¶ 13-021-B-20

Traitements de l’hémophilie
J.-F. Schved

L’hémophilie est une maladie hémorragique liée à un déficit, le plus souvent constitutionnel, en facteur
VIII (hémophilie A) ou en facteur IX (hémophilie B). Il n’existe pas de traitement curatif. La substitution
repose sur les facteurs antihémophiliques, obtenus soit par extraction à partir de plasmas de donneurs
volontaires (dérivés plasmatiques), soit par bio-ingénierie génétique (produits recombinants). Des
facteurs activés sont disponibles dans certaines indications. Le premier objectif de la prise en charge est le
traitement des accidents hémorragiques, principalement hémarthroses et hématomes, et leur prévention,
soit dans la vie courante, on parle alors de prophylaxie, soit lors des interventions chirurgicales, où des
protocoles précis doivent être appliqués pour couvrir les périodes per- et postopératoire. Les principales
complications sont ostéoarticulaires. Une évaluation attentive et répétée permet de choisir au mieux entre
les moyens médicamenteux, la médecine physique, les gestes invasifs et les interventions chirurgicales. En
cas de développement d’un inhibiteur, le plus souvent anti-facteur VIII, le traitement des accidents
hémorragiques fait appel à des facteurs de coagulation activés, de maniement délicat. L’administration
de très fortes doses de facteur VIII vise à induire une tolérance immune. La complexité de la prise en
charge impose que les hémophiles soient suivis dans des centres de référence, par des équipes spécialisées
multidisciplinaires. L’avenir voit se profiler deux types de traitements : les facteurs antihémophiliques à
longue durée de vie et la thérapie génique.
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Mots clés : Hémophilie ; Dérivés plasmatiques ; Produits recombinants ; Hémarthroses ; Inhibiteurs ;

Hémostase

Plan ¶ Traitements de l’avenir 9

Amélioration des produits existants 9
¶ Introduction 1 Thérapie génique 9

¶ Objectifs du traitement de l’hémophilie 2

Traiter le trouble de la coagulation 2
Prévenir et traiter les complications 2
■ Introduction
¶ Produits disponibles pour traiter l’hémophilie 2
Traitements substitutifs de l’hémophilie A 2 En 1937, Birch publiait une revue sur une série de 98 hémo-
Traitements substitutifs de l’hémophilie B 3 philes : six patients étaient encore vivants à l’âge de 40 ans, 82
Traitements non substitutifs 3 étaient morts pendant l’enfance ou l’adolescence [1]. Trente ans
Facteurs activés 3 plus tard, l’espérance de vie moyenne des hémophiles était
¶ Modalités d’utilisation de ces produits : traitement passée de 25 à 55 ans. Cette amélioration s’est poursuivie, mais
chez les patients non infectés par le VIH, la mortalité reste
et prévention des hémorragies 4
supérieure à celle d’une population de même âge [2]. Jusque
Principes du traitement des accidents hémorragiques 4
dans les années 1970, l’amélioration du pronostic vital a été
Mesures spécifiques liées au type d’accident hémorragique 4
obtenue au prix du développement d’une arthropathie parfois
Prévention des hémorragies en dehors de la chirurgie :
extrêmement sévère. Après les transfusions de bras à bras, le
la prophylaxie 5 premier progrès décisif dans le traitement de l’hémophilie a été
Prévention des hémorragies per- et postopératoires 6 l’utilisation par Judith Pool de cryoprécipités plasmatiques. La
¶ Traitement des complications 6 fin des années 1980 a vu le développement des concentrés de
Complications ostéo-articulaires 6 facteur VIII et IX. La décennie 1980 a été marquée à la fois par
Traitement de l’hémophile avec inhibiteur 8 de grands progrès des préparations de facteurs antihémophili-
ques et par le développement de deux pathologies iatrogènes
¶ Prise en charge de l’hémophile en France 9
dramatiques : les infections par le VIH et les hépatites B et C.
Structures spécialisées : CRTH et CTH 9
Actuellement, les traitements substitutifs de l’hémophilie A ou
Conseil génétique 9
B ont atteint un très haut niveau de sécurité et sont facilement
Hygiène de vie, sport, qualité de vie 9 accessibles aux patients dans les pays développés. Ils ont deux
inconvénients majeurs : l’administration par voie intraveineuse
et la demi-vie courte.

Hématologie 1
13-021-B-20 ¶ Traitements de l’hémophilie

Tableau 1.

“ Point fort
Produits antihémophiliques disponibles en France en 2008.
Type Nom commercial Lignée
a
Inactivation
de produits cellulaire virale b
L’hémophilie dans le monde
Facteur VIII
L’hémophilie est une maladie ubiquitaire. On estime qu’il
Plasmatiques Factane® SD,
naît un hémophile toutes les 10 000 naissances dans nanofiltration
toutes les populations du globe. L’inégalité apparaît dès Octanate® SD, chauffage
les premiers jours de vie : 80 % des 400 000 hémophiles
Recombinants Advate® CHO SD, chromato IA
(chiffre estimé) dans le monde ne reçoivent aucun
Helixate Nexgen® BHK SD, chromato IA
traitement.
Kogenate Bayer® BHK SD, chromato IA
Le coût du traitement est à l’évidence en cause :
Refacto® CHO SD, chromato IA
• en France, le prix de l’unité de facteur VIII était en
2008 de 0,78 euros pour une unité (le traitement d’une Facteur IX
hémorragie nécessite 2 000 à 3 000 UI, éventuellement Plasmatiques Betafact® SD,
deux à trois fois dans la journée) ; nanofiltration
• les coûts sont moins élevés dans les pays émergents, Mononine® SD, UF,
chromato IA
mais sont rarement inférieurs à 0,30 euros/UI.
Octafix® SD,
Cependant, le niveau de traitement n’est pas toujours
nanofiltration
proportionnel à la richesse du pays. Un des moyens de
Recombinant Benefix® CHO Chromatographie,
l’apprécier est d’estimer la consommation de facteur VIII nanofiltration
par habitant (per capita), puisque la prévalence de
Facteurs activés
l’hémophilie est la même dans tous les pays. Les disparités
Plasmatique Feiba® Chauffage
apparaissent alors considérables :
• les pays à haut niveau de soins (Europe de l’Ouest, USA, Recombinant Novoseven® BHK TritonX,
chromato IA
Canada, etc.) ont une consommation supérieure à 4 UI
a
Lignées cellulaires à partir desquelles sont fabriqués les recombinants ; CHO :
per capita, supérieure même à 6 au Luxembourg et dans chinese hamster ovary ; BHK : baby hamster kidney.
les pays scandinaves ; b
Procédés d’inactivation virale. Sont citées ici les principales étapes concourant à
• dans beaucoup d’autres pays européens ou sud- la sécurité virale, à l’exclusion des chromatographies échangeuses d’ions, utilisées
dans la plupart des procédés de fabrication ; SD : solvant-détergent ; UF :
américains, la consommation se situe entre 2 UI et 4 UI per ultrafiltration ; chromato IA : chromatographie d’immunoaffinité.
capita ;
• une consommation inférieure à 1 UI per capita est activés, utilisés chez l’hémophile avec inhibiteur (Tableau 1).
observée dans la plupart des pays en Afrique, au Moyen- Tous les produits présents sur le marché subissent au cours de
Orient et en Asie. leur élaboration des procédures d’inactivation virale [3], qui en
La Fédération mondiale de l’hémophilie (World font actuellement des médicaments dénués de risque de trans-
Federation of Hemophilia [WFH]) a mis en place des mission virale (Tableau 2).
programmes d’aide auprès de ces pays. Cependant, la
prise en charge de l’hémophilie n’est qu’un des
Traitements substitutifs de l’hémophilie A
innombrables problèmes de santé auxquels ils sont On dispose pour l’hémophilie A de dérivés plasmatiques et de
confrontés. produits recombinants.
Produits plasmatiques
Ce sont les plus anciens. Ils sont préparés à partir de don-
■ Objectifs du traitement neurs volontaires, le prélèvement pouvant être fait sous deux
formes : soit par dons de sang, puis centrifugation rapide et
de l’hémophilie congélation du plasma ; soit par dons de plasma par plasma-
phérèse. Cette dernière technique permet d’obtenir des quanti-
Traiter le trouble de la coagulation tés beaucoup plus importantes. Les produits préparés en France
sont tous issus de donneurs bénévoles. Les produits importés
L’hémophilie est une maladie hémorragique. Le traitement sont le plus souvent issus de donneurs rémunérés.
vise, soit à arrêter le saignement lors d’une complication Factane®. Ce produit a remplacé le Facteur VIII-LFB®, dont il
hémorragique, soit à le prévenir, en particulier le saignement diffère par une double nanofiltration à 35 nm et 15 nm. Il est
intra-articulaire. préparé par chromatographie sur résine échangeuse d’ions et
absorption. Les mesures de sécurisation virale comportent
Prévenir et traiter les complications plusieurs étapes :
• les sérologies et le dépistage génomique viral, effectués
Les principales complications de l’hémophilie sont ostéoarti-
individuellement sur les donneurs, puis sur les pools par le
culaires. Le traitement fait appel à la physiothérapie, à la
laboratoire ;
chirurgie et à divers gestes plus ou moins invasifs. Autre
• les procédés d’inactivation ou d’élimination physique des
complication majeure, l’apparition d’un inhibiteur, en particu-
virus : traitement par solvant-détergent, qui élimine les virus
lier chez l’hémophile A, pose des problèmes très spécifiques. Le
encapsulés, et nanofiltration à 35 nm puis 15 nm, permettant
traitement des complications infectieuses (hépatites virales,
de retenir les particules virales non encapsulées, insensibles
infection par le VIH) ne sera pas abordé ici.
au traitement solvant-détergent, tel le parvovirus.
Octanate ® . Son activité spécifique est de 50 UI/ml. Son
■ Produits disponibles pour traiter procédé de fabrication comprend une double inactivation
virale : solvant-détergent et chauffage à sec court (100°C,
l’hémophilie 30 min).

