REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE

SCIENTIFIQUE

UNIVERSITE SAAD DAHLAB BLIDA-1

FACULTE DE MEDECINE

THESE POUR L’OBTENTION DU DOCTORAT EN SCIENCES MEDICALES

Facteurs Histopronostiques
Des Tumeurs Neuroendocrines
Digestives
Présentée par : Docteur Asma ZAMMOUCHI
Maitre Assistante en Anatomie et Cytologie Pathologiques

Directrice De Thèse: Professeur Wahiba OUAHIOUNE

Chef de Service d'Anatomie et Cytologie Pathologiques
CHU Blida

Jury

Président: Professeur Noureddine AIT BENAMAR Faculté de Médecine de Blida

Membres: Professeur Adda BOUNEDJAR Faculté de Médecine de Blida

Professeur Samia LAMECHE Faculté de Médecine d'Alger

Professeur Rafika BENNOUI Faculté de Médecine de Blida

Année: 2022/2023
A la mémoire de mes grands-parents spécialement ma
grand-mère Assia

2
 Dédicaces
Je dédie ce travail de thèse comme preuve de respect, de gratitude, et de reconnaissance à:

A ma très chère mère Sadjia ;

Une source infinie de patience, de tendresse et de sacrifice. Tes prières et ta bénédiction

m'ont été d'un grand secours dans toutes les étapes de ma vie.

A mon cher père Nour eddine ;

Tes directives ont toujours tracé mes pas vers la réussite et le bon chemin. Je te dois ce que je
suis et ce que je serai et je ferai de mon mieux pour rester ta fierté et ne jamais te décevoir.

Bien que je dise, je ne pourrais jamais exprimer ma profonde reconnaissance envers vous.

Que DIEU tout puissant vous préserve et vous accorde de la santé, du bonheur, et de la
longue vie.

A mon cher époux Mourad ;

Pour ton soutien moral, ta patience et ta compréhension tout au long de ce travail.

A mes adorables filles Meriem et Sarah ;

Merci pour votre patience et votre amour qui m'inspirent force et courage pour accomplir ce
travail. Mes amours, je vous souhaite beaucoup de réussite, de joie et de bonheur. Que la vie
vous soit belle!

A mon cher frère Zakaria et ma chère sœur Selma ;

Vos conseils et encouragements m’ont été d’une grande aide tout au long de mon parcours ;

A toute ma famille, mes tantes spécialement Naima, mes oncles, cousines et cousins ;

A toute ma belle famille ;

A mes très chers amis et collègues ;

A toute personne ayant contribué de loin ou de près à l’élaboration de ce travail.

3
 Remerciements

Je remercie tout d'abord Dieu tout puissant de m’avoir accordé toute la volonté pour
accomplir ce travail.
Je remercie également ;
Ma directrice de thèse
Madame le Professeur Wahiba OUAHIOUNE
Chef de service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques au CHU de Blida

Ces quelques mots ne suffisent certainement pas pour exprimer le grand honneur et l’immense
plaisir que j’ai eu à travailler sous votre direction et pour vous témoigner ma profonde
reconnaissance de m’avoir confié ce travail. Vos conseils et remarques constructives m’ont
permis d’améliorer grandement la pratique de notre spécialité. Je vous remercie
chaleureusement pour tout ce que vous m’avez appris, pour le précieux temps que vous avez
consacré à diriger chacune des étapes de cette thèse avec rigueur et perspicacité. Vous
représentez un modèle de rigueur et de professionnalisme !

Ce travail est pour moi l'occasion de vous exprimer mon plus grand respect et ma profonde
gratitude.

Au président du jury
Monsieur le Professeur Noureddine AIT BENAMAR

Chef de service de Chirurgie Générale au CHU de Blida

Je suis très sensible à l'honneur que vous m'accordez en acceptant de présider mon jury de
thèse. Votre culture scientifique et votre compétence ont suscité en moi une grande
admiration. Permettez-moi, cher maître de vous exprimer mon profond respect et ma haute
considération.

4
 Aux membres du jury

Monsieur le Professeur Adda BOUNEDJAR

Chef de service d'Oncologie Médicale au CAC Blida

Je vous remercie d'avoir accepté de faire partie des membres de mon jury à l'effet d'évaluer mon
travail. L’Oncologie est incontournable dans la prise en charge des NNE digestives. Votre regard
expert dans ce domaine est un honneur pour moi. Veuillez trouver ici l’expression de mon
profond respect et ma haute considération.

Madame le Professeur Samia LAMECHE

Professeur au service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques du CHU Bénimessous

Je suis honorée de votre prestigieuse présence au sein de mon jury de thèse. Votre expertise
sur les tumeurs neuroendocrines rend vos remarques précieuses. Je suis sûre que nous
pourrons poursuivre des travaux en collaboration. Je vous prie d’agréer le témoignage de ma
reconnaissance et l’assurance de mes sentiments respectueux.

Madame le Professeur Rafika BENNOUI

Maitre de conférences A au service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques au CHU de Blida

Je vous remercie vivement pour l'honneur que vous me faites en acceptant d'apprécier mon travail
de thèse. Vos qualités professionnelles et humaines ainsi que votre disponibilité forcent mon
admiration. Puisse ce travail être pour moi, l’occasion de vous exprimer mon profond respect et
ma gratitude la plus sincère.

Je tiens à remercier aussi ;

Madame le Professeur Nabila MOULAÏ -KHELIF

Maitre de conférences A au service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques au CHU de Blida

Un spécial merci à vous pour vos conseils avisés et l'aide remarquable que vous aviez fournie
tout au long de ce travail. Veuillez trouver ici, le témoignage de ma profonde reconnaissance
et mon grand respect.

5
Je remercie également ;
Madame le Professeur Ghania BENKHEDDA, chef de service d'Anatomie et Cytologie
Pathologiques au CPMC , Madame le Professeur Nacima DJENNANE, chef de service
d'Anatomie et Cytologie Pathologiques au CHU BEB EL OUED et Monsieur le Professeur
BENBDJEBAR, chef de service de Chirurgie au CAC BLIDA pour leur aide à la réalisation de ce
travail.

A mes chers collègues et amis

J’adresse tous mes remerciements à mes collègues pathologistes : Pr Guermi, Dr Hadj
Hammou, Dr Khélifi, Dr Djadja, Dr Moussaoui, Dr Boudeffeur, Dr Manseur, Dr Ahmed
Allal, Dr Ifaidi, Dr Ouriachi, Dr Kediha, Dr Zemmouri, Dr Amtout et Dr Abdellah.
Merci pour votre aide et vos encouragements. Je vous souhaite une vie pleine de réussite, de
santé et de bonheur.
Je remercie vivement les chirurgiens et oncologues du CHU et CAC BLIDA pour leur
disponibilité et leur étroite collaboration. Votre dévouement pour vos patients est exemplaire.
Veuillez trouver en ce travail ma plus sincère reconnaissance.
J’exprime mes profonds respects
A tous les biologistes du service en particulier Amel MERIEM et Radia TOUDJI pour leur
collaboration et leur soutien à l’élaboration de ce travail. Je vous adresse mon estime et mon
respect pour ce que vous faites au quotidien, avec à l'appui le reste du personnel.
J'exprime toute ma reconnaissance
A tous ceux et celles qui m’ont aidé de près ou de loin à la réussite de ce travail et que j’ai
omis involontairement de citer.

A tous mes enseignants passés et présents.

A tous ceux qui ont contribué de loin ou de prés à la réalisation de ce travail.

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 SOMMAIRE
I. INTRODUCTION .......................................................................................................... 22
II. DONNEES RECENTES DE LA LITTERATURE ..................................................... 27
II.1 DEFINITION ............................................................................................................... 28
II.2 EPIDEMIOLOGIE ......................................................................................................... 28
II.2.1 Données aux États-Unis et en Europe .............................................................. 28
II.2.1.1 Incidence ...................................................................................................... 28
II.2.1.2 Prévalence .................................................................................................... 30
II.2.1.3 Âge ............................................................................................................... 30
II.2.1.4 Sexe .............................................................................................................. 30
II.2.1.5 Survie ........................................................................................................... 30
II.2.2 Données au Maghreb ........................................................................................ 30
II.2.3 Données en Algérie .......................................................................................... 31
II.3 SYNDROME DE PREDISPOSITION GENETIQUE .............................................................. 31
II.3.1 Néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1 ou syndrome de Wermer)
.......................................................................................................................... 31
II.3.2 Syndrome de von Hippel-Lindau (VHL) ......................................................... 32
II.3.3 Neurofibromatose de type 1(NF1) ................................................................... 32
II.3.4 Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) ........................................................ 32
II.3.5 Syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 4 (MEN4) ................ 32
II.3.6 Syndrome d’hyperplasie/néoplasie des cellules à glucagon (GCHN) ............. 33
II.4 CLINIQUE .................................................................................................................. 33
II.4.1 Circonstances de découverte ............................................................................ 33
II.4.2 Syndrome fonctionnel ...................................................................................... 33
II.4.2.1 Syndrome carcinoïde .................................................................................... 34
II.4.2.2 Syndrome de Zollinger-Ellison (SZE) ......................................................... 35
II.4.2.3 Insulinome .................................................................................................... 35
II.4.2.4 Somatostatinome .......................................................................................... 35
II.4.2.5 Glucagonome ............................................................................................... 35
II.4.2.6 VIPome (syndrome de Verner-Morrison) .................................................... 36
II.4.2.7 Autres syndromes fonctionnels .................................................................... 36
II.5 BIOLOGIE .................................................................................................................. 37
II.5.1 Marqueurs généraux ......................................................................................... 37
II.5.1.1 Chromogranine A (CgA) .............................................................................. 37
II.5.1.2 Autres marqueurs généraux .......................................................................... 37
II.5.2 Marqueurs spécifiques de tumeurs fonctionnelles ........................................... 37
II.6 INVESTIGATIONS MORPHOLOGIQUES ......................................................................... 38
II.6.1 Explorations endoscopiques ............................................................................. 38
II.6.1.1 Fibroscopie œso-gastroduodénale (FOGD) ................................................. 38
II.6.1.2 Recto-sigmoïdoscopie / coloscopie .............................................................. 38
II.6.1.3 Echo-endoscopie .......................................................................................... 38
II.6.1.4 Vidéocapsule endoscopique ......................................................................... 38
II.6.2 Imagerie conventionnelle ................................................................................. 38
7
 II.6.2.1 Echographie .................................................................................................. 39
II.6.2.2 Tomodensitométrie (TDM) abdomino-pelvienne ........................................ 39
II.6.2.3 Imagerie par résonance magnétique (IRM) .................................................. 39
II.6.2.4 Enteroscanner ............................................................................................... 40
II.6.3 Imagerie nucléaire (fonctionnelle, isotopique)................................................. 40
II.6.3.1 Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine ......................................... 40
II.6.3.2 Tomodensitométrie par émission de positrons au 18 fluorodéoxyglucose
(TEP-FDG) ................................................................................................................... 41
II.6.3.3 TEP à la 18 Fluoro dihydroxy phenylalanine (TEP- F-DOPA) ................... 41
II.7 ANATOMOPATHOLOGIE ............................................................................................. 42
II.7.1 Terminologie et classifications......................................................................... 42
II.7.2 Diagnostic anatomopathologique ..................................................................... 46
II.7.2.1 Macroscopie ................................................................................................. 46
II.7.2.1.1 Prise en charge macroscopique des prélèvements biopsiques ............... 47
II.7.2.1.2 Prise en charge macroscopique des pièces opératoires .......................... 47
II.7.2.2 Microscopie .................................................................................................. 47
II.7.2.3 Immunohistochimie ...................................................................................... 49
II.7.2.3.1 Indice de prolifération (Ki 67) ............................................................... 49
II.7.2.3.2 Marqueurs neuroendocrines ................................................................... 50
II.7.2.3.3 Autres marqueurs ................................................................................... 53
II.7.3 Etude anatomopathologie selon la localisation tumorale ................................. 54
II.7.3.1 NNE de l’œsophage ..................................................................................... 54
II.7.3.2 NNE gastriques ............................................................................................ 54
II.7.3.3 NNE duodénales et ampullaires ................................................................... 57
II.7.3.4 NNE du grêle ................................................................................................ 59
II.7.3.5 NNE appendiculaires .................................................................................... 61
II.7.3.6 NNE du colon et du rectum .......................................................................... 61
II.7.3.7 NNE du pancréas .......................................................................................... 62
II.7.3.8 NNE de la vésicule et des voies biliaires ..................................................... 64
II.7.3.9 NNE primitives du foie ................................................................................ 65
II.8 CARCINOGENESE ....................................................................................................... 65
II.8.1 Caractères moléculaires des NNE héréditaires ................................................ 65
II.8.2 Caractères moléculaires des NNE sporadiques ................................................ 66
II.8.3 Voies de signalisation moléculaire ................................................................... 69
II.8.4 Microenvironnement tumoral ........................................................................... 71
II.9 FACTEURS PRONOSTIQUES ......................................................................................... 72
II.9.1 Facteurs cliniques ............................................................................................. 72
II.9.2 Site primitif ...................................................................................................... 72
II.9.3 Facteurs biochimiques ...................................................................................... 72
II.9.4 Facteurs radiologiques (radiologie métabolique) ............................................. 72
II.9.5 Facteurs histopronostiques ............................................................................... 73
II.9.5.1 Différentiation .............................................................................................. 73
II.9.5.2 Grade ............................................................................................................ 74
II.9.5.3 Stade tumoral................................................................................................ 75

8
 II.9.5.4 Autres facteurs histopronostiques ................................................................ 76
II.9.5.4.1 Invasion vasculaire ................................................................................. 76
II.9.5.4.2 Densité vasculaire .................................................................................. 76
II.9.5.4.3 Nécrose tumorale ................................................................................... 76
II.9.6 Facteurs immunohistochimiques ...................................................................... 76
II.9.6.1 Indice de prolifération Ki-67 ........................................................................ 76
II.9.6.2 Autres facteurs immunohistochimiques ....................................................... 77
II.9.7 Facteurs moléculaires ....................................................................................... 77
II.10 TRAITEMENT ............................................................................................................. 78
II.10.1 Moyens thérapeutiques ..................................................................................... 79
II.10.1.1 Traitement symptomatique ....................................................................... 79
II.10.1.1.1 Les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) ......................................... 79
II.10.1.1.2 Les analogues de la somatostatine (ASST) .......................................... 79
II.10.1.2 Traitement anti tumoral ............................................................................ 79
II.10.1.2.1 Exérèse endoscopique .......................................................................... 79
II.10.1.2.2 Traitement chirurgical .......................................................................... 80
II.10.1.2.3 Les analogues de la somatostatine (ASST) .......................................... 81
II.10.1.2.4 Chimiothérapie systémique .................................................................. 81
II.10.1.2.5 Radiothérapie métabolique (RTM) ou radiothérapie vectorisée interne
(RVI).......................... .............................................................................................. 81
II.10.1.2.6 Radiothérapie externe .......................................................................... 82
II.10.1.2.7 Thérapies ciblées .................................................................................. 82
II.10.2 Indications thérapeutiques ................................................................................ 82
II.10.2.1 Traitement des TNE bien différenciées localisées résécables .................. 82
II.10.2.1.1 Traitement des TNE gastriques non métastatiques .............................. 82
II.10.2.1.2 Traitement des TNE duodénales ou ampullaires non métastatiques.... 83
II.10.2.1.3 Traitement des TNE pancréatiques non métastatiques ........................ 83
II.10.2.1.4 Traitement des TNE de l'intestin grêle non métastatique .................... 84
II.10.2.1.5 Traitement des TNE de l’appendice non métastatiques ....................... 84
II.10.2.1.6 Traitement des TNE du côlon non métastatiques ................................ 84
II.10.2.1.7 Traitement des TNE du rectum non métastatiques .............................. 84
II.10.2.2 Traitement des NNE métastatiques .......................................................... 85
II.10.2.2.1 Traitement des NNE métastatiques macroscopiquement résécables ... 85
II.10.2.2.2 Traitements des NNE métastatiques non résécables ............................ 85
II.10.2.2.3 Traitement des localisations métastatiques particulières ..................... 85
II.10.2.3 Traitements des CNE ............................................................................... 86
II.10.2.3.1 Traitement des CNE digestifs non métastatiques ................................ 86
II.10.2.3.2 Traitement des CNE digestifs métastatiques ....................................... 86
II.11 ÉVOLUTION/ SURVEILLANCE ..................................................................................... 87
III. PROBLEMATIQUE ET OBJECTIFS .................................................................... 88

9
IV. MATERIEL ET METHODES .................................................................................. 92
IV.1 MATERIEL ................................................................................................................. 93
IV.1.1 Schéma de l’étude ............................................................................................ 93
IV.1.2 Population d’étude............................................................................................ 93
IV.1.2.1 Critères d’inclusion .................................................................................. 93
IV.1.2.2 Critères d'exclusion .................................................................................. 94
IV.1.3 Taille de l’échantillon....................................................................................... 94
IV.2 METHODES ................................................................................................................ 94
IV.2.1 Sources et recueil des données ......................................................................... 94
IV.2.1.1 Données cliniques .................................................................................... 94
IV.2.1.2 Données anatomopathologiques ............................................................... 95
IV.2.1.3 Données de survie .................................................................................... 95
IV.2.2 Paramètres d’évaluation ................................................................................... 95
IV.2.2.1 Paramètres démographiques ..................................................................... 95
IV.2.2.2 Paramètres cliniques ................................................................................. 96
IV.2.2.3 Paramètres paracliniques .......................................................................... 96
IV.2.2.4 Paramètres anatomopathologiques ........................................................... 96
IV.2.2.4.1 Phase pré analytique ............................................................................. 96
IV.2.2.4.1.1 Etude macroscopique .................................................................... 96
IV.2.2.4.1.2 Préparation des prélèvements tissulaires ....................................... 97
IV.2.2.4.2 Phase analytique ................................................................................... 97
IV.2.2.4.2.1 Etude histologique ......................................................................... 97
IV.2.2.4.2.2 Etude immunohistochimique ......................................................... 98
IV.2.3 Analyse statistique.......................................................................................... 101
V. RESULTATS ................................................................................................................ 102
V.1 ANALYSE DESCRIPTIVE ........................................................................................... 103
V.1.1 Caractéristiques épidémiologiques de la population d'étude.......................... 103
V.1.1.1 Fréquence ................................................................................................... 103
V.1.1.2 Répartition en fonction de l’âge ................................................................. 104
V.1.1.3 Répartition par classe d’âge ....................................................................... 105
V.1.1.4 Répartition en fonction du sexe .................................................................. 106
V.1.2 Caractéristiques cliniques de la population d'étude........................................ 109
V.1.2.1 Répartition en fonction du site primitif ...................................................... 109
V.1.2.2 Prédisposition génétique ............................................................................ 113
V.1.2.3 Répartition en fonction des circonstances de découverte ........................... 113
V.1.2.4 Répartition en fonction de la présentation clinique .................................... 114
V.1.2.5 Répartition en fonction de la présence de métastases au moment du
diagnostic ................................................................................................................... 115
V.1.3 Bilans para cliniques ...................................................................................... 117
V.1.3.1 Biologie ...................................................................................................... 117
V.1.3.2 Investigations morphologiques .................................................................. 117
V.1.4 Caractéristiques anatomopathologiques de la population d'étude .................. 118
V.1.4.1 Répartition en fonction du type de prélèvement ........................................ 118
10
 V.1.4.2 Répartition en fonction des caractéristiques macroscopiques .................... 121
V.1.4.2.1 Répartition en fonction du nombre de tumeurs ................................... 121
V.1.4.2.2 Répartition en fonction de la taille tumorale ....................................... 122
V.1.4.2.3 Répartition en fonction de l'aspect macroscopique ............................. 123
V.1.4.3 Répartition en fonction de la classification OMS 2022 ............................. 125
V.1.4.4 Profil immunohistochimique des NNE digestives ..................................... 126
V.1.4.4.1 Expression de la CgA dans les NNE digestives .................................. 126
V.1.4.4.2 Expressions de la SYN dans les NNE digestives ................................ 129
V.1.4.4.3 Expressions du CD56 dans les NNE digestives .................................. 132
V.1.4.4.4 Expression de l'INSM1 dans les NNE digestives ................................ 136
V.1.4.5 Etude des facteurs pronostiques ................................................................. 139
V.1.4.5.1 Facteurs histopronostiques................................................................... 139
V.1.4.5.1.1 Différenciation tumorale ............................................................... 139
V.1.4.5.1.2 Grade............................................................................................. 146
V.1.4.5.1.3 Stade tumoral ................................................................................ 152
V.1.4.5.1.4 Index mitotique ............................................................................. 159
V.1.4.5.1.5 Taille tumorale .............................................................................. 163
V.1.4.5.1.6 Invasion vasculaire ....................................................................... 168
V.1.4.5.1.7 Engainement des filets nerveux .................................................... 173
V.1.4.5.1.8 Nécrose tumorale .......................................................................... 177
V.1.4.5.1.9 Infiltration ganglionnaire .............................................................. 181
V.1.4.5.2 Facteurs immunohistochimiques ......................................................... 185
V.1.4.5.2.1 Indice de prolifération Ki67.......................................................... 185
V.1.4.5.2.2 Corrélation entre l’index mitotique et le Ki67 .............................. 190
V.1.4.5.3 Facteurs moléculaires .......................................................................... 191
V.1.4.5.3.1 Recherche d'une mutation de la p53 par IHC ............................... 191
V.1.4.5.3.2 Recherche d'une mutation du Rb par IHC .................................... 197
V.1.4.5.3.3 Recherche d'une mutation du gène DAXX par IHC dans les NNE
pancréatiques ...................................................................................................... 203
V.1.4.5.3.4 Recherche d'une mutation du gène ATRX par IHC dans les NNE
pancréatiques ...................................................................................................... 204
V.1.4.6 Traitement .................................................................................................. 205
V.1.4.7 Tableaux récapitulatifs des résultats .......................................................... 207
V.2 ANALYSE DE COMPARAISON DES BIOMARQUEURS NEUROENDOCRINIENS ................ 210
V.3 ANALYSE DE REGRESSION ....................................................................................... 217
V.4 ANALYSE DE SURVIE ............................................................................................... 221
V.4.1 Survie globale de la série ............................................................................... 221
V.4.2 Survie selon le sexe ........................................................................................ 221
V.4.3 Survie selon les classes d'âge ......................................................................... 222
V.4.4 Survie selon le site primitif ............................................................................ 223
V.4.5 Survie selon le la différenciation .................................................................... 223
V.4.6 Survie selon le grade ...................................................................................... 224
V.4.7 Survie selon les valeurs du Ki67 .................................................................... 225
V.4.8 Survie selon le stade ....................................................................................... 225

11
 V.4.9 Survie selon la taille tumorale ........................................................................ 226
V.4.10 Survie selon l’invasion vasculaire .................................................................. 227
V.4.11 Survie selon l'engainnement des filets nerveux.............................................. 227
V.4.12 Survie selon l’envahissement ganglionnaire .................................................. 228
V.4.13 Survie selon l’envahissement métastatique .................................................... 229
V.4.14 Survie selon la mutation de la p53 ................................................................. 229
V.4.15 Survie selon la mutation du Rb ...................................................................... 230
V.4.16 Facteurs pronostiques des NNE digestives .................................................... 231
V.4.16.1 Analyse univariée des facteurs influençant la survie globale ................ 231
V.4.16.2 Analyse multivariée des facteurs influençant la survie globale ............. 231
VI. DISCUSSION ........................................................................................................... 233
VII. CONCLUSION ......................................................................................................... 261
VIII. RECOMMANDATIONS ..................................................................................... 265
ANNEXES ......................................................................................................................... 268

12
 Liste des figures

Figure 1 : Incidence des NNE et des tumeurs malignes selon SEER 18 ................................. 29
Figure 2 : Flush syndrome ........................................................................................................ 34
Figure 3 : Erythéme nécrolytique migrateur ............................................................................ 36
Figure 4 : Coupe axiale TDM injectée d'une TNE mésentérique ........................................... 39
Figure 5 : Comparaison de la TEP au 68G et de l’Octreoscan ................................................ 41
Figure 6 : Classification des NNE selon leurs origines embryonnaires ................................... 42
Figure 7 : Aspect morphologique d'une TNE bien différenciée............................................... 48
Figure 8 : Aspect morphologique du CNE ............................................................................... 49
Figure 9 : Evaluation de l’indice de prolifération Ki67. .......................................................... 50
Figure 10 : Localisation hépatique d'une TNE bien différenciée de G3 .................................. 51
Figure 11 : Localisation hépatique d'un CNEGC ..................................................................... 52
Figure 12 : Marquage de l'INSM1 par IHC.............................................................................. 53
Figure 13 : TNE gastrique à cellules ECL de type 1. ............................................................... 55
Figure 14 : TNE gastrique à cellules ECL de type 2. ............................................................... 57
Figure 15 : Aspect microscopique d’un gastrinome duodénal. ................................................ 58
Figure 16 : Somatostatinome de l’ampoule de Vater . ............................................................. 59
Figure 17 : Tumeur neuroendocrine bien différenciée du grêle ............................................... 60
Figure 18 : Aspect macroscopique d’une TNE appendiculaire. ............................................... 61
Figure 19 : Aspect macroscopique d'une TNE pancréatique. .................................................. 63
Figure 20 : Aspect microscopique de l'insulinome pancréatique. ............................................ 63
Figure 21 : Répartition des patients en fonction de l’âge ....................................................... 104
Figure 22 : Répartition des patients par classe d’âge ............................................................. 105
Figure 23 : Répartition des patients en fonction du sexe ....................................................... 106
Figure 24 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l’âge chez les hommes ... 107
Figure 25 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l’âge chez les femmes .... 108
Figure 26 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du site primitif .................... 110
Figure 27 : Répartition des sites primitifs en fonction des classes d'âge ............................... 111
Figure 28 : Répartition des sites primitifs en fonction du sexe .............................................. 112
Figure 29 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des circonstances de
découverte .............................................................................................................................. 113
Figure 30 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la présence d'un syndrome
fonctionnel .............................................................................................................................. 114
Figure 31 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la présence de métastases au
moment du diagnostic ............................................................................................................ 115
Figure 32 : Répartition en fonction du siège des métastases au moment du diagnostic ........ 116
Figure 33 : Répartition des cas de NNE en fonction des examens morphologiques réalisés 117
Figure 34 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du type de prélèvement ...... 118
Figure 35 : Répartition en fonction du type de la pièce opératoire ........................................ 120
Figure 36 : Répartition en fonction du siège de la biopsie ..................................................... 121
Figure 37 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du nombre de tumeurs ....... 122
Figure 38 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la taille tumorale ........... 123
13
Figure 39 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l'aspect macroscopique . 124
Figure 40 : Pièce de résection gastrique 4/5 pour TNE. ......................................................... 124
Figure 41 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction la classification OMS 2022 125
Figure 42 : Expression de la CgA dans les NNE digestives .................................................. 126
Figure 43: Immunomarquage de la CgA dans les NNE digestives. ....................................... 127
Figure 44 : Expression de la CgA en fonction de la différenciation tumorale ....................... 128
Figure 45 : Expression de la CgA en fonction du grade ........................................................ 129
Figure 46 : Expression de la SYN dans les NNE digestives .................................................. 130
Figure 47: Immunomarquage de la SYN dans les NNE digestives. ...................................... 130
Figure 48 : Expression de la SYN en fonction de la différenciation tumorale ...................... 131
Figure 49 : Expression de la SYN en fonction du grade ........................................................ 132
Figure 50 : Expression du CD56 dans les NNE digestives .................................................... 133
Figure 51: Immunomarquage du CD56 dans les NNE digestives.......................................... 134
Figure 52 : Expression du CD56 en fonction de la différenciation ........................................ 135
Figure 53 : Expression du CD56 en fonction du grade .......................................................... 136
Figure 54 : Expression de l'INSM1 dans les NNE digestives ................................................ 137
Figure 55 : Immunomarquage de l’INSM1 dans les NNE digestives. ................................... 137
Figure 56 : Expression de l'INSM1 en fonction de la différenciation .................................... 138
Figure 57 : Expression de l'INSM1 en fonction des grades ................................................... 139
Figure 58 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la différenciation ............ 140
Figure 59 : Aspect morphologie d’une TNE bien différenciée .............................................. 141
Figure 60 : Aspect morphologie d’un CNE peu différencié .................................................. 141
Figure 61 : Répartition de la différenciation tumorale en fonction des classes d'âge ............ 143
Figure 62 : Répartition de la différenciation tumorale en fonction du sexe ........................... 144
Figure 63 : Répartition de la différenciation tumorale en fonction du site primitif ............... 146
Figure 64 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du grade .............................. 147
Figure 65 : Répartition des cas de NNE G3 digestives en fonction de la différenciation ...... 147
Figure 66 : Répartition du grade en fonction des classes d'âge .............................................. 148
Figure 67 : Répartition du grade en fonction du sexe ............................................................ 149
Figure 68 : Répartition du grade en fonction du site primitif ................................................. 151
Figure 69 : Répartition du grade en fonction de la différenciation ........................................ 152
Figure 70 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du stade ............................... 153
Figure 71 : Répartition du stade en fonction des tranches d'âge ............................................ 154
Figure 72 : Répartition du stade en fonction du sexe ............................................................. 155
Figure 73 : Répartition du stade en fonction du site primitif ................................................. 157
Figure 74 : Répartition du stade en fonction de la différenciation ......................................... 158
Figure 75 : Répartition du stade en fonction du grade ........................................................... 159
Figure 76 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des valeurs de l’index
mitotique................................................................................................................................. 160
Figure 77 : Mitoses atypiques (flèches) dans un CNEGC de la VB ...................................... 160
Figure 78 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des classes de mitoses ........ 161
Figure 79 : Répartition de l'index mitotique en fonction des grades ...................................... 162
Figure 80 : Répartition de l'index mitotique en fonction des NNE de G3 ............................. 163
Figure 81 : Répartition de la taille tumorale en fonction du site primitif.............................. 165

14
Figure 82 : Répartition de la taille tumorale en fonction de la différenciation ..................... 166
Figure 83 : Répartition de la taille tumorale en fonction du grade ....................................... 167
Figure 84: Répartition de la taille tumorale en fonction du stade ......................................... 168
Figure 85 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l'invasion vasculaire ..... 169
Figure 86 : Emboles vasculaires............................................................................................. 169
Figure 87 : Répartition des emboles vasculaires en fonction de la différenciation ............... 170
Figure 88 : Répartition des emboles vasculaires en fonction du grade ................................. 171
Figure 89 : Répartition des emboles vasculaires en fonction du stade .................................. 172
Figure 90 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l'engainnement des filets
nerveux ................................................................................................................................... 173
Figure 91 : Engainnement des filets nerveux (flèche) ............................................................ 174
Figure 92 : Répartition de l'engainnement des filets nerveux en fonction de la différenciation
................................................................................................................................................ 175
Figure 93 : Répartition de l'engainnement des filets nerveux en fonction du grade ............. 176
Figure 94 : Répartition de l'engainnement des filets nerveux en fonction du stade .............. 177
Figure 95 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la nécrose tumorale ...... 178
Figure 96 : Nécrose tumorale ................................................................................................. 178
Figure 97 : Répartition de la nécrose tumorale en fonction de la différenciation ................. 179
Figure 98 : Répartition de la nécrose tumorale en fonction du grade ................................... 180
Figure 99 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l'infiltration ganglionnaire
................................................................................................................................................ 181
Figure 100 : Métastase ganglionnaire d’une TNE bien différenciée de G2 du grêle. ............ 182
Figure 101 : Répartition de l'infiltration ganglionnaire en fonction de la différenciation .... 183
Figure 102 : Répartition de l'infiltration ganglionnaire en fonction des grades .................... 184
Figure 103 : Répartition de l'infiltration ganglionnaire en fonction du stade ....................... 185
Figure 104 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des valeurs du Ki67 .......... 186
Figure 105 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des classes du Ki67 .......... 187
Figure 106 : Estimation du Ki67 dans les NNE digestives .................................................... 187
Figure 107 : Répartition des valeurs du Ki67 en fonction de la différenciation .................... 188
Figure 108 : Répartition des valeurs du Ki67 en fonction des grades .................................... 189
Figure 109 : Répartition du Ki67 des NNE de G3 ................................................................. 189
Figure 110 : Répartition du Ki67 en fonction des stades ....................................................... 190
Figure 111 : Corrélation entre l'index mitotique et l'indice de prolifération Ki67 ................. 191
Figure 112 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la mutation de la p53 ... 192
Figure 113 : Expression de la p53 dans les NNE digestives. ................................................. 193
Figure 114 : Répartition de la mutation de la p53 en fonction de la différenciation ............. 194
Figure 115 : Répartition de la mutation de la p53 en fonction du grade ................................ 195
Figure 116 : Répartition de la mutation de la p53 dans les NNE G3 ..................................... 196
Figure 117 : Répartition de la mutation de la p53 en fonction du stade ................................ 197
Figure 118 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la mutation du Rb ........ 198
Figure 119 : Expression du Rb dans les NNE digestives. ...................................................... 198
Figure 120 : Répartition de la mutation du Rb en fonction de la différenciation .................. 199
Figure 121 : Répartition de la mutation du Rb en fonction du grade ..................................... 200
Figure 122 : Répartition de la mutation du Rb dans les NNE G3 .......................................... 201

15
Figure 123 : Répartition de la mutation du Rb en fonction du stade ..................................... 202
Figure 124 : Répartition des cas de NNE pancréatique en fonction de la mutation du DAXX
................................................................................................................................................ 203
Figure 125 : Répartition des cas de NNE pancréatiques en fonction de la mutation de l'ATRX
................................................................................................................................................ 204
Figure 126 : Expression du DAXX et de l'ATRX dans une TNE bien différenciée du pancréas.
................................................................................................................................................ 205
Figure 127 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du traitement instauré ....... 206
Figure 128 : Schéma d'étude de comparaison des AC neuroendocriniens ............................. 210
Figure 129 : Positivité des marqueurs NE dans les NNE, TNE bien différenciées et CNE
digestifs .................................................................................................................................. 212
Figure 130 : Profil immunohistochimique d’une TNE bien différenciée G2 de l’estomac. .. 214
Figure 131 : Profil immunohistochimique d’une TNE bien différenciée G2 du pancréas..... 215
Figure 132 : Profil immunohistochimique d’un CNEGC de la VB. ...................................... 216
Figure 133 : Phénotype d’une TNE pancréatique bien différenciée G3. ............................... 219
Figure 134 : Phénotype d’un CNEGC (localisation hépatique). ............................................ 220
Figure 135 : Courbe de survie globale Kaplan Meier des NNE digestives ............................ 221
Figure 136 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon le sexe des patients ................... 222
Figure 137 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon les classes d'âge des patients .... 222
Figure 138 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon le site primitif ........................... 223
Figure 139 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon la différenciation ...................... 224
Figure 140 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon le grade ..................................... 224
Figure 141 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon les valeurs du Ki67 ................... 225
Figure 142 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon le stade ...................................... 226
Figure 143 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon la taille tumorale ....................... 226
Figure 144 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon les emboles vasculaires ............ 227
Figure 145 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon l'engainement péri-nerveux ...... 228
Figure 146 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon l’envahissement ganglionnaire . 228
Figure 147 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon l’envahissement métastatique... 229
Figure 148 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon la mutation de la p53 ................ 230
Figure 149 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon la mutation du Rb ..................... 231
Figure 150 : Répartition des sites primitifs dans les différents pays ...................................... 239
Figure 151 : Répartition de la différenciation tumorale en fonction du primitif d'après Lepage
et al ........................................................................................................................................ 247
Figure 152 : Distribution des grades de NNE digestives en fonction du site primitif selon
Sandwik et al .......................................................................................................................... 250
Figure 153 : Paysage moléculaire des TNE G3 versus CNE ................................................. 256

16
 Liste des tableaux
Tableau 1 : Incidence des NNE digestives par localisation anatomique.................................. 29
Tableau 2 : Classification OMS 2010 des tumeurs neuroendocrines digestives ...................... 44
Tableau 3 : Classification OMS 2019 des néoplasies neuroendocrines digestives .................. 45
Tableau 4 : Critères de diagnostic des différents types d’hyperplasie endocrine de la
muqueuse fundique .................................................................................................................. 56
Tableau 5 : Grade histologique ................................................................................................ 75
Tableau 6 : Anticorps utilisés et leurs sièges d'expression....................................................... 99
Tableau 7: Répartition des cas de NNE digestives en fonctions des années .......................... 103
Tableau 8 : Répartition des patients en fonction de l’âge ...................................................... 104
Tableau 9 : Répartition des patients par classe d’âge ............................................................. 105
Tableau 10 : Répartition des patients en fonction du sexe ..................................................... 106
Tableau 11 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l’âge chez les hommes 107
Tableau 12 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l’âge chez les femmes . 108
Tableau 13 : Moyenne d'âge des patients en fonction du primitif ......................................... 109
Tableau 14 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du site primitif .................. 110
Tableau 15 : Répartition des sites primitifs en fonction des classes d'âge ............................. 111
Tableau 16 : Répartition des sites primitifs en fonction du sexe ........................................... 112
Tableau 17 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la présence d'un syndrome
fonctionnel .............................................................................................................................. 114
Tableau 18 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la présence de métastases
au moment du diagnostic ........................................................................................................ 115
Tableau 19 : Répartition en fonction du siège des métastases au moment du diagnostic ...... 116
Tableau 20 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du type de prélèvement .... 118
Tableau 21 : Répartition en fonction du type de la pièce opératoire ...................................... 119
Tableau 22 : Répartition en fonction du siège de la biopsie .................................................. 120
Tableau 23 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du nombre de tumeurs .... 121
Tableau 24 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la taille tumorale........ 122
Tableau 25 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction la classification OMS 2022
................................................................................................................................................ 125
Tableau 26 : Expression de la CgA dans les NNE digestives ................................................ 126
Tableau 27 : Expression de la CgA en fonction de la différenciation tumorale .................... 127
Tableau 28 : Expression de la CgA en fonction du grade ...................................................... 128
Tableau 29 : Expression de la SYN dans les NNE digestives ............................................... 129
Tableau 30 : Expression de la SYN en fonction de la différenciation tumorale .................... 131
Tableau 31 : Expression de la SYN en fonction du grade...................................................... 132
Tableau 32 : Expression du CD56 dans les NNE digestives .................................................. 133
Tableau 33 : Expression du CD56 en fonction de la différenciation ..................................... 134
Tableau 34 : Expression du CD56 en fonction du grade ........................................................ 135
Tableau 35 : Expression de l'INSM1 dans les NNE digestives .............................................. 136
Tableau 36 : Expression de l'INSM1 en fonction de la différenciation ................................. 138
Tableau 37 : Expression de l'INSM1 en fonction des grades ................................................. 139
Tableau 38 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la différenciation ......... 140

17
Tableau 39 : Répartition de la différenciation tumorale en fonction des classes d'âge .......... 142
Tableau 40 : Répartition de la différenciation tumorale en fonction du sexe ........................ 143
Tableau 41 : Répartition de la différenciation tumorale en fonction du site primitif ............. 145
Tableau 42 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du grade ........................... 146
Tableau 43 : Répartition du grade en fonction des classes d'âge ........................................... 148
Tableau 44 : Répartition du grade en fonction du sexe .......................................................... 149
Tableau 45 : Répartition du grade en fonction du site primitif .............................................. 150
Tableau 46 : Répartition du grade en fonction de la différenciation ...................................... 151
Tableau 47 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du stade ............................ 152
Tableau 48 : Répartition du stade en fonction des tranches d'âge .......................................... 153
Tableau 49 : Répartition du stade en fonction du sexe .......................................................... 154
Tableau 50 : Répartition du stade en fonction du site primitif ............................................... 156
Tableau 51 : Répartition du stade en fonction de la différenciation ...................................... 157
Tableau 52 : Répartition du stade en fonction du grade ......................................................... 158
Tableau 53 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des valeurs de l’index
mitotique................................................................................................................................. 159
Tableau 54 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des classes de mitoses ...... 161
Tableau 55 : Répartition de la taille tumorale en fonction du site primitif ........................... 164
Tableau 56 : Répartition de la taille tumorale en fonction de la différenciation ................... 165
Tableau 57 : Répartition de la taille tumorale en fonction du grade ..................................... 166
Tableau 58: Répartition de la taille tumorale en fonction du stade ....................................... 168
Tableau 59 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l'invasion vasculaire ... 169
Tableau 60 : Répartition des emboles vasculaires en fonction de la différenciation ............ 170
Tableau 61 : Répartition des emboles vasculaires en fonction du grade .............................. 171
Tableau 62 : Répartition des emboles vasculaires en fonction du stade ............................... 172
Tableau 63 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l'engainnement des filets
nerveux ................................................................................................................................... 173
Tableau 64 : Répartition de l'engainnement des filets nerveux en fonction de la différenciation
................................................................................................................................................ 174
Tableau 65 : Répartition de l'engainnement des filets nerveux en fonction du grade ........... 175
Tableau 66 : Répartition de l'engainnement des filets nerveux en fonction du stade ........... 176
Tableau 67: Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la nécrose tumorale .... 177
Tableau 68 : Répartition de la nécrose tumorale en fonction de la différenciation .............. 179
Tableau 69 : Répartition de la nécrose tumorale en fonction du grade ................................. 180
Tableau 70 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l'infiltration
ganglionnaire .......................................................................................................................... 181
Tableau 71 : Répartition de l'infiltration ganglionnaire en fonction de la différenciation .... 182
Tableau 72 : Répartition de l'infiltration ganglionnaire en fonction de la différenciation .... 183
Tableau 73 : Répartition de l'infiltration ganglionnaire en fonction du stade ....................... 184
Tableau 74 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des valeurs du Ki67 ......... 185
Tableau 75 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des classes du Ki67 .......... 186
Tableau 76 : Corrélation entre l'index mitotique et l'indice de prolifération Ki67 ................ 191
Tableau 77 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la mutation de la p53 ... 192
Tableau 78 : Répartition de la mutation de la p53 en fonction de la différenciation ............. 193

18
Tableau 79 : Répartition de la mutation de la p53 en fonction du grade ............................... 194
Tableau 80 : Répartition de la mutation de la p 53 dans les NNE G3 ................................... 195
Tableau 81 : Répartition de la mutation de la p53 en fonction du stade ................................ 196
Tableau 82 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la mutation du Rb ........ 197
Tableau 83 : Répartition de la mutation du Rb en fonction de la différenciation .................. 199
Tableau 84 : Répartition de la mutation du Rb en fonction du grade .................................... 200
Tableau 85 : Répartition de la mutation du Rb dans les NNE G3 ......................................... 201
Tableau 86 : Répartition de la mutation du Rb en fonction du stade ..................................... 202
Tableau 87 : Répartition des cas de NNE pancréatique en fonction de la mutation du DAXX
................................................................................................................................................ 203
Tableau 88 : Répartition des cas de NNE pancréatiques en fonction de la mutation de l'ATRX
................................................................................................................................................ 204
Tableau 89: Tableaux récapitulatifs des caractéristiques démographiques, cliniques et
anatomopathologiques de la population d'étude..................................................................... 207
Tableau 90 : Tableau récapitulatif des facteurs histopronostique étudiés .............................. 208
Tableau 91 : Expression des marqueurs NE dans les NNE, TNE bien différenciées et CNE
digestifs .................................................................................................................................. 211
Tableau 92 : Résultats des H scores de la CgA, SYN, CD56 et INSM1 .............................. 212
Tableau 93 : Résultats du test de Friedman ANOVA ............................................................ 213
Tableau 94 : Résultats du test de Wilcoxon ........................................................................... 213
Tableau 95 : Analyse univariée et multivariée par régression ............................................... 218
Tableau 96 : Analyse multivariée des facteurs histopronostiques influençant la SG des NNE
digestives ................................................................................................................................ 232
Tableau 97 : Incidence des NNE par 100000 habitants selon les différentes études
internationales ....................................................................................................................... 235
Tableau 98 : Age moyen des NNE digestives selon les différentes études ............................ 238
Tableau 99 : Sexe-ratio des NNE digestives selon les différentes études .............................. 238
Tableau 100 : NNE associées au syndrome de prédisposition génétique selon les différentes
études ...................................................................................................................................... 240
Tableau 101 : Présence de métastase synchrone selon les différentes études ........................ 244
Tableau 102 : Proportion des CNE selon les différentes études ............................................ 247
Tableau 103 : Répartition des grades selon les différentes études ......................................... 248
Tableau 104 : Classifications OMS des NNE digestives ....................................................... 249
Tableau 105 : Répartition des stades selon les différentes études .......................................... 252
Tableau 106 : Séries comparatives du profil immunohistochimique des NNE digestives .... 253
.

