilisation du propofol en AIVOC nest aujourdhui autorise en pratique clinique de routine que chez ladulte.

Agent de sdation interventionnelle

Administr sous forme de bolus itratifs (0,5 mg/kg) ou utilis en


perfusion continue une posologie de 1 4 mg/kg/h, en AIVOC
(1 4 g/mL), voire en sdation contrle par le patient, la
maniabilit du propofol (dlai et dure daction brefs) en font un
agent parfaitement adapt la ralisation de sdations en ventilation spontane. Il est ainsi utilis dans le cadre des endoscopies
digestives [96], de la radiologie [97] et de la cardiologie [98] interventionnelles, de mme quen sdation de complment des anesthsies locales ou locorgionales [99].

Agent de sdation en ranimation

Le propofol est de plus en plus utilis pour la sdation en ranimation, o il permet souvent un temps de sevrage et une extubation plus rapide que le midazolam, surtout lorsquil est associ
du rmifentanil [100]. Ses proprits pharmacodynamiques le
rendent, par exemple, intressant pour la sdation des traumatiss crniens [101]. Sa pharmacocintique semble altre avec
une augmentation de sa demi-vie dlimination terminale [102].

P H A R M AC O L O G I E D E S A N E STH SI Q U E S I N TR AV E I NE UX

Cependant, son usage en AIVOC avec un modle pharmacocintique publi pour ladulte jeune a permis une titration simplifie
[103].
Son usage nest pas recommand chez lenfant et requiert chez
ladulte certaines prcautions, du fait de la publication dacidoses
mtaboliques graves avec dpression myocardique (syndrme de
perfusion du propofol, voir infra) [104].
En ranimation, des doses initiales de propofol de 0,3 2mg/kg
suivies de bolus de 25 50 mg peuvent tre utilises pour mettre
en place la sdation. Chez les sujets agits, des doses allant jusqu
10 mg/kg/h peuvent tre ncessaires, leur dure doit tre limite.
La dose maximale par jour ne devrait pas excder 15 mg/kg/h.

Proprits pharmacodynamiques
Systme nerveux central

Le propofol a sur le systme nerveux central des effets proches


de ceux du thiopental: effet biphasique sur lEEG, action anticonvulsivante, y compris dans le traitement dtats de mal pileptiques [105], diminution du dbit sanguin crbral parallle la
rduction de la consommation crbrale doxygne [106]. Le propofol prserve lautorgulation du dbit sanguin crbral [107] et
conserve ses effets bnfiques mme lorsque la pression artrielle
systmique est maintenue avec laide dagents vasococonstricteurs
[108]. Une diminution de la pression intracrnienne est conscutive leffet sur le DSC. La pression de perfusion crbrale
est maintenue tant que la pression artrielle moyenne reste un
niveau suffisant [109].
Le propofol na pas daction antalgique.
Lors de linduction par le propofol, des mouvements anormaux
de libration sous-corticale sont parfois observs. Ils ne doivent
pas tre confondus avec des crises convulsives.

Effets hmodynamiques

Linduction de lanesthsie par le propofol entrane une chute tensionnelle qui peut atteindre 40%, par vasodilatation artrielle et
surtout veineuse. Par rapport au thiopental, la chute tensionnelle
est majore par labsence de tachycardie ractionnelle. En effet, le
propofol provoque un rtalonnage (resetting) du baroreflexe au
profit de la composante parasympathique. Laction du propofol
sur la contractilit cardiaque reste un sujet de controverse sans
consquence clinique documente aux concentrations usuelles
[110]. Les effets hmodynamiques du propofol sont particulirement marqus chez le sujet g, les patients hypovolmiques, lors
de ladministration conjointe de morphinomimtiques (surtout
sil nexiste pas de stimulation adrnergique), ou encore chez les
sujets dbilits [111]. Leur intensit maximale est retarde par
rapport celle de leffet hypnotique et ce dautant que le sujet est
plus g [112].

Effets respiratoires

Les effets ventilatoires de linduction par le propofol sont dose


dpendants et non spcifiques: diminution de la frquence respiratoire et du volume courant pouvant aller jusqu une apne
dont la frquence et la dure dpendent aussi de la vitesse dinjection [113]. La rponse ventilatoire au CO2 et lhypoxie normocapnique est altre [114]. La vasoconstriction pulmonaire
hypoxique est peu modifie sous propofol. Limportance clinique
de cette proprit reste cependant prciser.
-

117

La dpression de la ractivit de la sphre pharyngolarynge


est plus importante sous propofol que sous thiopental ce qui
explique son utilisation prfrentielle lors des intubations sans
curare [115]. Le propofol diminue modrment le tonus bronchomoteur basal mais rduit la brochoconstriction induite par de
multiples agents pharmacologiques in vivo chez lanimal [116].
Mme si ces effets sont obtenus des concentrations leves, une
moindre frquence de bronchospasmes et de sibilants au dcours
dune intubation trachale a t mesure chez des asthmatiques
lorsque linduction tait ralise par du propofol en comparaison
avec des barbituriques [117].

Autres effets

Le propofol est utilisable chez les sujets sensibles lhyperthermie


maligne [118], chez les porteurs dune myopathie ou dune porphyrie hpatique asymptomatique [119].
ANTI-OXYDANT

Le propofol possde des activits anti-oxydantes lies sa proximit chimique de la vitamine E. Leur intrt en pratique clinique
reste lobjet dinvestigations, par exemple comme protecteur dans
les syndrmes dischmie-reperfusion [120-122].
ANTI-MTIQUE

Le propofol possde un effet anti-mtique et anti-nauseux des


concentrations infra-hypnotiques [123]. Le site de cette action
reste mal prcis. Le propofol peut galement prvenir les nauses
et vomissements induits par certaines chimiothrapies.
Le propofol peut galement soulager le prurit induit par ladministration pridurale ou intrarachidienne de morphiniques, ou
par cholestase.

Effets indsirables
DOULEUR LINJECTION

Linjection de propofol peut tre douloureuse (30 70 % des


cas), surtout sil est administr dans une veine de petit calibre. De
nombreuses techniques ont t proposes pour tenter de rduire
la frquence de cet effet indsirable. La plus efficace semble tre
ladministration de xylocane 20 40 mg juste avant le propofol.
Certains ont pu proposer de mettre la xylocaine directement
dans la seringue de propofol [124]. Cependant, ladjonction de
xylocaine des doses suprieures 20 mg pour 200 mg de propofol, surtout si linjection nest pas immdiate, peut modifier
lmulsion [125, 126]. Bien que la douleur soit lie la molcule
elle-mme et pas au solvant, la nature du vecteur lipidique et en
particulier la prsence ou non de triglycrides chanes longues
semble influencer la frquence et lintensit de cette douleur sans
modifier les proprits pharmacologiques de lmulsion.
SYNDROME DE PERFUSION DU PROPOFOL

Le terme syndrome de perfusion du propofol (PRIS) a t


utilis pour la premire fois en 1998 pour dcrire un tableau clinique associ la perfusion de propofol chez des enfants traits
en ranimation pour des atteintes respiratoires [127]. Ce tableau
associait une acidose mtabolique une dfaillance cardiovasculaire mortelle dans 83% des cas. Ensuite, des cas sporadiques ont
t publis, chez ladulte comme chez lenfant, conduisant la FDA
en 2006 lexamen rtrospectif de toutes les morts attribues au
propofol administr en sdation [128]. Le PRIS, dfini comme

118

BASE S SCI E N T IF IQ U ES

une acidose mtabolique avec ou sans rhabdomyolyse et dfaillance


myocardique progressive, a ainsi t retrouv chez 15enfants et 27
adultes. La premire tude prospective sur la frquence du PRIS est
parue en 2009, o les patients de 11 ranimations mdicales recevant du propofol en sdation de plus de 24heures ont t examins quotidiennement la recherche de signes de PRIS [129]. Onze
patients sur 1017 (1,1%) ont prsent de tels signes, avec une mortalit de 18%. La physiopathologie de ce syndrome demeure mystrieuse. Elle nest probablement pas univoque et associe limpact
dose-dpendant du propofol sur lactivit bta-adrnergique du
myocarde et les troubles du mtabolisme mitochondrial aggravs
par la perfusion lipidique [130]. En pratique, il est recommand de
maintenir un apport glucidique suffisant chez les patients de ranimation sdats par le propofol, et dviter les vitesses de perfusion
excessives ou les sdations trop prolonges [104].
MANIFESTATIONS ALLERGIQUES

Le propofol nest pas histaminolibrateur, mais de rares cas de


manifestations anaphylactiques vraies ont t rapports la molcule mme de propofol (0,4 % de lensemble des ractions peranesthsiques dcrites) [131].

Analogues du propofol
Une autre approche pour tenter de rsoudre les problmes gnrs par le propofol en mulsion lipidique est de modifier la molcule elle-mme. Ainsi, plusieurs analogues du propofol ont t
proposs. Le seul qui soit aujourdhui au stade des investigations
cliniques est une prodrogue hydrosoluble du propofol: le fospropofol (GPI 15715, Aquavan MGI Pharma Inc., Minneapolis,
MN) [132]. In vivo, la molcule est clive par les phosphatases
alcalines en phosphate, formaldehyde et propofol (Figure 8-5). Le
dlai daction est prolong par le ncessaire clivage de la molcule
[133], et par voie de consequence, le fospropofol est surtout propos pour la sdation [134].

tomidate
Ltomidate (R(+)-thyl-1-(a-mthyl-benzyl)-1H-imidazole-5carboxylate) est un agent anesthsique intraveineux de dure
daction courte dcouvert par Janssen en 1964 [135] (Figure 8-6).
Ltomidate (Hypnomidate ou Lipuro) se caractrise par un
faible retentissement hmodynamique qui en fait un agent dinduction de choix chez le cardiopathe. Son utilisation reste limite
en raison dune inhibition dose-dpendante de la scrtion corticosurrnalienne [136].

Figure 8-5
-

Structure molculaire du fospropofol.

Figure 8-6 Structure molculaire de ltomidate.

Proprits physicochimiques
Ltomidate existe sous forme de deux isomres optiquement
actifs (nantiomres). Seul lisomre dextrogyre (R-) a des proprits anesthsiques significatives (rapport de puissance R/S :
10/1), et par consquent ltomidate commercialis ne contient
que la forme R. [137].
Ltomidate est un driv imidazol, instable en solution
aqueuse, dilu dans du propylne glycol 35% (Hypnomidate)
(pH 5,6 ; osmolarit 4600 mOsmol/kg) ou dans un solvant lipidique LMT/MCT (Lipuro) (pH 7,6 ; osmolarit
400 mOsmol/kg). Cette dernire formulation diminue de
faon importante les douleurs linjection, les thrombophlbites
locales et lhmolyse [48, 138].
Son pKa de 4,24 explique quil ne soit pratiquement pas
ionis pH physiologique (1%). La prsence du cycle imidazol
sur la molcule la rend hydrosoluble pH acide et liposoluble au
pH physiologique. Il est modrment fix aux protines (76%) et
principalement lalbumine [139].
Le poids molculaire du sulfate dtomidate est de 342.
Ltomidate est conditionn sous forme dampoules de
10mL contenant 20 mg dtomidate.

Pharmacocintique
Aprs injection intraveineuse, limportance de la forme libre non
ionise explique une diffusion intracrbrale rapide et un pic de
concentration obtenu dans les 2 minutes suivant ladministration
[140]. Llimination crbrale est prcoce du fait dune redistribution vers un compartiment priphrique comprenant des tissus richement vasculariss (muscles, cur, poumon, rein) [141,
142]. Ces phnomnes de redistribution permettent un rveil
prcoce mme lors dune administration en perfusion continue
sous rserve quelle nexcde pas 2 heures.
Ltomidate est hydrolys par des estrases hpatiques en un
driv carboxylique inactif [142]. Environ 2% de la dose sont limins dans les urines.

