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THESE
Présentée et soutenue publiquement le :………………………..
PAR
Mr. KOISSI JOEL FRANCK
Générique - Doxycycline.
JURY
Mr. M. DRAOUI PRESIDENT
Mr. W. MAAZOUZI
Mr. A. BENOMAR
JUGES
Professeur de Neurologie
Dédicaces
Je dédie cette thèse :
A Dieu mon Créateur
Que la Gloire te soit rendue, toi qui ma donné la
force d’arriver à la fin de ce long parcours. Que les
hommes voient et reconnaissent que tu es Grand.
1
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-3-1-Définition ............................................................................................................. 37
I-3-2-Structure chimique ............................................................................................... 37
I-3-3-Historique des tétracyclines ................................................................................. 38
I-3-4- Pharmacodynamie ............................................................................................... 38
I-3-4-1- Activité antibactérienne ............................................................................... 38
I-3-4-1-1- Mécanisme d’action .............................................................................. 38
I-3-4-1-2-Spectre d’action ..................................................................................... 38
I-3-4-1-3-Résistances ............................................................................................. 40
I-3-4-2-Activité antiparasitaire .................................................................................. 40
I-3-4-3- Activité anti-inflammatoire .......................................................................... 40
I-3-4-4- Activité anti-tumorale .................................................................................. 40
I-3-5-Pharmacocinétique ............................................................................................... 41
I-3-5-1- Absorption.................................................................................................... 41
I-3-5-2-Distribution tissulaire .................................................................................... 41
I-3-5-3- Métabolisme ................................................................................................. 42
I-3-5-4- Excrétion ...................................................................................................... 42
I-3-6-Présentations, noms de spécialités et dosages ..................................................... 43
I-3-7-Indications ............................................................................................................ 44
I-3-7-1- Indications selon l’AMM ............................................................................. 44
I-3-7-2- Indications hors AMM ................................................................................. 45
I-3-8-Posologie et mode d’administration ..................................................................... 46
I-3-8-1-Posologie ....................................................................................................... 46
I-3-8-2-Mode d'administration .................................................................................. 48
I-3-9-Contre-indications ................................................................................................ 49
I-3-10-Précautions d’emploi ......................................................................................... 49
I-3-11-Effets indésirables .............................................................................................. 49
I-3-11-1- Troubles digestifs ....................................................................................... 50
I-3-11-2- Incidents dentaires .................................................................................... 50
I-3-11-3- Accidents allergiques ................................................................................. 50
I-3-11-4- Accidents cutanés de Photosensibilisation................................................ 51
I-3-11-5-Troubles hématologiques ............................................................................ 51
I-3-11-6- Effets secondaires en cas de grossesse ou d’allaitement .......................... 52
I-3-12- Interactions médicamenteuses .......................................................................... 52
CHAPITRE II : CONTROLE DE QUALITE DES COMPRIMES NON ENROBES ERREUR ! SIGNET NON
DEFINI.
II-1-Le contrôle de qualité des médicaments .................................................................... 55
II-1-1-Définition ............................................................................................................ 55
II-1-2-Aspects juridique et réglementaire ..................................................................... 55
II-1-3-Méthodologie générale ....................................................................................... 56
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Cp: Comprimé(s)
DO : Densité optique
UV : Ultra-Violet
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Figure 28- Profils de dissolution des 6 Cp de Vibramycine à l’étape E2 du test de dissolution ......... 152
Figure 29- Profil de dissolution moyen à l’étape E2 des 6 Cp de Vibramycine avec les écarts types
aux différents temps de prélèvement. .................................................................................................. 153
Figure 30- Profils de dissolution des 6 Cp de Longamycine à l’étape E1 du test de dissolution ........ 154
Figure 31- Profil de dissolution moyen à l’étape E1 des 6 Cp de Longamycine avec les écarts types
aux différents temps de prélèvement ................................................................................................... 155
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Tableau 14- Test de comparaison des ordonnées à l’origine des droites de régression linéaire
moyenne de la FPR et de la DM seule avec zéro ................................................................................ 113
Tableau 15- Concentrations en DB préparées et retrouvées avec leur taux de recouvrement pour
l’évaluation de l’exactitude ................................................................................................................. 114
Tableau 16 - Densités optiques mesurées et paramètres calculés pour l’évaluation de la répétabilité.115
Tableau 17- Densités optiques mesurées et paramètres calculés pour l’évaluation de la fidélité
intermédiaire........................................................................................................................................ 116
Tableau 18-Informations générales sur les 2 spécialités de doxycycline contrôlées........................... 119
Tableau 19- Quantité de Cp prélevés par essai réalisé sur le lot de chaque spécialité ...................... 120
Tableau 20-Normes du test de dissolution pour les Cp de Vibramycine et Longamycine .................. 135
Tableau 21-Résultats du contrôle macroscopique des 10 Cp de Vibramycine ................................... 136
Tableau 22- Résultats du contrôle macroscopique des 10 Cp de Longamycine ................................. 137
Tableau 23-Dimensions des Cp de Vibramycine et de Longamycine................................................. 138
Tableau 24 - Masses individuelles des 20 Cp de Vibramycine et de Longamycine pesés pour l’essai
d’uniformité de masse ......................................................................................................................... 139
Tableau 25- Normes d’évaluation du test d’uniformité de masse pour les Cp de Vibramycine et de
Longamycine ....................................................................................................................................... 140
Tableau 26 - Duretés ou résistances à la rupture de 10 Cp de Vibramycine et de Longamycine ....... 141
Tableau 27- Masse totale des 20 Cp de Vibramycine et de Longamycine avant et après le test de
friabilité ............................................................................................................................................... 143
Tableau 28 - Perte de masse des 20 Cp de Vibramycine et de Longamycine ..................................... 143
Tableau 29 -Résultats du test de désagrégation pour 6 Cp de chaque spécialité contrôlée ................. 144
Tableau 30 -Données sur la solution témoin de référence utilisée pour le dosage de DB dans les Cp, le
test d’uniformité de teneur et le test de dissolution ............................................................................. 147
Tableau 31-Résultats du dosage de la DB dans les Cp de Vibramycine et de Longamycine ............. 147
Tableau 32- Résultats du test d’uniformité de teneur des Cp de Vibramycine et de Longamycine ... 148
Tableau 33-Résultats des mesures de DO des milieux de dissolution pour l’étape E1 du test de
dissolution des Cp de Vibramycine ..................................................................................................... 149
Tableau 34-Pourcentages dissous de DB par les Cp de Vibramycine au cours de l’étape E1 du test de
dissolution ........................................................................................................................................... 150
Tableau 35-Résultats des mesures de DO des milieux de dissolution pour l’étape E2 du test de
dissolution des Cp de Vibramycine ..................................................................................................... 151
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
°C : degré Celsius
j : jour
Kg : kilogramme
µg : microgramme
mg: milligramme
ml : millilitre
min : minute
mm : millimètre
nm : nanomètre
N : Newton
% : pour cent
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Les unités d’un même lot de spécialité pharmaceutique sont identifiées par la
mention d’un même numéro sur leurs conditionnements primaire et secondaire.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-1-7-Médicaments princeps
Un médicament princeps peut être défini comme un médicament original dont la
production et la commercialisation ne sont permises qu’au détenteur du brevet de la
substance active contenue dans le médicament, et ce pendant une durée de 20 ans en
général. Ce médicament doit nécessairement faire l’objet d’essais cliniques avant
l’obtention de l’AMM.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-3-1-Présentation [9]
Les Cp non enrobés se présentent sous des formes très diverses. Ils sont le plus
souvent ronds et peuvent aussi être ovales, carrés, etc. Les Cp non enrobés ayant une
forme ronde ont l’aspect d’un cylindre plein dont les extrémités (faces) peuvent être
plates, bombées, avec chanfrein, etc. Les Cp nus peuvent aussi porter une barre de
cassure sur une de leurs faces et sont dits dans ce cas sécables ou porter un sigle (ou
autre marque) sur une de leurs faces et sont dits gravés.
a b c d e
Figure 1 - Différents types de faces pour Cp non enrobés de forme ronde (Vue de
face au dessus et vue de côté en dessous) : Cp plat (a) avec chanfrein (b), bombé
(c) et sécables (d et e) [9]
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
emploi facile : les Cp sont d’un volume réduit et leur solidité est suffisante pour
subir les manipulations de conditionnement et de transport,
dosage précis par unité de prise,
milieu sec et condensé favorable à une bonne conservation,
forme particulièrement intéressante pour les PA peu solubles,
fabrication industrielle à grande échelle d’où prix de revient peu élevé,
fabrication industrielle plus facile par rapport à certains types de Cp (Cp
enrobés par exemple),
la saveur désagréable des principes actifs est moins perceptible qu’en milieu
liquide,
les Cp à couches multiples permettent de résoudre des problèmes
d’incompatibilité entre deux PA par exemple. (PA dans des couches
différentes).
Ils constituent comme tous les autres types de Cp, une forme concentrée qui
lorsque le délitement n’est rapidement assuré, peut être nuisible pour la
muqueuse du tube digestif.
La mise au point est délicate : si le mode de fabrication n’est pas
parfaitement étudié, le Cp risque de ne pas se déliter dans le tube digestif.
Les principes liquides et les mélanges déliquescents, sauf s’ils sont en
quantités très réduites, ne peuvent être mis en Cp.
La saveur désagréable de certains PA n’est pas complètement masquée
comme dans les Cp enrobés.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-4-1-Principe [9]
Le principe de la fabrication des Cp non enrobés est très simple mais la réalisation
est en fait assez complexe. Pour avoir un Cp, il faut tout d’abord que la poudre à
comprimer ou « grain » ait des propriétés physiques et mécaniques très particulières.
Le grain doit d’une part avoir une granulométrie et une fluidité qui assurent un
remplissage précis et rapide de la chambre de compression et d’autre part être
constitué de particules capables de s’agglutiner pour rester liées les unes aux autres
après la compression et donner ainsi un Cp solide non friable. Toutefois cette propriété
d’agglutination ne doit pas être telle que le grain adhère aux poinçons et à la matrice
de la machine à comprimer ou que le Cp se délite mal dans un peu d’eau ou dans le
tube digestif.