19
 Abréviations
AC : Anticorps
AJCC : American Joint Committee on Cancer
ASST : Analogues de la somatostatine
ATRX : Alpha Thalassemia/Mental Retardation Syndrome X-Linked
CgA : Chromogranine A
CgB : Chromogranine B
CK : Cytokératine
CFG : Champs fort grandissement
CNE : Carcinome neuroendocrine
CNEGC : Carcinome neuroendocrine à grandes cellules
CPC : Carcinome à petites cellules
CTGF : Connective tissue growth factor
DAXX : Death domain-associated protein
DPC : Duodénopancréatectomie céphalique
ECL : Enterochromaffine- like
EGF : Epidermal growth factor
ENETS : European NeuroEndocrine Tumor Society
FG : Fort grandissement
G1, G2, G3 : Grade 1,2 et 3
GCHN : syndrome d’hyperplasie/néoplasie des cellules à glucagon
GEPs : Gastro-entéropancréatiques
GH : Growth Hormone
HE : Hématéine Eosine
5-HIAA : Acide 5-hydroxy indol acétique
IGF : Insulin-like growth factor
IHC : Immunohistochimie
INF α : Interféron alpha
INSM1 : Insulinoma-associated protein
IPP : Inhibiteurs de la pompe à proton
IRM : Imagerie par résonance magnétique
Ki67 : Indice de prolifération
MANEC : Mixed Adeno-Neuro-Endocrine Carcinoma
MEN4 : Syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 4

20
 MGMT : O6-méthylguanine-méthyltransférase
MiNEN : Mixte Neuroendocrine Non neuroendocrine Neoplasms
m : Mitoses
mTOR : Mammalian target of rapamycine
NC : Non contributif
NE : Neuroendocrine
NEM1 : Néoplasie endocrinienne multiple de type 1
NF1 : Neurofibromatose de type 1
NNE : Néoplasie neuroendocrine
NSE : Neuron-specific enolase
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
p53 : Protéine 53
PDGF : Platelet-derived growth factor
RB1 : Rétinoblastome 1
Rb : Protéine du rétinoblastome
RCP : Réunion de concertation pluridisciplinaire
RR : Risque relatif
RTM : Radiothérapie métabolique
RVI : Radiothérapie vectorisée interne
SEER : Surveillance, Epidemiology and End Results
SG : survie globale
SSTR : Récepteurs de la somatostatine
STB : Sclérose tubéreuse de Bourneville
SZE : Syndrome de Zollinger-Ellison
SYN : Synaptophysine
TEP-FDG : Tomographie par Emission de Positons au 18 Fluoro Désoxy Glucose
TEP F-DOPA : Tomographie par Emission de Positons au 18 Fluoro dihydroxy phenylalanine
TGFβ : Transforming growth factor beta
TDM : Tomodensitométrie
TNE-GEPs : Tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques
TNE : Tumeur neuroendocrine
UICC : Union Internationale Contre le Cancer
VEGF : Vascular endothelial growth factor
VHL : Syndrome de von Hippel-Lindau

21
I. INTRODUCTION

22
Les néoplasies neuroendocrines (NNE) digestives constituent un groupe hétérogène de
tumeurs en termes de primitif, de prédisposition héréditaire, de fonctionnalité, de
différenciation, de paysage génétique, d’extension et de pronostic. C’est ainsi qu’elles
occupent une place de plus en plus importante en oncologie digestive 1,2.
3–5
Ces tumeurs sont rares, elles représentent environ 1% des cancers digestifs . Leur
incidence annuelle est faible. Elle est évaluée à environ 1,33 à 3,56/100 000 habitants par an ;
mais est en constante augmentation au cours des 20 dernières années 6–9.
La plupart des NNE digestives sont sporadiques. Environ, 5 % d'entre elles sont associées à
des syndromes de prédisposition génétique, certains bien connus et régulièrement recherchés,
d’autres de description récente, d’autres encore probablement à découvrir 10–12.
La présentation clinique dépend du siège de la tumeur primitive, de la fonctionnalité et de son
extension (locorégionale et à distance). Ainsi, on distingue les tumeurs fonctionnelles
(responsables de symptômes liés à une production tumorale de peptides ou d'amines) des
tumeurs non fonctionnelles (sans symptômes) 1,2,13.
Le diagnostic des NNE est souvent retardé car la plupart sont de petite taille et initialement
asymptomatiques. Celui ci repose sur un faisceau d'arguments cliniques, biologiques et
radiologiques, toutefois la confirmation est anatomopathologique 13–16.
Une étude anatomopathologique méthodique et rigoureuse est capitale afin d'affirmer la
nature neuroendocrine (NE) de la tumeur et d'établir les facteurs histopronostiques prédictifs
de son évolution. Celle ci doit être réalisée avant tout traitement médical ou chirurgical 1,13.
La confirmation de la nature NE de la tumeur est basée sur des arguments morphologiques et
immunohistochimiques bien standardisés 13–15.
Même si dans la plus part des cas le diagnostic de NNE est facile à poser devant une tumeur
neuroendocrine (TNE) bien différenciée, il est parfois difficile face à une architecture peu
différenciée.
Selon les recommandations de l'European Neuro Endocrine Tumor Society (ENETS) 15, deux
marqueurs NE sont nécessaires pour affirmer le diagnostic de NNE digestive. Ces marqueurs
incluent la chromogranine A (CgA), la synaptophysine (SYN) et le CD56. Un nouveau
biomarqueur NE plus sensible et plus spécifique a été introduit récemment dans le diagnostic
des NNE. Il s'agit de l'insulinoma-associated protein 1 (INSM1) 17.
Plusieurs systèmes de classification des NNE digestives ont été proposés et ont évolué au fil
des années, chaque classification a développé des concepts et une terminologie spécifique. La
classification anatomo-pathologique utilisée actuellement est celle de l'OMS (Organisation

23
Mondiale de la Santé) 2022 qui est en cours d'édition. Celle ci a gardé le même système de
classification que l'OMS 2019 18.
Les TNE digestives bien différenciées sont aussi classées selon la TNM (tumor–node–
metastasis) version 2017 de l'UICC (Union Internationale Contre le Cancer), actuellement
reconnue internationalement 19. Les carcinomes neuroendocrines (CNE) peu différenciés sont
toujours classés comme les carcinomes non neuroendocrines de même localisation 14.
Le développement des techniques de biologie moléculaire a permis de mieux comprendre le
paysage moléculaire et les voies de signalisation des NNE digestives, notamment
pancréatiques. En effet, les TNE bien différenciées et les CNE présentent un profil
moléculaire extrêmement différent 20,21.
Le spectre évolutif des NNE digestives est très large, depuis des tumeurs de bas grade
d’évolution extrêmement lente jusqu’à des tumeurs de très haut grade de malignité, associées
à un très mauvais pronostic.
Les options thérapeutiques des NNE ont connu de nombreux progrès ces dernières années,
grâce à l’amélioration des connaissances concernant le comportement clinique, biologique et
le paysage génétique de ces tumeurs, qui a permis de développer de nouvelles options
thérapeutiques "thérapie ciblée". Néanmoins, le traitement chirurgical reste le seul traitement
curatif jusqu'à l'heure actuelle 1,13.
Dans notre population, les NNE digestives sont caractérisées par une très grande variété de
profils évolutifs, ce qui complique significativement la prise en charge clinique des patients et
en particulier l’orientation thérapeutique :
- certaines tumeurs présentent un comportement bénin et évoluent d'une manière lente ;
- tandis que d’autres se comportent comme d’authentiques tumeurs malignes et évoluent
rapidement de manière défavorable ;
- d’autres enfin, après une phase initiale de stabilité apparente progressent
secondairement de façon rapide.
De plus, les récidives locorégionales et les métastases à distance peuvent apparaitre très
tardivement.
Alors, quels sont les facteurs susceptibles d'influencer le profil évolutif des NNE digestives
dans notre population?
Compte tenu des données de la littérature, ce profil évolutif est certainement lié aux facteurs
histopronostiques dont les principaux sont : la différenciation tumorale, le grade histologique
et le stade pTNM 11,13,15,22–25.

24
Une évaluation précise de ces trois facteurs histopronostiques dans notre population permettra
de mieux prédire le risque évolutif de nos malades et orientera ainsi la stratégie thérapeutique.
La différenciation tumorale est un critère majeur intervenant dans le pronostic des NNE
digestives 26. Le statut de différenciation est évalué par l’examen histologique : il n’existe que
deux statuts possibles, bien ou peu différencié (le statut « moyennement différencié » n’est
pas reconnu par la classification OMS).
La distinction entre les TNE bien différenciées de grade 3 et les CNE est parfois
morphologiquement difficile voire impossible. Il n'existe actuellement pas de cut-off du Ki67
cliniquement validé permettant de séparer les TNE bien différenciées de grade 3 des CNE.
Pour cette raison, on préconise l’utilisation de plusieurs biomarqueurs susceptibles de
contribuer à la distinction entre ces deux catégories 1,13,14.
Le grade s’est révélé aussi être un facteur histopronostique extrêmement puissant, corrélé à la
survie globale (SG) et à la survie sans récidive, dans la plupart des types de NNE digestives
27,28
.
L’évaluation du grade histologique repose sur la détermination de l'index mitotique et de
l'indice de prolifération (Ki67). Le comptage de l'index mitotique et de l'indice de
prolifération Ki67 répond à des critères stricts bien définis par l’ENETS en 2006 et mis à jour
par la classification OMS.
Le stade TNM constitue également un facteur pronostique majeur 29.
De nombreux biomarqueurs ont été proposés dans la littérature, le plus souvent comme
marqueurs pronostiques, parfois comme marqueurs prédictifs. Certains ont été validés par
l'OMS 2022, d'autres sont en cours d'étude.
Parmi ces marqueurs, on cite la protéine 53 (p53) et la protéine du rétinoblastome1(Rb), très
fréquemment mutées dans les CNE mais très rarement altérées dans les TNE bien
8,30
différenciées . Ces deux mutations de la p53 et du Rb peuvent être détectées par
l'immunohistochimie (IHC).
Deux autres biomarqueurs ont été récemment validés pour les TNE pancréatiques. Il s'agit des
protéines DAXX (Death domain-associated protein) et ATRX (Alpha Thalassemia/Mental
Retardation Syndrome X-Linked). Des mutations somatiques des gènes codant pour l’une ou
l’autre de ces protéines sont présentes dans environ 40 % des TNE pancréatiques bien
31,32
différenciées mais sont exceptionnelles, voire absentes, dans les CNE . Ces deux autres
mutations peuvent être détectées aussi par IHC.

25
En Algérie, il existe très peu de données disponibles concernant les caractéristiques
épidémiologiques et les facteurs pronostiques des NNE digestives d'ou l'intérêt de mener notre
étude dont les objectifs sont:
Objectif principal:

Etudier les principaux facteurs histopronostiques des NNE digestives.

Objectifs secondaires:

Présenter les caractéristiques épidémiologiques des NNE digestives dans notre population.
Contribuer au diagnostic des syndromes héréditaires.
Analyser le profil évolutif des NNE digestives.
Étudier l'expression de quelques biomarqueurs qui sont en cours de validation, qui pourraient
avoir un intérêt diagnostic et pronostic dans les NNE digestives.
Il parait indispensable de faire une mise au point concernant notre travail. Lorsque nous avons
déposé notre sujet de thèse, la terminologie utilisée à l'époque était "Tumeurs
neuroendocrines". Après l'édition de la classification OMS 2019, la terminologie "Tumeurs
neuroendocrines" a été remplacée par " Néoplasies neuroendocrines" ; regroupant les TNE
bien différenciées et les CNE.
Afin de rester dans les objectifs que nous nous sommes fixés dans la note de présentation de
notre projet de thèse, nous avons jugé intéressant d'étudier les facteurs histopronostiques de
toutes les NNE digestives.

26
II. DONNEES RECENTES
DE LA LITTERATURE

27
II.1 Définition
Le terme de néoplasie neuroendocrine (NNE) désigne toute tumeur développée à partir des
cellules du système neuroendocrinien (Annexe 1), qui comporte les cellules NE des
surrénales, des parathyroïdes, des ilots pancréatiques, de l'hypophyse, des cellules C de la
thyroïde ainsi que des cellules NE dispersées dans le corps entier (tube digestif, foie, voies
biliaires, poumon...) ; appelées cellules du système endocrinien diffus 33.
Les NNE peuvent atteindre tous les organes contenant ce type de cellules. Cependant, la
majorité d’entre elles se développent dans le tractus digestif et le pancréas 13.
Les cellules NE, quelle que soit leurs localisations, ont des caractéristiques communes:
- elles sont capables de synthétiser et de sécréter des hormones ;
- elles expriment les marqueurs NE généraux tels que la CgA et la SYN, et
éventuellement les marqueurs NE spécifiques ;
- elles expriment à leurs surfaces des récepteurs peptidiques tels que les récepteurs à la
somatostatine (SSTR).
Le terme « neuroendocrine » est donc utilisé pour définir des cellules par leurs propriétés
sécrétoires et non par leur localisation anatomique ou leurs origine embryologique 34 .
Les NNE digestives peuvent se situer dans tout l'appareil digestif incluant le tube digestif (de
l’œsophage à l’anus), le pancréas ; le foie et la vésicule biliaire sont exceptionnellement
touchés.
Depuis l'apparition de la classification OMS 2019 des NNE digestives, le terme de tumeurs
neuroendocrines (TNE) est réservé aux formes bien différenciées alors que les carcinomes
neuroendocrines (CNE) correspondent d'emblée aux formes peu différenciées de haut grade.

II.2 Epidémiologie
La rareté et le changement de terminologie et de classifications des NNE digestives ont rendu
difficile l’interprétation des données épidémiologiques.

II.2.1 Données aux États-Unis et en Europe

II.2.1.1 Incidence

Aux USA, d’après les données récentes du registre SEER 18 (Surveillance, Epidemiology
End Results), l’incidence des NNE digestives est estimée à 3,56/ 100 000 habitants 6.
Cette incidence a nettement augmenté ces dernières années ; elle a été multipliée par 6 entre
l'année 1997 (1,09/ 100 000 habitants) et l'année 2012 (6,98/ 100 000 habitants) 6 (Figure 1).

28
 Figure 1 : Incidence des NNE et des tumeurs malignes selon SEER 18

L'augmentation d'incidence a intéressé toutes les localisations, grades et stades des NNE
(Tableau 1). Elle serait liée, d'une part, au progrès des moyens endoscopiques et
radiologiques d’investigation et, d'autre part, au développement des techniques
immunohistochimiques qui a profondément modifié l'approche diagnostique de ces tumeurs.

Tableau 1 : Incidence des NNE digestives par localisation anatomique 35

Localisation Incidence 100.000 H

Estomac 0,45

Pancréas 0,82

Grêle 1,28

Colon 0,30

Appendice 0,22

Rectum 1,10

En Europe, l'incidence des NNE digestives a également augmenté ; elle est estimée entre
1,33 - 2,33/ 100 000 habitants, avec des disparités entre les pays 35–37.
En France, l’incidence des TNE digestives « malignes » est estimée dans le registre de
Bourguignon durant la période 1976-1999 à 1,1/ 100 000 chez l’homme et 0,9/100 000 chez
la femme 5.

29
II.2.1.2 Prévalence

Les NNE sont des tumeurs fréquentes en terme de prévalence du fait de leur relative longue
survie, et sont ainsi le 2ème cancer le plus prévalent après le cancer colorectal 5. Aux USA, la
prévalence des NNE est estimée à 0,048 % en 2012 6.

II.2.1.3 Âge

Aux USA, l’âge médian au diagnostic est de 63 ans 7.

En France, dans l’étude de Bourgogne, l’âge moyen au diagnostic des NNE malignes se situe
autour de 67 ans chez l’homme et de 65 ans chez la femme 5.

II.2.1.4 Sexe

5,38,39
Le sex-ratio est presque égal à 1 dans la plupart des séries internationales . Une discrète
prédominance masculine a été constaté dans l’étude de Bourgogne 5.

II.2.1.5 Survie

Aux USA, la médiane de la SG des NNE est de 9,3 ans (112 mois) 6.
Selon le registre SSER 18, les NNE localisées (médiane de la survie > 30 ans) ont une
meilleure survie que les NNE métastatiques (médiane de la survie de 12 mois).
Les données épidémiologiques en France rapportent une SG des malades ayant une TNE bien
différenciée de 50 % à 5 ans et de 40 % à 10 ans 5. Les CNE peu différenciés ont une survie <
5 % à 5 ans 5.

II.2.2 Données au Maghreb

En Tunisie et au Maroc, il n'existe aucune donnée concernant l’incidence des NNE digestives.
Une étude descriptive au niveau de l’Institut National d’Oncologie de Rabat étalée sur une
période de 5 ans allant de Janvier 2010 à décembre 2015 portant sur 53 cas de NNE digestives
rapporte une moyenne d’âge des patients de 56 ans avec une légère prédominance masculine
(sexe ratio de 1,20).
En Tunisie, une étude rétrospective réalisée au Laboratoire d’Anatomie et de Cytologie
Pathologiques de l’Hôpital Militaire de Tunis, entre 2000 à 2013, portant sur 26 patients
atteints de TNE digestives révèle un âge moyen des patients de 49 ans et un sex-ratio
de 1,36 40.

30
II.2.3 Données en Algérie

En Algérie, il existe très peu de données disponibles concernant les caractéristiques des NNE
digestives.
Le Professeur Mohamed OUKKAL, président de la RCP régionale des TNE, estime que les
NNE digestives touchent environ 90 personnes par an, en Algérie.
Le Professeur Samia LAMECHE, membre du comité de lecture des TNE centre, dans un
travail de réévaluation de 69 cas de NNE discutées à la RCP centre, durant une période de
deux années (Mai 2016 - Mars 2018) rapporte un âge moyen des patients de 52 ans (10 à 93
ans) avec un sex-ratio de 0,72.

II.3 Syndrome de prédisposition génétique

Les NNE gastro-entéro-pancréatiques (GEPs) sont majoritairement sporadiques. Seulement 5

% se développent dans un contexte de prédisposition génétique et sont associées à d'autres
lésions endocrines et non endocrines réalisant ainsi des syndromes 10,12.
Quatre syndromes de prédisposition génétique associés aux TNE -GEPs sont connus. Il s'agit
de la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1), du syndrome de von Hippel Lindau
(VHL), de la neurofibromatose de type 1 (NF1) et de la sclérose tubéreuse de Bournonville
(STB). Deux autres syndromes, très rares, récemment découverts, sont associés à une forte
incidence de NNE. Il s’agit de la néoplasie endocrinienne multiple de type 4 (NEM 4) et du
syndrome d’hyperplasie/néoplasie des cellules à glucagon (GCHN) 41.

II.3.1 Néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1 ou syndrome de Wermer)

La NEM 1 est un syndrome héréditaire à transmission autosomique dominante, causé par une
mutation germinale du gène suppresseur de tumeur MEN 1, codant pour la ménine.
42
Sa prévalence est estimée entre 1/20 000 et 1/40 000 . Ce syndrome associe des adénomes
parathyroïdiens (90%), des adénomes de l’antéhypophyse (30-40%), des TNE duodénales
(30-50%), des TNE du pancréas (30-75%), des TNE du thymus (20-40%) et des bronches.
L’atteinte duodénale au cours de la NEM1 est caractérisée par la présence de TNE multiples,
de siège muqueux et/ou sous-muqueux, généralement de petite taille, inférieure à 1 cm ;
correspondant à des gastrinomes 42.
Les lésions pancréatiques sont caractérisées par des tumeurs multiples, de taille parfois
42
importante. Il s'agit le plus souvent (dans 90% de cas) d'insulinomes . En dehors des
insulinomes, de rares cas de gastrinomes et de VIPomes ont été rapportés.

31
II.3.2 Syndrome de von Hippel-Lindau (VHL)

Le VHL est une maladie autosomique dominante due à une mutation germinale du gène VHL,
codant pour une protéine pVHL. Son incidence est estimée approximativement à 1/ 36 000
habitants 43 .
Cette pathologie associe des hémangioblastomes de la rétine et du système nerveux central,
des lésions rénales à type de carcinome à cellules claires et de kystes séreux, des
phéochromocytomes / paragangliomes et des TNE pancréatiques dans 11 à 17 % des cas 43–45.

II.3.3 Neurofibromatose de type 1(NF1)

La NF1 est un syndrome autosomique dominant, dû à des mutations germinales du gène NF1,
codant pour une protéine appelée neurofibromine. Son incidence est estimée à 1/ 3000
habitants 46 .
Ce syndrome associe des lésions diverses, comme des neurofibromes multiples, des taches
café au lait et un large spectre de tumeurs incluant, des phéochromocytomes, des tumeurs
stromales gastro intestinales, des tumeurs malignes des nerfs périphériques (MPNST) et des
TNE duodénales 46.
Deux types de lésions duodénales sont retrouvés : le somatostatinome de siège ampullaire, qui
est le plus fréquent et le paragangliome gangliocytique.

II.3.4 Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)

La STB est une maladie autosomique dominante, appartenant au groupe des phacomatoses,
due à l’inactivation de deux gènes, TSC1 et TSC2, codant respectivement pour l’hamartine et
la tubérine. Cette maladie est caractérisée par la survenue de tumeurs bénignes à type
d’hamartomes, et de lésions néoplasiques de bas grade dans de nombreux organes. Parmi ces
lésions, des TNE du pancréas, parfois découvertes dès la petite enfance, sont retrouvées 47.

II.3.5 Syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 4 (MEN4)

La MEN4 est un syndrome rare, de transmission autosomique dominante, dû à des mutations

germinales du gène CDKN1B, codant pour la protéine p27 de phénotype similaire à celui de
la MEN1.
Plusieurs organes endocrines comme dans la NEM1 peuvent être atteins. Les principaux
organes sont les parathyroïdes, l’hypophyse et le pancréas 48–50.

32
II.3.6 Syndrome d’hyperplasie/néoplasie des cellules à glucagon (GCHN)

Le GCHN ou maladie de Mahvash a été décrite pour la première fois en 2008. C'est une
maladie très rare, due à une mutation germinale, à transmission autosomique récessive, du
gène GCGR codant pour le récepteur cellulaire du glucagon 51.
Le syndrome CGHN se caractérise par des lésions neuroendocrines du pancréas allant de la
simple hyperplasie des îlots endocrines jusqu’à des tumeurs volumineuses pouvant atteindre
8 cm de diamètre en passant par des micro- et des macro-adénomes.

II.4 Clinique

Les manifestations cliniques des NNE digestives dépendent surtout de la localisation

anatomique de la tumeur et de son caractère fonctionnel ou non. Le diagnostic des NNE
digestives est souvent tardif au stade métastatique. En effet, la grande majorité de ces tumeurs
sont de petite taille et asymptomatiques.
Une TNE est dite fonctionnelle lorsqu'elle est associée à des symptômes cliniques en rapport
avec une hypersécrétion hormonale tumorale.

II.4.1 Circonstances de découverte

Il existe plusieurs modes de révélation des NNE digestive 52:

- un syndrome tumoral, le plus souvent atypique, mais dépendant du siège de la tumeur ;
- une complication, à type d’occlusion intestinale aiguë ou d'une hémorragie digestive ;
- un syndrome fonctionnel en cas de TNE fonctionnelle ;
- découverte fortuite au cours d’un examen endoscopique ou radiologique réalisé pour
une autre raison ou alors au cours d'un examen histologique d’une pièce opératoire
prélevée pour une autre pathologie ;
- des métastases hépatiques ou osseuses dont la biopsie montre qu’elles sont de nature
endocrine.

II.4.2 Syndrome fonctionnel

Environ 10–15 % des NNE digestives sont associées à un syndrome fonctionnel en rapport
avec l’hypersécrétion tumorale d’une hormone 2. On distingue dans cette catégorie plusieurs
syndromes cliniques:

33
II.4.2.1 Syndrome carcinoïde

Le syndrome carcinoïde représente la manifestation clinique caractéristique des TNE du grêle

avec métastase hépatique. Il est dû à la sécrétion par la tumeur de substances vaso-actives
(sérotonine surtout mais aussi la bradykinine, l’histamine, la substance P…), qui à l'état
normal, sont dégradées au niveau du foie. Lorsque les capacités de métabolisation hépatique
sont dépassées, les symptômes cliniques apparaissent 53,54.
Ce syndrome associe :
- un flush cutané : c’est le symptôme le plus fréquent. Il s'agit d'un érythème
paroxystique vasomoteur de la face, du cou et de la face antérieure du thorax. Il apparait
spontanément ou peut être provoqué par une émotion, l’exercice physique, certains
aliments ou la prise d’alcool (Figure 2) ;
- une diarrhée chronique de type motrice faite de selles postprandiales, impérieuses ;
- des douleurs abdominales ;
- un bronchospasme ;
- une cardiopathie carcinoïde: secondaire à l'exposition des cavités cardiaques aux
médiateurs sécrétés par la tumeur en particulier la sérotonine, responsable d’un
épaississement fibreux de l’endocarde valvulaire, des cordages, des muscles papillaires
53,55,56
ainsi que de l’intima des artères et des veines . L’insuffisance tricuspidienne
constitue l’atteinte cardiaque la plus fréquente 53.

54
Figure 2 : Flush syndrome

34
II.4.2.2 Syndrome de Zollinger-Ellison (SZE)

Le SZE est lié à une TNE sécrétant de la gastrine (gastrinome), habituellement duodéno-
pancréatique. Les manifestations cliniques évocatrices sont 57:
- une maladie ulcéreuse : sévère et récidivante, associant des ulcères de siège surtout
duodénal souvent multiples ;
- des douleurs abdominales à type d’épigastralgies ;
- un reflux gastro œsophagien ;
- des nausées, vomissements ;
- des troubles du transit, essentiellement diarrhée ;
- un amaigrissement ;
- parfois, une œsophagite peptique.

II.4.2.3 Insulinome

L’insulinome pancréatique se manifeste par 58:

- des épisodes hypoglycémiques ;
- des manifestations neuroglycopéniques à type d’irritabilité, d’asthénie, de confusion,
d’amnésie, de troubles du comportement, de paresthésies, d’hémiplégie, de syndrome
pyramidal, de convulsion voire de coma ;
- des signes de réaction adrénergique: sont moins fréquents, associant des sueurs froides,
une palpitation, une tachycardie, des tremblements des membres et des troubles visuels.

II.4.2.4 Somatostatinome

La symptomatologie clinique est faite d’une association de signes peu spécifiques : diabète,
diarrhée avec stéatorrhées, lithiase biliaire et amaigrissement 59.

II.4.2.5 Glucagonome

Le glucagonome ne devient généralement symptomatique qu'après une longue période

d'évolution lorsqu'il sécrète une très grande quantité d'hormones. Il s’agit alors d’une tumeur
volumineuse, le plus souvent métastatique au moment du diagnostic 60.
Les manifestations cliniques sont représentées par 52:
- l’érythème nécrolytique migrateur : très caractéristique mais peu spécifique. Il s'agit
d'une nécrose superficielle de l'épiderme aux points de friction. Il évolue en plusieurs
étapes : macule érythémateuse, bulle, surface érodée, croûte et guérison centrale, puis

35
 pigmentation cicatricielle fréquente. Cet érythème est récurrent. Il peut s'accompagner
d'alopécie, de dépilation, de conjonctivite, de glossite et de chéilite (Figure 3) ;
- amaigrissement ;
- complications thrombo-emboliques ;
- troubles digestifs: à type de diarrhée sans malabsorption, de douleurs abdominales et de
stomatite ;
- troubles psychiques à type de syndrome dépressif.

61
Figure 3 : Erythéme nécrolytique migrateur

II.4.2.6 VIPome (syndrome de Verner-Morrison)

Le syndrome de Verner-Morrisson associe habituellement des épisodes de diarrhées

hydriques responsables de déshydratation avec hypokaliémie et une achlorhydrie 62.

II.4.2.7 Autres syndromes fonctionnels

Il existe d’autres syndromes fonctionnels plus rares que ceux précédemment décrits:
- les GRHomes pancréatiques sécrètent de la GHRH et sont responsables d’une
acromégalie ;
- les ACTHomes sont responsables d’un syndrome de Cushing ;
- les PTHomes sont associés à une hypercalcémie.

36
II.5 Biologie

Le dosage des biomarqueurs sériques est utile au diagnostic, au pronostic et pour le suivi
thérapeutique des NNE digestives. Ainsi, on distingue les biomarqueurs généraux sécrétés par
la plupart des NNE digestives et les biomarqueurs spécifiques (peptides et amines biogènes)
qui permettent de caractériser les produits de sécrétion de certaines tumeurs fonctionnelles 63.

II.5.1 Marqueurs généraux

II.5.1.1 Chromogranine A (CgA)

La CgA est une prohormone sécrétée par les granules de sécrétion des cellules endocrines. La
1,13
CgA est le marqueur général le plus performant dans le diagnostic des NNE . Cette
performance est due à la relation linéaire entre les taux de CgA et la masse tumorale 64.
La spécificité de ce marqueur est excellente (84 à 98 %), et sa sensibilité est moyenne ; elle
varie entre (70-100%) pour les formes métastatiques et entre (10-50%) pour les formes
localisées 64.
Deux circonstances essentielles peuvent générer des résultats faussement positifs (atteignant
des taux 10 à 15 fois au-dessus de la normale) : il s'agit de l’hypergastrinémie et de
l’insuffisance rénale.

II.5.1.2 Autres marqueurs généraux

La Neuron Specific Enolase (NSE), la sous-unité alpha de la gonadotrophine chorionique

(HCG) et le polypeptide pancréatique (PP) étaient utilisés comme marqueurs généraux des
TNE avant l’apparition du dosage de la CgA. En les comparants à ce dernier, ces trois
marqueurs ont une performance clinique faible. Le dosage de la NSE est actuellement réservé
aux NNE peu différenciées 63 .
Le dosage du PP est utilisé, en association avec celui de la CgA, pour caractériser les TNE
pancréatiques non fonctionnelles 64,65.

II.5.2 Marqueurs spécifiques de tumeurs fonctionnelles

L’existence d’un syndrome clinique évocateur d’une TNE fonctionnelle impose une recherche
biologique adaptée qui confirmera l’hypersécrétion hormonale.
Le dosage de l’acide 5-hydroxy-indol-acétique (5-HIAA) urinaire est utilisé lors du diagnostic
et dans le suivi des TNE différenciées intestinales avec syndrome carcinoïde. Il s'agit d'un

37
produit de catabolisme de la sérotonine. Sa sensibilité est entre (50-70%) et sa spécificité est
entre (90-100%).
Les TNE gastriques de type 1 et 2 sont associées à une hyper-gastrinemie.
En cas de suspicion d'insulinome, le dosage d’insuline, de la pro insuline et du peptide C est
nécessaire au diagnostic.
En fonction de la présentation clinique, le dosage du VIP, de la somatostatine, du glucagon ou
du PP sera demandé au cas par cas.

II.6 Investigations morphologiques

II.6.1 Explorations endoscopiques

Dans les NNE digestives, l'endoscopie a un double intérêt : diagnostique et thérapeutique.

II.6.1.1 Fibroscopie œso-gastroduodénale (FOGD)

L’endoscopie haute permet de détecter les NNE œsophagiennes, gastriques et duodénales.

II.6.1.2 Recto-sigmoïdoscopie / coloscopie

Les NNE coliques, rectales et des dernières anses iléales sont facilement explorées par recto-
sigmoïdoscopie combinée à une coloscopie.

II.6.1.3 Echo-endoscopie

Elle permet la détection des lésions gastriques et duodénales, même de petite taille et/ou sous
muqueuses, ainsi que les NNE pancréatiques et rectales 66,67.
De plus, elle aide à préciser les rapports locorégionaux des NNE pancréatiques et permet
d'orienter la réalisation de biopsies 68,69.

II.6.1.4 Vidéocapsule endoscopique

Elle peut être utile pour le diagnostic des NNE du grêle, mais ses indications sont
extrêmement limitées du fait du risque d’occlusion intestinale et de sa faible sensibilité 2.

II.6.2 Imagerie conventionnelle

Les méthodes d’imagerie en coupes sont des examens capitaux pour le diagnostic initial, le
bilan d’extension, la recherche de complications et le suivi des NNE digestives 1.

38
II.6.2.1 Echographie

Elle ne garde une place que dans la détection des métastases hépatiques et ganglionnaires.

II.6.2.2 Tomodensitométrie (TDM) abdomino-pelvienne

La TDM abdomino-pelvienne constitue l’examen de base en cas de suspicion de NNE

digestive avec syndrome fonctionnel clinique 70,71.
Elle montre typiquement une tumeur hypodense devenant hyperdense après injection du
produit de contraste en rapport avec le caractère hypervasculaire des NNE (Figure 4).
La TDM doit être réalisée sur deux temps : un temps artériel tardif (30 sec) puis un temps
veineux portal (70-90 sec) car les tumeurs bien différenciées "très vascularisées" se
rehaussent au temps artériel tardif 66,72.
C’est également l’examen de première intention du bilan d’extension. Elle permet de détecter
les métastases ganglionnaires abdominales (46% des cas), hépatiques (46% à70 % des cas) et
osseuses (10% des cas).

Figure 4 : Coupe axiale TDM injectée d'une TNE mésentérique

71
Aspect d'une masse mésentérique avec calcifications (flèche) en faveur d'une tumeur carcinoïde.

II.6.2.3 Imagerie par résonance magnétique (IRM)

L'IRM est plus sensible et plus spécifique que la TDM pour la détection des métastases
73,74
hépatiques . Elle a aussi un rôle majeur dans le bilan pré chirurgical des métastases
hépatiques résécables.
L’IRM est également plus sensible que la TDM pour la détection de petites tumeurs
pancréatiques 75 et des métastases osseuses 76.

39
II.6.2.4 Enteroscanner

Il a une meilleure détection des lésions intestinales, principalement du grêle, difficilement

accessibles à l’endoscopie.

II.6.3 Imagerie nucléaire (fonctionnelle, isotopique)

Le principe de l'imagerie fonctionnelle est basé sur trois caractéristiques des cellules NE:
- la surexpression de récepteurs membranaires de la somatostatine (SSTR) ;
- la capacité à capter et à stocker des précurseurs d’amines biogènes ;
- la possibilité de manifester une agressivité se traduisant par un hypermétabolisme
glucidique.
L’imagerie nucléaire a un but diagnostique cliniquement prouvé. Elle permet de localiser le
77
primitif et de réaliser le bilan d’extension de la tumeur . Elle est plus performante que
l’imagerie conventionnelle, car elle permet une étude du corps entier.
L’imagerie fonctionnelle a aussi une implication en thérapeutique, telle que la radiothérapie
métabolique 78,79.

II.6.3.1 Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine

La majorité des TNE expriment les SSTR, en particulier SSTR2 (80 % des cas) 79. La forte
affinité des SSTR pour la somatostatine permet donc de localiser les TNE.
Cependant, la somatostatine native a une demi vie courte (3 min en intraveineux), ce qui a
imposé la mise au point d’analogues à demi-vie plus longue. Deux analogues de la
somatostatine (SSA) sont actuellement utilisés en routine : l’octréotide et le lanréotide.
L’octréotide peut être couplé à divers radionucléides. Le plus utilisé est le DTPA (acide
dietylène-triamine-penta-acétique) marqué à l’indium 111(111In).
La scintigraphie des récepteurs à la somatostatine à l’111Indium-pentetréotide (Octréoscan®)
permet de réaliser une cartographie « corps entier ». Elle permet aussi de détecter les
métastases intra et extra abdominales 80.
Plus récemment, la tomographie par émission de positrons couplée au scanner (TEP-CT)
utilisant les SSA marqués au Gallium-68 (68Ga ) radioactif a démontré de meilleures
performances que l'octréoscan 81 (Figure 5).
L'octréoscan est recommandé pour le bilan d’extension de toute les TNE digestives bien
différenciées de grade 1 et 2 1 .

40
Néanmoins, sa sensibilité est faible pour les tumeurs de moins de 1 cm et des NNE peu
différenciées 1.

81
Figure 5 : Comparaison de la TEP au 68G et de l’Octreoscan .
Meilleure détection d’une lésion pancréatique métastatique d’un primitif grêlique à la TEP-DOTANOC
(B) qu’en Octreoscan (A).

II.6.3.2 Tomodensitométrie par émission de positrons au 18 fluorodéoxyglucose (TEP-

FDG)

La TEP-FDG est recommandée dans le bilan d'extension des 1 :

- TNE bien différenciées de taille > 1cm avec un Ki-67 ≥ 10%, négatives à l'octréoscan ;
- TNE de grade 3 bien différenciées ;
- CNE.

II.6.3.3 TEP à la 18 Fluoro dihydroxy phenylalanine (TEP- F-DOPA)

La TEP à la F-DOPA est l’examen scintigraphique de première intention pour l’exploration

des TNE bien différenciées du grêle.

41
II.7 Anatomopathologie

Une analyse anatomopathologique minutieuse et méthodique de la tumeur est nécessaire

avant tout traitement médical ou chirurgical. Celle ci est déterminante pour la prise en charge
thérapeutique des NNE digestives.

II.7.1 Terminologie et classifications

La nomenclature et la classification des NNE digestives ont connu plusieurs modifications

dans la littérature:
En 1907, Oberndorfer a introduit le terme de carcinoïde pour définir un groupe de tumeurs
iléales d'aspect épithélial ayant une morphologie et une évolution différente des
carcinomes 82–87.
En 1963, Williams et Sandler ont classé les TNE du tube digestif en fonction de leur siège (et
aussi de l'embryogenèse) en distinguant (Figure 6) 88:
- les tumeurs développées à partir de l'intestin antérieur ou " Foregut" ;
- les tumeurs développées à partir de l'intestin moyen ou "Midgut" ;
- les tumeurs développées à partir de l'intestin postérieur ou "Hindgut".

89
Figure 6 : Classification des NNE selon leurs origines embryonnaires

42
En 1980, l'OMS publie une classification dans laquelle le terme de tumeur carcinoïde est
appliqué à l'ensemble des tumeurs du système NE, à l'exception des tumeurs des ilots de
Langerhans, du carcinome médullaire de la thyroïde, des paragangliomes, du carcinome
89,90
bronchique à petites cellules et du carcinome à cellules de Merkel cutané . Mais, cette
classification a crée des confusions de terminologie entre les cliniciens et les pathologistes.
En 2000, l'OMS propose une classification spécifique publiée par douze pathologistes experts.
Cette classification ne concerne que les TNE-GEPs. Dans cette classification, le terme de
carcinoïde est remplacé par celui de tumeur endocrine. Cette classification sépare ainsi 91–93:
- les tumeurs endocrines bien différenciées ;
- les carcinomes endocrines bien différenciés ;
- les carcinomes endocrines peu différenciés.
La notion de grade histologique a été introduite pour la première fois en 2006 par l’ENETS
afin d’améliorer l’évaluation pronostique des TNE 94,95.
La classification OMS 2010 des TNE GEP s'est basée sur deux critères : la différenciation
96–99
morphologique et les capacités prolifératives . Les capacités prolifératives sont
déterminées par deux paramètres : l’index mitotique et l’indice de prolifération Ki-67. La
classification OMS 2010 comporte quatre catégories principales (Tableau 2):
- Les TNE G1: définies comme des tumeurs de morphologie bien différenciée et de
faibles capacités prolifératives (index mitotique < 2 et Ki-67 ≤ 2 %) ;
- Les TNE G2: définies comme des tumeurs de morphologie bien différenciée et de
capacités prolifératives intermédiaires (index mitotique compris entre 2 et 20 et/ou
Ki-67 compris entre 3 et 20 %) ;
- Les CNE: regroupant l’ensemble des tumeurs de morphologie peu différenciée ; deux
types morphologiques sont reconnus : le type à petites cellules et le type à grandes
cellules. Les capacités prolifératives des CNE sont pratiquement toujours élevées et
correspondent à un grade G3, défini un index mitotique > 20 et/ou Ki-67 > 20 % ;
- Les tumeurs mixtes: associant un contingent neuroendocrine et un contingent non
neuroendocrine sont appelées carcinomes mixtes adéno-neuroendocrines ou MANEC
(pour Mixed Adeno-Neuro-Endocrine Carcinoma).

43
 Tableau 2 : Classification OMS 2010 des tumeurs neuroendocrines digestives

Terminologie Différenciation Ki-67 Index

mitotique
Bien
Tumeur neuroendocrine (TNE) G1 ≤2% < 2/10 HPF
différenciée
Bien
Tumeur neuroendocrine (TNE) G2 3-20 % 2-20/10 HPF
différenciée
Carcinome CNE à petites cellules
neuroendocrine > 20 %
CNE à grandes cellules Peu différenciée > 20/10 HPF
(CNE)
Tumeur mixte adéno-neuroendocrines (MANEC)

En 2017, une autre classification des TNE est apparue. Cette classification a été publiée en
juillet 2017 pour la localisation pancréatique mais était déjà en pratique utilisée pour les
26,100–103
autres localisations digestives . Des modifications substantielles sont introduites dans
cette classification. La principale modification par rapport à la classification OMS 2010 est
d’inclure le groupe des TNE bien différenciées de grade 3. Les autres modifications ont
intéressé le cut-off du Ki-67 entre les grades 1 et 2 (seuil fixé à 3 %) et le terme MiNEN
(Mixte Neuroendocrine Non neuroendocrine Neoplasms) remplace celui de MANEC.
En 2019, une nouvelle classification des NNE digestives a été publiée, dans le cadre de la
104
révision de la classification OMS des tumeurs digestives (Annexe 2). Cette classification
s’inspire des mêmes principes que ceux utilisés dans la classification précédente et est
généralisée à l'ensemble du tube digestif.
Dans cette classification, le terme de tumeur neuroendocrine (TNE) est remplacé par celui de
néoplasie neuroendocrine (NNE). Désormais, le terme de TNE est réservé aux formes de
morphologie bien différenciée.
Ainsi, la classification OMS 2019 des NNE digestives reconnait 5 catégories (Tableau 3):
- les tumeurs neuroendocrines G1: définies comme des TNE bien différenciées,
présentant un index mitotique inférieur à 2 et un indice de prolifération Ki67 inférieur
à 3% ;
- les tumeurs neuroendocrines G2: définies comme des TNE bien différenciées,
présentant un index mitotique compris entre 2 et 20 et un indice de prolifération Ki67
compris entre 3 et 20% ;

44
 - les tumeurs neuroendocrines bien différenciées de G3 sont des tumeurs
morphologiquement bien différenciées, qui présentent un index mitotique > 20 et un
index Ki67 >20% ;
- les carcinomes neuroendocrines: correspondent au G3 et sont définis comme des
tumeurs peu différenciées, susceptibles de se présenter sous deux types:
- les carcinomes neuroendocrines à petites cellules (CPC) ;
- les carcinomes neuroendocrines à grandes cellules (CNEGC).
- Il s’y ajoute la catégorie des tumeurs mixtes où un contingent NE est associé à un
contingent non NE, nommée MiNEN.

Tableau 3 : Classification OMS 2019 des néoplasies neuroendocrines digestives

Index
Terminologie Différenciation Ki-67
mitotique
Bien
Tumeur neuroendocrine (TNE) G1 <3 % <2/10 HPF
différenciée
Bien
Tumeur neuroendocrine (TNE) G2 3-20 % 2-20/10 HPF
différenciée
Bien
Tumeur neuroendocrine (TNE) G3 > 20 % > 20/10 HPF
différenciée
CNE à petites cellules
Carcinome
(CPC)
neuroendocrine > 20 %
CNE à grandes cellules Peu différenciée > 20/10 HPF
(CNE)
(CNEGC)
Tumeur mixte neuroendocrine - non Bien ou peu
Variable Variable
neuroendocrine (MiNEN) différenciée

En 2022, la classification des NNE digestives a été réactualisé par l'OMS en gardant le même
système de grading que celui de la précédente avec introduction de quelques modifications
intéressant essentiellement les biomarqueurs diagnostiques, pronostiques et théranostiques
18,105,106
.

Le diagnostic différentiel entre les TNE bien différenciées G3 et les CNE est parfois délicat ;
c’est pour cette raison que les auteurs de cette classification proposent l’utilisation de
biomarqueurs immunohistochimiques susceptibles de contribuer à la distinction entre ces

45
deux catégories. Parmi ces biomarqueurs, on cite la ménine, le DAXX et l'ATRX pour le
pancréas ; la p53 et le Rb pour les autres organes.

Face à des métastases inaugurales de NNE sans primitif connu, la dernière classification OMS
propose l'utilisation de certains facteurs de transcription en IHC, qui orientent vers une
l'origine du primitif, tels que: le TTF1 pour les NNE pulmonaires ; le CDX2 et sérotonine
pour les NNE intestinales ; le PDX1, l'ISL1, le DAXX/ATRX pour les NNE pancréatiques
107
. Les pan-cytokératines (CK) ; non limitées à CK7 et CK20 ; permettent habituellement
d’exclure la possibilité d’un paragangliome ou d’un phéochromocytome en cas de négativité.

Quelques changement de terminologie concernant les petites lésions pancréatiques < 0,5 cm
ont été apportés par cette nouvelle version ; celles-ci étaient auparavant appelées " micro-
adénomes " mais la classification actuelle préconise d'utiliser le terme " micro-tumeur
neuroendocrines " car celles ci peuvent donner des métastases ganglionnaires.

Un autre concept a été actualisé, les tumeurs amphicrines ont été exclues de la catégorie des
MiNEN.

Cette dernière classification OMS des NNE digestives est en cours d'édition et sera publiée au
début de l'année 2023.

II.7.2 Diagnostic anatomopathologique

II.7.2.1 Macroscopie

Plusieurs modes de prélèvements des NNE digestives existent. Le type de prélèvement

dépend de la localisation anatomique de la tumeur, il peut s’agir d’une:
- aspiration à l’aiguille fine ;
- biopsie écho-guidée ou scanno-guidée, ou par voie endoscopique ;
- polypectomie ;
- pièce opératoire.

46
II.7.2.1.1 Prise en charge macroscopique des prélèvements biopsiques

Les biopsies sont adressées fixées dans du formol tamponné à 10%. Elles sont inclues en
totalité en une ou plusieurs cassettes selon le nombre des prélèvements.

II.7.2.1.2 Prise en charge macroscopique des pièces opératoires

Les pièces opératoires peuvent être adressées à l'état frais ou fixées dans du formol tamponné.
La prise en charge macroscopique des pièces de NNE est identique à celle des carcinomes du
même siège.
Des incisions sur la tumeur sont pratiquées de façon à obtenir des tranches régulièrement
parallèles d’un à deux millimètres d’épaisseur.
Il est nécessaire de préciser la taille de la tumeur, l’aspect des contours, la couleur et la
consistance. Les zones d’hémorragies ou les zones de nécrose doivent être repérées et
prélevées.
Les rapports de la tumeur aux tissus avoisinants et les structures anatomiques normales
doivent être notés. On évaluera également les limites d'exérèse chirurgicale. Des prélèvements
systématiques sur la muqueuse adjacente sont indiqués.
Les ganglions doivent être recherchés soigneusement et inclus en totalité.
Le nombre de prélèvements à effectuer pour l’examen microscopique varie en fonction de la
taille et de l’aspect macroscopique de la tumeur.

II.7.2.2 Microscopie

Les TNE bien différenciées sont caractérisées par une architecture insulaire, trabéculaire ou
acineuse avec parfois formation de rosettes. Les cellules tumorales sont monomorphes, de
taille moyenne, à cytoplasme abondant, dont le noyau régulier contient une chromatine
poussiéreuse en "sel et poivre" et de petits nucléoles bien visibles. Le stroma tumoral est
classiquement grêle, richement vascularisé 14,93,108 (Figure 7).
Les TNE bien différenciées peuvent être de G1, G2 ou de G3 en fonction de l'activité
mitotique et de l'indice de prolifération.

