Néphrologie

N. Marangon C. Stoermann-Chopard P.-A. Triverio Z. Fumeaux L. Bühler P.-Y. Martin

Rev Med Suisse 2005; volume 1. 30011

Résumé
Il est possible d'éviter la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine, problème non négligeable en
transplantation rénale. Le sirolimus est un immunosuppresseur efficace qui a très peu de néphrotoxicité. Le
mycophénolate sodique représente une alternative efficace et sûre au mycophénolate mofétil. En dialyse
péritonéale (DP), le dosage de l'antigène du cancer 125 (Ca 125) dans le dialysat est un marqueur de la masse des
cellules mésothéliales et de la biocompatibilité in vivo des nouvelles solutions de dialyse. Au cours de la DP, et
en cas de sclérose péritonéale, les valeurs de Ca 125 diminuent, reflétant une baisse du nombre des cellules
mésothéliales. Le glucose et ses produits de dégradation sont toxiques pour les cellules mésothéliales. Les
résultats à court terme des solutions contenant moins de GDP sont favorables (augmentation du Ca 125). Dans le
futur, l'exposition au glucose pourra être diminuée en utilisant une combinaison de différents agents osmotiques
(solution peu concentrée de glycérol et d'acides aminés).

En 2004, nous avions refait le point sur l'insuffisance rénale aiguë, sur les nouveaux traitements des
glomérulonéphrites auto-immunes et sur les nouvelles techniques d'hémodialyse. Cette année, nous allons
concentrer ces actualités en néphrologie sur la transplantation rénale et la dialyse péritonéale.

TRANSPLANTATION RÉNALE : ALTERNATIVES AUX

INHIBITEURS DE LA CALCINEURINE
Les inhibiteurs de la calcineurine (IC) (ciclosporine et tacrolimus) ont joué un rôle central dans les traitements
immunosuppresseurs en transplantation rénale depuis leur introduction dans les années 80. Ils ont permis de
diminuer notablement le taux de rejets aigus et d'améliorer ainsi la survie des greffons à court terme et à moyen
termes. Cependant, à plus long terme, leur néphrotoxicité peut induire des atteintes rénales susceptibles de
contrebalancer le bénéfice obtenu par rapport aux anciens traitements immunosuppresseurs. Cette néphrotoxicité
se différencie du rejet chronique puisqu'elle peut affecter également les reins natifs. En effet, 5-10% des patients
transplantés d'un autre organe solide que le rein et qui sont traités par un IC développent une insuffisance rénale
nécessitant un traitement de suppléance rénale. Si l'atrophie tubulaire et la fibrose qui constituent les signes d'une
néphropathie chronique ne sont pas ou peu réversibles, une composante aiguë, constituée par une
vasoconstriction préglomérulaire avec réduction de 15-25% du taux de filtration glomérulaire paraît, elle,
réversible même après plusieurs années de traitement.1

Les traitements immunosuppresseurs de maintien consistent généralement en une double ou triple association
comprenant un IC, un antiprolifératif et des stéroïdes, mais depuis quelques années, des associations sans IC sont
possibles,2 en particulier après l'utilisation d'un traitement inducteur à base d'anticorps (ces derniers feront l'objet
d'une prochaine discussion). Parmi les alternatives aux IC, outre le déjà bien connu mycophénolate mofétil
(MMF), on trouve également le sirolimus et le mycophénolate sodique (MPS), apparus plus récemment et qui se
sont fait désormais une place en transplantation.

Sirolimus

Le sirolimus (Rapamune®) est un macrolide possédant une puissante action antilymphocytaire. Il se fixe à un
récepteur intracellulaire, bloquant la progression de la phase G1 vers la phase S du cycle cellulaire des
lymphocytes T et B. Il est métabolisé par le cytochrome P4503A4 et sa demi-vie est d'environ 60 heures. Il ne
semble pas avoir de métabolite actif. Les effets secondaires possibles incluent une hypertriglycéridémie, une
hypercholestérolémie, une myélosuppression (thrombocytopénie, leucopénie, lymphopénie et anémie), des
diarrhées, des complications infectieuses, des pneumonies interstitielles, des problèmes de cicatrisation
(probablement liés à son effet antiprolifératif) et de lymphocèle ainsi que la survenue d'un syndrome
hémolytique et urémique (SHU). Une interaction pharmacocinétique semble exister avec la ciclosporine, élevant
les taux plasmatiques et intrarénaux de cette dernière.3 Des interactions existent également avec d'autres
médicaments métabolisés par le cytochrome P450, notamment les statines.