Les phénomènes qui interviennent dans la possibilité d’une compression sont
complexes. On sait que la forme cristalline a son importance. Parmi les produits qui se
compriment directement sans adjuvants, beaucoup cristallisent dans le système
cubique. La taille des cristaux intervient aussi : le permanganate de potassium n’est
directement comprimable que pour certaines dimensions de cristaux.
Dans la pratique, peu de PA peuvent être comprimés directement. La majorité des
PA nécessite à la fois la présence d’adjuvants (excipients) et un traitement spécial, la
granulation, pour l’obtention des deux qualités essentielles des Cp non enrobés, que
sont la cohésion suffisante entre les grains et le délitement facile.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Les quatre catégories d’adjuvants déjà citées sont indispensables pour la fabrication
des Cp. D’autres adjuvants non indispensables peuvent être employés comme par
exemple : les mouillants, les substances tampons, les colorants et les aromatisants. Le
choix du moment de la fabrication des Cp auquel doit être ajouté chaque adjuvant a
aussi son importance ainsi que la manière de faire cette addition (figure2) [9,10].
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Il est possible par le choix de certains adjuvants, de réaliser après mélange, une
compression directe de la poudre à comprimer. Lorsque cette compression directe
n’est pas possible techniquement, il faut passer par la deuxième étape de fabrication
des Cp non enrobés qui est la granulation [10].
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Mélange des
Poudres
MOUILLAGE COMPRESSION
(Malaxeurs) (Machines à comprimer
alternatives ou compacteurs)
GRANULATION
(Granulateurs rotatifs ou
oscillants)
BROYAGE
(Broyeurs)
SECHAGE
(Etuves à plateaux ou
séchoirs à lit fluidisé)
TAMISAGE
TAMISAGE (Tamis)
(Tamis)
COMPRESSION
(Machines à comprimer alternatives
ou rotatives)
Figure 2 - Schéma des différentes méthodes de fabrication des Cp non enrobés (les
machines utilisées à chaque étape de la fabrication sont mentionnées en vert et entre
parenthèses) [9,10]
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-4-2-3-La compression
I-2-4-2-3-1-Définition [14]
La compression consiste à obtenir un Cp soit directement à partir d’un mélange de
poudre (compression directe), soit à partir d’un grain obtenu par granulation sèche ou
humide.
I-2-4-2-3-2-Principe [14]
Le principe de la compression est le suivant : une matrice, dans laquelle coulisse un
poinçon inférieur, crée un volume (chambre de dosage) dans lequel on introduit du
mélange de poudre ou du granulé. Un poinçon supérieur vient fermer ce volume et,
avec le poinçon inférieur, comprime le mélange de poudre ou le granulé jusqu’à
obtenir un Cp. Le poinçon supérieur se retire, le poinçon inférieure remonte et éjecte le
Cp. Il existe deux types de machines à comprimer :
machines à comprimer alternatives ;
machines à comprimer rotatives.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Dureté : elle est ajustée par réglage de la course du poinçon supérieur. Plus
celui-ci descendra et plus le Cp sera dur.
Les machines alternatives ont un faible rendement (1500 à 6000 Cp par heure
selon les machines avec un seul jeu de poinçon) et sont donc utilisées pour les petites
séries. Elles ont cependant l’avantage d’être moins chères et d’être plus faciles à
nettoyer et à régler entre deux fabrications différentes.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Par rapport aux machines alternatives, les machines rotatives ont l’avantage d’avoir un
rendement plus important (20000 à 50000 Cp par heure pour les machines les plus
simples) et d’être plus silencieuses.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Rampe de guidage
supérieure
Poinçon
supérieur
Couronne
à matrices
Poinçon
inférieur
Rampe de guidage
Galet d’acier inférieur
inférieure
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Conditionnement [9,10] :
Les Cp non enrobés sont couramment conditionnés dans des boîtes, des tubes ou des
flacons en verre, en métal ou en matière plastique. Ils y sont mobilisés par un tampon
de coton ou un ressort en matière plastique pour éviter qu’ils s’entrechoquent et
s’effritent au cours des transports. Dans certains cas, il y a intérêt à les protéger de
l’humidité (conditionnement étanche et cartouche de déshydratant) ou de la lumière
(conditionnement opaque).
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Sur le grain :
prise d’essai ;
→ Dosage de l’humidité résiduelle (après granulation par voie humide)
→ Pour la dureté des Cp, on la mesure par des appareils. Si elle évolue au
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
En fin de production d’un lot de Cp non enrobés, des essais sont réalisés pour contrôler
leur qualité. Ces essais seront développés dans le chapitre II.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-3- La doxycycline
I-3-2-Structure chimique
La structure chimique de la doxycycline comporte 4 cycles (structure naphtacène)
[16].
OH O OH O
O
OH
NH2
OH
H3C H OH N
H3C CH3
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-3-4- Pharmacodynamie
I-3-4-1-2-Spectre d’action
La doxycycline fait partie du groupe dit des «antibiotiques à large spectre» [16].
Les bactéries aérobies Gram positif, Gram négatif et les bactéries anaérobies sont
sensibles à la doxycycline, ainsi que les rickettsies, les chlamydiae, les spirochètes. La
doxycycline est aussi active sur Haemophilus influenzae. La sensibilité des germes à
partir des concentrations minimales inhibitrices (CMI) est indiquée dans le
tableau 1[19]. La doxycycline a une action temps-dépendante pour des concentrations
de 2 à 4 fois la CMI et dose-dépendante pour des concentrations de 8 à 16 fois la CMI
[15].
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Haemophilus Klebsiella
Neisseria Escherichia
Brucella Salmonella
Bactéries aérobies Proteus
Campylobacter Enterobacter
Gram négatif Pseudomonas
Moraxella Serratia
Yersinia Shigella
Pasteurella Bordetella
Vibrio
Staphylococcus
Bactéries aérobies Corynebacterium Streptococcus
Gram positif Bacillus
Listeria
Bacteroides
Bactéries Fusobacterium
Clostridium
anaérobies Actinomyces
Lactobacillus
Propionibacterium
Treponema
Borrelia
Leptospira
Mycoplasma
Autres
Rickettsia
microorganismes
Coxiella
Chlamydia
Ureaplasma
Erlichia
Anaplasma
*Le degré de sensibilité de l’espèce bactérienne pathogène est indiqué par le signe + ; plus
l’espèce est sensible et plus le nombre de signes + est important.
** CMI90 : Concentration minimale de la doxycycline qui inhibe (in vitro) 90 % de la
population des souches d’un échantillon représentatif de chaque espèce bactérienne
pathogène.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-3-4-1-3-Résistances [15]
Pour ce qui est de la résistance des bactéries à la doxycycline, la forme naturelle de
résistance est limitée. Le principal mécanisme de la résistance acquise est lié à une
concentration intracellulaire insuffisante de l’antibiotique. Les autres mécanismes sont
soit une altération au niveau des ribosomes, soit un plasmide inhibant l’adsorption de
l’antibiotique par une modification de la membrane cellulaire. La résistance
plasmidique est retrouvée chez les staphylocoques, les streptocoques, le bacille
pyocyanique et une grande partie des entérobactéries. Une porine déficiente est la
cause chez les bactéries Gram négatif.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-3-5-Pharmacocinétique
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
La distribution tissulaire est large. Il existe une plus forte affinité pour le rein, les
poumons et la vésicule biliaire. Le rapport des concentrations tissulaires et sériques est
de 1 sauf pour le tissu adipeux. La doxycycline pénètre bien les exsudats pleuraux et
articulaires, l’humeur aqueuse, mais moins le liquide céphalo-rachidien. L’affinité de
la doxycycline pour les os et les dents en période de croissance est plus faible que celle
des tétracyclines, mais reste importante.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Vibra®
200mg Cp non enrobés, Boîte de 8 Cp Pfizer
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-3-7-Indications
La doxycycline est surtout indiquée selon l’AMM dans le traitement de maladies
infectieuses dont les germes lui sont sensibles. Elle est aussi indiquée en
dermatologie dans le traitement de l’acné et de la rosacée [27]. D’autres indications
hors AMM sont possibles et reposent sur quelques cas cliniques.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-3-11-Effets indésirables
Les effets indésirables de la doxycycline sont globalement peu fréquents et
conduisent rarement à l’arrêt du traitement. Ces effets indésirables sont
essentiellement d’ordres digestif, dentaire, allergique, cutané, hématologique [15, 20].
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
De rares cas de troubles hématologiques réversibles et sans gravité ont été décrits
lors de traitements par les tétracyclines : anémie hémolytique, thrombocytopénie,
neutropénie, éosinophilie. Ces troubles hématologiques sont communs à la famille des
tétracyclines.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-1-1-Définition
Selon l’ISO, le mot «qualité» peut être définie comme : « l’ensemble des
propriétés et caractéristiques d’un produit ou service qui lui confèrent l’aptitude à
satisfaire des besoins exprimés ou implicites ». D’après les BPF européennes,
lorsqu’on parle de la « qualité du médicament », il s’agit de la qualité à réaliser pour
répondre aux besoins des malades, c’est-à-dire la qualité décrite dans le dossier de
demande d’AMM [36].
D’après la 8ème édition de l’abrégé de pharmacie galénique, « le contrôle consiste à
mesurer une ou plusieurs caractéristiques d’une entité et à comparer les résultats
obtenus à des spécifications préétablies » [36].
Le contrôle de qualité est donc un outil qui, associé à un référentiel apporte des
éléments de vérification de certains critères de la qualité du médicament [37].
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Après l’obtention de l’AMM, tous les lots de spécialité fabriqués doivent être
conformes aux spécifications du lot prototype ayant permis d’obtenir l’AMM. C’est la
conformité des lots fabriqués en routine, aux spécifications du lot prototype qui atteste
de leur bonne qualité. Ainsi, contrôler en routine la qualité d’un lot de spécialité, c’est
vérifier par des essais physicochimiques ou biologiques au laboratoire, que les
caractéristiques qualitatives et quantitatives de ce lot de spécialité, sont conformes aux
spécifications du lot prototype. Les essais de contrôle de qualité sont réalisés sur des
échantillons représentatifs du lot contrôlé. Ces essais sont réalisés dans les laboratoires
de contrôle des industries pharmaceutiques et dans les laboratoires de contrôle dirigés
par les autorités de réglementation pharmaceutique.