On dispose de trois types de produit dans le traitement de Produits recombinants

l’hémophilie : les traitements substitutifs – facteurs antihémo- Deux lignées cellulaires, principalement, sont utilisées pour
philiques A et B –, les traitements non substitutifs et les facteurs préparer les produits recombinants : les cellules CHO (chinese

2 Hématologie
 Traitements de l’hémophilie ¶ 13-021-B-20

Tableau 2. Traitements substitutifs de l’hémophilie B

Procédés d’inactivation virale. Intérêt et limites de ces différents procédés
(adapté d’après [3]). On dispose là aussi de produits plasmatiques et de dérivés
recombinants.
Procédé Avantages Points critiques
Solvant-détergent Efficace contre les virus Inefficace contre les Produits plasmatiques
enveloppés (VHC, VHB, virus non enveloppés
VIH) (parvovirus B19, VHA) On dispose en France de trois préparations de facteur IX
Ne dénature d’origine plasmatique.
pas les protéines Betafact®. Cette préparation a remplacé le Facteur IX-LFB®,
Pasteurisation Efficace sur virus Inactif sur parvovirus dont il diffère par une nanofiltration à 15 nm. Il est préparé à
non enveloppés (VHA) B19 partir d’une fraction de complexe prothrombique humain
Peut générer
(PPSB) qui subit plusieurs chromatographies échangeuses d’ions
des néoantigènes et une chromatographie d’affinité. Sa préparation comporte un
traitement solvant-détergent et la nanofiltration à 15 nm.
Chauffage vapeur Efficace sur virus Inefficace sur VHC Mononine®. Le produit est préparé à partir d’une fraction de
enveloppés et non et parvovirus B19
PPSB après purification par chromatographie d’immunoaffinité.
enveloppés (VHA)
Le facteur IX est élué par du thiocyanate de sodium, qui sera
Chauffage sec final Efficace sur virus Inefficace sur éliminé par ultrafiltration. Ces deux dernières étapes concou-
enveloppés et non parvovirus B19 rent, avec la chromatographie d’immunoaffinité, à la sécurité
enveloppés (VHA) Perte d’activité virale.
coagulante 10 %-20 % Octafix®. Son activité spécifique est de 100 UI/ml. La prépa-
Nanofiltration sur Élimination basée Pas applicable aux ration comporte une étape solvant-détergent et une
membranes 15 nm sur taille virale grosses molécules nanofiltration.
Actif sur VHA Sensibles aux
et parvovirus B19 conditions de filtration Produits recombinants
Élimination possible
On dispose depuis 2005 d’un produit recombinant, le nona-
des prions
cog alfa ou Benefix®, préparé à partir de lignées cellulaires CHO.
Non dénaturant
Nanofiltration sur Similaire Élimination
membranes 35 nm à nanofiltration 15 nm incomplète des petits Traitements non substitutifs
Applicable facteurs VIII virus
Deux traitements antihémorragiques non substitutifs sont
et de von Willebrand utilisés dans l’hémophilie.
VHA : virus de l’hépatite A ; VHB : virus de l’hépatite B ; VHC : virus de l’hépatite
C ; VIH : virus d’immunodéficience humaine.
Desmopressine ou DDAVP
hamster ovary) et les cellules BHK (baby hamster kidney).Ces Il s’agit d’un composé synthétique dérivé de l’adrénaline et
lignées cellulaires issues de mammifères ont été choisies pour proche de la vasopressine. Utilisé sous une autre présentation
leur capacité à effectuer les modifications post-traductionnelles dans le diabète insipide, il est présenté sous deux formes :
(repliement et surtout glycosylation), leur stabilité, la bonne • une forme intraveineuse, Minirin ® , utilisée à la dose de
connaissance obtenue grâce à leur utilisation pour la prépara- 0,3 µg/kg en perfusion de 20 à 30 minutes dans du sérum
tion de produits recombinants dans d’autres domaines théra- salé ;
peutiques [4]. On dispose de trois produits et de quatre • une forme nasale, Octim®, dont une pulvérisation équivaut à
spécialités, l’un des produits étant distribué par deux laboratoi- l’injection de 0,2 µg/kg de Minirin®.
res différents. La desmopressine a pour effet d’augmenter les concentrations
Advate®. Il s’agit de facteur VIII recombinant (octocog alpha), plasmatiques de facteur de von Willebrand et de facteur VIII,
préparé à partir de cellules CHO. Dans un but de sécurité, le mais aussi de l’activateur tissulaire du plasminogène. L’effet est
processus de fabrication n’utilise aucune protéine animale ou dû à une libération de ces facteurs par l’endothélium où ils sont
humaine. La cellule est transfectée avec le gène du facteur VIII stockés. La desmopressine est surtout utilisée dans l’hémophilie
et celui du facteur de von Willebrand. L’intérêt du facteur de modérée et dans la maladie de von Willebrand. En raison de
von Willebrand est de stabiliser le facteur VIII dans le milieu de son activité antidiurétique, elle peut induire une hyponatrémie,
culture. Le facteur VIII est ensuite purifié par chromatographie c’est la raison pour laquelle on impose habituellement une
échangeuse d’ions et chromatographie d’immunoaffinité. Le restriction hydrique lors des périodes de traitement. En outre,
produit ne contient plus que des traces de facteur de von l’utilisation répétée expose à un risque de tachyphylaxie, par
Willebrand (< 2 ng/UI de facteur VIII) et ne contient pas épuisement des stocks avec réduction d’activité biologique. La
d’albumine. Il a remplacé Recombinate®, produit par le même desmopressine ne doit pas de ce fait être utilisée plus de trois
laboratoire, qui contenait de l’albumine. L’activité spécifique du jours de suite.
produit est de 4 000 UI/mg de protéine à 10 000 UI/mg de La réponse à la desmopressine est variable d’un individu à
protéine. l’autre. Elle doit être testée avant que la desmopressine puisse
Helixate Nexgen® et Kogenate Bayer. Ces deux produits sont être proposée pour éviter les traitements de substitution.
aussi de l’octocog alpha. Ils proviennent des mêmes chaînes de
fabrication, utilisant des cellules BHK cultivées en présence d’un Acide tranexamique
milieu dépourvu de protéines animales. Le facteur VIII est
purifié à partir du milieu de culture par chromatographie Commercialisé sous le nom d’Exacyl ® , il est doté d’une
échangeuse d’ions et chromatographie d’immunoaffinité. Il activité antifibrinolytique et d’un effet antihémorragique non
subit un traitement solvant-détergent. Ce produit ne contient spécifique indiscutable. Il représente un traitement d’appoint
pas d’albumine. utile pour les petits gestes chirurgicaux ou pour réduire la
Refacto®. Le moroctocog alpha ou Refacto® est également fréquence des saignements.
préparé à partir de cellules CHO. Le gène transfecté a pour
particularité d’avoir été délété de la partie codante correspon- Facteurs activés
dant au domaine B de la molécule (voir article 13-021-B-10). Là
encore, les cellules sont cultivées sur des milieux exempts de Les facteurs activés sont utilisés chez l’hémophile avec
protéines animales et le produit ne contient pas d’albumine. inhibiteur.

