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185 Déficits immunitaires

 Déficit immunitaire de l’adulte : 1R ou 2ndR


o Adulte : DIS (2ndR) >> DIP (1R)
o 1er Déficit immunitaire 1R : déficit en Ac ; 1er = déficit en IgA
o Déficit immunitaire commun variable (DICV) = + fqt des DIP de l’adulte
 Infections à répétitions ou certaines infections sévères ou inhabituelles font rchch la possibilité d’un DI ; /!\ ++
 Infections à bactéries encapsulées (pneumoC / H. influenzae) = déficit Ac ? Complément ? Asplénie ?
o ∀ méningite à méningocoque doit avoir rchch en déficit du complément (properdine, composants terminaux)
 Manifestations non infectieuses (auto-immunité, lymphoprolifération, granulomatose)
o Granulomatose pulmonaire + hypo-γ-globulinémie = DICV forme « granulomatose avec hypo-γ »
o /!\ Taille des plqt en cas de DICV (microplaquettes de Sd de Wiskott-Aldrich)
 /!\ Asplénie = surrisque d’infection à bactéries encapsulées, à évoquer devant des corps de Jolly au frottis sanguins
 /!\ ∀ patients suspects de DICV doit avoir un phénotypage T, B, NK

I. Epidémiologie
- /!\ ∀ DI adulte : DI 2ndR +++ (bcp plus fqt)
- DI héréditaire = primitif (1R) = maladies rares < 1/ 4 à 5000 naissances ; hétérogènes (> 300)
o + Svt Dg dès la naissance ; mais certains ne peuvent se révéler qu’à l’âge adulte
- /!\ Nbx états sont des FdR de DI :
o Pathologie : dénutrition, maladie chronique, diabète…
o Physiologique : grossesse, vieillissement
o Intoxication : alcool, tabac

II. Signes d’appels de déficit immunitaire


/!\ infections récurrentes, sévères et/ou inhabituelles  DIH
ATCD familiaux de DIH
Histoire familiale
Signes cliniques similaires
≥ 8 OMA chez l’enfant < 4 ans
Infections récurrentes ≥ 4 OMA chez l’enfant ≥ 4 ans
ORL ou VAS/VAI ≥ 2 sinusites/an
≥ 2 pneumopathies /an
≥ 1 épisode d’infection sévère ou invasive
≥ 1 épisode germe opportuniste
≥ 1 épisode sévère & invasif (sepsis & méningite) à bactéries encapsulées
Infections sévères ou
(pneumocoque, H. influenzae type B & méningocoque)
inhabituelles
Diarrhée infectieuse persistante
Muguet ou candidose récidivantes
Infections à bactéries pyogènes récurrentes (/!\ ++ folliculite, cellulite, abcès)
Cassure staturo-pondérale (/!\ SdG du DI)
Eczéma ou manifestations d’auto-immunité (cytopénies AI, LED, vitiligo…)
Lymphoproliférations / ADP / HMG ou SMG
Autres signes d’alerte
Tumeurs (hémopathies & thymomes)
Granulomatose « Sarcoïdose like »
Retard de chute du cordon ombilical