P H A R M AC O L O G I E D E S A N E STH SI Q U E S I N TR AV E I NE UX

La pharmacocintique de ltomidate peut tre dcrite par un


modle tricompartimental [142] avec une clairance dliminaiton
autour de 1000 mL/min; un volume de distribution lquilibre
autour de 3,5 4,5 L/kg et une demi-vie dlimination denviron 5 heures. La clairance mtabolique de ltomidate est leve,
proche du debit sanguin hpatique, et de ce fait, dpend plus du
dbit cardiaque que des fonctions enzymatiques. Cependant, un
choc hmorragique modr chez le cochon nentrane que des
modifications pharmacocintiques mineures [143], et la clairance
de ltomidate reste inchange chez le cirrhotique chez qui la prolongation de la demi-vie est due principalement laugmentation
des volumes de distribution [144].
Chez les sujets gs, la distribution initiale de ltomidate est
perturbe, ce qui entrane une augmentation de la concentration initiale pour une mme dose dinduction [145]. Il
existe une corrlation entre lge des patients et la diminution de
la clairance dlimination, entranant un allongement de la demivie dlimination chez les sujets gs.
Lutilisation dun solvant lipidique ne modifie pas les proprits cintiques de ltomidate [146].

Posologie et mode dadministration


Aprs une dose de 0,3 mg/kg, les concentrations plasmatiques
sont en moyenne comprises entre 1,3 et 1,6 g/mL selon la vitesse
dinjection (10-30 secondes) [147]. Les relations entre concentration dtomidate et effet hypnotique ont t caractrises, avec
des concentrations anesthsiques autour de 0,3 0,5 g/mL, et
lapparition de burst suppressions lEEG pour des concentrations suprieures 1 g/mL [145].
La dose dinduction recommande est de 0,3 mg/kg, diminue
chez le sujet g autour de 0,15 0,2 mg/kg. Cependant, dans
la mesure o ladministraiton dtomidate na que peu deffets
hmodynamiques, les consquences cliniques dun surdosage
sont faibles, et chez les patients hmodynamiquement fragiles,
une dose dinduction importante (0,4 mg/kg) permet, avec un
monitorage EEG appropri, de retarder le recours un hypnotique dentretien, toujours vasodilatateur.
Chez les enfants de moins de 15 ans, des doses allant jusqu
0,4mg/kg peuvent tre ncessaires.
Ltomidate nest pas recommand pour lentretien de lanesthsie ou pour des perfusions prolonges du fait de linhibition de
la synthse du cortisol.

Proprits pharmacodynamiques
Comme le thiopental et le propofol, ltomidate agit par stimulation du rcepteur GAGAA [148].

Effets sur le systme nerveux central

Les effets de ltomidate sur lEEG ne sont pas spcifiques avec


une activation initiale (ondes ) peu marque, puis un ralentissement (ondes D) lorsque la concentration augmente. Il possde
un effet anti-convulsivant mais peut entraner lactivation de
foyers pileptognes prexistants [149]. Il augmente la latence
et diminue lamplitude des potentiels voqus auditifs prcoces
[150] et a un effet dpresseur du mtabolisme crbral dose
dpendant. Les effets hypnotiques de ltomidate sont reflts par lindex bispectral (BIS) [151]. La diminution de la
-

119

CMRO2 saccompagne dune baisse du dbit sanguin local et


de la pression intracrnienne. La pression de perfusion crbrale
est inchange ou augmente car la pression artrielle moyenne
demeure stable [152]. Lautorgulation du dbit sanguin crbral est maintenue [153-155]. Un effet protecteur crbral
au niveau cellulaire a t voqu chez lanimal [154, 155].
Ltomidate diminue la pression intra-oculaire de 30 50 %
aprs une dose dinduction de 0,3mg/kg [156].
Il est dpourvu deffet analgsique.

Effets cardiovasculaires

Ltomidate a des effets minimes sur les paramtres hmodynamiques et la fonction myocardique. Aprs une dose dinduction
de 0,3 mg/kg, des baisses modres (< 10%) de la pression artrielle moyenne, des rsistances vasculaires priphriques [157]
et de lindex cardiaque sont enregistres, alors que la frquence
cardiaque sacclre (10%) [158]. Toutefois, le volume djection
systolique, la pression tldiastolique du ventricule gauche et la
contractilit myocardique sont peu modifis [159, 160]. La modicit des effets hmodynamiques est retrouve chez les patients
prsentant une insuffisance cardiaque [160] ou une cardiopathie
ischmique [161], ltomidate entranant dans ce dernier cas une
vasodilatation coronarienne et une modification non significative de la consommation doxygne myocardique. La stabilit
des paramtres cardiovasculaires sous tomidate sexplique par
labsence deffet sur les tonus veineux et artriels systmiques et
pulmonaires, la conservation du tonus sympathique et la prservation du barorflexe [162].

Effets respiratoires

Les effets dpresseurs respiratoires de ltomidate sont modrs.


Ladministration dune dose dinduction de 0,3 mg/kg saccompagne dune apne dans 30 40% des cas [163]. Lorsque la ventilation spontane est maintenue, lacclration de la frquence
respiratoire compense partiellement la diminution du volume
courant. La rponse ventilatoire lhypercapnie et ladjonction
de charges inspiratoires est diminue. Ltomidate na pas daction sur la musculature lisse bronchique.

Effets sur la fonction surrnalienne

La partie imidazole de la molcule dtomidate se lie un certain


nombre diso-enzymes du cytochrome P450. Ainsi apparat une
inhibition dose dpendante et reversible de la synthse des corticodes par atteinte des 11-, 17-, et 18-hydroxylases, et de la
20,22 lyase. Ceci se traduit par la diminution de la scrtion de
cortisol, laccumulation de ses prcurseurs, la diminution de laldostrone et une augmentation rflexe de la scrtion dACTH.
Aprs une dose unique de 0,3 mg/kg, elle persiste environ 6
8heures aprs un pic 4heures [164].
Alors que ladministration dtomidate pendant plusieurs jours
en ranimation a t associe une augmentation de mortalit
[165], il nexiste pas dargument clinique formel pour limiter
lutilisation de ltomidate dans le cadre de lanesthsie chez les
malades les plus svres.
Cependant, une rcente controverse a suggr que mme la
dose unique dtomidate utilise pour lintubation endotrachale
pouvait avoir des effets dltres chez des patients en choc septique, et devait tre associe une opothrapie substitutive chez
les traumatiss crniens [166]. Les donnes les plus rcentes ne
confortent pas cette position et semblent indiquer que ltomidate

120

BASE S SCI E N T IF IQ U ES

per se na pas deffets sur la mortalit des patients septiques de


ranimation, et que ladjontion dhormones surrnaliennes est
inutile [167, 168].

Autres effets indsirables


MOUVEMENTS ANORMAUX

La survenue de mouvements anormaux type de myoclonies


est frquente aprs injection dtomidate particulirement chez
le sujet jeune et en labsence de prmdication. Ces myoclonies
correspondraient une dsinhibition de structures sous corticales responsable dune activation motrice extrapyramidale. Les
manifestations motrices peuvent aussi survenir en phase de rveil
et prendre la forme dune rigidit musculaire [169]. Ces effets
peuvent tre rduits par ladministration pralable de midazolam,
de dexmdtomidine ou dun morphinique. Toux et hoquet sont
galement dobservation frquente.
DOULEUR LINJECTION

Lutilisation de propylne-glycol comme solvant confre la


solution dtomidate une hyperosmolarit responsable de douleurs linjection (jusqu 50 %), de thrombophlbites (20 %),
dune histaminolibration et de rares cas dhmolyse [170].
Ladministration dans un solvant lipidique fait disparatre ces
effets indsirables [171].
NAUSES ET VOMISSEMENTS

Ladministration dtomidate est associe une frquence accrue


de nauses et vomissements (30 40%), une prophylaxie contre
cet effet est fortement recommande. Cette frquence leve de
nauses et de vomissements aprs tomidate pourrait, elle aussi,
tre dpendante de lthylne-glycol [171].
AUTRES EFFETS

Ltomidate est porphyrinognique in vitro et est donc contreindiqu chez les patients prsentant une porphyrie hpatique
[172]. Quelques cas de manifestations anaphylactiques vraies ont
t rapports dans la littrature depuis lintroduction de cet agent
en pratique clinique en 1972, leur raret fait cependant considrer ltomidate comme un agent sr chez le patient allergique.

Utilisation clinique
Du fait de ces effets indsirables, les indications de cet agent
sont restreintes linduction de lanesthsie. Il est, en particulier, recommand chez les patients dont la rserve cardiaque est
rduite (insuffisance cardiaque, angor) [173] ou ltat hmodynamique instable (hypovolmie) [143]. La limitation des
phnomnes tonicocloniques ncessite ladministration pralable
dun morphinique ou de benzodiazpines.
La stabilit hmodynamique quil procure en fait galement
lagent dinduction rapide le plus utilis dans les units durgence
[174], malgr le dbat sur son usage chez les patients septiques
(voir supra).

son profil hmodynamique favorable mais ninhiberaient pas


laxe corticosurrnalien. Deux molcules sont ainsi au stade prclinique de leur dveloppement.
Le mthoxycarbonyl-tomidate (MOC-tomidate) contient une
seconde fonction ester qui le rend accessible la dgradation par
les estrases tissulaires. Ainsi, ce compos qui garde pratiquement
la puissance anesthsique de ltomidate a une dure daction trs
courte et est rapidement dgrad en un compos inactif sur la
fonction surrnalienne, dont linhibition ne perdure pas au-del
de leffet hypnotique [175].
Le carbo-tomidate contient un cycle pyrrole 5 branches au
lieu du cycle imidazole. La perte de latome dazote libre du cycle
imidazole empche les interactions avec les atomes de fer et diminue par trois la capacit dinhibition de la synthse des corticodes
de cette molcule qui garde par ailleurs ses capacits anesthsiques
[176].

Ktamine
La ktamine (Ktalar) est un anesthsique gnral dont les effets
psychodysleptiques ont limit les indications certaines situations cliniques o il reste un produit de rfrence (choc, tamponnade, asthme aigu grave). Toutefois, ses effets inhibiteurs sur le
rcepteur NMDA faible posologie lui confrent des proprits
analgsiques lorigine dun renouveau de son intrt clinique
[177].

Proprits physicochimiques
La ktamine est une arylcycloalkylamine drive de la phencyclidine de poids molculaire 238 dont le pKa est de 7,5 (Figure8-7).
Elle est hydrosoluble et disponible en solutions de 10 ou 50mg/mL
(pH = 3,5-5,5) dont le solvant est neurotoxique (chlorobutanol).
Ces solutions sont stables temprature ambiante, limpides et
incolores. Cest un mlange racmique de 2 isomres en quantit
gale. Lisomre S(+) dont lactivit est quatre fois plus puissante
que celle de lisomre R(-) est associ un rveil plus rapide, moins
de phnomnes hallucinatoires et un effet stimulant cardiovasculaire plus important [178]. Une formulation ne contenant que
cet isomre est commercialise dans certains pays.

Pharmacocintique
Liposoluble et faiblement lie aux protines plasmatiques
(12 % 35 %) [179], la ktamine a un dbut daction rapide
(< 60 secondes) et un grand volume de distribution. Par voie
intramusculaire ou orale, sa biodisponibilit est respectivement

Nouvelles molcules drives


de ltomidate
Compte tenu de lintrt de ltomidate chez les patients hmodynamiquement fragiles, des recherches rcentes ont essay de
concevoir des molcules drives de ltomidate qui garderaient
-

Figure 8-7 Structure molculaire de la ktamine.