47
 Figure 7 : Aspect morphologique d'une TNE bien différenciée.
Architecture organoide, stroma grêle réduit à sa composante vasculaire, HEx10.
Microphotographie Dr A. Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

14,93
Les CNE présentent une architecture peu différenciée . Deux types morphologiques sont
actuellement reconnus, initialement décrit dans le poumon :
- Le CNE à petites cellules (CPC): caractérisé par la présence de cellules de petite taille,
le plus souvent fusiformes, au rapport nucléo-cytoplasmique élevé, qui s'agencent en
nappes diffuses, infiltrantes, avec souvent peu de stroma. Les noyaux sont allongés,
hyperchromatiques. Les nucléoles sont absents ou à peine visibles. Le nombre de
mitoses est toujours élevé (supérieur à 20 /2 mm²) (Figure 8).
- Le CNE à grandes cellules (CNEGC): caractérisé par des cellules d'assez grande taille,
le plus souvent polygonales, au large cytoplasme éosinophile, et au rapport nucléo-
cytoplasmique bas. La chromatine est grossièrement granuleuse ; des nucléoles sont
toujours présents et parfois proéminents (Figure 8).
Des foyers étendus de nécrose tumorale sont fréquemment présents dans les CNE.
Ces deux variétés sont considérées comme des NNE de haut grade de malignité (G3).

48
 Figure 8 : Aspect morphologique du CNE
(A) CPC: tumeur d'architecture diffuse, faite de petites cellules au rapport nucléo-cytoplasmique élevé,
aux noyaux hyperchromatiques, HEx10. (B) CNEGC: les cellules ont un cytoplasme bien visible et des
noyaux nucléolés, HEx40.
Microphotographie Dr A. Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

II.7.2.3 Immunohistochimie

L'étude IHC est indispensable au diagnostic des NNE. Celle ci est recommandée dans tous les
cas, même si le diagnostic morphologique de NNE est évident. Elle permet d'une part de
confirmer formellement la nature neuroendocrine de la prolifération, et d'autre part d'évaluer
l’indice de prolifération Ki67, nécessaire pour déterminer le grade de la tumeur.

II.7.2.3.1 Indice de prolifération (Ki 67)

L'indice de prolifération Ki67 permet d'évaluer l’activité proliférative des cellules tumorales.
L’antigène Ki67 est une protéine nucléaire constamment exprimée dans toutes les phases
actives du cycle cellulaire (G1, S, G2 et mitose) mais absente dans les cellules au repos (G0).
L'évaluation du Ki67 se calcule en pourcentage sur 500 cellules (selon l'OMS) et 2000
cellules (selon l'ENETS) dans les zones où le nombre de noyaux marqués est le plus élevé. Il
est préconisé de faire un compte manuel précis à partir d’images imprimées, et non de faire
une simple estimation visuelle. La valeur du Ki67 permet de classer les TNE en trois
catégories G1(<3%), G2 (3-20%), G3 (>20%) (Figure 9).

49
 Figure 9 : Evaluation de l’indice de prolifération Ki67.
(A) Ki67 estimé à 1% dans une TNE bien différenciée de G1 (B) Ki67 estimé à 12% dans une TNE bien
différenciée de G2 (C) Ki67 estimé à 30% dans une TNE bien différenciée de G3. (IHC x 40).
Microphotographie Dr A. Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

II.7.2.3.2 Marqueurs neuroendocrines

Deux marqueurs NE sont nécessaires pour affirmer le diagnostic de NNE digestive selon les
13,16,109
recommandations de l'ENETS . Ces marqueurs incluent la CgA et la SYN. Si l'un des
marqueurs est négatif, le NCAM (CD56) et la NSE peuvent être utilisés avec précaution car
ils manquent de spécificité 13,16,109.
110–112
- La Cg A est un marqueur NE très spécifique mais sa sensibilité est faible . Elle
est exprimée par la grande majorité des TNE bien différenciées, à l'exception des TNE
rectales, qui sont habituellement négatives pour la CgA, alors qu’elles expriment une autre
protéine de la même famille, la chromogranine B (CgB), peu utilisée en routine.
Le marquage de la Cg A est cytoplasmique, granulaire (Figure 10).
- La SYN est plus sensible que la CgA. Elle est habituellement exprimée par les NNE
111,112
bien et peu différenciées . Cependant, elle est moins spécifique que la CgA et peut être
exprimée par d’autres tumeurs endocrines, comme les tumeurs cortico-surrénaliennes et
certaines tumeurs épithéliales comme les tumeurs pseudopapillaires et solides du pancréas et
par quelques tumeurs d’origine nerveuse.
Le marquage de la SYN est cytoplasmique (Figure 10).

50
 Figure 10 : Localisation hépatique d'une TNE bien différenciée de G3
(A) Aspect morphologique, HEx10 (B) Expression cytoplasmique granulaire de la CgA, IHCx10 (C)
Expression cytoplasmique de la SYN, IHCx40 (D) Ki67 estimé à 35%, IHCx10.
Microphotographie Dr A. Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

- L'utilisation du CD56 est limitée aux tumeurs exprimant un seul marqueur NE de

première intention (SYN et CgA) 13,16,109. Son marquage est membranaire (Figure 11).
- L’utilisation de la NSE est fortement déconseillée par les recommandations
internationales en raison de l’absence totale de spécificité.

51
 Figure 11 : Localisation hépatique d'un CNEGC
(A) Aspect morphologique HEx5 (B) Absence d'expression à la CgA IHCx10 (C) Expression
cytoplasmique diffuse de la SYN, IHCx10 (D) Expression membranaire diffuse du CD56 IHCx10 (E) Ki67
estimé à 85% IHCx20.
Microphotographie Dr A. Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.
- Un nouveau biomarqueur NE plus sensible et plus spécifique que la CgA et la SYN est
utilisé actuellement dans le diagnostic des NNE. Il s'agit de l'insulinoma-associated protein
17,113
(INSM1) .
L' INSM1 est un facteur de transcription, initialement isolé à partir d'un insulinome
humain 114, 115
. L'ARNm de l'INSM1 est exprimé dans les tissus embryonnaires endocriniens
et dans toutes les NNE quelque soit leurs localisations. Son marquage est nucléaire
(Figure 12).

52
 Figure 12 : Marquage de l'INSM1 par IHC.
113
Expression nucléaire de l'INSM1 dans une TNE bien différenciée du rectum (IHC x20)
- L'utilisation de marqueurs NE spécifiques tels que l'insuline, la sérotonine et la
somatostatine est optionnelle. Elle est utile dans certaines situations: pour identifier certaines
tumeurs pancréatiques ou duodénales ou alors pour rechercher le primitif d'une métastase
hépatique non détectée par l'imagerie 16,109.

II.7.2.3.3 Autres marqueurs

En plus des marqueurs NE, plusieurs anticorps (AC) peuvent être utiles au diagnostic, mais
ne sont pas recommandés en pratique courante et ne doivent pas être utilités
systématiquement.
Les cytokératines (AE1/AE3, CK8/18, CK19, CK7, CK20) peut êtres utiles dans certains cas
de NNE peu différenciées pour confirmer la nature épithéliale de la prolifération et exclure
ainsi un éventuel paragangliome.
Dans certains cas, le recours aux marqueurs vasculaires tel que le CD 34 à la recherche
d'angioinvasion peut aider au diagnostic.
L'étude IHC des récepteurs à la somatostatines, en particulier les SSTR2 est parfois réalisée,
afin d'orienter les malades vers une radiothérapie métabolique 13.
Enfin, l'étude IHC de la protéine MGMT (O6-méthylguanine-méthyltransférase), dont la perte
d’expression dans les NNE pancréatiques pourrait être un facteur prédictif de réponse au
témozolomide peut être réalisée 13,116.

53
II.7.3 Etude anatomopathologie selon la localisation tumorale

En pratique, plusieurs groupes topographiques de NNE peuvent être individualisés. Il existe

au sein de ces différents groupes des aspects morphologiques particuliers en rapport avec le
siège et le type d'hormone secrétée par la tumeur.

II.7.3.1 NNE de l’œsophage

Les NNE de l'œsophage sont très rares, représentent environ 0.04% à 1% des NNE digestives.
Leur incidence est plus élevée chez l'homme avec un sexe ratio estimé à 6/1. Les NNE de
l’œsophage surviennent dans la 6ème ou 7ème décade de la vie avec une moyenne d'âge de
56 ans 117.
Elles siègent préférentiellement au niveau du bas œsophage, le plus souvent sur un
endobrachyœsophage ou sur une muqueuse gastrique ectopique.
Macroscopiquement, les TNE bien différenciées de l'œsophage sont de petite taille, en
moyenne 2.4 cm. Les CNE sont de plus grande taille, le plus souvent infiltrants.
Microscopiquement, les TNE bien différenciées de l'œsophage adoptent une architecture
organoïde, insulaire ou cribriforme. Les cellules tumorales sont monotones, à noyau
possédant une chromatine poussiéreuse en sel et poivre 117.
Les cellules tumorales expriment fortement la CgA et la SYN. Les TNE bien différenciées de
l'œsophage sont classiquement de G1 ou G2.
Les CNE sont plus fréquents que les TNE (> 90%). Ils peuvent être à petites cellules ou à
grandes cellules. Le diagnostic différentiel dans ce cas se pose avec le carcinome épidermoïde
basaloïde ; ce dernier est p63+, p40+ et CK5/6+.

II.7.3.2 NNE gastriques

118
Les NNE gastriques représentent environ 25% de toutes les NNE digestives . Leur
incidence a augmenté durant ces dernières années ; elle est estimée à 0,4/100 000 habitants 6.
Elles sont largement dominées par les tumeurs dérivées des cellules enterochromaffine- like
(ECL), les autres types sont rares.
Selon le contexte de survenue, les tumeurs ECL sont classées en trois types 119,120 :
- Les tumeurs à cellules ECL de type 1: ce sont les plus fréquentes et représentent 70 à
80% des cas. Elles correspondent aux tumeurs développées dans un contexte
d’hypergastrinémie secondaire. Ces tumeurs se développent sur des lésions de gastrite
chronique atrophique auto immune de Biermer touchant la muqueuse fundique.

54
Classiquement, elles se présentent comme des lésions polyploïdes multiples, de petite taille
(habituellement inférieure à 1 cm), dispersées dans la muqueuse fundique.
Microscopiquement, les tumeurs ECL de type I sont bien différenciées, d’architecture solide
microlobulaire ou trabéculaire ; elles sont presque toujours localisées, superficielles, limitées
à la muqueuse et à la sous muqueuse 121 (Figure 13).
A l'IHC, les cellules tumorales expriment les marqueurs NE classiques, incluant la CgA et la
SYN.

Figure 13 : TNE gastrique à cellules ECL de type 1.

(A) Aspect typique d’une TNE gastrique de type 1, après exérèse par polypectomie : petite masse
nodulaire d'architecture organoïde HEx10. (B) Expression cytoplasmique granulaire diffuse de la CgA,
IHC x10. (C) Expression cytoplasmique diffuse de la SYN, IHC x10 (D) Hyperplasie micronodulaire des
cellules NE bien mise en évidence par l’IHC à la CgA, IHCx10.
Microphotographie Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.
Les biopsies en muqueuse adjacente permettent de retrouver les lésions de gastrite chronique
atrophique, habituellement avec métaplasie intestinale ; elles permettent aussi de démontrer la

55
présence d’une hyperplasie des cellules ECL, qui est mise en évidence par l'Ac anti CgA).
Cette dernière est de degré variable (Tableau 4).

Tableau 4 : Critères de diagnostic des différents types d’hyperplasie endocrine de la muqueuse fundique
Distribution des
Type d’hyperplasie Critères diagnostic Grade
cellules endocrines
Augmentation du
Dispersées ou en Léger
Simple nombre des cellules
amas de < 5 cellules Sévère
NE
Au moins deux
Léger (< 10% des
rangées linéaires de Topographie
Linéaire glandes)
> 5 cellules/mm de intraglandulaire
Sévère (> 50 %)
muqueuse
Amas nodulaires de Topographie Léger (1-2/mm)
Micronodulaire
> 5 cellules interglandulaire Sévère (> 5/mm)
Juxtaposition de > 5
Adénomatoïde
nodules adjacents

- Les tumeurs à cellules ECL de type 2: sont beaucoup plus rares que les tumeurs ECL
de type 1; elles représentent environ 5% des TNE gastriques. Ces tumeurs surviennent dans
un contexte d'hypergastrénémie primaire, sécrétée par un gastrinome duodénal ou
pancréatique, qui peut lui-même être sporadique ou faire partie d’un syndrome de NEM-1121 .
Les tumeurs à cellules ECL de type 2 sont le plus souvent multiples, de petite taille,
habituellement localisées à la muqueuse fundique et non invasives.
Microscopiquement, elles sont bien différenciées, et de bas grade (G1 ou G2).
La muqueuse gastrique non tumorale est remaniée par des lésions de gastrite hypertrophique
et hypersécrétante typique du syndrome de Zollinger-Ellison (Figure 14). ll s'y associe une
hyperplasie des cellules ECL.

56
 Figure 14 : TNE gastrique à cellules ECL de type 2.
Tumeur développée dans une muqueuse hypertrophique, chez un patient présentant un gastrinome
122
duodénal dans un contexte de syndrome NEM1 (HES, x30)
- Les tumeurs à cellules ECL de type 3: représentent environ 15 à 20% des cas ; elles
correspondent à des tumeurs sporadiques. Ce sont habituellement des lésions uniques,
volumineuses (> 2 cm) et invasives, atteignant ou dépassant la musculeuse.
Histologiquement, elles sont le plus souvent bien différenciées, de G 1,2 ou 3. La muqueuse
non tumorale ne présente pas de signe d’hyperplasie des cellules NE.
- Les TNE gastriques non à cellules ECL ressemblent aux tumeurs à cellules ECL de
type 3. Elles sont uniques, volumineuses et invasives. Cependant, à la différence de tumeurs à
cellules ECL de type 3, elles peuvent survenir dans n’importe quel secteur de l’estomac.
Histologiquement, les lésions présentent des degrés de différenciation variables. Elles sont le
plus souvent bien différenciées de G 1,2 ou 3, parfois peu différenciées à type de CPC ou de
CNEGC.
Le principal diagnostic différentiel du CNEGC se pose avec l'adénocarcinome ; l’étude IHC
permet de confirmer la nature NE de ces tumeurs.

II.7.3.3 NNE duodénales et ampullaires

Les NNE duodénales représentent de 6 à 8 % des NNE digestives. Elles ont la particularité
d’être souvent fonctionnelles et associées à un syndrome de prédisposition génétique (NEM1
ou NF1) 123.
Ces tumeurs forment un groupe très hétérogène et peuvent être classées en 4 groupes : les
gastrinomes, les somatostatinomes, les tumeurs non fonctionnelles et les carcinomes peu
différenciés.

57
 - Les gastrinomes duodénaux
Ils peuvent être sporadiques ou bien familiaux associés à la NEM1. Ils sont responsables d’un
SZE.
Les gastrinomes duodénaux se présentent comme des lésions polypoïdes de petite taille (<
1cm), parfois multiples quand elles sont associées à une NEM1. Ils sont généralement
superficiels, respectant la musculeuse.
Microscopiquement, ils sont classiquement bien différenciés, présentant une architecture
trabéculaire 123 (Figure 15) .

108
Figure 15 : Aspect microscopique d’un gastrinome duodénal .
Architecture trabéculaire et microglandulaire, (A) faible grandissement, (B) fort grossissement.
- Les somatostatinomes
Ils sont préférentiellement localisés au niveau de l’ampoule de Vater ou en zone péri
ampullaire. Ils peuvent être associés à une NF1.
Macroscopiquement, ils sont de grande taille (> 2 cm) et souvent infiltrants la musculeuse
duodénale 124 (Figure 16).
Microscopiquement, ils ont une architecture très caractéristique, glandulaire ou microacinaire
associée parfois à des psammomes 123.

58
 108
Figure 16 : Somatostatinome de l’ampoule de Vater .
(A) Macroscopie: masse polypoïde de l’ampoule de Vater, (B) et (C) Architecture glandulaire et
microacinaire avec présence de psammomes très caractéristiques au faible et fort grossissement HE. (D)
Expression cytoplasmique de la somatostatine.
- Les TNE duodénales non fonctionnelles
Elles produisent généralement de la sérotonine, plus rarement de la gastrine ou de la
calcitonine. Elles sont généralement bien différenciées.
- Les CNE sont de haut grade; ils peuvent être à grandes ou à petites cellules.
A l'IHC, les TNE duodénales expriment habituellement les marqueurs épithéliaux (CK
AE1/AE3, CK8/18), et les marqueurs NE (CgA et SYN).

II.7.3.4 NNE du grêle

Elles représentant environ 30 % des NNE digestives. Elles sont surtout iléales, mais peuvent
siéger au niveau du jéjunum distal. Ces tumeurs sont largement dominées par les tumeurs
entérochromaffines formées de cellules secrétant de la sérotonine, responsable du syndrome
carcinoïde qui n’apparaît cependant, que lorsque la tumeur est évoluée avec des métastases
hépatiques.
Macroscopiquement, les TNE jéjuno-iléales se présentent comme des lésions nodulaires, bien
limitées, faisant saillie dans la lumière intestinale, recouvertes par une muqueuse parfois
ulcérée. Elles sont habituellement de petite taille (< 2cm) 125.
Dans 25 à 30 % des cas, les TNE jéjunales sont multiples, le plus souvent au nombre de 2
123
ou 3, parfois plus . Malgré leur petite taille, les TNE du grêle infiltrent souvent

59
profondément la paroi intestinale. En regard du segment intestinal contenant la tumeur, le
mésentère est souvent très remanié, notamment par des lésions de fibrose extensive entraînant
une rétraction des anses intestinales, responsable d'une mésentérite rétractile facilement
identifiée en imagerie.
Au sein de cette fibrose, des nodules tumoraux, souvent encapsulés, parfois de grande taille
(jusqu’à 10 cm de diamètre) sont retrouvés 123 .
L’aspect histologique des TNE de l’intestin grêle est très caractéristique. Classiquement, elles
sont bien différenciées de G 1 ou G 2. Elles adoptent une architecture insulaire, en petits nids
bien limités par une couronne de cellules périphériques organisées en palissades (Figure 17).
A l'IHC, les TNE du grêle expriment les CK, les marqueurs NE et le CDX2.
Les CNE du grêle peuvent être à petites cellules ou à grandes cellules. Ils sont fréquemment
associés à des adénocarcinomes rentrant dans le cadre de MiNEN.

Figure 17 : Tumeur neuroendocrine bien différenciée du grêle

(A) et (B) Aspect morphologique en nids au faible et fort grossissement. (C) Expression cytoplasmique
granulaire diffuse des cellules tumorales à la CgA, IHCx10. (D) Expression cytoplasmique diffuse des
cellules tumorales à la SYN, IHCx10.
Microphotographie Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

60
II.7.3.5 NNE appendiculaires

Les NNE appendiculaires représentant 20 % des NNE digestives. Elles sont le plus souvent
découvertes fortuitement lors d’une appendicectomie pour syndrome appendiculaire.
Macroscopiquement, la plupart des NNE appendiculaires sont situées au niveau du fond
appendiculaire. Quand elles sont visibles, elles sont nodulaires de coloration jaunâtre. Leur
taille généralement est moins de 2 cm 126 (Figure 18).

Figure 18 : Aspect macroscopique d’une TNE appendiculaire.

Formation nodulaire de 1 cm de grand axe (flèche).
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.
Microscopiquement, les TNE appendiculaires sont majoritairement bien différenciées, de G
1(86 %-91%) ou G 2 (9%-14%). Elles ressemblent aux TNE de l’intestin grêle, formant des
amas cellulaires compacts. Le stroma est fibreux 126.
Plus d'un 1/3 des TNE appendiculaires infiltrent le méso appendice. Le degré d'infiltration du
méso appendice doit être apprécié en mm.
Les CNE de l'appendice sont exceptionnels.
Les NNE appendiculaires expriment généralement la CgA ou B et la SYN.

II.7.3.6 NNE du colon et du rectum

L'incidence des NNE colorectales est estimée à 1,2/100 000 habitants 6.

La majorité des NNE coliques siègent au niveau du côlon droit ; elles sont habituellement
entérochromaffines comme celles de l’iléon.
Macroscopiquement, les NNE coliques sont de grande taille (taille moyenne est
de 5 cm) 127,128.

61
Microscopiquement, la plupart des NNE coliques sont bien différenciées de G1 ou G2,
rarement de G3. Elles présentent une architecture insulaire, glandulaire ou trabéculaire.
Les CNE du côlon restent rares. Mais, ils sont les plus fréquents des CNE du tractus digestif.
Ils sont le plus souvent de type à grandes cellules 127,129 .
A l'IHC, les TNE bien différenciées du colon expriment intensément et diffusément la CgA et
la SYN. Les CNE, expriment la SYN et le CD56 ; la CgA est habituellement négative ou
focale.
Les NNE rectales sont le plus souvent asymptomatiques, non fonctionnelles, découvertes
fortuitement à l’occasion d’une coloscopie. Elles se présentent sous forme d’une lésion
polyploïde, soulevant la muqueuse, de moins de 1 cm.
Microscopiquement, ces tumeurs sont bien différenciées, de G1 ou G2 rarement de G3.
La grande majorité d’entre elles (80 % ) sont formées de cellules L (secrétant des peptides
glucagon-like et des neuropeptides) et non pas de cellules entérochromaffines 130.
Une particularité IHC des NNE rectales à ne pas méconnaître, est l’absence d’expression de la
CgA, alors que la CgB et la SYN sont généralement exprimées.

II.7.3.7 NNE du pancréas

L'incidence des NNE pancréatiques est estimée à 0,8/ 100 000 habitants 6. Environ 10% à
20% d'entre elles sont associées à un syndrome héréditaire. Ces tumeurs sont divisés en deux
grandes catégories: les NNE fonctionnelles et non fonctionnelles (les plus fréquentes > 60%
des NNE pancréatiques) 131.
Les NNE fonctionnelles regroupent essentiellement: les insulinomes, les gastrinomes, les
glucagonomes et les VIPomes. Les tumeurs secrétant la sérotonine, l'ACTH, GH RH, PTHrP
et CCK sont beaucoup plus rares 131.
Les TNE pancréatiques sont généralement uniques. Leur taille varie de quelques millimètres
à plus de 10 cm de grand axe.
Les glucagonomes, les VIPomes et les insulinomes sont volontiers localisés au corps et à la
queue du pancréas. Les gastrinomes et les tumeurs non fonctionnelles sont le plus souvent
localisés à la tête.
A la tranche de section : les TNE pancréatiques ont un aspect ferme, blanchâtre, bien limité
sans capsule périphérique (Figure 19).

62
 Figure 19 : Aspect macroscopique d'une TNE pancréatique.
Formation nodulaire de 2 cm de grand axe (flèche) siégeant au niveau de la tète du pancréas.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

La plupart des NNE pancréatiques sont bien différenciées, présentant une architecture
insulaire, trabéculaire ou acinaire, dans un stroma conjonctivo-vasculaire grêle. Néanmoins,
certaines particularités macroscopiques et microscopiques sont spécifiques à certains types
histologiques:
L’insulinome, est la tumeur la plus fréquente des NNE pancréatiques fonctionnelles.
Macroscopiquement, il est généralement de petite taille (1 à 2 cm), solitaire, bien limité, blanc
grisâtre ou jaunâtre 132.
Microscopiquement, il présente une architecture solide ou le plus souvent trabéculaire. Le
132
stroma amyloïde très caractéristique de ce type de tumeur est retrouvé dans 5% des cas
(Figure 20).

Figure 20 : Aspect microscopique de l'insulinome pancréatique.

132
Architecture trabéculaire typique avec un abondant stroma amyloïde .

63
Le gastrinome, est la deuxième TNE fonctionnelle pancréatique par ordre de fréquence après
l'insulinome.
Macroscopiquement, il est généralement de grande taille (3,8 cm en moyenne) 133.
Microscopiquement, il peut présenter une architecture trabéculaire ou glandulaire 133.
Le VIPome, est très rare. Il est habituellement de grande taille (4,5 à 5,3 cm), solitaire, bien
limité 134.
Microscopiquement, il est bien différencié, d'architecture solide, trabéculaire ou tubulo
acinaire 134.
Le glucagonome, est une tumeur solitaire, bien limitée de 3 à 7cm 135 .
Microscopiquement, il est bien différencié, d'architecture trabéculaire. Le stroma est grêle 135.
Le somatostatinome est bien limité, multinodulaire, mesurant 5 à 6 cm de diamètre, de
coloration jaunâtre 136.
Microscopiquement, le somatostatinome ressemble aux somatostatinomes duodénaux et
ampullaires. Il est bien différencié, d'architecture glandulaire et trabéculaire avec présence de
psammomes intra glandulaires 136.
Les CNE pancréatiques sont rares, ils représentent 2 à 3 % des NNE pancréatiques.
Macroscopiquement, ils sont de grande taille (4 cm en moyenne), solides avec d'importants
remaniements nécrotico-hémorragiques 137 .
Microscopiquement, les CNE pancréatiques peuvent être à petites cellules (40% des cas) ou à
grandes cellules (60% des cas) 137 .
Sur le plan IHC, toutes les TNE bien différenciées du pancréas expriment la CgA et la SYN, à
l'exception des somatostatinomes et des insulinomes qui l'expriment la Cg A de façon focale.
L'étude IHC dans les NNE pancréatiques est nécessaire. Elle permet d'une part, de confirmer
la nature NE de ces tumeurs et d'autre part, d'écarter les différents diagnostics différentiels tels
que la tumeur pseudopapillaire est solide du pancréas et le carcinome à cellules acinaires.
Les marqueurs hormonaux quand ils sont utilisés permettent de caractériser les types
cellulaires et leurs produits de sécrétion.

II.7.3.8 NNE de la vésicule et des voies biliaires

Les NNE de la vésicule et des voies biliaires sont extrêmement rares. Elles représentent
respectivement 0,2% et 0,01% de toutes les NNE 137.
Macroscopiquement, les NNE de la vésicule biliaire peuvent siéger dans n'importe quelle
partie (fond, corps, collet). Les NNE des voies biliaires siègent préférentiellement au niveau
du canal extrahépatique commun distal 137 (Figure 21 ).

64
 Figure 21 : Aspect macroscopique d’une TNE de la voie biliaire principale.
Formation nodulaire de 2 cm de grand axe (flèche) située au niveau de la partie distale du canal extra
hépatique commun.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.
Microscopiquement, les TNE bien différenciées sont caractérisées par une architecture
insulaire, trabéculaire, parfois tubulaire. Les cellules tumorales sont positives à la CgA, SYN
et à la CK. Les CNE peuvent être à petites ou à grandes cellules 137.

II.7.3.9 NNE primitives du foie

Les NNE primitives du foie sont extrêmement rares, voire exceptionnelles. Ce n'est qu'après
avoir éliminé toutes les localisations extra hépatique, que le diagnostic d’une NNE primitive
est retenu 138–140.

II.8 Carcinogenèse

Des progrès importants ont été réalisés afin de comprendre les mécanismes génétiques et
épigénétiques responsables de la carcinogenèse endocrine. En effet, un certain nombre de
gènes impliqués dans les syndromes de prédisposition génétique sont aussi impliqués dans les
NNE sporadiques. D'autres gènes spécifiques au développement de NNE digestives
notamment pancréatiques sont actuellement bien connus. Enfin, et grâce aux techniques
récentes de séquençage à haut débit, de nombreux gènes incriminés dans la carcinogenèse des
carcinomes non neuroendocrines sont actuellement impliqués dans la tumorigenèse des CNE
de même localisation ou de localisation différente 20,21.

II.8.1 Caractères moléculaires des NNE héréditaires

Les anomalies génétiques responsables des syndromes héréditaires des NNE sont à l'heure
actuelle bien connues:

65
 - le gène MEN1, responsable du syndrome NEM1, est un gène qui appartient à la
catégorie des gènes suppresseurs de tumeurs. Il est localisé sur le chromosome 11q13 et code
10,42
pour une protéine appelée ménine . Celle ci est une protéine adaptatrice, dont le rôle
biologique est de réguler les interactions entre la chromatine et de nombreuses protéines
interagissant avec l’ADN et contribuant au maintien de la stabilité génomique 141,142.
- le gène VHL, impliqué dans le syndrome VHL, est également un gène suppresseur de
tumeur. Il est localisé sur le chromosome 3p25.3 et code pour une protéine clé dans la
10,43,141
régulation de la réponse cellulaire à l’hypoxie dénommée protéine pVHL . Les
fonctions physiologiques de cette protéine sont multiples : elle intervient dans la régulation
du cycle cellulaire, l’élongation de l’ARN durant la transcription et la stabilité des ARN
messagers, l’organisation du cytosquelette et principalement dans la régulation des gènes
induits en conditions d’hypoxie 141 .
- les gènes TSC1 et TSC2, responsables de la STB sont situés sur les chromosome 9q34
10
et 16p13.3, ils codent respectivement pour l’hamartine et la tubérine . Ces deux protéines
forment un complexe fonctionnel inhibant la protéine mTOR (mammalian target of
rapamycine), qui régule la prolifération et la croissance cellulaires 141,143.
- Enfin, le gène NF1, muté dans la NF1, situé sur le chromosome 17q11.12 et code pour
10,46
une protéine dénommée la neurofibromine . Cette protéine est impliquée dans la
régulation de plusieurs voies de signalisation intracellulaire, notamment la voie RAS 141.

II.8.2 Caractères moléculaires des NNE sporadiques

Des études récentes de séquençage de nouvelle génération ont révélé que plusieurs gènes
codant pour des protéines impliquées dans le remodelage de la chromatine, la régulation de
l’état fonctionnel des histones et le contrôle des interactions protéines-ADN sont
régulièrement impliqués, aussi bien dans les TNE oeso-gastriques et intestinales que dans
celles du pancréas 21,144–147 (Figure 22).

66
 145
Figure 22 : Principaux gènes impliqués dans les NNE digestives .
Les CNE intestinaux et pancréatiques présentent des mutations génétiques similaires (P53 et RB1). Les
gènes impliqués dans la carcinogenèse des TNE bien différenciées pancréatiques et intestinales sont
différents.

Parmi ces gènes, la mutation somatique du gène MEN1 (40% des cas) et des gènes TSC1 et
TSC2 (6% des cas) dans les TNE pancréatiques sporadiques 145,148.
Deux autres gènes DAXX et ATRX, codant pour 2 protéines formant un couple fonctionnel
impliqué dans la régulation des interactions chromatiniennes et des télomères, sont mutés
dans environ 40 % des TNE pancréatiques bien différenciées 148,149.
Le gène YY1 est muté dans environ dans 15 à 30 % des cas des insulinomes 150 .
Le profil moléculaire des TNE bien différenciées de l’intestin grêle commence à être
déchiffré : les principales anomalies sont des gains ou des pertes chromosomiques. La perte
du chromosome 18 est pratiquement retrouvée dans environ 50 % des cas et le gain des
chromosomes 4, 5, 7, 14 et 20 a été détecté dans environ 10 % à 30 % des cas 145,151–153.
D'autres mutations génétiques sont plus rares et très hétérogènes, impliquant notamment le
CDKN1B, un gène codant pour une protéine du cycle cellulaire (retrouvée dans environ 20 %
cas) et la mutation du gène APC qui est en cours d'études 145,154 .
Le profil moléculaire des CNE est mieux connu. La très grande majorité des CNE intestinaux
et pancréatiques présentent des mutations de la protéine p53 (64 %), ainsi que des altérations
du gène Rb (34%) 21. Ces mutations ne sont pas observées dans les formes bien différenciées.

67
De plus, des pertes chromosomiques fréquentes du nombre de copie dans les gènes ARID1A
(35%), ESR1 (25%) et ATM (31%) et des amplifications/gains dans le gène MYC (51%) et le
gène KDM5A (45%) ont été identifiés 21.
D'autres mutations génétiques similaires aux adénocarcinomes de même localisation
anatomique sont aussi retrouvées dans les CNE telles que la mutation des gènes APC, KRAS
et BRAF.
Les mutations du KRAS (30%) ont été décrites dans les CNE gastriques, pancréatiques et
colorectaux, tandis que les mutations BRAF (17%) n'ont été retrouvées que dans les CNE
colorectaux. Ces derniers présentent également une mutation de la protéine p16 (20 % à44%)
et du gène Bcl2. La mutation du gène FBXW7 (25%) a été retrouvée dans le rectum.
Les CNE du pancréas sont désormais divisés en deux groupes en fonction de leur profil
moléculaire : le "CNE de type canalaire ou Ductal type " et le "CNE de type acinaire ou
acinar-type ". Le premier groupe "Ductal type" présente une surexpression des facteurs de
transcription, tels que SOX2, ASCL1, Nkx2-1, EZH2, et E2F1, ainsi qu'une mutation des
gènes KRAS, RB1 et P5320 . Dans le second groupe "acinar-type", une mutation de la P53,
des altérations du gène CDKN2A et une activation de la voie WNT sont retrouvées, tandis
que le gène RB reste intact 20 (Figure 23) .

Figure 23 : Diagramme des altérations moléculaires dans le CNE "de type canalaire" et de" type
acinaire" 20

68
Des études récentes en cours de validation, ont montré que la tumorigenèse des NNE ne se
résumait pas aux anomalies génétiques, et que d’autres anomalies épigénétiques et altération
des mi-ARN sont également impliquées. L'anomalie épigénétique la plus fréquente est
l’hyperméthylation des promoteurs de nombreux gènes cibles. L’un de ceux-ci est le gène
MGMT qui code pour une enzyme impliquée dans la réparation de l’ADN. La répression
d’expression de cette enzyme par hyperméthylation du promoteur de son gène est un facteur
prédictif de réponse aux agents alkylants dans le traitement des NNE. Un autre exemple est
celui de l'hyperméthylation du gène SOX2, facteur de transcription pour la différentiation NE
20
. Une autre anomalie épigénétique est incriminée, il s'agit de l'instabilité aux microsatellites
(MSI) dont le phénotype est retrouvé dans environ 5,3% des NNE de la sphère digestive 141.

II.8.3 Voies de signalisation moléculaire

Quatre principales voies de signalisations intra cellulaires impliquées dans la tumorigenèse

des NNE pancréatiques sont actuellement connues. Il s'agit de la voie de réparation de l'ADN,
de la voie de remodelage de la chromatine, de la voie des dommages aux télomères et de la
voie de signalisation PI3K/mTOR. Deux autres voies supplémentaires encore en cours
d'études s'ajoutent, à savoir la voie de signalisation Wnt et la voie des kinases cycline-
dépendantes (Cdk) 145,147 (Figure 24) .
Une importance particulière est accordée à la voie de signalisation mTOR, qui représente une
importante cible thérapeutique des NNE notamment pancréatiques.
Malgré les récents progrès réalisés dans la compréhension des mécanismes génétiques et
épigénétiques des NNE intestinales, les voies de signalisations de ce type de tumeurs ne sont
pas encore bien clarifiées. Néanmoins, la voie PI3K/mTOR, la voie des kinases cycline-
145,147
dépendantes, la voie Wnt et la voie de réparation de l'ADN semblent être incriminées
(Figure 25).

69
Figure 24 : Voies de signalisation moléculaire impliquées dans la carcinogenèse des NNE pancréatiques
145
d'après Andrea Mafficini et Aldo Scarpa

Figure 25 : Voies de signalisation moléculaire impliquées dans la carcinogenèse des NNE intestinales
145
d'après Andrea Mafficini et Aldo Scarpa

70
II.8.4 Microenvironnement tumoral

Les NNE sont caractérisées par un microenvironnement tumoral particulier, très différent de
celui des autres tumeurs épithéliales, celui ci est très vascularisé. Cette hypervascularisation
est due à la sécrétion par les cellules NE tumorales de substances bioactives et de facteurs de
croissance pro-angiogéniques comme le VEGF (vascular endothelial growth factor).
Il a été clairement démontré que le développement et le maintien des réseaux vasculaires intra
tumoraux sont sous la dépendance du VEGF synthétisé en grande quantité par les cellules
tumorales155. Par conséquent, la voie VEGF constitue une importante cible thérapeutique à
visée angiogénique, en particulier dans les TNE pancréatiques 144. Plusieurs études ont montré
que les TNE surexpriment le VEGF et ses récepteurs (VEGFR-1 et -2), non seulement dans la
tumeur mais aussi dans le stroma tumoral 156.
Cependant, l’expression de ce facteur de croissance semble dépendre du grade et de la
différenciation tumorale. Puisqu’il a été prouvé dans les TNE pancréatiques que l'expression
du VEGF est plus élevée dans les formes bien différenciées que dans les formes peu
différenciées 157.
De plus, de nombreuses études ont montré que l’augmentation de la densité vasculaire au sein
des NNE est associée à un meilleur pronostic, contrairement aux autres tumeurs épithéliales ;
c'est ce qu'on appelle le ―paradoxe neuroendocrine‖ 158.
Au delà du VEGF, les cellules NE tumorales synthétisent et sécrètent également d'autres
facteurs de croissance comme l’IGF (insulin-like growth factor), l’EGF(epidermal growth
factor), le TGFβ (transforming growth factor beta), ou encore le PDGF(platelet-derived
growth factor).
En ce qui concerne l’EGF, l’expression de son récepteur a été rapportée dans des 15 à 20%
des gastrinomes 159.
Pour le TGFβ, l’isoforme 1 de cette cytokine (TGFβ-1) et ses récepteurs sont retrouvés dans
des lignées cellulaires endocrines tumorales humaines. Le TGFβ-1 est responsable de
l’inhibition de la croissance cellulaire, qu’elle soit dépendante ou non de l’ancrage cellulaire,
via un arrêt du cycle cellulaire. En agissant de façon autocrine et paracrine sur les cellules, il
pourrait être responsable du faible pouvoir prolifératif des NNE GEPs 160.
Pour le PDGF, l’expression d’un de ses récepteurs (PDGFβR) est retrouvée dans les TNE
pancréatiques et dans les métastases associées 161,162.

71
Une deuxième caractéristique de microenvironnement de certaines NNE, dont la localisation
typique est l’iléon, est le stroma particulièrement abondant et fibreux. Ces tumeurs sécrètent
de la sérotonine. Il a été démontré que la sérotonine a des rôles à la fois directs et indirects,
via sa coexpression avec le facteur profibrosant CTGF (connective tissue growth factor ),
dans le processus de fibrogenèse locale (au sein de la tumeur), régionale (par exemple, dans la
région du mésentère contenant les vaisseaux drainant la tumeur lorsqu’elle est de siège iléal)
ou à distance (par exemple, dans les valves cardiaques droites exposées à un sang enrichi en
facteurs libérés provenant de métastases hépatiques 163).

II.9 Facteurs pronostiques

Une bonne connaissance des facteurs pronostiques des NNE digestives dont certains sont
prédictifs, permet de mieux orienter la prise en charge thérapeutique et le suivi des malades.

II.9.1 Facteurs cliniques

Selon certaines études, le sexe féminin, le jeune âge et l’absence de symptômes au moment du
diagnostic constituent des facteurs de bon pronostic 2,7,164.

II.9.2 Site primitif

7,3,165
Le site du primitif semble être un facteur pronostique selon certaines études . Les TNE
gastriques et appendiculaires semblent avoir un meilleur pronostic que les autres localisations.
Dans l'estomac les TNE de type 1 et 2 sont de meilleur pronostic que celles de type 3 118.
Dans les cas avancés, les NNE de siège colique sont plus agressives que celles de siège
intestinal 13.

II.9.3 Facteurs biochimiques

Dans la plupart des études réalisées, le taux de la CgA apparaît comme étant un facteur
pronostique significatif de survie globale (SG) 166–172. Une baisse rapide du taux de CgA (> 30
% à 4 semaines) est prédictive d’une meilleure survie sans progression. À l’inverse,
l’augmentation continue et progressive de la CgA indique une progression tumorale.

II.9.4 Facteurs radiologiques (radiologie métabolique)

Pour une TNE bien différenciée, la positivité de la TEP au FDG et la négativité de la

scintigraphie aux SSA est considérée comme un facteur de mauvais pronostic 81.

72
II.9.5 Facteurs histopronostiques

Un certain nombre de paramètres histologiques, tirés de l’examen anatomopathologique, sont

considérés comme des facteurs histopronostiques puissants. Ces facteurs ont été cliniquement
validés par des études univariées et multivariées. Il s'agit de la différenciation
2,7,11,13–16 ,22–25 ,109,173
morphologique, du grade histologique et du stade pTNM .

II.9.5.1 Différentiation

Le premier facteur histopronostique est la différenciation morphologique. Il s'agit d'un critère

2,13,29,110
majeur intervenant dans le pronostic des NNE digestives . La classification OMS
actuelle des NNE digestives, quelques soient leurs sièges, reconnait 2 grandes catégories:
- les NNE peu différenciées, toujours de haut grade de malignité, associées à un très
mauvais pronostic, et nécessitant un traitement en urgence à base de chimiothérapie
intensive 174.
- les TNE bien différenciées, qui peuvent être de bas grade (G1), de grade intermédiaire
(G2) ou de haut grade (G3).
La catégorie de TNE bien différenciée de G 3 a été introduite pour la première fois dans la
classification OMS 2017 des organes endocrines. Elle a été proposée initialement pour les
TNE pancréatiques, puis généralisée à l'ensemble du tube digestif dans l'OMS 2019 des
organes digestifs.
Cette nouvelle catégorie correspond à des tumeurs de morphologie bien différenciée mais
dont les capacités prolifératives sont élevées: index mitotique > 20 et/ou un Ki-67> 20 %.
La reconnaissance de cette nouvelle catégorie de TNE bien différenciées de G3 a des
implications cliniques, pronostiques et surtout thérapeutiques. En effet, le pronostic de ces
tumeurs, tout en étant plus mauvais que celui des tumeurs G1 et G2, est néanmoins meilleur
que celui des CNE 175–177.
De plus, il semble que les TNE bien différenciées de G3 ne répondent pas aux sels de platine
contrairement, aux CNE pour lesquels ils sont recommandés en première intention 178,179. De
ce fait, de nombreuses équipes proposent donc de traiter de manière différente les TNE bien
différenciées de G3 et les CNE.
Ainsi, la distinction entre les TNE bien différenciées et les CNE peu différenciées est
fondamentale. Le diagnostic différentiel entre les formes bien et peu différenciées est le plus
souvent évident, devant une architecture bien différenciée typique ou un CPC. En revanche,

73
il est parfois difficile voire impossible, surtout entre une forme bien différenciée de G3 et un
CNEGC.
Il n'existe actuellement pas de cut-off du Ki67 permettent de séparer les TNE bien
différenciées de grade 3 des CNE ; le seuil de 55% n'est pas encore validé. Pour cette raison,
on préconise l’utilisation de plusieurs biomarqueurs susceptibles de contribuer à la distinction
entre ces deux catégories 1,13,14,26.
Les erreurs d’évaluation de la différenciation tumorale sont l’une des causes principales de
discordance entre le diagnostic anatomopathologique d’une NNE et son profil évolutif. Pour
cette raison, une relecture de tous les CNE au sein des comités de lecture des TNE est
indispensable avant d'entamer le traitement.
Une autre cause de difficultés dans le diagnostic différentiel est représentée par les artefacts
liés à certains types de prélèvements, notamment les prélèvements biopsiques et d'aspiration,
qui parfois sont exigus ou comportant des cellules écrasées, ne permettant pas d'apprécier le
caractère bien ou peu différencié de la prolifération. Dans ces situations, le pathologiste peut
s'aider des indices de prolifération ou demander d'autres prélèvements plus représentatifs.

II.9.5.2 Grade

Afin de mieux comprendre le profil évolutif des NNE, l'ENETS a proposé d'évaluer leurs
capacités prolifératives. La notion du grade a été introduite pour la première fois par l'ENETS
en 2006, et son application a été généralisée par l'OMS 2010, puis adoptée par toutes les
classifications ultérieures. Ainsi, le grade histologique est devenu actuellement, un critère
incontournable pour classer les NNE digestives.
Le grade histologique s'est révélé être un puissant facteur histopronostique indépendant, à la
180–182
fois pour la prédiction de la SG et de la survie avec récidive après chirurgie première .
Il a aussi un intérêt prédictif pour le choix de la stratégie thérapeutique 1,13 .
Le grade histologique résulte de la combinaison de deux indices de prolifération : l'index
mitotique et l'indice de prolifération ki67. Des seuils pour chaque grade ont été précisés à
partir des études réalisées par l'ENETS et de l'expérience des experts. Ainsi, trois grades ont
été définis (Tableau 5) : G 1 pour les tumeurs de bas grade, G2 pour les tumeurs de grade
intermédiaire et le G3 pour les tumeurs de haut grade.
La plupart des TNE bien différenciées sont de G1 et G2, alors que toutes les NNE peu
différenciées correspondent au G3. Certaines TNE bien différenciées se sont révélées être
G3 ; celles ci sont bien individualisées dans la dernière classification OMS des NNE
digestives.

74
 Tableau 5 : Grade histologique

Grade Ki-67 Index mitotique

G1 <3 % <2/10 HPF
G2 3-20 % 2-20/10 HPF
G3 > 20 % > 20/10 HPF

Si l'index mitotique et l'indice de prolifération sont discordants, la valeur la plus élevée des
deux doit être retenue pour l'établissement du grade 95.
En pratique, même si le grade est établi par la combinaison de deux indices de prolifération
(mitoses, ki67), c’est surtout sur le Ki67 que les pathologistes et les cliniciens accordent une
grande importance. C’est en effet l’indice le plus fiable des deux et celui qui apparaît comme
le plus simple à déterminer, avec une reproductibilité des comptages intra et inter
observateurs acceptable.

II.9.5.3 Stade tumoral

2,13–16 ,
Le stade TNM constitue également un facteur pronostique majeur . Son intérêt
pronostic a été validé par des études rétrospectives et multicentriques 7.
94,95
La présence de métastases à distance, est associée à un mauvais pronostic . Les sites
métastatiques les plus fréquents sont par ordre de fréquence: le foie, le péritoine (17 à 33 %),
6,7
l’os (4 à15 %) et le poumon (5 à14 %) . La présence d’une carcinose péritonéale est un
facteur pronostique péjoratif et source d’une sur morbidité 183.
À un stade tumoral égal, notamment dans les formes métastatiques, la taille tumorale est un
184
facteur pronostique . Des études ont montré que la taille de la tumeur pancréatique non
métastatique est nettement inférieure à celle des tumeurs avec métastases à distance 93.
Ce critère est retenu dans la classification TNM 2017 des NNE digestives (Annexe 3). Les
tumeurs pancréatiques de moins de 2 cm ont un comportement bénin tandis que les tumeurs
pancréatiques de plus de 3 cm sont plus agressives 93,131,177,185.
De plus, la taille (> de 2 cm dans l'ampoule de Vater, > 1 cm dans l’intestin grêle, > 2 cm
dans le côlon, l’appendice et le rectum) est considérée comme un facteur de mauvais
pronostic 29.
L'infiltration du méso-appendice sur plus 3 mm constitue un facteur de mauvais pronostic
dans les TNE appendiculaires et justifie ainsi l'hémicolectomie droite 126.