III. Diagnostic
1. Clinique
- Croissance staturo-pondérale
- ORL : tympan, obstruction nasale, amygdales, muguet
- Auscultation pulmonaire ++
- Cutané : eczéma, cicatrices d’infections anciennes & vaccination BCG
- Aires ggR / hépatomégalie / SMG
- Auto-immunité ++
2. Examens complémentaires
a. Bilan de 1ère intention
- Formule leucocytaire :
o Lymphopénie  déficit d’immunité cellulaire
 /!\ « Fortuite »  à contrôler à qq j  à explorer +++
o /!\ seuil enfant (lymphocytose φ des premières années de vie)
NFS
- Autres lignées :
o Anémie / thrombopénie associée ou auto-immune ?
o Thrombocytose associée ou inflammatoire ?
o ± Frottis sanguin si inf° bactérienne invasive  corps de Jolly
/!\ difficilement interprétable < 4 mois (IgG maternel)
Dosage pondérale des Ig :
-  Déficits immunitaires humoraux (LB)
IgA, IgM, IgG
-  Déficits immunitaires combinés (LT & LB)
/!\ interprétation prudente < 6 mois de vie (IgG maternel)
Sérologies post-vaccinales - Anti-protidiques (+ nbx)
& post-infectieuses - Anti-polysaccharides : /!\ φ < 2 ans : défaut antipolysaccaridique (raison de
l’inefficacité des vaccins non conjugués)
- Rx thorax  rchch ombre thymique et/ou infection
- Scanner sinusien
± Imagerie
- Scanner thoracique (bronchiectasie, CE inhalé, nodule, ADP)
- Echo et/ou scanner abdominal (ADP, SMG, asplénie)

/!\ chez l’adulte : éliminer en 1er int° DIS avec un bilan minimal :
- VIH
- Corticothérapie prolongée
- Greffe de moelle
- Asplénie
- IRn & Sd néphrotique : créatinine & BU / protéinurie
- IHC
- Pertes digestives (entéropathies exsudatives)
- Hémopathies & cancers
b. Bilan de 2e intention
i. Bilan de dépistage anormal
- Phénotypes des lymphocytes T, B, NK (1ère int°) interprété selon âge de l’enfant
o Examen quantitatif : présence & répartition des populations lymphocytaires
 Déficit LB = immunité humorale
 Déficit LT = immunité cellulaire
- ± Proliférations lymphocytaires
o Indication : DI combiné et LT circulant
o But : déficit humoral pur ≠ d’un déficit combiné
o Examen quantitatif : capacité proliférative LT vis-à-vis des mitogènes ou Ag
ii. Bilan de dépistage normal
- Fonctions phagocytaires
o Expl° oxydative phagocytaire : nitro blue tetrazolium (NBT test) ou dihydrorhodamine (DHR)
o Etude du chimiotactisme
- Compléments (voie classique, alterne, terminale) : CH50 + C3 + C4 + AP50
- Dosage des sous-classes d’IgG
- Dosage d’IgE
- Frottis sanguin
Infections tissulaires bactériennes et/ou Infections bactériennes invasives (sepsis,
fongiques méningite)
Suspicion DI du complément et/ou a-γ-
globulinémie et/ou asplénie et/ou F. local
Ex : abcès cutanés et/ou viscéraux, pneumopathie
et/ou autre infection aspergillaire - Frottis sanguin  corps de Jolly (a ou
hyposplénie)
Suspicion de DI de la phagocytose -
Complément
o ± C3, C4 (++ si CH50 )
- NBT-test ou DHR  étude des capacités de
o CH50  voie classique & terminale
réduction = granulomatose septique
chronique  2e int° : dosage des C1 au C9  
CH50
- Chimiotactisme  mouvement des PNN =
défauts d’adhérence leucocytaire o AP50  voie alterne  2e int° :
- Dosage des IgE = Sd d’hyper-IgE (Sd de dosage composés B, D, H, I et
Job & Buckley) properdine
± Si méningite récidivante encapsulée  IRMc
rchch une anomalie anatomique (ex : brèche)