P H A R M AC O L O G I E D E S A N E STH SI Q U E S I N TR AV E I NE UX

de 93 % et 17 %, la concentration plasmatique maximale tant


obtenue 15 minutes aprs linjection IM [180]. La fin de laction
hypnotique intervient 10-15 minutes aprs un bolus IV et sexplique, comme pour le thiopental, par une redistribution vers les
tissus moins vasculariss. La ktamine subit une N-dmthylation
hpatique par le systme des cytochromes P450. Ses voies mtaboliques sont complexes. Le mtabolite principal (norktamine) est
pharmacologiquement actif avec une activit hypnotique et analgsique entre 3 et 10 fois infrieure celle de la ktamine [181].
La clairance mtabolique de la ktamine est leve, de lordre de
grandeur du dbit sanguin hpatique. Ell est donc dpendante
du dbit et pas de la clairance mtabolique intrinsque. La ktamine et ses mtabolites sont in fine limins par le rein. En cas
dinsuffisance rnale, les mtabolites actifs peuvent ainsi saccumuler [182]. Une tachyphylaxie est observe lors de ladministration rpte de ktamine et serait lie en partie un phnomne
daccoutumance [181]. La clairance de la S(+) ktamine est significativement plus leve lorsque lisomre est administr seul que
lorsquil est dans le mlange racmique, ce qui suggre une inhibition du mtabolisme de la S(+) ktamine par la R(-)[183].

Relations concentration-effet
Les concentrations efficaces de ktamine varient selon les effets
de 70 ng/mL (alteration de la mmoire) 500 ng/mL (effets
psychodysleptiques importants)[184]. Cependant, des effets
psychdliques (hallucinations, perte de la notion du temps,
sentiment dirralit) peuvent survenir pour des concentrations
trs faibles (50 ng/mL)[184]. Les effets analgsiques apparaissent
au-dessus de 100 ng/mL y compris chez les patients souffrant
dallodynie et dhyperalgsie aprs une lesion nerveuse [184].
Cette valeur de 100 ng/mL est galement celle prconise pendant les interventions pour prvenir lhyperalgsie postopratoire
induite par les morphiniques. Elle correspond une perfusion de
5g/kg/min [185].

Posologies et mode dadministration


Par voie intraveineuse, linduction de lanesthsie est obtenue avec
une dose de 1 4,5 mg/kg (en rgle une dose de 2mg/kg entrane
une anesthsie chirurgicale pendant 5-10 minutes). Lentretien
requiert des dbits de 10 45g/kg/min. La perte de connaissace
peut galement tre obtenue par injection intramusculaire (6,5
13 mg/kg). Chez lenfant, la ktamine a t utilise par voie rectale (avec une biodisponibilit de 25% du fait du premier passage
hpatique) et nasale (avec une biodisponibilit de 50%) [186].
La voie nasale ne peut cependant pas tre utilise pour induire
lanesthsie car elle requiert des volumes importants.

Effets pharmacodynamiques
Effets sur le systme nerveux central

La ktamine dprime lactivit fonctionnelle et lectrophysiologique de diffrentes rgions du nocortex et de structures sous
corticales (thalamus), mais active celle du systme limbique (anesthsie dissociative). Elle produit un tat cataleptique associant
un sommeil superficiel des mouvements non coordonns parfois
indpendants de toute stimulation, une hypertonie musculaire,
-

121

une lacrymation et une hypersalivation. Les yeux sont souvent


ouverts, les pupilles dilates, le rflexe cornen conserv et un nystagmus est frquent. Cet tat saccompagne dune analgsie, dune
amnsie et de phnomnes psychodysleptiques au rveil.
Les effets analgsiques observs faible concentration sont
secondaires une action antagoniste sur les rcepteurs NMDA.
Ces rcepteurs sont principalement mis en jeu lorsquil existe une
stimulation nociceptive rptitive haute frquence responsable
dune sommation centrale des stimuli (wind-up) ou dans les tats
dhyperalgsie [187, 188]. La ktamine potentialise les effets antinociceptifs de la morphine, retarde et attnue les phnomnes de
tolrance aux morphiniques dans lesquels le systme glutaminergique est impliqu [188]. Les effets hallucinognes, de mme que
les effets antidpresseurs, seraient lis une action agoniste sur les
rcepteurs de type sigma autrefois classs parmi les rcepteurs des
opiodes [189]. Une action neuroprotectrice exprimentale est
rattache linhibition de laction du glutamate et du relargage
des catcholamines lors de lischmie [190].
La ktamine augmente le dbit sanguin crbral et la pression
intracrnienne du fait dune augmentation de la pression artrielle
systmique [191]. Elle prserve lautorgulation du dbit sanguin
crbral et na pas dactivit pileptogne. La transmission des
potentiels voqus somesthsiques est augmente par la ktamine
alors que celle des potentiels auditifs est peu affecte [192].

Effets cardiovasculaires

Les effets cardiovasculaires de la ktamine rsultent essentiellement dune augmentation des catcholamines circulantes secondaire une stimulation sympathique centrale. Il sy associe une
inhibition du recaptage neuronal et non neuronal de ces amines.
La rsultante est une augmentation de la frquence cardiaque,
de la pression artrielle et du dbit cardiaque [193]. La co-administration avec un agent anesthsique dprimant lactivit sympathique centrale limite ces effets [194]. Laction directe de la
ktamine au niveau des fibres musculaires lisses est une relaxation
responsable dune vasodilatation qui est cependant masque par
la stimulation centrale [195]. Exprimentalement la rponse inotrope du myocarde la ktamine varie selon lespce. Sur le myocarde auriculaire humain in vitro, il nexiste pas deffet inotrope
ngatif aux concentrations cliniques [196].

Effets respiratoires

La ktamine dprime la rponse ventilatoire diffrents stimuli


(hypercapnie, hypoxie) mais naltre pas la ventilation minute
voire laugmente la diffrence des autres anesthsiques IV [197].
Une apne est cependant possible lors dune injection trop rapide
ou en association avec un morphinique. Utilise seule, elle prserve le tonus des muscles respiratoires intercostaux, ninduit pas
de diminution de la CRF, prvient lapparition datlectasies et
garantit ainsi la qualit des changes gazeux [198, 199]. La diminution du tonus des muscles des voies ariennes suprieures est
moindre quavec les autres agents IV mais la ktamine ne protge pas contre les risques dinhalation en cas destomac plein.
Lhyperscrtion des glandes salivaires et bronchiques justifie
ladministration pralable datropine notamment chez lenfant.
La ktamine est le seul anesthsique IV qui possde des proprits bronchodilatatrices exprimentales constantes et puissantes
aux concentrations cliniques [199]. Cet effet dose dpendant est
mdi par voie nerveuse, laction directe sur la fibre musculaire
lisse nexiste qu concentration leve.

122

BASE S SCI E N T IF IQ U ES

Autres effets

Les manifestations psychodysleptiques (hallucinations, dlire)


sont frquentes au rveil [193]. Leur frquence dpend de la
dose, elle peut atteindre 30%, est plus importante chez la femme
et diminue avec lge ou la rptition des anesthsies [181].
Ladministration conjointe dune benzodiazpine ou de propofol
prvient ces phnomnes. De faon en apparence paradoxale, la
ktamine est efficace pour prvenir lagitation induite chez lenfant par les halogns [200].
La ktamine nest pas histaminolibratrice et les accidents
anaphylactiques sont exceptionnels. Elle nest pas recommande
chez les patients sensibles lhyperthermie maligne en raison de
la stimulation sympathique. Elle peut provoquer des contractions
utrines lors du premier trimestre de la grossesse [201].

Utilisation clinique
Induction et entretien de lanesthsie

Linduction de lanesthsie gnrale ncessite une dose de 2


3mg/kg, lentretien entre 15 et 90 g/kg/min. La voie intramusculaire requiert une posologie de 5 10 mg/kg pour linduction.
La ktamine est parfois utilise en prmdication per os chez lenfant (3-6 mg/kg) ou par voie IM (2-3 mg/kg).
Les tats de choc hmorragique reprsentent une indication
de choix du fait de la stimulation sympathique centrale quelle
induit, mais sa posologie doit tre rduite (0,5-1,5 mg/kg) [202].
Dans les chocs prolongs, cet effet indirect ne permet plus de
contrebalancer laction vasodilatatrice directe qui pourra alors
majorer lhypotension [203]. Dans les tamponnades, en plus de
ses effets cardiovasculaires bnfiques, la ktamine maintient la
ventilation spontane et vite les consquences hmodynamiques
dltres dune ventilation contrle en pression positive. Elle est
aussi particulirement intressante pour lanesthsie des patients
prsentant une hyperractivit bronchique. Utilise en association avec dautres anesthsiques IV, elle permet den rduire
la posologie et damliorer leur tolrance hmodynamique. Son
index thrapeutique lev et ses proprits en font aussi un agent
attractif en mdecine pr-hospitalire.

Analgsie

La potentialisation de leffet antinociceptif de la morphine et la


diminution des phnomnes de tolrance aigu aux morphinomimtiques sont la base de lutilisation de la ktamine pour lanalgsie. Administre faible dose (3-4 g/kg/min aprs un bolus
initial), elle rduit la consommation de morphine et en diminue
lincidence des effets indsirables (nauses, rtention durine)
[204]. Toutefois, les posologies optimales indemnes deffets neuropsychiques restent dfinir. Injecte 0,15 mg/kg avant toute
stimulation nociceptive chirurgicale, elle prolonge et amliore la
qualit de lanalgsie morphinique [205] et dveloppe un effet
prventif de lhyperalgsie secondaire [206].
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AGENTS ANESTHSIQUES
PAR INHALATION
Sbastien PONSONNARD et Nathalie NATHAN

Proprits physicochimiques

Enfin, la temprature dbullition et la pression de vapeur saturante diffrentes entre les halogns conditionnent la calibration
des vaporisateurs conventionnels. Le desflurane, dont la pression de vapeur saturante est proche de 1ATA et la temprature
dbullition proche de la temprature ambiante, doit tre administr avec un vaporisateur pressuris et thermostat. Chaque
agent halogn doit tre administr par lintermdiaire de son
vaporisateur spcifique calibr. La quantit de gaz anesthsique
dlivr dpend alors du dbit de gaz frais balayant le vaporisateur.
Les agents halogns peuvent aussi tre injects aprs vaporisation
directement dans le circuit comme avec le Zeus, lAysiset le
Felix, appareils danesthsie permettant une administration
des gaz objectif de concentration indpendante du dbit de gaz
frais. Les agents halogns sont commercialiss sous forme liquide
en flacons munis dun dtrompeur, bouchon spcifique de
chaque agent afin dviter les erreurs de remplissage.

Agents halogns
Les agents halogns (AH) sont des drivs organiques des hydrocarbures dont les proprits physicochimiques (Tableau 9-I) et
la liposolubilit (value par le coefficient de partage huile/eau)
(Tableau9-II) dpendent de la substitution dun atome dhydrogne par un atome de fluor mais surtout de brome, un moindre
degr de chlore (Figure9-1). Lhalothane, qui contient un atome
de brome et de chlore, est ainsi plus liposoluble que lisoflurane
qui contient des atomes de fluor et un atome de chlore. Ce dernier est plus liposoluble que le svoflurane uniquement fluor. La
liposolubilit conditionne aussi la cintique (voir plus bas).
La structure physicochimique de lhalogn conditionne aussi
les rgles dadministration. Ainsi les thylthers comme lisoflurane, le desflurane et lenflurane sont cres et leur utilisation lors
de linduction ne peut tre envisage sans risque dirritation des
voies respiratoires la diffrence de lhalothane et surtout du
svoflurane (qui est un isopropylther), produits largement utiliss chez lenfant mais aussi parfois chez ladulte.
La structure physicochimique conditionne le risque environnemental des halogns. En effet, la prsence dun atome de
brome ou de chlore et, un moindre degr, de fluor, est responsable dune altration de la couche dozone. Le squelette carbon
et la volatilit des agents halogns conditionnent leffet de serre
induit par ces agents.
Tableau 9-I

Le protoxyde dazote (N2O) est un gaz mdical dont les effets


analgsiques sont mis profit depuis le dbut du xixe sicle.
Considr comme un gaz parfait, de liposolubilit trs faible, sa
cintique est rapide. Il nest pas inflammable mais cest un comburant au mme titre que loxygne. Cest la raison pour laquelle
il ne doit pas tre administr lors de lapplication de laser des voies
ariennes suprieures. Il est disponible sous forme de bouteille en
association loxygne en mlange quimolaire (Kalinox) mais

Proprits physicochimiques des agents par inhalation.