Hématologie 3
13-021-B-20 ¶ Traitements de l’hémophilie

Feiba® Tableau 3.
Taux de facteur antihémophilique à atteindre en fonction des
Le terme Feiba est un acronyme (factor eight inhibitor bypassing hémorragies ou circonstances hémorragipares. Doses moyennes
activity). Ce dérivé, appelé aussi complexe prothrombique activé, nécessaires pour les concentrés de facteur VIII et facteur IX.
est une fraction PPSB contenant des formes activées des facteurs
de coagulation : FIIa, FVIIa, FIXa et des phospholipides. Il est Circonstance des Taux Dose Dose
d’origine plasmatique et subit une inactivation par chauffage à injections plasmatiques facteur VIII facteur IX
la vapeur. Il y a un risque connu de thrombose en cas de attendus
surdosage. Hémorragie mineure 20 % à 30 % 20 UI/kg 30 UI/kg
Hématome superficiel à 30 UI/kg à 40 UI/kg
®
Novoseven Hémarthrose
Il s’agit de facteur VII recombinant activé (eptacog alfa activé) Épistaxis
produit par génie génétique à partir de cellules BHK. Le facteur Plaie endobuccale
VII purifié passe par plusieurs étapes de chromatographie au
Hémorragie majeure 30 % à 50 % 40 UI/kg 50 UI/kg
cours desquelles la molécule s’active spontanément. Le facteur
Hématome profond à 50 UI/kg à 60 UI/kg
VII activé est stabilisé par du chlorure de calcium sans ajout de
protéines humaines. Utilisé à forte dose, il s’avère d’une très Traumatisme crânien
bonne efficacité chez les hémophiles avec inhibiteur. Après modéré
injection, il se fixe de façon non spécifique à la surface des Chirurgie mineure
plaquettes, où il participe avec les autres facteurs activés de Hémorragie grave 50 % à 100 % 50 UI/kg 60 UI/kg
coagulation au phénomène d’explosion de thrombine thrombin Hémorragie digestive à 60 UI/kg à 80 UI/kg
burst (voir article 13-021-B-10).
Traumatisme crânien
Polytraumatisme grave
Hématome intracrânien
■ Modalités d’utilisation Chirurgie majeure
de ces produits : traitement
et prévention des hémorragies C’est à partir de ces données qu’ont été établies les formules
empiriques précédentes. Parfois, la récupération est plus faible et
Schématiquement, les facteurs antihémophiliques A et B nécessite des doses plus importantes.
peuvent être utilisés dans trois types de situation : traitement La demi-vie de la molécule est le temps au bout duquel 50 %
d’un accident hémorragique, prévention des accidents hémor- du produit circulant est éliminé. La demi-vie du facteur VIII est
ragiques et couverture d’un geste chirurgical ou invasif [5-9]. habituellement de 10 à 12 heures et celle du facteur IX de 16 à
20 heures.
Principes du traitement des accidents C’est la raison pour laquelle, en cas d’hémorragie importante
ou de chirurgie, il faut répéter les injections de facteur VIII
hémorragiques toutes les huit heures et les injections de facteur IX toutes les
Il est habituel de considérer que le taux de facteur VIII ou de 12 heures.
facteur IX à atteindre pour arrêter un saignement chez un
hémophile est d’environ 30 %. On dispose de deux méthodes Mesures spécifiques liées au type d’accident
pour apprécier les quantités injectées : hémorragique
• Méthode empirique globale :
C dans l’hémophilie A, la dose à injecter se calcule par la Les modalités thérapeutiques précises (doses injectées, rythme
formule : d’injection et mesures d’accompagnement) diffèrent selon le site
Dose = [poids en kg × augmentation attendue (%)] / 2 de l’hémorragie (Tableau 3).
Ainsi, pour un hémophile sévère (< 1 %) pesant 60 kg, un
Hémarthroses
taux de 30 % est atteint théoriquement par 900 U de
facteur VIII ; C’est la complication la plus fréquente et l’une des plus
C dans l’hémophilie B, la formule est : redoutées. L’impératif absolu est la précocité du traitement pour
Dose = [poids en kg × augmentation attendue (%)] limiter au maximum la quantité de sang présente dans l’articu-
Cette différence tient au fait que le volume de distribution lation. C’est une des raisons pour lesquelles a été développé
du facteur IX est le double de celui du facteur VIII, proba- l’autotraitement. Les doses sont habituellement de 20 UI/kg à
blement en raison de la petite taille de la molécule. Dans 30 UI/kg une ou deux fois par jour pour le facteur VIII et de
30 UI/kg à 40 UI/kg une ou deux fois par jour pour le facteur
le même exemple que précédemment, il faudra injecter
IX. Il est rare d’avoir à dépasser des durées de traitement de
1 800 U ;
deux jours. L’articulation doit être mise au repos jusqu’à
• Calcul de la dose à partir des données pharmacocinétiques
disparition des symptômes. L’application d’une vessie de glace
chez l’individu : permet de réduire la douleur et de limiter l’épanchement. En
Pour obtenir une plus grande précision, compte tenu des cas d’épanchement abondant et douloureux, il peut être
variabilités interindividuelles de cinétique médicamenteuse, il proposé une ponction articulaire sous asepsie stricte.
est important d’effectuer une étude pharmacocinétique chez L’hémarthrose de la hanche, extrêmement rare, devrait être
l’hémophile avec le produit qu’il utilise. Elle consiste à systématiquement ponctionnée. Elle impose en tout cas un
injecter en général 25 UI/kg, à distance de tout épisode repos strict au lit.
hémorragique et de toute injection récente, puis à mesurer les
taux de facteur VIII ou de facteur IX à 30 min, 1 heure, Hématomes
4 heures, 8 heures, voire 24 heures. Les plus fréquents sont les hématomes musculaires, en général
Ceci permet de disposer de deux paramètres cinétiques post-traumatiques. Les doses sont habituellement les mêmes que
importants, le taux de récupération et la demi-vie. dans l’hémarthrose, mais la durée de traitement est parfois plus
Le taux de récupération est le taux mesuré immédiatement prolongée car les hématomes sont souvent traités avec retard,
après injection. On constate habituellement qu’une injection de lorsque le mollet, la cuisse ou la fesse contiennent déjà des
1 U/kg de facteur VIII augmente le taux de facteur VIII de 2 U/ quantités de sang importantes. Les hématomes très importants ou
dl, alors que l’injection de 1 U/kg de facteur IX élève le taux à risque compressif peuvent imposer, en plus des gestes spécifi-
plasmatique de 1 U/dl. ques, le recours à des posologies plus élevées : 40 UI/kg à