IV. Complications
- Auto-immunité +++ : PTI, Sd d’Evans…
- MAT

V. Traitements
1. Attitude thérapeutique
- Recours à un avis spécialisé
o ++ en cas de normalité de l’ensemble du bilan  /!\ N du bilan n’exclut pas le Dg de DI
o Dg clinique ++ (explorations recommandées ci-dessus n’expl qu’une partie du SI)
3. Prophylaxie
- Vaccin :
Tous CI ∀ DI 1R ou 2ndR
Vaccin vivant atténué
SAUF VIH avec CD4 > 200 (BCG CI) ou
ROR, poliomyélite buvable, fièvre jaune, BCG
asplénique
Vaccination générale  calendrier vaccinal
Asplénie (organique ou fonctionnelle)
Prévenar13 puis Sd néphrotique, cirrhose, VIH, DI héréditaire,
Pneumo23 à 2M chimiothérapie cytotoxique, transplantation, greffe
CSH, immunosuppression / biothérapie / CTC…
Vaccins Grippe saisonnière ∀ immunodépression, drépanocytose
spécifiques Hépatite A ± B VIH, transplantation d’organe, drépanocytose
Déficit complément, asplénie, splénectomie,
Méningocoque
greffe de ç souche hématopoïétique
Asplénie, splénectomie, greffe CSH, drépano,
Haemophilus
déficit immun humoral
± Oracilline 2 ans en ATB prophylaxie si asplénie
- Traitement étiologique (si disponible)
- Education :
o Traitement des plaies
o Consultations si fièvre
o Carte d’immuno-déprimé

185 Cadres étiologiques des déficits immunitaires


I. Déficits immunitaires secondaires
1. Lymphopénie 2ndR
Carence Zn2+
- Malnutrition
Défaut production
- Pathologies rénales / gastro-intestinales
- OH chronique
Médicaments
Excès Radiothérapie
catabolique Infections virales (VIH, CMV, rougeole, grippe…)
LED
Granulomatose (dont Sarcoïdose)
Redistribution Granulomatose avec polyangéite
Maladie de Crohn
Entéropathies exsudatives
Pertes excessives
Chylothorax
Infections virales ou bactériennes
Mycobactérioses (tuberculose)
Multifactorielles Hypercorticisme 1R ou 2ndR
Génétique
Lymphopénie CD4 idiopathique
IRnC dialysé
Lymphome
?
Cancers solides
Gougerot-Sjögren
4. Hypo-γ-globulinémie (< 5 g/L) 2ndR
Dépistage EPP  avant d’envisager une cause DIP, doit être complétée d’un dosage pondéral des IgG
ImmunoS Anti-rhumatism Anti-épileptiques Autres
Azathioprine Carbamazépine
Ciclosporine Levetiracetam
D-pénicillamine Chlorpromazine
Médicaments Corticoïdes Oxcarbazepine
Sels d’or Clonazépam
Cyclophosphamid Phénobarbital
Sulfasalazine Captopril
Imatinib Valproate de Na+
Rituximab Phénytoïne
Viroses
Infections
Parasitoses
Néoplasies Myélome multiple
Lymphome
Leucémies lymphoïdes chroniques (& autres lymphoprolifération maligne)
Leucémies
Thymome (Sd de Good)
Sd 18q-
Monosomie 22
Chromosomiques
Trisomie 8
Trisomie 21
Déficit en transcobalamine II
Hypercatabolisme des Ig
Divers Pertes excessives des Ig : Sd néphrotique & entéropathie exsudative
Malnutrition protino-calorique
Asplénisme
5. Causes des déficits immunitaires secondaires
- Infection VIH +++
- Corticothérapie prolongée
- Immunosuppresseurs & biothérapies (rituximab, anti-TNF α…)
- Greffe de moelle osseuse
- Radiothérapie
- Splénectomie / Asplénie
- IRn / Sd néphrotique
- IHC
- Pertes d’origine digestive (entéropathies exsudatives, lymphangiectasie intestinale de Waldmann)
- Hémopathies +++ : surtout myélome multiple & LLC
- Cancers : /!\ thymome + hypo-γ-globulinémie = Sd de Good