Les référentiels pour le contrôle de la qualité d’un médicament sont soit la
pharmacopée, soit la partie pharmaceutique du dossier d’AMM qui renferme les
spécifications du lot prototype de ce médicament.
La méthodologie du contrôle de la qualité d’un médicament peut se résumer à la
vérification de la conformité des caractéristiques de ce médicament, à des normes
préétablies qui sont celles des pharmacopées et/ou du dossier d’AMM.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-1-4-Les référentiels
Les méthodes de contrôle de la qualité des médicaments et leurs spécifications sont
contenues dans les pharmacopées en vigueur dans les pays fabricants et/ou
importateurs. Ces pharmacopées traitent de différentes substances chimiques, formes
pharmaceutiques et préparations. Mais lorsqu’il s’agit du contrôle de la qualité d’une
spécialité pharmaceutique bien déterminée, on peut se référer à la partie
pharmaceutique du dossier d’AMM.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Les pharmacopées sont publiées par différents Etats du monde. Ainsi, nous avons
par exemple la pharmacopée française publiée par la France et la pharmacopée
britannique publiée par la Grande-Bretagne. Il existe deux grandes pharmacopées sont
reconnues sur le plan international. Il s’agit de la pharmacopée internationale publiée
par l’organisation mondiale de la santé (OMS) et la pharmacopée européenne. Cette
dernière est intégrée avec les pharmacopées américaine et japonaise, dans le système
d’harmonisation internationale des normes (ICH). La pharmacopée européenne est le
principal référentiel utilisé en matière de contrôle de qualité des médicaments au
Maroc qui fait partie des observateurs de la Commission Européenne de Pharmacopée.
Cette dernière est la commission en charge de l’élaboration de la pharmacopée
européenne.
Par rapport aux autres pharmacopées, la pharmacopée européenne a la
particularité de ne pas présenter de monographies spécifiques pour des formes
pharmaceutiques de PA bien déterminé. Cependant, elle présente comme toutes les
autres pharmacopées des monographies de matières premières pharmaceutiques et de
formes galéniques.
59
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
dossier d’AMM ; soit parce qu’ils ne sont pas exigés par les pharmacopées
(dimensions des Cp par exemple) ; soit parce que leurs normes ne sont spécifiques
qu’à la spécialité pharmaceutique (dureté des Cp par exemple). Ces normes sont
souvent désignées sous le terme de "normes internes" au laboratoire fabricant.
• les essais exigés par les pharmacopées : les méthodes de réalisation et les
normes de ces essais se retrouvent dans les pharmacopées et dans la partie
pharmaceutique du dossier d’AMM;
• les essais non exigés par les pharmacopées : les méthodes de réalisation et les
normes de ces essais se retrouvent uniquement dans la partie pharmaceutique du
dossier d’AMM.
• essais pharmacotechniques;
• essais liés à la nature du PA;
• essais d’identification et de dosage de diverses impuretés ;
• essais microbiologiques.
60
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-2-1-1-1-Test de sécabilité
II-2-1-1-1-1-Intérêt [8, 9]
Réalisé sur les Cp non enrobés portant une ou plusieurs barres de cassure qui
permettent de satisfaire à la posologie, le test de sécabilité a pour objectif de s’assurer
que le patient recevra bien la dose prévue après fractionnement du Cp.
II-2-1-1-1-2-Principe [8, 9]
Vérifier sur un certain nombre de Cp non enrobés portant des barres de cassure, que
leurs fractions sont de masses à peu près égales.
61
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
L’appareil de mesure de la dureté des Cp non enrobé est décrit dans la PE-04 et
dans la PB-07. Il est constitué de 2 mâchoires se faisant face, l’une se déplaçant vers
l’autre. La surface plane des mâchoires est perpendiculaire au sens du déplacement. La
surface d’écrasement des mâchoires est plane et plus grande que la zone de contact
avec le Cp. L’appareil est étalonné à l’aide d’un système précis à 1 newton près.
62
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-2-1-1-3-Test de friabilité
II-2-1-1-3-1-Intérêt [8, 9]
Le test de friabilité permet de s’assurer que les Cp non enrobés présentent une
résistance mécanique suffisante, pour que leurs surfaces ne soit pas endommagées ou
ne présentent pas des signes d’abrasion ou de rupture, sous l’effet de toutes les
manipulations (chocs mécaniques, frottements, attrition) qu’ils vont subir jusqu’au
moment de leur utilisation.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
L’appareil utilisé pour le test de friabilité des Cp non enrobé est décrit dans la
PE-04, la PA-07 et la PB-07. Il s’agit d’un tambour rotatif d’un diamètre intérieur
de 283 mm à 291 mm et d’une hauteur de 36 mm à 40 mm, constitué d’un polymère
synthétique transparent à surfaces intérieures polies ne produisant pas d’électricité
statique (figure 7). L’une des faces du tambour est amovible. A chaque rotation, les
Cp sont projetés du centre du tambour vers la paroi extérieure, selon une trajectoire
curviligne de rayon intérieur compris entre 75,5 mm et 85,5 mm. Le tambour est
monté sur l’axe horizontal d’un dispositif d’entraînement dont la vitesse de rotation
est de 25 ± 1 tours/minute. Par conséquent, à chaque rotation, les Cp roulent ou
glissent et tombent sur la paroi ou les uns sur les autres.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
En règle générale, l’essai est effectué sans répétition. Toutefois, si les résultats sont
ambigus ou si la perte de masse est supérieure à 1 pour cent, répétez l’essai à 2 reprises
et calculez la moyenne des 3 résultats.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Dans le cas des Cp de diamètre égal ou supérieur à 13 mm, il peut apparaître des
problèmes de reproductibilité liés à l’irrégularité du mouvement. Ajustez alors la
position du tambour afin d’éviter l’agglutination des Cp en position de repos, qui les
empêche de tomber librement. En général, ce résultat peut être obtenu en inclinant le
tambour de telle sorte que son axe forme un angle de 10° avec la base.
L’essai d’uniformité de masse des Cp non enrobés permet de s’assurer qu’au cours
de la fabrication, la répartition du mélange initial de poudre ou de granulés, en unités
de prises (chaque Cp), a été suffisamment précise et uniforme pour garantir une même
masse et donc une même teneur en PA pour l’ensemble des Cp d’un même lot.
Cet essai fait partie des méthodes proposées par les pharmacopées pour vérifier
l’uniformité des préparations unidoses que sont les Cp non enrobés.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Le test d’uniformité de teneur appliqué aux Cp non enrobés d’un même lot,
consiste à déterminer les teneurs individuelles en PA, d’un nombre spécifié de Cp du
lot et à vérifier que chaque teneur individuelle se trouve dans un intervalle étroit autour
de la valeur indiquée sur l’étiquette.
Ce test est exigé, lorsque la teneur en PA est inférieure à 2 mg ou si le taux ne
dépasse pas 2 %. Dans le cas contraire, ce test est facultatif.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-2-1-1-6-2-Principe
Le test de désagrégation appliqué aux Cp non enrobés, est destiné à déterminer leur
plus ou moins grande aptitude à se désagréger, en milieu liquide, dans un temps
prescrit et dans des conditions expérimentales bien définies [8] [42] [44].
Le test de désagrégation des Cp non enrobés fait partie des essais pour contrôler la
«disponibilité in vitro » du PA qu’ils contiennent [12].
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
En fonction des dimensions des Cp non enrobés à analyser, deux types d’appareils
sont utilisés pour le test de désagrégation :
70
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Disque
Vue de
dessus
Vue de
côté
Vue de
dessous
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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II-2-1-1-7-3-Appareillage
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
tige est placée de façon que son axe ne s’écarte pas de plus de 2 mm de celui
du récipient et que la partie inférieure de la palette soit située à une distance
de 25 ± 2 mm du fond intérieur du récipient ; la partie supérieure de la tige de
l’agitateur est reliée à un moteur muni d’un régulateur de vitesse ; la rotation
de l’agitateur est uniforme, sans oscillation importante ;
un bain d’eau thermostaté qui permet de maintenir la température du milieu
de dissolution à 37 ± 0,5 °C pendant l’essai [8] [41, 42] [46].
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
l’appareil à utiliser ;
la composition, le volume et la température du milieu de dissolution ;
la vitesse de rotation ;
l’intervalle de temps, la méthode et le volume d’échantillonnage du milieu de
dissolution ou les conditions d’enregistrement continu ;
la méthode d’analyse du milieu de dissolution prélevé;
les critères d’acceptation.
Les résultats du test sont exprimés en déterminant pour chaque Cp testé, la quantité
du PA dissous dans un temps prescrit. Cette quantité est exprimée en pourcentage de
la teneur indiquée sur l’étiquette.
Les résultats du test peuvent être aussi exprimés en cinétiques de dissolution
(pourcentage de PA dissous en fonction du temps).
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-2-1-3- Essais d’identification et de dosage de diverses impuretés [8] [37] [41, 42]
En dehors des substances apparentées au PA, d’autres impuretés peuvent être
recherchées dans les Cp non enrobés. Il peut s’agir de :
→ L’eau pouvant provenir des matières premières utilisées pour la fabrication des
Cp, du procédé de granulation utilisé (voie humide) ou de l’humidité
atmosphérique. L’eau est considérée comme une impureté dans les formes
pharmaceutiques sèches que sont les Cp non enrobés, car en plus d’être un
facteur d’instabilité pour certains PA, elle peut faciliter la prolifération des
micro-organismes.
→ Solvants résiduels (éthanol par exemple) ayant été utilisés à une étape
quelconque de la production des Cp.
→ D’autres impuretés suspectées (métaux lourds dans le PA, impuretés provenant
des excipients, etc.) peuvent être recherchées par des méthodes analytiques
appropriées.
84
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
jusqu’au point de fin de titrage. Le dosage se fait dans un appareil décrit dans
les pharmacopées.
→ La méthode de perte à la dessiccation qui consiste à peser une quantité spécifiée
de poudre de Cp, avant et après un procédé de séchage et à exprimer la perte de
masse en pourcentage de la masse initiale de poudre de Cp séchée. La perte de
masse correspond à la quantité d’eau s’étant évaporée au cours du séchage. Le
séchage peut se faire de différentes manières (chaleur sèche, chaleur sèche sous
vide, infrarouge, déshydratant sous vide) dans un appareil incluant une balance
de grande sensibilité.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-1-1-La spécificité
I-1-1-1-Définition
La spécificité d’une procédure analytique est sa capacité à permettre l’évaluation
univoque de la substance à analyser, en présence des composés susceptibles de
l’accompagner. Ces composés comprennent typiquement les impuretés, les produits de
dégradation, la matrice, etc. [50, 51].