4 Hématologie

“ Point fort
L’autotraitement
Les progrès réalisés dans la galénique des produits
antihémophiliques ont facilité l’utilisation des facteurs
antihémophiliques à domicile. Les injections peuvent être
faites immédiatement en cas d’accident hémorragique.
L’autotraitement ne se résume pas à l’injection par
le patient ou l’un de ses proches du facteur
antihémophilique. Il comporte :
• une formation théorique sur la maladie, ses bases et ses
conséquences ;
• l’apprentissage du diagnostic des accidents
hémorragiques : si les hémarthroses aiguës sur articulation
saine posent peu de problèmes, il n’en est pas de même
en cas d’arthropathie chronique. Le patient doit savoir
reconnaître les signes d’hématomes profonds ou
dangereux qui l’amèneront à consulter après injection
éventuelle ;
• la connaissance des modalités de conservation des
produits ;
• la connaissance des doses à injecter en fonction des
circonstances ;
• une sensibilisation à la traçabilité : tenue du carnet
d’hémophile avec relevé des numéros de lot de produit ;
• la gestion des déchets conforme à la réglementation.
C’est l’ensemble de l’acquisition de ces pratiques et
connaissances qui fait de l’autotraitement une des
conditions essentielles de la bonne prise en charge de
l’hémophilie.
50 UI/kg pour le facteur VIII et 50 UI/kg à 60 UI/kg pour le
facteur IX. Le massage des hématomes est formellement
déconseillé.
Des mesures spécifiques doivent être mises en œuvre pour les
hématomes de localisation dangereuse.
• Les hématomes périorbitaires comportent un risque de com-
pression du nerf optique.
• Les hématomes du plancher de la bouche peuvent comprimer la
trachée et les vaisseaux du cou.
• Les hématomes du creux axillaire peuvent induire des compres-
sions du paquet vasculonerveux.
• Les hématomes de l’avant-bras et de la main doivent être traités
en urgence, éventuellement par compression, en raison du
risque de syndrome de Volkmann pour l’avant-bras et de
séquelles fonctionnelles par rétraction pour les hématomes de
la main, qui sont souvent très douloureux.
• Les hématomes du psoas sont souvent de diagnostic difficile,
trompeurs, simulant des tableaux chirurgicaux, voire des
douleurs de la hanche. Le diagnostic en est souvent tardif et
ils peuvent engendrer des anémies importantes. Ils nécessi-
tent des traitements prolongés et une surveillance échogra-
phique.
• Les hématomes du creux inguinal et du triangle de Scarpa
comportent un risque de compression vasculonerveuse.
• Certains hématomes constituent des urgences neurochirurgi-
cales : hématomes intracérébraux, hématomes péri- ou intrarachi-
diens. La substitution doit se faire à un niveau élevé :
50 UI/kg à 60 UI/kg trois fois par jour pour le facteur VIII et
60 UI/kg à 80 UI/kg deux fois par jour pour le facteur IX.
Dans tous les cas, il est important d’associer au traitement de
l’hématome, lorsque cela est possible, l’application de froid et
la compression.
Ecchymoses
Les ecchymoses, bien que parfois très spectaculaires, ne
nécessitent habituellement pas de traitement substitutif, ni
même de traitement local.
Hématologie
Traitements de l’hémophilie ¶ 13-021-B-20
Hémorragies extériorisées
Hématuries
Elles sont fréquentes chez l’hémophile. Il est préférable de ne
pas injecter de facteur antihémophilique, car ceci peut déclen-
cher une crise de colique néphrétique en favorisant la création
d’un caillot. Les hématuries de l’hémophile ne sont jamais
graves par elles-mêmes. En cas de récidive fréquente, il peut être
nécessaire de recourir à un avis spécialisé afin de ne pas laisser
évoluer une lésion de l’appareil urinaire.
Hémorragies buccales
Elles nécessitent le plus souvent le recours aux facteurs
antihémophiliques du fait de l’impossibilité d’appliquer une
compression sur la zone hémorragique.
Épistaxis
Celles qui ne cèdent pas aux moyens locaux de compression
(compression digitale externe, méchage) peuvent nécessiter un
traitement substitutif.
Hémorragies digestives
Elles relèvent des mêmes mécanismes que les hémorragies
digestives chez le non-hémophile. Elles nécessitent une substi-
tution importante, telle qu’elle est appliquée en contexte
chirurgical : 50 UI/kg à 60 UI/kg de facteur VIII trois fois par
jour ou 60 UI/kg à 80 UI/kg de facteur IX deux fois par jour.
Ceci permet de mener les investigations nécessaires à ce type de
situation, qui sera ensuite gérée comme le sont les hémorragies
digestives chez le non-hémophile.
Situations particulières
En cas de traumatisme crânien ou de polytraumatisme, de
suspicion de pathologie abdominale relevant d’une thérapeuti-
que chirurgicale, il est préférable, même en l’absence d’hémor-
ragie documentée, d’appliquer un traitement systématique :
40 UI/kg à 50 UI/kg pour le facteur VIII et 50 UI/kg à 60 UI/kg
pour le facteur IX, de façon à obtenir une hémostase normale.
Lorsque ces patients sont dans des services d’urgence, ils
peuvent ensuite être gérés comme le sont les patients non
hémophiles, en particulier en ce qui concerne les explorations
et la surveillance.
Prévention des hémorragies en dehors
de la chirurgie : la prophylaxie
Au début des années 1970, les équipes suédoises ont montré
qu’il était possible de prévenir les complications orthopédiques
en injectant systématiquement et régulièrement des facteurs
antihémophiliques [10]. Les premiers essais s’étaient faits avec du
plasma frais congelé, puis avec du cryoprécipité. Les premiers
patients recevaient 10 UI/kg à 20 UI/kg de facteur VIII tous les
trois à cinq jours, avec parfois des intervalles de six à dix jours.
En 1992, étudiant leur série de façon rétrospective, Nillson et
al. [11] montraient que chez les patients ayant bénéficié d’une
prophylaxie aux doses indiquées ci-dessous, le score orthopédi-
que moyen était de 6,6, contre 10 pour le traitement à la
demande chez les patients de 10 à 15 ans, et 40 ou plus chez
les patients de plus de 16 ans. Le traitement prophylactique
prôné dans les pays scandinaves s’est largement répandu et tend
à devenir la thérapeutique de référence chez le jeune hémo-
phile [12, 13] . Une étude randomisée a confirmé de façon
indiscutable l’efficacité de la prophylaxie dans la prévention de
l’arthropathie hémophilique [14].
Conduite du traitement prophylactique
L’objectif est de maintenir constamment un taux circulant de
facteur antihémophilique suffisant pour éviter les accidents
hémorragiques. En pratique, ceci est rendu difficile par la courte
demi-vie des facteurs antihémophiliques.
Les doses utilisées dans la prophylaxie classique sont :
• pour le facteur VIII, 25 UI/kg toutes les 48 heures [14], avec
des variations possibles de 30 UI/kg à 40 UI/kg toutes les
48 heures ou trois fois par semaine [15] ;
5
13-021-B-20 ¶ Traitements de l’hémophilie
• pour le facteur IX, 40 UI/kg à 60 UI/kg tous les trois jours.
En pratique, ce traitement peut être modulé. Une étude
canadienne a montré la possibilité d’un traitement prophylac-
tique moins strict dans son application, avec des doses et des
rythmes d’injection basés sur la sévérité et l’efficacité du
protocole en cours [16]. Les recommandations françaises [17] de la
Coordination médicale pour l’étude et le traitement de l’hémo-
philie (COMETH) proposent une escalade de doses par paliers :
la posologie au premier palier pour le facteur VIII est de
50 UI/kg une fois par semaine, au deuxième de 30 UI/kg deux
fois par semaine, au troisième de 25 UI/kg à j1 et j3 et 30 UI/kg
à j5, ou de 30 UI/kg toutes les 72 heures. Le quatrième palier
est le traitement classique à la posologie de 25 UI/kg toutes les
48 heures.
L’objectif est de prévenir complètement les hémarthroses
spontanées et de réduire à moins de deux l’incidence annuelle
des hémarthroses traumatiques. En cas de survenue de deux
hémarthroses en moins de six mois, il est proposé de passer au
palier supérieur. D’autres protocoles sur mesure sont utilisés
dans différents pays, avec des principes assez similaires.
Questions en suspens
À qui s’adresse la prophylaxie ?
La prophylaxie primaire est recommandée au cours de
l’hémophilie sévère et de certaines hémophilies modérées à
phénotype clinique hémorragique. Pour l’hémophilie modérée
ou fruste, le traitement à la demande, appliqué uniquement en
cas d’accident hémorragique, est en général proposé. Une
prophylaxie secondaire plus ou moins prolongée peut en
revanche être indiquée en cas d’accidents hémorragiques
récurrents, articulaires en particulier, ou après un accident
hémorragique grave.
Quand la mettre en place ?
La prophylaxie peut être instituée dès le diagnostic d’hémo-
philie, du moins dans la première année de vie [18, 19]. Il s’agit
de prophylaxie primaire vraie, sans attendre le premier accident
hémorragique.
En fonction du contexte ou des pratiques propres à chaque
centre ou pays, elle est parfois mise en œuvre après un, deux,
voire trois accidents hémorragiques, ou bien dès la première
hémarthrose, ou bien lors de la récidive d’une hémarthrose sur
une même articulation. Il est en tout cas bien démontré que
l’efficacité de la prophylaxie pour prévenir l’arthropathie
hémophilique dépend surtout de la précocité de la mise en
place [18].
Dans certains cas, la prophylaxie est instaurée de façon
provisoire ou définitive pour empêcher l’aggravation d’une
atteinte articulaire. On parle alors de prophylaxie secondaire [20].
Un bénéfice supplémentaire de la prophylaxie est de faciliter
l’acceptation des injections par les enfants, car les circonstances
sont plus favorables : injection à froid, sans urgence, sans
pression excessive de la part de l’entourage.
Par quelle voie veineuse ?
En cas de prophylaxie précoce, le capital veineux de l’enfant
ne permet pas des injections intraveineuses répétées deux à trois
fois par semaine. Ce schéma classique impose la mise en place
d’une chambre implantable qui, compte tenu de la fréquence
des accès, devra être utilisée avec des précautions strictes
d’asepsie de type chirurgical [21-23]. De rares équipes ont recours
à des fistules artérioveineuses du même type de celles utilisées
pour l’hémodialyse.
Quand et comment l’interrompre ?
Il n’y a pas de consensus [24]. La prophylaxie doit au moins
être poursuivie pendant toute l’enfance et l’adolescence.
L’interruption est souvent décidée par le patient lui-même [25],
mais il n’y a aucun critère de décision. Indépendamment de ces
effets positifs sur la maladie ostéoarticulaire, la prophylaxie
pourrait être un moyen de prévention de l’apparition
d’inhibiteurs [26-28].
6 Hématologie
Tous les hémophiles peuvent-ils en bénéficier ?
À ce jour, la prophylaxie est devenue le traitement de
référence de l’hémophilie sévère dans les pays où la protection
sociale et les budgets attribués à la santé le permettent. Elle reste
difficilement accessible, voire totalement inaccessible, dans les
pays les moins avancés. Il s’agit en effet d’un traitement
coûteux, qui a considérablement amélioré la qualité de vie des
hémophiles en leur permettant, dans l’enfance, d’éviter les
entraves à la scolarité que constituent souvent les maladies
chroniques, de mener des activités physiques et sportives
diverses, puis en facilitant leur intégration professionnelle et
sociale. Cette approche thérapeutique constitue la méthode la
plus efficace de prévention des handicaps fonctionnels encore
rencontrés chez les hémophiles traités à la demande. Néan-
moins, ses modalités actuelles ne permettent pas toujours
d’éviter totalement le développement sur une ou plusieurs
articulations d’arthropathies possiblement évolutives.
Prévention des hémorragies
per- et postopératoires
Tout geste chirurgical chez l’hémophile doit être réalisé sous
couvert d’injections de produits antihémophiliques. Seules
quelques interventions dentaires peuvent éventuellement être
effectuées sans substitution, en utilisant des gouttières de
compression et des colles biologiques. La plupart du temps,
néanmoins, ces interventions sont elles aussi couvertes par des
injections de facteur antihémophilique.
En cas d’intervention lourde, l’objectif de la prévention est
d’obtenir un taux de facteur VIII ou de facteur IX proche de la
normale et en tout cas supérieur à 60 %. Le traitement doit être
poursuivi à raison de trois injections par jour pour le facteur
VIII et de deux injections par jour pour le facteur IX pendant
toute la période postopératoire immédiate, et tant que les
redons montrent la persistance d’un saignement interne. Après
cette période, le traitement dépend du type de chirurgie. En
chirurgie viscérale, la durée de traitement est en général d’une
dizaine de jours, avec une réduction des doses au-delà de trois
jours après l’intervention. En chirurgie orthopédique, il est
nécessaire de maintenir une couverture antihémophilique
pendant la période de rééducation, le plus souvent, avec un
schéma de type prophylactique.
Une des options possibles pour couvrir le geste chirurgical est
l’utilisation de la perfusion intraveineuse continue [29, 30]. Elle
permet d’effectuer le geste chirurgical et de couvrir la période
périchirurgicale avec un taux circulant de facteur VIII ou IX
constant. Cette stratégie nécessite une adaptation des doses
assez fréquente. Elle pourrait, dans certaines circonstances,
favoriser l’apparition d’inhibiteurs [31]. Cette situation para-
doxale serait due aux interactions entre le facteur VIII et son
contenant. Des recommandations précises existent concernant
la possibilité d’appliquer des traitements par perfusions conti-
nues en fonction du type de produit.
Il est habituel de ne pas prescrire de prévention antithrom-
botique lors des interventions chirurgicales chez l’hémophile.
■ Traitement des complications
Complications ostéo-articulaires
Bilan articulaire
Avant de prendre des décisions thérapeutiques parfois lour-
des, un bilan complet et pluridisciplinaire des pathologies
articulaires s’impose. L’évaluation clinique porte sur la douleur,
la mobilité et la fonction de chaque articulation. L’imagerie
associe des clichés standards et l’IRM, pour mieux objectiver
l’état des parties molles.
Plusieurs scores ont été proposés :
• la classification d’Arnold et Hilgartner [32] établit cinq stades
d’atteinte articulaire :
C stade I : aucune anomalie radiologique ;
C stade II : ostéopénie, élargissement épiphysaire ;
 Traitements de l’hémophilie ¶ 13-021-B-20