VI. Déficits immunitaires primaires


1. DIP humoraux
 ou ∅ production Ac en rp à une infection = + fqt DIP chez l’adultes ; touche VAS & VAI ++
Dg+ : hypo-γ-globulinémie  ± EPP (dépistage) et dosage pondéral d’Ig
Traitement :
- Substitution IgG polyvalente Ig IV ou SC (/!\ sans IgA en cas de déficit) = protection vs. inf° graves
- Vaccination +++ (efficacité  mais non nulle) ; /!\ CI vaccins vivants
- ATB systématique en cas d’épisode infectieux (précoce) puis adapté au germe si documenté
- Sevrage tabagique +++ ; ± Kiné respiratoire si DDB
a. Déficit sélectif IgA
- DIP + fqt : 1/700 caucasien
- Généralement asymptomatique mais  R auto-immunitaire (LED ou maladie cœliaque)
- /!\ peut évoluer en déficit sous classe puis DICV
b. Déficit immunitaire commun variable (DICV)
Gpe hétérogène caractérisé par un déficit profond d’Ac (multiples causes génétiques)
Epidémio + fqt des DI en Ac symptomatique (~1/25 à 50 000)
Terrain : 20 – 40 ans (possible dès l’enfance)
Infections VAS/VAI ++ (quasi-cste : ++ encapsulés = pneumocoques)
± Diarrhée C (25%) : Inf° (Giardia, Salmonella, Campylobacter) > hyperplasie folliculaire
Clinique ± Complication AI (25%) : cytopénies AI ++, thyroïdite, LED, Sjögren, psoriasis, Biermer…
± Sd lymphoprolofératif (30-40% : ADP, SMG, …) potentiellement malin
± Granulomatose (20%) : ≠ sarcoïdose (hyper-γ-globulinémie)
Elimination des causes 2ndR d’hypo-γ-globulinémie
Dg+
LB ≠ 0 et  IgG (±  IgA et/ou IgM) et défaut production Ac spécifique
c. A-γ-globulinémie de Bruton
- Lié à l’X (♂ < 1 an) >> autosomique récessive
- Déficit humoral : absence totale d’IgG & de LB circulants (défaut de différenciation LB)
d. Sd d’hyper-IgM (SHIGM)
- Mécanismes
o Déficit CD40 (autosomique récessif) ou CD40-L (lié à X)
o Déficits protéines AID (autosomiques récessifs)
- Altération mécanisme de mutation isotopique : LB ≠ 0 et IgM sérique &  IgG & IgA
e. Autres
6. Syndrome d’immunodépression combinée sévère (DICS)
Dg+ : déficit immunitaire humoral et cellulaire
a. Anomalies de développement thymique : Di-George
- Sd de Di-George (~1 / 3000)
o Φ : Translocation 22q11  Anomalie dvpmt 3e & 4e arc branchial
o Clinique
 Malformations cardiaques : tronc artériel commun, tétralogie de Fallot, CIV
 Malformations palatines (fente labio-palatine, insuffisance vélopharyngienne)
 Dysmorphie faciale modérée (ptosis, hypertélorisme, épicanthus, base nasale
proéminente, hypoplasie malaire)
 Retard du développement
 A-/Hypoplasie thymique  DICS & complications
 Hypocalcémie NN (50%)
- Autres : FOXN1, …
b. Anomalies du métabolisme des précurseurs lymphoïdes
Anomalies du métabolisme des purines : ADA (LB & LT) et PNP (épargne LB)
± Paucisymptomatique & de révélation tardive
c. Anomalies synthèse TcR et BcR
Anomalies de recombinaison des segments variables (V), diversité (D) et jonction (J)
/!\ lymphocytes NK sont matures & fonctionnels
d. Déficits cytokinique (identifié récemment)
e. Sd de Wiskott-Aldrich
- Φ : Lié à l’X
o Mutation du gène WASP = désorganisation cytosquelette ++ lymphocytes & plaquettes
- Clinique : DICS
o Hémorragies thrombopéniques
o Eczéma aigu ou chronique
o Infections (voies aériennes, digestives, peau)