Ainsi la spécificité d’une méthode de dosage d’un principe actif dans un produit
fini représente la mesure du degré d’interférence provenant d’autres substances
(autres principes actifs, autres composants comme les excipients, substances
apparentées, produits de dégradation) présentes dans la matrice complexe que peut
représenter le produit fini [52].
I-1-1-2-Méthodologie
Pour démontrer la spécificité d’une méthode d’analyse, on doit démontrer que cette
dernière permet de faire la distinction entre la substance à analyser et les substances
supposées interférer avec la substance à analyser. Pour y parvenir, il faut :
Montrer que l’on obtient avec la méthode d’analyse à valider, des résultats
négatifs pour les échantillons ne renfermant pas la substance analysée (Blanc ou
Placebo) doublés de résultats positifs pour les échantillons renfermant la
substance analysée (solution standard).
Enrichir la substance pure à analyser (Substance de référence seule) en y
ajoutant une quantité adéquate de substance susceptible d’interférer sur
l’analyse (excipients par exemple), puis démontrer que la présence de ces
composantes additionnées à la substance analysée n’influence pas sur les
résultats obtenus pour l’analyse et ceci par comparaison aux résultats obtenus
avec des échantillons non enrichis de la substance à analyser(solutions
standards) [50].
91
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-1-2-Intervalle de mesure
I-1-2-1-Définition
L’intervalle de mesure d’une procédure analytique est l’étendue comprise entre les
concentrations ou les quantités les plus élevées et les plus faibles de la substance à
examiner pour lesquelles il a été démontré que la fidélité, l’exactitude et la linéarité de
cette procédure sont satisfaisantes [54].
I-1-2-2-Méthodologie [55]
L’intervalle de mesure spécifié découle des études de linéarité, et dépend du type
d’application prévu de la procédure d’analyse. Pour l’établir, il faut confirmer que
cette procédure assure un degré acceptable de linéarité, d’exactitude et de fidélité
lorsqu’elle est appliquée à des échantillons contenant la substance à des concentrations
comprises dans l’intervalle correspondant à l’intervalle de mesure spécifié. Les
intervalles minimum à considérer, selon les cas, sont les suivants :
Pour le dosage d’une substance ou d’un produit fini : de 80% à 120% de la
concentration d’essai.
Pour l’uniformité de teneur : au maximum 70% à 130% de la concentration
d’essai, sauf si l’emploi d’un intervalle plus large est justifié pour la forme
pharmaceutique considérée.
Pour les essais de dissolution : ± 20% sur l’étendue spécifiée.
92
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-1-3- La linéarité
I-1-3-1-Définition
La linéarité d’une procédure d’analyse est sa capacité, à l’intérieur d’un certain
intervalle, à fournir des résultats directement proportionnels à la concentration (ou
quantité) en substance à examiner dans l’échantillon [56].
I-1-3-2-Méthodologie [50]
Il convient de déterminer s’il y a linéarité dans la totalité de l’intervalle de mesure
de la méthode d’analyse. On peut démontrer l’existence d’une relation linéaire en
appliquant la méthode proposée directement à la substance médicamenteuse (en
diluant une solution mère étalon) et /ou en utilisant des portions pesées
individuellement de mélanges synthétiques réunissant les composantes du produit fini.
On évalue la linéarité par l’analyse statistique d’une courbe des valeurs du signal
analytique tracée en fonction de la concentration de la substance à analyser. Cette
analyse statistique se fait en calculant la droite de régression par la méthode des
moindres carrés. Les informations fournies par la droite de régression peuvent être
utiles pour obtenir des estimations mathématiques du degré de linéarité. Le coefficient
de corrélation, l’ordonnée à l’origine, la pente de la droite de régression et la somme
des carrés résiduels doivent être indiqués. Une représentation graphique des résultats
doit également être fournie.
I-1-4- L’exactitude
I-1-4-1-Définition
L’exactitude exprime l’étroitesse de l’accord entre la valeur qui est acceptée, soit
comme valeur conventionnellement vraie (étalon de référence utilisé au sein d’une
firme), soit comme valeur de référence (étalon international par exemple), et la valeur
moyenne qui est trouvée, obtenue en appliquant la procédure d’analyse un certain
nombre de fois [56].
93
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-1-4-2-Méthodologie [55]
Il existe plusieurs approches possibles pour évaluer l’exactitude d’une méthode de
dosage de substance pharmaceutique contenue dans un produit fini :
Application de la méthode à des mélanges de synthèse ou formes
pharmaceutiques reconstituées (FPR) contenant les différents composants du
produit auxquels sont ajoutés des quantités connues de la substance à analyser ;
Lorsqu’il est impossible d’obtenir des échantillons de tous les composants du
produit, il peut être acceptable de procéder soit en ajoutant au produit des
quantités connues de la substance, soit en effectuant une comparaison avec les
résultats obtenus par une seconde méthode, bien caractérisée, dont l’exactitude
est indiquée et/ou définie ;
Détermination de l’exactitude à partir des données recueillies lors de
l’établissement de la fidélité, la linéarité et la spécificité.
I-1-5-La fidélité
I-1-5-1-Définition [50]
La Fidélité d’une méthode correspond au degré d’accord (degré de dispersion)
entre les résultats des mesures obtenues par l’analyse individuelle de plusieurs
prélèvements d’un même échantillon homogène, prélevés dans des conditions
prescrites. La fidélité peut s’évaluer à trois niveaux : répétabilité, fidélité
intermédiaire et reproductibilité.
La répétabilité est une expression de la fidélité de l’analyse lorsque celle-ci est
reprise dans les mêmes conditions de réalisation, après un court intervalle de
temps. La répétabilité est aussi désignée par fidélité intra-analyse
94
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-1-5-2-Méthodologie [55]
La répétabilité doit être évaluée sur la base d’au moins 6 déterminations à
100% de la concentration d’essai.
Pour évaluer la fidélité intermédiaire, l’ampleur des études à effectuer dépend
des circonstances dans lesquelles il est prévu d’appliquer la procédure
analytique. Le demandeur doit établir l’effet de différents événements aléatoires
sur la fidélité de la procédure. Les facteurs de variation types à étudier
comprennent les variations d’un jour à un autre, d’un analyste à un autre, d’un
équipement à un autre, etc.
La reproductibilité est évaluée au moyen d’une étude inter-laboratoires. Elle
est à considérer dans le cas de la standardisation d’une procédure analytique
(par exemple pour l’introduction de nouvelles méthodes dans les
pharmacopées).
95
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-1- Matériels
I-2-1-1-Matières premières
Pour valider la méthode de dosage de la DB dans les Cp de Longamycine et de
Vibramycine, nous avons eu recours à de la doxycycline monohydratée (forme de
doxycycline contenue dans les Cp contrôlés) et aux excipients rentrant dans la
composition des Cp des deux spécialités contrôlées. Ces matières premières ont été
fournies par le laboratoire de Galénique et de pharmacotechnie industrielle de la
Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Ces matières premières utilisées
pour la validation sont regroupées dans le tableau suivant :
96
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-2-Méthode
97
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-2-2-1- La spécificité
I-2-2-2-1-1-Mode opératoire
Pour évaluer la spécificité de la méthode de dosage de la DB dans les Cp de
Longamycine et de Vibramycine, nous avons comparé la densité optique (DO)
moyenne de solutions aqueuses de DM seule à celles de solutions aqueuses de DM
contenant en plus les excipients des Cp contrôlés. Pour le faire, nous avons préparé :
10 solutions aqueuses de DM seule dosées toutes à 20µg/ml de DB. Chacune de
ces 10 solutions a été préparée en faisant dissoudre 105,6 mg de DM dans 250ml
de solution aqueuse d’HCl à 0,01M (HCl à 0,01M) et en diluant au 1/20ème la
solution homogène précédemment obtenue.
10 solutions aqueuses de DM et d’excipients dosées toutes à 20µg/ml de DB.
Ces 10 solutions ont été préparées de la manière suivante :
Préparer 10 FPR des spécialités contrôlées qui contiennent chacune
105,6mg de DM et 100mg du mélange des excipients (cellulose
98
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-2-2-1-2- Evaluation
La méthode de dosage d’un principe actif dans une forme pharmaceutique est dite
spécifique si les composés de la matrice de cette forme pharmaceutique (excipients par
exemple) n’interfèrent pas avec le principe actif au cours du dosage [53]. Ainsi, la
méthode de dosage de la DB dans les Cp de Vibramycine et de Longamycine sera dite
spécifique si les excipients des Cp contrôlés n’interfèrent pas sur le dosage de la DB.
Cette absence d’interférences des excipients sera confirmée si la DO moyenne des 10
solutions de DM seule n’est pas significativement différente au risque de 5% de celle
des 10 solutions de DM plus excipients.
I-2-2-2-2- La linéarité
I-2-2-2-2-1-Mode opératoire
L’évaluation de la linéarité de la méthode de dosage de la DB dans les Cp de
Vibramycine et de Longamycine est réalisée sur des solutions de FPR de
Longamycine ou de Vibramycine et des solutions standards de DM seule. L’évaluation
de la linéarité a été réalisée pendant 3 jours. Chaque jour, nous avons préparé :
7 FPR dosées chacune à 12,5 – 25 – 50 – 75 – 100 – 125 et 150mg de DB.
Pour préparer ces 7 FPR, nous avons prélevé pour chaque FPR, 100mg de
mélange d’excipients de Longamycine ou de Vibramycine (cellulose
microcristalline, silice colloïdale anhydre et stéarate de Magnésium en
99
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
proportions adéquates pour un Cp) auquel nous avons ajouté 13,2 – 26,4 –
52,8 – 79,2 – 105,6 – 131,9 et 158,3mg de DM.
7 solutions de FPR ayant des concentrations en DB respectives de 2,5 – 5 –
10 – 15 – 20 – 25 et 30µg/ml. Ces solutions ont été préparées en faisant
dissoudre chaque FPR précédemment préparée dans 250ml d’HCl à 0,01M et
en réalisant par la suite une dilution au 1/20ème de chaque solution
précédemment obtenue.