Poids molculaire (Da)

Temprature dbullition
(T)

PVS
(20 C)

H/G

Halothane

197,381

50,2

243,97

224

Enflurane

184,491

56,5

171,97

96

Isoflurane

184,491

48,5

238,95

91

Svoflurane

200,053

58,5

159,97

53

Desflurane

168,036

23,5

663,97

19

N2O

44

- 88,5

1,4

Xnon

131

- 108,1

588

1,8

Da : Dalton ; H/G : coefficient de partage huile/gaz; PVS : pression de vapeur saturante.

Protoxyde dazote

129

AG E N TS A N E STH SI Q U E S PA R I N H A L ATIO N

Tableau 9-II

Coefficients de partage des agents anesthsiques par inhalation et pourcentage de mtabolisme.


Halothane

Enflurane

Isoflurane

Desflurane

Svoflurane

N2O

Xnon

Sang-gaz

2,54

1,8

1,46

0,42

0,68

0,47

0,115

Sang-cerveau

1,94

1,4

1,57

1,29

1,70

1,1

0,13

Sang-muscle

3,38

1,7

2,92

2,02

3,13

1,2

0,10

Sang-graisse

62

36

52

30

55

2,3

1,36

20 %

2,4- 8,5 %

0,2 %

0,02 %

25%

0%

0%

Coefficient de partage

Mtabolisme

objectif de concentration. Son coefficient de partition sang-gaz


serait proche de 0,11-0,12. Le xnon, gaz trs soluble, a des capacits de diffusion trs leves mais infrieures au N2O.

Mcanismes daction
La thorie simpliste base sur: un agent est gal un canal membranaire est gal un site prcis daction est dsormais abandonne au profit dune thorie base sur une modification complexe
du rseau de fonctionnement et des interactions des diffrentes
zones crbrales. Cette thorie peut expliquer les diffrents effets
des agents halognssur limmobilit, le sommeil et la sdation,
les capacits dapprentissage, la mmoire et laltration du fonctionnement du systme nerveux autonome ou des centres respiratoires ainsi que la variabilit interindividuelle de ces effets.

Cibles anatomiques

Figure 9-1 Structure biochimique bidimensionnelle et tridimensionnelle des diffrents agents halogns. Les trois dernires molcules nont
pas deffet hypnotique et sont des halogns dits non immobilisants .

aussi sous forme pure liquide haute pression grce une temprature critique de 36C. Sa mthode de fabrication peut aboutir
la formation dimpurets en concentration limite et rglemente comme le NO, puissant vasodilatateur ds 2ppm et le NO2,
toxique ds 3ppm.

Les techniques dimagerie mdicale, tomographie par mission


de positons et imagerie par rsonance magntique, ont permis de
montrer que les agents halogns modifiaient lactivit mtabolique crbrale de certaines zones, comme le thalamus et la formation rticule [1]. Ceci suggre une action sur le fonctionnement
physiologique de zones crbrales spcifiques lorigine possible
de leur action anesthsique. Les agents anesthsiques inhibent
aussi lactivit neuronale mdullaire en bloquant la transmission
synaptique des voies somesthsiques et motrices. Linteraction
entre structure mdullaire et supramdullaire dans les processus
de sommeil anesthsique est suggre par une concentration alvolaire minimale (CAM) dhalogns augmente chez lanimal anesthsi lorsque sa circulation mdullaire est isole et non soumise
leffet des agents anesthsiques. Par ailleurs, chez lanimal, ladministration intrathcale dagent halogn induit un bloc moteur et
sensitif analogue celui produit par les anesthsiques locaux.

Xnon

Cibles fonctionnelles neuronales:


intgration des effets au niveau
crbral

Le xnon est un gaz rare dou de proprits anesthsiques. Cest


un gaz parfait, totalement inerte pour lorganisme, contrairement
aux autres agents par inhalation. Sa raret conditionne son prix.
Il ne peut tre administr actuellement que par un seul appareil danesthsie : le Felix qui peut effectuer une anesthsie

Les AH provoquent une hyperpolarisation des neurones thalamiques et du locus coeruleus impliqus dans la gense du sommeil. Les AH induisent une inhibition tonique des neurones
de lhippocampe (action extrasynaptique) qui serait implique
dans les phnomnes de mmorisation et dapprentissage [2, 3].

130

BASE S SCI E N T IF IQ U ES

La rsultante de toutes les actions des AH diffrents tages au


niveau crbral conduit une inhibition pr- et post-synaptique
prolonge sintgrant dans une modulation de plasticit neuronale court terme de certaines zones du cerveau, particulirement le thalamus et le locus coeruleus [4, 5, 6]. Linhibition de
fonctionnement de ces zones anatomiques la croise des circuits
dinteractions intracrbrales aurait pour rsultante leffet clinique recherch: le sommeil anesthsique.
Cette inhibition se traduit par une diminution de libration
de catcholamine, de glutamate [7, 8] ou au contraire une augmentation de glutamate dans certaines populations neuronales,
lorigine probable de leffet excitant ou des convulsions induites
par certains halogns. Les halogns, utiliss pour lanesthsie, potentialisent leffet inhibiteur du GABA sur la frquence
de dcharge spontane des neurones corticaux [9]. linverse,
les agents halogns dnus deffet anesthsique nont pas cette
proprit.

Mcanisme daction au niveau


membranaire
Selon la loi de Meyer-Overton, la puissance dun anesthsique
dpend de sa solubilit dans les lipides. Cette constatation clinique avait conduit mettre lhypothse dune modification de
structure lipidique pour expliquer leffet des AH. Cependant, les
nombreuses exceptions cette loi ont conduit la recherche de
nouvelles cibles daction des AH, notamment via une interaction
avec les protines des multiples canaux membranaires de lencphale et de la moelle [10].
Le fonctionnement des rcepteurs au GABAA ainsi que des
rcepteurs NMDA, au glutamate et la glycine est inhib par
les AH via une fixation rversible non covalente de type interaction polaire-apolaire ou par raction de Van Der Waals dans
des poches ou replis structurels prsents au niveau de ces
rcepteurs [11, 12, 13]. La fixation de lAH ces deux rcepteurs,
troitement lis un canal au chlore, entrane louverture et la
dsensibilisation de ce dernier. La localisation prfrentielle des
rcepteurs au GABA au niveau crbral et celle des rcepteurs la
glycine au niveau mdullaire permettraient alors dexpliquer leur
effet mixte crbral et mdullaire. La diffrence deffet clinique
(amnsie versus sommeil, par exemple) dpend de la diffrence
de rpartition des sous-units composant les rcepteurs au GABA
(Figure9-2) ou la glycine selon le site crbral.Ce mcanisme
daction permet aussi de comprendre leffet synergique des AH
avec certains anesthsiques intraveineux comme le midazolam et
les opiacs. Les AH potentialisent laction des rcepteurs 5-HT3,
rcepteurs essentiels dans la gense des phnomnes mtiques.
linverse, le N2O et le xnon nont pas daction sur les rcepteurs au GABAA mais bloquent les rcepteurs NMDA et activent
certains rcepteurs potassiques [14]. Contrairement aux AH,
le N2O et le xnon nont pas deffets majeurs sur les rcepteurs
nicotiniques.
Les rcepteurs nicotiniques lactylcholine sont eux aussi inhibs mais de faon similaire entre agents halogns ayant ou non
des effets anesthsiques. Leffet amnsiant des AH serait li cet
effet [15, 16].
Le Tableau 9-III rsume les diffrents rcepteurs impliqus
dans le mcanisme daction des agents par inhalation.
-

Figure 9-2 Structure du rcepteur au GABA.


Les rcepteurs au GABA sont forms de cinq sous-units. Linsertion
de lAH dans une poche du rcepteur prolonge louverture du canal au
chlore qui lui est associ et son effet dinhibition post-synaptique. La
rsultante est une prolongation de la dpolarisation membranaire postsynaptique. Six types de sous-units peuvent constituer le rcepteur au
GABA : 2 , 2 , 1 et 1 . Selon la localisation de ce rcepteur au
niveau du cerveau, la rpartition de ces sous-units au sein du rcepteur
est variable. Laction des AH sur les rcepteurs la glycine (2 types de
sous-units , 2 ) est superposable.

Pharmacocintique:
consquences cliniques
Gnralits
Le passage de lagent anesthsique de lalvole vers le compartiment sanguin est proportionnel la diffrence de pression partielle de part et dautre de lalvole, la capacit qua lagent
traverser passivement les barrires cellulaires et donc sa liposolubilit (coefficient de partition sang-gaz) ainsi qu la ventilation
alvolaire. Lagent anesthsique se distribue ensuite du compartiment sanguin vers le compartiment des organes richement vasculariss (comme le cerveau), puis moins vasculariss (comme
les graisses). La vitesse et la quantit dagents transfrs entre les
diffrents compartiments dpendent des dbits cardiaques et tissulaires, de la diffrence de pression partielle sang/organe et de
la solubilit de lagent dans les diffrents organes. Ces lments
pharmacocintiques simples ont des consquences pratiques
mises profit rgulirement par lutilisateur. La capacit rsiduelle fonctionnelle des enfants tant plus faible, la dilution de
lagent dans le compartiment pulmonaire est plus faible et laugmentation des concentrations alvolaires, donc la vitesse dendormissement, sont plus rapides. Le dlai de transfert sang-cerveau,
quantifi par une constante de transfert, se traduit cliniquement
par un hystrsis et donc un dlai daction anesthsique denviron
1 minute 30, incompressible lors de linduction ou des adaptations thrapeutiques (Figure9-3). Malgr un volume important,
le tissu graisseux ne peut capter quune faible quantit dagent
halogn car il est perfus avec un dbit sanguin ne reprsentant
quun trs faible pourcentage du dbit cardiaque. Ainsi, contrairement aux agents administrs par voie intraveineuse, il nexiste
pas de risque daccumulation de lagent anesthsique dans le tissu
graisseux, mme chez les obses chez lesquels le dlai de rveil
et la consommation en agents anesthsiques ne sont pas ou peu
augments comparativement aux sujets non obses [17]. Ceci est

AG E N TS A N E STH SI Q U E S PA R I N H A L ATIO N

131

Tableau 9-III Liste des diffrents rcepteurs membranaires principalement impliqus dans le mcanisme daction des agents anesthsiques inhals.
Les rcepteurs sont plioformes et pliotropes. Leur structure prcise varie selon leur localisation et ainsi les consquences de leurs interactions avec
lagent par inhalation.
Type de rcepteurs

Localisation en lien avec effet clinique

Agent anesthsique inhal

Corrlation suppose un effet clinique

GABA

Cortex, thalamus, zone crbelleuse


Hippocampe

Halogns
Halogns

Sommeil, sdation
Apprentissage, mmoire

Glycine

Moelle, diencphale, tronc crbral

Halogns

Sommeil

NMDA

Moelle, thalamus

Xnon, N2O

Analgsie, apprentissage, mmorisation

Kainate

Pliotrope

Halogns

Halogns

Effet cardiovasculaire, immobilit

Cur, muscle

Halogns pour certaines isoformes


N2O

Effet inotrope ngatif


Vaso-/bronchodilatation, hyperthermie
maligne

Cur, mitochondrie, sarcoplasme

Halogns, xnon, N2O

Prconditionnement ischmique, neuroet cardioprotection

Cur

Halogns

Effet bathmotrope ngatif

Na

Ca (dont rcepteur la ryanodine)

K 2P, K ATP
K-HERG (ether-a-go-go)

Hippocampe, nerf,
muscle squelettique, cur

au niveau crbral grce la mesure de la concentration alvolaire de fin dexpiration. Cette concentration crbrale augmente
plus vite avec les agents moins solubles, ce qui permet dobtenir
un approfondissement plus rapide de lanesthsie [18]. La profondeur danesthsie tant proportionnelle la concentration
utilise, le monitorage continu des gaz permet donc dvaluer de
faon continue la profondeur danesthsie. Cependant, ceci nest
valable que lorsque lquilibre des concentrations est obtenu et
non pendant linduction ou immdiatement aprs les adaptations
thrapeutiques (voir Figure 9-3). Le gradient entre concentration alvolaire et concentration artrielle est augment avec lge,
lexistence dune pathologie respiratoire et lobsit [19].