o Auto-immunes (40-70%) : AHAI et/ou neutropénie auto-immune, vascularite, colite, Rn, …
o  R tumoral (lymphomes B +++) ∀ âge
f. Autres
7. DIP de la phagocytose
a. Déficits qualitatifs
- Granulomatose septique chronique :
o Φ : lié à l’X (80%) > autosomique récessive (20%)  déifict en NADPH-oxydase
o Dg+ : NBT-test ou DHR
 Infections à répétitions souvent sévères
 Granulomatose disséminée aseptique touchant TD  sténoses viscérales
 Manifestations auto-immunes
- LAD : Leukocyte adhesion deficiency
b. Neutropénies (chroniques ou cycliques)
- HAX1 (Sd de Kostmann) ou SDBS (Sd de Shwachmann-Diamond)
- Clinique : Infections récidivantes à BGN +++
8. DIP du complément
3 voies d’activation du complément : toutes à R de déficit immunitaire
- Voie classique : Complexe Ag-Ac  C1, C4, C2
- Voie des lectines : Liaison lectine – pathogène  MBL, MASP1 et 2
- Voie alterne : surface des pathogènes  facteurs D, I, H  AP50
∀ voie  C3-convertase activée  C3 en C3B  actve le complexe d’attaque mbR
Φ activation complément :
- Complexe d’attaque mb (C5 à C9) = lyse çR
- Co-activation des LB
- Clairance des complexes immuns
- Opsonisation  phagocytose
a. Voie classique
Déficit C2, C3, C4 ++ (transmission AR) : déficit C2 + fqt chez les caucasiens
b. Voie alterne
Déficit en facteur H et I (transmission AR) ; déficit en properdine (lié à l’X   R de méningo W135)
/!\ déficit facteur H :  R de glomérulonéphrite membrano-proliférative et de SHU
c. Complexe d’attaque membranaire
Déficits en facteurs terminaux du compléments (C5 à C9) (transmission AR) : /!\ Neisseria récidivant
d. Déficit en C1 inhibiteur
Héréditaire (> 90%) ou acquis lors de γ-pathies monoclonales / hémopathies lymphoïdes
Activation de la voie classique du complément
Clinique : angio-œdème bradykinique circonscrit, blanc, non prurigineux, touchant ++ le TD
9. Susceptibilité mendélienne aux mycobactéries (axe IL12-IFN γ)
Infections mycobactériennes précoces et/ou récidivantes (++ BCGite)
10. Défaut de régulation de la réponse immunitaire
a. Syndrome ALPS
Φ : mutation gène FAS
- Organomégalie : ADP et SMG
- Hyperlymphocytose périphérique & tissulaire :
o Population double négative LT CD4-/CD8-
o Hyperlymphocytose T (CD8+ et CD4+) & B
o Hyper-γ-globulinémie  cytopénies auto-immunes
b. Syndrome APECED = PEA1
Φ : mutation gène AIRE = F de transcription de tolérance LT thymique ; production d’auto-Ac multiples dont
anti-IL17A ( R d’infections candidosiques)
Clinique :
- Atteintes endocriniennes auto-immunes : parathyroïde + surrénalienne + ovariennes
- Candidose cutanéomuqueuse chronique : oral récidivant, onyxis, atteinte digitale
- Dystrophie dentaire & unguéale
- Vitiligo
c. Syndrome IPEX
Rare, lié à l’X
Entéropathie AI + Db1 + eczéma + hypothyroïdie + AHAI + infections récurrentes + glomérulonéphrite
extra-membraneuse…  Décès < 2 ans

VII. Syndrome d’activation macrophagique (lympho-histiocytaire)


- Clinique : tout  sauf les ç médullaires qui 
o Cytopénies
o Fièvre
o Organomégalie
o  ferritinémie
o  LDH
o Critères histologique : hémophagocytose (myélogramme, biopsie ADP / hépatique / SMG)
- Etiologies :
o 2ndR +++ : infection, néoplasie, médicament, pathologie systémique AI ou inflammation(Still)
o Exceptionnellement révèle un DIP