7 solutions standard de DM seule ayant chacune des concentrations en DB
respectives de 2,5 – 5 – 10 – 15 – 20 – 25 et 30µg/ml. Ces solutions ont été
préparées en diluant par de l’HCl à 0,01M, une solution mère standard de DM
dosée à 200µg/ml de DB. Cette dernière est obtenue en faisant dissoudre
52,8 mg de DM dans 250ml d’HCl à 0,01M.
Ces différentes solutions préparées ont été homogénéisées par passage sous
ultrasons pendant 15 minutes puis filtrées par des filtres hydrophiles de porosité
0,45µm avant la mesure de leurs DO à 345nm.
I-2-2-2-2-2- Evaluation
100
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-2-2-3- L’exactitude
I-2-2-2-3-1- Mode opératoire
Pour l’évaluation de l’exactitude de la méthode de dosage de la DB dans les Cp de
Longamycine et de Vibramycine, nous avons préparé en un seul jour, 3 séries de
solutions. Chaque série comprend 4 solutions de FPR ayant respectivement les
concentrations en DB de 2,5 – 10 - 20 et 30µg/ml. Ainsi, nous avons préparé pour
chaque série :
4 FPR dosées chacune à 12,5 – 50 – 100 et 150mg de DB. Pour préparer
chacune de ces 4 FPR, nous avons prélevé pour chaque FPR, 100mg de
mélange d’excipients de Vibramycine ou de Longamycine (cellulose
microcristalline, silice colloïdale anhydre et stéarate de Magnésium en
proportions adéquates pour un Cp) auquel nous avons ajouté 13,2 – 52,8 –
105,6 et 158,3mg de DM.
4 solutions de FPR ayant des concentrations en DB respectives de 2,5 – 10 -
20 et 30µg/ml. Ces solutions aqueuses de FPR ont été préparées en faisant
dissoudre chaque FPR précédemment préparée dans 250ml d’HCl à 0,01M et
en réalisant par la suite une dilution au 1/20ème de chaque solution
précédemment obtenue.
101
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Ces différentes solutions préparées ont été homogénéisées par passage sous
ultrasons pendant 15 minutes puis filtrées par des filtres hydrophiles de porosité
0,45µm avant la mesure de leurs DO à 345nm.
I-2-2-2-3-2- Evaluation
L’exactitude doit être indiquée en termes de taux de recouvrement d’une quantité
connue de substance ajoutée à l’échantillon, ou en termes de différence entre la
moyenne obtenue et la valeur conventionnellement vraie, avec les intervalles de
confiance correspondants [55].
Le taux de recouvrement (TR) est calculé par la formule suivante :
TR =
I-2-2-2-4- La fidélité
I-2-2-2-4-1- Mode opératoire
Pour évaluer la fidélité de la méthode analytique de dosage de la DB dans les Cp
de Vibramycine et de Longamycine, nous avons étudié la répétabilité et la fidélité
intermédiaire.
Pour étudier la répétabilité de la méthode de dosage de la DB dans les Cp de
Longamycine et de Vibramycine, nous avons préparé en un jour, 6 solutions aqueuses
de FPR dosées toutes à 20µg/ml de DB. Pour le faire, nous avons préparé :
6 FPR dosées toutes à 100mg de DB. Chacune de ces 6 FPR a été préparée en
prélevant 100mg de mélange d’excipients de Longamycine ou de Vibramycine
102
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-2-2-4-2- Evaluation
La fidélité de la méthode de dosage sera jugée satisfaisante si pour chaque type de
fidélité étudiée, les paramètres définis comme l’écart type ou le Coefficient de
variation (CV) restent inférieurs à une valeur maximale selon la méthode [58].
Ainsi, la fidélité de la méthode de dosage de la DB dans les Cp de Longamycine et
de Vibramycine sera jugée satisfaisante si :
Pour l’évaluation de la répétabilité, on trouve un CV inférieur ou égale à 2%
[53] [57].
Pour l’évaluation de la fidélité intermédiaire, on trouve un CV inférieur ou égale
à 2% pour chacun des 3 jours d’évaluation et un CV inférieur ou égale à 3%
pour l’ensemble des 3 jours d’évaluation [53] [57].
103
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-3-Résultats et interprétations
I-2-3-1-Spécificité
I-2-3-1-1-Résultats
104
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-3-1-2-Interprétations
En comparant par le test de Student, la DO moyenne des 10 solutions de DM seule
à celle des 10 solutions de DM plus excipients, on trouve que la valeur de t de Student
calculé (0,5028) est inférieure à celle de t de Student théorique (2,1009). On
conclut alors que la DO moyenne des 10 solutions de DM seule n’est pas
significativement différente au risque de 5% de celle des 10 solutions de DM plus
excipients et que la méthode de dosage de la DM dans les Cp de Longamycine et de
Vibramycine est spécifique.
105
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-3-2-Linéarité
I-2-3-2-1-Résultats
Résultats bruts
1 2,58 0,0695
12,5% 2 2,58 0,0695
3 2,58 0,0694
1 4,97 0,1376
25% 2 4,97 0,1375
3 4,97 0,1377
1 10,01 0,2754
50% 2 10,01 0,2755
3 10,01 0,2754
1 15,02 0,4212
75% 2 14,92 0,4190
3 14,92 0,4195
1 20,10 0,5574
100% 2 20,02 0,5547
3 20,02 0,5566
1 25,01 0,6835
125% 2 25,05 0,6864
3 25,05 0,6872
1 29,93 0,8241
150% 2 30,05 0,8425
3 30,05 0,8439
106
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
1 2,53 0,0655
12,5% 2 2,53 0,0648
3 2,53 0,0651
1 5,05 0,1415
25% 2 5,05 0,1412
3 5,05 0,1416
1 10,11 0,2769
50% 2 10,11 0,2766
3 10,11 0,2768
1 15,16 0,4215
75% 2 15,16 0,4214
3 15,16 0,4219
1 20,22 0,5508
100% 2 20,22 0,5508
3 20,22 0,5511
1 25,27 0,6980
125% 2 25,27 0,6951
3 25,27 0,6957
1 30,32 0,8464
150% 2 30,32 0,8437
3 30,32 0,8420
107
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Les droites de régression linéaire suivantes ont été réalisées à l’aide du logiciel
Microsoft Excel 2007.
Figure 12 - Droite de régression linéaire de la FPR et son Figure 13 - Droite de régression linéaire de la FPR et son
équation (y) au 1er jour de la linéarité équation (y) au 2ème jour de la linéarité
108
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Figure 16- Droite de régression linéaire de la DM seule Figure 15- Droite de régression linéaire de la DM seule
et son équation (y) au 1er jour de la linéarité et son équation (y) au 2ème jour de la linéarité
109
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Figure 19- Droite de régression linéaire moyenne de Figure 18- Droite de régression linéaire moyenne de
la FPR et son équation (y) la DM seule et son équation (y)
110
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
L’analyse statistique suivante a été réalisée à l’aide du logiciel Microsoft Excel 2007.
Tableau 11- Test d’existence d’une pente significative pour la droite de régression
linéaire moyenne de la FPR
111
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Tableau 12- Test d’existence d’une pente significative pour la droite de régression
linéaire moyenne de la DM seule
F de Fisher
Degré de Somme des Carré F de Fisher
Variations théorique :
liberté carrés moyen calculé
F (0,05 ; 1 ; 19)
Variation
due à la 1 1,4902 1,4902
régression 74806,66 4,38
Variation
19 0,0004
résiduelle 1,9920E-05
Variation - - -
20 1,4905
totale
Critère de confirmation d’existence d’une pente F de Fisher calculé > F de Fisher
significative [52] théorique
Tableau 13- Test de comparaison des pentes de droites de régression linéaire moyenne
de la FPR et de la DM seule
FPR DM seule
t de Student théorique
2,0244
t (0,05 ; 38)
112
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Tableau 14- Test de comparaison des ordonnées à l’origine des droites de régression
linéaire moyenne de la FPR et de la DM seule avec zéro
FPR DM seule
t de Student théorique
2,0244
t (0,05 ; 38)
I-2-3-2-2-Interprétations
En se référant au tableau 10, on note que les coefficients de corrélation (r) des
deux droites de régression linéaire moyenne (FPR et DM seule) sont supérieurs
à 0,999.
En se référant aux tableaux 11 et 12, on note que pour le test d’existence d’une
pente significative, F de Fisher calculé est supérieur à F de Fisher théorique
aussi bien pour la FPR que pour la DM seule. On conclut alors de l’existence
d’une pente significative au risque de 5% pour les deux droites de régression
linéaire moyenne (FPR et DM seule).
En se référant au tableau 13, on note que pour le test de comparaison des
pentes, t de Student calculé est inférieur au t de Student théorique. Par
conséquent les pentes des deux droites de régression linéaire moyenne (FPR et
DM seule) ne sont pas significativement différentes au risque de 5%.
En se référant au tableau 14, on note que pour le test de comparaison des
ordonnées à l’origine avec zéro, les t de Student calculés (FPR et DM seule)
sont inférieurs au t de Student théorique. On conclut alors que les ordonnées à
113
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-3-3-Exactitude
I-2-3-3-1-Résultats
Tableau 15- Concentrations en DB préparées et retrouvées avec leur taux de
recouvrement pour l’évaluation de l’exactitude
Concentrations Concentrations en Taux de
Série Essais en DB préparées DB retrouvées recouvrement (%)
(séries) (µg/ml) (µg/ml)
1 2,58 2,62 101,84
12,5% 2 2,58 2,62 101,86
3 2,58 2,60 100,74
1 10,01 10,03 100,24
50% 2 10,01 10,06 100,52
3 10,01 10,03 100,22
1 20,10 20,18 100,39
100% 2 20,02 20,14 100,62
3 20,02 20,18 100,82
1 29,93 29,77 99,47
150% 2 30,05 30,53 101,61
3 30,05 30,55 101,69
Taux de recouvrement moyen 100,84
Intervalle de confiance du Taux de recouvrement moyen (α = 0.05) 100,4 à 101,3
Norme du taux de recouvrement moyen [53] 98,0 à 102,0
101.32
101.32
114
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-3-3-2-Interprétations
En se référant au tableau 15, on note que le taux de recouvrement moyen
(100,84%) calculé ainsi que son intervalle de confiance au risque de 5% (100,4 % à
101,3 %) se situent entre 98,0 % et 102,0 %. Par conséquent, la méthode de dosage de
la DB dans les Cp de Vibramycine et de Longamycine est exacte.