Tableau 4.

“ Point fort
Score de Pettersson utilisé pour apprécier l’atteinte articulaire
Type de modification Constatation Score
[33].

Ostéopénie Absente 0
Faut-il prévenir les événements thrombo-
Présente 1
emboliques lors des interventions chirurgicales
chez l’hémophile ? Élargissement épiphysaire Absent 0
Chez le sujet non hémophile, la prévention de la maladie Présent 1
thromboembolique est systématique pour la plupart des Irrégularités de la surface Absentes 0
interventions orthopédiques lourdes (remplacement sous-chondrale Partielles 1
prothétiques, fractures). Totales 2
Chez l’hémophile, une telle attitude n’est probablement
Pincement de l’interligne Absent 0
pas souhaitable.
Interligne > 1mm 1
• Un hémophile traité par injections discontinues n’est
Interligne < 1mm 2
pas un individu à hémostase normale : les fluctuations
constatées exposent avant tout le patient aux Kystes sous-chondraux Absence 0
complications hémorragiques. 1 kyste 1
• En l’absence d’essais cliniques chez l’hémophile, les > 1 kyste 2
doses d’héparines de bas poids moléculaire (HBPM) Érosion marginale Absente 0
nécessaires et, surtout, les taux minimum de facteur VIII Présente 1
ou de facteur IX permettant de prévenir le risque Incongruence des surfaces Absente 0
hémorragique ne sont pas connus. articulaires Modérée 1
• Les thromboses postopératoires constatées lors des Majeure 2
études cliniques sont en général asymptomatiques,
Déformation-angulation- Absents 0
diagnostiquées par imagerie systématique. Leur
déplacement Modérés 1
pertinence clinique quant au risque embolique ou de
maladie postphlébitique est loin d’être établie. Majeurs 2
• Le coût d’une association HBPM + facteur
antihémophilique est élevé. Rééducation-kinésithérapie
• Les cas de thrombose postopératoire publiés (pas de
Les techniques de médecine physique et de kinésithérapie
grandes séries) ont souvent été constatés chez des
doivent intervenir à tous les temps de la prise en charge de
hémophiles B ayant d’autres facteurs de risque. l’hémophile. L’enfant hémophile, même en l’absence d’atteinte
Une prophylaxie systématique de la maladie ostéoarticulaire, peut bénéficier précocement d’une kinésithéra-
thromboembolique n’est pas conseillée chez l’hémophile pie orientée vers le développement musculaire harmonieux et la
A. Elle se discute en cas d’importants facteurs de risque préparation à des activités sportives encadrées.
surajoutés. Les objectifs de la rééducation [39-41] sont la prévention ou la
réduction d’une attitude vicieuse, la lutte contre l’atrophie
musculaire, l’entretien ou la récupération musculaire, la lutte
C stade III : images de kystes sous-chondraux, densification contre la douleur et la réadaptation pour les actes de la vie
synoviale sans atteinte de l’interligne ; quotidienne.
Les techniques utilisées comportent les immobilisations à
C stade IV : pincement de l’interligne ;
l’aide de gouttières, contentions souples ou orthèses, l’utilisation
C stade V : désaxation et dislocation articulaire.
d’agents physiques (froid, électrothérapie, kinésithérapie). Ils
• le score de Pettersson [33] comporte une cotation de 0 à
sont souvent poursuivis par des exercices d’autorééducation à
13 pour chaque articulation (Tableau 4). domicile.
En outre, surtout après hémarthrose ou incident articulaire, la
Possibilités thérapeutiques kinésithérapie est indispensable pour récupérer la propriocep-
On dispose de traitements médicamenteux, de traitements tion, compromise par ces différents traumatismes et dont la
physiques (rééducation et kinésithérapie), de synoviorthèses et perte augmente le risque d’hémarthrose.
de différentes techniques de chirurgie [34].
Gestes invasifs et traitements chirurgicaux
Traitements médicamenteux Traitement du pannus synovial. Le pannus synovial peut
La prise en charge d’une arthropathie se conçoit dans le être mis en évidence par IRM, ou plus simplement par échogra-
contexte global de traitement de l’hémophilie. Parmi les phie. Son rôle délétère dans l’arthropathie implique qu’il soit
possibilités médicamenteuses, on retient la prophylaxie secon- traité, soit par synoviorthèse, soit par synovectomie [42].
daire, consistant à introduire un régime de type prophylaxie Synoviorthèse. Elle consiste à injecter dans l’articulation des
(trois injections par semaine) pendant trois à six mois, de façon produits radio-isotopiques (phosphore 32, rhénium 186, yttrium
à éviter les récidives d’hémarthrose sur des arthropathies 90) ou de l’acide osmique, voire des antibiotiques (rifampicine,
chroniques. oxytétracycline) [43].
Le traitement de la douleur est gêné par les limitations L’effet de ces injections est d’induire une fibrose de la
thérapeutiques dues à l’hémophilie : il est préférable d’éviter les synoviale et d’éviter les récidives d’hémarthrose. La synovior-
drogues à effet antiagrégant plaquettaire. La question des anti- thèse doit se faire sous traitement substitutif (deux à trois jours).
inflammatoires est souvent posée par les hémophiles. Leur Les résultats sont bons si l’indication a été posée à bon escient,
utilisation est possible [35, 36], mais ils doivent être maniés avec c’est-à-dire ni de façon prématurée, ni trop tardivement sur une
précaution, en évitant les dérivés salicylés. Les inhibiteurs articulation déjà atteinte gravement. Les injections intra-
sélectifs de COX-2 pourraient trouver une place ici, surtout en articulaires d’acide hyaluronique ou de corticoïdes peuvent
cas de nécessité d’utilisation fréquente d’anti-inflammatoires [37]. avoir un effet sédatif, mais ne constituent pas un traitement de
Les opiacés sont à utiliser avec parcimonie, en raison du risque fond de la synovite.
d’accoutumance dans cette affection chronique [38]. Les corti- Synovectomie. Une autre façon de traiter les gros pannus
coïdes peuvent aussi être utilisés en cas de synovite très synoviaux articulaires est la pratique d’une synovectomie, soit
inflammatoire. par voie arthroscopique [44, 45], soit « à ciel ouvert ». Ces deux