75
L'impact pronostic de métastase ganglionnaire est encore très discuté selon les études.
186
Certaines démontrent qu’elles ont un rôle très important sur le pronostic de la maladie ,
tandis que d’autres échouent à trouver une telle association 187.

II.9.5.4 Autres facteurs histopronostiques

II.9.5.4.1 Invasion vasculaire

L'invasion vasculaire constitue un critère de mauvais pronostic, en faveur du caractère

agressif de la tumeur, surtout lorsqu’elle s’observe en périphérie de la tumeur et dans des
vaisseaux de gros calibre 185.
La mise en évidence des emboles vasculaires peut parfois être difficile. Le recours aux
techniques d’IHC en utilisant des marqueurs vasculaires tels que le CD34 peut aider au
diagnostic 13, 15.

II.9.5.4.2 Densité vasculaire

158,157
Deux études indépendantes ont étudié la densité vasculaire intra-tumorale dans des
séries importantes de NNE pancréatiques. Elles ont démontré que dans ce type de tumeurs,
une densité vasculaire intra-tumorale élevée serait un facteur de bon pronostic, corrélé avec
une durée de survie prolongée. Inversement, une densité vasculaire faible serait un facteur de
mauvais pronostic, malgré la présence d’autres critères histopronostiques favorables. Il reste à
valider l’intérêt pronostique de ce critère dans des séries prospectives et multicentriques de
NNE pancréatiques et gastro-intestinales.

II.9.5.4.3 Nécrose tumorale

La nécrose tumorale qui est exceptionnelle dans les TNE bien différenciées, serait également
un critère en faveur du caractère agressif de ces tumeurs.

II.9.6 Facteurs immunohistochimiques

II.9.6.1 Indice de prolifération Ki-67

L'indice de prolifération s'est révélé être un facteur histopronostique puissant et aussi le

27,28,184,188
facteur prédictif le plus significatif de la réponse au traitement . Sa valeur est
inversement corrélée avec la suivie sans progression et avec la survie avec récidive après
182,189
traitement chirurgical . Il a été démontré également qu'il a un intérêt prédictif dans la
survenue de métastases 131.

76
L’index Ki-67 est obtenu en déterminant le pourcentage de cellules marquées par l'anticorps
MIB1 sur 500-2000 cellules (500 cellules selon l'OMS et 2000 cellules selon l'ENETS) dans
les zones où le nombre de noyaux marqués est le plus élevé (hot spots).
Différentes méthodes de comptage du Ki67 sont possibles : évaluation simple au « coup
d’œil », comptage visuel et comptage automatisé par logiciel d’analyse d’images. Il est
préconisé de faire un compte manuel précis à partir d’images imprimées et non de faire une
simple estimation visuelle.
Des variations, parfois importantes sont notées dans le pourcentage de cellules exprimant le
Ki67 au sein d’une même tumeur. Cette variation est due à l'hétérogénéité intra tumorale des
NNE digestives. D'ou l’intérêt de tenir compte des valeurs maximales dans les zones de plus
haute densité cellulaire (hot spots), plutôt que de donner une valeur moyenne 190.
L’hétérogénéité intra tumorale peut entraîner une sous estimation du grade histologique sur un
prélèvement biopsique, s’il est insuffisamment représentatif. Ce risque a été estimé à 50 %
pour les biopsies ciblées de métastases hépatiques 190.
Il peut exister également des différences des capacités prolifératives et du grade histologique
entre la tumeur primitive et ses métastases. D'ou l’intérêt de réaliser des biopsies
systématiques sur les lésions métastatiques avant toute décision thérapeutique, notamment
lorsque la tumeur primitive a été réséquée de nombreuses années auparavant 189,191 .

II.9.6.2 Autres facteurs immunohistochimiques

Plusieurs marqueurs immunohistochimiques tels que CK19, CD99, CD44 et P27 ont été
incriminés dans le pronostic des NNE digestives en particulier pancréatiques. Mais, jusqu'à
l'heure actuelle, aucun de ces marqueurs n'a été validé 131 .

II.9.7 Facteurs moléculaires

De très nombreux biomarqueurs ont été proposés dans la littérature comme marqueurs
pronostiques dans les NNE digestives. Certains d'entre eux ont été validés et adoptés
actuellement par la classification OMS 2022 des NNE digestives. Parmi ces marqueurs, on
cite:
- La protéine p53 et la protéine Rb1
La p53 est un facteur de transcription impliqué dans de multiples fonctions cellulaires
importantes comme la régulation du cycle cellulaire, l'autophagie et l'apoptose. Le gène
codant pour cette protéine est situé sur le chromosome 17, il s'agit d'un gène suppresseur de
tumeur.

77
La protéine Rb1 est une protéine de séquestration qui exerce un contrôle négatif sur le cycle
cellulaire. Le gène codant pour la p Rb1 est le gène RB1situé sur le chromosome 13q14.2, il
s'agit aussi d'un gène suppresseur de tumeur.
La mutation inactivatrice de ces deux gènes suppresseurs de tumeurs est considérée comme
un facteur de mauvais pronostic 192 .
En effet, les CNE présentent très fréquemment des mutations inactivatrices des gènes
21
suppresseurs de tumeur P53(64 %), et Rb1 (34 %) . Alors, qu'elles sont très rarement
retrouvées dans les TNE bien différenciées digestives.
Ces deux mutations peuvent être détectées par IHC. Classiquement, lorsque le gène P53 est
muté, il s’en suit une accumulation de la protéine p53, détectable en IHC au niveau nucléaire ;
à l'inverse, la protéine Rb codée par le gène RB1 est détectable dans les cellules normales
alors que son expression disparait dans les cellules tumorales 30.
Ces deux biomarqueurs sont utiles pour distinguer les TNE pancréatiques bien différenciées
des CNE 30,193.
- Les protéines DAXX et ATRX
Les protéines DAXX et ATRX sont des protéines de remodelage impliquées dans la
régulation des interactions chromatiniennes et des télomères.
Des mutations inactivatrices des gènes codant pour ces deux protéines sont retrouvées dans
environ 40% des TNE pancréatiques bien différenciées mais sont absentes dans les
CNE 148,149.
Selon plusieurs études réalisées sur les NNE pancréatiques, la mutation de ces deux gènes est
considérée comme un facteur de mauvais pronostic 194,195.
Ces mutations peuvent être détectées par IHC. Typiquement, lorsque ces deux gènes sont
mutés, les protéines perdent leur localisation nucléaire et le marquage devient négatif.
Ces deux autres biomarqueurs sont également proposés pour distinguer les TNE
30,193
pancréatiques bien différenciées des CNE .
- Un autre marqueur est en cours d'étude, l'enzyme MGMT qui serait prédictif de la
116
réponse au Témozolomide dans les TNE pancréatiques . Une perte d'expression à l'IHC de
la MGMT par les cellules tumorales serait corrélée à une bonne réponse à ce traitement.

II.10 Traitement

Les armes thérapeutiques des NNE digestives sont nombreuses. Le choix thérapeutique
dépend essentiellement du siège de la tumeur primitive, du grade histologique, ainsi que de
l’extension locorégionale de la lésion et de son profil évolutif.

78
Les modalités de prise en charge des NNE digestives sont bien standardisées par les groupes
d'études des NNE et publiées dans le Thésaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD
2020) 1 et l' Européen Society for Médical Oncology (ESMO 2020)13 .
Vu la complexité des NNE, la stratégie thérapeutique doit être idéalement décidée dans une
réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).

II.10.1 Moyens thérapeutiques

II.10.1.1 Traitement symptomatique

Le traitement antihormonal est prioritaire en cas de NNE fonctionnelles. Il doit être entamé
immédiatement, afin d'éviter les complications pouvant entraver le pronostic vital.

II.10.1.1.1 Les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP)

Les IPP sont indiqués dans le traitement des gastrinomes. Leur mécanisme d’action est
simple ; ils bloquent l'action de la H+/K+-ATPase, pompe à proton, effecteur final de la
sécrétion d'ions H+ du milieu intracanalaire vers la lumière gastrique en échange d'ions K+.
Les doses initiales utilisées sont de 40 à 60 mg deux fois par jour. Elles doivent être adaptées
à la réponse clinique, endoscopique et si possible sécrétoire.

II.10.1.1.2 Les analogues de la somatostatine (ASST)

Les dérivés synthétiques de la somatostatine possèdent des effets inhibiteurs plus puissants
que la somatostatine sur la sécrétion hormonale. Les ASST possèdent également une action
anti tumorale prouvée.
Deux molécules d’ASST à libération prolongée (LP) sont actuellement disponibles :
l’octréotide LP (sandostatine) et le lanréotide LP (somatuline).
La dose recommandée d’octréotide est de 30 mg tous les 28 jours ou de lanréotide 120 mg
tous les 28 jours.
Les ASST sont généralement bien tolérés. Cependant, ils peuvent causer quelques troubles
digestifs tels que des diarrhées, des déséquilibres glycémiques et des calculs vésiculaires.

II.10.1.2 Traitement anti tumoral

II.10.1.2.1 Exérèse endoscopique

- Une polypectomie endoscopique permet le traitement des TNE de l'estomac de type 1

et 2 si moins de cinq polypes non invasifs sont présents, et si leur taille est ≤1 cm 196.

79
 - Une mucosectomie endoscopique avec aspiration par capuchon ou avec ligature ou
dissection sous muqueuse endoscopique est indiquée en cas de TNE gastrique de type
1 ou 2 bien différenciée de grade 1 ou 2 faible.
- Une résection locale peut être envisagée pour les TNE duodénales de petite taille
(≤1 cm), sans facteurs péjoratifs et sans ganglions lymphatiques suspects.
- Une résection endoscopique locale transanale peut être proposée pour des tumeurs
rectales de moins de 1 cm de diamètre, sans signes péjoratifs.

II.10.1.2.2 Traitement chirurgical

La chirurgie est l’un des piliers du traitement des NNE digestives. L'exérèse chirurgicale
radicale, avec lymphadénectomie est le seul traitement curatif des TNE localisées et
résécables 196.
Le geste chirurgical dépend de la localisation de la tumeur, de sa taille et de son extension
locorégionale.
- NNE de l'œsophage : une oesophagectomie par voie transthoracique ou par voie
transhiatale est indiquée.
- NNE de type 3 de l’estomac : sont traitées par excision tumorale associée à une
antrectomie ou par gastrectomie totale avec curage ganglionnaire.
- NNE duodéno-pancréatiques : seules les NNE de plus de 2 cm ou dont la taille
augmente ou associées à des adénopathies ou à un syndrome fonctionnel non contrôlé,
doivent être réséquées:
• Une duodéno-pancréatectomie-céphalique (DPC) est réalisée en cas de lésions
de plus de 2 cm de la tête ou de l’isthme pancréatique,.
• Une pancréatectomie distale est réalisée en cas de lésions caudales.
• Une énucléation peut être envisagée si la tumeur est de grade faible, unique,
encapsulée, de taille inférieure à 2 cm et à distance d’au moins 2 à 3 mm du
canal de Wirsung 197.
- NNE du grêle : une résection large de la tumeur primitive incluant une résection du
mésentère et des ganglions régionaux est indiquée.
- NNE de l’appendice : ces tumeurs peuvent être traitées par simple appendicectomie si
la taille de la tumeur est ≤ à 1 cm. Une hémicolectomie droite doit cependant être
proposée chez les patients ayant des tumeurs > 2 cm ou comprise entre 1 et 2 cm mais
avec invasion vasculaire, atteinte du méso appendiculaire > 3 mm, atteinte
ganglionnaire ou atteinte de la base de l’appendice à proximité du cæcum.

80
 - NNE du côlon: Les NNE coliques doivent être prises en charge par chirurgie
carcinologique de manière comparable aux adénocarcinomes. Le traitement
recommandé correspond à une hémicolectomie carcinologique avec curage
ganglionnaire.
- NNE du rectum: une résection colorectale avec exérèse du mésorectum doit être
réalisée en cas d’extension en profondeur de la tumeur, ou si la taille de la tumeur est
supérieure à 10 mm.

II.10.1.2.3 Les analogues de la somatostatine (ASST)

Plusieurs études ont démontré l’activité anti tumorale des ASST en cas de NNE 198,199.
La dose indiquée est de:

- Octréotide LP: 30 mg en une injection intra musculaire tous les 28 jours.

- Lanréotide autogel: 120 mg en injection sous-cutanée profonde tous les 28 jours.

II.10.1.2.4 Chimiothérapie systémique

La chimiothérapie est réservée aux CNE de haut grade et aux NNE de bas grade agressives,
et/ou progressives et/ou en cas d’envahissement hépatique de 30-50 % et/ou de métastases
osseuses et/ou de Ki67 > 10%.
- Pour les NNE de bas grade, le schéma de référence est la streptozotocine avec la
doxorubicine pour le pancréas ou la streptozotocine avec la 5 fluorouracile pour le
reste du tube digestif.
- Pour les NNE de haut grade, la chimiothérapie, à base de platine, constitue une
urgence, avec des taux de réponse de plus de 50% avec l’association cisplatine
étoposide.
 Etoposide: 100 mg/m2 sur 2h dans 250 ml de G5%, j1-j3.
 Cisplatine: 100 mg/m2 sur 2h dans 250 ml de NaCl 9%, j1.
 Tous les 21 jours.

II.10.1.2.5 Radiothérapie métabolique (RTM) ou radiothérapie vectorisée interne

(RVI)

La RVI est une technique d’irradiation localisée des tissus tumoraux, utilisant des isotopes
radioactifs: les AAST marqués par de l’Yttrium 90 (90Y) ou le Lutetium-177 (177Lu) ;

81
émetteurs de particules de court rayon d’action. Ces isotopes radioactifs sont délivrés dans les
tissus concernés par un vecteur permettant de cibler spécifiquement les zones à traiter.

II.10.1.2.6 Radiothérapie externe

La radiothérapie externe permet un traitement locorégional. Elle est indiquée en cas de

métastases osseuses ou cérébrales en guise de traitement palliatif.

II.10.1.2.7 Thérapies ciblées

Les thérapies ciblées, et en particulier l’évérolimus et le sunitinib, sont une option

thérapeutique validée, en première ou seconde ligne de traitement, seules ou en association
avec un ASST.
- L’éverolimus est le chef de file dans les traitements ciblant la voie de signalisation
intra cellulaire PI3K/AKt/mTOR indiqué dans les TNE bien différenciées. La dose
validée est de 10 mg 200.
- Le sunitinib est un agent anti-angiogénique validé dans le traitement des TNE bien
différenciées. La dose validée est de 37,5 mg 201.

II.10.2 Indications thérapeutiques

En cas de tumeur fonctionnelle, le traitement médical symptomatique doit être instauré avant
tout geste chirurgical.

II.10.2.1 Traitement des TNE bien différenciées localisées résécables

II.10.2.1.1 Traitement des TNE gastriques non métastatiques

• Traitement des TNE gastriques de type 1

- Lésions ≤ 1 cm et G1 :
Une résection endoscopique ou chirurgicale des TNE les plus volumineuses peut être réalisée,
alternativement à un simple suivi 67,202.
- Lésions entre 1 et 2 cm, G1 (ou G2 faible), sans invasion musculaire, ni ganglions
lymphatiques suspects:
Une mucosectomie endoscopique avec aspiration par capuchon ou avec ligature, ou
dissection sous-muqueuse endoscopique.

82
 - Lésions ≥ 2 cm, ou en cas de G2, avec invasion musculaire, ou ganglions lymphatiques
suspects perigastriques:
Discuter la résection chirurgicale (gastrectomie partielle avec picking ou curage
ganglionnaire). Aucun traitement adjuvant n'est recommandé.
- Traitement des TNE gastriques de type 2
Similaire aux TNE gastriques de type 1.
- Traitement des TNE gastriques de type 3
La chirurgie carcinologique avec curage ganglionnaire est le traitement de référence, comme
pour l'adénocarcinome gastrique 202. Aucun traitement adjuvant n’est recommandé.

II.10.2.1.2 Traitement des TNE duodénales ou ampullaires non métastatiques

- La chirurgie radicale est recommandée pour toute tumeur ≥ 2 cm, de localisation peri-
ampullaire ou en présence de facteur(s) péjoratif(s).
- La résection endoscopique est recommandée pour les TNE duodénales ≤ 1 cm, sans
facteur péjoratif et sans ganglion lymphatique suspect en échoendoscopie 203.

II.10.2.1.3 Traitement des TNE pancréatiques non métastatiques

- La résection chirurgicale doit toujours être envisagée, même chez les patients ayant
une extension locorégionale, sauf si le risque opératoire est trop élevé ou si les conséquences
fonctionnelles postopératoires prévisibles sont trop sévères. Aucun traitement adjuvant n’est
recommandé.
- Toute résection pancréatique doit être associée à un curage ganglionnaire standardisé
204
, avec un nombre minimal de 13 ganglions reséqués 205.
- Si une énucléation est envisagée pour une TNE pancréatique ayant des caractéristiques
pronostiques favorables (taille ≤2 cm, G1, asymptomatique), elle doit être associée à la
réalisation d’un picking ganglionnaire.
- Les petits incidentalomes pancréatiques (≤ 2 cm) peuvent être surveillés sans résection
chirurgicale, à condition que:
• ils sont découverts fortuitement et sont donc asymptomatiques et non fonctionnels ;
• ils correspondent à des TNE bien différenciées G1 histologiquement prouvées (ou
G2 bas avec Ki67 <5) ;
• il n'y a aucune suspicion de métastase ganglionnaire ou à distance ;
• il n'y a pas de dilatation canalaire pancréatique ou biliaire a l'imagerie ;
• il n'y a pas de progression sur les imageries de suivi.

83
La chirurgie doit être envisagée si la taille augmente.

II.10.2.1.4 Traitement des TNE de l'intestin grêle non métastatique

Le traitement de référence est la résection chirurgicale de la tumeur primitive et des ganglions

lymphatiques mésentériques associés, avec l’objectif d'épargner le plus possible de longueur
d'intestin grêle 1.

II.10.2.1.5 Traitement des TNE de l’appendice non métastatiques

- En cas de TNE de l’appendice ≤1 cm:

Aucune exploration ou traitement complémentaire n'est recommandé en cas de résection G1
et R0 24,206.
- En cas de TNE de l’appendice > 2 cm et/ou d’histologie atypique:
Une colectomie droite avec curage ganglionnaire après bilan complet.
- En cas de TNE de l’appendice de taille comprise entre 1 et 2 cm:
Une chirurgie complémentaire est envisagée (colectomie droite avec curage ganglionnaire)
en cas de:
- suspicion de métastases ganglionnaires ;
- extension au méso-appendice > 3 mm (pT3) ;
- emboles veineux ou lymphatiques ;
- résection G2 ou R1.
Aucun traitement adjuvant n’est recommandé 24,206.

II.10.2.1.6 Traitement des TNE du côlon non métastatiques

Le traitement recommandé est la chirurgie carcinologique avec curage ganglionnaire, comme

pour les adénocarcinomes 1. Aucun traitement adjuvant n’est recommandé.

II.10.2.1.7 Traitement des TNE du rectum non métastatiques

- Résection endoscopique pour les TNE rectales sans facteur de risque métastatique:
• Pour les lésions < 10 mm: mucosectomie endoscopique à l'aide d'un capuchon ou
avec ligature, ou dissection sous-muqueuse endoscopique 207,208.
• Pour les lésions de 10 a 15 mm: dissection sous-muqueuse endoscopique ou
microchirurgie endoscopique transanale 209,210.
- Résection chirurgicale radicale avec curage ganglionnaire pour toute TNE rectale
présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque de métastases 1.

84
II.10.2.2 Traitement des NNE métastatiques

II.10.2.2.1 Traitement des NNE métastatiques macroscopiquement résécables

En cas de métastases résécables avec un primitif de G1 ou G2, une chirurgie d’exérèse est le
traitement de choix.

II.10.2.2.2 Traitements des NNE métastatiques non résécables

- En cas de TNE bien différenciée avec un indice de prolifération Ki67 ≤ 10%, non ou
lentement évolutive avec un envahissement hépatique < 50% et en l’absence de localisation
secondaire osseuse, on propose une simple surveillance éventuellement associée à des ASST.
- En cas de TNE bien différenciée symptomatique avec un indice de prolifération
Ki67 > 10%, progressive, ou un envahissement hépatique > 50% ou en présence de
localisation secondaire osseuse, un traitement anti tumoral doit être initié :
• Traitement de première ligne
- Chimiothérapie, notamment en cas de progression rapide, de TNE G3, et/ou si
l'objectif thérapeutique principal est la réduction du volume tumoral (surtout si la
chirurgie des métastases pourrait être possible en cas de bonne réponse).
- ASST en cas de progression lente.
• Traitement de deuxième ligne
- Sunitinib (37.5 mg/j).
- Evérolimus (10 mg/j).
- Chimio-embolisation: en cas de métastases hépatiques isolées ou prédominantes.
- Radiothérapie intra artérielle hépatique.
- Transplantation hépatique.

II.10.2.2.3 Traitement des localisations métastatiques particulières

• Métastases osseuses
Les traitements suivants peuvent être envisagés : radiothérapie, chirurgie, ablation par
radiofréquence, cryothérapie. Les bisphosphonates ou le dénosumab peuvent également être
envisagés.
• Carcinose péritonéale
Résection complète de la carcinose péritonéale lorsque cela est possible.

85
II.10.2.3 Traitements des CNE

Une fois le diagnostic de CNE posé, l'initiation d'un traitement anti-tumoral spécifique
constitue une urgence relative.

II.10.2.3.1 Traitement des CNE digestifs non métastatiques

- Une résection chirurgicale à visée curative doit toujours être envisagée si la chirurgie
est réalisable dans les 4 semaines, s'il n'y a pas de métastases à distance après une évaluation
morphologique approfondie incluant une IRM hépatique et une TEP à la FDG, et si les
risques de morbidité et de mortalité sont acceptables compte tenu du risque élevé de récidive.
- Une chimiothérapie adjuvante par étoposide + cisplatine (ou carboplatine) (3-4 cycles)
est recommandée si la résection chirurgicale a été réalisée avec une intention curative.
- Si la chirurgie est contre-indiquée ou est considérée à haut risque, une chimiothérapie
par étoposide + cisplatine (ou carboplatine), est recommandée, éventuellement associée à une
radiothérapie externe (notamment pour les localisations telles que l'œsophage, le duodénum,
l'ampoule, tête du pancréas, du rectum et du canal anal).

II.10.2.3.2 Traitement des CNE digestifs métastatiques

Le traitement de référence est la chimiothérapie par étoposide + cisplatine (ou carboplatine).

Elle doit être administrée jusqu'a un total de 6 cycles, puis une pause thérapeutique peut être
instaurée chez les patients n’ayant pas progressé.
- Si la progression de la tumeur survient après 4 à 6 mois de pause, la même
chimiothérapie peut être utilisée à nouveau.
- Si la progression tumorale survient au cours des 4 à 6 premiers mois de pause, une
chimiothérapie de deuxième intention doit être envisagée.

86
II.11Évolution/ Surveillance

Le spectre évolutif des NNE est en effet très large, depuis des tumeurs de bas grade, à
comportement bénin, sans envahissement des tissus voisins, ni métastases, ni récidive après
résection jusqu’à des tumeurs de très haut grade de malignité, associées à un très mauvais
pronostic.
De plus, même si la tumeur est de bas grade, elle peut récidiver ou donner des métastases
métachrones après plusieurs années d'évolution.
Dans cette pathologie, le malade doit être informé de la possibilité de survenue de récidives
locorégionales et de métastases tardives et de la nécessité d’une surveillance prolongée qui
peut aller jusqu'à plus de 20 ans.
Une surveillance régulière est indiquée dans tous les cas de NNE digestives sauf pour:
- TNE rectales bien différenciées G1, < 10 mm, n’atteignant pas la musculeuse, sans
emboles veineux ou lymphatiques, sans métastase ganglionnaire et réséquées en
totalité.
- TNE appendiculaires bien différenciées G1, < 2 cm, base saine, sans métastases
ganglionnaires, sans emboles veineux ou lymphatiques, sans invasion du
mésoappendice de > 3 mm.
Le suivi post thérapeutique consiste en un examen clinique, un dosage biologique (CgA
plasmatique et 5HIAA urinaire), une imagerie morphologique (TDM ou préférentiellement
IRM) et une radiologie métabolique (Octreoscan) si positive initialement. Son but est
d'évaluer la réponse thérapeutique et de rechercher une éventuelle récidive locorégionale ou
métastase à distance.
L’évaluation de l'évolution tumorale repose actuellement sur les critères radiologiques de
RECIST.
La fréquence et le délai de la surveillance dépendent de la localisation de la tumeur primitive,
des facteurs pronostiques, de la différenciation histologique, de la présence ou l’absence de
métastases hépatiques et de du type de la résection chirurgicale (R0 /R1).

87
III. PROBLEMATIQUE ET
OBJECTIFS

88
Les NNE digestives constituent un groupe hétérogène de tumeurs en termes de prédisposition
génétique, d’origine du primitif, de fonctionnalité, de différenciation, d’extension et de
pronostic.

La rareté et l’hétérogénéité des NNE digestives expliquent le faible nombre d’études

randomisées dans le monde.

En Algérie, il existe très peu de données disponibles concernant les caractéristiques

épidémiologiques et les facteurs pronostiques des NNE digestives.

Ces tumeurs sont caractérisées par une très grande variété de profils évolutifs, ce qui
complique significativement la prise en charge clinique des patients et en particulier
l’orientation thérapeutique :

- Certaines tumeurs présentent un comportement bénin et évoluent d'une manière lente ;

- Tandis que d’autres se comportent comme d’authentiques tumeurs malignes et

évoluent rapidement de manière défavorable ;

- D’autres enfin, après une phase initiale de stabilité apparente progressent

secondairement de façon rapide.

Alors, quels sont les facteurs susceptibles d'influer sur le profil évolutif des NNE digestives
dans notre population?

Compte tenu des données de la littérature, ce profil évolutif est certainement lié aux facteurs
histopronostiques dont les principaux sont: la différenciation tumorale, le grade histologique
et le stade pTNM.

Une évaluation précise de ces trois facteurs histopronostiques dans notre population permettra
de mieux prédire le risque évolutif de nos malades et orientera ainsi la stratégie
thérapeutique.

Une étude anatomopathologique méthodique et rigoureuse est capitale afin d'affirmer la

nature neuroendocrine de la tumeur et d'établir les facteurs histopronostiques prédictifs de
l'évolution de ces tumeurs. Celle ci est déterminante pour la prise en charge thérapeutique des
NNE digestives.

89
La confirmation de la nature NE de la tumeur est basée sur des arguments morphologiques et
immunohistochimiques stricts. Même si dans la plus part des cas le diagnostic de TNE est
facile à poser devant une TNE bien différenciée, il est parfois difficile devant une architecture
peu différenciée.

De nombreuses recommandations internationales ont notamment clarifié les arguments

immunohistochimiques nécessaires et suffisants, au diagnostic de NNE digestives.

Deux marqueurs NE sont nécessaires pour affirmer le diagnostic de NNE digestive selon les
recommandations de l'ENETS en 2006. Ainsi, le diagnostic des NNE digestives est
étroitement lié aux résultats de l'étude IHC.

Ces marqueurs incluent la CgA, la SYN et le CD56. Un nouveau marqueur NE plus sensible
et plus spécifique a été introduit récemment dans la classification OMS 2022 des NNE. Il
s'agit de l'INSM1.

La différenciation tumorale est un critère majeur intervenant dans le pronostic des NNE
digestives. Le statut de différenciation est évalué par l’examen histologique: il n’existe que
deux statuts possibles, bien ou peu différencié (le statut « moyennement différencié » n’est
pas reconnu dans la classification OMS des NNE).

Au sein du groupe de tumeurs de G3, la distinction entre les TNE bien différenciées de G3 et
les CNE ; dont la prise en charge nécessite une stratégie thérapeutique différente ; est un
élément important. Cette distinction est parfois morphologiquement difficile voire impossible.
Il n'existe actuellement pas de cut-off du Ki67 permettent de séparer les TNE bien
différenciée de G3 des CNE. Pour cette raison, on préconise l’utilisation de biomarqueurs
immunohistochimiques susceptibles de contribuer à différencier ces deux catégories.

Le rôle de l’étude anatomopathologique réside aussi et surtout dans la détermination précise

du grade histologique de la tumeur. Il s’est révélé être un facteur histopronostique
extrêmement puissant, corrélé à la SG et à la survie sans récidive après traitement chirurgical.

De nombreux biomarqueurs ont été proposés dans la littérature, le plus souvent comme
marqueurs pronostiques, parfois comme marqueurs prédictifs dont certains ont été validés par
la classification OMS 2022 des NNE.

Parmi ces marqueurs, On cite la protéine p53, très fréquemment mutée dans les CNE mais
très rarement altérée dans les tumeurs bien différenciées et la protéine Rb, codée par le gène

90
RB1 qui, est fréquemment mutée dans les CNE, mais ne l’est qu’exceptionnellement dans les
TNE bien différenciées. Ces deux mutations de p53 et Rb peuvent être détectées par IHC.

Deux autres marqueurs ont été validés pour les NNE pancréatiques: les protéines DAXX et
ATRX. Des mutations des gènes codant pour l’une ou l’autre de ces protéines sont présentes
dans environ 40 % des TNE pancréatiques bien différenciées mais sont exceptionnelles, voire
absentes, dans les CNE. Ces deux autres mutations peuvent être détectées aussi par IHC.

Les objectifs de notre étude étaient:

Objectif principal:

- Etudier les principaux facteurs histopronostiques des NNE digestives.

Objectifs secondaires:

- Présenter les caractéristiques épidémiologiques des NNE digestives dans notre

population.
- Contribuer au diagnostic des syndromes héréditaires.
- Analyser le profil évolutif des NNE digestives.
- Etudier l'expression de quelques biomarqueurs qui sont en cours de validation, qui
pourraient avoir un intérêt diagnostic et pronostic dans les NNE digestives.

91
IV. MATERIEL ET
METHODES

92
IV.1 Matériel
IV.1.1 Schéma de l’étude

Il s'agit d'une étude descriptive et analytique monocentrique menée au service d’Anatomie et

Cytologie Pathologiques du CHU Blida étalée sur une période de 5 ans (Janvier 2017-
Décembre 2021) et incluant 128 cas de NNE digestives.

Notre étude consiste en:

- Une étude rétrospective comportant 50 cas de NNE digestives colligées au service

d’Anatomie et Cytologie pathologiques du CHU Blida sur une durée de 02 ans (2017–
2018).
- Une étude prospective composée de 78 cas de NNE digestives parvenues au service
d’Anatomie et Cytologie pathologiques du CHU Blida sur une période de 03 ans
(2019– 2021).

Le recrutement des cas a été arrêté au 31 Décembre 2021 et le suivi des patients s’est étalé
jusqu’au 01 Octobre 2022.

IV.1.2 Population d’étude

Tous les cas de NNE digestives diagnostiqués au service d’Anatomie et Cytologie

Pathologiques du CHU Blida, durant la période allant de Janvier 2017 jusqu'à Décembre
2021.

Nous avons inclus dans notre étude:

- Les prélèvements biopsiques: gastriques, intestinales, colorectales, hépatiques et

pancréatiques.
- Les pièces d'exérèse endoscopique, les polypectomies.
- Les pièces de résection chirurgicale: gastrectomies, pièces de résection iléale,
colectomies, appendicectomies, DPC, pancréatectomies distales, cholécystectomies,
métastaséctomies hépatiques, hépatectomies partielles...
- Les blosc communiqués.

IV.1.2.1 Critères d’inclusion

Tous les cas de NNE digestives diagnostiqués selon les critères morphologiques et
immunohistochimiques de la classification OMS des NNE digestives.

93
IV.1.2.2 Critères d'exclusion

Nous avons exclus de notre étude:

- Les prélèvements exigus ne permettant pas une étude immunohistochimique ou un

comptage mitotique (comportant moins de 500 cellules tumorales).

- Les NNE mixtes (MiNEN).

IV.1.3 Taille de l’échantillon

Le calcul de la taille minimale de l'échantillon effectué par le logiciel OpenEpi, version 3,

(logiciel libre de calcul --SSPropor), retrouve 60 patients.

Pour la fiabilité de notre étude, un minimum de 60 cas de NNE digestives doit être étudié.

IV.2 Méthodes
IV.2.1 Sources et recueil des données

La majorité des prélèvements inclus dans notre étude ont été adressés par les services de
chirurgie du CHU BLIDA, du CAC BLIDA et de l'EPH BOUFARIK ; de l'oncologie du CAC
BLIDA, de l'EPH MEDEA, de l'EPH DJELFA, de l'EPH TISSEMSILT, de l'EPH AIN
DEFLA et de l'EPH CHLEF ; ainsi que de la gastroentérologie de l'EPH BLIDA et du
secteur libéral.

Le recueil des données a été effectué à partir de deux fiches standardisées préétablies pour
chaque malade, l’une clinique (Annexe 4) et l’autre anatomo-pathologique (Annexe 5).

L’actualisation des dernières nouvelles des patients a été réalisée par prise de contact directe
auprès du médecin traitant, du patient ou de sa famille.

IV.2.1.1 Données cliniques

La fiche clinique (Annexe 4) nous a permis de recueillir les données suivantes :

- Nom, prénom, âge et sexe du patient.

- Date du diagnostic.

- Antécédents médicaux et chirurgicaux.

- Circonstances de découverte.

- Symptomatologie clinique notamment le syndrome carcinoïde.

94
 - Dosages biologiques.

- Explorations radiologiques.

- Site de la tumeur primitive.

- Stratégies thérapeutiques.

- Evolution du malade.

IV.2.1.2 Données anatomopathologiques

La fiche anatomopathologique (Annexe 5) nous a permis de préciser les données suivantes:

- Le type de prélèvement.
- Les données macroscopiques.
- La différenciation morphologique.
- L'index mitotique.
- L'expression des marqueurs immunohistochimiques: CgA, SYN, CD56 et INSM1.
- L'indice de prolifération Ki67.
- Le grade histopronostique.
- Le stade pTNM.
- La nécrose tumorale.
- Les emboles vasculaires.
- Les engrainements des filets nerveux.
- L'infiltration ganglionnaire.
- L'extension de la tumeur.
- L'expression des biomarqueurs pronostiques: P53, Rb, DAXX et ATRX.

IV.2.1.3 Données de survie

Les données de survie ont été recueillies à partir des dossiers cliniques ou par contact direct
avec le médecin traitant, les patients ou leurs familles.

IV.2.2 Paramètres d’évaluation

Dans notre étude nous avons évalué les paramètres suivants:

IV.2.2.1 Paramètres démographiques

Age et sexe.

95
IV.2.2.2 Paramètres cliniques

- Circonstances de découverte (fortuite, symptomatologie digestive, syndrome tumoral,

syndrome fonctionnel…).
- Présentation clinique.
- Présence d’une prédisposition génétique.
- Siège de la tumeur primitive.
- Localisations secondaires si existantes et leurs sièges.
- Type de traitement instauré.
- Evolution des malades.

IV.2.2.3 Paramètres paracliniques

- Dosages biologiques.
- Explorations morphologiques.

IV.2.2.4 Paramètres anatomopathologiques

L’examen anatomo-pathologique a été réalisé selon le protocole classique de prise en charge

des prélèvements anatomo-pathologiques en respectant les étapes successives de traitement
des prélèvements.

IV.2.2.4.1 Phase pré analytique

IV.2.2.4.1.1 Etude macroscopique

Les prélèvements inclus dans notre étude étaient représentés par:

- des biopsies écho-guidées, scanno-guidées, ou par voie endoscopique ;
- des polypectomies ;
- des pièces opératoires.
Les prélèvements étaient tous fixés au formol tamponné neutre à 10 %. La durée de fixation
était de 6-8 H pour les biopsies et de 24-48 H pour les pièces opératoires.
Les prélèvements biopsiques ont été comptés, mesurés puis inclus en totalité dans une ou
plusieurs cassettes selon le nombre de fragments.
Les polypes ont été décrits puis inclus en totalité. La description a intéréssé: le nombre, les
mensurations, la consistance et la couleur des fragments.
Les pièces opératoires ont fait l'objet d'une étude macroscopique détaillée. Elles étaient
d'abord orientées, mesurées puis coupées selon les protocoles de prise en charge
macroscopique des carcinomes du même siège.

96
Les paramètres macroscopiques que nous avons précisés étaient: la taille de la tumeur, le
nombre en cas de tumeurs multiples, l'aspect, la consistance, la présence ou l'absence de
nécrose et le siège de la tumeur par apport aux limites de résection chirurgicale.

Les limites de résection chirurgicale ont été prélevées puis inclues en totalité.

Des prélèvements sur la tumeur ont été pratiquées de façon à obtenir des tranches fines d’un à
deux millimètres d’épaisseur.

Des prélèvements systématiques sur la muqueuse adjacente ont été effectués.

Les ganglions ont été recherchés soigneusement puis inclus en totalité.

IV.2.2.4.1.2 Préparation des prélèvements tissulaires

Après l'étape macroscopique, les prélèvements subissaient une déshydratation à l'automate

d'une durée de 3H pour les biopsies et de 13 H pour les pièces opératoires, puis ils étaient
inclus dans des blocs de paraffine selon les étapes détaillées en (Annexe 6).

Des coupes histologiques de 3μ ont été ensuite réalisées pour chaque bloc en utilisant le
microtome (Leica). Les coupes ont été étalées sur des lames et séchées dans une étuve à 100
C° pendant 30 minutes. Une coloration à l’Hématoxyline-éosine (HE) a été réalisée dans un
automate (Leica) suivant les étapes détaillées en (Annexe 6).

IV.2.2.4.2 Phase analytique

IV.2.2.4.2.1 Etude histologique

La lecture des lames a été réalisée en concertation par 2 pathologistes (moi même et un
deuxième pathologiste).
Le diagnostic histologique a été porté selon les critères morphologiques et
immunohistochimiques de l'ENETS.
Tous les cas ont été gradés et classés selon la dernière classification OMS des NNE
digestives.
Le stade a été évalué selon la classification pTNM 2017 (Annexe 3) des NNE digestives pour
les TNE bien différenciées et selon la classification pTNM du même site pour les CNE.
L’examen histologique conventionnel des coupes colorées à l'HE nous a permis d’apprécier
les paramètres suivants :

- La différenciation tumorale.

97
- L'index mitotique: les mitoses ont été comptées dans 50 champs au fort grossissement
(FG), en choisissant les champs les plus mitotiques, puis nous avons calculé la
moyenne sur 10 champs représentant 2 mm².

- Le grade histopronostique.

- L'invasion vasculaire.

- L'engainement des filets nerveux.

- La nécrose tumorale.

- L'envahissement ganglionnaire.

- Le stade de la tumeur (selon la classification pTNM 2017).

IV.2.2.4.2.2 Etude immunohistochimique

Une étude IHC a été réalisée pour chaque cas, sauf pour les blocs restitués aux malades ou
débités ; sur des coupes de 4 μm de prélèvements préalablement fixés au formol tamponné à
10 % puis inclus en paraffine ; soit en technique manuelle ou sur automate (Ventana
BenchMark ULTRA ou BOND III).

La procédure d'IHC a été réalisée selon le principe de polymère lié à la peroxydase (HRP) en
deux ou trois étapes.

Des témoins externes positifs et négatifs appropriés pour chaque AC ont été utilisés pour tous
les cas (Annexe 7).

Les lames d'IHC ont été vues de façon collégiale par un deuxième pathologiste.

Les anticorps que nous avons utilisés sont décrits dans le (Tableau 6) :

• Afin d'apprécier la capacité proliférative des tumeurs et de les grader, l'AC MIB1
(Ki67) a été pratiqué.
• Pour confirmer la nature NE de ces tumeurs, les AC anti CgA, anti- SYN, le CD56 et
l'INSM1 ont été réalisés.
• Dans le but d'étudier le profil moléculaire de ces tumeurs par technique IHC, les AC
suivants ont été réalisés: la p53 et le Rb pour tous les cas ; le DAXX et l'ATRX
uniquement pour les NNE pancréatiques.

98
 Tableau 6 : Anticorps utilisés et leurs sièges d'expression

Technique / Durée
AC Clone Marque Dilution Expression
Démasquage d'incubation
Ventana / CC1
Ki67 30-9 Ventana Pré dilué 32 mn Nucléaire
standard

BOND III/
Cytoplasmique
CgA LK2H10 Histoline 1/400 ER1 15 mn
granulaire
Protocole F
BOND III/
SYN MRQ.40 Leica 1/100 ER2 15 mn Cytoplasmique
Protocole F
BOND III/
CD 56 CD564 Leica Pré dilué ER2 15 mn Membranaire
Protocole F
Ventana /
INSM1 ZR283 ZETA 1/100 CC1 lent 52 mn Nucléaire

Ventana /
p53 DO-7 Leica Pré dilué CC1 standard 40 mn Nucléaire

Ventana /
Rb OTI3F11 LS Bio 1/300 CC1 lent 32 mn Nucléaire

Ventana /
Polyclonal
DAXX Abcam 1/500 CC1 lent 32 mn Nucléaire
lapin

Ventana /
ATRX Polyclonal Zeta 1/300 CC1 standard 32 mn Nucléaire

L’évaluation du Ki67 a été effectuée par la méthode de comptage visuel, en comptant les
noyaux marqués (toute positivité nucléaire est jugée suffisante, indépendamment de
l’intensité) sur un échantillon de 500 à 2000 cellules, choisi dans les zones de plus forte
densité de noyaux positifs (hot spots). Cet indice de prolifération a été exprimé en
pourcentage. Le comptage du Ki67 a été effectué par 02 pathologistes de façon indépendante.

Afin d'étudier la réactivité des AC nous avons utilisé dans notre étude , nous avons appliqué
le H score qui prend en considération deux paramètres: l'intensité du marquage (0: négatif,

99
1+: faible, 2+: modérée, 3+: forte) et le % de cellules marquées (0 à 100 %) selon l'équation
suivante: H score = 1x(pourcentage de cellules 1+) + 2x(pourcentage de cellules 2+)
+3x(pourcentage de cellules 3+).

- Le marquage de la CgA et la SYN est cytoplasmique.

- Le marquage du CD56 est membranaire.
- Le marquage de l'INSM1 est nucléaire.

Concernant l'immunoexpression de la p53:

- Une expression nucléaire intense de plus de 30% de cellules tumorales était considérée
comme anormale et signait une mutation du gène p5330,192.
- Un immunomarquage nucléaire de moins de 5 % des cellules néoplasiques suggère la
présence d'une délétion intragénique non-sens ou une mutation 30,211–213.

La protéine Rb était considérée comme mutée si l’on observait une perte complète de son
expression nucléaire, avec comme témoin interne positif les cellules endothéliales, les cellules
mésenchymateuses et les lymphocytes 30.

Pour les AC anti-DAXX et anti-ATRX :

- L’immunomarquage était considéré comme positif c'est à dire normal, si au moins 5%

des cellules néoplasiques possédaient un marquage nucléaire sans séquestration
cytoplasmique 30,32.
- L’immunomarquage était considéré comme négatif, perdu, donc le gène muté, s’il y
avait une perte de l’expression nucléaire par la totalité des cellules tumorales avec
accumulation cytoplasmique 30,32 .
- L’immunomarquage était considéré comme hétérogène s'il y avait une séquestration
des AC cytoplasmiques dans un territoire donné de la tumeur, et un marquage
nucléaire de plus de 5 % des cellules tumorales dans un autre territoire 30,32 .

Les témoins internes positifs étaient représentés par les lymphocytes, les cellules
endothéliales et les ilots de Langerhans.

100
IV.2.3 Analyse statistique

Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SPSS version 23 de la société IBM.
Des statistiques descriptives ont été utilisées pour définir les caractéristiques des NNE
digestives. Nous avons estimé les effectifs et les pourcentages pour les variables qualitatives,
les moyennes et les écarts-type pour les variables quantitatives.
Nous avons utilisé le test Khi2 (X2) et le test exact de Fisher pour comparer deux variables
qualitatives ; le test de Student pour comparer deux moyennes et le test d'Anova pour
comparer plusieurs moyennes.
La corrélation entre deux variables quantitatives a été réalisée par le coefficient de Spearman.

Le risque relatif (RR) accompagné de son intervalle de confiance (IC) a été calculé pour
certaines variables binaires qui présentaient un lien statistiquement significatif.

L'analyse multivariée par régression logistique dichotomoique a été réalisée en utilisant la

méthode pas à pas descendant.

Les courbes de survie ont été modélisées grâce à la méthode de Kaplan-Meier. Nous avons
utilisé le test du Log Rank pour les analyses univariées. Les facteurs pronostiques avec un p
significatif en analyse univariée ont été inclus dans un modèle multivarié de Cox.

La survie globale a été calculée comme la durée entre la date du diagnostic et soit la date de
décès, soit la date des dernières nouvelles.

Le seuil de signification statistique a été fixé à 0,05 (p<5%)

101
V. RESULTATS

102
V.1 Analyse descriptive
V.1.1 Caractéristiques épidémiologiques de la population d'étude

V.1.1.1 Fréquence

Durant la période concernée par notre étude, de Janvier 2017 jusqu'à Décembre 2021, 128
NNE digestives ont été diagnostiquées au sein de notre service, avec une moyenne de 25
cas/année. Le maximum de cas a été enregistré en 2021 (33 cas) et le minimum de cas a été
observé en 2019 (19 cas) (Tableau 7, Figure 26).

Tableau 7: Répartition des cas de NNE digestives en fonctions des années

Effectifs Pourcentage Pourcentage

cumulé

2017 26 20,3 20,3

2018 24 18,8 39,1

2019 19 14,8 53,9

Années
2020 26 20,3 74,2

2021 33 25,8 100,0

Total 128 100,0

Figure 26 : Répartition des cas de NNE digestives en fonctions des années

103
V.1.1.2 Répartition en fonction de l’âge

La moyenne d’âge des patients au moment du diagnostic était de 53,13 ans avec une médiane
de 54,5 ans et un écart type de 19,81 ans. Les âges extrêmes étaient de 8 ans et 85 ans
(Tableau 8, Figure 21).