I-2-3-4-Fidélité
I-2-3-4-1-Résultats
Répétabilité
115
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Fidélité Intermédiaire
CV de la fidélité
0,60%
intermédiaire
Norme du CV de la
fidélité intermédiaire CV ≤ 3%
[53] [57]
I-2-3-4-2-Interprétations
116
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
I-2-4- Conclusion
La méthode de dosage par spectrophotométrie UV-visible de la DB dans les Cp de
Longamycine et de Vibramycine étant spécifique et permettant d’atteindre un degré
acceptable de linéarité, d’exactitude et de fidélité sur un intervalle de mesure allant de
2,5µg/ml à 30µg/ml, on conclut qu’elle est validée sur cet intervalle.
117
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
118
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-1-Matériels
II-1-1-Matières premières
II-1-1-1-Echantillons d’étude
Nous avons travaillé sur deux spécialités de Cp de DM distribuées au Maroc dont
un princeps qui est la Vibramycine®100mg et un générique qui est la
Longamycine® 100mg.
Les boîtes de Cp de chaque lot de spécialité contrôlé ont été fournies par le
laboratoire de pharmacie galénique et de pharmacotechnie industrielle de la Faculté de
Médecine et de Pharmacie de Rabat. Les informations générales sur les deux
spécialités contrôlées sont regroupées dans le tableau suivant :
Tableau 18-Informations générales sur les 2 spécialités de doxycycline contrôlées
Vibramycine®100mg Longamycine®100mg
Type de spécialité Princeps Générique
Forme galénique Cp non enrobé Cp non enrobé
Principe actif Doxycycline monohydratée Doxycycline monohydratée
Cellulose microcristalline (diluant, liant, délitant)
Excipients (et rôles)
Silice colloïdale (lubrifiant à pouvoir glissant, délitant)
[9,10] [59]
Stéarate de Magnésium (lubrifiant)
Dosage indiqué
100mg 100mg
(Quantité en DB par Cp)
Présentation 10 Cp par boîte 10 Cp par boîte
Conditionnement
Blister Blister
primaire
Petite boîte en carton Petite boîte en carton
Conditionnement
de dimensions: de dimensions :
secondaire
9 cm × 4cm ×2cm 9,8cm × 4,5cm × 1,8cm
Numéro de lot 7395802 4277
Date de péremption 02/2009 04/2009
Prix public Maroc
(Boîte de 10 Cp) 48,25 DH 34,60 DH
119
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Tableau 19- Quantité de Cp prélevés par essai réalisé sur le lot de chaque spécialité
Nombre de Cp de prélevés
Essais
Vibramycine® Longamycine®
Contrôle macroscopique 10 10
Dimension des Cp 6 6
Test d’uniformité de masse 20 20
Test de dureté 10 10
Test de friabilité 20 20
Identification et dosage du principe actif 20 20
Essai d’uniformité de teneur en principe
10 10
actif
Test de désagrégation ou de délitement des
6 6
Cp
Test de dissolution 12 6
Total 114 108
120
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Béchers ;
Fioles jaugées ;
Mortiers et pilons ;
Micropipettes ;
Pipettes en verre ;
Tamis n° 1000 ;
121
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-2-Méthodes
Les différents essais réalisés pour contrôler la qualité des Cp non enrobés de
doxycycline, suivent les indications des pharmacopées américaine, britannique et
européenne. La PB-07 a été utilisée comme référentiel principal pour évaluer les
résultats des essais. Certains essais non exigés par les pharmacopées en vigueur
(contrôle macroscopique, dimension des Cp) ont été aussi réalisés à titre indicatif.
II-2-1-Contrôle macroscopique
la forme de chaque Cp ;
la présence ou l’absence de barre de cassure, ou de gravure ;
122
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
123
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
124
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
125
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
126
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-2-7-1-Principe
L’identification de la doxycycline dans les Cp contrôlés se fait en comparant les
spectres d’absorption dans l’ultraviolet et le visible d’une solutions de poudre des Cp
contrôlés (solution à examiner SE1) au spectre d’absorption dans l’ultraviolet et le
visible, de la doxycycline contenue dans une solution témoin de référence (STR).
Le dosage de la DB dans les Cp contrôlés est réalisé par mesure de la DO à
345 nm de la solution de poudre de Cp contrôlés (solution à examiner SE1) et d’une
solution de DM de référence (solution témoin de référence STR).
127
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
128
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
*
mDB = × mDM (1-T) P ×
*Formule établie en tenant compte de la loi de Beer Lambert [49] et du protocole de dosage.
129
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Pour le dosage de la DB dans les Cp, la PB-07 préconise que la teneur moyenne en
DB d’un Cp soit comprise entre 95,0 % et 105,0 % de la teneur théorique en DB par
Cp. Ainsi, pour être conforme à la PB-07, un Cp de Vibramycine ou de Longamycine
dosé à 100mg doit avoir une teneur moyenne en DB comprise entre
95,0 mg et 105,0 mg.
130
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
par une solution aqueuse d’HCl à 0,01M pour obtenir la solution à examiner SE2 qui
est filtrée par un filtre hydrophile de porosité 0,45µm et conservée à l’abri de la
lumière avant la mesure de sa DO à 345 nm.
Procéder de la même manière pour chacun des 10 Cp prélevés par lot de spécialité
contrôlée afin d’obtenir au total 20 solutions à examiner SE2 (10 solutions à
examiner SE2 par spécialité contrôlée).
131
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
*
Qi(DB) = × mDM (1-T) P × ×100
*Formule établie en tenant compte de la loi de Beer Lambert [49] et du protocole du test
d’uniformité de teneur.
132
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-2-9-Test de Dissolution
133
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
*
QDB = × × × × 100
*Formule établie en tenant compte de la loi de Beer Lambert [49] et du protocole du test de
dissolution.
134
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
135
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-3-Résultats et interprétations
II-3-1-Contrôle Macroscopique
II-3-1-1-Résultats
Tableau 21-Résultats du contrôle macroscopique des 10 Cp de Vibramycine
Couleur
Aspects Forme Gravure : Jaunâtre
Texture Couleur
Arrondie "D1"gravé uniforme
Barres de Cassures lisse à la Jaunâtre
avec deux sur une dans la
cassure de choc surface du en surface
faces face du masse du
Cp du Cp
bombées comprimé Cp cassé
Cp
Cp1 + + + + +
- -
Cp2 + + + + +
- -
Cp3 + + + + +
- -
Cp4 + + + + +
- -
Cp5 + + + + +
- -
Cp6 + + + + +
- -
Cp7 + + + + +
- -
Cp8 + + + + +
- -
Cp9 + + + + +
- -
Cp10 + + + + +
- -
NB : Les signes + et - dans le tableau indiquent respectivement la présence et l’absence des
différents aspects observés sur les Cp contrôlés.
a b c
136
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
d e f
Figure 22– Images photographiées des 2 faces (d, e) et du côté (f) d’un Cp de
Longamycine
137
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-3-1-1-Interprétations
Les observations faites à l’œil nu sur les Cp non enrobés de chaque spécialité n’ont
pas pu être comparées aux spécifications internes des laboratoires fabricants.
Cependant, dans l’ensemble, les 10 Cp de Vibramycine et ceux de Longamycine
observés au cours du contrôle macroscopique présentent une uniformité d’aspects
(couleur, forme, texture) et ne révèlent pas d’anomalies. On peut donc conclure que les
10 Cp de Vibramycine contrôlés et ceux de Longamycine contrôlés ne présentent pas
de défauts de fabrication ou de conservation visibles à l’œil nu.
II-3-2-1-Résultats
Tableau 23-Dimensions des Cp de Vibramycine et de Longamycine
Spécialités Vibramycine Longamycine
Diamètre Epaisseur Diamètre Epaisseur
Dimensions
(mm) (mm) (mm) (mm)
Cp 1 8,90 3,40 9,10 3,70
Cp 2 8,90 3,50 9,30 3,80
Cp 3 8,80 3,60 9,20 3,70
Cp 4 8,90 3,60 9,30 3,70
Cp 5 8,90 3,60 9,30 3,80
Cp 6 8,80 3,30 9,30 3,80
Moyenne 8,87 3,50 9,25 3,75
Ecart type 0,05 0,13 0,08 0,05
CV 0,59% 3,60% 0,91% 1,47%
II-3-2-2-Interprétations
Les dimensions mesurées pour les Cp de Vibramycine et de Longamycine n’ont
pas pu être interprétées par comparaison aux normes de dimensions fixées par les
laboratoires fabricants. Nous pouvons cependant constater, en nous basant sur les
faibles valeurs (inférieures à 5%) des CV de dimensions des Cp examinés, qu’il existe
une uniformité de dimensions entre les Cp de Vibramycine contrôlés et ceux de
Longamycine contrôlés.
138
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-3-3-1-Résultats
139
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-3-3-2-Interprétations
Etant donné que la masse moyenne des Cp de Vibramycine (207,0mg) et celle des
Cp de Longamycine (205,3mg) sont toutes comprises entre 80mg et 250mg, on pourra
conclure en se référant aux normes des PE-4 et PB-2007, que les Cp de Vibramycine
et ceux de Longamycine contrôlés satisfont à l’essai d’uniformité de masse si aucun
des 20 Cp contrôlés dans chaque lot de spécialité ne s’écarte de +/- 7,5% de la masse
moyenne ou si 2 au plus des 20 Cp contrôlés s’écartent de +/-7,5% de la masse
moyenne et qu’aucun Cp ne s’écarte de +/-15% de la masse moyenne. Pour le savoir,
nous avons comparé nos résultats (masse individuelle de chaque Cp pesé) aux normes
contenues dans le tableau suivant :
Longamycine®100mg
205,3mg 189,9mg à 220,7mg 174,5mg à 236,1mg
Vibramycine:
En comparant nos résultats (tableau 24) aux normes (tableau 25), nous constatons
que la masse individuelle des 20 Cp de Vibramycine contrôlés varie de 202,1 mg à
213,2 mg et donc qu’aucun des Cp de Vibramycine contrôlés ne s’écarte de +/-7,5%
de la masse moyenne d’un Cp de Vibramycine (191,5mg à 222,5mg). On conclut
alors, en se référant aux normes de la PE-4 et de la PB-2007 que les Cp de
Vibramycine contrôlés satisfont à l’essai d’uniformité de masse.