Solubilit et cintique compares


des agents halogns
Figure 9-3 volution des concentrations inspires, expires et crbrales du svoflurane administr une concentration de 8% pour un
dbit de gaz frais de 8L/min. Noter le dcalage de croissance entre les
concentrations alvolaires et crbrales. Pour information, le coefficient
de partition sang/cerveau est indiqu; plus il est faible, plus le dcalage
sera de courte dure.
(Simulation Gasman, dbit de gaz frais de 8L/min et une fraction dlivre par le vaporisateur de 8 % pour un patient de 60 kg avec une ventilation alvolaire de 4L/min et un dbit cardiaque de 5L/min.)

observ mme avec des agents liposolubles comme lisoflurane ou


pour des dures prolonges danesthsies.
La concentration rgnant lintrieur de lalvole entre progressivement en quilibre avec les concentrations sanguines et tissulaires. Les concentrations dagent par inhalation dans les diffrents
compartiments de lorganisme sont donc proportionnelles, ce qui
permet dvaluer approximativement la concentration existant
-

Plus un agent est liposoluble, plus il tend se distribuer dans les


diffrents compartiments de lorganisme et donc moins sa pression partielle de gaz au sein de lalvole, du sang et des diffrents
tissus est faible. Ainsi avec les agents les moins liposolubles, comme
le desflurane, le N2O et le svoflurane, laugmentation des pressions partielles alvolaires est plus rapide et plus leve quavec des
agents plus liposolubles comme lisoflurane, lenflurane et lhalothane. Lors de linduction anesthsique, la croissance des concentrations alvolaires mesures par le rapport de fraction alvolaire
des gaz (FA) sur la fraction inspire (F1) dcrit une courbe pseudoexponentielle. La pente de la courbe est plus prononce avec ces
gaz moins liposolubles et la valeur du pseudoplateau, tmoin de
la captation des gaz dans les diffrents compartiments, est plus
proche de lunit (Figure9-4) [20, 21]. linverse, un cart lev
entre concentration alvolaire et inspire est observ de faon
prolonge pour les agents les plus liposolubles et se traduit par
un rapport FA/F1 plus loign de 1 lors de la phase de pseudoplateau, du fait dune captation continue de lagent anesthsique au
niveau des diffrents compartiments de lorganisme (notamment
le compartiment muscle-peau). Ce compartiment constitue le

132

BASE S SCI E N T IF IQ U ES

Figure 9-4 Cintique des agents anesthsiques par inhalation administrs 0,5 CAM en circuit ouvert : volution de leur concentration
alvolaire (FA) par rapport leur concentration inspire (FI) en fonction
du temps. Noter leffet concentration du N2O administr une FI de
70%.

lieu de stockage principal de lagent anesthsique par inhalation,


du fait dune solubilit plus importante des agents par inhalation
dans ces tissus (par comparaison la solubilit dans le sang, voir
Tableau 9-II). Limportance de la captation tissulaire, et donc
du stockage, est quantifie en pratique clinique par lcart entre
les concentrations inspires et de fin dexpiration. Cette accumulation dagent anesthsique se traduit cliniquement par une
consommation plus leve de gaz anesthsique et par un dlai
dlimination plus long, donc un rveil comparativement retard.
Lors du rveil, la dcroissance des gaz au niveau alvolaire est

reprsente par la dcroissance du rapport des concentrations


alvolaires instantanes (FA) et de celles obtenues lors de larrt de
ladministration des gaz (FAO). Le rapport FA/FAO dcrot donc
plus vite avec les gaz moins liposolubles (Figure9-5) [22]. Cette
dcroissance peut tre acclre par le mtabolisme de lagent en
cas dutilisation dhalothane dont les courbes de dcroissance sont
proches de celles dagents moins liposolubles comme lisoflurane
[23]. La vitesse de dcroissance peut tre value par la demi-vie
contextuelle dlimination comme avec les agents intraveineux et
surtout par le temps de dcroissance de 90% des concentrations
alvolaires initiales (Figure9-6) [23]. Ainsi valu, pour des anesthsies suprieures 2heures, le temps de dcroissance augmente
avec la dure dadministration du svoflurane mais pas avec celle
du desflurane ou du protoxyde dazote, du fait de son coefficient
de partition sang-muscle plus important [24]. Dans tous les cas, la
demi-vie contextuelle de tous les agents halogns, y compris celle
de lhalothane et de lisoflurane, est largement infrieure celle
de tous les agents hypnotiques intraveineux. Cependant, lobjectif
clinique reste lobtention dune concentration alvolaire de rveil
(CAM dveil, voir plus bas) et non ce temps de dcroissance. Le
temps dobtention de cette concentration dveil dpend aussi
de la concentration alvolaire existant en fin danesthsie. Pour
des anesthsies de 1 2heures, les dlais dobtention des concentrations dveil sont peu diffrents entre les agents halogns,
quelle que soit leur solubilit, lorsque les concentrations alvolaires mesures la fin de lanesthsie sont modres (0,8CAM),
car lagent anesthsique na pas t stock dans le compartiment
muscle-peau (Figure9-7) [24]. En revanche, pour des concentrations peranesthsiques leves, lavantage des agents par inhalation moins liposolubles devient manifeste car laccumulation est
alors plus faible. Les diffrences de cintiques dlimination des
agents halogns les plus rcents sont certes peu diffrentes en
moyenne mais sont surtout manifestes en termes de variabilit
interindividuelle. Ainsi le desflurane et le N2O procurent une
variabilit interindividuelle moins importante, quelles que soient

Figure 9-5 Cintique de dcroissance de la concentration alvolaire (FA) des agents halogns par rapport leur concentration larrt de leur
administration (FAO) (daprs [156]).
-

AG E N TS A N E STH SI Q U E S PA R I N H A L ATIO N

133

Figure 9-7 Influence de la concentration alvolaire utilise en peropratoire sur le dlai de rveil pour les diffrents agents halogns et
leur coefficient de partition sang-gaz (daprs [27]).

Figure 9-6 Temps de dcroissance de 50 % (A), 80 % (B) et 90 %


(C) des concentrations alvolaires des agents halogns en fonction de
la dure dadministration. Noter que pour des anesthsies de plus de
2 heures, les dcroissances de 90 % du svoflurane et de lisoflurane
deviennent superposables (daprs [55]).

les concentrations utilises pendant lanesthsie [25]. Les morphiniques utiliss en peropratoire modifient le dlai de rveil selon
leur cintique propre et doivent tre pris en considration dans
le choix de lagent hypnotique choisi. Ainsi, des morphiniques
fortes doses ou de pharmacocintique longue peuvent allonger le
dlai de rveil et rduire lintrt pharmacocintique des AH les
moins liposolubles.

Cintique compare des agents


par inhalation lors de lutilisation
dun circuit par r-inhalation
La cintique des gaz dcrite ci-dessus nest applicable quen circuit ouvert avec lequel la concentration inspire des gaz gale
celle dlivre par le vaporisateur. Lors de lutilisation dun circuit
filtre, la cintique des gaz est alors influence par trois facteurs
-

supplmentaires ceux prcdemment dcrits. La concentration


inspire varie ainsi avec la concentration dlivre par le vaporisateur (FD) mais aussi avec le dbit de gaz frais balayant le vaporisateur, le volume du circuit et la quantit de gaz r-inhal. En
dbut dutilisation et en labsence de connexion au patient, lagent
se dilue dans le circuit, dautant plus que le volume du circuit est
lev, et sa concentration dans le circuit slve dautant plus lentement que le dbit de gaz frais est faible. Le dlai dobtention des
concentrations inspires dsires peut tre valu par la constante
de temps du circuit (rapport volume du circuit par dbit de gaz
frais) (Figure9-8). En pratique, la concentration inspire atteint
95% de la concentration dlivre par le vaporisateur au bout de
trois constantes de temps. Par exemple, pour un circuit de volume
moyen de 4 L, FI sera gale 95 % de la concentration lue sur
lvaporateur au bout de 3minutes lorsque le dbit de gaz frais
atteint 4L/min et au bout de 1minute pour un dbit de gaz frais
de 12L/min. Cette inertie a pour avantage dviter le surdosage
en agent anesthsique mais a pour inconvnient de ralentir les
variations des concentrations inspires et donc la vitesse dallgement de lanesthsie ou son approfondissement. Cette inertie
conditionne aussi le dlai de prparation du circuit lorsque lon
veut effectuer une induction au masque avec un circuit avec rinhalation. En pratique, un dbit de gaz frais 4L/min est suffisant pour linduction de lanesthsie par inhalation.
La r-inhalation des gaz inspirs est le troisime facteur supplmentaire influenant la cintique des gaz lors de lutilisation dun
circuit filtre. En effet, du fait de la captation alvolaire, les gaz
expirs, appauvris en agents anesthsiques, viennent se mlanger

134

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aux gaz frais et ceux persistant dans le circuit. Les concentrations inspires tendent donc tre diminues par les concentrations expires de faon dautant plus marque que les agents
auront t capts par lorganisme de faon proportionnelle leur
liposolubilit. Ds lors, on comprend que la r-inhalation est un
phnomne important prendre en compte pour les agents les
plus liposolubles. Linteraction entre volume du circuit, dbit de
gaz frais et r-inhalation est schmatis par lvolution du rapport
FI/FD. Celui-ci se rapproche de 1 dautant plus rapidement que le
dbit de gaz frais est lev [26], et que la r-inhalation est faible
(fonction elle-mme de la liposolubilit et du dbit cardiaque
du patient). Lors des adaptations thrapeutiques, lobjectif du
mdecin est dobtenir une concentration alvolaire et non inspire donne tout en vitant des dbits de gaz frais trop levs
afin de limiter le surcot et la pollution. Lvolution des rapports
FD/FA en fonction du temps permet deffectuer le rglage de la
FD, concentration dlivre par le vaporisateur, en fonction de la
concentration alvolaire voulue pour un dbit de gaz frais donn.
Ce rapport varie avec la liposolubilit de lagent et le dbit de gaz
frais (Figure 9-9) [27]. Pour un dbit de gaz frais de 1 L/min,
avec un agent peu liposoluble comme le desflurane, augmenter
la concentration dlivre 3fois la concentration alvolaire cible
est possible (maximale de 18%) pour obtenir environ la concentration alvolaire cible en moins de 2minutes [28]. Ce nest pas
le cas avec les agents moins liposolubles comme lisoflurane ou
lhalothane, car le rapport FD/FA est alors suprieur 10 et il faudrait un rglage maximal du vaporisateur suprieur 10%, ce qui
nest pas possible compte tenu de sa calibration. Lutilisateur est
donc alors oblig daugmenter le dbit de gaz frais pour approfondir plus rapidement lanesthsie. Le rapport FD/FA se rapproche
progressivement dun pseudoplateau qui sera dautant plus rapide
et proche de 1 que lagent est moins liposoluble. Ceci permet

Figure 9-8 Notion de constante de temps et volution des concentrations C dun gaz sortant dun rservoir de volume V aliment par
un dbit de gaz frais (DGF) une concentration Co. Par analogie avec
un appareil danesthsie, de volume interne de 2 ou 4 litres, au bout
de trois constantes de temps, la concentration administre au patient
atteint 95% de la concentration dlivre par le vaporisateur. Ce modle
peut tre aussi utilis pour dcrire la cintique du gaz lintrieur des
diffrents compartiments de lorganisme (par exemple, le poumon en
fonction de la CRF et la ventilation alvolaire ou encore le compartiment
musculaire en fonction de la masse musculaire et du dbit sanguin).
-

Figure 9-9 volution de FA/FD pour un dbit de gaz frais de 1 L/min.