Tableau 8 : Répartition des patients en fonction de l’âge

Valide 128
N
Manquante 0
Moyenne 53,13
Médiane 54,50
Mode 70
Ecart-type 19,81
Minimum 8

Maximum 85

Figure 21 : Répartition des patients en fonction de l’âge

104
V.1.1.3 Répartition par classe d’âge

Dans notre population d'étude, nous avons constaté un pic de fréquence chez les sujets âgés
de plus de 61 ans (Tableau 9, Figure 22).

Tableau 9 : Répartition des patients par classe d’âge

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

<20 12 9,4 9,4

21-30 5 3,9 13,3

31-40 17 13,3 26,6

41-50 21 16,4 43,0

51-60 18 14,1 57,0

>61 55 43,0 100,0

Total 128 100,0

Figure 22 : Répartition des patients par classe d’âge

105
V.1.1.4 Répartition en fonction du sexe

Notre population d'étude comportait 57 hommes (44,5%) et 71 femmes (55,5%) avec un

sex-ratio de 0,80 (Tableau 10, Figure 23).

Tableau 10 : Répartition des patients en fonction du sexe

Effectifs Pourcentage Pourcentage

cumulé

Homme 57 44,5 44,5

Femme 71 55,5 100,0

Total 128 100,0

Figure 23 : Répartition des patients en fonction du sexe

La moyenne d’âge chez les hommes au moment du diagnostic était de 56,39 ans avec des
âges extrêmes de 12 ans et 85 ans (Tableau 11, Figure 24).

106
 Tableau 11 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l’âge chez les hommes

Valide 57
N
Manquante 0
Moyenne 56,39
Médiane 62,00
Ecart-type 17,721
Minimum 12
Maximum 85

Figure 24 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l’âge chez les hommes

La moyenne d’âge chez les femmes au moment du diagnostic était de 50,51 ans avec des âges
extrêmes de 8 ans et 83 ans (Tableau 12, Figure 25).

107
 Tableau 12 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l’âge chez les femmes

Valide 71
N
Manquante 0
Moyenne 50,51
Médiane 52,00
Ecart-type 21,11
Minimum 8
Maximum 83

Figure 25 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l’âge chez les femmes

L’âge moyen des NNE était de 59 ans pour les NNE gastriques, 61,67 ans pour les NNE
duodénales, 59,64 ans pour les NNE du grêle, 59,14 ans pour les NNE coliques, 41 ans pour
les NNE rectales, 30,96 ans pour les NNE appendiculaires, 57,89 ans pour les NNE du
pancréas, 62,71 ans pour les NNE de la VB et 58,5 ans pour les NNE de la VBP (Tableau
13).

108
 Tableau 13 : Moyenne d'âge des patients en fonction du primitif

Minimum Maximum Moyenne Ecart type

Estomac 35 85 59,00 13,593
Duodénum 34 81 61,67 24,583
Grêle 26 83 59,64 14,824
Colon 39 83 59,14 16,698
Rectum 41 41 41
Appendice 8 76 30,96 20,937
Pancréas 26 76 57,89 15,358
VB 37 83 62,71 16,859
VBP 45 72 58,5 19,092

La comparaison des moyennes d'âge des différentes localisations tumorales en utilisant le test
d'ANOVA a montré un lien statistiquement significatif entre la moyenne d'âge et le site
primitif (p<0,0001).

V.1.2 Caractéristiques cliniques de la population d'étude

V.1.2.1 Répartition en fonction du site primitif

Dans notre série, 26 patients avaient une NNE de l’appendice (soit 20,3% des cas), 25 patients
présentaient une NNE de l'intestin grêle (soit 19,5% des cas), 24 patients avaient une NNE de
siège gastrique (soit 18,8% des cas), 18 patients présentaient une NNE pancréatique (soit
14,1% des cas) et 7 patients avaient une NNE colique (soit 5,5% des cas). Les autres
localisations étaient représentées par la VB (7 cas soit 5,5% des cas), le duodénum (3 cas soit
2,3% des cas) et la VBP (2 cas soit 1,6% des cas). Pour 7 patients, le site primitif était
inconnu (soit 5,5% des cas) et pour 8 patients (soit 6,3% des cas), il n'était pas précisé (NP)
(Tableau 14, Figure 26).

109
 Tableau 14 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du site primitif

Effectifs Pourcentage Pourcentage

cumulé
Appendice 26 20,3 67,2
Grêle 25 19,5 40,6
Estomac 24 18,8 18,8
Pancréas 18 14,1 81,3
Colon 7 5,5 46,1
Vésicule biliaire 7 5,5 86,7
Duodénum 3 2,3 21,1
VBP 2 1,6 88,3
Rectum 1 0,8 46,9
Inconnu 7 5,5 93,8
NP 8 6,3 100,0
Total 128 100,0

NP: Non précisé sur le dossier du malade

Figure 26 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du site primitif

La répartition des sites primitifs en fonction des classes d'âge a montré que 46% des NNE de
l'appendice survenaient chez les sujets jeunes de moins de 20 ans. Cinquante pour cent des

110
NNE du pancréas et de la VBP, 57,1% des NNE de la VB et 56 % des NNE du grêle
atteignaient des personnes âgées de plus de 61 ans (Tableau 15, Figure 27).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré une relation statistiquement
significative entre le site primitif et les classes d’âge (p<0,0001).

Tableau 15 : Répartition des sites primitifs en fonction des classes d'âge

Classe d'âge (ans) Total

<20 21-30 31-40 41-50 51-60 >61

Appendice 12 2 5 2 1 4 26

Grêle 0 1 2 4 4 14 25

Estomac 0 0 2 6 5 11 24

Pancréas 0 2 1 1 5 9 18

Colon 0 0 2 0 2 3 7
Primitif
Vésicule biliaire 0 0 1 1 1 4 7

Duodénum 0 0 1 0 0 2 3

VBP 0 0 0 1 0 1 2

Rectum 0 0 0 1 0 0 1

Inconnu 0 0 3 2 0 2 7
Total 12 5 17 18 18 50 120

Figure 27 : Répartition des sites primitifs en fonction des classes d'âge

111
La distribution des sites primitifs en fonction du sexe a montré que 72% des NNE du grêle,
65,3% des NNE de l'appendice et 85,7% des NNE de la VB atteignaient les femmes. Soixante
deux virgule cinq pour cent (62,5%) des NNE de l'estomac survenaient chez les hommes
(Tableau 16, Figure 28).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher n'a pas montré une différence
statistiquement significative entre le site primitif et le sexe (p = 0,10).

Tableau 16 : Répartition des sites primitifs en fonction du sexe

Sexe Total

Homme Femme
Appendice 9 17 26
Grêle 7 18 25
Estomac 15 9 24
Pancréas 10 8 18
Colon 3 4 7
Primitif
Vésicule biliaire 1 6 7
Duodénum 2 1 3
VBP 0 2 2
Rectum 1 0 1
Inconnu 3 4 7
Total 51 69 120

Figure 28 : Répartition des sites primitifs en fonction du sexe

112
V.1.2.2 Prédisposition génétique

Dans notre série, un seul cas de syndrome génétique à type de NF1 a été diagnostiqué (soit
0,7% des cas).

V.1.2.3 Répartition en fonction des circonstances de découverte

Dans notre étude, 34 malades ont présenté des douleurs abdominales révélatrices (soit 26,6%
des cas), 33 ont été découverts fortuitement lors d'un examen radiologique ou
anatomopathologique réalisé pour une autre pathologie (soit 25,8% des cas), 14 ont été
révélés par une complication (soit 10,9% des cas) et 13 ont présenté un amaigrissement
important avec altération de l'état général (soit 10,2% des cas). Par ailleurs, 8 malades ont été
découverts au cours du suivi d'une anémie de Biermer (soit 6,3% des cas), 4 lors d'exploration
d'un syndrome fonctionnel (soit 3,2% des cas) et enfin un (01) malade a présenté un syndrome
tumoral (soit 0,8% des cas). Pour 17 malades, les circonstances de découverte n'étaient pas
précisées (soit 13,3% des cas) (Figure 29).

Figure 29 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des circonstances de découverte

113
V.1.2.4 Répartition en fonction de la présentation clinique

Parmi les 128 cas de NNE digestives étudiées, 10 étaient associées à un syndrome fonctionnel
(soit 7,8% des cas) à type de syndrome carcinoïde et 65 étaient non fonctionnelles (soit 50,8%
des cas). Pour les 53 cas restants la symptomatologie clinique n'a pas été précisée (soit 41,4%
des cas) (Tableau 17, Figure 30).

Tableau 17 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la présence d'un syndrome fonctionnel

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Oui 10 7,8 7,8

Non 65 50,8 58,6

NP 53 41,4 100,0

Total 128 100,0

NP: Non précisé sur le dossier du malade

Figure 30 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la présence d'un syndrome fonctionnel

114
V.1.2.5 Répartition en fonction de la présence de métastases au moment du diagnostic

Dans notre série, 35 patients présentaient des métastases synchrones au moment du diagnostic
(soit 27,3% des cas) et 86 ne les présentaient pas (soit 67,2% des cas). Pour 7 patients (soit
5,5% des cas), le statut métastatique n'a pas été précisé (Tableau 18, Figure 31).

Tableau 18 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la présence de métastases au moment
du diagnostic

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Oui 35 27,3 27,3

Non 86 67,2 94,5

NP 7 5,5 100,0

Total 128 100,0

NP: Non précisé sur le dossier du malade

Figure 31 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la présence de métastases au moment du
diagnostic

Parmi les 35 métastases synchrones, 30 étaient hépatiques (soit 85,7% des cas), une (01) extra
hépatique (soit 2,9% des cas) et 4 localisations hépatiques et extra hépatiques associées (soit
11,4% des cas) (Tableau 19, Figure 32).

115
 Tableau 19 : Répartition en fonction du siège des métastases au moment du diagnostic

Effectifs Pourcentage Pourcentage

cumulé
Hépatique 30 85,7 85,7

Extra hépatique 1 2,9 88,6

Hépatique et extra hépatique 4 11,4 100,0

Total 35 100,0

Figure 32 : Répartition en fonction du siège des métastases au moment du diagnostic

Chez les malades métastatiques, les localisations extra hépatiques étaient représentées par 3
cas de carcinose péritonéale (soit 2,34% des métastases), 1 cas de métastase ganglionnaire
(soit 0,78% des métastases), et 1 cas de métastase osseuse (soit 0,78% des métastases).

116
V.1.3 Bilans para cliniques

V.1.3.1 Biologie

Le dosage du taux de la CgA plasmatique a été demandé chez 14 patients présentant une
NNE du grêle. Le résultat était revenu positif chez 10 patients (soit 71,42% des NNE du
grêle).

V.1.3.2 Investigations morphologiques

Dans notre série, une échographie abdomino-pelvienne était réalisée chez 88 patients (soit
68,7% des cas), une TDM était demandée chez 86 patients (soit 67,1% des cas) dans le cadre
du diagnostic ou dans celui du bilan d’extension à distance. Pour compléter le bilan
d'extension, une IRM était pratiquée chez 51 patients (soit 39,8% des cas) et un Octréoscan
chez 10 patients (7,8% des cas). Tous les patients présentant une NNE gastrique ont bénéficié
d'une FOGD (43 patients soit 33,5% des cas). Par ailleurs, une rectocolonoscopie a été
réalisée chez 33 patients (soit 25,7% des cas) et une écho-endoscopie chez 18 patients (soit
14% des cas). De rares cas de NNE de G3 ont fait l'objet d'une TEP-FDG (4 patients soit
3,1% des cas) et d'une TEP-F-DOPA (1 patient soit 0,7% des cas) (Figure 33).

80,0%

70,0%

60,0%

50,0%

40,0%

30,0%

20,0%

10,0%

0,0%

Figure 33 : Répartition des cas de NNE en fonction des examens morphologiques réalisés

117
V.1.4 Caractéristiques anatomopathologiques de la population d'étude

V.1.4.1 Répartition en fonction du type de prélèvement

Nos prélèvements correspondaient à 5 polypectomies (soit 3,9 % des cas), 47 biopsies (soit
36,7 % des cas) et 76 pièces opératoires (soit 59,4% des cas) (Tableau 20, Figure 34).

Tableau 20 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du type de prélèvement

Effectifs Pourcentage Pourcentage

cumulé
Polypectomie 5 3,9 40,6
Biopsie 47 36,7 36,7

Pièce opératoire 76 59,4 100,0

Total 128 100,0

Figure 34 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du type de prélèvement

118
Parmi les 76 pièces opératoires étudiées, 26 correspondaient à des appendicectomies (soit
34,2 % des cas), 18 à des pièces de résection grêlique (soit 23,7% des cas), 8 à des
gastrectomies (soit 10,5 % des cas), 6 à des pièces d'hémicolectomie (soit 7,9 % des cas), 6 à
des DPC (soit 7,9 % des cas), 4 à des spléno-pancréatectomie corporéo-caudales (soit 5,3 %
des cas), 3 à des cholécystectomies avec bisegmentectomies hépatiques (soit 3,9 % des cas) et
2 à des résection de la VBP (soit 2,6 % des cas). Les autres pièces opératoires étaient
représentées par 1 énucléation pancréatique (soit 1,3 % des cas), 1 métastasectomie hépatique
(soit 1,3 % des cas) et 1 proctectomie (soit 1,3 % des cas) (Tableau 21, Figure 35).

Tableau 21 : Répartition en fonction du type de la pièce opératoire

Effectifs Pourcentage Pourcentage

cumulé
Appendicectomie 26 34,2 86,8
Résection grelique 18 23,7 42,1
Gastrectomie 8 10,5 18,4
DPC 6 7,9 7,9

Hémicolectomie 6 7,9 50,0

Spléno-pancréatectomie
4 5,3 98,7
corporéo-caudale

Cholécystectomie avec
3 3,9 93,4
bisegmentectomie hépatique

VBP 2 2,6 89,5

Enucléation 1 1,3 52,6

Métastasectomie 1 1,3 51,3

Proctectomie 1 1,3 100,0

Total 76 100,0

119
 Figure 35 : Répartition en fonction du type de la pièce opératoire

Parmi les 47 prélèvements biopsiques étudiés, 28 correspondaient à des biopsies hépatiques

(soit 59,6% des cas), 12 à des biopsies gastriques (soit 25,5% des cas), 3 à des biopsies
pancréatiques (soit 6,4% des cas), 2 à des biopsies du mésentère (soit 4,3% des cas), 1 à une
biopsie du grêle (soit 2,1% des cas) et 1 à une biopsie ganglionnaire (soit 2,1% des cas)
(Tableau 22, Figure 36).

Tableau 22 : Répartition en fonction du siège de la biopsie

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Hépatique 28 59,6 85,1
Gastrique 12 25,5 25,5
Pancréatique 3 6,4 91,5

mésentère 2 4,3 97,9

Grêle 1 2,1 93,6

autre 1 2,1 100,0

Total 47 100,0

120
 Figure 36 : Répartition en fonction du siège de la biopsie

V.1.4.2 Répartition en fonction des caractéristiques macroscopiques

V.1.4.2.1 Répartition en fonction du nombre de tumeurs

Dans notre série, la tumeur était unifocale dans 104 cas (soit 81,3% des cas) et multifocale
dans 8 cas (soit 6,3% des cas). Pour 16 cas, le caractère unifocal ou multifocal de la tumeur
n'a pas été précisé (soit 12,5% des cas) (Tableau 23, Figure 37).

Tableau 23 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du nombre de tumeurs

Effectifs Pourcentage Pourcentage

cumulé
Tumeur unique 104 81,3 81,3

Tumeurs multiples 8 6,3 87,5

NP 16 12,5 100,0

Total 128 100,0

NP: Non précisé sur le dossier du malade

121
 Figure 37 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du nombre de tumeurs

V.1.4.2.2 Répartition en fonction de la taille tumorale

Dans notre série, la taille tumorale moyenne était de 2,85 cm avec des extrêmes de 0,1 cm et
19 cm.

Sur l'ensemble de nos cas, 36 patients avaient une taille tumorale ≤ 1 cm (soit 28,1% des cas),
23 patients avaient une taille tumorale comprise entre 1 et 2 cm (soit 18 % des cas), 16
patients avaient une taille tumorale comprise entre 2 et 4 cm (soit 12,5% des cas) et 18
patients avec une taille tumorale >4 cm (soit 14,1% des cas). Pour 35 patients, la taille
tumorale n'a pas été précisée (soit 27,3% des cas) (Tableau 24, Figure 38).

Tableau 24 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la taille tumorale

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

<1 cm 36 28,1 28,1

1-2 cm 23 18,0 46,1

2-4 cm 16 12,5 58,6

Taille
>4 cm 18 14,1 72,7

NP 35 27,3 100,0

Total 128 100,0

122
 Figure 38 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la taille tumorale

V.1.4.2.3 Répartition en fonction de l'aspect macroscopique

A l’examen macroscopique des pièces opératoires, l’aspect de la tumeur était polyploïde dans
4 cas (soit 5,3% des cas), nodulaire dans 66 cas (soit 86,8% des cas) ou réalisant un
épaississement pariétal dans 1 cas (soit 1,3% des cas). Cinq tumeurs appendiculaires ne
présentaient pas d'anomalies macroscopiquement décelables (soit 6,6% des cas) (Figure 39 et
40).

123
 Figure 39 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l'aspect macroscopique

Figure 40 : Pièce de résection gastrique 4/5 pour TNE.

(A) Formation nodulaire de 2.5 cm de grand axe de siège fundique (flèche). (B) Aspect plein blanchâtre à
la tranche de section.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

124
V.1.4.3 Répartition en fonction de la classification OMS 2022

Dans notre série, nous avons classé 46 cas de TNE bien différenciée G1 (soit 39,5% des cas),
43 cas de TNE bien différenciée G2 (soit 33,6% des cas), 18 cas de TNE bien différenciée G3
(soit 14,1% des cas), 1 cas de CPC (soit 0,8% des cas) et 20 cas de CNEGC (soit 15,6% des
cas) (Tableau 25, Figure 41).

Tableau 25 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction la classification OMS 2022

Effectifs Pourcentage Pourcentage

cumulé
TNE bien différenciée G1 46 35,9 35,9

TNE bien différenciée G2 43 33,6 69,5

TNE bien différenciée G3 18 14,1 83,6

CPC 1 ,8 84,4

CNEGC 20 15,6 100,0

Total 128 100,0

Figure 41 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction la classification OMS 2022

125
V.1.4.4 Profil immunohistochimique des NNE digestives

V.1.4.4.1 Expression de la CgA dans les NNE digestives

Dans notre série, 124 cas de NNE ont exprimé la CgA (soit 96,9% des cas), et 4 cas étaient
négatifs (soit 3,1% des cas) (Tableau 26, Figure 42).

Tableau 26 : Expression de la CgA dans les NNE digestives

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Positive 124 96,9 96,9

Négative 4 3,1 100,0

Total 128 100,0

Figure 42 : Expression de la CgA dans les NNE digestives

126
 Figure 43: Immunomarquage de la CgA dans les NNE digestives.
(A) Marquage granulaire intense (3+) de 90% des cellules tumorales dans une TNE bien différenciée de
G3 du pancréas, IHCx10. (B) Marquage granulaire modéré (2+) de 95% des cellules tumorales dans une
TNE bien différenciée de G2 de l’intestin grêle, IHCx10. (C) Absence de marquage à la CgA dans un
CNEGC du colon, IHCx10.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

La répartition de l'expression de la CgA en fonction de la différenciation tumorale a montré

que 106 cas de TNE bien différenciées parmi 107 (soit 99,1%) et 18 cas de CNE parmi 21
(soit 85,7%) étaient positifs à la CgA (Tableau 27, Figure 44).

L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré une différence statistiquement
significative entre l'expression de la CgA et la différenciation (p = 0,014).

Tableau 27 : Expression de la CgA en fonction de la différenciation tumorale

Différenciation tumorale CgA Total

Positive Négative
Effectif 106 1 107
Bien différenciée
% 99,1% 0,9% 100,0%

Effectif 18 3 21
Peu différenciée
% 85,7% 14,3% 100,0%
Effectif 124 4 128

Total % 96,9% 3,1% 100,0%

127
 Figure 44 : Expression de la CgA en fonction de la différenciation tumorale

La répartition de l'expression de la CgA en fonction du grade a montré que toutes les TNE
bien différenciées de G1 et G2 ont exprimé la CgA (100% des cas). Parmi les 39 cas de NNE
de G3, 35 étaient positifs (soit 89,7%) et 4 étaient négatifs (soit 10,3%) (Tableau 28, Figure
45).

L’analyse bivariée utilisant le Test exact de Fisher a montré une différence statistiquement
significative entre l'expression de la CgA et le grade (p = 0,008).

Tableau 28 : Expression de la CgA en fonction du grade

CgA Total

Positive Négative
Effectif 46 0 46
Grade 1
% 100,0% 0,0% 100,0%

Effectif 43 0 43
Grade Grade 2
% 100,0% 0,0% 100,0%

Effectif 35 4 39
Grade 3
% 89,7% 10,3% 100,0%
Effectif 124 4 128
Total
% 96,9% 3,1% 100,0%

128
 Figure 45 : Expression de la CgA en fonction du grade

V.1.4.4.2 Expressions de la SYN dans les NNE digestives

Dans notre série, 124 cas de NNE ont exprimé la SYN (soit 96,9% des cas), 3 cas étaient
négatifs (soit 2,3% des cas) et 1 cas était non contributif (NC) (0,8% des cas) (Tableau 29,
Figure 46).

Tableau 29 : Expression de la SYN dans les NNE digestives

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Positive 124 96,9 96,9

Négative 3 2,3 99,2

NC 1 0,8 100,0

Total 128 100,0

NC: Non contributifs à deux reprises

129
 Figure 46 : Expression de la SYN dans les NNE digestives

Figure 47: Immunomarquage de la SYN dans les NNE digestives.

(A) Marquage cytoplasmique intense (3+) de 90% des cellules tumorales dans une TNE bien différenciée
de G2 du grêle, IHCx10. (B) Marquage cytoplasmique modéré (2+) de 85% des cellules tumorales dans
une TNE bien différenciée de G3 du pancréas, IHCx10.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

La répartition de l'expression de la SYN en fonction de la différenciation tumorale a montré

que 105 cas de TNE bien différenciées parmi 106 (soit 99,1%) et 19 cas de CNE parmi 21
(soit 90,5%) ont exprimé la SYN (Tableau 30, Figure 48).

130
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher n'a pas montré une différence
statistiquement significative entre la différenciation tumorale et l'expression de la SYN (p =
0,07).

Tableau 30 : Expression de la SYN en fonction de la différenciation tumorale

SYN Total

Positive Négative
Effectif 105 1 106
Bien différenciée
% 99,1% 0,9% 100,0%
Différenciation tumorale
Effectif 19 2 21
Peu différenciée
% 90,5% 9,5% 100,0%
Effectif 124 3 127
Total
% 97,6% 2,4% 100,0%

Figure 48 : Expression de la SYN en fonction de la différenciation tumorale

La répartition de l'expression de la SYN en fonction du grade a montré que 01 cas sur 46 de

TNE bien différenciées G1 était négatif à la SYN. Toutes les TNE bien différenciées G2 ont
exprimé la SYN. Parmi les 39 cas de NNE de G3, 37 étaient positifs à la SYN (soit 94,9%) et
2 étaient négatifs (soit 5,1%) (Tableau 31, Figure 49).

131
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher n'a pas montré une différence
statistiquement significative entre l'expression de la SYN et le grade (p = 0,4).

Tableau 31 : Expression de la SYN en fonction du grade

SYN Total

Positive Négative
Effectif 45 1 46
Grade1
% 97,8% 2,2% 100,0%

Effectif 42 0 42
Grade Grade2
% 100,0% 0,0% 100,0%

Effectif 37 2 39
Grade3
% 94,9% 5,1% 100,0%
Effectif 124 3 127
Total
% 97,6% 2,4% 100,0%

Figure 49 : Expression de la SYN en fonction du grade

V.1.4.4.3 Expressions du CD56 dans les NNE digestives

Dans notre série, 81 cas de NNE ont exprimé le CD56 (soit 63,3% des cas), 32 cas étaient
négatifs (soit 25% des cas) et 4 cas sont revenus non contributifs (soit 3,1% des cas). Pour
les 11 cas restants l'étude IHC au CD56 n'a pas été réalisée (soit 8,6% des cas) (Tableau 32,
Figure 50).

132
 Tableau 32 : Expression du CD56 dans les NNE digestives

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Positive 81 63,3 63,3
Négative 32 25,0 88,3
NC 4 3,1 91,4
NF 11 8,6 100,0
Total 128 100,0

NC: Non contributifs à deux reprises, NF: Non faits (4 blocs débités et 7 blocs restitués aux malades)

Figure 50 : Expression du CD56 dans les NNE digestives

133
 Figure 51: Immunomarquage du CD56 dans les NNE digestives.
(A) Marquage membranaire intense (3+) de 90% des cellules tumorales dans une TNE bien différenciée
de G1 de l'appendice, IHCx5. (B) Marquage membranaire modéré (2+) de 40% des cellules tumorales
dans une TNE bien différenciée de G2 du pancréas, IHCx40.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

La répartition de l'expression du CD56 en fonction de la différenciation tumorale a montré

que 71 cas de TNE bien différenciées parmi 94 (soit 75,5%) et 10 cas de CNE parmi 19 (soit
52,6%) ont exprimé le CD56 (Tableau 33, Figure 52).

L’analyse bivariée utilisant le test de X2 n'a pas montré une différence statistiquement
significative entre l'expression du CD56 et la différenciation (p = 0,054).

Tableau 33 : Expression du CD56 en fonction de la différenciation

CD56 Total

Positive Négative
Effectif 71 23 94
Bien différenciée
% 75,5% 24,5% 100,0%
Différenciation tumorale
Effectif 10 9 19
Peu différenciée
% 52,6% 47,4% 100,0%
Effectif 81 32 113
Total
% 71,7% 28,3% 100,0%

134
 Figure 52 : Expression du CD56 en fonction de la différenciation
La répartition de l'expression du CD56 en fonction du grade a montré que 26 cas de NNE de
G1 parmi 39 (soit 66,7%), 32 cas de NNE de G2 parmi 41 (soit 78%) et 23 cas de NNE de G3
parmi 33 (soit 69,7%) étaient positifs au CD56 (Tableau 34, Figure 53).

L’analyse bivariée utilisant le test exact de X2 n'a pas montré une différence statistiquement
significative entre l'expression du CD56 et le grade (p = 0,50).

Tableau 34 : Expression du CD56 en fonction du grade

CD56 Total

Positive Négative

Effectif 26 13 39
Grade 1
% 66,7% 33,3% 100,0%

Effectif 32 9 41
Grade Grade 2
% 78,0% 22,0% 100,0%

Effectif 23 10 33
Grade 3
% 69,7% 30,3% 100,0%
Effectif 81 32 113
Total
% 71,7% 28,3% 100,0%

135
 Figure 53 : Expression du CD56 en fonction du grade

V.1.4.4.4 Expression de l'INSM1 dans les NNE digestives

Dans notre série, 104 cas de NNE étaient positifs à l'INSM1 (soit 81,2% des cas) et 5 cas
étaient négatifs (soit 3,9% des cas). Pour 7 cas le résultat de l'IHC était non contributif et pour
12 cas l'étude IHC n'a pas été réalisée (Tableau 35, Figure 54).

Tableau 35 : Expression de l'INSM1 dans les NNE digestives

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Positive 106 82,8 82,8

Négative 5 3,9 86,7

NC 7 5,5 92,2

NF 10 7,8 100,0

Total 128 100,0

NC: Non contributifs à deux reprises, NF: Non faits (4 blocs débités et 6 blocs restitués aux malades)

136
 Figure 54 : Expression de l'INSM1 dans les NNE digestives

Figure 55 : Immunomarquage de l’INSM1 dans les NNE digestives.

(A) Marquage nucléaire intense (3+) de 85% des cellules tumorales dans une TNE bien différenciée de G2
de l’estomac, IHCx10. (B)Témoin interne des cellules NE des glandes gastriques, IHCx40.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

La répartition de l'expression de l'INSM1 en fonction de la différenciation a montré que 90

cas de TNE bien différenciées parmi 94 (soit 95,7%) et 16 cas de CNE parmi 17 (soit 94,1%)
étaient positifs à l'INSM1 (Tableau 36, Figure 56).

137
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher n'a pas montré une différence
statistiquement significative entre la différenciation tumorale et l'expression de l'INSM1 (p =
0,57).

Tableau 36 : Expression de l'INSM1 en fonction de la différenciation

INSM1 Total

Positive Négative

Effectif 90 4 94
Bien différenciée
% 95,7% 4,3% 100,0%
Différenciation tumorale
Effectif 16 1 17
Peu différenciée
% 94,1% 5,9% 100,0%
Effectif 106 5 111
Total
% 95,5% 4,5% 100,0%

Figure 56 : Expression de l'INSM1 en fonction de la différenciation

La répartition de l'expression de l'INSM1 en fonction du grade a montré que 97,3% des NNE
G1, 97,5% de NNE G2 et 91,2% de NNE G3 ont exprimé l'INSM1. (Tableau 37, Figure 57).

L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher n'a pas montré une différence
statistiquement significative entre le grade et l'expression de l'INSM1 (p = 0,44).

138
 Tableau 37 : Expression de l'INSM1 en fonction des grades

INSM1 Total

Positive Négative

Effectif 36 1 37
Grade1
% 97,3% 2,7% 100,0%

Effectif 39 1 40
Grade Grade2
% 97,5% 2,5% 100,0%

Effectif 31 3 34
Grade3
% 91,2% 8,8% 100,0%
Effectif 106 5 111
Total
% 95,5% 4,5% 100,0%

Figure 57 : Expression de l'INSM1 en fonction des grades

V.1.4.5 Etude des facteurs pronostiques

V.1.4.5.1 Facteurs histopronostiques

V.1.4.5.1.1 Différenciation tumorale

Dans notre étude, 107 cas de NNE digestives correspondaient morphologiquement à des
tumeurs bien différenciées (soit 83,6% des cas) et 21 cas à des tumeurs peu différenciées (soit
16,4% des cas) (Tableau 38, Figure 58).

139
Tableau 38 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la différenciation

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Bien différenciée 107 83,6 83,6

Peu différenciée 21 16,4 100,0

Total 128 100,0

Figure 58 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la différenciation

140
 Figure 59 : Aspect morphologie d’une TNE bien différenciée
(A) et (B) Aspect typique d’une TNE bien différenciée du pancréas. Architecture acinaire et trabéculaire ;
les cellules tumorales sont monotones à cytoplasme éosinophile granulaire, aux noyaux arrondis réguliers,
HEx 10 et 40. (C) et (D) Aspect typique d’une TNE bien différenciée de l’intestin grêle. Architecture
insulaires avec un stroma fibreux abondant, HEx10 et 40.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

Figure 60 : Aspect morphologie d’un CNE peu différencié

(A) et (B) CNEGC: architecture lobulée. Les cellules tumorales ont un cytoplasme abondant
et des noyaux nucléolés, HEx 10 et 40. (C) et (D) CPC: architecture diffuse, infiltrante. Les cellules
tumorales sont le plus souvent fusiformes comportant un cytoplasme réduit et un noyau
hyperchromatique, HEx 10 et 40.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

141
La répartition de la différenciation tumorale en fonction des classes d'âge a montré que les
CNE atteignaient dans 66,7% des cas les sujets âgés de plus de 61 ans et étaient absents chez
les sujets jeunes de moins de 30 ans (0% des cas). Les TNE bien différenciées étaient
réparties de façon homogène sur toutes les classes d'âge avec une légère prédominance pour
les sujets de plus de 61 ans (soit 38,3% des cas) (Tableau 39, Figure 61).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré un lien statistiquement significatif
entre la différenciation tumorale et les classes d'âge (p = 0,02).

Tableau 39 : Répartition de la différenciation tumorale en fonction des classes d'âge

Différenciation tumorale Total

Bien différenciée Peu différenciée

Effectif 12 0 12
<20
% 11,2% 0,0% 9,4%

Effectif 5 0 5
21-30
% 4,7% 0,0% 3,9%

Effectif 12 5 17
31-40
% 11,2% 23,8% 13,3%
Classe d'âge (ans)
Effectif 19 2 21
41-50
% 17,8% 9,5% 16,4%

Effectif 18 0 18
51-60
% 16,8% 0,0% 14,1%

Effectif 41 14 55
>61
% 38,3% 66,7% 43,0%
Effectif 107 21 128
Total
% 100,0% 100,0% 100,0%

142
 Figure 61 : Répartition de la différenciation tumorale en fonction des classes d'âge

La distribution de la différenciation tumorale en fonction du sexe n'a pas montré une

différence statistiquement significative entre les deux sexes (p=0,47) (Tableau 40, Figure 62).

Tableau 40 : Répartition de la différenciation tumorale en fonction du sexe

Sexe Total

Homme Femme

Effectif 46 61 107
Bien différenciée
% 43,0% 57,0% 100,0%
Différenciation tumorale
Effectif 11 10 21
Peu différenciée
% 52,4% 47,6% 100,0%
Effectif 57 71 128
Total
% 44,5% 55,5% 100,0%

143
 Figure 62 : Répartition de la différenciation tumorale en fonction du sexe

La répartition de la différenciation tumorale en fonction du site primitif a montré que les TNE
bien différenciées siégeaient dans 25,5% des cas au niveau de l'appendice, 24,5% des cas au
niveau du grêle, 19,6% des cas au niveau de l'estomac et 16,7% des cas an niveau du
pancréas. Les CNE peu différenciés étaient localisés dans 33,3% des cas au niveau de la VB,
22,2% des cas au niveau du colon et 20 % des cas au niveau de l'estomac. (Tableau 41,
Figure 63).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré un lien statistiquement significatif
entre la différenciation tumorale et le site primitif de la tumeur (p <0,0001).

144
 Tableau 41 : Répartition de la différenciation tumorale en fonction du site primitif

Différenciation tumorale Total

Bien différenciée Peu différenciée

Effectif 20 4 24
Estomac
% 19,6% 22,2% 20,0%

Effectif 3 0 3
Duodénum
% 2,9% 0,0% 2,5%

Effectif 25 0 25
Jéjunum- Iléon
% 24,5% 0,0% 20,8%

Effectif 3 4 7
Colon
% 2,9% 22,2% 5,8%

Effectif 1 0 1
Rectum
% 1,0% 0,0% 0,8%
Primitif
Effectif 26 0 26
Appendice
% 25,5% 0,0% 21,7%

Effectif 17 1 18
Pancréas
% 16,7% 5,6% 15,0%

Effectif 1 6 7
Vésicule biliaire
% 1,0% 33,3% 5,8%

Effectif 1 1 2
VBP
% 1,0% 5,6% 1,7%

Effectif 5 2 7
Inconnu
% 4,9% 11,1% 5,8%
Effectif 102 18 120
Total
% 100,0% 100,0% 100,0%

145
 Figure 63 : Répartition de la différenciation tumorale en fonction du site primitif

V.1.4.5.1.2 Grade

Dans notre série, nous avons classé 46 cas (soit 35,9%) de NNE digestives en G1, 43 cas
(soit 33,6%) en G2 et 39 cas (soit 30,5%) en G3 (Tableau 42, Figure 64).

Tableau 42 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du grade

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Grade 1 46 35,9 35,9

Grade 2 43 33,6 69,5

Grade
Grade 3 39 30,5 100,0

Total 128 100,0

146
 Figure 64 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du grade
Parmi les 39 cas de NNE digestives de G3, 18 correspondaient à des TNE bien différenciées
(soit 46,2% des cas) et 21 à des CNE (soit 53,8% des cas) (Figure 65).

Figure 65 : Répartition des cas de NNE G3 digestives en fonction de la différenciation

La distribution du grade en fonction des classes d'âge a montré que 61,5% des NNE G3
survenaient chez les sujets âgés de plus de 61 ans. Aucun sujet jeune de moins de 20 ans n'a
présenté une NNE de G3 (0% des cas) (Tableau 43, Figure 66).

147
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher n'a pas montré une différence
statistiquement significative entre le grade et les classes d'âge (p = 0,068).

Tableau 43 : Répartition du grade en fonction des classes d'âge

Grade Total

Grade 1 Grade 2 Grade 3

Effectif 4 8 0 12
<20
Pourcentage 8,7% 18,6% 0,0% 9,4%

Effectif 3 1 1 5
21-30
Pourcentage 6,5% 2,3% 2,6% 3,9%

Effectif 6 5 6 17
31-40
Pourcentage 13,0% 11,6% 15,4% 13,3%
Classe d'âge (ans)
Effectif 7 9 5 21
41-50
Pourcentage 15,2% 20,9% 12,8% 16,4%

Effectif 8 7 3 18
51-60
Pourcentage 17,4% 16,3% 7,7% 14,1%

Effectif 18 13 24 55
>61
Pourcentage 39,1% 30,2% 61,5% 43,0%
Effectif 46 43 39 128
Total
Pourcentage 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

Figure 66 : Répartition du grade en fonction des classes d'âge

148
La répartition du grade en fonction du sexe a montré que 59% des patients présentant une
NNE G3 étaient de sexe masculin et 79,1% des patients atteints d'une TNE bien différenciées
G2 étaient de sexe féminin. Les TNE bien différenciées de G1 ne présentaient pas une
différence entre les sexes (54,3% des cas étaient de sexe masculin et 45,7% des cas étaient de
sexe féminin) (Tableau 44, Figure 67).

L’analyse bivariée utilisant le test de X2 a montré une différence statistiquement significative

entre le grade et le sexe (p=0,01).

Tableau 44 : Répartition du grade en fonction du sexe

Sexe Total

Homme Femme

Effectif 25 21 46
Grade1
% 54,3% 45,7% 100,0%

Effectif 9 34 43
Grade Grade2
% 20,9% 79,1% 100,0%

Effectif 23 16 39
Grade3
% 59,0% 41,0% 100,0%
Effectif 57 71 128
Total
% 44,5% 55,5% 100,0%

Figure 67 : Répartition du grade en fonction du sexe

149
La distribution du grade en fonction du site primitif a montré que les NNE de G1 et G2
étaient localisées préférentiellement au niveau de l'appendice, l'estomac et le grêle. Le siège
de prédilection des NNE de G3 était par ordre de fréquence décroissant: le pancréas (23,5%
des cas), la vésicule biliaire (20,6% des cas), le colon (11,8% des cas) et la VBP (5,9% des
cas) (Tableau 45, Figure 68).

Tableau 45 : Répartition du grade en fonction du site primitif

Grade Total

Grade 1 Grade 2 Grade 3

Effectif 4 12 8 24
Estomac
% 9,3% 27,9% 23,5% 20,0%

Effectif 1 1 1 3
Duodénum
% 2,3% 2,3% 2,9% 2,5%

Effectif 12 13 0 25
Grêle
% 27,9% 30,2% 0,0% 20,8%

Effectif 3 0 4 7
Colon
% 7,0% 0,0% 11,8% 5,8%

Effectif 1 0 0 1
Rectum
% 5,8% 0,0% 0,0% 0,8%
Primitif
Effectif 15 11 0 26
Appendice
% 34,9% 25,6% 0,0% 21,7%

Effectif 6 4 8 18
Pancréas
% 14,0% 9,3% 23,5% 15,0%

Effectif 0 0 7 7
Vésicule biliaire
% 0,0% 0,0% 20,6% 5,8%

Effectif 0 0 2 2
VBP
% 0,0% 0,0% 5,9% 1,7%

Effectif 1 2 4 7
Inconnu
% 2,3% 4,7% 11,8% 5,8%
Effectif 43 43 34 120
Total
% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

150
 Figure 68 : Répartition du grade en fonction du site primitif

La distribution du grade en fonction de la différenciation a montré que toutes les NNE G1 et

G2 étaient bien différenciées (soit 100% des cas). Concernant les NNE de G3, 18 cas
correspondaient à des TNE bien différenciées (soit 46,2% des cas) et 21 cas à des CNE peu
différenciés (soit 53,8% des cas) (Tableau 46, Figure 69).

L’analyse bivariée utilisant le test de X2 a montré une différence statistiquement significative

entre le grade et la différenciation tumorale (p< 0,0001).

Tableau 46 : Répartition du grade en fonction de la différenciation

Différenciation tumorale Total

Bien différenciée Peu différenciée

Effectif 46 0 46
Grade 1
% compris dans Grade 100,0% 0,0% 100,0%

Effectif 43 0 43
Grade Grade 2
% compris dans Grade 100,0% 0,0% 100,0%

Effectif 18 21 39
Grade 3
% compris dans Grade 46,2% 53,8% 100,0%
Effectif 107 21 128
Total
% compris dans Grade 83,6% 16,4% 100,0%

151
 Figure 69 : Répartition du grade en fonction de la différenciation

V.1.4.5.1.3 Stade tumoral

Dans notre série, au moment du diagnostic, 23 patients étaient au stade I (soit 18 % des cas),
31 patients au stade II (soit 24 % des cas), 32 patients au stade III (soit 25 % des cas) et 35
patients au stade IV (soit 27,3 % des cas). Pour 7 patients, le stade n'a pas été précisé (soit 5,5
% des cas) (Tableau 47, Figure 70).

Tableau 47 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du stade

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Stade I 23 18,0 18,0

Stade II 31 24,2 42,2

Stade III 32 25,0 67,2

Stade IV 35 27,3 94,5

NP 7 5,5 100,0

Total 128 100,0

NP: Non précisé sur le dossier du malade

152
 Figure 70 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du stade
La répartition du stade en fonction des classes d'âge a montré que 50% des NNE stade III et
48,6% des NNE stade IV atteignaient les sujets âgés de plus de 61 ans. (Tableau 48, Figure
71).

Tableau 48 : Répartition du stade en fonction des tranches d'âge

Classe d'âge (ans) Total

<20 21-30 31-40 41-50 51-60 >61

Effectif 3 0 2 7 5 6 23
Stade I
% 13,0% 0,0% 8,7% 30,4% 21,7% 26,1% 100,0%

Effectif 9 3 5 0 3 11 31
Stade II
% 29,0% 9,7% 16,1% 0,0% 9,7% 35,5% 100,0%
Stade
Effectif 0 1 6 7 2 16 32
Stade III
% 0,0% 3,1% 18,8% 21,9% 6,2% 50,0% 100,0%

Effectif 0 1 4 7 6 17 35
Stade IV
% 0,0% 2,9% 11,4% 20,0% 17,1% 48,6% 100,0%
Effectif 12 5 17 21 16 50 121
Total
% 9,9% 4,1% 14,0% 17,4% 13,2% 41,3% 100,0%

153
 Figure 71 : Répartition du stade en fonction des tranches d'âge

La distribution du stade en fonction du sexe a montré qu'il existait une légère prédominance
féminine dans tous les stades (Tableau 49, Figure 72).

L’analyse bivariée utilisant le test de X2 n'a pas montré un lien statistiquement significatif
entre le stade tumoral et le sexe (p = 0,877).

Tableau 49 : Répartition du stade en fonction du sexe

Sexe Total

Homme Femme

Effectif 11 12 23
Stade I
% 47,8% 52,2% 100,0%

Effectif 13 18 31
Stade II
% 41,9% 58,1% 100,0%
Stade
Effectif 12 20 32
Stade III
% 37,5% 62,5% 100,0%

Effectif 16 19 35
Stade IV
% 45,7% 54,3% 100,0%
Effectif 52 69 121
Total
% 43,0% 57,0% 100,0%

154
 Figure 72 : Répartition du stade en fonction du sexe

La répartition des stades en fonction du site primitif a montré que 100% des NNE
appendiculaires et 77,2% des NNE gastriques étaient diagnostiquées au stade I et II. Aucune
TNE appendiculaire n'a été diagnostiquée au stade de métastase locorégionale. Toutes les
NNE du colon, de la VB, de la VBP et 86,9% des NNE du grêle étaient diagnostiquées au
stade localement avancé ou métastatique (Tableau 50, Figure 73).

155
 Stade Total

Stade I Stade II Stade III Stade IV

Effectif 14 3 5 0 22
Estomac
% 63,6% 13,6% 22,7% 0,0% 100,0%

Effectif 1 0 2 0 3
Duodénum
% 33,3% 0,0% 66,7% 0,0% 100,0%

Effectif 0 3 13 7 23
Grêle
% 0,0% 13,0% 56,5% 30,4% 100,0%

Effectif 0 0 5 2 7
Colon
% 0,0% 0,0% 71,4% 28,6% 100,0%

Effectif 0 0 1 0 1
Rectum
% 0,0% 0,0% 100,0% 0,0% 100,0%
Primitif
Effectif 7 19 0 0 26
Appendice
% 26,9% 73,1% 0,0% 0,0% 100,0%

Effectif 1 6 2 7 16
Pancréas
% 6,2% 37,5% 12,5% 43,8% 100,0%

Effectif 0 0 2 5 7
Vésicule biliaire
% 0,0% 0,0% 28,6% 71,4% 100,0%

Effectif 0 0 2 0 2
VBP
% 0,0% 0,0% 100,0% 0,0% 100,0%

Effectif 0 0 0 7 7
Inconnu
% 0,0% 0,0% 0,0% 100,0% 100,0%
Effectif 23 31 32 28 114
Total
% 20,2% 27,2% 28,1% 24,6% 100,0%

Tableau 50 : Répartition du stade en fonction du site primitif

156
 Figure 73 : Répartition du stade en fonction du site primitif
La répartition du stade en fonction de la différenciation tumorale a montré que les TNE bien
différenciées étaient réparties de façon presque homogène sur l'ensemble des stades. Les CNE
étaient diagnostiqués soit au stade III (9 cas soit 45% des cas) ou IV (11 cas soit 55% des cas)
(Tableau 51, Figure 74).

L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré un lien statistiquement significatif
entre le stade tumoral et la différenciation morphologique (p<0,0001).

Tableau 51 : Répartition du stade en fonction de la différenciation

Stade Total

Stade I Stade II Stade III Stade IV

Effectif 23 31 23 24 101
Bien différenciée
% 22,8% 30,7% 22,8% 23,8% 100,0%
Différenciation
Effectif 0 0 9 11 20
Peu différenciée
% 0,0% 0,0% 45,0% 55,0% 100,0%

Effectif 23 31 32 35 121
Total
% 19,0% 25,6% 26,4% 28,9% 100,0%

157
 Figure 74 : Répartition du stade en fonction de la différenciation
La répartition du stade en fonction du grade a montré que 64,3% des NNE G1 étaient
diagnostiquées au stade I et II. Pour les NNE G3, 35.1% étaient diagnostiquées au stade III et
54,1% au stade IV (Tableau 52, Figure 75).