140
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Longamycine:
En comparant nos résultats (tableau 24) aux normes (tableau 25), nous constatons
que la masse individuelle des 20 Cp de Longamycine contrôlés varie de 202,5mg à
207,2mg et donc qu’aucun des Cp de Longamycine ne s’écarte de +/-7,5% de la masse
moyenne d’un Cp de Longamycine (189,9mg à 220,7mg). On conclut alors, en se
référant aux normes de la PE-04 et de la PB-07, que les Cp de Longamycine
contrôlés satisfont à l’essai d’uniformité de masse.
II-3-4-Test de Dureté
II-3-4-1-Résultats
141
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-3-4-2-Interprétations
En se référant au tableau 26, on note que les Cp de Vibramycine qui ont une dureté
moyenne de 48,70 N sont plus dures que les Cp de Longamycine qui ont une dureté
moyenne de 36,20 N.
L’intervalle de confiance de la dureté moyenne des Cp de Longamycine (35,39N à
37,01N soit 1,62N de taille) étant moins large que celui des Cp de Vibramycine
(43,96N à 53,44N soit 9,48N de taille) et le CV de duretés des 10 Cp de
Longamycine (3,14 %) étant inférieur à celui des 10 Cp de Vibramycine (13,62 %),
on conclut que la répartition de duretés des Cp de Longamycine est plus uniforme
que celle des Cp de Vibramycine. Autrement dit, les Cp de Vibramycine ont des
valeurs de duretés qui sont plus dispersées que ceux des Cp de Longamycine.
142
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-3-5-Test de Friabilité
II-3-5-1-Résultats
II-3-5-2-Interprétations
La perte de masse des 20 Cp du lot de Vibramycine contrôlé (0,18%) et celle des
20 Cp du lot de Longamycine contrôlé (0,07%) étant toutes les deux inférieures à
1%, on conclut en se référant à la PE-04, la PB-07 et la PA-07, que les Cp de
Vibramycine et ceux de Longamycine satisfont à l’essai de friabilité. Cependant, il
faut noter, en se référant à la perte de masse de chaque spécialité que les Cp de
Vibramycine sont légèrement plus friables que ceux de Longamycine.
143
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-3-6-Test de Désagrégation
II-3-6-1-Résultats
a b
Figure 23 - Images photographiées de la grille d’appareil de désagrégation avant (a) et après
(b) le test de désagrégation de 6Cp de Vibramycine :
a : Cp de Vibramycine sur grille avant le test
b : Résidus (flèche rouge) de Cp de Vibramycine sur grille après le test
144
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
c d
Figure 24- Images photographiées de la grille d’appareil de désagrégation avant (c) et après
(d) le test de désagrégation de 6Cp de Longamycine :
c : Cp de Longamycine sur grille avant le test
d : Pas de résidus (flèche verte) de Cp de Longamycine sur grille après le test
II-3-6-2-Interprétations :
Vibramycine :
Longamycine :
145
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-3-7-1-Identification
II-3-7-1-1-Résultats
146
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-3-7-1-2-Interprétations
La figure 25 montre que le spectre d’absorption de 200 à 800nm de la solution à
examiner SE1 des Cp de Vibramycine (en vert) et celui de la solution à examiner SE1
des Cp de Longamycine (en violet), se superposent au spectre d’absorption de la
doxycycline (en rouge) contenue dans la solution témoin de référence. On conclut
alors que les Cp de Vibramycine et ceux de Longamycine contiennent de la
doxycycline.
II-3-7-2-Dosage
II-3-7-2-1-Résultats
Tableau 30-Données sur la solution témoin de référence utilisée pour le dosage de DB
dans les Cp, le test d’uniformité de teneur et le test de dissolution
Solution témoin de référence
(STR) de doxycycline
Masse de DMR prélevée pour la
101,2 mg
STR
DO de la STR 0,5530
147
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-3-7-2-2-Interprétations
La teneur moyenne en DB d’un Cp de Vibramycine (99,76 mg) et celle d’un Cp de
Longamycine (99,43 mg) étant toutes deux comprises entre 95 mg et 105 mg, on
conclut que les teneurs moyennes en DB par Cp de Vibramycine et par Cp de
Longamycine sont conformes aux normes de la PB-07.
II-3-8-1-Résultats
Pour déterminer la teneur individuelle en DB de chaque Cp, nous avons eu recours
aux données de la STR mentionnées dans le tableau 30.
148
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-3-8-2-Interprétations
Les teneurs individuelles en DB des 10Cp de Vibramycine (96,50% à 100,24%) et
celles des 10Cp de Longamycine (98,44% à 101,07%) étant comprises entre 85,00 %
et 115,00%, on conclut, en se référant aux normes de la PE-04 et de la PB-07, que les
Cp de Vibramycine et ceux de Longamycine satisfont à l’essai d’uniformité de
teneur.
II-3-9-Test de Dissolution
II-3-9-1-Résultats
Pour déterminer les pourcentages de DB dissous au cours du test de dissolution,
nous avons eu recours aux données de la STR mentionnées dans le tableau 30.
149
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
150
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Figure 27- Profil de dissolution moyen à l’étape E1 des 6 Cp de Vibramycine avec les
écarts types (tirets verticaux noirs) aux différents temps de prélèvement.
(figure réalisée par le logiciel Microsoft Excel 2007).
151
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Figure 29- Profil de dissolution moyen à l’étape E2 des 6 Cp de Vibramycine avec les
écarts types (tirets verticaux noirs) aux différents temps de prélèvement.
(Figure réalisée par le logiciel Microsoft Excel 2007).
153
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-3-9-2-Interprétations
Test de dissolution pour Cp de Vibramycine :
157
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Tableau 40-Synthèse des résultats du test de dissolution avec ceux d’autres essais
réalisés
Essais Vibramycine Longamycine Observations
Vitesse de dissolution de
Dissolution :
DB des Cp de
Pourcentages
80,88 % 95,04 % Vibramycine inférieure à
moyens de DB
celle des Cp de
dissous en 45 min
Longamycine
Les Cp de Vibramycine et
Dosage : Teneur
de Longamycine ont
moyenne en DB 99,76 mg 99,43 mg
pratiquement la même
d’un Cp
Valeurs teneur moyenne en DB
moyennes
Les Cp de Vibramycine
Dureté: moyenne ont une dureté supérieure
48,70N 36,20N
de dureté d’un Cp à celle des Cp de
Longamycine
Désagrégation : Les Cp de Vibramycine
Temps moyen de
3 minutes et se désagrègent au moins 3
désagrégation d’un 15 minutes
53 secondes fois moins vite que les Cp
Cp
de Longamycine.
Les pourcentages de DB
Dissolution : CV
dissous en 45 min sont
des pourcentages
10,19 % 1,66 % plus dispersés pour les Cp
de DB dissous en
de Vibramycine que ceux
45 min
de Longamycine
La teneur individuelle en
Coefficients
Uniformité de DB des Cp de
de
teneur : CV de la 1,30% 0,86% Vibramycine fluctue plus
Variation teneur individuelle que celle des Cp de
(CV) en DB de chaque Cp Longamycine
La dureté des Cp de
Dureté : CV de la Vibramycine fluctue plus
13,62 % 3,14 %
dureté des Cp que celle des Cp de
Longamycine.
160
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
La première hypothèse n’est pas valable puisque le test de dosage de la DB dans les
Cp a montré que les Cp de Vibramycine et de Longamycine ont pratiquement la même
teneur moyenne DB (tableau 40).
Quant à la deuxième hypothèse, lorsque nous savons d’une part, que les Cp de
Vibramycine se sont désagrégés plus vite que ceux de Longamycine (tableau 40) et
d’autre part que la dureté des Cp de Vibramycine est supérieure à celle des Cp de
Longamycine, nous sommes portés à croire, que la dureté plus importante des Cp de
Vibramycine entraîne une faible vitesse de leur désagrégation et par conséquent une
libération lente de la DB. Cette deuxième hypothèse est d’autant plus justifiée lorsque
nous savons, que la vitesse de dissolution d’un PA contenu dans un Cp, dépend entre
autres du degré de compression (influençant la dureté) et de la vitesse de désagrégation
de ce Cp [12] [9] [46].
161
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
II-4-Discussion générale
163
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Le choix de nos matériels d’étude que sont les Cp de doxycycline, a été orienté par les
raisons suivantes :
→ La doxycycline est un PA très «généricable» à cause de son appartenance à la
liste des médicaments essentiels de l’OMS [60].
→ La doxycycline étant un antibiotique, un Cp de doxycycline de mauvaise qualité
(sous dosé exemple), pourrait être à l’origine d’inefficacité conduisant à des
résistances aux traitements [7].
Le nombre élevé d’essais réalisés (9 par lot de spécialité), ajouté au souci d’une
analyse rigoureuse des résultats, nous ont poussés à limiter notre matériel d’étude à un
seul lot par spécialité contrôlée.
164
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
165
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
L’absence de normes pour certains essais (dureté par exemple) recommandés par
les pharmacopées consultées pour notre étude et l’inaccessibilité des normes internes
fixées par les laboratoires fabricants, pour les essais recommandés par les industriels
(contrôle macroscopique et dimensions des Cp), nous ont empêchées de réaliser un
contrôle de qualité complet des Cp non enrobés de Vibramycine et de Longamycine.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Cp non enrobés. C’est ainsi que les résultats des essais de désagrégation et de
dissolution, ainsi que ceux de désagrégation et de dureté ne se contredisent pas
entre eux.
Les essais sont complémentaires entre eux dans l’explication des résultats non
satisfaisants. C’est ainsi que grâce aux résultats des tests de dosage du PA, de
dureté et de désagrégation, nous avons pu expliquer les résultats du test de
dissolution in vitro des Cp de Vibramycine.
167
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Ce travail, bien que réalisé avec des matériels limités, nous donne une idée assez
claire, sur la qualité des Cp d’un princeps et d’un générique de doxycycline. En se
référant principalement à la pharmacopée britannique 2007 et partiellement aux
pharmacopées américaine 2007 et européenne 2004, les essais ont montré que les Cp du
princeps et du générique de doxycycline sont de qualité satisfaisante. Cependant, en se
basant essentiellement sur les résultats du test de dissolution in vitro, on constate que
la qualité des Cp du princeps de doxycycline semble être moins satisfaisante que celle
des Cp du générique de doxycycline.