FA reprsente la fraction alvolaire recherche et FD la fraction dlivre
par le vaporisateur. Noter quil est possible dobtenir rapidement 1 CAM
dhalogn avec un dbit de gaz frais de 1 L/min pour le desflurane et le
svoflurane avec un vaporisateur ouvert au maximum (8% pour le svoflurane et 18% pour le desflurane). Pour lisoflurane (rglage maximal
de la cuve 5%), seule une augmentation du dbit de gaz frais permet
dobtenir 1 CAM dhalogn dans des dlais similaires.

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denvisager une rduction du dbit de gaz frais et de la concentration dlivre par le vaporisateur dautant plus rapidement que
lagent est peu liposoluble. Cest donc avec le desflurane, le svoflurane et le N2O que les conomies permises par le circuit danesthsie sont maximales tout en conservant une efficacit rapide des
adaptations thrapeutiques et donc une maniabilit suprieure
celle obtenue avec les agents les plus liposolubles [29]. Lors de
lutilisation dun circuit ferm, la cintique de dcroissance, lors
de larrt dadministration des gaz, est superposable celle dcrite
plus haut, mais le dlai dobtention de la concentration dveil est
fortement dpendant du dbit de gaz frais utilis.

Anesthsie objectif de concentration


Trois appareils danesthsie, le Zeus (Drger), lAysis (GE
Healthcare) et le Felix (Air Liquide Sant) permettent de
faire lanesthsie en circuit compltement ferm et objectif de
concentration expire ou inspire. Lors de la mise en fonction,
lutilisateur rgle, selon lobjectif clinique, la concentration en
agent anesthsique de fin dexpiration (ou inspiratoire), le type
de mlange de gaz (air ou N2O) et la FiO2. Le logiciel informatique calcule en fonction de la diffrence entre les concentrations
inspire et expire mesures ainsi que le volume du circuit et la
FiO2 dsire, la quantit de gaz anesthsique ajouter sous forme
gazeuse ainsi que le dbit de gaz frais. Sur les premiers appareils
(le Physioflex qui nest plus commercialis), le gaz tait directement inject dans le circuit sous forme liquide [30]. Pour les
appareils actuellement commercialiss, lagent anesthsique est
vaporis dans une chambre de vaporisation maintenue temprature constante avant dtre inject dans le circuit sous forme
gazeuse. Pour le Zeus, une turbine assure lhomognisation
des gaz. Les caractristiques des circuits et linjection directe de
lagent anesthsique lintrieur permettent dobtenir quasi instantanment des concentrations cibles alvolaires ou inspires
sans modifier le dbit de gaz frais et sans tre tributaire de la rinhalation. La cintique des concentrations alvolaires est alors
trs rapide (en environ 1 minute 30 2 minutes pour le svoflurane et le desflurane) lorsquest demande une concentration
expire cible. Linjection dagent halogn dans le circuit prend
en compte la quantit dagent halogn capte par lorganisme (et
la r-inhalation), de faon lever dautant la concentration inspire et obtenir approximativement au cycle respiratoire suivant
une concentration expire cible. Lobtention de cette concentration cible de fin dexpiration nest certes pas immdiate (imprcision dvaluation et variation de la r-inhalation), notamment
avec les agents les plus liposolubles, mais acclre de faon rigoureuse lobtention de la concentration alvolaire dsire tout en
empchant le surdosage [31]. Lutilisation des agents faiblement
solubles ne prsente alors un intrt clinique que par leur limination plus rapide lors du rveil notamment aprs une anesthsie de
longue dure. Ce mode dadministration a un intrt conomique
certain ds lors que les variations de concentrations cibles ne sont
pas trop frquentes car les modifications de consignes obligent
renouveler les gaz contenus lintrieur du circuit, ce qui est
ralis par une lvation consquente des dbits de gaz frais [32].
Contrairement aux agents intraveineux, il nexiste pas pour le
moment de dispositif automatique permettant de faire une anesthsie inhalatoire objectif de profondeur danesthsie partir
dun monitorage de type index bispectral.
-

135

Effet deuxime gaz et effet


concentration
Leffet deuxime gaz reprsente les modifications de composition
dun mlange de gaz au niveau de lalvole lies une diffusion
plus importante dun des deux gaz au niveau de la membrane
alvolaire. Ainsi, le protoxyde dazote, gaz trs diffusible, diffuse
plus vite de lalvole au compartiment sanguin lorsquil est ajout.
Ainsi, lorsque lon ajoute du protoxyde dazote, gaz trs diffusible,
un mlange de gaz comprenant de lhalothane, la concentration
alvolaire en halothane augmente plus rapidement que sil ny
avait pas de protoxyde dazote, ce qui permet dacclrer la vitesse
dinduction de lanesthsie. Cet effet a aussi t dcrit pour un gaz
moins soluble mais un moindre degr. Paradoxalement, leffet
deuxime gaz est plus important pour le desflurane en prsence de
N2O que pour le N2O en prsence de desflurane, contrairement
ce quauraient pu laisser prsager les solubilits compares des
deux agents dans le sang [33]. La plus grande solubilit tissulaire
de desflurane et une diffusion intertissulaire pourraient expliquer
ces diffrences deffet deuxime gaz. Lors de larrt de ladministration du N2O, leffet deuxime gaz, correspond leffet Finck
ou hypoxmie de rediffusion. Du fait de sa forte diffusion dans
le sang vers lalvole lors du rveil, les concentrations alvolaires
en N2O slvent et peuvent tre lorigine dune hypoxmie en
cas dhypoventilation alvolaire et/ou en labsence dadjonction
doxygne au mlange de gaz inspir dlivr au patient [34].
Leffet concentration dcrit linfluence de la concentration inspire de lagent par inhalation sur la valeur de sa concentration alvolaire et sa vitesse dobtention. Laugmentation de la concentration
inspire se traduit par lobtention dune concentration plus leve
et ceci plus rapidement. La valeur de FA/FI atteint une valeur plus
proche de 1 et plus vite. Cet effet concentration permet dexpliquer
pourquoi en dbut danesthsie, malgr une liposolubilit suprieure au desflurane, les concentrations alvolaires de N2O slvent
plus rapidement que celles de desflurane (voir Figure9-4).

N2O et cavits closes de lorganisme


La plus forte diffusion de N2O par comparaison celle de lair
peut tre lorigine dune lvation de pression dans les cavits
ariennes closes de lorganisme. Ainsi, en cas de pneumothorax,
laugmentation de pression induite par ladministration de N2O
peut aboutir un pneumothorax compressif, ce que justifie la
contre-indication absolue du N2O en cas de pneumothorax non
drain. De mme, cette diffusion survient au niveau de loreille
moyenne et peut tre responsable de la mise en tension de la
membrane tympanique lorsque la trompe dEustache nest pas
permable. Cette diffusion survient aussi lors de la mise en place
dune bulle dair au contact de la rtine lors de la chirurgie du
dcollement rtinien. Cest la raison pour laquelle larrt dadministration du N2O est gnralement prconis avant la fin de la
chirurgie tympanique et du dcollement de rtine [35, 36, 37]. Le
N2O peut diffuser lintrieur de lespace pridural et accrotre le
volume dair inject lors de la ralisation dune anesthsie effectue avec un mandrin gazeux [38]. Cette diffusion pourrait tre la
source dune anesthsie en damier voire plus exceptionnellement
dune compression mdullaire. Le N2O diffuse aussi dans les ballonnets des sondes dintubation et des masques laryngs. Cette
diffusion est lorigine dune lvation de pression du ballonnet

136

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qui peut alors soit comprimer la muqueuse trachale, soit favoriser une hernie du ballonnet [39]. Cest la raison pour laquelle
la pression lintrieur des ballonnets doit tre surveille lors de
ladministration de N2O. Certains proposent de gonfler les ballonnets avec un mlange quimolaire O2/N2O grce auquel les
lsions muqueuses rosives ou hmorragiques ont une incidence
rduite de 73% 25% [39]. Lors de la cliochirurgie, en labsence
de renouvellement des gaz, laccumulation de N2O en concentration leve se mlange au mthane dorigine digestive et forme,
trs exceptionnellement, un mlange de gaz qui peut tre explosif
lors de lutilisation du bistouri lectrique [40]. Cette diffusion
lintrieur des cavits closes se traduit par un doublement de la
taille des embols gazeux en cas de survenue dembolie gazeuse,
ce qui justifie larrt immdiat de son administration [41]. La
prsence de N2O dans le mlange inhal ninduit cependant pas
daugmentation dincidence de lembolie gazeuse lors de la chirurgie des tumeurs crbrales [42].
Enfin, laugmentation de la taille des bulles de gaz est moindre
(facteur 8) lors de lutilisation de xnon par rapport celle de
N2O (facteur30).

Toxicit, mtabolisme
et dgradation

Toxicit hpatique

Les agents halogns sont des xnobiotiques et ce titre peuvent


tre toxiques. Cependant, cette toxicit est essentiellement marque pour les agents les plus anciens comme lhalothane et lenflurane. La toxicit potentielle du N2O titre individuel et collectif
a conduit certaines quipes labandonner. Le xnon est un gaz
parfait : il nest pas mtabolis et na montr aucune toxicit
jusqu prsent.

La toxicit hpatique des agents halogns rsulte de deux mcanismes. La toxicit hpatique de type II dorigine immuno-allergique est lie la production dacide trifluoro-actique, produit
du mtabolisme de lhalothane, de lisoflurane et de desflurane ou
dacide difluoro-actique issu du mtabolisme de lenflurane. Ces
drivs terminaux du mtabolisme se comportent comme des haptnes qui, en prsence des protines cytosoliques hpatiques, forment un no-antigne contre lequel lorganisme produit des IgG
spcifiquement dirigs contre les hpatocytes [43]. Plus le mtabolisme de lagent halogn est important et plus le risque dhpatite
cytolytique est lev (Figure 9-10) [44]. Ainsi, en cas dutilisation dhalothane mtabolis 20 %, son incidence est denviron
1/10 000 anesthsies chez ladulte. Lincidence serait plus faible
chez lenfant bien que le mtabolisme ne diffre pas de celui de
ladulte [45]. Avec les autres agents halogns, la frquence de survenue de cette hpatite de typeII est trs faible et nest lorigine
que de publications sous forme de cas isols dont le nombre est proportionnel au mtabolisme de lagent. Bien quexceptionnel avec les
agents utiliss aujourdhui, le diagnostic doit tre voqu devant la
survenue dune fivre leve 3 5jours aprs une anesthsie associe des nauses, des vomissements, un rash cutan et un ictre,
particulirement chez la femme obse et aprs anesthsie rpte.
Lvolution est gnralement fatale en labsence de transplantation hpatique. Le diagnostic de certitude repose sur la biopsie
-

Figure 9-10 Toxicit hpatique des halogns et mtabolisme.


DFA : difluoroactyl ; HFIP : hexafluoro-isopropanol ; TFA : trifluoroactyl.

hpatique qui rvle une ncrose centrolobulaire et la recherche


dIgG antiprotines cytosoliques par un test ELISA dont la sensibilit nest que de 79% [46]. Le caractre crois de limmunisation
interdit toute utilisation ultrieure dagent halogn lexception
thorique du svoflurane dont le produit du mtabolisme est un
hexafluoro-iso-propanol non immunisant. Cette toxicit hpatique immuno-allergique est une des nombreuses raisons ayant
conduit labandon de lhalothane dans les pays dvelopps. Il reste
cependant quasiment le seul produit anesthsique utilis dans les
pays en voie de dveloppement.
lexception de lhalothane, les autres agents halogns ninduisent pas de toxicit hpatique directe non immuno-allergique
(hpatite de type I). Aprs une anesthsie avec de lhalothane,
jusqu 12% des patients pouvaient prsenter une cytolyse hpatique biologique (voire 35 50 % des patients lorsque les marqueurs trs sensibles de toxicit comme l-glutathion S-transfrase
srique taient utiliss) [47]. Cette toxicit sexprime cliniquement
dans 1/282 1/4000 cas. Les lsions hpatiques rsulteraient de la
formation excessive de radicaux libres (produits par lalternance bas
dbit hpatique-reperfusion), non pures par le glutathion dont
les stocks sont rduits lors du mtabolisme anarobie de lhalothane
[48]. Ce mcanisme de toxicit hpatique de lhalothane nest pour
le moment pas formellement dmontr mais il permettrait dexpliquer pourquoi les autres halogns ne sont pas toxiques pour le foie
car ils sont trs peu mtaboliss et pas par une voie rductrice en
situation anarobie. Par ailleurs, ils naltrent pas le dbit de perfusion hpatique. Cette notion doit cependant tre pondre car
des cas de cytolyse hpatique ont t dcrits aprs administration
concomitante de svoflurane et de paractamol doses cliniques.
Si seul le paractamol a t impliqu dans la survenue de lhpatite,
une cotoxicit des deux substances via le CYP 3E1 et la consommation de glutathion nest pas exclure comme avec lhalothane.