L’analyse bivariée utilisant le test de X2 a montré un lien statistiquement significatif entre le

stade et le grade (p<0,0001).

Tableau 52 : Répartition du stade en fonction du grade

Stade Total

Stade I Stade II Stade III Stade IV

Effectif 10 17 10 5 42
Grade 1
% 23,8% 40,5% 23,8% 11,9% 100,0%

Effectif 12 11 9 10 42
Grade Grade 2
% 28,6% 26,2% 21,4% 23,8% 100,0%

Effectif 1 3 13 20 37
Grade 3
% 2,7% 8,1% 35,1% 54,1% 100,0%
Effectif 23 31 32 35 121
Total
% 19,0% 25,6% 26,4% 28,9% 100,0%

158
 Figure 75 : Répartition du stade en fonction du grade

V.1.4.5.1.4 Index mitotique

Dans notre cohorte, la valeur moyenne de l'index mitotique tout grade confondu était de 11,08
m/ 10 CFG ; la médiane était de 3 m/ 10 CFG avec des extrêmes de 0 et 80 m/ 10 CFG
(Tableau 53, Figure 76 et 77).

Tableau 53 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des valeurs de l’index mitotique

Index mitotique

Valide 128
N
Manquante 0
Moyenne 11,08
Médiane 3,00
Ecart-type 15,381
Minimum 0
Maximum 80

159
 Figure 76 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des valeurs de l’index mitotique

Figure 77 : Mitoses atypiques (flèches) dans un CNEGC de la VB

Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

La répartition des cas de NNE digestives en fonction des classes des mitoses a montré que
50 cas avaient un index mitotique inférieur à 2 mitoses/ 10 CFG (soit 39,1% des cas), 41 cas
avaient un index mitotique compris entre 2 et 20/ 10 CFG (soit 32% des cas) et 37 cas un
index mitotique supérieur à 20 mitoses/ 10 CFG (soit 2,9% des cas) (Tableau 54, Figure 78).

160
 Tableau 54 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des classes de mitoses

Effectifs Pourcentage Pourcentage

cumulé

<2/10 HPF 50 39,1 39,1

Classe de 2-20/10 HPF 41 32,0 71,1

mitoses > 20/10 HPF 37 28,9 100,0

Total 128 100,0

Figure 78 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des classes de mitoses

La répartition de l'index mitotique selon les grades a montré que les TNE bien différenciées
de G1 présentaient un index mitotique compris entre 0 et 2 mitoses/ 10 CFG, avec une valeur
moyenne de 0,74 mitoses / 10 CFG et une valeur médiane de 1 mitose / 10 CFG.

Les TNE bien différenciées de G 2 présentaient un index mitotique compris entre 0 et 6

mitoses/ 10 CFG, avec une valeur moyenne de 3,26 mitoses / 10 CFG et une valeur médiane
de 3 mitoses / 10 CFG.

161
Les NNE de G 3 présentaient un index mitotique compris entre 11 et 80 mitoses/ 10 CFG,
avec une valeur moyenne de 31,90 mitoses / 10 CFG et une valeur médiane de 30 mitoses / 10
CFG (Figure 79).

Figure 79 : Répartition de l'index mitotique en fonction des grades

Dans le groupe des NNE de grade 3, nous avons constaté que les TNE bien différenciées de
G3 avaient un index mitotique moyen de 31,61 mitoses/ 10 CFG et une médiane de 25
mitoses/ 10 CFG avec des extrêmes de 11 mitoses/ 10 CFG et 80 mitoses/ 10 CFG.
Les CNE présentaient un index mitotique moyen de 32,14 mitoses/ 10 CFG et une médiane
de 34 mitoses/ 10 CFG avec des extrêmes de 16 mitoses/ 10 CFG et 50 mitoses / 10 CFG
(Figure 80).

162
 Figure 80 : Répartition de l'index mitotique en fonction des NNE de G3

V.1.4.5.1.5 Taille tumorale

La répartition de la taille tumorale en fonction du site primitif a montré que 18 cas de NNE
appendiculaires (soit 69,2%) et 12 cas de NNE gastriques (soit 63,2%) avaient une taille < 1
cm. Dix cas de NNE pancréatiques avaient une taille > 2 cm (soit 91%) et 4 cas de NNE
coliques avaient une taille > 4 cm (soit 66,7%). Pour les NNE du grêle, 8 cas avaient une
taille tumorale située entre 1 et 2 cm (soit 38,1%) (Tableau 55, Figure 81).

163
 Tableau 55 : Répartition de la taille tumorale en fonction du site primitif

Taille tumorale Total

<1cm 1-2cm 2-4cm >4cm

Effectif 12 4 0 3 19
Estomac
% 63,2% 21,1% 0,0% 15,8% 100,0%

Effectif 1 1 0 0 2
Duodénum
% 50,0% 50,0% 0,0% 0,0% 100,0%

Effectif 3 8 6 4 21
Grêle
% 14,3% 38,1% 28,6% 19,0% 100,0%

Effectif 1 0 1 4 6
Colon
% 16,7% 0,0% 16,7% 66,7% 100,0%

Effectif 1 0 0 0 1
Rectum
% 100,0% 0,0% 0,0% 0,0% 100,0%
Primitif
Effectif 18 8 0 0 26
Appendice
% 69,2% 30,8% 0,0% 0,0% 100,0%

Effectif 0 1 5 5 11
Pancréas
% 0,0% 9,1% 45,5% 45,5% 100,0%

Effectif 0 1 1 1 3
Vésicule biliaire
% 0,0% 33,3% 33,3% 33,3% 100,0%

Effectif 0 0 2 0 2
VBP
% 0,0% 0,0% 100,0% 0,0% 100,0%

Effectif 0 0 1 1 2
Inconnu
% 0,0% 0,0% 50,0% 50,0% 100,0%
Effectif 36 23 16 18 93
Total
% 38,7% 24,7% 17,2% 19,4% 100,0%

164
 Figure 81 : Répartition de la taille tumorale en fonction du site primitif
La distribution de la taille tumorale en fonction de la différenciation a montré que 36 cas de
TNE bien différenciées avaient une taille < 1 cm (soit 43,4% des TNE bien différenciées) et 7
cas de CNE avaient une taille > 4 cm (70% des CNE) (Tableau 56, Figure 82).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré une différence statistiquement
significative entre la taille tumorale et la différenciation (p<0,0001).

Tableau 56 : Répartition de la taille tumorale en fonction de la différenciation

Différenciation tumorale Total

Bien différenciée Peu différenciée

Effectif 36 0 36
<1cm
% 43,4% 0,0% 38,7%

Effectif 22 1 23
1-2cm
% 26,5% 10,0% 24,7%
Taille tumorale
Effectif 14 2 16
2-4cm
% 16,9% 20,0% 17,2%

Effectif 11 7 18
>4cm
% 13,3% 70,0% 19,4%
Effectif 83 10 93
Total
% 100,0% 100,0% 100,0%

165
 Figure 82 : Répartition de la taille tumorale en fonction de la différenciation
La répartition de la taille tumorale en fonction du grade a montré que 16 cas de TNE G1 (soit
42,1% des TNE G1) et 19 cas de TNE G2 (soit 52,8% des TNE G2) avaient une taille <1 cm.
Pour les NNE G3, 15 cas avaient une taille > 2 cm (soit 78,9% des NNE G3) (Tableau 57,
Figure 83).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré une différence statistiquement
significative entre le taille tumorale et le grade (p =0,01).

Tableau 57 : Répartition de la taille tumorale en fonction du grade

Grade Total

Grade1 Grade2 Grade3

Effectif 16 19 1 36
<1cm
% 42,1% 52,8% 5,3% 38,7%

Effectif 12 8 3 23
1-2cm
% 31,6% 22,2% 15,8% 24,7%
Taille tumorale
Effectif 4 5 7 16
2-4cm
% 10,5% 13,9% 36,8% 17,2%

Effectif 6 4 8 18
>4cm
% 15,8% 11,1% 42,1% 19,4%
Effectif 38 36 19 93
Total
% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

166
 Figure 83 : Répartition de la taille tumorale en fonction du grade

La distribution de la taille tumorale en fonction du stade a montré que 18 cas de NNE de

stade I avaient une taille < 1 cm (soit 94,7% des NNE stade I), 24 cas de NNE de stade II
avaient une taille < 2 cm (soit 77,4% des NNE stade II) et 9 cas de NNE de stade IV avaient
une taille >2 cm (soit 90% des NNE stade IV) (Tableau 58, Figure 84).

167
 Tableau 58: Répartition de la taille tumorale en fonction du stade

Stade Total

Stade I Stade II Stade III Stade IV

Effectif 18 12 5 0 35
<1cm
% 94,7% 38,7% 15,6% 0,0% 38,0%

Effectif 1 12 9 1 23
1-2cm
% 5,3% 38,7% 28,1% 10,0% 25,0%
Taille tumorale
Effectif 0 3 9 4 16
2-4cm
% 0,0% 9,7% 28,1% 40,0% 17,4%

Effectif 0 4 9 5 18
>4cm
% 0,0% 12,9% 28,1% 50,0% 19,6%
Effectif 19 31 32 10 92
Total
% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

Figure 84: Répartition de la taille tumorale en fonction du stade

V.1.4.5.1.6 Invasion vasculaire

Dans notre série, 37 cas de NNE digestives comportaient des emboles vasculaires (soit 28,9 %
des cas) et 54 cas étaient indemnes (soit 42,2 % des cas). Pour 37 cas, la présence d'emboles
vasculaires n'était pas précisée (soit 28,9 % des cas) (Tableau 59, Figure 85 et 86).

168
 Tableau 59 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l'invasion vasculaire

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Oui 37 28,9 28,9

Non 54 42,2 71,1

NP 37 28,9 100,0

Total 128 100,0

NP: Non précisé (28 biopsies hépatiques, 2 biopsies pancréatiques, 1 biopsie grelique, 1 biopsie ganglionnaire, 2 biopsies

mésentériques, 1 métastasectomie hépatique, 2 polypes gastriques)

Figure 85 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l'invasion vasculaire

Figure 86 : Emboles vasculaires

Cellules tumorales accolées à la paroi vasculaires (flèche), HEx10
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

169
La répartition des emboles vasculaires en fonction de la différenciation tumorale a montré que
53 cas de TNE bien différenciées ne présentaient pas une invasion vasculaire (soit 66,2% des
TNE bien différenciées) et 10 cas de CNE s'accompagnaient d'emboles vasculaires (soit
90,9% des CNE) (Tableau 60, Figure 87).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré une différence statistiquement
significative entre l'invasion vasculaire et la différenciation tumorale (p<0,0001).

Tableau 60 : Répartition des emboles vasculaires en fonction de la différenciation

Différenciation tumorale Total

Bien différenciée Peu différenciée

Effectif 27 10 37
Oui
% 33,8% 90,9% 40,7%
Emboles vasculaires Effectif 53 1 54
Non
% 66,2% 9,1% 59,3%

Effectif 80 11 91
Total
% 100,0% 100,0% 100,0%

Figure 87 : Répartition des emboles vasculaires en fonction de la différenciation

170
La distribution des emboles vasculaires en fonction du grade a montré que 26 cas de NNE G1
et 22 cas de NNE G2 ne s'accompagnaient pas d'emboles vasculaires (soit respectivement
70,3% et 64,7% des NNE G1 et G2). Pour les NNE G3, 14 cas étaient associés à des emboles
vasculaires (soit 70% des NNE G3) (Tableau 61, Figure 88).
L’analyse bivariée utilisant le test de X2 n'a pas montré une différence statistiquement
significative entre l'invasion vasculaire et le grade (p=0,10).

Tableau 61 : Répartition des emboles vasculaires en fonction du grade

Grade Total

Grade 1 Grade 2 Grade 3

Effectif 11 12 14 37
Oui
% 29,7% 35,3% 70,0% 40,7%
Emboles vasculaires
Effectif 26 22 6 54
Non
% 70,3% 64,7% 30,0% 59,3%
Effectif 37 34 20 91

Total % 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

Figure 88 : Répartition des emboles vasculaires en fonction du grade

171
La distribution des emboles vasculaires en fonction du stade a montré que 21 cas de NNE
stade I (soit 95,5% des NNE stade I) et 22 cas de NNE stade II (soit 71% des NNE stade II)
ne présentaient pas d'emboles vasculaires. Vingt six cas de NNE stade III avaient des emboles
vasculaires (soit 81,2% des NNE stade III) (Tableau 62, Figure 89).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré une différence statistiquement
significative entre l'invasion vasculaire et le stade tumoral (p<0,0001).

Tableau 62 : Répartition des emboles vasculaires en fonction du stade

Stade Total

Stade I Stade II Stade III Stade IV

Effectif 1 9 26 1 37
Oui
Emboles % 4,5% 29,0% 81,2% 33,3% 42,0%
vasculaires Effectif 21 22 6 2 51
Non
% 95,5% 71,0% 18,8% 66,7% 58,0%
Effectif 22 31 32 3 88

Total % 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

Figure 89 : Répartition des emboles vasculaires en fonction du stade

172
V.1.4.5.1.7 Engainement des filets nerveux

Dans notre série, 30 cas de NNE digestives présentaient un engainnement des filets nerveux
(soit 23,4 % des cas) et 61 cas étaient indemnes (soit 47,7 % des cas). Pour 37 cas, la
présence d'engainnement des filets nerveux n'était pas précisée (soit 28,9 % des cas) (Tableau
63, Figure 90 et 91).

Tableau 63 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l'engainnement des filets nerveux

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Oui 30 23,4 23,4

Non 61 47,7 71,1

NP 37 28,9 100,0

Total 128 100,0

NP: Non précisé (28 biopsies hépatiques, 2 biopsies pancréatiques, 1 biopsie grelique, 1 biopsie ganglionnaire, 2 biopsies

mésentériques, 1 métastasectomie hépatique, 2 polypes gastriques)

Figure 90 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l'engainnement des filets nerveux

173
 Figure 91 : Engainnement des filets nerveux (flèche)
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

La distribution des engainnements des filets nerveux en fonction de la différenciation

tumorale a montré que 59 cas de TNE bien différenciées ne présentaient pas un engainnement
des filets nerveux (soit 73,8% des TNE bien différenciées) et 9 cas de CNE s'accompagnaient
d'un engainnement des filets nerveux (soit 81,8% des CNE) (Tableau 64, Figure 92).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré une différence statistiquement
significative entre l'engainnement des filets nerveux et la différenciation tumorale (p=0,01).

Tableau 64 : Répartition de l'engainnement des filets nerveux en fonction de la différenciation

Différenciation tumorale Total

Bien différenciée Peu différenciée

Effectif 21 9 30
Oui
Engainement péri % 26,2% 81,8% 33,0%
nerveux Effectif 59 2 61
Non
% 73,8% 18,2% 67,0%
Effectif 80 11 91
Total
% 100,0% 100,0% 100,0%

174
 Figure 92 : Répartition de l'engainnement des filets nerveux en fonction de la différenciation

La distribution de l'engainnement des filets nerveux en fonction de grade a montré que 25 cas
de NNE G1 (soit 67,6% des TNE G1) et 27 cas de NNE G2 (soit 79,4% des TNE G2) ne
s'accompagnaient pas d'engainnement des filets nerveux. Pour les NNE de G3, 11 cas étaient
associés à des engainnements péri nerveux (soit 55% des NNE G3) et 9 cas ne l'étaient pas
(soit 45,0%des NNE G3) (Tableau 65, Figure 93).
L’analyse bivariée utilisant le test de X2 a montré une différence statistiquement significative
entre l'engainnement des filets nerveux et le grade (p=0,03).

Tableau 65 : Répartition de l'engainnement des filets nerveux en fonction du grade

Grade Total

Grade1 Grade2 Grade3

Effectif 12 7 11 30
Oui
Engainement péri % 32,4% 20,6% 55,0% 33,0%
nerveux Effectif 25 27 9 61
Non
% 67,6% 79,4% 45,0% 67,0%
Effectif 37 34 20 91
Total
% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

175
 Figure 93 : Répartition de l'engainnement des filets nerveux en fonction du grade

La distribution de l'engainnement des filets nerveux en fonction du stade a montré que 21 cas
de NNE stade I (soit 23,9% des NNE stade I) et 22 cas de NNE stade II (soit 25% des NNE
stade II) ne présentaient pas un engainnement des filets nerveux. Dix huit cas de NNE stade III
(soit 56,2% de NNE stade III) et 2 cas de NNE stade IV (soit 66,7% des NNE stade IV)
comportaient un engainnement des filets nerveux (Tableau 66, Figure 94).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré une différence statistiquement
significative entre l'engainnement des filets nerveux et le stade tumoral (p<0,0001).

Tableau 66 : Répartition de l'engainnement des filets nerveux en fonction du stade

Stade Total

Stade I Stade II Stade III Stade IV

Effectif 1 9 18 2 30
Oui
Engainement péri % 4,5% 29,0% 56,2% 66,7% 34,1%
nerveux Effectif 21 22 14 1 58
Non
% 95,5% 71,0% 43,8% 33,3% 65,9%
Effectif 22 31 32 3 88
Total
% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

176
 Figure 94 : Répartition de l'engainnement des filets nerveux en fonction du stade

V.1.4.5.1.8 Nécrose tumorale

Sur l’ensemble de la série, 3 cas de NNE digestives comportaient des foyers microscopiques
de nécrose tumorale (soit 2,3% des cas), 9 cas présentaient une nécrose tumorale étendue (soit
7% des cas) et 116 cas n'étaient pas nécrosés (soit 90,6% des cas) (Tableau 67, Figure 95 et
96).

Tableau 67: Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la nécrose tumorale

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Focale 3 2,3 2,3

Etendue 9 7,0 9,4

Absente 116 90,6 100,0

Total 128 100,0

177
 Figure 95 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la nécrose tumorale

Figure 96 : Nécrose tumorale

(A) Et (B) Foyers étendus de nécrose tumorale, HEx5 et 10
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

La répartition de la nécrose tumorale en fonction de la différenciation a montré que 1 cas de

TNE bien différenciées (soit 8,3% des TNE bien différenciées) et 11 cas de CNE (soit 91,7%
des CNE) comportaient des foyers de nécrose tumorale (Tableau 68, Figure 97).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré un lien statistiquement significatif
entre la nécrose tumorale et la différenciation tumorale (p < 0,0001).

178
 Tableau 68 : Répartition de la nécrose tumorale en fonction de la différenciation

Différenciation tumorale Total

Bien différenciée Peu différenciée

Effectif 1 11 12
Oui
% 8,3% 91,7% 100,0%
Nécrose
Effectif 106 10 116
Non
% 91,4% 8,6% 100,0%
Effectif 107 21 128
Total
% 83,6% 16,4% 100,0%

Figure 97 : Répartition de la nécrose tumorale en fonction de la différenciation

La distribution de la nécrose tumorale en fonction du grade a montré que 100% des NNE G1
n'étaient pas nécrosées, 1 cas de NNE G2 comportait une nécrose focale (2,3% des NNE G2).
Parmi les cas de NNE de G3, 2 présentaient une nécrose focale (soit 5,1% des NNE G3), 9
comportaient des territoires étendus de nécrose tumorale (soit 23,1% des NNE G3) et 28 cas
n'étaient pas nécrosés (soit 71,8% des NNE G3) (Tableau 69, Figure 98).
L’analyse bivariée utilisant le test de X2 a montré une différence statistiquement significative
entre le grade histologique et la présence de nécrose tumorale (p< 0,0001).

179
 Tableau 69 : Répartition de la nécrose tumorale en fonction du grade

Grade Total

Grade 1 Grade 2 Grade 3

Effectif 0 1 2 3
Focale
% compris dans Grade 0,0% 2,3% 5,1% 2,3%

Effectif 0 0 9 9
Nécrose Etendue
% compris dans Grade 0,0% 0,0% 23,1% 7,0%

Effectif 46 42 28 116
Absente
% compris dans Grade 100,0% 97,7% 71,8% 90,6%
Effectif 46 43 39 128
Total
% compris dans Grade 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

Figure 98 : Répartition de la nécrose tumorale en fonction du grade

180
V.1.4.5.1.9 Infiltration ganglionnaire

Dans notre série, 35 cas de NNE digestives avaient des métastases ganglionnaires (soit 27,3%
des cas) et 61 cas ne les présentaient pas (soit 47,7% des cas). Pour les 32 cas restants, le
statut ganglionnaire n'a pas été précisé (soit 25 % des cas) (Tableau 70, Figure 99 et 100).

Tableau 70 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l'infiltration ganglionnaire

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

N0 61 47,7 47,7

N+ 35 27,3 75,0

NP 32 25,0 100,0

Total 128 100,0

NP: Non précisé (28 biopsies hépatiques, 1 biopsie ganglionnaire, 2 biopsies mésentériques, 1 métastasectomie hépatique)

Figure 99 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de l'infiltration ganglionnaire

181
 Figure 100 : Métastase ganglionnaire d’une TNE bien différenciée de G2 du grêle.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

La distribution de l'infiltration ganglionnaire en fonction de la différenciation tumorale a

montré que 59 cas de TNE bien différenciées ne présentaient pas une infiltration
ganglionnaire (soit 70,2% des TNE bien différenciées) et 10 cas de CNE s'accompagnaient
d'une infiltration des ganglions (soit 83,3% des CNE) (Tableau 71, Figure 101).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré une différence statistiquement
significative entre l'infiltration ganglionnaire et la différenciation tumorale (p=0,01).

Tableau 71 : Répartition de l'infiltration ganglionnaire en fonction de la différenciation

Différenciation tumorale Total

Bien différenciée Peu différenciée

Effectif 25 10 35
oui
Infiltration % 29,8% 83,3% 36,5%
ganglionnaire Effectif 59 2 61
non
% 70,2% 16,7% 63,5%
Effectif 84 12 96
Total
% 100,0% 100,0% 100,0%

182
 Figure 101 : Répartition de l'infiltration ganglionnaire en fonction de la différenciation

La distribution de l'infiltration ganglionnaire en fonction du grade a montré que 29 cas de

TNE G1 (soit 74,4% des NNE G1) et 24 cas de TNE G2 (soit 68,6% des NNE G2) étaient
indemnes d'infiltration ganglionnaire. Pour les NNE G3, 14 cas étaient associés à des
métastases ganglionnaires (soit 63,6% des CNE) (Tableau 72, Figure 102).
L’analyse bivariée utilisant le test de X2 a montré une différence statistiquement significative
entre l'infiltration ganglionnaire et le grade (p=0,009).

Tableau 72 : Répartition de l'infiltration ganglionnaire en fonction de la différenciation

Grade Total

Grade1 Grade2 Grade3

Effectif 10 11 14 35
oui
% 25,6% 31,4% 63,6% 36,5%
Infiltration ganglionnaire
Effectif 29 24 8 61
non
% 74,4% 68,6% 36,4% 63,5%
Effectif 39 35 22 96
Total
% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

183
 Figure 102 : Répartition de l'infiltration ganglionnaire en fonction des grades

La distribution de l'infiltration ganglionnaire en fonction du stade a montré que 100% des

NNE de stade I et II étaient indemnes d'infiltration ganglionnaire. Vingt six cas de NNE stade
III (soit 81,2% des NNE stade III) et et 9 cas de NNE stade IV (soit 90% des NNE stade IV)
présentaient une infiltration ganglionnaire (Tableau 73, Figure 103).

Tableau 73 : Répartition de l'infiltration ganglionnaire en fonction du stade

Stade Total

Stade I Stade II Stade III Stade IV

Effectif 0 0 26 9 35
oui
Infiltration % 0,0% 0,0% 81,2% 90,0% 36,5%
ganglionnaire Effectif 23 31 6 1 61
non
% 100,0% 100,0% 18,8% 10,0% 63,5%
Effectif 23 31 32 10 96
Total
% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

184
 Figure 103 : Répartition de l'infiltration ganglionnaire en fonction du stade

V.1.4.5.2 Facteurs immunohistochimiques

V.1.4.5.2.1 Indice de prolifération Ki67

Dans notre cohorte, la valeur moyenne du Ki67 tout grade confondu était de 22,92 % ; la
médiane était de 5,50% avec des extrêmes de 1% et 90% (Tableau 74, Figure 104).

Tableau 74 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des valeurs du Ki67

Index Ki67

N 128
Moyenne 22,92
Médiane 5,50
Ecart-type 30,123
Minimum 1
Maximum 90

185
 Figure 104 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des valeurs du Ki67

Sur l’ensemble de notre série, 46 cas avaient un Ki67 inférieur à 3% (soit 35,9% des cas), 43
cas présentaient un Ki67 compris entre 3 et 20% (soit 43% des cas) et 39 cas avaient un Ki67
supérieur à 20% (soit 30,5 % des cas) (Tableau 75, Figure 105 et 106).

Tableau 75 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des classes du Ki67

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

< 3% 46 35,9 35,9

3-20% 43 33,6 69,5

Classes Ki67
>20% 39 30,5 100,0

Total 128 100,0

186
 Figure 105 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction des classes du Ki67

Figure 106 : Estimation du Ki67 dans les NNE digestives

(A) Ki67 estimé à 2% dans une TNE bien différenciée de G1 de l'appendice, IHCx10. (B) Ki67 estimé à
13% dans une TNE bien différenciée de G2 de l'estomac, IHCx10. (C) Ki67 estimé à 90% dans un CNE,
IHCx10.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

187
La répartition des valeurs du Ki67 en fonction de la différenciation tumorale a montré que le
Ki67 des TNE bien différenciées était compris entre 1 et 85 %, avec une valeur moyenne de
13,25%, une valeur médiane de 3% et un écart type de 21,4%.
Pour les NNE peu différenciées, le Ki67 était compris entre 30 et 90 %, avec une valeur
moyenne de 72,2%, une valeur médiane de 80% et un écart type de 17,1% (Figure 107).

La comparaison des moyennes du Ki67 en utilisant le test T de Student a montré une

différence statistiquement significative entre les valeurs du Ki67 et la différenciation
morphologique (p<0,0001).

Figure 107 : Répartition des valeurs du Ki67 en fonction de la différenciation

La répartition des valeurs du Ki67 en fonction du grade a montré que les NNE de G 1
présentaient un Ki67 compris entre 1% et 2%, avec une valeur moyenne de 1,59% et une
valeur médiane de 2%. Les NNE de G 2 présentaient un Ki67 compris entre 3 et 18%, avec
une valeur moyenne de 8,12% et une valeur médiane de 6%. Les NNE de G 3 présentaient un
Ki67 compris entre 22% et 90%, avec une valeur moyenne de 64,41% et une valeur médiane
de 70 % (Figure 108).

188
 Figure 108 : Répartition des valeurs du Ki67 en fonction des grades

Dans le groupe des NNE de grade 3, Nous avons constaté que les TNE bien différenciées de
G 3 présentaient une valeur moyenne du Ki67 de 55,33% et une médiane de 55% avec des
extrêmes de 22% et 85%. Les CNE présentaient une valeur moyenne du Ki67 de 72,19% et
une médiane de 80% avec des extrêmes de 30 % et 90 % (Figure 109).

Figure 109 : Répartition du Ki67 des NNE de G3

189
La distribution des valeurs du Ki67 en fonction du stade a montré que les NNE de stade I
avaient une valeur du Ki67 comprise entre 1 et 50%, avec une valeur moyenne de 6,7%, une
valeur médiane de 3% et un écart type de 10,5%. Les NNE de stade II avaient un Ki67
compris entre 1 et 80%, avec une valeur moyenne de 9,2%, une valeur médiane de 2% et un
écart type de 19,1%. Les NNE de stade III avaient un Ki67 compris entre 1 et 90%, avec une
valeur moyenne de 27,3%, une valeur médiane de 11% et un écart type de 30,1%. Les NNE
de stade IV avaient un Ki67 compris entre 1 et 90%, avec une valeur moyenne de 41,5%, une
valeur médiane de 50% et un écart type de 34,5% (Figure 110).

La comparaison des valeurs du Ki67 en utilisant le test d'ANOVA à un facteur, a montré qu'il
existe une différence statistiquement significative entre les valeurs du Ki67 et le stade
(p<0,0001).

Figure 110 : Répartition du Ki67 en fonction des stades

V.1.4.5.2.2 Corrélation entre l’index mitotique et le Ki67

L'analyse de corrélation entre l'index mitotique et l'indice de prolifération Ki67 a montré une
forte corrélation positive avec un indice de Spearman de 0,919, avec taux de discordance
faible estimé 4,6% (Tableau 76, Figure 111).

190
 Tableau 76 : Corrélation entre l'index mitotique et l'indice de prolifération Ki67

Indice Ki67 Index mitotique

**
Coefficient de corrélation 1,000 ,919

Indice Ki67 Sig. (bilatérale) . ,000

N 128 128
Rho de Spearman
**
Coefficient de corrélation ,919 1,000

Index mitotique Sig. (bilatérale) ,000 .

N 128 128

Figure 111 : Corrélation entre l'index mitotique et l'indice de prolifération Ki67

V.1.4.5.3 Facteurs moléculaires

V.1.4.5.3.1 Recherche d'une mutation de la p53 par IHC

Dans notre série, 98 cas de NNE ne présentaient pas une mutation de la p53 en IHC (soit
76,6% des cas) et 15 cas possédaient une mutation de la p53 (soit 11,7% des cas). La
recherche d'une mutation de la p53 par IHC n'a pas été réalisée (NF) pour 15 cas (soit 11,7%
des cas) (Tableau 77, Figure 112 et 113).

191
 Tableau 77 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la mutation de la p53

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Non mutée 98 76,6 76,6

Mutée 15 11,7 88,3

P53 mutation
NF 15 11,7 100,0

Total 128 100,0

NC: Non contributif à deux reprises, NF: Non faite (3 blocs débités et 12 blocs restitués aux malades)

Figure 112 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la mutation de la p53

192
 Figure 113 : Expression de la p53 dans les NNE digestives.
(A) Expression nucléaire intense de plus de 30% des cellules tumorales signant une mutation de la p53
dans un CNE, IHCx10. (B) Expression nucléaire faible de 15% des cellules tumorales signant une absence
de mutation de la p53 dans une TNE bien différenciée de G2 du pancréas, IHCx10.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

La distribution de la p53 en fonction de la différenciation tumorale a montré que 94 cas de

TNE bien différenciées (soit 96,9%) ne présentaient pas une mutation de la p53 et 12 cas de
CNE possédaient une mutation de la p53 (soit 75%) (Tableau 78, Figure 114).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré un lien statistiquement significatif
entre la mutation de la p53 et la différenciation tumorale (p <0,0001) avec un RR estimé à 94.

Tableau 78 : Répartition de la mutation de la p53 en fonction de la différenciation

p53 mutation Total

Non mutée Mutée

Effectif 94 3 97
Bien différenciée
Différenciation % 96,9% 3,1% 100,0%
tumorale Effectif 4 12 16
Peu différenciée
% 25,0% 75,0% 100,0%
Effectif 98 15 113
Total
% 86,7% 13,3% 100,0%

193
 Figure 114 : Répartition de la mutation de la p53 en fonction de la différenciation
La distribution de la p53 en fonction du grade a montré que 80 cas de NNE G1 et G2 ne
présentaient pas une mutation de la p53 (soit 100% des cas). Quinze cas de NNE de G3 parmi
33 possédaient une mutation de la p53 (soit 45,5% des NNE de G3) (Tableau 79, Figure
115).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré un lien statistiquement significatif
entre la mutation de la p53 et le grade (p<0,0001).

Tableau 79 : Répartition de la mutation de la p53 en fonction du grade

p53 mutation Total

Non mutée Mutée

Effectif 39 0 39
Grade 1
% compris dans Grade 100,0% 0,0% 100,0%

Effectif 41 0 41
Grade Grade 2
% compris dans Grade 100,0% 0,0% 100,0%

Effectif 18 15 33
Grade 3
% compris dans Grade 54,5% 45,5% 100,0%
Effectif 98 15 113
Total
% compris dans Grade 86,7% 13,3% 100,0%

194
 Figure 115 : Répartition de la mutation de la p53 en fonction du grade
Au sein des NNE de G3, 3 cas de TNE bien différenciées G3 (soit 17,6%) et 12 cas de CNE
(soit 75%) présentaient une mutation de la p53 (Tableau 80, Figure 116).

Tableau 80 : Répartition de la mutation de la p 53 dans les NNE G3

P53 mutation Total

Non mutée Mutée

Effectif 14 3 17
TNE bien différenciée G3
% compris dans Grade 3 82,4% 17,6% 100,0%
Grade 3
Effectif 4 12 16
CNE
% compris dans Grade 3 25,0% 75,0% 100,0%
Effectif 18 15 33
Total
% compris dans Grade 3 54,5% 45,5% 100,0%

195
 Figure 116 : Répartition de la mutation de la p53 dans les NNE G3

La distribution de la p53 en fonction du stade a montré que 50 cas de NNE stade I et II

étaient non mutées (soit 100% des cas). Cinq parmi 29 cas de NNE de stade III et 23 parmi 32
cas de NNE de stade IV présentaient une mutation de la p53 (soit respectivement 17,2% et
28,1% des cas) (Tableau 81, Figure 117).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré un lien statistiquement significatif
entre la mutation de la p53 et le stade tumoral (p=0,02).

Tableau 81 : Répartition de la mutation de la p53 en fonction du stade

p53 mutation Total

Non mutée Mutée

Effectif 21 0 21
Stade I
% compris dans Stade 100,0% 0,0% 100,0%

Effectif 29 0 29
Stade II
% compris dans Stade 100,0% 0,0% 100,0%
Stade
Effectif 24 5 29
Stade III
% compris dans Stade 82,8% 17,2% 100,0%

Effectif 23 9 32
Stade IV
% compris dans Stade 71,9% 28,1% 100,0%
Effectif 97 14 111
Total
% compris dans Stade 87,4% 12,6% 100,0%

196
 Figure 117 : Répartition de la mutation de la p53 en fonction du stade

V.1.4.5.3.2 Recherche d'une mutation du Rb par IHC

Dans notre série, 98 cas de NNE ne possédaient pas une mutation du Rb en IHC (soit 76,6%
des cas) et 13 cas présentaient une mutation du Rb (soit 10,2% des cas). Pour 2 cas, le résultat
de l'IHC était non contributif (soit 1,6% des cas) et pour 15 cas, l'étude IHC n'a pas été
réalisée (soit 11,7% des cas) (Tableau 82, Figure 118 et 119).

Tableau 82 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la mutation du Rb

Effectifs Pourcentage Pourcentage cumulé

Non muté 98 76,6 76,6

Muté 13 10,2 86,7

Rb mutation NC 2 1,6 88,3

NF 15 11,7 100,0

Total 128 100,0

NC: Non contributif à deux reprises, NF: Non faite (3 blocs débités et 12 blocs restitués aux malades)

197
 Figure 118 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction de la mutation du Rb

Figure 119 : Expression du Rb dans les NNE digestives.

(A) Expression nucléaire de la protéine Rb par les cellules tumorales signant une absence de mutation du
gène RB1 dans une TNE bien différenciée de G2 de l’estomac, IHCx 10. (B) Perte complète d’expression
nucléaire dans les cellules tumorales dans un CNE , alors que les cellules du stroma et les cellules
endothéliales restent positives, constituant des témoins internes positifs (flèche), IHCx 10 .
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

198
La distribution de la mutation du Rb en fonction de la différenciation a montré que 92 cas de
TNE bien différenciées ne possédaient pas une mutation du gène Rb (soit 96,8% des TNE
bien différenciées) et 10 cas de CNE présentaient une mutation du Rb (soit 62,5% des CNE)
(Tableau 83, Figure 120).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré un lien statistiquement significatif
entre la mutation du gène Rb et la différenciation tumorale (p <0,0001) avec un RR estimé à
51,1.

Tableau 83 : Répartition de la mutation du Rb en fonction de la différenciation

Rb mutation Total

Non muté Muté

Effectif 92 3 95
Bien différenciée
Différenciation % 96,8% 3,2% 100,0%
tumorale Effectif 6 10 16
Peu différenciée
% 37,5% 62,5% 100,0%
Effectif 98 13 111
Total
% 88,3% 11,7% 100,0%

Figure 120 : Répartition de la mutation du Rb en fonction de la différenciation

199
La distribution de la mutation du gène Rb en fonction du grade a montré que toutes les NNE
de G1 et G2 ne présentaient pas une mutation du Rb (soit 100% des cas). Treize cas de NNE
G3 parmi 32 possédaient une mutation du Rb (soit 40,6% des NNE de G3) (Tableau 84,
Figure 121).

L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré un lien statistiquement significatif
entre la mutation du Rb et le grade (p<0,0001).

Tableau 84 : Répartition de la mutation du Rb en fonction du grade

Rb mutation Total

Non muté Muté

Effectif 39 0 39
Grade1
% compris dans Grade 100,0% 0,0% 100,0%

Effectif 40 0 40
Grade Grade2
% compris dans Grade 100,0% 0,0% 100,0%

Effectif 19 13 32
Grade3
% compris dans Grade 59,4% 40,6% 100,0%
Effectif 98 13 111
Total
% compris dans Grade 88,3% 11,7% 100,0%

Figure 121 : Répartition de la mutation du Rb en fonction du grade

200
Au sein des NNE de G3, 3 cas de TNE bien différenciées G3 (soit 17,6%) et 12 cas de CNE
(soit 75%) possédaient une mutation du Rb (Tableau 85, Figure 122).

Tableau 85 : Répartition de la mutation du Rb dans les NNE G3

Rb mutation Total

Non muté Muté

Effectif 13 3 16
TNE bien différenciée G3
% compris dans Grade 3 81,2% 18,8% 100,0%
Grade 3
Effectif 6 10 16
CNE
% compris dans Grade 3 37,5% 62,5% 100,0%
Effectif 19 13 32
Total
% compris dans Grade 3 59,4% 40,6% 100,0%

Figure 122 : Répartition de la mutation du Rb dans les NNE G3

201
La distribution de la mutation du gène Rb en fonction du stade a montré qu'aucun cas de NNE
de stade I et II ne présentait une mutation du Rb. Trois parmi 29 cas de NNE de stade III
présentaient une mutation du Rb (soit 10,3% des cas) et 10 parmi 31 cas de NNE de stade IV
possédaient une mutation du Rb (soit 32,3% des cas) (Tableau 86, Figure 123).
L’analyse bivariée utilisant le test exact de Fisher a montré un lien statistiquement significatif
entre la mutation du Rb et le stade tumoral (p<0,0001).

Tableau 86 : Répartition de la mutation du Rb en fonction du stade

Rb mutation Total

Non muté Muté

Effectif 21 0 21
Stade I
% compris dans Stade 100,0% 0,0% 100,0%

Effectif 29 0 29
Stade II
% compris dans Stade 100,0% 0,0% 100,0%
Stade
Effectif 26 3 29
Stade III
% compris dans Stade 89,7% 10,3% 100,0%

Effectif 21 10 31
Stade IV
% compris dans Stade 67,7% 32,3% 100,0%
Effectif 97 13 110
Total
% compris dans Stade 88,2% 11,8% 100,0%

Figure 123 : Répartition de la mutation du Rb en fonction du stade

202
V.1.4.5.3.3 Recherche d'une mutation du gène DAXX par IHC dans les NNE pancréatiques

Dans notre cohorte, 7 cas présentaient une mutation du gène DAXX (soit 38,9% des cas) et 5
cas ne comportaient pas cette mutation (soit 27,8% des cas). Pour 4 cas le résultat de l'IHC
était hétérogène et pour 2 cas l'étude IHC n'a pas été réalisée (Tableau 87, Figure 124 et
126).

Tableau 87 : Répartition des cas de NNE pancréatique en fonction de la mutation du DAXX

Effectifs Pourcentage Pourcentage

cumulé

Non mutée 5 27,8 27,8

Mutée 7 38,9 66,7

DAXX mutation NC 4 22,2 88,9

NF 2 11,1 100,0

Total 18 100,0

NC: Non contributif à deux reprises, NF: Non faite (blocs restitués aux malades)

Figure 124 : Répartition des cas de NNE pancréatique en fonction de la mutation du DAXX

203
L'analyse bivariée utilisant le test de X2 n'a pas montré une différence significative entre la
mutation du gène DAXX et la différenciation, le grade et le stade des NNE pancréatiques
(p>0,05).

V.1.4.5.3.4 Recherche d'une mutation du gène ATRX par IHC dans les NNE pancréatiques

Dans notre cohorte, aucune mutation du gène ATRX n'a été retrouvée (Tableau 88, Figure
125 et 126).

Tableau 88 : Répartition des cas de NNE pancréatiques en fonction de la mutation de l'ATRX

Effectifs Pourcentage Pourcentage

cumulé

Non mutée 11 61,1 61,1

ATRX NC 4 22,2 83,3

mutation NF 3 16,7 100,0

Total 18 100,0

NC: Non contributif à deux reprises, NF: Non faite (blocs restitués aux malades)

Figure 125 : Répartition des cas de NNE pancréatiques en fonction de la mutation de l'ATRX

204
 Figure 126 : Expression du DAXX et de l'ATRX dans une TNE bien différenciée du pancréas.
(A) Expression nucléaire de l’ATRX dans une tumeur non mutée, IHC x10. (B) Perte d’expression
nucléaire avec signal cytoplasmique dans une tumeur mutée pour DAXX, IHCx 10.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

V.1.4.6 Traitement

Dans notre série, 76 patients ont été traités chirurgicalement (soit 59,4% des cas), 17 patients
avaient bénéficié d'une chimiothérapie adjuvante ou néo adjuvante avec évaluation régulière
(soit 13,3% des cas) ; une surveillance avait été proposée chez 16 patients (soit 12,5% des
cas) ; des traitements symptomatiques ou anti tumoraux à base d'ASST avaient été mis en
place chez 15 patients (soit 11,7% des cas). Par ailleurs, 2 patients étaient mis sous thérapie
ciblée (soit 1,7% des cas) et 2 autres patients sous INF α (soit 1,7% des cas) (Figure 127).
Pour les 76 cas traités chirurgicalement, 64 cas correspondaient à des pièces opératoires et 12
cas à blocs communiqués.

205
 Chirurgie

ASST
Chimiothérapie

Surveillance

INF a
Thérapie ciblée

Traitement

Figure 127 : Répartition des cas de NNE digestives en fonction du traitement instauré

206
V.1.4.7 Tableaux récapitulatifs des résultats
Tableau 89: Tableau récapitulatif des caractéristiques démographiques, cliniques et
anatomopathologiques de la population d'étude

Caractéristique (N=128) n (%)

Sexe
Homme
57 (44,5)

Femme 71 (55,5)

Age (moyenne) (ans) 53,13

primitif

Appendice 26 (20,3)

Grêle 25 (19,5)

Estomac 24 (18,8)

Pancréas 18 (14,1)

Colon 7 (5,5)

Vésicule biliaire 7 (5,5)

Duodénum 3 (2,3)

VBP 2 (1,6)

Rectum 1 (0,8)

Inconnu 7 (5,5)

NP 8 (6,3)

Présence de métastases

Oui 35 (27,3)

Non 86 (67,2)

NP 7 (5,5)

Type de prélèvement

Biopsie 47 (36,7)

Polype 5 (3,9)

Pièce opératoire 76 (59,4)

Classification OMS 2022

TNE bien différenciée G1 46 (35,9)

TNE bien différenciée G2 43 (33,6)

TNE bien différenciée G3 18 (14,1)

CPC 1 (0,8)

CNEGC 20 (15,6)

207
 Tableau 90 : Tableau récapitulatif des facteurs histopronostique étudiés
Effectifs
N (%) Association significative P
Variables

Age p = 0,02
Différenciation
Primitif p <0,0001

Bien différenciée 107 (83,6)

Peu différenciée 21 (16,4)

Sexe p=0,01
Grade
Différenciation p< 0,0001

Grade 1 46 (35,9)

Grade 2 43 (33,6)

Grade 3 39 (30,5)
Différenciation p<0,0001
Stade
Grade p<0,0001

Stade I 23 (18,0)

Stade II 31 (24,2)

Stade III 32 (25,0)

Stade IV 35 (27,3)

NP 7 ((5,5)
Différenciation P<0,0001
Taille tumorale
Grade P =0,01

<1 cm 36 (28,1)

1-2 cm 23 (18,0)

2-4 cm 16 (12,5)

>4 cm 18 (14,1)

NP 35 (27,3)
Différenciation p<0,0001
Emboles vasculaires
Stade p<0,0001

Oui 37 (28,9)

Non 54 (42,2)

NP 37 (28,9)

208
 Différenciation p=0,01

Engainnement des filets Grade P=0,03

nerveux Stade p<0,0001

Oui 30 (23,4)

Non 61 (47,7)

NP 37 (28,9)
Différenciation p< 0,0001
Nécrose tumorale
Grade p< 0,0001

Focale 3 (2,3)

Etendue 9 (7,0)

Absente 116 (90,6)

Différenciation P=0,01
Infiltration ganglionnaire
Grade p=0,009

N0 61 (47,7)

N+ 35 (27,3)

NP 32 (25,0)

Différenciation p<0,0001
Indice de prolifération KI67
22,92
(moyenne) (%) Stade p<0,0001

Différenciation p<0,0001

Mutation de la p53 Grade p<0,0001

Stade p=0,02

Non mutée 98 (76,6)

Mutée 15 (11,7)

NF 15 (11,7)

Différenciation p<0,0001

Mutation du Rb Grade p<0,0001

Stade p<0,0001

Non muté 98 (76,6)

Muté 13 (10,2)

NC 2 (1,6)

NF 15 (11,7)
NC: Non contributif à deux reprises, NF: Non faits

209
V.2 Analyse de comparaison des biomarqueurs neuroendocriniens
En vue d'étudier l'expression des biomarqueurs NE dans les NNE digestives, et d'établir
lequel des marqueurs est performant, notamment avec l'introduction d'un nouveau
biomarqueur à visée diagnostic par la classification OMS 2022 des NNE digestives, nous
avons procédé à une étude comparative des 4 AC utilisés dans notre étude (CgA, SYN, CD56
et l'INSM1).

En raison de la perte tissulaire dans les prélèvements biopsiques (biopsies hépatiques et

pancréatiques) ainsi que la non disponibilité de certains blocs (blocs communiqués récupérés
par les malades), cette analyse de comparaison a été réalisée pour 104 cas (Figure 128).