Ainsi, les essais de contrôle de la qualité des Cp non enrobés, qui se résument
essentiellement aux essais pharmacotechniques, nous ont permis, non seulement de
contrôler la qualité des Cp d’un générique et d’un princeps de doxycycline, mais
aussi d’évaluer par comparaison, la qualité de ces derniers. Les essais de contrôle des
Cp non enrobés ayant réellement permis en pratique, d’évaluer à petite échelle la
qualité des Cp d’un générique, pourront aussi à plus grande échelle, permettre de
contrôler la qualité de la plupart des médicaments génériques qui se trouvent sous
forme de Cp non enrobés.
Au cours de ce travail, nous avons entre autre constaté, que le test de dissolution in
vitro se présente comme le test le plus complet, pour contrôler la qualité des Cp non
enrobés. En effet, il semble inclure les différents essais que sont le dosage du PA,
l’uniformité de teneur (dissolution du PA dans chaque Cp) et le test de désagrégation
du Cp (dissolution du PA se fait après la désagrégation du Cp).
Il est néanmoins capital de garder à l’esprit que le contrôle de la qualité, n’est pas
une fin en soi et qu’il peut, s’il est utilisé seul, conduire à de fausses sécurités ou à des
rejets irrationnels de médicaments en raison de l’utilisation de méthodes d’analyse non
appropriées. Il faudra donc s’intéresser aussi aux études de stabilité et de
bioéquivalence des médicaments génériques qui sont respectivement les garants de
leur sécurité et de leur efficacité [37]. Rappelons à cet effet que la santé du patient qui
169
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
doit être le principal souci du pharmacien, passe non seulement par la qualité du
médicament, mais aussi par sa sécurité et son efficacité.
170
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
15- J.M. Bonnetblanc. Doxycycline. Ann Dermatol Venereol 129; 2002 .p:874 –8 82
19-J.L. Riond, J.E. Rivière. Pharmacology and toxicology of doxycycline. Vet Hum
Toxicol;30,1998. p : 431-443.
23- P. Humbert, P. Treffel, J.F. Chapuis and al. The tetracyclines in dermatology. J
Am Acad Dermatol; 25; 1991. p: 691-697.
24- A.M. Kroon, B.H. Dontje, M. Holtrop, C. Van den Bogert. The mitochondrial
genetic system as a target for chemotherapy: tetracyclines as cytostatics. Cancer Lett;
25; 1984. p :33-40.
173
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26- N. Kettani. Médika, le guide des médicaments au Maroc, 3ème édition. Collection
Médika; 2007.
28- Y. Lecompte, J.F. Trape. La fièvre récurrente à tique d’Afrique de l’Ouest. Ann
Biol Clin 61, 2003. p : 541-548
31-J. Nowakowski, R.B. Nadelman, and al. Doxycycline versus tetracycline therapy
for Lyme disease associated with erythema migrans. J Am Acad Dermatol 32; 1995.
p:223-227.
174
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
47-C. Boullé. Test de dissolution appliquée aux formes orales à libération immédiate.
STP Pharma Pratiques 9 (4) ; 1999. p : 287-293.
175
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
48- H.G. Kristensen. Essai de dissolution des formes solides. Pharmareupa, 8, 1996.
p : 394 – 40.
176
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ANNEXES
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
Comprimé de Vibramycine
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Tambour rotatif
Axe de rotation du
tambour
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
RESUME
Les médicaments génériques sont de plus en plus distribués dans le monde. Leur
vulgarisation ne doit cependant pas être faite au détriment de leur qualité.
La plupart des médicaments génériques étant sous forme de comprimés non enrobés,
leur qualité pourra être contrôlée dans la pratique, en appliquant les essais de contrôle des
comprimés non enrobés.
L’objectif de ce travail a donc été de faire le point sur les différents essais qui
existent pour le contrôle de la qualité des comprimés non enrobés et de se familiariser
à ces essais en les appliquant, pour contrôler la qualité des comprimés d’un générique
et d’un princeps de doxycycline.
Le contrôle de la qualité des comprimés du générique et du princeps de doxycycline,
réalisé après validation de la méthode de dosage de la doxycycline, s’est basé
essentiellement sur les essais pharmacotechniques (dureté, friabilité, uniformité de masse
et de teneur, désagrégation, dissolution in vitro).
En se référant principalement à la pharmacopée britannique 2007 et partiellement aux
pharmacopées américaine 2007 et européenne 2004, les essais ont montré que les
comprimés du princeps et du générique de doxycycline sont de qualité satisfaisante.
Cependant, la qualité des comprimés du princeps semble être moins satisfaisante que celle
des comprimés du générique.
Les essais de contrôle des comprimés non enrobés ayant réellement permis en
pratique, d’évaluer à petite échelle la qualité des comprimés d’un générique, pourront
aussi à plus grande échelle, permettre de contrôler la qualité de la plupart des
médicaments génériques, qui se trouvent sous forme de comprimés non enrobés.
Il est néanmoins capital de garder à l’esprit qu’en dehors du contrôle de qualité, les
études de stabilité et de bioéquivalence qui sont respectivement les garants de la sécurité
et de l’efficacité des médicaments génériques, ne sont pas à négliger.
185
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
يهخض
حعشف األدٌٔت انجٍُست اَخشاسا ٔاسعا فً انعانى ٔ بشكم حظاعذئ ،يع رنك
ال ٌُبغً حعًٍى اسخعًانٓا عهى حساب جٕدحٓا.
إٌ يعظى األدٌٔت انجٍُست ًْ عباسة عٍ أقشاص غٍش يكسٕة ٔحخى يشاقبت
جٕدحٓا بفضم اخخٍاساث يُاسبت ٔيعخًذة.
ٔانٓذف يٍ ْزِ انذساست ْٕ جشد يخخهف االخخباساث انًعخًذة فً ححهٍم
ْزا انًُظ يٍ األقشاص غٍش انًكسٕة ٔحطبٍقٓا قظذ اخخباس جٕدة أقشاص دٔائٍٍ
ٌحخٌٕاٌ عهى دٔكسٍسٍكهٍٍ أحذًْا جٍُس ٔاَخش أطهً.
يٍ أجم انقٍاو بًشاقبت جٕدة األقشاص انجٍُست ٔاألطهٍت نذٔكسٍسٍكهٍٍ ،حى
انخأكذ أٔال يٍ طحت طشٌقت يعاٌشة انذٔكسٍسٍكهٍٍٔ ،بعذ رنك أجشٌُا االخخباساث
انخقٍُت ـ انذٔائٍت انالصيت (انظالبت ،انٓشاشتٔ ،حذة انكخهت ٔانُسبت ،انخفكك،
انزٔباٌ).
نقذ اعخًذَا عهى دسخٕس األدٌٔت نهًًهكت انًخحذة نسُت 7002بشكم أساسً،
ٔبشكم ثإَي عهى دسخٕس األدٌٔت األيشٌكً نسُت ٔ 7002دسخٕس األدٌٔت
األٔسٔبً نسُت ٔ ،7002أثبخج َخائج االخخباساث أٌ أقشاص دٔاء دٔكسٍسٍكهٍٍ
األطهٍت ٔانجٍُست راث جٕدة يشضٍت.
ٔحجذس اإلشاسة إنى أٌ جٕدة أقشاص انذٔاء انجٍُس فاقج جٕدة أقشاص
انذٔاء األطهً.
إٌ اخخباساث يشاقبت األقشاص غٍش انًكسٕة انخً سًحج فً انٕاقع بخطبٍق
حقٍٍى جٕدة األدٌٔت انجٍُست ٔعهى سهى طغٍش يٍ حٍث انكًٍتًٌ ،كٍ اعخًادْا
أٌضا عهى سهى كبٍش يٍ حٍث انكًٍت أثُاء انقٍاو بًشاقبت جٕدة يعظى األدٌٔت
انجٍُست عهى شكم أقشاص غٍش يكسٕة.
ٌٔخبادس إنى انزٍْ باإلضافت إنى يشاقبت انجٕدة أَّ ال ٌُبغً إًْال دساست
االسخقشاس ٔ انًعادنت ـ اإلحٍائٍت ،حٍث حعذ حهك انذساساث ضًاَت نساليت ٔفعانٍت
األدٌٔت انجٍُست.
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Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
SUMMARY
Generic drugs are being increasingly distributed in the World. Their extension
should not be made at the expense of their quality.
Most generic drugs being in the form of uncoated tablets, their quality can be
controlled in practice, by applying the tests of control of uncoated tablets.
The objective of this work was to review the various tests that exist for the quality
control of uncoated tablets and become familiar with these tests in applying them to
control the quality of tablets of a generic and a princeps of doxycycline.
The quality control of tablets of the generic and the princeps of doxycycline,
performed after validation of the method of determination of doxycycline, was based
mainly on pharmacotechnic tests (crushing strength, friability, uniformity of mass and
of content, disintegration, in vitro dissolution).
In referring mainly to the British Pharmacopoeia 2007 and partially to the
American pharmacopeia 2007 and that of European 2004, the tests have shown that the
tablets of the princeps and the generic of doxycycline are of satisfactory quality.
However, the quality of the tablets of the princeps seems to be less satisfactory than
the one of the tablets of the generic.
The control tests of the uncoated tablets having permitted in practice to value at a
small scale the quality of the tablets of a generic, will also be able to do same at a
bigger scale, for most generic drugs, which are in the form of uncoated tablets.
It is nevertheless fundamental to keep in mind that beside quality control, the
studies of stability and bioequivalence that are respectively the guarantors of the
security and the efficiency of the generic drugs should not be neglected.
187
Contrôle de Qualité des comprimés non enrobés : Cas d’un générique et d’un princeps de doxycycline
SERMENT DE GALIEN
188
جامعة محمد الخامس
كلية الطب والصيدلة بالرباط
أطروحة
قذيج َٕٔقشج عالٍَت ٌٕو ..............................:
من طرف
السٍد :كىاسً جىٌل فزانك
املزداد يف 42 :يونيو 1891بكوتونو (البنني)
جٍُس -جٕكسٍسٍكهٍٍ.