Hématologie 7
13-021-B-20 ¶ Traitements de l’hémophilie
techniques sont plus délabrantes et nécessitent une couverture
par facteur antihémophilique beaucoup plus longue.
Ligamentoplastie et allongement de tendon. Ils peuvent
être utiles en cas de varus ou de valgus menaçants. Ces gestes
sont rarement pratiqués isolément et font plus souvent partie
des gestes complémentaires appliqués lors d’interventions
prothétiques.
Ostéotomies conservatrices. Des ostéotomies conservant
l’articulation peuvent être indiquées afin d’obtenir une réaxa-
tion du membre ou la réduction d’un flessum important sur
une articulation encore peu détruite.
Arthrodèses et arthroplasties. Elles sont proposées en cas de
destruction totale de l’articulation. Les indications dépendent de
l’articulation touchée.
Genou. Le genou est l’articulation cible la plus fréquente. La
prothèse constitue l’indication de choix. L’amélioration du
matériel de prothèse permet d’obtenir une durée de vie de ces
prothèses beaucoup plus longue (15 ans, voire plus). Le succès
fonctionnel de la prothèse dépend bien sûr de la qualité du
geste chirurgical, mais aussi de l’efficacité de la rééducation pré-
et postopératoire et de l’état capsuloligamentaire préopératoire.
Cheville. Le traitement habituellement proposé pour l’arthro-
pathie sévère de cheville est l’arthrodèse. Certaines équipes
posent des prothèses de cheville avec des résultats particulière-
ment intéressants.
Coude. La chirurgie du coude est plus rare, car la fonction du
coude ne nécessite pas une amplitude articulaire importante.
Néanmoins, parfois on peut être amené à proposer une prothèse
de coude en cas de flessum sévère et de réduction importante
de mobilité.
Autres articulations. Les autres grosses articulations (hanche,
épaule) sont moins fréquemment atteintes. Les atteintes de la
hanche sont plus liées au déséquilibre induit par des arthropa-
thies chroniques qu’à des hémarthroses de hanche.
Les indications de ces gestes orthopédiques lourds doivent
être posées avec prudence, par des équipes multidisciplinaires
spécialisées. Il est important d’informer le patient des bénéfices
possibles, des risques opératoires et postopératoires et surtout
des limites du geste chirurgical : une prothèse ne rend pas une
fonction articulaire identique à celle d’une articulation normale.
Le but, en particulier pour le membre inférieur, est de récupérer
la fonction globale pour permettre la marche et réduire ou
supprimer la douleur.
Les indications doivent tenir compte des possibilités anato-
miques, des comorbidités et de l’état général, de l’âge, compte
tenu de la durée de vie des prothèses, mais aussi des attentes du
patient, de sa volonté et de son niveau prévisible d’adhésion au
protocole périchirurgical, en particulier rééducatif.
Traitement de l’hémophile avec inhibiteur
Il s’agit d’un problème difficile. Les produits utilisés ont une
demi-vie courte et un coût élevé. Il faut distinguer deux
aspects : le traitement des hémorragies et le traitement de fond
de l’inhibiteur.
Traitement des accidents hémorragiques
Une revue très complète a fait le point sur les traitements des
épisodes hémorragiques chez l’hémophile avec inhibiteur [46].
Les protocoles font appel au facteur VII activé recombinant,
Novoseven ® [47] , ou au complexe prothrombique activé,
Feiba® [48]. Les doses préconisées pour les produits activés sont :
• pour Feiba® : 50 µg/kg à 100 µg/kg toutes les huit à 12 heu-
res ;
• pour Novoseven® : 90 µg/kg toutes les deux à six heures ou
270 µg/kg en une seule fois.
On dispose d’une étude contrôlée comparant l’efficacité de
ces deux produits [49]. Elle ne montre aucune différence globale,
mais une efficacité variable suivant les patients, certains
répondant mieux à un produit qu’à l’autre.
Exceptionnellement, chez l’hémophile avec inhibiteur « faible
répondeur », c’est-à-dire en pratique dont le taux d’inhibiteur
n’a jamais dépassé 5 unités Bethesda (UB), il est possible de
8 Hématologie
traiter une complication hémorragique par du facteur VIII ou du
facteur IX à doses plus importantes. Elles peuvent être calculées
à l’aide d’une formule empirique :
Dose injectée = 20 UI/kg + 20 UI/kg/UB.
Par exemple, pour un enfant de 20 kg ayant un inhibiteur à
4 UB, la dose à injecter est de 400 + 1 600 = 2 000 UI. Le taux
circulant de facteur VIII doit être mesuré immédiatement après
la perfusion pour vérifier que le taux cible de 30 % a bien été
atteint.
Traitement de fond de l’inhibiteur : induction
de tolérance immune (ITI)
Principe
La possibilité d’éradiquer un inhibiteur anti-facteur VIII par
de fortes doses de facteur VIII injecté de façon régulière a été
montrée il y a plus de 30 ans [50]. Les doses massives de facteur
antihémophilique induisent une tolérance immune par excès
d’antigène [51, 52]. Compte tenu des doses injectées, ce traite-
ment est coûteux et contraignant. L’indication relève de centres
spécialisés et ne doit être mise en place qu’après étude des
caractéristiques de l’inhibiteur et de son évolution chez le
patient.
Éléments pronostiques
Plusieurs éléments ont une valeur pronostique pour la
réussite de l’ITI [9] :
Titre de l’inhibiteur au moment de l’induction. C’est le
facteur prédictif le plus important : si le titre est inférieur à
10 UB, la probabilité de faire disparaître l’inhibiteur après ITI
atteint 85 %, contre 43 % au-dessus de ce taux.
Pic de l’inhibiteur avant l’ITI et pic après instauration de
l’ITI. Un taux d’inhibiteur dépassant 500 UB, surtout s’il est
atteint en cours de traitement, laisse mal augurer d’une effica-
cité possible.
Délai entre la détection de l’inhibiteur et l’instauration de
l’ITI. Il est souhaitable que l’ITI commence le plus tôt possible,
mais il serait abusif de traiter par ITI un inhibiteur transitoire,
tel qu’il se rencontre lors de l’initiation d’un traitement.
Âge à l’instauration de l’ITI. L’ITI a plus de chances de
succès chez un enfant en bas âge.
Protocoles
Il est de règle d’utiliser le produit qui a entraîné l’apparition
de l’inhibiteur. Cette recommandation consensuelle ne repose
toutefois sur aucune base scientifique, comme d’autres recom-
mandations en matière de tolérance immune [53].
Le schéma thérapeutique classique utilise des doses de
100 UI/kg/j à 300 UI/kg/j [54]. D’autres schémas sont possibles :
50 UI/kg trois fois par semaine ou des posologies intermédiaires
entre ces deux propositions. L’absence de consensus sur les
doses a conduit à proposer la mise en place d’un essai rando-
misé international.
L’ITI nécessite la pose d’une chambre implantable, compte
tenu des doses injectées, qui correspondent à des volumes
importants. Les règles d’asepsie doivent être très strictes, étant
donné la fréquence d’utilisation du dispositif (une ou deux fois
par jour pendant plusieurs mois, voire plusieurs années) et des
volumes injectés.
Le titre de l’inhibiteur doit être évalué tous les mois.
Critères de réussite et traitements relais
Le critère minimum de réussite est la disparition apparente de
l’inhibiteur, c’est-à-dire la diminution du taux en dessous du
seuil de détection de 0,5 UB. Le critère de succès ultime est
l’étude pharmacocinétique : elle consiste à vérifier que la
récupération après injection et la demi-vie du facteur sont
revenues à la normale ou à des seuils proches de la normale,
permettant la reprise d’un traitement aux doses habituelles.
Il est habituel de faire suivre l’ITI d’une prophylaxie, à raison
de deux ou trois injections par semaine.
Traitements associés
L’induction de tolérance immune par de fortes doses de
facteur VIII peut être accompagnée d’autres thérapeutiques :