Le sirolimus fait désormais partie de l'arsenal thérapeutique en transplantation rénale. Son efficacité est bien
documentée4-5 et plusieurs protocoles d'immunosuppression l'ont utilisé afin de se passer d'IC. Il a permis par
exemple d'éliminer la ciclosporine à trois mois d'une transplantation rénale en poursuivant un traitement de
maintien associant sirolimus et stéroïdes. Après un an de suivi de plus de 400 patients randomisés, la survie des
greffons était la même dans le groupe ayant interrompu la ciclosporine que dans celui l'ayant maintenu. La
fonction rénale était par contre nettement meilleure dans le groupe sans IC avec un taux de filtration
glomérulaire à 63 ml/min contre 57 ml/ min pour le groupe avec IC, au prix cependant d'un taux légèrement plus
élevé de rejets aigus (9,8% contre 4,2%).6 Cette possibilité est intéressante pour tous les patients qui présentent
après la transplantation rénale des signes de toxicité aux IC documentée par biopsie rénale relativement tôt. En
effet, un switch trop tardif (créatinine > 200 mmol/l) n'est probablement pas accompagné du même effet
bénéfique sur la fonction rénale et dans certains cas, une toxicité tubulaire proximale a été observée. La présence
d'une protéinurie significative (> 1 g/ 24 h) n'est également pas de bon pronostic et un switch dans ces cas-là doit
se faire avec grande prudence. Le sirolimus a également été utilisé d'emblée sans IC soit en monothérapie après
un traitement d'induction par des anticorps polyclonaux7 ou monoclonaux,8 soit en association avec du MMF et
des stéroïdes.5 La fonction rénale était à chaque fois nettement meilleure dans les groupes sans IC, mais à chaque
fois également au prix d'un taux plus élevé de rejets n'affectant cependant pas la survie des greffons. Les
meilleurs résultats ont été obtenus dans le protocole associant une induction par des anticorps monoclonaux
(basiliximab) à une triple thérapie à base de sirolimus, MMF et stéroïdes. 8 Ce protocole a été comparé à un
même régime comprenant de la ciclosporine à la place du sirolimus. A un an de la transplantation, la survie des
patients était de 100% contre 96,7% respectivement dans les groupes avec IC et sans IC, la survie des greffons
de 95,4% contre 96,7%, le taux de rejets aigus de 16,6% contre 6,4% et le taux de rejets vasculaires de 6,7%
contre 0%. Il y a eu un décès d'origine cardiovasculaire dans le groupe sirolimus et la perte d'un greffon par rejet
dans le groupe ciclosporine.

La fonction rénale (créatinémie en mmol/l) était nettement meilleure dans le groupe sirolimus tant à six mois
(114 contre 154), qu'à une année (117 contre 157) et dix-huit mois (115 contre 159).

Il reste à déterminer si l'avantage en termes de fonction rénale observé à court terme dans les traitements sans IC
se maintiendra à long terme ou si un taux plus élevé de rejets contrebalancera ce bénéfice. Quoi qu'il en soit,
l'amélioration de la fonction rénale observée à court terme n'est pas négligeable en soi car il semble exister une
corrélation entre la fonction rénale à six et douze mois et la survie des greffons à long terme.9

Finalement, le sirolimus a été utilisé pour remplacer les IC en cas de SHU attribué aux IC. Ce traitement est
habituellement efficace mais pas à 100% car plusieurs cas de SHU induits par sirolimus ont été décrits.