Figure 128 : Schéma d'étude de comparaison des AC neuroendocriniens

210
Dans un premier temps, nous avons comparé la positivité des marqueurs NE dans les TNE
bien différenciées et les CNE. Ensuite, et afin d'étudier la réactivité de ces AC, nous avons
estimé le H score pour chaque AC par la formule suivante: H score = 1x (pourcentage de
cellules 1+) + 2 x (pourcentage de cellules 2+) +3x (pourcentage de cellules 3+). Et enfin,
nous avons comparé les moyennes du H score en utilisant le test de Friedman ANOVA puis le
test de Wilcoxon signed-rank.

Dans notre étude de comparaison, les TNE bien différenciées ont exprimé la CgA et la SYN
de façon similaire (98,9% des cas), suivi de l'INSM1 (95,4% des cas) puis du CD56 (73,6%
des cas). Les CNE ont exprimé la SYN et l'INSM1 de façon identique (94,1% des cas), suivi
de la CgA (88,2% des cas) et enfin du CD56 (47,1% des cas) (Tableau 91, Figure 129).

En utilisant les tests de comparaison des pourcentages (le test X2 ou le test exact de Fisher)
pour chaque AC, nous avons constaté une différence statistiquement significative entre la
différenciation tumorale et l'expression de la CgA (p=0,01). Par ailleurs, nous n’avons pas
retrouvé un lien statistiquement significatif entre la différenciation tumorale et l'expression des
autres AC (p>0,05).

Tableau 91 : Expression des marqueurs NE dans les NNE, TNE bien différenciées et CNE digestifs

TNE bien CNE

NNE
différenciées
N (104) % N (87) % N (17) %
Positivité de la CgA 101 97,1 86 98,9 15 88,2
Positivité de la SYN 102 98,1 86 98,9 16 94,1
Positivité du CD56 72 69,2 64 73,6 8 47,1
Positivité de l'INSM1 99 95,2 83 95,4 16 94,1

211
 120,00%

100,00%

80,00%

60,00%
NNE

40,00% TNE Bien différenciée

CNE
20,00%

0,00%
Positive Positive Positive Positive

CgA SYN CD56 INSM1

Figure 129 : Positivité des marqueurs NE dans les NNE, TNE bien différenciées et CNE digestifs

L'estimation du H score pour chaque AC a montré que le H score moyen de la CgA était de
231,83 avec des extrêmes de 0 et 270 et un écart type de 73,86. Pour la SYN, le H score
moyen était de 158,85 avec des extrêmes de 0 et 270 et un écart type de 59,289. Concernant le
CD56, le H score moyen était de 91,78 avec des extrêmes de 0 et 270 et un écart type de
90,029. Et enfin, pour l'INSM1, le H score moyen était de 227,94 avec des extrêmes de 0 et
300 et un écart type de 81,954 (Tableau 92).

Tableau 92 : Résultats des H scores de la CgA, SYN, CD56 et INSM1

N Minimum Maximum Moyenne Ecart type

CgA H score 104 0 270 231,83 73,864
SYN H score 104 0 270 158,85 59,289
CD56 H score 104 0 270 91,78 90,029
INSM1 H score 104 0 300 227,94 81,954

212
La comparaison des H score en utilisant le test de Friedman ANOVA a montré une différence
statistiquement significative entre les différentes moyennes (p<0,0001) (Tableau 93).

Tableau 93 : Résultats du test de Friedman ANOVA

Test de Friedman
N 104
Khi-deux 149,729
ddl 3
Signification asymptotique 0,000

Dans le but de mieux évaluer cette différence significative entre les différents H scores, nous
avons réalisé un test de Wilcoxon deux à deux.

Les résultats de ce test ont montré qu'il y avait une différence statistiquement significative
(p<0,0001) entre tous les H score calculés sauf pour la CgA et l'INSM1 (p=0,70) (Tableau
94).

Tableau 94 : Résultats du test de Wilcoxon

Test de Wilcoxon
H score SYN CD56 INSM1 CD56 INSM1 INSM1
H score CgA CgA CgA SYN SYN CD56
b b b b c c
Z -6,378 -7,481 -,373 -5,233 -5,771 -7,589
Sig asymptotique
0,000 0,000 0,070 0,000 0,000 0,000
(bilatérale)

213
 Figure 130 : Profil immunohistochimique d’une TNE bien différenciée G2 de l’estomac.
(A) morphologie organoïde bien différenciée, HE x5. (B) Marquage granulaire intense (3+) de 95% de
cellules tumorales à la CgA, IHC x10. (C) Marquage cytoplasmique modéré (2+) de 80% de cellules
tumorales à la SYN, IHC x10. (D) Marquage membranaire intense (3+) de 70% de cellules tumorales au
CD56, IHC x10. (E) Marquage nucléaire intense (3+) de 95% de cellules tumorales à l’INSM1, IHC x10.
(F) Index Ki-67 évalué à 10 % IHC x10.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

214
 Figure 131 : Profil immunohistochimique d’une TNE bien différenciée G2 du pancréas.
(A) Morphologie trabéculaire bien différenciée, HE x10. (B) Marquage granulaire intense (3+) de 90% de
cellules tumorales à la CgA, IHC x10. (C) Marquage cytoplasmique modéré (2+) de 90% de cellules
tumorales à la SYN, IHC x10. (D) Marquage membranaire modéré (2+) de 60% de cellules tumorales au
CD56, IHC x40. (E) Marquage nucléaire intense (3+) de 95% de cellules tumorales à l’INSM1, IHC x10.
(F) Index Ki-67 évalué à 17 % IHC x10.

Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

215
 Figure 132 : Profil immunohistochimique d’un CNEGC de la VB.
(A) Morphologie peu différenciée, HE x10. (B) Absence de marquage à la CgA, IHC x10. (C) Marquage
cytoplasmique modéré (2+) de 95% de cellules tumorales à la SYN, IHC x10. (D) Marquage membranaire
faible (1+) de 35% de cellules tumorales au CD56, IHC x40. (E) Marquage nucléaire intense (3+) de 85 %
de cellules tumorales à l’INSM1, IHC x10. (F) Index Ki-67 évalué à 90 % IHC x10.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

216
V.3 Analyse de régression
Dans l'intention de comparer les deux groupes inclus dans la catégorie des NNE de G3: TNE
bien différenciées G3 et CNE, nous avons effectué une analyse de régression logistique
binaire dichotomique qui a utilisé la méthode pas à pas descendant.

La variable dépendante était : la différenciation tumorale avec deux modalités: TNE bien
différenciées / CNE.

Nous avons introduit dans le modèle les variables suivantes: âge, sexe, primitif, indice
mitotique, index de prolifération Ki67, stade, métastase, emboles vasculaires, engainnement
péri nerveux, nécrose tumorale, mutation de la p53 et du gène RB.

Les variables associées à la variable dépendante dont la valeur a été significative (p < 0,05)
par analyse univariée ont fait l’objet d'une analyse multivariée (Tableau 95).

En analyse univariée, nous avons retenu les variables suivantes: l'indice de prolifération ≥55%
(p=0,011), la mutation de la p53 (p=0,002) et la mutation du Rb (p=0,016).

En analyse multivariée, nous avons retenu une seule variable indépendante: la mutation de la
p53 (p=0,018).

217
 Tableau 95 : Analyse univariée et multivariée par régression

NNE G3
TNE bien différenciées G3/ CNE

Paramètres Analyse univariée Analyse multivariée

P RR IC 95% P RR IC 95%

Age 0,781 1,006 0,967-1,046 - - -

Sexe 0,36 0,55 0,150-2,021 - - -

(H/F)

Primitif 0,511 1,026 0,893-1,179 -

Indice 0,011 9,5 1,692-53,334 0,062 11,37 0,885-146,216

Ki67≥55%

Index 0,889 - - - - -
mitotique

Stade 0,882 - - - - -
(I/II/III/IV)

Métastase 0,791 1,273 0,214-7,581 - - -

(oui/non)

Nécrose 0,999 - - - - -
(oui/non)

P53 0,002 14 2,59-75,40 0,018 19,526 1,67-227,52

(mutée/non
mutée)
RB 0,016 7,222 1,44-36,22 0,436 2,429 0,261-22,65
(muté/non
muté)

218
 Figure 133 : Phénotype d’une TNE pancréatique bien différenciée G3.
(A) Architecture bien différenciée, HEx5. (B) Marquage granulaire intense (3+) de 95% de cellules
tumorales à la CgA, IHC x10. (C) Marquage cytoplasmique faible (1+) de 90% de cellules tumorales à la
SYN, IHC x10. (D) Marquage membranaire modéré (2+) de 90% de cellules tumorales au CD56, IHC x40.
(E) Marquage nucléaire intense (3+) de 85 % de cellules tumorales à l’INSM1, IHC x10. (F) Ki67 estimé à
30%, IHCx 10. (G) Absence de mutation de la p53, IHCx10. (H) Absence de mutation du Rb, IHCx10.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

219
 Figure 134 : Phénotype d’un CNEGC (localisation hépatique).
(A) Architecture peu différenciée avec de larges plages de nécrose tumorales, HEx10. (B) Marquage
granulaire modéré (2+) de 50% de cellules tumorales à la CgA, IHC x10. (C) Marquage cytoplasmique
modéré (2+) de 90% de cellules tumorales à la SYN, IHC x10. (D) Absence de marquage au CD56, IHC
x10. (E) Marquage nucléaire intense (3+) de 95 % de cellules tumorales à l’INSM1, IHC x10. (F) Ki67
estimé à 80%, IHCx 10. (G) Mutation de la P53, IHCx10. (H) Mutation du Rb. A noter le témoin interne
positif représenté par les cellules endothéliales et les cellules hépatiques (flèche), IHCx10.
Dr Zammouchi, Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques. CHU Blida.

220
V.4 Analyse de survie
V.4.1 Survie globale de la série

Dans notre série, la survie globale (SG) moyenne était de 44,40 mois.
Le taux de SG à 1 an était de 78,9%, à 3 ans de 76.9% et à 5 ans de 67,3% (Figure 135).

Figure 135 : Courbe de survie globale Kaplan Meier des NNE digestives

V.4.2 Survie selon le sexe

La SG moyenne chez les hommes était de 43,13 mois et chez les femmes de 45,23 mois
(Figure 136).

L'analyse de la SG n'avait pas montré une différence significative entre les deux sexes
(p=0,81).

221
 p=0,81

Figure 136 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon le sexe des patients

V.4.3 Survie selon les classes d'âge

L'analyse de la SG selon les classes d'âge avait montré un lien statistiquement significatif
entre l’âge et la SG (p<0,0001) (Figure 137).

p<0,0001

Figure 137 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon les classes d'âge des patients

222
V.4.4 Survie selon le site primitif

Nous n'avons pas retrouvé une différence statistiquement significative entre la SG et le site
primitif (p=0,11) (Figure 138).

p=0,11

Figure 138 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon le site primitif

V.4.5 Survie selon le la différenciation

La SG moyenne était de 48,63 mois pour les TNE bien différenciées et de 18,79 mois pour les
CNE.

Le taux de SG pour les TNE bien différenciées était de 85,3% à 1 an, 83% à 2 ans et à 5 ans.
Concernant les CNE, le taux de SG était de 33,3% à 1 an et de 0% à 3 ans.

Nous avons constaté que la différenciation tumorale influençait de manière significative la SG

(p < 0,0001) (Figure 139).

223
 p<0,0001

Figure 139 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon la différenciation

V.4.6 Survie selon le grade

Le taux de SG à 1, 3 et 5 ans était de 100% pour les TNE G1 et de 90,2% pour les TNE G2.
Concernant les NNE de G3, il était de 43% à 1 an, de 35,8% à 3 ans et de 17,9% à 4 ans.
Nous avons prouvé que le grade tumoral influençait de manière significative la SG (p <
0,0001) (Figure 140).

p<0,0001

Figure 140 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon le grade

224
V.4.7 Survie selon les valeurs du Ki67

Le taux de SG à 1 an des NNE ayant un ki 67 <3%, compris entre 3 et 20% et >20% était de
100%, 90,9% et 43% respectivement. A 3 ans, il était de de 100%, 90,9% et 35,8%
respectivement et à 4 ans de 100%, 90,9% et 35,8% respectivement.
Nous avons constaté que la valeur du Ki67 influençait de manière significative la SG en
comparant les classes du Ki67 (p < 0,0001) (Figure 141).

p<0,0001

Figure 141 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon les valeurs du Ki67

V.4.8 Survie selon le stade

L'analyse de la courbe de SG a montré que le stade tumoral influençait de façon significative

la SG (p=0,013) (Figure 142).

Le taux de SG pour les NNE de stade I était de 100% à 1 an et 3 ans. Le taux de SG pour les
NNE de stade II était de 92,9% à 1 an, 3 ans et à 4 ans. Le taux de SG pour les NNE de stade
III était de 87,5% à 1 an, 3 ans et 4 ans. Le taux de SG pour les NNE de stade IV était de
62,7% à 1 an et de 56,4% à 3 ans.

225
 p=0,013

Figure 142 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon le stade

V.4.9 Survie selon la taille tumorale

L'analyse de la survie n'avait pas montré une différence statistiquement significative entre la
SG et la taille tumorale (p=0,4) (Figure 143).

p=0,4

Figure 143 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon la taille tumorale

226
V.4.10 Survie selon l’invasion vasculaire

L'analyse de la survie n'a pas montré une différence statistiquement significative entre la SG
et la présence d'emboles vasculaires (p=0,52) (Figure 144).

p=0,52

Figure 144 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon les emboles vasculaires

V.4.11 Survie selon l'engainnement des filets nerveux

L'analyse de la survie n'a pas montré une différence statistiquement significative entre la SG
et l'engainnement des filets nerveux (p=0,62) (Figure 145).

227
 p=0,62

Figure 145 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon l'engainement péri-nerveux

V.4.12 Survie selon l’envahissement ganglionnaire

L'analyse de la survie n'avait pas montré une différence significative entre la SG et

l'infiltration des ganglions (p=0,57) (Figure 146).

p=0,57

Figure 146 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon l’envahissement ganglionnaire

228
V.4.13 Survie selon l’envahissement métastatique

La SG moyenne était de 52,35 mois en absence de métastase et de 37,02 mois en leur

présence.

Le taux de SG avec et sans métastase était respectivement de (68,8% versus 91,3%) à 1 an,
(64,5% versus 91,3%) à 3 ans et (48,4% versus 91,3%) à 4 ans.

L'analyse de la SG a montré que l’envahissement métastatique influait de manière

significative sur la SG (p=0,01) (Figure 147).

p=0,01

Figure 147 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon l’envahissement métastatique

V.4.14 Survie selon la mutation de la p53

La SG moyenne était de 48,20 mois pour les NNE non mutées pour la p53 et de 8,12 mois
pour les NNE mutées pour la p35.

Le taux de SG pour les NNE avec p53 mutée était de 12,5% à 1 an et à 2 ans. Le taux de SG
pour les NNE sans mutation de la p53 était de 89,6% à 1 an, 86,9% à 3 ans et de 69,5% à 4
ans.

Nous avons constaté que la mutation de la p53 influait de manière significative sur la SG
(p<0,0001) (Figure 148).

229
 p<0,0001

Figure 148 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon la mutation de la p53

V.4.15 Survie selon la mutation du Rb

La SG moyenne était de 50,64 mois pour les NNE ne présentant pas une mutation du Rb et
de 14,62 mois en cas de mutation du Rb.

Le taux de SG pour les NNE présentant une mutation du Rb était de 25% à 1 an et de 0% à 4

ans. Le taux de SG pour les NNE sans mutation du Rb était de 91,1% à 1 an, 88,3% à 3 ans et
de 88,5% à 4 ans.

Nous avons constaté que la mutation du Rb influait de manière significative sur la SG

(p<0,0001) (Figure 149).

230
 p<0,0001

Figure 149 : Courbe de survie globale Kaplan Meier selon la mutation du Rb

V.4.16 Facteurs pronostiques des NNE digestives

V.4.16.1 Analyse univariée des facteurs influençant la survie globale

En analyse univariée, les facteurs pronostiques de SG étaient : l'âge (p<0,0001), la

différenciation (p<0,0001), le grade tumoral (p< 0,0001), l'indice de prolifération Ki67
(p<0,0001), le stade (p=0,013), l'envahissement métastatique (p=0,01), la mutation de la p53
(p < 0,0001) et la mutation du Rb (p < 0,0001).

V.4.16.2 Analyse multivariée des facteurs influençant la survie globale

L’analyse multivariée a été réalisée selon le test de régression logistique de Cox pour étudier
l'association entre ces facteurs pronostiques.

En analyse multivariée, les trois facteurs indépendants pronostiques de la SG étaient : l'âge

(p=0,008), la mutation de la p53 (p=0,045) et la mutation du Rb (p=0,017). Un quatrième
facteur pronostique à un seuil significatif inférieur à 10% a été retenu: la différenciation
tumorale (p=0,093) (Tableau 96).

231
Tableau 96 : Analyse multivariée des facteurs histopronostiques influençant la SG des NNE digestives

Paramètres Analyse univariée Analyse multivariée

IC à 95 % IC à 95 %
P RR P RR

Age 0,000 1,108 1,053 - 1,166 0,008 1,381 1,088 - 1,754

Différenciation 0,000 7,399 2,599 - 21,063 0,093 6,598 0,729 - 59,727

Grade 0,000 - - 0,995 - -

Stade 0,013 - - 0,869 - -

0,000 -
Ki67>20 0,000 20,913 4,691 - 93,227 0,892 0,000
3,574E+075

p53 mutation 0,000 13,410 4,383 - 41,029 0,045 - -

Rb mutation 0,000 13,675 4,247 - 44,030 0,017 - -

232
VI. DISCUSSION

233
Dans ce chapitre, nous allons comparer nos résultats avec ceux des autres séries publiées et
les discuter à la lumière des dernières données de la littérature.

Afin de répondre à nos objectifs, nous avons proposé une étude descriptive analytique
rétrospéctive et prospective de 128 cas de NNE digestives colligés au service d’Anatomie et
Cytologie Pathologiques du CHU Blida sur une période de 5 années (Janvier 2017-Décembre
2021).

Tout d'abord, notre travail a porté sur une étude descriptive des caractéristiques
épidémiologiques, cliniques, paracliniques, anatomopathologiques, immunohistochimiques et
moléculaires des cas de notre série. Ensuite, nous avons procédé à une étude comparative des
biomarqueurs NE utilisés en IHC. Enfin, la dernière partie consacrée à l'analyse du profil
évolutif des NNE digestives, nous a permis de ressortir les facteurs pronostiques des NNE
digestives.

Résultats épidémiologiques

La plupart des données épidémiologiques sur les NEN-GEPs proviennent des États-Unis ou
des pays Européens ; il y a donc peu de données décrivant l'épidémiologie et les facteurs
pronostiques des NEN chez les Asiatiques ou les Africains.

Nos résultats ont montré une augmentation des cas de NNE digestives diagnostiqués à notre
niveau pendant la durée de notre travail. Exception pour l'année 2019, où le recrutement des
cas a été très faible pour des raisons que nous ignorons.

En effet, toutes les études internationales s'accordent pour montrer que l'incidence annuelle
des NNE digestives est en constante augmentation ces dernières années 36 (Tableau 97). Bien
que notre étude a porté sur une série hospitalière, nos résultats reflètent cette augmentation
d'incidence durant les années 2020 (26 cas) et 2021 (33 cas).

234
 Tableau 97 : Incidence des NNE par 100000 habitants selon les différentes études internationales 36

En Algérie, il n'existe pas de données épidémiologiques concernant l'incidence des NNE

digestives.

Le Professeur Mohamed Oukkal, président de la RCP régionale centre des TNE rapporte que
les NNE touchent environ 100 personnes par an, en Algérie 214.

Par ailleurs, nous n’avons pas retrouvé de données épidémiologiques concernant les NNE
215 216
digestives en consultant les registres des tumeurs d’Alger de 2019 , de Sétif et d'Oran
217
. Néanmoins, toutes ces études montrent une augmentation nette de l'incidence des cancers
digestifs au fil des années. Les CNE digestifs ont été probablement inclus dans les cancers
digestifs.

Au Maghreb, il n'existe pas de registre des NNE digestives. Les études réalisées ont porté sur
des séries hospitalières fragmentaires comportant de petits échantillons, ne reflétant pas la
situation épidémiologique réelle. Ces dernières montrent une augmentation de la fréquence
des NNE ces dernières années 218, 219.

235
En Europe, l'incidence des NNE digestives a également augmenté ; elle est estimée entre 1,33
- 2,33/ 100 000 H, avec des disparités entre les régions 35.
En France, le registre Bourguignon estime l'incidence des NNE digestives à 1/100 000 H chez
l’homme et 0,9/100 000 H chez la femme. Le nombre de patients incidents dépasse les 1 000
cas par an 5.

Aux USA et selon les données épidémiologiques les plus récentes du registre SEER 18,
l'incidence des NNE digestives est estimée à 3,56/100 000 H. Cette incidence a grimpé ces
dernières années ; elle a été multiplié par 6 entre l'année 1997 et l'année 2012 6.

Plusieurs facteurs peuvent être évoqués pour expliquer cette augmentation de l’incidence des
NNE digestives:

- Développement des moyens endoscopiques et radiologiques de diagnostic.

- Meilleure connaissance des NNE par les radiologues et les pathologistes,
particulièrement après l'installation des comités de lecture et des RCP.
- Développement des techniques d'IHC et la disponibilité des marqueurs NE généraux
de diagnostic, notamment la CgA, la SYN et le CD56.
- Et enfin, une nette augmentation de leur incidence qui n’est pas encore expliquée à
l'heure actuelle.

Dans notre série, l’âge moyen des patients au moment du diagnostic était de 53,13 ans, avec
des âges extrêmes de 8 ans et 85 ans. Il était de 50,51 ans chez les femmes et de 56,39 ans
chez les hommes. La tranche d’âge la plus touchée était celle des sujets de plus de 61 ans.

Dans une étude rétrospective sur les TNE digestives dans la région de Constantine, l’âge
moyen des patients se situe entre 41 ans et 50 ans avec des extrêmes allant de 18 à 70 ans, la
médiane d’âge est égale à 49,5 ans 220.

Une série Tunisienne publiée dans la revue "La Tunisie Médicale" en 2017 portant sur 36 cas
de TNE du tube digestif, révèle un âge moyen des patients de 50 ans avec des extrêmes allant
de 16 à 94 ans 40.

Deux études Marocaines portant sur des séries hospitalières retrouvent un âge moyen des
patients atteints de NNE digestives respectivement de 50,42 ans et 54,12 ans 218,221.

236
D'après les résultats d'une étude multicentrique à grande échelle menée aux Etats Unis,
utilisant les données du registre SEER, portant sur 35 825 cas de NNE, l'âge moyen des
patients est de 62 ans avec une médiane de 63 ans 7.

222
Une étude Japonaise réalisée par Ito et al publiée en 2015 montre un âge moyen des
patients au moment du diagnostic de 57,6 ans.

223
Une étude Chinoise réalisée par Zhang et al , publiée en 2014 et portant sur 168 patients
atteints de NNE GEPs, montre un âge moyen des patients au moment du diagnostic de 51,83
ans.

En France, selon les données du registre de Bourguignon des cancers digestifs, la moyenne
d'âge des NNE digestives se situe autour de 67 ans chez l’homme et de 65 ans chez la femme
224
.

188
En Europe, dans la série de Garcia- Carbonero et al (Espagne, 2009) , l'âge moyen des
patients est de 60 ans. Dans la série de Sandvik et al (Norvège, 2015) 9, l'âge moyen de
diagnostic est de 61 ans.

Nous constatons ainsi, que nos résultats se rapprochent de ceux des séries Maghrébines,
Japonaises et Chinoises. Tandis que les études Américaines et Européennes ont retrouvé un
âge moyen plus élevé (Tableau 98).

Dans notre série, l’âge moyen au moment du diagnostic variait en fonction du siège de la
tumeur primitive. L'âge moyen le plus faible a été observé dans les NNE de l'appendice
(30,96 ans). Pour les autres localisations, il était compris entre 41 ans et 62,71 ans.

En effet, de nombreuses études épidémiologiques révèlent clairement que les NNE

appendiculaires sont découvertes à un âge jeune (moyenne d’âge de 27,6 ans), contrairement
aux autres localisations tumorales notamment coliques et pancréatiques 225.

Cette relation entre l'âge et le site primitif a été bien démontrée dans notre étude (p<0,0001).

237
 Tableau 98 : Age moyen des NNE digestives selon les différentes études

Auteur Année Pays Age moyen (ans)

Lepage et al 224 2004 France 67 chez l'homme

65 ans chez la femme
Garcia- Carbonero et al 188 2009 Espagne 60

Sandvik et al 9 2015 Norvège 61

Yao et al 7 2008 USA 62

Ito et al 222 2015 Japon 57,6

Zhang et al 223 2014 Chine 51,83

Notre étude 2022 Algérie 53,13

Dans notre étude, le sex-ratio était de 0,80 avec une légère prédominance féminine.

222
Notre résultat se rapproche de celui retrouvé dans la série de Ito et al (sexe-ratio égal à
218,221 40
0,62) ainsi que des séries Marocaines et Tunisiennes qui mentionnent un sexe-ratio
224
compris entre 0,44 et 0,66. Contrairement aux études de Lepage et al (sexe-ratio égal à
1,5), Sandvik et al 9 (sexe-ratio égal à 1,24), Garcia-Carbonero et al 188 (sexe-ratio égal à 1,20)
223
et Zhang et al (sexe-ratio égal à 1,5) qui retrouvent une prédominance masculine
(Tableau 99).

Tableau 99 : Sexe-ratio des NNE digestives selon les différentes études

Auteur Année Pays sexe-ratio

224
Lepage et al 2004 France 1,5

Garcia- Carbonero et al 188 2009 Espagne 1,2

Sandvik et al 9 2015 Norvège 1,24

7
Yao et al 2008 USA 1,1

Ito et al 222 2015 Japon 0,62

Zhang et al 223 2014 Chine 1,5

Notre étude 2022 Algérie 0,80

238
Résultats cliniques et paracliniques

Dans notre série, la localisation appendiculaire a occupé la première place (20,3%), suivie de
l'intestin grêle (19,5%) et de l'estomac (18,8%), puis du pancréas (14,1%), du colon (5,5%) et
de la VB (5,5%) et enfin du duodénum (2,3% des cas) et de la VBP (1,6%).

D'après les données de la littérature, la localisation de la tumeur primitive semble varier d'un
pays à un autre 8 (Figure 150).

Figure 150 : Répartition des sites primitifs dans les différents pays 8
Dans les séries Européennes et Nord Américaines, la localisation grêlique s'est avérée la plus
fréquente 9,226.Ainsi dans l'étude de Yaho et all 7, la localisation jéjuno-iléale est prédominante
(21-43%) suivie des TNE du bloc duodéno-pancréatique, ensuite des TNE gastriques (6-
11%), coliques et rectales et enfin des TNE appendiculaires 7. Dans la série de Garcia-
188
Carbonero , les localisations par ordre décroissant sont représentées par: l'intestin grêle,
puis l'estomac, le colon et l'appendice.

224
En France, les 3 études réalisées sur les NNE digestives (registre de Bourguignon , étude
227
FFCD-ANGH-GERCOR et la base PRONET ) rapportent des résultats similaires
concernant le site primitif de la tumeur: les TNE jejuno-iléales en tète (21-43%), puis
viennent les TNE duodeno-pancréatiques (21-36%), les TNE gastriques (6-11%), les TNE

239
coliques et rectales (13-27%) et enfin les TNE de l’appendice (5-8%) ; les autres localisations
(VB, œsophage et péritoine) sont exceptionnelles (< 5 %) 4.

En Asie, la répartition des sites primitifs est différente par rapport à l'Europe. La localisation
rectale est nettement prédominante (48%), suivie de la localisation gastrique (8,7%) puis
pancréatique (14,6%) 228.

Cette disparité entre nos résultats et ceux de la littérature s'explique par notre recrutement qui
est étroitement lié aux services de proximité en particulier la chirurgie hépatobiliaire et la
chirurgie générale. De plus, notre proximité des urgences médico-chirurgicales et du service
de CCI explique le taux élevé des NNE appendiculaires dans notre série ; qui sont dans la
majorité des cas découvertes fortuitement sur pièces d'appendicectomie opérées dans un
tableau d'appendicite aigue.

Bien que la grande majorité des NNE GEPs soit sporadique, certaines d'entre elles (5%)
peuvent s’intégrer dans un syndrome familial de prédisposition génétique tel que : la NEM 1,
le syndrome de VHL, la NF 1 et la STB.

Ces syndromes de prédisposition génétique intéressent essentiellement les TNE

pancréatiques bien différenciées (10-20% des cas) et les gastrinomes duodénaux (1/3 des cas)
42,43,46,131,133
.

Dans notre étude, un seul cas de syndrome génétique à type de NF1 a été diagnostiqué (<1%
des cas). Ce résultat est très faible par apport aux données de la littérature, qui révèlent des
pourcentages plus élevé allant de 2% à 7% selon les séries (Tableau 100).

Tableau 100 : NNE associées au syndrome de prédisposition génétique selon les différentes études

Année Pays % du syndrome génétique

FFCD-ANGH-GERCOR 227 2010 France 2%

Base PRONET 5 2011 France 3%

Faggiano et al 229 2012 Italie 7%

Ito et al 222 2015 Japon 4,3%

Notre étude 2022 Algérie <1%

240
Plusieurs raisons peuvent expliquer cette discordance:

- La méconnaissance des syndromes de prédisposition génétique.

- L’absence d’une démarche bien codifiée à la recherche de syndromes génétiques.
- Le manque de nouvelles technologies de séquençage génomique.

En effet, la possibilité d’un syndrome de prédisposition génétique à type de NEM1 et VHL

devrait toujours être évoquée en cas de TNE duodéno-pancréatique:

- La NEM1 est suspectée devant la notion d'antécédents personnels ou familiaux

d’adénome ou d'hyperplasie des parathyroïdes, d’adénome antéhypophysaire, de TNE
thymique/bronchique et/ou d’adénome de la corticosurrénale 230.
- Le syndrome de VHL est suspecté devant la présence d'antécédents personnels ou
familiaux d’hémangioblastome du névraxe et/ou rétinien, de cancer du rein à cellules
claires, de kystes multiples rénaux et/ou pancréatiques, de
phéochromocytomes/paragangliomes et/ou de tumeur du sac endolymphatique 231.

Les autres syndromes de prédisposition génétique (NF1, STB) sont beaucoup plus rares.

Selon les recommandations de la GTE (Groupe d'étude des tumeurs neuroendocrines) et du

thésaurus 2017 232 et 2020 1 , la recherche d'un syndrome de prédisposition génétique doit être
systématique en cas de:
- TNE duodéno-pancréatique isolée mais associée à un antécédent familial de TNE
duodéno-pancréatique.
- TNE duodéno-pancréatique isolée et sporadique mais avec un âge < 50 ans.
- TNE duodéno-pancréatiques multiples et/ou présence d’un syndrome de Zollinger-
Ellison.
Afin de détecter ces syndromes de prédisposition génétique pour assurer un meilleur suivi du
patient et des membres de sa famille. Ces recommandations devraient être appliquées chez
nous.
En cas de suspicion de la NEM 1, un dosage systématique de la calcémie ionisée basale, de la
calciurie des 24H, de la phosphorémie, de la PTH basale et de la vitamine D est indiqué.
Le patient sera par la suite orienté vers une consultation d'oncogénétique. Si une mutation
prédisposante est mise en évidence par un test génétique, le dépistage des apparentés doit être
organisé, et les autres atteintes du syndrome identifié doivent être recherchées.

241
Il est important de préciser que la recherche d' une prédisposition génétique n'est pas indiquée
chez les patients atteints de NNE de l'œsophage, de l'estomac (excepté en cas de SZE
associé), de l'appendice, du jéjunum, du colon, du rectum ou des CNE quel que soit leurs
localisations.

Le pathologiste contribue à son tour dans la démarche diagnostique des NNE associées à un
syndrome de prédisposition.
Même si la plupart des NNE développées dans un contexte de prédisposition génétique ne
présentent pas de caractéristiques anatomopathologiques différentes de celles des formes
sporadiques, l'examen anatomopathologique peut parfois orienter vers une forme familiale.
C’est le cas notamment des TNE associées au VHL, qui présentent un aspect morphologique
souvent évocateur : fréquence des cellules claires riches en lipides et une hypervascularisation
importante ; et le cas des somatostatinomes, qui présentent à décrire de nombreux
psammomes au sein d'une architecture glandulaire et acinaire.
Outre l'aspect morphologique de la tumeur, l'examen microscopique rigoureux du tissu
adjacent à la recherche de lésions neuroendocrines et non neuroendocrines suggestives d’une
forme familiale est important, telle que la présence de foyers de kystisations à coté d'une TNE
pancréatique, qui oriente vers une NEM 1. De même que la mise en évidence de TNE
multiples qui est un argument fort en faveur d'une forme héréditaire.

Le diagnostic des NNE digestives est souvent retardé car la plupart d’entre elles sont de petite
taille et initialement asymptomatiques.

Dans notre série, le principal symptôme révélateur a été des douleurs abdominales (26,6%),
suivi de la découverte fortuite lors d'un examen radiologique ou anatomopathogique réalisé
pour une autre pathologie (25,8%). Les autres circonstances de découverte ont été
représentées par : des complications (10,9%), un amaigrissement important avec altération de
l'état général (10,2%) et un syndrome fonctionnel (3,2%). Le syndrome tumoral n'a été
retrouvé que dans 0,8% des cas.

2,184, 223, 220

Nos résultats sont compatibles avec ceux rapportés par la littérature . Car, en
termes de NNE digestives, les symptômes sont souvent non spécifiques comme les douleurs
abdominales, les troubles du transit ou les nausées. Les NNE appendiculaires sont
majoritairement découvertes fortuitement lors d’une appendicectomie pour syndrome
appendiculaire aigu. Les NNE gastriques de type 1 sont découvertes soit de façon fortuite, à
l’occasion d’une endoscopie haute, soit devant des symptômes cliniques, comme une anémie

242
macrocytaire évoquant le diagnostic de maladie de Biermer. Pour cette raison, devant une
gastrite atrophique de Biermer, une endoscopie de control avec biopsies fundiques est réalisée
tous les 3 ans pour dépister une hyperplasie endocrinienne ou une éventuelle TNE. Les NNE
intestinales peuvent être responsables d’un syndrome occlusif ou plus rarement d'un
saignement digestif. Les NNE duodéno-pancréatiques peuvent causer après plusieurs années
d'évolution un ictère franc, une intolérance alimentaire ou une pancréatite aiguë.

Enfin, une altération de l'état général avec amaigrissement est généralement constatée chez les
malades atteints de CNE, qui présentent une symptomatologie brusque et une évolution rapide
le plus souvent fatale.

Les NNE sont dites fonctionnelles lorsqu’elles sont accompagnées de symptômes en rapport
avec l’hypersécrétion tumorale d’une hormone.

Dans l’ensemble des cas, la grande majorité des NNE digestives étaient non fonctionnelles ;
seulement 7,8% étaient associées à un syndrome d'hypersécrétion hormonale à type de
syndrome carcinoïde. Parmi les NNE fonctionnelles, 70% étaient localisées au niveau du
grêle avec métastase hépatique synchrone associée.

Nos résultats se rapprochent ainsi des données de la littérature qui rapportent des taux entre
10 -15% des NNE digestives fonctionnelles 2.

Dans notre série, le syndrome carcinoïde a été le syndrome fonctionnel le plus fréquent. Cette
tendance se confirme par les séries Occidentales 188, 233.

Toutefois, les NNE de l’intestin grêle peuvent être associées à un syndrome carcinoïde dans
25% des cas. Dans ce cas, la présence de métastases hépatiques est quasi constante ; puisque
les symptômes liés à l’hypersécrétion hormonale n’apparaissent que lorsque les capacités de
métabolisation hépatique de la sérotonine sont dépassées. Notre étude a clairement indiqué
cette notion.

Les NNE digestives sont souvent découvertes à un stade métastatique. Dans notre série,
presque un tiers des cas présentaient des métastases synchrones au moment du diagnostic
223
(27,3%). Ces résultats avoisinent ceux publiés par Zhang et al et la Base PRONET 5.
229 188
Cependant, Faggiano et al et Garcia- Carbonero et al rapportent des chiffres plus
élevés (Tableau 101).

243
 Tableau 101 : Présence de métastase synchrone selon les différentes études

Auteur Année Pays Métastase synchrone

Base PRONET 5 2011 France 31%

Garcia- Carbonero et al 188 2009 Espagne 44,2%

Faggiano et al 229 2011 Italie 58%

Zhang et al 223 2014 Chine 24,8%

Notre étude 2022 Algérie 27,3%

Selon les données de la littérature, les sites métastatiques les plus fréquents sont: le foie (57-
75%), les ganglions (22-32%), le péritoine (9-23%), les poumons (3-5%), l'os (1-6%) et la
peau (2 %) 4,5,227. Les autres localisations (cérébrales, surrénaliennes...) sont rares.

Dans notre étude, le foie a été le site métastatique prédominant (91,4%) ; les autres
localisations métastatiques ont intéressé le péritoine (2,34%), les ganglions (0,78%) et l'os
(0,78%).

Le dosage de la CgA sérique est un paramètre utile à la fois pour le diagnostic et le suivi des
NNE en particulier les TNE intestinales.

Dans notre étude, le dosage plasmatique de la CgA a été réalisé chez 14 patients présentant
une NNE du grêle, il est revenu élevé chez 10 patients. Le dosage des hormones spécifiques
(gastrine, glucagon, insuline, VIP) n'a pas été réalisé chez nos malades.
La non disponibilité de ce marqueur au niveau des laboratoires du CHU et du CAC et son
coût élevé dans les laboratoires privés peuvent expliquer nos résultats.
Les méthodes d’imagerie en coupes (scanner et IRM) constituent des examens centraux pour
le diagnostic initial, le bilan d’extension et le suivi des patients atteints de NNE digestives.

Dans notre étude, l'échographie abdominale et la TDM ont été réalisées chez presque tous les
patients. Pour compléter le bilan d'extension une IRM a été demandée chez presque la moitié
des patients.

244
Seulement 7,5% des patients ont bénéficié d'une imagerie métabolique (Octréoscan, TEP-
FDG et TEP-F-DOPA), en raison de la disponibilité trés limitée de ces examens au niveau de
nos structures hospitalières.

Résultats anatomopathologiques
L’examen anatomopathologique est crucial pour le diagnostic de NNE digestives puisqu’il
permet :
- De confirmer la nature neuroendocrine de la tumeur sur la base d’arguments
morphologiques et immunohistochimiques stricts.
- D’établir le grade histopronostique, essentiel à la prise en charge thérapeutique.
- De classer la tumeur selon la classification OMS des NNE digestives.
- De déterminer les facteurs histopronostiques afin d'évaluer le risque évolutif.
- D’évaluer le stade de la tumeur selon les classifications pTNM.
A l'usage, le diagnostic anatomopathologique peut être porté sur biopsie écho-guidée, scanno-
guidée, ou par voie endoscopique ou sur pièces opératoires. Puisque tous les critères de
classification peuvent être obtenus sur la plupart de ces échantillons, sauf pour les
prélèvements exigus comportant moins de 500 cellules ou les prélèvements autolysés.
Dans notre série, plus que la moitié des prélèvements a intéressé des pièces opératoires
(59,4%). Le reste des prélèvements a été réparti entre les prélèvements biopsiques (36,7%) et
les polypectomies (3,9%).
En ce qui concerne les biopsies, 59,6% d'entre elles provenaient des métastases hépatiques et
34% de la tumeur primitive. Ce résultat s'explique d'une part, par l'accessibilité du foie à la
biopsie et d'autre part, au mode de découverte des NNE digestives qui dans la plupart du
temps sont révélés par des métastases hépatiques.
Macroscopie
A l'examen macroscopique, la tumeur était dans la grande majorité des cas unifocale (81,3%)
; nos résultats rejoignent ainsi les données de la littérature. Pour les NNE bifocales ou
multifocales, elles étaient le plus souvent de siège gastrique ou grêlique.
Ainsi, nous avons constaté que toutes les NNE gastriques multifocales, étaient développées
sur une gastrite atrophique de Biermer et correspondaient à des TNE à cellules ECL de type I.
De façon typique, ces tumeurs se présentent comme des lésions polyploïdes, multiples, de
petite taille, dispersées dans la muqueuse fundique. Elles sont découvertes soit de façon
fortuite, à l’occasion d’une endoscopie haute, soit devant des symptômes cliniques en faveur
d'une maladie de Biermer, notamment une anémie macrocytaire. La pathogénie de ce type de

245
tumeur est bien connue. Elles sont secondaires à la stimulation excessive et prolongée des
cellules ECL par une hypergastrinémie secondaire.
À l’examen histologique, les TNE à cellules ECL de type I correspondent à des formes bien
différenciées de bas garde (G1 ou G2).
Les NNE du grêle sont multifocales dans 30-50% des cas ; des études à la recherche d'une
234
prédisposition génétique dans ce cas de figure sont en cours . Aucune d'entre elles n'a
prouvé la présence d'une mutation génétique. Néanmoins, la présence de plusieurs foyers
tumoraux de localisation grelique suscite la recherche de cas similaires dans la famille selon
les dernières recommandations du groupe de travail GTE 1.
D'après les données de l'examen macroscopique, la taille tumorale variait entre 0,1 cm et 19
cm avec une taille moyenne de 2,8 cm. Nos résultats sont très proches de ceux de Zhang et al
223
qui retrouvent une taille tumorale moyenne de 2,4 ± 2,3 cm.

Sur pièces opératoires, les TNE bien différenciées avaient un aspect plus ou moins nodulaire
blanchâtre et homogène, contrairement aux CNE qui se présentaient comme de volumineuses
masses tumorales, avec des foyers évidents de nécrose. Les données de la littérature confirment
ces aspects macroscopiques constatés 118,123,126,127,137,235.
Différenciation
L'examen microscopique minutieux des lames confectionnées nous a permis d'apprécier la
différenciation tumorale c'est-à-dire, le degré de ressemblance de la prolifération tumorale à
l'organisation endocrine.
Classiquement, les TNE bien différenciées adoptent une architecture organoïde (insulaire,
trabéculaire ou acinaire) avec un stroma de type endocrinoïde richement vascularisé. A
l'inverse, les CNE peu différenciés présentent une architecture peu différenciée avec un
stroma desmoplastique et de larges zones de nécrose tumorale.
Dans notre cohorte, la majorité des NNE digestives (83,6%) étaient bien différenciées,
seulement 16,4% des cas présentaient une morphologie peu différenciée.
Nos résultats concordent avec les publications de la littérature, qui rapportent des taux de
CNE compris entre 10 et 20% des NNE digestives. La proportion des CNE était trés proche
236 227
des résultats de Huang et al et de l'étude Française FFCD-ANGH-GERCOR (Tableau
102).

246
 Tableau 102 : Proportion des CNE selon les différentes études

Auteur Année Pays Proportion des CNE

FFCD-ANGH-GERCOR 227 2010 France 14 %

Base du GTE France 13 %

Garcia- Carbonero et al 188 2009 Espagne 10,9%

Huang et al 236 2018 Taiwan 17,7%

Notre étude 2022 Algérie 16,4%

Dans notre étude, nous avons pu démontrer que la différenciation tumorale était associée de
façon significative aux classes d'âge (p = 0,02) et au site primitif (p <0,0001).
Cette liaison entre la différenciation tumorale et l'âge a été prouvée par l'étude de Lepage et al
39
. Dans sa série portant sur 4104 cas de NNE, l'âge moyen des patients au moment du
diagnostic était de 62,8 ans pour les patients atteints de TNE bien différenciées et de 70,6 ans
pour les CNE 39.
En outre, les CNE sont principalement localisés dans l'œsophage, l'estomac, le pancréas, et le
5,39,237
gros intestin, mais très rarement dans l'iléon ou l'appendice (Figure 151). Ce qui
confirme nos résultats (p <0,0001).

Figure 151 : Répartition de la différenciation tumorale en fonction du primitif d'après Lepage et al 39

247
Grade

L'évaluation du grade histologique est incontournable dans la démarche diagnostique des

NNE digestives, et au-delà, il s'agit d'un élément clé pour une prise en charge efficace et
adaptée du patient. .

Dans notre série, nous avons remarqué que la répartition des cas en fonction des grades était
presque homogène (35,9% de NNE de G1, 33,6% de G2 et 30,5% de G3).
D'après les données de la littérature, nous constatons que nos chiffres ne concordent pas avec
les résultats des séries publiées. Nous remarquons aussi qu'il existe une disparité entre les
différents résultats publiés (Tableau 103).

Tableau 103 : Répartition des grades selon les différentes études

Année Pays G1 G2 G3 NP

Etude PRONET 5 2011 France 54 % 28 % 13,5 % 4%

Yao et al 7 2008 USA 21% 30% 49% -

Huang et al 236 2018 Taiwan 70,9% 11,4% 17,7% -

Sandvik et al 9 2015 Norvège 53,4% 24% 19% 3%

Zhang et al 223 2014 Chine 20,2% 4,2% 7,1% 68,5 %

Notre étude 2022 Algérie 35,9% 33,6% 30,5 0

Cette disparité s'explique par le changement fréquent de système de classification des NNE au
fil des années. En effet, les NNE ont bénéficié de nombreuses classifications, chacune d'elle a
apporté des concepts et une terminologie spécifique (Tableau 104).