Feiba®, cyclophosphamide, voire immunoglobulines à fortes
doses et immunoabsorption sur colonne de protéine
A-sépharose. D’autres thérapeutiques ont été tentées, avec des
effets décevants : ciclosporine, anticorps monoclonaux
anti-CD20.
■ Prise en charge de l’hémophile
en France
Structures spécialisées : CRTH et CTH
L’hémophilie est une maladie chronique congénitale, dont la
prise en charge doit être effectuée de préférence dans des
centres spécialisés : Centre régional de traitement de l’hémo-
philie (CRTH) et Centre de traitement de l’hémophilie (CTH).
Elle commence avec l’annonce du diagnostic, qui doit être
assurée par un spécialiste, afin de répondre immédiatement aux
questions des parents. La connotation péjorative du diagnostic
le rend difficile à accepter pour les parents ou les patients et les
modalités d’annonce doivent tenir compte de ce contexte.
Il peut être utile que les équipes s’adjoignent l’aide d’un
psychologue, soit pour le patient, soit pour la famille, car la
maladie peut être génératrice de conflit ou s’accompagner d’une
culpabilité parentale.
Outre leur rôle effectif dans le soin, les CRTH et CTH assurent
des missions d’organisation des soins en dehors des structures
hospitalières, en collaboration avec les professionnels de santé
d’autres établissements de santé (services cliniques de spécialité,
urgences, pharmacies hospitalières) et avec les professionnels
libéraux (infirmières, médecins physiques, kinésithérapeutes,
médecins scolaires). De véritables réseaux régionaux sont ainsi
mis en place.
Enfin, une des missions essentielles des CRTH et CTH est
d’assurer l’éducation pour la santé des patients et de leur
famille, en particulier pour la formation à l’autotraitement.
La mise en place des CRTH et des CTH a constitué une source
d’avancée thérapeutique considérable pour la prise en charge de
l’hémophilie.
Conseil génétique
La découverte d’une hémophilie doit conduire à une consul-
tation de conseil génétique, permettant d’expliquer aux parents
ou au patient la transmission de l’hémophilie et de leur
proposer de contacter les membres de la famille susceptibles, en
fonction des données de l’enquête familiale, de voir naître un
nouvel hémophile.
C’est dans le cadre d’une consultation de conseil génétique
que s’inscrivent le diagnostic anténatal et les propositions
d’interruption de grossesse sur demande des parents.
Hygiène de vie, sport, qualité de vie
De plus en plus, surtout depuis le développement de la
prophylaxie, les hémophiles s’intègrent dans des activités qui
jusque-là leur étaient défendues. Il en va ainsi des activités
sportives, qui doivent être encouragées chez l’hémophile.
Certains sports doivent cependant être évités, en particulier les
sports de combat ou les sports exposant à des microtraumatis-
mes répétés ou à des contacts brutaux entre les participants
.
(hockey sur glace, rugby, etc.). Il est préférable que cette activité
physique soit encadrée, dans des structures disposant d’un
entraîneur spécialisé.
■ Traitements de l’avenir
Amélioration des produits existants
Les produits existants ont pour inconvénients principaux de
devoir être utilisés par voie intraveineuse et d’avoir une demi-
vie courte. Il est probable que les prochaines années verront se
développer les études validant l’utilisation de produits à longue
Hématologie
Traitements de l’hémophilie ¶ 13-021-B-20
“ Point fort
Quels sports chez l’hémophile ?
Pendant longtemps, l’incitation aux activités physiques
chez l’hémophile s’est limitée à la pratique de la natation,
de la marche et du tennis de table, en l’absence
d’arthropathie sévère du membre inférieur.
Ces attitudes restrictives ont largement été révisées, car :
• un grand nombre d’hémophiles bénéficient d’une
prophylaxie qui réduit le risque ;
• un excès d’interdits génère souvent la transgression,
particulièrement dangereuse, car non avouée et non
encadrée ;
• il est démontré que la pratique régulière du sport a des
effets bénéfiques chez l’hémophile : réduction des
hémarthroses par renforcement musculaire et
capsuloligamentaire, meilleure intégration scolaire et
sociale, valorisation personnelle, meilleure connaissance
de soi et de son corps ;
• les interdits sont souvent liés à l’ignorance des risques
réels des sports pratiqués, qui n’exposent guère plus au
risque hémorragique que bien des activités de la vie
quotidienne.
Il vaut mieux inciter l’hémophile à faire du sport, ou au
moins à avoir une activité physique, et l’accompagner
dans ses choix en l’orientant vers des activités bien
encadrées par des professionnels.
durée de vie [55, 56]. Certains produits sont annoncés comme
ayant une demi-vie de trois à cinq jours. Dans ces conditions,
une injection intraveineuse par semaine pourrait permettre
d’introduire plus largement la prophylaxie dans les populations
d’hémophiles. Ces produits de longue durée d’action sont
obtenus soit par pegylation du facteur VIII ou d’un facteur de
von Willebrand recombinant associé, soit par l’utilisation d’un
facteur VIII accroché à des liposomes pegylés, soit par polysia-
lylation du facteur VIII, soit encore par manipulation génétique
de facteur VIII recombinant. L’une de ces manipulations
génétiques consiste à transfecter un gène codant un facteur VIII
dans lequel la région correspondant au site de protéolyse par la
protéine C a été modifiée de façon à induire une résistance à la
protéine C activée, ce qui prolonge la demi-vie.
Toutes ces stratégies visant à prolonger l’effet thérapeutique
du facteur VIII sont dominées par une crainte : l’augmentation
de l’immunogénicité de ce facteur VIII ainsi modifié. Malgré
l’existence de modèles animaux, les réponses à cette probléma-
tique ne seront réellement validées que lors d’essais cliniques.
À plus long terme, certains évoquent déjà la possibilité de
traiter l’hémophilie par voie orale.
Thérapie génique
La thérapie génique a suscité un grand espoir dans l’hémo-
philie après les premiers essais menés en 1995. La quasi-totalité
des essais ont été suspendus. Théoriquement, l’hémophilie
constitue un candidat de choix pour la thérapie génique [57, 58].
C’est une maladie monogénique et il suffirait, pour mettre les
patients à l’abri des complications, d’obtenir des taux circulants
constants de facteur VIII correspondant à une situation
d’hémophilie modérée, voire fruste. Un autre avantage possible
du concept de thérapie génique chez l’hémophile est qu’un
excès de facteur VIII ou IX induit par thérapie génique a peu de
conséquences délétères à court terme.
Néanmoins, les espoirs soulevés par la thérapie génique ont
été déçus, même si quelques équipes continuent à travailler sur
ce modèle.
La thérapie génique chez l’hémophile pose non seulement
des problèmes médicaux et techniques, mais aussi des problè-
mes éthiques : l’hémophilie n’est plus une maladie mortelle, la
9
 13-021-B-20 ¶ Traitements de l’hémophilie
prophylaxie permet aux hémophiles de mener une existence
presque normale et les met à l’abri des complications ostéoarti-
culaires. Dans ces conditions, le risque potentiel, pour une
grande part inconnu, de la thérapie génique doit être mis en
parallèle avec la possibilité pour un hémophile de mener une
vie normale grâce aux médicaments actuels ou à venir.
.
■ Références
[1] Birch CL. Hemophilia, clinical and genetic aspects. Urbana:
University of Illinois; 1937.
[2] Darby SC, Wan Kan S, Spooner RJ, Giangrande P, Hill FG, Hay CR,
et al. Mortality rates, life expectancy, and causes of death in people with
hemophilia A or B in the United Kingdom who where not infected with
HIV. Blood 2007;110:815-25.
[3] Farrugia A. Safety and supply of haemophilia products: worldwide
perspectives. Haemophilia 2004;10:327-33.
[4] Bhattacharyva MS, Singh J, Soni P, Banerjee UC. Recombinant factor
VIII for haemophilia. An overview of production technologies. Crips
2003;4:2-8.
[5] Lee CL, Berntorp EE, Hoots WK. Textbook of hemophilia. Malden:
Blackwell Publishing; 2005.
[6] SrivastavaA. Dose and response in haemophilia. Optimization of factor
replacement therapy. Br J Haematol 2004;127:12-25.
[7] Goudemand J. Hémophilies. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
Hématologie, 13-021-B-10, 1997 : 18p.
[8] Furie B, Limentani SA, Rosenfield CG. A practical guide to the
evaluation and treatment of hemophilia. Blood 1994;84:3-9.
[9] United Kingdom Haemophilia Centre Doctor’s Organisation
(UKHCDO). Guidelines on the selection and use of therapeutic
products to treat haemophilia and other hereditary bleeding disorders.
Haemophilia 2003;9:1-23.
[10] Nilsson IM, Hedner U, Ahlberg A. Haemophilia prophylaxis in
Sweden. Acta Paediatr Scand 1976;65:129-35.
[11] Nilsson IM, Berntorp E, Lofqvist T, Petterson H. Twenty-five years’
experience of prophylactic treatment in severe haemophilia A and B.
J Intern Med 1992;232:25-32.
[12] Ljung R, Aronis-Vournas S, Kurnik-Auberger K, Van den Berg M,
Chambost H, Claeyssens S, et al. Treatment of children with
haemophilia in Europe: a survey of 20 centres in 16 countries.
Haemophilia 2000;6:619-24.
[13] Van den Berg HM, Fischer K. Prophylaxis for severe hemophilia:
experience from Europe and the United States. Semin Thromb Hemost
2003;29:49-54.
[14] Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, Riske B, Hacker MR,
Kilcoyne R, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent
joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med 2007;357:
535-44.
[15] Carcao MD, Aledort LM, Round Table Group. Prophylaxis in the
haemophilia population-optimizing therapy. Haemophilia 2007;13:
227-32.
[16] Feldman BM, Pai M, Rivard GE, Israels S, Poon MC, Demers C, et al.
Tailored prophylaxis in severe haemophilia A: interim results from the
first 5 years of the Canadian Hemophilia Primary Prophylaxis Study.
J Thromb Haemost 2006;4:1228-36.
[17] Prophylaxie de longue durée chez les enfants hémophiles A et B sévères
en prévention de l’arthropathie hémophilique. Recommandations
Cometh. 2006.
[18] Astermark J, Petrini P, Tengborn L, Shulman S, Ljung R, Berntorp E.
Primary prophylaxis in severe haemophilia should be started at an early
age but can be individualized. Blood 1999;105:1109-13.
[19] Berntorp E, Astermark J, Bjorkman S, Blanchette VS, Fischer K,
Giangrande PL, et al. Consensus perspectives on prophylactic therapy
for haemophilia: summary statement. Haemophilia 2003;9(suppl1):
1-4.
[20] Manco-Johnson MJ, Nuss R, Geraghty S, Funk S, Kilcoyne R. Results
of a secondary prophylaxis in children with severe hemophilia. Am
J Hematol 1994;47:113-7.
[21] Blanchette VS, Al-Musa A, Stain AM, Ingram J, Fille RM. Central
venous access devices in children with hemophilia: an update. Blood
Coagul Fibrinolysis 1997;8(suppl1):S11-S14.
[22] Ljung R, Van den Berg M, Petrini P, Tengborn L, Scheibel E,
Kekomaki R, et al. Port-A-Cath usage in children with haemophilia:
experience of 53 cases. Acta Paediatr 1998;87:1051-4.
10
[23] Van den Berg HM, Fischer K, Rosendaal G, Mauser-Bunschoten EP.
The use of a Port-A-Cath in children with haemophila-a review.
Haemophilia 1998;4:418-20.
[24] Van Dijk K, Fischer K, Van der Bom JG, Scheibel E, Ingerslev J, Van
den Berg HM. Can Long-term prophylaxis for severe haemophilia be
stopped in adulthood? Results from Denmark and the Netherlands. Br
J Haematol 2005;130:107-12.
[25] Fischer K, Van den Bom JG, Mauser-Buschoten EP, Rosendaal G,
Prejs R, De Kleijn P, et al. The effects of postponing prophylactic
treatment on long-term outcome in patients with severe haemophilia.
Blood 2002;99:2337-41.
[26] Fischer K, Van den Bom JG, Prejs R, Mauser-Bunschoten EP,
Roosendaal G, Grobbee DE, et al. Discontinuation of prophylactic
therapy in severe hemophilia: incidence and effects on outcome.
Haemophilia 2001;7:544-50.
[27] Gouw SC, Van der Bom JG, Van den Berg M. Treatment-related risk
factors of inhibitor development in previously untreated patients with
hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood 2007;109:4648-54.
[28] Santagostino E, Mancuso ME, Rocino A, Mancuso G, Mazzuconi MG,
Tagliaferri A, et al. Environmental risk factors for inhibitor
development in children with haemophilia A: a case-control study. Br
J Haematol 2005;132:422-7.
[29] Martinowitz U, Schulman S. Continuous infusion of factor
concentrates: review of use in hemophilia A and demonstration of
safety and efficacy in hemophilia B. Acta Haematol 1995;94(suppl1):
35-42.
[30] BatorovaA, Martinowitz U. Intermittent injections vs. continuous infu-
sion of factor VIII in haemophilia patients undergoing major surgery.
Br J Haematol 2000;110:715-20.
[31] Sharakthumar A, Lillicrap D, Blanchette VS, Kern M, Leggo J,
Stain AM, et al. Intensive exposure to factor VIII is a risk factor for
inhibitor development in mild hemophilia A. J Thromb Haemost 2003;
1:1228-36.
[32] Arnold WD, Hilgartner MW. Hemophilic arthropathy: current concepts
of pathogenesis and management. J Bone Joint Surg Am 1977;59:
287-305.
[33] Pettersson H, Ahlberg A, Nilsson IM. A radiologic classification of
hemophilic arthropathy. Clin Orthop Relat Res 1980;149:153-9.
[34] Pipe SW, Valentino LA. Optimizing outcomes for patients with severe
haemophilia A. Haemophilia 2007;13(suppl4):1-6.
[35] Inwood MJ, Killackey B, Startup SJ. The use and safety of ibuprofen in
the haemophiliac. Blood 1983;61:709-11.
[36] Steven MM, Small M, Pinkerton L, Madhoh R, Sturrock RD,
Forbes CD. Non-steroidal drugs in haemophilic arthritis. A clinical and
laboratory study. Haemostasis 1985;15:204-9.
[37] Tsoukas C, Eyster ME, Shingo S, Mukhopadhyay S, Giallella KM,
Curtis SP, et al. Evaluation of the efficacy and safety of etoricoxib in the
treatment of haemophiliac arthropathy. Blood 2006;107:1785-90.
[38] Elander J, Barry T. Analgesic use and pain coping among patients with
haemophilia. Haemophilia 2003;9:202-13.
[39] Buzzard BM. Physiotherapy management of haemophilia in children.
In: Rodriguez-Merchan EC, Goddard NJ, Lee CA, editors.
Musculoskeletal aspects of haemophilia. Oxford: Blackwell Science
Ltd; 2000. p. 169-76.
[40] Dirat G. Prise en charge fonctionnelle des arthropathies hémophiliques.
In: Nguyen P, editor. Arthropathies hémophiliques: prévention et prise
en charge. Paris: Wyeth-Lederlé; 2003. p. 45-52.
[41] Raffini L, Manno C. Modern management of haemophilic arthropathy.
Br J Haematol 2007;136:777-87.
[42] Rodriguez-Merchan EC. Haemophilic synovitis. Haemophilia 2007;
13(suppl3):1-3.
[43] Rodriguez-Merchan E. Synoviorthesis in hemophilia. In: Lee CA,
Nerntorp EE, Hoots WK, editors. Textbook of haematology. Oxford:
Blackwell Publishing Ltd; 2005. p. 169-73.
[44] Eichkoff HH, Wiedel JD. Arthroscopy in haemophilia. In: Rodriguez-
Merchan EC, Goddard NJ, Lee CA, editors. Musculoskeletal aspects of
haemophilia. Oxford: Blackwell Science Ltd; 2000. p. 121-7.
[45] Verma N, Valentino L, Chawla A. Arthroscopic synovectomy in
haemophilia: indications, technique and results. Haemophilia 2007;
13(suppl3):38-44.
[46] Lloyd Jones M, Wight J, Paisley S, Knight C. Control of bleeding in
patients with haemophilia A with inhibitors: a systematic review.
Haemophilia 2003;9:464-520.
[47] Abshire T, Kenet G. Recombinant factor VIIa: review of efficacy,
dosing regimens and safety in patients with congenital and acquired
factor VIII or IX inhibitors. J Thromb Haemost 2004;2:899-909.
Hématologie