Acide mycophénolique

L'acide mycophénolique (MPA) est un inhibiteur sélectif et réversible, non compétitif de l'inosine
monophosphate déshydrogénase responsable de la voie de synthèse de novo des purines, particulièrement active
au niveau lymphocytaire. Il inhibe donc la prolifération lymphocytaire en bloquant le cycle cellulaire et donc la
réponse immunitaire induite par un organe transplanté.

Le mycophénolate mofétil (CellCept®) ou MMF a été la première préparation de MPA utilisée en transplantation.
Son efficacité est bien établie et elle est généralement bien tolérée. On peut cependant noter chez certains
patients une intolérance digestive sous forme essentiellement de nausées et de diarrhées. Ceci peut conduire le
praticien à diminuer les doses de MMF ou à interrompre transitoirement le traitement au détriment bien sûr de
l'immunosuppression. L'impact de ces modifications de traitement a été étudié durant la première année après
transplantation chez 721 transplantés rénaux.10 Pas moins de 70% (507 patients) des patients ont eu au moins un
changement de traitement durant cette période. Septante-cinq pour cent des modifications (378 patients) ont
consisté en une réduction de la dose et 21% ont été attribués à une intolérance digestive. Les patients ayant
nécessité ces modifications de traitement ont présenté une incidence plus élevée de rejets aigus (p 11
Le mycophénolate sodique (Myfortic®) ou MPS est une formulation à relargage entérique de MPA mise au point
afin d'essayer de diminuer les effets secondaires digestifs. Son plus faible poids moléculaire explique que la dose
équivalente à 1000 mg de MMF soit 720 mg de MPS. Au niveau pharmacocinétique, on observe un pic
plasmatique retardé correspondant bien à un relargage entérique. Son efficacité et sa tolérance ont été établies
lors de son utilisation de novo dans une étude comprenant 423 greffés rénaux. 12 Les patients ont reçu un
traitement consistant soit en 2 x 1000 mg/j de MMF, soit en 2 x 720 mg/j de MPS associés à de la ciclosporine et
des stéroïdes. L'efficacité ou plutôt l'inefficacité était la première variable étudiée et était définie par le taux de
rejets aigus (confirmés par biopsie), de perte du greffon, de décès du patient et de perte de suivi. Respectivement,
75,2% et 70,9% des patients ont pu être suivis à douze mois dans les groupe MMF et MPS. L'inefficacité a été
équivalente dans les deux groupes tant à six mois (26,2% pour le groupe MMF et 25,8% dans le groupe MPS)
qu'à douze mois (28,1% dans le groupe MMF et 28,6% dans le groupe MPS). De manière intéressante, tant
l'incidence que le type d'effets secondaires rapportés, en particulier gastro-intestinaux, étaient tout à fait
comparables dans les deux groupes.

Une autre étude s'est quant à elle penchée sur le remplacement du MMF par du MPS dans le traitement de
maintien de 322 patients transplantés rénaux.13 Les patients qui étaient sous un traitement associant ciclosporine,
MMF et stéroïdes ont été randomisés pour soit recevoir du MPS (2 x 720 mg/j) à la place du MMF, soit
poursuivre le MMF (2 x 1000 mg/j). L'incidence rapportée d'effets secondaires gastro-intestinaux dans les deux
groupes était tout à fait comparable tant à six mois (28,9% pour le groupe MPS contre 27,6% pour le groupe
MMF) qu'à douze mois (29,6% pour le groupe MPS contre 24,5% pour le groupe MMF). Les paramètres
d'efficacité (ou plutôt d'inefficacité) du traitement étaient les mêmes que dans l'étude précédemment citée et là
encore on ne note pas de différence significative dans les deux groupes. Les auteurs concluent donc que le MPS
présente une efficacité et un profil de tolérance similaires au MMF et peut constituer une alternative pour le
praticien.14