Toxicit rnale
Parmi les agents halogns actuellement utiliss, seul lenflurane a
une nphrotoxicit prouve. Aprs une anesthsie prolonge avec
de lenflurane, une tubulopathie proximale peut survenir malgr des
fluormies basses. Cette tubulopathie se manifeste cliniquement
par un trouble de concentration des urines qui peut voluer vers
linsuffisance rnale aigu. Les patients traits par isoniazide, dits
actyleurs lents, sont plus sensibles la toxicit de lenflurane

AG E N TS A N E STH SI Q U E S PA R I N H A L ATIO N

que les patients dits actyleurs rapides. Un mtabolisme intrarnal de lenflurane par un cytochrome P450 en concentration
importante au niveau rnal pourrait expliquer sa toxicit analogue
celle du mthoxyflurane. Cette tubulopathie nest en effet observe
quaprs une anesthsie prolonge avec de lenflurane dont llimination lie au mtabolisme est alors accrue.
Le svoflurane est essentiellement limin par voie respiratoire
et seule une faible part est mtabolise grce un cytochrome P450
2E1 essentiellement au niveau du foie et non du rein comme le rat
[49]. Bien que son mtabolisme induise des concentrations sanguines de fluorures jadis rputes toxiques (50 mmol/L), aucune
tubulopathie na, ce jour, t rapporte aprs lutilisation de
svoflurane en circuit ouvert. Pourtant, en cas dutilisation dun
circuit permettant la r-inhalation des gaz, la chaux sode ragit
avec le svoflurane pour former du composA et avec lhalothane
pour former un compos ABCD, voisin du composA. La toxicit rnale du compos A est ce jour limine chez lhomme. Dans
aucune des publications, y compris celles qui concluent une toxicit du composA, les auteurs nobservent de trouble de concentration des urines ou daltration de la cratinine ou de lure sanguine
[50, 51]. De plus, les modifications biologiques tmoignant des
altrations tubulaires ne sont que dintensit mineure et totalement
rversibles de faon spontane dans les 5jours suivants lanesthsie. Aprs 20ans dutilisation de svoflurane, aucune toxicit clinique permettant de lever les doutes sur la toxicit potentielle du
composA, y compris dans certaines situations cliniques risque
comme chez linsuffisant rnal ou au dcours de la transplantation
rnale, na t dcrite [52]. Ces faits cliniques sont conforts par les
tudes biochimiques. En effet, le mtabolisme du composA aboutit la formation de drivs intermdiaires qui sont, soit dtoxifis
(voie des mercaptopurates), soit mtaboliss au niveau rnal par
une btalyase. Lactivit mtabolique de la btalyase au niveau rnal
est dix fois moindre chez lhomme par rapport au rat chez lequel a
t dcrite une toxicit du composA. Certains produits issus de
la dtoxification par la voie des mercaptopurates, toxiques chez le
rat, ont t clairement identifis chez lhomme mais le rapport des
concentrations en mtabolites toxique/non toxique est moindre
chez lhomme que chez le rat [53]. Ceci permettrait dexpliquer la
diffrence de toxicit entre les espces. La production plus importante de composA par la chaux sode sche justifie de ne pas asscher les circuits avec un dbit de gaz frais prolong [54]. De plus,
la suppression des bases fortes contenues dans la chaux comme
lhydroxyde de potassium et surtout de sodium permet de diminuer
voire supprimer compltement la dgradation des halogns en
composA pour le svoflurane et en compos ABCD pour lhalothane [55]. Lutilisation de ce type de chaux permet certes de mettre
un terme la polmique concernant les effets toxiques des produits
de dgradation des halogns par la chaux sode. Cependant, le cot
largement plus lev de chaux dnue de bases fortes et labsence de
toxicit prouve de ces produits de dgradation limitent lintrt de
son utilisation. De la mme faon, augmenter le dbit de gaz frais
une valeur minimale de 2L/min (AMM nord-amricaine) na pas
de justification clinique.

Toxicit neurologique
Des tudes rcentes chez lenfant suggrent lexistence dune
toxicit neurologique des agents halogns via lacclration des
phnomnes dapoptose (mort cellulaire programme) et des
-

137

anomalies de dveloppement des cellules dendritiques permettant les connections neuronales lors du processus des acquisitions
intellectuelles. Exprimentalement, une lvation des prcurseurs
bta-amylodes associe une augmentation dapoptose neuronale est observe avec lisoflurane et le svoflurane mais pas avec
le desflurane [56, 57, 58, 59]. Pour que lapoptose neuronale soit
significative avec le desflurane, lassociation une hypoxie cellulaire est ncessaire [57, 58]. Cette augmentation na pas t observe au niveau crbral avec le propofol, la morphine, le dropridol
ou les benzodiazpines [30, 60, 61]. Cette lvation de production de prcurseurs bta-amylodes a t retrouve au dcours de
nombreuses situations pathologiques: micro-infarctus crbraux
chez lanimal, pisodes dhypoglycmie [62]. De mme, cette lvation est manifeste aprs des lsions crbrales traumatiques, en
prsence de protines de linflammation. Ces anomalies ont t
observes de faon plus marques chez les animaux souffrant de
neurodgnrescence de type maladie dAlzheimer [63].
Ces donnes obtenues chez lanimal sont toutes concordantes
sur le plan exprimental mais ne sont pas dmontres sur le plan
clinique. Certains faits cliniques suggrent cependant une toxicit
neuronale aux deux extrmes de la vie. Ainsi, les enfants, notamment prmaturs ayant eu une anesthsie gnrale dans la priode
nonatale ou avant lge de 4ans, ont une altration des acquisitions cognitives et de mmorisation distance de lanesthsie [64,
65, 66]. Ces anomalies sont associes des noyaux gris centraux
de taille plus faible [67].
Aprs une anesthsie avec des agents halogns, les prcurseurs
protiques bta-amylodes, prsents en cas de maladie dAlzheimer, sont augments dans le LCR [68, 69]. Cependant, plusieurs
tudes ne retrouvent pas de diffrence daltration des performances mentales aprs une anesthsie aux halogns ou au propofol. Limpact de lanesthsie est probablement noy dans un
maillage dautres facteurs dclenchants et/ou de potentialisation
probablement intriqus entre eux comme une prdisposition
gntique, lhypoxmie crbrale, le couple stress/inflammation
chirurgical et la modification du systme cholinergique [70].
Lhypothse de la modification du systme cholinergique dans la
gense des troubles psychiques postopratoires a t voque par
certains [71]. En effet, la rduction dactylcholine au niveau de
lhippocampe est moins marque avec le desflurane que lisoflurane chez les rats gs [72]. L encore, la relation avec la clinique
manque: par exemple, lincidence des troubles psychiques postopratoires nest pas diffrente entre anesthsie au svoflurane et
desflurane [73]. De mme, la rcupration mentale prcoce est
similaire entre desflurane et svoflurane, mme si le dlai de rveil
est significativement raccourci avec le desflurane [74]. Enfin, les
altrations psychocomportementales distance chez le sujet g
sont similaires selon quune anesthsie gnrale ou locorgionale
a t pratique.
Des tudes complmentaires sont donc ncessaires pour envisager une modification des pratiques anesthsiques.

Halogns et reproduction
Aucun effet tratogne des agents halogns na pu, ce jour, tre
mis en vidence. linverse, le N2O a t incrimin dans la survenue danomalie de fermeture du tube neural chez les enfants dont
les mres avaient reu une anesthsie gnrale contenant du N2O
pendant le premier trimestre de la grossesse [75]. Cependant,

138

BASE S SCI E N T IF IQ U ES

ces tudes de cas ne dmontrent pas formellement la relation de


cause effet entre effets tratognes et utilisation du N2O. De
mme, une diminution de fertilit a t retrouve chez les assistantes dentaires exposes de faon chronique au N2O [76]. Cette
diminution de fertilit nest pas retrouve aprs une anesthsie
avec du N2O pour procration mdicale assiste ni chez le personnel de bloc opratoire, probablement du fait dune exposition
moindre au N2O. La toxicit du N2O sexplique par linactivation
de la vitamine B12, cofacteur de la mthionine synthtase [77]. La
synthse dADN au niveau de la moelle osseuse et des gaines de
myline pri-axonales est alors inhibe, entranant des anomalies
de lhmatopose et des troubles neurologiques. Si des anomalies morphologiques des cellules souches ont t effectivement
dcrites aprs administration de N2O, elles ne lont t quaprs
administration prolonge suprieure 6 heures danesthsie ou
rpte quelques jours dintervalle et dans tous les cas taient
rversibles au bout de 12 heures [78]. Quelques cas exceptionnels de dficits neurologiques svres et tardifs ont t dcrits
aprs une anesthsie de plus de 90 minutes chez des patients
souffrant davitaminose B12 asymptomatique. Cette situation
exceptionnelle doit tre connue des mdecins anesthsistes et le
diagnostic voqu devant lapparition tardive de troubles neurologiques postopratoires. Lviction du N2O chez les patients
risque (dnutrition, troubles de labsorption digestive, anesthsie
prolonge suprieure 6 heures et/ou rpte quelques jours
dintervalle) semble logique bien que non taye par la littrature.
Limpact de lutilisation du N2O sur la viabilit des cellules de
moelle prleves chez les donneurs de moelle osseuse est variable
dans la littrature et il nexiste pas, ce jour, de contre-indication
de N2O pour ce type de chirurgie [79].
Le xnon, quant lui, est un gaz compltement inerte pour
lorganisme et ne peut tre impliqu potentiellement dans une
quelconque toxicit.

Halogns et effet de serre


Les agents halogns et le N2O participent leffet de serre et la
constitution de trou dans la couche dozone (Tableau 9-IV). Le
rle des AH dans leffet de serre dpend de la prsence des atomes
de brome, chlore et, un moindre degr, de fluor constituant leur
formule chimique. Si les AH ne participent en thorie que pour
environ 0,1 % de leffet de serre, loin derrire la production de
CO2 issue de la combustion des nergies fossiles et lindustrie, leur
potentiel de rchauffement climatique est de 300 5000 fois plus
puissant que celui du CO2 [80]. Le N2O dorigine mdicale serait

Dure de vie

Formation de CO
Le contact de la chaux sode avec le desflurane et un moindre
degr avec lenflurane et lisoflurane aboutit la formation de
monoxyde de carbone. La formation de CO survient essentiellement en cas dutilisation de chaux baryte assche et, avec moins
dintensit, avec la chaux sode commercialise en France qui
contient naturellement environ 15 % dhumidit [54]. Lorsque
lanalyseur de gaz utilise plusieurs longueurs dondes de lumire
(analyseur polychromatique), le diagnostic de contamination
du circuit avec du CO doit tre voqu lorsque lanalyse des gaz
rvle la prsence de plusieurs halogns ou denflurane [83]. En
effet, les drivs intermdiaires produits avec le CO lors de la
dgradation des halogns sont absorbs par une lumire infrarouge de mme longueur donde que celle absorbe par lenflurane. Lorsque le moniteur utilise une seule longueur donde et de
lumire, les concentrations en halogns mesures par lanalyseur
sont trs suprieures celles rellement existantes lintrieur du
circuit. La formation de CO naboutit en pratique qu une exposition de quelques ppm et les cas dintoxication au CO nont t
rapports quaprs utilisation de desflurane et de chaux baryte
compltement assche par un dbit de gaz frais maintenu pendant plus de 24 heures.