[48] Lusher JM, Shapiro SS, Palascak JE, Rao AV, Levine PH, Blatt PM,
et al. Efficacy of prothrombin complex concentrates in hemophiliacs
with antibodies to factor VIII: a multicenter therapeutic trial. N Engl
J Med 1980;303:421-5.
[49] Astermark J, Donfield SM, DiMichele DM, Gringeri A, Gilbert SA,
Waters J, et al. A randomized comparison of bypassing agents in
hemophilia complicated by an inhibitor: the FEIBA NovoSeven Com-
parative (FENOC) study. Blood 2007;109:546-51.
[50] Brackmann HH, Gormsen J. Massive factor-VIII infusion in
haemophiliacs with factor-VIII inhibitor, high responder. Lancet 1977;
2:933.
[51] Hausl C, Ahmad RU, Sasgary M, Doering CB, Lollar P, Richter G, et al.
High-dose factor VIII-specific memory B cells in hemophilia A with
factor VIII inhibitors. Blood 2005;106:3415-22.
[52] Reipert B, Van den Helden PM, Schwarz HP, Hausl C. Mechanisms of
action of immune tolerance induction against factor VIII in patients
with congenital haemophilia A and factor VIII inhibitors. Br
J Haematol 2006;136:12-25.
[53] Di Michele D. Immune tolerance therapy for factor VIII inhibitors:
moving from empirism to an evidence-based approach. J Thromb
Haemost 2007;5(suppl1):143-50.
[54] Astermark J, Morado M, Rocino A, Van den Berg HM, von Depka M,
Gringeri A, et al. Current European practice in immune tolerance
induction therapy in patients with haemophilia and inhibitors.
Haemophilia 2006;12:363-71.
J.-F. Schved, Professeur des Universités, Praticien des Hôpitaux (schvedjf@aol.com).
Centre régional de traitement des hémophiles, laboratoire d’hématologie, Centre hospitalier universitaire de Montpellier, 80, avenue Augustin-Fliche,
34295 Montpellier, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Schved J.-F. Traitements de l’hémophilie. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Hématologie, 13-021-B-20,
2009.
Disponibles sur www.em-consulte.com
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Hématologie
Traitements de l’hémophilie ¶ 13-021-B-20
[55] Saenko EL, Pipe SW. Strategies towards a longer acting factor VIII.
Haemophilia 2006;12:42-51.
[56] Pipe SW. The promise and challenges of bioengineered recombinant
clotting factors. J Thromb Haemost 2005;3:1692-701.
[57] Nathwani AC, Davidoff AM, Tuddenham EG. Prospects for gene
therapy of haemophilia. Haemophilia 2004;10:309-18.
[58] Lillicrap D, VandenDriessche T, High K. Cellular and genetic therapies
for haemophilia. Haemophilia 2006;12(suppl3):36-41.
Pour en savoir plus
Lee CL, Berntorp EE, Hoots WK. Textbook of hemophilia. Malden:
Blackwell Publishing; 2005.
In: Rodriguez-Merchan EC, Goddard NJ, Lee CA, editors. Musculoskeletal
aspects of haemophilia. Oxford: Blackwell Science Ltd; 2000.
Rodriguez-Merchan EC, Lee CA. Inhibitors in patients with haemophilia.
Oxford: Blackwell Science Ltd; 2002.
Colman R, Hirsh J, Marder V, Salzman E. Hemostasis and thrombosis: Basic
Principles and Clinical Practice. 3rd ed. Philadephia, Pa: Lippincott;
1995.
Samama MM, et al. Hémorragies et thromboses: du diagnostic au traitement.
Paris: Masson; 2000.
Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé :
www.afssaps.sante.fr.
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