DIALYSE PÉRITONÉALE
Utilité du dosage de marqueurs biologiques dans le dialysat

Un traitement de dialyse péritonéale (DP) peut s'accompagner à long terme d'importantes altérations
morphologiques (diminution du nombre des cellules mésothéliales, fibrose interstitielle, atteinte vasculaire avec
néoangiogenèse, hyalinose sous-endothéliale des artérioles et veinules).15 Ces lésions peuvent progresser vers
une sclérose péritonéale et leur détection précoce permet une modification du traitement (mise au repos du
péritoine, utilisation de solutions biocompatibles ou transfert en hémodialyse). Des biopsies itératives n'étant pas
envisageables, il faut trouver d'autres moyens de suivi de l'état de la membrane péritonéale. Le dosage de
certains marqueurs biologiques dans le dialysat est un moyen simple pour déterminer la masse des cellules
mésothéliales et son évolution au cours du temps.

De nombreux facteurs peuvent être mis en évidence dans le dialysat des patients en DP, provenant de la
circulation (protéines plasmatiques), de la matrice extracellulaire (hyaluronan, métalloprotéinases) ou produits
localement (cytokines, facteurs de croissance, antigène du cancer 125 ou Ca 125).

Le Ca 125 représente le marqueur le plus utile pour le suivi des patients en DP. Il s'agit d'une glycoprotéine dont
le dosage sérique est utilisé en pratique courante comme marqueur tumoral des néoplasies ovariennes. On
retrouve également du Ca 125 au niveau des cellules mésothéliales du péritoine où son rôle exact est encore
méconnu. Les cellules mésothéliales représentent la seule source de Ca 125 au niveau du péritoine et le dosage
du Ca 125 dans le dialysat reflète la masse mésothéliale chez un patient sans péritonite. 16 En effet, le Ca 125
s'élève au cours des péritonites en raison de la lyse des cellules mésothéliales. Un pic du Ca 125 est observé à J2,
suivi par une diminution des valeurs puis une réaugmentation entre J4 et J6. La première élévation est secondaire
au relâchement du Ca 125 par les cellules mésothéliales nécrosées et la deuxième reflète le plus probablement
une remésothélialisation. Ce dernier point reste toutefois à prouver.

Lors d'un traitement de DP, le Ca 125 diminue au cours du temps 17 et sa concentration est basse en cas de
sclérose péritonéale ce qui traduit une diminution de la masse des cellules mésothéliales. C'est également un
excellent marqueur de la biocompatibilité in vivo des nouvelles (voir plus bas) solutions de dialyse. 18-20 Le Ca
125 augmente de façon linéaire dans le dialysat au cours d'un échange de quatre heures. Une teneur élevée de
glucose dans le dialysat peut provoquer une plus grande ultrafiltration et diminuer la concentration du Ca 125 par
dilution. Il est donc important de suivre un protocole pour son dosage. L'échantillon doit être prélevé après un
échange de quatre heures. Un premier dosage peut être fait un mois après le début de la DP puis deux fois par
année, par exemple en même temps que le PET test. Les valeurs de Ca 125 sont très variables d'un patient à
l'autre, probablement parce que le nombre de cellules exprimant le Ca 125 et la quantité de Ca 125 par cellule
sont différents. On ne peut donc pas comparer les valeurs entre les patients ni se baser sur une seule valeur pour
un patient donné, surtout si elle est basse. C'est l'évolution des valeurs de Ca 125 d'un patient au cours du temps
qui apporte une information sur la masse de ses cellules mésothéliales. En conclusion, le Ca 125 doit être
envisagé comme examen de routine dans le suivi des patients en DP.

Solutions de dialyse : progrès actuels et à venir

La membrane péritonéale d'un patient adulte est exposée à environ 3000 litres de dialysat par année en dialyse
péritonéale continue ambulatoire et jusqu'à 7000 litres en dialyse péritonéale automatisée. La composition du
dialysat joue un rôle important pour la préservation des différentes fonctions du péritoine. Cependant, jusqu'à
récemment, le dialysat utilisé en routine était non physiologique (pH acide : 5,2-5,5, concentration élevée en
glucose : 13,6-42,6 g/l, hyperosmolarité, concentration élevée en lactate : 35-40 mmol/l, quantité importante de
produits de dégradation du glucose ou GDP).21 Ces solutions sont toxiques pour les cellules mésothéliales en
diminuant leur viabilité, en induisant une apoptose et en inhibant la synthèse de l'IL-6 et des prostaglandines.