Potentiel de rchauffement climatique

Potentiel daugmentation de temprature

20 ans

100 ans

20 ans

100 ans

102 ans

290

300

300

320

Isoflurane

6 ans

1800

510

790

100

Desflurane

21 ans

5090

1620

3650

550

Svoflurane

4 ans

720

210

260

40

N2O

impliqu dix fois plus dans latteinte de la couche dozone [81].


Cet impact sur lenvironnement est dautant plus marqu que la
dure de vie de lagent avant dgradation dans la stratosphre est
leve. Ainsi, le desflurane avec une dure de vie de 21 ans et le
N2O de 100 ans environ sont les deux agents anesthsiques par
inhalation ayant le plus fort impact sur lenvironnement [81].
Le risque environnemental du desflurane serait ainsi au moins
trois fois suprieur celui du svoflurane. La production de CO2
en quivalent carbone dun hpital de taille moyenne quivaut
ainsi celle du fonctionnement annuel de 250 voitures [82]. Les
confrences sur lenvironnement (protocole de Kyoto) ont pour
le moment considr que le bnfice li lutilisation de ces mdicaments surpassait leur risque environnemental mais cet impact
environnemental justifie dutiliser les dbits de gaz frais les plus
faibles possibles voire de substituer lanesthsie locorgionale
lanesthsie gnrale avec des agents par inhalation.
Le xnon, gaz rare constitutif de notre atmosphre na pas
thoriquement dimpact sur lenvironnement mais ses processus dextraction sont coteux en nergie et donc participent la
pollution.

139

AG E N TS A N E STH SI Q U E S PA R I N H A L ATIO N

Effets pharmacodynamiques

linduction avec du svoflurane et dans des conditions dhypocapnie ou dhyperventilation, ont t dcrites des activits
pointes-ondes non dissociables de celles observes lors dune
crise comitiale [86]. De plus, le N2O ne modifie pas lindex
bispectral, ce qui rend lvaluation de lapprofondissement de
lanesthsie avec le BIS discutable lorsque les effets du N2O
sajoutent ceux des halogns [87]. Enfin, une augmentation
des concentrations disoflurane peut se traduire par une lvation paradoxale des valeurs de BIS [88]. Lors danesthsies en
situation clinique, le BIS est modifi de faon similaire avec
le xnon et lisoflurane. Cependant, le xnon ne modifie pas le
BIS de faon proportionnelle la concentration utilise.
En pratique clinique, lintrt de lutilisation du BIS est tabli pour ajuster la profondeur danesthsie dans des situations de
forte variabilit interindividuelle. Cest le cas chez les patients
risque cardiovasculaire, ou trs gs. Lutilisation du BIS permet alors dajuster au plus prs les concentrations dlivres un
effet physiologique quantifiable diffrent de la pression artrielle
et de la frquence cardiaque et par la mme de rduire les consommations dagents anesthsique. Cette rduction de dose dAH est
alors associe une rduction de leur effet mtisant [89]. Autre
fait marquant, si les agents halogns saccompagnent dune
valeur de BIS plus basse chez les sujets gs, la survenue dun
BIS, infrieur 40 pendant plus de 5 minutes, est statistiquement associe une augmentation de mortalit 30 jours (odds
ratio de 1,41 [1,02-1,95]) et celle de risque dAVC (odds ration
3,23 [1,29-8,07]) [90]. Lassociation dun BIS infrieur 45 et
laugmentation de mortalit 3 ans est retrouve lors de la chirurgie cardiaque dans une population extraite de ltude prcdente
(B-aware) avec une augmentation de risque de mortalit de 29 %
pour chaque heure supplmentaire passe avec un BIS infrieur
45 [91]. Dans ce dernier travail, il ny a pas de relation avec la
dure danesthsie ou la concentration dagent volatil. Seules des
hypothses peuvent pour le moment tre mises : dpistage dune
population plus fragile par le BIS, effet plus important de lanesthsie dans une sous-population qui verrait son pronostic altr
par une anesthsie trop profonde.
Les AH ainsi que le N2O et le xnon allongent la latence des
potentiels auditifs de moyenne latence de faon proportionnelle

Effet hypnotique et effet sur lEEG


Les effets hypnotiques des agents halogns sont doses dpendantes et quantifis par la concentration alvolaire minimale
(CAM). La CAM est la concentration alvolaire pour laquelle
50 % des patients ne bougent pas lors de lincision chirurgicale
(Tableau 9-V). Plus adapte la pratique clinique, la CAM95
reprsente la concentration pour laquelle 95 % des patients ne
bougeront pas lors de lincision chirurgicale. La CAM95 atteint
1,2 1,3 CAM. Dautres CAM ont t dcrites, spcifiques
de chaque objectif clinique comme la CAM de rveil (gale
0,3
CAM),
ou
celle
bloquant
la
rponse hmodynamique lincision (CAM-BAR). La
CAM est rduite avec lge et varie selon lge des
enfants (voir Tableau 9-V).
La
CAM
est
diminue en cas dhypothermie chez la femme
enceinte [84]. La
CAM
est
rduite
par
ladjonction
et
de morphiniques. En
de
N2O
pra-tique, la CAM du N2O et celle des agents
halogns
sont
additives.
Au-del
dune
concentration alvolaire de N 2 O de 50 %, un
effet antagoniste a cependant t retrouv ne
permettant pas une rduction suprieure 50-60 %
de la CAM des
halogns.
Ladjonction
de
morphiniques
est
au
contraire
synergique
de
faon
d o s e dpendante,
permettant une
rduction de la CAM des halogns jusqu 90 %
environ. Cependant, les morphiniques ntant pas
hypnotiques, il ne faut pas diminuer la concentration
de fin dexpiration en dessous dun certain seuil du fait
des risques de mmorisation. Ce seuil de concentration qui
na t valu que pour lisoflurane atteint approximativement
0,6 CAM [85].
Les effets sur lactivit lectrique du cerveau dpendent de
la concentration dagent halogn. Ainsi, pour des doses croissantes danesthsiques volatils, le rythme est progressivement
remplac par des ondes q rapides et amples, puis par des ondes
lentes et amples, puis apparaissent des phases de silence lectrique. Ces donnes lectrophysiologiques, facilement reconnaissables sur les tracs lectriques de base peuvent tre mises
Adulte

+ 60 % N 2O

Nouveau-n

3 mois 1 an

Enfant

Sujet g

Halothane

0,75 %

0,29 %

1,08 %

1%

0,9 %

0,64 %

Enflurane

1,68 %

0,6 %

2-2,5 %**

1,55 %

Isoflurane

1,15 %

0,5 %

1,6 %

1,87 %

1,6 %

1,05 %

Svoflurane

2,05 %

1%

3%

3%

2,6 %

1,45 %

Desflurane

6 % (7,25 %*)

2,83 % (4 %)

9,16 %

10 %

8%

5,17 %

N2O

104 %

Xnon

71 %

69 % (femmes)
51 % (hommes)

* De 18 30 ans.
** ge suprieur 3 ans.

140

BASE S SCI E N T IF IQ U ES

leur concentration. Aprs une heure danesthsie au xnon, certains auteurs retrouvent une diminution de cet effet.
Les agents halogns et le N2O allongent la latence et diminuent lamplitude des potentiels voqus moteurs et somesthsiques de moyenne latence, ce qui limite leur utilisation lorsquun
monitorage mdullaire est prvu lors de la chirurgie du rachis.
Dautant, quau-del dune CAM, ces potentiels disparaissent.
Cet effet mdullaire tmoignant dun effet combin au niveau
mdullaire et cortical est dailleurs mis en pratique clinique par
la notion de CAM. Cet effet mdullaire permettrait dexpliquer
la meilleure immobilit chirurgicale lorsque lanesthsie est entretenue par des agents halogns plutt que par des anesthsiques
intraveineux. Le xnon allonge les potentiels voqus moteurs de
faon moindre que lisoflurane mais de faon suprieure au propofol. Ces effets du xnon nont t dmontrs que chez lanimal.

Analgsie et agent par inhalation


Les effets analgsiques de 50% de N2O sont proches de ceux de
100 mg de pthidine. Ces effets analgsiques sont mis profit
pour la ralisation de pansements peu douloureux chez lenfant
et en mdecine prhospitalire du fait de la cintique rapide de
cet agent anesthsique. Depuis longtemps utilis pour calmer la
douleur du travail obsttrical, le N2O ne permet cependant pas
de procurer une analgsie de qualit suffisante chez la femme
enceinte chez laquelle certains auteurs retrouvent un effet quivalent entre le placebo et un mlange quimolaire O2-N2O [92].
Sur des modles exprimentaux chez le rat, les halogns ne
sont pas analgsiques et au contraire auraient des effets antianalgsiques une concentration de 0,1CAM, en relation avec
un accroissement de lactivit des fibres C [93, 94]. Cet effet
na probablement aucune traduction clinique. En revanche, lors
dune anesthsie balance, prioriser de fortes concentrations
dhalogns sur de fortes doses de morphiniques permet de rduire
les phnomnes dhyperalgsie induits par ladministration des
morphiniques [95].

Dbit sanguin crbral, pression


intracrnienne (PIC) et consommation
doxygne crbral (CMRO2)
Les agents halogns ont un effet vasodilatateur et augmentent le
dbit sanguin crbral de faon dose dpendante. Ce phnomne
est accentu par la rduction de pression artrielle moyenne. Cet
effet vasodilatateur est plus marqu avec lhalothane (2) et lenflurane (1,5). 1,1CAM, lisoflurane augmente le dbit crbral de 19% mais la consommation dO2 est diminue de 45%, ce
qui tmoigne dune perfusion de luxe. Une CAM de svoflurane
et de desflurane diminue le dbit sanguin crbral de 38% et 22%
et la consommation doxygne crbral de 39 et 35% [96, 97].
Au-del de 1 CAM, leffet vasodilatateur augmente entranant
une lvation de dbit crbral et une perfusion de luxe.
Tous les agents halogns diminuent de faon dose dpendante
la consommation doxygne crbral paralllement la diminution dactivit lectrique et, ce titre, sont tous considrs comme
des neuroprotecteurs au niveau crbral. La rponse mtabolique
et les variations de dbit sanguin crbral sont rparties de faon
ingale entre les diffrentes rgions du cerveau pour lisoflurane
-

et le svoflurane avec une lvation de dbit dans les zones souscorticales et des noyaux gris centraux [98]. Cette inhomognit
de rponse selon le territoire crbral permettrait dexpliquer les
rsultats discordants observs dans la littrature en termes deffet
vasodilatateur et de dbit sanguin crbral global.
La rgulation du dbit sanguin crbral en rponse aux variations de PACO2 est maintenue avec lisoflurane, le desflurane et
le svoflurane jusqu 2CAM, et avec le N2O mais pas avec lenflurane et lhalothane utiliss aux concentrations cliniques [99].
Ainsi, avec une hypocapnie modre et en maintenant la pression artrielle moyenne, le dbit sanguin crbral reste constant
lorsque 1CAM de ces agents anesthsiques est administr [100].
Les effets de la PaCO2 sur la vasodilatation sont moins marqus
que ceux de la concentration et il est donc illusoire de vouloir
compenser leffet vasodilatateur des halogns en induisant une
hyperventilation pralable.
Laugmentation de dbit ou linadquation dbit/consommation doxygne crbral (perfusion de luxe) ne prdisent pas
obligatoirement llvation de volume sanguin intracrbral et de
pression intracrnienne. Chez lindividu volontaire, la rduction
de dbit induite par 1CAM de svoflurane est associe une lvation rgionale de volume sanguin intracrbral [101]. Ceci permet dexpliquer les observations cliniques dlvation de pression
intracrnienne chez les patients souffrant dhypertension intracrnienne et ceci malgr une concentration dhalogn suppose
rduire le dbit crbral, associe une hyperventilation.
Le desflurane et lenflurane peuvent augmenter la PIC indpendamment