248
 Tableau 104 : Classifications OMS des NNE digestives
WHO 2000 WHO 2010 WHO 2019 WHO 2022
Terminologie Tumeur endocrine Tumeur Néoplasme Néoplasme
(TE) neuroendocrine neuroendocrine neuroendocrine
(TNE) (NNE) (NNE)
Classification Tumeurs TNE de G1 TNE bien TNE bien
endocrines bien (index mitotique différenciée de différenciée de
différenciées < 2 et G1 G1 (index
Ki67 ≤à 2 %) (index mitotique mitotique <à 2 et
<à 2 et Ki67 < à Ki67 < à 3%)
3%)

 TNE de G2 TNE bien TNE bien

(index mitotique différenciée de différenciée de
compris entre 2 G2 G2
et 20 et (index mitotique (index mitotique
Ki67 compris compris entre 2 et compris entre 2 et
entre 3 et 20 %) 20 et 20 et
 Ki67 compris Ki67 compris
entre 3 et 20 %) entre 3 et 20 %)

Carcinomes TNE bien TNE bien

endocrines bien différenciées de différenciées de
différenciés G3 G3

Carcinomes CNE CNE CNE

endocrines peu à petites cellules à petites cellules à petites cellules
différenciés à grandes cellules à grandes cellules à grandes cellules
Tumeurs Carcinome mixte Carcinome mixte Tumeur mixte Tumeur mixte
mixtes exocrine- adéno- neuroendocrine - neuroendocrine -
endocrine neuroendocrine non non
(MEEC) (MANEC) neuroendocrine neuroendocrine
(MiNEN) (MiNEN) à
l'exception des
tumeurs
amphicrines

Dans notre cohorte, l'association entre le grade et la différenciation morphologique a été

clairement démontrée (p< 0,0001).
La distribution du grade en fonction du site primitif a montré que les TNE de G1 et G2
siégeaient préférentiellement au niveau de l'appendice, l'estomac et le grêle. Par contre, les
NNE de G3 étaient localisées par ordre de fréquence décroissant, au niveau du pancréas
(23,5%), la vésicule biliaire (20,6%), le colon (11,8%) et la VBP (5,9%).
Nos résultats rejoignent ceux de Sandwik et al 9, qui ont montré que les tumeurs de G1 et G2
étaient plus fréquentes dans le duodénum, l'appendice, l'intestin grêle, le pancréas et le rectum
; tandis que les tumeurs de G3 étaient de localisation œsophagienne et colique (Figure 152).

249
 9
Figure 152 : Distribution des grades de NNE digestives en fonction du site primitif selon Sandwik et al

Indice de prolifération Ki67

Dans notre cohorte, la valeur moyenne de l'index mitotique tout grade confondu était de 11,08
m/10 CFG et la valeur moyenne du Ki67 était de 22,92%. Les TNE bien différenciées de G1
présentaient une valeur moyenne d'index mitotique de 0,74 m/10 CFG et une valeur moyenne
du Ki67 de 1,59%. Les TNE bien différenciées de G 2 avaient une valeur moyenne d'index
mitotique de 3,26 mitoses /10 CFG et une valeur moyenne du Ki67 de 8,12%. Les NNE de G
3 présentaient une valeur moyenne d'index mitotique de 31,90 mitoses /10 CFG et une valeur
moyenne du Ki67 de 64,41%.

Dans notre étude, nous avons mis en évidence une bonne corrélation positive entre l'index
mitotique et l'indice Ki67 (Indice de Spearman = 0,919). Ce qui signifie que les deux
méthodes analysées étaient comparables et fiables avec une concordance satisfaisante. Tout de
même, il existe quelques cas de discordance (taux de discordance faible estimé à 4,6%).
Nos résultats sont conformes aux résultats d'une étude plus vaste portant sur 361 TNE
pancréatiques 238.

Nous supposons que les discordances entre l'index mitotique et l'indice de prolifération sont
causées par :

- Une mauvaise fixation tissulaire.

- Le non respect des étapes de traitement des tissus.

250
 - La difficulté des pathologistes à sélectionner les zones de plus haute densité mitotique
sur les lames colorées à l'HE.
- L'aspect morphologique des mitoses qui varie en fonction de la phase du cycle dans
laquelle la cellule tumorale se trouve et cela peut rendre la reconnaissance des figures
mitotiques difficile et subjective.

A priori, les deux techniques de comptage sont différentes : l'indice Ki67 représente le
pourcentage de cellules engagées en cycle, tandis que l'index mitotique détermine le nombre
de figures mitotiques par unité de surface (2 mm2). L'index mitotique est donc influencé par
les caractéristiques de la tumeur, telles que la taille des cellules (des cellules tumorales de
grande taille signifient moins de cellules néoplasiques par champs au FG) ou l'abondance du
stroma (un stroma grêle signifie plus de cellules néoplasiques par CFG). Ces facteurs
n'affectent pas l'indice Ki67. De plus, la mise en évidence des figures mitotiques est subjectif
et plus difficile que de compter des noyaux marqués positifs par IHC.

Il est actuellement admis qu'en cas de discordance entre le grade de la tumeur basé sur l'index
mitotique et celui basé sur l'indice Ki67, il est recommandé de prendre en considération le
grade le plus élevé, car c'est lui qui prédit plus précisément l'évolution clinique 28,239 .

Concernant le Ki67, des variations inter observateurs, en particulier dans les tumeurs peu
prolifératives sont notées. Cela est dû en partie, aux différentes méthodes utilisées pour la
détermination du Ki67.

Il est actuellement recommandé de compter dans les zones où le nombre de noyaux marqués
28
est le plus élevé (hot spot) et non de faire une moyenne .

Plusieurs méthodes de comptage du Ki67 sont possibles : comptage visuel au microscope,

comptage manuel sur photos imprimées et comptage automatisé par logiciel d’analyse
d’images. Il est préconisé de faire un compte manuel précis à partir d’images imprimées
plutôt que de faire une simple estimation visuelle.

Stade

Les TNE digestives bien différenciées doivent être classées, en fonction du site primitif,
selon la TNM version 2017 de l'UICC. Les CNE sont classés comme les carcinomes non
neuroendocrines de même localisation.

251
Dans notre série, la majorité des cas étaient diagnostiqués au stade de métastase locorégionale
(25% stade III et 27,3% stade IV). Nos résultats concordent avec les travaux de la GTE, de
Sandwik et al 9 et de Garcia- Carbonero et al 188 (Tableau 105) . Ceci peut être expliqué par
le début le plus souvent asymptomatique des NNE digestives d'une part et l'évolution
généralement lente de ce type de tumeur d'autre part.

Tableau 105 : Répartition des stades selon les différentes études

Pays Stade I Stade II Stade III Stade IV

GTE France 29% 18% 47 %

Sandwik et al 9 Norvège 37,7% 8,3% 18,1% 34,3%

Garcia- Carbonero et Espagne 36,4% 14,2% 44,2%

al 188
Faggiano et al 229 Italie 56,3% 14.2% 29.5%

Zhang et al 223 Chine 64,29 % 14.29% 8.33%

Notre étude Algérie 18 % 24 % 25 % 27,3 %

En analysant nos résultats, nous avons également constaté que le stade était lié d'une façon
significative à la différenciation tumorale et au grade histologique (p<0,0001). Les NNE de
haut grade sont généralement découvertes au stade localement avancé ou au stade
métastatique. Cette association est confirmée par les études de Yao et al 7 , Sandwik et al 9, et
Garcia- Carbonero et al 188.
Notre étude a indiqué aussi que les NNE du grêle, du colon, du pancréas et de la VB étaient le
plus souvent diagnostiquées à un stade avancé, contrairement aux NNE de l'appendice et
gastriques qui étaient le plus souvent localisées au moment du diagnostic. Cette notion a été
clairement prouvée dans la série de Yao et al 7.
Etude des biomarqueurs neuroendocrines

L’étude IHC est indispensable au diagnostic des NNE digestives même quand la
morphologie est évidente. L'ENETS exige la positivité d'au moins deux marqueurs NE pour
poser le diagnostic de NNE digestives contrairement aux autres organes où un seul AC suffit.

Ces marqueurs incluent la CgA, la SYN, le CD56 et l'INSM1, introduite récemment dans le
diagnostic des NNE. Cette dernière est réputée pour avoir une spécificité et une sensibilité
remarquables par apport aux AC usuels.

252
Dans le but de confirmer ou d'infirmer cette hypothèse, nous avons procédé à une étude
analytique comparative entre les AC traditionnels et l'INSM1.

Dans notre série, l'immunoexpression de la CgA a été observée dans 98,9% des TNE bien
différenciées et dans 88,2% des CNE, l'immunoexpression de la SYN a été constatée dans
98,9% des TNE bien différenciées et dans 94,1% des CNE et l''immunoexpression de
l'INSM1 a été objectivée dans 95,4% des TNE bien différenciées et dans 94,1% des CNE. Le
CD56 était positif dans 73,6% des TNE bien différenciées et dans 47,1% des CNE.

En ce qui concerne les pourcentages de positivité de la CGA et de la SYN, nos résultats se

rapprochent de ceux publiés par McHugh et al 240, qui ont travaillé sur une série rétrospective
portant sur 110 cas de NNE GEPs, visant à comparer l'INSM1 aux marqueurs NE
traditionnels (Tableau 106).

Tableau 106 : Séries comparatives du profil immunohistochimique des NNE digestives

Etude de Mc Hugh et Notre étude

al 240
CgA (%)
NNE 87,3 97,1
TNE bien différenciées 92,9 98,9
CNE 70 88,2
SYN (%)
NNE 99,1 98,1
TNE bien différenciées 98,6 98,9
CNE 100 94,1
INSM1(%)
NNE 80,9 95,2
TNE bien différenciées 82,9 95,4
CNE 85 94,1
CD56 (%)
NNE 94,5 69,2
TNE bien différenciées 95,7 73,6
CNE 85 47,1

253
Théoriquement, la CgA est une protéine soluble qui fait partie des constituants de la matrice
des grains de sécrétion des cellules NE. Il s'agit d'un marqueur très spécifique spécialement
dans les TNE bien différenciées. Cette relation entre l'expression de la CgA et la
différenciation tumorale a été mise en évidence dans notre étude (p<0,0001).

Toutefois, l'expression de la CgA peut manquer dans les TNE rectales et les CNE ; nos
résultats confirment cette notion (11,8% des CNE n'ont pas exprimé la CgA).

Il est important de souligner que le choix du clone de la CgA à utiliser est important car
241
plusieurs rapports de la littérature suggèrent qu'ils ne sont pas identiques . Des études
242
Nordiques (NORDIC QC ) ont montré que la spécificité du clone LK2H10 est nettement
supérieure au clone DAK-A3. Dans notre étude nous avons utilisé le clone LK2H10.

Pour les NNE rectales, il est conseillé d'utiliser la CgB 243. Or, cette chromogranine n'est plus
commercialisée.

La SYN est une glycoprotéine membranaire présente dans les petites vésicules claires des
cellules NE normales et néoplasiques. Elle est plus sensible que la Cg A. Classiquement, elle
111,112
est exprimée par les NNE bien et peu différenciées . Ce qui concorde avec notre étude
(98,1% des NNE, 98,9 des TNE bien différenciées et 94,1% des CNE ont exprimé la SYN).
Néanmoins, la SYN est moins spécifique que la CgA et peut être exprimée par d’autres
tumeurs endocrines, comme les tumeurs corticosurrénaliennes et certaines tumeurs nerveuses
et épithéliales telles que la tumeur pseudopapillaire et solide du pancréas.

Concernant l'INSM1, nous avons constaté que nos pourcentages de positivité sont un peu
élevés en les comparant à ceux de McHugh et al 240 . Nous supposons que cette différence est
due au clone d'INSM1 utilisé (mouse monoclonal, clone A-8; Santa Cruz Biotechnology pour
l'Etude de Mc Hugh et al et Zeta pour notre étude).

L'INSM1 est un facteur de transcription à doigts de zinc, localisé dans le chromosome

20p11.2. Cet AC a été testé pour la première fois sur les NEN du poumon 244–247, puis sur les
autres localisations: la tête et le cou 248, le système nerveux central, la prostate 249, la peau 250,
la sphère gynécologique 251, le tractus gastro-intestinal 240 et le pancréas 252. Toutes ces études
s'accordent à montrer que l'INSM1 est un marqueur NE fiable avec une spécificité similaire à
la CgA et une sensibilité comparable à la SYN.

254
En analysant nos résultats, nous avons pu confirmer la performance de ce nouveau
biomarqueur. D'ailleurs nous n'avons pas constaté un grand écart entre les pourcentages de
positivité de l'INSM1 dans les TNE bien différenciées et les CNE (95,4% versus 94,1%). Nos
résultats nous amène à conclure que l'INSM1 est un biomarqueur intéressant en particulier
dans le diagnostic des CNE.

En tant que marqueur nucléaire, l'INSM1 est facile à interpréter même dans les cas où il y a
peu de cellules tumorales, une nécrose étendue ou un marquage faible avec les marqueurs NE
traditionnels.

Afin de mieux évaluer l'immunoréactivité de l'INSM1, nous avons calculé le H score pour
chaque AC, puis nous les avons comparé par test statistique.

Dans notre série, le H score moyen de la CgA, INSM1, SYN et CD56 était respectivement de
231,83 / 227,94 / 158,85 / 91,78. Nous avons donc déduit que la réactivité de l'INSM1 était
excellente ; elle était presque identique à celles de la CgA (nous n'avons pas retrouvé une
différence statistiquement significative entre le H score de l'INSM1 et le H score de la CgA).
253
Nos résultats sont compatibles avec ceux révélés par Fujino et al , dans une étude portant
sur 102 cas de NNE, publiée en 2017.

Néanmoins, il est important de préciser que l'INSM1 peut être exprimé dans d'autres tumeurs
telles que les tumeurs neuroendocrines non épithéliales (paragangliomes, neuroblastomes,
ganglioneuromes...), certains carcinomes peu différenciés, certains carcinomes épidermoïdes
basaloïdes, dans de rares cas de carcinomes adénoïdes kystiques, de lymphomes diffus à
grandes cellules B, de rhabdomyosarcomes alvéolaires, de sarcomes d'Ewing,
d'angiosarcomes, de chondrosarcomes myxoïdes extra-squelettiques 254–256.

C'est pour cette raison que dans la sphère digestive, on exige la positivité de deux marqueurs
NE pour poser avec certitude le diagnostic de NNE.

Au final, nous confirmons que l'INSM1 est un excellent biomarqueur de la différenciation

neuroendocrine et nous proposons qu'il soit inclus dans le panel des AC de routine.

Etude des biomarqueurs moléculaires

De nombreux biomarqueurs à visée pronostique ont été proposés dans la littérature dont deux
ont été validés cliniquement et introduits dans la dernière classification 2022 des NNE. Il
s'agit de p53 et du Rb.

255
Dans notre série, la majorité des CNE possédaient une mutation de la p53 et / ou du Rb (75%
pour la p53 et 62,5% pour le Rb). A l'opposé des TNE bien différenciées, qui presque dans la
totalité des cas ne comportaient pas ces deux mutations (seulement 3,1% pour la p53 et 3,2%
pour le Rb). Nos résultats sont en accord avec les études publiées dans la littérature 26,30.

En effet, grâce aux techniques récentes de séquençage à haut débit, de nombreux gènes
incriminés dans la carcinogenèse des carcinomes non neuroendocrines sont actuellement
impliqués dans la tumorigenèse des CNE. Parmi ces gènes, la protéine p53, très fréquemment
mutée dans les CNE mais très rarement altérée dans les TNE bien différenciées et la protéine
Rb, codée par le gène RB1 qui, est fréquemment muté dans les CNE, mais ne l’est
qu’exceptionnellement dans les tumeurs bien différenciées 21 (Figure 153).

21
Figure 153 : Paysage moléculaire des TNE G3 versus CNE

L'association entre la différenciation tumorale d'une part et la mutation de la p53 et du Rb

d'autre part a été mise en évidence dans notre étude (p <0,0001).

Par ailleurs, la coexistence d'une mutation inactivatrice de la p53 et du Rb est d'un grand
apport dans le diagnostic différentiel entre une TNE bien différenciée G3 et CNE.

En effet, la distinction entre les formes bien et peu différenciées des NNE est fondamentale.
Car, au-delà de l'intérêt pronostique, l'approche thérapeutique est différente.

256
Typiquement, les TNE bien différenciées de G3 présentent une architecture organoïde, faite
de cellules monotones, à cytoplasme éosinophile abondant, aux noyaux ronds, avec une
chromatine poussiéreuse "sel et poivre" et de petits nucléoles. Le stroma est grêle richement
vascularisé au contact direct des cellules tumorales. Ces tumeurs sont dépourvues de foyers
étendus de nécrose tumorale, mais peuvent présenter des foyers infimes d’apoptose ou de
nécrose focale.

En revanche, les CNE se caractérisent par une architecture solide avec de grandes zones de
nécrose tumorale en "carte géographique". Le stroma tumoral est généralement fibreux de
type desmoplastique. Les CNE peuvent être à petites ou à grandes cellules, selon les
caractéristiques morphologiques des cellules néoplasiques.

Il est important de noter que la valeur du Ki67 est d’une aide limitée : en effet, il n'existe pas
de cut off permettant de séparer les TNE bien différenciées des CNE. Le seuil de 55 % n'est
pas validé par toutes les études.

Bien que les critères morphologiques pour différencier les TNE bien différenciées de G3 des
CNE soient bien établis, dans certains cas, le diagnostic différentiel (en particulier entre les
TNE G3 et CNEGC) est difficile. Face à ces cas ambigus, le recours aux biomarqueurs
moléculaires s'est avéré très utile 257.

Il est actuellement admis que la carcinogenèse des CNE est proche à celle des carcinomes
non-neuroendocriniens du même site et comprend l'inactivation de la TP53 et du RB1 258. Par
conséquent, les CNE sont fortement positifs à la p53 et négatifs au Rb à l'IHC.

Ces altérations moléculaires ont été mises en évidence en analyse univariée et multivariée par
régression.

En analyse univariée, nous avons pu montrer que l'indice Ki67≥55% (p=0,011), la mutation
de la p53 (p=0,002) et la mutation du Rb (p=0,016) permettent de différencier les TNE bien
différenciées des CNE.

En analyse multivariée, nous avons retenu une seule variable indépendante : la mutation de la
p53 (p=0,018). Ainsi, nos résultats sont conformes aux données récentes de la littérature
192,259
.

Deux autres biomarqueurs moléculaires sont impliqués actuellement dans le diagnostic et le

pronostic des TNE bien différenciées de G3 ; il s'agit des protéines DAXX et ATRX. Environ

257
40% des TNE pancréatiques bien différenciées sont associées à une mutation de ces deux
protéines 148,149.

Dans notre étude, 38,9% des TNE pancréatiques ont présenté une mutation du gène DAXX.
Cependant, aucune mutation de la protéine ATRX n'a été retrouvée.

Nos résultats sont proches des données de la littérature concernant la mutation de la protéine
DAXX ; mais ils sont discordants pour la protéine ATRX. L’échantillon relativement petit
des TNE pancréatiques pourrait expliquer cette discordance.

Analyse de survie et facteurs histopronostiques

Dans notre série, la SG moyenne était de 44,40 mois. Le taux de SG était de 78,9% à 1 an, de
76,9% à 3 ans et de 67,3% à 5 ans. Nos résultats se rapprochent de ceux de Zhang et al 223, qui
révèlent des taux de SG à 1, 3 et 5 ans de 78,7%, 60,8% et 54,5% respectivement.
Nous observons que le taux de SG à 5 ans des NNE digestives tous grades et stades
confondus est nettement supérieur à celui des autres carcinomes de même siège. Ce qui
confirme donc un meilleur pronostic des NNE par rapport aux autres cancers.
En analyse univariée, nous avons montré que l'âge du patient (p<0,0001), la différenciation
(p<0,0001), le grade tumoral (p < 0,0001), l'indice de prolifération Ki67 (p<0,0001), le stade
(p=0,013), l'envahissement métastatique (p=0,01), la mutation de la p53 (p < 0,0001) et la
mutation du Rb (p < 0,0001) étaient des facteurs pronostiques de SG.
Tous ces facteurs pronostiques ont été retrouvés dans les études de référence: Nord
6 7 260 223
Américaines (Dasari et al et Yao et al et Xu et al ), Chinoises (Zhang et al ) et
Européennes (Foubert et al 261 et Garcia-Carbonero et al 188).
Cependant, contrairement aux résultats de Xu et al, Yao et al et Dasari et al, nous n'avons pas
constaté un lien statistiquement significatif entre le site primitif, le sexe, la taille tumorale et
la SG. Plusieurs raisons peuvent expliquer ces discordances: la taille de l'échantillon plus
grande et le délai de suivi plus prolongé des autres études.
L’âge élevé du patient au moment du diagnostic est un facteur de mauvais pronostic. Dans
notre série, les sujets âgés de plus de 61 ans sont associés au plus faible taux de SG (42,8% à
1 an).
La différenciation tumorale est un facteur histopronostique majeur. Les lésions peu
différenciées sont constamment de haut grade de malignité et sont associées à un très mauvais
pronostic.

258
Dans notre série, le taux de SG pour les TNE bien différenciées était de 85,3% à 1 an, 83% à
2 ans et à 5 ans. Pour les CNE, le taux de SG était faible estimé à 33,3% à 1 an et à 0% à 3
ans.

Le grade tumoral constitue un facteur histopronostique important pour prédire la SG. En

effet, la notion de grade histologique a été introduite pour la première fois, par l'ENETS
en 2006, avec un objectif précis: évaluer le pronostic des NNE digestives. Aujourd'hui, il est
devenu, avec la différenciation morphologique, l’un des deux critères majeurs utilisés pour
classer les NNE digestives selon l’OMS.
De manière rationnelle, les NNE de bas grade et de grade intermédiaire ont une survie plus
longue que les NNE de haut grade. Dans notre série, le taux de SG à 1 an, 3 ans et 5 ans des
NNE G1 et G2 était nettement meilleur que celui des G3 (100% pour les NNE G1, 90,2%
pour les NNE G2 versus 43% à 1 an, 35,8% à 3 ans et 17,9% à 4 ans pour les NNE de G3).
La valeur pronostique de l'indice de prolifération Ki67 est indiscutable. Il s'est révélé être un
facteur histopronostique puissant corrélé à la SG. Le Ki67 combiné à l'index mitotique
représente les deux paramètres permettant le grading des NNE digestives. Pour être
significatif, il faut que le Ki67 soit estimé dans les zones les plus riches en cellules positives
(hot spots) et non pas donner une valeur moyenne sur la totalité de la section étudiée.
Comme dans de très nombreuses études, nous avons démontré que le Ki67 était associé de
manière significative à la SG. Le taux de SG à 1 an des NNE avec un Ki67>20% était plus
faible que celui des NNE avec un Ki67<20% (100% à pour les NNE avec un Ki67<3%,
90,9% pour les NNE avec un Ki67 compris entre 3 et 20% et 43% pour les NNE avec un
Ki67 >20%).
L’intérêt pronostique du stade tumoral a été validé par de nombreuses études rétrospectives
6,7,260
.
Dans notre série, la comparaison des taux de SG des NNE localisées, localement avancées et
métastatiques a montré une différence statistiquement significative. Les NNE de stade I et II
avaient un meilleur pronostic. Le taux de SG des NNE de stade I, II, III et IV à 1 an était
respectivement de 100%, 92,9%, 87,5% et 62,7%.

L'envahissement métastatique constitue un facteur de mauvais pronostic souvent mis en

223, 236, 261
évidence dans les publications internationales . La présence de localisations
secondaires est un facteur majeur à prendre en compte lors de la discussion de la stratégie
thérapeutique du patient. Dans notre série, nous avons pu montrer que les NNE métastatiques

259
avaient un moins bon pronostic que les NNE non métastatiques. Le taux de SG à 3 ans des
NNE métastatiques et non métastatiques était de 64,5% et de 91,3% respectivement.

Dans notre étude la mutation de la p53 et du Rb étaient associées de façon significative à la

SG (p<0,0001). Les NNE mutées pour la p53 et le Rb avaient un pronostic réservé.
Contrairement aux NNE sans altération de la p53 et du Rb qui avaient un meilleur pronostic.
Le taux de SG à 1 an pour les NNE avec et sans mutation de la p53 était respectivement de
12,5% versus 89,6%. De même, le taux de SG à 1 an pour les NNE avec et sans mutation du
Rb était respectivement de 25% versus 91,1%.
192
L’analyse de nos résultats confrontés à ceux de la littérature permet d'évoquer que la
mutation de la p53 et du Rb constituent des facteurs moléculaires de mauvais pronostic.

Finalement, en analyse multivariée, nous avons mis en évidence trois facteurs pronostiques
indépendants de la SG : l'âge (p=0,008), la mutation de la p53 (p=0,045) et la mutation du Rb
(p=0,017) ; un quatrième facteur pronostique a un seuil significatif <10% a été retenu: la
différenciation tumorale (p=0,093).

Les points forts de notre étude sont:

- A notre connaissance, notre travail a permis pour la première fois en Algérie de

décrire les caractéristiques épidémiologiques, anatomopathologiques et moléculaires des NNE
digestives.
- Notre série comprend un échantillonnage très varié de NNE digestives en termes de
primitif, de fonctionnalité, de différenciation, de grade et de stade.
- Durée de suivi représentatif ayant permis d'établir des courbe de survie à 1, 3 et 5 ans
et de ressortir ainsi les facteurs histopronostiques.
- Validation par l’OMS 2022 des biomarqueurs que nous avons utilisé dans notre étude.
- Notre étude offrira aux futurs chercheurs une série de cas, qui fera l’objet de plusieurs
comparaisons afin d’améliorer la prise en charge globale de cette pathologie.
Les limites de notre étude sont:

- Le caractère monocentrique de l'étude.

- Le faible effectif des TNE pancréatiques justifiant l’absence de significativité
statistique pour certains facteurs étudiés (DAXX et ATRX).

260
VII. CONCLUSION

261
Les NNE digestives sont des tumeurs rares, mais leur incidence est en nette augmentation ces
dernières années. Ceci serait dû à une meilleure connaissance de ces tumeurs dont le
diagnostic devient de plus en plus aisé avec le développement des moyens de diagnostic:
morphologiques, biologiques et anatomopathologiques notamment immunohistochimiques.

Le but principal de notre travail était d'étudier les principaux facteurs histopronostiques des
NNE digestives.

En analyse univariée, nous avons pu montrer que l'âge des patients, la différenciation
tumorale, le grade histologique, l'indice de prolifération Ki67, le stade, l'envahissement
métastatique, la mutation de la p53 et la mutation du Rb étaient des facteurs pronostiques
influant sur la SG.

En revanche, nous n'avons pas retrouvé de lien statistiquement significatif entre la SG d'une
part et le sexe, le site primitif, la taille tumorale, les emboles vasculaires, l'engainnement des
filets nerveux et l'infiltration ganglionnaire d'autre part.

En analyse multivariée, nous avons retenu quatre facteurs pronostiques indépendants: l'âge, la
différenciation morphologique, la mutation de la p53 et la mutation du Rb. Nos résultats sont
toutefois compatibles avec ceux des publications récentes de la littérature.

A travers une série de 128 cas de NNE digestives nous avons répondu aux objectifs
secondaires que nous nous sommes fixés à savoir la fréquence de ces tumeurs, leur
répartition par tranches d’âge, par sexe et leurs particularités diagnostiques,
immunohistochimiques et moléculaires.

En analysant nos résultats, nous avons constaté que les caractéristiques épidémiologiques de
notre population d'étude étaient proches des séries Maghrébines et Chinoises.

La place de l'étude anatomopathologique est cruciale dans le diagnostic et la prise en charge

thérapeutique des NNE digestives. Elle représente un véritable carrefour entre
l'épidémiologie, la clinique et la thérapeutique.

L'examen microscopique minutieux permet de distinguer les tumeurs bien différenciées des
CNE peu différenciés qui sont deux entités très différentes aussi bien sur le plan thérapeutique
qu’évolutif.

262
L’immunohistochimie est indispensable dans le diagnostic des NNE digestives. En effet, elle
permet, de confirmer la nature NE de la prolifération, d'apprécier ses capacités prolifératives
et de détecter certaines mutations génétiques qui ont prouvé leur intérêt diagnostic et
pronostic.

En plus des marqueurs NE usuels, un quatrième biomarqueur à visée diagnostic a été

récemment introduit dans la nouvelle classification OMS des NNE, il s'agit de l'INSM1.

L’analyse de nos résultats confrontée à ceux des autres travaux publiés, nous permet
d'admettre que l'INSM1 est un excellent biomarqueur NE tant en spécificité qu'en sensibilité.
Dès lors, il doit être introduit dans le panel des AC de routine en particulier pour le diagnostic
des CNE ; d'autant plus que son expression nucléaire est facile à mettre en évidence.

De nombreuses études de référence ont révélé que les TNE bien et peu différenciées avaient
un profil moléculaire complètement différent. Contrairement aux TNE bien différenciées, les
CNE présentent fréquemment des mutations de la protéine TP53 ainsi que des altérations du
gène RB1. Ces deux mutations peuvent être détectées par IHC.

Dans notre travail, nous avons clairement démontré cette relation entre la différenciation
tumorale et la mutation de la p53 et du Rb.

Cependant, beaucoup reste encore à faire pour parvenir à un ―paysage‖ moléculaire complet
et fiable des différents types de NNE.

Bien que la majorité des NNE du tube digestif soit sporadique, certaines d'entre elles peuvent
être associées à des syndromes de prédisposition génétique notamment les TNE duodéno-
pancréatiques.

Au cours de notre travail de thèse, nous avons constaté que les syndromes de prédisposition
génétique étaient rares chez nous par apport aux données de la littérature. En cas de suspicion
d'une forme familiale, le patient doit être orienté vers des équipes spécialisées en
Endocrinologie et Oncogénétique pour des explorations complémentaires.

Des progrès spectaculaires ont été réalisés dans la prise en charge des NNE digestives,
notamment grâce au développement des analogues de la somatostatine et des thérapies
ciblées.

263
Néanmoins la chirurgie reste jusqu'à l'heure actuelle le seul traitement curatif des NNE
localisées et résécables.

En raison de leur prévalence élevée et leur pronostic plus ou moins meilleur que celui des
carcinomes du même site, une surveillance prolongée des patients est indiquée.

Au final, nous concluons que les NNE digestives forment un groupe hétérogène de tumeurs
relativement rares et en général de bon pronostic ; leur prise en charge est complexe
nécessitant une approche multidisciplinaire (Anatomopathologie, Gastro-Entérologie,
Chirurgie, Oncologie, Radiologie et Médecine Nucléaire) en milieu spécialisé.

Depuis la mise en place de la RCP régionale centre des "Tumeurs neuroendocrines", nous
avons observé une amélioration de la prise en charge de cette pathologie.

264
VIII. RECOMMANDATIONS

265
Au terme de notre travail de thèse et compte tenu des points forts et des limites de notre étude,
nous suggérons quelques recommandations et perspectives dans le but d'améliorer la prise en
charge des patients atteints de NNE digestives:

- Créer un réseau national de recensement des NNE afin d'estimer l'incidence ainsi que
les caractéristiques épidémiologiques de cette pathologie.
- Réaliser une étude multicentrique du fait de la rareté de cette maladie pour mieux
évaluer les facteurs histopronostiques des NNE dans notre pays.
- Intégrer l'INSM1 en routine particulièrement dans le diagnostic des CNE qui sont
souvent négatifs à la CgA.
- Face aux cas ambigus, le recours aux marqueurs moléculaires (p53 et Rb) s'avère
indispensable afin de différencier les TNE G3 des CNE.
- Adopter une double lecture systématique des NNE G3 au sein des comités d'expert en
Anatomie pathologique. Il serait souhaitable que ces comités de lectures soient dotés
d'une imprimante à lames afin de mieux évaluer l'indice de prolifération Ki67.
- Décider des stratégies thérapeutiques en réunion de concertation pluridisciplinaire
(RCP) pour tous les patients.
- Créer un circuit spécifique pour les NNE héréditaires basé sur l'oncogénétique.
- Établir un référentiel national adapté à nos moyens diagnostiques et thérapeutiques
pour uniformiser la prise en charge thérapeutique des malades dans tout le territoire
national.
.

266
ANNEXES

267
 ANNEXE 1

RAPPEL SUR LE SYSTEME NEUROENDOCRINIEN

Définition

Le système NE regroupe un ensemble de cellules endocrines ayant un phénotype commun

caractérisé par l'expression de marqueurs protéiques généraux, et par la synthèse puis la
sécrétion d'hormones spécifiques.

Structure

Le système NE regroupe le système endocrinien, et le système NE diffus:

- Le système endocrinien: constitué de glandes endocrines, qui libèrent des hormones
directement dans les vaisseaux sanguins ou lymphatiques. Il comprend l’hypophyse,
l’épiphyse, la glande thyroïde, les glandes parathyroïdes et les glandes surrénales, ainsi que
les îlots pancréatiques de Languerhans et les ovaires ou les testicules.
- Le système NE diffus ou disséminé: constitué d'un ensemble de cellules NE dispersées dans
tout le corps. Ces cellules ont la propriété de synthétiser puis de sécréter une ou plusieurs
hormones spécifiques. Il existe une très grande variété de cellules NE, leurs sièges les plus
reconnus sont l’appareil respiratoire et le tractus gastro-intestinal.

Localisation anatomique des cellules NE du tractus digestif

268
Historique

- En 1870, Heidenhaim décrit une population de cellules chromaffines dans l'intestin grêle et
suggère que le tube digestif pourrait avoir une fonction endocrine.
- En 1914, Masson montre que certaines de ces cellules sont argentaffines. Ce qui a conduit
Feyrter à décrire un "système de cellules claires", appelé également «système endocrinien
diffus».
- Pearse et ses collaborateurs ont montré que ces cellules claires ont des propriétés chimiques
particulières (captation de précurseurs d'amines et décarboxylation). Il les a regroupés dans un
ensemble appelé système APUD (Amine Precursor Uptake and subsequent Decarboxylation).

Origine embryologique

Il est admis actuellement, après de nombreux travaux de recherche que les cellules NE
digestives, pancréatiques et pulmonaires sont d'origine endodermique.

269
ANNEXE 2

Classification anatomo-pathologique OMS 2019 des NNE digestives [OMS 2019]

Terminologie Différentiation Grade Ki-67* Index

mitotique
**
Tumeur neuroendocrine (TNE) G1 Bien différenciée Bas <3 % <2/10
HPF
Tumeur neuroendocrine (TNE) G2 Bien différenciée Intermédiaire 3-20 % 2-20/10
HPF
Tumeur neuroendocrine (TNE) G3 Bien différenciée Haut > 20 % > 20/10
HPF
Carcinome CNE à petites Haut
neuroendocrine cellules Peu différenciée > 20 % > 20/10
(CNE) CNE à grandes HPF
cellules
Tumeur mixte neuroendocrine - Bien ou peu Variable Variable Variable
non neuroendocrine (MiNEN) différenciée

(*)L'index de prolifération se calcule en pourcentage sur 500 à 2000 cellules dans les zones
où le nombre de noyaux marqués est le plus élevé. Il est préconisé de faire un compte manuel
précis à partir d’images imprimées et non de faire une simple estimation visuelle.
(**)L'évaluation de l'index mitotique nécessite 10 CFG (champs à fort grandissement)
représentant 2 mm². Au moins 50 champs sont évalués dans les zones de plus haute densité
mitotique ; la valeur est ramenée à une valeur moyenne pour 10 champs.

270
ANNEXE 3

Classification TNM (8ème Edition) des TNE digestives bien différenciées selon l'UICC
[2017]

271
272
273
ANNEXE 4

CENTRE HOSPITALO-UNIVERSITAIRE DE BLIDA

SERVICE D’ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES
Pr W. OUAHIOUNE

Fiche clinique

N de dossier clinique : |__|__|__|__|__| N d’examen : |__|__|__|__|__| / |__|__|

Nom :.................................................... Prénom :...................................................
Date de naissance :..........................................................Sexe :  H.  F.
Profession :……..........................................Numéro de tél: ........................................
Origine géographique :…............................Commune d’habitation:.............................

Médecin référent: ..........................................................

Antécédents :
Antécédents personnels :
Médicaux :...........................................................................................................
Chirurgicaux :.......................................................................................................
Toxiques :............................................................................................................
Antécédents familiaux :..................................................................................................
Syndrome de prédisposition génétique: Non  Oui 
Clinique :
Date d’apparition des symptômes :………………………………………………….
Circonstances de découverte :……………………………………………………….
Symptômes fonctionnels : Non  Oui  (à préciser) :...........................
Signes généraux :……………………………………………………………………..
Signes physiques :…………………………………………………………………….
Complications :………………………………………………………………………...
Paraclinique :
Exploration biologique :
- Marqueurs biologiques :
Taux de la chromogranine A plasmatique : Non  Oui  Taux: .........
Dosage 5HIAA urinaires: Non  Oui  Taux: .........
- Bilan standard :....................................................................................................
.............................................................................................................................
.............................................................................................................................
Exploration radiologique :
- Echographie abdominale :………………………………………………...…………
- TDM abdominale :…………………………………………………………………..…
- IRM abdominale :……………………………………………………………………...
- Autres:.................................................................................................................
-

274
Exploration endoscopie :
- FOGD :................................................................................................................
- Coloscopie :.........................................................................................................
- Rectosigmoidoscopie :.........................................................................................
- Echoendoscopie :................................................................................................

Imagerie fonctionnelle :
- Octréoscan:.........................................................................................................
- PET scan :...........................................................................................................
Autres :...........................................................................................................................
Site de la tumeur primitive :
Œsophage  Estomac  Duodénum  Grêle 
Colon  Rectum  Appendice  Pancréas 
Foie  Vésicule biliaire  VBP 
Extension de la tumeur :
Locorégionale : ..............................................................................................................
Métastase : Non  Oui ( à préciser) :............................................................
Stratégie thérapeutique :
Abstention et surveillance : Non  Oui 
Traitement médical : Non  Oui 
(à préciser): .......................................................................................................
Chirurgie : Non  Oui 
Type d’intervention :...............................................................................................
Date:………………………………………………………………................................
Curage ganglionnaire :………………………………………… Non  Oui 
Exérèse des métastases hépatiques :……………................ Non  Oui 
Suites opératoires :................................................................................................
Chimiothérapie :……………………………………………………….Non  Oui 
Type: ............................................ Protocole: ......................................................
Radiothérapie:…………………………………………………………Non  Oui 
Radiothérapie métabolique:……………………………………… …Non  Oui 
Embolisation et chimioembolisation:………………………………..Non  Oui 
Evolution : dernières nouvelles
Date :…../.…./.............
Vivant :................................. .............................................
Décédé de sa maladie :........ ..............................................
Décédé d’une autre cause :.. ..................................................
Perdu de vue:........................ ......................................................

275
ANNEXE 5
CENTRE HOSPITALO-UNIVERSITAIRE DE BLIDA
SERVICE D’ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES
Pr W. OUAHIOUNE

Fiche d'Examen Anatomo-pathologique

Numéro d’examen : |__|__|__|__|__| / |__|__| Date d’examen : |__|__|/|__|__|/ |__|__|
Nom :............................... Prénom :.................................. Age :........... Sexe :
H.F.
Nom du Médecin
:...................................................................................................................
Numéro du dossier clinique :...................Service :............................Hôpital
:........................

Localisation anatomique

Œsophage : Estomac :  Duodénum :  Grêle : 


Colon : Rectum :  Appendice :  Pancréas : 

Foie : Vésicule biliaire :  VBP :  Autres: .........

Type de prélèvement

BC :  Non BC : 
Biopsies :  Polype :  Pièce opératoire :  (à
préciser)……………......... "

Caractères macroscopiques

Tumeur unique  Taille de la tumeur :............................

Tumeurs multiples  Taille de chacune d’entre elles :....../.........../..............

Aspects morphologiques

Tumeur bien différenciée  Peu différenciée 

Marqueurs exprimés

Cg A OUI  NON  NON FAIT  INTENSI  % 

SYN OUI  NON  NON FAIT  INTENSI  % 

CD 56 OUI  NON  NON FAIT  INTENSI  % 

INSM1 OUI  NON  NON FAIT  INTENSI  % 

276
 ATRX OUI  NON  NON FAIT  INTENSI  % 

DAXX OUI  NON  NON FAIT  INTENSI  % 

Rb OUI  NON  NON FAIT  INTENSI  % 

P53 OUI  NON  NON FAIT  INTENSI  % 

Grade histologique :
Index mitotique : ..... /10 HPF <2/10 HPF  2-20/10 HPF  > 20/10 HPF

Index Ki67:............. % < 3%  3-20%  >20%


Classification OMS :

Tumeur neuroendocrine bien différenciée G1  Nécrose NON  OUI


Tumeur neuroendocrine bien différenciée G2 
étendue  focale
Tumeur neuroendocrine bien différenciée G3  
Carcinome neuroendocrine à petites cellules 
Carcinome neuroendocrine à grandes cellules 

Extension de la tumeur
Invasion locale :.............................................
Distance des marges: ................................... Etat des limites
:...................................... Métastase à distance : NON  OUI  à
préciser :...............................................
Grade de la métastase:

TNE bien différenciée G1
TNE bien différenciée G2 
TNE bien différenciée G3 
Carcinome neuroendocrine à petites cellules 
Carcinome neuroendocrine à grandes cellules 
Si appendice :
Profondeur d’invasion :...................................
Extension au méso-appendice : ..............mm.

277
 Distance par rapport à la base :.....................

Autres facteurs histopronostiques

Emboles vasculaires: OUI  NON 

Engainement péri nerveux: OUI  NON 
Curage ganglionnaire: N+  N-  N+/N /

Stade pTNM : T  N  M  NP 
Stade: I  II  III  IV  NP 

Lésions associées du tissu péri-tumoral

...............................................................................................................................

Conclusion

......................................................................................................
..........................................
......................................................................................................
..........................................
......................................................................................................
..........................................
...........................................................................................

278
ANNEXE 6

Préparation des prélèvements tissulaires

Protocole de déshydratation et d'inclusion en paraffine des tissus (Automates ST404)

Solution Durée d’immersion Température (T°)

PBS / T° ambiante
Rinçage PBS / T° ambiante
Ethanol 80% (v/v) 30 min T°ambiante
Ethanol 95 % (v/v) 60 min T° ambiante
Ethanol 95% (v/v) 60 min T° ambiante
Ethanol 100% (v/v) 60 min T° ambiante
Déshydratation
Ethanol 100% (v/v) 60 min T° ambiante
Ethanol 100% (v/v) 30 min T° ambiante
Xylène (sous agitation) 30 min T° ambiante
Xylène (sous agitation) 60 min T° ambiante
Eclaircissement
½ Paraffine-½Xylène 60 min 60°C
Inclusion Paraffine liquide 24 H 60°C

Protocole de coloration à l'Hématoxyline-Eosine (HE) des coupes histologiques

Solution Durée d’immersion

Xylène 2 min
Xylène 2 min
Déparaffinage Xylène 2 min
Ethanol absolu 2 min
Ethanol absolu 2 min
Ethanol absolu 2 min
Eau distillée 2 min
Réhydratation Hématoxyline de Harris 2 min
Eau 2 min
Acide chlorhydrique 0,001% (v/v) 2 min
Ammoniaque 0,001%(v/v) 2 min
Eosine 2 min
Coloration Ethanol absolu 2 min
Ethanol absolu 2 min
Ethanol absolu 2 min
Xylène 2 min
Déshydratation Xylène 2 min
Xylène 2 min
Montage lame et lamelle

279
ANNEXE 7

Tissus de contrôles positifs et négatifs

AC Témoin positif Témoin négatif

CgA Appendice- TNE Cellules exocrines

SYN Appendice- TNE Cellules exocrines

CD 56 Appendice-TNE Epithélium amygdalien

Ilots de Languerhans
INSM1 Cellules exocrines
TNE

p53 Adénocarcinome colique -

Fibroblastes, cellules endothéliales et

Rb Adénocarcinome colique
cellules lymphoïdes
Fibroblastes, cellules endothéliales et
DAXX -
cellules lymphoïdes
Fibroblastes, cellules endothéliales et
ATRX Glioblastome muté pour l'ATRX
cellules lymphoïdes

280
 REFERENCES
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302
RESUME

303
Résumé
Les néoplasies neuroendocrines (NNE) digestives constituent un groupe hétérogène de
tumeurs en termes de primitif, de fonctionnalité, de paysage génétique, de différenciation, de
traitement et de pronostic. Ces tumeurs sont rares, mais leur incidence est en constante
augmentation ces dernières années. C’est ainsi qu’elles occupent une place de plus en plus
importante en oncologie digestive. L'objectif principal de notre travail était d'étudier les
principaux facteurs histopronostiques des NNE digestives dans notre population. Nous avons
procédé à une étude descriptive et analytique monocentrique rétrospective et prospective
portant sur une série de 128 cas de NNE digestives colligés au au service d’Anatomie et
Cytologie Pathologiques du CHU Blida étalée sur une période de 5 ans (Janvier 2017-
Décembre 2021). Dans notre série, la survie globale (SG) moyenne était de 44,40 mois. Le
taux de SG était de 78,9% à 1 an, de 76,9% à 3 ans et de 67,3% à 5 ans. En analyse univariée,
nous avons montré que l'âge des patients (p<0,0001), la différenciation morphologique
(p<0.0001), le grade tumoral (p < 0,0001), l'indice de prolifération Ki67 (p<0,0001), le stade
(p=0,013), l'envahissement métastatique (p=0,01), la mutation de la p53 (p < 0,0001) et la
mutation du Rb (p < 0,0001) influençaient de manière significative la SG. En analyse
multivariée, nous avons retenu trois facteurs pronostiques indépendants: l'âge (p=0,008), la
mutation de la p53 (p=0,045) et la mutation du Rb (p=0,017).
Nous concluons ainsi qu'une évaluation précise de ces facteurs histopronostiques dans notre
population permettra de mieux prédire le risque évolutif des malades et orientera ainsi la
stratégie thérapeutique.
Mots clés: Néoplasies neuroendocrines digestives, survie globale, facteurs histopronostiques.

Abstract

Digestive neuroendocrine neoplasms (NEN) are a heterogeneous group of tumors in terms of

primary tumor site, functionality, genetic landscape, differentiation, treatment and prognosis.
These tumors are rare, but their incidence has been increasing during the past decades. Thus,
they occupy an important place in digestive oncology. The aim objective of our study was to
determine the prognostic factors of patients with digestive NEN in our population. We
performed a retrospective and prospective monocentric study on a series of 128 cases of
digestive NNE collected in the department of Anatomy and Cytology Pathology of the CHU
Blida on a period of 5 years (January 2017-December 2021). The mean overall survival (OS)
was 44,40 months. The estimated 1, 3 and 5 year OS rates for all patients were 78,9%,
76,9% and 67,3% respectively. Using univariate analyses, we found that age (p<0,0001),
differentiation (p<0,0001), histologic grade (p < 0,0001), Ki-67 index (p<0,0001), disease
stage (p=0,013), distant metastasis (p=0,01), p53 mutation (p < 0,0001) and Rb loss (p <
0,0001) were associated with poor survival. On multivariate analysis, age, p53 mutation and
Rb loss were the only independent poor prognostic factors.
In addition, we conclude that a precise evaluation of these prognostic factors in our population
will allow a better prediction of the evolutionary risk of patients and will thus orient the
therapeutic strategy.

Keywords: Neuroendocrine neoplasms, overall survival, prognostic factors.

304
305