La recherche s'est portée ces dernières années sur l'amélioration de la biocompatibilité des solutions de dialyse.
Actuellement, l'utilisation de sacs de dialyse à 2 ou 3 compartiments permet l'obtention d'un dialysat avec un
tampon bicarbonate/lactate ou bicarbonate, un pH plus élevé ou physiologique et une diminution marquée de la
teneur des produits de dégradation du glucose (GDP). Les principales solutions à disposition sont les suivantes :
Physioneal (Baxter, pH 7,4, tampon de lactate et bicarbonate), Gambro trio (Gambro, pH 6,3, tampon de lactate)
et Balance (Fresenius, pH 7,4, tampon de lactate). Leur utilisation diminue les douleurs lors de l'introduction du
dialysat,22 diminue le hyaluronan (marqueur de l'inflammation) et augmente le Ca 125 dans le dialysat.19 L'effet à
long terme de ces solutions reste à démontrer chez les patients en DP mais les premiers résultats (augmentation
du Ca 125, diminution du hyluronan, diminution des douleurs lors de l'introduction du dialysat, effets bénéfiques
sur l'ultrafiltration et l'incidence des péritonites) sont favorables. 20

Les solutions avec une meilleure biocompatibilité permettent de contrer certains effets secondaires du glucose,
en particulier la formation locale des GDP. Toutefois, le glucose, utilisé comme agent osmotique pour obtenir
une ultrafiltration, a de nombreux effets secondaires systémiques (hyperinsulinisme, perturbation du
métabolisme lipidique). De plus, la charge calorique apportée par le glucose peut aggraver une malnutrition,
fréquente chez les patients en DP en raison de la perte d'acides aminés (2 g/j) et de protéines (5-15 g/j) dans le
dialysat.

Le développement de solutions contenant d'autres agents osmotiques est donc logique. L'icodextrine
(Extraneal®), un polymère du glucose permettant une ultrafiltration prolongée et une solution à base d'acides
aminés (Nutrineal®, 1,1% a.a, pouvoir osmotique identique à celui d'une solution de glucose à 1,36%) sont
utilisables en pratique courante. Une concentration élevée d'acides aminés est nécessaire pour obtenir une
ultrafiltration suffisante. Par conséquent, les solutions d'acides aminés peuvent s'accompagner d'effets
secondaires indésirables (aggravation de l'acidose, augmentation de l'urée). 23

Pour éviter l'utilisation de glucose et ajouter une supplémentation en acides aminés sans effets secondaires, une
nouvelle solution a été développée. Il s'agit d'un mélange de 0,6% d'acides aminés et de 1,4% de glycérol
(stérilisation à pH normal sans formation de GDP). Une étude randomisée a montré que cette solution est bien
tolérée, permet une diminution importante de l'utilisation de glucose, augmente les valeurs de Ca 125 dans le
dialysat et permet une ultrafiltration identique à celle d'une solution de glucose à 2,27%.24

En raison des concentrations peu élevées de chaque agent osmotique, il est possible de pratiquer deux échanges
par jour, ce qui réduit considérablement l'exposition au glucose. Ces premiers résultats sont très intéressants mais
des études à plus long terme sont nécessaires pour évaluer les effets de cette nouvelle solution et son bénéfice
potentiel sur le plan nutritionnel.

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Contact auteur(s)
Pr Pierre-Yves Martin, Drs Nicola Marangon, Catherine Stoermann-Chopard et Pierre-Alain Triverio
Service de néphrologie
Département de médecine générale
Dr Zina Fumeaux
Service de médecine 2
Dr Léo Bühler
Service de transplantation, Département de chirurgie
HUG, 1211 Genève 14
pierre-yvesmartin@hcuge.ch